(57)【要約】本発明は下式（１）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を提供する。    【化１】2019151241.tif 000041［式中、ＸおよびＹは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、  ＺおよびＷは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。］
2019151241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【化１】
2019151241.tif 000037
［式中、ＸおよびＹは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、
ＺおよびＷは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。］
【請求項２】
ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｃ１−６アルキル基が、メチル基またはイソプロピル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｘが、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、イソプロピル基またはメトキシメトキシ基である、請求項１ないし３いずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｙが、塩素原子、臭素原子またはメチル基である、請求項１ないし４いずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｚが、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、請求項１ないし５いずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｗが、水素原子またはフッ素原子である、請求項１ないし６いずれか一項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【請求項８】
下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩：
（１）２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（２）２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（３）２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（メトキシメチル）ベンジル］ベンズアミド、
（４）２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェニル］メチル｝ベンズアミド、
（５）２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（６）２−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（７）２−ブロモ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（８）２−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（９）２−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−６−（メトキシメチル）ベンズアミド、
（１０）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（１１）Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチルベンズアミド、
（１２）２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）ベンジル］−６−イソプロピルベンズアミドおよび
（１３）２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド。
【請求項９】
下式で表される２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化２】
2019151241.tif 000038
【請求項１０】
下式で表される２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェニル］メチル｝ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化３】
2019151241.tif 000039
【請求項１１】
下式で表される２−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化４】
2019151241.tif 000040
【請求項１２】
請求項１ないし１１いずれか１項に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
放射線皮膚炎治療剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
骨粗鬆症治療剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ファンコニ貧血治療剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性疼痛治療剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＡＬＤＨ２活性化剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＬＤＨ２活性化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ＡＬＤＨ２）は、アセトアルデヒドや４−ヒドロキシノネナールといった生体に有害な内因性あるいは外因性アルデヒドを、酸化により解毒化する酵素である。
そのため、ＡＬＤＨ２を活性化する化合物は、特許文献１に列挙されるような多様な薬効が期待されている。ＡＬＤＨ２を活性化する化合物の中で、特許文献２に記載のＮ−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−２，６−ジクロロベンズアミド（以下、「Ａｌｄａ−１」と称す）は、非臨床段階において、多様な薬効が報告されている（例えば、非特許文献１および非特許文献２）。【０００３】
しかしながら、Ａｌｄａ−１には臨床開発を進める上での課題が懸念される。その課題とは反応性代謝物の生成である。反応性代謝物は、一般的に、重篤な血液毒性や肝障害の原因となり得ることが知られている（非特許文献３）。統合失調症治療剤であるクロザピンは重篤な血液毒性および肝障害を引き起こす薬剤の一例であり、ヒト肝臓由来のマトリックスを用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験の中で反応性代謝物を多量に生成することが報告されている（非特許文献４，５）。下記試験例２に示したとおり、Ａｌｄａ−１はクロザピンと同程度の反応性代謝物を生成する化合物である。
したがって、ＡＬＤＨ２の活性化作用を有し、かつ、反応性代謝物をより生成させない化合物が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１４／１６０１８５号
【特許文献２】国際公開第２００８／１１２１６４号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Qiankun Zhu et al., "Pretreatment with the ALDH2 agonist Alda-1 reduces intestinal injury induced by ischaemia and reperfusion in mice", Clinical Science., 131, 1123-1136, 2017.
【非特許文献２】Monika Mittal et al., "Pharmacological activation of aldehyde dehydrogenase 2 promotes osteoblast differentiation via bone morphogenetic protein-2 and induces bone anabolic effect", Toxicology and Applied Pharmacology., 316, 63-73, 2017.
【非特許文献３】F. Peter Guengerich, "Mechanisms of Drug Toxicity and Relevance to Pharmaceutical Development", Drug Metabolism and Pharmacokinetics., 26, 3-14, 2011.
【非特許文献４】Shintaro Nakayama et al., "A Zone Classification System for Risk Assessment of Idiosyncratic Drug Toxicity Using Daily Dose and Covalent Binding", Drug Metabolism and Disposition., 37,1970-1977, 2009.
【非特許文献５】Yoshihiro Miyaji et al., "In vitro evaluation of the potential for drug-induced toxicity based on 35S-labeled glutathione adduct formation and daily dose", Bioanalysis., 4, 263-269, 2012.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決する課題は、ＡＬＤＨ２活性化作用を有し、かつ、反応性代謝物の生成量の少ない化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意努力の結果、本願発明を見出した。
すなわち、本発明は、以下［１］から［３２］に関する。
［１］下式（１）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【化１】
2019151241.tif 000003
［式中、ＸおよびＹは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味し、前記Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよく、
ＺおよびＷは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。］
［２］ハロゲン原子が、フッ素原子、塩素原子または臭素原子である、［１］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［３］Ｃ１−６アルキル基が、メチル基またはイソプロピル基である、［１］または［２］に記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［４］Ｘが、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、イソプロピル基またはメトキシメトキシ基である、［１］ないし［３］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［５］Ｙが、塩素原子、臭素原子またはメチル基である、［１］ないし［４］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［６］Ｚが、水素原子、フッ素原子またはメチル基である、［１］ないし［５］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［７］Ｗが、水素原子またはフッ素原子である、［１］ないし［６］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［８］下記から選択される一の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩：
（１）２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（２）２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（３）２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（メトキシメチル）ベンジル］ベンズアミド、
（４）２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェニル］メチル｝ベンズアミド、
（５）２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（６）２−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（７）２−ブロモ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（８）２−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（９）２−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−６−（メトキシメチル）ベンズアミド、
（１０）２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド、
（１１）Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチルベンズアミド、
（１２）２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）ベンジル］−６−イソプロピルベンズアミドおよび
（１３）２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド。
［９］下式で表される２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化２】
2019151241.tif 000004
［１０］下式で表される２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェニル］メチル｝ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化３】
2019151241.tif 000005
［１１］下式で表される２−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミドまたはその薬剤学的に許容できる塩。
【化４】
2019151241.tif 000006
［１２］［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
［１３］放射線皮膚炎治療剤である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１４］骨粗鬆症治療剤である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１５］ファンコニ貧血治療剤である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１６］炎症性疼痛治療剤である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１７］ＡＬＤＨ２活性化剤である、［１２］に記載の医薬組成物。
［１８］［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、放射線皮膚炎の治療方法。
［１９］［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、骨粗鬆症の治療方法。
［２０］［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、ファンコニ貧血の治療方法。
［２１］［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、炎症性疼痛の治療方法。
［２２］［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を患者に投与する、ＡＬＤＨ２活性化方法。
［２３］放射線皮膚炎の治療に使用される、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［２４］骨粗鬆症の治療に使用される、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［２５］ファンコニ貧血の治療に使用される、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［２６］炎症性疼痛の治療に使用される、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［２７］ＡＬＤＨ２の活性化に使用される、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［２８］放射線皮膚炎治療剤を製造するための、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［２９］骨粗鬆症治療剤を製造するための、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［３０］ファンコニ貧血治療剤を製造するための、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［３１］炎症性疼痛治療剤を製造するための、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
［３２］ＡＬＤＨ２活性化剤を製造するための、［１］ないし［１１］いずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容できる塩。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ＡＬＤＨ２活性化作用を有し、かつ、反応性代謝物の生成量の少ない化合物を提供することができる。すなわち、本発明にかかる化合物は、ＡＬＤＨ２活性化剤としての利用可能性を有している。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の内容について詳細に説明する。なお、本明細書中、「本発明にかかる化合物」との用語は、式（１）で表される化合物またはその薬剤学的に許容できる塩を意味する。また、場合により、式（１）で表される化合物を「化合物（１）」と表記することもある。
【００１０】
本発明にかかる化合物は、式（１）中の立体構造が明確に規定されている部分については、明示されているとおりの構造を示し、それ以外の立体構造が明確に規定されていない部分については、立体異性体を含んでもよく、その一方の異性体でも混合物でもよい。一方、結晶多形が存在することもあるが、特定の結晶形のみに限定されることはなく、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明にかかる化合物には非晶質体も包含され、また無水物、水和物等の溶媒和物も包含される。
【００１１】
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
【００１２】
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。
【００１３】
本明細書における「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、エチル基、１−プロピル基、２−プロピル基、２−メチル−１−プロピル基、２−メチル−２−プロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基等が挙げられる。
【００１４】
本明細書における「Ｃ１−６アルコキシ基」とは前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、２−プロピルオキシ基、２−メチル−１−プロピルオキシ基、２−メチル−２−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基等が挙げられる。
【００１５】
式（１）で表される化合物におけるＸは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい。Ｘは、好ましくは、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、イソプロピル基またはメトキシメトキシ基である。
【００１６】
式（１）で表される化合物におけるＹは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい。Ｙは、好ましくは、塩素原子、臭素原子またはメチル基である。
【００１７】
式（１）で表される化合物におけるＺは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であるが、好ましくは、水素原子、フッ素原子またはメチル基である。
【００１８】
式（１）で表される化合物におけるＷは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であるが、好ましくは、水素原子またはフッ素原子である。
【００１９】
本明細書における「薬剤学的に許容できる塩」とは、一般式（１）で表される化合物と塩を形成し、かつ薬剤学的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
【００２０】
無機酸塩の好ましい例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
【００２１】
無機塩基塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
【００２２】
酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
【００２３】
式（１）で表される化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。また、式（１）で表される化合物の製造方法は、当該方法に限定されるものではなく、当業者が通常の知識に基づいて改良して製造してもよい。
【００２４】
（一般合成法）
【化５】
2019151241.tif 000007
［式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、前記定義と同義であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ同一または相異なって、水酸基もしくはハロゲン原子などの脱離基を意味する。］
【００２５】
化合物（１）の製造方法を以下に説明する。
［工程１］
本工程は、化合物（２）と化合物（３）とを反応させることにより、化合物（１）を得る工程である。
化合物（２）は、市販品をそのまま用いることもできるし、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、化合物（２）は、後述する工程Ａ−１等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３）は、市販品をそのまま使うこともできるし、市販品から公知の方法で製造することもできる。更に、化合物（３）は、実施例中の製造例、または、後述する工程２または工程４に記載の方法等を用いて製造することもできる。
本工程は、以下の文献に記載された通常用いられる条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４（１），２２７−２３４（１９９１），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７（７），９９９−１０１４（１９９４）等が挙げられる。
【００２６】
本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はなく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、トルエン、キシレン等があげられる。縮合剤としては、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェ−ト）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアニド、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）等を用いることができる。
【００２７】
化合物（２）は化合物（３）に対して１当量から過剰量を用いることができる。また必要に応じて、トリエチルアミンやジイソプロピルアミン等の有機塩基を化合物（３）に対して１当量から過剰量加えてもよい。反応温度は、使用する原料、溶媒などにより異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷から溶媒の還流温度である。反応時間は特に限定されないが、通常０．５時間から４８時間であり、好ましくは０．５から２４時間である。
なお、本工程は、当業者に公知の方法であるアシル化反応を用いることもできる。アシル化反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
反応温度は、特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。
アシル化反応に使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
【００２８】
［工程２］
本工程は、シアノ化合物（４）を還元反応に付し、化合物（３）を得る工程である。
本工程は、当業者に公知の還元方法であれば、特に制限はないが、例えば、水素化アルミニウムリチウムやその塩化アルミニウムとの混合物、ラネーニッケル、パラジウム、白金あるいはホウ化コバルト等の金属触媒を使用する接触水素化による還元等が挙げられる。好ましくは、塩化アルミニウムと水素化リチウムアルミニウムから調製されるアランを用いた還元反応等が挙げられる。
【００２９】
［工程３］
本工程は、化合物（５）の脱離基Ｌ３をメトキシ基に置換することで、化合物（４）を得る工程である。
脱離基をメトキシ基に変換する反応に通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。メトキシ化剤としては、特に限定されないが、例えばナトリウムメトキシドやそのメタノール溶液等が挙げられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばメタノール等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜１２時間である。
【００３０】
［工程４］
本工程は、遷移金属を用いた縮合反応により、化合物（６）の脱離基Ｌ２をアミノメチル基誘導体に変換し、その後アミンの保護基を脱保護することにより化合物（３）を得る工程である。
アミノメチル化の条件としては，例えばＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．，１４（１１），２８１８−２８２１（２０１２）に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、(ジベンジリデンアセトン)パラジウム（０）等の金属触媒を挙げることができる。有機金属触媒の使用量は、出発原料に対して約０．００１〜０．５当量である。縮合相手となるアミノメチル誘導体は、特に限定されないが、好ましくはナトリウム  ［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］トリフルオロボレート等が挙げられる。アミノメチル誘導体の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物（６）に対して１〜５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば１，４−ジオキサン、水、またはその混合物等を挙げることができる。用いる配位子としては、特に限定はされないが、好ましくはＸＰｈｏｓあるいはＳＰｈｏｓが挙げられる。かかる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、あるいは炭酸セシウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
引き続くアミノ基上の保護基を脱保護する条件に関しては、特に限定はされないものの、保護基がフタル酸である場合、特に限定はされないが、好ましくはエチレンジアミンやヒドラジン水和物等の脱保護剤の添加が良好な結果を与えることがある。また、保護基がフタル酸である場合、溶媒のさらなる添加が良好な結果を与えることがある。添加する溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はされないものの、好ましくは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールあるいは１−ブタノールが挙げられる。反応温度は、特に限定されないが、通常氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、保護基がフタル酸である場合、通常、０．５〜９６時間であり、好ましくは１〜４８時間である。
【００３１】
［工程５］
本工程は、化合物（７）の水酸基をメトキシ基に変換することにより化合物（６）を得る工程である。
水酸基をメトキシ基に変換する反応において通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。メチル化剤としては、特に限定されないが、好ましくは、例えばヨウ化メチルやジメチル硫酸等が挙げられる。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等が挙げられる。反応温度は、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、特に限定されないが、通常、５分〜４８時間であり、好ましくは５分〜１２時間である。
【００３２】
［工程６］
本工程は、化合物（８）の還元反応により化合物（７）を得る工程である。
当業者に公知の方法によりカルボン酸化合物（８）からアルコール化合物（７）を得ることができる。反応に使用される還元剤としては、例えばボラン  ジメチルスルフィド錯体、ボラン  テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−７８℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−２０℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。
【００３３】
なお、上記化合物（２）において、ＹがＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基である、化合物（２−１）については、以下の方法によっても合成することができる。
【化６】
2019151241.tif 000008
［式中、Ｘは前記定義と同義であり、Ｌ４は前記Ｌ１〜Ｌ３同様、脱離基を意味し、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を、Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
【００３４】
本工程において用いられる化合物（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、（２−５）および（２−６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例に記載の方法を用いて製造することもできる。
【００３５】
［工程Ａ−１］
本工程は、化合物（２−２）のエステル部位の加水分解により化合物（２−１）を得る工程である。
化合物（２−２）のエステル部位の加水分解により化合物（２−１）を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、特に限定されないが、例えば、塩基或いは塩を用いた含水溶媒中での反応が挙げられる。用いる塩基或いは塩としては、特に限定はされないが、好ましくは水酸化リチウム或いはその水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水或いはその混合物が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
【００３６】
［工程Ａ−２］
本工程は、化合物（２−３）と（２−４）のエーテル化反応により化合物（２−２）を得る工程である。
化合物（２−３）と（２−４）のエーテル化により化合物（２−２）を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えば、（２−３）の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物（２−４）に対して１〜５当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ等を挙げることができる。用いる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、０．５〜４８時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
【００３７】
［工程Ａ−３］
本工程は、化合物（２−５）から化合物（２−４）を得る工程である。
化合物（２−５）をＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応にて水酸化化合物（２−４）を合成する方法は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２（１２），２０５３−２０５８（１９７７），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７（４），８７１−８８７（２００４）に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。好ましくは、例えば、亜硝酸ナトリウムと硫酸を用いる、水溶媒下での加熱還流反応等が挙げられる。
【００３８】
［工程Ａ−４］
本工程は、化合物（２−６）から化合物（２−５）を得る工程である。
化合物（２−６）のニトロ化合物を還元して化合物（２−５）を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化や、鉄（０）や塩化スズ（ＩＩ）、塩化チタン（ＩＩＩ）等を化学量論量用いる還元反応等が挙げられる。好ましくは、例えば、塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。
【００３９】
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
【００４０】
以上が化合物（１）の製造方法の代表例であるが、化合物（１）の製造における原料化合物および各種試薬は、塩や水和物のような溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により変更することができ、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。化合物（１）がフリー体として得られる場合、化合物（１）が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物には、常法に従って変換することができる。
【００４１】
化合物（１）が塩または溶媒和物として得られる場合、化合物（１）のフリー体には、常法に従って変換することができる。
【００４２】
また、化合物（１）または中間体について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、晶析、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００４３】
本発明に係る医薬組成物は、薬剤学的に許容される添加物を化合物（Ｉ）またはその薬剤学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明に係る医薬組成物は例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
【００４４】
本発明に係る医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
【００４５】
本発明にかかる医薬の投与量は、通常、症状、年齢、性別、体重等に応じて異なり、所望の効果を奏するのに十分な量であればよい。例えば、成人の場合、１日あたり約０．１〜５０００ｍｇ（好ましくは０．５〜１０００ｍｇ）が、１日または複数日の間に１回または１日に２〜６回に分けて使用される。
【００４６】
本発明にかかる化合物には、化合物（１）の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量または質量数と異なった原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外、化合物（１）と同一である。化合物（１）に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等が含まれる。
【００４７】
上記同位元素および／または他の同位元素を含む化合物（１）またはその薬学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は、本発明にかかる化合物に包含される。本発明にかかる同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬または基質の組織分布アッセイに有用である。同位元素３Ｈおよび１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。化合物（１）の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
【００４８】
化合物（１）は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、化合物（１）は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．  Ｖｏｌ．  ５１，  Ｎｏ．５  ２００３，  ｐ４９２−４９８または国際公開第２００７／１３９１４９号等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
【００４９】
ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、マイケル受容体（例えば、α，β−不飽和ケトン基、α，β−不飽和エステル基）、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７−ニトロフラザニル、３−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４Ｈ−３ａ，４ａ−ジアザ−４−ボラ−ｓ−インダセン−３−イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルシフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
上記（１）〜（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて化合物（１）に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
【実施例】
【００５０】
本発明にかかる化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。【００５１】
本明細書で用いられる略号は以下のとおりである。
略語
ＳＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド【００５２】
［実施例１］２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化７】
2019151241.tif 000009
製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、次いで２，６−ジクロロベンゾイル  クロライド（０．０１４ｍＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、同温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し，標記化合物（３０ｍｇ，９３％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.40 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.18 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 2 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H).【００５３】
［製造例１−１］４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メトキシメチル）ベンゼン
【化８】
2019151241.tif 000010
４−ブロモ−２−フルオロベンジル ブロミド（１０ｇ，３７ｍｍｏｌ）とメタノール（３７ｍＬ）の混合物へ、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液，３．２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、同温で３時間攪拌した。反応混合物に室温でナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液，６．４ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を再度添加したのち、同温でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣にヘプタンと水を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。ヘプタンで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去することにより、標記化合物（７．６ｇ，９３％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.41 (s, 3 H), 4.45 - 4.50 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H).【００５４】
［製造例１−２］［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン
【化９】
2019151241.tif 000011
製造例１−１記載の４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メトキシメチル）ベンゼン（２．０ｇ，９．１ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ［（１，３−ジオキソイソインドリンー２−イル）メチル］トリフルオロボレート（４．６ｇ，１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３１ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４．８ｇ，４６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（３４ｍＬ）と水（１７ｍＬ）を順次加え、窒素雰囲気下、１１０℃で２２時間攪拌した。反応混合物にヒドラジン水和物（３．１ｍＬ，６４ｍｍｏｌ）と１−プロパノール（５１ｍＬ）を加え、１１０℃でさらに２４時間攪拌した。室温に冷却後、ジクロロメタンと飽和食塩水を加え、反応混合物をセライトＴＭを用いてろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液の有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３回）で抽出した。すべての有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０〜０：１００グラジエント）で精製した。得られた粗生成物をジエチルエーテルに溶解させたのち、２Ｎ塩酸で抽出した。得られた水層をジエチルエーテル（１回）と酢酸エチル（３回）で順次洗浄した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。ジクロロメタン（３回）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去し、標記化合物（１．５ｇ，９４％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.40 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.51 (s, 2 H), 6.99 - 7.14 (m, 2 H), 7.35 (t, J = 7.61 Hz,1 H).【００５５】
［実施例２］２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［３，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化１０】
2019151241.tif 000012
製造例２−３に記載の［３，６−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、次いで２，６−ジクロロベンゾイル  クロライド（０．０２６ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１９：１〜１：１グラジエント）で精製し、標記化合物（３８ｍｇ，８８％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.42 (s, 3 H), 4.48 (s, 2 H), 4.67 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 6.38 (br. s, 1 H), 7.07 - 7.16(m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H).【００５６】
［製造例２−１］（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化１１】
2019151241.tif 000013
４−ブロモ−２，５−ジフルオロ安息香酸（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、ボラン  ジメチルスルフィド錯体（２．５ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１．５時間攪拌後、反応混合物を氷浴に冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）をゆっくり滴下した。３０分間室温で攪拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜０：１０グラジエント）で精製し、標記化合物を得た（２．０ｇ，純度９６％（ＮＭＲにて決定），８７％収率）
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：1.89 (br. s,1 H), 4.72 (d, J = 3.12 Hz, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 2 H).【００５７】
［製造例２−２］１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）ベンゼン
【化１２】
2019151241.tif 000014
製造例２−１記載の（４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル）メタノール（２．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（９ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、氷冷で水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，０．２１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間攪拌した。氷冷下で、ヨウ化メチル（２．７ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を加え、同温でさらに１時間攪拌した。得られた反応混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム（６０ｗｔ％，０．２１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）をさらに加え、２時間攪拌した。氷冷下で水を加え反応を停止させたのち、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜３：２グラジエント）で精製し、標記化合物（１．８ｇ，８７％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.42 (s, 3 H), 4.45 (s, 2 H), 7.10 - 7.37 (m, 2 H).【００５８】
［製造例２−３］（２，５−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル）メタナミン
【化１３】
2019151241.tif 000015
製造例２−２記載の１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−（メトキシメチル）ベンゼン（１．８ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］トリフルオロボレート（３．８ｇ，１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１．１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４．０ｇ，３８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（３４ｍＬ）と水（１７ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１１０℃で１８時間攪拌した。得られた反応混合物に、ヒドラジン１水和物（２．６ｍＬ，５３ｍｍｏｌ）と１−プロパノール（４３ｍＬ）を加え、１１０℃でさらに２１時間攪拌した。室温に冷却後、ジクロロメタンと飽和食塩水を加え、反応混合物をセライトＴＭを用いてろ過し、固体をジクロロメタンで洗浄した。ろ液の有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３回）で抽出した。すべての有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣を酢酸エチルに溶解させたのち、２Ｎ塩酸で抽出した。得られた水層を酢酸エチル（２回）で洗浄した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。ジクロロメタン（３回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体をろ過により取り除き、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝９：１〜１：４グラジエント）で精製し、標記化合物（１．２ｇ，８１％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.41 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 2 H).【００５９】
［実施例３］２，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（メトキシメチル）ベンジル］ベンズアミド
【化１４】
2019151241.tif 000016
［４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、次いで２，６−ジクロロベンゾイル  クロライド（０．０２１ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜３：２グラジエント）で精製し、標記化合物（３４ｍｇ，９３％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.35 (s, 3 H), 4.42 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.50 Hz, 2 H), 6.09 (br. s., 1 H), 7.19 - 7.26(m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 4 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H).【００６０】
［実施例４］２，６−ジクロロ−Ｎ−｛［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェニル］メチル｝ベンズアミド
【化１５】
2019151241.tif 000017
製造例４−２に記載の［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェニル］メタナミン（１９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、次いで２，６−ジクロロベンゾイル  クロライド（０．０１７ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、ジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、標記化合物（２３ｍｇ，５９％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：2.32 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 4.43 (s, 2 H), 4.65 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.95 (br. s., 1 H),7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 7.28 - 7.33 (m, 3 H).【００６１】
［製造例４−１］４−（メトキシメチル）−３−メチルベンゾニトリル
【化１６】
2019151241.tif 000018
ソジウム  メトキシド（２８％メタノール溶液，０．０４９ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍＬ）の混合物に、室温で、４−（ブロモメチル）−３−メチルベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）加え、同温で４時間撹拌した。反応混合物に、室温で、中和するまで酢酸を加え、減圧下溶媒溜去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）で精製し、標記化合物（２７ｍｇ，６９％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：2.33 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 4.47 (s, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 3 H).【００６２】
［製造例４−２］［４−（メトキシメチル）−３−メチルフェニル］メタナミン
【化１７】
2019151241.tif 000019
アルミニウムクロライド（２００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物に、氷冷下、リチウム  アルミニウム  クロライド（２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液，０．４０ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、氷冷下で、製造例４−１に記載の４−（メトキシメチル）−３−メチルベンゾニトリル（５３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に氷冷下で、２８％アンモニア水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトＴＭを用いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒溜去し、標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
Mass spectrum (ESI) m/z: 166 (M+H) +【００６３】
［実施例５］２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化１８】
2019151241.tif 000020
２−ブロモ−６−クロロベンゾイック  アシド（２７０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）、製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（２１０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物に、氷冷下でＨＡＴＵ（５２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１グラジエント）で精製し、標記化合物（３００ｍｇ，６８％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.68 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.01 (d, J=4.69 Hz, 1 H), 7.15(dd, J=10.54, 1.17 Hz, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.48 -7.51 (m, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H).【００６４】
［実施例６］２−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化１９】
2019151241.tif 000021
製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、室温で、２−クロロベンゾイル  クロライド（０．０２２ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標記化合物（４７ｍｇ，８６％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.66 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.54 (br. s., 1 H), 7.09 (dd,J=10.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.31 - 7.43 (m, 4 H),7.69 - 7.73 (m, 1 H).【００６５】
［実施例７］２−ブロモ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化２０】
2019151241.tif 000022
製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、室温で、２−ブロモベンゾイル  クロライド（０．０２３ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、標記化合物（４９ｍｇ，７８％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.41 (s, 3 H,) 4.51 (s, 2 H), 4.65 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 6.31 (br. s., 1 H), 7.10 (dd,J=10.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H),7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.58 (ddd, J=9.18, 7.81, 1.37 Hz, 2 H).【００６６】
［実施例８］２−ブロモ−６−フルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化２１】
2019151241.tif 000023
２−ブロモ−６−フルオロベンゾイック  アシド（１５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２９ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）と製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（１７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物に、氷冷下でＨＡＴＵ（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜３：２グラジエント）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ，８０％収率）を得た。
1H-NMRSpectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.41 (s, 3H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 6.07 (br. s., 1 H), 7.07 - 7.14(m, 2 H), 7.18 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 2 H).【００６７】
［実施例９］２−クロロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−６−（メトキシメチル）ベンズアミド
【化２２】
2019151241.tif 000024
製造例９−１に記載のメチル  ２−クロロ−６−（メトキシメチル）ベンゾエート（２２０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、メタノール（０．６ｍＬ）、および水（０．６ｍＬ）の混合物に、室温で水酸化リチウム１水和物（４０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下溶媒溜去した。残渣とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）の混合物に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）と製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（２４０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物に、氷冷下でＨＡＴＵ（５４０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７：３〜１：１グラジエント）で精製し、標記化合物（５４ｍｇ，１６％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.41 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.69 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.05(br. s., 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 2 H), 7.15 - 7.28 (m, 3 H), 7.38 (t, J=7.61 Hz, 1 H).【００６８】
［製造例９−１］メチル  ２−クロロ−６−（メトキシメチル）ベンゾエート
【化２３】
2019151241.tif 000025
メチル  ２−クロロ−６−ヒドロキシベンゾエート（９７０ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に、氷冷下で炭酸カリウム（１．１ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、メトキシメチルクロライド（０．４１ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に、氷冷下で炭酸カリウム（０．３６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、メトキシメチルクロライド（０．２０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をＮＨシリカゲルでろ過精製し、標記化合物（１．２ｇ，９７％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.47 (s, 3 H)3.46 - 3.48 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 5.19 (s, 2 H) 7.03 - 7.06 (m, 1 H) 7.06 -7.09 (m, 1 H) 7.24 -7.29 (m, 1 H).【００６９】
［実施例１０］２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化２４】
2019151241.tif 000026
製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（１６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−６−フルオロベンゾイル  クロライド（０．０１３ｍＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜３：２グラジエント）で精製し、標記化合物（３２ｍｇ，定量的収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.40 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.67 (d, J=6.25 Hz, 2 H), 6.11 (br. s., 1 H), 7.05 (td,J=8.49, 0.98 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.81 Hz, 1 H),7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 (t, J=7.81 Hz, 1 H).【００７０】
［実施例１１］Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝−２，６−ジメチルベンズアミド
【化２５】
2019151241.tif 000027
２，６−ジメチルベンゾイック  アシド（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）の混合物に、氷冷下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）と製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（３４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物に、氷冷下でＨＡＴＵ（９９ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下溶媒溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７５：２５〜６５：３５グラジエント）で精製し、標記化合物（４２ｍｇ，７０％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：2.31 (s, 6H), 3.41 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.63 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H),7.01 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.08 (dd, J=10.35, 1.76 Hz, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.39 (t, J=7.61 Hz, 1 H).【００７１】
［実施例１２］２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）ベンジル］−６−イソプロピルベンズアミド
【化２６】
2019151241.tif 000028
製造例１２−１に記載の２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）ベンジル−６−（プロピ−１−エン−２−イル）］ベンズアミド（２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に、パラジウム−フィブロイン（２５ｍｇ，０．００５９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応系の水素を窒素で置換し、反応混合物をろ紙を用いてろ過した。ろ液を減圧下溶媒溜去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜２：１グラジエント）で精製し、標記化合物（１８ｍｇ，８７％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：1.22 (d,J=6.70 Hz, 6 H), 3.04 (dt, J=13.60, 6.95 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.86 Hz, 2 H), 5.95 (br. s., 1 H), 7.05 - 7.12 (m, 1 H), 7.16(dd, J=7.95, 1.22 Hz, 1 H), 7.20 (td, J=6.73, 1.22 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.64 Hz, 1 H).【００７２】
［製造例１２−１］２−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）ベンジル−６−（プロピ−１−エン−２−イル）］ベンズアミド
【化２７】
2019151241.tif 000029
実施例５に記載の２−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）ベンジル］ベンズアミド（３０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．５ｍｇ，０．００３９ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）、純水（０．２ｍＬ）および２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を順次加え、１００℃で終夜加熱攪拌した。反応混合物をセライトＴＭを用いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（２３ｍｇ，８７％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：, 2.04 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.58 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 5.02 (br. s., 1 H), 5.16 (t, J=1.53 Hz, 1 H), 5.95 (br. s., 1 H), 7.07 (d, J=10.39 Hz, 1 H), 7.09 -7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.42 (m, 1 H).【００７３】
［実施例１３］２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メチル｝ベンズアミド
【化２８】
2019151241.tif 000030
製造例１−２に記載の［３−フルオロ−４−（メトキシメチル）フェニル］メタナミン（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、および２，６−ジフルオロベンゾイル  クロライド（０．０５４ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜１：１グラジエント）で精製し、標記化合物（４６ｍｇ，９３％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：3.39 (s, 3 H), 4.49 (s, 2 H), 4.64 (d, J=5.89 Hz, 2 H), 6.29 (br. s., 1 H), 6.91 - 6.98 (m, 2 H), 7.05 (dd, J=10.65, 1.59 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.93, 1.59 Hz, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H).【００７４】
［比較例１］Ｎ−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチル］−２，６−ジクロロベンズアミド（Ａｌｄａ−１）に関しては、市販化合物をそのまま使用した。
【化２９】
2019151241.tif 000031
【００７５】
［比較例２］２，６−ジクロロ−Ｎ−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチル］ベンズアミド
【化３０】
2019151241.tif 000032
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）メチルアミン（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、および２，６−ジクロロベンゾイル  クロライド（０．０４３ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物（９４ｍｇ，９２％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (CDCl3) δ (ppm)：4.24 (s, 4 H), 4.57 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 5.94 (br. s., 1 H), 6.81 - 6.92 (m, 3 H), 7.21 -7.33 (m, 3 H).【００７６】
［比較例３］２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）ベンズアミド
【化３１】
2019151241.tif 000033
３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミン（２８．９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物に、氷冷下でトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）、次いで２，６−ジクロロベンゾイル  クロライド（０．０２１ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトＴＭを用いてろ過し、ろ液を減圧下溶媒溜去した。残渣をヘプタン／酢酸エチル（１：１）でトリチュレーションすることにより、標記化合物（４７ｍｇ，６０％収率）を得た。
1H-NMR Spectrum  (DMSO-d6) δ (ppm)：3.78 (s, 3 H), 4.37 (d, J=6.11 Hz, 2 H), 7.07 - 7.14 (m, 1 H), 7.14- 7.20 (m, 1 H), 7.37 -7.43 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 9.07-9.17 (m, 1 H).【００７７】
［試験例１］
（アルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ＡＬＤＨ２）によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する化合物の効果）
アルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ＡＬＤＨ２）によるアセトアルデヒドの酸化速度に対する化合物の効果は、当技術分野で公知の方法により実施した。詳細には、市販のＰｉｃｏＰｒｏｂｅＴＭ  Ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ  Ｉｎｃ．製）を用い、商品の取扱説明書を参考にして試験を実施した。３８４−ウェルプレートの各ウェルに、以下の試薬を順次ピペットにより添加した。【００７８】
１．市販のＡＬＤＨ２酵素（ＡＴＧｅｎ  Ｉｎｃ．製）を１μｇ／ｍＬになるようにＡＬＤＨ  ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒに溶解し、その１０μＬ
２．ＡＬＤＨ  ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒを用いて調製した３０μＭまたは３μＭの化合物溶液を１０μＬ（３％ＤＭＳＯを含む）
３．ＡＬＤＨ  ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒ  ７．８２μＬ，ＰｉｃｏＰｒｏｂｅ  ０．５５μＬ，Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｍｉｘ  ０．２７μＬ、およびＡｃｅｔａｌｄｅｈｙｄｅ  １．３６μＬ、で構成されるＲｅａｃｔｉｏｎ  ｍｉｘを１０μＬ【００７９】
３の添加の前に、５分間室温でインキュベーションした。また３を添加後にＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０１  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｉｎｃ．製）を用いて、室温で６０分間にわたり蛍光を測定した。測定値の各点は２分間隔で取得された。
蛍光の検出では、ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎが５３５ｎｍ、ｅｍｉｓｓｉｏｎが５８７ｎｍの波長を用いた。
表１には化合物を添加しない場合のアセトアルデヒドの酸化速度を１００とした時の、化合物添加による酸化速度を示している。化合物濃度が１０μＭの値は、比較例１化合物を「１７５」として補正し、化合物濃度が１μＭの値は、比較例１化合物を「１３７」として補正した。結果として、本発明にかかる化合物が、比較例化合物と同様に、アセトアルデヒドの酸化速度を増加させることが示された。【００８０】
【表１】
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【００８１】
［試験例２］
（反応性代謝物生成量の比較）
化合物の反応性代謝物の生成能の評価は、以下の方法で実施した。１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に１ｍｇ／ｍＬの濃度のヒト肝ミクロソーム、０．２ｍｍｏｌ／Ｌの化合物および０．１ｍｍｏｌ／ＬのＲＩ標識した捕捉剤を加え、最後に１ｍｍｏｌ／ＬのＮＡＤＰＨを添加して、Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０（ＣＹＰ）依存的な代謝を開始した。３７℃で６０分間インキュベーションした後に、反応液（０．１ｍＬ）と等量のアセトニトリルを添加して、代謝反応を停止した。遠心分離した上清に０．８ｍＬの水を添加した後、０．５ｍＬをラジオディテクターにつないだＨＰＬＣに注入し、反応性代謝物とＲＩ標識した捕捉剤の共有結合体のＲＩ強度を定量的に分析した。
結果を表２に示す通り、本発明にかかる化合物が、反応性代謝物の生成を介して重篤な血液毒性および肝毒性を示す事が知られているクロザピンや比較例化合物と比べて、反応性代謝物の生成量が少ないことが示された。【００８２】
【表２】
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【００８３】
［試験例３］
（カラゲニンにより誘発される疼痛の抑制効果）
本実験は，Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６，  ２５１ｒａ１１８  （２０１４）．を参考にして実施した。動物は雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本チャールス・リバー），７週齢を使用した。足底部に機械刺激アロディニアを誘発するため、カラゲニンをマウスの左後肢足底に皮下投与した。誘発１８０分後の機械的刺激に対する逃避反応を、左後肢の足底面への上行曲げ力（０．１６グラム）のｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて測定した。フィラメントが曲がるまで垂直に６秒間マウスを刺激し、マウスの逃避反応を３段階スコア化（０：無反応または驚愕反応（足を引きあげずにずらす）、１：足を引き挙げる、２：足を舐めるまたは振る）した。刺激は１０回行い，１０回のスコアの合計値（逃避スコア）を算出した。
化合物（実施例１）をＤＭＳＯ／５％ブドウ糖注射液（１：１の体積比）に溶解し、１２ｍｇ／ｋｇの化合物投与量（Ｖｅｈｉｃｌｅ群は化合物含まない）および５ｍＬ／ｋｇの投与液量でカラゲニンを注入する１５分前，カラゲニンを注入してから３０分および１５０分後の計３回同量を頸背部皮下に投与した。カラゲニンは，生理食塩液を用いて１．５％溶液を調製し，左後肢足底に７μＬ／ｂｏｄｙで皮下投与した。
有意差検定は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群と実施例１群の比較をＷｉｌｃｏｘｏｎの順位和検定を行った。有意水準は５％とし、５％未満（ｐ＜０．０５）と１％未満（ｐ＜０．０１）に分けて算出した。有意差検定には、市販の統計プログラムＳＡＳ ＳＹＳＴＥＭ（ＳＡＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ９．１．３；ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔe Ｊａｐａｎ Ｌｔｄ）を使用した。
表３に示す通り、本発明にかかる化合物が、カラゲニンにより誘発される疼痛を抑制することが示された。【００８４】
【表３】
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【国際調査報告】
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