(57)【要約】  イストラデフィリンがどのような特徴を有する患者層においてより優れた効果を発揮するのか、どのような患者因子が有効性発現により好ましい影響を与えるかといった解析はこれまでされておらず、イストラデフィリンの効果発現により一層影響を与える患者背景因子に関する情報は未だ知られていない。イストラデフィリンによる治療を開始するにあたって検討できる複数の患者背景因子の中から、上記に該当する特定の患者背景因子を見出すことにより、イストラデフィリンによるパーキンソン病治療における個別化医療を実現することが医療現場から求められている。本発明は、イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に比べ、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、オフ時間短縮効果をより発現することを特徴とする剤などを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に比べ、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、オフ時間短縮効果をより発現することを特徴とする剤。
【請求項２】
前記オフ時間短縮効果がより発現することが、オフ時間が長く短縮される患者の割合が高いことである請求項１に記載の剤。
【請求項３】
前記オフ時間短縮効果が、プラセボを投与した場合に比してオフ時間が１時間以上短縮されることであって、
前記オフ時間短縮効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記オフ時間短縮効果がオッズ比で有意に改善していることである請求項１又は２記載の剤。
【請求項４】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に比べ、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することを特徴とする剤。
【請求項５】
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することが、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間延長の時間が長い患者の割合が高いことである請求項４に記載の剤。
【請求項６】
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果が、プラセボを投与した場合に比して苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間が１時間以上延長されることであって、
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果がオッズ比で有意に改善していることである請求項４又は５記載の剤。
【請求項７】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に比べ、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することを特徴とする剤。
【請求項８】
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである請求項７に記載の剤。
【請求項９】
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者に投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである請求項７又は８記載の剤。
【請求項１０】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に比べ、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することを特徴とする剤。
【請求項１１】
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである請求項１０に記載の剤。
【請求項１２】
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである請求項１０又は１１記載の剤。
【請求項１３】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に比べ、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、臨床全般改善度をより改善することを特徴とする剤。
【請求項１４】
前記臨床全般改善度をより改善することが、プラセボを投与した場合に比して臨床全般印象尺度で著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示す患者の割合が高いことである請求項１３に記載の剤。
【請求項１５】
前記臨床全般改善度の改善が、前記臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示すことであって、
前記臨床全般改善度をより改善することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与とした場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合、前記臨床全般改善度がオッズ比で有意に改善していることである請求項１３又は１４記載の剤。
【請求項１６】
イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１７】
イストラデフィリンの１日あたりの投与量が４０ｍｇである請求項１〜１５のいずれか１項に記載の剤。
【請求項１８】
レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者に投与することを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イストラデフィリンを用いたパーキンソン病の治療などに関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、振戦、無動・寡動、筋固縮ならびに姿勢反射障害等の運動症候を特徴とする脳の疾患である。パーキンソン病の症状は、脳の一部でのドパミンの不足から生じ、ほとんどのパーキンソン病治療薬は不足したドパミン量を元の状態に近づけるかドパミンの作用を模倣するものである。【０００３】
レボドパ（Ｌ−ドーパ；Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）はドーパ脱炭酸酵素により代謝されドパミンとなる物質であるが、１９６７年に報告され、その発見から５０年以上となる現在においても、パーキンソン病治療に最も使用されている。レボドパは、パーキンソン病において、強くかつ速やかな治療上の効果をもたらすが、最終的には、例えばウェアリングオフ現象、オン・オフ変動、ジスキネジア等の運動合併症をはじめとするドパミンによって引き起こされる重篤で好ましくない反応が現れる。【０００４】
一方、イストラデフィリン［下記式（Ｉ）］はＡ２Ａ受容体拮抗活性を有する非ドパミン系の化合物であり、パーキンソン病治療に有用であることが知られており（特許文献１）、レボドパと併用してパーキンソン病治療に有用であることや、運動合併症などの運動障害の治療に有用であることが知られている（特許文献２）。【０００５】
また、イストラデフィリンを有効成分として含有するノウリアスト（登録商標）は、パーキンソン病治療薬として２０１３年に日本で製造販売承認され、「レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病におけるウェアリングオフ現象の改善」を効能・効果として販売されている。また米国でも２０１９年に承認され、上市されている。【０００６】
【化１】
2020189781.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５５８７３７８号明細書
【特許文献２】米国特許第７７２７９９３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
イストラデフィリンがどのような特徴を有する患者層においてより優れた効果を発揮するのか、どのような患者因子が有効性発現により好ましい影響を与えるかといった解析はこれまでされておらず、イストラデフィリンの効果発現により一層影響を与える患者背景因子に関する情報は未だ知られていない。かかる状況において、イストラデフィリンによるパーキンソン病治療における個別化医療を実現することが医療現場から求められている。【０００９】
したがって、本発明は、イストラデフィリンによるパーキンソン病治療における個別化医療を実現する手段の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、イストラデフィリンによる治療を開始するにあたって検討できる複数の患者背景因子の中から、上記に該当する特定の患者背景因子を見出すことにより、イストラデフィリンによるパーキンソン病治療における個別化医療を実現しうると考え、イストラデフィリンの日本でのＰｈ２ｂ試験およびＰｈ３試験の併合解析を行った。その結果、７００名を超えるパーキンソン病患者におけるデータから、イストラデフィリンの効果発現により好ましい影響を与える特定の患者背景因子を見出した。それら個々の背景因子を有する患者へイストラデフィリンを投与することで、そうでない場合に比較して、当該患者にはイストラデフィリンの効果発現がより一層期待できることを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
本発明は以下の（１）〜（７２）に関する。
（１）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に比べ、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、オフ時間短縮効果をより発現することを特徴とする剤。
（２）前記オフ時間短縮効果をより発現することが、オフ時間が長く短縮される患者の割合が高いことである（１）に記載の剤。
（３）前記オフ時間短縮効果が、プラセボを投与した場合に比してオフ時間が１時間以上短縮されることであって、
前記オフ時間短縮効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記オフ時間短縮効果がオッズ比で有意に改善していることである（１）又は（２）記載の剤。
（４）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に比べ、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することを特徴とする剤。
（５）前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することが、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間延長の時間が長い患者の割合が高いことである（４）に記載の剤。
（６）前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果が、プラセボを投与した場合に比して苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間が１時間以上延長されることであって、
苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果がオッズ比で有意に改善していることである（４）又は（５）記載の剤。
（７）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に比べ、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することを特徴とする剤。
（８）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである（７）に記載の剤。
（９）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者に投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである（７）又は（８）記載の剤。
（１０）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に比べ、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することを特徴とする剤。
（１１）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである（１０）に記載の剤。
（１２）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである（１０）又は（１１）記載の剤。
（１３）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に比べ、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した方が、臨床全般改善度をより改善することを特徴とする剤。
（１４）前記臨床全般改善度をより改善することが、プラセボを投与した場合に比して臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示す患者の割合が高いことである（１３）に記載の剤。
（１５）前記臨床全般改善度の改善が、前記臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示すことであって、
前記臨床全般改善度をより改善することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与とした場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合、前記臨床全般改善度がオッズ比で有意に改善していることである（１３）又は（１４）記載の剤。
（１６）イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇである（１）〜（１５）のいずれか１に記載の剤。
（１７）イストラデフィリンの１日あたりの投与量が４０ｍｇである（１）〜（１５）のいずれか１に記載の剤。
（１８）レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者に投与することを特徴とする（１）〜（１７）のいずれか１に記載の剤。
（１９）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤を、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、パーキンソン病治療におけるオフ時間の短縮効果をより発現させることを特徴とする方法。
（２０）前記オフ時間の短縮効果をより発現させることが、オフ時間が長く短縮される患者の割合が高いことである（１９）に記載の方法。
（２１）前記オフ時間短縮効果が、プラセボを投与した場合に比してオフ時間が１時間以上短縮されることであって、
前記オフ時間短縮効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記オフ時間短縮効果がオッズ比で有意に改善していることである（１９）又は（２０）記載の方法。
（２２）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤を、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、パーキンソン病治療における苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の増加効果をより発現させることを特徴とする方法。
（２３）前記パーキンソン病治療における苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の増加効果をより発現させることが、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間延長の時間が長い患者の割合が高いことである（２２）に記載の方法。
（２４）前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果が、プラセボを投与した場合に比して苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間が１時間以上延長されることであって、
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果がオッズ比で有意に改善していることである（２２）又は（２３）記載の方法。
（２５）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤を、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者へ投与した場合に比べて、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの改善効果をより発現させることを特徴とする方法。
（２６）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの改善効果をより発現させることが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが改善する患者の割合が高いことである（２５）に記載の方法。
（２７）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者に投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである（２５）又は（２６）記載の方法。
（２８）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤を、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアの改善効果をより発現させることを特徴とする方法。
（２９）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアの改善効果をより発現させることが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである（２８）に記載の方法。
（３０）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである（２８）又は（２９）記載の方法。
（３１）イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤を、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、臨床全般改善度をより改善させることを特徴とする方法。
（３２）前記臨床全般改善度をより改善させることが、プラセボを投与した場合に比して臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示す患者の割合が高いことである（３１）に記載の方法。
（３３）前記臨床全般改善度の改善が、前記臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示すことであって、
前記臨床全般改善度をより改善することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与とした場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合、前記臨床全般改善度がオッズ比で有意に改善していることである（３１）又は（３２）記載の方法。
（３４）イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇである（１９）〜（３３）のいずれか１に記載の方法。
（３５）イストラデフィリンの１日あたりの投与量が４０ｍｇである（１９）〜（３３）のいずれか１に記載の方法。
（３６）レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者に投与することを特徴とする（１９）〜（３５）のいずれか１に記載の方法。
（３７）年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与することで、パーキンソン病治療におけるオフ時間の短縮効果をより発現させるための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（３８）前記オフ時間の短縮効果をより発現させることが、オフ時間が長く短縮される患者の割合が高いことである（３７）に記載の使用。
（３９）前記オフ時間短縮効果が、プラセボを投与した場合に比してオフ時間が１時間以上短縮されることであって、
前記オフ時間短縮効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記オフ時間短縮効果がオッズ比で有意に改善していることである（３７）又は（３８）記載の使用。
（４０）年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与することでパーキンソン病治療における苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の増加効果をより発現させるための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（４１）前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の増加効果をより発現させることが、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間延長の時間が長い患者の割合が高いことである（４０）に記載の使用。
（４２）前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果が、プラセボを投与した場合に比して苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間が１時間以上延長されることであって、
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果がオッズ比で有意に改善していることである（４０）又は（４１）記載の使用。
（４３）治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの改善効果をより発現させるための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（４４）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの改善効果をより発現させることが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが改善する患者の割合が高いことである（４３）に記載の使用。
（４５）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者に投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである（４３）又は（４４）記載の使用。
（４６）治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアの改善効果をより発現させるための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（４７）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアの改善効果をより発現させることが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである（４６）に記載の使用。
（４８）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである（４６）又は（４７）記載の使用。
（４９）治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、臨床全般改善度をより改善させるための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（５０）前記臨床全般改善度をより改善させることが、プラセボを投与した場合に比して臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示す患者の割合が高いことである（４９）に記載の使用。
（５１）前記臨床全般改善度の改善が、前記臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示すことであって、
前記臨床全般改善度をより改善することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与とした場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合、前記臨床全般改善度がオッズ比で有意に改善していることである（４９）又は（５０）記載の使用。
（５２）イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇである（３７）〜（５１）のいずれか１に記載の使用。
（５３）イストラデフィリンの１日あたりの投与量が４０ｍｇである（３７）〜（５１）のいずれか１に記載の使用。
（５４）レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者に投与することを特徴とする（３７）〜（５３）のいずれか１に記載の使用。
（５５）年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与することでパーキンソン病治療におけるオフ時間の短縮効果をより発現させる治療剤の製造のための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（５６）オフ時間の短縮効果をより発現させることが、オフ時間が長く短縮される患者の割合が高いことである（５５）に記載の使用。
（５７）前記オフ時間短縮効果がプラセボを投与した場合に比してオフ時間が１時間以上短縮されることであって、
前記オフ時間短縮効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記オフ時間短縮効果がオッズ比で有意に改善していることである（５５）又は（５６）記載の使用。
（５８）年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与することで、パーキンソン病治療における苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の増加効果をより発現させる治療剤の製造のための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（５９）前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の増加効果をより発現させることが、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間延長の時間が長い患者の割合が高いことである（５８）に記載の使用。
（６０）前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果が、プラセボを投与した場合に比して苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間が１時間以上延長されることであって、
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現することが、年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果がオッズ比で有意に改善していることである（５８）又は（５９）記載の使用。
（６１）治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの改善効果をより発現させる治療剤の製造のための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（６２）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの改善効果をより発現させることが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが改善する患者の割合が高いことである（６１）に記載の使用。
（６３）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者に投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである（６１）又は（６２）記載の使用。
（６４）治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアの改善効果をより発現させる治療剤の製造のための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（６５）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアの改善効果をより発現させることが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである（６４）に記載の使用。
（６６）前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである（６４）又は（６５）記載の使用。
（６７）治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合に比べて、治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与することによる、臨床全般改善度をより改善させる治療剤の製造のための、イストラデフィリン又はその薬理学的に許容される塩の使用。
（６８）前記臨床全般改善度をより改善させることが、プラセボを投与した場合に比して臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示す患者の割合が高いことである（６７）に記載の使用。
（６９）前記臨床全般改善度の改善が、前記臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示すことであって、
前記臨床全般改善度をより改善することが、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与とした場合を対照として、前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合、前記臨床全般改善度がオッズ比で有意に改善していることである（６７）又は（６８）記載の使用。
（７０）イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇである（５５）〜（６９）のいずれか１に記載の使用。
（７１）イストラデフィリンの１日あたりの投与量が４０ｍｇである（５５）〜（６９）のいずれか１に記載の使用。
（７２）レボドパ含有製剤で治療中のパーキンソン病患者に投与することを特徴とする（５５）〜（７１）のいずれか１に記載の使用。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、イストラデフィリンを用いたパーキンソン病治療がより効果を発現する背景因子を有する特定の患者層へイストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤、イストラデフィリンを用いたパーキンソン病治療がより効果を発現する背景因子を有する特定の患者層へイストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤を投与する方法等を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
パーキンソン病とは、慢性進行性の神経変性疾患であり、静止時振戦、筋固縮、無動、姿勢反射障害の４大運動徴候を特徴とする。中脳黒質から線条体へと投射するドパミン神経細胞の選択的変性・脱落に伴い、線条体においてドパミンが顕著に減少・枯渇することがパーキンソン病の症状発症の原因とされている。
【００１４】
レボドパとは、神経伝達物質ドパミンの前駆物質であり、末梢投与で中枢神経系に到達する。脳内において神経細胞に取り込まれたのち、代謝酵素（ドーパ脱炭酸酵素）によりドパミンへと変換される。レボドパは、パーキンソン病における線条体でのドパミンの減少を補充する目的でパーキンソン病治療薬として開発された。
【００１５】
レボドパ含有製剤とは、レボドパを有効成分として含有する製剤であって、レボドパの末梢での代謝を阻害し、中枢における利用率を上げる目的でデザインされた製剤である。例えば、末梢におけるドーパ脱炭酸酵素阻害剤であるカルビドパまたはベンセラジドとの２剤の合剤、さらに末梢でのカテコールＯメチル転移酵素阻害剤であるエンタカポンを加えた３剤の合剤などがある。
【００１６】
ＵＰＤＲＳ（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ：パーキンソン病統一スケール）とは、パーキンソン病の評価指標の一つである。ＰａｒｔＩからＩＶから成り、それぞれ、ＰａｒｔＩ：ｎｏｎ−ｍｏｔｏｒ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ（精神機能、行動および気分）、ＰａｒｔＩＩ：ｍｏｔｏｒ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｄａｉｌｙ  ｌｉｖｉｎｇ（日常生活動作）、ＰａｒｔＩＩＩ：ｍｏｔｏｒ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（運動機能）、ＰａｒｔＩＶ：ｍｏｔｏｒ  ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（治療の合併症）に分かれている。
【００１７】
パーキンソン病治療におけるオン（ＯＮ）およびオフ（ＯＦＦ）とは、パーキンソン病治療剤の効果が認められる状態をオンとし、効果が認められない状態をオフとする。オフとしては、レボドパ含有製剤などで治療している際に現れる、運動症候に関する薬剤の効果が持続しなくなり出現するウェアリングオフ現象、薬剤の効果が突然減弱ないし消失したり、突然現れたりするオン・オフ現象などがある。
【００１８】
ｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｈｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒ  Ｓｃａｌｅ：修正版Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅ）とは、パーキンソン病の病気の進行度（重症度）を示す指標として使用されている。修正版Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅは元々のＨｏｅｈｎ  ａｎｄ  Ｙａｈｒ  Ｓｃａｌｅが１度から５度の５段階で示されていたものに、０度、１．５度、２．５度を加え８段階で示したスケールとなっている（０度：パーキンソニズムなし、１度：一側性パーキンソニズム、１．５度：一側性パーキンソニズムおよび体幹障害、２度：両側性パーキンソニズムだが平衡障害なし、２．５度：軽度両側性パーキンソニズムおよび後方突進あるが自分で立ち直れる、３度：軽度〜中等度両側性パーキンソニズムおよび平衡障害、介助不要、４度：高度パーキンソニズムおよび平衡障害、歩行は介助なしで何とか可能、５度：介助なしでは車椅子またはベッドに寝たきり、介助でも歩行困難）。
【００１９】
臨床全般改善度（ＣＧＩ−Ｉ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｇｌｏｂａｌ  ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）とは、臨床全般の改善度を評価する下記に示す７段階の全般的な臨床評価尺度（臨床全般印象尺度とも表す）である。医師がベースライン時と比較して判定する。７段階の臨床評価尺度は、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、不変（Ｎｏ  ｃｈａｎｇｅ）、軽度悪化（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｗｏｒｓｅ）、中等度悪化（Ｍｕｃｈ  ｗｏｒｓｅ）および著明悪化（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｗｏｒｓｅ）から成る。
【実施例】
【００２０】
１．方法
１．１．患者集団及び試験デザイン
以前に実施されたＬ−ＤＯＰＡ併用イストラデフィリンの２件の日本における臨床試験についてプール解析を実施した。両方の試験は、ヘルシンキ宣言の原則に従って実施され、各センターの関連機関審査委員会によって承認された、１２週間、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験で同一に設計されている［(i)Mizuno Y, Kondo T. Adenosine A2A receptor antagonist istradefylline reduces daily OFF time in Parkinson’s Disease. Mov Disord 2013; 28: 1138-41, 及び (ii) Mizuno Y, Hasegawa K, Kondo T, et al. Clinical efficacy of istradefylline (KW-6002) in Parkinson’s Disease: a randomized, controlled study. Mov Disord 2010; 25(10): 1437-43］。両試験はClinicalTrials.govに登録されている（ＮＣＴ００４５５５０７［ｐｈａｓｅ２ｂ］及びＮＣＴ００９５５５２６［ｐｈａｓｅ３］）。両試験には、運動変動のあるパーキンソン病患者を登録した。【００２１】
主要な選択基準は、２０歳以上の年齢であること、修正版Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ（ｍ  Ｈ＆Ｙ）ｓｃａｌｅのステージが２〜４（オフ状態）であること、抗パーキンソン病薬の治療レジメンが安定していること、および１日２時間以上のオフ時間を呈す運動変動があることである。主たる除外基準はパーキンソン病の外科的処置を受けていること、認知機能障害、妊娠していることである。研究プロトコルは、参加するすべての研究施設の施設内審査委員会によって承認され、すべての患者から参加前に書面によるインフォームドコンセントを取得した。【００２２】
両方の試験において、適格な被験者は、１２週間のイストラデフィリン２０ｍｇ／日群、イストラデフィリン４０ｍｇ／日群、またはプラセボ群の３群のいずれかに無作為に割り付けられた。被験者は、無作為化後２、４、８、および１２週目に研究施設を訪れ、各訪問前の７日間の患者日誌を提出した。完全な分析セットには、少なくとも１用量の治験薬を服用し、少なくとも１セットの患者日誌を完遂した被験者が含まれる。【００２３】
１．２．有効性の判定項目
主要評価項目は患者による患者日誌から得られるベースラインから１２週時点でのオフ時間の変動（時間／日）をプラセボ群とイストラデフィリン群で比較した。他の評価項目としてベースラインから１２週時点の１日オフ時間の変化量（％）、苦痛に感じるジスキネジアの伴わないオン時間（“Ｇｏｏｄ”  ＯＮ  ｔｉｍｅ）(Hauser RA, Deckers F, Lehert P. Parkinson’s disease home diary: further validation and implications for clinical trials. Mov Disord 2004; 19(12): 1409-13）の変化（ジスキネジアのないオン時間と苦痛に感じないジスキネジアのあるオン時間の合計）、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  Ｉ−ＩＶの得点、及び臨床全般改善度（ＣＧＩ−Ｉ）の変化とした。ベースライン値からの変化と治療効果は、観察期間中のプラセボ群とイストラデフィリン群の平均変化の差とした。【００２４】
１．３．有効性判定項目のカットオフ値の設定
イストラデフィリンの有効性を決定するために使用される治療効果のカットオフ値は医学的に意味を持つかどうかの観点から、オフ時間の短縮（１時間以上）、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の延長（１時間以上）、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの改善（３点以上）とした。各パラメータのデータの分布が等しいことから、プラセボの効果を差し引いた値とした(Hauser RA, Auinger P. Determination of Minimal Clinically Important Change in Early and Advanced Parkinson’s Disease. Movement Disorders 2011; 26:813-8)。加えて、ＣＧＩ−Ｉスコアについては著明改善、中等度改善、軽度改善を効果ありと判定した。さらに、オフ時のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアに関してはオフ時のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアとＣＧＩ−Ｉスコアを用いた感度・（１−特異度）曲線（ＲＯＣ曲線）から１点以上の改善を効果のカットオフとした。【００２５】
１．４．統計解析
患者背景データは全体および各治療群別（プラセボ、イストラデフィリン２０ｍｇまたは４０ｍｇ）で要約した。連続変数は平均（ｍｅａｎ）と標準偏差（ＳＤ）で、カテゴリー変数は割合で示した。以下の統計解析は、データが欠測していない患者を対象として実施した（リストワイズ除去または完全ケース分析）。【００２６】
イストラデフィリンの効果の各判定項目に、より良い影響を与える患者背景因子の検討は１２種の背景因子を調節した多変量ロジスティック回帰分析にて実施し、オッズ比（ＯＲ）と９５％  信頼区間（ＣＩ）にて表した。効果の判定項目は１日オフ時間、苦痛に感じるジスキネジアの伴わないオン時間、オン時のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩの得点、ＣＧＩ−Ｉ、オフ時のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩの得点とした。ロジスティック回帰分析の共変量には年齢、性別、ジスキネジア既往の有無（ベースライン時の患者日誌より判定）、一日平均オフ時間、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアの合計、オン及びオフ時のｍ  Ｈ＆Ｙスコア、併用薬、パーキンソン病罹病期間（ＰＤ罹病期間）、運動合併症発症期間、Ｌ−ＤＯＰＡ用量及びＬ−ＤＯＰＡ換算用量を用いた。【００２７】
本研究ではイストラデフィリン治療下における各判定項目に対して、より良い効果を発することに関連する患者背景因子の解析を、以下の３段階の手順で実施した。最初に、多変量ロジスティック回帰分析によるタイプＩＩＩ  ｐ値（ある患者背景因子によって、治療と判定項目の関連に不均一性（交互作用）が生じるか否かの評価指標）に基づき、イストラデフィリン治療（２用量：２０ｍｇまたは４０ｍｇ）と１２種の患者背景要因について交互作用を評価した。第２段階として、イストラデフィリン治療と患者背景要因に有意な交互作用が認められる場合には、イストラデフィリンの用量層別に、より良い効果を達成することに関連する患者背景要因についてオッズ比（ＯＲ）の推定を行った。また、イストラデフィリン治療と患者背景要因の間に交互作用が認められない場合には、全体患者群を対象としより良い効果を達成することに関連する患者背景要因についてＯＲを推定した。【００２８】
さらに、多変量ロジスティック回帰分析の結果より得られた候補背景因子を用いた探索的な検討として予後推定モデルの構築を２種の判定項目（ＯＦＦ時間と苦痛に感じるジスキネジアのないＯＮ時間）各々について行った。モデルの予後推定性能は、ＲＯＣ曲線の曲線下面積（ＡＵＣ、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ統計）によって評価した。【００２９】
両側ｐ値＜０．０５および、交互作用項のｐ値が＜０．１０である場合、統計的に有意であると判断した。すべての分析は、ＳＡＳソフトウェアバージョン９．２または９．３（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、米国ノースカロライナ州キャリー）により実施した。【００３０】
２．結果
２．１．患者
第２ｂ相試験では、合計３６３人の適格な患者が無作為化され、全分析セット（ＦＡＳ）には３５７人の患者が含まれた。第３相試験では、合計３７３人の適格患者が無作為化され、ＦＡＳには３６６人の患者が含まれた。合計のプールされたＦＡＳは７２３例（プラセボ，ｎ＝２４１；イストラデフィリン  ２０ｍｇ／日，ｎ＝２３５；イストラデフィリン  ４０ｍｇ／日，ｎ＝２４７）であった。プールされた患者集団の構成と背景情報の要約を表１（Ｔａｂｌｅ１）に示した。処置群のほとんどの患者構成と背景因子は、第２ｂ相試験時にゾニサミドが使用可能で無かったことによるベースラインでの併用抗パーキンソン病薬を除き、第２ｂ相試験、第３相試験で同等であった。【００３１】
２．２．効果
イストラデフィリンの全体的な有効性は各判定項目の各処方群に対するベースラインからの変化として表２（Ｔａｂｌｅ２）に要約した。各処方群のオフ時間におけるデータのバラツキは群間で同等であった。【００３２】
プラセボ群と比較してイストラデフィリンの両用量群（２０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日）は１日あたりのオフ時間［平均一日オフ時間（時間）］、１日あたりのオフ時間の％［平均一日オフ時間（％）］、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコア（オン時）（オン時のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア）、ＵＰＤＲＳパートＩ−ＩＩＩスコア（オン時）（オン時のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔｓ  Ｉ−ＩＩＩ合計スコア）で有意な減少を示した。さらにイストラデフィリンの４０ｍｇ／日群はＵＰＤＲＳパートＩＩスコア（オフ時）［ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩ（ＯＦＦ時）］とＵＰＤＲＳパートＩＶスコア（ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＶスコア）で有意な減少を示した。【００３３】
イストラデフィリンの両用量群はジスキネジアのないオン時間［平均一日オン時間（時間）のＷｉｔｈｏｕｔ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ］、苦痛でないジスキネジアのあるオン時間［平均一日オン時間（時間）のＷｉｔｈ  ｎｏｎ−ｔｒｏｕｂｌｅｓｏｍｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ］、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間［平均一日オン時間（時間）のＷｉｔｈｏｕｔ  ｔｒｏｕｂｌｅｓｏｍｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ］、ジスキネジアのないオン時間の％［平均一日オン時間の割合（％）のＷｉｔｈｏｕｔ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ］、苦痛でないジスキネジアのあるオン時間の％［平均一日オン時間の割合（％）のＷｉｔｈ  ｎｏｎ−ｔｒｏｕｂｌｅｓｏｍｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ］、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の割合（％）［平均一日オン時間の割合（％）のＷｉｔｈｏｕｔ  ｔｒｏｕｂｌｅｓｏｍｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ］を有意に増加させた。【００３４】
２．３．多変量ロジスティック回帰分析による有効性と患者の背景要因との関連
イストラデフィリン治療下における５つの有効性の判定項目（オフ時間の短縮、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間の増加、ＵＰＤＲＳパートＩＩスコアの改善［オフ時］、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの改善、ＣＧＩ−Ｉスコア）と相互作用因子（年齢、平均一日オフ時間（Ｍｅａｎ  ｄａｉｌｙ  ＯＦＦ  ｔｉｍｅ）、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの合計，ｍ  Ｈ＆Ｙ  ｓｃａｌｅ［オン時とオフ時］）に関連する患者背景因子について検討を行った。表３（Ｔａｂｌｅ３）の各項目［オフ時間、苦痛に感じるジスキネジアを伴わないオン時間、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコア、ＵＰＤＲＳパートＩＩスコア（オフ時）およびＣＧＩ−Ｉスコア］についての結果を示した（項目２．３．１〜２．３．４）。【００３５】
２．３．１．オフ時間（ＯＦＦ  ｔｉｍｅ）の短縮
イストラデフィリン処方で、オフ時間の短縮が認められ、この作用は６５歳未満の患者に比べ、６５歳以上の患者（オッズ比２．６５）で有意に大きいことが認められた。また、平均ベースラインオフ時間の高い患者は、４０ｍｇ／日用量のイストラデフィリンでのオフ時間の有意かつ大幅な減少が、２０ｍｇ／日用量のイストラデフィリンまたはより低い平均ベースラインオフ時間を持つ患者と比較して認められた。オフ時間の短縮に対する４０ｍｇ／日でのイストラデフィリンの効果は、ベースラインでの８時間以上のオフ時間の患者で最も良好に観察された（オッズ比６．６８）。【００３６】
２．３．２．苦痛に感じるジスキネジアを伴わないオン時間（ＯＮ  ｔｉｍｅ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｔｒｏｕｂｌｅｓｏｍｅ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）の増加
ベースラインにおける６５歳以上の患者において、イストラデフィリンによる好ましい改善が認められ、６５歳未満の患者と比べて、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間が増加し、特にイストラデフィリンの４０ｍｇ／日治療群において有意な関連が認められた（オッズ比２．８８）。【００３７】
２．３．３．ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの改善
ベースラインでのＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの合計は、イストラデフィリン処方によるＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの好ましい改善と関連していた。ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの改善に対するイストラデフィリンの効果は、ベースラインの合計ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアが２０点未満の患者と比べ、ベースラインの合計ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアが２０点以上の患者でより顕著であった（オッズ比２．７９）。Ｌ−ＤＯＰＡ投与量、ＬＥＤ、ジスキネジアの有無、およびｍ  Ｈ＆Ｙステージ（オフ状態）で、イストラデフィリン（２０ｍｇ／日または４０ｍｇ／日）の用量関連効果が観察されたが、その効果は有意ではなかった。【００３８】
２．３．４．ＵＰＤＲＳパートＩＩスコア（オフ時）およびＣＧＩ−Ｉスコアの改善
４０ｍｇ／日のイストラデフィリンはベースラインのｍ  Ｈ＆Ｙ尺度（オフ時）が３点以上の患者で３点未満の患者に比して顕著であった（オッズ比３．５０）。加えて、ｍ  Ｈ＆Ｙ尺度（オフ時）はイストラデフィリン処方による好ましいＣＧＩ−Ｉの改善と関連が認められ、この作用はｍ  Ｈ＆Ｙ尺度（オフ時）が３点以上の患者でさらに著明であった（オッズ比１．８９）。好ましいＣＧＩ−Ｉの改善に関連する背景因子はＵＰＤＲＳパートＩＩ（オフ時）に関係するものと同様の傾向を示した。患者の来院時の運動症状は、医師の印象に影響すると考えられるため、ＣＧＩ−Ｉの改善は、ＵＰＤＲＳパートＩＩＩスコアの改善に関連するとされる。しかしながら、この研究では、ＵＰＤＲＳパートＩＩ（オフ状態）スコアに関してもＣＧＩ−Ｉの改善との関連が認められた。【００３９】
【表１】
2020189781.tif 000003
【００４０】
【表２】
2020189781.tif 000004
【００４１】
【表３】
2020189781.tif 000005
【００４２】
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１９年３月２１日付けで出願された米国仮出願（ＵＳ６２／８２１９６１）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月19日(2021.2.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇとなるように、レボドパ含有製剤で治療中の年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者に投与し、
レボドパ含有製剤で治療中の年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に比べ、オフ時間短縮効果をより発現させる、剤。
【請求項２】
前記オフ時間短縮効果をより発現させることが、オフ時間が長く短縮される患者の割合が高いことである請求項１に記載の剤。
【請求項３】
前記オフ時間短縮効果が、プラセボを投与した場合に比してオフ時間が１時間以上短縮されることであって、
前記オフ時間短縮効果をより発現させることが、レボドパ含有製剤で治療中の年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、レボドパ含有製剤で治療中の年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記オフ時間短縮効果がオッズ比で有意に改善していることである請求項１又は２記載の剤。
【請求項４】
前記パーキンソン病患者の平均一日オフ時間が４時間以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
【請求項５】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇとなるように、レボドパ含有製剤で治療中の年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者に投与し、
レボドパ含有製剤で治療中の年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に比べ、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現させる、剤。
【請求項６】
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現させることが、苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間延長の時間が長い患者の割合が高いことである請求項５に記載の剤。
【請求項７】
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果が、プラセボを投与した場合に比して苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間が１時間以上延長されることであって、
前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果をより発現させることが、レボドパ含有製剤で治療中の年齢が６５歳未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、レボドパ含有製剤で治療中の年齢が６５歳以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記苦痛に感じるジスキネジアのないオン時間増加効果がオッズ比で有意に改善していることである請求項５又は６記載の剤。
【請求項８】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇとなるように、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩのスコアが２０点以上であるパーキンソン病患者に投与し、
レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に比べ、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現させる、剤。
【請求項９】
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現させることが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである請求項８に記載の剤。
【請求項１０】
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果をより発現させることが、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコアが２０点以上のパーキンソン病患者に投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである請求項８又は９記載の剤。
【請求項１１】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇとなるように、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上であるパーキンソン病患者に投与し、
レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に比べ、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現させる、剤。
【請求項１２】
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現させることが、ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアを改善する患者の割合が高いことである請求項１１に記載の剤。
【請求項１３】
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果が、プラセボを投与した場合に比してＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコアが３点以上の改善を示すことであって、
前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果をより発現させることが、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与した場合を対照として、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合に、前記ＵＰＤＲＳ  Ｐａｒｔ  ＩＩスコア改善効果がオッズ比で有意に改善していることである請求項１１又は１２記載の剤。
【請求項１４】
イストラデフィリンを有効成分として含有するパーキンソン病治療剤であって、
イストラデフィリンの１日あたりの投与量が２０ｍｇまたは４０ｍｇとなるように、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者に投与し、
レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に比べ、臨床全般改善度の改善効果をより発現させる、剤。
【請求項１５】
前記臨床全般改善度の改善効果をより発現させることが、プラセボを投与した場合に比して臨床全般印象尺度で著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示す患者の割合が高いことである請求項１４に記載の剤。
【請求項１６】
前記臨床全般改善度の改善が、前記臨床全般印象尺度で、著明改善（Ｖｅｒｙ  ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）、中等度改善（Ｍｕｃｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）または軽度改善（Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ）を示すことであって、
前記臨床全般改善度の改善効果をより発現させることが、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅが３未満のパーキンソン病患者に投与とした場合を対照として、レボドパ含有製剤で治療中であり、且つ前記パーキンソン病治療剤による治療前のオフ時のｍ  Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ  ｓｃａｌｅのスコアが３以上のパーキンソン病患者へ投与した場合、前記臨床全般改善度がオッズ比で有意に改善していることである請求項１４又は１５記載の剤。
【請求項１７】
イストラデフィリンの１日あたりの投与量が４０ｍｇである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤。
【国際調査報告】
2020189781.tif 000006
2020189781.tif 000007