(57)【要約】  コンピュータを用いた、集団座標の決定方法であって、  標的分子における結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、  法線方向（Ｎ１）を求める工程と、  配向した結合計算対象分子を求める工程と、  前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する工程と、  前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する工程と、  前記環構造の中心（Ａ３）を求める工程と、  前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する工程と、  前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、を含む集団座標の決定方法である。
2020021719.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータを用いた、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定方法であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する工程と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を含むことを特徴とする集団座標の決定方法。
【請求項２】
前記結合サイトを求める工程が、複数の前記フラグメントから構成されるフラグメント溶液中で前記標的分子の前記分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中に前記フラグメントが相対的に高い濃度で存在する前記標的分子の領域を結合サイトとすることにより行われる、請求項１に記載の集団座標の決定方法。
【請求項３】
前記法線方向（Ｎ１）を求める工程における前記座標が、前記分子動力学計算で得られる複数のスナップショットを重ねた際に、前記結合サイト内において前記フラグメントが多く存在する座標である、請求項１から２のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
【請求項４】
前記原子（Ａ１）を選択する工程において選択される前記原子（Ａ１）の揺らぎが、２５℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項１から３のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
【請求項５】
前記原子（Ａ２）を選択する工程において選択される前記原子（Ａ２）の揺らぎが、２５℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項１から４のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
【請求項６】
前記結合計算対象分子が、薬候補分子である請求項１から５のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
【請求項７】
コンピュータに、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定させるプログラムであって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する工程と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を実行させることを特徴とするプログラム。
【請求項８】
前記結合サイトを求める工程が、複数の前記フラグメントから構成されるフラグメント溶液中で前記標的分子の前記分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中に前記フラグメントが相対的に高い濃度で存在する前記標的分子の領域を結合サイトとすることにより行われる、請求項７に記載のプログラム。
【請求項９】
前記法線方向（Ｎ１）を求める工程における前記座標が、前記分子動力学計算で得られる複数のスナップショットを重ねた際に、前記結合サイト内において前記フラグメントが多く存在する座標である、請求項７から８のいずれかに記載のプログラム。
【請求項１０】
前記原子（Ａ１）を選択する工程において選択される前記原子（Ａ１）の揺らぎが、２５℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項７から９のいずれかに記載のプログラム。
【請求項１１】
前記原子（Ａ２）を選択する工程において選択される前記原子（Ａ２）の揺らぎが、２５℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項７から１０のいずれかに記載のプログラム。
【請求項１２】
前記結合計算対象分子が、薬候補分子である請求項７から１１のいずれかに記載のプログラム。
【請求項１３】
標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定装置であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める結合サイト探求部と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める法線方向（Ｎ１）探求部と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める結合計算対象分子探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する原子（Ａ１）選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する原子（Ａ２）選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める中心（Ａ３）探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する原子（Ａ４）選択部と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する集団座標決定部と、
を有することを特徴とする集団座標の決定装置。
【請求項１４】
前記結合サイト探求部において前記結合サイトを求めることが、複数の前記フラグメントから構成されるフラグメント溶液中で前記標的分子の前記分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中に前記フラグメントが相対的に高い濃度で存在する前記標的分子の領域を結合サイトとすることにより行われる、請求項１３に記載の集団座標の決定装置。
【請求項１５】
前記法線方向（Ｎ１）探求部において前記法線方向（Ｎ１）を求める際の前記座標が、前記分子動力学計算で得られる複数のスナップショットを重ねた際に、前記結合サイト内において前記フラグメントが多く存在する座標である、請求項１３から１４のいずれかに記載の集団座標の決定装置。
【請求項１６】
前記原子（Ａ１）選択部において選択される前記原子（Ａ１）の揺らぎが、２５℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項１３から１５のいずれかに記載の集団座標の決定装置。
【請求項１７】
前記原子（Ａ２）選択部において選択される前記原子（Ａ２）の揺らぎが、２５℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項１３から１６のいずれかに記載の集団座標の決定装置。
【請求項１８】
前記結合計算対象分子が、薬候補分子である請求項１３から１７のいずれかに記載の集団座標の決定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、集団座標を決定する方法、集団座標を決定する装置、及び集団座標を決定するプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
あるタンパク質が身体に悪影響を及ぼす機能部位を持つ場合、前記タンパク質をターゲットとする創薬では、前記タンパク質の前記機能部位と安定に結合するリガンドを設計することが必要である。リガンドが安定に結合することより、前記タンパク質の前記機能部位が塞がれ、結果として身体への悪影響が抑制されることに繋がる。【０００３】
タンパク質とリガンドとの結合安定性を判定する際に、結合自由エネルギーをＩＴ（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）技術により実験と同等の精度で予測する技術が報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかし、本技術が効力を発揮するためには、リガンドが適切なポーズで結合した複合体の３次元情報が必要である。このリガンドの適切な結合ポーズ（安定結合構造）をメタダイナミクス等で効率的に探索するためには、適切な探索空間を設定可能な集団座標〔集団変数（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖａｒｉａｂｌｅｓ：ＣＶ）と同義〕が必要になる。しかし、ＣＶの設定には結合サイトの３次元結晶構造や、そのサイトにおけるリガンドの１つの結合ポーズ等、実験で得られる情報が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−２０９７６４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本件は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本件は、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を、実験情報を用いることなく求めることができる、集団座標の決定方法、及び集団座標の決定装置、並びに集団座標を決定するプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
開示の集団座標の決定方法は、コンピュータを用いた、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定方法であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する工程と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を含む。【０００７】
開示のプログラムは、コンピュータに、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定させるプログラムであって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する工程と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を実行させる。【０００８】
開示の集団座標の決定装置は、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定装置であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める結合サイト探求部と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める法線方向（Ｎ１）探求部と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める結合計算対象分子探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する原子（Ａ１）選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する原子（Ａ２）選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める中心（Ａ３）探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する原子（Ａ４）選択部と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する集団座標決定部と、
を有する。
【発明の効果】
【０００９】
開示の集団座標の決定方法によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を、実験情報を用いることなく求めることができる。
開示のプログラムによると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を、実験情報を用いることなく求めることができる。
開示の集団座標の決定装置によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を、実験情報を用いることなく求めることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、開示の集団座標の決定方法の一例のフローチャートである。
【図２Ａ】図２Ａは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その１）。
【図２Ｂ】図２Ｂは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その２）。
【図２Ｃ】図２Ｃは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その３）。
【図２Ｄ】図２Ｄは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その４）。
【図２Ｅ】図２Ｅは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その５）。
【図２Ｆ】図２Ｆは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その６）。
【図２Ｇ】図２Ｇは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その７）。
【図２Ｈ】図２Ｈは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その８）。
【図２Ｉ】図２Ｉは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その９）。
【図２Ｊ】図２Ｊは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その１０）。
【図２Ｋ】図２Ｋは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である（その１１）。
【図３】図３は、開示の集団座標の決定装置の構成例である。
【図４】図４は、開示の集団座標の決定装置の他の構成例である。
【図５】図５は、開示の集団座標の決定装置の他の構成例である。
【図６】図６は、実施例１の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（集団座標の決定方法）
開示の集団座標の決定方法は、コンピュータを用いて行われる。
前記集団座標の決定方法は、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標〔集団変数（Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖａｒｉａｂｌｅｓ：ＣＶ）と同義〕を決定する。
前記集団座標の決定方法は、結合サイトを求める工程と、法線方向（Ｎ１）を求める工程と、配向した結合計算対象分子を求める工程と、原子（Ａ１）を選択する工程と、原子（Ａ２）を選択する工程と、中心（Ａ３）を求める工程と、原子（Ａ４）を選択する工程と、二面角を集団座標と決定する工程と、を少なくとも含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
【００１２】
＜結合サイトを求める工程＞
前記結合サイトを求める工程では、前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める。
【００１３】
前記標的分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、タンパク質、ＲＮＡ（リボ核酸、ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸、ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）などが挙げられる。
【００１４】
前記結合計算対象分子とは、薬候補分子、又は薬候補分子を設計する際のフラグメント分子を意味する。
前記フラグメント分子は、例えば、フラグメントベースドラッグデザイン（ＦＢＤＤ）に使用される。
【００１５】
開示の技術に用いられる前記結合計算対象分子は、環構造を有する。
前記環構造としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、芳香環であってもよいし、非芳香環であってもよい。また、前記環構造は、単素環であってもよいし、複素環であってもよい。また、前記環構造は、単環であってもよいし、多環であってもよい。
【００１６】
前記結合計算対象分子の構造が大きい場合には、例えば、前記結合計算対象分子の一部から環構造を含むフラグメントが選択される。
前記結合計算対象分子の構造が小さい場合には、前記結合計算対象分子それ自体を前記フラグメントとしてもよい。
【００１７】
前記集団座標の決定方法に用いられる前記フラグメントは、前記結合計算対象分子から選ばれる、環構造を含むフラグメントであれば、１種類であってもよいし、複数種類であってもよい。
【００１８】
前記結合計算対象分子中に環構造が複数ある場合には、前記フラグメント中の前記環構造は、前記結合計算対象分子の端にある環構造であることが好ましい。前記結合計算対象分子中の環構造の内、端にある環構造の方が、前記結合サイトに入る可能性が高いためである。
例えば、前記結合計算対象分子中に３つの環構造があり、前記３つの環構造が線状に並んでいる場合、その両端のいずれかの環構造を前記フラグメントに含める環構造とすることが好ましい。
【００１９】
前記分子動力学計算に用いるプログラムとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｇｒｏｍａｃｓ（グローマックス、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ  Ｍａｃｈｉｎｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）、ａｍｂｅｒ（Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）、ｃｈａｒｍｍ、ｔｉｎｋｅｒ、ｌａｍｍｐｓなどが挙げられる。
【００２０】
前記分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の前記結合サイトを求める方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、複数の前記フラグメントから構成されるフラグメント溶液中で前記標的分子の前記分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中に前記フラグメントが相対的に高い濃度で存在する前記標的分子の領域を結合サイトとする方法などが挙げられる。
前記フラグメント溶液における前記フラグメントの濃度としては、前記分子動力学計算が円滑に進む濃度であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１Ｍ（１ｍｏｌ／Ｌ）などが挙げられる。
【００２１】
＜法線方向（Ｎ１）を求める工程＞
前記法線方向（Ｎ１）を求める工程では、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する座標に存在する前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める。
【００２２】
前記法線方向（Ｎ１）を求める工程では、例えば、まず、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標を求める。続いて、前記座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める。
【００２３】
前記座標は、例えば、前記分子動力学計算で得られる複数のスナップショットを重ねた際に、前記結合サイト内において前記フラグメントが多く存在する座標である。ここで、前記フラグメントが多く存在する座標とは、多くの前記フラグメントが全く同じ座標を取ることを意味するのではなく、多くの前記フラグメントは所定の許容範囲内で座標が異なっていてもよい。即ち、所定の許容範囲内で同じとみなせる座標をクラスタリングして前記座標を求めてもよい。前記所定の許容範囲としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２４】
前記環構造が平面構造である場合には、前記平面は、その平面構造を含む平面である。
前記環構造が平面構造ではない場合には、前記平面は、例えば、前記環構造を構成する各重原子からの距離の合計が最も小さい平面である。
ここで、前記重原子とは、水素原子以外の原子である。
【００２５】
＜配向した結合計算対象分子を求める工程＞
前記配向した結合計算対象分子を求める工程では、前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める。
ここで、「前記法線方向（Ｎ２）と前記法線方向（Ｎ１）とが重なる」とは、完全に一致することのみを意味するのではなく、ほぼ一致することを含む。即ち、前記法線方向（Ｎ２）と前記法線方向（Ｎ１）とは、所定の許容範囲内で完全な一致からずれていてもよい。前記所定の許容範囲としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２６】
なお、前記フラグメントが、前記結合計算対象分子の全部である場合には、前記フラグメントと前記結合計算対象分子とが一致するため、前記配向した結合計算対象分子を求める工程は、前記法線方向（Ｎ１）を求める工程において前記フラグメントが頻出する前記座標を求めることですでに完了している。
【００２７】
前記標的分子が前記結合計算対象分子と重ならないとは、座標空間において、前記座標空間上の前記標的分子が、前記座標空間上の前記結合計算対象分子と重ならないことを意味する。
前記座標空間上の前記標的分子は、前記標的分子の各原子の座標から作成される。
前記座標空間上の前記結合計算対象分子は、前記結合計算対象分子の各原子の座標から作成される。
【００２８】
前記配向した結合計算対象分子を求める工程は、例えば、以下のように行う。
前記法線方向（Ｎ１）を求める工程における前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの前記座標に、前記フラグメントの座標が一致するように、前記結合計算対象分子を配置する。そうすることで、前記法線方向（Ｎ２）と前記法線方向（Ｎ１）とが重なる。次に、前記結合計算対象分子を、前記法線方向（Ｎ２）を回転軸として回転させ、前記結合計算対象分子が前記標的分子と重ならない座標を求める。そうすることで、前記法線方向（Ｎ２）と前記法線方向（Ｎ１）とが重なった状態で、前記結合計算対象分子を回転させて、前記結合計算対象分子が前記標的分子と重ならない座標を求めることができる。
前記一致とは、完全に一致であることのみを意味するのではなく、ほぼ一致であることを含む。即ち、前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの前記座標に、前記フラグメントの座標が所定の許容範囲内で一致するように、前記結合計算対象分子を配置してもよい。前記所定の許容範囲としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、座標や角度などに基づき所定の範囲を決定することができる。
【００２９】
＜原子（Ａ１）を選択する工程＞
前記原子（Ａ１）を選択する工程では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する。
【００３０】
前記原子（Ａ１）は、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子である。
また、前記原子（Ａ１）は、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子でもある。
【００３１】
前記原子（Ａ１）を選択する際の前記揺らぎが小さい原子の揺らぎとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、熱による振動よりも小さい揺らぎなどが挙げられる。また、例えば、前記揺らぎとしては、２Å以下の揺らぎなどが挙げられる。熱による振動よりも小さい揺らぎや、２Å以下の揺らぎであれば、通常、前記標的分子の他の多くの原子よりの揺らぎよりも小さい揺らぎである。
前記熱による振動は、２５℃における熱による振動である。
前記揺らぎは、例えば、平均二乗偏差（Ｒｏｏｔ  Ｍｅａｎ  Ｓｑｕａｒｅ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を用いて求めることができる。
【００３２】
＜原子（Ａ２）を選択する工程＞
前記原子（Ａ２）を選択する工程では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する。
【００３３】
前記原子（Ａ２）は、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子である。
また、前記原子（Ａ２）は、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子でもある。
【００３４】
前記原子（Ａ２）を選択する際の前記揺らぎが小さい原子の揺らぎとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、熱による振動よりも小さい揺らぎなどが挙げられる。また、例えば、前記揺らぎとしては、２Å以下の揺らぎなどが挙げられる。熱による振動よりも小さい揺らぎや、２Å以下の揺らぎであれば、通常、前記標的分子の他の多くの原子よりの揺らぎよりも小さい揺らぎである。
前記熱による振動は、２５℃における熱による振動である。
前記揺らぎは、例えば、平均二乗偏差（Ｒｏｏｔ  Ｍｅａｎ  Ｓｑｕａｒｅ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）を用いて求めることができる。
【００３５】
＜中心（Ａ３）を求める工程＞
前記中心（Ａ３）を求める工程では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める。
【００３６】
前記中心（Ａ３）を求める方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記環構造を構成する各重原子の座標の重心として求めてもよいし、前記環構造を構成する各重原子の座標の算術平均値として求めてもよい。
【００３７】
前記中心（Ａ３）は、前記環構造から得られる平面上にあってもよいし、前記平面上になくてもよい。
【００３８】
前記中心（Ａ３）は、前記環構造を、前記環構造から得られる平面に投影して得られる面内にあることが好ましい。
前記中心（Ａ３）は、例えば、前記環構造を、前記環構造から得られる平面に投影して得られる面内の中心であってもよい。
【００３９】
＜原子（Ａ４）を選択する工程＞
前記原子（Ａ４）を選択する工程では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する。
【００４０】
前記原子（Ａ４）は、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から選択される原子である。
前記原子（Ａ４）の座標は、前記中心（Ａ３）の座標と重ならない。
【００４１】
＜二面角を集団座標と決定する工程＞
前記二面角を集団座標として求める工程では、前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する。
【００４２】
ここで、概念図、及び図１に示すフローチャートを用いて開示の技術の一例を説明する。
図１は、開示の集団座標の決定方法の一例のフローチャートである。
図２Ａ〜図２Ｋは、開示の集団座標の決定方法の一例を説明するための概念図である。
【００４３】
＜＜工程Ｓ１＞＞
まず、工程Ｓ１では、結合計算対象分子から、集団座標の決定方法に用いるフラグメントを決定する。例えば、図２Ａに示す結合計算対象分子Ｌの一部であって、環構造を含むフラグメントＦ（図２Ｂ）を決定する。
【００４４】
＜＜工程Ｓ２＞＞
次に、工程Ｓ２では、フラグメントＦを用いて、分子動力学計算（ＭＤ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ）により標的分子Ｔにおける前記結合計算対象分子Ｌの結合サイトを求める。例えば、複数のフラグメントＦから構成されるフラグメント溶液Ｓ中で標的分子Ｔの分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中にフラグメントＦが相対的に高い濃度で存在する標的分子Ｔの領域を結合サイトＰとする（図２Ｃ、及び図２Ｄ）。
【００４５】
＜＜工程Ｓ３＞＞
次に、工程Ｓ３では、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイトＰ内において前記フラグメントＦが頻出する前記フラグメントＦの座標におけるフラグメントＦ１の前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める。例えば、まず、前記分子動力学計算により前記結合サイトＰを求める際に前記結合サイトＰ内において前記フラグメントＦが頻出する前記フラグメントの座標を求める。続いて、前記座標におけるフラグメントＦ１の前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める（図２Ｅ）。
【００４６】
＜＜工程Ｓ４＞＞
次に、工程Ｓ４では、前記結合サイトＰ内にあって前記標的分子Ｔと重ならない前記結合計算対象分子Ｌ１であって、かつ前記結合計算対象分子Ｌ１の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子Ｌ１を求める。
工程Ｓ４は、更に具体的には、例えば、以下のように行う。
前記法線方向（Ｎ１）を求める工程における前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの前記座標に、前記フラグメントの座標が一致するように、前記結合計算対象分子を配置する。そうすることで、前記法線方向（Ｎ２）と前記法線方向（Ｎ１）とが重なる。次に、前記結合計算対象分子Ｌを、前記法線方向（Ｎ２）を回転軸として回転させ、前記結合計算対象分子が前記標的分子と重ならない座標を求める。そうすることで、前記法線方向（Ｎ２）と前記法線方向（Ｎ１）とが重なった状態で、前記結合計算対象分子を回転させて、前記結合計算対象分子が前記標的分子と重ならない座標を求めることができる。その結果、配向した結合計算対象分子Ｌ１が得られる（図２Ｆ）。
【００４７】
＜＜工程Ｓ５＞＞
次に、工程Ｓ５では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域Ｒ内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する（図２Ｇ）。
【００４８】
＜＜工程Ｓ６＞＞
次に、工程Ｓ６では、求めた配向の前記結合計算対象分子Ｌ１の前記環構造から得られる平面を含む面Ｈに存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する（図２Ｈ）。
【００４９】
＜＜工程Ｓ７＞＞
次に、工程Ｓ７では、求めた配向の前記結合計算対象分子Ｌ１の前記環構造の中心（Ａ３）を求める（図２Ｉ）。
【００５０】
＜＜工程Ｓ８＞＞
次に、工程Ｓ８では、求めた配向の前記結合計算対象分子Ｌ１の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する（図２Ｊ）。
【００５１】
＜＜工程Ｓ９＞＞
次に、工程Ｓ９では、前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面Ｈ１と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面Ｈ２とが成す二面角φを集団座標と決定する（図２Ｋ）。
【００５２】
なお、工程Ｓ５、工程Ｓ６、及び工程Ｓ７の順序は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５３】
前記原子（Ａ１）と前記中心（Ａ３）とを結ぶ直線の方向（Ｄ）は、前記法線方向（Ｎ２）に近い。即ち、求めた二面角φを集団座標とすることにより、結合計算対象分子の環構造から得られる平面に概ね直交する方向（Ｄ）を回転軸として安定結合構造（結合ポーズ）を探索することができる。
一般的に、標的分子の結合サイトにおいては、結合計算対象分子の環構造の面が標的分子と強く相互作用する。そうすることで、標的分子と結合計算対象分子との安定結合構造（結合ポーズ）が得られる。そのため、安定結合構造（結合ポーズ）を求める際には、結合計算対象分子の環構造をその面方向に回転させるほうが、安定結合構造（結合ポーズ）が得られやすい。
したがって、開示の集団座標の決定方法を用いることで、安定結合構造（結合ポーズ）の探索に適した集団座標を、実験情報を用いることなく求めることができる。
【００５４】
前記集団座標の決定方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
【００５５】
（安定結合構造の算出方法）
開示の技術に関する安定結合構造の算出方法は、開示の前記集団座標の決定方法により決定された集団座標を用いて、前記標的分子と前記結合計算対象分子と安定結合構造を算出する方法である。
前記安定結合構造の算出方法は、例えば、メタダイナミクスにより行われる。例えば、前記標的分子及び前記結合計算対象分子の第１の安定結合構造から、前記集団座標を用いて、メタダイナミクスにより、前記第１の安定結合構造よりも安定な第２の安定結合構造を探索する。
【００５６】
前記メタダイナミクスとは、タブーサーチの１手法であり、座標軸に、存在確率に比例したポテンシャルを置く（ペナルティ関数を与える）ことで、一度訪れた領域への存在確率を抑制して座標上に平滑な確率分布を実現する手法である。
言い換えれば、前記メタダイナミクスとは、系の自由エネルギー曲面（極小）に、ペナルティ関数により微小ポテンシャルを次々と足していき、自由エネルギー表面を平滑化する手法である。
前記メタダイナミクスを用いることで、通常は稀にしか起きない事象の起きる確率を増大させることができる。
【００５７】
前記メタダイナミクスを用いる際の、前記メタダイナミクスの具体的手法については、例えば、文献（Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ  Ｌｕｉｇｉ  Ｇｅｒｖａｓｉｏ，  Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏ  Ｌａｉｏ，  ａｎｄ  Ｍｉｃｈｅｌｅ  Ｐａｒｒｉｎｅｌｌｏ，  Ｊ．  ＡＭ．  ＣＨＥＭ．  ＳＯＣ．  ２００５，１２７，  ２６００−２６０７）を参照して行うことができる。
【００５８】
前記メタダイナミクスを用いた前記第２の安定結合構造の探索は、例えば、前記標的分子及び前記結合計算対象分子の分子動力学シミュレーションにおいて、スナップショットにおける結合構造のポテンシャルエネルギーに対して、ペナルティ関数（ペナルティポテンシャル）を付与することにより行うことができる。
前記ペナルティ関数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、通常、ガウス分布型の関数である。
前記ペナルティ関数のパラメータにおける幅、高さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ペナルティ関数は、通常、複数回付与される。前記ペナルティ関数を付与する頻度（時間間隔）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。即ち、前記分子動力学シミュレーションにおける時間刻み（ｔｉｍｅ  ｓｔｅｐ）毎に前記ペナルティ関数を付与してもよいし、数個の時間刻みを一単位として、その一単位毎に前記ペナルティ関数を付与してもよい。その際、使用される前記ペナルティ関数のパラメータは固定されていることが好ましい。
【００５９】
前記安定結合構造の算出方法は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ハードディスク、各種周辺機器等を備えた通常のコンピュータシステム（例えば、各種ネットワークサーバ、ワークステーション、パーソナルコンピュータ等）を用いることによって実現することができる。
【００６０】
（プログラム）
開示のプログラムは、コンピュータに、開示の前記集団座標の決定方法を実行させるプログラムである。
前記集団座標の決定方法の実行における好適な態様は、前記集団座標の決定方法における好適な態様と同じである。
【００６１】
開示のプログラムの他の態様は、コンピュータに、開示の前記安定結合構造の算出方法を実行させるプログラムである。
前記安定結合構造の算出方法の実行における好適な態様は、前記安定結合構造の算出方法における好適な態様と同じである。
【００６２】
前記プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【００６３】
前記プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などの記録媒体に記録しておいてもよい。前記プログラムをＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録する場合には、必要に応じて随時、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータ等）に前記プログラムを記録しておき、必要に応じて随時、前記外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することもできる。
前記プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
【００６４】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
開示のコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、開示の前記プログラムを記録してなる。
前記コンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
前記記録媒体は、前記プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
【００６５】
（集団座標の決定装置）
開示の集団座標の決定装置は、結合サイト探求部と、法線方向（Ｎ１）探求部と、結合計算対象分子探求部と、原子（Ａ１）選択部と、原子（Ａ２）選択部と、中心（Ａ３）探求部と、原子（Ａ４）選択部と、集団座標決定部とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
前記集団座標の決定装置は、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造（結合ポーズ）の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定装置である。
【００６６】
前記集団座標の決定方法は、例えば、前記集団座標の決定装置により行うことができる。
【００６７】
前記結合サイト探求部では、前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める。
前記法線方向（Ｎ１）探求部では、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める。
前記結合計算対象分子探求部では、前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める。
前記原子（Ａ１）選択部では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する。
前記原子（Ａ２）選択部では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する。
前記中心（Ａ３）探求部では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める。
前記原子（Ａ４）選択部では、求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する。
前記集団座標決定部では、前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する。
【００６８】
（安定結合構造の算出装置）
開示の技術に関する安定結合構造の算出装置は、開示の前記集団座標の決定装置と、安定結合算出部とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の部を有する。
前記安定結合構造の算出方法は、例えば、前記安定結合構造の算出装置により行うことができる。
【００６９】
前記安定結合算出部では、前記集団座標決定部で決定された前記集団座標を用いて、記標的分子と前記結合計算対象分子との安定結合構造を算出する。
【００７０】
図３に、開示の集団座標の決定装置の構成例を示す。
集団座標の決定装置１０は、例えば、ＣＰＵ１１（計算部）、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７等がシステムバス１８を介して接続されて構成される。
【００７１】
ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）１１は、演算（四則演算、比較演算等）、ハードウエア及びソフトウエアの動作制御などを行う。
【００７２】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。前記ＲＡＭは、前記ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、ＣＰＵ１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【００７３】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、ＣＰＵ１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
前記プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、ＣＰＵ１１により実行される。
【００７４】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネル等のディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどのデータの入出力を可能にする。
【００７５】
図４に、開示の集団座標の決定装置の他の構成例を示す。
図４の構成例は、クラウド型の構成例であり、ＣＰＵ１１が、記憶部１３等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３等を格納するコンピュータ３０と、ＣＰＵ１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
【００７６】
図５に、開示の集団座標の決定装置の他の構成例を示す。
図５の構成例は、クラウド型の構成例であり、記憶部１３が、ＣＰＵ１１等とは独立している。この構成例では、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、ＣＰＵ１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
【実施例】
【００７７】
以下、開示の技術について説明するが、開示の技術は下記実施例に何ら限定されるものではない。【００７８】
（実施例１）
計算対象のタンパク質である血液凝固因子Ｘａ（ＰＤＢ結晶構造１ＮＦＸ）とリガンド（６−クロロベンゾチオフェン−２−オール）について、結合ポーズ探索のための集団座標を決めた。具体的には、図１のフローチャートにしたがって、以下の方法で行った。【００７９】
＜工程Ｓ１＞
まず、リガンドから、集団座標の決定方法に用いるフラグメントを決定した。
このリガンドは環構造が１個でありかつ小分子であるため、フラグメントはリガンドと同構造とした。即ち、リガンド全体をフラグメントとした。なお、前記リガンドが有する環構造は、ベンゾチオフェン環である。【００８０】
＜工程Ｓ２＞
次に、フラグメントを用いて、分子動力学計算（ＭＤ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ）によりタンパク質における前記リガンドの結合サイトを求めた。
複数のフラグメントから構成されるフラグメント溶液（濃度１Ｍ）中でタンパク質の分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中にフラグメントが相対的に高い濃度で存在するタンパク質の領域を結合サイトとした。この結合サイトは、１ＮＦＸの既知阻害剤（ＲＴＲ）の結合サイトと同じ場所であった。そのため、この結合サイトを用いて次工程を進めた。【００８１】
＜工程Ｓ３＞
次に、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標におけるフラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求めた。【００８２】
＜工程Ｓ４＞
次に、前記結合サイト内にあって前記タンパク質と重ならない前記リガンドであって、かつ前記リガンドの前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向したリガンドを求めた。ただし、本実施例ではリガンドとフラグメントとが同一構造のため、フラグメントの頻出位置をリガンド位置とした。【００８３】
＜工程Ｓ５＞
次に、求めた配向の前記リガンドの前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記タンパク質の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択した。選択された原子（Ａ１）は、ＰＤＢ結晶構造１ＮＦＸデータにおける、ＡＴＯＭ  ２８３１  Ｎ  ＧＬＮ  Ａ  １９の窒素原子である。【００８４】
＜工程Ｓ６＞
次に、求めた配向の前記リガンドの前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記タンパク質の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択した。選択された原子（Ａ２）は、ＰＤＢ結晶構造１ＮＦＸデータにおける、ＡＴＯＭ  ３２２２  Ｎ  ＣＹＳ  Ａ  ２２０の窒素原子である。【００８５】
＜工程Ｓ７＞
次に、求めた配向の前記リガンドの前記環構造の中心（Ａ３）を求めた。求めた中心（Ａ３）は、ＰＤＢ結晶構造１ＮＦＸデータにおける、ＬＩＧの中心座標（ｘ，ｙ，ｚ）＝（２８．１７３４，２７．７９１９，３５．４２４６）である。【００８６】
＜工程Ｓ８＞
次に、求めた配向の前記リガンドの前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択した。選択された原子（Ａ４）は、ＰＤＢ結晶構造１ＮＦＸデータにおける、ＡＴＯＭ  ４４２６  ｃｌ  ＬＩＧ  Ｃ  ２４６の塩素原子である。【００８７】
＜工程Ｓ９＞
次に、前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面Ｈ１と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面Ｈ２とが成す二面角φ（Ａ２−Ａ３−Ａ１−Ａ４）を集団座標と決定した。【００８８】
前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）を図で表すと、図６に示した球の位置として得られる。【００８９】
そして、得られた集団座標を用いて、メタダイナミクスにより結合ポーズを探索したところ、正常に動作することを確認した。即ち、開示の集団座標の決定方法が結合ポーズの探索に有効であることを確認した。なお、メタダイナミクスの実行は、ｐｌｕｍｅｄをパッチしたｇｒｏｍａｃｓを用いて行った。
この結果は、開示の集団座標の決定方法を用いることにより、結合サイトの実験情報無しに、効率的な結合ポーズ探索に必要な探索空間を表現するための集団座標が決定可能なことを示すものである。【００９０】
なお、実験情報を得るための、タンパク質とリガンドとの複合体の結晶化等だけでも１年かかることもある。しかし、上記開示の集団座標の決定方法では、要する時間の多くは、結合サイトの探索であり、それも、数日の分子動力学計計算で行うことができる。
【符号の説明】
【００９１】
１０    集団座標の決定装置
１１    ＣＰＵ
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
１９    ネットワークインターフェース部
２０    ネットワークインターフェース部
３０    コンピュータ
４０    コンピュータ
【図１】
2020021719.tif 000003
【図２Ａ】
2020021719.tif 000004
【図２Ｂ】
2020021719.tif 000005
【図２Ｃ】
2020021719.tif 000006
【図２Ｄ】
2020021719.tif 000007
【図２Ｅ】
2020021719.tif 000008
【図２Ｆ】
2020021719.tif 000009
【図２Ｇ】
2020021719.tif 000010
【図２Ｈ】
2020021719.tif 000011
【図２Ｉ】
2020021719.tif 000012
【図２Ｊ】
2020021719.tif 000013
【図２Ｋ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年12月17日(2020.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータを用いた、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定方法であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する工程と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を含むことを特徴とする集団座標の決定方法。
【請求項２】
前記結合サイトを求める工程が、複数の前記フラグメントから構成されるフラグメント溶液中で前記標的分子の前記分子動力学計算を行い、前記分子動力学計算中に前記フラグメントが相対的に高い濃度で存在する前記標的分子の領域を結合サイトとすることにより行われる、請求項１に記載の集団座標の決定方法。
【請求項３】
前記法線方向（Ｎ１）を求める工程における前記座標が、前記分子動力学計算で得られる複数のスナップショットを重ねた際に、前記結合サイト内において前記フラグメントが多く存在する座標である、請求項１から２のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
【請求項４】
前記原子（Ａ１）を選択する工程において選択される前記原子（Ａ１）の揺らぎが、２５℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項１から３のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
【請求項５】
前記原子（Ａ２）を選択する工程において選択される前記原子（Ａ２）の揺らぎが、２５℃における熱による振動よりも小さい揺らぎである請求項１から４のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
【請求項６】
前記結合計算対象分子が、薬候補分子である請求項１から５のいずれかに記載の集団座標の決定方法。
【請求項７】
コンピュータに、標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定させるプログラムであって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める工程と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める工程と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める工程と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する工程と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する工程と、
を実行させることを特徴とするプログラム。
【請求項８】
標的分子に結合計算対象分子が結合する際の安定結合構造の探索空間を設定可能な集団座標を決定する集団座標の決定装置であって、
前記結合計算対象分子の一部又は全部でありかつ環構造を含むフラグメントを用いて、分子動力学計算により前記標的分子における前記結合計算対象分子の結合サイトを求める結合サイト探求部と、
前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に前記結合サイト内において前記フラグメントが頻出する前記フラグメントの座標における前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ１）を求める法線方向（Ｎ１）探求部と、
前記結合サイト内にあって前記標的分子と重ならない前記結合計算対象分子であって、かつ前記結合計算対象分子の前記フラグメントの前記環構造から得られる平面に対する法線方向（Ｎ２）が前記法線方向（Ｎ１）と重なるように配向した結合計算対象分子を求める結合計算対象分子探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造を前記法線方向（Ｎ２）に移動させて得られる柱状領域内における前記標的分子の原子（Ａ１）であって、かつ前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ１）を選択する原子（Ａ１）選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造から得られる平面を含む面に存在する前記標的分子の原子（Ａ２）であって、前記分子動力学計算により前記結合サイトを求める際に揺らぎが小さい原子（Ａ２）を選択する原子（Ａ２）選択部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記環構造の中心（Ａ３）を求める中心（Ａ３）探求部と、
求めた配向の前記結合計算対象分子の前記フラグメントを構成する原子から前記中心（Ａ３）と重ならない原子（Ａ４）を選択する原子（Ａ４）選択部と、
前記原子（Ａ１）、前記中心（Ａ３）、及び前記原子（Ａ４）が成す平面と、前記原子（Ａ１）、前記原子（Ａ２）、及び前記中心（Ａ３）が成す平面とが成す二面角を集団座標と決定する集団座標決定部と、
を有することを特徴とする集団座標の決定装置。
【国際調査報告】
2020021719.tif 000019
2020021719.tif 000020