(57)【要約】本発明は、以下の式（Ｉ）で示される化合物を提供する。2019230857.tif 000047（式中、Ａ環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり；Ｃ環は、ベンゼン環等であり；Ｑは、５員の芳香族複素環等であり；Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン等であり；Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレンであり；Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル等であり；Ｒ４は、水素等であり；ｎは、１〜３の整数である）
2019230857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（Ｉ）：
【化１】
2019230857.tif 000041
（式中、
Ａ環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｃ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｑは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、およびアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されて置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレンであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４、またはＲ３およびＡ環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、１〜３の整数である）
【請求項２】
Ａ環が、以下のいずれかの環である請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化２】
2019230857.tif 000042
（式中、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立してＣＲ５ａＲ５ｂ、ＣＲ５ａ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５ｃまたはＳであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５においてＡ環の環構造を構成するヘテロ原子の数は０または１個であり；
Ｚ１とＺ３、Ｚ１とＺ４、Ｚ１とＺ５、Ｚ２とＺ４、Ｚ２とＺ５、Ｚ３とＺ５、Ｒ４とＺ２、Ｒ４とＺ３、Ｒ４とＺ４もしくはＲ４とＺ５の間には、ＮＲ５ｃ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子が１個介在していてもよい置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４架橋が形成されていてもよく；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
同一炭素原子上のＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ３およびＲ４が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
【請求項３】
Ａ環が、以下のいずれかの環である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化３】
2019230857.tif 000043
（式中、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｂ環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立してＣＲ５ａＲ５ｂ、ＣＲ５ａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５ｃまたはＳであり（ただし、Ｂ環の構成原子である場合は、ＣＲ５ａ、ＣまたはＮである）；
Ｚ１とＺ３、Ｚ１とＺ４、Ｚ１とＺ５、Ｚ２とＺ４、Ｚ２とＺ５、Ｚ３とＺ５、Ｒ４とＺ２、Ｒ４とＺ３、Ｒ４とＺ４もしくはＲ４とＺ５の間には、ＮＲ５ｃ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子が１個介在していてもよい置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋が形成されていても良く；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
同一炭素原子上のＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ３およびＲ４が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
【請求項４】
以下の式で示される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＩ）：
【化４】
2019230857.tif 000044
（式中、
Ａ環は、以下の環であり；
【化５】
2019230857.tif 000045
Ｘ１は、ＣＲＡ９ａＲＡ９ｂまたはＯであり；
ＲＡ５ａ、ＲＡ５ｂ、ＲＡ６ａ、ＲＡ６ｂ、ＲＡ７ａおよびＲＡ７ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；
ＲＡ５ａおよびＲＡ６ａ、またはＲＡ６ａおよびＲＡ７ａが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい３−６員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい４−６員の非芳香族複素環を形成してもよく（ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、ＲＡ５ｂおよびＲＡ６ｂ、またはＲＡ６ｂおよびＲＡ７ｂは一緒になって結合を形成する）；
ＲＡ５ｂおよびＲＡ６ｂは、一緒になって結合を形成してもよく；
ＲＡ８ａ、ＲＡ８ｂ、ＲＡ９ａ、ＲＡ９ｂ、ＲＡ１０ａ、ＲＡ１０ｂ、ＲＡ１１ａおよびＲＡ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；
ＲＡ８ａおよびＲＡ１０ａは、一緒になってＣ１−Ｃ３架橋を形成してもよく；
ＲＡ１０ａおよびＲＡ１１ａは、隣接する原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成してもよく；
ＲＡ９ａおよびＲＡ９ｂは、隣接する原子と一緒になって、４員の非芳香族炭素環または５員の非芳香族複素環を形成してもよく；
ＲＡ８ａおよびＲＡ９ａが、一緒になって結合を形成してもよく；
C環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数である）
【請求項５】
Ｒ３がアルキルまたはハロアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３がアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ４が水素またはアルキルである、請求項１〜３、５または６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルであるか、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ４炭素環を形成する、請求項１〜３または５〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｑが５員の芳香族複素環である、請求項１〜３または５〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４に隣接する炭素原子の立体が以下である、請求項１〜３または５〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化６】
2019230857.tif 000046
（式中、Ａ環およびＲ４は、請求項１と同意義である）
【請求項１４】
化合物Ｉ−２、Ｉ−６およびＩ−８からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
化合物ＩＩ−３、ＩＩ−１８、ＩＩ−２３、ＩＩ−２４、ＩＩ−２７、ＩＩ−２９、ＩＩ−３３、ＩＩ−３７、ＩＩ−３８、ＩＩ−４４、ＩＩ−４８、ＩＩ−５０、ＩＩ−５１、ＩＩ−５２、ＩＩ−５４、ＩＩ−５５、ＩＩ−５６、ＩＩ−５７、ＩＩ−５８、ＩＩ−６１、ＩＩ−６２、ＩＩ−６３、ＩＩ−６５、ＩＩ−６７およびＩＩ−６８からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
抗ＨＩＶ剤である、請求項１６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防方法。
【請求項２０】
ＨＩＶ感染症の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス作用を有する新規化合物、更に詳しくは、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体およびそれを含有する医薬、特に抗ＨＩＶ薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒｕｓ、以下ＨＩＶと略す）は、後天性免疫不全症候群（Ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、以下エイズ（ＡＩＤＳ）と略す）の原因となることが知られている。そのエイズの治療薬としては、現在インテグラーゼ阻害剤（ドルテグラビル等）を主要な薬剤として耐性プロファイルの異なる２剤の核酸系逆転写酵素阻害剤（ＡＢＣ＋３ＴＣ、ＦＴＣ＋ＴＡＦ等）とを組合せた合剤が各種ガイドラインでナイーブ患者に推奨されている。薬効も強く、安全性も高いため初期の治療薬に比べて満足度が高くなっている。一方、安全な薬剤ができたことおよび、予後が良いことからＨＩＶ感染が分かり次第治療を開始することが推奨されるようになり、かつＨＩＶ感染者の平均余命も健常人に近づいてきているので服薬期間の長期化が起きている。長期服薬により、核酸系逆転写酵素阻害剤の副作用や一旦耐性ウイルスが出現してしまうと、それ以降は簡便な治療法がないため、核酸系逆転写酵素阻害剤を未使用のままおいておこうとする動きがある。そのために、主要な薬剤２剤により２剤治療の確立が望まれており、インテグラーゼ阻害剤と組み合わせることが可能な主要な薬剤の開発が望まれている。また、長期の服薬による服薬疲れの改善や、より日々の生活を楽しむ等、患者さんのＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）改善のためにより服薬間隔の長い治療薬、すなわち1か月以上の間隔で１回注射すれば治療が完了する持続性注射剤の開発が望まれている。【０００３】
このような要望を満たすために、インテグラーゼ阻害剤カボテグラビルが持続性注射剤としてＰｈ３で開発中である。また、非核酸系逆転写酵素阻害剤リルピビリンも持続性注射剤としての開発がおこなわれており、その２剤での治療法の確立が目指されている。しかし、これらの薬剤は１又は２か月に１回の注射であり、痛みの伴う併せて３〜４か所の注射が必要である。そのため、さらなる患者さんのＱＯＬの改善のためには、より低用量で痛みが少なく、３か月に１回の注射で治療が完了する薬剤の開発が望まれている。
インテグラーゼ阻害剤として、経口剤の第１世代としてラルテグラビル、エルビテグラビル、第２世代としてドルテグラビルがすでに上市されている。ナイーブ患者がドルテグラビルを使った場合、耐性変異は出現しないが、第１世代のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性ウイルスに感染している患者の治療にドルテグラビルを使用した場合、さらなる耐性変異が追加されてドルテグラビルが効かなくなる場合もある。そのため、ドルテグラビル以上に耐性バリアが高い阻害剤の開発も望まれている。【０００４】
また、インテグラーゼ阻害作用を有する抗ＨＩＶ薬の１つとして、側鎖がヘテロ環であるピリドン誘導体が知られている（特許文献１〜１３）。これらのうち特許文献６には、縮合３環性のピリドピラジン誘導体が記載されている。また、特許文献４には、縮合３環性のピリドピラジン誘導体および縮合３環性のピリドトリアジン誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１１／１０５５９０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２０１３／０５４８６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１４／０９９５８６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１４／１８３５３２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１４／２０００８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１５／０８９８４７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１５／０９５２５８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１６／０２７８７９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１６／０９４１９７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１６／１８７７８８号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１６／１９１２３９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１７／１０６０７１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、耐性バリアが高い新規な持続性インテグラーゼ阻害活性を有する化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意検討した結果、新規なカルバモイルピリドン誘導体が、耐性バリアが高いインテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物およびそれらを含有する医薬が、抗ウイルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＴＬＶ−１（Ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｖｉｒｕｓ  ｔｙｐｅ  １：ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型）薬、抗ＦＩＶ（Ｆｅｌｉｎｅ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ：ネコエイズウイルス）薬、抗ＳＩＶ（Ｓｉｍｉａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ：サルエイズウイルス）薬）、特に抗ＨＩＶ薬、抗ＡＩＤＳ薬、またはその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。【０００８】
本発明は、以下に示される発明を提供する。
［１］以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（Ｉ）：
【化１】
2019230857.tif 000003
（式中、
Ａ環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり；
Ｃ環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｑは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、およびアルキルアミノからなる群から選択される１以上の置換基で置換されて置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレンであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４、またはＲ３およびＡ環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
ｎは、１〜３の整数である）
［２］Ａ環が、以下のいずれかの環である［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化２】
2019230857.tif 000004
（式中、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立してＣＲ５ａＲ５ｂ、ＣＲ５ａ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５ｃまたはＳであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５においてＡ環の環構造を構成するヘテロ原子の数は０または１個であり；
Ｚ１とＺ３、Ｚ１とＺ４、Ｚ１とＺ５、Ｚ２とＺ４、Ｚ２とＺ５、Ｚ３とＺ５、Ｒ４とＺ２、Ｒ４とＺ３、Ｒ４とＺ４もしくはＲ４とＺ５の間には、ＮＲ５ｃ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子が１個介在していてもよい置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４架橋が形成されていてもよく；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
同一炭素原子上のＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ３およびＲ４が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
［３］Ａ環が、以下のいずれかの環である、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化３】
2019230857.tif 000005
（式中、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｂ環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立してＣＲ５ａＲ５ｂ、ＣＲ５ａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５ｃまたはＳであり（ただし、Ｂ環の構成原子である場合は、ＣＲ５ａ、ＣまたはＮである）；
Ｚ１とＺ３、Ｚ１とＺ４、Ｚ１とＺ５、Ｚ２とＺ４、Ｚ２とＺ５、Ｚ３とＺ５、Ｒ４とＺ２、Ｒ４とＺ３、Ｒ４とＺ４もしくはＲ４とＺ５の間には、ＮＲ５ｃ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子が１個介在していてもよい置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋が形成されていても良く；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり；
同一炭素原子上のＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
Ｒ５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ３およびＲ４が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい）
［４］以下の式で示される［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＩ）：
【化４】
2019230857.tif 000006
（式中、
Ａ環は、以下の環であり；
【化５】
2019230857.tif 000007
Ｘ１は、ＣＲＡ９ａＲＡ９ｂまたはＯであり；
ＲＡ５ａ、ＲＡ５ｂ、ＲＡ６ａ、ＲＡ６ｂ、ＲＡ７ａおよびＲＡ７ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；
ＲＡ５ａおよびＲＡ６ａ、またはＲＡ６ａおよびＲＡ７ａが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい３−６員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい４−６員の非芳香族複素環を形成してもよく（ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、ＲＡ５ｂおよびＲＡ６ｂ、またはＲＡ６ｂおよびＲＡ７ｂは一緒になって結合を形成する）；
ＲＡ５ｂおよびＲＡ６ｂは、一緒になって結合を形成してもよく；
ＲＡ８ａ、ＲＡ８ｂ、ＲＡ９ａ、ＲＡ９ｂ、ＲＡ１０ａ、ＲＡ１０ｂ、ＲＡ１１ａおよびＲＡ１１ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり；
ＲＡ８ａおよびＲＡ１０ａは、一緒になってＣ１−Ｃ３架橋を形成してもよく；
ＲＡ１０ａおよびＲＡ１１ａは、隣接する原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成してもよく；
ＲＡ９ａおよびＲＡ９ｂは、隣接する原子と一緒になって、４員の非芳香族炭素環または５員の非芳香族複素環を形成してもよく；
ＲＡ８ａおよびＲＡ９ａが、一緒になって結合を形成してもよく；
C環は、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Qは、５員の芳香族複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ３は、アルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
ｎは、１〜３の整数である）
［５］Ｒ３がアルキルまたはハロアルキルである、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［６］Ｒ３がアルキルである、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［７］Ｒ４が水素またはアルキルである、［１］〜［３］、［５］または［６］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８］Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［９］Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲンである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１０］Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルであるか、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ４炭素環を形成する、［１］〜［３］または［５］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１１］Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素またはアルキルである、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１２］Ｑが５員の芳香族複素環である、［１］〜［３］または［５］〜［１１］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１３］Ｒ４に隣接する炭素原子の立体が以下である、［１］〜［３］または［５］〜［１２］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化６】
2019230857.tif 000008
（式中、Ａ環およびＲ４は、［１］と同意義である）
［１４］化合物Ｉ−２、Ｉ−６およびＩ−８からなる群から選択される、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１５］化合物ＩＩ−３、ＩＩ−１８、ＩＩ−２３、ＩＩ−２４、ＩＩ−２７、ＩＩ−２９、ＩＩ−３３、ＩＩ−３７、ＩＩ−３８、ＩＩ−４４、ＩＩ−４８、ＩＩ−５０、ＩＩ−５１、ＩＩ−５２、ＩＩ−５４、ＩＩ−５５、ＩＩ−５６、ＩＩ−５７、ＩＩ−５８、ＩＩ−６１、ＩＩ−６２、ＩＩ−６３、ＩＩ−６５、ＩＩ−６７およびＩＩ−６８からなる群から選択される、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１６］［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１７］抗ＨＩＶ剤である、［１６］記載の医薬組成物。
［１８］［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤。
［１９］［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＨＩＶ感染症の治療および／または予防方法。
［２０］ＨＩＶ感染症の治療および／または予防に使用するための、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
［１’］以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（Ｉ’）：
【化７】
2019230857.tif 000009
（式中、
Ａ環は、置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｑは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ニトリル、またはハロアルキルオキシであり；
Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレンであり；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４、またはＲ３およびＡ環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；
ｎは、１〜３の整数である）
［２’］Ａ環が、以下のいずれかの環である［１’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化８】
2019230857.tif 000010
（式中、
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立してＣＲ５ａＲ５ｂ、ＣＲ５ａ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５ｃ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）＝ＮＲ５ｃであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５のうちヘテロ原子の数は０または１個であり；
Ｚ１とＺ３、Ｚ１とＺ４、Ｚ１とＺ５、Ｚ２とＺ４、Ｚ２とＺ５、Ｚ３とＺ５、Ｒ４とＺ２、Ｒ４とＺ３、Ｒ４とＺ４もしくはＲ４とＺ５の間には、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋が形成されていてもよく；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
同一炭素原子上のＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく；
Ｒ５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｒ３およびＲ４、またはＲ３およびＺ１上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい）
［３’］Ａ環が、以下のいずれかの環である、［１’］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化９】
2019230857.tif 000011
（式中、
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
破線は、結合の存在または非存在を表し；
Ｂ環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立してＣＲ５ａＲ５ｂ、ＣＲ５ａ、Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５ｃ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）＝ＮＲ５ｄであり（ただし、Ｂ環の構成原子である場合は、ＣＲ５ａ、ＣまたはＮである）；
Ｚ１とＺ３、Ｚ１とＺ４、Ｚ１とＺ５、Ｚ２とＺ４、Ｚ２とＺ５、Ｚ３とＺ５、Ｒ４とＺ２、Ｒ４とＺ３、Ｒ４とＺ４もしくはＲ４とＺ５の間には、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋が形成されていても良く；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
同一炭素原子上のＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく；
Ｒ５ｃは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｒ５ｄは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｒ３およびＲ４、またはＲ３およびＺ１上の置換基が、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい）
［４’］以下の式で示される［１’］〜［４’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
式（Ｉ−２）：
【化１０】
2019230857.tif 000012
（式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは隣接する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり；
Ｘは、ＣＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、またはＳ（＝Ｏ）＝ＮＲ１１であり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、およびＲ９ｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のアミノであり；
Ｒ６ｂおよびＲ９ｂ、Ｒ９ｂおよびＲ７ｂ、またはＲ７ｂおよびＲ８ｂが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ７ｂ、またはＲ６ｂおよびＲ８ｂは、一緒になって置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ４架橋を形成してもよく；
Ｒ６ｂおよびＲ１０、またはＲ１０およびＲ７ｂが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４、またはＲ３およびＲ６ｂが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく；
Ｒ１０は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環アルキルカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり；
Ｑ、Ｒ１およびｎは、［１’］と同意義である）
［５’］Ｒ３がアルキル、またはハロアルキルである、［１’］〜［４’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［６’］Ｒ４が水素である、［１’］〜［５’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［７’］ｎが２または３の整数であり、Ｒ１がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、［１’］〜［６’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［８’］Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが水素、またはアルキルであるか、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ４炭素環を形成する、［４’］〜［７’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［９’］Ｑがハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい５員または６員の芳香族複素環である、［１’］〜［８’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１０’］Ｒ４に隣接する炭素原子の立体が以下である、［１’］〜［９’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１１】
2019230857.tif 000013
（式中、Ａ環およびＲ４は、［１’］と同意義である）
［１１’］化合物Ｉ−２、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−８からなる群から選択される、［１］記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１２’］［１’］〜［１１’］のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
［１３’］抗ＨＩＶ剤である、［１２’］記載の医薬組成物。
［１４’］ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、［１２’］記載の医薬組成物。【０００９】
本発明は、さらに上記化合物の有効量を人に投与することを特徴とする、ＨＩＶの予防または治療方法を提供する。
本発明は、さらに抗ＨＩＶ薬として使用するための上記化合物を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶやその耐性ウイルスに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例えば、エイズ）等の予防または治療に有用である。より好ましくは、本発明化合物は、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用である。さらに新たなＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくい等の耐性プロファイルの面でも優れている。さらに好ましくは、本発明化合物は、ＨＩＶ薬剤耐性ウイルスに対しても予防または治療効果を有する。さらにより好ましくは、本発明化合物は、クリアランスが小さく、体内半減期が長く、溶解性、代謝安定性、またはバイオアベイラビリティー等に優れており、また細胞毒性や副作用（例えば、変異原性、心電図ＱＴ間隔延長、不整脈）の懸念も少ない医薬品として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子および塩素原子が好ましい。
【００１３】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１４】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１５】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
さらに、「アルキレン」は、以下のように架橋している基も包含する。
【化１２】
2019230857.tif 000014
【００１６】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００１７】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１３】
2019230857.tif 000015
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数８〜２０が好ましく、より好ましくは炭素数８〜１６である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００１８】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。５員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。６員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、８〜１０員が好ましく、より好ましくは９員または１０員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、１３〜１５員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００１９】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したもの、さらに、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族複素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１４】
2019230857.tif 000016
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。
３員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。４員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。５員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。６員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。７員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、８〜２０員が好ましく、より好ましくは８〜１０員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００２０】
「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」とは、それぞれ上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、「芳香族複素環式基」および「非芳香族複素環式基」から導かれる環を意味する。
【００２１】
「炭素環」とは、上記「芳香族炭素環」または「非芳香族炭素環」を意味する。
【００２２】
「複素環」とは、上記「芳香族複素環」または「非芳香族複素環」を意味する。
【００２３】
「スピロ環」とは、上記「非芳香族炭素環」または「非芳香族複素環」を意味する。
【００２４】
本明細書中、「置換基群αで置換されていてもよい」とは、「置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよい」ことを意味する。「置換基群βで置換されていてもよい」、「置換基群γで置換されていてもよい」、および「置換基群γ’で置換されていてもよい」についても同様である。
【００２５】
「置換アルキル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルキルカルボニル」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「置換Ｃ１−Ｃ４架橋」、「置換Ｃ２−Ｃ４架橋」および「置換アルキレン」の置換基としては、次の置換基群Ａが挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基群Ａから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【００２６】
置換基群α：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、スルファニル、シアノ、ニトロ、およびグアニジノ。
【００２７】
置換基群β：置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【００２８】
置換基群γ：置換基群α、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、およびアルケニルカルボニル。
【００２９】
置換基群γ’：置換基群γおよびオキソ。
【００３０】
「置換炭素環」、「置換複素環」、「置換芳香族炭素環式基」、「置換芳香族複素環式基」、「置換芳香族炭素環オキシ」、「置換芳香族複素環オキシ」、「置換芳香族炭素環カルボニル」、「置換芳香族複素環カルボニル」、「置換芳香族炭素環オキシカルボニル」および「置換芳香族複素環オキシカルボニル」の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｂが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｂから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｂ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、およびグアニジノ、置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環���ルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【００３１】
「置換炭素環」、「置換複素環」、「置換非芳香族炭素環式基」、「置換非芳香族複素環式基」、「置換非芳香族炭素環オキシ」、「置換非芳香族複素環オキシ」、「置換非芳香族炭素環カルボニル」、「置換非芳香族複素環カルボニル」、「置換非芳香族炭素環オキシカルボニル」および「置換非芳香族複素環オキシカルボニル」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基群Ｃが挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基群Ｃから選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基群Ｃ：置換基群Ｂおよびオキソ。
【００３２】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換ウレイド」の置換基としては、次の置換基群Ｄが挙げられる。置換基群Ｄから選択される１または２の基で置換されていてもよい。
置換基群Ｄ：置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【００３３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＩ）で示される化合物における、各記号の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ）、（Ｉ’）または（ＩＩ）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
Ａ環としては、置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。
Ａ環は、好ましくは、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ原子を１〜３個、好ましくは、１〜２個含有する５〜７員環であり、より好ましくは、前記の非芳香族複素環から選択される。Ａ環の好ましい態様の１つは、以下の（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の環であり、より好ましくは（ａ）または（ｂ）の環である。
【化１５】
2019230857.tif 000017
【００３４】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立してＣＲ５ａＲ５ｂ、ＣＲ５ａ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ５ｃまたはＳであり、ここでＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５においてＡ環の環構造を構成するヘテロ原子の数は０または１個である。
Ｚ１の好ましい態様の１つは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５ｃであり、ＣＲ５ａＲ５ｂがより好ましい。
Ｚ２の好ましい態様の１つは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５ｃであり、ＣＲ５ａＲ５ｂ、ＯまたはＮＲ５ｃがより好ましく、ＣＲ５ａＲ５ｂまたはＯが特に好ましい。
Ｚ３の好ましい態様の１つは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５ｃであり、ＣＲ５ａＲ５ｂまたはＯがより好ましく、ＣＲ５ａＲ５ｂが特に好ましい。
Ｚ４の好ましい態様の１つは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５ｃであり、ＣＲ５ａＲ５ｂがより好ましい。
Ｚ５の好ましい態様の１つは、ＣＲ５ａＲ５ｂ、Ｏ、ＳまたはＮＲ５ｃであり、ＣＲ５ａＲ５ｂがより好ましい。
または、Ｚ１とＺ３、Ｚ１とＺ４、Ｚ１とＺ５、Ｚ２とＺ４、Ｚ２とＺ５、Ｚ３とＺ５、Ｒ４とＺ２、Ｒ４とＺ３、Ｒ４とＺ４もしくはＲ４とＺ５の間には、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ４架橋が形成されていてもよい。好ましくは、Ｚ１とＺ３、Ｚ１とＺ４、Ｚ１とＺ５、Ｚ２とＺ４、Ｚ２とＺ５もしくはＺ３とＺ５の間には、置換もしくは非置換の（Ｃ１−Ｃ４）架橋が形成されていてもよい。
【００３５】
Ａ環は、さらに以下のようにＢ環を有していてもよい。この場合、Ｂ環を構成するＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５は、それぞれ独立して、ＣＲ５ａ、ＣまたはＮである。
【化１６】
2019230857.tif 000018
Ａ環は、より好ましくは、（ａ１）、（ｂ１）、（ｃ１）または（ｅ１）の環であり、特に好ましくは（ａ１）または（ｂ１）の環である。
Ｂ環は、好ましくは、置換もしくは非置換の３〜７員の炭素環（置換基の例：アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル）または置換もしくは非置換の４〜７員の複素環（置換基の例：アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル）であり、より好ましくは、ベンゼン環、５〜６員の非置換炭素環または５〜６員の非置換複素環である。
【００３６】
Ａ環の別の好ましい態様の１つは、以下の環：
【化１７】
2019230857.tif 000019
が挙げられる。
Ａ環の更に好ましい態様の１つは、以下の環である。
【化１８】
2019230857.tif 000020
Ａ環のより好ましい態様は、上記（ａ２）または（ｂ３）の環である。
【００３７】
Ｘ１としては、ＣＲＡ９ａＲＡ９ｂ、ＯまたはＮＲＡ９ｃが挙げられる。
Ｘ１の好ましい態様の１つは、ＣＲＡ９ａＲＡ９ｂまたはＯである。
【００３８】
Ｘ２としては、ＣＲＡ１３ａＲＡ１３ｂ、ＯまたはＮＲＡ１３ｃが挙げられる。
Ｘ２の好ましい態様の１つは、ＣＲＡ１３ａＲＡ１３ｂまたはＯである。
Ｘ３としては、ＣＲＡ１４ａＲＡ９ｂ、ＯまたはＮＲＡ１４ｃが挙げられる。
Ｘ３の好ましい態様の１つは、ＣＲＡ１４ａＲＡ１４ｂまたはＯである。
ただし、Ｘ２またはＸ３のどちらか一方がＮＲＡ１３ｃ、ＮＲＡ１４ｃまたはＯの場合、Ｘ２またはＸ３のもう一方はＣＲＡ１３ａＲＡ１３ｂまたはＣＲＡ１４ａＲＡ１４ｂである。
【００３９】
ＲＡ５ａ、ＲＡ５ｂ、ＲＡ６ａ、ＲＡ６ｂ、ＲＡ７ａおよびＲＡ７ｂとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルが挙げられる。
ＲＡ５ａの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
ＲＡ５ｂの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
ＲＡ６ａの好ましい態様の１つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくは水素である。
ＲＡ６ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
ＲＡ７ａの好ましい態様の１つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくはアルキルオキシアルキルである。
ＲＡ７ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
ＲＡ５ａおよびＲＡ６ａ、またはＲＡ６ａおよびＲＡ７ａが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい３−６員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい４−６員の非芳香族複素環を形成してもよい（ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、ＲＡ５ｂおよびＲＡ６ｂ、またはＲＡ６ｂおよびＲＡ７ｂは一緒になって結合を形成する）。
ＲＡ５ｂおよびＲＡ６ｂは、一緒になって結合を形成してもよい。
ＲＡ６ａおよびＲＡ６ｂは、隣接する原子と一緒になって、３−６員の非芳香族炭素環または４−６員の非芳香族複素環を形成してもよい。
【００４０】
ＲＡ８ａ、ＲＡ８ｂ、ＲＡ９ａ、ＲＡ９ｂ、ＲＡ１０ａ、ＲＡ１０ｂ、ＲＡ１１ａおよびＲＡ１１ｂとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルが挙げられる。
ＲＡ８ａの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
ＲＡ８ｂの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
ＲＡ９ａの好ましい態様の１つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルである。
ＲＡ９ｂの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
ＲＡ１０ａの好ましい態様の１つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシであり、好ましくは水素である。
ＲＡ１０ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
ＲＡ１１ａの好ましい態様の１つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
ＲＡ１１ｂの好ましい態様の１つは、水素原子である。
ＲＡ８ａおよびＲＡ１０ａまたはＲＡ８ａおよびＲＡ１１ａは、一緒になってＣ１−Ｃ３架橋を形成してもよい。
ＲＡ１０ａおよびＲＡ１１ａは、隣接する原子と一緒になって、５員の非芳香族炭素環を形成してもよい。
ＲＡ９ａおよびＲＡ９ｂは、隣接する原子と一緒になって、４員の非芳香族炭素環または５員の非芳香族複素環を形成してもよい。
ＲＡ８ａおよびＲＡ９ａが、一緒になって結合を形成してもよい。
ＲＡ９ｃは、水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。
【００４１】
ＲＡ１２ａ、ＲＡ１２ｂ、ＲＡ１３ａ、ＲＡ１３ｂ、ＲＡ１４ａ、ＲＡ１４ｂ、ＲＡ１５ａ、ＲＡ１５ｂ、ＲＡ１６ａおよびＲＡ１６ｂとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルである。
ＲＡ１３ｃまたはＲＡ１４ｃは、それぞれ独立して、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。
【００４２】
Qとしては、または５員の芳香族複素環が挙げられる。
Ｑの好ましい態様の１つは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい５〜６員の複素環である。
Ｑは、好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい以下の環である（ただし、左側の結合手はＬと結合する）；
【化１９】
2019230857.tif 000021
より好ましくは、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、またはアルキルアミノで置換されていてもよい以下の環である（左側の結合手はＬと結合する）；
【化２０】
2019230857.tif 000022
Ｑの別の好ましい態様の１つは、以下の環である（左側の結合手はＬと結合する）；
【化２１】
2019230857.tif 000023
Ｑのさらに好ましい態様の１つは、上記（１）で示される環である。
【００４３】
Ｒ１としては、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシが挙げられる。
Ｒ１の好ましい態様の１つは、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲンである。
【００４４】
Ｌは、置換もしくは非置換のアルキレン（置換基の例：ハロゲン）であり、より好ましくは、メチレンである。
【００４５】
Ｒ３としては、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、非芳香族環式基、非芳香族複素環式基）、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基の例：ハロゲン）、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基の例：ハロゲン）である。
Ｒ３の好ましい態様の１つは、アルキルまたはハロアルキルである。
Ｒ３は、好ましくは、アルキルである。
【００４６】
Ｒ４としては、水素またはアルキルが挙げられる。
Ｒ４の好ましい態様の１つとしては、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。
【００４７】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン、アルキルオキシ）または置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基の例：ハロゲン）が挙げられ、同一炭素原子上のＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環（置換基の例：ハロゲン）または置換もしくは非置換の非芳香族複素環（置換基の例：ハロゲン）を形成してもよい。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂの好ましい態様の１つとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルキルオキシアルキルである。
【００４８】
Ｒ５ｃとしては、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：アルキルオキシ、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基）、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基の例：アルキル）、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基が挙げられる。
Ｒ５ｃの好ましい態様の１つとしては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：アルキルオキシ）である。
【００４９】
ｎとしては、１〜３の整数が挙げられる。
ｎの好ましい態様の１つは、２〜３の整数である。
ｎのさらに好ましい態様の１つは１〜２の整数である。
【００５０】
Ｒ４に隣接する炭素原子の立体が以下であるのが好ましい。
【化２２】
2019230857.tif 000024
（式中、各記号は、上記と同意義）
【００５１】
Ｃ環としては、ベンゼン環、またはピリジン環が挙げられる。
Ｃ環の好ましい態様の１つとしては、ベンゼン環である。
【００５２】
また、式（Ｉ’）で示される化合物は、以下の式（Ｉ−２）で示される化合物が好ましい。
【化２３】
2019230857.tif 000025
【００５３】
式（Ｉ−２）で示される化合物における、各記号の好ましい態様を以下に示す。式（Ｉ−２）で示される化合物としては、以下に示される具体例のすべての組み合わせの態様が例示される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、ｎおよびＲ４に隣接する炭素原子の立体は、上記式（Ｉ’）で示される化合物の好ましい態様と同じである。
【００５４】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの好ましい態様の１つは、水素である。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの別の好ましい態様の１つは、隣接する炭素原子と一緒になって炭素環である。
Ｒ２ａは、好ましくは、水素である。
Ｒ２ｂは、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、好ましくは、隣接する炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ４非芳香族炭素環である。
【００５５】
Ｘの好ましい態様の１つは、ＣＲ９ａＲ９ｂ、ＮＲ１０、またはＯであり、ＣＲ９ａＲ９ｂまたはＮＲ１０がより好ましく、ＣＲ９ａＲ９ｂが特に好ましい。
【００５６】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、およびＲ９ｂの好ましい態様の１つは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルである。
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、およびＲ９ｂは、好ましくは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル（置換基の例：ハロゲン）であり、水素またはメチルが特に好ましい。
【００５７】
Ｒ１０の好ましい態様の１つは、置換もしくは非置換のアルキルである。
【００５８】
本発明化合物の特徴は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−２）または（ＩＩ）において、Ａ環を形成することにより、耐性プロファイル、体内動態および安全性が優れている点である。更にはＡ環の立体を規定することにより、優れた耐性プロファイルを有する点である。
【００５９】
本発明化合物は、特に断りがない限り、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【００６０】
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、本発明化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００６１】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、本発明化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、本発明化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、本発明化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
【００６２】
本発明化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−２）または（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−２）または（ＩＩ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【００６３】
式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ−２）または（ＩＩ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【００６４】
（本発明の化合物の製造法）
本発明化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
（製法１）
【化２４】
2019230857.tif 000026
（式中、Ｐ１はヒドロキシ保護基；Ｐ２はアミノ保護基；ＺはＺ２、Ｚ３、Ｚ４またはＺ５；ｍは１〜４の整数；Ｈａｌはハロゲン；Ｐ１およびＰ２は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ１は芳香族炭素環アルキル等であり、Ｐ２はアルキルオキシカルボニル等である；その他の記号は前記と同意義）
工程１
市販または公知の方法により調製できる化合物ｃ１に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＰｙＢＯＰ等の縮合剤を加え、市販または公知の方法により調製できる化合物ｃ２および、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン，ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ３を得ることができる。
工程２
化合物ｃ３にＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｃ４および、酢酸，p-トルエンスルホン酸ピリジニウム，p-トルエンスルホン酸．メタンスルホン酸などの酸を加え，２０℃〜１２０℃、好ましくは６０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ５を得ることができる。
工程３
化合物ｃ５を、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｃ６を得ることができる。
工程４
化合物ｃ６に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｃ７および、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を加え、２０℃〜１３０℃、好ましくは２０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ８を得ることができる。
工程５
化合物ｃ８に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基と、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ９を得ることができる。
工程６
ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中において、化合物ｃ９に、臭素やＮＢＳ、ＮＣＳ、ＮＩＳなどのハロゲン化試薬を加え、Ｈａｌがブロモの場合、−３０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃、０．１時間〜１０時間、好ましくは０．５時間〜２時間反応することによってＪを得ることができる。Halがクロロまたはヨードの場合、１０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応することによって、化合物ｃ１０を得ることができる。
工程７
化合物ｃ１０をジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒あるいは混合溶媒中において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２やＰｄ（ｄｔｂｐｆ）等のパラジウム触媒と、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムやリン酸カリウム等の塩基と、ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎを加え、窒素雰囲気下にて、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ１１を得ることができる。
工程８
化合物ｃ１１をジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＴＨＦ、水等の溶媒あるいは混合溶媒中において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２やＰｄ（ｄｔｂｐｆ）等のパラジウム触媒と、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムやリン酸カリウム等の塩基と、市販または公知の方法により調整した化合物ｃ１２加え、窒素雰囲気下にて、０℃〜１５０℃、好ましくは６０℃〜１２０℃で、０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃ１３を得ることができる。
工程９
化合物ｃ１３を、ヒドロキシ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物Ｉｃを得ることができる。
【００６５】
（製法２）
【化２５】
2019230857.tif 000027
（式中、各記号は前記と同意義）
工程１
化合物ｃ５に、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基と、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｄ１を加え、さらにＨａｌがクロロの場合はヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｄ２を得ることができる。
工程２
化合物ｄ２をアセタールの公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｄ３を得ることができる。
工程３
化合物ｄ３に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メシル酸等の酸を加え、２０℃〜１３０℃、好ましくは８０℃〜１２０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｄ４を得ることができる。
工程４
化合物Ｉｄは、上記製法１の工程６〜９に従い合成することができる。
【００６６】
（製法３）
【化２６】
2019230857.tif 000028
（式中、その他の記号は前記と同意義。）
工程１
化合物ｇに、ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の塩基と、クロロ蟻酸エチル等を加えて酸クロライドとした後、市販または、公知の方法で調製できる化合物ｇ１を加え、０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜２０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｇ２を得ることができる。
工程２
化合物ｇ２に，酢酸エチル，ジクロロメタン，ジクロロエタン，クロロホルム，ジオキサン，ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、Ｔ３Ｐ，トリフルオロ酢酸、リン酸、塩酸、硫酸、臭化水素酸などの酸を作用させ，２０℃〜１３０℃、好ましくは６０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｇ３を得ることができる。
工程３
化合物Ｉｃは、製法１の工程９に従い合成することができる。
【００６７】
上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成してもよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基（例：ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２）が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。
保護基（アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など）としては、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、Ｊｏｈｎ
Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．（１９９１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００６８】
本発明化合物は、例えば抗ウイルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウイルスに起因する各種疾患に対して、予防または治療効果が期待でき、例えば、レトロウイルス（例、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−１、ＳＩＶ、ＦＩＶ等）に対するインテグラーゼ阻害剤として有用であり、抗ＨＩＶ薬等として有用である。より好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および／または組織移行性が顕著である等の特徴を有している。また、好ましい化合物は副作用（例えば、ＣＹＰ酵素に対する阻害、変異原性、心電図ＱＴ間隔延長、不整脈）の点で安全である。
【００６９】
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および／または侵入阻止剤等の異なる作用メカニズムを有する抗ＨＩＶ薬と組み合わせて併用療法に用いることもできる。
さらに、上記の使用としては、抗ＨＩＶ用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗ＨＩＶ薬の抗ＨＩＶ活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、ＨＩＶやＭＬＶをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【００７１】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【００７２】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【００７３】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。例えば、小児用医薬組成物は、新生児（出生後４週未満）、乳児（出生後４週〜１歳未満）幼児（１歳以上７歳未満）、小児（７歳以上１５歳未満）若しくは１５歳〜１８歳の患者に投与されうる。例えば、高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与されうる。
【００７４】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜１か月に１回または３か月に１回投与すれば良い。
【実施例】
【００７５】
以下に実施例を示す。
〈略号〉
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェイト
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰｙＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩【００７６】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
実施例中、「Ｎｏ．」は化合物番号、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」は化学構造、「ＭＳ」はＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）での分子量を表す。【００７７】
（測定条件）
（Ａ）カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ  ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（Ｂ）カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分；ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ；
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【００７８】
実施例１
【化２７】
2019230857.tif 000029
工程１
化合物１（１．５０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）に２ｍｏｌ／Ｌエチルアミンのメタノール溶液（１７．９ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ照射下１００℃で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物２（１．１５ｇ、収率７４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 14.53(s, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.46(s, 1H), 7.37(m, 5H), 6.57(brs, 1H), 5.38(s, 2H), 3.24(dt, J=14.0, 6.6Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 1.02(t, J=7.3Hz, 4H).
工程２
化合物２（３ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．０２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）と２−（４−ブロモブチル）−１，３−ジオキソラン（２．５３ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩反応させた。反応液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、化合物３を得た。
MS: m/z = 688 [M+H]+
工程３
化合物３のＴＨＦ（４７．８ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．３８ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を少しずつ加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物４を得た。
MS: m/z = 560 [M+H]+
工程４
化合物４の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌの塩化水素（１，４−ジオキサン溶液、３４．８ｍｌ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を留去し、トルエンを加えて再度留去し、化合物５を得た。
MS: m/z = 416 [M+H]+
工程５
化合物５のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、酢酸を数滴加え、１１０℃で３０分撹拌した。反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール/イソプロピルエーテルで固体化させ、化合物６（２．４４ｇ、４工程収率８８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：15.1(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.36-7.29(m, 3H), 5.53(d, J=10.4Hz, 1H), 5.36(d, J=10.4Hz 1H), 4.93-4.91(m, 1H), 4.20(td, J=21.6, 7.2Hz, 1H), 3.24-3.02(m, 3H), 2.28-1.73(m, 5H), 1.41-1.31(m, 1H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H).工程６
化合物６（３００ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．４１９ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）とクロロ蟻酸エチル（９０．０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液へ化合物７（２１６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物８（４６６ｍｇ、収率１００％）を得た。
MS: m/z = 582 [M+H]+
工程７
化合物８（４３９ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍｌ）溶液に、５０％Ｔ３Ｐ／酢酸エチル溶液（２．２５ｍｌ，７，５５ｍｍｏｌ）を加えて１００℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）に付し、により精製し、ラセミ混合物である化合物９（３００ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 4H), 6.85 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程８
化合物９をＳＦＣにより光学分割し、化合物１０および１１を得た。
カラム：CHIRALPAK  IA/SFC  （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）
流速：20ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分取条件：MeOH/CO2=65/35の組成比を維持して、25分間送液した。
工程９
化合物１１（１１０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍｌ）に溶解させ、塩化リチウム（８３．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、１０％クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから固体化させ、化合物Ｉ−２（６３ｍｇ、収率６８％）を得た。
MS: m/z = 474 [M+H]+ 
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.04 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.84 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.26-3.04 (m, 3H), 2.33 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.08 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 1.91 (m, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
また、化合物１０も同様の反応条件に付すことにより、化合物Ｉ−１を得た。
MS: m/z = 474 [M+H]+ 【００７９】
実施例２
【化２８】
2019230857.tif 000030
工程１
化合物１２（１２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＨＯＢｔ（７．９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．２ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．１ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（４．８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで化合物１３（１０．７ｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 5H), 6.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.29-3.26 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程２
化合物１３（１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（２７．６ｇ、１０９．８ｍｍｏｌ）を加えたのち６０℃に加熱した。反応液に、カルバジン酸ｔ−Ｂｕ（８．７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を１時間おきに６回に分けて加えた。反応液を室温まで放冷後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物１４（６．３ｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (br s, 1H), 7.36-7.34 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
工程３
化合物１４（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物１５の粗生成物を得た。
MS: m/z = 288 [M+H]+ 
工程４
化合物１５の粗生成物（０．１３ｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、化合物１６（４６．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１７（０．１３ｇ、収率９６％）を得た。
MS: m/z = 390 [M+H]+ 
工程５
化合物１７（０．１３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、生じた固体を濾去したのち、溶媒を減圧留去した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１８（５２ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 4H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.88-4.90 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.40-1.38 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
工程６
化合物１８（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮＢＳ（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製し、化合物１９（１．４ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 5.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.26-2.22 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程７
化合物１９をＳＦＣにより光学分割し、化合物２０と２１を得た。
カラム：CHIRALPAK  IB/SFC  （5μｍ、ｉ．ｄ．250ｘ20ｍｍ）
流速：30  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：220ｎｍ
分取条件：MeOH/CO2=35/65の組成比を維持して、21分間送液した。
工程８
化合物２１（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をトルエンに溶解させ、化合物２２（１８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジアミノ）ビフェニル（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えて封緘し、１４０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷し、不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により粗精製し、逆相精製することで化合物２３（４０ｍｇ、収率１２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.63 (s, 1H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.34-7.19 (m, 4H), 6.83-6.79 (m, 2H), 5.58 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.96-4.94 (m, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 1H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
工程９
化合物２３（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程９と同様の反応条件に付すことにより、化合物Ｉ−４（２２ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:11.81 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 5.11-5.09 (m, 1H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.24-3.02 (m, 3H), 2.34-2.29 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 1H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).【００８０】
実施例３
【化２９】
2019230857.tif 000031
工程１
化合物２４（５２８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、１３５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応液に化合物２５（５００ｍｇ、２．４１５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、化合物２６（５１７ｍｇ、収率６７％）を得た。
MS: m/z = 321 [M+H]+ 
工程２
化合物２６（８９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、化合物２１（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．８ｍＬ）に溶解させ、９０℃で７時間反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により粗精製した。
MS: m/z = 546 [M+H]+ 
工程３
実施例１の工程９と同様の方法により、化合物ＩＩ−６を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 8.66(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.86-6.80(m, 2H), 5.35(s, 2H), 5.08(s, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.20-2.95(m, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.01-1.40(m, 6H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H).【００８１】
以下に示す化合物も同様にして合成した。【００８２】
【表１】
2019230857.tif 000032
【００８３】
【表２】
2019230857.tif 000033
【００８４】
【表３】
2019230857.tif 000034
【００８５】
【表４】
2019230857.tif 000035
【００８６】
【表５】
2019230857.tif 000036
【００８７】
各化合物の物理データを以下に示す。
【表６】
2019230857.tif 000037
【００８８】
以下に、本発明化合物の生物試験例を記載する。
本発明化合物は、ウイルスのインテグラーゼに対して顕著に阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、ＥＣ５０は１００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは、１０ｎＭ以下、さらに好ましくは５ｎＭである。【００８９】
試験例１（抗ＨＩＶ活性）
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ  ／ｗｅｌｌ）。２．５  ｘ  １０５個／ｍＬのＭＴ−４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに１００μＬ  ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液を５０μＬ  ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。ＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）液を各ウエルに３０μＬずつ分注した。ＣＯ２インキュベーターで１時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように１５０μＬの上清を除去した。１５０μＬの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで５６０ｎｍ／６９０ｎｍの２波長で吸光度を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）Ｄ））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
（結果）
【表７】
2019230857.tif 000038
以上の試験結果から、本発明化合物は高い抗ＨＩＶ活性を示したため、ＨＩＶ薬として有用性を有することが明らかになった。【００９０】
試験例２：耐性評価試験
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ  ／ｗｅｌ）。２．５×１０５個／ｍＬのＨｅＬａ−ＣＤ４細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに１００μＬ  ／ｗｅｌｌずつ分注後、ＨＩＶのウイルス液（野生株及び変異株）を５０μＬ  ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで３日間培養した。各ウエルの培養上清を吸引除去し、レポーター測定キット中の細胞溶解バッファーを１００μＬ分注し、冷凍庫（−８０℃）で凍結させた。冷凍庫で凍結したプレートを室温で解凍後、プレートミキサーで混和し、１，２００  ｒｐｍで５分間遠心した。各ウエルの上清を２０μＬずつ９６ウエルマイクロプレート（ＢＬＡＣＫ）に分取した。レポーターアッセイキット中の化学発光試薬を１００μＬずつ分注し、室温で約１時間反応した後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ＴＲＩＬＵＸで発光量を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）Ｄ））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
また、次の計算式に基づき各変異株の耐性度（Ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ（ＦＣ））を算出した。
ＦＣ＝変異株のＥＣ５０／野生株のＥＣ５０
（結果）
変異株１（Ｅ１３８Ｋ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ／Ｎ１５５Ｈ）に対するＦＣおよび変異株２（Ｅ９２Ｑ／Ｅ１３８Ｔ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）に対するＦＣを表に示す。
【表８】
2019230857.tif 000039
変異株３（Ｅ９２Ｑ／Ｅ１３８Ｋ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）に対するＦＣ
化合物Ｉ−２：７．７
変異株４（Ｔ９７Ａ／Ｅ１３８Ｔ／Ｇ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）に対するＦＣ
化合物Ｉ−２：３．２
以上の試験結果から、本発明化合物は耐性バリアが高く、ＨＩＶ耐性ウイルスを発生させにくいことが明らかになった。【００９１】
試験例３：ＣＹＰ阻害試験 
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応である７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。【００９２】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【００９３】
９６穴プレートに５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【００９４】
本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応溶液に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。【００９５】
試験例４：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して、本発明化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。【００９６】
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；基質代謝反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）または０．８３、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。【００９７】
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質を含むＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無し：Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ０ｍｉｎ）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有り：Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ  ３０ｍｉｎ）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質を含むＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラム  をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。【００９８】
本発明化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応液に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ  ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．５以上であれば陽性（＋）とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．０以下であれば陰性（−）とする。
（結果）
化合物ＩＩ−３７：（−）
化合物ＩＩ−５１：（−）【００９９】
試験例５：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：所定の投与量で経口投与および静脈内投与した。以下のように群を設定した。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  ２〜６０μｍｏｌ／ｋｇあるいは１〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  １〜３０μｍｏｌ／ｋｇあるいは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびＡＵＣ比から本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。【０１００】
試験例６：クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ラットを使用した。
（２）飼育条件：ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
静脈内投与  １μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与した。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（ＣＬｔｏｔ）および消失半減期（ｔ１／２）を算出した。
（結果）
化合物ＩＩ−１３：０．０２２６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ，３５．４ｈｒ
化合物ＩＩ−２４：０．０３６４ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ，２３．６ｈｒ
以上の結果から、本発明化合物はクリアランスが小さく、消失半減期が長いため、持続性インテグラーゼ阻害剤として有用であることが判明した。【０１０１】
試験例７：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。【０１０２】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
（結果）化合物濃度０．５μｍｏｌ／Ｌでの残存率を以下の表に示す。
【表９】
2019230857.tif 000040
【０１０３】
試験例８：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０〜８．００ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。遠心に用いた菌液と同容量のＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２O：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１０〜３．４２ｍＬの菌液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０〜１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。【０１０４】
試験例９：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。ジメチルスルホキシドを０．１％に調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、７分以上細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ  Ａｓｓａｙ  ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。【０１０５】
試験例１０：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製した。本発明化合物溶液２μＬをそれぞれＪＰ−１液、ＪＰ−２液１９８μＬに添加した。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出（ＳＰＥ）／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。【０１０６】
ＪＰ−１液の組成は、以下の通りである。
塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする。
ＪＰ−２液の組成は、以下の通りである。
リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。【０１０７】
試験例１１：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。【０１０８】
試験例１２：Ａｍｅｓ試験
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８株、ＴＡ１００株、ＴＡ１５３５株、ＴＡ１５３７株および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡ株を試験菌株とするＡｍｅｓ試験により、本発明化合物の変異原性を評価する。本発明化合物のＤＭＳＯ溶液０．１ｍＬに、代謝活性化条件ではＳ９ｍｉｘを０．５ｍＬ、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を０．５ｍＬと試験菌液０．１ｍＬを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天２ｍＬと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質（ＤＭＳＯ）および陽性対照物質（２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミド、アジ化ナトリウム、９−アミノアクリジン、または２−アミノアントラセン）についても同様に実施する。３７℃で４８時間培養後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の２倍以上となる場合を陽性（＋）と判断する。【０１０９】
試験例１３：Ｎａｖ試験
本発明化合物の催不整脈リスク評価を目的として、ＳＣＮ５Ａ遺伝子にコードされたＶｏｌｔａｇｅ  ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ（Ｎａｖ１．５チャネル）を発現させたＨＥＫ細胞を用いて、心筋の脱分極過程に重要な役割を果たすＮａ＋電流（ＩＮａ）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−１００ｍＶの膜電位に保持し、−１０ｍＶの脱分極刺激を２０ミリ秒間与えた際に誘発されるＩＮａを記録した。ジメチルスルホキシドを０．３％調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＴＥＡ  （Ｔｅｔｒａｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度に溶解した細胞外液をそれぞれ室温条件下で、５分以上細胞に適用した。得られたＩＮａから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ  Ａｓｓａｙ  ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大ピーク電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用時の最大ピーク電流に対する本発明化合物適用時の最大ピーク電流の比率を算出し、本発明化合物のＩＮａへの影響を評価した。
（結果）
化合物Ｉ−８  １０３％
化合物Ｉ−２  １０２％
化合物Ｉ−１２  ９７．１％
化合物ＩＩ−３  ９６．７％
化合物ＩＩ−１８  １０９％
化合物ＩＩ−２３  ９３．３％
化合物ＩＩ−２４  ８９．３％
化合物ＩＩ−３７  ８８．８％
化合物ＩＩ−３８  ８６．２％
化合物ＩＩ−４１  ７８．８％
化合物ＩＩ−３３  ９０．７％
以上の結果から、明らかな電流の増大は認められず、本発明化合物はNa電流の増大による不整脈の懸念は低いことが判明した。【０１１０】
試験例１４：健常人の末梢血単核球（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  Ｃｅｌｌ（ＰＢＭＣ））を用いた抗ＨＩＶ活性評価試験
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ  ／ｗｅｌｌ）。１．０  ｘ  １０５個／ｗｅｌｌのＰｈｙｔｏｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＰＨＡ）で刺激したＰＢＭＣとＨＩＶのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、３７℃で１時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を１５０μＬ  ／ｗｅｌｌで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料が入った９６ウエルマイクロプレートに１５０μＬ  ／ｗｅｌｌずつ分注した。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。培養液中の逆転写酵素活性を測定した。９０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ９０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）Ｄ））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
（結果）
化合物Ｉ−８  １．０ｎＭ
化合物ＩＩ−２３  １．７ｎＭ【０１１１】
試験例１５：ヒト血清蛋白質存在下における抗ＨＩＶ活性評価試験
９６ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した（５０μＬ  ／ｗｅｌｌ）。ヒト血清蛋白質溶液（ヒト血清蛋白質濃度５０％）を、被験試料が入った９６ウエルマイクロプレートに１００μＬ  ／ｗｅｌｌずつ分注し、室温で１時間静置した。血清非存在用のプレートには培養液を１００μＬ  ／ｗｅｌｌずつ分注した。３．０  ｘ  １０５個／ｗｅｌｌのＭＴ−４細胞と、３μＬ  ／ｗｅｌｌのＨＩＶのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、３７℃で１時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を５０μＬ  ／ｗｅｌｌで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料、ヒト血清蛋白質が入った９６ウエルマイクロプレートに５０μＬ  ／ｗｅｌｌずつ分注した（ヒト血清蛋白質最終濃度：２５％）。プレートミキサーで混和し、ＣＯ２インキュベーターで４日間培養した。ＭＴＴ（３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）液を各ウエルに３０μＬずつ分注した。ＣＯ２インキュベーターで１時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように１５０μＬの上清を除去した。１５０μＬの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで５６０ｎｍ／６９０ｎｍの２波長で吸光度を測定した。５０％ＨＩＶ阻害濃度（ＥＣ５０）を以下に示す４パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）Ｄ））
Ａ＝阻害率の最小値（陰性対照、０％）
Ｂ＝阻害率の最大値（陽性対照、１００％）
Ｃ＝変曲点における化合物濃度
Ｄ＝スロープ係数
ｘ＝化合物濃度
ｙ＝阻害率（％）
また、次の計算式に基づき、ｐｏｔｅｎｃｙ  ｗｈｉｆｔ（ＰＳ）を算出した。なお、ＰＳはヒト血清蛋白質濃度１００％外挿値とする。
ＰＳ＝４  ｘ  （ヒト血清蛋白質２５％存在下のＥＣ５０／ヒト血清蛋白質非存在下のＥＣ５０）
（結果）
ヒト血清蛋白存在下におけるＰＳを表に示す（１００％外挿値）。
化合物Ｉ−８  １１６
化合物ＩＩ−２３  ５６【０１１２】
製剤例
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
【産業上の利用可能性】
【０１１３】
本発明化合物は、ウイルス、特にＨＩＶに対してインテグラーゼ阻害活性および／または細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイルス感染症（例：エイズ）等の予防または治療に有用である。
【国際調査報告】
2019230857.tif 000048
2019230857.tif 000049
2019230857.tif 000050
2019230857.tif 000051