(57)【要約】  本発明の課題は、エチルセルロースと薬学的活性成分と溶媒とを含む製剤であって、長期保存中においても不純物の生成が抑制された安定な製剤を提供することである。本発明によれば、（ａ）薬学的活性成分と、（ｂ）エチルセルロースと、（ｃ）２−メルカプトベンズイミダゾールと、（ｄ）エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒とを含む製剤が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）薬学的活性成分と、
（ｂ）エチルセルロースと、
（ｃ）２−メルカプトベンズイミダゾールと、
（ｄ）エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒と、
を含む製剤。
【請求項２】
薬学的活性成分の含有量が０．１重量％以上３０重量％以下である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
エチルセルロースの含有量が０．１重量％以上６０重量％以下である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量が０．１重量％以上１０重量％以下である、請求項１から３の何れか一項に記載の製剤。
【請求項５】
溶媒の含有量が１重量％以上９０重量％以下である、請求項１から４の何れか一項に記載の製剤。
【請求項６】
薬学的活性成分が、窒素原子含有化合物である、請求項１から５の何れか一項に記載の製剤。
【請求項７】
窒素原子含有化合物が、鎖状アミン構造または環状アミン構造を含む化合物である、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
窒素原子含有化合物が、第三級鎖状アミン構造、第三級環状アミン構造、または芳香環を有する環状アミン構造を含む化合物である、請求項６または７に記載の製剤。
【請求項９】
薬学的活性成分が、エフィナコナゾールまたはその塩である、請求項１から８の何れか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
薬学的活性成分が、酸素原子含有化合物である、請求項１から５の何れか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
酸素原子含有化合物が、ヒドロキシル基、カルボニル基またはエーテル基を含む化合物である、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
酸素原子含有化合物が、環状アルコール構造、環状カルボニル構造または環状エーテル構造を含む化合物である、請求項１０または１１に記載の製剤。
【請求項１３】
薬学的活性成分が、硫黄原子含有化合物である、請求項１から５の何れか一項に記載の製剤。
【請求項１４】
さらに有機酸を含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１５】
溶媒が、エステル類、アルコール類、含窒素化合物、テルペン類、油類、ケトン類、エーテル類、および水から成る群から選択される少なくとも１種類の溶媒である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
溶媒がエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、水、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、２−エチルヘキサン酸セチル（イソオクタン酸セチル）、イソステアリン酸ヘキサデシル、クエン酸トリエチル、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、および流動パラフィンから成る群から選択される少なくとも１種類の溶媒を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
製剤が液剤または半固形製剤である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
患部に塗布後に固化する被膜形成製剤である、請求項１７に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性成分を含む、保存安定性が良好な製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
外用製剤の剤形としては、貼付剤や外用液剤、または半固形製剤などが挙げられ、患部に塗布後に固化する被膜形成製剤も知られている。上記のような外用製剤は、例えば、薬学的活性成分と溶媒とその他の成分とを配合することにより調製される。半固形製剤または被膜形成製剤などを調製する場合には、エチルセルロースなどの基剤を使用する場合もある。【０００３】
一方、医薬製剤において、抗酸化剤または酸化防止剤として２−メルカプトベンズイミダゾールを使用することが知られている。例えば、特許文献１には、尿素およびクロロブタノールを配合することを特徴とする外用製剤が記載されており、 抗酸化剤の一例として2-メルカプトベンズイミダゾールが記載されている。また、特許文献２には、酸素に不安定な含窒素縮合複素環化合物を含有する固形組成物が記載されており、酸化防止剤の一例として2-メルカプトベンズイミダゾールが記載されている。さらに、特許文献３には、非ステロイド性抗炎症薬が貼付剤中で長期間安定に保持される非水性貼付剤が記載されており、酸化防止剤の一例として２−メルカプトベンズイミダゾールが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−６３１３６号公報
【特許文献２】特開２００３−２４６７３３号公報
【特許文献３】特開２０１７−２２６６２３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、薬学的活性成分を含む製剤の研究開発において、薬学的活性成分とエチルセルロースと溶媒とを含む製剤を、長期間保存している際に不純物が生成する場合があることを見出した。本発明の課題は、エチルセルロースと薬学的活性成分と溶媒とを含む製剤であって、長期保存中においても不純物の生成が抑制された、保存安定性が良好な製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、薬学的活性成分とエチルセルロースと溶媒とを含む製剤において、２−メルカプトベンズイミダゾールを添加することによって、長期保存中においても不純物の生成が抑制された、保存安定性が良好な製剤を提供できることを見出した。本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。【０００７】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
＜１＞  （ａ）薬学的活性成分と、
（ｂ）エチルセルロースと、
（ｃ）２−メルカプトベンズイミダゾールと、
（ｄ）エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒と、
を含む製剤。
＜２＞  薬学的活性成分の含有量が０．１重量％以上３０重量％以下である、＜１＞に記載の製剤。
＜３＞  エチルセルロースの含有量が０．１重量％以上６０重量％以下である、＜１＞または＜２＞に記載の製剤。
＜４＞  ２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量が０．１重量％以上１０重量％以下である、＜１＞から＜３＞の何れか一に記載の製剤。
＜５＞  溶媒の含有量が１重量％以上９０重量％以下である、＜１＞から＜４＞の何れか一に記載の製剤。【０００８】
＜６＞  薬学的活性成分が、窒素原子含有化合物である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の製剤。
＜７＞  窒素原子含有化合物が、鎖状アミン構造または環状アミン構造を含む化合物である、＜６＞に記載の製剤。
＜８＞  窒素原子含有化合物が、第三級鎖状アミン構造、第三級環状アミン構造、または芳香環を有する環状アミン構造を含む化合物である、＜６＞または＜７＞に記載の製剤。
＜９＞  薬学的活性成分が、エフィナコナゾールまたはその塩である、＜１＞から＜８＞の何れか一に記載の製剤。
＜１０＞  薬学的活性成分が、酸素原子含有化合物である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の製剤。
＜１１＞  酸素原子含有化合物が、ヒドロキシル基、カルボニル基またはエーテル基を含む化合物である、＜１０＞に記載の製剤。
＜１２＞  酸素原子含有化合物が、環状アルコール構造、環状カルボニル構造または環状エーテル構造を含む化合物である、＜１０＞または＜１１＞に記載の製剤。
＜１３＞  薬学的活性成分が、硫黄原子含有化合物である、＜１＞から＜５＞の何れか一に記載の製剤。【０００９】
＜１４＞  さらに有機酸を含む、＜１＞から＜１３＞のいずれか一に記載の製剤。
＜１５＞  溶媒が、エステル類、アルコール類、含窒素化合物、テルペン類、油類、ケトン類、エーテル類、および水から成る群から選択される少なくとも１種類の溶媒である、＜１＞から＜１４＞のいずれか一に記載の製剤。
＜１６＞  溶媒がエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、水、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、２−エチルヘキサン酸セチル（イソオクタン酸セチル）、イソステアリン酸ヘキサデシル、クエン酸トリエチル、イソステアリルアルコール、ラウリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、および流動パラフィンから成る群から選択される少なくとも１種類の溶媒を含む、＜１＞から＜１５＞のいずれか一に記載の製剤。
＜１７＞  製剤が液剤または半固形製剤である、＜１＞から＜１６＞のいずれか一に記載の製剤。
＜１８＞  患部に塗布後に固化する被膜形成製剤である、＜１７＞に記載の製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、エチルセルロースと薬学的活性成分と溶媒とを含む製剤であって、長期保存中においても不純物の生成が抑制された、保存安定性が良好な製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に記載する。
本願は、２０１８年６月１４日に出願された日本国特許出願第２０１８−１１３８３９号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１８年６月１４日に出願された日本国特許出願第２０１８−１１３８３９号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
本発明の製剤は、（ａ）薬学的活性成分と、（ｂ）エチルセルロースと、（ｃ）２−メルカプトベンズイミダゾールと、（ｄ）エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒とを含む製剤である。
【００１２】
（ａ）薬学的活性成分
本発明で使用する薬学的活性成分としては、窒素原子含有化合物、酸素原子含有化合物、または硫黄原子含有化合物を挙げることができるが、特に限定されない。薬学的活性成分は好ましくは、窒素原子含有化合物または酸素原子含有化合物であり、より好ましくは、窒素原子含有化合物である。
【００１３】
窒素原子含有化合物としては、鎖状アミン構造を含む化合物または環状アミン構造を含む化合物が挙げられる。
鎖状アミン構造としては、鎖状第一級アミン構造、鎖状第二級アミン構造、または鎖状第三級アミン構造が挙げられるが、特に限定されない。
環状アミン構造としては、環状第二級アミン構造、環状第三級アミン構造、芳香環または環構造中のイミン・エナミン構造が挙げられるが、特に限定されない。
窒素原子含有化合物の構造の具体例を以下に示す。
【００１４】
【化１】
2019240212.tif 000002
【００１５】
上記のＲ１〜Ｒ５が示す原子としては、水素、重水素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、特に限定されない。上記のＲ１〜Ｒ５が示す原子団としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、エステル基、エーテル基、アミド基、スルホ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン含有側鎖、およびこれらの組み合わせから成る原子団が挙げられるが、特に限定されない。
【００１６】
酸素原子含有化合物としては、エーテル基を含む化合物、ヒドロキシル基を含む化合物、またはカルボニル基を含む化合物が挙げられるが、特に限定されない。より具体的には、環状エーテル構造を含む化合物、鎖状エーテル構造を含む化合物、環状アルコール構造を含む化合物、鎖状アルコール構造を含む化合物、環状カルボニル構造を含む化合物、または鎖状カルボニル構造を含む化合物が挙げられるが、特に限定されない。
酸素原子含有化合物の構造の具体例を以下に示す。
【００１７】
【化２】
2019240212.tif 000003
【００１８】
上記のＲ１〜Ｒ４が示す原子としては、水素、重水素、窒素、酸素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、特に限定されない。上記のＲ１〜Ｒ４が示す原子団としてはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アミノ基、ヒドロキシル基、アルデヒド基、ケトン基、カルボキシル基、エステル基、エーテル基、アミド基、スルホ基、チオール基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン含有側鎖、およびこれらの組み合わせから成る原子団が挙げられるが、特に限定されない。
【００１９】
硫黄原子含有化合物としては、チオエーテル基を含む化合物、チオール基を含む化合物、またはチオカルボニル基を含む化合物が挙げられるが、特に限定されない。より具体的には、環状チオエーテル構造を含む化合物、鎖状チオエーテル構造を含む化合物、環状チオール構造を含む化合物、鎖状チオール構造を含む化合物、環状チオカルボニル構造を含む化合物、または鎖状チオカルボニル構造を含む化合物が挙げられるが、特に限定されない。
【００２０】
窒素原子含有化合物のうち、鎖状第一級アミン構造を含む化合物としては、ミトドリン、ノルアドレナリン、ドパミン、メチルドパ、レボドパ、カルビドパ、ドロキシドパ、アレンドロン酸、カナマイシン、トブラマイシン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、ラニナミビル、ドキソルビシン、GABA、ガバペンチン、プレガバリン、アマンタジン、メマンチン、ベンゾカイン、エテンザミド、サリチルアミド、トラネキサム酸、フルボキサミンなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２１】
窒素原子含有化合物のうち、鎖状第二級アミン構造を含む化合物としては、エフェドリン、リトドリン、アドレナリン、エチレフリン、フェニレフリン、ジピベフリン、プロカテロール、フェノテロール、ツロブテロール、サルメテロール、サルブタモール、アセブトロール、アテノロール、カルテオロール、メトプロロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、ビソプロロール、ラベタロール、ソタロール、カルベジロール、スルピリド、チアプリド、モサプリド、タムスロシン、フロセミド、トラセミド、ブメタニド、ジクロフェナク、メフェナム酸、トラニラスト、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリクロピラミド、ナテグリニド、ボグリボース、ナファモスタット、ストレプトマイシン、バンコマイシン、ゲンタマイシン、オゾガマイシン、テイコプラニン、カプサイシン、サフィナミド、アクタリット、アセトフェノン、アトモキセチン、アンピシリン、アンブロキソール、イソプレナリン、コルヒチン、セルトラリン、ラメルテオン、マプロチリンなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２２】
窒素原子含有化合物のうち、鎖状第三級アミン構造を含む化合物としては、リドカイン、ジブカイン、プリロカイン、プロカイン、テトラカイン、オキシブプロカイン、ジスチグミン、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、リバスチグミン、ベラパミル、セレギリン、ニフェカラント、アミオダロン、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、イミダプリル、テモカプリル、サルポグレラート、オロパタジン、ブロムヘキシン、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、ブホルミン、タモキシフェン、クロミフェン、トレミフェン、ジョサマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロチゴチン、ロピニロール、オキシブチニン、メトクロプラミド、エンタカポン、トラマドール、アミトリプチリン、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、トルテロジン、トロピカミド、ブテナフィン、ミルナシプラン、クロルフェニラミンなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２３】
窒素原子含有化合物のうち、環状第二級アミン構造を含む化合物としては、ナファゾリン、オキシメタゾリン、トラマゾリン、テトラヒドロゾリン、トラゾリン、シベンゾリン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピン、フェロジピン、バルビタール、フェノバルビタール、フェニトイン、エトトイン、クロニジン、アルガトロバン、ヒドロクロロチアジド、エファビレンツ、クリゾチニブ、メチルフェニデート、バニクレイン、パロキセチン、デュロキセチン、トリクロルメチアジド、ファスジルなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２４】
窒素原子含有化合物のうち、環状第三級アミン構造を含む化合物としては、エフィナコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、コカイン、レセルピン、シルデナフィル、バルデナフィル、ミノキシジル、トラピジル、ウラピジル、ベプリジル、ナフトピジル、フルマゼニル、ペロスピロン、タンドスピロン、モルヒネ、デキストロメトルファン、ブプレノルフィン、アポモルヒネ、ナロキソン、フェンタニル、スピペロン、チミペロンなどのブチロフェノン、リスペリドン、ドンペリドン、アリピプラゾール、イミプラミン、クロカプラミン、ブロナンセリン、ミアンセリン、アプレピタント、アジマリン、フレカイニド、ピルジカイニド、ブナゾシン、プラゾシン、クロピドグレル、インダパミド、モザバプタン、トルバプタン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、メロキシカム、エメダスチン、シプロヘプタジン、セチリジン、タクロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、アザセトロン、パロノセトロン、アログリプチン、シタグリプチン、テネリグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、アナグリプチン、ラロキシフェン、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、マイトマイシンＣ、リファンピシン、ミカファンギン、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、エストラムスチン、イリノテカン、メトトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン、イマチニブ、ゲフィチニブ、ニコチン、ドネペジル、スコポラミン、ルラシドン、アセナピン、ガランタミン、タリペキソール、ビペリデン、トリヘキシフェニジル、プロフェナミン、メチキセン、アトロピン、ホマトロピン、オクタトロピン、トリヘキシフェニジル、ハロペリドール、クレマスチン、アジスロマイシン、アジマリン、アモロルフィン、エピナスチン、エバスチン、オキサトミド、オキシコドン、クロミプラミン、クロルプロマジン、シロドシン、ソリフェナシン、タダラフィル、チペピジン、チクロピジン、ドキサプラム、トラゾドン、トリミプラミン、トリメタジオン、トリメタジジン、トルバプタン、ピルシカイニド、ピロヘプチン、マジンドール、ロラタジン、セチプチリン、プロメタジン、アリメマジン、ジピリダモール、ジラセプ、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシンなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２５】
窒素原子含有化合物のうち、環状アミンで芳香族またはイミン・エナミン構造を有する化合物としては、パパベリン、ボセンタン、ヘプロニカート、イノシトールヘキサニコチネート、ゾルピデム、ゾピクロン、リルマザホン、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、プラゼパム、オキサゾラム、ミダゾラム、オキサゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、リゼルグ酸、エルゴタミン、エルゴメトリン、カベルゴリン、ペルゴリド、ピレンゼピン、カルバマゼピン、アモキサピン、クエチアピン、オランザピン、クロザピン、ミルタザピン、カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ピモベンダン、ジソピラミド、カンデサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、グアナベンズ、オザグレル、エトドラク、セレコキシブ、インドメタシン、アセメタシン、アゼラスチン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ラフチジン、イブジラスト、モンテルカスト、プランスカスト、イミキモド、グラニセトロン、インジセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ピオグリタゾン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、リセドロン酸、ゾレドロン酸、スルファメトキサゾール、スルファメトキシン、トリメトプリム、シノキサシン、タゾバクタム、ブレオマイシン、メトロニダゾール、ミコナゾール、フルコナゾール、エコナゾール、ホスフルコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール、ネチコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、ボリコナゾール、シクロピロクス、アバカビル、エンテカビル、アシクロビル、ガンシクロビル、テノホビル、リトナビル、ラルテグラビル、ドルテグラビル、リバビリン、メベンダゾール、ニムスチン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、エノシタビン、ジドブジン、ラミブジン、フルオロウラシル、ギメラシル、オテラシル、アナストロゾール、レトロゾール、プラミペキソール、ゾニサミド、ペランパネル、アクチノマイシンＤ、アセタゾラミド、アデノシン、アルジオキサ、アルプラゾラム、アロプリノール、イソニアジド、イミダフェナシン、エチゾラム、サラゾスルファピリジン、トリアムテレンなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２６】
酸素原子含有化合物のうち、環状エーテル構造を含む化合物としては、イベルメクチン、イソソルビドなどが挙げられるが、特に限定されない。
酸素原子含有化合物のうち、環状アルコール構造を含む化合物としては、カルシトリオール、アルファカルシドール、エストラジオール、エストリオール、エチニルエストラジオール、ノルゲストレル・エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール・レボノルゲストレルなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２７】
酸素原子含有化合物のうち、鎖状アルコール構造を含む化合物としては、レチノールなどが挙げられるが、特に限定されない。
酸素原子含有化合物のうち、鎖状カルボニル構造を含む化合物としては、フェルビナク、スリンダク、フェンブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、プラバスタチン、トレチノイン、ジノプロスト、アスピリンなどが挙げられるが、特に限定されない。
酸素原子含有化合物のうち、環状カルボニル構造を含む化合物としては、スピロノラクトン、ヒドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ブデソニド、クロモグリク酸、シンバスタチン、プロゲステロン、ノルゲストレル、テストステロン、メチルテストステロン、フルオロシノロン、トリアムシノロン、メテノロン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、ダウノルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、アルプロスタジル、リマプロスト、メナテトレノン、ユビデカレノンなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２８】
硫黄原子含有化合物としては、セビメリン、ジルチアゼム、ベンジルペニシリン、アモキシシリン、バカンピシリン、スルタミシリン、ファロペネム、イミペネム、メロペネム、セファレキシン、セファゾリン、セファドロキシル、セファクロル、セフォチアム、セフジニル、ラタモキセフなどが挙げられるが、特に限定されない。
【００２９】
上記の薬学的活性成分において、遊離型のものはそれらの塩を用いることもでき、また塩のものはそれらの遊離型を用いることもできる。
【００３０】
本発明の一例においては、上記の薬学的成分の中でも、エフィナコナゾールを使用することができる。
本発明に用いることのできるエフィナコナゾールは、フリー体のエフィナコナゾールであっても、薬学的に許容されるエフィナコナゾールの塩であってもよい。エフィナコナゾールは、ＫＰ−１０３または（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オールとも呼ばれる。薬学的に許容される塩は特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよい。エフィナコナゾールの無機塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。入手のしやすさの観点から、フリー体のエフィナコナゾールを用いることが好ましい。
【００３１】
エフィナコナゾールまたはその塩は、公知の方法により製造したものを用いることができるし、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、エフィナコナゾールは市販されており、例えば、シグマ  アルドリッチ  ジャパン合同会社（製品コード：ＳＭＬ１２４４）などから購入できる。
【００３２】
薬学的活性成分（一例としては、エフィナコナゾール）の含有量としては、十分な薬効を得るため、製剤成分全量に対して０．１重量％以上が好ましく、より好ましくは０．５重量％以上であり、さらに好ましくは１重量％以上である。一方、製剤中での薬物の結晶析出を抑制するなどの観点から、上限として３０重量％以下が好ましく、２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらに好ましく、１５重量％以下が特に好ましく、１０重量％以下が最も好ましい。
【００３３】
（ｂ）エチルセルロース
本発明の製剤に用いることができるエチルセルロースは特に限定されず、セルロースのヒドロキシル基（ＯＨ基）の水素原子（Ｈ）をエチル基（Ｃ２Ｈ５）に置換したものであれば良い。本明細書においては、エチルセルロース中のヒドロキシル基の水素原子がエチル基に置換されている割合をエチル基への置換率と表す。
【００３４】
エチル基への置換率は特に限定されず、１０％以上でも良く、２０％以上でも良く、３０％以上でも良く、４０％以上でも良く、４５％以上でも良い。また、１００％でも良く、９０％以下でも良く、８０％以下でも良く、７０％以下でも良く、６０％以下でも良く、５５％以下でも良い。溶媒への溶解性等の観点から、３０％以上７０％以下が好ましく、より好ましくは４０％以上６０％以下であり、更に好ましくは４５％以上５５％以下である。
【００３５】
エチルセルロースにおける重量平均分子量（ＭＷ）は特に限定されず、２００００以上でも良く、４００００以上でも良く、６００００以上でも良い。また、４０００００以下でも良く、３０００００以下でも良く、２３００００以下でも良い。本発明を塗布剤として適用する場合においては、エチルセルロースの重量平均分子量と、製剤成分全量に対するエチルセルロースの含有量を適宜選択することで、塗布し易い粘度の製剤を得ることができる。
【００３６】
本発明に用いられるエチルセルロースは１種類でもよく、エチル基への置換率や重量平均分子量が異なる２種以上のエチルセルロースを組み合わせてもよい。
【００３７】
本発明のある例においては、エチルセルロースにおけるエチル基への置換率が低いと、エチルセルロースが溶媒に溶解しない場合があり、ゲル化などの原因となり得る。一方、本発明の別の例においては、エチル基への置換率が高いとエチルセルロースが溶媒に溶解しない場合がある。
【００３８】
本発明を塗布剤として用いる場合の一例においては、エチルセルロースの重量平均分子量が低いと製剤に十分な粘度が得られず塗布しにくくなる場合がある。本発明の別の例においては、エチルセルロースの重量平均分子量が高いと製剤が硬くなり塗布しにくくなる場合がある。
【００３９】
エチルセルロースは、公知の方法により製造したものを用いることができるし、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、エチルセルロースは市販されており、例えば、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社の「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ４」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ７」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ１０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ２０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ４５」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ１００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ２００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＤ３００」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＭＥＤ５０」、「ＥＴＨＯＣＥＬ  ＭＥＤ７０」、Ａｓｈｌａｎｄ社の「Ｔ１０  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ７  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１０  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１４  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ２２  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ５０  Ｐｈａｒｍ」、「Ｎ１００  Ｐｈａｒｍ」、等が挙げられる。
【００４０】
製剤成分全量に対するエチルセルロースの含有量は、製剤としての形態を損なわない範囲であれば特に限定されない。本発明の一例においては、エチルセルロースの下限として好ましくは、製剤成分全量に対し０．１重量％以上であり、より好ましくは１重量％以上であり、５重量％以上でもよく、７重量％以上でもよい。エチルセルロースの上限として好ましくは、製剤成分全量に対して６０重量％以下であり、５０重量％以下でもよく、４０重量％以下でもよく、３０重量％以下でもよく、２０重量％以下でもよく、１５重量％以下でもよい。
【００４１】
（ｃ）２−メルカプトベンズイミダゾール
２−メルカプトベンズイミダゾールは、製剤における抗酸化剤として使用することは従来から知られている。本発明においては、２−メルカプトベンズイミダゾールが、薬学的活性成分とエチルセルロースと溶媒とを含む製剤において、長期保存中における不純物の生成を抑制することが見出された。２−メルカプトベンズイミダゾール以外の抗酸化剤を用いた場合には、長期保存中における不純物の生成を抑制するという効果は発現しなかったことから、本発明の上記効果は、抗酸化剤としての２−メルカプトベンズイミダゾールからは予想することができず、全く予想外なものであった。
【００４２】
製剤成分全量に対する２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量は、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されない。２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量の下限として好ましくは、製剤成分全量に対し０．０１重量％以上であり、さらに好ましくは０．０５重量％以上であり、特に好ましくは０．１重量％以上であり、０．２重量％以上でもよく、０．５重量％以上でもよい。２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量の上限として好ましくは、製剤成分全量に対して１０重量％以下であり、さらに好ましくは８重量％以下であり、最も好ましくは５重量％以下である。
【００４３】
（ｄ）溶媒
本発明において用いる溶媒は、製剤中にエチルセルロースを溶解または分散できる溶媒であれば、特に限定されないが、好ましくは室温付近で液体である可塑剤である。溶媒としては、エステル類、アルコール類、含窒素化合物、テルペン類、油類、ケトン類、エーテル類、および水から成る群から選択される少なくとも１種類を使用することができるが、これらに限定されるものではない。溶媒の具体例を以下に例示するが、これらに限定されるものではない。
【００４４】
（ｄ−１）エステル類
エステル類としては、例えば、酢酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸メチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸メチル、カプロン酸メチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、２−エチルヘキサン酸セチル（イソオクタン酸セチル）、イソステアリン酸ヘキサデシル、酢酸ブチル、酢酸ベンジル等の脂肪酸一価アルコールエステル、例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチル等の芳香族カルボン酸一価アルコールエステル、例えば、乳酸エチル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル等の乳酸エステル、例えば、炭酸エチレン、炭酸プロピレン等の炭酸エステル、例えば、トリアセチン、トリカプリリン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリド・トリステアリン酸グリセリド混合物、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等のトリアシルグリセロールエステルである。
【００４５】
（ｄ−２）アルコール類
アルコール類としては、例えばイソステアリルアルコール、イソプロパノール、エタノール、ラウリルアルコール、２−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、オレイルアルコール、エチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，２，６−ヘキサントリオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、グリセリン、ゲラニオール、プロピレングリコールモノカプリレート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリエチレングリコール等の脂肪族アルコール、例えばサリチル酸グリコール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコールを挙げることができる。
【００４６】
（ｄ−３）含窒素化合物
含窒素化合物としては、例えば、２-アミノエタノール、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の脂肪族アミン、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ラウリルピロリドン、クロタミトン等のアミド化合物を挙げることができる。
【００４７】
（ｄ−４）テルペン類
テルペン類として、例えば、スクワラン、スクワレン、メントール、ボルネオール等を挙げることができる。
【００４８】
（ｄ−５）油類
油類としては、流動パラフィン、ヒマシ油、ゴマ油、オリーブ油、ハッカ油、大豆油、ユーカリ油等を挙げることができる。
【００４９】
（ｄ−６）ケトン類
ケトン類としては、アセトン等を挙げることができる。
（ｄ−７）エーテル類
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル等を挙げることができる。
（ｄ−８）その他
その他溶媒として、水を挙げることができる。
【００５０】
溶媒の含有量は、製剤の形態を損なわない範囲であれば特に限定されない。
本発明の製剤は、エチルセルロース１重量部に対して０．１重量部以上の溶媒を含有する。本発明の製剤は、エチルセルロース１重量部に対して、好ましくは０．５重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは１重量部以上の溶媒を含有し、２重量部以上の溶媒を含有してもよく、５重量部以上の溶媒を含有してもよく、７重量部以上の溶媒を含有してもよく、９重量部以上の溶媒を含有してもよい。
本発明の製剤は、エチルセルロース１重量部に対して、好ましくは１００重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは９０重量部以下の溶媒を含有し、８０重量部以下の溶媒を含有してもよく、７０重量部以下の溶媒を含有してもよい。
【００５１】
本発明の製剤が被膜形成製剤の場合、塗布のしやすさと速やかな被膜形成を両立するため、本発明の製剤は、エチルセルロース１重量部に対して、下限として好ましくは３重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは３．５重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは４重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは４．５重量部以上の溶媒を含有し、より好ましくは５重量部以上の溶媒を含有し、上限として７０重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは５０重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは５０重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは３０重量部以下の溶媒を含有し、より好ましくは１０重量部以下の溶媒を含有する。
【００５２】
また、製剤成分全量に対する溶媒の含有量の下限としては、１重量％以上が好ましく、５重量％以上でもよく、１０重量％以上でもよく、２０重量％以上でもよく、３０重量％以上でもよく、４０重量％以上でもよく、５０重量％以上でもよく、６０重量％以上でもよい。製剤成分全量に対する溶媒の含有量の上限は、製剤成分全量に対して９０重量％以下が好ましく、８５重量％以下でもよく、８０重量％以下でもよい。
溶媒は、単独でも２種以上混合して使用しても良い。
【００５３】
（ｅ）界面活性剤
本発明の製剤には、界面活性剤を添加してもよい。本発明を被膜形成製剤として適用する場合、エチルセルロースを含む製剤に界面活性剤を添加することにより、製剤の固化後に表面がべたつかず、固化後にも十分な凝集性を有し、洗浄しなくても容易に剥離可能な被膜形成製剤を実現することができる。界面活性剤としては、１つの分子中に親水基と疎水基を持つものや、溶媒中でミセルを形成するものであれば特に限定されないが、例えば、日本界面活性剤工業会のウェブサイト（http://www.jp-surfactant.jp/index.html）で界面活性剤としてリスト化されているものや、医薬品添加物事典２０１６（日本医薬品添加剤協会  編）で界面活性剤に分類されているものを挙げることができる。界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤に分類することができる。また、グリセリン骨格またはプロピレングリコール骨格をもつもの、ソルビタン骨格をもつものにも分類できる。後記の実施例で使用したＮ−ヤシ油脂肪酸アシルーＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩は、カチオン系界面活性剤の一例である。
界面活性剤は単独で使用してもよく、２種以上混合して使用してもよい。
【００５４】
本発明の製剤に界面活性剤を添加する場合には、製剤成分全量に対する界面活性剤の含有量は、好ましくは製剤成分全量に対し、０．０１重量％以上３０重量％未満であり、より好ましくは０．１重量％以上２５重量％以下であり、さらに好ましくは１重量％以上２０重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以上１５重量％以下、最も好ましくは１重量％以上１０重量％以下である。
【００５５】
（ｆ）その他成分
本発明の製剤には、必要に応じて、有機酸や溶解剤等を含有させることができる。
有機酸として、例えば、クエン酸、アジピン酸、イソステアリン酸、カプリル酸、カプリン酸、酢酸、ステアリン酸、乳酸、パルミチン酸、プロピオン酸、フマル酸、ベヘン酸、マレイン酸、ミリスチン酸、等の脂肪酸、安息香酸、フタル酸、サリチル酸等の芳香族カルボン酸が挙げられる。溶解剤として、例えば、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸メチル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸レチノール、セタノール、ミリスチルアルコール、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、尿素、システイン、メチオニン等が挙げられる。
【００５６】
有機酸や溶解剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。有機酸や溶解剤は、製剤としての形態を損なわない範囲で含有させることができる。中でも好ましくは製剤成分全量に対し２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下であり、さらに好ましくは１０重量％以下であり、特に好ましくは７重量％以下である。
【００５７】
有機酸や溶解剤を使用する場合、製剤を構成するいずれかの成分の一部に置き換えて含有させることもできる。
本発明に係る製剤は、本発明の効果を損わない範囲で各種の公知の添加剤、つまり、安定化剤、抗酸化剤、基剤、増粘剤、可溶化剤、緩衝剤、吸収促進剤、結合剤、懸濁化剤、コーティング剤、充てん剤、軟化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠化剤、pH調節剤、賦形剤、分散剤、崩壊剤、防腐剤、溶解剤、香料、着色剤、保存剤などをさらに添加して製造されてもよい。
【００５８】
［製剤の形態］
本発明の製剤は、外用剤であることが好ましく、例えば、液剤、半固形製剤、または貼付剤などでもよい。本発明の製剤は好ましくは、液剤、半固形製剤である。本発明の製剤は、患部に塗布後に固化する被膜形成製剤でもよい。
【００５９】
一例としては、本発明の製剤は、爪の被覆剤として使用することができる。
一例として、本発明の製剤が、エフィナコナゾールまたはその塩を含有する場合には、爪白癬治療薬として使用することができる。
【００６０】
［製剤の調製方法］
本発明を被膜形成製剤として適用する場合においては、下記の成分を混合撹拌することにより調製することができる。即ち、（ａ）薬学的活性成分と、（ｂ）エチルセルロースと、（ｃ）２−メルカプトベンズイミダゾールと、（ｄ）溶媒を混合撹拌することにより製剤を得ることができる。混合する順序は、例えば前記（ａ）〜前記（ｄ）を、同時に投入してもよいし、前記（ｂ）〜前記（ｄ）を任意の順序で混合した後に前記（ａ）を投入してもよい。各成分は、製剤保存容器中で調製してもよく、別容器で調製した後に保存容器に移してもよい。
【００６１】
混合撹拌時は、均一に混合させやすい点で、加熱してもよい。製剤の成分の変質や揮発を防ぐため、温度の上限として好ましくは１００℃以下であり、さらに好ましくは９０℃以下である。
【実施例】
【００６２】
本発明を以下の実施例、比較例、試験例および製剤例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
表中の各成分の数値は重量部を示す。
ＢＨＴ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン
ＣＡＥ（登録商標）：Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシル−Ｌ−アルギニンエチル・ＤＬピロリドンカルボン酸塩【００６３】
＜実施例１＞
エフィナコナゾール（１０重量部）、エチルセルロース（Ｎ１００  Ｐｈａｒｍ，１０重量部）、ＣＡＥ（登録商標）（１．５重量部）、ＢＨＴ（１重量部）、２−メルカプトベンズイミダゾール（１重量部）、クエン酸（２重量部）、およびエタノール（９４．５重量部）を混合し、試料（全量２．２ｇ）を調製した。各成分とその重量部を表１に示す。【００６４】
＜比較例１＞
２−メルカプトベンズイミダゾールを使用しないこと以外は、実施例１と同様にして試料（全量２．２ｇ）を調製した。各成分とその重量部を表１に示す。【００６５】
＜比較例２から６＞
２−メルカプトベンズイミダゾールの代わりに、１，２，３−ベンゾトリアゾール、尿素、トコフェロール酢酸エステル、１，３−ブチレングリコール、または大豆レシチンを使用すること以外は、実施例１と同様にして試料（全量２．２ｇ）を調製した。各成分とその重量部を表１に示す。【００６６】
＜試験例１＞
実施例１および比較例１から６で調製した試料を、ＥＹＥＬＡ社製ケミステーションにて外温７０℃、２３０ｒｐｍで２日間撹拌した。本試験は、製剤の長期保存時における品質の安定性を確認するための苛酷試験として実施した。
不純物量を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）におけるエフィナコナゾールのピーク面積に対する不純物のピーク面積の比（％）で評価した。ＨＰＬＣの分析方法は以下の通りである。不純物量を表１に示す。【００６７】
（ＨＰＬＣの分析方法） 
・検体を約２５ｍｇとり、下記組成の溶離液約４ｍＬとエタノール約０．３ｍＬの混合液に分散させる。
・前記の溶液をメンブランフィルター（東洋濾紙社製、ＤＩＳＭＩＣ １３ＨＰ０４５ＡＮ）でろ過して測定検体とする。 
・得られた検体を下記の条件を設定したＨＰＬＣにて測定する。 
ＨＰＬＣ： ＳＨＩＭＡＺＵ ＬＣ−２０１０ＨＴ 
溶離液：０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ／ラウリル硫酸ナトリウム＝６００ｍＬ／４００ｍＬ／０．９ｇ 
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ 
波長：２１５ｎｍ 
注入量：１０μＬ 
測定時間：３５ｍｉｎ 
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ００Ｄ−４２５１−Ｅ０，Ｌｕｎａ３μ Ｃ
１８（２）， １００×４．６０ｍｍ 
カラム温度：４０℃ 【００６８】
【表１】
2019240212.tif 000004
【００６９】
表１に示す通り、２−メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例１では、７０℃苛酷試験において不純物の生成をほぼ完全に抑制することができた。【００７０】
＜実施例２〜４＞
表２に示す成分を表２に示す量で混合し、試料（全量２．２ｇ）を調製した。
＜試験例２＞
実施例２から４で調製した試料を用いて、試験例１と同様にして不純物量を評価した。不純物量を表２に示す。【００７１】
【表２】
2019240212.tif 000005
【００７２】
表２に示す通り、２−メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例２〜４では、ＢＨＴ及びクエン酸の使用の有無にかかわらず、７０℃苛酷試験において不純物の生成を十分に抑制することができた。【００７３】
＜実施例５〜７＞
表３に示す成分を表３に示す量で混合し、試料（全量２．２ｇ）を調製した。
＜試験例３＞
実施例５から７で調製した試料を用いて、試験例１と同様にして不純物量を評価した。不純物量を表３に示す。【００７４】
【表３】
2019240212.tif 000006
【００７５】
表３に示す通り、２−メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例５〜７では、２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量を変化させた場合でも、７０℃苛酷試験において不純物の生成を十分に抑制することができた。【００７６】
＜実施例８〜１０、比較例７〜９＞
表４に示す成分を表４に示す量で混合し、試料（全量１．０ｇ）を調製した。なお、実施例８および１０、並びに比較例７および９は半固形製剤、実施例９および比較例８は液剤であった。【００７７】
＜実施例１１＞
エフィナコナゾール（１０重量部）、エチルセルロース（Ａｓｈｌａｎｄ社製  Ｎ１００  Ｐｈａｒｍ，６０重量部）、２−メルカプトベンズイミダゾール（１重量部）、２−ヘキシルデカノール（２９重量部）、およびエタノール（２４０重量部）を混合し、製剤溶液（全量１７ｇ）を調製した。得られた製剤溶液を、表面がシリコン処理された８０μｍ厚のポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）フィルムにアプリケーターを用いて塗工し、エタノールを熱風オーブンで５０℃で１時間乾燥除去した。得られた乾燥物の表面に、もう一枚のＰＥＴ製フィルムに貼付し、両側がＰＥＴ製フィルムで挟まれた固形製剤を得た。各成分とその重量部を表４に示す。【００７８】
＜比較例１０＞
２−メルカプトベンズイミダゾールを加えずに、2-ヘキシルデカノールの量を表４に記載のように変更したこと以外は、実施例１１と同様にして固形製剤を調製した。各成分とその重量部を表４に示す。【００７９】
＜試験例４＞
実施例８から１０および比較例７から９で調製した試料を９ｍＬのガラスバイアルに入れ、包装フィルム（藤森工業株式会社製ＮＩ-β）中に封入した後、恒温安定性試験機中で４０℃／７５％ＲＨの条件にて１２日間保存した。実施例１１および比較例１０で調製した試料はガラスバイアルに入れずに、そのまま包装フィルム（藤森工業社製ＮＩ−β）中に封入した後、恒温安定性試験機中で４０℃／７５％ＲＨの条件にて１２日間保存した。本試験は、製剤の長期保存時における品質の安定性を確認するための加速試験として実施した。
不純物量を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）におけるエフィナコナゾールのピーク面積に対する特定不純物（相対保持時間＝０．６３）のピーク面積の比（％）で評価した。なお、エフィナコナゾールは環状第三級アミン構造、含窒素芳香環構造（トリアゾール）、鎖状第三級アルコール構造をもつ。
（ＨＰＬＣの分析方法）
薬物量が約２．５ｍｇとなるように検体をとったこと以外は上記と同様に実施した。不純物量を表４に示す。【００８０】
【表４】
2019240212.tif 000007
【００８１】
表４に示す通り、２−メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例８から１１では、薬学的活性成分含量、エチルセルロース含量、２−メルカプトベンズイミダゾール含量、溶媒含量を変更しても、４０℃／７５％ＲＨ加速試験において不純物の生成を完全に抑制することができた。【００８２】
＜実施例１２および１３、並びに比較例１１および１２＞
表５に示す成分を表５に示す量で混合し、試料（全量１．０ｇ）を調製した。【００８３】
＜試験例５＞
実施例１２および１３、並びに比較例１１および１２で調製した試料を用いて、試験例４と同様にして不純物量を評価した。不純物量を表５に示す。【００８４】
【表５】
2019240212.tif 000008
【００８５】
表５に示す通り、２−メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例１２および１３では、エタノール以外の種々の溶媒を用いていても、４０℃／７５％ＲＨ加速試験において不純物の生成を完全に抑制することができた。【００８６】
＜実施例１４〜１７および比較例１３〜１６＞
表６に示す成分を表６に示す量で混合し、試料（全量１．０ｇ）を調製した。【００８７】
＜試験例６＞
実施例１４〜１７および比較例１３〜１６で調製した試料を用いて、試験例４と同様にして不純物量を評価した。なお、上記ＨＰＬＣ分析条件における各薬物の特定不純物の相対保持時間は、リトドリン＝０．６３、クロニジン＝０．７６、グラニセトロン＝０．９６、プレドニゾロン＝２．９７である。不純物量を表６に示す。【００８８】
【表６】
2019240212.tif 000009
【００８９】
表６に示す通り、２−メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例１４〜１７では、鎖状アルコール構造・環状アルコール構造・鎖状第二級アミン構造をもつリトドリン塩酸塩、イミン構造・環状第二級アミン構造をもつクロニジン、環状第三級アミン構造・鎖状第二級アミン構造・含窒素芳香環構造（ピラゾール）をもつグラニセトロン、環状カルボニル構造・鎖状カルボニル構造・環状アルコール構造・鎖状アルコール構造をもつプレドニゾロンを用いた際の特定不純物の増加が大幅に抑制された。【００９０】
＜実施例１８〜２０および比較例１７〜１９＞
表７に示す成分を表７に示す量で混合し、試料（全量２．２ｇ）を調製した。【００９１】
＜試験例７＞
実施例１８〜２０および比較例１７〜１９で調製した試料を用いて、試験例１（７０℃２日間の苛酷試験）と同様にして各特定不純物量を評価した。上記ＨＰＬＣ分析条件におけるドネペジルの特定不純物の相対保持時間は１．１１である。ケトコナゾールとイトラコナゾールの場合、ＨＰＬＣの溶離液を０．１％Ｈ３ＰＯ４水溶液／ＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ／ラウリル硫酸ナトリウム＝４００ｍＬ／５００ｍＬ／１００ｍＬ／０．９ｇとしたこと以外は試験例１と同様に試験を実施し、特定不純物の相対保持時間はケトコナゾール＝１．１９、イトラコナゾール＝０．８２であった。不純物量を表７に示す。【００９２】
【表７】
2019240212.tif 000010
【００９３】
表７に示す通り、２−メルカプトベンズイミダゾールを用いた実施例１８〜２０では、鎖状エーテル構造・環状カルボニル構造・環状第三級アミン構造をもつドネペジル、環状エーテル構造・鎖状カルボニル構造・環状第三級アミン構造・芳香環中に窒素原子をもつケトコナゾール、環状エーテル構造・鎖状エーテル構造・環状カルボニル構造・環状第三級アミン構造・芳香環中に窒素原子をもつイトラコナゾールを用いた際の特定不純物の増加が大幅に抑制された。
【国際調査報告】
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