(57)【要約】  本発明は、優れた炎症性腸疾患治療効果を有する化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。  式（Ｉ）【化１】2019160130.tif 000005［一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、又はカルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す］で表される化合物、又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤。
2019160130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2019160130.tif 000004
［一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、又は、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤。
【請求項２】
Ｒ1が、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、メトキシカルボニルメチル基、又は、カルボキシメチル基である請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項３】
Ｒ1が、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、又は、２−オキソペンチル基である請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項４】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（２−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４’−（２−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、及び、
４’−［４−（｛４−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ビフェニル−４−カルボン酸
からなる群から選択される１つの化合物である、請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸である、請求項１に記載の炎症性腸疾患治療剤。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１つに記載の炎症性腸疾患治療剤を投与することによる、炎症性腸疾患を治療する方法。
【請求項７】
請求項１乃至５のいずれか１つに記載の炎症性腸疾患治療剤及び任意の他剤を投与することによる、炎症性腸疾患を治療する方法。
【請求項８】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、空置性大腸炎、憩室性大腸炎、好酸球性大腸炎、虚血性大腸炎、又は、放射線大腸炎である、請求項６又は７に記載の方法。
【請求項９】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である請求項６又は７に記載の方法。
【請求項１０】
炎症性腸疾患が、クローン病である請求項６又は７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症性腸疾患とは、大腸及び小腸の粘膜に慢性の炎症又は潰瘍を引き起こす疾患であり、潰瘍性大腸炎とクローン病が代表的疾患である。潰瘍性大腸炎は、主に直腸から大腸の粘膜がびらんや潰瘍を形成する原因不明の非特異的炎症性疾患である。クローン病は口腔から肛門まで全消化管に非連続性の慢性肉芽腫性炎症を生じる原因不明の疾患である。【０００３】
また広義の炎症性腸疾患である非感染性で大腸粘膜に病理所見を示す大腸炎として、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、空置性大腸炎、憩室性大腸炎、好酸球性大腸炎、虚血性大腸炎及び放射線大腸炎がある（非特許文献１）。【０００４】
炎症性腸疾患には、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン、又は、メサラジン等の薬剤が用いられているが、有効性と安全性の面で不完全である。【０００５】
一方、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体は優れたエリスロポエチン（以下、ＥＰＯと称する）産生増強活性を有し、ＥＰＯの低下に起因する疾患の治療に有効なことが知られている（特許文献１及び２）。しかし、５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体が炎症性腸疾患治療効果を有することは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０４９１２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／１４７２１４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＮＡＴＵＲＥ  ＣＬＩＮＩＣＡＬ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＧＡＳＴＲＯＥＮＴＥＲＯＬＯＧＹ  ＆  ＨＥＰＡＴＯＬＯＧＹ，２００８，５，２８−３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、優れた炎症性腸疾患治療効果を有する化合物を含有する医薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究した結果、下記一般式（Ｉ）で表される５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド化合物又はその薬理上許容される塩が、優れた炎症性腸疾患治療効果を有することを見出し、本発明を完成した。【００１０】
すなわち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）【００１１】
【化１】
2019160130.tif 000003
【００１２】
［一般式（Ｉ）中、Ｒ１は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ基、又は、カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
で表される化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する炎症性腸疾患治療剤、
（２）  Ｒ1が、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、メトキシカルボニルメチル基、又は、カルボキシメチル基である（１）に記載の炎症性腸疾患治療剤、
（３）  Ｒ1が、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、又は、２−オキソペンチル基である（１）に記載の炎症性腸疾患治療剤、
（４）  一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（２−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４’−（２−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、及び、
４’−［４−（｛４−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ビフェニル−４−カルボン酸
からなる群から選択される１つの化合物である、（１）に記載の炎症性腸疾患治療剤、
（５）  一般式（Ｉ）で表される化合物が、［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸である、（１）に記載の炎症性腸疾患治療剤、
（６）  （１）乃至（５）のいずれか１つに記載の炎症性腸疾患治療剤を投与することによる、炎症性腸疾患を治療する方法、
（７）  （１）乃至（５）のいずれか１つに記載の炎症性腸疾患治療剤及び任意の他剤を投与することによる、炎症性腸疾患を治療する方法、
（８）  炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、空置性大腸炎、憩室性大腸炎、好酸球性大腸炎、虚血性大腸炎、又は、放射線大腸炎である、（６）又は（７）に記載の方法、
（９）  炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎である（６）又は（７）に記載の方法、及び、
（１０）  炎症性腸疾患が、クローン病である（６）又は（７）に記載の方法である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物（Ｉ）は、炎症性腸疾患治療の有効成分として有用である。【００１４】
本発明において、「炎症性腸疾患治療剤」とは、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、空置性大腸炎、憩室性大腸炎、好酸球性大腸炎、虚血性大腸炎、又は、放射線大腸炎に対する治療効果を有する薬剤をいう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】大腸炎モデルマウスにおける化合物A投与群、無処置群及び陰性対照群の体重の経時変化を示した図である。
【図２】大腸炎モデルマウスにおける化合物A投与群、無処置群及び陰性対照群のDay 8での体重変化量を示した図である。
【図３】大腸炎モデルマウスにおける化合物A投与群、無処置群及び陰性対照群のDay 8での腸管長を示した図である。
【図４】大腸炎モデルマウスにおける化合物A投与群、無処置群及び陰性対照群のDay 8での下痢スコアを示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の炎症性腸疾患治療剤は、本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する。
【００１７】
以下、本発明化合物（Ｉ）における置換基について説明する。
【００１８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、又は、２−エチルブチル基等を挙げることができる。
【００１９】
Ｒ１の定義における「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の１個以上の水素原子（好適には、１又は２個の水素原子）が、水酸基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシブチル基、又は、２−ヒドロキシペンチル基等を挙げることができる。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好適には、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、又は、２−ヒドロキシブチル基であり、より好適には、ヒドロキシメチル基、又は、２−ヒドロキシプロピル基である。
【００２０】
Ｒ１の定義における「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基、ヘキサノイル基、又は、ヘプタノイル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基は、好適には、アセチル基である。
【００２１】
Ｒ１の定義における「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」の１つの水素原子が、上記「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」で置換された基を示す。例えば、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、３−オキソペンチル基、又は、４−オキソペンチル基等を挙げることができる。Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好適には、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、又は、２−オキソペンチル基であり、より好適には、２−オキソプロピル基である。
【００２２】
Ｒ１の定義における「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、又は、ｎ−ペントキシ基等を挙げることができる。
【００２３】
Ｒ１の定義における「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」とは、上記「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、又は、ｎ−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基は、好適には、メトキシカルボニル基、又は、エトキシカルボニル基である。
【００２４】
Ｒ１の定義における「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」が上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」に結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、ｎ−プロポキシカルボニルメチル基、ｎ−プロポキシカルボニルエチル基、ｎ−ブトキシカルボニルメチル基、又は、ｎ−ブトキシカルボニルエチル基等を挙げることができる。（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好適には、メトキシカルボニルメチル基である。
【００２５】
Ｒ１の定義における「カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、カルボニキシ基が上記「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」に結合した基を示す。例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基、２−カルボキシエチル基、１−カルボキシプロピル基、２−カルボキシプロピル基、３−カルボキシプロピル基、２−カルボキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−カルボキシブチル基、又は、２−カルボキシペンチル基等を挙げることができる。カルボキシＣ１〜Ｃ６アルキル基は、好適には、カルボキシメチル基である。
【００２６】
本発明において、Ｒ１は、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、２−オキソペンチル基、メトキシカルボニルメチル基、又は、カルボキシメチル基を示すことが好ましく、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシブチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２−オキソプロピル基、２−オキソブチル基、３−オキソブチル基、又は、２−オキソペンチル基を示すことがより好ましく、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロピル基、又は、２−オキソプロピル基を示すことがさらにより好ましい。
【００２７】
本発明化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩としては、下記の化合物又はその薬理上許容される塩から選ばれる１つであることが好ましい：
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−２−（｛１−［４’−（２−ヒドロキシプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−６−メチルピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、
（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４’−（２−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、又は
４’−［４−（｛４−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ビフェニル−４−カルボン酸であり、
より好ましくは、［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸、（｛［５−ヒドロキシ−６−メチル−２−（｛１−［４’−（２−オキソプロピル）ビフェニル−４−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、又は、４’−［４−（｛４−［（カルボキシメチル）カルバモイル］−５−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イル｝メチル）ピペリジン−１−イル］ビフェニル−４−カルボン酸であり、更により好ましくは、［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸である。
【００２８】
本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体が存在し得る。本発明には、これら異性体の分離したもの（例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー）、あるいは混合物（例えば、ラセミ体又はジアステレオマー混合物）が包含される。
【００２９】
本発明化合物（Ｉ）が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により薬理上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、又は、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、又は、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、又は、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、又は、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、又は、マレイン酸塩等の有機酸塩；又は、オルニチン酸塩、グルタミン酸塩、又は、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩又は有機酸塩が好ましい。
【００３０】
本発明化合物（Ｉ）が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬理上許容される塩基付加塩を形成することが可能である。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、又は、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、又は、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；又は、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、又は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
【００３１】
本発明化合物（Ｉ）は、無溶媒和物又は溶媒和物として存在する。溶媒和物としては、薬理上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、又は、エタノール和物等が好ましい。
【００３２】
本発明化合物（Ｉ）は、例えば、ＷＯ２０１１／０４９１２６又はＷＯ２０１３／１４７２１４に記載の方法によって製造することができる。
【００３３】
本発明の炎症性腸疾患治療剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で、経口的又は非経口的に投与される。製剤形態としては、例えば、経口投与の場合には、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乳剤、又は、液剤等が挙げられ、非経口投与の場合には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、坐剤、経鼻剤、吸入剤、又は、注腸薬等が挙げられる。
【００３４】
本発明の炎症性腸疾患治療剤の投与量及び投与回数は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、例えば、投与量は通常成人１回当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、投与回数は通常１日１回から６回である。製剤中の有効成分の含有量は、通常０．０００１〜３０重量％（上限は、好適には１０重量％、より好適には１重量％である。）であり、さらにより好ましくは０．００１〜０．１重量％であり、特に好ましくは０．０１〜０．０３重量％である。製剤には必要により、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、着香料、分散剤、湿潤剤、安定剤、防腐剤、懸濁剤、又は、界面活性剤等の添加剤を配合することができる。
【００３５】
本発明の炎症性腸疾患治療剤は、免疫抑制薬、ステロイド剤、サラゾスルファピリジン、又は、メサラジン、又は、抗ＴＮＦα製剤等などを一緒に投与することができる。
【実施例】
【００３６】
以下に、実施例及び試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。【００３７】
（実施例１）
［（｛５−ヒドロキシ−２−［（１−｛４’−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ビフェニル−４−イル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−６−メチルピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］酢酸（化合物A）
化合物Aは、ＷＯ２０１１／０４９１２６の実施例４５の方法に従って製造した。【００３８】
（試験例１）デキストラン硫酸ナトリウム誘発大腸炎モデルにおける化合物Aの効力
［モデル作製及び化合物投与方法］
7週齢の雄性C57BL/6Jマウスに、Milli-Q（登録商標、メルクミリポア）フィルターを通して精製した純水（以下、Milli-Q水と称する）で溶解した1.5%デキストラン硫酸ナトリウム（以下DSS）水溶液を自由飲水させることで大腸炎モデルを作製した。Control群ではMilli-Q水のみを与えた。DSS飲水投与開始と同時に、混餌投与群は粉末FR-2に化合物A（0.01%, 0.03%）を混ぜて混餌投与した。混餌Vehicle群及びDSSを投与しないControl群では粉末FR-2のみを与えた。DSS飲水投与及び化合物投与を開始した日をDay 1として、Day 8まで継続して投与を実施した。【００３９】
［試験群構成］
Control群：Milli-Q水, FR-2 (N=10)
Vehicle群：DSS 1.5%溶液, FR-2 (N=10)
化合物A 0.01%群：DSS 1.5%溶液, 化合物A 0.01%混合FR-2 (N=10)
化合物A 0.03%群：DSS 1.5%溶液, 化合物A 0.03%混合FR-2 (N=10)
［実験操作］
Day 1からDay 8までの午前中、全頭で体重を測定した。Day 8にイソフルラン麻酔下で開腹し、無処置シリンジによる腹部静脈からの採血、十二指腸・大腸・直腸・肛門までの摘出、及び電動ノギスによる摘出した大腸長の測定を実施した。大腸は切り開いて便性状を確認して下痢の度合いをスコア化した。下痢スコアを表１に示す。【００４０】
（表１）
―――――――――――――――――――――――――
下痢スコア      便性状
―――――――――――――――――――――――――
０          正常便
１          軟便（水分量の多い有形の便）
２          下痢便（水分量の多い形の崩れた便）
３          水様便（ほとんど無形の液状便）
―――――――――――――――――――――――――【００４１】
図１にDay 1の体重を0とした体重の経日変化、図２にDay 8での体重の変化量を示した。陰性対照と比較して、化合物A 0.03%混餌投与は有意な体重減少抑制効果を示した。【００４２】
図３にDay 8における腸管長を示した。陰性対照と比較して、化合物A 0.03%混餌投与は有意な腸管長短縮抑制効果を示した。【００４３】
図４にDay 8における下痢スコアを示した。陰性対照と比較して、化合物投与群では便性状を改善する傾向がみられた。【００４４】
化合物AはDSS誘発大腸炎モデルにおいて、病態改善作用を示した。このことから５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体が炎症性腸疾患の治療剤として有用であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明化合物（Ｉ）は、炎症性腸疾患治療剤として有用である。従って、本発明の炎症性腸疾患治療剤は、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、ベーチェット病、空置性大腸炎、憩室性大腸炎、好酸球性大腸炎、虚血性大腸炎、又は、放射線大腸炎の治療に用いることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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