(57)【要約】  新たな抗がん剤感受性判定マーカーの提供。５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ、ＴＭＮＯ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｔｉｄｅ（５Ａ４ＣＲ）、Ａｌａｎｉｎｅ（ＡＬＡ）、Ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＡＳＰ）、Ｃｙｓｔｅｉｎｅ（ＣＹＳ）、Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ（ＣＳＳＧ）、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＧＬＣ３Ｐ）、Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（ＨＩＳ）、Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ（ＩＬＥ）、Ｌｅｕｃｉｎｅ（ＬＥＵ）、Ｌｙｓｉｎｅ（ＬＹＳ）、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＭＥＴＳＦ）、Ｎ６，Ｎ６，Ｎ６−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｌｙｓｉｎｅ（Ｎ６ＴＬＹ）、Ｎ６−Ａｃｅｔｙｌｌｙｓｉｎｅ（Ｎ６ＡＬＹ）、Ｏｃｔａｎｏｉｃ  ａｃｉ（ＯＣＴＡ）、Ｓｅｒｉｎｅ（ＳＥＲ）、Ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＵＣＡ）、Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ（ＴＨＲ）、Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ（ＴＲＰ）、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＴＹＲ）及びＶａｌｉｎｅ（ＶＡＬ）から選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
【請求項２】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項１記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
【請求項３】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項２記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
【請求項４】
がん患者由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
【請求項５】
さらに、測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む請求項４記載の判定方法。
【請求項６】
ＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＰＲ）のカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む請求項４記載の判定方法であって、該カットオフ値がＡＬＡの場合に９．９５７≦であり、ＣＹＳの場合に２．４４４×１０−１≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．４３０×１０−２≦であり、ＨＩＳの場合に２．２４０９≦であり、ＩＬＥの場合に２．９９７≦であり、ＬＥＵの場合に７．４３７≦であり、ＬＹＳの場合に４．９４５≦であり、ＭＥＴＳＦの場合に６．６５８×１０−２≦であり、Ｎ６ＴＬＹの場合に８．４０１×１０−２≦であり、ＳＥＲの場合に２．２００≦であり、ＴＨＲの場合に２．７５３≦であり、ＴＲＰの場合に２．１６５≦であり、ＴＹＲの場合に２．０８４≦であり、ＶＡＬの場合に８．３１７≦である判定方法。
【請求項７】
５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＴＵＣＡ及びＴＨＲから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）のカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む請求項４記載の判定方法であって、該カットオフ値が５Ａ４ＣＲの場合に１．４２１×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に＜６．４９４であり、ＡＳＰの場合に０．１４３３≦であり、ＣＳＳＧの場合に＜８．６３０×１０−３であり、ＧＬＣ３Ｐの場合に＜６．００９×１０−３であり、ＨＩＳの場合に＜２．３６６であり、ＩＬＥの場合に＜２．７４８であり、ＬＥＵの場合に＜６．４１３であり、Ｎ６ＴＬＹの場合に＜８．０３０×１０−２であり、Ｎ６ＡＬＹの場合に２．９１５×１０−２≦であり、ＯＣＴＡの場合に＜６．７６７×１０−２であり、ＴＵＣＡの場合に２．３８０×１０−３≦であり、ＴＨＲの場合に＜２．１３７である判定方法。
【請求項８】
さらに、次式（１）により、ＰＲとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かと判定する工程を含む請求項４記載の判定方法。
【数１】
2019188446.tif 000042
（式中、ＡＬＡは、ＡＬＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に２．５０４３を、カットオフ値未満であった場合に０を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に２．４６２６を、カットオフ値未満であった場合に０を示し、該カットオフ値は、ＡＬＡの場合に９．９５７であり、ＣＳＳＧの場合に１．４３０×１０−２である。）
【請求項９】
さらに、次式（２）により、ＰＤとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む請求項４記載の判定方法。
【数２】
2019188446.tif 000043
（式中、ＡＳＰは、ＡＳＰの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．０８２０を、カットオフ値未満であった場合に１．０８２０を示し、ＨＩＳは、ＨＩＳの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．７７１７を、カットオフ値未満であった場合に−１．７７１７を示し、Ｎ６ＡＬＹは、Ｎ６ＡＬＹの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．５４９９を、カットオフ値未満であった場合に１．５４９９を示し、ＴＵＣＡは、ＴＵＣＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−０．７９０５を、カットオフ値未満であった場合に０．７９０５を示し、該カットオフ値は、ＡＳＰの場合に０．１４３３であり、ＨＩＳの場合に２．３６６であり、Ｎ６ＡＬＹの場合に２．９１５×１０−２であり、ＴＵＣＡの場合に２．３８０×１０−３である。）
【請求項１０】
生体試料が、抗がん剤を投与されたがん患者由来の生体試料である請求項４〜９のいずれか１項に記載の判定方法。
【請求項１１】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項４〜１０のいずれか１項に記載の判定方法。
【請求項１２】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項１１記載の判定方法。
【請求項１３】
がん患者由来の生体試料中のＣＳＳＧの量を測定する工程を含む、当該がん患者の腫瘍径の和の判定方法。
【請求項１４】
３−Ｉｎｄｏｘｙｌｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ（３ＩＮＤ）、ＡＬＡ、ＡＳＰ、Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ（ＣＩＴＲ）、Ｃｒｅａｔｉｎｅ（ＣＲＥＡＴ）、ＣＳＳＧ、ｇａｍｍａ−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＡＢＡ）、Ｇｕａｎｉｄｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＵＡＡ）、ＨＩＳ、Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ（ＨＹＰＲＯ）、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８−Ａｃｅｔｙｌｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ（Ｎ８ＡＳＲ）及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
【請求項１５】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項１４記載の予後予測マーカー。
【請求項１６】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項１５記載の予後予測マーカー。
【請求項１７】
がん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
【請求項１８】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項１７記載の予後予測方法。
【請求項１９】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項１８記載の予後予測方法。
【請求項２０】
がん患者由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項４〜１３のいずれか１項に記載の判定方法を実施するためのキット。
【請求項２１】
がん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の予後予測方法を実施するためのキット。
【請求項２２】
イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の存在下、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ、ＶＡＬ、３ＩＮＤ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＹＰＲＯ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法。
【請求項２３】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項２２記載のスクリーニング方法。
【請求項２４】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項２３記載のスクリーニング方法。
【請求項２５】
請求項２２〜２４のいずれか1項に記載の方法により得られたイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤に対する感受性亢進剤。
【請求項２６】
請求項２５記載の感受性亢進剤とイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤とを組み合わせてなるがん治療用組成物。
【請求項２７】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項２６記載のがん治療用組成物。
【請求項２８】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項２７記載のがん治療用組成物。
【請求項２９】
３ＩＮＤ、４−Ｏｘａｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ（４ＯＶＡＬ）、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、Ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ（ＢＥＮＺＡ）、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、Ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（ＤＥＣＮＡ）、ｇａｍｍａ−Ｂｕｔｙｒｏｂｅｔａｉｎｅ（ＧＡＢＢ）、ＧＬＣ３Ｐ、Ｈｙｐｏｔａｕｒｉｎｅ（ＨＹＰＴＡ）、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、Ｑｕｉｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＱＵＩＮＡ）、Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ（ＳＡＲＣＯ）、Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  Ｎ−ｏｘｉｄｅ（ＴＭＮＯ）及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
【請求項３０】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項２９記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
【請求項３１】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項３０記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
【請求項３２】
少なくとも１サイクルのイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ、ＴＭＮＯ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
【請求項３３】
さらに、測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法。
【請求項３４】
当該がん患者が１サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ、ＱＵＩＮＡ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＲのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法であって、該カットオフ値がＣＲＥＡＴの場合に１．２１６３≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．９６５×１０−２≦であり、ＭＥＴＳＦの場合に５．０６０×１０−２≦であり、ＱＵＩＮＡの場合に＜１．１５０×１０−２であり、ＶＡＬの場合に７．６７１８≦である判定方法。
【請求項３５】
当該がん患者が１サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＤのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法であって、該カットオフ値が５Ａ４ＣＲの場合に１．４１３×１０−２≦であり、ＣＳＳＧの場合に＜１．０３０×１０−２であり、ＤＥＣＮＡの場合に＜１．０８０×１０−１であり、ＧＬＣ３Ｐの場合に＜４．５８６×１０−１であり、ＨＹＰＴＡの場合に＜１．２４０×１０−２であり、Ｎ８ＡＳＲの場合に１．１２２×１０−２≦である判定方法。
【請求項３６】
当該がん患者が２サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＬＹＳ及びＳＡＲＣＯから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＲのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法であって、該カットオフ値が４ＯＶＡＬの場合に２．９４９×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に７．９６０５≦であり、ＢＥＮＺＡの場合に１．３６７×１０−１≦であり、ＣＲＥＡＴの場合に６．６０９×１０−１≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．２３３×１０−２≦であり、ＬＹＳの場合に４．９７６５≦であり、ＳＡＲＣＯの場合に４．５４８×１０−２≦である判定方法。
【請求項３７】
当該がん患者が２サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＤのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法であって、該カットオフ値が３ＩＮＤの場合に＜６．１２９×１０−２であり、４ＯＶＡＬの場合に＜１．３４６×１０−２であり、５Ａ４ＣＲの場合に２．０５２×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に＜７．３６９３であり、ＣＳＳＧの場合に＜１．２７３×１０−２であり、ＧＡＢＢの場合に５．１１７×１０−２≦であり、ＴＭＮＯの場合に＜２．６８９×１０−１である判定方法。
【請求項３８】
当該がん患者が１サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式（４）により、ＰＲとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法。
【数３】
2019188446.tif 000044
（式中、ＣＲＥＡＴは、ＣＲＥＡＴの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２９０６を、カットオフ値未満であった場合に−１．２９０６を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．７７０３を、カットオフ値未満であった場合に−１．７７０３を示し、ＱＵＩＮＡは、ＱＵＩＮＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−８．６９９０を、カットオフ値未満であった場合に８．６９９０を示し、該カットオフ値は、ＣＲＥＡＴの場合に１．２１６３であり、ＣＳＳＧの場合に１．９６５×１０−２であり、ＱＵＩＮＡの場合に１.１５０×１０−２である。）
【請求項３９】
当該がん患者が１サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式（５）により、ＰＤとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法。
【数４】
2019188446.tif 000045
（式中、５Ａ４ＣＲは、５Ａ４ＣＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−０．９３００を、カットオフ値未満であった場合に０．９３００を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２３２５を、カットオフ値未満であった場合に−１．２３２５を示し、ＤＥＣＮＡは、ＤＥＣＮＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．３０５２を、カットオフ値未満であった場合に−１．３０５２を示し、ＨＹＰＴＡは、ＨＹＰＴＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．８０２０を、カットオフ値未満であった場合に−０．８０２０を示し、Ｎ８ＡＳＲは、Ｎ８ＡＳＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．４３６３を、カットオフ値未満であった場合に１．４３６３を示し、該カットオフ値は、５Ａ４ＣＲの場合に１．４１３×１０−２であり、ＣＳＳＧの場合に１．０３０×１０−２であり、ＤＥＣＮＡの場合に１．０８０×１０−１であり、ＨＹＰＴＡの場合に１．２４０×１０−２であり、Ｎ８ＡＳＲの場合に１．１２２×１０−２である。）
【請求項４０】
当該がん患者が２サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式（６）により、ＰＲとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法。
【数５】
2019188446.tif 000046
（式中、４ＯＶＡＬは、４ＯＶＡＬの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２３５９を、カットオフ値未満であった場合に−１．２３５９を示し、ＢＥＮＺＡは、ＢＥＮＺＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．１１０５を、カットオフ値未満であった場合に−１．１１０５を示し、ＬＹＳは、ＬＹＳの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．８７６７を、カットオフ値未満であった場合に−０．８７６７を示し、該カットオフ値は、４ＯＶＡＬの場合に２．９４９×１０−２であり、ＢＥＮＺＡの場合に１.３６７×１０−１であり、ＬＹＳの場合に４．９７６５である。）
【請求項４１】
当該がん患者が２サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式（７）により、ＰＤとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む請求項３２記載の判定方法。
【数６】
2019188446.tif 000047
（式中、３ＩＮＤは、３ＩＮＤの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．４８５３を、カットオフ値未満であった場合に−１．４８５３を示し、５Ａ４ＣＲは、５Ａ４ＣＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．０３５６を、カットオフ値未満であった場合に１．０３５６を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．１００４を、カットオフ値未満であった場合に−１．１００４を示し、ＧＡＢＢは、ＧＡＢＢの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．２３４３を、カットオフ値未満であった場合に１．２３４３を示し、ＴＭＮＯは、ＴＭＮＯの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．９９９２を、カットオフ値を超えた場合に−０．９９９２を示し、該カットオフ値は、３ＩＮＤの場合に６.１２９×１０−２であり、５Ａ４ＣＲの場合に２．０５２×１０−２であり、ＣＳＳＧの場合に１.２７３×１０−２であり、ＧＡＢＢの場合に５．１１７×１０−２であり、ＴＭＮＯの場合に２.６８９×１０−１である。）
【請求項４２】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項３２〜４１のいずれか１項に記載の判定方法。
【請求項４３】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項４２記載の判定方法。
【請求項４４】
１−Ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ（１ＭＮＡ）、２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（２Ｈ４ＭＰ）、３ＩＮＤ、３−Ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（３ＭＨＩＳ）、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＣＨＣＡ）、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、Ｈｉｐｐｕｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＨＩＰＡ）、Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ（ＨＹＰＸ）、Ｍｕｃｉｃ  ａｃｉｄ（ＭＵＣＡ）、Ｎ８ＡＳＲ及びＴａｕｒｉｎｅ（ＴＡＵＲ）から選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
【請求項４５】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項４４記載の予後予測マーカー。
【請求項４６】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項４５記載の予後予測マーカー。
【請求項４７】
少なくとも１サイクルのイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ、ＭＵＣＡ、Ｎ８ＡＳＲ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
【請求項４８】
抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む請求項４７記載の予後予測方法。
【請求項４９】
血管新生阻害薬が、ベバシズマブである請求項４８記載の予後予測方法。
【請求項５０】
少なくとも１サイクルのイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ、ＴＭＮＯ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項３２〜４３のいずれか１項に記載の判定方法を実施するためのキット。
【請求項５１】
少なくとも１サイクルのイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ、ＭＵＣＡ、Ｎ８ＡＳＲ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の予後予測方法を実施するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象となる患者のがんが、使用しようとする抗がん剤に治療反応性を有するか否かを判定するために用いる抗がん剤感受性判定マーカー及びその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗がん剤には、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、抗がん性植物アルカロイド等の種類がある。そしてこれらの抗がん剤には、がんの種類によって効果を示す場合と効果を示さない場合がある。しかし、有効であると認められている種類のがんであっても、個々の患者によって効果を示す場合と効果を示さない場合があることが知られている。このような個々の患者のがんに対して抗がん剤が効果を示すか否かを抗がん剤感受性という。【０００３】
進行再発大腸癌の治療は、１９９０年代前半まで行われていたフルオロウラシル（５−ＦＵ）／レボホリナート（ＬＶ）療法での生存率は１０〜１２ヶ月であったのに対し、オキサリプラチン（Ｌ−ＯＨＰ）及び塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）の登場により、５−ＦＵ／ＬＶ療法とＬ−ＯＨＰの併用療法であるＦＯＬＦＯＸ療法及び５−ＦＵ／ＬＶ療法とＣＰＴ−１１の併用療法であるＦＯＬＦＩＲＩ療法を適切に使うことにより、生存期間は２１．５ヶ月とほぼ２倍に到達した。また、ＦＯＬＦＯＸ療法及びＦＯＬＦＩＲＩ療法は、いずれを先に使っても両方を使うことでその生存期間は変わらないことが知られている（非特許文献１）。なお、ＣＰＴ−１１は体内でＣａｒｂｏｘｙｌ  ｅｓｔｅｒａｓｅにより活性化され、ＣＰＴ−１１に比べおよそ１００〜数千倍強い抗腫瘍活性を有するＳＮ−３８へと変換されるため、ＳＮ−３８はＣＰＴ−１１の活性代謝物であると言える。【０００４】
しかし、それでもなお進行再発大腸癌に対するＦＯＬＦＯＸ療法あるいはＦＯＬＦＩＲＩ療法の奏効率は化学療法未治療の場合でいずれも５５％程度であり、二次治療の奏効率は６〜２１％である。換言すれば一次治療では治療を受けた患者の半数は効果が得られておらず、また、二次治療では５〜１０人に一人しか効果が得られないことを意味する。また、ＣＰＴ−１１の使用により好中球減少症のほか重篤な下痢を呈し、時に致死的な転帰をたどる。したがって、治療開始前に効果の期待できる患者と、効果の期待できない患者を予測し、治療反応性を早期に診断できるバイオマーカーにより、有効性と安全性の高い化学療法が実現する。【０００５】
さらに、一般にがん化学療法の治療スケジュールは長期に渡るため、治療継続中における抗がん剤に対する感受性の経時的モニターは治療継続の可否の判定を可能とし、患者負担や副作用軽減につながるのみならず医療経済の観点からも有用であると考えられる。個々の患者における治療反応性を予測、そして早期に診断して適切な薬剤や治療レジメンを選択する「個別化治療」実現のためには、ＣＰＴ−１１等の抗がん剤の効果予測もしくは治療応答性の早期診断を可能とするバイオマーカーの確立は急務である。【０００６】
かかる観点から本発明者らは、薬剤感受性の異なる複数のヒトがん細胞株あるいは当該細胞株を移植した担癌マウスに薬剤を曝露し、薬剤曝露後の細胞内代謝変動についてキャピラリー電気泳動−飛行時間型質量分析計（ＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳ）を用いて網羅的に解析し、薬剤感受性と比較解析することにより、抗がん剤感受性判定マーカーの探索を行い、いくつかのマーカーを報告した（特許文献１〜４）。しかしながら、これらのマーカーは、いまだ実用化には至っていない。また、近年では、ベバシズマブなどのＶＥＧＦ阻害薬や、セツキシマブなどのＥＧＦＲ受容体阻害薬などの抗体薬が大腸がん治療に導入されたが、これらは単独でその治療に使われることはきわめて稀であり、ＦＯＬＦＯＸ療法やＦＯＬＦＩＲＩ療法との併用が原則であることから、ＦＯＬＦＩＲＩ療法の効果予測もしくは治療応答性の早期診断を可能とするバイオマーカーの重要性は益々増大している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００９／０９６１８９号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０５２７５０号
【特許文献３】国際公開第２０１２／１２７９８４号
【特許文献４】国際公開第２０１３／１２５６７５号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Tournigand C. et al., FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced Colorectal Cancer: A Randomized GERCOR Study, JCO 2004 22(2): 229-37.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、個々の患者の治療反応性を判別できる抗がん剤感受性判定マーカー及びそれを利用する新たながん治療手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで本発明者らは、ＦＯＬＦＯＸ療法不応・不耐の結腸・直腸がん患者の血液検体を対象とし、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法開始前、１サイクル実施後、又は２サイクル実施後の血中代謝物をＣＥ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ及びＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳを用いて網羅的に測定し、得られた代謝物の濃度を説明変数とし、臨床効果を目的変数としたロジステック解析を行った。その結果、ベバシズマブ併用ｍＦＯＬＦＩＲＩ療法に対し腫瘍の明らかな縮小を示した患者（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＰＲを示した患者）と腫瘍の明らかな縮小を示さなかった患者（ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＳＤもしくはｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＰＤを示した患者）との間、又はベバシズマブ併用ｍＦＯＬＦＩＲＩ療法に対し効果を示さず悪化した患者（ＰＤを示した患者）と、腫瘍の明らかな増大が見られなかった患者（ＰＲもしくはＳＤを示した患者）との間で、特定の物質の濃度が相違することを見出した。また、本発明者らは、当該がん患者の治療開始前の血中代謝物と全生存期間、１サイクル実施後の血中代謝物と残余の全生存期間、又は２サイクル実施後の血中代謝物と残余の全生存期間について、比例ハザードモデル解析を行った。その結果、特定の物質の血中濃度が高いほど生存期間が長いこと、また、別の特定の物質の血中濃度が高いほど生存期間が短いことを見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔５１〕の発明を提供するものである。
〔１〕５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｔｉｄｅ（５Ａ４ＣＲ）、Ａｌａｎｉｎｅ（ＡＬＡ）、Ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＡＳＰ）、Ｃｙｓｔｅｉｎｅ（ＣＹＳ）、Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ（ＣＳＳＧ）、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＧＬＣ３Ｐ）、Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（ＨＩＳ）、Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ（ＩＬＥ）、Ｌｅｕｃｉｎｅ（ＬＥＵ）、Ｌｙｓｉｎｅ（ＬＹＳ）、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＭＥＴＳＦ）、Ｎ６，Ｎ６，Ｎ６−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｌｙｓｉｎｅ（Ｎ６ＴＬＹ）、Ｎ６−Ａｃｅｔｙｌｌｙｓｉｎｅ（Ｎ６ＡＬＹ）、Ｏｃｔａｎｏｉｃ  ａｃｉ（ＯＣＴＡ）、Ｓｅｒｉｎｅ（ＳＥＲ）、Ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＵＣＡ）、Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ（ＴＨＲ）、Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ（ＴＲＰ）、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＴＹＲ）及びＶａｌｉｎｅ（ＶＡＬ）から選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
〔２〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔１〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔３〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔２〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔４〕がん患者由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
〔５〕さらに、測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む〔４〕記載の判定方法。
〔６〕ＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＲのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む〔４〕記載の判定方法であって、該カットオフ値がＡＬＡの場合に９．９５７≦であり、ＣＹＳの場合に２．４４４×１０−１≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．４３０×１０−２≦であり、ＨＩＳの場合に２．２４０９≦であり、ＩＬＥの場合に２．９９７≦であり、ＬＥＵの場合に７．４３７≦であり、ＬＹＳの場合に４．９４５≦であり、ＭＥＴＳＦの場合に６．６５８×１０−２≦であり、Ｎ６ＴＬＹの場合に８．４０１×１０−２≦であり、ＳＥＲの場合に２．２００≦であり、ＴＨＲの場合に２．７５３≦であり、ＴＲＰの場合に２．１６５≦であり、ＴＹＲの場合に２．０８４≦であり、ＶＡＬの場合に８．３１７≦である判定方法。
〔７〕５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＴＵＣＡ及びＴＨＲから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＤのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む〔４〕記載の判定方法であって、該カットオフ値が５Ａ４ＣＲの場合に１．４２１×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に＜６．４９４であり、ＡＳＰの場合に０．１４３３≦であり、ＣＳＳＧの場合に＜８．６３０×１０−３であり、ＧＬＣ３Ｐの場合に＜６．００９×１０−３であり、ＨＩＳの場合に＜２．３６６であり、ＩＬＥの場合に＜２．７４８であり、ＬＥＵの場合に＜６．４１３であり、Ｎ６ＴＬＹの場合に＜８．０３０×１０−２であり、Ｎ６ＡＬＹの場合に２．９１５×１０−２≦であり、ＯＣＴＡの場合に＜６．７６７×１０−２であり、ＴＵＣＡの場合に２．３８０×１０−３≦であり、ＴＨＲの場合に＜２．１３７である判定方法。
〔８〕さらに、次式（１）により、ＰＲとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む〔４〕記載の判定方法。
【数１】
2019188446.tif 000002
（式中、ＡＬＡは、ＡＬＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に２．５０４３を、カットオフ値未満であった場合に０を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に２．４６２６を、カットオフ値未満であった場合に０を示し、該カットオフ値は、ＡＬＡの場合に９．９５７であり、ＣＳＳＧの場合に１．４３０×１０−２である。）
〔９〕さらに、次式（２）により、ＰＤとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む〔４〕記載の判定方法。
【数２】
2019188446.tif 000003
（式中、ＡＳＰは、ＡＳＰの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．０８２０を、カットオフ値未満であった場合に１．０８２０を示し、ＨＩＳは、ＨＩＳの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．７７１７を、カットオフ値未満であった場合に−１．７７１７を示し、Ｎ６ＡＬＹは、Ｎ６ＡＬＹの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．５４９９を、カットオフ値未満であった場合に１．５４９９を示し、ＴＵＣＡは、ＴＵＣＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−０．７９０５を、カットオフ値未満であった場合に０．７９０５を示し、該カットオフ値は、ＡＳＰの場合に０．１４３３であり、ＨＩＳの場合に２．３６６であり、Ｎ６ＡＬＹの場合に２．９１５×１０−２であり、ＴＵＣＡの場合に２．３８０×１０−３である。）
〔１０〕生体試料が、抗がん剤を投与されたがん患者由来の生体試料である〔４〕〜〔９〕のいずれかに記載の判定方法。
〔１１〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔４〕〜〔１０〕のいずれかに記載の判定方法。
〔１２〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔１１〕記載の判定方法。
〔１３〕がん患者由来の生体試料中のＣＳＳＧの量を測定する工程を含む、当該がん患者の腫瘍径の和の判定方法。
〔１４〕３−Ｉｎｄｏｘｙｌｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ（３ＩＮＤ）、ＡＬＡ、ＡＳＰ、Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ（ＣＩＴＲ）、Ｃｒｅａｔｉｎｅ（ＣＲＥＡＴ）、ＣＳＳＧ、ｇａｍｍａ−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＡＢＡ）、Ｇｕａｎｉｄｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＵＡＡ）、ＨＩＳ、Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ（ＨＹＰＲＯ）、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８−Ａｃｅｔｙｌｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ（Ｎ８ＡＳＲ）及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
〔１５〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔１４〕記載の予後予測マーカー。
〔１６〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔１５〕記載の予後予測マーカー。
〔１７〕がん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
〔１８〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔１７〕記載の予後予測方法。
〔１９〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔１８〕記載の予後予測方法。
〔２０〕がん患者由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔４〕〜〔１３〕のいずれかに記載の判定方法を実施するためのキット。
〔２１〕がん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔１７〕〜〔１９〕のいずれかに記載の予後予測方法を実施するためのキット。
〔２２〕イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の存在下、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ、ＶＡＬ、３ＩＮＤ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＹＰＲＯ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子の発現変動を指標とする抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニング方法。
〔２３〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔２２〕記載のスクリーニング方法。
〔２４〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔２３〕記載のスクリーニング方法。
〔２５〕〔２２〕〜〔２４〕のいずれかに記載の方法により得られたイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤に対する感受性亢進剤。
〔２６〕〔２５〕記載の感受性亢進剤とイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤とを組み合わせてなるがん治療用組成物。
〔２７〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔２６〕記載のがん治療用組成物。
〔２８〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔２７〕記載のがん治療用組成物。【００１２】
〔２９〕３ＩＮＤ、４−Ｏｘａｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ（４ＯＶＡＬ）、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、Ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ（ＢＥＮＺＡ）、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、Ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（ＤＥＣＮＡ）、ｇａｍｍａ−Ｂｕｔｙｒｏｂｅｔａｉｎｅ（ＧＡＢＢ）、ＧＬＣ３Ｐ、Ｈｙｐｏｔａｕｒｉｎｅ（ＨＹＰＴＡ）、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、Ｑｕｉｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＱＵＩＮＡ）、Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ（ＳＡＲＣＯ）、Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  Ｎ−ｏｘｉｄｅ（ＴＭＮＯ）及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカー。
〔３０〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔２９〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔３１〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔３０〕記載の抗がん剤感受性判定マーカー。
〔３２〕少なくとも１サイクルのイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ、ＴＭＮＯ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定方法。
〔３３〕さらに、測定結果を対照レベルと比較することにより、当該がん患者の抗がん剤に対する感受性を判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法。
〔３４〕当該がん患者が１サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ、ＱＵＩＮＡ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＲのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法であって、該カットオフ値がＣＲＥＡＴの場合に１．２１６３≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．９６５×１０−２≦であり、ＭＥＴＳＦの場合に５．０６０×１０−２≦であり、ＱＵＩＮＡの場合に＜１．１５０×１０−２であり、ＶＡＬの場合に７．６７１８≦である判定方法。
〔３５〕当該がん患者が１サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＤのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法であって、該カットオフ値が５Ａ４ＣＲの場合に１．４１３×１０−２≦であり、ＣＳＳＧの場合に＜１．０３０×１０−２であり、ＤＥＣＮＡの場合に＜１．０８０×１０−１であり、ＧＬＣ３Ｐの場合に＜４．５８６×１０−１であり、ＨＹＰＴＡの場合に＜１．２４０×１０−２であり、Ｎ８ＡＳＲの場合に１．１２２×１０−２≦である判定方法。
〔３６〕当該がん患者が２サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＬＹＳ及びＳＡＲＣＯから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＲのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法であって、該カットオフ値が４ＯＶＡＬの場合に２．９４９×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に７．９６０５≦であり、ＢＥＮＺＡの場合に１．３６７×１０−１≦であり、ＣＲＥＡＴの場合に６．６０９×１０−１≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．２３３×１０−２≦であり、ＬＹＳの場合に４．９７６５≦であり、ＳＡＲＣＯの場合に４．５４８×１０−２≦である判定方法。
〔３７〕当該がん患者が２サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯから選ばれる１以上の分子の量を測定するものであり、さらに、測定結果をＰＤのカットオフ値と比較することにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法であって、該カットオフ値が３ＩＮＤの場合に＜６．１２９×１０−２であり、４ＯＶＡＬの場合に＜１．３４６×１０−２であり、５Ａ４ＣＲの場合に２．０５２×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に＜７．３６９３であり、ＣＳＳＧの場合に＜１．２７３×１０−２であり、ＧＡＢＢの場合に５．１１７×１０−２≦であり、ＴＭＮＯの場合に＜２．６８９×１０−１である判定方法。
〔３８〕当該がん患者が１サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式（４）により、ＰＲとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法。
【数３】
2019188446.tif 000004
（式中、ＣＲＥＡＴは、ＣＲＥＡＴの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２９０６を、カットオフ値未満であった場合に−１．２９０６を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．７７０３を、カットオフ値未満であった場合に−１．７７０３を示し、ＱＵＩＮＡは、ＱＵＩＮＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−８．６９９０を、カットオフ値未満であった場合に８．６９９０を示し、該カットオフ値は、ＣＲＥＡＴの場合に１．２１６３であり、ＣＳＳＧの場合に１．９６５×１０−２であり、ＱＵＩＮＡの場合に１.１５０×１０−２である。）
〔３９〕当該がん患者が１サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式（５）により、ＰＤとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法。
【数４】
2019188446.tif 000005
（式中、５Ａ４ＣＲは、５Ａ４ＣＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−０．９３００を、カットオフ値未満であった場合に０．９３００を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２３２５を、カットオフ値未満であった場合に−１．２３２５を示し、ＤＥＣＮＡは、ＤＥＣＮＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．３０５２を、カットオフ値未満であった場合に−１．３０５２を示し、ＨＹＰＴＡは、ＨＹＰＴＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．８０２０を、カットオフ値未満であった場合に−０．８０２０を示し、Ｎ８ＡＳＲは、Ｎ８ＡＳＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．４３６３を、カットオフ値未満であった場合に１．４３６３を示し、該カットオフ値は、５Ａ４ＣＲの場合に１．４１３×１０−２であり、ＣＳＳＧの場合に１．０３０×１０−２であり、ＤＥＣＮＡの場合に１．０８０×１０−１であり、ＨＹＰＴＡの場合に１．２４０×１０−２であり、Ｎ８ＡＳＲの場合に１．１２２×１０−２である。）
〔４０〕当該がん患者が２サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式（６）により、ＰＲとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法。
【数５】
2019188446.tif 000006
（式中、４ＯＶＡＬは、４ＯＶＡＬの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２３５９を、カットオフ値未満であった場合に−１．２３５９を示し、ＢＥＮＺＡは、ＢＥＮＺＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．１１０５を、カットオフ値未満であった場合に−１．１１０５を示し、ＬＹＳは、ＬＹＳの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．８７６７を、カットオフ値未満であった場合に−０．８７６７を示し、該カットオフ値は、４ＯＶＡＬの場合に２．９４９×１０−２であり、ＢＥＮＺＡの場合に１.３６７×１０−１であり、ＬＹＳの場合に４．９７６５である。）
〔４１〕当該がん患者が２サイクルの抗がん剤治療を受けた患者であり、さらに、次式（７）により、ＰＤとなる確率（ｐ）を算出し、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定する工程を含む〔３２〕記載の判定方法。
【数６】
2019188446.tif 000007
（式中、３ＩＮＤは、３ＩＮＤの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．４８５３を、カットオフ値未満であった場合に−１．４８５３を示し、５Ａ４ＣＲは、５Ａ４ＣＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．０３５６を、カットオフ値未満であった場合に１．０３５６を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．１００４を、カットオフ値未満であった場合に−１．１００４を示し、ＧＡＢＢは、ＧＡＢＢの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．２３４３を、カットオフ値未満であった場合に１．２３４３を示し、ＴＭＮＯは、ＴＭＮＯの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．９９９２を、カットオフ値未満であった場合に−０．９９９２を示し、該カットオフ値は、３ＩＮＤの場合に６.１２９×１０−２であり、５Ａ４ＣＲの場合に２．０５２×１０−２であり、ＣＳＳＧの場合に１.２７３×１０−２であり、ＧＡＢＢの場合に５．１１７×１０−２であり、ＴＭＮＯの場合に２.６８９×１０−１である。）
〔４２〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔３２〕〜〔４１〕のいずれかに記載の判定方法。
〔４３〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔４２〕記載の判定方法。
〔４４〕１−Ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ（１ＭＮＡ）、２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（２Ｈ４ＭＰ）、３ＩＮＤ、３−Ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（３ＭＨＩＳ）、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＣＨＣＡ）、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、Ｈｉｐｐｕｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＨＩＰＡ）、Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ（ＨＹＰＸ）、Ｍｕｃｉｃ  ａｃｉｄ（ＭＵＣＡ）、Ｎ８ＡＳＲ及びＴａｕｒｉｎｅ（ＴＡＵＲ）から選ばれる１以上の分子からなる、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカー。
〔４５〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔４４〕記載の予後予測マーカー。
〔４６〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔４５〕記載の予後予測マーカー。
〔４７〕少なくとも１サイクルのイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ、ＭＵＣＡ、Ｎ８ＡＳＲ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子の量を測定する工程を含む、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測方法。
〔４８〕抗がん剤が、さらに血管新生阻害薬を含む〔４７〕記載の予後予測方法。
〔４９〕血管新生阻害薬が、ベバシズマブである〔４８〕記載の予後予測方法。
〔５０〕少なくとも１サイクルのイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ、ＴＭＮＯ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔３２〕〜〔４３〕のいずれかに記載の判定方法を実施するためのキット。
〔５１〕少なくとも１サイクルのイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受けたがん患者由来の生体試料中の１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ、ＭＵＣＡ、Ｎ８ＡＳＲ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子の量を測定するためのプロトコールを含むことを特徴とする〔４７〕〜〔４９〕のいずれかに記載の予後予測方法を実施するためのキット。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の抗がん剤感受性判定マーカーを用いれば、個々の患者の抗がん剤感受性又は予後を治療開始前もしくは治療開始後早期に適確に判定できる結果、治療効果の高い抗がん剤の選択が可能となる。さらに効果が得られない抗がん剤の使用を回避できるため不必要な副作用を回避できる。また、抗がん剤を用いた治療スケジュールは長期に及ぶため、治療継続中においても治療サイクルごとに抗がん剤感受性を判定することにより、そのがんに対する抗がん剤の感受性の経時的評価が可能となり、治療を継続すべきか否かの判定ができる。その結果、治療効果の得られない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行、副作用の増大を防止でき、患者の負担軽減、医療費の削減にもつながる。
さらに、また、このマーカーを用いれば、抗がん剤感受性を亢進させる薬剤がスクリーニングでき、その対象となった抗がん剤と抗がん剤感受性亢進剤とを併用すれば、がん治療効果が飛躍的に向上する。本発明の抗がん剤感受性判定マーカーの測定試薬は、抗がん剤感受性判定試薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法に対する治療反応性の異なるＰＲ群とＳＤ又はＰＤ群で治療開始前の濃度に差が見られた物質を示す図である。
【図２】ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法に対する治療反応性の異なるＰＲ又はＳＤ群とＰＤ群で治療開始前の濃度に差が見られた物質を示す図である。
【図３】抗がん剤感受性判定モデルのうち、（ａ）式（１）のＰＲ予測モデル及び（ｂ）式（２）のＰＤ予測モデルのＲＯＣ曲線を示す図である。
【図４】（ａ）式（１）（ＰＲ予測モデル）により各患者をＰＲ群とＳＤ又はＰＤ群に分けた上で、カプラン・マイアー曲線を描いた図である。（ｂ）式（２）（ＰＤ予測モデル）により各患者をＰＲ又はＳＤ群とＰＤ群に分けた上で、カプラン・マイアー曲線を描いた図である。
【図５】ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法の治療開始前の代謝物濃度とＯＳの関係をＣＯＸの比例ハザードモデルで解析した際に有意差を示した代謝物のハザード比とその９５％信頼区間の図である。
【図６】ＣＳＳＧ、ＨＩＳ又はＮ６ＴＬＹについて、カットオフ値を用いて、各患者を群別し、ＯＳを比較した図である。
【図７】ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法の治療開始前の腫瘍径の和とＣＳＳＧの濃度との相関関係を示す図である。
【図８】ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法に対する治療反応性の異なるＰＲ群とＳＤ又はＰＤ群で治療１サイクル実施後の濃度に差が見られた物質を示す図である。
【図９】ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法に対する治療反応性の異なるＰＲ又はＳＤ群とＰＤ群で治療１サイクル実施後の濃度に差が見られた物質を示す図である。
【図１０】ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法に対する治療反応性の異なるＰＲ群とＳＤ又はＰＤ群で治療２サイクル実施後の濃度に差が見られた物質を示す図である。
【図１１】ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法に対する治療反応性の異なるＰＲ又はＳＤ群とＰＤ群で治療２サイクル実施後の濃度に差が見られた物質を示す図である。
【図１２】抗がん剤感受性判定モデルのうち、（ａ）式（４）のＰＲ予測モデル、（ｂ）式（５）のＰＤ予測モデル、（ｃ）式（６）のＰＲ予測モデル及び（ｄ）式（７）のＰＤ予測モデルのＲＯＣ曲線を示す図である。
【図１３】（ａ）式（４）（ＰＲ予測モデル）により各患者をＰＲ群とＳＤ又はＰＤ群に分けた上で、カプラン・マイアー曲線を描いた図である。（ｂ）式（５）（ＰＤ予測モデル）により各患者をＰＲ又はＳＤ群とＰＤ群に分けた上で、カプラン・マイアー曲線を描いた図である。（ｃ）式（６）（ＰＲ予測モデル）により各患者をＰＲ群とＳＤ又はＰＤ群に分けた上で、カプラン・マイアー曲線を描いた図である。（ｄ）式（７）（ＰＤ予測モデル）により各患者をＰＲ又はＳＤ群とＰＤ群に分けた上で、カプラン・マイアー曲線を描いた図である。
【図１４】（ａ）ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法の治療１サイクル実施後の代謝物濃度と残余のＯＳの関係をＣＯＸの比例ハザードモデルで解析した際に有意差を示した代謝物のハザード比とその９５％信頼区間の図である。（ｂ）ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法の治療２サイクル実施後の代謝物濃度と残余のＯＳの関係をＣＯＸの比例ハザードモデルで解析した際に有意差を示した代謝物のハザード比とその９５％信頼区間の図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明における抗がん剤感受性判定マーカーとして、５−Ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｒｉｂｏｔｉｄｅ（５Ａ４ＣＲ）、Ａｌａｎｉｎｅ（ＡＬＡ）、Ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＡＳＰ）、Ｃｙｓｔｅｉｎｅ（ＣＹＳ）、Ｃｙｓｔｅｉｎｅ−ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｄｉｓｕｌｐｈｉｄｅ（ＣＳＳＧ）、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ−３−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ＧＬＣ３Ｐ）、Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（ＨＩＳ）、Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ（ＩＬＥ）、Ｌｅｕｃｉｎｅ（ＬＥＵ）、Ｌｙｓｉｎｅ（ＬＹＳ）、Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＭＥＴＳＦ）、Ｎ６，Ｎ６，Ｎ６−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｌｙｓｉｎｅ（Ｎ６ＴＬＹ）、Ｎ６−Ａｃｅｔｙｌｌｙｓｉｎｅ（Ｎ６ＡＬＹ）、Ｏｃｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（ＯＣＴＡ）、Ｓｅｒｉｎｅ（ＳＥＲ）、Ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＴＵＣＡ）、Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ（ＴＨＲ）、Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ（ＴＲＰ）、Ｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＴＹＲ）及びＶａｌｉｎｅ（ＶＡＬ）の２０種の代謝物質が挙げられる。後記実施例に示すように、結腸・直腸がん患者由来の血液検体を対象とし、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法開始前の血中代謝物の量をＣＥ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ及びＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳを用いて網羅的に解析した結果、これらの物質のうち、ＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＰＲ）を示した群でｓｔａｂｌｅ  ｄｅｓｉａｓｅ（ＳＤ）又はｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）を示した群に比して高く、当該療法によりＰＲとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、ＯＣＴＡ及びＴＨＲについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＤを示した群でＰＲ又はＳＤを示した群に比して低く、当該療法によりＰＤとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、Ｎ６ＡＬＹ及びＴＵＣＡについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＤを示した群でＰＲ又はＳＤを示した群に比して高く、当該療法によりＰＤとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。したがって、これら２０種の物質は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤に対する感受性判定マーカー、特にイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩と血管新生阻害薬（特にベバシズマブ）を含む抗がん剤に対する感受性判定マーカーとして有用である。そして、これらのマーカーは、抗がん剤治療開始前のがんを対象とする抗がん剤感受性判定に用いるのに有用である。このうち、ＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬの１４物質は、対象とするがん患者が当該抗がん剤の治療によりＰＲとなるか否かを判定するためのＰＲ予測マーカーとして用いることができる。中でも、ＡＬＡ��びＣＳＳＧの２物質の組み合わせを用いると、より高い精度でのＰＲ予測が可能となる。一方、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＴＵＣＡ及びＴＨＲの１３物質は、対象とするがん患者が当該抗がん剤の治療によりＰＤとなるか否かを判定するためのＰＤ予測マーカーとして用いることができる。中でも、ＡＳＰ、ＨＩＳ、Ｎ６ＡＬＹ及びＴＵＣＡの４物質の組み合わせを用いると、より高い精度でのＰＤ予測が可能となる。
また、後記実施例に示すように、ＣＳＳＧの濃度は、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＯＸ療法に不応・不耐であったがん患者の治療開始前の腫瘍径の和と負の相関を示すことが判明した。したがって、ＣＳＳＧは、がん患者の腫瘍径の和の判定マーカーとして有用である。
【００１６】
本発明における抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして、３−Ｉｎｄｏｘｙｌｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ（３ＩＮＤ）、ＡＬＡ、ＡＳＰ、Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ（ＣＩＴＲ）、Ｃｒｅａｔｉｎｅ（ＣＲＥＡＴ）、ＣＳＳＧ、ｇａｍｍａ−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＡＢＡ）、Ｇｕａｎｉｄｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ（ＧＵＡＡ）、ＨＩＳ、Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ（ＨＹＰＲＯ）、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８−Ａｃｅｔｙｌｓｐｅｒｍｉｄｉｎｅ（Ｎ８ＡＳＲ）及びＳＥＲの１４種の代謝物質が挙げられる。後記実施例に示すように、結腸・直腸がん患者由来の血液検体を対象とし、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法開始前の血中代謝物の量と全生存期間をＣＯＸの比例ハザードモデルで解析した結果、これらの物質のうち、３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ及びＳＥＲについては、血中濃度が高いほど生存期間が長いこと、また、ＡＳＰ及びＮ８ＡＳＲについては、血中濃度が高いほど生存期間が短いことが判明した。したがって、これら１４物質は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤、特にイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩と血管新生阻害薬（特にベバシズマブ）を含む抗がん剤による治療時の予後予測マーカー、特に、二次治療以降も含めた生存期間の長短の予測マーカーとして有用である。そして、これらのマーカーは、抗がん剤治療開始前のがんを対象とする予後予測に用いるのに有用である。
【００１７】
また、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーとして、３ＩＮＤ、４−Ｏｘａｖａｌｅｒｉｃ  ａｃｉｄ（４ＯＶＡＬ）、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、Ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ（ＢＥＮＺＡ）、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、Ｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（ＤＥＣＮＡ）、ｇａｍｍａ−Ｂｕｔｙｒｏｂｅｔａｉｎｅ（ＧＡＢＢ）、ＧＬＣ３Ｐ、Ｈｙｐｏｔａｕｒｉｎｅ（ＨＹＰＴＡ）、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、Ｑｕｉｎｉｃ  ａｃｉｄ（ＱＵＩＮＡ）、Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ（ＳＡＲＣＯ）、Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  Ｎ−ｏｘｉｄｅ（ＴＭＮＯ）及びＶＡＬの１８種の代謝物質が挙げられる。後記実施例に示すように、結腸・直腸がん患者由来の血液検体を対象とし、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法１サイクル実施後の血中代謝物の量をＣＥ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ及びＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳを用いて網羅的に解析した結果、これらの物質のうち、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ及びＶＡＬについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＲを示した群でＳＤ又はＰＤを示した群に比して高く、当該療法によりＰＲとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。ＱＵＩＮＡについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＲを示した群でＳＤ又はＰＤを示した群に比して低く、当該療法によりＰＲとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ及びＨＹＰＴＡについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＤを示した群でＰＲ又はＳＤを示した群に比して低く、当該療法によりＰＤとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。５Ａ４ＣＲ及びＮ８ＡＳＲについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＤを示した群でＰＲ又はＳＤを示した群に比して高く、当該療法によりＰＤとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。また、後記実施例に示すように、結腸・直腸がん患者由来の血液検体を対象とし、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法２サイクル実施後の血中代謝物の量をＣＥ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ及びＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳを用いて網羅的に解析した結果、これらの物質のうち、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＬＹＳ及びＳＡＲＣＯについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＲを示した群でＳＤ又はＰＤを示した群に比して高く、当該療法によりＰＲとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ及びＴＭＮＯについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＤを示した群でＰＲ又はＳＤを示した群に比して低く、当該療法によりＰＤとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。５Ａ４ＣＲ及びＧＡＢＢについては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法によりＰＤを示した群でＰＲ又はＳＤを示した群に比して高く、当該療法によりＰＤとなる患者を選択できる代謝物であることが判明した。したがって、これら１８種の物質は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤に対する感受性判定マーカー、特にイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩と血管新生阻害薬（特にベバシズマブ）を含む抗がん剤に対する感受性判定マーカーとして有用である。そして、これらのマーカーは、抗がん剤治療開始後早期のがんを対象とする抗がん剤感受性判定に用いるのに有用である。このうち、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ及びＶＡＬの１０物質は、対象とするがん患者が当該抗がん剤の治療によりＰＲとなるか否かを判定するためのＰＲ予測マーカーとして用いることができる。中でも、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ及びＱＵＩＮＡの３物質の組み合わせ又は４ＯＶＡＬ、ＢＥＮＺＡ及びＬＹＳの３物質の組み合わせを用いると、より高い精度でのＰＲ予測が可能となる。一方、３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、Ｎ８ＡＳＲ及びＴＭＮＯの１１物質は、対象とするがん患者が当該抗がん剤の治療によりＰＤとなるか否かを判定するためのＰＤ予測マーカーとして用いることができる。中でも、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲの５物質の組み合わせ又は３ＩＮＤ、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯの５物質の組み合わせを用いると、より高い精度でのＰＤ予測が可能となる。
【００１８】
本発明における抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして、１−Ｍｅｔｈｙｌｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ（１ＭＮＡ）、２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌｐｅｎｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（２Ｈ４ＭＰ）、３ＩＮＤ、３−Ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔｉｄｉｎｅ（３ＭＨＩＳ）、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（ＣＨＣＡ）、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、Ｈｉｐｐｕｒｉｃ  ａｃｉｄ（ＨＩＰＡ）、Ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ（ＨＹＰＸ）、Ｍｕｃｉｃ  ａｃｉｄ（ＭＵＣＡ）、Ｎ８ＡＳＲ及びＴａｕｒｉｎｅ（ＴＡＵＲ）の１４種の代謝物質が挙げられる。後記実施例に示すように、結腸・直腸がん患者由来の血液検体を対象とし、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法１サイクル実施後の血中代謝物の量と残余の全生存期間をＣＯＸの比例ハザードモデルで解析した結果、これらの物質のうち、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ及びＨＩＰＡについては、血中濃度が高いほど生存期間が長いこと、また、１ＭＮＡ、ＡＳＰ、ＨＹＰＸ及びＮ８ＡＳＲについては、血中濃度が高いほど生存期間が短いことが判明した。加えて、後記実施例に示すように、結腸・直腸がん患者由来の血液検体を対象とし、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＩＲＩ療法２サイクル実施後の血中代謝物の量と残余の全生存期間をＣＯＸの比例ハザードモデルで解析した結果、これらの物質のうち、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、ＧＡＢＡ及びＭＵＣＡについては、血中濃度が高いほど生存期間が長いこと、また、５Ａ４ＣＲ及びＴＡＵＲについては、血中濃度が高いほど生存期間が短いことが判明した。したがって、これら１４物質は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤、特にイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩と血管新生阻害薬（特にベバシズマブ）を含む抗がん剤による治療時の予後予測マーカー、特に、二次治療以降も含めた生存期間の長短の予測マーカーとして有用である。そして、これらのマーカーは、抗がん剤治療開始後早期のがんを対象とする予後予測に用いるのに有用である。
【００１９】
本明細書において、「ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＰＲ」とは、抗がん剤治療により明らかな腫瘍縮小が認められた状態を指す。なお、ＰＲには腫瘍の消失が認められたｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＣＲ）を含むものとする。また、「ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＳＤ」とは、抗がん剤治療により腫瘍に明らかな縮小は見られないものの、腫瘍は拡大せず、腫瘍の制御ができた状態を指し、「ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ：ＰＤ」とは、抗がん剤治療が全く効果を示さず、腫瘍の制御ができなかった状態を指す。いずれも、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ＲＥＣＩＳＴ）  １．０に基づき評価されるものである。
本明細書において、「抗がん剤治療開始前」とは、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療を受ける前、すなわち当該抗がん剤投与前の状態を指す。
本明細書において、「抗がん剤治療開始後早期」とは、当該抗がん剤による治療を少なくとも１サイクル、好ましくは１サイクル以上４サイクル以下、より好ましくは１サイクル以上３サイクル以下、さらに好ましくは１サイクル又は２サイクル受けた状態を指す。
本明細書において、「抗がん剤治療によりＰＲ（又はＰＤ）となる患者」とは、当該抗がん剤治療による最終的な臨床効果がＰＲ（又はＰＤ）となる患者を指す。
【００２０】
５Ａ４ＣＲは、Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ代謝経路、Ｐｕｒｉｎｅ代謝経路及びＡＭＰＫ信号経路上の物質であることが知られている。しかし、５Ａ４ＣＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクルもしくは２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、５Ａ４ＣＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
【００２１】
ＡＬＡは、アミノ酸の一種で、ＡＬＡ、ａｓｐａｒｔａｔｅ及びｇｌｕｔａｍａｔｅ代謝経路、ＣＹＳ及びｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ代謝経路、Ｔａｕｒｉｎｅ及びｈｙｐｏｔａｕｒｉｎｅ代謝経路だけでなく様々な代謝経路上の物質として知られている。また、うつ病を診断するためのバイオマーカー又は前立腺がんのバイオマーカーとしても知られている。しかし、ＡＬＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定でき、濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、ＡＬＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００２２】
ＡＳＰは、広く知られたアミノ酸であり、ＡＬＡ、ａｓｐａｒｔａｔｅ及びｇｌｕｔａｍａｔｅ代謝経路、ＣＹＳ及びｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ代謝経路、Ｇｌｙｃｉｎｅ、ＳＥＲ及びＴＨＲ代謝経路だけでなく様々な代謝経路上の物質として知られている。すでに、ＡＳＰがオキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用でき、オキサリプラチン高感受性の細胞株で低感受性の細胞株と比較して高濃度となることが知られている（国際公開第２０１３／１２５６７５号）。しかし、ＡＳＰがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、ＡＳＰがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
【００２３】
ＣＹＳは、アミノ酸の一種であり、ＣＹＳ及びｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ代謝経路上の物質であり、Ｇｌｙｃｉｎｅ、ＳＥＲ及びＴＨＲ代謝経路の他、様々な代謝経路上の物質としても知られている。ＣＹＳは、閉塞性睡眠時無呼吸のバイオマーカー又はてんかんのバイオマーカーとしても知られている。しかし、ＣＹＳがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
【００２４】
ＣＳＳＧは、薬物の解毒化に関与する物質として知られるＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ（ＧＳＨ）の代謝物である。ＣＳＳＧは、ＧＳＨとＣＹＳが結合したものである。血中のＧＳＨは採血後速やかに酸化されＧＳＳＧになること、ＧＳＨは採血後速やかに血中にＧＳＨより豊富に存在するＣＹＳとより多くが結合し数分でＣＳＳＧを形成する等の知見が知られているが、薬効とＣＳＳＧに注目した報告は、がんと関連した報告も含めてない。ＣＳＳＧがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクルもしくは２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定でき、濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
また、ＣＳＳＧがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。加えて、ＣＳＳＧが、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＯＸ療法に不応・不耐であったがん患者の治療開始前の腫瘍径の和を予測するマーカーとなることも全く知られていない。
【００２５】
ＧＬＣ３Ｐは、Ｇｌｙｃｅｒｏｌｉｐｉｄ代謝経路、Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ代謝経路及び癌におけるＣｈｏｌｉｎｅ代謝経路上の物質であることが知られている。しかし、ＧＬＣ３Ｐがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００２６】
ＨＩＳは、アミノ酸の一種で、ＨＩＳ代謝経路及びｂｅｔａ−ＡＬＡ代謝経路上の物質であることが知られており、癌の血中バイオマーカー、炎症性腸疾患のバイオマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーとしても知られている。しかし、ＨＩＳがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定でき、濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、ＨＩＳがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００２７】
ＩＬＥは、必須アミノ酸の一つであり、ＶＡＬ、ＬＥＵ及びＩＬＥの合成並びに代謝経路上の物質であることが知られている。また、乳癌検出用の癌用唾液バイオマーカー、癌の血中バイオマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーとしても知られている。しかしながら、ＩＬＥがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定でき、濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００２８】
ＬＥＵは、必須アミノ酸の一つであり、ＶＡＬ、ＬＥＵ及びＩＬＥ合成並びに代謝経路上の物質であることが知られている。また、癌の血中バイオマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーとしても知られている。しかしながら、ＬＥＵがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定でき、濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００２９】
ＬＹＳは、アミノ酸の一つであり、ＬＹＳ合成及び代謝経路上の物質であることが知られている。また、口腔癌検出用の癌用唾液バイオマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーとしても知られている。しかしながら、ＬＹＳがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
【００３０】
ＭＥＴＳＦは、ＣＹＳ及びｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ代謝経路上の物質として知られており、前立腺がんもしくは酸化ストレスのバイオマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーとしても知られている。しかしながら、ＭＥＴＳＦがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、ＭＥＴＳＦがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００３１】
Ｎ６ＴＬＹは、ＬＹＳ代謝経路上の物質として知られており、癌用唾液マーカーとしても知られている。しかしながら、Ｎ６ＴＬＹがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定でき、濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、Ｎ６ＴＬＹがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００３２】
Ｎ６ＡＬＹは、ＬＹＳ代謝経路上の物質として知られている。しかしながら、Ｎ６ＡＬＹがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００３３】
ＯＣＴＡは、脂肪酸合成経路上の代謝物として知られている。しかしながら、ＯＣＴＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００３４】
ＳＥＲは、アミノ酸の一種であり、Ｇｌｙｃｉｎｅ、ＳＥＲ及びＴＨＲ代謝経路、ＣＹＳ及びｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ代謝経路の他、様々な代謝経路上の物質である。ＳＥＲは、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症、急性腎障害のマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーとして知られている。しかしながら、ＳＥＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、ＳＥＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００３５】
ＴＵＣＡは、胆汁酸合成経路上の物質であり、また、Ｔａｕｒｉｎｅ及びｈｙｐｏｔａｕｒｉｎｅ代謝経路上の物質として知られている。さらに、ＴＵＣＡは、肝障害の検査用マーカーとして知られている。しかしながら、ＴＵＣＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００３６】
ＴＨＲは、アミノ酸の一つであり、Ｇｌｙｃｉｎｅ、ＳＥＲ及びＴＨＲ代謝経路上の物質であること、ＶＡＬ、ＬＥＵ及びＩＬＥ合成並びに代謝経路上の物質であることが知られている。すでに、ＴＨＲがうつ病を診断するためのバイオマーカーであることが知られている。しかしながら、ＴＨＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定でき、濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００３７】
ＴＲＰは、アミノ酸の一つであり、ＴＲＰ代謝経路、Ｇｌｙｃｉｎｅ、ＳＥＲ及びＴＨＲ代謝経路等の様々な代謝経路上の物質として知られている。すでに、ＴＲＰが乳癌、口腔癌検出用の癌用唾液バイオマーカー又は癌の血中バイオマーカーであること、ＴＲＰ／５−ヒドロキシトリプトファン比がトリプトファンヒドロキシラーゼの活性を示すバイオマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーであることが知られている。しかしながら、ＴＲＰがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
【００３８】
ＴＹＲは、アミノ酸の一つであり、ＴＹＲ代謝経路のみならず、Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ代謝経路等の様々な代謝系路上の物質として知られている。すでに、ＴＹＲが癌の血中バイオマーカーであること、ＴＹＲ／ジヒドロキシフェニルアラニン比がチロシンヒドロキシラーゼの活性を示すバイオマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーであることが知られている。しかしながら、ＴＹＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
【００３９】
ＶＡＬは、必須アミノ酸の一つであり、ＶＡＬ、ＬＥＵ及びＩＬＥ合成並びに代謝経路上の物質であることが知られている。また、癌の血中バイオマーカー又はうつ病を診断するためのバイオマーカーとして知られている。しかしながら、ＶＡＬがイリノテカン、ＳＮ−３８及びそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
【００４０】
３ＩＮＤは、トリプトファンの代謝物であり、尿毒症の原因物質であることが知られており、ＧＳＨ濃度を下げることや、慢性腎臓病のバイオマーカーとして使用できることが知られている。しかしながら、３ＩＮＤがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、３ＩＮＤがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクルもしくは２サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００４１】
ＣＩＴＲは、Ａｒｇｉｎｉｎｅ合成経路上の物質であることが知られており、オルニチン／ＣＩＴＲの比が疲労のバイオマーカーとなることが知られている。しかしながら、ＣＩＴＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００４２】
ＣＲＥＡＴは、筋肉中に存在するアミノ酸の一種である。しかしながら、ＣＲＥＡＴがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル又は２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、ＣＲＥＡＴがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００４３】
ＧＡＢＡは、ＡＬＡ、ａｓｐａｒｔａｔｅ及びｇｌｕｔａｍａｔｅ代謝経路並びにＡｒｇｉｎｉｎｅ及びｐｒｏｌｉｎｅ代謝経路上の物質であることが知られており、既にＳＮ−３８の感受性判定マーカーとなることは知られている（国際公開第２０１１／０５２７５０号）。しかしながら、ＧＡＢＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクルもしくは２サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００４４】
ＧＵＡＡは、Ｇｌｙｃｉｎｅ、ＳＥＲ及びＴＨＲ代謝経路並びにＡｒｇｉｎｉｎｅ及びｐｒｏｌｉｎｅ代謝経路上の物質であることが知られており、腎臓病の診断マーカーとなることも知られている。しかしながら、ＧＵＡＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００４５】
ＨＹＰＲＯは、Ａｒｇｉｎｉｎｅ及びｐｒｏｌｉｎｅ代謝経路上の物質であることが知られており、コラーゲンやゼラチン量を定量するためのバイオマーカーとしても知られている。しかしながら、ＨＹＰＲＯがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００４６】
Ｎ８ＡＳＲは、ポリアミンに属し、膵疾患又は口腔癌検出用の癌用唾液バイオマーカーとして知られている。しかしながら、Ｎ８ＡＳＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
さらに、Ｎ８ＡＳＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始前又は抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
【００４７】
４ＯＶＡＬは、ガンマ−ケト酸およびその代謝物のグループに属し、血液、尿、唾液等様々な体液中に存在するが、細胞内では細胞質に存在する。しかしながら、４ＯＶＡＬがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定でき、濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００４８】
ＢＥＮＺＡは、肝臓で分解され馬尿酸となる物質である。しかしながら、ＢＥＮＺＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
【００４９】
ＤＥＣＮＡは、脂肪酸の一種である。しかしながら、ＤＥＣＮＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００５０】
ＧＡＢＢは、リジン分解系路上の産物であると同時に、筋肉細胞内において脂肪酸をミトコンドリア内部に運搬する役割を担うカルニチンの前駆体として知られている。しかしながら、ＧＡＢＢがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００５１】
ＨＹＰＴＡは、タウリンの生合成における中間体であり、神経伝達物質として作用するものである。しかしながら、ＨＹＰＴＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００５２】
ＱＵＩＮＡは、キナ皮から発見されたヒドロキシ酸である。しかしながら、ＱＵＩＮＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が低いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
【００５３】
ＳＡＲＣＯは、コリンからグリシンへの代謝中間体である。しかしながら、ＳＡＲＣＯがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いときにＰＲとなると判定できることは全く知られていない。
【００５４】
ＴＭＮＯは、トリメチルアミンの酸化生成物であり、生体内の代謝中間体である。しかしながら、ＴＭＮＯがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれら塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の感受性判定マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が低いときにＰＤとなると判定できることは全く知られていない。
【００５５】
１ＭＮＡは、ニコチン酸およびニコチン酸アミド代謝系路上の物質として知られており、抗炎症作用を有しているといわれている。しかしながら、１ＭＮＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
【００５６】
２Ｈ４ＭＰは、ジヒドロリポアミド脱水素酵素欠損症患者で尿中濃度が高値であることが知られている。しかしながら、２Ｈ４ＭＰがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル又は２サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００５７】
３ＭＨＩＳは、筋肉タンパク質の分解量の指標として利用されている。しかしながら、３ＭＨＩＳがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００５８】
ＣＨＣＡは、安息香酸分解系路上の産物であることが知られている。しかしながら、ＣＨＣＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００５９】
ＨＩＰＡは、芳香族炭化水素化合物から肝臓で生成される物質である。しかしながら、ＨＩＰＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００６０】
ＨＹＰＸは、サルベージ経路の代謝産物である。しかしながら、ＨＹＰＸがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に１サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
【００６１】
ＭＵＣＡは、アスコルビン酸およびアルダル酸代謝系路上の物質であり、グルクロン酸関連物質でもある。しかしながら、ＭＵＣＡがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が長いと判定できることは全く知られていない。
【００６２】
ＴＡＵＲは、システインから生合成される物質である。しかしながら、ＴＡＵＲがイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療時の予後予測マーカーとして使用できること、抗がん剤治療開始後早期、特に２サイクル実施後の濃度が高いほど生存期間が短いと判定できることは全く知られていない。
【００６３】
本発明の抗がん剤感受性判定マーカー又は抗がん剤治療時の予後予測マーカーの対象となる抗がん剤はイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤であるが、体内で代謝されてイリノテカンもしくはＳＮ−３８、フルオロウラシル又はレボホリナートに変換される抗がん剤も、同様に本発明の抗がん剤感受性判定マーカーの対象となる。具体的に、テガフール（ｔｅｇａｆｕｌ）やカペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）は体内で代謝されてフルオロウラシルに変換されることが明らかになっているため、フルオロウラシルに代えてテガフールやカペシタビンであってもよく、その場合は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とテガフール又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とカペシタビン又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤が、本発明のマーカーの対象となる。
【００６４】
イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤と組み合わせて使用する他の抗がん剤としては特に限定されないが、例えば、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、シクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、テガフール／ウラシル（ｔｅｇａｆｕｌ・ｕｒａｃｉｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、テガフール／ギメラシル／オテラシル（ｔｅｇａｆｕｌ・ｇｉｍｅｒａｃｉｌ・ｏｔｅｒａｃｉｌ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｕｌｕｄａｒａｂｉｎ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、アムルビシン（ａｍｕｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｅ）、ペプレオマイシン（ｐｅｐｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ノギテカン（ｎｏｇｉｔｅｃａｎ、ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムツズ��ブ・オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラムシルマブ（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、又はそれらの塩、又はそれらの活性代謝物等が挙げられる。このうち、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ等の血管新生阻害薬又はオキサリプラチンが好ましく、血管新生阻害薬がさらに好ましく、ベバシズマブが特に好ましい。
【００６５】
本発明の抗がん剤感受性判定マーカーを用いた抗がん剤感受性の判定方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療開始前のがん患者由来の生体試料（検体）中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲ又はＰＤにおけるカットオフ値（以下、カットオフ値はＬＣ／ＭＳ用内部標準溶液等の内部標準の濃度を１とした場合の相対濃度を意味する）等）と比較することにより行うことができる。
【００６６】
具体的には、本発明の抗がん剤感受性判定マーカーのうち、ＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子（以下、ＰＲ予測マーカーともいう）を用いた抗がん剤感受性の判定方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療開始前のがん患者由来の生体試料（検体）中の当該分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲにおけるカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。あるいは、抗がん剤治療開始前のがん患者由来の生体試料（検体）中のＡＬＡ及びＣＳＳＧの量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を各物質の対照レベル（例えば、ＰＲにおけるカットオフ値）と比較して数値化し、特定の算出式に代入することにより行うことができる。上記のＰＲ予測マーカーにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定することができる。
【００６７】
また、本発明の抗がん剤感受性判定マーカーのうち、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＴＵＣＡ及びＴＨＲから選ばれる１以上の分子（以下、ＰＤ予測マーカーともいう）を用いた抗がん剤感受性の判定方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療開始前のがん患者由来の生体試料（検体）中の当該分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＤにおけるカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。あるいは、抗がん剤治療開始前のがん患者由来の生体試料（検体）中のＡＳＰ、ＨＩＳ、Ｎ６ＡＬＹ及びＴＵＣＡの量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を各物質の対照レベル（例えば、ＰＤにおけるカットオフ値）と比較して数値化し、特定の算出式に代入することにより行うことができる。上記のＰＤ予測マーカーにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定することができる。
【００６８】
あるいは、本発明の抗がん剤感受性判定マーカーを用いた抗がん剤感受性の判定方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療開始後早期のがん患者由来の生体試料（検体）中の３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ、ＴＭＮＯ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲ又はＰＤにおけるカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。
【００６９】
具体的には、本発明の抗がん剤感受性判定マーカーのうち、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ、ＱＵＩＮＡ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子（以下、ＰＲ予測マーカーともいう）を用いた抗がん剤感受性の判定方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療１サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の当該分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲにおけるカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。あるいは、抗がん剤治療１サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中のＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ及びＱＵＩＮＡの量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を各物質の対照レベル（例えば、ＰＲにおけるカットオフ値）と比較して数値化し、特定の算出式に代入することにより行うことができる。上記のＰＲ予測マーカーにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定することができる。
【００７０】
また、本発明の抗がん剤感受性判定マーカーのうち、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子（以下、ＰＤ予測マーカーともいう）を用いた抗がん剤感受性の判定方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療１サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の当該分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＤにおけるカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。あるいは、抗がん剤治療１サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲの量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を各物質の対照レベル（例えば、ＰＤにおけるカットオフ値）と比較して数値化し、特定の算出式に代入することにより行うことができる。上記のＰＤ予測マーカーにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定することができる。
【００７１】
また、本発明の抗がん剤感受性判定マーカーのうち、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＬＹＳ及びＳＡＲＣＯから選ばれる１以上の分子（以下、ＰＲ予測マーカーともいう）を用いた抗がん剤感受性の判定方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療２サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の当該分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲにおけるカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。あるいは、抗がん剤治療２サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の４ＯＶＡＬ、ＢＥＮＺＡ及びＬＹＳの量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を各物質の対照レベル（例えば、ＰＲにおけるカットオフ値）と比較して数値化し、特定の算出式に代入することにより行うことができる。上記のＰＲ予測マーカーにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定することができる。
【００７２】
また、本発明の抗がん剤感受性判定マーカーのうち、３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯから選ばれる１以上の分子（以下、ＰＤ予測マーカーともいう）を用いた抗がん剤感受性の判定方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療２サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の当該分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＤにおけるカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。あるいは、抗がん剤治療２サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の３ＩＮＤ、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯの量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を各物質の対照レベル（例えば、ＰＤにおけるカットオフ値）と比較して数値化し、特定の算出式に代入することにより行うことができる。上記のＰＤ予測マーカーにより、当該がん患者が抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定することができる。
【００７３】
本発明の予後予測マーカーを用いた抗がん剤治療時の長期予後の予測方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療開始前のがん患者由来の生体試料（検体）中の３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲ又はＰＤにおけるカットオフ値、ＯＳのカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。
【００７４】
あるいは、本発明の予後予測マーカーを用いた抗がん剤治療時の長期予後の予測方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療開始後早期のがん患者由来の生体試料（検体）中の１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ、ＭＵＣＡ、Ｎ８ＡＳＲ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲ又はＰＤにおけるカットオフ値、ＯＳのカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。
【００７５】
具体的には、本発明の予後予測マーカーのうち、１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子を用いた予後予測方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療１サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の当該分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲにおけるカットオフ値、ＯＳのカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。
【００７６】
また、本発明の予後予測マーカーのうち、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、５Ａ４ＣＲ、ＧＡＢＡ、ＭＵＣＡ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子を用いた予後予測方法は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤による治療２サイクル実施後のがん患者由来の生体試料（検体）中の当該分子の量を測定すること、詳細にはさらに当該測定結果を対照レベル（標準濃度、ＰＲにおけるカットオフ値等）と比較することにより行うことができる。
【００７７】
ここで、がん患者としては、がんを有する被験者又はがんを有していた被験者が包含される。生体試料としては、例えば血液、血清、血漿、がん組織生検検体、がん摘出手術標本、便、尿、腹水、胸水、脳脊髄液、喀痰等が挙げられるが、血清が特に好ましい。
【００７８】
また、本発明の対象となるがんとしては、咽頭がんを代表とする口唇、口腔及び咽頭がん、食道がん、胃がん、結腸・直腸がんなどを代表とする消化器がん、肺がんを代表とする呼吸器及び胸腔内臓器がん、骨及び関節軟骨がん、皮膚の悪性黒色腫、有棘細胞がん及びその他の皮膚のがん、中皮腫を代表とする中皮及び軟部組織がん、乳房がん、子宮がん、卵巣がんを代表とする女性性器がん、前立腺がんを代表とする男性性器がん、膀胱がんを代表とする尿路がん、脳腫瘍を代表とする眼、脳及び中枢神経系がん、甲状腺及びその他の内分泌腺がん、非ホジキンリンパ腫やリンパ性白血病を代表とするリンパ組織、造血組織及び関連組織がん、及びこれらを原発巣とする転移組織のがん等が挙げられ、結腸・直腸がん（大腸がん）に対して好適に利用できるが、オキサリプラチン又はその塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤治療に不応・不耐となったがんが特に好ましい。また、膵がんにおいては、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とカペシタビン又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤の併用治療を基本とした化学療法が行われており、その一方で効果が得られる患者が極めて限られていることから膵がんも好ましい。
【００７９】
検体中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ、ＶＡＬ、３ＩＮＤ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＹＰＲＯ、Ｎ８ＡＳＲ、４ＯＶＡＬ、ＢＥＮＺＡ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＨＹＰＴＡ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ、ＴＭＮＯ、１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＭＨＩＳ、ＣＨＣＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ、ＭＵＣＡ及びＴＡＵＲから選ばれる分子の測定手段は、被測定対象物質により適宜決定すればよく、例えばＣＥ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ、ＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳ、Ｇａｓ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ−ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＧＣ−ＭＳ）等の各種質量分析装置、ＨＰＬＣ、免疫学的測定法、生化学的測定法等により測定可能である。
【００８０】
ＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定するには、抗がん剤投与前において、がん患者由来の生体試料中のＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。濃度が所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとなると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのＰＲ予測マーカーとして使用できる。一方、濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、抗がん剤による腫瘍の制御を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行なわれたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
対照レベルとしては、例えば、ＰＲにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、ＡＬＡの場合に９．９５７≦であり、ＣＹＳの場合に２．４４４×１０−１≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．４３０×１０−２≦であり、ＨＩＳの場合に２．２４０９≦であり、ＩＬＥの場合に２．９９７≦であり、ＬＥＵの場合に７．４３７≦であり、ＬＹＳの場合に４．９４５≦であり、ＭＥＴＳＦの場合に６．６５８×１０−２≦であり、Ｎ６ＴＬＹの場合に８．４０１×１０−２≦であり、ＳＥＲの場合に２．２００≦であり、ＴＨＲの場合に２．７５３≦であり、ＴＲＰの場合に２．１６５≦であり、ＴＹＲの場合に２．０８４≦であり、ＶＡＬの場合に８．３１７≦が挙げられる。
【００８１】
ＡＬＡ及びＣＳＳＧにより、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定するためには、抗がん剤投与前の段階において、がん患者由来の生体試料中のＡＬＡ及びＣＳＳＧの量、例えば濃度を測定し、測定結果に応じて所定の数値を式（１）に代入すればよい。
【数７】
2019188446.tif 000008
（式中、ＡＬＡは、ＡＬＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に２．５０４３を、カットオフ値未満であった場合に０を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に２．４６２６を、カットオフ値未満であった場合に０を示す。）
各物質のカットオフ値は、ＡＬＡの場合に９．９５７であり、ＣＳＳＧの場合に１．４３０×１０−２である。
【００８２】
式（１）により算出されるｐは、対象とするがん患者において対象とする抗がん剤の治療により腫瘍縮小が認められＰＲとなる確率を示す。ｐが０．５以上であれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとなると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのＰＲ予測マーカーとして使用できる。一方、ｐが０.５未満であれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、抗がん剤による腫瘍の制御を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行なわれたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
【００８３】
５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＴＵＣＡ及びＴＨＲから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定するには、抗がん剤投与前の段階において、がん患者由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＴＵＣＡ及びＴＨＲから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、Ｎ６ＡＬＹ及びＴＵＣＡから選ばれる１以上の分子については、濃度が所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できる。また、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、ＯＣＴＡ及びＴＨＲから選ばれる１以上の分子については、濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できる。よって、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのＰＤ予測マーカーとして使用できる。一方、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、Ｎ６ＡＬＹ及びＴＵＣＡから選ばれる１以上の分子について濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合、又はＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、ＯＣＴＡ及びＴＨＲから選ばれる１以上の分子について濃度が所定の対象レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対し感受性を有する場合は、抗がん剤による腫瘍の制御や疾患進行の抑制等の治療効果が期待できる。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのマーカーとして使用できるのに加え、治療効果を期待出来る患者に対して治療を継続するためのマーカーとしても使用できる。
対照レベルとしては、例えば、ＰＤにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、５Ａ４ＣＲの場合に１．４２１×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に＜６．４９４であり、ＡＳＰの場合に０．１４３３≦であり、ＣＳＳＧの場合に＜８．６３０×１０−３であり、ＧＬＣ３Ｐの場合に＜６．００９×１０−３であり、ＨＩＳの場合に＜２．３６６であり、ＩＬＥの場合に＜２．７４８であり、ＬＥＵの場合に＜６．４１３であり、Ｎ６ＴＬＹの場合に＜８．０３０×１０−２であり、Ｎ６ＡＬＹの場合に２．９１５×１０−２≦であり、ＯＣＴＡの場合に＜６．７６７×１０−２であり、ＴＵＣＡの場合に２．３８０×１０−３≦であり、ＴＨＲの場合に＜２．１３７が挙げられる。
【００８４】
ＡＳＰ、ＨＩＳ、Ｎ６ＡＬＹ及びＴＵＣＡにより、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定するためには、抗がん剤投与前の段階において、がん患者由来の生体試料中のＡＳＰ、ＨＩＳ、Ｎ６ＡＬＹ及びＴＵＣＡの量、例えば濃度を測定し、測定結果に応じて所定の数値を、式（２）に代入すればよい。
【数８】
2019188446.tif 000009
（式中、ＡＳＰは、ＡＳＰの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．０８２０を、カットオフ値未満であった場合に１．０８２０を示し、ＨＩＳは、ＨＩＳの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．７７１７を、カットオフ値未満であった場合に−１．７７１７を示し、Ｎ６ＡＬＹは、Ｎ６ＡＬＹの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．５４９９を、カットオフ値未満であった場合に１．５４９９を示し、ＴＵＣＡは、ＴＵＣＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−０．７９０５を、カットオフ値未満であった場合に０．７９０５を示す。）
各物質のカットオフ値は、ＡＳＰの場合に０．１４３３であり、ＨＩＳの場合に２．３６６であり、Ｎ６ＡＬＹの場合に２．９１５×１０−２であり、ＴＵＣＡの場合に２．３８０×１０−３である。
【００８５】
式（２）により算出されるｐは、対象とするがん患者において対象とする抗がん剤の治療により全く効果が得られずＰＤとなる確率を示す。ｐが０．５以上であれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待できない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのＰＤ予測マーカーとして使用できる。一方、ｐが０.５未満であれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対し感受性を有する場合は、抗がん剤による腫瘍の制御や疾患進行の抑制等の治療効果が期待できる。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのマーカーとして使用できるのに加え、治療効果を期待出来る患者に対して治療を継続するためのマーカーとしても使用できる。
【００８６】
ＣＳＳＧにより、がん患者の治療開始前の腫瘍径の和を判定するには、抗がん剤投与前において、がん患者由来の生体試料中のＣＳＳＧの量、例えば濃度を測定し、測定結果を式（３）に代入すればよい。ここで、当該がん患者としては、ベバシズマブ併用ＦＯＬＦＯＸ療法に不応・不耐であった患者が好ましく、この場合、該がん患者の二次治療開始前の腫瘍径の和を予測することができる。
【数９】
2019188446.tif 000010
（式中、ＣＳＳＧはＣＳＳＧの濃度を示す。）
【００８７】
３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子は、対象とする抗がん剤による治療時の予後予測マーカーとして使用でき、これらの予後予測マーカーのうち、ＰＲ及び／又はＰＤ予測マーカーでもあるＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ及びＳＥＲが好ましい。３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤による治療時の予後を予測するには、抗がん剤投与前の段階において、がん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子については、濃度が高いほど予後がよいと予測でき、例えば、所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、低いと判断される濃度を有する場合と比較して、予後がよいと予測できる。一方、ＡＳＰ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子については、濃度が低いほど予後がよいと予測でき、例えば、所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合は、高いと判断される濃度を有する場合と比較して、予後がよいと予測できる。予後予測は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）等の長短で表すことができるが、ＯＳで表すことが特に好ましい。
対照レベルとしては、例えば、ＯＳのカットオフ値を挙げることができ、３ＩＮＤの場合に１．０５０×１０−１であり、ＡＬＡの場合に５．１９６０であり、ＡＳＰの場合に１．４３３×１０−１であり、ＣＩＴＲの場合に４．６６０×１０−１であり、ＣＲＥＡＴの場合に１．０３９９であり、ＣＳＳＧの場合に１．４３０×１０−２であり、ＧＡＢＡの場合に５．４５０×１０−２であり、ＧＵＡＡの場合に５．５００×１０−２であり、ＨＩＳの場合に２．２４０９であり、ＨＹＰＲＯの場合に１．８９０×１０−１であり、ＭＥＴＳＦの場合に９．１９００×１０−２であり、Ｎ６ＴＬＹの場合に８．４０１×１０−２であり、Ｎ８ＡＳＲの場合に８．４０１×１０−２であり、ＳＥＲの場合に０．１８９０が挙げられる。
【００８８】
ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ、ＱＵＩＮＡ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定するには、抗がん剤治療１サイクル実施後において、がん患者由来の生体試料中のＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ、ＱＵＩＮＡ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子については、濃度が所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとなると判定できる。また、ＱＵＩＮＡについては、濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとなると判定できる。よって、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのＰＲ予測マーカーとして使用できる。一方、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子について濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合、又はＱＵＩＮＡについて濃度が所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、抗がん剤による腫瘍の制御を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行なわれたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
対照レベルとしては、例えば、ＰＲにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、ＣＲＥＡＴの場合に１．２１６３≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．９６５×１０−２≦であり、ＭＥＴＳＦの場合に５．０６０×１０−２≦であり、ＱＵＩＮＡの場合に＜１．１５０×１０−２であり、ＶＡＬの場合に７．６７１８≦が挙げられる。
【００８９】
ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ及びＱＵＩＮＡにより、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定するためには、抗がん剤治療１サイクル実施後の段階において、がん患者由来の生体試料中のＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ及びＱＵＩＮＡの量、例えば濃度を測定し、測定結果に応じて所定の数値を式（４）に代入すればよい。
【数１０】
2019188446.tif 000011
（式中、ＣＲＥＡＴは、ＣＲＥＡＴの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２９０６を、カットオフ値未満であった場合に−１．２９０６を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．７７０３を、カットオフ値未満であった場合に−１．７７０３を示し、ＱＵＩＮＡは、ＱＵＩＮＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−８．６９９０を、カットオフ値未満であった場合に８．６９９０を示す。）
各物質のカットオフ値は、ＣＲＥＡＴの場合に１．２１６３であり、ＣＳＳＧの場合に１.９６５×１０−２であり、ＱＵＩＮＡの場合に１.１５０×１０−２である。
【００９０】
式（４）により算出されるｐは、対象とするがん患者において対象とする抗がん剤の治療により腫瘍縮小が認められＰＲとなる確率を示す。ｐが０．５を超えれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとなると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのＰＲ予測マーカーとして使用できる。一方、ｐが０.５以下であれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、抗がん剤による腫瘍の制御を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行なわれたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
【００９１】
５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定するには、抗がん剤治療１サイクル実施後の段階において、がん患者由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。５Ａ４ＣＲ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子については、濃度が所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できる。また、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ及びＨＹＰＴＡから選ばれる１以上の分子については、濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できる。よって、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのＰＤ予測マーカーとして使用できる。一方、５Ａ４ＣＲ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子について濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合、又はＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ及びＨＹＰＴＡから選ばれる１以上の分子について濃度が所定の対象レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対し感受性を有する場合は、抗がん剤による腫瘍の制御や疾患進行の抑制等の治療効果が期待できる。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのマーカーとして使用できるのに加え、治療効果を期待出来る患者に対して治療を継続するためのマーカーとしても使用できる。
対照レベルとしては、例えば、ＰＤにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、５Ａ４ＣＲの場合に１．４１３×１０−２≦であり、ＣＳＳＧの場合に＜１．０３０×１０−２であり、ＤＥＣＮＡの場合に＜１．０８０×１０−１であり、ＧＬＣ３Ｐの場合に＜４．５８６×１０−１であり、ＨＹＰＴＡの場合に＜１．２４０×１０−２であり、Ｎ８ＡＳＲの場合に１．１２２×１０−２≦が挙げられる。
【００９２】
５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲにより、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定するためには、抗がん剤治療１サイクル実施後の段階において、がん患者由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＨＹＰＴＡ及びＮ８ＡＳＲの量、例えば濃度を測定し、測定結果に応じて所定の数値を、式（５）に代入すればよい。
【数１１】
2019188446.tif 000012
（式中、５Ａ４ＣＲは、５Ａ４ＣＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−０．９３００を、カットオフ値未満であった場合に０．９３００を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２３２５を、カットオフ値未満であった場合に−１．２３２５を示し、ＤＥＣＮＡは、ＤＥＣＮＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．３０５２を、カットオフ値未満であった場合に−１．３０５２を示し、ＨＹＰＴＡは、ＨＹＰＴＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．８０２０を、カットオフ値未満であった場合に−０．８０２０を示し、Ｎ８ＡＳＲは、Ｎ８ＡＳＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．４３６３を、カットオフ値未満であった場合に１．４３６３を示す。）
各物質のカットオフ値は、５Ａ４ＣＲの場合に１．４１３×１０−２であり、ＣＳＳＧの場合に１.０３０×１０−２であり、ＤＥＣＮＡの場合に１.０８０×１０−１であり、ＨＹＰＴＡの場合に１．２４０×１０−２であり、Ｎ８ＡＳＲの場合に１．１２２×１０−２である。
【００９３】
式（５）により算出されるｐは、対象とするがん患者において対象とする抗がん剤の治療により全く効果が得られずＰＤとなる確率を示す。ｐが０．５を超えれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待できない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのＰＤ予測マーカーとして使用できる。一方、ｐが０.５以下であれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対し感受性を有する場合は、抗がん剤による腫瘍の制御や疾患進行の抑制等の治療効果が期待できる。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのマーカーとして使用できるのに加え、治療効果を期待出来る患者に対して治療を継続するためのマーカーとしても使用できる。
【００９４】
４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＬＹＳ及びＳＡＲＣＯから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定するには、抗がん剤治療２サイクル実施後において、がん患者由来の生体試料中の４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＬＹＳ及びＳＡＲＣＯから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。濃度が所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとなると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのＰＲ予測マーカーとして使用できる。一方、濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、抗がん剤による腫瘍の制御を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行なわれたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
対照レベルとしては、例えば、ＰＲにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、４ＯＶＡＬの場合に２．９４９×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に７．９６０５≦であり、ＢＥＮＺＡの場合に１．３６７×１０−１≦であり、ＣＲＥＡＴの場合に６．６０９×１０−１≦であり、ＣＳＳＧの場合に１．２３３×１０−２≦であり、ＬＹＳの場合に４．９７６５≦であり、ＳＡＲＣＯの場合に４.５４８×１０−２≦が挙げられる。
【００９５】
４ＯＶＡＬ、ＢＥＮＺＡ及びＬＹＳにより、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＲとなるか否かを判定するためには、抗がん剤治療２サイクル実施後の段階において、がん患者由来の生体試料中の４ＯＶＡＬ、ＢＥＮＺＡ及びＬＹＳの量、例えば濃度を測定し、測定結果に応じて所定の数値を式（６）に代入すればよい。
【数１２】
2019188446.tif 000013
（式中、４ＯＶＡＬは、４ＯＶＡＬの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２３５９を、カットオフ値未満であった場合に−１．２３５９を示し、ＢＥＮＺＡは、ＢＥＮＺＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．１１０５を、カットオフ値未満であった場合に−１．１１０５を示し、ＬＹＳは、ＬＹＳの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．８７６７を、カットオフ値未満であった場合に−０．８７６７を示す。）
各物質のカットオフ値は、４ＯＶＡＬの場合に２．９４９×１０−２であり、ＢＥＮＺＡの場合に１．３６７×１０−１であり、ＬＹＳの場合に４．９７６５である。
【００９６】
式（６）により算出されるｐは、対象とするがん患者において対象とする抗がん剤の治療により腫瘍縮小が認められＰＲとなる確率を示す。ｐが０．５を超えれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとなると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのＰＲ予測マーカーとして使用できる。一方、ｐが０.５以下であれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＲとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対して感受性を有さない場合は、抗がん剤による腫瘍の制御を期待することができず、このような薬効の期待できない抗がん剤の投与が行なわれたり、続けられた場合、がんの進行、副作用の増大が危惧される。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来る患者に対して積極的に治療を継続するためのマーカーとして使用できるのに加え、薬効の期待できない抗がん剤の継続投与に伴うがんの進行や副作用の増大を回避するためのマーカーとしても使用できる。
【００９７】
３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定するには、抗がん剤治療２サイクル実施後の段階において、がん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。５Ａ４ＣＲ及びＧＡＢＢから選ばれる１以上の分子については、濃度が所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できる。また、３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ及びＴＭＮＯから選ばれる１以上の分子については、濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できる。よって、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのＰＤ予測マーカーとして使用できる。一方、５Ａ４ＣＲ及びＧＡＢＢから選ばれる１以上の分子について濃度が所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合、又は３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ及びＴＭＮＯから選ばれる１以上の分子について濃度が所定の対象レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対し感受性を有する場合は、抗がん剤による腫瘍の制御や疾患進行の抑制等の治療効果が期待できる。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのマーカーとして使用できるのに加え、治療効果を期待出来る患者に対して治療を継続するためのマーカーとしても使用できる。
対照レベルとしては、例えば、ＰＤにおけるカットオフ値が挙げられ、カットオフ値としては、３ＩＮＤの場合に＜６．１２９×１０−２であり、４ＯＶＡＬの場合に＜１．３４６×１０−２であり、５Ａ４ＣＲの場合に２．０５２×１０−２≦であり、ＡＬＡの場合に＜７．３６９３であり、ＣＳＳＧの場合に＜１．２７３×１０−２であり、ＧＡＢＢの場合に５．１１７×１０−２≦であり、ＴＭＮＯの場合に＜２．６８９×１０−１が挙げられる。
【００９８】
３ＩＮＤ、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯにより、対象とする抗がん剤に対する感受性を判定する、具体的には抗がん剤治療によりＰＤとなるか否かを判定するためには、抗がん剤治療２サイクル実施後の段階において、がん患者由来の生体試料中の３ＩＮＤ、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ及びＴＭＮＯの量、例えば濃度を測定し、測定結果に応じて所定の数値を、式（７）に代入すればよい。
【数１３】
2019188446.tif 000014
（式中、３ＩＮＤは、３ＩＮＤの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．４８５３を、カットオフ値未満であった場合に−１．４８５３を示し、５Ａ４ＣＲは、５Ａ４ＣＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．０３５６を、カットオフ値未満であった場合に１．０３５６を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．１００４を、カットオフ値未満であった場合に−１．１００４を示し、ＧＡＢＢは、ＧＡＢＢの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．２３４３を、カットオフ値未満であった場合に１．２３４３を示し、ＴＭＮＯは、ＴＭＮＯの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．９９９２を、カットオフ値未満であった場合に−０．９９９２を示す。）
各物質のカットオフ値は、３ＩＮＤの場合に６．１２９×１０−２であり、５Ａ４ＣＲの場合に２．０５２×１０−２であり、ＣＳＳＧの場合に１．２７３×１０−２であり、ＧＡＢＢの場合に５．１１７×１０−２であり、ＴＭＮＯの場合に２．６８９×１０−１である。
【００９９】
式（７）により算出されるｐは、対象とするがん患者において対象とする抗がん剤の治療により全く効果が得られずＰＤとなる確率を示す。ｐが０．５を超えれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性ではない、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとなると判定できるため、これら抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待できない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのＰＤ予測マーカーとして使用できる。一方、ｐが０.５以下であれば、当該がん患者のがんは対象とする抗がん剤に対して感受性である、すなわち当該がん患者は対象とする抗がん剤の治療によりＰＤとならないと判定できる。対象とする抗がん剤に対し感受性を有する場合は、抗がん剤による腫瘍の制御や疾患進行の抑制等の治療効果が期待できる。このように、本発明における抗がん剤感受性判定マーカーは、治療効果を期待出来ない患者に対する治療継続を回避し、他の治療を優先するためのマーカーとして使用できるのに加え、治療効果を期待出来る患者に対して治療を継続するためのマーカーとしても使用できる。
【０１００】
１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ、ＭＵＣＡ、Ｎ８ＡＳＲ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子は、対象とする抗がん剤による治療時の予後予測マーカーとして使用でき、これらの予後予測マーカーのうち、ＰＲ及び／又はＰＤ予測マーカーでもある３ＩＮＤ、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ及びＮ８ＡＳＲが好ましい。１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤による治療時の予後を予測するには、抗がん剤治療１サイクル実施後において、がん患者由来の生体試料中の１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ及びＨＩＰＡから選ばれる１以上の分子については、濃度が高いほど予後がよいと予測でき、例えば、所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、低いと判断される濃度を有する場合と比較して、予後がよいと予測できる。一方、１ＭＮＡ、ＡＳＰ、ＨＹＰＸ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子については、濃度が低いほど予後がよいと予測でき、例えば、所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合は、高いと判断される濃度を有する場合と比較して、予後がよいと予測できる。２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、５Ａ４ＣＲ、ＧＡＢＡ、ＭＵＣＡ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子により、対象とする抗がん剤による治療時の予後を予測するには、抗がん剤治療２サイクル実施後において、がん患者由来の生体試料中の２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、５Ａ４ＣＲ、ＧＡＢＡ、ＭＵＣＡ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子の量、例えば濃度を測定すればよい。２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、ＧＡＢＡ及びＭＵＣＡから選ばれる１以上の分子については、濃度が高いほど予後がよいと予測でき、例えば、所定の対照レベルより高いと判断される濃度を有する場合は、低いと判断される濃度を有する場合と比較して、予後がよいと予測できる。一方、５Ａ４ＣＲ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子については、濃度が低いほど予後がよいと予測でき、例えば、所定の対照レベルより低いと判断される濃度を有する場合は、高いと判断される濃度を有する場合と比較して、予後がよいと予測できる。予後予測は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）等の長短で表すことができるが、ＯＳで表すことが好ましく、抗がん剤治療１サイクル又は２サイクル実施後の残余のＯＳで表すことが特に好ましい。
対照レベルとしては、例えば、ＯＳのカットオフ値を挙げることができ、１ＭＮＡの場合に０であり、２Ｈ４ＭＰの場合に抗がん剤治療１サイクル実施後において３．１２６×１０−３であり、抗がん剤治療２サイクル実施後において５．２４２×１０−３であり、３ＩＮＤの場合に抗がん剤治療１サイクル実施後において１．０５０×１０−１であり、抗がん剤治療２サイクル実施後において３．８２０×１０−２であり、３ＭＨＩＳの場合に１．０３１×１０−１であり、５Ａ４ＣＲの場合に０であり、ＡＳＰの場合に１．４３３×１０−１であり、ＣＨＣＡの場合に１．０６９×１０−２であり、ＣＳＳＧの場合に９．３６７×１０−３であり、ＧＡＢＡの場合に抗がん剤治療１サイクル実施後において３．６２４×１０−２であり、抗がん剤治療２サイクル実施後において４．３５４×１０−２であり、ＨＩＰＡの場合に３．８８４×１０−２であり、ＨＹＰＸの場合に５．８４６×１０−２であり、ＭＵＣＡの場合に１．０２５×１０−２であり、Ｎ８ＡＳＲの場合に１．１２２×１０−２であり、ＴＡＵＲの場合に４．６６１×１０−１が挙げられる。
【０１０１】
抗がん剤治療開始前に本発明の抗がん剤感受性又は腫瘍径の和の判定方法を実施するには、検体中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子を測定するためのプロトコールを含むキットを用いるのが好ましい。また、抗がん剤治療開始前に本発明の予後予測方法を実施するには、検体中の３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ８ＡＳＲ及びＳＥＲから選ばれる１以上の分子を測定するためのプロトコールを含むキットを用いるのが好ましい。当該キットには、これら代謝物質の測定試薬、及びプロトコール（測定試薬の使用方法、及び抗がん剤感受性の有無を判定するための基準等）が含まれる。当該基準には、これら代謝物質の標準濃度、高いと判断される濃度、低いと判断される濃度、測定結果に影響を与える要因とその影響の程度等が含まれ、これらの濃度は対象とする抗がん剤ごとに設定することが可能である。当該基準を用いて、前記のように判定又は予測することができる。
【０１０２】
抗がん剤治療開始後早期に本発明の抗がん剤感受性の判定方法を実施するには、検体中の３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＡＢＢ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ８ＡＳＲ、ＱＵＩＮＡ、ＳＡＲＣＯ、ＴＭＮＯ及びＶＡＬから選ばれる１以上の分子を測定するためのプロトコールを含むキットを用いるのが好ましい。また、抗がん剤治療開始後早期に本発明の予後予測方法を実施するには、検体中の１ＭＮＡ、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＨＩＰＡ、ＨＹＰＸ、ＭＵＣＡ、Ｎ８ＡＳＲ及びＴＡＵＲから選ばれる１以上の分子を測定するためのプロトコールを含むキットを用いるのが好ましい。当該キットには、これら代謝物質の測定試薬、及びプロトコール（測定試薬の使用方法、及び抗がん剤感受性の有無を判定するための基準等）が含まれる。当該基準には、これら代謝物質の標準濃度、高いと判断される濃度、低いと判断される濃度、測定結果に影響を与える要因とその影響の程度等が含まれ、これらの濃度は対象とする抗がん剤ごとに設定することが可能である。当該基準を用いて、前記のように判定又は予測することができる。
【０１０３】
また、抗がん剤の存在下、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ、ＶＡＬ、３ＩＮＤ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＹＰＲＯ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子の発現変動を指標とすることにより抗がん剤感受性亢進剤のスクリーニングが可能となる。
すなわち、がん細胞株又は担癌動物に抗がん剤及び試験物質を添加又は投与し、がん細胞株又は担癌動物由来の生体試料中の５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＵＣＡ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ、ＶＡＬ、３ＩＮＤ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＹＰＲＯ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子の濃度を測定する工程、及び当該濃度の変動に基づいて、前記がん細胞株又は担癌動物の前記抗がん剤に対する感受性を亢進する試験物質を選択する工程を行うことにより、前記抗がん剤に対する感受性亢進剤をスクリーニングすることができる。
【０１０４】
例えば、ＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＯＣＴＡ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ、ＶＡＬ、３ＩＮＤ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ及びＨＹＰＲＯから選ばれる１以上の分子について、抗がん剤存在下、これらの代謝物質の発現変動、具体的には濃度の上昇を指標とすれば、抗がん剤感受性亢進剤がスクリーニングできる。すなわち、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいてこれらの代謝物質の濃度を上昇させる物質は、抗がん剤感受性を亢進する。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、各種がん細胞株において抗がん剤の存在下でこれらの代謝物質の濃度を上昇させる物質は、当該がん細胞株の当該抗がん剤感受性を亢進する物質（抗がん剤感受性亢進剤）である。またｉｎ  ｖｉｖｏでは、担癌動物における抗がん剤投与前後において、これらの代謝物質の濃度を上昇させる物質は、当該担癌動物の当該抗がん剤感受性を亢進する物質（抗がん剤感受性亢進剤）である。
【０１０５】
また、例えば、５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、Ｎ６ＡＬＹ、ＴＵＣＡ及びＮ８ＡＳＲから選ばれる１以上の分子について、抗がん剤存在下、これらの代謝物質の発現変動、具体的には濃度の低下を指標とすれば、抗がん剤感受性亢進剤がスクリーニングできる。すなわち、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいてこれらの代謝物質の濃度を低下させる物質は、抗がん剤感受性を亢進する。例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、各種がん細胞株において抗がん剤の存在下でこれらの代謝物質の濃度を低下させる物質は、当該がん細胞株の当該抗がん剤感受性を亢進する物質（抗がん剤感受性亢進剤）である。またｉｎ  ｖｉｖｏでは、担癌動物における抗がん剤投与前後において、これらの代謝物質の濃度を低下させる物質は、当該担癌動物の当該抗がん剤感受性を亢進する物質（抗がん剤感受性亢進剤）である。
【０１０６】
かくして得られた抗がん剤感受性亢進剤と感受性亢進の対象となる抗がん剤とを併用すれば、当該抗がん剤の治療効果が飛躍的に向上する。抗がん剤感受性亢進剤と感受性亢進の対象となる抗がん剤とを組み合せた形態としては、それらの成分の両方を含む一の組成物であってもよく、それぞれ別個の製剤の組み合せであってもよい。また、それらの成分はそれぞれ別の投与経路であってもよい。ここで用いられる対象となる抗がん剤は、イリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩とフルオロウラシル又はその塩とレボホリナート又はその塩を含む抗がん剤であり、この抗がん剤と組み合わせて使用する他の抗がん剤としては特に限定されないが、例えばオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、シクロフォスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｆａｎ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、テガフール／ウラシル（ｔｅｇａｆｕｌ・ｕｒａｃｉｌ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、テガフール／ギメラシル／オテラシル（ｔｅｇａｆｕｌ・ｇｉｍｅｒａｃｉｌ・ｏｔｅｒａｃｉｌ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｕｌｕｄａｒａｂｉｎ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、アムルビシン（ａｍｕｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｅ）、ペプレオマイシン（ｐｅｐｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、ノギテカン（ｎｏｇｉｔｅｃａｎ、ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、デキサメタ��ン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、メドロキシプロゲステロン（ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラムシルマブ（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、又はそれらの塩、又はそれらの活性代謝物等が挙げられる。このうち、セツキシマブ、ベバシズマブ等の血管新生阻害薬又はオキサリプラチンが好ましく、血管新生阻害薬がさらに好ましく、ベバシズマブが特に好ましい。
【実施例】
【０１０７】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。【０１０８】
実施例１
（１）方法
（ａ）試薬
ＬＣ／ＭＳ用メタノール（和光純薬工業製）、ＨＰＬＣ用クロロホルム（和光純薬工業製）、逆浸透水（Ｄｉｒｅｃｔ−Ｑ  ＵＶ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）を溶解及びサンプル調製に用いた。
ＬＣ／ＭＳ用内部標準溶液（カチオン）として、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｃ１（ＩＳＣ１）及びＩｎｔｅｒｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｃ２（ＩＳＣ２）を使用した。ＩＳＣ１は、水溶液中に１０ｍＭのＬ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｅ（Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）を含み、ＩＳＣ２は、水溶液中に１０ｍＭのＬ−Ａｒｇｉｎｉｎｅ−１３Ｃ６  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）、Ｌ−Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ−１５Ｎ２  ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）、β−Ａｌａｎｉｎｅ−１３Ｃ３，１５Ｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）とＴｕｂｅｒｃｉｄｉｎ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製）を含む。
ＬＣ／ＭＳ用内部標準溶液（アニオン）として、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ａ１（ＩＳＡ１）及びＩｎｔｅｒｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ａ２（ＩＳＡ２）を使用した。ＩＳＡ１は、水溶液中に１０ｍＭのＤ−ｃａｍｐｈｏｒ−１０−ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ（Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）を含み、ＩＳＡ２は、水溶液中に１０ｍＭのｃｈｌｏｒａｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ（東京化成工業製）を含む。
これらの内部標準溶液は、信号強度を標準化し、遊走時間を調整するのに用いた。また、ＩＳＣ１及びＩＳＡ１は得られた各代謝物の相対的な濃度を算出するためにも用いた。【０１０９】
（ｂ）臨床サンプル
（ｂ−１）患者背景
組織学的に確認されたＦＯＬＦＯＸ療法不応・不耐の進行結腸・直腸癌（ＡＣＲＣ）患者で、ＦＯＬＦＩＲＩ＋Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ療法の第二相試験に登録された患者から、前向きに血清サンプルを採取した。本試験に登録された患者８９例のうち、本試験の独立外部レビュー・ボードによりＲｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ＲＥＣＩＳＴ）  １．０に基づき抗腫瘍効果の判定が可能であった８２例の患者を効果予測代謝物の解析対象とした。本研究の登録基準（適格性）は以下の通りである。
・登録時の年齢が２０歳以上
・Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）が０あるいは１
・結腸・直腸癌であることが組織病理学的に確認されている
・治癒切除不能な進行・再発症例
・前治療としてＦＯＬＦＯＸ等が施行され、不応又は不耐となった
・ＣＰＴ−１１による前治療がない
・ＵＧＴ１Ａ１＊２８、ＵＧＴ１Ａ１＊６の遺伝子検査により、ワイルド群又はヘテロ群であると判明している
・予測生存期間が３ヵ月以上
・主要臓器に重大な機能障害がない
・本試験登録前に、遺伝子多型検査やプロテオーム・メタボローム分析を含む試験の参加について、患者本人による署名、日付が記載された同意書が得られている。
なお、本試験の患者背景や臨床試験の詳細は、Suenaga M, et. al., BMC Cancer. (2015) 15: 176 に記載されている。【０１１０】
（ｂ−２）患者への治療
全ての患者は、ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（ＢＶ）５ｍｇ／ｋｇ、ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  （ＣＰＴ−１１）１８０ｍｇ／ｍ２とｌｅｖｏｆｏｌｉｎａｔｅ（ｌ−ＬＶ）２００ｍｇ／ｍ２、５−ＦＵ  ４００ｍｇ／ｍ２のｂｏｌｕｓ投与に引き続き５−ＦＵ  ２４００ｍｇ／ｍ２を静脈内に投与された。この治療は、２週ごとに繰り返された。
疾患進行、更なる試験治療を中止しなければならない有害事象の出現、医師の判断、患者からの試験治療継続の拒否、腫瘍の治癒切除手術に移行などがない限り、試験治療として最長２４サイクル継続した。【０１１１】
（ｂ−３）抗腫瘍効果の評価
抗腫瘍効果は、独立外部レビュー・ボードによってＲｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ＲＥＣＩＳＴ）  １．０に基づき評価した。
治療前の腫瘍径の総和は、登録前１ヵ月以内のコンピューター断層装置又は磁気共鳴画像によって撮影された画像を用いて計測した、そして、治療開始後は治療前と同様の方法で８週ごと繰り返し撮影された画像を用いて計測した。【０１１２】
（ｂ−４）サンプルの採取
血液サンプルは、化学療法開始前２週間以内と化学療法開始後から第８治療サイクルまでは各治療サイクルの化学療法実施後２週後に採取し、その後は画像診断を行った治療サイクルの次のＣＰＴ−１１の投与前に採取した。
採取した血液検体は、室温で１５分の間放置し凝固させた後、４℃で３０分間、３０００ｒｐｍで遠心した。その後、血清は４つのポリプロピレン管に等しい量ずつ移し、液体窒素で直ちに凍結した。全てのこれらの手順は、採血から１時間以内で終了した。血清サンプルは、分析までの間−８０℃で保管した。【０１１３】
（ｂ−５）サンプルの調製
サンプル調製は、既報告の方法（Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ．２００３  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ；２（５）：４８８−９４，Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ．２０１０  Ｍａｒ；６（１）：７８−９５，Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ．２０１３  Ａｐｒ；９（２）：４４４−４５３）に準じて行った。血清サンプルは氷上で解凍し、１８００μＬのメタノールを入れた遠沈管に２００μＬの血清と内部標準（ＩＳＡ１あるいはＩＳＣ１  １０μＭ）とクロロホルム２０００μＬ及び逆浸透水８００μＬを入れ混合した。ｖｏｒｔｅｘｉｎｇしたあと、混合物は４℃、５分間、４６００ｇで遠心分離した。その後、上層の１５００μＬをタンパク質の除去のため５ｋＤａフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）に移し、４℃、９１００ｇで２〜４時間遠心ろ過した。濾過液は、減圧遠心分離機によって乾燥した。ＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳ分析の直前に、乾燥した濾過液は氷の上でＩＳＣ２あるいはＩＳＡ２を終濃度０．１ｍＭで含む逆浸透水５０μＬに溶解し、分析バイアルに入れ４℃、１０分間、１０００ｇで遠心し、分析に供した。【０１１４】
（ｃ）ＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳによるサンプル中の代謝物質測定
全てのサンプルは、ｄｕｐｌｉｃａｔｅで測定した。ＣＥ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳを用いて陽イオン測定条件で、また、ＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳを用いて陰イオン測定条件で、質量数１０００以下の代謝物質を網羅的に測定した。【０１１５】
（ｃ−１）カチオン性代謝物質測定条件
１）測定機器
カチオン性代謝物質の測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ  ７１００  ＣＥ  ｓｙｓｔｅｍを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  ６５３０  Ａｃｃｕｒａｔｅ−Ｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）を使用した。キャピラリーには、Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ＨＭＴ）のｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｎｕｍｂｅｒ（Ｃａｔ．Ｎｏ．）Ｈ３３０５−２００２のフュ−ズドシリカキャピラリー（内径５０μｍ、全長８０ｃｍ）を用いた。緩衝液には、ＨＭＴのＣａｔ．Ｎｏ．３３０１−１００１の緩衝液を用いた。印加電圧は＋２７ｋｖ、キャピラリー温度は２０℃で測定した。試料は加圧法を用いて５０ｍｂａｒで１０秒間注入した。【０１１６】
２）飛行時間型質量分析計（Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ）の分析条件
カチオンモードを用い、イオン化電圧は４ｋｖ、フラグメンター電圧は８０ｖ、スキマー電圧は５０ｖ、ｏｃｔＲＦＶ電圧は６５０ｖに設定した。乾燥ガスには窒素を使用し、温度３００℃、圧力５ｐｓｉｇに設定した。シース液はＨＭＴのＣａｔ．Ｎｏ．Ｈ３３０１−１０２０のシース液を使用した。ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｍａｓｓはｍ／ｚ  ６５．０５９７０６及びｍ／ｚ  ６２２．０８９６３に設定した。【０１１７】
（ｃ−２）アニオン性代謝物質測定条件
１）測定機器
アニオン性代謝物質の測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ  １６００  ＣＥ  ｓｙｓｔｅｍを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  ６２１０  ＴＯＦ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製）を使用し、キャピラリー及びその温度はアニオンと同じ設定のものを使用した。緩衝液には、ＨＭＴのＣａｔ．Ｎｏ．Ｈ３３０２−１０２１の緩衝液を用いた。印加電圧は３０ｋｖ、試料は加圧法を用いて５０ｍＢａｒで２５秒間で注入した。【０１１８】
２）飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ  ＭＳ）の分析条件
ニューアニオンモードを用い、イオン化電圧は３．５ｋｖ、フラグメンター電圧は１２５ｖ、スキマー電圧は５０ｖ、ｏｃｔＲＦＶ電圧は１７５ｖに設定した。乾燥ガス及びシース液は、陽イオンと同じものを同じ条件で使用した。ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｍａｓｓはｍ／ｚ  ５１．０１３８５４及びｍ／ｚ  ６８０．０３５５４１に設定した。【０１１９】
（ｃ−３）データ処理
ｍ／ｚ、遊走時間（ＭＴ）とピークの領域を含むピークの情報を得るために、ＣＥ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳあるいはＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳによって見つけられたピークの生データはＭａｓｔｅｒ  Ｈａｎｄｓ自動統合ソフトウェア  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０（慶應義塾大学製）によって処理した。当該ソフトウェアにより、全てのピークを見つけ、ノイズを除去し、代謝物の注釈と相対的なピーク面積を含むデータマトリクスを生成した。ピークは、ＣＥから得られるｍ／ｚとＴＯＦ  ＭＳから得られるＭＴを元に、ＨＭＴのメタボライト・データベースから推定される代謝物名を注釈としてつけた。アニオンのピークに注釈をつけるＭＴ、ｍ／ｚ、最小限のＳ／Ｎ比の条件は各々１．５分、５０ｐｐｍ、２０に設定した、そして、カチオンのそれは各々０．５分、５０ｐｐｍ、２０に設定した。
注釈がつけられた各代謝物の相対濃度は、ＩＳＣ１（カチオン）あるいはＩＳＡ１（アニオン）の面積で、各々の代謝物のピークの面積を除することで算出した。
ＣＥ−Ｑ−ＴＯＦ  ＭＳ  及びＣＥ−ＴＯＦ  ＭＳ分析において、個々の患者の抗腫瘍効果は、分析者にマスキングした。
処理されたピークのリストは、更なる統計解析のために外部に出力された。統計解析では、ｄｕｐｌｉｃａｔｅで測定したアノテートされた各代謝物の相対濃度の平均をとった。【０１２０】
（ｄ）統計解析
臨床及びメタボロミクス・データ処理と統計解析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ７上でＪＭＰ  ６４ビット版バージョン１２（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ製）を用いた。
本試験では、８９例の患者が登録され、独立外部レビュー・ボードによる画像診断の結果、効果判定が可能であった８２例を解析対象とした。本試験治療開始前の８２の血清サンプルから得られた代謝物のデータを使用した。
本試験では、ＲＥＣＩＳＴ基準に従い放射線診断医の画像診断の結果を採用した。この結果、試験治療期間中の効果が部分奏効：ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ（ＰＲ）を示した患者は９例、安定：ｓｔａｂｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＤ）の患者４９例、進行：ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＤ）の患者２４例であった。ＰＲの患者は明らかな腫瘍縮小が観察された患者であり、ＳＤの患者は腫瘍には明らかな縮小は見られなかったが腫瘍の制御が観察された患者であり、ＰＤの患者は抗がん剤治療が全く効果を示さず腫瘍の制御ができなかった患者である。一般的に、ＰＲおよびＳＤの患者を併せて腫瘍が制御できた患者とされている。
ＰＲ又はＰＤとなると判定できる抗がん剤感受性判定マーカーを探索する目的で、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤを目的変数とし各代謝物の濃度を説明変数とした順序ロジステック解析を行い、また、ＰＲとそれ以外（ＳＤ又はＰＤ）又はＰＤとそれ以外（ＰＲ又はＳＤ）を目的変数とした名義ロジステック解析を行い、順序ロジステック解析と名義ロジステック解析の両方でモデル全体でもまたパラメータ推定値も有意になった代謝物をＰＲ又はＰＤとなると判定できる抗がん剤感受性判定マーカーとした。さらに、より精度高くＰＲ又はＰＤとなると判定するために、ＳＴＥＰ  ＷＩＳＥ法でベイズ情報量基準（ＢＩＣ）を指標にして変数増加法にて変数（代謝物）選択を行い、それで選択された代謝物を用いて多変量の名義ロジステック回帰分析を実行した。候補物質の予測力を評価するために受信者動作特性（ＲＯＣ）、Ｃｏｎｆｕｓｉｏｎ  Ｍａｔｒｉｘを用いた感度、特異度、精度を算出した。生存曲線と治療期間はカプラン・マイアー法を用いて推定し、その曲線の違いはログランク検定を使用した。代謝物の全生存期間の予測性能をコックス比例ハザードモデルで解析した。いずれも、ｐ値＜０．０５を、統計的に有意とした。【０１２１】
（２）結果
（ａ）抗がん剤感受性判定マーカーとなる物質
（ａ−１）ＰＲ予測マーカー
本試験治療の前に得られた血清サンプルでアノテートされた４８０の代謝物について網羅的にロジステック解析を行ったところ、ＰＲ群とそれ以外の群（ＳＤ又はＰＤ群）で濃度に有意に差があった物質として、表１に示すように、ＡＬＡ、ＣＹＳ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、ＬＹＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ、ＳＥＲ、ＴＨＲ、ＴＲＰ、ＴＹＲ、ＶＡＬの１４物質が見出され、これら１４物質は、ＰＲとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、ＰＲ群とそれ以外の群（ＳＤ又はＰＤ群）の各物質の相対濃度分布を図１に示した。いずれの物質とも、ＰＲ群はそれ以外の群（ＳＤ又はＰＤ群）の値よりも高値を示した。【０１２２】
【表１】
2019188446.tif 000015
＊表中の「Ordinal Logistic Model」は、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤを目的変数とし各代謝物の濃度を説明変数とした順序ロジステック解析の結果であり、「Nominal Logistic Model」は、ＰＲとそれ以外（ＳＤ又はＰＤ）を目的変数とした名義ロジステック解析の結果を示す。【０１２３】
（ａ−２）ＰＤ予測マーカー
（ａ−１）と同様の方法により、ＰＤ群とそれ以外の群（ＰＲ又はＳＤ群）で濃度に有意に差があった物質として、表２に示すように、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＩＳ、ＩＬＥ、ＬＥＵ、Ｎ６ＴＬＹ、Ｎ６ＡＬＹ、ＯＣＴＡ、ＴＵＣＡ及びＴＨＲの１３物質が見出され、これら１３物質は、ＰＤとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、ＰＤ群とそれ以外の群（ＰＲ又はＳＤ群）の各物質の相対濃度分布を図２に示した。５Ａ４ＣＲ、ＡＳＰ、Ｎ６ＡＬＹ及びＴＵＣＡはＰＤ群で高値を示し、それ以外の物質はＰＤ群が低値を示した。【０１２４】
【表２】
2019188446.tif 000016
＊表中の「Ordinal Logistic Model」は、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤを目的変数とし各代謝物の濃度を説明変数とした順序ロジステック解析の結果であり、「Nominal Logistic Model」は、ＰＤとそれ以外（ＰＲ又はＳＤ）を目的変数とした名義ロジステック解析の結果を示す。【０１２５】
前記ＰＲ又はＰＤ予測マーカーについて、個々の物質についてＲＯＣ曲線を求め、ＰＲ又はＰＤのＣｕｔ−ｏｆｆ値を求め、そのＣｕｔ−ｏｆｆ値で各物質のＰＲ又はＰＤの予測性能としてのＲＯＣ  ＡＵＣ、感度、特異度、精度を求めた。その結果は、表３に示すように、単独ではＣＳＳＧとＬＹＳがＰＲの予測性能としてＲＯＣ  ＡＵＣが０．７９と高値を示し、感度も高く、ＡＬＡは特異性や精度が他の物質に比して高かった。また、表４に示すように、ＰＤの予測性能としてのＲＯＣ  ＡＵＣではＣＳＳＧが最も高かったが、感度ではＨＩＳやＮ６ＴＬＹが高かった。【０１２６】
【表３】
2019188446.tif 000017
【０１２７】
【表４】
2019188446.tif 000018
【０１２８】
（ｂ）抗がん剤感受性予測モデルの算出
（ａ−１）に示した１４のＰＲ予測マーカー及び（ａ−２）に示した１３のＰＤ予測マーカーについて、ＳＴＥＰ  ＷＩＳＥ法でベイズ情報量基準（ＢＩＣ）を指標にして変数増加法にて変数（代謝物）選択を行い、選択された変数を用いて多変量名義ロジスティックモデルを作成しＰＲ予測モデル及びＰＤ予測モデルを算出した。その結果を表５に示した。【０１２９】
【表５】
2019188446.tif 000019
【０１３０】
ＰＲ予測モデルは、下記式（１）に示す通りである。
【数１４】
2019188446.tif 000020
（式中、ＡＬＡは、ＡＬＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に２．５０４３を、カットオフ値未満であった場合に０を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に２．４６２６を、カットオフ値未満であった場合に０を示す。）
上記モデルは、患者が本治療によりＰＲとなるか否かを判定する式である。ｐ値は患者が本治療によりＰＲとなる確率を表し、ｐ値が０.５以上の場合にＰＲとなると期待できると判断する。
このＰＲ予測モデルのＲＯＣ曲線のＡＵＣは０．８５であった（図３ａ）。そのＰＲ的中率、感度、特異度、精度は、表６に示したとおり、各々７１．４％、５５．６％、９７．３％、９２．７％であった。【０１３１】
ＰＤ予測モデルは、下記式（２）に示す通りである。
【数１５】
2019188446.tif 000021
（式中、ＡＳＰは、ＡＳＰの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．０８２０を、カットオフ値未満であった場合に１．０８２０を示し、ＨＩＳは、ＨＩＳの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．７７１７を、カットオフ値未満であった場合に−１．７７１７を示し、Ｎ６ＡＬＹは、Ｎ６ＡＬＹの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．５４９９を、カットオフ値未満であった場合に１．５４９９を示し、ＴＵＣＡは、ＴＵＣＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−０．７９０５を、カットオフ値未満であった場合に０．７９０５を示す。）
上記モデルは、患者が本治療によりＰＤとなるか否かを判定する式である。ｐ値は患者が本治療によりＰＤとなる確率を表し、ｐ値が０.５以上の場合にＰＤとなると判断する。
このＰＤ予測モデルのＲＯＣ曲線のＡＵＣは０．９０であった（図３ｂ）。そのＰＤ的中率、感度、特異度、精度は、表６に示したとおり、各々７５．０％、６２．５％、９１．４％、８２．９％であった。【０１３２】
【表６】
2019188446.tif 000022
【０１３３】
前記ＰＲ予測モデルによりＰＲとなると判定された患者には、実際にＰＤとなった患者はいなかった。また、前記ＰＤ予測モデルによりＰＤとなると判定された患者には、実際にＰＲとなった患者はいなかった。この事実からも、本予測モデルの精度の高さが示された。【０１３４】
（ｃ）ＰＲ予測モデル及びＰＤ予測モデルにおけるＯＳの予測性能
前記（ｂ）のＰＲ予測モデルに基づいて、患者をＰＲ群（ＰＲ予測モデルによりＰＲと判定された群）とそれ以外の群（ＰＲ予測モデルによりＰＲとは判定されなかった群（ＳＤ又はＰＤ群））に分類し、カプラン・マイアー曲線を描いた。その結果を図４ａに示した。ＰＲ群の予後（中央値算出不能）は、ＳＤ又はＰＤ群（中央値４４１日）に対して有意（ｐ＝０．０４４３）に生存期間が長かった。【０１３５】
また、前記（ｂ）のＰＤ予測モデルに基づいて、患者をＰＤ群（ＰＤ予測モデルによりＰＤと判定された群）とそれ以外の群（ＰＤ予測モデルによりＰＤとは判定されなかった群（ＰＲ又はＳＤ群））に分類し、カプラン・マイアー曲線を描いた。その結果を図４ｂに示した。ＰＤ群の予後（中央値２６２．５日）は、ＰＲ又はＳＤ群（中央値５１７日）に対して有意（ｐ＝０．０００８）に生存期間が短かった。
これらの結果は、ＰＲ予測モデル及びＰＤ予測モデルの有用性を示している。【０１３６】
（ｄ）ＣＯＸ比例ハザードモデルによるＯＳの解析
治療開始前の血中代謝物の濃度と各患者の全生存期間から、予後を予測する物質を比例ハザードモデルで解析した。その結果、有意となった物質のハザード比とその９５％信頼区間を図５に示した。３ＩＮＤ、ＡＬＡ、ＣＩＴＲ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ、ＧＵＡＡ、ＨＩＳ、ＨＹＰＲＯ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ及びＳＥＲは、血中濃度が高いほど生存期間が長いこと、また、ＡＳＰ及びＮ８ＡＳＲは血中濃度が高いほど生存期間が短いことが見出された。これらのＣＯＸ比例ハザードモデルで有意となった物質と前記（ａ−１）のＰＲ予測マーカーでは、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ、ＭＥＴＳＦ、Ｎ６ＴＬＹ及びＳＥＲが重複していた。これら重複していた予後予測物質は、表７に示したとおり、前記（ａ−１）の結果と挙動が一致しているため、これら物質は、予後予測マーカーとして特に有用であることが示された。【０１３７】
【表７】
2019188446.tif 000023
【０１３８】
同様に、ＣＯＸ比例ハザードモデルで有意となった物質と前記（ａ−２）のＰＤ予測マーカーでは、ＡＬＡ、ＡＳＰ、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ及びＮ６ＴＬＹが重複していた。これら重複していた予後予測物質は、表８に示したとおり、前記（ａ−２）の結果と挙動が一致しているため、これら物質は、予後予測マーカーとして特に有用であることが示された。【０１３９】
【表８】
2019188446.tif 000024
【０１４０】
（ｅ）カットオフ値を用いて群別した場合のＯＳの比較
（ｄ）において予後予測マーカーとして特に有用であると示された物質のうち、ＯＳのカットオフ値がＰＲ予測のカットオフ値と同一であったＣＳＳＧ、ＨＩＳ及びＮ６ＴＬＹについて、カットオフ値を用いて、各患者を群別し、ＯＳを比較することでマーカーの有用性をさらに検証した。【０１４１】
ＣＳＳＧは、１．４３０×１０−２（ＣＳＳＧのカットオフ値）以上の群と１．４３０×１０−２未満の群でＯＳを比較すると、１．４３０×１０−２以上の群で有意にＯＳが長かった（ｐ＝０．００１４）（図６）。【０１４２】
ＨＩＳは、２．２４０９（ＨＩＳのカットオフ値）以上の群と２．２４０９未満の群でＯＳを比較すると、２．２４０９以上の群で有意にＯＳが長かった（ｐ＝０．０３７０）（図６）。【０１４３】
Ｎ６ＴＬＹは、８．４０１×１０−２（Ｎ６ＴＬＹのカットオフ値）以上の群と８．４０１×１０−２未満の群でＯＳを比較すると、８．４０１×１０−２以上の群で有意にＯＳが長かった（ｐ＝０．０３９２）（図６）。
これらの結果より、ＣＳＳＧ、ＨＩＳ及びＮ６ＴＬＹの予後予測マーカーとしての有用性がさらに示された。【０１４４】
（ｆ）二次治療開始前の腫瘍径の総和とＣＳＳＧの相関
一次治療であるＦＯＬＦＯＸとベバシズマブの併用療法に不応・不耐であった患者について、二次治療開始前の腫瘍径の総和とＣＳＳＧの濃度について相関を確認したところ、図７に示したように有意な相関が見られ、回帰式は、腫瘍径の総和＝１１１．５−１８６４．９×（ＣＳＳＧ）（相関係数：ｒ＝０．３１及びｐ値：ｐ＝０．００４９、（ＣＳＳＧ）は、ＣＳＳＧの濃度を示す）であった。この結果より、ＦＯＬＦＯＸとベバシズマブの併用療法に不応・不耐であったがん患者由来の生体試料中のＣＳＳＧの量を測定することで、当該がん患者の腫瘍径の和が判定できることが判明した。【０１４５】
実施例２
（１）方法
本試験治療開始後早期（Ｃｙｃｌｅ１及び２）の各々８２あるいは７７の血清サンプルから得られた代謝物のデータを使用した以外は、実施例１の方法に準じて解析を行った。【０１４６】
（２）結果
（ａ）抗がん剤感受性判定マーカーとなる物質
（ａ−１）ＰＲ予測マーカー１
本試験治開始後早期（Ｃｙｃｌｅ１）に得られた血清サンプルでアノテートされた４８０の代謝物のうち、全患者検体の２５％以上で検出された代謝物について、網羅的にロジステック解析を行ったところ、ＰＲ群とそれ以外の群（ＳＤ又はＰＤ群）で濃度に有意に差があった物質として、表９に示すように、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ、ＱＵＩＮＡ、ＶＡＬの５物質が見出され、これら５物質は、ＰＲとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、ＰＲ群とそれ以外の群（ＳＤ又はＰＤ群）の各物質の相対濃度分布を図８に示した。ＱＵＩＮＡはＰＲ群で低値を示し、それ以外の物質はＰＲ群が高値を示した。【０１４７】
【表９】
2019188446.tif 000025
＊表中の「Ordinal Logistic Model」は、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤを目的変数とし各代謝物の濃度を説明変数とした順序ロジステック解析の結果であり、「Nominal Logistic Model」は、ＰＲとそれ以外（ＳＤ又はＰＤ）を目的変数とした名義ロジステック解析の結果を示す。【０１４８】
（ａ−２）ＰＤ予測マーカー１
（ａ−１）と同様の方法により、ＰＤ群とそれ以外の群（ＰＲ又はＳＤ群）で濃度に有意に差があった物質として、表１０に示すように、５Ａ４ＣＲ、ＣＳＳＧ、ＤＥＣＮＡ、ＧＬＣ３Ｐ、ＨＹＰＴＡ、Ｎ８ＡＳＲの６物質が見出され、これら６物質は、ＰＤとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、ＰＤ群とそれ以外の群（ＰＲ又はＳＤ群）の各物質の相対濃度分布を図９に示した。５Ａ４ＣＲ及びＮ８ＡＳＲはＰＤ群で高値を示し、それ以外の物質はＰＤ群が低値を示した。【０１４９】
【表１０】
2019188446.tif 000026
＊表中の「Ordinal Logistic Model」は、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤを目的変数とし各代謝物の濃度を説明変数とした順序ロジステック解析の結果であり、「Nominal Logistic Model」は、ＰＤとそれ以外（ＰＲ又はＳＤ）を目的変数とした名義ロジステック解析の結果を示す。【０１５０】
（ａ−３）ＰＲ予測マーカー２
本試験治開始後早期（Ｃｙｃｌｅ２）に得られた血清サンプルでアノテートされた４８０の代謝物のうち、全患者検体の２５％以上で検出された代謝物について、網羅的にロジステック解析を行ったところ、ＰＲ群とそれ以外の群（ＳＤ又はＰＤ群）で濃度に有意に差があった物質として、表１１に示すように、４ＯＶＡＬ、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＬＹＳ、ＳＡＲＣＯの７物質が見出され、これら７物質は、ＰＲとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、ＰＲ群とそれ以外の群（ＳＤ又はＰＤ群）の各物質の相対濃度分布を図１０に示した。全ての物質についてＰＲ群が高値を示した。【０１５１】
【表１１】
2019188446.tif 000027
＊表中の「Ordinal Logistic Model」は、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤを目的変数とし各代謝物の濃度を説明変数とした順序ロジステック解析の結果であり、「Nominal Logistic Model」は、ＰＲとそれ以外（ＳＤ又はＰＤ）を目的変数とした名義ロジステック解析の結果を示す。【０１５２】
（ａ−４）ＰＤ予測マーカー２
（ａ−３）と同様の方法により、ＰＤ群とそれ以外の群（ＰＲ又はＳＤ群）で濃度に有意に差があった物質として、表１２に示すように、３ＩＮＤ、４ＯＶＡＬ、５Ａ４ＣＲ、ＡＬＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＢ、ＴＭＮＯの７物質が見出され、これら７物質は、ＰＤとなると判定するためのマーカーになると考えられた。なお、ＰＤ群とそれ以外の群（ＰＲ又はＳＤ群）の各物質の相対濃度分布を図１１に示した。５Ａ４ＣＲ及びＧＡＢＢはＰＤ群で高値を示し、それ以外の物質はＰＤ群が低値を示した。【０１５３】
【表１２】
2019188446.tif 000028
＊表中の「Ordinal Logistic Model」は、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤを目的変数とし各代謝物の濃度を説明変数とした順序ロジステック解析の結果であり、「Nominal Logistic Model」は、ＰＤとそれ以外（ＰＲ又はＳＤ）を目的変数とした名義ロジステック解析の結果を示す。【０１５４】
前記ＰＲ又はＰＤ予測マーカーについて、個々の物質についてＲＯＣ曲線を求め、ＰＲ又はＰＤのＣｕｔ−ｏｆｆ値を求め、そのＣｕｔ−ｏｆｆ値で各物質のＰＲ又はＰＤの予測性能としてのＲＯＣ  ＡＵＣ、感度、特異度、精度を求めた。（ａ−１）及び（ａ−２）のＰＲ又はＰＤ予測マーカーの結果を表１３に示す。ＰＲ予測マーカーでは、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ、ＭＥＴＳＦ、ＱＵＩＮＡ及びＶＡＬで、ＰＲの予測性能としてのＲＯＣ  ＡＵＣが０．７以上と高値を示した。また、ＰＤ予測マーカーでは、ＰＤの予測性能としてのＲＯＣ  ＡＵＣはＮ８ＡＳＲが最も高かった。【０１５５】
【表１３】
2019188446.tif 000029
【０１５６】
（ａ−３）及び（ａ−４）のＰＲ又はＰＤ予測マーカーの結果を表１４に示す。ＰＲ予測マーカーでは、ＡＬＡ、ＢＥＮＺＡ、ＣＲＥＡＴ、ＣＳＳＧ及びＬＹＳで、ＰＲの予測性能としてのＲＯＣ  ＡＵＣが０．７以上と高値を示した。また、ＰＤ予測マーカーでは、ＰＤの予測性能としてのＲＯＣ  ＡＵＣは３ＩＮＤが最も高かった。【０１５７】
【表１４】
2019188446.tif 000030
【０１５８】
（ｂ−１）抗がん剤感受性予測モデルの算出１
（ａ−１）に示したＣｙｃｌｅ１の５のＰＲ予測マーカー及び（ａ−２）に示したＣｙｃｌｅ１の６のＰＤ予測マーカーについて、ＳＴＥＰ  ＷＩＳＥ法でベイズ情報量基準（ＢＩＣ）を指標にして変数増加法にて変数（代謝物）選択を行い、選択された変数を用いて多変量名義ロジスティックモデルを作成しＰＲ予測モデル及びＰＤ予測モデルを算出した。その結果を表１５に示した。【０１５９】
【表１５】
2019188446.tif 000031
【０１６０】
ＰＲ予測モデルは、下記式（４）に示す通りである。
【数１６】
2019188446.tif 000032
（式中、ＣＲＥＡＴは、ＣＲＥＡＴの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２９０６を、カットオフ値未満であった場合に−１．２９０６を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．７７０３を、カットオフ値未満であった場合に−１．７７０３を示し、ＱＵＩＮＡは、ＱＵＩＮＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−８．６９９０を、カットオフ値未満であった場合に８．６９９０を示す。）
上記モデルは、患者が２サイクル目以降の治療を続けることによりＰＲとなるか否かを判定する式である。ｐ値は患者が２サイクル目以降の治療を続けることによりＰＲとなる確率を表し、ｐ値が０.５を超えればＰＲとなると判断する。
このＰＲ予測モデルのＲＯＣ曲線のＡＵＣは０．９６であった（図１２ａ）。そのＰＲ的中率、感度、特異度、精度は、表１６に示したとおり、各々７０．０％、７７．８％、９５．９％、９３．９％であった。【０１６１】
ＰＤ予測モデルは、下記式（５）に示す通りである。
【数１７】
2019188446.tif 000033
（式中、５Ａ４ＣＲは、５Ａ４ＣＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−０．９３００を、カットオフ値未満であった場合に０．９３００を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２３２５を、カットオフ値未満であった場合に−１．２３２５を示し、ＤＥＣＮＡは、ＤＥＣＮＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．３０５２を、カットオフ値未満であった場合に−１．３０５２を示し、ＨＹＰＴＡは、ＨＹＰＴＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．８０２０を、カットオフ値未満であった場合に−０．８０２０を示し、Ｎ８ＡＳＲは、Ｎ８ＡＳＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．４３６３を、カットオフ値未満であった場合に１．４３６３を示す。）
上記モデルは、患者が２サイクル目以降の治療を続けることによりＰＤとなるか否かを判定する式である。ｐ値は患者が２サイクル目以降の治療を続けることによりＰＤとなる確率を表し、ｐ値が０.５を超えればＰＤとなると判断する。
このＰＤ予測モデルのＲＯＣ曲線のＡＵＣは０．９１であった（図１２ｂ）。そのＰＤ的中率、感度、特異度、精度は、表１６に示したとおり、各々８０．０％、９１．４％、８３．３％、８９．０％であった。【０１６２】
【表１６】
2019188446.tif 000034
【０１６３】
前記ＰＲ予測モデルによりＰＲとなると判定された患者には、実際にＰＤとなった患者はいなかった。また、前記ＰＤ予測モデルによりＰＤとなると判定された患者には、実際にＰＲとなった患者はいなかった。この事実からも、本予測モデルの精度の高さが示された。【０１６４】
（ｂ−２）抗がん剤感受性予測モデルの算出２
（ａ−３）に示したＣｙｃｌｅ２の７のＰＲ予測マーカー及び（ａ−４）に示したＣｙｃｌｅ２の７のＰＤ予測マーカーについて、ＳＴＥＰ  ＷＩＳＥ法でベイズ情報量基準（ＢＩＣ）を指標にして変数増加法にて変数（代謝物）選択を行い、選択された変数を用いて多変量名義ロジスティックモデルを作成しＰＲ予測モデル及びＰＤ予測モデルを算出した。その結果を表１７に示した。【０１６５】
【表１７】
2019188446.tif 000035
【０１６６】
ＰＲ予測モデルは、下記式（６）に示す通りである。
【数１８】
2019188446.tif 000036
（式中、４ＯＶＡＬは、４ＯＶＡＬの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．２３５９を、カットオフ値未満であった場合に−１．２３５９を示し、ＢＥＮＺＡは、ＢＥＮＺＡの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．１１０５を、カットオフ値未満であった場合に−１．１１０５を示し、ＬＹＳは、ＬＹＳの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．８７６７を、カットオフ値未満であった場合に−０．８７６７を示す。）
上記モデルは、患者が３サイクル目以降の治療を続けることによりＰＲとなるか否かを判定する式である。ｐ値は患者が３サイクル目以降の治療を続けることによりＰＲとなる確率を表し、ｐ値が０.５を超えればＰＲとなる判断する。
このＰＲ予測モデルのＲＯＣ曲線のＡＵＣは０．９１であった（図１２ｃ）。そのＰＲ的中率、感度、特異度、精度は、表１８に示したとおり、各々６６．７％、２２．２％、９８．５％、８９．６％であった。【０１６７】
ＰＤ予測モデルは、下記式（７）に示す通りである。
【数１９】
2019188446.tif 000037
（式中、３ＩＮＤは、３ＩＮＤの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．４８５３を、カットオフ値未満であった場合に−１．４８５３を示し、５Ａ４ＣＲは、５Ａ４ＣＲの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．０３５６を、カットオフ値未満であった場合に１．０３５６を示し、ＣＳＳＧは、ＣＳＳＧの測定結果がカットオフ値以上であった場合に１．１００４を、カットオフ値未満であった場合に−１．１００４を示し、ＧＡＢＢは、ＧＡＢＢの測定結果がカットオフ値以上であった場合に−１．２３４３を、カットオフ値未満であった場合に１．２３４３を示し、ＴＭＮＯは、ＴＭＮＯの測定結果がカットオフ値以上であった場合に０．９９９２を、カットオフ値未満であった場合に−０．９９９２を示す。）
上記モデルは、患者が３サイクル目以降の治療を続けることによりＰＤとなるか否かを判定する式である。ｐ値は患者が３サイクル目以降の治療を続けることによりＰＤとなる確率を表し、ｐ値が０.５を超えればＰＤとなると判断する。
このＰＤ予測モデルのＲＯＣ曲線のＡＵＣは０．９２であった（図１２ｄ）。そのＰＤ的中率、感度、特異度、精度は、表１８に示したとおり、各々８２．４％、９４．７％、７０．０％、８８．３％であった。【０１６８】
【表１８】
2019188446.tif 000038
【０１６９】
前記ＰＲ予測モデルによりＰＲとなると判定された患者には、実際にＰＤとなった患者はいなかった。また、前記ＰＤ予測モデルによりＰＤとなると判定された患者には、実際にＰＲとなった患者はいなかった。この事実からも、本予測モデルの精度の高さが示された。【０１７０】
（ｃ）ＰＲ予測モデル及びＰＤ予測モデルにおける残余ＯＳの予測性能
前記（ｂ）のＰＲ予測モデルに基づいて、患者をＰＲ群（ＰＲ予測モデルによりＰＲと判定された群）とそれ以外の群（ＰＲ予測モデルによりＰＲとは判定されなかった群（ＳＤ又はＰＤ群））に分類し、カプラン・マイアー曲線を描き、ログランク検定を行った。その結果を図１３ａ及びｃに示した。ＰＲ群の予後（中央値算出不能）は、ＳＤ又はＰＤ群（中央値はＣｙｃｌｅ１で４４１日、Ｃｙｃｌｅ２で４３８日）に対して生存期間が長い傾向が認められた。ここで、生存期間とは、各治療サイクル施行日を０日とした場合の残余の全生存期間（ＯＳ）を表す。【０１７１】
また、前記（ｂ）のＰＤ予測モデルに基づいて、患者をＰＤ群（ＰＤ予測モデルによりＰＤと判定された群）とそれ以外の群（ＰＤ予測モデルによりＰＤとは判定されなかった群（ＰＲ又はＳＤ群））に分類し、カプラン・マイアー曲線を描き、ログランク検定を行った。その結果を図１３ｂ及びｄに示した。ＰＤ群の予後（中央値はＣｙｃｌｅ１で２６７日、Ｃｙｃｌｅ２で２６２．５日）は、ＰＲ又はＳＤ群（中央値はＣｙｃｌｅ１で５４０日、Ｃｙｃｌｅ２で４７７日）に対して有意（Ｃｙｃｌｅ１でｐ＝０．０００１、Ｃｙｃｌｅ２でｐ＝０．００３３）に生存期間が短かった。
これらの結果は、ＰＲ予測モデル及びＰＤ予測モデルの有用性を示している。【０１７２】
（ｄ）ＣＯＸ比例ハザードモデルによる残余ＯＳの解析
治療開始後早期（Ｃｙｃｌｅ１又は２）の血中代謝物の濃度と各患者の各治療サイクル施行日を０日とした場合の残余の全生存期間から、予後を予測する物質を比例ハザードモデルで解析した。その結果、有意となった物質のハザード比とその９５％信頼区間を図１４に示した。２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、３ＭＨＩＳ、ＣＨＣＡ、ＣＳＳＧ、ＧＡＢＡ及びＨＩＰＡは、血中濃度が高いほどＣｙｃｌｅ１治療後の生存期間が長いこと、また、１ＭＮＡ、ＡＳＰ、ＨＹＰＸ及びＮ８ＡＳＲは、血中濃度が高いほどＣｙｃｌｅ１治療後の生存期間が短いことが見出された。さらに、２Ｈ４ＭＰ、３ＩＮＤ、ＧＡＢＡ及びＭＵＣＡは、血中濃度が高いほどＣｙｃｌｅ２治療後の生存期間が長いこと、また、５Ａ４ＣＲ及びＴＡＵＲは、血中濃度が高いほどＣｙｃｌｅ２治療後の生存期間が短いことが見出された。これらのＣＯＸ比例ハザードモデルで有意となった物質と前記（ａ−１）のＰＲ予測マーカーでは、ＣＳＳＧが重複していた。ＣＳＳＧは、表１９に示したとおり、前記（ａ−１）の結果と挙動が一致しているため、予後予測マーカーとして特に有用であることが示された。【０１７３】
【表１９】
2019188446.tif 000039
【０１７４】
同様に、ＣＯＸ比例ハザードモデルで有意となった物質と前記（ａ−２）のＰＤ予測マーカーでは、Ｎ８ＡＳＲが重複していた。Ｎ８ＡＳＲは、表２０に示したとおり、前記（ａ−２）の結果と挙動が一致しているため、予後予測マーカーとして特に有用であることが示された。【０１７５】
【表２０】
2019188446.tif 000040
【０１７６】
また、ＣＯＸ比例ハザードモデルで有意となった物質と前記（ａ−４）のＰＤ予測マーカーでは、３ＩＮＤ及び５Ａ４ＣＲが重複していた。３ＩＮＤ及び５Ａ４ＣＲは、表２１に示したとおり、前記（ａ−４）の結果と挙動が一致しているため、予後予測マーカーとして特に有用であることが示された。【０１７７】
【表２１】
2019188446.tif 000041
【図１】
2019188446.tif 000048
【図２】
2019188446.tif 000049
【図３】
2019188446.tif 000050
【図４】
2019188446.tif 000051
【図５】
2019188446.tif 000052
【図６】
2019188446.tif 000053
【図７】
2019188446.tif 000054
【図８】
2019188446.tif 000055
【図９】
2019188446.tif 000056
【図１０】
2019188446.tif 000057
【図１１】
2019188446.tif 000058
【図１２】
2019188446.tif 000059
【図１３】
2019188446.tif 000060
【図１４】
2019188446.tif 000061
【国際調査報告】
2019188446.tif 000062
2019188446.tif 000063
2019188446.tif 000064
2019188446.tif 000065
2019188446.tif 000066
2019188446.tif 000067
2019188446.tif 000068
2019188446.tif 000069
2019188446.tif 000070
2019188446.tif 000071
2019188446.tif 000072
2019188446.tif 000073
2019188446.tif 000074
2019188446.tif 000075