(57)【要約】【課題】ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する新規ＣＤＮ誘導体及び該新規ＣＤＮ誘導体を用いたＳＴＩＮＧアゴニスト活性が関連する疾患の治療剤及び／又は治療法の開発が望まれている。また、該新規ＣＤＮ誘導体を目的とする細胞や臓器に特異的に送達することができる、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性が関連する疾患の治療剤及び／又は治療法の開発が望まれている。【解決手段】本発明により、強いＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する新規ＣＤＮ誘導体、新規ＣＤＮ誘導体を含む抗体ＣＤＮ誘導体コンジュゲートが提供される。【選択図】なし
2020050406.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（ＩＩ）：
【化１】
2020050406.tif 000263
（式中、ｍ１は１から１０の範囲であり、
Ａｂは、抗体又は該抗体の機能性断片を示し、該抗体の糖鎖はリモデリングされていてもよく、
Ｌは、ＡｂとＤを連結するリンカーを示し、
Ａｂはそのアミノ酸残基から直接Ｌに結合するか、Ａｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖からＬに結合していてもよく、
Ｄは、次式（Ｉ）：
【化２】
2020050406.tif 000264
（ここで、
Ｌは、Ｌ１又はＬ２に含まれる任意の−ＮＨ２又はヒドロキシ基と結合し、
Ｌ１は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、２−ヒドロキシアセチルアミノメチル基及び２−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル基からなる群から選択される１乃至３個の基により任意の位置で置換されていてもよい、次式
【化３】
2020050406.tif 000265
（ここで、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示し、
Ｚ５は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示す）
からなる群から選択される基を示し、
Ｌ２は、下記（ｉ）又は（ｉｉ）：
（ｉ）Ｌと結合するとき、Ｌ２は、−ＮＨＲ’、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、ここで、Ｒ’は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基は、１乃至６個のハロゲン原子で置換されてもよい；又は
（ｉｉ）Ｌと結合しないとき、Ｌ２は、水素原子又はハロゲン原子を示す、
から選択される基を示し、
Ｑ１及びＱ１’は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、チオール基又はボラノ基（ＢＨ３−）を示し、
Ｑ２及びＱ２’は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１及びＹ２は、酸素原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｘ３及びＸ４は、下記（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｙ１が酸素原子のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｉｖ）Ｙ１が−ＣＨ２−のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示し、
Ｘ５及びＸ６は、下記（ｖ）又は（ｖｉ）：
（ｖ）Ｙ２が酸素原子のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｖｉ）Ｙ２が−ＣＨ２−のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示し、
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ３、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、前に定義した通りであり、Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す）を示し、
Ｗ１は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ−を示し、
Ｗ２は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ５は、下記（ｖｉｉ）乃至（ｘ）：
（ｖｉｉ）Ｗ１が窒素原子のとき、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ６アルキル基を示す；
（ｖｉｉｉ）Ｗ１が酸素原子のとき、Ｒ５は存在せず；
（ｉｘ）Ｗ１が硫黄原子のとき、Ｒ５は存在せず；又は
（ｘ）Ｗ１が−ＣＨ−のとき、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す、
から選択される基を示し、
Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す）又は下記式のいずれかで表される基
【化４】
2020050406.tif 000266
（ここで、アステリスクは、Ｗ１に結合していることを示し、波線は、＝Ｃ−の炭素原子に結合していることを示す）から選択される基を示す）
で表される化合物を示す）
で表される抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２】
Ｗ１が窒素原子である、請求項１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３】
Ｗ１が窒素原子であり、Ｒ５が水素原子である、請求項２に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４】
Ｗ１が酸素原子である、請求項１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５】
Ｗ１が硫黄原子である、請求項１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項６】
Ｗ１が−ＣＨ−である、請求項１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項７】
Ｗ１が−ＣＨ−であり、Ｒ５が水素原子である、請求項６に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項８】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項９】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１０】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１１】
Ｗ２が−ＣＨ＝である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１２】
Ｗ２が窒素原子である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素原子を示す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１４】
Ｒ４が、フッ素原子を示す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１５】
Ｌ１中のＲ８及びＲ８’が、それぞれ独立して、水素原子である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１６】
Ｌ１が、次式からなる群から選択される基
【化５】
2020050406.tif 000267
（ここで、Ｒ９及びＲ９’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１０は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子若しくはメチル基を示すか、又は、Ｒ１１及びＲ１１’が結合してシクロプロパンを示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示す）
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１７】
Ｌ１が、次式からなる群から選択される基
【化６】
2020050406.tif 000268
（ここで、Ｒ１３及びＲ１３’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１２は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｚ４は、前に定義したとおりである）
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１８】
Ｌ１が、次式からなる群から選択される基
【化７】
2020050406.tif 000269
（ここで、Ｒ１４は、水素原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１５は、水素原子又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｒ１６は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を示す）
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項１９】
Ｌ２が、Ｌと結合し、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＯＨを示す、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２０】
Ｌ２が、Ｌと結合せず、水素原子又はフッ素原子を示す、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２１】
Ｑ１及びＱ１’が、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示す、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２２】
Ｘ１及びＸ２が、酸素原子を示す、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２３】
Ｙ１及びＹ２が、酸素原子を示す、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２４】
Ｘ３及びＸ４が、−ＣＨ２−Ｏ−を示す、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２５】
Ｘ５及びＸ６が、−ＣＨ２−Ｏ−を示す、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２６】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又はフッ素原子である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２７】
Ｄが、以下の２式：
【化８】
2020050406.tif 000270
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｗ３は、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｗ４は、−ＣＨ＝又は窒素原子を示す）
のいずれかで示される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２８】
Ｄが、以下の２式：
【化９】
2020050406.tif 000271
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２、Ｑ２’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項２７に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項２９】
Ｄが、以下の８式：
【化１０】
2020050406.tif 000272
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２０’は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子を示す）
のいずれかで示される、請求項２７又は２８に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３０】
Ｄが、以下の４式：
【化１１】
2020050406.tif 000273
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３１】
Ｄが、以下の４式：
【化１２】
2020050406.tif 000274
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３２】
Ｄが、以下の４式：
【化１３】
2020050406.tif 000275
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３３】
Ｄが、次式：
【化１４】
2020050406.tif 000276
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりであり、
Ｑ３及びＱ３‘は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示し、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はフッ素原子を示し、
Ｗ５は、−ＮＨ−又は硫黄原子を示す）
で示される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３４】
Ｄが、以下の２式：
【化１５】
2020050406.tif 000277
（ここで、Ｌ１、Ｑ３及びＱ３‘、Ｗ５は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項３３に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３５】
Ｌ１が、以下の４式：
【化１６】
2020050406.tif 000278
のいずれかで示される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３６】
Ｌ１が、以下の４式：
【化１７】
2020050406.tif 000279
（式中、アステリスクはＬと結合していることを示す）
のいずれかで示される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３７】
Ｄが、以下の４式：
【化１８】
2020050406.tif 000280
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示し、Ｑ３、Ｑ３‘及びＷ５は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項３３、３４又は３６のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３８】
Ｄが、以下の４式：
【化１９】
2020050406.tif 000281
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示す）
のいずれかで示される、請求項３３、３４、３６又は３７のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項３９】
Ｄが、以下の３式：
【化２０】
2020050406.tif 000282
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示す）
のいずれかで示される、請求項３３、３４、３６又は３７のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４０】
Ｄが、以下の４式：
【化２１】
2020050406.tif 000283
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示す）
のいずれかで示される、請求項３３、３４、３６又は３７のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４１】
リンカーＬが、−Ｌｂ−Ｌａ−Ｌｐ−Ｌｃ−＊で示され、
式中、アステリスクは、薬物Ｄと結合していることを示し、
Ｌｐは、標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示すか又は存在せず、
Ｌａは、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ３−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｎ４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及び、
−（ＣＨ２）ｎ９−Ｃ（＝Ｏ）−
（ここで、ｎ２は１〜３の整数を示し、ｎ３は１〜５の整数を示し、ｎ４は０〜２の整数を示し、ｎ９は２〜７の整数を示す）、
Ｌｂは、ＬａとＡｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖を結合するスペーサー又はＬａとＡｂのシステイン残基を結合するスペーサーを示し、並びに、
Ｌｃは、−ＮＨ−ＣＨ２−、―ＮＨ−フェニル基−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は―ＮＨ−ヘテロアリール基−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−を示すか又は存在しない
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４２】
Ｌｃが存在しない、請求項４１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４３】
Ｌｃが−ＮＨ−ＣＨ２−である、請求項４１に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４４】
Ｌｐが、以下：
−ＧＧＶＡ−、−ＶＡ−、−ＧＧＦＧ−、−ＦＧ−、−ＧＧＰＩ−、−ＰＩ−、−ＧＧＶＣｉｔ−、−ＶＣｉｔ−、−ＧＧＶＫ−、−ＶＫ−、−ＧＧＦＣｉｔ−、−ＦＣｉｔ−、−ＧＧＦＭ−、−ＦＭ−、−ＧＧＬＭ−、−ＬＭ−、−ＧＧＩＣｉｔ−及び−ＩＣｉｔ−
からなる群から選択されるいずれか一つを示す、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４５】
Ｌｐが、−ＧＧＶＡ−、−ＶＡ−、−ＧＧＦＧ−、−ＦＧ−、−ＧＧＶＣｉｔ−、−ＶＣｉｔ−、−ＧＧＦＣｉｔ−又は−ＦＣｉｔ−のいずれか一つである、請求項４４に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４６】
Ｌｐが、−ＧＧＦＧ−、−ＧＧＰＩ−、−ＧＧＶＡ−、−ＧＧＦＭ−、−ＧＧＶＣｉｔ−、−ＧＧＦＣｉｔ−、−ＧＧＩＣｉｔ−、−ＧＧＰＬ−、−ＧＧＡＱ−又は−ＧＧＰＰ−のいずれか一つである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４７】
Ｌｐが、−ＧＧＦＧ−又は−ＧＧＰＩ−である、請求項４６に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４８】
Ｌａが、以下：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−
からなる群から選択されるいずれか一つを示す、請求項４１〜４７のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項４９】
Ｌｂが、次式
【化２２】
2020050406.tif 000284
【化２３】
2020050406.tif 000285
又は、
【化２４】
2020050406.tif 000286
（上記で示されるＬｂの構造式において、アステリスクはＬａと結合していることを示し、波線はＡｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す）のいずれかで示される、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５０】
Ｌｂが、−（スクシンイミド−３−イル−Ｎ）−であり、
ここで、−（スクシンイミド−３−イル−Ｎ）−は、以下の構造式：
【化２５】
2020050406.tif 000287
を示し、
ここで、アステリスクはＬａと結合していることを示し、波線は抗体のシステイン残基の側鎖とチオエーテルを形成して結合していることを示す、請求項４１〜４８のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５１】
リンカーＬが、−Ｌｂ−Ｌａ−Ｌｐ−Ｌｃ−＊で示され、
式中、アステリスクは、薬物Ｄと結合していることを示し、
Ｌｐが、−ＧＧＦＧ−、又は−ＧＧＰＩ−であり、
Ｌａが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、
Ｌｂが、次式
【化２６】
2020050406.tif 000288
（上記で示されるＬｂの構造式において、アステリスクはＬａと結合していることを示し、波線はＡｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す）を示し、
Ｌｃが、−ＮＨ−ＣＨ２−を示す、請求項４１、４６〜４９のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５２】
抗体薬物コンジュゲートにおける抗体１分子あたりの平均薬物結合数が、１から１０個の範囲である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５３】
抗体薬物コンジュゲートにおける抗体１分子あたりの平均薬物結合数が、１から５個の範囲である、請求項５２に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５４】
抗体が、抗体のＡｓｎ２９７に結合する糖鎖（Ｎ２９７糖鎖）からＬに結合している、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５５】
Ｎ２９７糖鎖が、リモデリングされた糖鎖である、請求項５４に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５６】
Ｎ２９７糖鎖が、Ｎ２９７−(Ｆｕｃ)ＭＳＧ１又はＮ２９７−(Ｆｕｃ)ＳＧである、請求項５４又は５５に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５７】
抗体が、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＦＡＰ抗体、抗ＣＤＨ１１抗体、抗ＣＤＨ６抗体、抗Ａ３３抗体、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ９８抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＣＥＡ抗体、抗Ｃｒｉｐｔｏ抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗Ｇ２５０抗体、抗ＭＵＣ１抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗Ｔｅｎａｓｃｉｎ−Ｃ抗体、抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＧＰＲ２０抗体又は抗ＤＲ５抗体である、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５８】
抗体が、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項５７に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項５９】
抗体が、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体である、請求項５８に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項６０】
抗体が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号２９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体である、請求項５８に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項６１】
抗体が、配列番号３１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、配列番号３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３６に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体である、請求項５７に記載の抗体薬物コンジュゲート。
【請求項６２】
次式（Ｉａ）：
【化２７】
2020050406.tif 000289
（ここで、
Ｌ１は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、２−ヒドロキシアセチルアミノメチル基及び２−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル基からなる群から選択される１乃至３個の基により任意の位置で置換されていてもよい、次式
【化２８】
2020050406.tif 000290
（ここで、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示し、
Ｚ５は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示す）
からなる群から選択される基を示し、
Ｌ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｑ１及びＱ１’は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、チオール基又はボラノ基（ＢＨ３−）を示し、
Ｑ２及びＱ２’は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１及びＹ２は、酸素原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｘ３及びＸ４は、下記（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｙ１が酸素原子のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｉｖ）Ｙ１が−ＣＨ２−のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示し、
Ｘ５及びＸ６は、下記（ｖ）又は（ｖｉ）：
（ｖ）Ｙ２が酸素原子のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｖｉ）Ｙ２が−ＣＨ２−のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示し、
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ３、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、該Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基は、１乃至６個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す）を示し、
Ｗ１は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ−を示し、
Ｗ２は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ５は、下記（ｖｉｉ）乃至（ｘ）：
（ｖｉｉ）Ｗ１が窒素原子のとき、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ６アルキル基を示す；
（ｖｉｉｉ）Ｗ１が酸素原子のとき、Ｒ５は存在せず；
（ｉｘ）Ｗ１が硫黄原子のとき、Ｒ５は存在せず；又は
（ｘ）Ｗ１が−ＣＨ−のとき、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す、
から選択される基を示し、
Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す）又は下記式のいずれかで表される基
【化２９】
2020050406.tif 000291
（ここで、アステリスクは、Ｗ１に結合していることを示し、波線は、＝Ｃ−の炭素原子に結合していることを示す）から選択される基を示す）
で示される化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６３】
Ｗ１が窒素原子である、請求項６２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６４】
Ｗ１が窒素原子であり、Ｒ５が水素原子である、請求項６３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６５】
Ｗ１が酸素原子である、請求項６２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６６】
Ｗ１が硫黄原子である、請求項６２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６７】
Ｗ１が−ＣＨ−である、請求項６２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６８】
Ｗ１が−ＣＨ−であり、Ｒ５が水素原子である、請求項６７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６９】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７０】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−である、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７１】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す）である、請求項６２〜６８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７２】
Ｗ２が−ＣＨ＝である、請求項６２〜７１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７３】
Ｗ２が窒素原子である、請求項６２〜７１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７４】
Ｒ４が、水素原子を示す、請求項６２〜７３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７５】
Ｒ４が、フッ素原子を示す、請求項６２〜７３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７６】
Ｌ１中のＲ８及びＲ８’が、それぞれ独立して、水素原子である、請求項６２〜７５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７７】
Ｌ１が、次式からなる群から選択される基
【化３０】
2020050406.tif 000292
（ここで、Ｒ９及びＲ９’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１０は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子若しくはメチル基を示すか、又は、Ｒ１１及びＲ１１’が結合してシクロプロパンを示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示す）
である、請求項６２〜７６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７８】
Ｌ１が、次式からなる群から選択される基
【化３１】
2020050406.tif 000293
（ここで、Ｒ１３及びＲ１３’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１２は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｚ４は、前に定義したとおりである）
である、請求項６２〜７６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７９】
Ｌ１が、次式からなる群から選択される基
【化３２】
2020050406.tif 000294
（ここで、Ｒ１４は、水素原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１５は、水素原子又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｒ１６は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を示す）
である、請求項６２〜７６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８０】
Ｌ３が、水素原子、フッ素原子、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＮＨ２を示す、請求項６２〜７９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８１】
Ｑ１及びＱ１’が、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示す、請求項６２〜８０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８２】
Ｘ１及びＸ２が、酸素原子を示す、請求項６２〜８１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８３】
Ｙ１及びＹ２が、酸素原子を示す、請求項６２〜８２のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８４】
Ｘ３及びＸ４が、−ＣＨ２−Ｏ−を示す、請求項６２〜８３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８５】
Ｘ５及びＸ６が、−ＣＨ２−Ｏ−を示す、請求項６２〜８４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８６】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又はフッ素原子である、請求項６２〜８５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８７】
以下の２式：
【化３３】
2020050406.tif 000295
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｗ３は、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｗ４は、−ＣＨ＝又は窒素原子を示す）
のいずれかで示される、請求項６２〜８６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８８】
以下の２式：
【化３４】
2020050406.tif 000296
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２、Ｑ２’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項８７に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８９】
以下の８式：
【化３５】
2020050406.tif 000297
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２０’は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子を示す）
のいずれかで示される、請求項８７又は８８に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９０】
以下の４式：
【化３６】
2020050406.tif 000298
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項８７〜８９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９１】
以下の４式：
【化３７】
2020050406.tif 000299
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項８７〜９０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９２】
以下の４式：
【化３８】
2020050406.tif 000300
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項８７〜９０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９３】
次式：
【化３９】
2020050406.tif 000301
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりであり、
Ｑ３及びＱ３‘は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示し、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はフッ素原子を示し、
Ｗ５は、−ＮＨ−又は硫黄原子を示す）
で示される、請求項６２〜８６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９４】
以下の２式：
【化４０】
2020050406.tif 000302
（ここで、Ｌ１、Ｑ３及びＱ３‘、Ｗ５は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項９３に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９５】
Ｌ１が、以下の：
【化４１】
2020050406.tif 000303
のいずれかで示される、請求項６２〜９４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９６】
Ｌ１が、以下の４式：
【化４２】
2020050406.tif 000304
のいずれかで示される、請求項６２〜９４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９７】
Ｄが、以下の４式：
【化４３】
2020050406.tif 000305
（ここで、Ｑ３、Ｑ３‘及びＷ５は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、請求項９３、９４又は９６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９８】
Ｄが、以下の４式：
【化４４】
2020050406.tif 000306
のいずれかで示される、請求項９３、９４、９６又は９７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９９】
Ｄが、以下の３式：
【化４５】
2020050406.tif 000307
のいずれかで示される、請求項９３、９４、９６又は９７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１００】
Ｄが、以下の４式：
【化４６】
2020050406.tif 000308
のいずれかで示される、請求項９３、９４、９６又は９７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０１】
請求項１〜６１に記載の抗体薬物コンジュゲート及び請求項６２〜１００に記載の化合物又はその薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれかを含有する、ＳＴＩＮＧアゴニスト。
【請求項１０２】
請求項１〜６１に記載の抗体薬物コンジュゲート及び請求項６２〜１００に記載の化合物又はその薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれかを含有する、医薬組成物。
【請求項１０３】
請求項１〜６１に記載の抗体薬物コンジュゲート及び請求項６２〜１００に記載の化合物又はその薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれかを含有する、抗腫瘍剤。
【請求項１０４】
腫瘍が、肺がん、腎がん、尿路上皮がん、大腸がん、前立腺がん、多形神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、乳がん、メラノーマ、肝がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、子宮体がん、精巣がん、子宮頸がん、胎盤絨毛がん、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、頭頚部がん、甲状腺がん、中皮腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胆のうがん、胆管がん、副腎がん、有棘細胞がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫又は肉腫である、請求項１０３に記載の抗腫瘍剤。
【請求項１０５】
請求項１〜６１に記載の抗体薬物コンジュゲート、請求項６２〜１００に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、請求項１０１に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト、請求項１０２に記載の医薬組成物及び請求項１０３又は１０４に記載の抗腫瘍剤からなる群から選択されるいずれかを投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項１０６】
がんが、肺がん、腎がん、尿路上皮がん、大腸がん、前立腺がん、多形神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、乳がん、メラノーマ、肝がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、子宮体がん、精巣がん、子宮頸がん、胎盤絨毛がん、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、頭頚部がん、甲状腺がん、中皮腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胆のうがん、胆管がん、副腎がん、有棘細胞がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫又は肉腫である、請求項１０５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する新規な構造を有する環状ジヌクレオチド誘導体、該新規環状ジヌクレオチド誘導体と標的細胞に対する抗体とをリンカーを介して結合させた抗体薬物コンジュゲート、該抗体薬物コンジュゲートを含有する医薬組成物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）は、小胞体に局在する膜貫通型のアダプタータンパク質である（非特許文献１）。ＳＴＩＮＧは、哺乳動物における自然免疫活性化の中枢分子として機能しており、細菌やウイルスのような病原体の進入に対する防御の最前線を担っている。ＳＴＩＮＧの活性化は、複数の細胞質ＤＮＡセンサーが、外因性及び内因性のＤＮＡを感知した際のシグナルによって引き起こされることが知られている。細胞質ＤＮＡセンサーの中では、ｃＧＡＳ（Ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ−ＡＭＰ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ）が重要なＤＮＡセンサーと考えられている。ｃＧＡＳがＤＮＡを感知すると環状ジヌクレオチド（２’，３’−ｃＧＡＭＰ）が産生され、この２’，３’−ｃＧＡＭＰがＳＴＩＮＧに直接結合し、ＳＴＩＮＧを活性化させる（非特許文献２）。活性化したＳＴＩＮＧはゴルジ体へと移動し、そこでＴＢＫ１（Ｔａｎｋ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  １）の自己リン酸化を促す。自己リン酸化して活性化したＴＢＫ−１は、ＩＲＦ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ  ３）転写経路（非特許文献３）及びＮＦκＢ転写経路（非特許文献４）の両方を活性化し、インターフェロンやサイトカイン（Ｉ型ＩＦＮ（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、ＩＬ−６（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−６）、ＴＮＦ−α（Ｔｕｍｏｒ  Ｎｅｃｒｏｓｉｓ  Ｆａｃｔｏｒ−α））と呼ばれる炎症性タンパク質の産生を増加させる。これらのタンパク質は、複雑なカスケードを通じて病原体や癌細胞を破壊するＴ細胞を含む獲得免疫系を始動させる。【０００３】
最近の研究により、ＳＴＩＮＧは微生物に対する宿主防御だけでなく、抗腫瘍免疫を促進することが示された。例えば、ＳＴＩＮＧ欠損マウスに免疫原性腫瘍を移植した場合、腫瘍は、野生型マウスやＴＲＩＦ（Ｔｏｌｌ／Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１（ＩＬ−１）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ａｄａｐｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−β）欠損マウスよりも急速に増殖する。また、ＳＴＩＮＧ欠損マウスでは、ＴＬＲ（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＭｙＤ８８（Ｍｙｅｌｏｉｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ８８）、ＭＡＶＳ（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ−ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）欠損マウスとは異なり、腫瘍に対する自発的なＣＤ８＋Ｔ細胞のプライミングも消失した。これは細胞質ＤＮＡ感知により始動するＳＴＩＮＧ経路が腫瘍増殖の制御に関与していることを示唆している（非特許文献５）。他の研究では、ＳＴＩＮＧが放射線治療（非特許文献６）又は抗ＣＤ４７抗体療法（非特許文献７）の抗腫瘍効果に必要であることも示されている。放射線又は抗ＣＤ４７抗体で処置した後の、死んだ腫瘍細胞由来のＤＮＡは、樹状細胞の細胞質へと移動してｃＧＡＳ−ＳＴＩＮＧ経路を活性化した後、ＩＦＮ産生を誘導して自然免疫と獲得免疫の橋渡しをする。この研究は、ＳＴＩＮＧ経路によって活性化された樹状細胞を介在するクロスプライミングが腫瘍に対する獲得免疫を引き起こすために重要であることを示唆している。【０００４】
血管破壊剤として知られているフラボノイド系低分子化合物ＤＭＸＡＡは、マクロファージのＩ型ＩＦＮを誘導するため、マウス腫瘍モデルにおいて、強力な抗腫瘍活性を有することが示された（非特許文献８）。ＤＭＸＡＡは前臨床での優れた抗腫瘍効果から、非小細胞肺癌の免疫療法薬として期待されていたが、ヒトの臨床試験には失敗した（非特許文献９）。最近の研究により、ＤＭＸＡＡはマウスのＳＴＩＮＧに対する特異的なアゴニストであり、ヒトのＳＴＩＮＧには種交差性が無いため、結合できないことが明らかにされた（非特許文献１０）。ＤＭＸＡＡは、結果的にヒトでは無効であったが、マウスモデルにおける研究により、低分子薬がＳＴＩＮＧを介在して、効果的にＣＤ８＋Ｔ細胞をプライミングし、抗腫瘍免疫を増強できることが示唆された。【０００５】
別の低分子化合物として、環状ジヌクレオチド（Ｃｙｃｌｉｃ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＣＤＮ）は、担がんマウスに投与するとＳＴＩＮＧ介在による抗腫瘍免疫応答が増強して腫瘍増殖が著しく阻害され、マウスの生存率を改善することが示された（非特許文献１１）。ＣＤＮは、細菌由来の標準的な二つの３’−５’リン酸結合を有するＣＤＮ（ｃｙｃｌｉｃ−ｄｉ−ＧＭＰ，ｃｙｃｌｉｃ−ｄｉ−ＡＭＰ，３’，３’−ｃＧＡＭＰ）と、哺乳動物のｃＧＡＳが産生する非標準的な２’−５’リン酸結合を有する混合結合型のＣＤＮ（２’，３’−ｃＧＡＭＰ）に分類される。最近の研究により、標準的なＣＤＮよりも混合結合型のＣＤＮの方が、多様なＳＴＩＮＧを普遍的に活性化可能であることが示されている（非特許文献１２）。【０００６】
天然型のＣＤＮは、多くの核酸分子のように血液中の核酸分解酵素によって速やかに分解されるため、そのままの形で投与することはできない。そのため、生体内でＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する合成低分子化合物が開発されている（例えば、特許文献１〜２６）。【０００７】
現在、抗腫瘍剤として臨床試験が進められているＳＴＩＮＧアゴニストのＭＩＷ−８１５（ＡＤＵ−Ｓ１００、ＭＬ  ＲＲ−Ｓ２  ＣＤＡ又はＭＬ−ＲＲ−ＣＤＡ・２Ｎａ＋と呼ばれることもある）は、腫瘍内に直接投与される。ＳＴＩＮＧアゴニストを腫瘍に直接投与する方法では、腫瘍内の限定した範囲にしか薬剤を投与できず、また、複数の遠隔転移腫瘍すべてに直接投与するのは困難であることから、治療可能な腫瘍が限定されてしまうという問題がある。非特許文献１３には、ＭＬ  ＲＲ−Ｓ２  ＣＤＡ投与により抗腫瘍効果が示されたことが記載されるが、腫瘍内投与のみであり、全身投与（例えば、静脈内投与）による抗腫瘍効果は示されていない。非特許文献１４には、ＳＴＩＮＧアゴニストのＳＢ１１２８５をマウス腫瘍モデルに静脈内投与すると抗腫瘍効果が示されたことが記載されるが、ＳＢ１１２８５が具体的にどのような構造を有する化合物かは明らかにされていない。特許文献１４には、免疫刺激化合物と抗体構築物とリンカーを含有するコンジュゲートが記載されているが、免疫刺激化合物としてＳＴＩＮＧアゴニストを用いたコンジュゲートの具体例は記載されていない。特許文献２６には、特定の構造を有するＣＤＮと抗体とをリンカーを介して結合させたコンジュゲートが記載されているが、コンジュゲートをｉｎ  ｖｉｖｏで投与した実施例の記載がなく、コンジュゲートの抗腫瘍効果は確認されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／０９９８２４
【特許文献２】ＷＯ２０１４／１７９３３５
【特許文献３】ＷＯ２０１４／１８９８０５
【特許文献４】ＷＯ２０１４／１８９８０６
【特許文献５】ＷＯ２０１５／０７４１４５
【特許文献６】ＷＯ２０１５／１８５５６５
【特許文献７】ＷＯ２０１６／０９６７１４
【特許文献８】ＷＯ２０１６／０１２３０５
【特許文献９】ＷＯ２０１６／１４５１０２
【特許文献１０】ＷＯ２０１７／０２７６４６
【特許文献１１】ＷＯ２０１７／０２７６４５
【特許文献１２】ＷＯ２０１７／０７５４７７
【特許文献１３】ＷＯ２０１７／０９３９３３
【特許文献１４】ＷＯ２０１７／１００３０５
【特許文献１５】ＷＯ２０１７／１２３６６９
【特許文献１６】ＷＯ２０１７／１６１３４９
【特許文献１７】ＷＯ２０１７／１７５１４７
【特許文献１８】ＷＯ２０１７／１７５１５６
【特許文献１９】ＷＯ２０１８／００９４６６
【特許文献２０】ＷＯ２０１８／０４５２０４
【特許文献２１】ＷＯ２０１８／０６０３２３
【特許文献２２】ＷＯ２０１８／０６７４２３
【特許文献２３】ＷＯ２０１８／０６５３６０
【特許文献２４】ＷＯ２０１４／０９３９３６
【特許文献２５】ＷＯ２０１８／００９６４８
【特許文献２６】ＷＯ２０１８／１００５５８
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ２００８，４５５，６７４−６７８
【非特許文献２】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，５１，２２６−２３５
【非特許文献３】Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１５ａ，３４７，ａａａ２６３０
【非特許文献４】Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２０１４，８８，５３２８−５３４１
【非特許文献５】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１４，４１，８３０−８４２
【非特許文献６】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２０１４，４１，８４３−８５２
【非特許文献７】Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２０１５，２１，１２０９−１２１５
【非特許文献８】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９４，１５３，４６８４−４６９３
【非特許文献９】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１，２９，２９６５−２９７１
【非特許文献１０】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１９０，５２１６−５２２５
【非特許文献１１】Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１６，６，１９０４９
【非特許文献１２】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０１５，５９，８９１−９０３
【非特許文献１３】Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐ．２０１５，１１，１０１８−１０３０
【非特許文献１４】ＡＡＣＲ  Ｔｕｍｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１７、Ｐｏｓｔｅｒ＃Ａ２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有し、インターフェロンやサイトカインなどの炎症性タンパク質の産生を増加させて免疫細胞を賦活化する、新規骨格を有するＣＤＮ誘導体及び該新規ＣＤＮ誘導体を用いたＳＴＩＮＧアゴニスト活性が関連する疾患、例えば、免疫賦活化による治療が可能な疾患（例えば、がん）の治療剤及び／又は治療法の開発が望まれている。また、全身投与が可能であり、かつ、目的とする細胞や臓器（例えば、腫瘍部位）に特異的にＳＴＩＮＧアゴニストを送達することができる該新規ＣＤＮ誘導体と標的細胞に対する抗体とをリンカーを介して結合させた抗体薬物コンジュゲート及び該抗体薬物コンジュゲートを用いたＳＴＩＮＧアゴニスト活性が関連する疾患、例えば、免疫賦活化による治療が可能な疾患（例えば、がん）の治療剤及び／又は治療法の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記の課題を解決するため、縮合三環性置換基を有することを特徴とする新規ＣＤＮ誘導体を見出し、該新規ＣＤＮ誘導体が、強いＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有し、強い抗腫瘍活性を示すことを見出した。本発明者らはまた、本願発明の新規ＣＤＮ誘導体と抗体とをリンカーを介して結合させた抗体薬物コンジュゲートを見出し、該抗体薬物コンジュゲートを全身投与すると、抗原が発現している腫瘍で抗腫瘍効果が示されることを見出し、本発明を完成させた。【００１２】
すなわち本願発明は、以下に関するものである。
［１］  次式（ＩＩ）：【００１３】
【化１】
2020050406.tif 000003
（式中、ｍ１は１から１０の範囲であり、
Ａｂは、抗体又は該抗体の機能性断片を示し、該抗体の糖鎖はリモデリングされていてもよく、
Ｌは、ＡｂとＤを連結するリンカーを示し、
Ａｂはそのアミノ酸残基から直接Ｌに結合するか、Ａｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖からＬに結合していてもよく、
Ｄは、次式（Ｉ）：【００１４】
【化２】
2020050406.tif 000004
（ここで、
Ｌは、Ｌ１又はＬ２に含まれる任意の−ＮＨ２又はヒドロキシ基と結合し、
Ｌ１は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、２−ヒドロキシアセチルアミノメチル基及び２−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル基からなる群から選択される１乃至３個の基により任意の位置で置換されていてもよい、次式【００１５】
【化３】
2020050406.tif 000005
（ここで、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示し、
Ｚ５は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示す）
からなる群から選択される基を示し、
Ｌ２は、下記（ｉ）又は（ｉｉ）：
（ｉ）Ｌと結合するとき、Ｌ２は、−ＮＨＲ’、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、ここで、Ｒ’は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基は、１乃至６個のハロゲン原子で置換されてもよい；又は
（ｉｉ）Ｌと結合しないとき、Ｌ２は、水素原子又はハロゲン原子を示す、
から選択される基を示し、
Ｑ１及びＱ１’は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、チオール基又はボラノ基（ＢＨ３−）を示し、
Ｑ２及びＱ２’は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１及びＹ２は、酸素原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｘ３及びＸ４は、下記（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｙ１が酸素原子のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｉｖ）Ｙ１が−ＣＨ２−のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示し、
Ｘ５及びＸ６は、下記（ｖ）又は（ｖｉ）：
（ｖ）Ｙ２が酸素原子のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｖｉ）Ｙ２が−ＣＨ２−のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示し、
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ３、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、前に定義した通りであり、Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す）を示し、
Ｗ１は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ−を示し、
Ｗ２は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ５は、下記（ｖｉｉ）乃至（ｘ）：
（ｖｉｉ）Ｗ１が窒素原子のとき、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ６アルキル基を示す；
（ｖｉｉｉ）Ｗ１が酸素原子のとき、Ｒ５は存在せず；
（ｉｘ）Ｗ１が硫黄原子のとき、Ｒ５は存在せず；又は
（ｘ）Ｗ１が−ＣＨ−のとき、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す、
から選択される基を示し、
Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す）又は下記式のいずれかで表される基【００１６】
【化４】
2020050406.tif 000006
（ここで、アステリスクは、Ｗ１に結合していることを示し、波線は、＝Ｃ−の炭素原子に結合していることを示す）から選択される基を示す）
で表される化合物を示す）
で表される抗体薬物コンジュゲート；
［２］Ｗ１が窒素原子である、［１］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３］Ｗ１が窒素原子であり、Ｒ５が水素原子である、［２］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４］Ｗ１が酸素原子である、［１］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５］Ｗ１が硫黄原子である、［１］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［６］Ｗ１が−ＣＨ−である、［１］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［７］Ｗ１が−ＣＨ−であり、Ｒ５が水素原子である、［６］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［８］Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［９］Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−である、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１０］Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す）である、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１１］Ｗ２が−ＣＨ＝である、［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１２］Ｗ２が窒素原子である、［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１３］Ｒ４が、水素原子を示す、［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１４］Ｒ４が、フッ素原子を示す、［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１５］Ｌ１中のＲ８及びＲ８’が、それぞれ独立して、水素原子である、［１］〜［１４］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１６］Ｌ１が、次式からなる群から選択される基【００１７】
【化５】
2020050406.tif 000007
（ここで、Ｒ９及びＲ９’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１０は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子若しくはメチル基を示すか、又は、Ｒ１１及びＲ１１’が結合してシクロプロパンを示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示す）
である、［１］〜［１５］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１７］Ｌ１が、次式からなる群から選択される基【００１８】
【化６】
2020050406.tif 000008
（ここで、Ｒ１３及びＲ１３’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１２は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｚ４は、前に定義したとおりである）
である、［１］〜［１５］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１８］Ｌ１が、次式からなる群から選択される基【００１９】
【化７】
2020050406.tif 000009
（ここで、Ｒ１４は、水素原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１５は、水素原子又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｒ１６は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を示す）
である、［１］〜［１５］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［１９］Ｌ２が、Ｌと結合し、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＯＨを示す、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２０］Ｌ２が、Ｌと結合せず、水素原子又はフッ素原子を示す、［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２１］Ｑ１及びＱ１’が、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示す、［１］〜［２０］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２２］Ｘ１及びＸ２が、酸素原子を示す、［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２３］Ｙ１及びＹ２が、酸素原子を示す、［１］〜［２２］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２４］Ｘ３及びＸ４が、−ＣＨ２−Ｏ−を示す、［１］〜［２３］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２５］Ｘ５及びＸ６が、−ＣＨ２−Ｏ−を示す、［１］〜［２４］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２６］Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又はフッ素原子である、［１〜２５のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート
［２７］Ｄが、以下の２式：【００２０】
【化８】
2020050406.tif 000010
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｗ３は、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｗ４は、−ＣＨ＝又は窒素原子を示す）
のいずれかで示される、［１］〜［２６］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２８］Ｄが、以下の２式：【００２１】
【化９】
2020050406.tif 000011
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２、Ｑ２’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［２７］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［２９］Ｄが、以下の８式：【００２２】
【化１０】
2020050406.tif 000012
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２０’は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子を示す）
のいずれかで示される、［２７］又は［２８］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３０］Ｄが、以下の４式：【００２３】
【化１１】
2020050406.tif 000013
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［２７］〜［２９］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３１］Ｄが、以下の４式：【００２４】
【化１２】
2020050406.tif 000014
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［２７］〜［３０］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３２］Ｄが、以下の４式：【００２５】
【化１３】
2020050406.tif 000015
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［２７］〜［３０］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３３］Ｄが、次式：【００２６】
【化１４】
2020050406.tif 000016
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりであり、
Ｑ３及びＱ３‘は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示し、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はフッ素原子を示し、
Ｗ５は、−ＮＨ−又は硫黄原子を示す）
で示される、［１］〜［２６］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３４］Ｄが、以下の２式：【００２７】
【化１５】
2020050406.tif 000017
（ここで、Ｌ１、Ｑ３及びＱ３‘、Ｗ５は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［３３］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３５］Ｌ１が、以下の４式：【００２８】
【化１６】
2020050406.tif 000018
のいずれかで示される、［１］〜［３４］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３６］Ｌ１が、以下の４式：【００２９】
【化１７】
2020050406.tif 000019
（式中、アステリスクはＬと結合していることを示す）
のいずれかで示される、［１］〜［３４］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３７］Ｄが、以下の４式：【００３０】
【化１８】
2020050406.tif 000020
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示し、Ｑ３、Ｑ３‘及びＷ５は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［３３］、［３４］又は［３６］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３８］Ｄが、以下の４式：【００３１】
【化１９】
2020050406.tif 000021
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示す）
のいずれかで示される、［３３］、［３４］、［３６］又は［３７］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［３９］Ｄが、以下の３式：【００３２】
【化２０】
2020050406.tif 000022
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示す）
のいずれかで示される、［３３］、［３４］、［３６］又は［３７］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４０］Ｄが、以下の４式：【００３３】
【化２１】
2020050406.tif 000023
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示す）
のいずれかで示される、［３３］、［３４］、［３６］又は［３７］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４１］リンカーＬが、−Ｌｂ−Ｌａ−Ｌｐ−Ｌｃ−＊で示され、
式中、アステリスクは、薬物Ｄと結合していることを示し、
Ｌｐは、標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカーを示すか又は存在せず、
Ｌａは、以下の群から選択されるいずれか一つを示し、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ３−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｎ４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及び、
−（ＣＨ２）ｎ９−Ｃ（＝Ｏ）−
（ここで、ｎ２は１〜３の整数を示し、ｎ３は１〜５の整数を示し、ｎ４は０〜２の整数を示し、ｎ９は２〜７の整数を示す）、
Ｌｂは、ＬａとＡｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖を結合するスペーサー又はＬａとＡｂのシステイン残基を結合するスペーサーを示し、並びに、
Ｌｃは、−ＮＨ−ＣＨ２−、―ＮＨ−フェニル基−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は―ＮＨ−ヘテロアリール基−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−を示すか又は存在しない
［１］〜［４０］のいずれか一つに記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４２］Ｌｃが存在しない、［４１］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４３］Ｌｃが−ＮＨ−ＣＨ２−である、［４１］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４４］Ｌｐが、以下：
−ＧＧＶＡ−、−ＶＡ−、−ＧＧＦＧ−、−ＦＧ−、−ＧＧＰＩ−、−ＰＩ−、−ＧＧＶＣｉｔ−、−ＶＣｉｔ−、−ＧＧＶＫ−、−ＶＫ−、−ＧＧＦＣｉｔ−、−ＦＣｉｔ−、−ＧＧＦＭ−、−ＦＭ−、−ＧＧＬＭ−、−ＬＭ−、−ＧＧＩＣｉｔ−及び−ＩＣｉｔ−
からなる群から選択されるいずれか一つを示す、［４１］〜［４３］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４５］Ｌｐが、−ＧＧＶＡ−、−ＶＡ−、−ＧＧＦＧ−、−ＦＧ−、−ＧＧＶＣｉｔ−、−ＶＣｉｔ−、−ＧＧＦＣｉｔ−又は−ＦＣｉｔ−のいずれか一つである、［４４］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４６］Ｌｐが、−ＧＧＦＧ−、−ＧＧＰＩ−、−ＧＧＶＡ−、−ＧＧＦＭ−、−ＧＧＶＣｉｔ−、−ＧＧＦＣｉｔ−、−ＧＧＩＣｉｔ−、−ＧＧＰＬ−、−ＧＧＡＱ−又は−ＧＧＰＰ−のいずれか一つである、［４１］〜［４３］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４７］Ｌｐが、−ＧＧＦＧ−又は−ＧＧＰＩ−である、［４６］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４８］Ｌａが、以下：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−
からなる群から選択されるいずれか一つを示す、［４１］〜［４７］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［４９］Ｌｂが、次式【００３４】
【化２２】
2020050406.tif 000024
【００３５】
【化２３】
2020050406.tif 000025
又は、【００３６】
【化２４】
2020050406.tif 000026
（上記で示されるＬｂの構造式において、アステリスクはＬａと結合していることを示し、波線はＡｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す）のいずれかで示される、［４１］〜［４８］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５０］Ｌｂが、−（スクシンイミド−３−イル−Ｎ）−であり、
ここで、−（スクシンイミド−３−イル−Ｎ）−は、以下の構造式：【００３７】
【化２５】
2020050406.tif 000027
を示し、
ここで、アステリスクはＬａと結合していることを示し、波線は抗体のシステイン残基の側鎖とチオエーテルを形成して結合していることを示す、［４１］〜［４８］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５１］リンカーＬが、−Ｌｂ−Ｌａ−Ｌｐ−Ｌｃ−＊で示され、
式中、アステリスクは、薬物Ｄと結合していることを示し、
Ｌｐが、−ＧＧＦＧ−、又は−ＧＧＰＩ−であり、
Ｌａが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−を示し、
Ｌｂが、次式【００３８】
【化２６】
2020050406.tif 000028
（上記で示されるＬｂの構造式において、アステリスクはＬａと結合していることを示し、波線はＡｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す）を示し、
Ｌｃが、−ＮＨ−ＣＨ２−を示す、［４１］、［４６］〜［４９］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５２］抗体薬物コンジュゲートにおける抗体１分子あたりの平均薬物結合数が、１から１０個の範囲である、［１］〜［５１］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５３］抗体薬物コンジュゲートにおける抗体１分子あたりの平均薬物結合数が、１から５個の範囲である、［５２］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５４］抗体が、抗体のＡｓｎ２９７に結合する糖鎖（Ｎ２９７糖鎖）からＬに結合している、［１］〜［５３］のいずれか一つに記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５５］Ｎ２９７糖鎖が、リモデリングされた糖鎖である、［５４］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５６］Ｎ２９７糖鎖が、Ｎ２９７−(Ｆｕｃ)ＭＳＧ１又はＮ２９７−(Ｆｕｃ)ＳＧである、［５４］又は［５５］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５７］抗体が、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＦＡＰ抗体、抗ＣＤＨ１１抗体、抗ＣＤＨ６抗体、抗Ａ３３抗体、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ９８抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＣＥＡ抗体、抗Ｃｒｉｐｔｏ抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗Ｇ２５０抗体、抗ＭＵＣ１抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗Ｔｅｎａｓｃｉｎ−Ｃ抗体、抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＧＰＲ２０抗体又は抗ＤＲ５抗体である、［１］〜［５６］のいずれか１項に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５８］抗体が、抗ＨＥＲ２抗体である、［５７］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［５９］抗体が、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体である、［５８］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［６０］抗体が、配列番号２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号２９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３０に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体である、［５８］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［６１］抗体が、配列番号３１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、配列番号３３に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体、又は、配列番号３５に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖及び配列番号３６に記載のアミノ酸配列からなる重鎖を含む抗体である、［５７］に記載の抗体薬物コンジュゲート；
［６２］次式（Ｉａ）：【００３９】
【化２７】
2020050406.tif 000029
（ここで、
Ｌ１は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、２−ヒドロキシアセチルアミノメチル基及び２−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル基からなる群から選択される１乃至３個の基により任意の位置で置換されていてもよい、次式【００４０】
【化２８】
2020050406.tif 000030
（ここで、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示し、
Ｚ５は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示す）
からなる群から選択される基を示し、
Ｌ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｑ１及びＱ１’は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、チオール基又はボラノ基（ＢＨ３−）を示し、
Ｑ２及びＱ２’は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｙ１及びＹ２は、酸素原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｘ３及びＸ４は、下記（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｙ１が酸素原子のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｉｖ）Ｙ１が−ＣＨ２−のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示し、
Ｘ５及びＸ６は、下記（ｖ）又は（ｖｉ）：
（ｖ）Ｙ２が酸素原子のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｖｉ）Ｙ２が−ＣＨ２−のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示し、
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ３、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基は、１乃至６個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す）を示し、
Ｗ１は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ−を示し、
Ｗ２は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示し、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ５は、下記（ｖｉｉ）乃至（ｘ）：
（ｖｉｉ）Ｗ１が窒素原子のとき、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ６アルキル基を示す；
（ｖｉｉｉ）Ｗ１が酸素原子のとき、Ｒ５は存在せず；
（ｉｘ）Ｗ１が硫黄原子のとき、Ｒ５は存在せず；又は
（ｘ）Ｗ１が−ＣＨ−のとき、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す、
から選択される基を示し、
Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す）又は下記式のいずれかで表される基【００４１】
【化２９】
2020050406.tif 000031
（ここで、アステリスクは、Ｗ１に結合していることを示し、波線は、＝Ｃ−の炭素原子に結合していることを示す）から選択される基を示す）
で示される化合物又はその薬理上許容される塩；
［６３］Ｗ１が窒素原子である、［６２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［６４］Ｗ１が窒素原子であり、Ｒ５が水素原子である、［６３］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［６５］Ｗ１が酸素原子である、［６２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［６６］Ｗ１が硫黄原子である、［６２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［６７］Ｗ１が−ＣＨ−である、［６２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［６８］Ｗ１が−ＣＨ−であり、Ｒ５が水素原子である、［６７］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［６９］Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−である、［６２］〜［６８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７０］Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−である、［６２］〜［６８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７１］Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す）である、［６２］〜［６８］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７２］Ｗ２が−ＣＨ＝である、［６２］〜［７１］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７３］Ｗ２が窒素原子である、［６２］〜［７１］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７４］Ｒ４が、水素原子を示す、［６２］〜［７３］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７５］Ｒ４が、フッ素原子を示す、［６２］〜［７３］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７６］Ｌ１中のＲ８及びＲ８’が、それぞれ独立して、水素原子である、［６２］〜［７５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７７］Ｌ１が、次式からなる群から選択される基【００４２】
【化３０】
2020050406.tif 000032
（ここで、Ｒ９及びＲ９’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１０は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子若しくはメチル基を示すか、又は、Ｒ１１及びＲ１１’が結合してシクロプロパンを示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示す）
である、［６２］〜［７６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７８］Ｌ１が、次式からなる群から選択される基【００４３】
【化３１】
2020050406.tif 000033
（ここで、Ｒ１３及びＲ１３’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１２は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｚ４は、前に定義したとおりである）
である、［６２］〜［７６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［７９］Ｌ１が、次式からなる群から選択される基【００４４】
【化３２】
2020050406.tif 000034
（ここで、Ｒ１４は、水素原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１５は、水素原子又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｒ１６は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を示す）
である、［６２］〜［７６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８０］Ｌ３が、水素原子、フッ素原子、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＮＨ２を示す、［６２］〜［７９］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８１］Ｑ１及びＱ１’が、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示す、［６２］〜［８０］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８２］Ｘ１及びＸ２が、酸素原子を示す、［６２］〜［８１］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８３］Ｙ１及びＹ２が、酸素原子を示す、［６２］〜［８２］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８４］Ｘ３及びＸ４が、−ＣＨ２−Ｏ−を示す、［６２］〜［８３］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８５］Ｘ５及びＸ６が、−ＣＨ２−Ｏ−を示す、［６２］〜［８４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８６］Ｒ１，Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又はフッ素原子である、［６２］〜［８５］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８７］以下の２式：【００４５】
【化３３】
2020050406.tif 000035
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｗ３は、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｗ４は、−ＣＨ＝又は窒素原子を示す）
のいずれかで示される、［６２］〜［８６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８８］以下の２式：【００４６】
【化３４】
2020050406.tif 000036
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２、Ｑ２’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［８７］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［８９］以下の８式：【００４７】
【化３５】
2020050406.tif 000037
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２０’は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子を示す）
のいずれかで示される、［８７］又は［８８］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９０］以下の４式：【００４８】
【化３６】
2020050406.tif 000038
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［８７］〜［８９］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９１］以下の４式：【００４９】
【化３７】
2020050406.tif 000039
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［８７］〜［９０］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９２］以下の４式：【００５０】
【化３８】
2020050406.tif 000040
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［８７］〜［９０］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９３］次式：【００５１】
【化３９】
2020050406.tif 000041
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりであり、
Ｑ３及びＱ３‘は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示し、
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はフッ素原子を示し、
Ｗ５は、−ＮＨ−又は硫黄原子を示す）
で示される、［６２］〜［８６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９４］以下の２式：【００５２】
【化４０】
2020050406.tif 000042
（ここで、Ｌ１、Ｑ３及びＱ３‘、Ｗ５は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［９３］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９５］Ｌ１が、以下の：【００５３】
【化４１】
2020050406.tif 000043
のいずれかで示される、［６２］〜［９４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９６］Ｌ１が、以下の４式：【００５４】
【化４２】
2020050406.tif 000044
のいずれかで示される、［６２］〜［９４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９７］Ｄが、以下の４式：【００５５】
【化４３】
2020050406.tif 000045
（ここで、Ｑ３、Ｑ３‘及びＷ５は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される、［９３］、［９４］又は［９６］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９８］Ｄが、以下の４式：【００５６】
【化４４】
2020050406.tif 000046
のいずれかで示される、［９３］、［９４］、［９６］又は［９７］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［９９］Ｄが、以下の３式：【００５７】
【化４５】
2020050406.tif 000047
のいずれかで示される、［９３］、［９４］、［９６］又は［９７］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［１００］Ｄが、以下の４式：【００５８】
【化４６】
2020050406.tif 000048
のいずれかで示される、［９３］、［９４］、［９６］又は［９７］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
［１０１］［１］〜［６１］に記載の抗体薬物コンジュゲート及び［６２］〜［１００］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれかを含有する、ＳＴＩＮＧアゴニスト；
［１０２］［１］〜［６１］に記載の抗体薬物コンジュゲート及び［６２］〜［１００］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれかを含有する、医薬組成物；
［１０３］［１］〜［６１］に記載の抗体薬物コンジュゲート及び［６２］〜［１００］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩からなる群から選択されるいずれかを含有する、抗腫瘍剤；
［１０４］腫瘍が、肺がん、腎がん、尿路上皮がん、大腸がん、前立腺がん、多形神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、乳がん、メラノーマ、肝がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、子宮体がん、精巣がん、子宮頸がん、胎盤絨毛がん、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、頭頚部がん、甲状腺がん、中皮腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胆のうがん、胆管がん、副腎がん、有棘細胞がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫又は肉腫である、［１０３］に記載の抗腫瘍剤；
［１０５］［１］〜［６１］に記載の抗体薬物コンジュゲート、［６２］〜［１００］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩、［１０１］に記載のＳＴＩＮＧアゴニスト、［１０２］に記載の医薬組成物、及び［１０３］又は［１０４］に記載の抗腫瘍剤からなる群から選択されるいずれかを投与することを含む、がんの治療方法；
［１０６］がんが、肺がん、腎がん、尿路上皮がん、大腸がん、前立腺がん、多形神経膠芽腫、卵巣がん、膵がん、乳がん、メラノーマ、肝がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、子宮体がん、精巣がん、子宮頸がん、胎盤絨毛がん、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、頭頚部がん、甲状腺がん、中皮腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胆のうがん、胆管がん、副腎がん、有棘細胞がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫又は肉腫である、［１０５］に記載の方法、
に関する。
【発明の効果】
【００５９】
本発明により、新規ＣＤＮ誘導体が提供される。本発明の新規ＣＤＮ誘導体は強いＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有し、高い抗腫瘍活性を示す。また、本発明により、全身投与することができ、かつ、抗原が発現している腫瘍で抗腫瘍効果を示す、新規抗体ＣＤＮ誘導体コンジュゲートが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】本発明の薬物コンジュゲート体（（ＩＩ）の分子）である、ＳＧ型糖鎖リモデリング抗体から得られた薬物コンジュゲート体（図１のＡの（ＩＩ）の分子）及び、ＭＳＧ型糖鎖リモデリング抗体から得られた薬物コンジュゲート体（図１のＢの（ＩＩ）の分子）を模式的に表したものである。（ａ）は薬物Ｄ、（ｂ）はリンカーＬ、（ｃ）はＰＥＧリンカー（Ｌ（ＰＥＧ））、（ｄ）はＮ２９７糖鎖（ここで、白色の円はＮｅｕＡｃ（Ｓｉａ）、白色の六角形はＭａｎ、黒色の六角形はＧｌｃＮＡｃ、白色のひし形はＧａｌ、及び、白色の逆三角形はＦｕｃ）、をそれぞれ表す。白色の五角形は、リンカーＬ由来のアルキンとＰＥＧリンカー由来のアジド基が反応して生成したトリアゾール環を表す。Ｙ字型は、抗体Ａｂを表す。ＰＥＧリンカーは、非還元末端に位置するシアル酸の２位のカルボキシル基とアミド結合を介して連結している。  このような表示方法は、特に言及がない限り、本明細書の全体を通じて適用される。
【図２】本発明の薬物コンジュゲート体の製造中間体である、（Ｆｕｃα１，６）ＧｌｃＮＡｃ−抗体（図２のＡの（ＩＩＩ）の分子）、ＳＧ型糖鎖リモデリング抗体（図２のＢの（ＩＶ）の分子）、及びＭＳＧ型糖鎖リモデリング抗体（図２のＣの（ＩＶ）の分子）の構造を示す模式図である。全ての図において、Ｙ字型は図１と同様に抗体Ａｂを表す。図２のＡにおいて、（ｅ）はＦｕｃの１位と、ＧｌｃＮＡｃの６位においてαグリコシド結合した二糖からなるＮ２９７糖鎖を示す。図２のＢ及びＣにおいて、（ｄ）は図１と同様のＮ２９７糖鎖を表し、（ｆ）はアジド基を有するＰＥＧリンカーであり、末端にリンカーＬとの結合に供されるアジド基を表す。アジド基を有するＰＥＧリンカーの結合様式は、図１のＰＥＧリンカーと同様である。
【図３】動物細胞で産生された抗体からＳＧ型糖鎖リモデリング抗体及びＭＳＧ型糖鎖リモデリング抗体を製造する工程の模式図である。図中の分子（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）は、図２と同様に、（Ｆｕｃα１，６）ＧｌｃＮＡｃ−抗体及びＳＧ型糖鎖リモデリング抗体又はＭＳＧ型糖鎖リモデリング抗体をそれぞれ表す。（Ｖ）の分子は動物細胞で産生された抗体であり、Ｎ２９７糖鎖が不均一な分子の混合物である。図３Ａは、（Ｖ）の不均一なＮ２９７糖鎖を、ＥｎｄｏＳのような加水分解酵素で処理することで、均一な（Ｆｕｃα１，６）ＧｌｃＮＡｃ−抗体（ＩＩＩ）が作製される工程を示す。図３Ｂは、抗体（ＩＩＩ）のＮ２９７糖鎖のＧｌｃＮＡｃに対して、ＥｎｄｏＳ  Ｄ２３３Ｑ／Ｑ３０３Ｌ変異体のような糖転移酵素を用いて、ＳＧ型糖鎖ドナー分子を糖鎖転移させることで、（ＩＶ）のＳＧ型糖鎖リモデリング抗体が作製される工程を示す。図３Ｃは、図３Ｂと同様に、抗体（ＩＩＩ）に対して、ＭＳＧ型糖鎖ドナー分子を糖鎖転移させることで（ＩＶ）のＭＳＧ型糖鎖リモデリング抗体が作製される工程を示す。  ここで用いられるＳＧ型糖鎖ドナー分子及びＭＳＧ型糖鎖ドナー分子は、各々の非還元末端のシアル酸がアジド基を有するＰＥＧリンカーで修飾されたものであり、作製されるＳＧ型Ｎ２９７糖鎖リモデリング抗体及びＭＳＧ型Ｎ２９７糖鎖リモデリング抗体においても、図２のＢ及びＣで示したとおり、非還元末端のシアル酸が同様の修飾を受けたものとなる。
【図４】トラスツズマブの軽鎖のアミノ酸配列（配列番号１）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号２）を示す。
【図５】改変抗ＨＥＲ２抗体の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号１）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号３）を示す。
【図６】（ａ）ヒトＳＴＩＮＧ  野生型のアミノ酸配列、（ｂ）ヒトＳＴＩＮＧ  ＲＥＦ変異型（Ｒ２３２Ｈ）のアミノ酸配列、及び、（ｃ）ヒトＳＴＩＮＧ  ＨＡＱ変異体（Ｒ７１Ｈ，Ｇ２３０Ａ，Ｒ２９３Ｑ）のアミノ酸配列を示す。
【図７】ＣＤＮ誘導体の腫瘍内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白四角線は化合物番号６ａ投与群、白逆三角線は化合物番号８ｂ投与群、白丸線は化合物番号９ｂ投与群を示す。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図８】抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）及び抗ＬＰＳ抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白三角線は、参考例１で作製した改変抗ＨＥＲ２抗体に実施例８ｂの化合物をコンジュゲートさせた抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）投与群、黒三角線は、参考例２で作製した改変抗ＬＰＳ抗体に同じく実施例８ｂの化合物をコンジュゲートさせた抗ＬＰＳ抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）投与群を示す。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図９】抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（２）及び（３）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白四角線は抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（２）投与群、白三角線は抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（３）投与群を示す。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図１０】抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１９）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白三角線は抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１９）投与群を示す。抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１９）は薬物リンカーがシステインコンジュゲーションで抗体に結合されている。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図１１】抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）及び（９）〜（１２）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白三角線は抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（９）投与群、白逆三角線は抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１０）投与群、白ひし形線は抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１１）投与群、白丸線は抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１２）投与群、白四角線は抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）投与群を示す。抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（９）、（１０）、（１１）、（１２）、（１）はそれぞれ異なるリンカーで実施例８ｂの化合物がコンジュゲーションされている。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図１２】抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（１）、抗ＨＥＲ２抗体２及び化合物番号８ｂの静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白三角線は抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（１）の６０μｇ投与群、黒逆三角線は抗ＨＥＲ２抗体２の５９μｇ投与群、黒丸線は化合物番号８ｂの１．２μｇ投与群を示す。抗ＨＥＲ２抗体２及び化合物番号８ｂの投与量は、抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（１）を構成する各成分の当量である。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図１３】（ａ）抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（２）及び（３）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。（ｂ）抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（４）、（５）、（７）及び（８）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。（ｃ）抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（６）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、各白シンボル線は評価した各抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（２）〜（８）投与群を示す。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図１４】抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（９）及び（１０）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白三角線は抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（９）投与群、白丸線は抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（１０）投与群を示す。抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（９）、（１０）は薬物平均結合数が約２のＭＳＧ型糖鎖リモデリング抗体を使用した抗体−ＣＤＮコンジュゲートである。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図１５】抗ＥｐｈＡ２抗体及び抗ＥｐｈＡ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白丸線は抗ＥｐｈＡ２抗体投与群、白三角線は抗ＥｐｈＡ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）投与群を示す。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図１６】抗ＣＤ３３抗体及び抗ＣＤ３３抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白丸線は抗ＣＤ３３抗体投与群、白三角線は抗ＣＤ３３抗体−ＣＤＮコンジュゲート（１）投与群を示す。縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）、横軸は腫瘍移植後の日数を示している。
【図１７】ペルツズマブの軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２８）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号２９）を示す。
【図１８】改変抗ＨＥＲ２抗体２の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２８）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号３０）を示す。
【図１９】抗ＣＤ３３抗体の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号３１）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号３２）を示す。
【図２０】抗ＥｐｈＡ２抗体の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号３３）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号３４）を示す。
【図２１】抗ＣＤＨ６抗体の軽鎖のアミノ酸配列（配列番号３５）及び重鎖のアミノ酸配列（配列番号３６）を示す。
【図２２】抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（１１）及び（１２）の静脈内投与による抗腫瘍効果を示す。図中の黒四角線はビヒクル群、白三角線は抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（１１）投与群、白丸線は抗ＨＥＲ２抗体２−ＣＤＮコンジュゲート（１２）投与群を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
本発明は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する新規ＣＤＮ誘導体及びその抗体薬物コンジュゲート、並びにこれらの使用に関する。本発明の新規ＣＤＮ誘導体は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有し、免疫細胞を賦活化してインターフェロンやサイトカインの産生を誘導する。また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体は、当該免疫細胞の賦活化により抗腫瘍効果を発揮する。新規ＣＤＮ誘導体は、免疫機能を賦活化したい目的の組織に直接投与されてもよいし、又は、標的細胞（例えば、腫瘍細胞又は免疫細胞）を認識し結合できる抗体に任意のリンカーを介して連結されて全身投与されてもよい。
【００６２】
ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｇｅｎｅｓ）とは、小胞体に局在する膜貫通型のアダプタータンパク質である。ＳＴＩＮＧには、先天的な多型が高い頻度で存在することが知られている（ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ、２０１３  Ｏｃｔ、２１、８（１０）、ｅ７７８４６）。ＳＴＩＮＧ変異型としては、例えば、２３２番目のアミノ酸がアルギニン（Ｒ）からヒスチジン（Ｈ）に変異したＲ２３２Ｈ変異や、７１番目のアルギニン（Ｒ）がヒスチジン（Ｈ）に、２３０番目のグリシン（Ｇ）がアラニン（Ａ）に、２９３番目のアルギニン（Ｒ）がグルタミン（Ｑ）に変異したＨＡＱ変異が知られている。このようなＳＴＩＮＧの多型では、ＳＴＩＮＧアゴニスト刺激により誘導されるサイトカイン産生量等の応答の強さに違いがあることが知られている（Ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１１、１２、２６３−２６９）。そのため、ヒトにおいて安定してＳＴＩＮＧアゴニストが作用するためには、各ＳＴＩＮＧの型に対して活性を有することが望ましい。
【００６３】
本明細書において、「がん」、「癌」及び「腫瘍」は同じ意味に用いている。
【００６４】
本発明において、「免疫賦活化活性」とは、何らかの形で、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、好中球等の抗腫瘍免疫に関与する免疫細胞の活性化を引き起こすことをいい、例えばサイトカイン及びケモカインの産生、免疫活性化マーカーの発現上昇、免疫抑制性マーカーの発現低下、細胞内シグナル伝達系のリン酸化等の変化、遺伝子発現の変化等、あらゆる免疫細胞の構造や機能上の変化を引き起こすことをいう。また、腫瘍細胞が抗腫瘍免疫を誘導する変化を引き起こすことも含み、例えば免疫細胞を賦活化又は遊走を誘導するサイトカイン及びケモカインの産生、免疫細胞に対する感受性亢進等を誘導することをいう。
【００６５】
本発明において、「抗腫瘍効果」とは、薬物により腫瘍細胞に対して直接的又は間接的に影響することで、腫瘍の減少又は縮退を誘導することをいう。例えば、腫瘍細胞に対して薬物が直接的な傷害を与える、腫瘍細胞が薬物の刺激によって抗腫瘍免疫を賦活化する、腫瘍細胞へ送達された薬物が細胞外へ放出等され腫瘍細胞周辺の抗腫瘍免疫が賦活化すること等により、腫瘍細胞数の減少及び傷害、又は腫瘍の縮退を引き起こすことを抗腫瘍効果という。
【００６６】
本発明において、「細胞傷害活性」とは、何らかの形で、細胞に病理的な変化を引き起こすことをいい、直接的な外傷にとどまらず、ＤＮＡの切断や塩基の二量体の形成、染色体の切断、細胞分裂装置の損傷、各種酵素活性の低下などあらゆる細胞の構造や機能上の損傷を引き起こすことをいう。
【００６７】
本発明において、「細胞」には、動物個体内の細胞、培養細胞も含んでいる。
【００６８】
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００６９】
本明細書において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、総炭素数が６を超えなければ、アルキル基上にシクロプロパンを有していてもよい。「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えば、例えば以下の構造：
【００７０】
【化４７】
2020050406.tif 000049
（波線は置換位置を示す。）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書において、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味する。
【００７２】
本明細書において、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、炭素数２〜６の直鎖、分岐鎖のアルキニル基を意味する。
【００７３】
本明細書において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６の飽和環状炭化水素基を意味する。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は、総炭素数が６を超えなければ、複数のアルキル基で置換されていてもよい。「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」としては、例えば、以下の構造：
【００７４】
【化４８】
2020050406.tif 000050
（波線は置換位置を示す。）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書において、「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分岐鎖のアルキル基の任意の位置に１又は２個のヒドロキシ基が置換しているアルキル基を意味する。「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」は、総炭素数が６を超えなければ、アルキル基上にシクロプロパンを有していてもよい。「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えば、以下の構造：
【００７６】
【化４９】
2020050406.tif 000051
（波線は置換位置を示す。）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明において、「アミノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の任意の位置に１又は２個のアミノ基が置換しているアルキル基を意味する。「アミノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、総炭素数が６を超えなければ、アルキル基上にシクロプロパンを有していてもよい。「アミノＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、例えば、以下の構造：
【００７８】
【化５０】
2020050406.tif 000052
（波線は置換位置を示す。）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
＜１．新規ＣＤＮ誘導体＞
本発明の新規ＣＤＮ誘導体は、次式（Ｉａ）：
【００８０】
【化５１】
2020050406.tif 000053
で示される構造を有する。
【００８１】
Ｌ１は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、２−ヒドロキシアセチルアミノメチル基及び２−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル基からなる群から選択される１〜３個の基により任意の位置で置換されていてもよい、次式
【００８２】
【化５２】
2020050406.tif 000054
（ここで、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示し、
Ｚ５は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示す）
からなる群から選択される基を示す。
【００８３】
また、Ｌ１は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、２−ヒドロキシアセチルアミノメチル基及び２−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］エチル基からなる群から選択される１〜３個の基により任意の位置で置換されていてもよい、次式
【００８４】
【化５３】
2020050406.tif 000055
（ここで、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基を示し、
Ｒ７及びＲ７’は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基は、ハロゲン原子及びオキソ基からなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ８’は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示し、
Ｚ５は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示す）
からなる群から選択される基を示す。
【００８５】
Ｌ１は、好ましくは、次式からなる群から選択される基
【００８６】
【化５４】
2020050406.tif 000056
（ここで、Ｒ９及びＲ９’は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１０は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１１’は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子若しくはメチル基を示すか、又は、Ｒ１１及びＲ１１’が結合してシクロプロパンを示し、
Ｚ４は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は酸素原子を示す）
である。
【００８７】
また、Ｌ１は、好ましくは、次式からなる群から選択される基
【００８８】
【化５５】
2020050406.tif 000057
（ここで、Ｒ１３及びＲ１３’は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１２は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｚ４は、前に定義したとおりである）
である。
【００８９】
さらにまた、Ｌ１は、好ましくは、次式からなる群から選択される基
【００９０】
【化５６】
2020050406.tif 000058
（ここで、Ｒ１４は、水素原子又は−ＮＨ２を示し、
Ｒ１５は、水素原子又は−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｒ１６は、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を示す）
である。
【００９１】
Ｌ１は、より好ましくは、次式からなる群から選択される基
【００９２】
【化５７】
2020050406.tif 000059
である。
【００９３】
Ｌ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＮＨ２、ヒドロキシＣ１−Ｃ３アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ３アルキル基から選択される。
【００９４】
Ｑ１及びＱ１’は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、チオール基又はボラノ基（ＢＨ３−）を示す。Ｑ１は、好ましくは、ヒドロキシ基又はチオール基である。Ｑ１’は、好ましくは、ヒドロキシ基又はチオール基である。より好ましくは、Ｑ１及びＱ１’の組合せは、Ｑ１及びＱ１’がチオール基であるか、又は、Ｑ１及びＱ１’がヒドロキシ基である。
【００９５】
Ｑ２及びＱ２’は、それぞれ独立して、酸素原子又は硫黄原子を示す。好ましくは、Ｑ２及びＱ２’は、ともに酸素原子であるか又はともに硫黄原子である。
【００９６】
Ｑ１及びＱ２の組合せは、好ましくは、Ｑ１がチオール基でありかつＱ２が酸素原子であるか、あるいは、Ｑ１がチオール基でありかつＱ２が硫黄原子である。
【００９７】
Ｑ１’及びＱ２’の組合せは、好ましくは、Ｑ１’がチオール基でありかつＱ２’が酸素原子であるか、Ｑ１’がヒドロキシ基でありかつＱ２’が酸素原子であるか、あるいはＱ１’がチオール基でありかつＱ２’が硫黄原子である。
【００９８】
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示す。Ｘ１は、好ましくは、酸素原子である。Ｘ２は、好ましくは、酸素原子である。より好ましくは、Ｘ１及びＸ２が酸素原子である。
【００９９】
Ｙ１及びＹ２は、酸素原子又は−ＣＨ２−を示す。Ｙ１は、好ましくは、酸素原子である。Ｙ２は、好ましくは、酸素原子である。より好ましくは、Ｙ１及びＹ２が酸素原子である。
【０１００】
Ｘ３及びＸ４は、下記（ｉｉｉ）又は（ｉｖ）：
（ｉｉｉ）Ｙ１が酸素原子のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｉｖ）Ｙ１が−ＣＨ２−のとき、Ｘ３−Ｘ４は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示す。Ｘ３及びＸ４は、好ましくは、上記（ｉｉｉ）の−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１０１】
Ｘ５及びＸ６は、下記（ｖ）又は（ｖｉ）：
（ｖ）Ｙ２が酸素原子のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＦ２−を示す；又は
（ｖｉ）Ｙ２が−ＣＨ２−のとき、Ｘ５−Ｘ６は、−Ｏ−ＣＨ２−を示す、
から選択される基を示す。Ｘ５及びＸ６は、好ましくは、上記（ｖ）の−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０１０２】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ３、−ＮＨＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒ’は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基は、１乃至６個のハロゲン原子で置換されてもよい、Ｒ’’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示す）を示す。
【０１０３】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基又はフッ素原子である。
【０１０４】
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基又はフッ素原子である。
【０１０５】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシ基又はフッ素原子である。
【０１０６】
Ｗ１は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ−を示す。
【０１０７】
Ｒ５は、下記（ｖｉｉ）乃至（ｘ）：
（ｖｉｉ）Ｗ１が窒素原子のとき、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ６アルキル基を示す；
（ｖｉｉｉ）Ｗ１が酸素原子のとき、Ｒ５は存在せず；
（ｉｘ）Ｗ１が硫黄原子のとき、Ｒ５は存在せず；又は
（ｘ）Ｗ１が−ＣＨ−のとき、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、−ＮＨ２又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す、
から選択される基を示す。Ｗ１が窒素原子のとき、Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。Ｗ１が−ＣＨ−のとき、Ｒ５は、好ましくは、水素原子である。
【０１０８】
Ｗ２は、窒素原子又は−ＣＨ＝を示す。Ｗ２は、好ましくは−ＣＨ＝である。
【０１０９】
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子又は−ＮＨ２を示す。Ｒ４は、好ましくは、水素原子である。
【０１１０】
Ｚ１−Ｚ２−Ｚ３は一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＸ＝ＣＸ−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す）又は下記式のいずれかで表される基
【０１１１】
【化５８】
2020050406.tif 000060
（ここで、アステリスクは、Ｗ１に結合していることを示し、波線は、＝Ｃ−の炭素原子に結合していることを示す）から選択される基を示す。Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、好ましくは、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、又は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ’’’−（ここで、Ｒ’’’は、−Ｏ−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−を示す）である。
【０１１２】
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体は、好ましくは、次式：
【０１１３】
【化５９】
2020050406.tif 000061
で示される構造を有する。
【０１１４】
Ｌ１は、前に定義したとおりである。
【０１１５】
Ｑ３及びＱ３‘は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はチオール基を示す。好ましくは、Ｑ３及びＱ３‘は、ともにチオール基である。
【０１１６】
Ｒ２１及びＲ２２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ基又はフッ素原子を示す。Ｒ２１は、好ましくは、ヒドロキシ基である。Ｒ２２は、好ましくは、フッ素原子である。
【０１１７】
Ｗ５は、−ＮＨ−又は硫黄原子を示す。
【０１１８】
本発明の新規ＣＤＮ誘導体の製造方法は、後述する＜３．製造方法＞に記載する。
【０１１９】
＜２．抗体薬物コンジュゲート＞
本発明の新規ＣＤＮ誘導体は、目的の組織に直接投与（例えば、腫瘍内投与）されてもよいし、あるいは、標的細胞（例えば、腫瘍細胞又は免疫細胞）を認識し結合できる抗体に任意のリンカーを介して連結された抗体薬物コンジュゲートとして投与されてもよい。
【０１２０】
本発明の抗体薬物コンジュゲートは、次式（ＩＩ）：
【０１２１】
【化６０】
2020050406.tif 000062
で示される。ｍ１は抗体薬物コンジュゲートにおける抗体１分子あたりの薬物結合数を示し、Ａｂは、抗体又は該抗体の機能性断片を示し、Ｌは、ＡｂとＤを連結するリンカーを示し、Ｄは上述した新規ＣＤＮ誘導体（本明細書中、新規ＣＤＮ誘導体が抗体薬物コンジュゲートの一部として使用される場合、単に「薬物」とも称する）を示す。
【０１２２】
薬物Ｄは、免疫細胞を賦活化する活性、具体的には、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する化合物である。薬物Ｄは、リンカーの一部又は全部が標的細胞（例えば、腫瘍細胞又は免疫細胞）内で切断されると、本来の構造で遊離し、免疫賦活化効果が発揮される。免疫細胞に対する標的細胞の感受性亢進又は標的細胞を介した免疫細胞の賦活化により、目的の機能が発揮される。目的の機能としては、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性に関連する機能であれば特に限定されないが、好ましくは、抗腫瘍活性である。すなわち、腫瘍を標的とする抗体（例えば、抗ＨＥＲ２抗体）に任意のリンカーを介して連結された薬物Ｄは、標的の細胞又は組織に送達され、リンカーの一部又は全部が切断され、免疫細胞に対する標的細胞の感受性亢進又は標的細胞を介した免疫細胞の賦活化（例えば、インターフェロンやサイトカインの産生）を通じて抗腫瘍効果を発揮する。
【０１２３】
本発明の抗体薬物コンジュゲートに結合される薬物Ｄは、次式（Ｉ）：
【０１２４】
【化６１】
2020050406.tif 000063
（ここで、
Ｌは、Ｌ１又はＬ２に含まれる任意の−ＮＨ２又はヒドロキシ基と結合し、
Ｌ１は、上記＜１．新規ＣＤＮ誘導体＞で規定したとおりであり、
Ｌ２は、下記（ｉ）又は（ｉｉ）：
（ｉ）Ｌと結合するとき、Ｌ２は、−ＮＨＲ’、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基又はアミノＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、ここで、Ｒ’は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示し、該Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基は、１乃至６個のハロゲン原子で置換されてもよい；又は
（ｉｉ）Ｌと結合しないとき、Ｌ２は、水素原子又はハロゲン原子を示す、
から選択される基を示し、
Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２、Ｑ２’、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、上記＜１．新規ＣＤＮ誘導体＞で規定したとおりである。
【０１２５】
Ｌ２は、Ｌと結合する場合、好ましくは、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２又は−ＣＨ２ＯＨである。Ｌ２は、Ｌと結合しない場合、好ましくは、水素原子又はフッ素原子である。
【０１２６】
本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄは、好ましくは、以下の２式：
【０１２７】
【化６２】
2020050406.tif 000064
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又は−ＮＨ２を示し、
Ｗ３は、−ＮＨ−、酸素原子、硫黄原子又は−ＣＨ２−を示し、
Ｗ４は、−ＣＨ＝又は窒素原子を示す）のいずれかで示される。
【０１２８】
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄは、好ましくは、以下の２式：
【０１２９】
【化６３】
2020050406.tif 000065
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２、Ｑ２’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８及びＲ１８’は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される。
【０１３０】
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄは、好ましくは、以下の８式：
【０１３１】
【化６４】
2020050406.tif 000066
（ここで、Ｌ１、Ｑ１、Ｑ１’、Ｑ２及びＱ２’は、前に定義したとおりであり、
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０及びＲ２０’は、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子を示す）
のいずれかで示される。
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄは、好ましくは、以下の４式：
【０１３２】
【化６５】
2020050406.tif 000067
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される。
【０１３３】
さらにまた、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄは、好ましくは、以下の４式：
【０１３４】
【化６６】
2020050406.tif 000068
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される。
【０１３５】
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄは、好ましくは、以下の４式：
【０１３６】
【化６７】
2020050406.tif 000069
（ここで、Ｌ１は、前に定義したとおりである）
のいずれかで示される。
【０１３７】
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄは、好ましくは、次式：
【０１３８】
【化６８】
2020050406.tif 000070
（ここで、Ｌ１、Ｑ３、Ｑ３‘、Ｒ２１、Ｒ２２及びＷ５は、上記＜１．新規ＣＤＮ誘導体＞で規定したとおりである）で示される。
【０１３９】
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄにおいて、Ｌ１は、好ましくは、以下：
【０１４０】
【化６９】
2020050406.tif 000071
のいずれかで示される。
【０１４１】
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄにおいて、Ｌ１は、好ましくは、以下の４式：
【０１４２】
【化７０】
2020050406.tif 000072
（式中、アステリスクはＬと結合していることを示す）のいずれかで示される。
【０１４３】
また、本発明の新規ＣＤＮ誘導体又は本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される薬物Ｄは、好ましくは、以下の４式：
【０１４４】
【化７１】
2020050406.tif 000073
（ここで、アステリスクはＬと結合していることを示し、Ｑ３、Ｑ３‘及びＷ５は、上記＜１．新規ＣＤＮ誘導体＞で規定したとおりである）のいずれかで示される。
【０１４５】
＜２．１．リンカー構造＞
本発明の抗体薬物コンジュゲートにおいて薬物を抗体に結合させるリンカー構造について説明する。本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用されるリンカーは、抗体と薬物とを連結させるリンカーとして当業者が理解するものであれば特に限定されない。本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用されるリンカーとしては、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｅｌｌ、２０１８、９（１）：３３−４６、Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ、２０１５、３２：３５２６−３５４０、又は、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．、２０１６、１７、５６１に記載されるリンカーが挙げられるが、これらに限定されない。リンカーは、生体内で切断されるリンカーであっても、生体内で切断されないリンカーであってもよいが、好ましくは、生体内で切断されるリンカーである。
【０１４６】
本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用されるリンカーとしては、例えば、薬物を抗体のＦｃ部分の糖鎖又はリモデリングされた糖鎖に結合させる（本明細書中、「糖鎖コンジュゲーション」という場合がある）リンカー（例えば、ＷＯ２０１８／００３９８３に記載される）、又は、薬物を抗体の任意のアミノ酸残基（例えば、システイン残基又はリジン残基）に結合させるリンカー（例えば、ＷＯ２０１４／０５７６８７に記載される）が挙げられるが、これらに限定されない。薬物を抗体の任意のアミノ酸残基に結合させるリンカーとしては、好ましくは、Ａｂのシステインのスルフヒドリル基（ＳＨ基）とチオエーテル結合する場合（本明細書中、「システインコンジュゲーション」という場合がある）又はＡｂのリジンのアミノ基（ＮＨ２基）とアミド結合する場合（本明細書中、「リジンコンジュゲーション」という場合がある）が挙げられ、好ましくは、システインコンジュゲーションである。
【０１４７】
本発明の好ましいリンカーＬは、次の式で表される。
−Ｌｂ−Ｌａ−Ｌｐ−Ｌｃ−＊
（ここで、アステリスクは、薬物ＤのＬ１又はＬ２に含まれる任意のアミノ基又はヒドロキシ基と結合していることを示す。）で示される。
【０１４８】
まず、Ｌｐについて説明する。
【０１４９】
Ｌｐは、生体内又は標的細胞において切断可能なアミノ酸配列からなるリンカー（以下、本明細書中、ペプチドリンカーともいう）を示すか、又は存在しない。
【０１５０】
Ｌｐは、例えば、ペプチダーゼやエステラーゼ等の酵素の作用によって、切断される。Ｌｐは、２から７個（好ましくは、２から４個）のアミノ酸で構成されるペプチドである。Ｌｐは、そのＮ末端において後述するＬａの右端のカルボニル基とアミド結合を形成し、Ｃ末端においてＬｃのアミノ基（−ＮＨ−）とアミド結合を形成する。前記ペプチダーゼ等の酵素によって、ＬｐのＣ末端側のアミド結合が切断される。
【０１５１】
Ｌｐを構成するアミノ酸は特に限定されることはないが、例えば、Ｌ−又はＤ−アミノ酸であり、好ましくはＬ−アミノ酸である。また、α−アミノ酸の他、β−アラニン、ε−アミノカプロン酸、γ−アミノ酪酸等の構造のアミノ酸であってもよく、さらには、例えば、Ｎ−メチル化されたアミノ酸等の非天然型のアミノ酸であってもよい。Ｌｐのアミノ酸配列は、特に限定されないが、構成するアミノ酸として、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）、バリン（Ｖａｌ；Ｖ）、アラニン（Ａｌａ；Ａ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ；Ｆ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ；Ｅ）、イソロイシン（Ｉｌｅ；Ｉ）、プロリン（Ｐｒｏ；Ｐ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ロイシン（Ｌｅｕ；Ｌ）、メチオニン（Ｍｅｔ；Ｍ）、セリン（Ｓｅｒ；Ｓ）、リシン（Ｌｙｓ；Ｋ）及びアスパラギン酸（Ａｓｐ；Ｄ）等を挙げることができる。これらのうちで好ましくは、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）、バリン（Ｖａｌ；Ｖ）、アラニン（Ａｌａ；Ａ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ：Ｆ）、シトルリン（Ｃｉｔ）である。これらのアミノ酸は重複してもよく、任意に選択されたアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する。また、アミノ酸の種類によって、薬物遊離のパターンをコントロールすることができる。
【０１５２】
Ｌｐの具体例としては、例えば、−ＧＧＶＡ−、−ＶＡ−、−ＧＧＦＧ−、−ＦＧ−、−ＧＧＰＩ−、−ＰＩ−、−ＧＧＶＣｉｔ−、−ＶＣｉｔ−、−ＧＧＶＫ−、−ＶＫ−、−ＧＧＦＣｉｔ−、−ＦＣｉｔ−、−ＧＧＦＭ−、−ＦＭ−、−ＧＧＬＭ−、−ＬＭ−、−ＧＧＩＣｉｔ−、−ＩＣｉｔ−を挙げることができる。リンカーＬｐは、好ましくは、−ＧＧＶＡ−、−ＶＡ−、−ＧＧＦＧ−、−ＦＧ−、−ＧＧＶＣｉｔ−、−ＶＣｉｔ−、−ＧＧＦＣｉｔ−、−ＦＣｉｔ−である。リンカーＬｐは、より好ましくは、−ＧＧＶＡ−、−ＧＧＦＧ、−ＧＧＶＣｉｔ−である。また、リンカーＬｐは、好ましくは、−ＧＧＦＧ−又は−ＧＧＰＩ−である。
【０１５３】
次に、Ｌａについて説明する。
【０１５４】
Ｌａは、以下：
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ３−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）ｎ４−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、及び、
−（ＣＨ２）ｎ９−Ｃ（＝Ｏ）−
（ここで、式中、ｎ２は１〜３の整数（好ましくは、１又は２）を示し、ｎ３は１〜５の整数（好ましくは、２〜５の整数、より好ましくは、３又は４）を示し、ｎ４は０〜２の整数（好ましくは、０又は１）を示し、ｎ９は２〜７の整数（好ましくは、２〜５の整数、より好ましくは、２、３又は５）を示す）からなる群から選択されるいずれか一つを示す。
【０１５５】
Ｌａは、好ましくは、以下：
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２）２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−ＣＨ２−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−、及び、
からなる群から選択されるいずれか一つを示す。
【０１５６】
Ｌａは、より好ましくは、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
又は
−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−
である。
【０１５７】
Ｌａは、さらにより好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１５８】
次に、Ｌｂについて説明する。
【０１５９】
Ｌｂは、糖鎖コンジュゲーションのリンカーに使用されるスペーサー（本明細書中、「糖鎖コンジュゲーションのリンカーのスペーサー」ともいう）、又は、システインコンジュゲーションに使用されるスペーサー（本明細書中、「システインコンジュゲーションのリンカーのスペーサー」ともいう）を示す。
【０１６０】
＜Ｌｂが「糖鎖コンジュゲーションのリンカーのスペーサー」の場合＞
Ｌｂが「糖鎖コンジュゲーションのリンカーのスペーサー」の場合、Ｌｂは、特に限定されないが、例えば、次式で示されるスペーサーが挙げられる。
【０１６１】
【化７２】
2020050406.tif 000074
【０１６２】
【化７３】
2020050406.tif 000075
又は、
【０１６３】
【化７４】
2020050406.tif 000076
【０１６４】
上記で示されるそれぞれの構造式において、アステリスク（＊）はＬａの左端の−（Ｃ＝Ｏ）−又は−ＣＨ２−と結合していることを示し、波線はＡｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖と結合していることを示す。
【０１６５】
ＬｂにＬｂ−１、Ｌｂ−２又はＬｂ−３のいずれかを選択する場合、トリアゾール環部位は、幾何異性構造を有し、１つのＬｂ中に、２種類の構造のうちのいずれか一方を含むか、又は、それらの混合物を含む。本発明の抗体薬物コンジュゲートは、抗体１分子に複数の薬物を結合させることができる。抗体１分子に複数の薬物を結合させる場合、Ｌｂも複数存在することになる（例えば、後述する＜３．製造方法＞のＥ法に示した抗体薬物コンジュゲートの模式図（１ｅ）を参照のこと）。ＬｂがＬｂ−１、Ｌｂ−２又はＬｂ−３のいずれかから選択され、そのＬｂが抗体１分子に対し複数存在する場合（例えば、後述するｍ２が１又は２の場合）、それぞれのＬｂにおいて、トリアゾール環部位は幾何異性構造を有し、１つのＬｂ中に、２種類の構造のうちのいずれか一方を含むか、又は、それらの混合物を含む。
【０１６６】
＜Ｌｂが「システインコンジュゲーションのリンカーのスペーサー」の場合＞
Ｌｂが、「システインコンジュゲーションのリンカーのスペーサー」の場合、Ｌｂは、特に限定されないが、例えば、−（スクシンイミド−３−イル−Ｎ）−が挙げられる。本発明において、「−（スクシンイミド−３−イル−Ｎ）−」は、次式：
【０１６７】
【化７５】
2020050406.tif 000077
で示される構造を有する。上記で示される構造式において、アステリスクはＬａと結合していることを示し、波線は抗体のシステイン残基の側鎖とチオエーテルを形成して結合している。
【０１６８】
次に、Ｌｃについて説明する。
【０１６９】
Ｌｃは、−ＮＨ−ＣＨ２−、―ＮＨ−フェニル基−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−又は―ＮＨ−ヘテロアリール基−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−を示すか、あるいは、存在しない。ここで、フェニル基としては、好ましくは、１，４−フェニル基であり、ヘテロアリール基として好ましくは、２，５−ピリジル基、３，６−ピリジル基、２，５−ピリミジル基又は２，５−チエニル基である。Ｌｃは、好ましくは、−ＮＨ−ＣＨ２−であるか、又は存在しない。
【０１７０】
本発明のより好ましいリンカーＬは、
薬物と抗体の結合様式が「糖鎖コンジュゲーション」である場合、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＧ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＶＡ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＶＣｉｔ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＣｉｔ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＩＣｉｔ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＭ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＰＩ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＬＭ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＦＧ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＶＡ−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＧ−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＶＡ−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＶＣｉｔ−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＣｉｔ−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ここで、ＺＬ１は、上記Ｌｂの以下で示される構造式：
【０１７１】
【化７６】
2020050406.tif 000078
を示す）であり、あるいは、
薬物と抗体の結合様式が「システインコンジュゲーション」である場合、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＧ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＶＡ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＶＣｉｔ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＣｉｔ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＩＣｉｔ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＭ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＰＩ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＬＭ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＦＧ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＶＡ−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＧ−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＶＡ−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＶＣｉｔ−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＣｉｔ−ＮＨ−ＣＨ２−、
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
−ＺＬ２−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ここで、ＺＬ２は、上記Ｌｂの以下で示される構造式：
【０１７２】
【化７７】
2020050406.tif 000079
で示される−（スクシンイミド−３−イル−Ｎ）−を示す。）
である。
【０１７３】
本発明のより好ましいリンカーＬは、薬物と抗体の結合様式が「糖鎖コンジュゲーション」であり、
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＦＧ−ＮＨ−ＣＨ２−、
又は
−ＺＬ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＧＧＰＩ−ＮＨ−ＣＨ２−、
（ここで、ＺＬ１は、上記Ｌｂの以下で示される構造式：
【０１７４】
【化７８】
2020050406.tif 000080
を示す）である。
【０１７５】
上記の「好ましいリンカーＬ」及び「より好ましいリンカーＬ」における右端は、式（Ｉ）のＬ１又はＬ２に含まれる任意の−ＮＨ２又はヒドロキシ基と結合している。
【０１７６】
＜２．２．  抗体及びその糖鎖修飾＞
＜２．２．１  抗体＞
本明細書において、「遺伝子」とは、蛋白質のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列が含まれるヌクレオチドもしくはヌクレオチド配列、またはその相補鎖を意味し、例えば、蛋白質のアミノ酸をコードするヌクレオチド配列が含まれるヌクレオチド配列またはその相補鎖であるポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ等は「遺伝子」の意味に含まれる。
【０１７７】
本明細書において、「ヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」又は「ヌクレオチド配列」と「核酸」は同義であり、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、プローブ、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、プライマー等も「ヌクレオチド」又は「ヌクレオチド配列」の意味に含まれる。
【０１７８】
本明細書においては、「ポリペプチド」、「ペプチド」、「蛋白質」は区別せずに用いている。
【０１７９】
本明細書において、「抗体の機能性断片」とは、「抗体の抗原結合断片」とも呼ばれ、抗原との結合活性を有する抗体の部分断片を意味しており、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｉａｂｏｄｙ、線状抗体及び抗体断片より形成された多特異性抗体等を含む。また、Ｆ（ａｂ’）２を還元条件下で処理した抗体の可変領域の一価の断片であるＦａｂ’も抗体の抗原結合断片に含まれる。但し、抗原との結合能を有している限りこれらの分子に限定されない。また、これらの抗原結合断片には、抗体蛋白質の全長分子を適当な酵素で処理したもののみならず、遺伝子工学的に改変された抗体遺伝子を用いて適当な宿主細胞において産生された蛋白質も含まれる。
【０１８０】
本発明の機能性断片は、ＩｇＧ重鎖のＦｃ領域においてよく保存されたＮ結合型糖鎖による修飾を受けるアスパラギン（Ａｓｎ２９７）及びその周辺のアミノ酸を保持し、且つ抗原との結合能を有している機能性断片を含む。
【０１８１】
本発明の抗体薬物コンジュゲートに使用される抗体は、免疫グロブリンを意味し、抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子である。本発明の抗体として、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹのいずれのクラスでもよいが、ＩｇＧが好ましい。また、サブクラスとして、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２のいずれであってもよいがＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４が好ましい（ＩｇＧ重鎖のＦｃ領域にＡＤＣＣ及びＡＤＣＰ活性に影響する変異を持つ抗体を含む）。
【０１８２】
本発明の抗体のアイソタイプとしてＩｇＧ１を用いる場合は、定常領域のアミノ酸残基の一部を置換することによって、エフェクター機能を調整することが可能である（ＷＯ８８／０７０８９、ＷＯ９４／２８０２７、ＷＯ９４／２９３５１参照）。ＩｇＧ１の変異体としては、例えば、ＩｇＧ１  ＬＡＬＡ変異（ＩｇＧ１−Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ）が挙げられる。前記Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５ＡはＥＵ  ｉｎｄｅｘ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｖｏｌ．６３，Ｎｏ．１（Ｍａｙ  １５，１９６９），ｐｐ．７８−８５）により特定される２３４位及び２３５位のロイシンのアラニンへの置換を示す。
【０１８３】
抗体は、いずれの種に由来してもよいが、好ましくは、ヒト、ラット、マウス及びウサギを例示できる。ヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。モノクローナル抗体には、ラット抗体、マウス抗体、ウサギ抗体等の非ヒト動物由来のモノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、それらの機能性断片、又はそれらの修飾体が含まれる。
【０１８４】
抗体は、好ましくは、腫瘍細胞又は免疫細胞を標的にする抗体であるが、これらに限定されない。抗体は、より好ましくは、腫瘍細胞を標的にする抗体である。
【０１８５】
腫瘍細胞を標的にする抗体が使用される場合、抗体としては、腫瘍細胞を認識できる特性、腫瘍細胞に結合できる特性、腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性、さらには腫瘍細胞を傷害する特性の一又はそれ以上の特性を備えていることが好ましい。本発明の抗体にリンカーを介して結合される薬物は、ＳＴＩＮＧアゴニスト活性を有する。本発明の薬物はインターフェロン制御因子３（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ−３（ＩＲＦ３））のシグナルを活性化してインターフェロンを誘導する。従って、本発明の抗体薬物コンジュゲートに腫瘍細胞を標的にする抗体が使用される場合、抗体薬物コンジュゲートは体内に投与された後、腫瘍部位に送達され、腫瘍細胞内に取り込まれたあとペプチダーゼ等によってリンカー部分が切断されて薬物部分が遊離する。遊離した薬物部分はＳＴＩＮＧアゴニスト活性を通じて抗腫瘍免疫を賦活化し、抗腫瘍効果を発揮させると考えられる。
【０１８６】
抗体の腫瘍細胞への結合性は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。腫瘍細胞内への抗体の取り込みは、（１）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化するアッセイ（Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（２００８）１５，７５１−７６１）、（２）治療抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて細胞内に取り込まれた蛍光量を測定するアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｏｌ．１５，５２６８−５２８２，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００４）又は（３）治療抗体に結合するイムノトキシンを用いて、細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるというＭａｂ−ＺＡＰアッセイ（Ｂｉｏ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２８：１６２−１６５，Ｊａｎｕａｒｙ  ２０００）を用いて確認できる。イムノトキシンとしては、ジフテリア毒素の触媒領域とプロテインＧとのリコンビナント複合蛋白質蛋白質も使用可能である。
【０１８７】
本発明において、「高い内在化能」とは、当該抗体とサポリン標識抗マウス又はラットＩｇＧ抗体を添加した標的抗原発現細胞（例えば、抗ＨＥＲ２抗体を用いる場合は、ＨＥＲ２発現細胞）の生存率（抗体未添加時の細胞生存率を１００％とした相対率で表したもの）が、好ましくは７０％以下、より好ましくは６０％以下であることを意味する。
【０１８８】
本発明の抗体薬物コンジュゲートに腫瘍細胞を標的とした抗体を用いる場合、抗体自体が抗腫瘍効果を有することは、好ましいが、必須ではない。本発明の抗体薬物コンジュゲートに用いられる抗体は、腫瘍細胞内に移行する内在化の性質を有することが好ましい。
【０１８９】
薬物ならびに抗体薬物コンジュゲートの抗腫瘍活性は、腫瘍細胞への細胞傷害活性、抗細胞効果、腫瘍体積の縮退をいう。公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏの評価系を用いて、抗腫瘍活性を確認することができる。
【０１９０】
薬物ならびに抗体薬物コンジュゲートの免疫賦活化活性は、免疫細胞に対する腫瘍細胞の感受性亢進又は腫瘍細胞を介した免疫細胞の賦活化をいう。公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏの評価系を用いて、免疫賦活化活性を確認することができる。
【０１９１】
本発明に使用される抗体としては、例えば、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＦＡＰ抗体、抗ＣＤＨ１１抗体、抗ＣＤＨ６抗体、抗Ａ３３抗体、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ９８抗体、抗ＴＲＯＰ２抗体、抗ＣＥＡ抗体、抗Ｃｒｉｐｔｏ抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗Ｇ２５０抗体、抗ＭＵＣ１抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗Ｔｅｎａｓｃｉｎ−Ｃ抗体、抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＧＰＲ２０抗体又は抗ＤＲ５抗体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗体として、好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ又はペルツズマブ）、抗ＣＤＨ６抗体、抗ＣＤ３３抗体又は抗ＥｐｈＡ２抗体であり、より好ましくは、抗ＨＥＲ２抗体である。
【０１９２】
本発明の抗体は、この分野で通常実施される方法を用いて、抗原となるポリペプチドを動物に免疫し、生体内に産生される抗体を採取、精製することによって得ることができる。抗原の由来はヒトに限定されず、マウス、ラット等のヒト以外の動物に由来する抗原を動物に免疫することもできる。この場合には、取得された異種抗原に結合する抗体とヒト抗原との交差性を試験することによって、ヒトの疾患に適用可能な抗体を選別できる。
【０１９３】
また、公知の方法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ（１９７５）２５６，ｐ．４９５−４９７、Ｋｅｎｎｅｔｔ，Ｒ．ｅｄ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｐ．３６５−３６７，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８０））に従って、抗原に対する抗体を産生する抗体産生細胞とミエローマ細胞とを融合させることによってハイブリドーマを樹立し、モノクローナル抗体を得ることもできる。
【０１９４】
なお、抗原は抗原蛋白質をコードする遺伝子を遺伝子操作によって宿主細胞に産生させることによって得ることができる。
【０１９５】
本発明のヒト化抗体は公知の方法（例えば、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，８１，６８５１−６８５５，（１９８４）、Ｎａｔｕｒｅ（１９８６）３２１，ｐ．５２２−５２５、ＷＯ９０／０７８６１）に従って取得することができる。
【０１９６】
例えば、抗ＨＥＲ２抗体（ＵＳ５８２１３３７、ＷＯ２００４／００８０９９等）、抗ＣＤ３３抗体（ＷＯ２０１４／０５７６８７等）、抗ＣＤ７０抗体（ＷＯ２００４／０７３６５６等）、抗ＥｐｈＡ２抗体（ＷＯ２００９／０２８６３９等）、抗ＣＤＨ６抗体（ＷＯ２０１８／２１２１３６等）は、公知の手段によって取得することができる。
【０１９７】
本発明の抗ＨＥＲ２抗体は、特に制限はないが、例えば、以下の特性を有するものが望ましい。
（１）以下の特性を有することを特徴とする抗ＨＥＲ２抗体；
（ａ）ＨＥＲ２に特異的に結合する。
【０１９８】
（ｂ）ＨＥＲ２と結合することによってＨＥＲ２発現細胞に内在化する活性を有する。
（２）ＨＥＲ２の細胞外ドメインに結合する上記（１）に記載の抗体。
（３）前記抗体がモノクローナル抗体である上記（１）又は（２）に記載の抗体。
（４）抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）活性を有する上記（１）〜（３）のいずれかに記載の抗体。
（５）マウスモノクローナル抗体、キメラモノクローナル抗体又はヒト化モノクローナル抗体である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の抗体。
（６）重鎖定常領域がヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域であり、ＡＤＣＣ及びＡＤＣＰ活性の低減をもたらす変異を含む、上記（１）〜（３）に記載の抗体。
（７）配列番号２に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化モノクローナル抗体である上記（１）〜（４）のいずれかに記載の抗体。
（８）重鎖定常領域がヒトＩｇＧ１の重鎖定常領域であり、ＥＵインデックスにより示される２３４位及び２３５位のロイシンがアラニンに置換されている、上記（５）に記載の抗体。
（９）配列番号３に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号１に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化モノクローナル抗体である上記（８）に記載の抗体。
（１０）配列番号２９に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化モノクローナル抗体である上記（１）〜（４）に記載の抗体。
（１１）配列番号３０に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなるヒト化モノクローナル抗体である上記（１）〜（４）に記載の抗体。
（１２）重鎖カルボキシル末端において１又は２つのアミノ酸が欠失している上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の抗体。
（１３）上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターによって形質転換された宿主細胞を培養する工程及び当該工程で得られた培養物から目的の抗体を採取する工程を含む当該抗体の製造方法によって得られる抗体。
【０１９９】
＜２．２．２  抗体の糖鎖リモデリング＞
近年、不均一な抗体の糖鎖を、酵素反応によってリモデリングし、官能基を有する糖鎖を均一に導入する方法が報告されている（ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１２，７，１１０−１２２，ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１６，７，１００５−１００８）。この糖鎖リモデリング技術を用いて、部位特異的に薬物を導入し、均一なＡＤＣを合成する試みもなされている（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２０１５，２６，２２３３−２２４２，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，２３６１−２３６７，ＵＳ２０１６３６１４３６）。
【０２００】
糖鎖のリモデリングはまず加水分解酵素を利用して、蛋白質（抗体等）に付加されている不均一な糖鎖を末端のＧｌｃＮＡｃのみ残して切除し、ＧｌｃＮＡｃが付加した均一な蛋白質部分を調製する（以下、「アクセプター」という）。次に、別途調製した任意の糖鎖を用意し（以下、「ドナー」と言う）、このアクセプターとドナーを、糖転移酵素を用いて連結する。これにより、任意の糖鎖構造を持った均一な糖蛋白質を合成できる。
【０２０１】
本発明において、「糖鎖」とは、２つ以上の単糖がグリコシド結合により結合された構造単位を意味する。具体的な単糖や糖鎖を、例えば”ＧｌｃＮＡｃ−”、”ＳＧ−”のように、略号として標記することがある。構造式中でこれらの略号で記載した場合、還元末端で別の構造単位とのグリコシド結合に帰属する酸素原子又は窒素原子は、特別な定義がある場合を除き、当該糖鎖を表す略号には含まれないものとして表示される。
【０２０２】
本発明において、糖鎖の基本単位となる単糖の記載は、別に定める場合を除き、便宜上、その環構造において、環を構成する酸素原子に結合し、且つ、ヒドロキシ基（又はグリコシド結合に帰属する酸素原子）と直接結合した炭素原子を１位（シアル酸においてのみ２位）として表記する。実施例化合物の名称は、化学構造全体として付されたものであり、このルールは必ずしも適用されない。
【０２０３】
本発明において、糖鎖を記号（例えば、ＳＧ、ＭＳＧ、ＧｌｃＮＡｃ等）として記載する場合、別に定義される場合を除き、還元末端の炭素までを、当該記号に含めるものとし、Ｎ−又はＯ−グリコシド結合に帰属するＮ又はＯは、当該記号には含まれないものとする。
【０２０４】
本発明の抗体薬物コンジュゲートは、次式
【０２０５】
【化７９】
2020050406.tif 000081
で示され、抗体Ａｂ又はその機能性断片は、そのアミノ酸残基（例えば、システイン、リジン等）の側鎖から直接Ｌに結合するか、Ａｂの糖鎖又はリモデリングされた糖鎖からＬに結合している。
【０２０６】
本発明におけるＡｂの糖鎖は、Ｎ結合型糖鎖やＯ結合型糖鎖であり、好ましくは、Ｎ結合型糖鎖である。
【０２０７】
Ｎ結合型糖鎖はＮグリコシド結合、Ｏ結合型糖鎖はＯグリコシド結合により、抗体のアミノ酸側鎖と結合している。
【０２０８】
本発明のＡｂは、ＩｇＧであり、好ましくは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４である。
【０２０９】
ＩｇＧはその重鎖のＦｃ領域における２９７番目のアスパラギン残基（以下、「Ａｓｎ２９７又はＮ２９７」という。）によく保存されたＮ結合型糖鎖を有しており、抗体分子の活性や動態等に寄与することが知られている（Ｅｏｎ−Ｄｕｖａｌ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．２０１２，２８，６０８−６２２、Ｓａｎｇｌｉｅｒ−Ｃｉａｎｆｅｒａｎｉ，Ｓ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．２０１３，８５，７１５−７３６）。
【０２１０】
ＩｇＧの定常領域におけるアミノ酸配列はよく保存されており、Ｅｄｅｌｍａｎらの報告（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，６３，７８−８５，（１９６９））において、それぞれのアミノ酸がＥＵ番号（ＥＵ  ＩＮＤＥＸ）で特定されている。例えば、Ｆｃ領域においてＮ結合型糖鎖が付加するＡｓｎ２９７は、ＥＵ番号において２９７位に相当するものであり、分子の断片化や領域欠損によって実際のアミノ酸位置が変動した場合であってもＥＵ番号で表示することによってアミノ酸が一義的に特定される。
【０２１１】
下図は本発明の抗体薬物コンジュゲートが抗体又はその機能性断片の前記Ｎ２９７糖鎖からＬに結合している場合を示す。
【０２１２】
【化８０】
2020050406.tif 000082
【０２１３】
なお、当該リモデリングされた糖鎖を有する抗体を糖鎖リモデリング抗体という。
【０２１４】
ＳＧＰ（α２，６−ＳＧＰ）は、Ｓｉａｌｙｌｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅの略であり、Ｎ結合型糖ペプチドの代表的なものである。ＳＧＰは、例えば、ＷＯ２０１１／０２７８６８に記載の方法に従って、鶏卵の卵黄より単離、精製することができる。また、ＳＧＰの精製品が東京化成工業及び伏見製薬所から販売されている。本明細書において、ＳＧＰの糖鎖部分をＳＧと表記し、ＳＧの還元末端のＧｌｃＮＡｃが一つ欠損した糖鎖をＳＧ（１０）と表記する。ＳＧ（１０）は、例えば、梅川らの報告（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ２０１０，１８００，１２０３−１２０９）を参照して、ＳＧＰの酵素的な加水分解により調製することができる。また、ＳＧ（１０）も東京化成工業及び伏見製薬所から購入することができる。
【０２１５】
本明細書において、ＳＧ（１０）のβ−Ｍａｎの分岐鎖のいずれか一方のみで非還元末端のシアル酸が欠失した糖鎖構造をＭＳＧ（９）と表記し、分岐鎖の１−３糖鎖のみにシアル酸を有するものをＭＳＧ１、分岐鎖の１−６糖鎖のみにシアル酸を有するものをＭＳＧ２、とそれぞれ表記する。
【０２１６】
本発明のリモデリングされた糖鎖は、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧ、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２、又はＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１とＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２の混合物であり、好ましくは、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧ、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１又は、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２であり、より好ましくはＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧ又はＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１である。
【０２１７】
Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧは以下の構造式又は配列式で示される。
【０２１８】
【化８１】
2020050406.tif 000083
【０２１９】
【化８２】
2020050406.tif 000084
【０２２０】
上記式中、波線は抗体のＡｓｎ２９７に結合していることを示し、
Ｌ（ＰＥＧ）は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を示し、右端のアミノ基がＮ２９７糖鎖のβ−Ｍａｎの分岐鎖の１−３鎖側及び１−６鎖側の両方の非還元末端のシアル酸の２位のカルボキシル基とアミド結合していることを示し、アステリスクは、前記リンカーＬ、特にリンカーＬにおけるＬｂの１，２，３−トリアゾール環上の１位又は３位の窒素原子と結合していることを示し、
ここで、ｎ５は２〜１０の整数であり、好ましくは、２〜５の整数である。
【０２２１】
Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１は以下の構造式又は配列式で示される。
【０２２２】
【化８３】
2020050406.tif 000085
【０２２３】
【化８４】
2020050406.tif 000086
【０２２４】
上記式中、波線は抗体のＡｓｎ２９７に結合していることを示し、
Ｌ（ＰＥＧ）は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を示し、右端のアミノ基がＮ２９７糖鎖のβ−Ｍａｎの分岐鎖の１−３鎖側の非還元末端のシアル酸の２位のカルボキシル基とアミド結合していることを示し、
アステリスクは、前記リンカーＬ、特にリンカーＬにおけるＬｂの１，２，３−トリアゾール環上の１位又は３位の窒素原子と結合していることを示し、
ここで、ｎ５は２〜１０の整数であり、好ましくは、２〜５の整数である。
【０２２５】
Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２は以下の構造式又は配列式で示される。
【０２２６】
【化８５】
2020050406.tif 000087
【０２２７】
【化８６】
2020050406.tif 000088
【０２２８】
上記式中、波線は抗体のＡｓｎ２９７に結合していることを示し、
Ｌ（ＰＥＧ）は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ５−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−を示し、右端のアミノ基がＮ２９７糖鎖のβ−Ｍａｎの分岐鎖の１−６鎖側の非還元末端のシアル酸の２位のカルボキシル基とアミド結合していることを示し、アステリスクは、前記リンカーＬ、特にリンカーＬにおけるＬｂの１，２，３−トリアゾール環上の１位又は３位の窒素原子と結合していることを示し、
ここで、ｎ５は２〜１０の整数であり、好ましくは、２〜５の整数である。
【０２２９】
本発明の抗体薬物コンジュゲートにおける抗体のＮ２９７糖鎖が、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧである場合、抗体は二量体であるため、抗体薬物コンジュゲートは４つのリンカーＬ及び４つの薬物Ｄが結合された分子（上記ｍ２＝２）となる。
本発明の抗体薬物コンジュゲートにおける抗体のＮ２９７糖鎖が、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１もしくはＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２又はそれらの混合物である場合、抗体は二量体であるため、抗体薬物コンジュゲートは２つのリンカーＬ及び２つの薬物Ｄが結合された分子（上記ｍ２＝１）となる（図１参照）。
【０２３０】
Ｎ２９７糖鎖は、好ましくは、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧもしくはＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１又はＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２であり、より好ましくは、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧである。
【０２３１】
本発明の抗体薬物コンジュゲートにおける抗体のＮ２９７糖鎖がＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧもしくはＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１又はＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２である場合、均一性の高いＡＤＣを取得することができる。
【０２３２】
＜３．  製造方法＞
本発明の新規ＣＤＮ誘導体及びその抗体薬物コンジュゲート又はそれらの製造中間体の代表的な製造方法を説明する。なお、以下において、化合物を示すために、各反応式中に示される化合物の番号を用いる。すなわち、「式（１）の化合物」、「化合物（１）」等と称する。また、これ以外の番号の化合物についても同様に記載する。
【０２３３】
下記のＡ法〜Ｅ法において、置換基Ｒ１〜Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ１〜Ｚ３は、前記と同義である。置換基Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｅ及びＲｇは、天然型α−アミノ酸の側鎖を示す。例えば、メチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ベンジル基等である。ＰＲＯ１は、第一級アルコールの保護基を示す。好適には、４，４’−ジメトキシトリチル基、４−メトキシトリチル基等である。ＰＲＯ２、ＰＲＯ３、ＰＲＯ７、ＰＲＯ８は、第二級アルコールの保護基を示す。好適にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリルオキシメチル基、ベンゾイル基、２−ニトロベンジル基、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル基等である。ＰＲＯ６はカルボン酸の保護基を示す。好適には、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基等である。ＰＲＯ５、ＰＲＯ９は、アミンの保護基を示す。ＰＲＯ５は、好適には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等であり、ＰＲＯ９は、好適には、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基又は２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基である。ＰＲＯ４は、アルコール又はアミンの保護基を示す。アルコールの場合、好適にはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンゾイル基等であり、アミンの場合、好適には２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等である。Ｑａは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｑｂはヒドロキシ基又はチオール基を示す。Ｑａ’及びＱｂ’は、それぞれ独立して、負に荷電した酸素原子（Ｏ−）又は硫黄原子（Ｓ−）を示す。Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、ハロゲン原子又は−Ｏ−ＰＲＯ２を示す。ｎは１から３の整数を示す。
【０２３４】
Ａ法
本発明の（１）で表されるＣＤＮ誘導体は、以下に記載するＡ法に従って製造することができる。
【０２３５】
【化８７】
2020050406.tif 000089
【０２３６】
本製造法は一般式（１）で表される化合物を製造するための方法である。本製造法のＡ−１工程からＡ−５工程まではワンポット合成が可能であるが、これは、Ｇａｆｆｎｅｙらの報告（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，３２６９−３２７１）を参照して実施することができる。
【０２３７】
【化８８】
2020050406.tif 000090
【０２３８】
（Ａ−１工程）
本工程は、式（１ａ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて加水分解反応とシアノエチル基の除去を連続して行うことにより、式（２ａ）の化合物を製造する工程である。
【０２３９】
化合物（１ａ）を溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はそれらの混合溶媒）中で、−１０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは１５℃から３５℃までに於いて、水及び酸（ピリジントリフルオロ酢酸塩、４，５−ジシアノイミダゾール、１Ｈ−テトラゾール等）で処理することにより加水分解反応を実施した。化合物（１ａ）１モルに対して、水は２モルから過剰モル、好ましくは２モルから１０モル用い、酸は１モルから過剰モル、好ましくは１モルから５モル用いた。反応時間は１分間から３時間、好ましくは５分間から３０分間である。次いで、この反応液に塩基（ｔｅｒｔ−ブチルアミン等）を添加してシアノエチル基を除去した。塩基は、化合物（１ａ）１モルに対して過剰モル、好ましくは３０モルから５０モル用いた。反応時間は、５分間から６時間、好ましくは１５分間から１時間である。反応液を減圧下で濃縮して、化合物（２ａ）の粗体を得た。化合物（２ａ）の粗体は、精製せずに次の工程へと進めることができる。
【０２４０】
（Ａ−２工程）
本工程は、式（２ａ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてヒドロキシ基の保護基を除去し、式（３ａ）の化合物を製造する工程である。本工程の反応を開始する前に、必要に応じて、アセトニトリルを用いて１回から３回共沸し、式（２ａ）の粗体を乾燥させた。
【０２４１】
ＰＲＯ１が４，４’−ジメトキシトリチル基の場合、化合物（２ａ）を溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等）中で、−１０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは１５℃から３５℃までに於いて、水と酸（ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）で処理することにより４，４’−ジメトキシトリチル基を除去した。化合物（２ａ）１モルに対して、水は過剰モル、好ましくは１０モルから２０モル用い、酸は、反応に用いる溶媒で１％から５０％（ｖ／ｖ）、好ましくは５％から１０％（ｖ／ｖ）まで希釈し、その希釈溶液を過剰モル、好ましくは５モルから１５モル用いた。反応時間は１分間から３時間、好ましくは５分間から３０分間である。反応液にピリジンを加えて反応停止処理をした。ピリジンは用いた酸を十分中和できる量、好ましくは酸１モルに対して２モルから１０モル用いた。反応液を減圧下で濃縮して、化合物（３ａ）の粗体を得た。化合物（３ａ）の粗体を、脱水アセトニトリルを用いて３回から５回共沸した。最後の共沸時にアセトニトリルを残し、化合物（３ａ）の０．０１Ｍから１Ｍのアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液を、そのまま次の工程へと進めた。
【０２４２】
（Ａ−３工程）
本工程は、式（３ａ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて式（４ａ）の化合物とのカップリング反応及び得られたカップリング体の硫化反応を連続して行うことにより、式（５ａ）の化合物を製造する工程である。
本工程の反応を開始する前に、化合物（４ａ）を、脱水アセトニトリルを用いて３回から５回共沸した。最後の共沸時にアセトニトリルを残し、化合物（４ａ）の０．０１Ｍから１Ｍのアセトニトリル溶液を調製した。この溶液に乾燥剤（粉末状又はペレット状のモレキュラーシーブス３Ａ若しくはモレキュラーシーブス４Ａ）を添加し、溶液を使用するまで窒素又はアルゴン雰囲気下で保存した。
【０２４３】
化合物（３ａ）のアセトニトリル溶液に、５℃から３５℃までに於いて、共沸により乾燥させた化合物（４ａ）のアセトニトリル溶液を添加することによりカップリング反応を実施した。反応時間は、１分間から２４時間、好ましくは５分間から６時間である。次いで、この反応液に硫化剤（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−スルファニリデン−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）メタンイミドアミド、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン等）添加して硫化反応を実施した。硫化剤は化合物（３ａ）１モルに対して１モルから５モル、好ましくは１モルから２モル用いた。反応時間は５分間から２４時間、好ましくは３０分間から６時間である。反応液を減圧下で濃縮して、化合物（５ａ）の粗体を得た。得られた化合物（５ａ）の粗体は、そのまま次の工程へと進めた。
【０２４４】
（Ａ−４工程）
本工程は、式（５ａ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてヒドロキシ基の保護基を除去し、式（６ａ）の化合物を製造する工程である。
【０２４５】
ＰＲＯ１が４，４’−ジメトキシトリチル基の場合、化合物（５ａ）の化合物を溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等）中で、−１０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは１５℃から３５℃までに於いて、水と酸（ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等）で処理することにより４，４’−ジメトキシトリチル基を除去した。化合物（５ａ）１モルに対して、水は過剰モル、好ましくは１０から２０モルを用い、酸は、反応に用いる溶媒で１％から５０％（ｖ／ｖ）、好ましくは５％から１０％（ｖ／ｖ）まで希釈し、その希釈溶液を過剰モル、好ましくは５モルから１５モル用いた。反応時間は１分間から３時間、好ましくは５分間から３０分間である。反応液にピリジンを加えて反応停止処理をした。ピリジンは用いた酸を十分中和できる量、好ましくは酸１モルに対して１０モルから２００モル用いた。反応液を減圧下で濃縮して、化合物（６ａ）の粗体を得た。得られた化合物（６ａ）の粗体を、そのまま次の工程へと進めた。
【０２４６】
（Ａ−５工程）
本工程は、式（６ａ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて環化反応と硫化反応を連続して行い、式（７ａ）の化合物を製造する工程である。
化合物（６ａ）をピリジンに溶解後、減圧下で濃縮して０．０１Ｍから０．５Ｍのピリジン溶液を調製した。このピリジン溶液に、５℃から３５℃までに於いて、脱水縮合剤（２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−オン等）を添加することにより環化反応を実施した。脱水縮合剤は、化合物（６ａ）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは３モルから５モル用いた。反応時間は１分間から６時間、好ましくは５分間から１時間である。次いで、この反応液に水と硫化剤（３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−スルファニリデン−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）メタンイミドアミド等）を添加して硫化反応を実施した。化合物（６ａ）１モルに対して、水は過剰モル、好ましくは３０モルから５０モル用い、硫化剤は１モルから５モル、好ましくは１モルから２モル用いた。反応時間は５分間から１２時間、好ましくは３０分間から３時間である。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１Ｍから１Ｍまで）に加えた後、１５分間から２４時間攪拌して反応停止処理をした。反応液を有機溶媒（酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン又はそれらの混合溶媒）で１回から５回抽出した後、抽出液を併せて無水塩（無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウム）で乾燥した。乾燥剤を濾去し濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール、ヘキサン／酢酸エチル等］、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［緩衝液／アセトニトリル］又はそれらを組み合わせることにより精製し、化合物（７ａ）を２種類以上のジアステレオマー混合物又は２種類以上の純粋なジアステレオマーとして得た。本工程では多くの場合、２種類のジアステレオマーが得られるが、原料（１ａ）及び（４ａ）に依存して、更に１種類又は２種類のジアステレオマーが得られることもある。得られた化合物（７ａ）が複数のジアステレオマー混合物であっても、それ以上の精製をせずに次の工程へと進めることができる。
【０２４７】
（Ａ−６工程）
本工程は、式（７ａ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてシアノエチル基及び全てのアシル系保護基を同時に除去し、式（８ａ）の化合物を製造する工程である。本工程は、必要に応じてオートクレーブ中、又はシールドチューブ中で実施した。
【０２４８】
ＰＲＯ４がベンゾイル基の場合、化合物（７ａ）の化合物を溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合溶媒）中で、５℃から反応に用いる溶媒の沸点までに於いて、２８％（ｖ／ｖ）アンモニア水で処理することによりシアノエチル基とベンゾイル基を除去した。アンモニアは、化合物（７ａ）１モルに対して過剰モル、好ましくは３００モルから３０００モル用いた。反応時間は３０分間から９６時間、好ましくは２時間から４８時間である。必要に応じて反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ［緩衝液／アセトニトリル、緩衝液／メタノール等］、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［緩衝液／アセトニトリル、緩衝液／メタノール等］又はそれらを組み合わせることにより精製し、化合物（８ａ）を得た。得られた化合物（８ａ）がジアステレオマー混合物であっても、それ以上の精製をせずに次の工程へと進めることができる。また、本工程では精製をせずにそのまま次の工程へと進めることもできる。
【０２４９】
（Ａ−７工程）
本工程は、式（８ａ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて全てのシリル系保護基を同時に除去し、式（９ａ）の化合物を製造する工程である。
ＰＲＯ２及びＰＲＯ３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、化合物（８ａ）を、５℃から１００℃まで、好ましくは３５℃から６０℃までに於いて、直接トリエチルアミン三フッ化水素酸塩で処理することによりｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を除去した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩は、化合物（８ａ）１モルに対して過剰モル、好ましくは１００から２００モル用いた。反応時間は３０分間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。反応液を室温まで冷却後、反応液に氷冷した１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液とトリエチルアミンの３：１から１０：１（ｖ／ｖ）の混合溶液を少しずつ注いで反応停止処理をした。必要に応じて、反応液を氷冷した１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液とトリエチルアミンの混合溶液に注いでもよい。この場合は、反応容器をアセトニトリルと水で洗浄した。トリエチルアミンは反応液の液性を弱塩基性へと変化させられる十分量、好ましくはトリエチルアミン三フッ化水素酸塩１モルに対して、トリエチルアミンを約２モル用いる。反応液の有機溶媒成分を減圧下で留去した後、残留した水溶液を分取ＨＰＬＣ［緩衝液／アセトニトリル、緩衝液／メタノール等］、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［緩衝液／アセトニトリル、緩衝液／メタノール等］又はそれらを組み合わせることにより精製し、化合物（９ａ）を単一のジアステレオマーとして得た。
【０２５０】
（Ａ−８工程）
本工程は、式（９ａ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてイオン交換し、式（１）の化合物を製造する工程である。
陽イオン交換樹脂（ＢＴ  ＡＧ（登録商標）  ５０Ｗ−Ｘ２レジン，１００−２００メッシュ，水素型）を純水に懸濁させ、空のカラムカートリッジに充填した。陽イオン交換樹脂は、重量比で化合物（９ａ）の１０倍から５０倍量用いた。過剰の純水を自然流下させた後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を３カラム体積自然流下させ、次いで、６カラム体積の純水を自然流下させた。化合物（９ａ）を約３カラム体積の純水に溶解して、カラムにチャージした。化合物が純水に溶解しにくい場合は、少量の有機溶媒（アセトニトリル、メタノール等）との混合液を用いてもよい。自然流下した溶液を分取後、更に６カラム体積の純水等で溶出し、画分を分取した。目的物を含む画分を併せて凍結乾燥し、化合物（１）を単一のジアステレオマーとして得た。
【０２５１】
Ａ’法
本発明の（１’）で表されるＣＤＮ誘導体は、以下に記載するＡ’法に従って製造することができる。
【０２５２】
【化８９】
2020050406.tif 000091
【０２５３】
本製造法は、Ａ法の一部を変更して一般式（１’）で表される化合物を製造するための方法である。具体的には、一般式（１’）の化合物はＡ法Ａ−５工程を以下に示すＡ’−５工程に変更して製造することができる。また、置換基ＲｘとＲｙが両方ハロゲン原子の場合は、Ａ−７工程を省略することができる。
【０２５４】
【化９０】
2020050406.tif 000092
【０２５５】
（Ａ’−５工程）
本工程は、式（６ａ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて環化反応と酸化反応を連続して行い、式（７ａ’）の化合物を製造する工程である。
化合物（６ａ’）をピリジンに溶解後、減圧下で濃縮して０．０１Ｍから０．５Ｍのピリジン溶液を調製した。このピリジン溶液に、５℃から３５℃までに於いて、脱水縮合剤（２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−オン等）を添加して環化反応を実施した。脱水縮合剤は、化合物（６ａ’）１モルに対して、１モルから過剰モル、好ましくは３モルから５モル用いた。反応時間は１分間から６時間、好ましくは５分間から１時間である。次いで、この反応液に水と酸化剤（ヨウ素等）を添加して酸化反応を実施した。化合物（６ａ’）１モルに対して、水は０モルから過剰モル、好ましくは３０モルから５０モル用い、酸化剤は２モルから１０モル、好ましくは３モルから５モル用いた。反応時間は５分間から１２時間、好ましくは３０分間から３時間である。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（０．１Ｍから１Ｍまで）に加え、１５分間から２４時間攪拌して反応停止処理をした。反応液を有機溶媒（酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン又はそれらの混合溶媒）で１回から５回抽出した後、抽出液を併せて無水塩（無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウム）で乾燥した。乾燥剤を濾去し濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール、ヘキサン／酢酸エチル等］、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［緩衝液／アセトニトリル］又はそれらを組み合わせることにより精製し、化合物（７ａ’）を得た。
【０２５６】
Ａ’’法
本発明の（１’’）で表されるＣＤＮ誘導体は、以下に記載するＡ’’法に従って製造することができる。
【０２５７】
【化９１】
2020050406.tif 000093
【０２５８】
本製造法は、Ａ法の一部を変更して一般式（１’’）で表される化合物を製造するための方法である。具体的には、一般式（１’’）の化合物は、Ａ法のＡ−３工程を以下に示すＡ’’−３工程に変更して製造することができる。また、置換基ＲｘとＲｙが両方ハロゲン原子の場合は、Ａ−７工程を省略することができる。
【０２５９】
【化９２】
2020050406.tif 000094
【０２６０】
（Ａ’’−３工程）
本工程は、式（３ａ’’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて式（４ａ’’）の化合物とのカップリング反応及び得られたカップリング体の酸化反応を連続して行うことにより、式（５ａ’’）の化合物を製造する工程である。
本工程の反応を開始する前に、化合物（４ａ’’）を、脱水アセトニトリルを用いて３回から５回共沸した。最後の共沸時にアセトニトリルを残し、化合物（４ａ’’）の０．０１Ｍから１Ｍのアセトニトリル溶液を調製した。この溶液に乾燥剤（粉末状又はペレット状のモレキュラーシーブス３Ａ若しくはモレキュラーシーブス４Ａ）を添加し、溶液を使用するまで窒素又はアルゴン雰囲気下で保存した。
【０２６１】
化合物（３ａ’’）のアセトニトリル溶液に、５℃から３５℃までに於いて、共沸により乾燥させた化合物（４ａ’’）のアセトニトリル溶液を添加することによりカップリング反応を実施した。反応時間は、１分間から２４時間、好ましくは５分間から６時間である。次いで、この反応液に酸化剤（ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等）を添加して酸化反応を実施した。酸化剤は化合物（３ａ’’）１モルに対して１モルから５モル、好ましくは２モルから３モル用いた。反応時間は５分間から２４時間、好ましくは３０分間から６時間である。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間から１２時間攪拌して反応停止処理をした。反応液を有機溶媒（ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒等）で１回から５回抽出した後、抽出液を併せて無水塩（無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウム）で乾燥した。乾燥剤を濾去し濾液を減圧下で濃縮し、化合物（５ａ’’）の粗体を得た。得られた化合物（５ａ’’）の粗体をそのまま次の工程へと進めた。
【０２６２】
Ａ’’’法
本発明の（１’’’）で表されるＣＤＮ誘導体は、以下に記載するＡ’’’法に従って製造することができる。
【０２６３】
【化９３】
2020050406.tif 000095
【０２６４】
本製造法は、Ａ法の一部を変更して一般式（１’’’）で表される化合物を製造するための方法である。具体的には、一般式（１’’’）の化合物は、Ａ法のＡ−３工程をＡ’’−３工程に、Ａ−５工程をＡ’−５工程に変更して製造することができる。また、置換基ＲｘとＲｙが両方ハロゲン原子の場合は、Ａ−７工程を省略することができる。
【０２６５】
【化９４】
2020050406.tif 000096
【０２６６】
Ｂ法：コンジュゲーション前駆体（糖鎖コンジュゲーション）
本発明の（２）で表されるコンジュゲーション前駆体は、以下に記載するＢ法に従って製造することができる。
【０２６７】
【化９５】
2020050406.tif 000097
【０２６８】
本製造法は、Ｌ１の任意の位置に−ＮＨ２が置換されている場合のコンジュゲーション前駆体（２）を製造するための方法である。
【０２６９】
【化９６】
2020050406.tif 000098
【０２７０】
（Ｂ−１工程）
本工程は、式（１ｂ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて保護基を除去することにより、式（２ｂ）の化合物を製造する工程である。
【０２７１】
ＰＲＯ５がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基の場合、化合物（１ｂ）を溶媒（ジクロロメタン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合溶媒）中で、−１０℃から反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは１５℃から３５℃までに於いて、トリフルオロ酢酸で処理することにより保護基を除去した。トリフルオロ酢酸は、化合物（１ｂ）１モルに対して過剰モル、好ましくは２０モルから５０モル用いた。反応時間は５分間から２４時間、好ましくは３０分間から６時間である。反応液を減圧下で濃縮した後、トルエンに懸濁させて再度減圧下で濃縮した。この操作を２回から５回繰り返した。溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル又はそれらの混合溶媒）を加えてスラリー状にした後、固体を濾取し、化合物（２ｂ）の粗体を得た。化合物（２ｂ）の粗体は、これ以上の精製をせずに次の工程へと進めた。
【０２７２】
（Ｂ−２工程）
本工程は、式（２ｂ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて式（３ｂ）の化合物とのアミド化を行うことにより、式（４ｂ）の化合物を製造する工程である。
【０２７３】
化合物（２ｂ）を溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル等）中で、５℃から３５℃までに於いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）及び化合物（３ｂ）と反応させることによりアミド化を実施した。化合物（２ｂ）１モルに対して、塩基は１モルから５モル用い、化合物（３ｂ）は０．５モルから１．５モル用いた。反応時間は１０分間から７２時間、好ましくは１時間から２４時間である。反応液を有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、メタノール又はその混合溶媒）と水又は酸性水溶液（０．１から１Ｍの塩酸、クエン酸水溶液等）の二層に注ぎ、有機溶媒で１回から５回抽出した。抽出液を併せて飽和食塩水で洗浄後、無水塩（無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウム）で乾燥した。乾燥剤を濾去し濾液を減圧下で濃縮した。なお、上記分液操作を省略し、反応液をそのまま減圧下で濃縮して次のシリカゲルカラム精製へと進めることもできる。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノール等］で精製し、化合物（４ｂ）を得た。必要に応じて、得られた化合物（４ｂ）を良溶媒（酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール又はそれらの混合溶媒）に溶解した後、貧溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン等）を加えて再沈殿し、固体を濾取することで純度を上げることができる。
【０２７４】
（Ｂ−３工程）
本工程は、式（４ｂ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてエステル化を行うことによって、式（５ｂ）の化合物を製造する工程である。
化合物（４ｂ）を、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等）中で、５℃から３５℃までに於いて、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等）と反応させることによりエステル化を実施した。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド及び縮合剤は、化合物（４ｂ）１モルに対して、それぞれ１モルから３モル用いた。反応時間は３０分間から７２時間、好ましくは２時間から２４時間である。反応液を有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル又はその混合溶媒）で薄めた後、氷水で３回から５回洗浄した。有機層を無水塩（無水硫酸ナトリウム又は無水硫酸マグネシウム）を用いて乾燥した。乾燥剤を濾去した後、濾液を減圧下で濃縮して化合物（５ｂ）の粗体を得た。必要に応じて、得られた化合物（５ｂ）をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［アセトニトリルのみ］で精製してもよい。また、得られた化合物（５ｂ）を良溶媒（酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン又はそれらの混合溶媒）に溶解した後、貧溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン等）を加えて再沈殿し、固体を濾取することで純度を上げることができる。
【０２７５】
（Ｂ−４工程）
本工程は、式（５ｂ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて、式（６ｂ）の化合物との縮合反応を行うことにより、式（２）の化合物を製造する工程である。
【０２７６】
化合物（６ｂ）を溶媒中（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル等）で、−１０℃から１００℃まで、好ましくは１５℃から３５℃までに於いて、塩基（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）及び化合物（５ｂ）と反応させることにより縮合反応を実施した。化合物（６ｂ）１モルに対して、塩基は２モルから５モル用い、化合物（５ｂ）は１モルから２モル用いた。反応時間は５分間から２４時間、好ましくは１時間から６時間である。反応液にベンジルアミンを加えて反応停止処理をした。ベンジルアミンは化合物（６ｂ）１モルに対して４モルから１０モル用いた。必要に応じて反応液を減圧下で部分的に濃縮し、残留した溶液を分取ＨＰＬＣ［緩衝液／アセトニトリル、緩衝液／メタノール等］、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［緩衝液／アセトニトリル、緩衝液／メタノール等］又はそれらを組み合わせることにより精製し、化合物（２）を得た。
【０２７７】
Ｂ’法：コンジュゲーション前駆体（システインコンジュゲーション）
Ｂ’法
本発明の（２’）で表されるコンジュゲーション前駆体は、以下に記載するＢ’法に従って製造することができる。
【０２７８】
【化９７】
2020050406.tif 000099
【０２７９】
本製造法は、Ｌ１の任意の位置に−ＮＨ２が置換されている場合のコンジュゲーション前駆体（２’）を製造するための方法である。
【０２８０】
【化９８】
2020050406.tif 000100
【０２８１】
（Ｂ−５工程）
本工程は、式（２ｂ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて式（７ｂ）の化合物とのアミド化を行うことにより、式（８ｂ）の化合物を製造する工程である。塩基を使用しないこと以外は、Ｂ法Ｂ−２工程に記載された手法に従って化合物（８ｂ）を得た。
【０２８２】
（Ｂ−６工程）
本工程は、式（８ｂ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて保護基を除去することにより式（９ｂ）の化合物を製造する工程である。ＰＲＯ６がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、精製操作にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール］を用いること以外は、Ｂ法Ｂ−１工程に記載された手法にしたがって化合物（９ｂ）を得た
【０２８３】
（Ｂ−７工程）
本工程は、式（９ｂ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてエステル化を行うことにより、式（１０ｂ）の化合物を製造する工程である。Ｂ法Ｂ−３工程に記載された手法に従って化合物（１０ｂ）を得た。
【０２８４】
（Ｂ−８工程）
本工程は、式（６ｂ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて、式（１０ｂ）の化合物との縮合反応を行うことによって、式（２’）の化合物を製造する工程である。Ｂ法Ｂ−４工程に記載された手法に従って化合物（２’）を得た。
【０２８５】
Ｃ法
本発明の（３）で表されるコンジュゲーション前駆体は、以下に記載するＣ法に従って製造することができる。
【０２８６】
【化９９】
2020050406.tif 000101
【０２８７】
本製造法は、Ｌ１の任意の位置にヒドロキシ基が置換されている場合のコンジュゲーション前駆体（３）を製造するための方法である。
【０２８８】
【化１００】
2020050406.tif 000102
【０２８９】
（Ｃ−１工程）
本工程は、式（１ｃ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて式（２ｃ）の化合物とのアミド化を行うことにより、式（３ｃ）の化合物を製造する工程である。Ｂ法Ｂ−２工程に記載された手法に従って化合物（３ｃ）を得た。
【０２９０】
（Ｃ−２工程）
本工程は、式（３ｃ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてエステル化を行うことにより、式（４ｃ）の化合物を製造する工程である。Ｂ法Ｂ−３工程に記載された手法に従って化合物（４ｃ）を得た。
【０２９１】
（Ｃ−３工程）
本工程は、式（５ｃ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて式（６ｃ）の化合物とのカップリング反応（アミノメチレン化）と得られたカップリング体の脱保護を連続して行うことによって、式（７ｃ）の化合物を製造する工程である。
【０２９２】
ＰＲＯ９が９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基の場合、化合物（５ｃ）を、テトラヒドロフラン中で、５℃から３５℃までに於いて、化合物（６ｃ）及び酸（ｐ−トルエンスルホン酸等）と反応させることによりアミノメチレン化を実施した。化合物（５ｃ）１モルに対して、化合物（６ｃ）は１モルから２０モル、好ましくは２モルから１０モル用い、酸は０．０５モルから過剰モル、好ましくは０．１モルから３モル用いた。反応時間は３０分間から７２時間、好ましくは２時間から２４時間である。次いで、反応液に塩基（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等）を加え、脱保護を実施した。反応液が懸濁している場合には、必要に応じて溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）を追加して溶解させた後に反応させることができる。塩基は化合物（５ｃ）１モルに対して過剰モル、好ましくは５モルから２０モル用いた。反応時間は１０分間から２４時間、好ましくは２時間から１２時間である。反応液に水を加え、そのままＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［緩衝液／アセトニトリル等］で精製し、化合物（７ｃ）を得た。
【０２９３】
（Ｃ−４工程）
本工程は、式（７ｃ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて保護基を除去し、式（８ｃ）の化合物を製造する工程である。ＰＲＯ７及びＰＲＯ８がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の場合、Ａ法Ａ−７工程に記載された手法に従って化合物（８ｃ）を得た。
【０２９４】
（Ｃ−５工程）
本工程は、式（８ｃ）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて、式（４ｃ）の化合物との縮合反応を行うことによって、式（３）の化合物を製造する工程である。Ｂ法Ｂ−４工程に記載された手法に従って化合物（３）を得た。
【０２９５】
Ｃ’法
本発明の（３’）で表されるコンジュゲーション前駆体は、以下に記載するＣ’法に従って製造することができる。
【０２９６】
【化１０１】
2020050406.tif 000103
【０２９７】
本製造法は、Ｌ１の任意の位置にヒドロキシ基が置換されている場合のコンジュゲーション前駆体（３’）を製造するための方法である。
【０２９８】
【化１０２】
2020050406.tif 000104
【０２９９】
（Ｃ’−１工程）
本工程は、式（１ｃ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて加水分解反応とシアノエチル基の除去を連続して行うことにより、式（２ｃ’）の化合物を製造する工程である。Ａ法Ａ−１工程に記載された手法に従って化合物（２ｃ’）を得た。
【０３００】
（Ｃ’−２工程）
本工程は、式（２ｃ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてヒドロキシ基の保護基を除去し、式（３ｃ’）の化合物を製造する工程である。Ａ法Ａ−２工程に記載された手法に従って化合物（３ｃ’）を得た。
【０３０１】
（Ｃ’−３工程）
本工程は、式（３ｃ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて式（４ｃ’）の化合物とのカップリング反応及び得られたカップリング体の硫化反応又は酸化反応を連続して行うことにより、式（５ｃ’）の化合物を製造する工程である。Ａ法Ａ−３工程又はＡ’’法Ａ’’−３工程に記載された手法に従って化合物（５ｃ’）を得た。
【０３０２】
（Ｃ’−４工程）
本工程は、式（５ｃ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてヒドロキシ基の保護基を除去し、式（６ｃ’）の化合物を製造する工程である。Ａ法Ａ−４工程に記載された手法に従って化合物（６ｃ’）を得た。
【０３０３】
（Ｃ’−５工程）
本工程は、式（６ｃ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて環化反応と硫化反応又は酸化反応を連続して行い、式（７ｃ’）の化合物を製造する工程である。Ａ法Ａ−５工程又はＡ’法Ａ’−５工程に記載された手法に従って化合物（７ｃ’）を得た。
【０３０４】
（Ｃ’−６工程）
本工程は、式（７ｃ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いてシアノエチル基及び全てのアシル系保護基を同時に除去し、式（８ｃ’）の化合物を製造する工程である。Ａ法Ａ−６工程に記載された手法に従って化合物（８ｃ’）を得た。
【０３０５】
（Ｃ’−７工程）
本工程は、式（８ｃ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて全てのシリル系保護基を同時に除去し、式（９ｃ’）の化合物を製造する工程である。ＰＲＯ９が２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基の場合、化合物（８ｃ’）を、５℃から１００℃まで、好ましくは３５℃から６０℃までに於いて、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液で処理することにより、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基を除去した。フッ化テトラブチルアンモニウムは、化合物（８ｃ’）１モルに対して過剰モル、好ましくは１０から３０モル用いた。反応時間は１時間から４８時間、好ましくは４時間から２４時間である。反応液に緩衝液を加えて希釈後、必要に応じて有機溶媒成分を減圧下で留去した。残留物を分取ＨＰＬＣ［緩衝液／アセトニトリル、緩衝液／メタノール等］、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［緩衝液／アセトニトリル、緩衝液／メタノール等］又はそれらを組み合わせることにより精製し、化合物（９ｃ’）を得た。
【０３０６】
（Ｃ’−８工程）
本工程は、式（９ｃ’）の化合物に対して公知の有機化学的手法を用いて、式（４ｃ）の化合物との縮合反応を行うことによって、式（３’）の化合物を製造する工程である。Ｂ法Ｂ−４工程に記載された手法に従って化合物（３’）を得た。
【０３０７】
Ｄ法：糖鎖リモデリング抗体の製造
糖鎖リモデリング抗体は、例えばＷＯ２０１８／００３９８３などに記載の方法に準じて、次式に示す方法で製造することができる。
【０３０８】
【化１０３】
2020050406.tif 000105
【０３０９】
（Ｄ−１工程）
本工程は、目的の抗体に対して、公知の酵素反応を用いて抗体のアミノ酸配列２９７番目のアスパラギンに結合するＮ結合型糖鎖（Ｎ２９７結合糖鎖）の還元末端キトビオース構造のＧｌｃＮＡｃβ１−４ＧｌｃＮＡｃ間のグリコシド結合を加水分解により切断し、糖鎖切断抗体を製造する工程である。
目的の抗体（１ｄ）（１０ｍｇ／ｍＬ）を緩衝液（リン酸緩衝液等）中、０℃から４０℃までにおいて、野生型ＥｎｄｏＳ酵素等の加水分解酵素を用いて還元末端のキトビオース構造のＧｌｃＮＡｃβ１と４ＧｌｃＮＡｃ間のグリコシド結合の加水分解反応を実施した。反応時間は１０分から７２時間、好ましくは１時間から６時間である。野生型ＥｎｄｏＳ酵素は抗体（１ｄ）１００ｍｇに対して、０．１ｍｇから１０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから３ｍｇを用いた。反応終了後、アフィニティークロマトグラフィー（ＨｉＴｒａｐ  ｒＰｒｏｔｅｉｎ  Ａ  ＦＦ（５ｍｌ）（ＧＥヘルスケア製））及び／又はハイロドキシアパタイトカラム（Ｂｉｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｍｉｎｉ  ＣＨＴ  Ｔｙｐｅ  Ｉカートリッジ（５ｍｌ）（ＢＩＯ−ＲＡＤ製））で精製し、（Ｆｕｃα１，６）ＧｌｃＮＡｃ抗体（２ｄ）を得た。
【０３１０】
（Ｄ−２工程）
本工程は、Ｄ−１工程で得られた（Ｆｕｃα１，６）ＧｌｃＮＡｃ抗体（２ｄ）に対し、公知の酵素反応を用いてアジド基を含むＰＥＧリンカーを有するＳＧ型又はＭＳＧ（ＭＳＧ１、ＭＳＧ２）型糖鎖オキサゾリン体（以下、「アジド糖鎖オキサゾリン体」）を結合させ、糖鎖リモデリング抗体（３ｄ）を製造する工程である。
【０３１１】
抗体（２ｄ）を緩衝液（リン酸緩衝液等）中、０℃から４０℃までにおいて、ＥｎｄｏＳ（Ｄ２３３Ｑ／Ｑ３０３Ｌ）等の糖転移酵素存在下、アジド糖鎖オキサゾリン体と反応させることで、糖鎖転移反応を実施した。反応時間は１０分から７２時間、好ましくは１時間から６時間である。ＥｎｄｏＳ酵素（Ｄ２３３Ｑ／Ｑ３０３Ｌ）は抗体１００ｍｇに対して、１ｍｇから１０ｍｇ、好ましくは１ｍｇから３ｍｇを用い、アジド糖鎖オキサゾリン体は２当量から過剰当量、好ましくは４当量から２０当量用いた。反応終了後、アフィニティークロマトグラフィー（ＨｉＴｒａｐ  ｒＰｒｏｔｅｉｎ  Ａ  ＦＦ（５ｍｌ）（ＧＥヘルスケア製））及びハイロドキシアパタイトカラム（Ｂｉｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｍｉｎｉ  ＣＨＴ  Ｔｙｐｅ  Ｉカートリッジ（５ｍｌ）（ＢＩＯ−ＲＡＤ製））で精製し、糖鎖リモデリング抗体（３ｄ）を得た。
【０３１２】
上記の糖鎖リモデリング抗体の調製において、抗体水溶液の濃縮、濃度測定、並びにバッファー交換は、後述の共通操作ＡからＣに従って行うことができる。
なお、ＳＧ型のアジド糖鎖オキサゾリン体はＷＯ２０１８／００３９８３に記載の方法に準じて合成した。一例として［Ｎ３−ＰＥＧ（３）］２−ＳＧ（１０）−Ｏｘ（ＷＯ２０１８／００３９８３に記載の化合物１−１０）の合成方法を次式に示す。
【０３１３】
【化１０４】
2020050406.tif 000106
【０３１４】
ＭＳＧ型のアジド糖鎖オキサゾリン体もＷＯ２０１８／００３９８３に記載の方法に準じて合成した。一例として［Ｎ３−ＰＥＧ（３）］−ＭＳＧ１（９）−Ｏｘ（ＷＯ２０１８／００３９８３に記載の化合物１−１１）の合成方法を次式に示す。
【０３１５】
【化１０５】
2020050406.tif 000107
【０３１６】
Ｅ法：抗体と薬物のコンジュゲーション（糖鎖コンジュゲーション１）
【０３１７】
【化１０６】
2020050406.tif 000108
【０３１８】
（ここで、抗体薬物コンジュゲート（１ｅ）の左側の２つのアステリスク（＊）は右側のアステリスクで示される薬物リンカー部分を示す。）
本製造法は、Ｄ法Ｄ−２工程で得られた糖鎖リモデリング抗体（３ｄ）とＢ法Ｂ−４工程で得られたコンジュゲーション前駆体（２）をＳＰＡＡＣ（ｓｔｒａｉｎ−ｐｒｏｍｏｔｅｄ  ａｚｉｄｅ−ａｌｋｙｎｅ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎ：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，１５０４６−１５０４７）反応により結合させ、抗体薬物コンジュゲート（１ｅ）を製造する方法である。
【０３１９】
（Ｅ−１工程）
糖鎖リモデリング抗体（３ｄ）の緩衝溶液（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液等）と、コンジュゲーション前駆体（２）を適当な溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコール又はそれらの混合溶媒）に溶解させた溶液を混合することで、ＳＰＡＡＣ反応を実施した。コンジュゲーション前駆体（２）は、糖鎖リモデリング抗体（３ｄ）１モルに対して、２モルから過剰モル、好ましくは４モルから３０モルであり、有機溶媒の比率は、抗体の緩衝溶液に対し１％から２００％（ｖ／ｖ）が好ましい。反応温度は０℃から３７℃、好ましくは１５℃から２５℃であり、反応時間は１時間から１５０時間、好ましくは６時間から７２時間である。反応溶液のｐＨは５から９が好ましい。反応溶液を後述の共通操作Ｄに記載の方法に従って精製し、抗体薬物コンジュゲート（１ｅ）を得た。
【０３２０】
Ｅ’法：抗体と薬物のコンジュゲーション（システインコンジュゲーション）
システインコンジュゲーションを有する本発明の抗体薬物コンジュゲートは、参考例１等に従って調製した目的の抗体とＢ’法Ｂ−８工程で得られたマレイミド基を有するコンジュゲーション前駆体（２’）を用いて、ＷＯ２０１４／０５７６８７などに記載の方法に準じて製造することができる。
【０３２１】
Ｅ’’法：抗体と薬物のコンジュゲーション（糖鎖コンジュゲーション２）
Ｅ法において、コンジュゲーション前駆体（２）をＣ’法Ｃ’−８工程で得られたコンジュゲーション前駆体（３’）に変えることによって、次式に示す抗体薬物コンジュゲート（１ｅ’’）を得た。
【０３２２】
【化１０７】
2020050406.tif 000109
【０３２３】
（ここで、抗体薬物コンジュゲート（１ｅ’’）の左側の２つのアステリスク（＊１）は右側のアステリスクで示される薬物リンカー部分を示す。）
【０３２４】
抗体薬物コンジュゲートは、後述の共通操作ＤからＧによってバッファー交換、精製、抗体濃度の測定及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定を行い、抗体薬物コンジュゲートの同定を行うことができる。
【０３２５】
共通操作Ａ：抗体水溶液の濃縮
Ａｍｉｃｏｎ（登録商標）  Ｕｌｔｒａ遠心式フィルターデバイス（５０，０００  ＮＭＷＬ，Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｌｔｄ．）に抗体又は抗体薬物コンジュゲート溶液を入れ、遠心機（Ａｌｌｅｇｒａ  Ｘ−１５Ｒ，Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．）を用いた遠心操作（２０００Ｇから４０００Ｇで５分間から２０分間遠心）により、抗体及び抗体薬物コンジュゲート溶液を濃縮した。
【０３２６】
共通操作Ｂ：抗体の濃度測定
ＵＶ測定器（Ｎａｎｏｄｒｏｐ  １０００，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行った。その際に、抗体ごとに異なる２８０ｎｍ吸光係数（１．３ｍＬｍｇ−１ｃｍ−１から１．８ｍＬｍｇ−１ｃｍ−１）を用いた。
【０３２７】
共通操作Ｃ：抗体のバッファー交換
抗体水溶液に緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．０）、リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）等）を加え、共通操作Ａに記載の方法に従って濃縮した。この操作を数回行った後、共通操作Ｂに記載の方法に従って抗体濃度を測定した。この抗体緩衝溶液に、適宜緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．０）、リン酸緩衝液（ｐＨ６．０）等）を加えて、目的の濃度（例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ）の抗体緩衝溶液を調製した。
【０３２８】
共通操作Ｄ：抗体薬物コンジュゲートの精製（ゲル濾過クロマトグラフィー）
酢酸緩衝液（１０ｍＭ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，５％  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ｐＨ５．５；本明細書ではＡＢＳと称する）又はそれ以外の適当な緩衝液でＮＡＰカラム（ＮＡＰ−５，ＮＡＰ−１０，ＮＡＰ−２５（ＧＥヘルスケア製））を平衡化させた。このＮＡＰカラムに、抗体薬物コンジュゲート反応溶液をチャージし、メーカー規定量の緩衝液を自然流下させ、抗体画分を分取した。この画分を再度ＮＡＰカラムにチャージし、メーカー規定量の緩衝液を自然流下させ、抗体画分を分取した。この操作を合計２回から３回繰り返すことで、未結合の薬物リンカーやジメチルスルホキシド、プロピレングリコールを除いた抗体薬物コンジュゲートを得た。必要に応じて、共通操作Ａ及びＣにより抗体薬物コンジュゲート溶液の濃度を調節した。
【０３２９】
共通操作Ｅ：抗体薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定（ＵＶ法）
抗体薬物コンジュゲートにおける結合薬物濃度は、吸光光度計（ＵＶ／ＶＩＳ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ２５，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）を用いて、抗体薬物コンジュゲート水溶液の２８０ｎｍ及び２６０ｎｍ（２６０ｎｍ以外の波長を用いることもある）の二波長における吸光度を測定した後に、下記の計算を行うことで算出することができる。ある波長における全吸光度は系内に存在する全ての吸収化学種の吸光度の和に等しい（吸光度の加成性）ことから、抗体と薬物のコンジュゲーション前後において、抗体及び薬物のモル吸光係数に変化がないと仮定すると、抗体薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び薬物濃度は、下記の関係式で示される。
Ａ２８０＝ＡＤ，２８０＋ＡＡ，２８０＝εＤ，２８０ＣＤ＋εＡ，２８０ＣＡ    式（Ｉ）
Ａ２６０＝ＡＤ，２６０＋ＡＡ，２６０＝εＤ，２６０ＣＤ＋εＡ，２６０ＣＡ    式（ＩＩ）
ここで、Ａ２８０は２８０ｎｍにおける抗体薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、Ａ２６０は２６０ｎｍにおける抗体薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、ＡＡ，２８０は２８０ｎｍにおける抗体の吸光度を示し、ＡＡ，２６０は２６０ｎｍにおける抗体の吸光度を示し、ＡＤ，２８０は２８０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、ＡＤ，２６０は２６０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、εＡ，２８０は２８０ｎｍにおける抗体のモル吸光係数を示し、εＡ，２６０は２６０ｎｍにおける抗体のモル吸光係数を示し、εＤ，２８０は２８０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、εＤ，２６０は２６０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、ＣＡは抗体薬物コンジュゲートにおける抗体濃度を示し、ＣＤは抗体薬物コンジュゲートにおける薬物濃度を示す。ここで、εＡ，２８０、εＡ，２６０、εＤ，２８０、εＤ，２６０は、事前に用意した値（計算推定値又は実測値）が用いられる。例えば、εＡ，２８０は、抗体のアミノ酸配列から、既知の計算方法（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，ｖｏｌ．４，２４１１−２４２３）によって推定することができる。εＡ，２６０は、抗体のＵＶ測定から得られた実測値とεＡ，２８０の推定値から計算した値を用いた。実施例において、改変抗ＨＥＲ２抗体のモル吸光係数は、εＡ，２８０＝２１５３８０及びεＡ，２６０＝１１０１１７を用いた。改変抗ＬＰＳ抗体のモル吸光係数は、εＡ，２８０＝２２７３００及びεＡ，２６０＝１１０７１０を用いた。εＤ，２８０及びεＤ，２６０は、用いるコンジュゲート前駆体をあるモル濃度に溶解させた溶液の吸光度を測定することで、ランベルト・ベールの法則（吸光度＝モル濃度×モル吸光係数×セル光路長）によって、得ることができる。実施例におけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数は、都度ＵＶ測定で得た。抗体薬物コンジュゲート水溶液のＡ２８０及びＡ２６０を測定し、これらの値を式（Ｉ）及び（ＩＩ）に代入して連立方程式を解くことによって、ＣＡ及びＣＤを求めることができる。さらにＣＤをＣＡで除することによって、抗体一分子あたりの薬物平均結合数を求めることができる。
【０３３０】
共通操作Ｆ：抗体薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定（逆相高速液体クロマトグラフィー法：ＲＰ−ＨＰＬＣ）
抗体薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数は、前述の共通操作Ｅに加え、以下の方法を用いる高速液体クロマトグラフィー分析によって求めることができる。
【０３３１】
［Ｆ−１．ＨＰＬＣ分析用サンプルの調製（抗体薬物コンジュゲートの還元）］
抗体薬物コンジュゲート溶液（約１ｍｇ／ｍＬ、６０μＬ）をジチオトレイトール（ＤＴＴ）水溶液（１００ｍＭ、１５μＬ）と混合した。混合物を３７℃で３０分間インキュベートして、抗体薬物コンジュゲートのＬ鎖及びＨ鎖間のジスルフィド結合を切断した。この反応溶液をそのままＨＰＬＣ分析に用いた。
【０３３２】
［Ｆ−２．ＨＰＬＣ分析］
代表的な分析条件は下記の通り。
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＨＰＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
検出器：紫外吸光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｐｈｅｎｙｌ（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ、Ｗａｔｅｒｓ製）
カラム温度：７５℃
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル注入量：１０μＬ
移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ），１５％イソプロピルアルコール水溶液
移動相Ｂ：０．０７５％ＴＦＡ，１５％イソプロピルアルコールアセトニトリル溶液
グラジエントプログラム（移動相Ｂ）：１４％−３６％（０分−１５分），３６％−８０％（１５−１７分），８０％−１４％（１７分―１７．１分），１４％−１４％（１７．１分―２３分）
［Ｆ−３．データ解析］
〔Ｆ−３−１〕薬物の結合していない抗体のＬ鎖（Ｌ０）及びＨ鎖（Ｈ０）に対して、薬物の結合したＨ鎖（薬物が一つ結合したＨ鎖：Ｈ１、薬物が二つ結合したＨ鎖：Ｈ２）は、結合した薬物の数に比例して疎水性が増して保持時間が大きくなることから、原則的にＬ０、Ｈ０、Ｈ１、Ｈ２の順に溶出される。Ｌ０及びＨ０との保持時間を比較することにより検出ピークをＬ０Ｈ０、Ｈ１、Ｈ２のいずれかに割り当てることができる。
【０３３３】
〔Ｆ−３−２〕薬物リンカーにＵＶ吸収があるため、薬物リンカーの結合数に応じて、Ｈ鎖及び薬物リンカーのモル吸光係数を用いて下式に従ってピーク面積の補正を行った。
【０３３４】
【数１】
2020050406.tif 000110
【０３３５】
ここで、各抗体におけるＬ鎖及びＨ鎖のモル吸光係数（２８０ｎｍ）は、共通操作Ｅに記載した既知の計算方法で算出した推定値を用いた。改変抗ＨＥＲ２抗体の場合、Ｌ鎖のモル吸光係数として２６２１３を、Ｈ鎖のモル吸光係数として８１４７８を用いた。同様に改変抗ＬＰＳ抗体の場合、Ｌ鎖のモル吸光係数として２７７０３を、Ｈ鎖のモル吸光係数として８５９４８を用いた。薬物リンカーのモル吸光係数（２８０ｎｍ）は、ＳＰＡＡＣ反応でのコンジュゲーションの場合は、コンジュゲーション前駆体の実測値を用い、システインコンジュゲーションの場合は、各コンジュゲーション前駆体をメルカプトエタノール又はＮ−アセチルシステインで反応させ、マレイミド基をスクシンイミドチオエーテルに変換した化合物の実測値を用いた。
【０３３６】
〔Ｆ−３−３〕ピーク面積補正値合計に対する各鎖ピーク面積比（％）を下式に従って計算した。
【０３３７】
【数２】
2020050406.tif 000111
【０３３８】
〔Ｆ−３−４〕抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数（ＤＡＲ）を、下式に従って計算した。
【０３３９】
【数３】
2020050406.tif 000112
【０３４０】
〔Ｆ−３−５〕抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体濃度を、下式に従って計算した。
【０３４１】
【数４】
2020050406.tif 000113
【０３４２】
ここで抗体薬物複合体の吸光度（２８０ｎｍ）は、抗体薬物コンジュゲート水溶液の実測値を用いた。希釈倍数は、吸光度を測定する際に抗体薬物コンジュゲート水溶液を何倍に希釈したかを示し、通常４倍希釈である。抗体のモル吸光係数（２８０ｎｍ）は、共通操作Ｅに記載した既知の計算方法で算出した推定値を用いた。薬物平均結合数は〔Ｆ−３−４〕で得られた値を用いた。薬物リンカーのモル吸光係数（２８０ｎｍ）は、ＳＰＡＡＣ反応でのコンジュゲーションの場合は、コンジュゲーション前駆体の実測値を用い、システインコンジュゲーションの場合は、各薬物リンカーをメルカプトエタノール又はＮ−アセチルシステインで反応させ、マレイミド基をスクシンイミドチオエーテルに変換した化合物の実測値を用いた。
【０３４３】
共通操作Ｇ：抗体薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数の測定（疎水性相互作用−高速液体クロマトグラフィー法：ＨＩ−ＨＰＬＣ）
抗体薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び抗体一分子あたりの薬物平均結合数は、前述の共通操作Ｅ及びＦに加え、以下の方法を用いる高速液体クロマトグラフィー分析によって求めることができる。
【０３４４】
［Ｇ−１．ＨＰＬＣ分析用サンプルの調製］
抗体薬物コンジュゲート溶液（約１ｍｇ／ｍＬ、６０μＬ）をそのままＨＰＬＣ分析に用いた。
【０３４５】
［Ｇ−２．ＨＰＬＣ分析］
代表的な分析条件は下記の二通り。
ＨＰＬＣシステム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＣＢＭ−２０Ａ（島津製作所）
検出器：紫外吸光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：ＴＳＫ−ｇｅｌ  Ｂｕｔｙｌ−ＮＰＲ（４．６×１００ｍｍ，２．５μｍ，ＴＯＳＯＨ製）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム含有２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）
移動相Ｂ：２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．０）／イソプロピルアルコール混合液（３：１）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル注入量：１５μＬ
グラジエントプログラム（移動相Ｂ）：１０％−１５％（０分−５分），１５％−６５％（５分−２０分）
又は
ＨＰＬＣシステム：ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＣＢＭ−２０Ａ（島津製作所）
検出器：紫外吸光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：ＰｏｌｙＰＲＯＰＹＬ  Ａ（４．６×１００ｍｍ，３μｍ，１５００Å，ＰｏｌｙＬＣ製）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム含有２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）
移動相Ｂ：２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル注入量：１５μＬ
グラジエントプログラム（移動相Ｂ）：４０％−８０％（０分−２０分）
【０３４６】
［Ｇ−３．データ解析］
〔Ｇ−３−１〕抗体に結合した薬物の数に比例して疎水性が増して保持時間が大きくなることから、ＳＰＡＡＣ反応でのコンジュゲーションの場合は、原則的にＤＡＲ＝０、ＤＡＲ＝２、ＤＡＲ＝４の順に溶出される。ＤＡＲ＝０との保持時間を比較することにより、検出ピークをＤＡＲ＝２及びＤＡＲ＝４のいずれかに割り当てることができる。抗体や薬物リンカーの種類に依存してＤＡＲ＝１及びＤＡＲ＝３のピークが検出されることもある。検出ピークのＤＡＲは、ＨＩ−ＨＰＬＣで当該ピークを分画後、マススペクトルを測定して推定することもある。
〔Ｇ−３−２〕薬物リンカーにＵＶ吸収があるため、薬物リンカーの結合数に応じて、抗体及び薬物リンカーのモル吸光係数を用いて下式に従ってピーク面積値の補正を行った。
【０３４７】
【数５】
2020050406.tif 000114
【０３４８】
ここで、抗体のモル吸光係数（２８０ｎｍ）は、共通操作Ｅに記載した既知の計算方法で算出した推定値を用いた。薬物リンカーのモル吸光係数（２８０ｎｍ）は、コンジュゲーション前駆体の実測値を用いた。
【０３４９】
〔Ｇ−３−３〕ピーク面積補正値合計に対する抗体ピーク面積比（％）を下式に従って計算した。
【０３５０】
【数６】
2020050406.tif 000115
【０３５１】
〔Ｇ−３−４〕  抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体一分子あたりの薬物平均結合数を、下式に従って計算した。
【０３５２】
【数７】
2020050406.tif 000116
【０３５３】
〔Ｇ−３−５〕抗体−薬物コンジュゲートにおける抗体濃度は、〔Ｆ−３−５〕に記載の式に従って計算した。その際、薬物平均結合数は〔Ｇ−３−４〕で得られた値を用いた。
【０３５４】
本発明の新規ＣＤＮ誘導体、抗体薬物コンジュゲート又はそれら製造中間体には、立体異性体あるいは不斉炭素原子に由来する光学異性体、幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体、アトロプ異性体等の光学異性体が存在することもあるが、これらの異性体、光学異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
【０３５５】
本発明の抗体薬物コンジュゲートにおいて、抗体１分子への薬物の結合数は、その有効性、安全性に影響する重要因子である。抗体薬物コンジュゲートの製造は、薬物の結合数が一定の数となるよう、反応させる原料・試薬の使用量等の反応条件を規定して実施されるが、低分子化合物の化学反応とは異なり、異なる数の薬物が結合した混合物として得られるのが通常である。抗体１分子への薬物の結合数は平均値、すなわち、平均薬物結合数（ＤＡＲ）として特定することができる。抗体分子への環状ジヌクレオチド誘導体の結合数はコントロール可能であり、１抗体あたりの薬物平均結合数として、１から１０の範囲の環状ジヌクレオチド誘導体を結合させることができるが、好ましくは１から８個であり、より好ましくは１から５個である。
【０３５６】
本発明の抗体薬物コンジュゲートにおいて、抗体Ａｂが、抗体Ａｂのリモデリングされた糖鎖からＬに結合している場合、抗体薬物コンジュゲートにおける抗体１分子あたりの薬物結合数ｍ２は１または２の整数である。当該糖鎖がＮ２９７糖鎖であり、糖鎖がＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＳＧの場合、ｍ２は２であり、ＤＡＲは３〜５の範囲（好ましくは、３．２〜４．８の範囲であり、より好ましくは、３．５〜４．２の範囲）である。Ｎ２９７糖鎖がＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１、Ｎ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２又はＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ１とＮ２９７−（Ｆｕｃ）ＭＳＧ２の混合物の場合、ｍ２は１であり、ＤＡＲは１〜３の範囲（好ましくは、１．０〜２．５の範囲、より好ましくは、１．２〜２．２の範囲）である。
【０３５７】
なお、当業者であれば本願の実施例の記載から抗体に必要な数の薬物を結合させる反応を設計することができ、環状ジヌクレオチド誘導体の結合数をコントロールした抗体を取得することができる。
【０３５８】
なお、本発明のＣＤＮ誘導体、抗体薬物コンジュゲート、それらの製造中間体は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有り、そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。
【０３５９】
本発明のＣＤＮ誘導体、抗体薬物コンジュゲート、それらの製造中間体が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。そのような塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
【０３６０】
本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートは、リン酸基及び／又はチオリン酸基をその構造に含むため、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。また、それらの製造中間体が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合も、一般的に塩基付加塩を形成することが可能である。医薬的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
【０３６１】
本発明のＣＤＮ誘導体、抗体薬物コンジュゲート、それらの製造中間体は、空気中の水分を吸収すること等により水和物として存在することもある。本発明の溶媒和物としては、医薬的に許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物、２−プロパノール和物等が好ましい。また、本発明のＣＤＮ誘導体、抗体薬物コンジュゲート、それらの製造中間体中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。また、本発明のＣＤＮ誘導体、抗体薬物コンジュゲート、それらの製造中間体中に硫黄原子が存在する場合にはスルホキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物及びスルホキシド体も本発明の範囲に含まれる。
【０３６２】
また、本発明には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。本発明のＣＤＮ誘導体、抗体薬物コンジュゲート、それらの製造中間体を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）等を挙げることができる。また、本発明化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の抗体薬物コンジュゲートの全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含される。
【０３６３】
＜４．  医薬＞
本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートは、がん細胞に対して抗腫瘍免疫活性又は細胞傷害活性を示すことから、医薬として、特にがんに対する治療剤及び／又は予防剤、又は抗腫瘍剤として使用することができる。
【０３６４】
本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートが適用されるがんの種類としては、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん等）、腎がん、尿路上皮がん、大腸がん、前立腺がん、多形神経膠芽腫、卵巣がん（表層上皮性腫瘍、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍等）、膵がん、乳がん、メラノーマ、肝がん、膀胱がん、胃がん、食道がん、子宮体がん、精巣がん（セミノーマ、非セミノーマ）、子宮頸がん、胎盤絨毛がん、多形神経膠芽腫、脳腫瘍、頭頚部がん、甲状腺がん、中皮腫、消化管間質腫瘍（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｓｔｒｏｍａｌ  Ｔｕｍｏｒ、ＧＩＳＴ）、胆のうがん、胆管がん、副腎がん、有棘細胞がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、肉腫等を挙げることができるが、抗体薬物コンジュゲートについては、治療対象となるがん細胞において抗体薬物コンジュゲート中の抗体が認識できる蛋白質を発現しているがん細胞であればこれらには限定されることはない。
【０３６５】
本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートは、哺乳動物に対して好適に投与することができるが、より好ましくはヒトである。
【０３６６】
本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートが含まれる医薬組成物において使用される物質としては、投与量や投与濃度において、この分野において通常使用される製剤添加物その他から適宜選択して適用することができる。
【０３６７】
本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートは、１種以上の薬学的に適合性の成分を含む医薬組成物として投与され得る。例えば、上記医薬組成物は、代表的には、１種以上の薬学的キャリア（例えば、滅菌した液体（例えば、水および油（石油、動物、植物、または合成起源の油（例えば、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ごま油など））を含む））を含む。水は、上記医薬組成物が静脈内投与される場合に、より代表的なキャリアである。食塩水溶液、ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液もまた、液体キャリアとして、特に、注射用溶液のために使用され得る。適切な薬学的賦形剤は、当該分野で公知である。上記組成物はまた、所望であれば、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝化剤を含み得る。適切な薬学的キャリアの例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。その処方は、投与の態様に対応する。
【０３６８】
種々の送達システムが公知であり、本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートを投与するために使用され得る。導入方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、および皮下の経路が挙げられるが、これらに限定されない。投与は、例えば、注入またはボーラス注射によるものであり得る。特定の好ましい実施形態において、上記ＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートの投与は、注入によるものである。非経口的投与は、好ましい投与経路である。
【０３６９】
代表的実施形態において、上記抗体薬物コンジュゲートを含む医薬組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として、常習的手順に従って処方される。代表的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌の等張性の水性緩衝液中の溶液である。必要である場合、上記医薬はまた、可溶化剤および注射部位での疼痛を和らげるための局所麻酔剤（例えば、リグノカイン）を含み得る。一般に、上記成分は、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封してシールされた容器中の乾燥凍結乾燥粉末または無水の濃縮物として、別個に、または単位剤形中で一緒に混合して、のいずれかで供給される。上記医薬組成物が注入によって投与される予定である場合、それは、例えば、滅菌の製薬グレードの水または食塩水を含む注入ボトルで投薬され得る。上記医薬が注射によって投与される場合、注射用滅菌水または食塩水のアンプルは、例えば、上記成分が投与前に混合され得るように、提供され得る。上記医薬組成物は、溶液として提供される場合もある。
【０３７０】
本発明の医薬組成物には本願のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートのみを含む医薬組成物であってもよいし、ＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲート及び少なくとも一つのこれ以外の癌治療剤を含む医薬組成物であってもよい。本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートは、他の癌治療剤と共に投与することもでき、これによって抗癌効果を増強させることができる。このような目的で使用される他の抗癌剤は、ＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートと同時に、別々に、あるいは連続して個体に投与されてもよいし、それぞれの投与間隔を変えて投与してもよい。このような癌治療剤として、ａｂｒａｘａｎｅ、ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ、ｃｉｓｐｌａｔｉｎ、ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ、ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ（ＣＰＴ−１１）、ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ、ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ又は国際公開第ＷＯ２００３／０３８０４３号パンフレットに記載の薬剤、更にＬＨ−ＲＨアナログ（リュープロレリン、ゴセレリン等）、エストラムスチン・フォスフェイト、エストロジェン拮抗薬（タモキシフェン、ラロキシフェン等）、アロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン等）、免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ、イピリムマブ等）等を挙げることができるが、抗腫瘍活性を有する薬剤であれば限定されることはない。
【０３７１】
このような医薬組成物は、選択された組成と必要な純度を持つ製剤として、凍結乾燥製剤あるいは液状製剤として製剤化すればよい。凍結乾燥製剤として製剤化する際には、この分野において使用される適当な製剤添加物が含まれる製剤であってもよい。また液剤においても同様にして、この分野において使用される各種の製剤添加物を含む液状製剤として製剤化することができる。
【０３７２】
医薬組成物の組成及び濃度は投与方法によっても変化するが、本発明の医薬組成物に含まれる抗体薬物コンジュゲートは、抗体薬物コンジュゲートの抗原に対する親和性、すなわち、抗原に対する解離定数（Ｋｄ値）の点において、親和性が高い（Ｋｄ値が低い）ほど、少量の投与量であっても薬効を発揮させことができる。したがって、抗体薬物コンジュゲートの投与量の決定に当たっては、抗体薬物コンジュゲートと抗原との親和性の状況に基づいて投与量を設定することもできる。本発明のＣＤＮ誘導体又は抗体薬物コンジュゲートをヒトに対して投与する際には、例えば、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇを１回あるいは１〜１８０日間に１回の間隔で複数回投与すればよい。
【０３７３】
以下本発明を実施例にて説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０３７４】
以下の実施例において、室温は１５℃乃至３５℃を示す。脱水アセトニトリルは、関東化学から販売されているアセトニトリル（脱水）−Ｓｕｐｅｒ−又は和光純薬工業から販売されているアセトニトリル（超脱水）を用いた。ピリジンは、関東化学から販売されているピリジン（脱水）−Ｓｕｐｅｒ−を用いた。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｑ−Ｐａｃｋ  ＳＩ（富士シリシア製）又はＰｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ−Ｅｘ  ＳＩ（昭光サイエンス製）を用いて実施した。ＤＩＯＬシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｑ−ｐａｃｋ  ＤＩＯＬ（富士シリシア製）を用いて実施した。Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を用いて実施した。アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＮＨ２（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を用いて実施した。分取ＨＰＬＣは、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＳＰＤ−Ｍ１０Ａ  ＨＰＬＣシステム（島津製作所）等を用いて実施した。分取カラムは、Ｋｉｎｅｔｅｘ（５μｍ，Ｃ１８，１００Å，２５０×３０．０ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）又はＫｉｎｅｔｅｘ（５μｍ，Ｃ１８，１００Å，２５０×２１．２ｍｍ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製）を用いた。【０３７５】
各種スペクトルデータの測定には以下の機器を用いた。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ  ＥＣＳ−４００（４００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ（４００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ  ５００（５００ＭＨｚ）を用いて測定した。３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ  ＥＣＳ−４００（１６０ＭＨｚ）を用いて測定した。マススペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて測定した。ＬＣ／ＭＳの測定は、以下の条件で実施した［カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ，５μｍ，５０×２．０ｍｍ（野村化学製），移動相：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液、０．１％ギ酸アセトニトリル溶液：２％−１００％（０分−５分又は０分−１０分）］。【０３７６】
実施例１：ＣＤＮ１の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０３７７】
【化１０８】
2020050406.tif 000117
【０３７８】
［合成スキーム］【０３７９】
【化１０９】
2020050406.tif 000118
【０３８０】
（工程１）
７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン【０３８１】
文献既知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００７，６３，９８５０−９８６１）の５−ヨードツベルシジン（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１０ｍＬ）溶液に、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホナート）（１．２４ｍＬ）をゆっくり滴下した後、同温度で３０分間攪拌した。イミダゾール（８６８ｍｇ）を０℃で加えた後、室温まで昇温して３０分間攪拌した。室温でｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシランを加え、同温度で終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（９１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），５．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４９−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．８Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０３８２】
（工程２）
７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程１で得られた化合物（９１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）混合溶液にプロパルギルアルデヒドジメチルアセタール（１．０１ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３９２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６３ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（５３．６ｍｇ）を順に加え、４０℃で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（８７８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），５．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．８５−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），１．２８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０３８３】
（工程３）
２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程２で得られた化合物（８７８ｍｇ）のエタノール（８．８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（Ｍ）ｗｅｔ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で９時間攪拌した。触媒を濾去した後、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物の酢酸（８．８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（Ｍ）ｗｅｔ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で２日間攪拌した。触媒を濾去した後、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（６０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｓ），４．４７−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．８Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０４（２Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ）．【０３８４】
（工程４）
６−ベンゾイル−２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程３で得られた化合物（２．１７ｇ）のジクロロメタン（２１．７ｍＬ）溶液に室温で、ピリジン（１．５６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９４．５ｍｇ）、及び塩化ベンゾイル（０．８９８ｍＬ）を順に加え、５０℃で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。ジクロロメタンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１．９１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２９−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ）．【０３８５】
（工程５）
６−ベンゾイル−２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程４で得られた化合物（１．９１ｇ）のジクロロメタン（１５ｍL）溶液に、０℃で調製したフッ化水素−ピリジン（０．３０ｍL）とピリジン（１．８８ｍL）の混合液を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液をジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をピリジン（１５ｍL）に溶解し、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．１７ｇ）を加え、０℃で１２時間攪拌した。メタノールを加え３０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液をジクロロメタンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１．９８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．１９（１３Ｈ，ｍ），６．８４（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３８−４．２０（４Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．８Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．１７（２Ｈ，ｍ），０．８１（９Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．２１（３Ｈ，ｓ）．【０３８６】
（工程６）
６−ベンゾイル−２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程５で得られた化合物（１．９８ｇ）のジクロロメタン（２３．９ｍL）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０２ｍL）と２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（１．０７ｍL）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液をジクロロメタンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（２．０６ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝７：３）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（０．３Ｈ，ｓ），８．０４（０．７Ｈ，ｓ），７．５０−７．１６（１５Ｈ，ｍ），６．８５−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．３５（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３１（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．８４（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．６Ｈｚ），４．７８（０．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．４３−４．１７（４Ｈ，ｍ），４．０４−３．８５（１．３Ｈ，ｍ），３．８０−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．６９−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．５０（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），３．３３−３．２６（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．６０（１．４Ｈ，ｍ），２．３１（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２３−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．１３（７．８Ｈ，ｍ），１．０４（４．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７３（２．７Ｈ，ｓ），０．７２（６．３Ｈ，ｓ），―０．０３（０．９Ｈ，ｓ），−０．０６（２．１Ｈ，ｓ），−０．２４（３Ｈ，ｓ）．【０３８７】
（工程７）
６−ベンゾイル−２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程６で得られた化合物（１．３７ｇ）のアセトニトリル（６．６７ｍＬ）溶液に水（４８μＬ）とトリフルオロ酢酸ピリジン塩（３３５ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルアミン（６．６７ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）で２回共沸した。残留物のジクロロメタン（１６．７ｍＬ）溶液に水（０．２４０ｍＬ）を加えた後、ジクロロ酢酸（０．９５３ｍＬ）のジクロロメタン（１６．７ｍＬ）溶液を加え、室温で１５分間攪拌した。ピリジン（１．８２ｍＬ）を加えて反応を停止した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）で３回共沸し、最後の１回は５ｍＬ程度のアセトニトリルを残した。得られた標題化合物のアセトニトリル溶液をそのまま次の反応に用いた。【０３８８】
（工程８）
市販（ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のＮ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン（１．３１ｇ）を脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）で３回共沸し、最後の１回は５ｍＬ程度のアセトニトリルを残し、モレキュラーシーブス３Ａ，１／１６（ペレット状のもの５粒）を加えた。上記工程７で合成した溶液に、上述のアセトニトリル溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で２０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（３−スルファニリデン−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−イル）メタンイミドアミド（３００ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物のジクロロメタン（１９．０ｍＬ）溶液に水（０．２４０ｍＬ）を加えた後、ジクロロ酢酸（１．２０ｍＬ）のジクロロメタン（１９．０ｍＬ）溶液を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液にピリジン（１３．２ｍＬ）を加えて反応を停止した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０３８９】
（工程９）
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
上記工程８で得られた粗生成物のピリジン（３９．６ｍＬ）溶液を２５ｍＬ程度まで濃縮した後、２−クロロ−５，５−ジメチル−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−オン（９０８ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液に水（０．８４ｍＬ）と３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン（３３６ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム（５．２５ｇ）の水溶液（１８０ｍＬ）に注ぎ、室温で３０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール］で精製し、標題化合物（５０７ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９０】
（工程１０）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程９で得られた化合物（５０７ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に２８％アンモニア水（５ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物（３０１ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０３９１】
（工程１１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１０で得られた化合物（３０１ｍｇ）にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（３．８４ｍＬ）を加え、４５℃で３時間攪拌した。室温下、反応液に氷冷した１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液（２０ｍＬ）とトリエチルアミン（４ｍＬ）の混合液を加えた。反応液を減圧濃縮後、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］と分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル、アセトニトリル：０％−２５％（０分−４０分）］で精製し、リン原子上のジアステレオマーを分離した。得られた化合物（トリエチルアミン塩）を以下の手法でナトリウム塩に変換した。【０３９２】
［ナトリウム塩への変換］
ＢＴ  ＡＧ（登録商標）  ５０Ｗ−Ｘ２  Ｒｅｓｉｎ（ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｇｒａｄｅ，１００−２００ｍｅｓｈ，ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｆｏｒｍ）（５００ｍｇ）を純水に懸濁し、空のカラムに充填した。過剰の純水を自然流下させた後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と純水（１０ｍＬ）を順に自然流下させた。上記で得られた化合物を純水（５ｍＬ）に溶解してカラムにチャージした。自然流下した溶液を分取後、更に純水（１０ｍＬ）で溶出した。目的物を含む画分を併せて凍結乾燥し、標題化合物のジアステレオマー１（８３．４ｍｇ）、ジアステレオマー２（４４．８ｍｇ）、及びジアステレオマー３（１３．１ｍｇ）を得た（ＨＰＬＣの保持時間：ジアステレオマー１＞２，３）。
ジアステレオマー１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７４（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４１−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５２−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．０７−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．９（ｓ），５４．５（ｓ）．
ジアステレオマー２
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），５．５０−５．４３（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ），４．５２−４．２８（５Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．０（ｓ），６０．２（ｓ）．
ジアステレオマー３
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．６３−５．５６（１Ｈ，ｍ），５．５４−５．４６（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ），４．５３−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．８（ｓ），５８．７（ｓ）．【０３９３】
実施例２：ＣＤＮ２の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
（実施例１に記載した化合物１のジアステレオマー４）【０３９４】
【化１１０】
2020050406.tif 000119
【０３９５】
［合成スキーム］【０３９６】
【化１１１】
2020050406.tif 000120
【０３９７】
（工程１）
Ｎ−ベンゾイル−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］アデノシン
市販（ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ）のＮ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン（９６２ｍｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、標題化合物のアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液をそのまま次の反応に用いた。【０３９８】
（工程２）
上記工程１で得られた化合物と実施例１工程６で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行った。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０３９９】
（工程３）
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−シアノエトキシ）−１０−オキソ−１０−スルファニル−２−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
上記工程２で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（３６７ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４００】
（工程４）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程３で得られた化合物（３６７ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１１５ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー４（１０１ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー４（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４０１】
（工程５）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（化合物１のジアステレオマー４）
上記工程４で得られた化合物（ジアステレオマー４）（１０１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル、アセトニトリル：５％−２５％（０分−４０分）］、及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／メタノール、メタノール：５％−１００％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２８．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１１（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４３−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．２１（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ），４．５０−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．４２−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９０（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５８．１（ｓ），５４．１（ｓ）．【０４０２】
実施例３：ＣＤＮ３の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０，１５，１６−テトラヒドロキシ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４０３】
【化１１２】
2020050406.tif 000121
【０４０４】
［合成スキーム］【０４０５】
【化１１３】
2020050406.tif 000122
【０４０６】
（工程１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（オラート）
実施例１工程１１で得られた化合物（ジアステレオマー１）（３０．０ｍｇ）のアセトン（０．５ｍＬ）−水（０．２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２７ｍＬ）とヨードメタン（６０μＬ）を加えて１日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル、アセトニトリル：０％−２０％（０分−４０分）］で精製した。得られた化合物を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２１．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），５．００−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．６４（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．２３（５Ｈ，  ｍ），４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．３９（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．６６（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．８３（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：−０．２２（ｓ）．【０４０７】
実施例４：ＣＤＮ４の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４０８】
【化１１４】
2020050406.tif 000123
【０４０９】
［合成スキーム］【０４１０】
【化１１５】
2020050406.tif 000124
【０４１１】
（工程１）
実施例１工程７の反応を以下のスケールで実施した（原料：１．０１ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と市販（Ｗｕｈｕ  Ｎｕｏｗｅｉ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−Ｎ−（２−メチルプロパノイル）グアノシン（９５４ｍｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行った。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０４１２】
（工程２）
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル｝−２−メチルプロパンアミド
上記工程１で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（３５７ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２０１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１３】
（工程３）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程３で得られた化合物（３５７ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２４１ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４１４】
（工程４）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程３で得られた化合物（２４１ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］でリン原子上のジアステレオマーを分離し、標題化合物の２種類のジアステレオマーをそれぞれトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル、アセトニトリル：５％−２０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物のジアステレオマー１（５６．７ｍｇ）とジアステレオマー２（２５．９ｍｇ）を得た（ＨＰＬＣの保持時間：ジアステレオマー１＞２）。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６７−５．６１（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．２１（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，２．０Ｈｚ），４．４８−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８４（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．６（ｓ），５３．５（ｓ）．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６７−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．４０（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６１．７（ｓ），５９．５（ｓ）．【０４１５】
実施例５：ＣＤＮ５の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４１６】
【化１１６】
2020050406.tif 000125
【０４１７】
［合成スキーム］【０４１８】
【化１１７】
2020050406.tif 000126
【０４１９】
（工程１）
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−１−［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］イノシン
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルイノシン（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）懸濁液に、２−（トリメチルシリル）エチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（３．１２ｇ）とトリフェニルホスフィン（３．９９ｇ）を加えた後、ジプロパン−２−イル  （Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（３．０５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール］で精製し、標題化合物（３．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．５８  （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４７−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．１Ｈｚ），４．２４  （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），０．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），０．０３（９Ｈ，ｓ）．【０４２０】
（工程２）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−１−［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］イノシン
上記工程１で得られた化合物（３．０１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−メタノール（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸（８３μＬ）を加え、減圧濃縮し、残留物をピリジンで共沸した。再度ピリジン（３０ｍＬ）に溶解後、０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２．１０ｇ）を加え、３０分間攪拌した後、冷蔵庫で終夜保管した。反応液にメタノール（１ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（３．６１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．１４（７Ｈ，ｍ），６．７８（４Ｈ，  ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８１−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．３１（２Ｈ，ｍ），０．９９−０．９１  （２Ｈ，ｍ），０．０２（９Ｈ，ｓ）．（観測可能なピークのみ記載）【０４２１】
（工程３）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］イノシン
上記工程２で得られた化合物（３．６１ｇ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、イミダゾール（８１１ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（８６１ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１．６１ｇ）と標題化合物の位置異性体である５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］イノシン（１．３１ｇ）をそれぞれ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２−７．１５（７Ｈ，ｍ），６．７８（４Ｈ，ｄ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．２２−５．１１（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．２８−４．０８（５Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．５９−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．０Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．９Ｈｚ），３．１５−３．０８（１Ｈ，ｍ），０．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０２（９Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ）．
位置異性体（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ７．９９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．１９（７Ｈ，ｍ），６．８４−６．７８（４Ｈ，  ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），５．０６−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），４．３４−４．０８（６Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７  Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９  Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，  Ｊ＝４．２Ｈｚ），０．９９−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．０３（９Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１２（３Ｈ，ｓ）．【０４２２】
（工程４）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−１−［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］イノシン
上記工程３で得られた化合物（１．６１ｇ）のジクロロメタン（１８．５ｍＬ）溶液に、４，５−ジシアノイミダゾール（２４０ｍｇ）と２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．７０３ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液をジクロロメタンで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をＤＩＯＬシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１．９５ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６１：３９）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（０．３９Ｈ，ｓ），７．９９（０．６１Ｈ，ｓ），７．８３（０．３９Ｈ，ｓ），７．８２（０．６１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５−７．１５（７Ｈ，ｍ），６．８５−６．７７（４Ｈ，ｍ），６．１５（０．６１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．０９（０．３９Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），５．３４−５．２４（０．６１Ｈ，ｍ），５．１２−５．０３（０．３９Ｈ，ｍ），４．８６−４．７６（０．３９Ｈ，ｍ），４．７２−４．６２（０．６１Ｈ，ｍ），４．４７−４．４２（０．３９Ｈ，ｍ），４．４２−４．３６（０．６９Ｈ，ｍ），４．３１−４．０５（６Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．３９（７Ｈ，ｍ），  ３．３５  （０．６１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ），３．２８（０．３９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），２．４９（０．７８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．２９（１．２２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．３０−０．９４（１２Ｈ，ｍ），０．８５（５．４９Ｈ，ｓ），０．８４（３．５１Ｈ，ｓ），０．０９（１．１７Ｈ，ｓ），０．０８（１．８３Ｈ，ｓ），０．０３（９Ｈ，ｓ），０．０２（１．８３Ｈ，ｓ），０．００（１．１７Ｈ，ｓ）．【０４２３】
（工程５）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：９１０ｍｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程４で得られた化合物（９５０ｍｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行った。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０４２４】
（工程６）
２−（トリメチルシリル）エチル  （２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル）カルバメート
上記工程５で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（６０２ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２５】
（工程７）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−７−｛６−オキソ−１−［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程６で得られた化合物（６０２ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（２０５ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（２４４ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１４６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４２６】
（工程８−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１４５ｍｇ：不純物含有）にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．３１ｍＬ）を加え、４５℃で３時間攪拌した。室温下、反応液に氷冷した１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合溶液を加えた。反応液を減圧濃縮後、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製した。得られた化合物のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，２ｍＬ）を加え、室温で３９時間攪拌した。反応液に、１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（４ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル、アセトニトリル：５％−５０％（０分−４０分）］で精製した。得られた化合物（トリエチルアミン塩）の塩交換を行う際に、化合物を溶解する溶媒及び溶出液の一部にアセトニトリル−メタノール−純水（１：１：１）の混合液を用いる以外は、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（７２．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ），５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．１９（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．０２（３Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．３１−３．２６（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．７（ｓ），５４．７（ｓ）．【０４２７】
（工程８−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１３３ｍｇ：不純物含有）を用いて上記工程８−１と同様の手法で反応及び塩交換を行い、標題化合物（５５．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），５．４７−５．３８（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４６−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．２９（３Ｈ，ｍ），４．２７−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．６（ｓ），６０．０（ｓ）．【０４２８】
実施例６：ＣＤＮ６の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４２９】
【化１１８】
2020050406.tif 000127
【０４３０】
［合成スキーム］【０４３１】
【化１１９】
2020050406.tif 000128
【０４３２】
（工程１）
２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）イノシン
市販（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）の２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチルイノシン（１０．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタン−１−オール（５．３７ｇ）とトリフェニルフォスフィン（７．６９ｇ）を加えた後、ジプロパン−２−イル  （Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（６．１０ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン］で精製し、標題化合物をトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物（１０．６ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．２Ｈｚ），４．４７−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１７（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），−０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．０６（３Ｈ，ｓ）．【０４３３】
（工程２）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）イノシン
上記工程１で得られた化合物（１０．６ｇ）を用いて、実施例５工程２と同様の手法で反応を行い、標題化合物をトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物（７．２１ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（７Ｈ，ｍ），６．８１−６．７６（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６８−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），−０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ）．【０４３４】
（工程３）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）イノシン
上記工程２で得られた化合物（７．２１ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．１７ｇ）と標題化合物の位置異性体である５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）イノシン（２．５５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．１９（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７７（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５６−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ）．
位置異性体（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８５−６．７９（４Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３３−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．１２（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．０Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），−０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０４３５】
（工程４）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝イノシン
上記工程３で得られた化合物（２．１７ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．６５ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（０．５３Ｈ，ｓ），８．０１（０．４７Ｈ，ｓ），７．９７（０．５３Ｈ，ｓ），７．９３（０．４７Ｈ，ｓ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．１９（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．１７（０．５３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０５（０．４７Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．８７−４．８０（０．４７Ｈ，ｍ），４．６４−４．５８（０．５３Ｈ，ｍ），４．４６−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．０５（３Ｈ，ｍ），３．９２−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．８６−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．３３−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．５４（０．９４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４３（１．０６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１６−１．０９（９Ｈ，ｍ），１．０１−０．９７（３Ｈ，ｍ），０．８３（４．２３Ｈ，ｓ），０．８３（４．７７Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．０７（１．４１Ｈ，ｓ），０．０４（１．５９Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．０７（１．４１Ｈ，ｓ），−０．０８（１．５９Ｈ，ｓ），−０．０８（３Ｈ，ｓ）．【０４３６】
（工程５）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：９３５ｍｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程４で得られた化合物（９５０ｍｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行った。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０４３７】
（工程６）
３−（｛（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル｝オキシ）プロパンニトリル
上記工程５で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４９４ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４３８】
（工程７）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程６で得られた化合物（４９４ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（８８．５ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（７０．７ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１５Ｓｉ＋２Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００３（Ｍ−Ｃ６Ｈ１５Ｓｉ＋２Ｈ）＋．【０４３９】
（工程８−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー１）（８８．５ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２５．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６３（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３０−６．２４（２Ｈ，ｍ），５．４６−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．１５（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．１６−３．９７（３Ｈ，ｍ），３．８３−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．８（ｓ），５４．４（ｓ）．【０４４０】
（工程８−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー２）（７０．７ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル、アセトニトリル：５％−２５％（０分−４０分）］、及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／メタノール、メタノール：１５％−７０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１７．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），５．４８−５．３９（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ），４．５１−４．２８（５Ｈ，ｍ），４．２６−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．９（ｓ），６０．０（ｓ）．【０４４１】
実施例７：ＣＤＮ７の合成
Ｎ−（２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル）−２−ヒドロキシアセトアミド【０４４２】
【化１２０】
2020050406.tif 000129
【０４４３】
［合成スキーム］【０４４４】
【化１２１】
2020050406.tif 000130
【０４４５】
（工程１−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−｛１−［２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
実施例５工程８−１で得られた化合物（１０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８μＬ）と１−［（ヒドロキシアセチル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（５．３ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液で希釈し、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：０％−３０％（０分−４０分）］で精製した。得られた化合物（トリエチルアミン塩）を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１０．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５７（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２４−６．１９（１Ｈ，ｍ），５．５７−５．４９（１Ｈ，ｍ），５．２６−５．１８（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ），４．５１−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．１１−３．９５（３Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．６２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９１（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．６（ｓ），５４．３（ｓ）．【０４４６】
（工程１−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−｛１−［２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
実施例５工程８−２で得られた化合物（３０．０ｍｇ）を用いて、上記工程１−１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］。【０４４７】
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２３．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４９−５．４０（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４６−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．０６−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．９２−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．７（ｓ），５９．９（ｓ）．【０４４８】
実施例８：ＣＤＮ８の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４４９】
【化１２２】
2020050406.tif 000131
【０４５０】
［合成スキーム］【０４５１】
【化１２３】
2020050406.tif 000132
【０４５２】
（工程１）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’，３’−ビス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−クロロアデノシン
文献既知（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８９，３２，１１３５−１１４０）の５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−クロロアデノシン（２９．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１４５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１６．４ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１８．２ｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（３４．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．１８（３Ｈ，ｍ），６．８４−６．７９（４Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．３Ｈｚ），４．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ）．【０４５３】
（工程２）
Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’，３’−ビス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−クロロアデノシン
上記工程１で得られた化合物（３４．９ｇ）のピリジン（２１０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１４０ｍＬ）と４−ジメチルアミノピリジン（５１５ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２１時間攪拌した。反応液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物にジクロロメタン（２１０ｍＬ）とモルホリン（７．３０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（４５．４ｇ：不純物含有）を得た。得られた化合物はそれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８２（４Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．４，２．７Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７２−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．１８（３Ｈ，ｓ）．【０４５４】
（工程３）
Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−クロロアデノシン
上記工程２で得られた化合物（４５．４ｇ：不純物含有）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１．０Ｍ，１００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／アセトン／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（２３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．１６（９Ｈ，ｍ），６．７８−６．７３（４Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．７Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ）．【０４５５】
（工程４）
Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−クロロアデノシン
上記工程３で得られた化合物（２３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７８ｍＬ）溶液に、イミダゾール（５．９４ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（６．４４ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（９．０１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．１８（７Ｈ，ｍ），６．８０−６．７６（４Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．７１−４．６６（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ）．【０４５６】
（工程５）
Ｎ−アセチル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−クロロ−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン
上記工程４で得られた化合物（９．０１ｇ）を用いて、実施例１工程６と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１０．６ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６５：３５）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３１（０．３５Ｈ，ｓ），８．２５（０．６５Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．１９（７Ｈ，ｍ），６．８０（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ），６．２７（０．３５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．１３（０．６５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８８−４．８３（０．６５Ｈ，ｍ），４．６９−４．６５（０．３５Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２３−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．６４−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．５６（１．３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５２（０．７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１６（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１４（３．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１２（３．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０２（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（５．９Ｈ，ｓ），０．８２（３．１Ｈ，ｓ），０．１０（１．９Ｈ，ｓ），０．０７（１．１Ｈ，ｓ），０．０１Ｈ（３Ｈ，ｓ）．【０４５７】
（工程６）
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アセトアミド−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−チオラート
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：２．０６ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程５で得られた化合物（１．９８ｇ）を用いて、実施例１工程８及び実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１８０ｍｇ）とジアステレオマー２（１６７ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１０（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２３（４Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．６７−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５０−４．２９（８Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．５Ｈｚ），３．９１−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．１７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４５−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．２８−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．２９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．２９（３Ｈ，ｓ），０．２８（３Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ）．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４５８】
（工程７−１）
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（４９．６ｍｇ）のメタノール（１．２８ｍＬ）溶液に、エチレンジアミン（２５６μＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で２時間反応させた。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：４０％−７０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物を（３７．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４１−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．１２−５．０８（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．０３（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．１３−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９２（２Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．３２（３Ｈ，ｓ），０．２９（３Ｈ，ｓ），０．２４（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）．【０４５９】
（工程７−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（５０．０ｍｇ：不純物含有）のメタノール（１．２９ｍＬ）溶液に、エチレンジアミン（２５．８μＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で２時間反応させた。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３０％−５０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物を（２３．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５１−５．４８（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１３−５．０６（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．６６−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．５Ｈｚ），３．８９−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．３３（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．０１（１４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．２５（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．７４（９Ｈ，ｓ），０．２７（６Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），−０．０８（３Ｈ，ｓ）．【０４６０】
（工程８−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程７−１で得られた化合物（３７．２ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−２０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。【０４６１】
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１６．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５１−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．１６−５．１１（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５０−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．１７−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．９（ｓ），５４．２（ｓ）．【０４６２】
（工程８−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程７−２で得られた化合物（２３．７ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−２０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。【０４６３】
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１４．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４５−５．３３（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，４．５Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４７−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．１７−４．１３（１Ｈ，ｂｒｍ），３．９４−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．５９（１Ｈ，ｂｒｍ），３．５１−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．２１−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．２（ｓ），５９．８（ｓ）．【０４６４】
実施例９：ＣＤＮ９の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４６５】
【化１２４】
2020050406.tif 000133
【０４６６】
［合成スキーム］【０４６７】
【化１２５】
2020050406.tif 000134
【０４６８】
（工程１−１）
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
実施例８工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（５０．１ｍｇ）のメタノール（１．２９ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（２５８μＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で２時間反応させた。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２０％−６０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（３９．４ｍｇ）をエタノールアミン由来の化合物を含む混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．４４−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．１４（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．８３（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｓ），４．１３−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５１−３．４２（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０４−１．９８（２Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．３１（３Ｈ，ｓ），０．２７（３Ｈ，ｓ），０．２２（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ）．【０４６９】
（工程１−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例８工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（４９．３ｍｇ：不純物含有）のメタノール（１．２７ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（２５４μＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した後、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で３時間反応させた。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２０％−６０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物を（２６．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５９−５．５３（１Ｈ，ｍ），５．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．２１−５．１４（１Ｈ，ｍ），５．０２−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ），３．９１−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．１４（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．２８（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．７５（９Ｈ，ｓ），０．２７（６Ｈ，ｓ），０．２１（３Ｈ，ｓ），−０．０５（３Ｈ，ｓ）．【０４７０】
（工程２−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１−１で得られた混合物（３９．４ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−２０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１６．８ｍｇ）を得た
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４９−５．４２（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．１６（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５０−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｓ），４．１２−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５１−３．３８（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．８（ｓ），５３．９（ｓ）．【０４７１】
（工程２−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１−２で得られた化合物（２６．１ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−２０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４９−５．４１（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５１−４．２６（５Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．９４−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，５，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５３−３．３９（４Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．８（ｓ），６０．３（ｓ）．【０４７２】
実施例１０：ＣＤＮ１０の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４７３】
【化１２６】
2020050406.tif 000135
【０４７４】
［合成スキーム］【０４７５】
【化１２７】
2020050406.tif 000136
【０４７６】
（工程１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例８工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（４１．０ｍｇ）のメタノール（１．１０ｍＬ）溶液に、１，２‐ジアミノ‐２‐メチルプロパン（２１０μＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した後、マイクロウェーブ反応装置を使用し１２０℃で６時間反応させた。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２０％−６０％（０分−３０分）］で簡易精製し、標題化合物を（１６．３ｍｇ：不純物含有）を得た。得られた化合物はそれ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４７７】
（工程２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノ−２−メチルプロピル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１で得られた化合物（１６．３ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−２５％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（６．４ｍｇ）を得た
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４１−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．０８（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５０−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．００（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ），３．３１−３．２５（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．９（ｓ），５４．５（ｓ）．【０４７８】
実施例１１：ＣＤＮ１１の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４７９】
【化１２８】
2020050406.tif 000137
【０４８０】
［合成スキーム］【０４８１】
【化１２９】
2020050406.tif 000138
【０４８２】
（工程１）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−シアノアデノシン
文献既知（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，８５０２−８５０４）の２−シアノアデノシン（４４０ｍｇ）のピリジン（８．００ｍＬ）溶液に４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（６４２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加えて反応を停止した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（５２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．１７（９Ｈ，ｍ），６．７９−６．７０（４Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．４８−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），２．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０４８３】
（工程２）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］アデノシン
上記工程１で得られた化合物（１４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（約２．５Ｍ，２９．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、４０℃で２時間攪拌した。反応液を氷冷して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４５０ｍＬ）を加え１０分間攪拌した後、１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（２５．０ｇ）を加え、室温で１８時間反応させた。飽和ロッシェル塩水溶液を加え、２．５時間攪拌した後、ジクロロメタン／メタノールの混合液で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．１５（９Ｈ，ｍ），６．７５−６．７１（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７７−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．３７（４Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），０．０５（９Ｈ，ｓ）．【０４８４】
（工程３）
Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］アデノシン
上記工程２で得られた化合物（１０．８ｇ）のピリジン（７０．０ｍＬ）溶液にクロロトリメチルシラン（１５．０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に塩化ベンゾイル（８．４４ｍＬ）を加え、更に２時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、水（２１．０ｍＬ）を加えて１０分間攪拌した後、２８％アンモニア水（３１．４ｍＬ）を加えて同温度で更に２０分間攪拌した。室温まで昇温して更に３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、固体を濾去した。濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（９．４７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．１０（９Ｈ，ｍ），６．７５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７０−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．１９（５Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．３８−３．３２（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）．【０４８５】
（工程４）
Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］アデノシン
上記工程３で得られた化合物（９．４７ｇ）を用いて、実施例８工程４と同様の手法により標題化合物（３．１３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６４−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．１８（９Ｈ，ｍ），６．８１−６．７７（４Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７０−４．５２（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．１７（３Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０６−１．０２（２Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０５（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ）．【０４８６】
（工程５）
Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］アデノシン
上記工程４で得られた化合物（１．４９ｇ）のジクロロメタン（１５．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｍL）と２−シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホロアミダイト（１．０４ｍL）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］及びＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［アセトニトリル：１００％］で精製し、標題化合物（１．３９ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６：４）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８４（１Ｈ，ｓ），８．３３（０．６Ｈ，ｓ），８．２８（０．４Ｈ，ｓ），８．０２−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．２０（９Ｈ，ｍ），６．８２−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．３０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．２５（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．９５−５．８８（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１８（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．４６（５Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．３５−３．２９（１Ｈ，ｍ），２．５３（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１６−０．９８（１４Ｈ，ｍ），０．８５（３．６Ｈ，ｓ），０．８４（５．４Ｈ，ｓ），０．１０（１．８Ｈ，ｓ），０．０８（１．２Ｈ，ｓ），０．０５（９Ｈ，ｓ），０．０１（１．２Ｈ，ｓ）．−０．０１（１．８Ｈ，ｓ）．【０４８７】
（工程６）
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−ベンズアミド−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−チオラート
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：１．９４ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程５で得られた化合物（２．１９ｇ）を用いて、実施例１工程８及び実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１３８ｍｇ）とジアステレオマー２（８２．８ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０８（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２８−７．２２（４Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．６６−５．５９（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．０２（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５８−４．０８（１２Ｈ，ｍ），３．８８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．２１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５−３．００（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．３１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２１−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．０２（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．３０（３Ｈ，ｓ），０．２９（３Ｈ，ｓ），０．２６（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．０５（９Ｈ，ｓ）．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），８．１０−８．０７（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．２０（６Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．３６−５．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０４−３．００（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．３０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０３（９Ｈ，ｓ），０．７９（９Ｈ，ｓ），０．０５（９Ｈ，ｓ）．（観測可能なピークのみ記載）【０４８８】
（工程７−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（４２．３ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２５．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４２−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．１５（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．８７（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．３６−４．２８（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．０９−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．０１−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．２５（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７−１．００（２Ｈ，ｍ），１．００（９Ｈ，ｓ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．３２（３Ｈ，ｓ），０．２８（３Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．０７（１２Ｈ，ｓ）．【０４８９】
（工程７−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（８２．８ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４５．２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．５Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．２４−５．１７（１Ｈ，ｍ），５．００−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．６９−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），４．２２−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．１Ｈｚ），３．９０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），３．１７（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．２９（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．００（９Ｈ，ｓ），０．７４（９Ｈ，ｓ），０．２８（３Ｈ，ｓ），０．２８（３Ｈ，ｓ），０．２１（３Ｈ，ｓ），０．０７（９Ｈ，ｓ），−０．０６（３Ｈ，ｓ）．【０４９０】
（工程８−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程７−１で得られた化合物（２５．９ｍｇ）にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（７００μＬ）を加え、５５℃で２時間攪拌した。室温下、反応液に氷冷した１Ｍ炭酸トリエチルアンモニウム水溶液（３．５ｍＬ）とトリエチルアミン（１．１０ｍＬ）の混合液を加え、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：１０％−４０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（１９．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．３８−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．８０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（４Ｈ，ｍ），４．２１−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．００（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．０７（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．２３（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．０７（９Ｈ，ｓ）．【０４９１】
（工程８−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程７−２で得られた化合物（４５．２ｍｇ）を用いて、上記工程８−１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（３７．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５１−５．４２（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ），４．５１−４．２８（７Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．９２−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．１３（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．２７（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６−０．９９（２Ｈ，ｍ），０．０６（９Ｈ，ｓ）．【０４９２】
（工程９−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程８−１で得られた化合物（１９．１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５７６μＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，２８８μＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：０％−３０％（０分−４０分）］及びＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［水／アセトニトリル］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（８．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．９８−５．９３（１Ｈ，ｍ），５．０４−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．１２−３．９９（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．４４（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．６，５５．５．【０４９３】
（工程９−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程８−２で得られた化合物（３７．１ｍｇ）を用いて、上記工程９−１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１２．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６１（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６１−５．５５（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．３５（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４８−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．０８−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．２（ｓ），６０．０（ｓ）．【０４９４】
実施例１２：ＣＤＮ１２の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０４９５】
【化１３０】
2020050406.tif 000139
【０４９６】
［合成スキーム］【０４９７】
【化１３１】
2020050406.tif 000140
【０４９８】
（工程１）
６−クロロ−２−ヨード−９−｛２，３，５−トリス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン
市販（Ａｍａｄｉｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の６−クロロ−２−ヨード−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン（９．６５ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１２０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２６．９ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温まで昇温して１９時間攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１３．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１８−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．２Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．【０４９９】
（工程２）
２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−６−クロロ−９−｛２，３，５−トリス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン
上記工程１で得られた化合物（１３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１２１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．１０ｇ）と下記の手法で調製したベンジルオキシメチルヨウ化亜鉛（約０．９Ｍ，３０．２ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（７．２９ｇ）を得た。
［ベンジルオキシメチルヨウ化亜鉛の調製］
窒素雰囲気下、亜鉛粉末（５．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（１７．１ｍＬ）懸濁液を超音波処理した後、ヨードメチルベンゾエート（１２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２１．３ｍＬ）溶液を１０〜１５℃で加え、同温度で１．５時間半攪拌し、ベンジルオキシメチルヨウ化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（約０．９Ｍ，３８．４ｍＬ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．６０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４３（２Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．１５−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ）０．９６（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．７６（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．０７（３Ｈ，ｓ），−０．２７（３Ｈ，ｓ）．【０５００】
（工程３）
２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン
上記工程２で得られた化合物（７．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（４７．７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，３８ｍＬ）を加え、同温度で２．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（３．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．６３−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４６−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ），３．８４−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．５３（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０５０１】
（工程４）
２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６−クロロ−９Ｈ−プリン
上記工程３で得られた化合物（２．３６ｇ）のピリジン（５６ｍＬ）溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２．３０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。反応液にエタノール（２０ｍＬ）を加えて、更に１０分間程度攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１．４１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．１２（９Ｈ，ｍ），６．７２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），４．８３−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．３３（２Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｓ）．【０５０２】
（工程５）
２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６−クロロ−９Ｈ−プリン
上記工程４で得られた化合物（２．６１ｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（７２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１．２４ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５０（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．９Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ）．【０５０３】
（工程６）
２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−９−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン
上記工程５で得られた化合物（５１１ｍｇ）を用いて、実施例１工程６と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５６９ｍｇ）をリン原子に関するジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６：４）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（０．６Ｈ，ｓ），８．３９（０．４Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．１８（７Ｈ，ｍ），６．８２−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．２５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，１３．９Ｈｚ），４．９８−４．９３（０．６Ｈ，ｍ），４．８３−４．７８（０．４Ｈ，ｍ），４．４５（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．３６（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．２１−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７６−３．３２（６Ｈ，ｍ），２．４６（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２８−０．８６（１２Ｈ，ｍ），０．８２５（５．４Ｈ，ｓ），０．８１５（３．６Ｈ，ｓ），０．０８（１．８Ｈ，ｓ），０．０４（１．２Ｈ，ｓ），−０．０１（１．８Ｈ，ｓ），−０．０２（１．２Ｈ，ｓ）．【０５０４】
（工程７）
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛２−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−チオラート
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：２．７２ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程６で得られた化合物（３．０３ｇ）を用いて、実施例１工程８及び実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（３５１ｍｇ）とジアステレオマー２（３５１ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．３０（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．２３（４Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．６２−５．５６（１Ｈ，ｍ），５．６２（２Ｈ，ｓ），５．０６−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４９−４．２８（７Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ），３．８１−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．１０（８Ｈ，ｍ），２．２９−２．２３（４Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．２９（３Ｈ，ｓ），０．２０（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．９７（１Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２１（４Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．２５−５．１８（２Ｈ，ｍ），５．１３−５．１０（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．９４−４．７８（３Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．３３−４．０６（６Ｈ，ｍ），３．１５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０８−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１９（２Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．７９（９Ｈ，ｓ），０．１９（６Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ）−０．０７（３Ｈ，ｓ）．【０５０５】
（工程８−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー１）（３７．３ｍｇ）のメタノール（０．５００ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液（０．５００ｍＬ）を加え、シールドチューブ中６０℃で３時間攪拌した。反応液をそのまま分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３５％−５５％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（２２．０ｍｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５０６】
（工程８−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー２）（３７．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水溶液（０．５００ｍＬ）を加え、シールドチューブ中６０℃で３時間攪拌した。２８％アンモニア水溶液（０．５００ｍＬ）を追加し更に３時間攪拌した。２８％アンモニア水溶液（０．５００ｍＬ）を追加し更に終夜攪拌した。反応液をそのまま分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２０％−５０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（１９．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４８−５．４１（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．１９（１Ｈ，ｍ），５．００−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．５３（４Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．８Ｈｚ），３．９１−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１８（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．２９（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｓ），０．７４（９Ｈ，ｓ），０．２８（６Ｈ，ｓ），０．２１（３Ｈ，ｓ），−０．０６（３Ｈ，ｓ）．【０５０７】
（工程９−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程８−１で得られた化合物（２２．０ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−３０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４０−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．００（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４８（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５８．１（ｓ），５４．４（ｓ）．【０５０８】
（工程９−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程８−２で得られた化合物（１９．３ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−３０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（６．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７６０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４９−５．４３（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．５Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．２９（５Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．９３−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５２（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０５−２．００（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．０（ｓ），６０．３（ｓ）．【０５０９】
実施例１３：ＣＤＮ１３の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０５１０】
【化１３２】
2020050406.tif 000141
【０５１１】
［合成スキーム］【０５１２】
【化１３３】
2020050406.tif 000142
【０５１３】
（工程１）
９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６−クロロ−９Ｈ−プリン
文献既知（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５１０４−５１１３）の９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６−クロロ−９Ｈ−プリン（１５．３ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（８．４４ｇ）と標題化合物の位置異性体である９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６−クロロ−９Ｈ−プリン（５．７７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．１９（７Ｈ，ｍ），６．８２−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７９−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．９Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ）．
位置異性体（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８４−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．００−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．９Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．９Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．【０５１４】
（工程２）
９−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン
上記工程１で得られた化合物（５．３９ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５．７８ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（０．５Ｈ，ｓ），８．６７（０．５Ｈ，ｓ），８．４３（０．５Ｈ，ｓ），８．４１（０．５Ｈ，ｓ），７．４３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．１９（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．３０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．２１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０６−５．００（０．５Ｈ，ｍ），４．８６−４．８０（０．５Ｈ，ｍ），４．５６−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．７５−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．７，３．９Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１３−１．０６（９Ｈ，ｍ），０．９０（１．５Ｈ，ｓ），０．８９（１．５Ｈ，ｓ），０．８６（４．５Ｈ，ｓ），０．８５（４．５Ｈ，ｓ），０．１２（１．５Ｈ，ｓ），０．０８（１．５Ｈ，ｓ），０．０２（１．５Ｈ，ｓ），０．０２（１．５Ｈ，ｓ）．【０５１５】
（工程３）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：１．８４ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程２で得られた化合物（１．６２ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行った。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０５１６】
（工程４）
３−｛［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル
上記工程３で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（６２６ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１７】
（工程５）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−  ２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程４で得られた化合物（２９９ｍｇ：ジアステレオマー混合物）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にエチレンジアミン（０．３５２ｍＬ）とトリエチルアミン（０．７３５ｍＬ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（１２２ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１１１ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１８】
（工程６−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程５で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１２２ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２９．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７７（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．２，２．１Ｈｚ），５．２１−５．１４（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．０９−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８９−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．８（ｓ），５５．０（ｓ）．【０５１９】
（工程６−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程５で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１１９ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−２５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１５．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５５−５．４３（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．５  Ｈｚ），４．５２−４．２９（５Ｈ，ｍ），４．０６−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９４−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．１（ｓ），６０．１（ｓ）．【０５２０】
実施例１４：ＣＤＮ１４の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０５２１】
【化１３４】
2020050406.tif 000143
【０５２２】
［合成スキーム］【０５２３】
【化１３５】
2020050406.tif 000144
【０５２４】
（工程１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例１３工程４で得られた化合物（３１３ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（０．３３０ｍＬ）とトリエチルアミン（０．７６９ｍＬ）を加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（１１１ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１０２ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２５】
（工程２−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１１１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（４７．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４１−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．４Ｈｚ），４．５２−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．０７−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．９（ｓ），５４．４（ｓ）．【０５２６】
（工程２−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１０２ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−２５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２７．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），５．５２−５．４２（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ），４．５０−４．２８（５Ｈ，ｍ），４．０５−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．６８（４Ｈ，ｍ），３．５３−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．０（ｓ），６０．２（ｓ）．【０５２７】
実施例１５：ＣＤＮ１５の合成
Ｎ−［２−（｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド【０５２８】
【化１３６】
2020050406.tif 000145
【０５２９】
［合成スキーム］【０５３０】
【化１３７】
2020050406.tif 000146
【０５３１】
（工程１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−（６−｛［２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例１３工程６−２で得られた化合物（１０．０ｍｇ）を用いて、実施例７工程１−１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（６．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５２−５．４２（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ），４．５０−４．２７（５Ｈ，ｍ），４．０４−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．４６（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．１（ｓ），６０．４（ｓ）．【０５３２】
実施例１６：ＣＤＮ１６の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛２−アミノ−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０５３３】
【化１３８】
2020050406.tif 000147
【０５３４】
［合成スキーム］【０５３５】
【化１３９】
2020050406.tif 000148
【０５３６】
（工程１）
２−アセトアミド−２’，３’，５’−トリ−Ｏ−アセチル−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アデノシン
市販（東京化成工業）の６−クロロ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−２−アミン（５．００ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタン−１−アミン（３．４９ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３３ｍＬ）を加え、８０℃で６５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物にピリジン（１５ｍＬ）と無水酢酸（１５ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（８．９１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．５Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７６−３．６３（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．１０（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ）．【０５３７】
（工程２）
２−アセトアミド−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アデノシン
上記工程１で得られた化合物（４．００ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．０Ｍ，６．６４ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸（０．４１３ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止した後、反応液を減圧濃縮した。残留物にピリジンを加えた後、減圧下で一部濃縮し、ピリジン（約２０ｍＬ）溶液を調製した。この溶液に０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（４．６８ｇ）を加え、同温度で３０分間攪拌した後、４℃で終夜保存した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（４．４１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．０８（９Ｈ，ｍ），６．７３−６．６７（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．９１−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．８６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ）．（観測可能なピークのみ記載）【０５３８】
（工程３）
２−アセトアミド−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アデノシン
上記工程２で得られた化合物（４．４１ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．７５ｇ）及び標題化合物の位置異性体である２−アセトアミド−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アデノシン（１．３１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．１８（７Ｈ，ｍ），６．８０−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ），４．１９−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．７４−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．０６（６Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ）．（観測可能なピークのみを記載）
位置異性体（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．１８（３Ｈ，ｍ），６．８３−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９６−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．６Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０７（６Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ）．【０５３９】
（工程４）
２−アセトアミド−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン
上記工程３で得られた化合物（１．７５ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．０８ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６：４）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（０．６Ｈ，ｓ），７．８８（０．４Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ），７．４５−７．１８（９Ｈ，ｍ），６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１０（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．０６（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９５−４．８５（０．６Ｈ，ｍ），４．７６−４．６９（０．４Ｈ，ｓ），４．４５−４．４１（０．６Ｈ，ｍ），４．４０−４．３６（０．４Ｈ，ｍ），４．１９−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７５−３．４１（８Ｈ，ｍ），３．３２−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．４５（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．３０（１Ｈ，ｍ），１．３０−１．１０（９Ｈ，ｍ），０．９２（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．７６（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．１０（１．８Ｈ，ｓ），０．０７（１．２Ｈ，ｓ），０．０６（６Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ）．【０５４０】
（工程５）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：９８１ｍｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程４で得られた化合物（１．０５ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行った。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０５４１】
（工程６）
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−２−イル｝アセトアミド
上記工程５で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４１３ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５４２】
（工程７）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛２−アミノ−６−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程６で得られた化合物（４１３ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）と２８％アンモニア水（５ｍＬ）に溶解させ、室温で６３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で簡易精製し、低極性のジアステレオマー１と高極性のジアステレオマー２を分離した。それぞれのジアステレオマーを再度メタノール（５ｍＬ）と２８％アンモニア水（５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で２日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（７０．４ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（６５．１ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５４３】
（工程８−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛２−アミノ−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー１）（７０．４ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］。
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２０．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：  ８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４６−５．３９（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．１５（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５０−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．１２−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６８−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８７−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．８（ｓ），５４．１（ｓ）．【０５４４】
（工程８−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛２−アミノ−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー２）（６５．１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］、及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／メタノール、メタノール：０％−６０％（０分−４０分）］。
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（７．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５１−５．４０（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．２８−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．６９−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．９（ｓ），６０．３（ｓ）．【０５４５】
実施例１７：ＣＤＮ１７の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［６−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０５４６】
【化１４０】
2020050406.tif 000149
【０５４７】
［合成スキーム］【０５４８】
【化１４１】
2020050406.tif 000150
【０５４９】
（工程１）
６−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−９−｛２，３，５−トリス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン
文献既知（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，６８３３−６８４１）の６−クロロ−９−｛２，３，５−トリス−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン（１０．７ｇ）を用いて、実施例１２工程２と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１０．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．１３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４１（２Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．１Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．１Ｈｚ），４．１７−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．２０（３Ｈ，ｓ）．【０５５０】
（工程２）
６−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン
上記工程１で得られた化合物（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，４９．４ｍＬ）を加え、０℃で４時間攪拌した。反応液に酢酸（２．８３ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール］で粗精製した。粗生成物のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１０．１ｇ）を０℃で加え、４℃で終夜攪拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（４．６２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．１２（９Ｈ，ｍ），６．７５−６．７０（４Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９０−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４１（２Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０５５１】
（工程３）
６−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン
上記工程２で得られた化合物（４．５３ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．０９ｇ）及び標題化合物の位置異性体である６−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−９−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−９Ｈ−プリン（１．８１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１６−８．１２（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．１７（７Ｈ，ｍ），６．８１−６．７６（４Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ），４．８１−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１７（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ）．
位置異性体（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１７−８．１３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．１７（３Ｈ，ｍ），６．８３−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，２．６Ｈｚ），４．４０−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，２．０Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），−０．１４（３Ｈ，ｓ）．【０５５２】
（工程４）
６−［（ベンゾイルオキシ）メチル］−９−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−９Ｈ−プリン
上記工程３で得られた化合物（２．０４ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．３７ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝５６：４４）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（０．４４Ｈ，ｓ），８．８７（０．５６Ｈ，ｓ），８．３７（０．４４Ｈ，ｓ），８．３５（０．５６Ｈ，ｓ），８．１６−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．１６（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７６（４Ｈ，ｍ），６．３１（０．４４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２１（０．５６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．８７（０．８８Ｈ，ｓ），５．８６（１．１２Ｈ，ｓ），５．０８−５．０１（０．５６Ｈ，ｍ），４．８６−４．８０（０．４４Ｈ，ｍ），４．５６−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．２０（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５４−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．５１（１．１２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３４（０．８８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１４−１．０５（９Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８５（５．０４Ｈ，ｓ），０．８５（３．９６Ｈ，ｓ），０．１１（１．６８Ｈ，ｓ），０．０８（１．３２Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ）．【０５５３】
（工程５）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：７８３ｍｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程４で得られた化合物（７６５ｍｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行った。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０５５４】
（工程６）
｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝メチル  ベンゾエート
上記工程５で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（３４５ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５５５】
（工程７）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［６−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程６で得られた化合物（３４５ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１０１ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（８９．９ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５５６】
（工程８−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［６−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１０１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（５９．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．０７（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．２Ｈｚ），５．２１−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），４．８４−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５１−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．０９−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．９（ｓ），５４．８（ｓ）．【０５５７】
（工程８−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［６−（ヒドロキシメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー２）（８８．５ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］、及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／メタノール、メタノール：１０％−７０％（０分−４０分）］。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２７．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．５８−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．１２−５．０９（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），４．０９−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．１（ｓ），６０．１（ｓ）．【０５５８】
実施例１８：ＣＤＮ１８の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［４−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０５５９】
【化１４２】
2020050406.tif 000151
【０５６０】
［合成スキーム］【０５６１】
【化１４３】
2020050406.tif 000152
【０５６２】
（工程１）
４−アジド−５−ヨード−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
文献既知（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１２，４２，３５８−３７４）の４−クロロ−５−ヨード−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）溶液に、アジ化テトラブチルアンモニウム（１０．１ｇ）を加え、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温に戻し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１７．６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．０９（２Ｈ，ｍ），８．０３−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ），４．８８−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ）．【０５６３】
（工程２）
４−アジド−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−［３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
上記工程１で得られた化合物（９．６４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）混合溶液に、２−（トリメチルシリル）エチルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（６．５８ｇ）、トリエチルアミン（４．５７ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６３ｍｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（２５１ｍｇ）を順に加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（７．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（１Ｈ，ｓ），８．１４−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．０３−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．９４−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．３５（９Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ），４．８８−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．７Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），０．０５（９Ｈ，ｓ）．【０５６４】
（工程３）
７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−［３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程２で得られた化合物（７．２０ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）混合溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（５．４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１９−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．０２−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．３２（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．９Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），４．７７−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．２０−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．０１−０．９４（２Ｈ，ｍ），０．０４（９Ｈ，ｓ）．【０５６５】
（工程４）
Ｎ，Ｎ−ジベンゾイル−７−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−［３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程３で得られた化合物（５．４５ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、０℃でピリジン（１．６９ｍＬ）と塩化ベンゾイル（２．０１ｍＬ）を順に加え、０℃で５分間攪拌後、さらにトリエチルアミン（２．９１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、さらに酢酸エチルとヘキサンで粉末化した。得られた固体を濾取し、標題化合物（６．１６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．０２−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．６５−７．３２（１５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ），４．７９−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．２Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．９５−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．５０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．５２（２Ｈ，ｍ），０．９７−０．９１（２Ｈ，ｍ），０．０２（９Ｈ，ｓ）．【０５６６】
（工程５）
Ｎ−ベンゾイル−７−β−Ｄ−リボフラノシル−５−［３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程４で得られた化合物（６．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、０℃でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．０Ｍ，１２．０ｍＬ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。０℃で反応液に酢酸（１．０７ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／メタノール］で精製し、さらに酢酸エチルとヘキサンで粉末化した。得られた固体を濾取し、標題化合物（３．３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６２（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６９−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．５４（３Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．５Ｈｚ），４．１２−４．０１（３Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．９Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．５Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．８６−１．７６（２Ｈ，ｍ），０．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．０３（９Ｈ，ｓ）．【０５６７】
（工程６）
Ｎ−ベンゾイル−７−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−［３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程５で得られた化合物（３．３５ｇ）をピリジンで共沸し、残留物の無水ピリジン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２．３８ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にエタノール（５ｍＬ）を加えて反応を停止した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し標題化合物（４．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．１６（１０Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７６−４．６７（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ），３．３７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．１９−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），０．９３−０．７６（２Ｈ，ｍ），−０．０１（９Ｈ，ｓ）．【０５６８】
（工程７）
Ｎ−ベンゾイル−７−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−［３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３’−Ｏ−ＴＢＳ体）
上記工程６で得られた化合物（４．３４ｇ）を用いて、実施例８工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．５１ｇ）と、標題化合物の位置異性体である、Ｎ−ベンゾイル−７−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−［３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）（２．０１ｇ）をそれぞれ得た。
（３’−ＯＴＢＳ体）（高極性）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８−８．２６（２Ｈ，ｍ），８．１０−８．０３（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．３６−７．２０（１０Ｈ，ｍ），６．８６−６．７７（４Ｈ，ｍ），６．３０−６．２２（１Ｈ，ｍ），５．０２−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１７−２．８０（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．６４（２Ｈ，ｍ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．８６−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．０１（９Ｈ，ｓ）．
（２’−ＯＴＢＳ体）（低極性）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．１８（１０Ｈ，ｍ），６．８７−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．４０−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．２９−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９９−２．８１（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．６１（２Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｓ），０．８０−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．００−−０．０３（１２Ｈ，ｍ），−０．２０（３Ｈ，ｓ）．【０５６９】
（工程８）
Ｎ−ベンゾイル−７−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−［３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程７で得られた化合物（３’−ＯＴＢＳ体）（１．５１ｇ）を用いて、実施例１工程６と同様の手法で反応を行い、リン原子上のジアステレオマーである標題化合物のジアステレオマー１（０．７７ｇ）とジアステレオマー２（０．４８ｇ）をそれぞれ得た。
ジアステレオマー１（低極性）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６−８．２７（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．３７−７．２１（１０Ｈ，ｍ），６．８７−６．７７（４Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８５−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．６７（８Ｈ，ｍ），３．６３−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．１５−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．４５（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．８１−０．７１（２Ｈ，ｍ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０１（９Ｈ，ｓ）．
ジアステレオマー２（高極性）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３６−８．２８（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．３６−７．１９（１０Ｈ，ｍ），６．８４−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．４８−６．４０（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６５−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．４８（１１Ｈ，ｍ），３．３２−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．９９−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．４０（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．０２（１２Ｈ，ｍ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８１−０．７１（２Ｈ，ｍ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．０１（９Ｈ，ｓ）．【０５７０】
（工程９）
２−（トリメチルシリル）エチル  （３−｛４−ベンズアミド−７−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロピル）カルバメート
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：１．０８ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程８で得られた化合物（１．２５ｇ：ジアステレオマー混合物）を用いて、実施例１工程８及び実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：１０％−５０％（０分−３５分）］でリン原子上のジアステレオマーを分離し、標題化合物のジアステレオマー１（０．１９ｇ）とジアステレオマー２（０．０４３ｇ）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７１】
（工程１０−１）
２−（トリメチルシリル）エチル  （３−｛４−アミノ−７−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロピル）カルバメート
上記工程９で得られた化合物（ジアステレオマー１）（０．１９ｇ）を用いて、実施例１２工程８−１と同様の手法で反応を行った。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：４０％−７０％（０分−３５分）］で精製し、標題化合物（５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７２】
（工程１０−２）
２−（トリメチルシリル）エチル  （３−｛４−アミノ−７−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝プロピル）カルバメート
上記工程９で得られた化合物（ジアステレオマー２）（４３ｍｇ）を用いて、実施例１２工程８−１と同様の手法で反応を行った。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３０％−６０％（０分−３５分）］で精製し、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７３】
（工程１１−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［４−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１０−１で得られた化合物（５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応が完結していないので、更に４０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：１０％−４０％（０分−３５分）］で精製した。さらにＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：０％−３０％］で精製し、標題化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７４】
（工程１１−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［４−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１０−２で得られた化合物（１５ｍｇ）を用いて、上記工程１１−１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（７．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７５】
（工程１２−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［４−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１１−１で得られた化合物（２５ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０２８（１Ｈ，ｓ），８．０２５（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３８−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．４４−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．２３（３Ｈ，ｍ），４．０９−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．００−２．７２（６Ｈ，ｍ），２．１３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５６．６５（ｓ），５５．３１（ｓ）．【０５７６】
（工程１２−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［４−アミノ−５−（３−アミノプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１１−２で得られた化合物（７．２ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（６．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．６１−５．５５（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．３７（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．０６−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４６（３Ｈ，ｍ），３．００−２．８７（５Ｈ，ｍ），２．２９−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．０８（ｓ），５８．６８（ｓ）．【０５７７】
実施例１９：ＣＤＮ１９の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０５７８】
【化１４４】
2020050406.tif 000153
【０５７９】
［合成スキーム］【０５８０】
【化１４５】
2020050406.tif 000154
【０５８１】
（工程１）
３−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
市販（Ｂｅｐｈａｒｍ）の３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８．５０ｇ）をジオキサン（１４０ｍＬ）に懸濁させ、室温でＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン（１２．５ｍＬ）とアリルアミン（１１ｍＬ）を加え、同温度で７０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンと酢酸エチルでスラリー状にした後、固体を濾取した（固体１）。濾液を減圧濃縮後、同様の操作を２回繰り返してそれぞれ固体２と固体３を得た。最後の濾液をシリカゲルカラム［ヘキサン／酢酸エチル］で精製して固体４を得た。さらに、固体１をシリカゲルカラム［ヘキサン／酢酸エチル］で精製して固体５得た。固体４と固体５を併せて、標題化合物を（４．４８ｇ）得た。固体２と固体３を併せて、不純物を含む標題化合物（３．７８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．８２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｍ）．【０５８２】
（工程２）
３−ブロモ−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程１で得られた化合物（１．００ｇ）と市販（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）の１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（２．５８ｇ）をニトロメタン（５０ｍＬ）に懸濁させた後、加熱して溶解させた。加熱還流下で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．６３ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌した。１−Ｏ−アセチル−２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノース（０．４０ｇ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（０．１０ｍＬ）を追加して、さらに３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１．８０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｍ），７．９６（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．３２（９Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．２Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｍ）．【０５８３】
（工程３）
３−エテニル−Ｎ−（プロパ−２−エン−１−イル）−１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程２で得られた化合物（１１．６５ｇ）のトルエン（１２０ｍＬ）に溶液を、減圧下で超音波処理して脱気した。窒素雰囲気下、反応液にトリブチルビニルすず（１２．８ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７３ｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１０．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．３３（６Ｈ，ｍ），６．９０−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１．０Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．０Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．０Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｍ）．【０５８４】
（工程４）
２−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程３で得られた化合物（９．０ｇ）をベンゼンで２回共沸した。残留物のジクロロメタン溶液（４８０ｍＬ）に（＋）−１０−カンファースルホン酸（４．２ｇ）とベンジリデン［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン］ジクロリド（トリシクロヘキシル−λ５−ホスファニル）ルテニウム（第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒）（３６０ｍｇ）を加え、３時間加熱還流した。第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３６０ｍｇ）を追加し、さらに１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（６．３９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．３５（６Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．２Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８３（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．６Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｍ）．【０５８５】
（工程５）
２−β−Ｄ−リボフラノシル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程４で得られた化合物（６２０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）混合溶液に、室温でナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１．０Ｍ，０．１０ｍＬ）を加え、同温度で１８時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で中和後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール］で精製し、標題化合物（２７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．２２−６．１７（２Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．５Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．２Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．６Ｈｚ）．【０５８６】
（工程６）
２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程５で得られた化合物（２．８１ｇ）を用いて、実施例１の工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４．７２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．０，１．４Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．１６−６．０８（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７１−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ），４．２２−４．１０（３Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ），１．１１（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ）．【０５８７】
（工程７）
２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程６で得られた化合物（２．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、酢酸（パスツールピペットで３滴）、１０％パラジウム炭素（ＡＤ）ｗｅｔ（０．８２ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。触媒を濾去した後、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（２．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ），４．２１−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ），３．６５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．１５−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．１１（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ）．【０５８８】
（工程８）
６−ベンゾイル−２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程７で得られた化合物（２．０９ｇ）を用いて、実施例１工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．０Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ），４．２４−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，９．０Ｈｚ），３．２６−３．１１（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．２３（２Ｈ，ｍ），１．１２（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ）．【０５８９】
（工程９）
６−ベンゾイル−２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程８で得られた化合物（２．２３ｇ）を用いて、実施例１工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．３２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１６（３Ｈ，ｍ），６．８０−６．７３（４Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．０Ｈｚ），４．３４−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１３（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ），３．１７−３．０５（３Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．４０−２．１９（２Ｈ，ｍ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．１３（３Ｈ，ｓ）．【０５９０】
（工程１０）
６−ベンゾイル−２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程９で得られた化合物（２．６９ｇ）を用いて、実施例５の工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．９３ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６：４）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２２（０．４Ｈ，ｓ），８．２１（０．６Ｈ，ｓ），７．５６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．２８−７．１８（５Ｈ，ｍ），６．８１−６．７３（４Ｈ，ｍ），６．４４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．４０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．３４−５．２８（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．３５（２．４Ｈ，ｍ），４．３２−４．２６（０．６Ｈ，ｍ），４．２５−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０３−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７３（６Ｈ，ｍ），３．６９−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．００（３Ｈ，ｍ），２．７３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．１９（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．１４（８．４Ｈ，ｍ），１．０１（３．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７６（３．６Ｈ，ｓ），０．７４（５．４Ｈ，ｓ），０．０２（１．２Ｈ，ｓ），０．０１（１．８Ｈ，ｓ），−０．１２（１．８Ｈ，ｓ），−０．１５（１．２Ｈ，ｓ）．【０５９１】
（工程１１）
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
上記工程１０で得られた化合物（１．０４ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、６−ベンゾイル−２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−（ジヒドロキシホスファニル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液と市販（Ｃｏｏｌ  Ｐｈａｒｍ）のＮ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン（１．２０ｇ）を用いて、実施例１工程８、実施例１工程９、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２５−５０％（０分−３５分）］でリン原子上のジアステレオマーを分離し、標題化合物のジアステレオマー１（１５ｍｇ）とジアステレオマー２（５５ｍｇ）を得た（ＨＰＬＣの保持時間：ジアステレオマー１＞２）。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５９２】
（工程１２−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１１で得られた化合物（ジアステレオマー１）（２０ｍｇ）に、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１ｍＬ）を加え、４５℃で２時間攪拌した。反応液を氷冷した１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液（３ｍＬ）とトリエチルアミン（１ｍＬ）の混合溶液に加えて反応を停止した。Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水／アセトニトリル，アセトニトリル：０％−１７％］で精製し、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５９３】
（工程１２−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１１で得られた化合物（ジアステレオマー２）（４３ｍｇ）を用いて、上記工程１２−１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５９４】
（工程１３−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１２−１で得られた化合物（１５ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物のジアステレオマー混合物（１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），６．３７−６．３４（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．３Ｈｚ），５．４０−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．９Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．６７−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．１，２．２Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１８．１，６．１Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１８−２．０４（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５６．５（ｓ），５４．２（ｓ）．【０５９５】
（工程１３−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２，３，５，６−ペンタアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１２−２で得られた化合物（３４ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物のジアステレオマー混合物（２８ｍｇ：ジアステレオマー比＝４：１）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１６（０．２Ｈ，ｓ），８．８５（０．８Ｈ，ｓ），８．１９（０．２Ｈ，ｓ），８．１７（０．８Ｈ，ｓ），８．１４（０．８Ｈ，ｓ），８．１３（０．２Ｈ，ｓ），６．３８−６．３０（２Ｈ，ｍ），５．６７−５．６１（０．８Ｈ，ｍ），５．５７−５．３６（１．２Ｈ，ｍ），５．２２（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．３Ｈｚ），５．１０（０．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．６４−４．２６（４．８Ｈ，ｍ），４．１６−４．１０（０．２Ｈ，ｍ），４．０５−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．０７（１．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９８（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１７−２．０４（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．５（ｓ），６３．４（ｓ），６０．０（ｓ），５９．９（ｓ）．【０５９６】
実施例２０：ＣＤＮ２０の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０５９７】
【化１４６】
2020050406.tif 000155
【０５９８】
［合成スキーム］【０５９９】
【化１４７】
2020050406.tif 000156
【０６００】
（工程１）
７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
文献既知（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，３９３４−３９４５）の４−クロロ−５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．１５ｇ）を用いて、実施例１の工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．９７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｓ），４．５３−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．２４−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．０６−３．９８（１Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）．【０６０１】
（工程２）
４−（ベンジルオキシ）−７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
上記工程１で得られた化合物（４．９７ｇ）とベンジルアルコール（１．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（ミネラルオイルを３７％含有）（４２６ｍｇ）を加え、室温に昇温し終夜攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（３．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．５０−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ），４．２１−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０６０２】
（工程３）
４−（ベンジルオキシ）−７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
上記工程２で得られた化合物（３．３８ｇ）と２−プロピン−１−オール（１．３５ｍＬ）を用い、反応温度を室温として、実施例１工程２と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．５１−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．０Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，９．５Ｈｚ），１．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０６０３】
（工程４）
７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
上記工程３で得られた化合物（３．３８ｇ）を用いて、反応溶媒をメタノール（２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合液とし、実施例１９工程７と同様の手法で反応を行い、標題化合物（０．９２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，９．３Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．１Ｈｚ），３．０３−２．９０（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｓ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ）．【０６０４】
（工程５）
２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程４で得られた化合物（０．９２ｇ）のテトラヒドロフラン（３２ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリフェニルホスフィン（０．６２ｇ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４７ｍＬ）を加え、室温まで昇温して１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（０．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），４．５６−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．５Ｈｚ），２．９８−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０６０５】
（工程６）
２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程５で得られた化合物（０．９５ｇ）を用いて、実施例１工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４２（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２１（７Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５５−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．２３−２．１５（２Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｓ），−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．１６（３Ｈ，ｓ）．【０６０６】
（工程７）
２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程６で得られた化合物（１．１３ｇ）を用いて、精製にシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］を用いたこと以外は、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．００ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６：４）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（０．４Ｈ，ｓ），８．３９（０．６Ｈ，ｓ），７．５１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．１７（８Ｈ，ｍ），６．８５−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．３４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８２（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．７Ｈｚ），４．７６（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，４．７Ｈｚ），４．５５−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．３５（１．２Ｈ，ｍ），４．３０−４．２５（０．８Ｈ，ｍ），４．０５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．７６（６Ｈ，ｍ），３．７０−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．６４（３．２Ｈ，ｍ），２．３１（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２３−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．１５（８．４Ｈ，ｍ），１．０３（３．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７５（３．６Ｈ，ｓ），０．７３（５．４Ｈ，ｓ），−０．０３（１．２Ｈ，ｓ），−０．０８（１．８Ｈ，ｓ），−０．２０（１．２Ｈ，ｓ），−０．２２（１．８Ｈ，ｓ）．【０６０７】
（工程８）
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−（８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
上記工程７で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−（ジヒドロキシホスファニル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液と市販（Ｃｏｏｌ  Ｐｈａｒｍ）のＮ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン（１．２８ｇ）を用いて、実施例１工程８、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１を含む混合物とジアステレオマー２を含む混合物をそれぞれ得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６０８】
（工程９−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−（８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程８で得られた化合物（ジアステレオマー１を含む混合物）を全量用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物（７３ｍｇ）をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３０％−６０％（０分−３５分）］。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６０９】
（工程９−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−（８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程８で得られた化合物（ジアステレオマー２を含む混合物）を全量用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物（５８ｍｇ）をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２５％−５０％（０分−３５分）］。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６１０】
（工程１０−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程９−１で得られた化合物（６８ｍｇ）を用いて、実施例１９工程１２−１と同様の手法で反応を行った後、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．４２−５．３４（１Ｈ，ｍ），５．２４−５．１６（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．２９（６Ｈ，ｍ），４．１２−４．０１（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．１３（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５８．２（ｓ），５４．４（ｓ）．【０６１１】
（工程１０−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程９−２で得られた化合物（５８ｍｇ）を用いて、実施例１９工程１２−１と同様の手法で反応を行った後、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５６−５．４１（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．２７（７Ｈ，ｍ），４．０６−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８８（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．２８−２．１９（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．１（ｓ），６０．５（ｓ）．【０６１２】
実施例２１：薬物リンカー１の合成
［合成スキーム］【０６１３】
【化１４８】
2020050406.tif 000157
【０６１４】
（工程１）
Ｎ−（アザニウミルアセチル）グリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシントリフルオロアセテート
市販（ＢＡＣＨＥＭ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン（３．００ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に室温でトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンに懸濁させて再度減圧濃縮した。この濃縮操作をさらに２回繰り返した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）でスラリー状にした後、濾取し、標題化合物（３．２７ｇ）の粗体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（３Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．１６（５Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．４Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，３．９Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．３Ｈｚ）．【０６１５】
（工程２）
Ｎ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシン
上記工程１で得られた化合物（２．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（４６．４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．８０４ｍＬ）と１−｛［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（１．８７ｇ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール］で精製した。得られた化合物のジクロロメタン溶液にジエチルエーテルを加えてスラリー状にした後、濾取し、標題化合物（２．１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２０−７．９１（４Ｈ，ｍ），７．６８−７．１３（１３Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．２Ｈｚ），４．５１−４．４６（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．４７（７Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．１Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．６７−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．７３（１Ｈ，ｍ）．（観測可能なピークのみ記載）【０６１６】
（工程３）
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニルグリシナート
上記工程２で得られた化合物（２．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（３３．７ｍＬ）溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（４２６ｍｇ）と１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（７１０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、氷水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。油状の残留物に酢酸エチルを加えて固体を析出させた。溶媒を減圧下で留去、得られた固体にジエチルエーテルを加えてスラリー状にした後、濾取し、標題化合物（２．１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７４−８．６９（１Ｈ，ｍ），８．１６−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．００−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．１５（１３Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．０Ｈｚ），４．５５−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．２Ｈｚ），２．８２−２．７３（５Ｈ，ｍ），２．６９−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．７５（１Ｈ，ｍ）．【０６１７】
（工程４）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  Ｎ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−（２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ジスルフィド−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル）グリシンアミド
（薬物リンカー１）
実施例５工程８−２で得られた化合物（１０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８μＬ）と上記工程３で得られた化合物（１７．６ｍｇ）を加え，室温で２時間攪拌した。反応液に、ベンジルアミン（３μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液とメタノールを加え、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］と分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−５０％（０分−４０分）］で精製し、標題化合物（１０．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．１３（８Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５１−５．４０（２Ｈ，ｍ），５．０９−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．１５（５Ｈ，ｍ），４．０４−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．４６（１２Ｈ，ｍ），３．１８（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
３．１６−２．７３（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．２３（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．２９（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０６１８】
実施例２２：薬物リンカー２の合成
［合成スキーム］【０６１９】
【化１４９】
2020050406.tif 000158
【０６２０】
（工程１）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］イノシン
イノシン（１０．０ｇ）のピリジン（５０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１５．２ｇ）を０℃で加えた後、４℃で６４時間攪拌した。反応液にメタノール（２ｍＬ）を加え、１０分攪拌後に５０ｍＬ程度まで濃縮した。残留物に２−ブロモエチルベンゾエート（７．０２ｍＬ）と２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１３．９ｍＬ）を加え、室温で１日攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１５．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．１５（１２Ｈ，ｍ），６．８０−６．７５（４Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８２−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．６４（３Ｈ，ｍ），４．５５−４．３４（５Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．６Ｈｚ）．【０６２１】
（工程２）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］イノシン
上記工程１で得られた化合物（３．０１ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で合成を行い、標題化合物（１．２０ｇ）と標題化合物の位置異性体である１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］イノシン（１．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９６−７．９４（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．１５（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７７（４Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６９−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．９Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），−０．０１（３Ｈ，ｓ）．
（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．１７（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７７（４Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７１−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），０．８０（９Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．１９（３Ｈ，ｓ）．【０６２２】
（工程３）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝イノシン
上記工程２で得られた化合物（１．２０ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で合成を行い、標題化合物（１．４１ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝０．５５：０．４５）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（０．４５Ｈ，ｓ），８．０４（０．５５Ｈ，ｓ），７．９９−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．９５（０．５５Ｈ，ｓ），７．９２（０．４５Ｈ，ｓ），７．５９−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．１０（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．１５（０．５５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０８（０．４５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８６−４．４９（３Ｈ，ｍ），４．４９−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．２５−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７２−３．４１（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．２５（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３３−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．１３−１．０３（６Ｈ，ｍ），０．８４（４．０５Ｈ，ｓ），０．８４（４．９５Ｈ，ｓ），０．０８（１．３５Ｈ，ｓ），０．０５（１．６５Ｈ，ｓ），０．００（１．３５Ｈ，ｓ），−０．０１（１．６５Ｈ，ｓ）．【０６２３】
（工程４）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：１．４０ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程３で得られた化合物（１．４１ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行った。得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０６２４】
（工程５）
２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル  ベンゾエート
上記工程４で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（７７８ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６２５】
（工程６）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程５で得られた化合物（７７８ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（２５５ｍｇ）とジアステレオマー２（不純物含有）を得た。ジアステレオマー２を分取ＨＰＬＣ［水／０．２％トリエチルアミン含有アセトニトリル，０．２％トリエチルアミン含有アセトニトリル：５％−５０％（０分−４０分）］で再度精製し、標題化合物のジアステレオマー２（９４．６ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６６（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．３９−５．２９（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．１１（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．６６（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．０９−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．１７（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９８−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．２８（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．３１（３Ｈ，ｓ），０．２７（３Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ）．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．５９−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．１１（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．８９（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．０９−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．２０（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９６−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．３０（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．７４（９Ｈ，ｓ），０．２７（３Ｈ，ｓ），０．２７（３Ｈ，ｓ），０．２０（３Ｈ，ｓ），−０．０５（３Ｈ，ｓ）．【０６２６】
（工程７−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−（１−｛２−［（グリシルアミノ）メトキシ］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−ｙｌ）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に［（Ｎ−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝グリシル）アミノ］メチル  アセテート（９１．７ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１１．８ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（５６μＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液を加え、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、不純物として原料を含む標題化合物（２５．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６２７】
（工程７−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−（１−｛２−［（グリシルアミノ）メトキシ］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（８４．６ｍｇ）を用いて、上記工程７−１と同様の手法で反応を行い、不純物として原料を含む標題化合物（７０．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６２８】
（工程８−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（１−｛２−［（グリシルアミノ）メトキシ］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）ジアステレオマー１
上記工程７−１で得られた化合物（２５．６ｍｇ）にトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２ｍＬ）を加え、４５℃で３時間攪拌した。室温下、反応液に氷冷した１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合液を加えた。反応液を減圧濃縮後、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル）で精製し、標題化合物（１６．６ｍｇ：工程７−１の原料由来の不純物を含む）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６２９】
（工程８−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（１−｛２−［（グリシルアミノ）メトキシ］エチル｝−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程７−２で得られた化合物（７０．９ｍｇ）を用いて、上記工程８−１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５１．７ｍｇ：工程７−２の原料由来の不純物を含む）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６３０】
（工程９−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  Ｎ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［（２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ジスルフィド−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エトキシ）メチル］グリシンアミド
（薬物リンカー２ａ：ジアステレオマー１）
上記工程８−１で得られた化合物（１６．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６μＬ）と後述の工程１１で得られた化合物（１５．５ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にベンジルアミン（３μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液とメタノールを加え、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］と分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：１０％−４５％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（５．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６６−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．１３（８Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３０−６．２１（２Ｈ，ｍ），５．４６−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．４０（７Ｈ，ｍ），４．４０−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．１０−３．９７（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．５８（８Ｈ，ｍ），３．５１−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．１８（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０１−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．２９（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．（観測可能なピークのみ記載）【０６３１】
（工程９−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  Ｎ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［（２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ジスルフィド−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−ｙｌ）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エトキシ）メチル］グリシンアミド
（薬物リンカー２ｂ：ジアステレオマー２）
上記工程８−２で得られた化合物（５１．７ｍｇ）を用いて、上記工程９−１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物（３３．７ｍｇ）を得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：１０％−５０％（０分−３０分）］。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．１３（８Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３３−６．２３（２Ｈ，ｍ），５．５１−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．８３−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．２６（６Ｈ，ｍ），４．２５−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．４５（１３Ｈ，ｍ），３．１９（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１７−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０２−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．７３（３Ｈ，ｍ），２．４０−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．３０（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０６３２】
（工程１０）
Ｎ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニン
市販（ＢＡＣＨＥＭ）の（２Ｓ）−２−［［２−［（２−アミノアセチル）アミノ］アセチル］アミノ］−３−フェニルプロパン酸（２．８６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１．２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２．５６ｍＬ）と市販（Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｏｌｓ）の１−｛［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（３．６９ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液にクエン酸一水和物（２４．０ｇ）の水（５００ｍＬ）溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル／アセトニトリル混合溶液に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで析出させて濾取し、標題化合物（４．３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１５−７．９５（３Ｈ，ｍ），７．６８−７．１７（１３Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．４１−４．３７（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．５７（５Ｈ，ｍ），３．０５−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．３Ｈｚ），２．６８−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．７６（１Ｈ，ｍ）．【０６３３】
（工程１１）
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  Ｎ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニネート
上記工程１０で得られた化合物（２．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５．９ｍＬ）溶液にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９６１ｍｇ）と１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．６０ｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、氷水で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物にトルエンを加え、再度減圧濃縮した。残留物をアセトニトリルに溶解し、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［アセトニトリル：１００％］で精製した。目的物を含むフラクションを減圧濃縮後、残留物にジイソプロピルエーテルを加えてスラリー状にした。得られた固体を濾取し、標題化合物（２．５９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．００（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．２０（１３Ｈ，ｍ），５．０２−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．９０−４．８５（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．５７（５Ｈ，ｍ），３．２４−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．００（１Ｈ，ｍ），２．８２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６７−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．０２（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．７５（１Ｈ，ｍ）．【０６３４】
実施例２３：薬物リンカー３の合成
［合成スキーム］【０６３５】
【化１５０】
2020050406.tif 000159
【０６３６】
（工程１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  Ｎ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［２−（｛６−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ジスルフィド−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝アミノ）エチル］グリシンアミド
（薬物リンカー３）
実施例８工程８−２で得られた化合物（４．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．９μＬ）と実施例２１工程３で得られた化合物（５．２ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。ベンジルアミン（３．２μＬ）を加えて反応を停止した後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２０％−４０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．１５（１４Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ），６．１５−６．０９（１Ｈ，ｍ），５．４９−５．３７（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１２．１Ｈｚ），４．８５−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．２１（６Ｈ，ｍ），４．０６−３．６１（８Ｈ，ｍ），３．５１−３．１３（６Ｈ，ｍ），３．１６（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０６−２．６５（７Ｈ，ｍ），２．３５−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．２８（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．【０６３７】
実施例２４：薬物リンカー４の合成
［合成スキーム］【０６３８】
【化１５１】
2020050406.tif 000160
【０６３９】
（工程１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（｛２−［（グリシルアミノ）ｍｅｔｈｏｘｙ］エチル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−ｙｌ）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例９工程１−２で得られた化合物（１７．６ｍｇ）を用いて、実施例２２工程７−１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（８．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６４０】
（工程２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（｛２−［（グリシルアミノ）メトキシ］エチル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１で得られた化合物（１０．７ｍｇ）を用いて、実施例２２工程８−１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（７．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（工程３）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  Ｎ−［４−（１１，１２−ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン−５（６Ｈ）−イル）−４−オキソブタノイル］グリシルグリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−｛［２−（｛６−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ジスルフィド−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝アミノ）エトキシ］メチル｝グリシンアミド
（薬物リンカー４）
上記工程２で得られた化合物（７．６ｍｇ）を用いて、実施例２２工程９−１と同様の手法で反応を行った。以下の［精製条件］で精製を行い、標題化合物（７．６ｍｇ）をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２０％−４０％（０分−３０分）］．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：  ８．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３−７．１１（１４Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．５１−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．０９−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．２５（８Ｈ，ｍ），４．０７−３．５８（９Ｈ，ｍ），３．５０−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．２８−２．７２（８Ｈ，ｍ），３．１８（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４５−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．２９（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０６４１】
実施例２５：糖鎖リモデリング抗体１の合成
改変抗ＨＥＲ２抗体−［ＳＧ−（Ｎ３）２］２の合成
［合成スキーム］【０６４２】
【化１５２】
2020050406.tif 000161
【０６４３】
（工程１）
（Ｆｕｃα１，６）ＧｌｃＮＡｃ−改変抗ＨＥＲ２抗体の調製
参考例１に従って調製した改変抗ＨＥＲ２抗体のリン酸緩衝生理食塩水溶液（２０ｍＬ，１２．６ｍｇ／ｍＬ，ｐＨ６．０）に、野生型ＥｎｄｏＳのリン酸緩衝生理食塩水溶液（０．１４７ｍＬ，７．７０ｍｇ／ｍＬ，ｐＨ６．０）を加え、３７℃で２時間１５分間振盪した。反応の進行具合をＥｘｐｅｒｉｏｎ電気泳動ステーション（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）で確認した。反応終了後、以下の方法に従い、アフィニティークロマトグラフィーによる精製とハイドロキシアパタイトカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。
（１）アフィニティークロマトグラフィーによる精製
精製装置：ＡＫＴＡ  ａｖａｎｔ  ２５（ＧＥ  ヘルスケア製）
カラム：ＨｉＴｒａｐ  ｒＰｒｏｔｅｉｎ  Ａ  ＦＦ（５ｍＬ）（ＧＥ  ヘルスケア製）
流速：５ｍＬ／ｍｉｎ（チャージ時は１．２５ｍＬ／ｍｉｎ）
上記で得た反応液を２回に分けて精製した。カラムへの結合時には、反応液をカラムへ添加し、結合バッファー［２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）］を１．２５ｍＬ／ｍｉｎで２ＣＶ流し、更に５ｍＬ／ｍｉｎで５ＣＶ流した。中間洗浄時には、洗浄溶液［２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０），０．５Ｍ塩化ナトリウム溶液］を１５ＣＶ流した。溶出時には、溶出バッファー（ＩｍｍｕｎｏＰｕｒｅ  ＩｇＧ  Ｅｌｕｔｉｏｎ  ｂｕｆｆｅｒ、ＰＩＥＲＣＥ製）を６ＣＶ流した。溶出液を１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ９．０）で直ちに中和した。目的物を含むフラクションを共通操作Ｃに記載の方法に従い、５ｍＭリン酸緩衝液，５０ｍＭ  ２−モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）溶液（ｐＨ６．８）への緩衝液交換を行った。得られた緩衝溶液の抗体濃度を共通操作Ｂに記載の方法に従って測定し、粗精製された標題抗体溶液（２６．５７ｍｇ／ｍＬ，９．０ｍＬ）を得た。
（２）ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーによる精製
精製装置：ＡＫＴＡ  ａｖａｎｔ  ２５（ＧＥ  ヘルスケア製）
カラム：Ｂｉｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｍｉｎｉ  ＣＨＴ  Ｔｙｐｅ  Ｉカートリッジ（５ｍＬ）（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）
流速：５ｍＬ／ｍｉｎ（チャージ時は１．２５ｍＬ／ｍｉｎ）
上記（１）で得られた溶液をカラムへ添加し、Ａ液［５ｍＭリン酸緩衝液，５０ｍＭ  ＭＥＳ溶液（ｐＨ６．８）］を１．２５ｍＬ／ｍｉｎで２ＣＶ流し、更に５ｍＬ／ｍｉｎで３ＣＶ流した。その後、Ａ液とＢ液［５ｍＭリン酸緩衝液，５０ｍＭ  ＭＥＳ溶液（ｐＨ６．８）、２Ｍ塩化ナトリウム溶液］を用いて、溶出した。溶出条件は、Ａ液：Ｂ液＝１００：０〜０：１００（５ＣＶ）である。さらに、洗浄溶液［５００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）］を５ＣＶ流した。目的物を含むフラクションを共通操作Ｃに記載の方法に従い、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）への緩衝液交換を行った。得られた緩衝溶液の抗体濃度を共通操作Ｂに記載の方法に従って測定し、標題抗体溶液（１７．２９ｍｇ／ｍＬ，約１３ｍＬ）を得た。【０６４４】
（工程２）
改変抗ＨＥＲ２抗体−［ＳＧ−（Ｎ３）２］２の調製
上記工程１で得られた抗体の２０ｍＭリン酸緩衝溶液（１７．２９ｍｇ／ｍＬ，１３ｍＬ，ｐＨ６．０）に［Ｎ３−ＰＥＧ（３）］２−ＳＧ（１０）Ｏｘ（ＷＯ２０１８／００３９８３の化合物１−１０）（５２ｍｇ）の２０ｍＭリン酸緩衝溶液（ｐＨ６．０）（３．０ｍＬ＋洗い込み１．０ｍＬ）及びＥｎｄｏＳ（Ｄ２３３Ｑ／Ｑ３０３Ｌ）のリン酸緩衝生理食塩水溶液（０．６９８ｍＬ，５．８ｍｇ／ｍＬ，ｐＨ６．０）を加え、３０℃で４時間振盪した。反応液を−８０℃で１５時間保存した後、３０℃で解凍し、［Ｎ３−ＰＥＧ（３）］２−ＳＧ（１０）Ｏｘ（７．４ｍｇ）及びＥｎｄｏＳ（Ｄ２３３Ｑ／Ｑ３０３Ｌ）のリン酸緩衝生理食塩水溶液（０．１５５ｍＬ，５．８ｍｇ／ｍＬ，ｐＨ６．０）を追加して３０℃で２時間振盪した。反応の進行具合をＥｘｐｅｒｉｏｎ電気泳動ステーション（ＢＩＯ−ＲＡＤ製）で確認した。反応終了後、上記工程１と同様にアフィニティークロマトグラフィーによる精製とハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーによる精製を行った。目的物を含むフラクション（合計７本）を前の４本と後の３本に分けて、それぞれを共通操作Ｃに記載の方法に従って、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．０）への緩衝液交換を行った。得られた緩衝溶液の抗体濃度を共通操作Ｂに記載の方法に従って測定し、標題抗体溶液（前の４本：１４．９９ｍｇ／ｍＬ，１０ｍＬ）と標題抗体溶液（後の３本：１０．９７ｍｇ／ｍＬ，６．２ｍＬ）をそれぞれ得た。【０６４５】
実施例２６：糖鎖リモデリング抗体２の合成
改変抗ＬＰＳ抗体−［ＳＧ−（Ｎ３）２］２の調製
［合成スキーム］【０６４６】
【化１５３】
2020050406.tif 000162
【０６４７】
（工程１）
（Ｆｕｃα１，６）ＧｌｃＮＡｃ−改変抗ＬＰＳ抗体の調製
参考例２に従って調製した改変抗ＬＰＳ抗体のリン酸緩衝生理食塩水溶液（８．５ｍＬ，１０．９６ｍｇ／ｍＬ，ｐＨ６．０）を用いて、実施例２５工程１と同様の操作を行い、標題抗体の２０ｍＭリン酸緩衝溶液（１１．７０ｍｇ／ｍＬ，７．５ｍＬ，ｐＨ６．０）を得た。【０６４８】
（工程２）
改変抗ＬＰＳ抗体−［ＳＧ−（Ｎ３）２］２の調製
上記工程１で得られた抗体の２０ｍＭリン酸緩衝溶液（１１．７０ｍｇ／ｍＬ，７．５ｍＬ，ｐＨ６．０）と［Ｎ３−ＰＥＧ（３）］２−ＳＧ（１０）Ｏｘ（２０．３ｍｇ）を用いて、実施例２５工程２と同様の操作を行い、標題抗体のリン酸緩衝生理食塩水溶液（１０．５５ｍｇ／ｍＬ，７．５ｍＬ，ｐＨ６．０）を得た。【０６４９】
実施例２７：抗体薬物コンジュゲート１の合成（抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート１の合成）
糖鎖リモデリング抗体１のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．０）溶液（１０．９７ｍｇ／ｍＬ，０．５００ｍＬ）をプロピレングリコール（０．２５０ｍＬ）で希釈した。この溶液に薬物リンカー３のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＭ，０．０９０７ｍＬ，抗体１分子に対して２４当量）とプロピレングリコール（０．１５９ｍＬ）の混合液を加え、チューブローテーター（ＭＴＲ−１０３，アズワン株式会社）を用いて室温で２日間反応させた。反応液を共通操作Ｄに記載の方法に従って精製し、目的とする抗体薬物コンジュゲートのＡＢＳ（１０ｍＭ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ，５％  Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ｐＨ５．５）溶液（３．５ｍＬ）を得た。
共通操作Ｅ及びＧに記載の方法に従って分析し、下記の結果を得た。
抗体濃度：０．９７ｍｇ／ｍＬ
抗体収量：３．４１ｍｇ（６２％）
薬物平均結合数：３．６【０６５０】
実施例２８：抗体薬物コンジュゲート２の合成（抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート２の合成）
糖鎖リモデリング抗体１のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．０）溶液（１０．９７ｍｇ／ｍＬ，０．５００ｍＬ）をプロピレングリコール（０．２５０ｍＬ）で希釈した。この溶液に薬物リンカー４のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＭ，０．０９０７ｍＬ，抗体１分子に対して２４当量）とプロピレングリコール（０．１５９ｍＬ）の混合液を加え、チューブローテーター（ＭＴＲ−１０３，アズワン株式会社）を用いて室温で２日間反応させた。反応液を共通操作Ｄに記載の方法に従って精製し、目的とする抗体薬物コンジュゲートのＡＢＳ溶液（３．５ｍＬ）を得た。
共通操作Ｅ及びＧに記載の方法に従って分析し、下記の結果を得た。
抗体濃度：１．０８ｍｇ／ｍＬ
抗体収量：３．７８ｍｇ（６９％）
薬物平均結合数：３．２【０６５１】
実施例２９：抗体薬物コンジュゲート３の合成（抗ＨＥＲ２抗体−ＣＤＮコンジュゲート３の合成）
糖鎖リモデリング抗体１のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．０）溶液（１０．９７ｍｇ／ｍＬ，０．５００ｍＬ）をプロピレングリコール（０．２５０ｍＬ）で希釈した。この溶液に薬物リンカー２ａのジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＭ，０．０９０７ｍＬ，抗体１分子に対して２４当量）とプロピレングリコール（０．１５９ｍＬ）の混合液を加え、チューブローテーター（ＭＴＲ−１０３，アズワン株式会社）を用いて室温で４７時間反応させた。反応液を共通操作Ｄに記載の方法に従って精製し、目的とする抗体薬物コンジュゲートのＡＢＳ溶液（３．５ｍＬ）を得た。
共通操作Ｅ及びＧに記載の方法に従って分析し、下記の結果を得た。
抗体濃度：０．９１ｍｇ／ｍＬ
抗体収量：３．１７ｍｇ（５８％）
薬物平均結合数：３．６【０６５２】
実施例３０：抗体薬物コンジュゲート４の合成（抗ＬＰＳ抗体−ＣＤＮコンジュゲート１の合成）
糖鎖リモデリング抗体２のリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ６．０）溶液（１０．５５ｍｇ／ｍＬ，１．００ｍＬ）をプロピレングリコール（０．５００ｍＬ）で希釈した。この溶液に薬物リンカー３のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＭ，０．１７４ｍＬ，抗体１分子に対して２４当量）とプロピレングリコール（０．３２６ｍＬ）の混合液を加え、チューブローテーター（ＭＴＲ−１０３，アズワン株式会社）を用いて室温で２日間反応させた。反応液を共通操作Ｄに記載の方法に従って精製し、目的とする抗体薬物コンジュゲートのＡＢＳ溶液（６．５ｍＬ）を得た。
共通操作Ｅ及びＧに記載の方法に従って分析し、下記の結果を得た。
抗体濃度：１．１１ｍｇ／ｍＬ
抗体収量：７．２３ｍｇ（６９％）
薬物平均結合数：３．９【０６５３】
実施例３１：ＣＤＮ２１の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３，５−トリアザシクロオクタ［１，２，３−ｃｄ］インデン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０６５４】
【化１５４】
2020050406.tif 000163
【０６５５】
［合成スキーム］【０６５６】
【化１５５】
2020050406.tif 000164
【０６５７】
（工程１）
４−（ベンジルオキシ）−７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２０工程２で得られた化合物（３．３７ｇ）と３−ブチン−１−オール（１．７２ｍＬ）を用いて、反応温度を室温にして、実施例１工程２と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１２．５Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．９，４．８Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７１−３．６４（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ）．【０６５８】
（工程２）
７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−（４−ヒドロキシブチル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
上記工程１で得られた化合物（２．７４ｇ）を用いて、反応溶媒をメタノール（３０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）混合溶媒とし、実施例１９工程７と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），４．１９−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８２−３．７４（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８３−２．７４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０２（３Ｈ，ｓ），０．０９９（３Ｈ，ｓ）．【０６５９】
（工程３）
２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３，５−トリアザシクロオクタ［１，２，３−ｃｄ］インデン
上記工程２で得られた化合物（１．８９ｇ）を用いて、実施例２０工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．４０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．５４−４．４３（４Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ），２．８７−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．８７（４Ｈ，ｍ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ）．【０６６０】
（工程４）
２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３，５−トリアザシクロオクタ［１，２，３−ｃｄ］インデン
上記工程３で得られた化合物（１．６１ｇ）を用いて、実施例１の工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．２０（８Ｈ，ｍ），６．８６−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５４−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．３Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．５６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７６（２Ｈ，ｍ），０．８２（９Ｈ，ｓ），−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．１７（３Ｈ，ｓ）．【０６６１】
（工程５）
２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３，５−トリアザシクロオクタ［１，２，３−ｃｄ］インデン
上記工程４で得られた化合物（１．９５ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様に操作し、標題化合物（２．２０ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６：４）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（０．４Ｈ，ｓ），８．３７（０．６Ｈ，ｓ），７．５１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．２０（８Ｈ，ｍ），６．８６−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．３７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３２（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．８３−４．７８（０．６Ｈ，ｍ），４．７７−４．７０（０．４Ｈ，ｍ），４．５６−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．３３（１．４Ｈ，ｍ），４．２９−４．２４（０．６Ｈ，ｍ），４．０７−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７５（６Ｈ，ｍ），３．７０−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０１−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．１２（８．４Ｈ，ｍ），１．０３（３．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７４（３．６Ｈ，ｓ），０．７２（５．４Ｈ，ｓ），−０．０４（１．２Ｈ，ｓ），−０．０８（１．８Ｈ，ｓ），−０．２１（１．２Ｈ，ｓ），−０．２３（１．８Ｈ，ｓ）．【０６６２】
（工程６）
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３，５−トリアザシクロオクタ［１，２，３−ｃｄ］インデン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
上記工程５で得られた化合物（１．１８ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３，５−トリアザシクロオクタ［１，２，３−ｃｄ］インデンのアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液と市販（Ｃｏｏｌ  Ｐｈａｒｍ）のＮ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン（１．４９ｇ）を用いて、実施例１工程８、工程９、及び工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。この混合物をＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２５％−６０％（０分−３５分）］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（５０ｍｇ）とジアステレオマー２（３４ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６６３】
（工程７−１）
ジナトリウム（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３，５−トリアザシクロオクタ［１，２，３−ｃｄ］インデン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（５０ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル＝５：１］で精製し、標題化合物のトリエチルアミン塩を得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４０−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．６４−４．３１（６Ｈ，ｍ），４．１１−４．０３（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．６Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．８Ｈｚ），２．０６−１．７１（４Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５８．１（ｓ），５４．２（ｓ）．【０６６４】
（工程７−２）
ジナトリウム（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（７，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−６−オキサ−２，３，５−トリアザシクロオクタ［１，２，３−ｃｄ］インデン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（３４ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル＝５：１］で精製し、標題化合物のトリエチルアミン塩を得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５５−５．４２（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．２８（７Ｈ，ｍ），４．０６−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８６（１Ｈ，ｍ），２．９６−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．１（ｓ），６０．５（ｓ）．【０６６５】
実施例３２：ＣＤＮ２２の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−１４−［（７Ｓ）−７−メチル−８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０６６６】
【化１５６】
2020050406.tif 000165
【０６６７】
［合成スキーム］【０６６８】
【化１５７】
2020050406.tif 000166
【０６６９】
（工程１）
４−（ベンジルオキシ）−７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２０工程２で得られた化合物（２．５４ｇ）と（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（１．３６ｍＬ）を用いて、反応温度を室温にし、実施例１工程２と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４４−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．７１−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．７Ｈｚ），４．２３−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０６７０】
（工程２）
７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブチル］−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
上記工程１で得られた化合物（１．８５ｇ）を用いて、反応溶媒をメタノール（１５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）混合溶媒とし、実施例１９工程７と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．８１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．２７−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７７−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．７４（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ）．【０６７１】
（工程３）
（７Ｓ）−２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７−メチル−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程２で得られた化合物（１．３４ｇ）を用いて、実施例２０工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（０．７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｓ），４．５８−４．４３（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ），３．０６−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０６７２】
（工程４）
（７Ｓ）−２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７−メチル−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程３で得られた化合物（０．７０ｇ）を用いて、実施例１の工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（０．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４１（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２０（７Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５７−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．９Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．７８−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（９Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．１５（３Ｈ，ｓ）．【０６７３】
（工程５）
（７Ｓ）−２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−７−メチル−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程４で得られた化合物（０．８２ｇ）を用いて、実施例５の工程４と同様に操作し、標題化合物（０．８５ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６：４）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（０．４Ｈ，ｓ），８．３８（０．６Ｈ，ｓ），７．５０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．１６（８Ｈ，ｍ），６．８６−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．３４（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８６−４．８０（０．６Ｈ，ｍ），４．７９−４．７４（０．４Ｈ，ｍ），４．５５−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．３５（１．４Ｈ，ｍ），４．２９−４．２４（０．６Ｈ，ｍ），４．０５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７５（６Ｈ，ｍ），３．６９−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１７−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．１３（８．４Ｈ，ｍ），１．０３（３．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７５（３．６Ｈ，ｓ），０．７４（５．４Ｈ，ｓ），−０．０３（１．２Ｈ，ｓ），−０．０７（１．８Ｈ，ｓ），−０．１９（１．２Ｈ，ｓ），−０．２１（１．８Ｈ，ｓ）．【０６７４】
（工程６）
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−［（７Ｓ）−７−メチル−８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
上記工程５で得られた化合物（０．８５ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、（７Ｓ）−２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７−メチル−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液と市販（Ｃｏｏｌ  Ｐｈａｒｍ）のＮ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン（１．１２ｇ）を用いて、実施例１工程８、工程９、及び工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。この混合物をＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２５％−６０％（０分−３５分）］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（９５ｍｇ）とジアステレオマー２（４４ｍｇ）を得た（ＨＰＬＣの保持時間：ジアステレオマー１＞２）。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６７５】
（工程７−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−１４−［（７Ｓ）−７−メチル−８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル］−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（９５ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル＝５：１］で精製し、標題化合物のトリエチルアミン塩を得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．４０−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．２２−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．００（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５８．１（ｓ），５４．３（ｓ）．【０６７６】
（工程７−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−１４−［（７Ｓ）−７−メチル−８，９−ジヒドロ−６−オキサ−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル］−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（４４ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル＝５：１］で精製し、標題化合物のトリエチルアミン塩を得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５５−５．４２（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．２８（５Ｈ，ｍ），４．０６−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．０１（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．７（ｓ），６１．２（ｓ）．【０６７７】
実施例３３：ＣＤＮ２３の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（８，９−ジヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０６７８】
【化１５８】
2020050406.tif 000167
【０６７９】
［合成スキーム］【０６８０】
【化１５９】
2020050406.tif 000168
【０６８１】
（工程１）
４−（ベンジルオキシ）−５−｛３−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］プロパ−１−イン−１−イル｝−７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例２０工程３で得られた化合物（４．１７ｇ）を用いて、反応溶媒をジクロロメタン（４０ｍＬ）−ピリジン（４０ｍＬ）混合溶媒とし、実施例１１工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５．７０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．１１（７Ｈ，ｍ），６．８６−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．０Ｈｚ），４．２３−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），１．１０（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０６８２】
（工程２）
５−｛３−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］プロピル｝−７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
上記工程１で得られた化合物（５．７０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混合溶液に、ギ酸アンモニウム（３．７１ｇ）と１０％パラジウム炭素（ＡＤ）ｗｅｔ（２ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（４．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．１４（７Ｈ，ｍ），６．８４−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．９Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ），４．１６−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．１９−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．０７−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ）．【０６８３】
（工程３）
５−｛３−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］プロピル｝−７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−チオン
上記工程２で得られた化合物（１．０１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．４６１ｍＬ）を加え、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．３８５ｍＬ）を滴下し３０分間攪拌した。同温度で反応液に一硫化水素ナトリウムｎ水和物（２．５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（２５ｍＬ）懸濁液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、セライトで濾過した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（０．５１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．８３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．１４（７Ｈ，ｍ），６．８７−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｓ），４．４８−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．２１−４．０９（２Ｈ，ｍ），３．９９−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．１９−３．０９（４Ｈ，ｍ），２．０９−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ）．【０６８４】
（工程４）
７−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−５−（３−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−チオン
上記工程３で得られた化合物（２．７９ｇ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、蒸留水（４ｍＬ）を加え、氷冷下でジクロロ酢酸（１．２８ｍＬ）を滴下し３０分間攪拌した。同温度で反応液にピリジン（２．５０ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（０．９６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．１６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．０６−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．２７−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．１３（１Ｈ，ｂｒｍ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），０．１０（６Ｈ，ｓ）．【０６８５】
（工程５）
２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−Ｏ−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリリデン）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程４で得られた化合物（０．３５ｇ）を用いて、実施例２０工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（０．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５３（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．５０−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．９Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，９．２Ｈｚ），３．１８−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．００（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．３０（２Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）．【０６８６】
（工程６）
２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程５で得られた化合物（０．４１ｇ）を用いて、実施例１工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（０．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．２０（８Ｈ，ｍ），６．８５−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ），４．２３−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ），３．１６−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．７６−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２２（２Ｈ，ｍ），０．８３（９Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．１４（３Ｈ，ｓ）．【０６８７】
（工程７）
２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程６で得られた化合物（０．４６ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様に操作し、標題化合物（０．４８ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６：４）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（０．４Ｈ，ｓ），８．４９（０．６Ｈ，ｓ），７．５０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．２３（８Ｈ，ｍ），６．８６−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．３６（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３２（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８３−４．７８（０．６Ｈ，ｍ），４．７６−４．７１（０．４Ｈ，ｍ），４．４５−４．３５（１．４Ｈ，ｍ），４．２９−４．２４（０．６Ｈ，ｍ），４．０４−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７５（６Ｈ，ｍ），３．７０−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．０９（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．２０（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．１３（８．４Ｈ，ｍ），１．０３（３．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７６（３．６Ｈ，ｓ），０．７５（５．４Ｈ，ｓ），−０．０３（１．２Ｈ，ｓ），−０．０７（１．８Ｈ，ｓ），−０．１８（１．２Ｈ，ｓ），−０．２０（１．８Ｈ，ｓ）．【０６８８】
（工程８）
Ｎ−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１４−（８，９−ジヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−６−イル｝ベンズアミド
上記工程７で得られた化合物（０．４８ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−２，７，８，９−テトラヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液と市販（Ｃｏｏｌ  Ｐｈａｒｍ）のＮ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝アデノシン（０．６１ｇ）を用いて、実施例１工程８、工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。この混合物をＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：４０％−９０％（０分−３５分）］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（４０ｍｇ）とジアステレオマー２（１８ｍｇ）をそれぞれ得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６８９】
（工程９−１）
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−（８，９−ジヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−２，１０−ビス（スルファニル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
上記工程８で得られた化合物（ジアステレオマー１）（４０ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行った後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３０％−６０％（０分−３５分）］で精製し、標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６９０】
（工程９−２）
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１４−（８，９−ジヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−２，１０−ビス（スルファニル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
上記工程８で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１８ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行った後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２５％−５０％（０分−３５分）］で精製し、標題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６９１】
（工程１０−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（８，９−ジヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程９−１で得られた化合物（３５ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル＝５：１］で精製し、標題化合物のトリエチルアミン塩を得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４０−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．７９（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．０５−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．２０（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５８．１（ｓ），５４．２（ｓ）．【０６９２】
（工程１０−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（８，９−ジヒドロ−６−チア−２，３，５−トリアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２（７Ｈ）−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程９−２で得られた化合物（１５ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル＝５：１］で精製し、標題化合物のトリエチルアミン塩を得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（８．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．５５−５．４１（２Ｈ，ｍ），４．８７−４．８２（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．２７（５Ｈ，ｍ），４．０７−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．２５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．０（ｓ），６０．５（ｓ）．【０６９３】
実施例３４：ＣＤＮ２４の合成
１−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン【０６９４】
【化１６０】
2020050406.tif 000169
【０６９５】
［合成スキーム］【０６９６】
【化１６１】
2020050406.tif 000170
【０６９７】
（工程１）
１−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
実施例１工程７の反応を以下のスケールで実施した（原料：１．０１ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と市販（ＡＮＧＥＮＥ）の５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝ウリジン（１．０３ｇ）を用いて、実施例１の工程８、工程９、及び工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。この混合物をＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２５％−６０％（０分−３５分）］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（５０ｍｇ）とジアステレオマー２（２３ｍｇ）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９３５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６９８】
（工程２−１）
ジナトリウム（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１で得られた化合物（ジアステレオマー１）（５０ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル＝５：１］で精製し、標題化合物のトリエチルアミン塩を得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０８−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．９３−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．４８−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４．０９−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．０７−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５８．３（ｓ），５４．６（ｓ）．【０６９９】
（工程２−２）
ジナトリウム（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１で得られた化合物（ジアステレオマー２）（２３ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル＝５：１］で精製し、標題化合物のトリエチルアミン塩を得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３８−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．０４−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．５Ｈｚ），４．５０−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．３３−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．２（ｓ），６０．２（ｓ）．【０７００】
実施例３５：ＣＤＮ２５の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０７０１】
【化１６２】
2020050406.tif 000171
【０７０２】
［合成スキーム］【０７０３】
【化１６３】
2020050406.tif 000172
【０７０４】
（工程１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例１３工程４で得られた化合物（３１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−［（Ｅ）−（ピリジン−２−イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（３３７ｍｇ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルグアニジン（０．３４６ｍＬ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応液にメタノール（５．０ｍＬ）と２８％アンモニア水（５．０ｍＬ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（１０６ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１０５ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７０５】
（工程２−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１０６ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル−メタノール溶液（１：１），アセトニトリル−メタノール溶液（１：１）：７％−５０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（４３．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６６（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４５−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．５２−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．０８−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９５（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．７（ｓ），５４．６（ｓ）．【０７０６】
（工程２−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−７−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１０５ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル−メタノール溶液（１：１），アセトニトリル−メタノール溶液（１：１）：７％−４５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７２（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４９−５．４０（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．４７−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．０７−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０５−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．９（ｓ），６０．０（ｓ）．【０７０７】
実施例３６：ＣＤＮ２６の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０７０８】
【化１６４】
2020050406.tif 000173
【０７０９】
［合成スキーム］【０７１０】
【化１６５】
2020050406.tif 000174
【０７１１】
（工程１）
１−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］イノシン
３−ブロモプロパン−１−オール（１．１４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．８３ｍＬ）と塩化ベンゾイル（１．４３ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応溶液を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）溶液に、市販（Ａａｍｄｉｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］イノシン（５．０ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２．７５ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール］で精製し、標題化合物（４．４１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．９８−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１６（７Ｈ，ｍ），６．８１−６．７５（４Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．６７−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．３４（３Ｈ，ｍ），４．３０−４．１６（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．７Ｈｚ）．【０７１２】
（工程２）
１−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］イノシン
上記工程１で得られた化合物（４．４１ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．６０ｇ）と標題化合物の位置異性体である１−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］イノシン（１．７０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．１６（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７７（４Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．５８−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．２８−４．１２（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ）．
位置異性体（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．１７（７Ｈ，ｍ），６．８４−６．７８（４Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．４１−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．１９（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．０Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．３４−２．２６（２Ｈ，ｍ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０１（３Ｈ，ｓ），−０．１３（３Ｈ，ｓ）．【０７１３】
（工程３）
１−［３−（ベンゾイルオキシ）プロピル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝イノシン
上記工程２で得られた化合物（１．６０ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．９１ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝６７：３３）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４−８．００（０．３３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９１（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），７．６０−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．１７（７Ｈ，ｍ），６．８４−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．１４（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．０６（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８６−４．７８（０．３３Ｈ，ｍ），４．６８−４．６１（０．６７Ｈ，ｍ），４．４４−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．０９（４Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．６５−３．４２（６．３３Ｈ，ｍ），３．３４−３．２４（０．６７Ｈ，ｍ），２．７６（１．３４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５０（０．６６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３８（１．３４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３０（０．６６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．１５−１．０７（４．０２Ｈ，ｍ），０．９５（１．９８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０９（０．９９Ｈ，ｓ），０．０５（２．０１Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ）．【０７１４】
（工程４）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：９８１ｍｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程３で得られた化合物（１．０３ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０７１５】
（工程５）
３−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝プロピル  ベンゾエート
上記工程４で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（７７４ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２７８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７１６】
（工程６）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程５で得られた化合物（７７４ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法を用いて反応を行い、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［０．２％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（１０１ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（９０．８ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７１７】
（工程７−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１０１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（４８．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６５（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４６−５．３８（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．１３（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９１−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９２（４Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．６（ｓ），５４．６（ｓ）．【０７１８】
（工程７−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（９０．８ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３％−２０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２２．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４８−５．３８（２Ｈ，ｍ），４．８０−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．２８（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５３−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９４（４Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．８（ｓ），５９．９（ｓ）．【０７１９】
実施例３７：ＣＤＮ２７の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［２−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０７２０】
【化１６６】
2020050406.tif 000175
【０７２１】
［合成スキーム］【０７２２】
【化１６７】
2020050406.tif 000176
【０７２３】
（工程１）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］グアノシン
文献既知（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，５９，７２４３−７２４８）のＮ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］グアノシン（１０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）−ピリジン（５０ｍＬ）混合溶液に４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１０．５ｇ）を０℃で加え、４℃で１６時間攪拌した。反応液に安息香酸２−ブロモエチル（６．５４ｍＬ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１１．０ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール］で精製し、標題化合物をトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物（１６．７ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３１−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．７６（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７９−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ）．【０７２４】
（工程２）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］グアノシン
上記工程１で得られた化合物（１５．７ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４．８２ｇ）と標題化合物の位置異性体である１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］グアノシン（６．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２４（１Ｈ，ｓ），７．９９−７．９５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．２７（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．７９（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．８７−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．１６−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．７８（３Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），−０．０４（３Ｈ，ｓ）．
位置異性体（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２３（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．２５−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．７９（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８８−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．７３−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），２．７５（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），−０．１５（３Ｈ，ｓ）．【０７２５】
（工程３）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチリデン］グアノシン
上記工程２で得られた化合物（４．８１ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５．４１ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝７：３）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（０．７Ｈ，ｓ），８．３１（０．３Ｈ，ｓ），７．９８−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．８７（０．３Ｈ，ｓ），７．８０（０．７Ｈ，ｓ），７．５６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．２７（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．１８（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．１４（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１３（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９２−４．５９（４Ｈ，ｍ），４．５５−４．４８（０．７Ｈ，ｍ），４．３３−４．２９（０．３Ｈ，ｍ），４．２５−４．２１（０．６Ｈ，ｍ），４．１７−４．１３（１．４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．３８（５Ｈ，ｍ），３．３３−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．９３（２．１Ｈ，ｓ），２．９２（０．９Ｈ，ｓ），２．８２（２．１Ｈ，ｓ），２．８１（０．９Ｈ，ｓ），２．４７−２．４２（０．６Ｈ，ｍ），２．３４−２．２７（１．４Ｈ，ｍ），１．０９（４．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０７（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０５（４．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９１（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８４（９Ｈ，ｓ），０．０７（０．９Ｈ，ｓ），０．０４（２．１Ｈ，ｓ），−０．０２（３Ｈ，ｓ）．【０７２６】
（工程４）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：１．６８ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程３で得られた化合物（１．８１ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０７２７】
（工程５）
２−（９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−２−｛（Ｅ）−［（ジメチルアミノ）メチリデン］アミノ｝−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）エチル  ベンゾエート
上記工程４で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．１５ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７２８】
（工程６）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［２−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程５で得られた化合物（１．１５ｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法を用いて反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１３４ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１２７ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７２９】
（工程７−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［２−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１３４ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−２５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（３６．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６７−５．５８（１Ｈ，ｍ），５．２９−５．２２（１Ｈ，ｍ），４．９５−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．０９（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．４４（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．７７（１Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．６（ｓ），５３．１（ｓ）．【０７３０】
（工程７−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［２−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１２７ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３％−２０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２０．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６２−５．５２（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．４０（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．２１（５Ｈ，ｍ），４．１６−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９２（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６１．６（ｓ），５９．６（ｓ）．【０７３１】
実施例３８：ＣＤＮ２８の合成
Ｎ−［２−（｛６−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド【０７３２】
【化１６８】
2020050406.tif 000177
【０７３３】
［合成スキーム］【０７３４】
【化１６９】
2020050406.tif 000178
【０７３５】
（工程１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例８工程８−２で得られた化合物（６．６ｍｇ）を用いて、実施例７工程１−１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−３０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５３−５．４５（２Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５０−４．２５（５Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．９４−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．３９（６Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．０４−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．６，６０．１．【０７３６】
実施例３９：ＣＤＮ２９の合成
Ｎ−（｛６−アミノ−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝メチル）−２−ヒドロキシアセトアミド【０７３７】
【化１７０】
2020050406.tif 000179
【０７３８】
［合成スキーム］【０７３９】
【化１７１】
2020050406.tif 000180
【０７４０】
（工程１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例１１工程９−２で得られた化合物（４．６ｍｇ）を用いて、実施例７工程１−１と同様の手法で反応を行った後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−３０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。【０７４１】
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（４．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．４９−５．４１（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．８Ｈｚ），４．５０−４．２９（７Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４９（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．２，６０．３．【０７４２】
実施例４０：ＣＤＮ３０の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［（１−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０７４３】
【化１７２】
2020050406.tif 000181
【０７４４】
［合成スキーム］【０７４５】
【化１７３】
2020050406.tif 000182
【０７４６】
（工程１−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例８工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（５９０ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７６（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４３−５．３７（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．１５（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．７７（３Ｈ，ｍ），４．４４−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０８−４．００（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．１４（１２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．２６（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．３３（３Ｈ，ｓ），０．２８（３Ｈ，ｓ），０．２７（３Ｈ，ｓ），０．１０（３Ｈ，ｓ）．【０７４７】
（工程１−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例８工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（７１０ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５２−５．４４（１Ｈ，ｍ），５．３８−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．１７−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．９８−４．９５（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１１−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．１８（１２Ｈ，ｑ，７．３Ｈｚ），２．９３−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．３０（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（９Ｈ，ｓ），０．７４（９Ｈ，ｓ），０．２７（６Ｈ，ｓ），０．２０（３Ｈ，ｓ），−０．２８（３Ｈ，ｓ）．【０７４８】
（工程２−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［（１−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
１−（アミノメチル）シクロプロパン−１−アミン・２ＨＣｌ（３０９ｍｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅレジン（５．４５ｇ）を加え、室温で二時間攪拌した。レジンを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物のメタノール（０．８３７ｍＬ）溶液を、上記工程１−１で得られた化合物（３０．０ｍｇ）に加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１２０℃で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、残留物を分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３０％−６０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物を含む混合物を得た。得られた混合物はそのまま次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７４９】
（工程２−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［（１−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１−２で得られた化合物（５８．６ｍｇ）を用いて、上記工程２−１と同様の手法により標題化合物を含む混合物を得た。得られた混合物はそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７５０】
（工程３−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［（１−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程２−１で得られた混合物を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−２０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１２（Ｍ−２Ｎａ＋１Ｈ）―．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．４３−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．１１（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．６５−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．１５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９３（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．８０（４Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．７（ｓ），５４．３（ｓ）．【０７５１】
（工程３−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［（１−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程２−２で得られた混合物を用いて、実施例１工程１１と同様の手法により標題化合物を含む混合物を得た。得られた混合物はそのまま次の反応に用いた。【０７５２】
（工程４）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［６−アミノ−２−（｛［１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）シクロプロピル］メチル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程３−２で得られた混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４０．８μＬ）と２，５−ジオキソピロリジン−１−イル（２−（トリメチルシリル）エチル）カーボネート（３９．５ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加えてクエンチ後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：１０％−５０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４０（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５３−５．４９（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．３９（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．５Ｈｚ），４．５３−４．３０（４Ｈ，ｍ），４．２６−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．１３−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．５２−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．０４（１２Ｈ，ｑ，７．３Ｈｚ），２．９３−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．２３（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９６−０．９２（２Ｈ，ｍ），０．８４−０．８０（２Ｈ，ｍ），０．７６−０．７３（２Ｈ，ｍ），０．０２（９Ｈ，ｓ）．【０７５３】
（工程５）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［（１−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５，１６−ジヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程４で得られた化合物（１１．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４７４μＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，２３７μＬ）を加え、窒素雰囲気下、４０℃で３時間攪拌した。反応液に１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液を加えてクエンチ後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−３０％（０分−３０分）］及びＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８［水／アセトニトリル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
得られたトリエチルアミン塩を実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（４．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１２（Ｍ−２Ｎａ＋１Ｈ）−．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３４（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４３−５．３７（２Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５０−４．２８（５Ｈ，ｍ），４．１２−４．０８（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５），２．８９−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９８（２Ｈ，ｍ），０．８３−０．７９（４Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．３（ｓ），６０．０（ｓ）．【０７５４】
実施例４１：ＣＤＮ３１の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０７５５】
【化１７４】
2020050406.tif 000183
【０７５６】
［合成スキーム］【０７５７】
【化１７５】
2020050406.tif 000184
【０７５８】
（工程１）
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５，１６−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
実施例１２工程７で得られたジアステレオマー２（高極性）（５６．５ｍｇ）のメタノール（１．００ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン水溶液（１．００ｍＬ）を加え、封管中６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して標題化合物を含む混合物を得た。得られた混合物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１００２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７５９】
（工程２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１５，１６−ジヒドロキシ−７−［２−（ヒドロキシメチル）−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１で得られた混合物を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：２％−２０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１６．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４９−５．４２（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．２８（５Ｈ，ｍ），４．０５−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．０４−１．９９（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．１（ｓ），６０．３（ｓ）．【０７６０】
実施例４２：ＣＤＮ３２の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０７６１】
【化１７６】
2020050406.tif 000185
【０７６２】
［合成スキーム］【０７６３】
【化１７７】
2020050406.tif 000186
【０７６４】
（工程１）
５−（３，３−ジエトキシプロパ−１−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
市販（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）の５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（７０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（１．６１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（５．９４ｇ）、及びトリエチルアミン（３５ｍＬ）を加えた。プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（２２ｍＬ）を２時間かけて加え、室温で終夜攪拌した。反応液にクロロホルム（３５０ｍＬ）を加え、水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物（９．６０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５９（１Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０７６５】
（工程２）
５−（３，３−ジエトキシプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
上記工程１で得られた化合物（１７．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）−エタノール（８０ｍＬ）混合溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｍ）ｗｅｔ（２５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮し、標題化合物（１７．０ｇ）の粗体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７６６】
（工程３）
６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程２で得られた化合物（５０．２１ｇ）を９０％酢酸水溶液（３４４ｍＬ）に溶解し、５０℃で終夜攪拌した。原料の消失を確認後、反応液にパラジウム炭素（Ｍ）ｗｅｔ（６０ｇ）を加え、水素雰囲気下、４０℃で終夜攪拌した。触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加え、クロロホルム／メタノール（９：１）で７回抽出した。有機層を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール］で精製し、標題化合物（１８．４７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３５（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｍ）．【０７６７】
（工程４）
フェニル（２，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６−イル）メタノン
上記工程３で得られた化合物（８．４７ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）懸濁液に、脱水ピリジン（３９．２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．３８ｇ）、及び塩化ベンゾイル（２２．６ｍＬ）を順に加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物にクロロホルム（１５０ｍＬ）、メタノール（６０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（５０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液をクロロホルムと水の二層に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を２５ｗ／ｖ％硫酸水素カリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）とヘキサン（１２５ｍＬ）を順に加えてスラリー状にした後、１時間攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物（９．８９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ）．【０７６８】
（工程５）
６−ベンゾイル−２−［２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−（４−メチルベンゾイル）−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程４で得られた化合物（７．１０ｇ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、粉末状の水酸化カリウム（２．９ｇ）とトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミン（０．４１ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。氷冷下、文献既知（Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００４（２）：３３５−３３７）の２−デオキシ−３，５−ビス−Ｏ−（４−メチルベンゾイル）−α−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシルクロリド（１０．１２ｇ）とアセトニトリル（６０ｍＬ）を加え、室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。析出した固体を濾取した後、水で洗浄し、標題化合物（９．７０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（１Ｈ，ｓ），８．００−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．２２（９Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，３．９Ｈｚ），４．６５−４．５７（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，５．７，８．５Ｈｚ），２．４４（６Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｍ）．【０７６９】
（工程６）
６−ベンゾイル−２−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程５で得られた化合物（８．６９ｇ）のメタノール（４５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）混合溶液に、−１０℃で２規定水酸化ナトリウム水溶液（２７．６ｍＬ）を２０分間かけて滴下した。同温度で２時間攪拌後、１規定塩酸（５８ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール］で精製し、標題化合物（４．０９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．２３（５Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．４Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．９Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．９Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｍ），３．１６−２．９５（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．１４（３Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｓ）．【０７７０】
（工程７）
６−ベンゾイル−２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程６で得られた化合物（４．５５ｇ）を用いて、実施例１１工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（６．３８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６−７．１９（１３Ｈ，ｍ），６．８４−６．７６（５Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（１Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．９Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．１，６．５，１３．９Ｈｚ），２．１８（２Ｈ，ｍ）．（観測可能なピークのみ記載）【０７７１】
（工程８）
６−ベンゾイル−２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程７で得られた化合物（６．３７ｇ）を用いて、実施例１工程６と同様の手法で反応を行い、標題化合物（６．０５ｇ）をジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（０．５Ｈ，ｓ），８．０８（０．５Ｈ，ｓ），７．４６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．１９（１３Ｈ，ｍ），６．８４−６．７５（５Ｈ，ｍ），４．８２−４．７６（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．１９（３Ｈ，ｍ），３．８９−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．７９（１．５Ｈ，ｓ），３．７９（１．５Ｈ，ｓ），３．７８（１．５Ｈ，ｓ），３．７８（１．５Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．８，３．８Ｈｚ），３．３８−３．３０（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７４−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．４９（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２１−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．１７（９Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．【０７７２】
（工程９）
上記工程８で得られた化合物（８６８ｍｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、６−ベンゾイル−２−｛２−デオキシ−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液と実施例２２工程３で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０７７３】
（工程１０）
２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル  ベンゾエート
上記工程９で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（７０２ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７７４】
（工程１１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１０で得られた化合物（７０２ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法を用いて反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１１９ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１１３ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７７５】
（工程１２−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１１で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１１９ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（５１．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６９（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．３６−５．２７（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．７１（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．００（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５２−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．３（ｓ），５４．９（ｓ）．【０７７６】
（工程１２−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１１で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１１３ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−２５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（６５．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５９−５．５２（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．３７（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．４０−４．１６（６Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．８７−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．１（ｓ），５７．３（ｓ）．【０７７７】
実施例４３：ＣＤＮ３３の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０７７８】
【化１７８】
2020050406.tif 000187
【０７７９】
［合成スキーム］【０７８０】
【化１７９】
2020050406.tif 000188
【０７８１】
（工程１）
１−（２，７，８，９−テトラヒドロ−６Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−６−イル）エタン−１−オン
実施例４２工程３で得られた化合物（６．８８ｇ）を無水酢酸（４８ｍＬ）に溶解し、９０℃で攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルム（１００ｍＬ）−メタノール（５０ｍＬ）−トリエチルアミン（３０ｍＬ）の混合液に溶解した。室温で４時間攪拌後、反応液をクロロホルムと水の二層に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物にヘキサン／酢酸エチル（１：２）を加えてスラリー状にした後、固体を濾取し、標題化合物（７．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０６（２Ｈ，ｍ）．【０７８２】
（工程２）
６−アセチル−２−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程１で得られた化合物（６．００ｇ）と市販（ＣＡＲＢＯＳＹＮＴＨ）の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイルオキシ−５−ブロモ−４−フルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル］メチル  ベンゾエート（１４．１ｇ）を用いて、実施例４２工程５と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１１．４５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（１Ｈ，ｓ），８．１２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６９−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．３，２．７Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，３．０Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５０．２，３．０Ｈｚ），４．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．５Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ）．【０７８３】
（工程３）
６−アセチル−２−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程２で得られた化合物（８．７０ｇ）のメタノール（５８ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１１７ｍＬ）混合溶液に、−２０℃で２規定水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍＬ）を１２分間かけて滴下した。同温度で３時間攪拌後、１規定塩酸（６６ｍＬ）を加えて反応を停止した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロロホルム／メタノール］で精製し、標題化合物（３．２７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５２．０，２．４，１．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．２，２．６，１．３Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．０７（２Ｈ，ｍ）．（観測可能なピークのみ記載）【０７８４】
（工程４）
６−アセチル−２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程３で得られた化合物（３．９５ｇ）を用いて、実施例１１工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５．６６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．２０（１０Ｈ，ｍ），６．８５−６．７８（５Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５１．８，３．２Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．２１−４．０２（３Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．４Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．１Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０７（２Ｈ，ｍ）．【０７８５】
（工程５）
６−アセチル−２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程４で得られた化合物（５．６８ｇ）を用いて、実施例１工程６と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５．０８ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５８（０．５Ｈ，ｓ），８．５７（０．５Ｈ，ｓ），７．５１−７．２０（１０Ｈ，ｍ），６．８５−６．７６（５Ｈ，ｍ），５．２４−５．０２（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．０５（３Ｈ，ｍ），３．９１−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８０（１．５Ｈ，ｓ），３．７９（１．５Ｈ，ｓ），３．７９（１．５Ｈ，ｓ），３．７９（１．５Ｈ，ｓ），３．６９−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．３７（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．１１−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．１７（９Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０７８６】
（工程６）
上記工程５で得られた化合物（１．００ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、６−アセチル−２−｛２−デオキシ−２−フルオロ−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−アラビノフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。このアセトニトリル溶液と実施例２２工程３で得られた化合物（１．２１ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０７８７】
（工程７）
２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−アセチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル  ベンゾエート
上記工程６で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（７５７ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７８８】
（工程８）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程７で得られた化合物（７５７ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法を用いて反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１１３ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１０８ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７８９】
（工程９−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程８で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１１３ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２８．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６７（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２３．９，２．７Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．４３−５．２４（３Ｈ，ｍ），４．７７−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．２６−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．０６−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．９２−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．８（ｓ），５４．７（ｓ）．【０７９０】
（工程９−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｓ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程８で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１０８ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−２０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（３．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７６（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．５，２．１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５３−５．４５（１Ｈ，ｍ），５．４３−５．２７（２Ｈ，ｍ），４．６２−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．１５（３Ｈ，ｍ），４．０３−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．０８−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．０（ｓ），５７．８（ｓ）．【０７９１】
実施例４４：ＣＤＮ３４の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０７９２】
【化１８０】
2020050406.tif 000189
【０７９３】
［合成スキーム］【０７９４】
【化１８１】
2020050406.tif 000190
【０７９５】
（工程１）
６−ベンゾイル−２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
実施例１工程４で得られた化合物（３５．８０ｇ）のジクロロメタン（３２２ｍＬ）−ピリジン（３５ｍＬ）混合溶液に、氷冷下でフッ化水素−ピリジン（６．３３ｇ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液を５分間かけて加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２６８ｍＬ）と飽和食塩水（１４３ｍＬ）を順に加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物にヘキサン／酢酸エチル（１：１）（１０８ｍＬ）を加えてスラリー状にした後、５０℃で３０分間攪拌し、ヘキサン（１６１ｍＬ）を追加して更に２時間攪拌した。析出した固体を濾取し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１）（１４３ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（２６．８１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２０（４Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．２７（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．５７（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．０７（２Ｈ，ｍ），０．６８（９Ｈ，ｓ），−０．１１（３Ｈ，ｓ），−０．２６（３Ｈ，ｓ）．【０７９６】
（工程２）
６−ベンゾイル−２−｛２−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３，５−ビス−Ｏ−（オキサン−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程１で得られた化合物（１９．９３ｇ）と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下でｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７．２５ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。氷冷下で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（２４．７３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０−８．０７（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．１７（２Ｈ，ｍ），６．４４−６．３６（１Ｈ，ｍ），４．９０−３．３６（１３Ｈ，ｍ），３．０６−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．４３（１２Ｈ，ｍ），０．８４−０．７３（９Ｈ，ｍ），０．０４−（−０．３５）（６Ｈ，ｍ）．【０７９７】
（工程３）
６−ベンゾイル−２−［３，５−ビス−Ｏ−（オキサン−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程２で得られた化合物（２４．７３ｇ）と酢酸（３．１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、氷冷下でフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，５５ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１８．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２−８．０９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．２０（２Ｈ，ｍ），６．４１−６．３０（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．１８（７Ｈ，ｍ），４．１２−３．５０（７Ｈ，ｍ），３．０６−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．４７（１２Ｈ，ｍ）．【０７９８】
（工程４）
６−ベンゾイル−２−［３，５−ビス−Ｏ−（オキサン−２−イル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程３で得られた化合物（１８．７４ｇ）とピリジン（１３．１ｍＬ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１ｍＬ）を滴下し１０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、氷冷下で亜硝酸テトラブチルアンモニウム（２８．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１０．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３−８．０６（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．１８（２Ｈ，ｍ），６．７９−６．５５（１Ｈ，ｍ），４．９３−３．４５（１４Ｈ，ｍ），３．１１−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．４４（１２Ｈ，ｍ）．【０７９９】
（工程５）
６−ベンゾイル−２−［２−デオキシ−２−フルオロ−３，５−ビス−Ｏ−（オキサン−２−イル）−β−Ｄ−リボフラノシル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程４で得られた化合物（１０．４６ｇ）とピリジン（７．３ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、氷冷下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．１ｍＬ）を滴下し１０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下でフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，１５０ｍＬ）を加え、同温度で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（７．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．６８−６．５３（１Ｈ，ｍ），５．４２−５．０８（１Ｈ，ｍ），４．９３−４．１８（６Ｈ，ｍ），４．１０−３．７６（３Ｈ，ｍ），３．７１−３．４７（３Ｈ，ｍ），３．０６−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．４７（１２Ｈ，ｍ）．【０８００】
（工程６）
６−ベンゾイル−２−（２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程５で得られた化合物（７．６５ｇ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６．６２ｇ）を加え、５０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（３．５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．０７−６．００（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５２．８，６．７，４．７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．４２−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．６Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３，１．６Ｈｚ），３．１２−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｓ），２．３３−２．１５（２Ｈ，ｍ）．【０８０１】
（工程７）
６−ベンゾイル−２−｛５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程６で得られた化合物（３．５５ｇ）を用いて、実施例１１工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０９（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．１７（１３Ｈ，ｍ），６．８５−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．３Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５３．２，４．８，２．３Ｈｚ），４．８３−４．７２（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．１４（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．５Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｓ），２．２４−２．１１（２Ｈ，ｍ）．【０８０２】
（工程８）
６−ベンゾイル−２−（５−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−２−デオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−リボフラノシル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン
上記工程７で得られた化合物（５．７７ｇ）を用いて、実施例１の工程６と同様の手法で反応を行い、標題化合物（５．９５ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（０．５Ｈ，ｓ），８．０９（０．５Ｈ，ｓ），７．４５−７．１２（１５Ｈ，ｍ），６．８４−６．７５（４Ｈ，ｍ），６．５７−６．４６（１Ｈ，ｍ），５．６１−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．０７−４．８３（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．１８（３Ｈ，ｍ），３．９３−３．７２（７Ｈ，ｍ），３．６９−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．３，１．６Ｈｚ），２．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４，２．１Ｈｚ），２．２１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．１３（９Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．【０８０３】
（工程９）
上記工程８で得られた化合物（１．０２ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、６−ベンゾイル−２−｛２−デオキシ−２−フルオロ−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液と実施例２２工程３で得られた化合物（１．１５ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０８０４】
（工程１０）
２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル  ベンゾエート
上記工程９で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（８１８ｍｇ：不純物含有）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８０５】
（工程１１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１０で得られた化合物（８１８ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法を用いて反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１０７ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１０１ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８０６】
（工程１２−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１１で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１０７ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２９．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５３−５．３６（２Ｈ，ｍ），５．２９−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５４−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．０６−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９６−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．４２（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８１（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．５（ｓ），５３．０（ｓ）．【０８０７】
（工程１２−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１１で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１０１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−２０％（０分−３０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１１．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６１（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，２．１Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．５６−５．３３（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．９８（３Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，３．６Ｈｚ），２．９０−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９０（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５９．５（ｓ），５７．７（ｓ）．【０８０８】
実施例４５：ＣＤＮ３５の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０８０９】
【化１８２】
2020050406.tif 000191
【０８１０】
［合成スキーム］【０８１１】
【化１８３】
2020050406.tif 000192
【０８１２】
（工程１）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］イノシン
市販（Ａａｍｄｉｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］イノシン（１３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（７．０２ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（４．１ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（１．７５ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１．１ｍＬ）を追加し、更に１日間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［酢酸エチル／メタノール］で精製し、標題化合物（１２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．６７（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１１（７Ｈ，ｍ），６．７４−６．７０（４Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．３７−４．１８（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．７３０（３Ｈ，ｓ），３．７２８（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．９Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．５Ｈｚ）．【０８１３】
（工程２）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］イノシン
上記工程１で得られた化合物（１２．４ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４．１８ｇ）と標題化合物の位置異性体である５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］イノシン（６．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．１９（７Ｈ，ｍ），６．８３−６．７８（４Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５３−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．３２−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．１１（３Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．１Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．１Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ）．
位置異性体（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．１８（７Ｈ，ｍ），６．８１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．２３（３Ｈ，ｍ），４．１８−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．７Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．５Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），０．８３（９Ｈ，ｓ），−０．０４（３Ｈ，ｓ），−０．１９（３Ｈ，ｓ）．【０８１４】
（工程３）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］イノシン
上記工程２で得られた化合物（８．８９ｇ）を用いて、実施例１工程６と同様の手法で反応を行い、標題化合物（９．４５ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（０．５Ｈ，ｓ），８．００（０．５Ｈ，ｓ），７．８２−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．７４（０．５Ｈ，ｓ），７．７２−７．６７（２．５Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．１８（７Ｈ，ｍ），６．８１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．１０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．０４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．７５（０．５Ｈ，ｍ），４．６０（０．５Ｈ，ｍ），４．４９−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．０５（３Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．７８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．３９（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１２−１．０８（９Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．０６（１．５Ｈ，ｓ），０．０３（１．５Ｈ，ｓ），−０．０３（３Ｈ，ｓ）．【０８１５】
（工程４）
実施例４４工程８で得られた化合物（１．３０ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、６−ベンゾイル−２−｛２−デオキシ−２−フルオロ−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液と上記工程３で得られた化合物（１．５０ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０８１６】
（工程５）
３−｛［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−｛１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５−フルオロ−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル
上記工程４で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（８２８ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８１７】
（工程６）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程５で得られた化合物（８２８ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）混合溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３４２ｍＬ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（９０．９ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（９１．１ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８１８】
（工程７−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（９０．９ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル−メタノール溶液（１：１），アセトニトリル−メタノール溶液（１：１）：１０％−５０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２０．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５４（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５６−５．３８（２Ｈ，ｍ），５．３３−５．２１（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５８−４．４９（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．２４（４Ｈ，ｍ），４．２４−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．４９（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．５（ｓ），５３．１（ｓ）．【０８１９】
（工程７−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（９１．１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル−メタノール溶液（１：１），アセトニトリル−メタノール溶液（１：１）：１０％−４５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２６．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５８−５．３２（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．２７（６Ｈ，ｍ），４．０７−３．９６（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．５９（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．８１（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５９．０（ｓ），５７．６（ｓ）．【０８２０】
実施例４６：ＣＤＮ３６の合成
Ｎ−（２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル）−２−ヒドロキシアセトアミド【０８２１】
【化１８４】
2020050406.tif 000193
【０８２２】
［合成スキーム］【０８２３】
【化１８５】
2020050406.tif 000194
【０８２４】
（工程１−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−７−｛１−［２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
実施例４５工程７−１で得られた化合物（１５．０ｍｇ）を用いて、実施例７工程１−１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル−メタノール溶液（１：１），アセトニトリル−メタノール溶液（１：１）：１０％−４５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１０．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４６（１Ｈ，ｂｒｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｍ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｍ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５Ｈｚ），５．７０−５．２４（３Ｈ，ｍ），４．８１−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．４３−４．２６（４Ｈ，ｍ），４．２４−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．３７（５Ｈ，ｍ），２．７５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．７６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．０（ｓ），５３．０（ｓ）．【０８２５】
（工程１−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−７−｛１−［２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
実施例４５工程７−２で得られた化合物（１５．０ｍｇ）を用いて、実施例７工程１−１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル−メタノール溶液（１：１），アセトニトリル−メタノール溶液（１：１）：１０％−４５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１０．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６５−５．３９（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．０７−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．９５−３．７８（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．４３（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．７１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８４（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５９．１（ｓ），５７．５（ｓ）．【０８２６】
実施例４７：ＣＤＮ３７の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０８２７】
【化１８６】
2020050406.tif 000195
【０８２８】
［合成スキーム］【０８２９】
【化１８７】
2020050406.tif 000196
【０８３０】
（工程１）
２−［（２−アザニウミルエチル）アミノ］アデノシン  ジクロリド
文献既知（ＷＯ２０１２／１５９０７２）の２−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）アデノシン（２８．７ｇ）のメタノール（２４０ｍＬ）溶液に、塩化水素のジオキサン溶液（約４Ｍ，２４０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を５０ｍＬ程度まで減圧濃縮後、析出した固体をジエチルエーテルで懸濁させて濾取し、標題化合物（２８．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３２（１Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．３Ｈｚ），４．１４−４．１１（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．【０８３１】
（工程２）
２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程１で得られた化合物（２８．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）−水（７０ｍＬ）混合液にトリエチルアミン（３７ｍＬ）と１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（１８．４ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンで共沸した。残留物をトルエンに懸濁させて、固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタンとメタノールに溶解させ、減圧濃縮した。残留物にテトラヒドロフランを加え、析出した固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンとメタノールに溶解させ、減圧濃縮した。析出した固体をジクロロメタンに懸濁させて濾取し、標題化合物（２２．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９２（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．０Ｈｚ），４．１４−４．１０（３Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．７Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．０Ｈｚ），３．５０−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．２９（２Ｈ，ｍ），０．９８−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．０３（９Ｈ，ｓ）．【０８３２】
（工程３）
Ｎ−ベンゾイル−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程２で得られた化合物（２４．７ｇ）を用いて、実施例１１工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２２．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１９（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），４．１１−４．０７（３Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．６Ｈｚ），３．５９−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．３３（２Ｈ，ｍ），０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）．【０８３３】
（工程４）
Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程３で得られた化合物（２２．１ｇ）を用いて、実施例１１工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（２９．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．０１−７．９９（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１７（７Ｈ，ｍ），７．０５−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．９５−６．９２（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８０（４Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７２−４．６３（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．９９（３Ｈ，ｍ），３．７２−３．７１（６Ｈ，ｍ），３．３１−３．１０（６Ｈ，ｍ），０．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）．【０８３４】
（工程５）
Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程４で得られた化合物（２９．５ｇ）を用いて、実施例５工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（６．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，９０℃）δ：１０．３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８５−６．８２（４Ｈ，ｍ），６．６９−６．５３（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０７−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．０８−３．９９（３Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｓ），３．３７−３．１５（６Ｈ，ｍ），０．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０１（９Ｈ，ｓ）．【０８３５】
（工程６）
Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程５で得られた化合物（６．２２ｇ）を用いて、実施例１工程６と同様の手法で反応を行い、標題化合物（６．１８ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），８．００−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８８（０．５Ｈ，ｓ），７．８５（０．５Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．０８−６．０１（１Ｈ，ｍ），５．１９−４．８８（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．０８（３Ｈ，ｍ），３．８２−３．２４（１１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），２．５２（１Ｈ，５，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３８−２．３４（１Ｈ，ｍ），１．１４−１．０９（９Ｈ，ｍ），０．９０−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．１２（１．５Ｈ，ｓ），０．０９（１．５Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），−０．０１（９Ｈ，ｓ）．【０８３６】
（工程７）
実施例４４工程８で得られた化合物（１．０３ｇ）を用いて、実施例１工程７と同様の手法で反応を行い、６−ベンゾイル−２−｛２−デオキシ−２−フルオロ−３−Ｏ−［ヒドロキシ（オキソ）−λ５−ホスファニル］−β−Ｄ−リボフラノシル｝−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレンのアセトニトリル溶液を得た。得られたアセトニトリル溶液と上記工程６で得られた化合物（９９９ｍｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０８３７】
（工程８）
２−（トリメチルシリル）エチル  ［２−（｛６−ベンズアミド−９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１５−フルオロ−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−９Ｈ−プリン−２−イル｝アミノ）エチル］カルバメート
上記工程７で得られた混合物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（３７０ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（２０１ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３０７（Ｍ−Ｈ）−．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３０７（Ｍ−Ｈ）−．【０８３８】
（工程９−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程８で得られた化合物（ジアステレオマー１）（３７０ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１３４ｍｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８３９】
（工程９−２）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１５−フルオロ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程８で得られた化合物（ジアステレオマー２）（２０１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４９．１ｍｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８４０】
（工程１０−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程９−１で得られた化合物（１３４ｍｇ）を用いて実施例４０工程５と同様の手法で反応を行った後、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７８−５．５５（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．７，３．９Ｈｚ），５．３１−５．１８（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５０−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．３２（４Ｈ，ｍ），４．１４−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．０６−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．７６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．２（ｓ），５２．６（ｓ）．【０８４１】
（工程１０−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１５−フルオロ−１６−ヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程９−２で得られた化合物（４９．１ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例４０工程５と同様の手法で反応を行った後、Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．８０−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．２８（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．４１−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．０３（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．４０−２．５２（６Ｈ，ｍ），２．０３−１．８４（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．８（ｓ）．【０８４２】
実施例４８：ＣＤＮ３８の合成
（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０８４３】
【化１８８】
2020050406.tif 000197
【０８４４】
［合成スキーム］【０８４５】
【化１８９】
2020050406.tif 000198
【０８４６】
（工程１）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３’−Ｏ−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオイル）イノシン
実施例２２工程２で得られた化合物（２’−Ｏ−ＴＢＳ体）（１．４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．７ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（２１３ｍｇ）とジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．５５ｇ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．０２−７．９４（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．１８（１０Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｓ），６．８３−６．８０（４Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．４Ｈｚ），４．７２−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．５５−４．３８（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．５６（２Ｈ，ｍ），０．６５（９Ｈ，ｓ），−０．１１（３Ｈ，ｓ），−０．２６（３Ｈ，ｓ）．【０８４７】
（工程２）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−３’−デオキシイノシン
上記工程１で得られた化合物（１．６９ｇ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、室温で水素化トリブチルスズ（１．４２ｍＬ）と２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（２９．４ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９−７．９６（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．１９（１１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８１（４Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．６８−４．６０（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．３９（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．４２−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．８９（１Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ）．【０８４８】
（工程３）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−デオキシイノシン
上記工程２で得られた化合物（１．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（約１Ｍ，２．６ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９−７．９５（４Ｈ，ｍ），７．６０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．１７（７Ｈ，ｍ），６．８１−６．７８（４Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．７６−４．６３（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．４０（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．０Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，４．８Ｈｚ），２．３０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．１２（１Ｈ，ｍ）．（観測可能なピークのみ記載）【０８４９】
（工程４）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−３’−デオキシイノシン
上記工程３で得られた化合物（１．２８ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．４７ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８２０（Ｍ−Ｃ６Ｈ１４Ｎ＋ＯＨ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９−７．９４（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．１８（７Ｈ，ｍ），６．８１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．１３（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０７（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８４−４．３９（６Ｈ，ｍ），３．８４−３．５２（１０Ｈ，ｍ），３．４２−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３０−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．０７（１２Ｈ，ｍ）．【０８５０】
（工程５）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：８３６ｍｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程４で得られた化合物（７３５ｍｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０８５１】
（工程６）
２−｛９−［（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル  ベンゾエート
上記工程５で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（６７．６ｍｇ）とジアステレオマー２（９１．６ｍｇ）を得た（ＨＰＬＣの保持時間：ジアステレオマー１＞２）。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５２】
（工程７−１）
（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー１）（６７．６ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法を用いて反応を行い、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：０％−５０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（３４．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５３】
（工程７−２）
（５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン
上記工程６で得られた化合物（ジアステレオマー２）（９１．６ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法を用いて反応を行い、分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：０％−５０％（０分−３０分）］で精製し、標題化合物（４４．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５４】
（工程８−１）
ジナトリウム  （５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程７−１で得られた化合物（３４．９ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２１．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．３７−５．３２（１Ｈ，ｍ），４．９９−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．５８（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．００−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５１−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．００−２．９０（３Ｈ，ｍ），２．５７−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５９．７（ｓ），５６．２（ｓ）．【０８５５】
（工程８−２）
ジナトリウム  （５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ）−１５−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程７−２で得られた化合物（４４．２ｍｇ）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ｃ１８［０．１％トリエチルアミン水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２６．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．４８−８．４６（１Ｈ，ｂｒｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．３８（１Ｈ，ｂｒｍ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．４６−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．１７（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．０２−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８３（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９８（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６０．３（ｓ），５９．１（ｓ）．【０８５６】
実施例４９：ＣＤＮ３９の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０８５７】
【化１９０】
2020050406.tif 000199
【０８５８】
［合成スキーム］【０８５９】
【化１９１】
2020050406.tif 000200
【０８６０】
（工程１）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２’，５’−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］イノシン
市販（Ａｍａｄｉｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］イノシン（２０．０ｇ）のピリジン（５０ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０．１ｍＬ）混合溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１２．５ｇ）、２−ブロモエチルベンゾエート（６．６０ｍＬ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（１３．１ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（２４．１ｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８６１】
（工程２）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２’，５’−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）イノシン
上記工程１で得られた化合物（２４．１ｇ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１９．０ｍＬ）を加えた後、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．９６ｍＬ）をゆっくり滴下し、同温度で１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて反応を停止後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１９．７ｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８６２】
（工程３）
９−｛２，５−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−β−Ｄ−キシロフラノシル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
上記工程２で得られた化合物（１９．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５．４ｍＬ）溶液に、酢酸セシウム（８．２０ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液に、メタノール（８５．４ｍＬ）と炭酸カリウム（４．７２ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１２．２ｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８６３】
（工程４）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−９−｛２，５−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−β−Ｄ−キシロフラノシル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
上記工程３で得られた化合物（１２．２ｇ）のジクロロメタン（４８．８ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．６１ｍＬ）と無水安息香酸（３．１６ｇ）を加え、室温で６４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（７．３６ｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８６４】
（工程５）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−２’，５’−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−デオキシ−３’−フルオロイノシン
上記工程４で得られた化合物（７．３６ｇ）のジクロロメタン（３７．０ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（３．３４ｍＬ）を加えた後、−７８℃で三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（１．４２ｇ）を加え、窒素雰囲気下、徐々に室温まで昇温した後、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて反応を停止した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（６．８９ｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０２３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８６５】
（工程６）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−デオキシ−３’−フルオロイノシン
上記工程５で得られた化合物（６．８９ｇ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）溶液に、水（０．３０３ｍＬ）とジクロロ酢酸（１．３９ｍＬ）を加え、室温で６３時間攪拌した。反応液にピリジン（２．０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール］及びＤＩＯＬシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で粗精製した。得られた化合物のピリジン（２５．０ｍＬ）溶液に、０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（１．８３ｇ）を加え、４℃で２１時間攪拌した。反応液にメタノール（１．０ｍＬ）を加え、４℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５８−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．１３（７Ｈ，ｍ），６．８２−６．７５（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５４．７，４．１Ｈｚ），５．０５−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．５６−４．２５（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ）．【０８６６】
（工程７）
１−［２−（ベンゾイルオキシ）エチル］−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−３’−デオキシ−３’−フルオロイノシン
上記工程６で得られた化合物（１．３３ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．４９ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９９（０．５Ｈ，ｓ），７．９８−７．９３（３Ｈ，ｍ），７．８８（０．５Ｈ，ｓ），７．５８−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．３３−７．１８（７Ｈ，ｍ），６．８５−６．７７（４Ｈ，ｍ），６．１４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．１０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．２７−５．０１（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．６１（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．３０（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．３３（６Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．【０８６７】
（工程８）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：９４８ｍｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程７で得られた化合物（８５０ｍｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０８６８】
（工程９）
２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル  ベンゾエート
上記工程８で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（７０９ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８６９】
（工程１０）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１６−フルオロ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程９で得られた化合物（７０９ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法を用いて反応を行い、標題化合物のジアステレオマー１（１０８ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１０２ｍｇ：不純物含有）を得た。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８７０】
（工程１１−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程１０で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１０８ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３％−３０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（４０．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６６（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．２９−６．２４（２Ｈ，ｍ），５．６８−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．１８（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．２６−３．９８（５Ｈ，ｍ），３．８５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９１−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５８．０（ｓ），５６．９（ｓ）．【０８７１】
（工程１１−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程１０で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１０２ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：３％−２５％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（２６．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．６５−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．４９−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５４．４，３．６Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，４．５Ｈｚ），４．６２−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．２７−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９７（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６３．１（ｓ），５９．７（ｓ）．【０８７２】
実施例５０：ＣＤＮ４０の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０８７３】
【化１９２】
2020050406.tif 000201
【０８７４】
［合成スキーム］【０８７５】
【化１９３】
2020050406.tif 000202
【０８７６】
（工程１）
３’−デオキシ−３’−フルオロイノシン
市販（Ａｎｇｅｎｅ）の３’−デオキシ−３’−フルオロアデノシン（２．３８ｇ）の酢酸（１２０ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（６．１０ｇ）の水溶液（４８ｍＬ）を少しずつ加え、室温で４３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンで２回共沸した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノール］で精製し、標題化合物（３．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋．  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５４．４，４．１Ｈｚ），４．８９−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２６．８，３．２Ｈｚ），３．８２−３．７３（２Ｈ，ｍ）．【０８７７】
（工程２）
３’−デオキシ−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３’−フルオロイノシン
上記工程１で得られた化合物（３．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７．６ｍＬ）溶液に、２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（６．６０ｍＬ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（３．１２ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／メタノール］で精製し、標題化合物（３．５１ｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．４Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５５．０，４．２Ｈｚ），５．０１−４．８７（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２８．４Ｈｚ），４．４３−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．９１−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）．【０８７８】
（工程３）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−デオキシ−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３’−フルオロイノシン
上記工程２で得られた化合物（３．５１ｇ）を用いて、実施例１１工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（１Ｈ，ｓ），７．７９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．０Ｈｚ），７．３４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．１８（７Ｈ，ｍ），６．８１−６．７６（４Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５４．４，４．２Ｈｚ），４．９７−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ）．【０８７９】
（工程４）
５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−３’−デオキシ−１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−３’−フルオロイノシン
上記工程３で得られた化合物（４．０５ｇ）を用いて、実施例５工程４と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４．３５ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（０．５Ｈ，ｓ），７．９４（０．５Ｈ，ｓ），７．８４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．１５（７Ｈ，ｍ），６．８４−６．７７（４Ｈ，ｍ），６．０９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．０５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．３１−５．１６（１Ｈ，ｍ），５．１５−４．９８（１Ｈ，ｍ），４．５１−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．２０−４．０５（２Ｈ，ｍ），３．７９３（１．５Ｈ，ｓ），３．７８９（３Ｈ，ｓ），３．７８４（１．５Ｈ，ｓ），３．６６−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．３０（４Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．【０８８０】
（工程５）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：１．４７ｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程４で得られた化合物（１．３５ｇ）を用いて、実施例１工程８と同様の手法で反応を行い、得られた粗生成物をそのまま次の反応に用いた。【０８８１】
（工程６）
３−｛［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−｛１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１６−フルオロ−２−オキソ−２−スルファニル−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−１０−イル］オキシ｝プロパンニトリル
上記工程５で得られた粗生成物を用いて、実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物（１．２５ｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８８２】
（工程７）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１６−フルオロ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程６で得られた化合物（１．２５ｇ）のエタノール（７．５ｍＬ）−テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）混合溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５９９ｍＬ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物のジアステレオマー１（１４５ｍｇ：不純物含有）とジアステレオマー２（１９８ｍｇ：不純物含有）を得た（ＨＰＬＣの保持時間：ジアステレオマー１＞２）。
ジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８８３】
（工程８−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー１）（１４５ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル−メタノール溶液（１：１），アセトニトリル−メタノール溶液（１：１）：５％−５０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（７０．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６４（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．６７−５．４３（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．１６（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６３−４．４５（３Ｈ，ｍ），４．３１−４．０３（５Ｈ，ｍ），３．５１−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．２６（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９４（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．９（ｓ），５６．９（ｓ）．【０８８４】
（工程８−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−［１−（２−アミノエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル］−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
上記工程７で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１９８ｍｇ：不純物含有）を用いて、実施例１工程１１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル−メタノール溶液（１：１），アセトニトリル−メタノール溶液（１：１）：５％−５０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（６９．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６２−５．４７（１Ｈ，ｍ），５．４７−５．４１（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５３．８，３．６Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，４．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ），４．５１−４．４１（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．２３（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．０５（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．２８（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．０５−１．９６（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．８（ｓ），５９．４（ｓ）．【０８８５】
実施例５１：ＣＤＮ４１の合成
Ｎ−（２−｛９−［（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−２，１０−ジオキソ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−７−イル］−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル｝エチル）−２−ヒドロキシアセトアミド【０８８６】
【化１９４】
2020050406.tif 000203
【０８８７】
［合成スキーム］【０８８８】
【化１９５】
2020050406.tif 000204
【０８８９】
（工程１−１）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−７−｛１−［２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー１）
実施例５０工程８−１で得られた化合物（２５．０ｍｇ）を用いて、実施例７工程１−１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６０（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．７５−５．５８（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５３．５，３．０Ｈｚ），５．２８−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６２−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．２９−４．０１（５Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），３．６４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．４７（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５７．９（ｓ），５６．７（ｓ）．【０８９０】
（工程１−２）
ジナトリウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−７−｛１−［２−（２−ヒドロキシアセトアミド）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル｝−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
（ジアステレオマー２）
実施例５０工程８−２で得られた化合物（ジアステレオマー２）（１５．０ｍｇ）を用いて、実施例７工程１−１と同様の手法で反応を行った後、以下の［精製条件］で精製し、標題化合物をトリエチルアミン塩として得た。
［精製条件］Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］及び分取ＨＰＬＣ［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル，アセトニトリル：５％−３０％（０分−４０分）］．
得られたトリエチルアミン塩を、実施例１工程１１に記載の［ナトリウム塩への変換］と同様の手法で塩交換を行い、標題化合物（７．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６９（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６７−５．５１（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．４３（１Ｈ，ｍ），５．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５４．０，３．７Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．６Ｈｚ），４．６２−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．９７（４Ｈ，ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：６２．８（ｓ），５９．５（ｓ）．【０８９１】
実施例５２：ＣＤＮ４２の合成
（５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）−７−｛６−アミノ−２−［（２−アミノエチル）アミノ］−９Ｈ−プリン−９−イル｝−１６−フルオロ−１５−ヒドロキシ−２，１０−ビス（スルファニル）−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ジオン【０８９２】
【化１９６】
2020050406.tif 000205
【０８９３】
［合成スキーム］【０８９４】
【化１９７】
2020050406.tif 000206
【０８９５】
（工程１）
２’，５’−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−ヨードアデノシン
市販（Ａｍａｄｉｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）の２−ヨードアデノシン（１．３５ｇ）をピリジンで３回共沸した。残留物の脱水ピリジン（１７．０ｍＬ）溶液に、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（２．３５ｇ）を加え、窒素雰囲気、室温で終夜攪拌した。反応液にメタノール（５．００ｍＬ）を加えて反応を停止した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（１．９６ｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：９９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８８（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．１２（１８Ｈ，ｍ），６．７３−６．６０（８Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．５Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），２．２８（１Ｈ，ｓ）．【０８９６】
（工程２）
２’，５’−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２−ヨード−３’−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）アデノシン
上記工程１で得られた化合物（１００ｍｇ）をトルエンで３回共沸した。残留物の脱水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃でピリジン（０．２０ｍＬ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．０μＬ）を加え、同温度で８０分間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２７．０μＬ）を追加し、更に８０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（５７．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１１３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７３（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．０９（１８Ｈ，ｍ），６．７９−６．７０（６Ｈ，ｍ），６．６０−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，６．０Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ）．【０８９７】
（工程３）
９−｛２，５−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−β−Ｄ−キシロフラノシル｝−２−ヨード−９Ｈ−プリン−６−アミン
上記工程２で得られた化合物（２．７６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（２４．４ｍＬ）溶液に酢酸セシウム（１．２０ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液にメタノール（２４．４ｍＬ）と炭酸カリウム（６７５ｍｇ）を加え、更に２時間攪拌した。反応液に水を加えて固体を析出させた後、減圧下でメタノール成分を留去した。得られた固体濾取して標題化合物（２．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．１３（１８Ｈ，ｍ），６．７９−６．７２（８Ｈ，ｍ），５．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｓ），４．４１−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．６Ｈｚ），３．７７（９Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．４８（２Ｈ，ｍ）．【０８９８】
（工程４）
２’，５’−ビス−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−デオキシ−３’−フルオロ−２−ヨードアデノシン
上記工程３で得られた化合物（２．５４ｇ）のジクロロメタン（１７．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１．１３ｍＬ）を加えた後、氷冷下で三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（０．３９７ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル／０．１％トリエチルアミン］で精製し、標題化合物（２．０２ｇ：不純物含有）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０００（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８９９】
（工程５）
３’−デオキシ−３’−フルオロ−２−ヨードアデノシン
上記工程４で得られた混合物（２．０２ｇ）のジクロロメタン溶液（２０．２ｍＬ）に、氷冷下、水（０．３６４ｍＬ）とジクロロ酢酸（０．９９６ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液にピリジン（１．９５ｍＬ）を加えて反応を停止後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（１．３４ｇ：不純物含有）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５４．７，４．３Ｈｚ），４．９５−４．８９（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７．３Ｈｚ），３．８７−３．７６（２Ｈ，ｍ）．（観測可能なピークのみ記載）【０９００】
（工程６）
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−３’−デオキシ−３’−フルオロアデノシン
上記工程５で得られた化合物（１．３４ｇ）にエチレンジアミン（１．３５ｍＬ）を加え、１１０℃で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をＣ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液／アセトニトリル］で精製し、標題化合物（５４３ｍｇ：不純物含有）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９４（１Ｈ，ｓ），５．８８（１，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５４．７，４．５Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝２５．１，４．２Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２７．６，２．７Ｈｚ），３．８４−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．【０９０１】
（工程７）
３’−デオキシ−３’−フルオロ−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程６で得た化合物（５４３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（９６１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）、及びメタノール（５．０ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン（８００ｍｇ）を追加し、更に４０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、標題化合物（４８３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８７（１Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１５−４．９６（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２７．４，２．７Ｈｚ），４．１１−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８３（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８３（２Ｈ，ｍ），０．００（９Ｈ，ｓ）．【０９０２】
（工程８）
Ｎ−ベンゾイル−３’−デオキシ−３’−フルオロ−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程７で得た化合物（４８３ｍｇ）を用いて、実施例１１工程３と同様の手法で反応を行い、標題化合物（３７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６−９．０３（１Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６３−７．３３（４Ｈ，ｍ），５．８５−５．６０（２Ｈ，ｍ），５．２１−４．９１（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ），４．１９−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），３．７７−３．３４（６Ｈ，ｍ），１．０５−０．８７（２Ｈ，ｍ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）．（観測可能なピークのみ記載）【０９０３】
（工程９）
Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−３’−デオキシ−３’−フルオロ−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程８で得られた化合物（３７４ｍｇ）を用いて、実施例１１工程１と同様の手法で反応を行い、標題化合物（３９８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：８７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１−７．９８（２Ｈ，ｍ），７．８８−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．２０（９Ｈ，ｍ），６．８３−６．７８（４Ｈ，ｍ），６．１２−５．４８（２Ｈ，ｍ），５．２２−４．９８（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２７．８Ｈｚ），４．２４−４．１０（２Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．６５−３．２９（８Ｈ，ｍ），１．０４−０．８８（２Ｈ，ｍ），０．０１（９Ｈ，ｂｒｓ）．【０９０４】
（工程１０）
Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メチル］−２’−Ｏ−｛（２−シアノエトキシ）［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル｝−３’−デオキシ−３’−フルオロ−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝アデノシン
上記工程９で得られた化合物（３９８ｍｇ）を用いて、実施例１工程６と同様の手法で反応を行い、標題化合物（４３４ｍｇ）をリン原子上のジアステレオマー混合物（ジアステレオマー比＝１：１）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７９−８．７５（１Ｈ，ｍ），８．００−７．９７（２Ｈ，ｍ），７．８３（０．５Ｈ，ｓ），７．７７（０．５Ｈ，ｓ），７．６１−７．２１（１２Ｈ，ｍ），６．８４−６．７９（４Ｈ，ｍ），６．０７−５．９６（１Ｈ，ｍ），５．５８−５．１０（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０６（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．２０（１０Ｈ，ｍ），２．６３−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．９２−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），−０．０１（９Ｈ，ｓ）．【０９０５】
（工程１１）
化合物Ａ：
Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−ベンズアミド−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１０−（２−シアノエトキシ）−１６−フルオロ−２−オキソ−１０−スルファニリデンオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２−チオラート
化合物Ｂ：
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−ベンズアミド−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１４−（６−ベンゾイル−６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１６−フルオロ−２，１０−ジオキソオクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
実施例１工程７と同じ反応を以下のスケールで実施した（原料：５０２ｍｇ）。得られた化合物のアセトニトリル溶液と上記工程１０で得られた化合物（４３４ｍｇ）を用いて、実施例１工程８及び実施例１工程９と同様の手法で反応を行い、標題化合物Ａのジアステレオマー１（４３．９ｍｇ）及びジアステレオマー２（２７．０ｍｇ）、並びに標題化合物Ｂのジアステレオマー１（５５．０ｍｇ）及びジアステレオマー２（１２１ｍｇ）を得た（それぞれ不純物含有）。
化合物Ａのジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物Ａのジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物Ｂのジアステレオマー１（低極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物Ｂのジアステレオマー２（高極性）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９０６】
（工程１２−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１６−フルオロ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１１で得られた化合物Ａ（ジアステレオマー１）（４３．９ｍｇ）を用いて、実施例１工程１０と同様の手法で反応を行い、標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０４８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９０７】
（工程１２’−１）
ビス（Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミニウム）  （５Ｒ，７Ｒ，８Ｓ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）−７−（６−アミノ−２−｛［２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−９−イル）−１５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１６−フルオロ−２，１０−ジオキソ−１４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−２Ｈ−２，３，５，６−テトラアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−２−イル）オクタヒドロ−２Ｈ，１０Ｈ，１２Ｈ−５，８−メタノ−２λ５，１０λ５−フロ［３，２−ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン−２，１０−ビス（チオラート）
上記工程１１で得られた化合物Ｂ（ジアステレオマー１）（５５．０ｍｇ）を用いて、実施뻤醼럥讨볯邼臣貐꟦꺁触閳臣趏뿥銂ꇨ蒁胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯邼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧醼볯銈볯覼戼㹲鎃苣袼볯貼볯銈苣ꢂ菣ꮃ苣뾂菣ꊂ菣讃苣ꂃ볯₉袼볯늼볯鞼볯貼볯뎼볯醼볯膽볯貼볯钼볯貼볯閼볯貼볯閼뷯늼볯醼볯늼볯銈볯銈볯隼裢ꊂ菣躃裢銼裢鮽볯銼裢袼뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢馼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈뷯뮼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뢂菣膃菣覼苣ꪃ菣붼苣궂苣鶽裢醼볯銈菣ꮃ苣궃裢銼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯銈볯隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣뎃苣뮼뷯蒽볯ꊂ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣뾂菣覃菣銈볯ꢼ볯醼볯ꢼ볯醼볯ꢼ裢閼볯颼裢ꆃ苣躃裢銼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯醼볯캐㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈菣궃볯鎼볯銼裢貽볯뮼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯銼볯醼볯붼菣뎃苣ꪂ苣떂苣鮃苣閃苣랂苣궃菣袃菣螃苣뎃裢銼볯醼볯銈菣릂볯膃苣ꦃ菣袃볯㲉牢ਾ†룤風럥讨볯醼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯袼苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃볯覼볯銼볯躼볯趽뷯骼룤钴觧ꮐ鳦覼苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯ꖷ꣧醼볯ꢁ郥颧臣讉돦ꞁ迥鲿苣財臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯醼볯钼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖袼럥讨볯鎼裢醼볯㲉牢ਾ菣릂볯꺼볯꺼裢뢂苣膃菣ꢂ苣뎃苣龃菣Ꚃ菣覼†볯閼볯貼볯늼볯颼볯貼볯銼뷯늼볯醼볯늼볯醼볯늼볯醼볯膽볯貼볯隼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣龃菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯閼裢銃菣궃苣랂裢銼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯銈볯隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣뎃苣뮼뷯蒽볯ꊂ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣뾂菣覃菣銈볯ꢼ볯醼볯ꢼ볯醼볯ꢼ裢閼볯颼裢ꆃ苣躃裢銼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯醼볯캐㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈菣궃볯鎼볯銼裢貽볯뮼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯銼볯醼볯붼菣뎃苣ꪂ苣떂苣鮃苣閃苣랂苣궃菣袃菣螃苣뎃裢銼볯醼볯銈菣릂볯膃苣ꦃ菣袃볯㲉牢ਾ†룤風럥讨볯銼裢醼迥뎁볯銼胢銈볯ꞁ뻥覂苣龁賥袐觧銂뷤鮁臣膀껥붖뻤醼럥讨볯醼臣貐꟦꺁触閳臣趏뿥銂ꇨ蒁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯躼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯鎼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖袼럥讨볯鎼裢銼볯㲉牢ਾ菣릂볯꺼볯꺼裢뢂苣膃菣ꢂ苣뎃苣龃菣Ꚃ菣覼†볯閼볯貼볯늼볯颼볯貼볯銼뷯늼볯醼볯늼볯醼볯늼볯醼볯膽볯貼볯隼볯覼裢鞼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈뷯뮼볯銈볯鮽볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣ꮃ菣讃菣鶽苣龃菣覼苣膃菣붼苣龃菣鶽裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯閼裢銃菣궃苣랂裢銼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯銈볯隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣뎃苣뮼뷯蒽볯ꊂ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣뾂菣覃菣銈볯ꢼ볯醼볯ꢼ볯醼볯ꢼ裢閼볯颼裢ꆃ苣躃裢銼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯醼볯캐㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈菣궃볯鎼볯銼裢貽볯뮼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯銼볯醼볯붼菣뎃苣ꪂ苣떂苣鮃苣閃苣랂苣궃菣袃菣螃苣뎃裢銼볯醼볯銈菣릂볯膃苣ꦃ菣袃볯㲉牢ਾ†룤風럥讨볯銼裢銼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯ꖷ꣧醼볯ꢁ郥颧臣讉돦ꞁ迥鲿苣財臣膀꣦財賥袐觧袼볯銼볯钼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯馼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧醼볯銈볯覼戼㹲뢂菣袃菣Ꚃ菣₠袼볯늼볯鞼볯貼볯뎼볯醼볯膽볯貼볯钼볯貼볯閼볯貼볯閼뷯뎼볯醼볯늼볯銈볯銈뷯隼裢ꊂ菣躃裢銼裢뮼볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼苣龃菣붼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯閼裢銃菣궃苣랂裢銼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯銈볯隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣뎃苣뮼뷯蒽볯ꊂ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣뾂菣覃菣銈볯ꢼ볯醼볯ꢼ볯醼볯ꢼ裢閼볯颼裢ꆃ苣躃裢銼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯醼볯캐㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈菣궃볯鎼볯銼裢貽볯뮼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯銼볯醼볯붼菣뎃苣ꪂ苣떂苣鮃苣閃苣랂苣궃菣袃菣螃苣뎃裢銼볯醼볯銈菣릂볯膃苣ꦃ菣袃볯㲉牢ਾ볯뢂苣릂菣것苣麃菣醼볯㲉牢ਾ†룤風럥讨볯鎼裢醼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯鎼볯躼볯趽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯邼럥讨볯ꢁ郥颧臣讉돦ꞁ迥鲿苣財臣龁뻥膀믤许臣뮼닧붣鷦뚻볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧銂菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ볯뺲ꏨꆝ믤붼裥随볯낼볯ꎼ볯醼볯趽볯ꊅ藩袃菣ꢂ菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦込苣뮂菣讃菣ꪃ菣貼苣뮂菣讃菣ꪃ菣骼볯薼裢鎼볯薼볯邼裥銈볯邼裥覼볯誏臣뎼뷯邽裢낼뷯讽볯뮙賩蚕꣦覼†볯醼볯뮼냦込苣뮂菣讃菣ꪃ菣込볯躼볯薼菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯躼戼㹲 鞾苣貂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣ꦡ苣膀껥붖뻤醼럥讨볯醼臣風볨꺁볯誃菣ꪃ苣ꂃꇥ뢁臣覤迦붼臣貐꟦꺁触閳臣ꦡ뫤鮏苣財臣膀꣦財賥袐觧袼볯醼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯鞼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯躼볯醼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯骽볯貼볯躼볯馼裢閼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯閼볯醼볯銈볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯鞼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯骽볯貼볯躼볯銼裢钼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢钼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢銼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢醼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉骼볯颼볯钼볯鎽볯貼볯隼볯閼볯鎽볯躼䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧醼볯銈볯覼戼㹲鎃苣袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣膃菣隃苣뎃裢醼裢ꊂ菣讃苣ꂃ볯₉袼볯늼볯鞼볯貼볯뎼볯醼볯膽볯貼볯钼볯貼볯閼볯貼볯閼뷯뎼볯醼볯늼볯銈볯銈뷯隼裢ꊂ菣躃裢銼裢뮼볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼苣龃菣붼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯閼裢銃菣궃苣랂裢銼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢醼볯銈볯隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣뎃苣뮼뷯蒽볯ꊂ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣뾂菣覃菣銈볯ꢼ볯醼볯ꢼ볯醼볯ꢼ裢閼볯颼裢ꆃ苣躃裢銼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯醼볯캐㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈菣궃볯鎼볯銼裢貽볯뮼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯銼볯醼볯붼菣뎃苣ꪂ苣떂苣鮃苣閃苣랂苣궃菣袃菣螃苣뎃裢銼볯醼볯銈菣릂볯膃苣ꦃ菣袃볯㲉牢ਾ†룤風럥讨볯鎼裢銼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯銼볯躼볯趽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯邼럥讨볯ꢁ郥颧臣讉돦ꞁ迥鲿苣財臣龁뻥膀믤许臣뮼닧붣鷦뚻볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯钼볯銼뷯螽볯趸듧ꦉ郥覜볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뺲ꏨꆝ믤붼裥随볯낼볯ꎼ볯醼볯趽볯ꊅ藩袃菣ꢂ菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦込苣뮂菣讃菣ꪃ菣貼苣뮂菣讃菣ꪃ菣骼볯薼裢鎼볯薼볯邼裥銈볯邼裥覼볯膀볯薽뷯銈볯膽뷯袼駧늌闥馨볯₉ꎼ볯颼볯뒰볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣붼胣誏臣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯邼뷯궼藩뢅菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯薼裢銼볯薼볯邼裥銈볯邼裥覼볯躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯骽볯貼볯躼볯鎼裢閼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼裢閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯鞼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯醼볯骽볯貼볯躼볯邼裢钼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢鎼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†볯銈볯钼裢袼볯醼볯醼볯銈苣螃菣覃菣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼苣뺂苣뎃裢閼볯隼볯覼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣ꒂ菣붼苣ꪃ苣ꮃ苣ꪃ苣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯鮽볯銈苣龃菣銈볯銈볯袼볯늼볯鞼볯貼볯늼볯醼볯膽볯貼볯钼볯貼볯閼볯貼볯閼뷯뎼볯醼볯늼볯銈볯閼볯醼볯銈苣銃菣궃苣랂裢銼볯醼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯醼볯銈苣릂菣閃苣覃裢醼볯銈볯隼볯鞼볯颼볯馼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢銼볯鎼볯閼볯隼裢蚃菣ꦃ苣뚂菣뎃苣뮼뷯蒽볯ꊂ苣것菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣뾂菣覃菣銈볯ꢼ볯醼볯ꢼ볯醼볯ꢼ裢閼볯颼裢ꆃ苣躃裢銼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯醼볯캐㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈菣궃볯鎼볯銼裢貽볯뮼볯貼볯貼볯貼볯貼볯醼볯銼볯醼볯붼菣뎃苣ꪂ苣떂苣鮃苣閃苣랂苣궃菣袃菣螃苣뎃裢鞼裢ꒂ菣붼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ뷯ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃苣龃菣㲉牢ਾ볯겖觧ꪃ菣ꮂ菣醼볯覼戼㹲 龮雦设볯ꖷ꣧颼裢銼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯閼볯邼뷯螽볯ꢁ룤風럥讨볯ꞁ뻥覂苣龁賥袐觧袼볯躼볯趽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯鎼럥讨볯ꢁ郥颧臣讉돦ꞁ迥鲿苣財臣龁뻥膀裥随볯낼볯ꎼ볯醼볯趽볯ꊅ藩袃菣ꢂ菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ냦뚺뛦込苣뮂菣讃菣ꪃ菣貼苣뮂菣讃菣ꪃ菣骼볯邼볯銈볯閼볯袼볯蚈裢鎼볯蚈볯붼臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯醼볯钼볯袼볯銈볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰볯㲎䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯겖觧ꪃ菣ꮂ菣醼볯꺁郥邈戼㹲뮼郥邈苣궂菣ꂃ볯㲽䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰〰〵〴⸶楴≦㈾㈰〰〵〴⸶楴쉦゠〰㌲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖袼럥讨볯覼戼㹲꺼裢袼苣뚂菣Ꚃ菣ꮃ苣뮂菣ꮃ볯낂菣랂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣₳袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃戼㹲 芸단袼볯膽뷯螽뷯袽뷯閽†볯薽뷯钽뷯蒽뷯₅ꊼ뷯辽뷯袽뷯趽볯꺁볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣ꪃ苣ꮃ苣ꪃ苣ꮃ裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃볯醼볯邼볯螽볯銂铧蒁臣膀껥붖뻤銼볯ꖷ꣧醼臣貐꟦꺁触閳臣趏뿥銂ꇨ蒁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯醼볯邼볯螽볯꺁닧鎽苣鞾臣芀戼㹲궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯鎼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯銼볯隼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯钼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯銽뷯覼볯閼볯钼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯隼볯閼볯钼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯馼볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯銽뷯覼볯銼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯馼볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧銼볯㲉牢ਾ볯銈볯钼裢袼볯醼볯醼볯銈苣螃菣覃菣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼苣뺂苣뎃裢閼볯隼볯覼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣ꒂ菣붼苣ꪃ苣ꮃ苣ꪃ苣ꮃ裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣뎃戼㹲 誸꣨ꖷ꣧醼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯醼볯邼볯螽볯銂铧蒁臣膀껥붖뻤銼볯ꖷ꣧銼臣貐꟦꺁触閳臣趏뿥銂ꇨ蒁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯閼볯邼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯鞼볯钼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯醼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯覼볯颼볯銼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯馼볯醼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯邼볯閼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯躼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯钼裢鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯醼볯袼볯鎼볯貼뷯覼볯閼볯馼볯袼볯ꢼ볯芽뷯覼볯閼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯醼볯邼볯閼볯貼뷯貼볯鶼볯鎼볯馼볯骽볯貼볯躼볯邼볯邼볯閼볯貼뷯貼볯鶼볯钼볯閼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢鎼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯钼裢銼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鞼裢銼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢醼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢醼볯鎼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧鎼볯㲉牢ਾ볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ†볯銈볯钼裢袼볯醼볯醼볯銈苣螃菣覃菣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼苣뺂苣뎃裢閼볯隼볯覼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣ꒂ菣붼苣ꪃ苣ꮃ苣ꪃ苣ꮃ裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣銈볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢겼裢ꪂ菣讃菣誃菣袃戼㹲 誸꣨ꖷ꣧銼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯銼볯閼뷯螽볯銂铧蒁臣膀껥붖뻤銼볯ꖷ꣧鎼臣貐꟦꺁触閳臣趏뿥銂ꇨ蒁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯銼볯隼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯颼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯颼볯颼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯貼볯躼볯馼裢鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼裢鞼볯醼볯袼볯鎼볯貼뷯覼볯隼볯邼볯銈볯躼볯馼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯銽뷯覼볯閼볯邼볯袼볯躼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯馼볯袼볯躼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯銼볯貼뷯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯閼볯貼뷯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯閼볯鎼볯貼뷯覼볯銼볯颼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯颼裢銼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯颼볯醼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯醼裢醼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼裢醼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧钼볯㲉牢ਾ菣릂볯꺼볯꺼裢뢂苣膃菣ꢂ苣뎃苣龃菣Ꚃ菣覼†볯銈볯钼裢袼볯醼볯醼볯銈苣螃菣覃菣뢂菣뎃苣뮼뷯貼뷯붼苣뺂苣뎃裢閼볯隼볯覼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꪂ苣붂菣뾂菣ꒂ菣붼苣ꪃ苣ꮃ苣ꪃ苣ꮃ裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣銈볯銈볯銼裢袼뷯隼裢ꊂ菣躃裢馼裢뮼볯閼볯貼볯늼볯颼볯貼볯銼뷯늼볯醼볯늼볯醼볯늼볯醼볯膽볯貼볯隼볯覼裢醼볯貼볯隼裢뢂菣覃菣궂苣銈볯貼볯邼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯邼裢뢂苣ꮃ菣ꎂ菣銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꊂ苣馃菣뺂볯莽뷯붼苣몂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣꾂苣銃菣궃裢銼볯貼볯邼볯貼볯銼볯銈볯貼볯銈菣뾂菣銈볯캒㲻畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵貼볯邼믎猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢閃菣뮼볯貼볯銈뷯붼볯醼볯鎼볯隼볯馼볯醼볯貼볯貼볯邼볯骃菣뾂苣궂苣뢂菣릂菣ꆂ苣꾂菣蚃菣ꦃ菣랂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢銼裢ꒂ菣鶽苣龃菣覼苣膃菣붼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃戼㹲袼雨ꦉ菣뎃苣벃볯銼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤颼럥讨볯銈볯ꞁ뻥覂苣龁賥袐觧袼볯躼볯趽뷯覼臣誸꣨ꖷ꣧鎼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯钼볯邼뷯螽볯銂铧蒁臣膀껥붖뻤銼볯ꖷ꣧醼臣貐꟦꺁触閳臣趏뿥銂ꇨꎁ臣貾胣蚈迥ꢼ볯겼볯뮼볯邼뷯궼藩뢅菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣뒰뫦늶볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯銼볯薼裢鎼볯薼볯邼裥銈볯邼裥覼볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯躼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯钼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎볯颼볯鎼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯醼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯醼볯袼볯ꢼ볯芽뷯蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯貼볯躼볯閼裢閼볯钼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯醼볯閼볯骽볯貼볯躼볯隼裢銼볯鞼볯袼볯颼볯貼뷯覼볯鎼볯醼볯袼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯銼볯貼뷯覼볯銼볯邼볯銈볯躼볯钼볯鎼볯貼뷯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯钼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯銼볯貼뷯覼볯醼볯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䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㔰㐰㘰琮晩㸢〲〲㔰㐰㘰琮晩ꃂ〰㈰㤴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧醼볯㲉牢ਾ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣ꪃ苣ꮃ苣ꪃ苣ꮃ裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣낂菣랂菣벃菣㲈牢ਾ†룥ꦲ볯ꊼ볯ꎼ볯ꖼ볯覼臣꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯낂菣랂菣낂菣랂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣뎃볯閼볯邼볯螽볯ꢁ苣ꪃ苣뎃†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鎼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣龃苣龃菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣랰蛥许胣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯钼볯醼볯趽볯覼臣醼胢ꢂ菣ꮃ胢鎼胢袼볯邀苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼裢ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯醼뷯覼苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣ꪁ臣覂뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥늶苣꾂菣궃菣ꮃ菣ꢁꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶臣貺뇥ꮁ돦躁胣꾂菣궃菣ꮃ菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀매ꖇ觥銂뿦뮎臣膀뿦늶苣鮸鳥莿룧貾胣袃菣ꢂ菣ꞁ볯麛藥뢲臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯ꆃ苣躃菣ꮃ볯ꞁ닧붣臣膀꣦財賥袐觧袼볯躼볯醼뷯覼苣鞾臣芀戼㹲궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯銼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯馼볯醼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯閼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯醼볯袼볯邼볯貼뷯覼볯閼볯邼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯銼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯钼볯隼볯貼뷯覼볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯馼볯鎼볯隼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯隼볯骽볯貼볯躼볯醼볯馼볯貼뷯覼볯㲎䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼럥讨볯覼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫낂菣랂菣낂菣랂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣ꮃ苣ꪃ苣誃菣袃戼㹲 誸꣨ꖷ꣧醼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯钼볯閼볯螽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯銈苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯랷郥늶臣膀볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ볯궼볯鞽뷯钽볯鞼볯邼뷯螽볯銂諥袁胣뒰듧낛鯥鞰룤膀껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ볯궼볯鞽뷯钽볯醼볯閼뷯覼苣붿諥鞁胣뒰듧낛鯥鞰룤膀껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂苣ꦃ苣袃臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣ꊂ菣躃苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣뮼苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣붼臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯醼볯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯鎼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯颼볯钼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯醼볯骽볯貼볯躼볯邼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯邼볯袼볯ꢼ볯芽뷯鎽볯貼볯躼볯颼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯鎼볯貼뷯覼볯鎼볯隼볯袼볯ꢼ볯芽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯閼볯钼볯閼볯隼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯醼볯馼볯貼뷯覼볯㲎䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖袼럥讨볯覼戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫꺼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯낂菣랂菣낂菣랂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꦃ菣ꮃ苣ꪃ苣誃菣袃戼㹲 誸꣨ꖷ꣧銼臣鞾苣貂臣隌郥ꦉ볯銼볯隼볯螽볯ꢁ룥ꦲ볯놝뫤隌裦ꖷꗦ覼臣隼裢麃菣ꒂ菣覃菣궂苣뎃藩₸꺼裢릂苣랂菣ꒂ菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯覼苣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣龃苣龃菣袼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀껥ꦸ臣鞼駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥늶苣鮸鳥莿룧貾胣议闧ꦉ苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣뒰臣貺뇥ꮁ돦躁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂냦ꞁ볯麛胣붣鋥龣ꇥ뒰臣醼鯥鞴뗦貾胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁臣芀매ꖇ觥銂뿦뮎臣膀뿦늶苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣뮼苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣붼臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯鎼볯閼볯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯閼볯貼뷯覼볯鞼볯邼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯醼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯颼볯銼볯貼뷯覼볯隼볯閼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯钼볯馼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯颼볯閼볯貼뷯覼볯鎼볯颼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯颼볯醼볯钼볯馼볯骽볯貼볯躼볯醼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯銼볯隼볯鎼볯骽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯覼볯銼볯銼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯骽볯貼볯躼볯邼裢醼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯閼볯馼볯貼뷯覼볯醼볯鎼볯袼볯ꢼ볯鎽볯躼䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧钼볯㲉牢ਾ볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼苣ꪃ苣ꮃ苣ꪃ苣ꮃ裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣낂菣랂菣㲳牢ਾ†룤風럥讨볯ꞁ뻥覂苣龁賥袐觧袼볯躼볯邼뷯覼臣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯馼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯钼볯閼뷯겼볯銂諥袁胣꒮룦ꞁ볯躼볯芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸뻥膀菣ꮃ苣뎃臣銼鯥놅닦鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣뮼苣꾂菣궃菣뾂菣込菣뾂菣벃菣붼臣뺲ꏨ鞁胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯閼볯钼뷯螽볯銂뻥龁胣㲂牢ਾ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯閼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯醼볯躼볯馼볯醼볯貼뷯銽볯貼볯躼볯钼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯醼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯馼볯袼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯隼볯骽볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯覼볯钼볯閼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯趽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯颼볯閼볯隼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯馼볯钼볯醼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯醼볯貼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯邼볯邼볯骽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯钼볯貼뷯覼볯醼볯醼볯袼볯ꢼ볯趽볯躼䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧閼볯㲉牢ਾ볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ†볯銈볯隼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯颃苣떂菣ꒂ菣붼苣ꪃ苣ꮃ苣ꪃ苣ꮃ裢겼裢閃苣讃菣ꊂ菣讃菣낂菣랂菣벃菣㲈牢ਾ†룤風럥讨볯ꞁ뻥覂苣龁賥袐觧袼볯隼볯趽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯醼럥讨볯ꢁ郥颧臣讉돦ꞁ迥鲿苣財臣膀꣦財賥袐觧袼볯閼볯趽뷯覼苣鞾臣芀戼㹲궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯骼볯銼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲎牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯邼볯邼볯颼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯隼볯醼볯骽볯貼볯躼볯钼볯邼볯醼볯ꢼ볯钽볯ꪼ볯閼볯馼볯骽볯貼볯躼볯鞼볯邼볯颼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯貼볯躼볯醼볯邼볯醼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯貼볯躼볯隼볯醼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯閼볯醼볯貼뷯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯隼볯閼볯貼뷯覼볯隼볯馼볯袼볯ꢼ볯鎽볯貼볯躼볯鎼볯醼볯貼뷯覼볯钼볯銼볯袼볯躼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯閼볯馼볯骽볯貼볯躼볯閼볯邼볯鎼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯鞼볯醼볯閼볯馼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯閼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯隼볯颼볯閼볯隼볯骽볯貼볯躼볯隼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯鎼볯邼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯馼볯钼볯醼볯骽볯貼볯躼볯醼볯钼볯貼뷯銽뷯覼볯銼볯鞼볯袼볯ꢼ볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯邼볯鎼볯鞼볯骽볯貼볯躼볯邼볯銼볯貼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯钼볯钼볯貼뷯覼볯醼볯銼볯袼볯ꢼ볯蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯骽볯躼䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯ꖷ꣧隼볯㲉牢ਾ菣릂볯꺼볯꺼裢뢂苣膃菣ꢂ苣뎃苣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