(57)【要約】  本願発明は、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルの製法に関するものであり、本製法は工業的に好ましく、従来方法より安全かつ容易に目的物を高収率で得ることを可能とする。【化１５】2020050241.tif 000046
2020050241.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（１）：
【化１】
2020050241.tif 000033
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
前記方法は、式VIIIb
【化２】
2020050241.tif 000034
［Ｒ１ａは、脱離基または置換されていても良い６員飽和環状アミノ基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
で表される化合物を、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、２−ブタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、またはアセトニトリルから選択される溶媒中、縮合剤で処理し、
式IXａ：
【化３】
2020050241.tif 000035
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
前記方法が、
（１）工程１ａ：
式Ｉ：
【化４】
2020050241.tif 000036
［式中、Ｒ１ａ及びＲ２は上記と同義である。］
で表される化合物を酸の存在下で反応させて、式II：
【化５】
2020050241.tif 000037
［式中、Ｒ１ａ及びＲ２は上記と同義であり、ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
で表される化合物を製造する工程；
（２）工程１ｂ：
式IIで表される化合物を塩基およびＡｃＯＲＢと反応させて、式III：
【化６】
2020050241.tif 000038
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲＡは上記と同義であり、ＲＢはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
で表される化合物を製造する工程；
（３）工程２ａ：
式IIIで表される化合物を式IV：
【化７】
2020050241.tif 000039
［式中、Ｘは脱離基を表す。］
で表される化合物と塩基とを反応させて、式Ｖ：
【化８】
2020050241.tif 000040
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲＢは上記と同義である。］
で表される化合物を製造する工程；
（４）工程２ｂ−ｃ：
式Ｖで表される化合物を還元剤と反応させて、式VI：
【化９】
2020050241.tif 000041
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲＢは上記と同義である。］
で表される化合物を製造する工程；
（５）工程３：
式VIで表される化合物をパラジウム触媒存在下、置換されていても良い６員飽和環状アミンと反応させて、式VII：
【化１０】
2020050241.tif 000042
［式中、Ｒ１は置換されていても良い６員飽和環状アミノ基を表し、Ｒ２及びＲＢは上記と同義である。］
で表される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらいずれかの溶媒和物を製造する工程；または、
（６）工程４：
式VIIで表される化合物を酸と反応させて、一般式VIII：
【化１１】
2020050241.tif 000043
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である。］
で表される化合物を製造する工程；
のいずれかをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記縮合剤がＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたはクロロリン酸ジエチルである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン、またはアセトニトリルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（１）における前記酸が、塩化アセチルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
（２）における前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
（２）における前記ＲＢが、ｔｅｒｔ−ブチル基である請求項２に記載の方法。
【請求項８】
（３）における前記脱離基が、フルオロ基またはクロロ基である、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
（３）における前記塩基が、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムであり、反応溶媒がテトラヒドロフランである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
（４）における前記還元剤が、ハイドロサルファイトナトリウムである、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
（５）における前記パラジウム触媒が、Π一アリルパラジウムクロリドダイマーと２’，６’−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）の組み合わせ、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ、またはＳ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ（Ｃｒｏｔｙｌ）Ｃｌであり、前記工程３の反応をテトラヒドロフランと１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合溶媒中で行う、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
（５）における置換されていても良い６員飽和環状アミンが式:
【化１２】
2020050241.tif 000044
で表され、Ｒ１ａがヨード基またはブロモ基である、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
（６）の前記酸が、トリメチルシリルクロリドおよび２，２，２−トリフルオロエタノールである、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（１）が塩酸塩である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。 
【請求項１５】
化合物（１）が塩酸塩であり、前記化合物（１）のほかに、式Ｘ：
【化１３】
2020050241.tif 000045
で表される化合物が、前記化合物（１）の塩酸塩の重量に対し０．０８％以下で生成される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４環性化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)はインスリン受容体ファミリ−に属する受容体型チロシンキナーゼの一つであり（非特許文献１、非特許文献２）、ＡＬＫの異常を伴う疾患として、例えばがんおよびがん転移（非特許文献１、特許文献１）、うつ、認知機能障害（非特許文献２）等が知られており、ＡＬＫ阻害剤はそれらの疾患の治療および予防薬として有用である。
ＡＬＫ阻害作用を有する化合物として、化合物（１）（９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）が知られており、当該化合物（１）または、その薬学的に許容される塩等は、ＡＬＫ異常を伴う疾患に有効な治療、および予防薬として有用であることが知られている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４）。
【化１】
2020050241.tif 000003
化合物（１）の製造方法としては、たとえば、特許文献１の製造方法ＩＩＩに示されるような方法が知られている。
しかしながら、特許文献１の製造方法には、用いる溶媒の環境に対する影響、安全性、副生成物や位置異性体の生成等の種々の問題があり、さらなる改良製法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許４５８８１２１号
【特許文献２】特許４９１８６３０号
【特許文献３】特許５００６９８７号
【特許文献４】特許５８５９７１２号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Nature,第448巻,第561-566頁,2007年
【非特許文献２】Neuropsychopharmacology,第33巻,第685-700頁,2008年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、従来方法より安全かつ容易に目的物を高収率で得ることを可能とする、工業的に好ましい製法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、下記の製造方法により、溶媒として高懸念物質の使用を回避し、より少ない労力で目的物を得る方法を見出した。
すなわち、本発明は次の通りである。
［１］化合物（１）：
【化２】
2020050241.tif 000004
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法であって、
前記方法は、式VIIIb
【化３】
2020050241.tif 000005
［Ｒ１ａは、脱離基または置換されていても良い６員飽和環状アミノ基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
で表される化合物を、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、２−ブタノン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、またはアセトニトリルから選択される溶媒中、縮合剤で処理し、
式IXa：
【化４】
2020050241.tif 000006
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する工程、
を含む、方法。
［１−２］
前記方法において、式VIIIbが、６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸であり、式IXaが９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリルである、［１］に記載の方法。
［２］
前記方法が、
（１）工程１ａ：
式Ｉ：
【化５】
2020050241.tif 000007
［式中、Ｒ１ａは、脱離基または置換されていても良い６員飽和環状アミノ基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
で表される化合物を酸の存在下で反応させて、式II：
【化６】
2020050241.tif 000008
［式中、Ｒ１ａ及びＲ２は上記と同義であり、ＲＡはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
で表される化合物を製造する工程；
（２）工程１ｂ：
式IIで表される化合物を塩基およびＡｃＯＲＢと反応させて、式III：
【化７】
2020050241.tif 000009
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲＡは上記と同義であり、ＲＢはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
で表される化合物を製造する工程；
（３）工程２ａ：
式IIIで表される化合物を式IV：
【化８】
2020050241.tif 000010
［式中、Ｘは脱離基を表す。］
で表される化合物と塩基とを反応させて、式Ｖ：
【化９】
2020050241.tif 000011
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲＢは上記と同義である。］
で表される化合物を製造する工程；
（４）工程２ｂ−ｃ：
式Ｖで表される化合物を還元剤と反応させて、式VI：
【化１０】
2020050241.tif 000012
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ２及びＲＢは上記と同義である。］
で表される化合物を製造する工程；
（５）工程３：
式VIで表される化合物をパラジウム触媒存在下、置換されていても良い６員飽和環状アミンと反応させて、式VII：
【化１１】
2020050241.tif 000013
［式中、Ｒ１は置換されていても良い６員飽和環状アミノ基を表し、Ｒ２及びＲＢは上記と同義である。］
で表される化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらいずれかの溶媒和物を製造する工程；または、
（６）工程４：
式VIIで表される化合物を酸と反応させて、一般式VIII：
【化１２】
2020050241.tif 000014
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同義である。］
で表される化合物を製造する工程；
のいずれかをさらに含む［１］に記載の方法。
［２−１］
前記方法において、
式Ｉが２−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン酸であり、式IIがメチル  ２−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパノアートであり、式IIIがｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノアートであり、式IVが４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリルであり、式Ｖがｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートであり、式VIがｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートであり、式VIIがｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラートであり、式VIIIが６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸である、［２］に記載の方法。
［３］
前記縮合剤がＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドまたはクロロリン酸ジエチルである［１］に記載の方法。
［４］
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン、またはアセトニトリルから選択される、［１］に記載の方法。
［５］
（１）における前記酸が、塩化アセチルである、［２］に記載の方法。
［６］
（２）における前記塩基が、リチウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドである、［２］に記載の方法。
［７］
（２）における前記ＲＢが、ｔｅｒｔ−ブチル基である［２］に記載の方法。
［８］
（３）における前記脱離基が、フルオロ基またはクロロ基である、［２］に記載の方法。
［９］
（３）における前記塩基が、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムであり、反応溶媒がテトラヒドロフランである、［２］に記載の方法。
［１０］
（４）における前記還元剤が、ハイドロサルファイトナトリウムである、［２］に記載の方法。
［１１］
（５）における前記パラジウム触媒が、Π一アリルパラジウムクロリドダイマーと２’，６’−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（Ｓ−Ｐｈｏｓ）の組み合わせ、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ、またはＳ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ（Ｃｒｏｔｙｌ）Ｃｌであり、前記工程３の反応をテトラヒドロフランと１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンの混合溶媒中で行う、［２］に記載の方法。
［１２］
（５）における置換されていても良い６員飽和環状アミンが式：
【化１３】
2020050241.tif 000015
で表され、Ｒ１ａがヨード基またはブロモ基である、［２］に記載の方法。
［１３］
（６）の前記酸が、トリメチルシリルクロリドおよび２，２，２−トリフルオロエタノールである、［２］に記載の方法。
［１４］ 
化合物（１）が塩酸塩である、［１］〜［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
化合物（１）が塩酸塩であり、前記化合物（１）のほかに、式Ｘ：
【化１４】
2020050241.tif 000016
で表される化合物が、前記化合物（１）の塩酸塩の重量に対し０．０８％以下で生成される、［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、化合物（１）、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または塩の溶媒和物の工業的製法に適した簡便かつ効率的かつ堅牢性の高い製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】化合物（VIa）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図２】化合物（VIIa）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図３】化合物（VIIa）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図４】化合物（VIIa）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図５】化合物（VIIIa）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図６】化合物（VIIIa）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図７】化合物（VIIIa）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図８】化合物（１）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図９】化合物（１）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図１０】化合物（１）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図１１】化合物（１）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【図１２】化合物（１）の粉末Ｘ線回折の測定結果のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の製造方法を、以下に詳細に説明する。
各製造工程および実施例において汎用される略号、化学式に対応する試薬や溶媒の名称を以下に記す。
ＡｃＣｌ：塩化アセチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｔ−ＢｕＯＫ：ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム
ｔ−ＢｕＯＮａ：ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム
ｔ−Ｂｕ基：ｔｅｒｔ−ブチル基
ｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＰＭＥ：ｃ−ペンチルメチルエーテル
ＣＸ−２１：アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）
Ｄａｖｅ  Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｃ−Ｈｅｘｙｌ  Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ：（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン
Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ：（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィン
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＥＫ：２−ブタノン
ＭｅＯＨ：メタノール
２−ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ：ジクロロ［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）
Ｓ−Ｐｈｏｓ：２’，６’−ジメトキシ−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
Ｓ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ（Ｃｒｏｔｙｌ）Ｃｌ：クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）パラジウム（ＩＩ）
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロリド
ＴＭＳＩ：トリメチルシリルヨージド
Ｘａｎｔｏｐｈｏｓ ：４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
【００１０】
本発明において、化合物（１）の「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、または、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。
化合物（１）の溶媒和物、または化合物（１）の塩の溶媒和物は、水和物、非水和物のいずれであってもよく、非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどとの溶媒和物が挙げられる。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
本発明において用いられる「縮合剤」としては、ペプチド合成に使用される縮合剤や混合酸無水物化剤を用いることができ、ペプチド合成に使用される縮合剤としては、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、混合酸無水物化剤としては、クロロリン酸ジエチル等のクロロリン酸ジアルキルなどが挙げられる。縮合剤は、ＤＩＣやクロロリン酸ジエチルが好ましい。
「脱離基」とは置換反応において脱離して他の官能基に置き換わる基のことを指し、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基などのハロゲン基、およびトリフラート基、メシル基、トシル基等があげられる。好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基である。
「６員飽和環状アミノ基」とは、具体的にはピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等の窒素原子を介して結合する６員の飽和環状基が挙げられ、ピペリジル基が好ましい。
「６員飽和環状アミノ基」の置換基としては、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基が挙げられる。４〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子として窒素、酸素、硫黄原子を１〜３個有する４〜１０員の飽和環を意味し、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等の一価基を意味する。好ましくはモルホリノ基である。また、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、１以上の置換基をさらに有していても良く、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、水酸基、または重水素などが挙げられる。また，「６員飽和環状アミノ基」の置換基は、ケタール基でもよく、ジメチルケタール基のような非環状ケタール基や、１，３−ジオキソラニル基や１，３−ジオキサニル基のような環状ケタール基が挙げられる。
「６員飽和環状アミン」とは、具体的にはピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等の窒素原子を介して結合する６員の飽和環状アミンが挙げられ、ピペリジンが好ましい。
「６員飽和環状アミン」の置換基としては、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基が挙げられる。４〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子として窒素、酸素、硫黄原子を１〜３個有する４〜１０員の飽和環を意味し、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基等の一価基を意味する。好ましくはモルホリノ基である。また、４〜１０員ヘテロシクロアルキル基は、１以上の置換基をさらに有していても良く、当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、オキソ基、水酸基、または重水素などが挙げられる。また，「６員飽和環状アミン」の置換基は、ケタール基でもよく、ジメチルケタール基のような非環状ケタール基や、１，３−ジオキソラニル基や１，３−ジオキサニル基のような環状ケタール基が挙げられる。
「酸」としては、塩化アセチル、蟻酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ＴＦＡ、塩酸、硫酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート、ＴＭＳＣｌなどを挙げることができ、好ましくは塩化アセチルまたはＴＭＳＣｌである。
「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡ、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピロリジド、ＫＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａなどを使用することができ、ＬｉＨＭＤＳやＮａＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＢＵなどの強塩基試薬、もしくは水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの無機塩試薬が好ましい。
「還元剤」としては、鉄、亜鉛、塩化チタン（III）、塩化スズ（II）、またはハイドロサルファイトナトリウムを用いることができ、好ましくはハイドロサルファイトナトリウムである。
「パラジウム触媒」としては、酢酸パラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、トリアルキルプロアザホスファトラン、｛Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＰｄＢｒ｝２、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｄａｖｅ  Ｐｈｏｓ、Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ、ｃ−Ｈｅｘｙｌ  Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、４，５−ビス［ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスファニル］−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン、１，３−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩、Ｓ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ（Ｃｒｏｔｙｌ）Ｃｌなどから選ばれるパラジウム源と配位子の組み合わせ、あるいはパラジウム−リガンド複合体が市販品であり入手が容易であり品質のばらつきが少ないので好ましく、さらに好ましくはΠ一アリルパラジウムクロリドダイマーとＳ−Ｐｈｏｓ、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔまたはＳ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ（Ｃｒｏｔｙｌ）Ｃｌである。
【００１１】
本発明の一態様は、高懸念物質の使用を回避でき、また、反応の選択性が向上し、副生成物（不純物）の生成が抑制できる化合物（１）の工業的製法である。
【化１５】
2020050241.tif 000017
［式中、Ｒ１ａは、置換されていても良い６員飽和環状アミノ基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
本発明は、化合物（VIIIb）のフリーデル・クラフツ型反応による、化合物（IXa）への環化工程を含む方法である。
上記反応は、化合物（VIIIb）中のカルボキシル基を、混合酸無水物化剤（クロロリン酸ジアルキルなど）やペプチド合成に使用される縮合剤（ＣＤＩ、ＤＩＣ、Ｔ３Ｐなど）などの縮合剤で処理することで対応する混合酸無水物、または活性エステルに変換してカルボキシル基を活性化することで行うことができる。混合酸無水物化剤は、基質に対して１当量から１０当量を用いることができ、好ましくは、１当量から５当量である。縮合剤は、基質に対して１当量から１０当量を用いることができ、好ましくは、１当量から５当量である。好ましい混合酸無水物化剤または縮合剤はクロロリン酸ジエチルまたはＤＩＣであり、基質に対して１当量から５当量を用いることができる。また、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンなどの有機塩基を使用してもよく、好ましくはＤＩＰＥＡである。有機塩基は、基質である化合物（VIIIb）に対して１当量から１０当量を用いることができ、好ましくは、１当量から８当量である。この反応は無溶媒、または溶媒中行うことができる。ここで用いられる溶媒は、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ、スルホラン、１、４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、２−ブタノン、酢酸エチル、または酢酸イソプロピルなどの高懸念物質に該当しない溶媒、およびこれらの混合物などを挙げることができ、好ましくはＴＨＦ、アセトン、またはアセトニトリル、およびこれらの混合物である。この反応は、０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、好ましくは、４０℃から溶媒の沸点付近である。この反応は、一定時間（例えば０．１時間から２４時間、好ましくは１時間から６時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
式（VIIIb）で表されるカルボン酸の活性化反応の後に、Ｍｏｕａｄｄｉｂらの方法（Heterocycles, 1999, 51, 2127）などに記載の条件、例えば、溶媒中０℃から溶媒沸点付近の反応温度でポリリン酸等の酸を用いる環化、もしくは、追加試薬なしで溶媒中、２５℃から溶媒の沸点付近へ加熱することによる環化を行うことで、化合物（IXa）を得ることができる。この反応は、０℃から溶媒沸点付近の温度の範囲内で一定時間（例えば０．１時間から２４時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
さらに、Ｒ１ａが、４−オキソ−１−ピペリジル基の場合、Ｂｏｒｃｈらの方法（J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897）に準じ、モルホリンを還元剤の存在下、還元的アミノ化反応の条件に付すことで、化合物（１）を製造することができる。
なお、化合物（１）の薬学的に許容される塩は、化合物（１）のフリー体と、薬学的に許容される塩に対応する医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造することができる。
化合物（１）の溶媒和物、または、化合物（１）の薬学的に許容される塩の溶媒和物は、所望の溶媒を用いて結晶化することにより製造することができる。
【００１２】
また、本発明の更なる態様は、一連の工程を含む化合物（１）を製造する工業的製法に関し、当該方法は、残留溶媒の制御に多大な労力を必要とせず、更に高収率で化合物（１）およびその合成中間体を得ることを可能とする。
化合物（I）から化合物（IX）に至る一連の製法の概要をスキーム２に示し、各工程ごとに以下に説明する。なお、これらは例示であり、本発明は、工程１〜５のうちの一部を用い、それ以外は公知の方法を用いてもよく、明示された試薬や条件だけでなく、本発明の目的を達成可能な範囲で使用可能なものを用いてもよい。また、化合物（１）およびその合成中間体の合成に用いる原料は、市販されているものを用いても、必要に応じて常法により製造して用いても良い。製造に用いる試薬は、市販されているものを用いても、必要に応じて常法により用時調製して用いてもよい。製造に用いる溶媒は、特に水分、酸素または二酸化炭素などに対して不安定な化合物を扱う場合には、市販されている脱水溶媒や、脱気溶媒を用いてもよく、必要に応じて常法により脱水、脱気処理を行った溶媒を用いてもよい。溶媒は必要に応じて、複数の溶媒を混合して用いてもよい。化合物の製造に際して、水分、酸素または二酸化炭素などに対して不安定な化合物を扱う場合は、反応系内を不活性な雰囲気、具体的にはよく乾燥した不活性ガスで置換した反応系で製造を行うことで、効率よく目的の化学反応を進行させることができる。好ましい不活性ガスは窒素またはアルゴンが挙げられる。本発明の製法は、化合物の性質や反応性により、反応系の温度を変えて行ってもよい。反応の最適な温度は、液体窒素で冷却させた−１００℃付近から溶媒の沸点付近の範囲内である。
【化１６】
2020050241.tif 000018
［式中、Ｘは脱離基を表し、Ｒ１ａは、脱離基または置換されていても良い６員飽和環状アミノ基を表し、Ｒ１は、置換されていても良い６員飽和環状アミノ基を表し、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基を表し、ＲＡおよびＲＢは、それぞれＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
【００１３】
工程１ａおよび１ｂ
本工程は、カルボン酸（Ｉ）よりβ−ケトエステル（III）への変換の工程である。本工程において、原料化合物のカルボン酸（Ｉ）は溶媒中、０℃から溶媒沸点付近の反応温度で、活性化剤存在下、酸クロリド、活性エステル、またはアルキルエステルなどの活性化されたカルボン酸（II）に変換することができる。その後、活性化されたカルボン酸（II）は、ＡｃＯＲＢのエノレートと−２０℃から溶媒沸点付近の反応温度で縮合させることで、β−ケトエステル（III）を与えることができる。
カルボン酸（Ｉ）から酸クロリド（II、Ａ＝Ｃｌ）への変換反応（工程１ａ）は、活性化剤としてチオニルクロリド、オキサリルクロリド、またはオキシ塩化りんなどを用い、カルボン酸（Ｉ）に対応する酸クロリド（II、Ａ＝Ｃｌ）に変換する方法を用いることができる。この場合の活性化剤は基質に対して１当量から１０当量を用いることができる。この反応に用いる溶媒は、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ、スルホラン、１，４−ジオキサンなどおよびそれらの混合物を用いることができる。この反応は−２０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、一定時間（例えば０．１時間から２４時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
また、カルボン酸（Ｉ）から活性エステル（II、Ａ＝イミダゾリル基）への変換反応（工程１ａ）は、活性化剤としてＣＤＩなどを用いて、カルボン酸（Ｉ）に対応する活性エステル（II、Ａ＝イミダゾリル基）に変換する方法を用いることができる。この場合の活性化剤は基質に対して１当量から１０当量を用いることができる。この反応に用いる溶媒は、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ、スルホラン、１，４−ジオキサンなどおよびそれらの混合物を用いることができる。この反応は、−２０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、一定時間（例えば０．１時間から２４時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。活性エステルの製造にはＣＤＩ以外に縮合剤を用いることができ、ここで得られた縮合剤に対応する活性エステルは、同様にβ−ケトエステル（III）の製造に用いることができる。
また、カルボン酸（Ｉ）からアルキルエステル（II、Ａ＝ＯＲＡ、ＲＡはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキル基をあらわす）への変換反応（工程１ａ）は、塩化水素ガス、または塩化アセチルとアルコール（ＲＡＯＨ）の組み合わせを用いて、カルボン酸（Ｉ）に対応するアルキルエステル（II、Ａ＝ＯＲＡ）に変換する方法を用いてもよい。この反応に用いる塩化水素ガス、または塩化アセチルは、基質に対して０．１当量から１０当量を用いることができ、好ましくは２当量から５当量である。この反応に用いる溶媒は、アルコール（ＲＡＯＨ）を用いることができる。この反応は、−２０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、好ましくは０℃から５０℃である。この反応は、一定時間（例えば０．１時間から２４時間、好ましくは１時間から４時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
カルボン酸（Ｉ）から活性化されたカルボン酸（II）への変換反応は、好ましくはチオニルクロリドによって得られる酸クロリド（II、Ａ＝Ｃｌ）を用いる方法、ＣＤＩによって得られる活性エステル（II、Ａ＝イミダゾリル基）を用いる方法、または塩化アセチルとアルコールの組み合わせによって得られるアルキルエステル（II、Ａ＝ＯＲＡ）を用いる方法である。
活性化されたカルボン酸（II）は単離精製を行っても、単離精製を行わずに連続的に次の反応に用いても良い。
活性化されたカルボン酸（II）からβ−ケトエステル（III）への変換反応（工程１ｂ）に用いるＡｃＯＲＢ（ＲＢは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキル基をあらわす）のエノレートは、基質である活性化されたカルボン酸（II）に対して１当量から５当量を用いることができ、好ましくは１当量から２当量である。ＡｃＯＲＢのエノレートの生成方法としてはＬｉＨＭＤＳやＮａＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＢＵなどの強塩基試薬を用いることが出来る。これら強塩基試薬は、基質である活性化されたカルボン酸（II）に対して２当量から５当量を用いることができ、好ましくは、２当量から４当量である。この反応に用いる溶媒はトルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ、スルホラン、１，４−ジオキサンなどおよびそれらの混合物を挙げることができ、好ましくはＴＨＦである。ＡｃＯＲＢは、好ましくは酢酸ｔｅｒｔ−ブチルである。この反応は、−４０℃から溶媒沸点付近でおこなうことがで、好ましくは−１０℃から２５℃である。この反応は、一定時間、例えば０．１時間から２４時間、好ましくは０．１時間から２時間、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
【００１４】
工程２ａ
本工程は、脱離基（Ｘ）を持つ芳香族ニトロ化合物（IV）にβ−ケトエステル（III）を、塩基の存在下−１０℃から溶媒沸点付近の反応温度で作用させる芳香族求核置換反応によって、式Vで表される化合物に変換する方法（例えばJournal of Heterocyclic Chemistry, 2009, 46(2), 172―177, またはOrganic Process Research & Development, 2014, 18(1), 89―102）である。
この反応に用いる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＬＤＡ、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピロリジド、ＫＨＭＤＳ、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａなどを使用することができ、好ましくは水酸化ナトリウム、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムである。塩基は適当な溶媒に溶解した溶液を用いてもよい。塩基は基質のβ−ケトエステル（III）に対して１当量から１０当量を用いることができ、好ましくは２当量から７当量である。
この反応に用いる溶媒は、トルエン、キシレン、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ、スルホラン、１，４−ジオキサン、アセトン、２−ブタノン、または水などおよびそれらの組み合わせを挙げることができ、好ましくはＴＨＦ、水およびそれらの組み合わせである。この反応は、−１０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、好ましくは、０℃から２５℃である。この反応は、一定時間（例えば０．１時間から２４時間、好ましくは２時間から８時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。芳香族ニトロ化合物（IV）の脱離基（Ｘ）としてはフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基などのハロゲン基、およびトリフラート基、メシル基、トシル基等を用いることができ、好ましくはフルオロ基、またはクロロ基である。芳香族ニトロ化合物（IV）は、基質のβ−ケトエステル（III）に対して１当量から３当量を用いることができる。
また、化合物が溶解しない溶媒の組み合わせで反応を行う場合、相間移動触媒を使用することもでき、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等を用いることができる。相間移動触媒は、基質に対して０．０１当量から０．９９当量用いることができ、好ましくは０．１当量から０．４当量である。
【００１５】
工程２ｂ−ｃ
本工程は、ニトロ基の還元に次いでインドール環の形成をおこなう還元的環化工程である。本反応は式Vで表される化合物に、還元剤を０℃から溶媒沸点付近の反応温度で作用させてニトロ基の還元を行うことで実施可能である。反応に用いる還元剤は、鉄（Synthesis, 2008, (18), 2943-2952）、亜鉛（Tetrahedron, 2008, 64(40), 9607-9618）、塩化チタン（ＩＩＩ）（Organic&Biomolecular Chemistry, 2005, 3(2), 213-215）、塩化スズ（ＩＩ）（Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(19), 5209-5220）、ハイドロサルファイトナトリウム（Gazzetta Chimica Italiana, 1991, 121(11), 499-504）などが挙げられ、最も好ましい還元剤は、ハイドロサルファイトナトリウムである。還元剤は、基質である式Vで表される化合物に対して１当量から２０当量を用いることができ、好ましくは２当量から６当量である。この反応に用いる溶媒は、メタノールやエタノールなどの短鎖アルキルアルコール、ＴＨＦ、または水などおよびそれらの組み合わせであり、これら有機溶媒と水の混合比率は１：５から１：０．２である。この反応は０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、好ましくは１０℃から３５℃である。この反応は、一定時間（例えば０．１時間から２４時間、好ましくは１時間から５時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
また、接触還元反応などによるニトロ基の還元に用いられる条件（Synlett, 2008, (17), 2689-2691）を使用することができる。
【００１６】
工程３
本工程は、脱離基（Ｒ１ａ）を有する式VIで表される化合物を用いたアリール−窒素原子結合反応であり、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄらの方法（Organic synthesis,78,23; Coll. Vol.10:423）に準じて行うことができる。この反応は式VIで表される化合物や試薬類に対して不活性である適当な溶媒中、Ｒ１に相当する置換されていても良い６員飽和環状アミンと塩基の存在下、０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、好ましくは、５℃から５５℃である。なお、脱離基（Ｒ１ａ）をＲ１に変換する反応は、当該工程３のほか、工程１、工程２、工程４、工程５あるいは、脱離基（Ｒ１ａ）を有する化合物（IXa）から化合物（１）に至る最終段階で、反応に悪影響を与えない範囲で行ってもよい。式VIで表される化合物中の脱離基（Ｒ１ａ）は、ハロゲン基、またはトリフラート基などが使用可能であり、好ましくはブロモ基またはヨード基である。この反応に用いられる塩基は、例えばｔ−ＢｕＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＤＢＵ、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを用いることができる。塩基は、基質に対して１当量から５当量を用いることができる。塩基は適当な溶媒に溶解した溶液を用いてもよい。この反応に用いられる溶媒は、例えばトルエン、ｎ−ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどおよびそれらの混合物を用いることができる。本工程は触媒および配位子を用いて行うことも可能であり、触媒および配位子（あるいは触媒と配位子の複合体）は、例えば、酢酸パラジウム、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、トリアルキルプロアザホスファトラン、｛Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３ＰｄＢｒ｝２、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＰＦ、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｄａｖｅ  Ｐｈｏｓ、Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ、ｃ−Ｈｅｘｙｌ  Ｊｏｈｎ  Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ｔ−Ｂｕｔｙｌ  Ｘ−Ｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、４，５−ビス［ビス（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）ホスファニル］−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン、１，３−ジアリルジヒドロイミダゾリウム塩などを用いることができる。触媒および配位子は、基質に対して０．００１当量から０．９９当量を用いることができ、好ましくは、０．００３当量から０．１当量、さらに好ましくは、０．００３当量から０．０５当量である。脱離基（Ｒ１ａ）は、ハロゲン基が好ましく、さらに好ましくはブロモ基またはヨード基である。この反応で用いる置換されていても良い６員飽和環状アミンは、好ましくは４−（４−ピペリジル）モルホリン、ピペリジン−４−オン、またはピペリジン−４−オンのケタール体である。置換されていても良い６員飽和環状アミンは、基質に対して１当量から５当量、さらに好ましくは１当量から３当量用いることができる。この反応は、０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、好ましくは、５℃から４０℃である。この反応は、上記に示した温度の範囲内で一定時間（例えば０．１時間から２４時間、好ましくは０．５時間から２時間）、反応混合物を攪拌することによって行う���とができる。
なお、本工程においては、式VIIで表される化合物の塩とするのが好ましい。式VIIで表される化合物の塩は、式VIIで表される化合物のフリー体を、所定の塩、好ましくは、薬学的に許容される塩に対応する医薬品の製造に使用可能な酸または塩基とを接触させることにより製造することができる。好ましくは式VIIで表される化合物の塩酸塩である。
【００１７】
工程４
本工程は、式VIIで表される化合物のエステル保護基（ＲＢ）の脱保護工程により、式VIIIで表される化合物へ変換させる反応で、ＲＢは前述と同義である。エステル保護基（ＲＢ）は、例えばＣ１−Ｃ６アルキル基などを用いることができるが、好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基である。これらの脱保護は例えば、「Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Sythesis”（第５版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２０１４年）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。エステル保護基（ＲＢ）がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、脱保護試薬は、例えばＴＭＳＩ、ＴＭＳＣｌ、ＢＦ３・ＯＥｔ２などを用いることができる。脱保護試薬は、基質に対して１当量から１０当量を用いることができ、好ましくは、１．５当量から３当量である。この反応で用いる溶媒は、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ、スルホラン、１，４−ジオキサン、２，２，２−トリフルオロエタノールなどおよびこれらの混合物を挙げることができ、好ましくはＴＨＦ、または２，２，２−トリフルオロエタノール、およびこれらの混合物である。この反応は、−２０℃から溶媒沸点付近の反応温度で行うことができ、好ましくは、０℃から３５℃である。この反応は、上記に示した温度の範囲内で一定時間（例えば０．１時間から２４時間、好ましくは１時間から８時間）、反応混合物を攪拌することによって行うことができる。
工程５は、先に説明したスキーム１の工程である。
化合物（１）の塩酸塩は、化合物（１）と塩化水素を接触させることにより製造できる。
化合物（１）を適当な溶媒に溶解させ、塩化水素を添加して化合物（１）の塩酸塩の溶液を調整する。ついで、必要に応じてこの溶液に別の貧溶媒を加えることで、化合物（１）の塩酸塩を晶析させて、化合物（１）の塩酸塩を製造することができる。また、化合物（１）の溶液と塩化水素を混合することで、化合物（１）の塩酸塩を析出させて、化合物（１）の塩酸塩を製造することができる。
化合物（１）を溶解させるのに適した溶媒として、アセトン、２−ブタノン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、酢酸、水、あるいはこれらから選ばれる混合溶媒を用いることができる。好ましくは２−ブタノン、酢酸、および水の混合溶媒である。
塩化水素の添加方法として、塩化水素ガスを添加する方法、塩化水素を溶解させた塩酸溶液を添加する方法が挙げられる。塩化水素を溶解させた塩酸溶液として、塩酸水溶液、塩酸メタノール溶液、塩酸エタノール溶液、塩酸酢酸エチル溶液、および塩酸テトラヒドロフラン溶液などが挙げられる。好ましくは、塩酸エタノール溶液である。
化合物（１）の塩酸塩を晶析させるために添加する貧溶媒として、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、エタノール、水などが例示される。
また、化合物（１）を溶解させた溶液に塩化水素を溶解させた塩酸溶液を添加することにより化合物（１）の塩酸塩を製造することや、塩化水素を溶解させた塩酸溶液に化合物（１）を溶解させた溶液を添加することにより化合物（１）の塩酸塩を製造することもできる。さらに、化合物（１）を溶解させた溶液中の不溶物を除去後、化合物（１）の塩酸塩の製造に用いることもできる。不溶物の除去方法は、濾過、または遠心分離が挙げられるがこれらの方法に限定されない。
化合物（１）の塩酸塩は、無水物であってもよく、水和物などの溶媒和物を形成していてもよい。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに近接している分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和といい、水和により得られた物質を水和物という。溶媒和物は水和物、非水和物のいずれであってもよい。非水和物としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、２−プロパノール）、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどが含まれた溶媒和物が存在する。
より具体的な製造法は、特許４５８８１２１号、特許４９１８６３０号、特開２０１２−１２６７１１に記載されている。
【００１８】
本発明により、従来方法における種々の問題点を解決できる。
具体的には、以下の点において、本願発明の製法は特に有用である。
（１）特許文献１において好ましい還元剤として記載されているハイドロサルファイトナトリウム（工程２ｂ−ｃ）を用いた還元反応では、原薬まで残存する副生成物である不純物（Ｘ）が同時に生成するため、原薬の安全性担保の必要上、残存量のコントロールが必須であり、多大な労力が必要であった。
不純物（Ｘ）は、化合物（１）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物、またはそれらの医薬組成物に薬学的に許容可能な不純物として、化合物（１）（塩または溶媒和物である場合には、化合物（１）の塩または溶媒和物）の重量に対して最大０．１５％まで許容されることが規定されているが、これに対し、本願発明の製法では、通常約０．０８％以下、具体的には０．００１％から約０．０８％の範囲、好ましくは約０．００１％から約０．０８％の範囲、好ましくは約０．００１％から約０．０５％の範囲の量に抑えることができる。なお、化合物（Ｘ）は、規定される割合の範囲内において医薬組成物としての薬理学的な特性に影響を与えるものではない。また、不純物（Ｘ）は、本願発明の製法により化合物（１）が製造されたことを示す明確な特徴（フィンガープリント）となりうる。
【化１７】
2020050241.tif 000019
（２）特許文献１の工程５で示されたフリーデル・クラフツ型反応は、反応中に副生する化合物（１）の位置異性体である不純物（Ｙ）により生成物収率が低下するため、工業的に実施する場合に生産性の低下の原因となっていた。
【化１８】
2020050241.tif 000020
本願発明では、フリーデル・クラフツ型反応の反応活性剤としてペプチド合成に使用される縮合剤を用いることにより、収率の低下要因となっていた不純物（Ｙ）の生成を大きく低下させることが可能となった。
（３）特許文献１において好ましい溶媒として記載されているＤＭＥや、ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド系溶媒は、近年になって発がん性、催奇形性等の懸念があることが報告され、欧州の化学物質規制規則であるＲＥＡＣＨ規則において、高懸念物質（Substance of very concern:SVHC）として定義され、その取扱いについて制限をうける可能性がある。
さらに、ＩＣＨＱ３Ｃ（医薬品の残留溶媒ガイドライン）では、ＤＭＥや、ＤＭＦ、ＤＭＡ等のアミド系溶媒の原薬への残留許容量が厳しく規制されている。実生産技術では、残留溶媒量を規制量以下に収めるための残留溶媒の制御に多大な労力を要している。
これに対し、本願発明の製法は、高懸念物質（ＳＶＨＣ）を用いない製法であり、残留溶媒の制御がより容易である。
（４）特許文献１において好ましい触媒系として記載されているＰｄ−カルベン錯体を用いた触媒反応（工程３）では、反応系に含まれる水分またはアルコール含量が反応性に大きく悪影響を及ぼす。反応の再現性を保つために、反応系に含まれる水分またはアルコールの含有量コントロールに多大な労力を必要としていた。これに対し、本願発明の製法は、反応系に含まれる水分またはアルコール含量の影響を受けにくい触媒反応であり、再現性の高い触媒反応、すなわち、堅牢性の高い反応である。
【実施例】
【００１９】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらはそれぞれ一例であり、本発明はこれらの限定されるものではない。
ＨＰＬＣ純度は、Ｗａｔｅｒｓ製Ｈ−Ｃｌａｓｓシステム、Ａｌｌｉａｎｃｅシステムあるいは島津製作所製ＬＣ−１０システムを使用して分析を行った。カラムについては、Ｗａｔｅｒｓ製  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ（ＢＥＨ  ４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍもしくはＢＥＨ  ４．６ｍｍＩＤ×５０ｍｍ）、Ｓｕｎｆｉｒｅ（４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍもしくは４．６ｍｍＩＤ×５０ｍｍ）などの汎用されているカラムを使用して測定した。各化合物の検出は、フォトダイオードアレイ検出器を用いて実施したが、質量分析計、蒸発光散乱検出等の他の手法を用いてもよい。残留溶媒は、島津製作所製ＧＣ２０１０を使用して内部標準法で分析を行った。水分量は、三菱ケミカルアナリテック製水分測定装置（ＣＡ−２００）を用いて、カールフィッシャー法（電解法）を用いて測定した。ＮＭＲは、核磁気共鳴装置  ＪＮＭ−ＥＣＰ−５００（ＪＥＯＬ製）を用いて測定した。粉末Ｘ線回折分析は、Ｘ線回析装置Ｅｍｐｙｒｅａｎ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製）を用いて測定した。
各工程の生成物は以下の分析法で分析し、評価した。
【表１】
2020050241.tif 000021
粉末Ｘ線回折分析は以下の条件で取得した。
対陰極：Ｃｕ、  管電圧：４５ｋＶ、  管電流：４０ｍＡ
走査方式：連続、  ステップ幅：０．０２６２６０６°
走査軸：２θ、  ステップあたりのサンプリング時間：５．１００秒
走査範囲：３〜２５°【００２０】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノアート（IIIａ）の合成方法
（１）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノアート（IIIａ）の合成［工程１］
【化１９】
2020050241.tif 000022
窒素気流下、２−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパン酸（Ｉａ、８０ｇ、２５１ｍｍｏｌ）をメタノール（２４０ｍｌ）に溶解した。反応液の内温を−３℃に冷却し、この反応液に塩化アセチル（７９ｇ、１．０１ｍｏｌ）を、反応液の内温が２０℃を超えないように添加した。添加終了後、反応液を内温４０℃に加温し、２時間撹拌した。得られた溶液を１６０ｍｌまで濃縮し、ＭＴＢＥ（４００ｍｌ）と食塩水（１０ｗｔ％、３２０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層は、さらに炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｗｔ％、３２０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を１６０ｍｌまで濃縮し、ＴＨＦ（４００ｍｌ）を添加し再度１６０ｍｌまで濃縮し、メチル  ２−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−２−メチル−プロパノアート（IIａ）の粗生成物の濃縮物を得た。
得られた濃縮物にＴＨＦ（８０ｍｌ）を添加し、反応液の内温を−６℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ溶液、１．３ｍｏｌ／Ｌ、４６４ｍｌ）を反応液の内温が５℃を超えないように添加し、続いて反応液を−３℃に昇温した。この溶液に酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を反応液の内温が１５℃を超えないように添加し、同温で１時間撹拌した。
得られた反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２１０ｍｌ、１．３ｍｏｌ）を、反応液の内温が２０℃を超えないように添加し、３０分撹拌後、静置し水層を排出した。得られた有機層をさらに炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｗｔ％、１６０ｍｌ）で洗浄し、１６０ｍｌまで濃縮した。得られた濃縮物にＴＨＦ（４００ｍｌ）を添加し、１６０ｍｌまで濃縮し、IIIａの粗生成物の濃縮物を得た。得られた濃縮物をそのまま次の工程に用いた。
ＨＰＬＣ純度：９９．１３％【００２１】
（２）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（VIａ）の合成［工程２］
【化２０】
2020050241.tif 000023
工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−４−メチル−３−オキソ−ペンタノアート（IIIａ）のＴＨＦ溶液（約１６０ｍｌ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（IVａ、５４．３ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を混合し、さらにＴＨＦ（７４２ｍｌ）を添加し、反応液の内温を５℃に冷却した。この反応液に８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１０ｍｌ、１６８０ｍｍｏｌ）を、反応液の内温が１５℃を超えないように添加し、同温で４時間撹拌した。反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２９３ｍｌ、１７５８ｍｍｏｌ）を加えて、反応液の内温を２５℃に昇温した後、水層を排出した。得られた有機層にハイドロサルファイトナトリウム（２５３．９ｇ、１２６０ｍｍｏｌ）を加え、水（１０００ｍｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を内温２５℃にて３時間撹拌し、ＭＴＢＥ（３１４ｍｌ）を添加後、水層を排出した。得られた有機層に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２６ｍｌ、１２６ｍｍｏｌ）を加えて２５℃にて１時間撹拌後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２９３ｍｌ、２９３ｍｍｏｌ）を加えて、撹拌後水層を排出した。得られた有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４１９ｍｌ、２０９．５ｍｍｏｌ）で洗浄した。洗浄後の有機層を約１６０ｍｌまで濃縮し、エタノール（３１４ｍｌ）を加えて再度１６０ｍｌまで濃縮する作業を２回繰り返した。得られた濃縮混合物にエタノール（１０００ｍｌ）を加え、反応液の内温を６０℃まで昇温することで溶解させ、水（１１５ｍｌ）を１５分かけて添加し、次いでＷＯ２０１０１４３６６４に記載の製造法で得られた化合物VIａ（５２４ｍｇ）を種晶として添加した。結晶の析出を確認し、１時間同温で撹拌した。同温にてスラリーに水（２３０ｍｌ）を２時間かけて滴下後、反応液の内温を２０℃まで４時間かけて冷却した。冷却後１時間撹拌し、濾過により湿性末を取得後、エタノール、水の混合溶媒（エタノール：水＝１０：３、計５２０ｍｌ）で湿性末を洗浄した。湿性末を減圧下外温５０℃にて乾燥を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（VIａ）を９５．９６ｇ（収率７４．２％）で得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．５２％
粉末Ｘ線回折分析：化合物（VIa）は、図１に示されるようなパターンを示した。【００２２】
（３）ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート  塩酸塩（VIIａ 塩酸塩）の製造［工程３］
【化２１】
2020050241.tif 000024
窒素雰囲気下、Π一アリルパラジウムクロリドダイマー（０．４５３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）とＳ−Ｐｈｏｓ（１．０２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２７５ｍｌ）に溶解し、反応容器内の窒素置換を行った。得られた混合物に工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−（４−エチル−３−ヨード−フェニル）−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート（VIａ、８５ｇ、１６５ｍｍｏｌ）、４−（４−ピペリジニル）−モルホリン（３３．８ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１４９ｍｌ）を加え、再度反応容器内を窒素置換した。混合物を内温０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（４０％ＴＨＦ溶液、２８０ｍｌ、５４５ｍｍｏｌ）を反応液の内温が２０℃を超えないように添加した。添加終了後、反応液の内温を２５℃に設定し、１時間撹拌した。酢酸イソプロピル（３４０ｍｌ）、塩化アンモニウム水溶液（１５％、２５５ｇ）を加え、反応液の内温を５０℃に加温して、同温にて１時間撹拌した。水層を排出し、得られた有機層を外温５０℃にて減圧下、有機層が約２１０ｍｌに達するまで濃縮した。酢酸イソプロピル（３４０ｍｌ）を加えて同温にて減圧下約２１０ｍｌになるまで濃縮後、残渣をアセトン（２５５ｍｌ）に溶解した。溶液を、１μｍ目開きのろ紙にて濾過を行い、得られた濾液にアセトン（９３５ｍｌ）を加え、溶液の内温を３５℃に昇温後、ピリジン塩酸塩（２１ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２１．３ｍｌ）とアセトン（４２．５ｍｌ）の混合溶液を１時間かけて滴下し、目的物を結晶化させた。得られたスラリーを１時間かけて内温−４℃まで冷却し、濾過により湿性末を取得後、アセトン（４２５ｍｌ）で洗浄した。湿性末を減圧下外温４０℃にて乾燥を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート  塩酸塩（VIIａ 塩酸塩、９７．１ｇを得た。（収率：９１％）
ＨＰＬＣ純度：９９．１３％
アセトン含量：７．８％
粉末Ｘ線回折分析：化合物（VIIa）は図２、図３、図４に示されるようなパターンを示す。【００２３】
実施例２
試薬・溶媒種による反応選択性・反応率の比較
表１に示す溶媒および触媒の組合せを用いて、実施例１に記載した方法を実施し、目的物（化合物VIIａ）と不純物（Ｚ）の収量を測定した。
試薬・溶媒種による反応選択性・反応率の比較を表１に示す。
なお、不純物（Ｚ）は、脱離基であるヨード基が水素原子で置き換わった以下に示す化合物である。
【化２２】
2020050241.tif 000025
【００２４】
【表２】
2020050241.tif 000026
以上の結果から、高懸念物質であるＤＭＥに替えて、ＴＨＦ単独もしくはＤＭＩとの混合溶媒および所定の触媒を用いることでＤＭＥと同等以上の選択性で目的物を得られることがわかった。【００２５】
実施例３
（１）６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（VIIIａ）の製造［工程４］
Ａ．結晶洗浄法としてアセトンと水の混合物を使用する合成法
【化２３】
2020050241.tif 000027
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート  塩酸塩（VIIａ、８０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）をＴＦＥ（４００ｍｌ）に懸濁し、反応液を内温２５℃にて撹拌した。トリメチルシリルクロライド（２４．９ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を、反応液の内温が３０℃を超えないように添加し、同温で２時間撹拌した。反応液の内温を８℃に冷却し、アセトン（３２０ｍｌ）を、反応液の内温が１２℃を超えないように添加した。得られた溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２４１ｍｌ）を、反応液の内温が８℃を超えないように添加し、結晶析出後、反応液に１０％リン酸水素二カリウム水溶液（８０ｇ）を追加し、同温で一時間半撹拌した。得られた固体を濾過により湿性末として取得後、湿性末をアセトン、水の混合溶液（アセトン：水＝１：１、計３２０ｍｌ）で洗浄した。湿性末を減圧下外温５０℃で乾燥を行い、６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（VIIIａ、６４．１３８ｇ）を得た（収率９１％）
ＨＰＬＣ純度；９９．７１％
ＴＦＥ含量：１．７％
アセトン含量：１．３％
水分量：０．４％
Ｂ．結晶洗浄法として水とアセトンを使用する合成法
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキシラート  塩酸塩（VIIａ、２０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をＴＦＥ（１００ｍｌ）に懸濁させ、反応液を内温２５℃にて撹拌した。トリメチルシリルクロライド（６．２ｇ、５７ｍｍｏｌ）を、反応液の内温が３０℃を超えないように添加し、同温で３時間撹拌した。反応液の内温を８℃に冷却し、アセトン（８０ｍｌ）を、反応液の内温が１２℃を超えないように添加した。得られた溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６１ｍｌ）を、反応液の内温が１２℃を超えないように添加し、結晶析出後、反応液に１０％リン酸水素二カリウム水溶液（２０ｇ）を追加し、同温で一時間半撹拌した。得られた固体を濾過により湿性末として取得後、湿性末を水（８０ｍｌ）で洗浄し、さらにアセトン（８０ｍｌ）で洗浄した。湿性末を減圧下外温５０℃で乾燥を行い、６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（VIIIａ、１５．８ｇ）を得た（収率９３％）
ＨＰＬＣ純度；９９．７６％
ＴＦＥ含量：１．６％
アセトン含量：２．３％
水分量：０．４％
粉末Ｘ線回折分析：化合物（VIIIa）は、図５、図６、図７に示されるようなパターンを示す。【００２６】
（２）９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（１）の製造［工程５］
Ａ．Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドを用いた製造方法
【化２４】
2020050241.tif 000028
窒素雰囲気下、６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（VIIIａ、５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をアセトン（５００ｍｌ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（２５．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応液の内温を５５℃以上に昇温した。同温で４時間撹拌後、反応液の内温を４０℃に冷却した。この段階で析出した結晶は図８に示すパターンを示した。反応液にメタノール（４５０ｍｌ）を３０分かけて滴下後、同温にて３０分間撹拌した。この段階で析出した結晶は図９に示すパターンを示した。水（２００ｍｌ）を３０分かけて懸濁液へ添加し、さらに同温にて１時間撹拌を行った。この段階で析出した結晶は図１０に示すパターンを示した。生じた結晶を濾過により湿性末として取得後、メタノール、水の混合溶液（メタノール：水＝１２：５、計４２５ｍｌ）で洗浄した。この段階で得られた湿性末は図１１に示すパターンを示した。湿性末を減圧下外温５０℃で乾燥を行い、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物（１）、４２．７３４ｇ）を得た。（収率：８９％）
ＨＰＬＣ純度：９９．８５％
水分量：３．７％
粉末Ｘ線回折分析：上記手法にて得られる化合物（1）は、図１２に示されるようなパターンを示す。【００２７】
Ｂ．クロロリン酸ジエチルを用いた製法（１）
窒素雰囲気下、６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（VIIIａ、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁し、クロロリン酸ジエチル（１．１５５ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液の内温を６８℃に昇温した。同温で反応液を２時間撹拌し、反応液の内温を４０℃に冷却した。得られた反応液にメタノール（７．５ｍｌ）を添加後、反応液の内温を３５℃に冷却した。水（１２．５ｍｌ）を１時間かけて懸濁液へ添加し、反応液の内温を３０℃にて１時間撹拌を行った・得られた固体を濾過により湿性末として取得後、メタノール、水の混合溶液（メタノール：水＝５：８．７、計１３．７ｍｌ）で洗浄した。湿性末を減圧下５０℃で乾燥を行い、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物（１）、０．７２２５ｇ）を得た。（収率：７５％）
ＨＰＬＣ純度：９９．８７％
水分量：３．８％【００２８】
Ｃ．クロロリン酸ジエチルを用いた製法（２）
窒素雰囲気下、６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（VIIIａ、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁し、クロロリン酸ジエチル（１．１５ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液の内温を６９℃に昇温した。反応液を同温で２時間撹拌し、反応液の内温を４０℃に冷却後、メタノール（７．５ｍｌ）を添加後、反応液の内温を３５℃に冷却した。得られた懸濁液に、水（１２．５ｍｌ）を１時間かけて添加し、内温３０℃にて１時間撹拌した。得られた固体を濾過により湿性末として取得後、メタノール、水の混合溶液（メタノール：水＝５：８．７、計１３．７ｍｌ）で洗浄した。湿性末を減圧下５０℃で乾燥を行い、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物（１）、０．８１０７ｇ）を得た。（収率：８４％）
ＨＰＬＣ純度：９９．５％
水分量：３．８％
Ｄ．無水酢酸を用いた製法（１）
窒素雰囲気下、６−シアノ−２−［１−［４−エチル−３−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）フェニル］−１−メチル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（VIIIａ、１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を２―メチルテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に懸濁し、無水酢酸（０．７５ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液の内温を８０℃に昇温した。反応液を同温で６時間撹拌し、反応液の内温を４０℃に冷却後、メタノール（４．５ｍｌ）を添加後、反応液の内温を３５℃に冷却した。得られた懸濁液に、水（４．５ｍｌ）を０．５時間かけて添加し、内温１０℃以下にて１時間撹拌した。得られた固体を濾過により湿性末として取得後、メタノール、水の混合溶液（メタノール：水＝５：８．７，計１３．７ｍｌ）で洗浄した。湿性末を減圧下４０℃で乾燥を行い、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物（１）、０．６７３ｇ）を得た。（収率：７０％）
ＨＰＬＣ純度：９９．７７％
Ｅ．無水酢酸を用いた製法（２）
Ｄで用いた２−メチルテトラヒドロフランに替えて，溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用い，同様の操作を行い，化合物（１）を得た。（収率：８５％）
ＨＰＬＣ純度：９９．８％【００２９】
実施例４
試薬・溶媒種による環化反応の選択性・収率の比較
表２に示す試薬および溶媒の組合せを用いて、実施例３に記載した方法を実施し、目的物（化合物（１））と不純物（Ｙ）の生成比を測定した。目的物（化合物（１））と不純物（Ｙ）の生成比（環化反応の選択性）は、島津製作所製ＬＣ−１０システムを用い、Ｓｕｎｆｉｒｅ（４．６ｍｍＩＤ×５０ｍｍ）カラムによる反応混合物のＨＰＬＣ分析のピーク面積をもとに算出した。ＨＰＬＣ分析は０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液（Ａ）と０．０５％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液（Ｂ）を用いた直線的グラジエント法（表３，流速１ｍｌ／分）を用いて行い、２３０ｎｍでの吸収ピーク面積を使用して計算した。各化合物の保持時間は目的物（化合物（１））が約６．８分、不純物（Ｙ）が約３．８分であった。
試薬・溶媒種による環化反応の選択性・収率の比較を表２に示す。
なお、不純物（Ｙ）は、目的物（化合物（１））とは異なる置換位置でフリーデル・クラフツ型反応により環化した下記化合物である。
【化２５】
2020050241.tif 000029
【００３０】
【表３】
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【００３１】
以上の結果から、目的物の選択性については、無水酢酸に替えて、クロロリン酸ジエチルやＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）を用いることにより、反応選択性が大きく向上することがわかった。また、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドとアセトンを組み合わせて使用することで目的物の収率が大きく向上することがわかった。【００３２】
【表４】
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Ａ率：０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液の総流量に対する割合
Ｂ率：０．０５％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液の総流量に対する割合【００３３】
実施例５
９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル  塩酸塩（化合物（１）の塩酸塩）の製造［工程６］
窒素雰囲気下、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル（化合物（１）、３５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）に、２−ブタノン（３５０ｍｌ）、水（１２２．５ｍｌ）、および酢酸（１０５ｍｌ）を加え、外温３５℃にて溶解した。この溶液を、内温６０℃に加熱した２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０ｍｌ）とエタノール（３５０ｍｌ）の混合液へ、混合液温度を６０℃に保ちながら滴下した。さらに、２−ブタノン（７０ｍｌ）、水（２４．５ｍｌ）、および酢酸（２１ｍｌ）の混合溶媒を、混合液温度を６０℃に保ちながら滴下した。反応液を同温で１時間撹拌した後、反応液の内温２０℃まで２時間かけて冷却した。反応液を３０分撹拌後、生じた固体を濾取し、得られた湿性末をエタノール（３５０ｍｌ）で洗浄した。湿性末を減圧下外温４０℃で乾燥を行い、９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル  塩酸塩（化合物（１）塩酸塩、３１．１５ｇ）を得た（収率：８２．８％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．９５％【００３４】
化合物（１）塩酸塩を化合物Iaから製造する過程で生成する不純物（Ｘ）
３−シアノ−９−エチル−６，６−ジメチル−８−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−１１−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−２−スルホン酸
【化２６】
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１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ジメチルスルホキシド―ｄ６) δ  １．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３−１．６９（２Ｈ，ｍ）１．７５（６Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５  Ｈｚ），２．２８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．８２（８Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｄ，  Ｊ＝１１．５  Ｈｚ），  ３．５７−３．６４（４Ｈ，ｍ），  ７．３３（１Ｈ，ｓ），  ７．８６  （１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１２．６５  （１Ｈ，ｂｒｓ）
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明により、環境負荷・作業者の健康に懸念のある溶媒を使用することなく、また、不純物のコントロールを容易にすることにより、医薬品の製造においてより堅牢性・持続性の高いプロセスで構成された、高収率な化合物（１）の製造方法が提供される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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