(57)【要約】  グルコシルセラミドの低下作用（例、グルコシルセラミド代謝促進作用、グルコシルセラミド合成阻害作用、グルコシルセラミド異化促進作用等）を有し、ライソゾーム病（例、ゴーシェ病）、神経変性疾患（例、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供する。  本発明は、式（Ｉ）：2019151269.tif 000117［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩に関する。
2019151269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019151269.tif 000112
［式中、
環Ａは、５員芳香族複素環を示し、
環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員含窒素非芳香族複素環を示し、
Ｗは、ＣＲ５、ＮＲ６、Ｎ、Ｏ、またはＳを示し、
Ｘは、ＣＲ７、ＮＲ８、またはＮを示し、
Ｙは、ＣまたはＮを示し、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣまたはＮを示し、
Ｒ１は、置換基を示し、
Ｒ２は、
（１）ＷがＣＲ５、ＮＲ６、またはＮの場合、水素原子または置換基を示し、
（２）ＷがＯ、またはＳの場合、置換基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を形成し、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、
Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立して、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃであり；
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基
であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはフェニル基であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) Ｃ１−６アルキル基、および
(ii) ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) Ｃ１−６アルキル基、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) Ｃ１−６アルキル基、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) フェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基、
(5) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいインダニル基、
(6) テトラヒドロナフチル基、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基、
(8)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d) フェノキシ基、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、および
(e) チエニル基、
(f) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、および
(h) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
下式：
【化２】
2019151269.tif 000113
で表される部分構造が、下式：
【化３】
2019151269.tif 000114
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基である。）
で表される部分構造である、
請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
下式：
【化４】
2019151269.tif 000115
で表される部分構造が、下式：
【化５】
2019151269.tif 000116
（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基である。）
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり、かつ
Ｒ４が、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(3)(a) ベンジルオキシ基、
(b) モルホリニル基、および
(c) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
を形成する、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項６】
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項７】
N-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項９】
グルコシルセラミド低下剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療に使用するための請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるグルコシルセラミド低下方法。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療方法。
【請求項１４】
ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコシルセラミドもしくはグルコシルスフィンゴシン（以下、これらを「グルコシルセラミド」と略記することもある）低下作用（例、グルコシルセラミド代謝促進作用、グルコシルセラミド合成阻害作用、グルコシルセラミド異化促進作用等）を有し、ライソゾーム病（例、ゴーシェ病）、神経変性疾患（例、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の治療に有用である複素環化合物、それを含有する医薬などに関する。【０００２】
（発明の背景）
グルコシルセラミダーゼ（遺伝子シンボル：ＧＢＡ）は、糖脂質グルコシルセラミドおよびグルコシルスフィンゴシンを基質とする加水分解酵素である。ＧＢＡは常染色体劣性遺伝性疾患の一つゴーシェ病の原因遺伝子として知られている。ゴーシェ病の治療にはＧＢＡタンパク質製剤やグルコシルセラミド合成酵素阻害剤が用いられるが、いずれも脳移行性が乏しいため、それらの中枢神経症状への有効性は十分ではない（非特許文献１）。また、ＧＢＡ変異はパーキンソン病あるいはレビー小体型認知症発症の遺伝的リスク要因であることが近年明らかにされている（非特許文献２および非特許文献３）。以上より、グルコシルセラミドおよびグルコシルスフィンゴシンの低下剤は、ゴーシェ病およびパーキンソン病やレビー小体型認知症等の神経変性疾患の予防または治療薬となる可能性が示唆される。【０００３】
複素環化合物として、以下の化合物が知られている。
特許文献１には、下記式（Ｉ）：【０００４】
【化１】
2019151269.tif 000003
【０００５】
［式中、各記号は特許文献１で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献２には、下記式（Ｉ）：【０００６】
【化２】
2019151269.tif 000004
【０００７】
［式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献３には、下記式（Ｉ）：【０００８】
【化３】
2019151269.tif 000005
【０００９】
［式中、各記号は特許文献３で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献４には、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）：【００１０】
【化４】
2019151269.tif 000006
【００１１】
［式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献５には、下記式（Ｉ）：【００１２】
【化５】
2019151269.tif 000007
【００１３】
［式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献６には、下記式（Ａ−Ｉ）、（Ｂ−Ｉ）または（Ｃ−Ｉ）：【００１４】
【化６】
2019151269.tif 000008
【００１５】
［式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。］、
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献７には、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）：【００１６】
【化７】
2019151269.tif 000009
【００１７】
［式中、各記号は特許文献７で定義される通りである。］、
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献８には、下記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）：【００１８】
【化８】
2019151269.tif 000010
【００１９】
［式中、各記号は特許文献８で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献９には、下記式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）：【００２０】
【化９】
2019151269.tif 000011
【００２１】
［式中、各記号は特許文献９で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、多系統萎縮症等の治療に有用であることが記載されている。【００２２】
特許文献１０には、下記式（Ｉ）：【００２３】
【化１０】
2019151269.tif 000012
【００２４】
［式中、各記号は特許文献１０で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献１１には、下記式（Ｉ）：【００２５】
【化１１】
2019151269.tif 000013
【００２６】
［式中、各記号は特許文献１１で定義される通りである。］
で表される化合物が、ゴーシェ病、パーキンソン病等の治療に有用であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０７３８９５号
【特許文献２】国際公開第２０１６／０７３８９１号
【特許文献３】国際公開第２０１６／０７３８８９号
【特許文献４】国際公開第２０１７／０４０８７７号
【特許文献５】国際公開第２０１７／０４０８７９号
【特許文献６】国際公開第２０１７／１９２８４１号
【特許文献７】国際公開第２０１７／１９２９２９号
【特許文献８】国際公開第２０１７／１９２９３０号
【特許文献９】国際公開第２０１７／１９２９３１号
【特許文献１０】国際公開第２０１２／０７８８５５号
【特許文献１１】国際公開第２０１３／１４８３３３号
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Marshall, J., et al., Mol Ther, 2016. 24(6): p. 1019-1029.
【非特許文献２】Schapira, A.H., Mol Cell Neurosci, 2015. 66(Pt A): p. 37-42.
【非特許文献３】Geiger, J.T., et al., Neurobiol Dis, 2016. 94: p. 55-62.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２９】
本発明の目的は、グルコシルセラミド低下作用（例、グルコシルセラミド代謝促進作用、グルコシルセラミド合成阻害作用、グルコシルセラミド異化促進作用等）を有し、ライソゾーム病（例、ゴーシェ病）、神経変性疾患（例、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤として有用である化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表わされる化合物が、グルコシルセラミド低下作用（例、グルコシルセラミド代謝促進作用、グルコシルセラミド合成阻害作用、グルコシルセラミド異化促進作用等）を有し、従って、ライソゾーム病（例、ゴーシェ病）、神経変性疾患（例、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。【００３１】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］
式（Ｉ）：【００３２】
【化１２】
2019151269.tif 000014
【００３３】
［式中、
環Ａは、５員芳香族複素環を示し、
環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員含窒素非芳香族複素環を示し、
Ｗは、ＣＲ５、ＮＲ６、Ｎ、Ｏ、またはＳを示し、
Ｘは、ＣＲ７、ＮＲ８、またはＮを示し、
Ｙは、ＣまたはＮを示し、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣまたはＮを示し、
Ｒ１は、置換基を示し、
Ｒ２は、
（１）ＷがＣＲ５、ＮＲ６、またはＮの場合、水素原子または置換基を示し、
（２）ＷがＯ、またはＳの場合、置換基を示し、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を形成し、
Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、
Ｒ６およびＲ８は、それぞれ独立して、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）。【００３４】
［２］  環Ａが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃであり；
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基
であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはフェニル基であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) Ｃ１−６アルキル基、および
(ii) ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) Ｃ１−６アルキル基、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) Ｃ１−６アルキル基、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
(f) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) フェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基、
(5) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいインダニル基、
(6) テトラヒドロナフチル基、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基、
(8)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d) フェノキシ基、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基、
(d) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(b)(i) ハロゲン原子、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、および
(e) チエニル基、
(f) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、および
(h) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii)Ｃ１−６アルキル基、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。
［３］  下式：【００３５】
【化１３】
2019151269.tif 000015
【００３６】
で表される部分構造が、下式：【００３７】
【化１４】
2019151269.tif 000016
【００３８】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基である。）
で表される部分構造である、
上記［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］  下式：【００３９】
【化１５】
2019151269.tif 000017
【００４０】
で表される部分構造が、下式：【００４１】
【化１６】
2019151269.tif 000018
【００４２】
（式中、Ｒ６がＣ１−６アルキル基である。）
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(b) ハロゲン原子、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、水素原子であり、かつ
Ｒ４が、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(2)(a) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(3)(a) ベンジルオキシ基、
(b) モルホリニル基、および
(c) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子、
(b)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
を形成する、
上記［１］に記載の化合物またはその塩。【００４３】
［５］  N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
［６］  1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
［７］  N-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドまたはその塩。【００４４】
［８］  上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［９］  グルコシルセラミド低下剤である、上記［８］記載の医薬。
［１０］  ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療剤である、上記［８］記載の医薬。
［１１］  ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療に使用するための上記［１］記載の化合物またはその塩。
［１２］  上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるグルコシルセラミド低下方法。
［１３］  上記［１］記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療方法。
［１４］  ライソゾーム病または神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００４５】
本発明によれば、優れたグルコシルセラミド低下作用（例、グルコシルセラミド代謝促進作用、グルコシルセラミド合成阻害作用、グルコシルセラミド異化促進作用等）を有し、ライソゾーム病（例、ゴーシェ病）、神経変性疾患（例、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤として有用である化合物を提供できる。【００４６】
（発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。【００４７】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００４８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００４９】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００５０】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００５２】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００５３】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００５５】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００５６】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００５７】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００５９】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００６１】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００６２】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００６３】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００６４】
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００６５】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００６６】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００６７】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。【００６８】
環Ａは、５員芳香族複素環を示す。
環Ａで示される「５員芳香族複素環」としては、「芳香族複素環」のうち、５員のものが挙げられ、具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール等が挙げられる。【００６９】
環Ａは、好ましくは、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランである。
別の実施態様として、環Ａは、好ましくは、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールである。
当該実施態様において、環Ａは、より好ましくは、ピロール、ピラゾールまたはイミダゾールである。
環Ａは、特に好ましくは、ピロールまたはピラゾールである。【００７０】
環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員含窒素非芳香族複素環を示す。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい６員含窒素非芳香族複素環」の「６員含窒素非芳香族複素環」としては、「非芳香族複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有する６員のものが挙げられ、具体的には、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピラジン等が挙げられる。環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい６員含窒素非芳香族複素環」の「６員含窒素非芳香族複素環」は、好ましくは、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり、より好ましくは、ジヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンである。【００７１】
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい６員含窒素非芳香族複素環」の「６員含窒素非芳香族複素環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００７２】
環Ｂは、好ましくは、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンである。
別の実施態様として、環Ｂは、好ましくは、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンである。
当該実施態様において、環Ｂは、より好ましくは、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンである。
環Ｂは、特に好ましくは、ジヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンである。【００７３】
Ｗは、ＣＲ５、ＮＲ６、Ｎ、Ｏ、またはＳを示す。
Ｒ５は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ６は、置換基を示す。【００７４】
Ｒ６は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。【００７５】
上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００７６】
上記「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」の「Ｃ７−１６アラルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００７７】
Ｒ６は、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。
Ｒ６は、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基である。
Ｒ６は、さらにより好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
別の実施態様として、Ｒ６は、より好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００７８】
Ｗは、好ましくは、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である。）、Ｎ、ＯまたはＳである。
Ｗは、より好ましくは、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。）、Ｎ、ＯまたはＳである。
Ｗは、さらに好ましくは、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。）、Ｎ、ＯまたはＳである。
Ｗは、さらにより好ましくは、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基である。）、Ｎ、ＯまたはＳである。
Ｗは、さらに一層好ましくは、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、またはＮである。【００７９】
別の実施態様として、Ｗは、より好ましくは、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、前記と同義である。）、またはＮである。
当該実施態様において、Ｗは、さらに好ましくは、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、またはＮである。【００８０】
Ｘは、ＣＲ７、ＮＲ８、またはＮを示す。
Ｒ７は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ８は、置換基を示す。【００８１】
Ｒ７は、好ましくは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ７は、より好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ７は、さらに好ましくは、水素原子である。【００８２】
Ｒ８は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ８は、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【００８３】
Ｘは、好ましくは、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮである。
Ｘは、より好ましくは、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮである。
Ｘは、さらに好ましくは、ＣＨまたはＮである。【００８４】
Ｙは、ＣまたはＮを示す。
Ｙは、好ましくは、Ｃである。【００８５】
Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、ＣまたはＮを示す。
Ｚ１は、好ましくは、Ｃである。【００８６】
Ｚ１−Ｚ２は、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃである。
Ｚ１−Ｚ２は、好ましくは、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎである。
別の実施態様として、Ｚ１−Ｚ２は、好ましくは、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃである。
Ｚ１−Ｚ２は、より好ましくは、Ｃ＝ＣまたはＣ−Ｎである。【００８７】
環Ａと環Ｂで構成される縮合環部分、即ち、下式：【００８８】
【化１７】
2019151269.tif 000019
【００８９】
で表される部分構造は、下式：【００９０】
【化１８】
2019151269.tif 000020
【００９１】
（式中の各記号は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。【００９２】
環Ａと環Ｂで構成される縮合環部分、即ち、下式：【００９３】
【化１９】
2019151269.tif 000021
【００９４】
で表される部分構造は、好ましくは、下式：【００９５】
【化２０】
2019151269.tif 000022
【００９６】
（式中の各記号は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。【００９７】
別の実施態様として、上記部分構造は、好ましくは、下式：【００９８】
【化２１】
2019151269.tif 000023
【００９９】
（式中の各記号は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。【０１００】
環Ａと環Ｂで構成される縮合環部分、即ち、下式：【０１０１】
【化２２】
2019151269.tif 000024
【０１０２】
で表される部分構造は、より好ましくは、下式：【０１０３】
【化２３】
2019151269.tif 000025
【０１０４】
（式中の各記号は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり、かつＲ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基であり、かつＲ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造であり、さらに好ましくは、下式：【０１０５】
【化２４】
2019151269.tif 000026
【０１０６】
（式中の各記号は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造であり、特に好ましくは、下式：【０１０７】
【化２５】
2019151269.tif 000027
【０１０８】
（式中の各記号は前記と同義であり、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。【０１０９】
Ｒ１は、置換基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）である。
別の実施態様として、Ｒ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。【０１１０】
上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１１１】
上記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１１２】
上記「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」の「Ｃ７−１６アラルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１１３】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
である。【０１１４】
別の実施態様として、Ｒ１は、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
である。【０１１５】
当該実施態様において、Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンジル基
である。【０１１６】
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である。【０１１７】
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
である。【０１１８】
Ｒ２は、
（１）ＷがＣＲ５、ＮＲ６、またはＮの場合、水素原子または置換基を示し、
（２）ＷがＯ、またはＳの場合、置換基を示す。【０１１９】
Ｒ２は、好ましくは、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１２０】
上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１２１】
上記「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１２２】
上記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１２３】
Ｒ２は、より好ましくは、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１２４】
Ｒ２は、さらに好ましくは、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）またはフェニル基であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１２５】
Ｒ２は、さらにより好ましくは、（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１２６】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示すか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい含窒素複素環を形成する。【０１２７】
Ｒ３とＲ４とが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」は、架橋環であってもよく、その具体例としては、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン等の６ないし９員含窒素架橋環等が挙げられる。【０１２８】
Ｒ３とＲ４とが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」は、スピロ環であってもよく、その具体例としては、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン等の６ないし９員含窒素スピロ環等が挙げられる。【０１２９】
Ｒ３とＲ４とが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１３０】
Ｒ３とＲ４とが互いに結合して、隣接する窒素原子とともに形成する「さらに置換されていてもよい含窒素複素環」の「含窒素複素環」は、好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）、または６ないし９員含窒素スピロ環（例、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン）である。【０１３１】
Ｒ３およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいＣ３−１０シクロアルキル基（当該Ｃ３−１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、インダニル（例、インダン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、ジヒドロベンゾシクロブテニル（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル））、
(4) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(5) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル））、または
(6) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル）、または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）））であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）、または６ないし９員含窒素スピロ環（例、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン））を形成する。【０１３２】
上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１３３】
上記「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、ベンゼン環と縮合してもよく、その具体例としては、インダニル（例、インダン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、ジヒドロベンゾシクロブテニル（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル）等が挙げられる。【０１３４】
上記「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、架橋環基であってもよく、その具体例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）等が挙げられる。【０１３５】
上記「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１３６】
上記「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」は、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。また、当該置換基群Ａは、さらに置換基群Ａから選ばれる置換基で置換されていてもよく、置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１３７】
Ｒ３およびＲ４は、より好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいＣ３−１０シクロアルキル基（当該Ｃ３−１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、インダニル（例、インダン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、ジヒドロベンゾシクロブテニル（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル））、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル））、または
(6)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル）、または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）））であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(g) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル））、
(j) ５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ））、および
(k) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、ピペリジルオキシ））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）、または６ないし９員含窒素スピロ環（例、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン））を形成する。【０１３８】
Ｒ３およびＲ４は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいインダニル基（例、インダン−１−イル）、
(6) テトラヒドロナフチル基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル、
(8)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(g) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(e) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(e) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(f) ５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ））、および
(g) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、ピペリジルオキシ））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(d) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する。【０１３９】
Ｒ３およびＲ４は、さらにより好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいインダニル基（例、インダン−１−イル）、
(6) テトラヒドロナフチル基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル、
(8)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) フェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、および
(e) チエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する。【０１４０】
さらに一層好ましくは、Ｒ３は、水素原子であり、かつＲ４は、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(2)(a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、ブトキシ）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3)(a) ベンジルオキシ基、および
(b) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
を形成する。【０１４１】
特に好ましくは、Ｒ３は、水素原子であり、かつＲ４は、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、ブトキシ）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(2) １ないし３個のモルホリニル基で置換されていてもよいフェニル基
である。【０１４２】
別の実施態様として、Ｒ３およびＲ４は、より好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいＣ３−１０シクロアルキル基（当該Ｃ３−１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、インダニル（例、インダン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、ジヒドロベンゾシクロブテニル（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル））、
(4)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル））、または
(6)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル）、または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）））であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(g) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(i)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２，２，２−トリフルオロエチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル））、
(j) ５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ））、および
(k) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、ピペリジルオキシ））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）、または６ないし９員含窒素スピロ環（例、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン））を形成する。【０１４３】
当該実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、さらに好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいインダニル基（例、インダン−１−イル）、
(6) テトラヒドロナフチル基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル、
(8)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、
(d) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(g) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(e) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(e) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(f) ５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ））、および
(g) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、ピペリジルオキシ））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２，２，２−トリフルオロエチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する。【０１４４】
当該実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、さらにより好ましくは、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいインダニル基（例、インダン−１−イル）、
(6) テトラヒドロナフチル基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル、
(8)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、
(d) フェノキシ基、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、
(e) チエニル基、
(f) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２，２，２−トリフルオロエチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいピリジル基、および
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する。【０１４５】
さらに一層好ましくは、Ｒ３は、水素原子であり、かつＲ４は、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(2)(a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、ブトキシ）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3)(a) ベンジルオキシ基、
(b) モルホリニル基、および
(c) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
を形成する。【０１４６】
特に好ましくは、Ｒ３は、水素原子であり、かつＲ４は、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、ブトキシ）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(2)(a) モルホリニル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である。【０１４７】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。【０１４８】
［化合物Ａ−１］
環Ａが、５員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていてもよい６員含窒素非芳香族複素環であり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいＣ３−１０シクロアルキル基（当該Ｃ３−１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、インダニル（例、インダン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、ジヒドロベンゾシクロブテニル（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル））、
(4) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(5) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル））、または
(6) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル）、または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）））であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）、または６ないし９員含窒素スピロ環（例、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン））を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１４９】
［化合物Ｂ−１］
環Ａが、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
［好ましくは、下式：【０１５０】
【化２６】
2019151269.tif 000028
【０１５１】
で表される部分構造が、下式：【０１５２】
【化２７】
2019151269.tif 000029
【０１５３】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいＣ３−１０シクロアルキル基（当該Ｃ３−１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、インダニル（例、インダン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、ジヒドロベンゾシクロブテニル（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル））、
(4)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル））、または
(6)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル）、または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）））であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(g) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル））、
(j) ５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ））、および
(k) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、ピペリジルオキシ））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）、または６ないし９員含窒素スピロ環（例、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン））を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１５４】
［化合物Ｃ−１］
環Ａが、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
［好ましくは、下式：【０１５５】
【化２８】
2019151269.tif 000030
【０１５６】
で表される部分構造が、下式：【０１５７】
【化２９】
2019151269.tif 000031
【０１５８】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）またはフェニル基であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいインダニル基（例、インダン−１−イル）、
(6) テトラヒドロナフチル基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル、
(8)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(g) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(e) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(e) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(f) ５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ））、および
(g) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、ピペリジルオキシ））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(d) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１５９】
［化合物Ｄ−１］
環Ａが、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−ＣまたはＣ−Ｎであり；
［好ましくは、下式：【０１６０】
【化３０】
2019151269.tif 000032
【０１６１】
で表される部分構造が、下式：【０１６２】
【化３１】
2019151269.tif 000033
【０１６３】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）またはフェニル基であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいインダニル基（例、インダン−１−イル）、
(6) テトラヒドロナフチル基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル、
(8)(a) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(d) フェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とが、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、および
(e) チエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１６４】
［化合物Ｅ−１］
環Ａが、ピロールまたはピラゾールであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジンまたはテトラヒドロピラジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、またはＮであり；
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝ＣまたはＣ−Ｎであり；
［好ましくは、下式：【０１６５】
【化３２】
2019151269.tif 000034
【０１６６】
で表される部分構造が、下式：【０１６７】
【化３３】
2019151269.tif 000035
【０１６８】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり、かつ
Ｒ４が、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(2)(a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、ブトキシ）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3)(a) ベンジルオキシ基、および
(b) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、および
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１６９】
［化合物Ｆ−１］
Ｒ１が、
(1) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
であり；かつ
Ｒ４が、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、ブトキシ）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(2) １ないし３個のモルホリニル基で置換されていてもよいフェニル基
である、
前記化合物Ｅ。【０１７０】
［化合物Ａ−２］
環Ａが、５員芳香族複素環であり；
環Ｂが、さらに置換されていてもよい６員含窒素非芳香族複素環であり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）または置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2) 置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3) 置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいＣ３−１０シクロアルキル基（当該Ｃ３−１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、インダニル（例、インダン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、ジヒドロベンゾシクロブテニル（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル））、
(4) 置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(5) 置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル））、または
(6) 置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル）、または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）））であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、さらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）、または６ないし９員含窒素スピロ環（例、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン））を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１７１】
［化合物Ｂ−２］
環Ａが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃであり；
［好ましくは、下式：【０１７２】
【化３４】
2019151269.tif 000036
【０１７３】
で表される部分構造が、下式：【０１７４】
【化３５】
2019151269.tif 000037
【０１７５】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）またはＣ６−１４アリール基（例、フェニル）であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ベンゼン環と縮合してもよいＣ３−１０シクロアルキル基（当該Ｃ３−１０シクロアルキルは架橋環基であってもよい。例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、インダニル（例、インダン−１−イル）、テトラヒドロナフチル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、ジヒドロベンゾシクロブテニル（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル））、
(4)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(5)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(g) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル））、または
(6)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフリル）、または９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基（例、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）））であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(d) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(e)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、
(f)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(g) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(i)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２，２，２−トリフルオロエチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル））、
(j) ５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ））、および
(k) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、ピペリジルオキシ））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族含窒素複素環（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族含窒素複素環（例、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン）、９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族含窒素複素環（例、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン）、６ないし９員含窒素架橋環（例、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン）、または６ないし９員含窒素スピロ環（例、１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン、６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン））を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１７６】
［化合物Ｃ−２］
環Ａが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃであり；
［好ましくは、下式：【０１７７】
【化３６】
2019151269.tif 000038
【０１７８】
で表される部分構造が、下式：【０１７９】
【化３７】
2019151269.tif 000039
【０１８０】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンジル基
であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）またはフェニル基であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
(ii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) ５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(b) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいインダニル基（例、インダン−１−イル）、
(6) テトラヒドロナフチル基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル、
(8)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(e) ３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、モルホリニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、
(d) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のＣ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(e) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(f) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(g) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、および
(e) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(d) Ｃ７−１６アラルキル基（例、ベンジル）、
(e) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
(f) ５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、チアゾリルオキシ））、および
(g) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（好ましくは、３ないし８員単環式非芳香族複素環オキシ基（例、ピペリジルオキシ））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、および
(d)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２，２，２−トリフルオロエチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５ないし６員単環式芳香族複素環基（例、チエニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル））
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１８１】
［化合物Ｄ−２］
環Ａが、ピロール、ピラゾール、チオフェン、フランまたはイミダゾールであり；
環Ｂが、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジンまたはテトラヒドロピリミジンであり；
Ｗが、ＮＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基である。）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｘが、ＣＲ７（式中、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。）、ＮＲ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）またはＮであり；
Ｙが、Ｃであり；
Ｚ１−Ｚ２が、Ｃ＝Ｃ、Ｃ−Ｃ、Ｃ−ＮまたはＮ−Ｃであり；
［好ましくは、下式：【０１８２】
【化３８】
2019151269.tif 000040
【０１８３】
で表される部分構造が、下式：【０１８４】
【化３９】
2019151269.tif 000041
【０１８５】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）またはベンジル基であり、Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつＲ８は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造である。］
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(3) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいベンジル基
であり；
Ｒ２が、
（１）ＷがＮＲ６またはＮの場合、水素原子、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）またはフェニル基であり、
（２）ＷがＯまたはＳの場合、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、
(1) 水素原子、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピリジル基、
(f)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) ハロゲン原子（例、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいトリアゾリル基、
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、
(i)(i) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(ii) フェニル基
から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいチアゾリル基、および
(j) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル）、
(3)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
(e) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(f) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(g) フェノキシ基、
(h) ベンジルオキシ基、および
(i) ピリジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(4)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(b) フェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいビシクロ［１．１．１］ペンチル基（例、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）、
(5) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいインダニル基（例、インダン−１−イル）、
(6) テトラヒドロナフチル基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）、
(7) ジヒドロベンゾシクロブテニル基（例、ジヒドロベンゾシクロブテン−１−イル、
(8)(a) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル、イソプロピル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(c) フェノキシ基、
(d) ベンジルオキシ基、および
(e) モルホリニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(10) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
(11)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、
(c) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、
(d) フェノキシ基、および
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(12) １ないし３個のベンジル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
(13)(a) １ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(b) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）、
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(d) ベンジル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピペリジル基、
(14) １ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいテトラヒドロフリル基、または
(15) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよいジヒドロクロメニル基（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1)(a) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ）、
(c) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(e) フェノキシ基、
(f) ベンジル基、および
(g) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ベンジル基、および
(e) ベンジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iv) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(d) ベンジル基、
(e) ベンジルオキシ基、
(f) ピリジルオキシ基、
(g) ピラジニルオキシ基、
(h) ピリミジニルオキシ基、
(i) チアゾリルオキシ基、および
(j) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、tert-ブトキシカルボニル）で置換されていてもよいピペリジルオキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいインドリン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいイソインドリン環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）でさらに置換されていてもよいテトラヒドロキノリン環、
(7)(a) ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(c) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいテトラヒドロイソキノリン環、
(8)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) シアノ基、
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、および
(iv) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(d) ナフチル基、
(e) チエニル基、
(f) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、２，２，２−トリフルオロエチル）で置換されていてもよいピラゾリル基、
(g) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいピリジル基、および
(h) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいピリミジニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、
(9)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(iii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン環、
(10) １−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、
(11) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．５］ノナン環、
(12) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン環、または
(13) ６−オキサ−１−アザスピロ［３．４］オクタン環
を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１８６】
［化合物Ｅ−２］
下式：【０１８７】
【化４０】
2019151269.tif 000042
【０１８８】
で表される部分構造が、下式：【０１８９】
【化４１】
2019151269.tif 000043
【０１９０】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(2)(a) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり、かつ
Ｒ４が、
(1)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、および
(c) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のフェニル基で置換されていてもよいチエニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）、
(2)(a) Ｃ１−６アルコキシ基（例、ブトキシ）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(3)(a) ベンジルオキシ基、
(b) モルホリニル基、および
(c) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(4)(a) シアノ基、
(b) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）、および
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリジル基
であるか、あるいは
Ｒ３とＲ４とは、互いに結合して、隣接する窒素原子とともに、
(1) １ないし３個のフェニル基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環、
(3)(a) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基、および
(b)(i) ハロゲン原子（例、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(4)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、および
(iii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、トリフルオロメトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(c) ナフチル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環
を形成する、
化合物（Ｉ）。【０１９１】
［化合物Ｆ−２］
下式：【０１９２】
【化４２】
2019151269.tif 000044
【０１９３】
で表される部分構造が、下式：【０１９４】
【化４３】
2019151269.tif 000045
【０１９５】
（式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）
で表される部分構造であり；
Ｒ１が、
(1) １ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、または
(2) １ないし３個のハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ）で置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ３が、水素原子であり、かつ
Ｒ４が、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、ブトキシ）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または
(2)(a) モルホリニル基、および
(b) １ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基
である、
化合物（Ｉ）。【０１９６】
［化合物Ｇ］
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミドまたはその塩。
N-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミドまたはその塩。【０１９７】
化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１〜３５３の化合物が挙げられる。【０１９８】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、これらはいずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１１Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識、または置換された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。【０１９９】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０２００】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０２０１】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０２０２】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０２０３】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０２０４】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０２０５】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０２０６】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０２０７】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０２０８】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０２０９】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２１０】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０２１１】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０２１２】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０２１３】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０２１４】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０２１５】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０２１６】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０２１７】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０２１８】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０２１９】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０２２０】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。【０２２１】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０２２２】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０２２３】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０２２４】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０２２５】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０２２６】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０２２７】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０２２８】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０２２９】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。【０２３０】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０２３１】
各工程において、ハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０２３２】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０２３３】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０２３４】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０２３５】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０２３６】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０２３７】
各工程において、アルキル化反応を行う場合、試薬としては、求電子剤（例、ハロゲン化アルキルなど）と塩基（例、有機塩基類、無機塩基類、金属アルコキシド類、金属アミド類など）が用いられる。【０２３８】
化合物（Ｉ）は、以下に示す製造法Ａ〜Ｎあるいはこれらに準ずる方法に従い製造することができる。反応式中の各一般式における略号は、特に記載の無い限り、それぞれ上記と同義である。ＨＡＬはハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を示す。Ｒ９は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）を示す。Ｒ１０は水素原子および置換基を示す。
また、さらに所望により、脱保護反応、アミド化反応、ウレア化反応、アルキル化反応、光延反応、酸化反応、還元反応、ハロゲン化反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応、脱水反応などを各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を製造することができる。【０２３９】
製造法Ａ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉａ）は以下の方法で製造することができる。【０２４０】
【化４４】
2019151269.tif 000046
【０２４１】
化合物（３）は、化合物（１）と化合物（２）とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（４）は、化合物（３）の環化反応により製造することができる。環化反応に用いる試薬としては、金属触媒と酸化剤との組み合わせが挙げられる。金属触媒としてはジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。酸化剤としては１，４−ベンゾキノン等が挙げられる。
化合物（５）は、化合物（４）のアルキル化反応により製造することができる（Ｒ６が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基の場合）。
化合物（６）は、化合物（５）のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応により製造することができる。
化合物（７）は、化合物（６）の酸化反応により製造することができる。
化合物（Ｉａ）は、化合物（７）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。【０２４２】
製造法Ａで用いられる化合物（５）は以下の方法で製造することもできる。【０２４３】
【化４５】
2019151269.tif 000047
【０２４４】
化合物（１０）は、化合物（９）と化合物（２）とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（５）は、化合物（１０）の環化反応により製造することができる。環化反応に用いる試薬としては、金属触媒と酸化剤との組み合わせが挙げられる。金属触媒としてはジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。酸化剤としては１，４−ベンゾキノン等が挙げられる。【０２４５】
製造法Ｂ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｂ）は以下の方法で製造することができる。【０２４６】
【化４６】
2019151269.tif 000048
【０２４７】
化合物（３’）は、化合物（１’）と化合物（２）とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（１１）は、化合物（３’）の環化反応により製造することができる。環化反応に用いる試薬としては、金属触媒と酸化剤との組み合わせが挙げられる。金属触媒としてはジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。酸化剤としては１，４−ベンゾキノン等が挙げられる。
化合物（Ｉｂ）は、化合物（１１）のウレア化反応により製造することができる。ウレア化に用いる試薬としては、上記の試薬の他にイソシアナート誘導体（Ｒ３が水素原子、かつＲ４が置換基の場合）等が挙げられる。【０２４８】
製造法Ｃ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｃ）は以下の方法で製造することができる。【０２４９】
【化４７】
2019151269.tif 000049
【０２５０】
化合物（１３）は、化合物（１２）のアルキル化反応により製造することができる（Ｒ６が置換されていてもよいＣ１−６アルキル基の場合）。
化合物（１４）は、化合物（１３）のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応により製造することができる。
化合物（１５）は、化合物（１４）の酸化反応により製造することができる。
化合物（１６）は、化合物（１５）のカルボキシ基を保護することにより製造することができる。
化合物（１７）は、化合物（１６）の求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては、酢酸、酢酸ナトリウム等が挙げられる。
化合物（１８）は、化合物（１７）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６-１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物（１９）は、化合物（１８）のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（２０）は、化合物（１９）の脱保護反応により製造することができる。
化合物（Ｉｃ）は、化合物（２０）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。【０２５１】
製造法Ｄ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｄ）は以下の方法で製造することができる。【０２５２】
【化４８】
2019151269.tif 000050
【０２５３】
化合物（１９）は、化合物（１２）より上記製造法Ｃに従って製造することができる。
化合物（２１）は、化合物（１９）とＲ２に対応するトリアルキルすず誘導体あるいはボロン酸誘導体とのカップリング反応により製造することができる。さらにＲ２が置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基または置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基である場合、還元反応を行って、置換されていてもよいＣ２−６アルキル基に変換することができる。用いる触媒としては、上記の触媒（例、パラジウム−カーボン等）が挙げられる。
化合物（２２）は、化合物（２１）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（Ｉｄ）は、化合物（２２）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。【０２５４】
製造法Ｅ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｅ）は以下の方法で製造することができる。【０２５５】
【化４９】
2019151269.tif 000051
【０２５６】
化合物（１８）は、化合物（１２）より上記製造法Ｃに従って製造することができる。
化合物（２３）は、化合物（１８）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（Ｉｅ）は、化合物（２３）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。【０２５７】
製造法Ｆ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｆ）は以下の方法で製造することができる。【０２５８】
【化５０】
2019151269.tif 000052
【０２５９】
化合物（１７）は、化合物（１２）より、上記製造法Ｃに従って製造することができる。
化合物（２４）は、化合物（１７）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（２５）は、化合物（２４）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（Ｉｆ）は、化合物（２５）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６-１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬または塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。【０２６０】
製造法Ｇ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｇ）は以下の方法で製造することができる。【０２６１】
【化５１】
2019151269.tif 000053
【０２６２】
化合物（２７）は、化合物（２６）のＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応により製造することができる。
化合物（２８）は、化合物（２７）へのヒドラジンの付加反応に続く分子内環化反応により製造することができる。付加反応に用いる試薬としては抱水ヒドラジン等が挙げられる。
化合物（２９）は、化合物（２８）のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（３０）は、化合物（２９）の求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては、酢酸等が挙げられる。
化合物（３１）は、化合物（３０）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１およびＲ６が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６-１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬または塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物（３２）は、Ｒ９に対応するアルコールの存在下、化合物（３１）と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（３３）は、化合物（３２）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（Ｉｇ）は、化合物（３３）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。【０２６３】
製造法Ｇで用いられる化合物（３２）は以下の方法で製造することもできる。【０２６４】
【化５２】
2019151269.tif 000054
【０２６５】
化合物（３４）は、化合物（２６）のアシル化反応により製造することができる。用いる試薬としては、塩基とシュウ酸エステルの組み合わせが挙げられる。塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
化合物（３６）は、化合物（３４）への化合物（３５）の脱水付加反応により製造することができる。
化合物（３７）は、化合物（３６）の分子内環化反応および求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては水素化ナトリウム等が挙げられる。
化合物（３８）は、化合物（３６）の分子内環化反応と続く加水分解反応により製造することができる。用いる試薬としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
化合物（３９）は、化合物（３８）の求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては水酸化ナトリウム等が挙げられる。
化合物（３２）は、化合物（３７）のアルキル化またはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６-１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸（フェニルボロン酸等）、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物（３２）は、化合物（３９）のアルキル化反応およびカルボキシ基の保護反応によっても製造することができる。【０２６６】
製造法Ｈ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｈ）は以下の方法で製造することができる。【０２６７】
【化５３】
2019151269.tif 000055
【０２６８】
化合物（３０）は、化合物（２６）より、上記製造法Ｇに従って製造することができる。
化合物（４０）は、化合物（３０）のアルキル化反応により製造することができる（Ｒ１およびＲ８が、共に置換されていてもよいＣ１−６アルキル基の場合）。
化合物（４１）は、Ｒ９に対応するアルコールの存在下、化合物（４０）と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（４２）は、化合物（４１）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（Ｉｈ）は、化合物（４２）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。【０２６９】
製造法Ｉ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｉ）は以下の方法で製造することができる。【０２７０】
【化５４】
2019151269.tif 000056
【０２７１】
化合物（４５）は、化合物（４３）と化合物（４４）とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（４６）は、化合物（４５）の環化反応により製造することができる。用いる試薬としてはＤＢＵ等が挙げられる。
化合物（４７）は、化合物（４６）のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（４８）は、Ｒ９に対応するアルコールの存在下、化合物（４７）と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（４９）は、化合物（４８）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（Ｉｉ）は、化合物（４９）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。【０２７２】
製造法Ｉで用いられる化合物（４７）は以下の方法で製造することもできる。【０２７３】
【化５５】
2019151269.tif 000057
【０２７４】
化合物（５１）は、化合物（５０）と化合物（４４）とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（４７）は、化合物（５１）の環化反応により製造することができる。用いる試薬としてはＤＢＵ等が挙げられる。【０２７５】
製造法Ｉで用いられる化合物（４８）は以下の方法で製造することもできる。【０２７６】
【化５６】
2019151269.tif 000058
【０２７７】
化合物（５３）は、化合物（５０）と化合物（５２）とのアミド化反応により製造することができる。
化合物（５４）は、化合物（５３）の環化反応により製造することができる。用いる試薬としてはＤＢＵ等が挙げられる。
化合物（５５）は、Ｒ９に対応するアルコールの存在下、化合物（５４）と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（４８）は、化合物（５５）のアルキル化またはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６-１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸（フェニルボロン酸等）、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。【０２７８】
製造法Ｉで用いられる化合物（４９）は以下の方法で製造することもできる。【０２７９】
【化５７】
2019151269.tif 000059
【０２８０】
化合物（４９）は、化合物（４７）のカルボキシル化反応により製造することができる。カルボキシル化反応に用いる試薬としては、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体、二酸化炭素等が挙げられる。【０２８１】
製造法Ｊ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｊ）は以下の方法で製造することができる。【０２８２】
【化５８】
2019151269.tif 000060
【０２８３】
化合物（５７）は、化合物（５６）とＲ９に対応するジアルキルホスホノ酢酸エステルとのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により製造することができる。
化合物（５８）は、化合物（５７）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（５９）は、化合物（５８）のアジド化反応と続くＣｕｒｔｉｕｓ転位を伴う環化反応により製造することができる。アジド化反応に用いる試薬としては、ＤＰＰＡ等が挙げられる。
化合物（６０）は、化合物（５９）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６-１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物（６１）は、化合物（６０）のシアノ化反応と続く加水分解反応により製造することができる。シアノ化反応に用いる試薬としてはシアン化銅等が挙げられる。
化合物（Ｉｊ）は、化合物（６１）と化合物（８）とのアミド化反応により製造することができる。【０２８４】
製造法Ｋ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｋ）は以下の方法で製造することができる。【０２８５】
【化５９】
2019151269.tif 000061
【０２８６】
化合物（６４）は、化合物（６２）と化合物（６３）とのイミダゾール環構築反応により製造することができる。
化合物（６５）は、化合物（６４）とＲ２に対応するトリアルキルすず誘導体あるいはボロン酸誘導体とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（６６）は、化合物（６５）のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（６７）は、Ｒ９に対応するアルコールの存在下、化合物（６６）と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（６８）は、化合物（６７）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６-１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物（６９）は、化合物（６８）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（Ｉｋ）は、化合物（６９）と化合物（８）のアミド化反応により製造することができる。【０２８７】
製造法Ｌ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｌ）は以下の方法で製造することができる。【０２８８】
【化６０】
2019151269.tif 000062
【０２８９】
化合物（７１）は、化合物（７０）のチオカルボニル化反応により製造することができる。
化合物（７２）は、化合物（７１）の求核置換反応により製造することができる。用いる試薬としては抱水ヒドラジン等が挙げられる。
化合物（７４）は、化合物（７２）と化合物（７３）とのトリアゾール環構築反応により製造することができる。用いる塩基としては上記の塩基（例、ピリジン、トリエチルアミン）等が挙げられる。
化合物（７５）は、化合物（７４）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６-１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物（７６）は、化合物（７５）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（Ｉｌ）は、化合物（７６）と化合物（８）のアミド化反応により製造することができる。【０２９０】
製造法Ｍ【０２９１】
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｍ）は以下の方法で製造することができる。【０２９２】
【化６１】
2019151269.tif 000063
【０２９３】
化合物（７８）は、化合物（７７）の脱保護反応により製造することができる。
化合物（Ｉｍ）は、化合物（７８）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。【０２９４】
製造法Ｎ
化合物（Ｉ）のうち、後述の化合物（Ｉｎ）は以下の方法で製造することができる。【０２９５】
【化６２】
2019151269.tif 000064
【０２９６】
化合物（８０）は、化合物（７９）と化合物（６３）とのイミダゾール環構築反応により製造することができる。
化合物（８１）は、化合物（８０）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物（８２）は、化合物（８０）のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（８３）は、化合物（８１）のハロゲン化反応により製造することができる。
化合物（８３）は、化合物（８２）のアルキル化反応あるいはアリール化反応により製造することができる（Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ６−１４アリール基の場合）。アリール化反応に用いる試薬としては、アリールボロン酸、金属試薬および塩基の組み合わせが挙げられる。金属試薬としては、酢酸銅が挙げられる。塩基としては上記の有機塩基（トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）が挙げられる。条件によってはモレキュラーシーブスを加えてもよい。
化合物（８４）は、Ｒ９に対応するアルコールの存在下、化合物（８３）と一酸化炭素とのカップリング反応により製造することができる。
化合物（８５）は、化合物（８４）の加水分解反応により製造することができる。
化合物（Ｉｎ）は、化合物（８５）と化合物（８）のアミド化反応により製造することができる。
化合物（Ｉｎ）は、化合物（８４）と化合物（８）のエステル−アミド交換反応により製造することもできる。用いる試薬としては、トリメチルアルミニウム等が挙げられる。【０２９７】
前記した各製造法で原料として用いられる化合物（１）、（１’）、（２）、（８）、（９）、（１２）、（２６）、（３５）、（４３）、（４４）、（５０）、（５２）、（５６）、（６２）、（６３）、（７０）、（７３）、（７７）および（７９）は、市販品として入手できるか、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。【０２９８】
化合物（Ｉ）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座１４（日本化学会編）、第２５１ないし２５３頁、第４版実験化学講座１９（日本化学会編）、第２７３ないし２７４頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。【０２９９】
なお、化合物（Ｉ）は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体およびｌ体、あるいはＳ体およびＲ体に分離することができる。【０３００】
このようにして得られる化合物（Ｉ）、その他の反応中間体およびその原料化合物は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）などの手段を用いることによって、単離、精製することができる。【０３０１】
塩である化合物（Ｉ）は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）が塩基性化合物である場合には無機酸又は有機酸を加えることによって、あるいは化合物（Ｉ）が酸性化合物である場合には有機塩基または無機塩基を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。【０３０２】
本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット(Tourette)症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害）、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、抑鬱障害、カタレプシー、破瓜型の統合失調症、妄想型統合失調症］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、多系統萎縮症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）、術後認知機能障害（ＰＯＣＤ）、術後せん妄（ＰＯＤ）、せん妄］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、脳卒中、脳浮腫、脳虚血、虚血、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、片頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、腫瘍（例、癌、肝癌、結腸癌、乳房癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、骨癌、口癌、肥満細胞腫、胆管癌、ルイス肺癌）、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、リウマチ性関節炎、変形性関節症、機能性消化不良、痛覚過敏、インスリン抵抗性、ボクサー認知症、吐き気、嘔吐、腫瘍転移、脳損傷、発作、体重変化、体重増加、体重減少、大腸炎、アルコール依存症、低体温、脂肪肝、アテローム性動脈硬化、感染、筋痙攣、高血圧、脳卒中、幼児期の悪性の移行部分発作、糖尿病、2型糖尿病、脂質異常症、内臓型肥満、低眼圧、拒食症、線維症、心筋梗塞、悪液質、誘発性精神病性障害、運動失調、エイズ消耗性症候群、肝硬変の心筋症、尿毒症性掻痒症、神経行動学的症状、尿細管間質性腎炎およびブドウ膜炎症候群、間質性膀胱炎、網膜色素変性症、複合性局所疼痛症候群、自己免疫疾患、冠動脈疾患、アスピリン喘息、血小板貯蔵プール欠乏症、糖尿病胎芽、アルサス型じんましん、喘息、有毒油症候群、耳炎など、
（７）疼痛（痛み）［例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛、末梢神経障害による疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛み（vassooclussive painful crises in sickle cell disease）、多発性硬化症が介在する痙性あるいは疼痛、機能性胸痛、複合性局所疼痛症候群など］、
（８）ライソゾーム病［例、ゴーシェ病、クラッベ病、ニーマン−ピック症候群］
等の疾患の予防・治療剤として有用であることが期待される。【０３０３】
本発明の化合物は、優れたグルコシルセラミド低下作用（例、グルコシルセラミド代謝促進作用、グルコシルセラミド合成阻害作用、グルコシルセラミド異化促進作用等）を有するので、上記疾患に対して優れた予防・治療効果が期待できる。【０３０４】
本発明の化合物は、優れたグルコシルセラミド低下作用（例、グルコシルセラミド代謝促進作用、グルコシルセラミド合成阻害作用、グルコシルセラミド異化促進作用等）を有するので、ライソゾーム病（例、ゴーシェ病）、神経変性疾患（例、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等などに対して優れた予防・治療効果が期待できる。【０３０５】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。【０３０６】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０３０７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシル基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０３０８】
本発明の化合物は、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。【０３０９】
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、パーキンソン病の患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回〜３回に分けて投与することができる。【０３１０】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。【０３１１】
前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。【０３１２】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１〜１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１〜９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。【０３１３】
本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用してもよい。【０３１４】
併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬（塩酸ブプロピオン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病��療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等）、パーキンソン病治療薬（レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等）、ハンチントン病治療薬（塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど）、ゴーシェ病治療薬（イミグルセラーゼ、タリグルセラーゼアルファ、ベラグルセラーゼアルファ、エリグルスタット、ミグルスタット等）、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、多発性硬化症治療薬（フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ１b、ナタリズマブなどの分子標的治療薬、等）、抗てんかん薬（フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、ゾニザミド、バルプロ酸ナトリウム、エトサクシミド、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、クロバザム、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、スチリペントール、ルフィナミド等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。【０３１５】
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０３１６】
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。【０３１７】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下又は臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬学的に許容される担体としては、前記と同様のものがあげられる。【０３１８】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
【実施例】
【０３１９】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。【０３２０】
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０  Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値  （ｆｏｕｎｄ）  を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。【０３２２】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
HATU: (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
DPPA: ジフェニル ホスホルアジダート
DIPEA: N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
THF: テトラヒドロフラン
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
Pd(PPh3)4: テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
DMSO: ジメチルスルホキシド
DBU: 2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン
TEA: トリエチルアミン
NaHMDS: ナトリウム 1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド
DMAP: N,N-ジメチル-4-アミノピリジン【０３２３】
実施例1
N-ベンジル-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３２４】
A) 1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (825 mg)のDMF (15 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油性、261.2 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (0.477 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (650 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 177.2.【０３２５】
B) 1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド
DMF (3 mL)に塩化オキサリル (0.388 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間、室温に昇温しながら1時間撹拌した。1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (519.5 mg)のDMF (7.5 mL)溶液を0 ℃で加え、室温で3時間、80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (262 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 205.1.【０３２６】
C) 1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (159.3 mg)のDMSO (2 mL)溶液にリン酸二水素ナトリウム(291 mg)水溶液(0.5 mL)および亜塩素酸ナトリウム (214.3 mg)水溶液 (0.5 mL)を15 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を6M塩酸で酸性とした後、水で希釈した。析出物を濾取し、標題化合物 (121 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 221.2.【０３２７】
D) N-ベンジル-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(80 mg)、THF(1.5 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.041 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DMA (1.5 mL)に懸濁した。ベンジルアミン (46.7 mg)を0 ℃で滴下し、0 ℃で1時間、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (6.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.42 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.46 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.19-7.37 (6H, m), 7.75 (1H, s), 11.74 (1H, t, J = 5.7 Hz).【０３２８】
実施例2
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３２９】
A) tert-ブチル (trans-4-(ブタ-2-エン-1-イルオキシ)シクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート(1 g)のDMF (10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、246.7 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で15分間撹拌した。臭化クロチル (0.621 mL)を0 ℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。水素化ナトリウム (60%油性、122.7 mg)、臭化クロチル (0.310 mL)を加え、50 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し標題化合物 (514 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05-1.24 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.56-1.68 (3H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.06-3.24 (2H, m), 3.78-4.04 (2H, m), 5.40-5.72 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz).【０３３０】
B) tert-ブチル (trans-4-ブトキシシクロヘキシル)カルバマート
tert-ブチル (trans-4-(ブタ-2-エン-1-イルオキシ)シクロヘキシル)カルバマート (7.2 g)および10%パラジウム−炭素 (1.40 g)およびMeOH (150 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル (100 mL)に溶解し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (7.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.79-0.94 (3H, m), 1.04-1.20 (4H, m), 1.23-1.50 (13H, m), 1.73 (2H, brs), 1.85-1.99 (2H, m), 3.02-3.25 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０３３１】
C) trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩
tert-ブチル (trans-4-ブトキシシクロヘキシル)カルバマート (7.7 g)の酢酸エチル (70 mL)溶液に4M塩化水素−酢酸エチル溶液 (35 mL)を加え、60 ℃で4時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、析出物を濾取、ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (5.67 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.92 (3H, m), 1.09-1.52 (8H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.87-3.02 (1H, m), 3.07-3.22 (1H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.94 (3H, brs).【０３３２】
D) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(100 mg)、DMF (0.01 mL)、THF (2 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.06 mL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF (2 mL)、TEA (0.253 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (111.3 mg)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.93 (3H, m), 1.18-1.39 (6H, m), 1.39-1.53 (2H, m), 1.94 (4H, dd, J = 10.7, 4.7 Hz), 2.40 (3H, s), 3.18-3.30 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.70 (1H, brs), 3.97 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.67 (1H, s), 11.26 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０３３３】
実施例3
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３３４】
A) 1-エチル-5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (471.6 mg)のDMF (10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、153.9 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。ヨードエタン (0.35 mL)を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (374 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 191.2.【０３３５】
B) 1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド
DMF (2 ｍL)に塩化オキサリル (0.26 mL)を0 ℃で滴下し、0 ℃で30分間、室温に昇温しながら2時間半撹拌した。1-エチル-5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (369.5 mg)のDMF (5 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で2時間半、80 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (240 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 219.2.【０３３６】
C) 1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (238 mg)のDMSO (4mL)懸濁液に、リン酸二水素ナトリウム (267.1 mg)水溶液 (0.6 mL)、亜塩素酸ナトリウム (249.7 mg)水溶液 (0.6 mL)を15 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加え、pH=2-3とした。析出物を濾取、水で洗浄し標題化合物 (137 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 235.1.【０３３７】
D) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-エチル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (60.3 mg)、THF (1 mL)、DMF (0.01mL)の混合物に塩化オキサリル (0.034 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF (1.5 mL)を加えた。TEA (0.144 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (62.6 mg)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (48.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.80-0.94 (3H, m), 1.22-1.39 (9H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.94 (4H, dd, J = 10.3, 4.8 Hz), 2.39 (3H, s), 3.30 (1H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.48 (3H, s), 3.62-3.80 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.74 (1H, s), 11.30 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０３３８】
実施例4
1-ベンジル-N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３３９】
A) 1-ベンジル-5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (474.2 mg)のDMF (10 mL)溶液に、水素化ナトリウム (60%油性、138.9 mg)を0 ℃で加え、室温で1時間半撹拌した。臭化ベンジル (0.45 mL)を滴下し、室温で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (564 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 253.2.【０３４０】
B) 1-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド
DMF (5 mL)に塩化オキサリル (0.4 mL)を0 ℃で滴下し、0 ℃で30分間、室温に昇温しながら2時間半撹拌した。1-ベンジル-5,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン(560 mg)のDMF (7 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で2時間半、80 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (290 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 281.2.【０３４１】
C) 1-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
1-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (288 mg)のDMSO (5 mL)溶液にリン酸二水素ナトリウム (248.7 mg)水溶液 (0.7 mL)、亜塩素酸ナトリウム (248.3 mg)水溶液 (0.7 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加えpH=2-3とした後、析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (183 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 297.2.【０３４２】
D) 1-ベンジル-N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (60.2 mg)、THF (1 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.027 mL)を加え、室温で2時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (1.5 mL)に懸濁した。TEA (0.113 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (50.1 mg)を0 ℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (18.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.40 (6H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.86-2.04 (4H, m), 2.14 (3H, s), 3.22-3.29 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.63-3.81 (1H, m), 5.63 (2H, s), 6.90 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.23-7.39 (3H, m), 7.82 (1H, s), 11.34 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０３４３】
実施例5
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３４４】
A) N-アリル-N,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
5-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (5 g)、THF (100 mL)、DMF (0.5 mL)の混合物に塩化オキサリル(4.5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (100 mL)に懸濁した。N-メチルプロパ-2-エン-1-アミン (4.5 mL)、TEA (19 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (5.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.08-5.25 (2H, m), 5.74-5.96 (2H, m), 6.39 (1H, t, J = 2.9 Hz), 11.16 (1H, brs).【０３４５】
B) 2,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
N-アリル-N,5-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (2 g)、DMF (20 mL)、THF (40 mL)の混合物にジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム(II) (295.7 mg)、1,4-ベンゾキノン (1.22 g)を加え、100 ℃で2時間、80 ℃で終夜撹拌した。不溶物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (678 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 177.2.【０３４６】
C) 1,2,5,7-テトラメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
2,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (676.7 mg)のDMF (12 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油性、211.2 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。ヨードメタン (0.36 mL)を0 ℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (574 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 191.2.【０３４７】
D) 1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド
DMF (3 mL)に塩化オキサリル (0.4 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。1,2,5,7-テトラメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (573 mg)のDMF (8 mL)懸濁液を0 ℃で滴下し、室温で2時間、80 ℃で30分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (605 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 219.2.【０３４８】
E) 1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (606.3 mg)のDMSO (10 mL)溶液にリン酸二水素ナトリウム (671.7 mg)水溶液 (1.5 mL)、亜塩素酸ナトリウム (639.3 mg)水溶液 (1.5 mL)を10 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。リン酸二水素ナトリウム (338.2 mg)水溶液 (1 mL)、亜塩素酸ナトリウム (328.1 mg)水溶液 (1 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に2M塩酸を加えｐH=2-3とした後、水で希釈した。析出物を濾取後、水で洗浄し、標題化合物 (497 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 235.0.【０３４９】
F) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,2,5,7-テトラメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(102.4 mg)、THF (2 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.095 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (2 mL)に懸濁した。TEA (0.24 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (113.1 mg)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (57.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.81-0.94 (3H, m), 1.20-1.53 (8H, m), 1.81-2.05 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.24-3.28 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.70 (1H, brs), 3.82 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 11.69 (1H, d, J = 7.0 Hz).【０３５０】
実施例93
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３５１】
A) メチル 4-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
US 2013/0197046に記載の方法に従って合成した4-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(6.2 g)、炭酸セシウム (14.47 g)、DMF (80 mL)の混合物にヨードメタン (2.2 mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、標題化合物 (6.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 224.9.【０３５２】
B) メチル 1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 4-クロロ-1-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (5.95 g)の酢酸 (50 mL)溶液に、酢酸ナトリウム (6.53 g)を室温で加え、130 ℃で6時間、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層に食塩を加え、THFで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (2.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.0.【０３５３】
C) メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (24.08 g, 無機塩との混合物 (純度約10%))、炭酸セシウム (18.9 g)、DMF(100 mL)の混合物に、ヨードメタン (3 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。更にヨードメタン (2 mL) を加え、60 ℃で2時間撹拌した。不溶物を濾過で除去、アセトンで洗浄後、濾液を減圧下で濃縮した。析出物をエタノールに懸濁させ、減圧下で溶媒量が半分になるまで濃縮した。析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (2.27 g)を得た。
MS: [M+H]+ 221.0.【０３５４】
D) 1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (580 mg)、THF(2 mL)、MeOH (6 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (1.4 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸を0 ℃で加え酸性とした後、水で希釈した。有機溶媒を減圧下で濃縮後、析出物を濾取し、標題化合物 (157 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 207.0.【０３５５】
E) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(50 mg)、THF (1 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.032 mL)を加え、室温で1時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、THF (1.5 mL)に懸濁した。TEA (0.14 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (59.4 mg)を0 ℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (51.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.94 (3H, m), 1.21-1.40 (6H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.83-2.03 (4H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.53 (3H, s), 3.74 (4H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, s), 11.00 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０３５６】
実施例98
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３５７】
A) メチル 7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (239.6 mg)のDMF (5 mL)溶液にN-クロロコハク酸イミド (227.4 mg)を0 ℃で加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (90 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 255.0.【０３５８】
B) 7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
メチル 7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (105 mg)、MeOH (1.5mL)、THF (0.5mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.21 mL)を加え、室温で2時間、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に2M塩酸を加え酸性とした後、水で希釈した。有機溶媒を減圧下で濃縮、析出物を濾取し、標題化合物 (71.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 240.9.【０３５９】
C) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
7-クロロ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (68.8 mg)、THF (2 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.038 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。塩化オキサリル (0.019 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、THF (2 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (71.1 mg)、TEA (0.159 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (12.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.94 (3H, m), 1.22-1.39 (6H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.85-2.03 (4H, m), 3.20-3.26 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.51 (3H, s), 3.71 (1H, brs), 4.03 (3H, s), 7.79 (2H, d, J = 1.9 Hz), 10.99 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０３６０】
実施例101
1,7-ジメチル-4-オキソ-N,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３６１】
A) N-アリル-1-メチル-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2.07 g)のトルエン (20 mL)溶液に塩化チオニル (5.5 mL)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のジクロロメタン (20 mL)溶液にN-アリルアニリン(2 mL)、TEA (4.2 mL)を加え、25 ℃で9時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (3.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 241.3.【０３６２】
B) 1,7-ジメチル-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
N-アリル-1-メチル-N-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキサミド (2 g)、THF (20 mL)、DMF (10 mL)の混合物にジクロロ（ビスアセトニトリル）パラジウム(II) (324 mg)、1,4-ベンゾキノン (899.7 mg)を加え、窒素雰囲気下100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 239.2.【０３６３】
C) 1,7-ジメチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド
DMF (0.19 mL)とジクロロメタン (8 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.18 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を1,7-ジメチル-5-フェニル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (500 mg)のジクロロメタン (8 mL)溶液に加え、50 ℃で11時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (450 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 267.1.【０３６４】
D) 1,7-ジメチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
1,7-ジメチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (480 mg)、水 (3 mL)、THF (3 mL)、tert-ブタノール (3 mL)の混合物にスルファミン酸 (350 mg)を加えた。リン酸二水素カリウム (736 mg)、亜塩素酸ナトリウム(245 mg)の水溶液 (3 mL)を加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (500 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 283.1.【０３６５】
E) 1,7-ジメチル-4-オキソ-N,5-ジフェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,7-ジメチル-4-オキソ-5-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (100 mg)のDMF (5 mL)溶液にHATU (202 mg)、アニリン (0.065 mL)、DIPEA (0.154 mL)を加え、25 ℃で12時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、アセトニトリル/0.05%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (13.44 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 4.05 (3H, s), 6.92 (1H, s), 7.00-7.05 (1H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 13.21 (1H, s).【０３６６】
実施例103
7-ブロモ-N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３６７】
A) メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (825.2 mg)のDMF (10 mL)溶液にN-ブロモコハク酸イミド (792.3 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で40分間、室温で終夜撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、0 ℃で30分間撹拌した。析出物を濾取、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (655 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.42 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.02 (3H, s), 7.77 (1H, s), 7.78 (1H, s).【０３６８】
B) 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (89.7 mg)、MeOH (1.5 mL)、THF (0.5 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.075 mL)を加え、室温で2時間、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に2M塩酸を加え酸性とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (56.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (3H, s), 4.09 (3H, s), 8.01 (1H, s), 8.03 (1H, s), 15.67 (1H, s).【０３６９】
C) 7-ブロモ-N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (56 mg)、THF(2 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.034 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF (2 mL)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (52.0 mg)、TEA (0.137 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (69 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.92 (3H, m), 1.22-1.39 (6H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.83-2.05 (4H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.35-3.44 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.61-3.79 (1H, m), 4.05 (3H, s), 7.79 (1H, s), 7.86 (1H, s), 11.02 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０３７０】
実施例107
N-シクロヘキシル-5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３７１】
A) N-アリル-2-メトキシアニリン
2-メトキシアニリンのDMF (20 mL)溶液に3-ブロモプロパ-1-エン (2.16 g)、炭酸カリウム (5.61 g)を加え、90 ℃で3時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.81 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.80-3.83 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.38 (1H, s), 5.16-5.20 (1H, m), 5.30 (1H, dq, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.95-6.04 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.66-6.72 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.85-6.89 (1H, m).【０３７２】
B) N-アリル-N-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド
1-メチル-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2.07 g)のトルエン (20 mL)溶液に塩化チオニル (5.45 mL)を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のジクロロメタン (20 mL)溶液にN-アリル-2-メトキシアニリン (2.04 mL)、TEA (4.18 mL)を0 ℃で加え、25 ℃で9時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (3.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 271.1.【０３７３】
C) 5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
N-アリル-N-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(2 g)、THF (20 mL)、DMF (10 mL)の混合物にジクロロ（ビスアセトニトリル）パラジウム(II) (288 mg)、1,4-ベンゾキノン (800 mg)を加え、窒素雰囲気下100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (600 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 269.2.【０３７４】
D) 5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド
DMF (0.138 mL)のジクロロメタン (8 mL)溶液に塩化オキサリル (0.131 mL)を0 ℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物を5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン (400 mg)のジクロロメタン (8 mL)溶液に加え、50 ℃で11時間撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (400 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 297.1.【０３７５】
E) 5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルバルデヒド (450 mg)、水 (2 mL)、THF(2 mL)、tert-ブタノール (2 mL)の混合物にスルファミン酸 (295 mg)を加えた。リン酸二水素ナトリウム (620 mg)、亜塩素酸ナトリウム (206 mg)の水溶液 (2 mL)を加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、標題化合物 (460 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 313.1.【０３７６】
F) N-シクロヘキシル-5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
5-(2-メトキシフェニル)-1,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (100 mg)のDMF (5 mL)溶液にHATU (183 mg)、シクロヘキサンアミン (0.073 mL)、DIPEA (0.139 mL)を加え、25 ℃で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (Phenomenex Gemini 150*25mm*10um、アセトニトリル/0.05%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (34.76 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.30-1.41 (4H, m), 1.56 (1H, s), 1.71 (2H, s), 1.96 (2H, s), 2.44 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.72 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 7.64 (1H, s), 10.88 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０３７７】
実施例117
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-シクロプロピル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３７８】
A) 7-シクロプロピル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (174 mg)、シクロプロピルボロン酸 (74.8 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (0.9 mL)、ジメトキシエタン (3 mL)の混合物に、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (23.6 mg)を加え、70 ℃で終夜、マイクロウェーブ照射下110 ℃で1時間撹拌した。シクロプロピルボロン酸 (75 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (23 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (1 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下120 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メチル 7-シクロプロピル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラートを粗生成物として得た。得られた粗生成物、THF (1 mL)、MeOH (3 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.75 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸および食塩を加え、酢酸エチル/THF=1/2の混合溶液で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (18 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 247.0.【０３７９】
B) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-シクロプロピル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
7-シクロプロピル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (18 mg)、 THF (1.5 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.0106 mL)、DMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で2時間撹拌した。塩化オキサリル (0.0106 mL)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (1.5 mL)に懸濁した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (21.7 mg)、TEA (0.0408  mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (12.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 (2H, q, J = 5.1 Hz), 0.82-0.94 (5H, m), 1.18-1.39 (6H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.82-2.03 (4H, m), 2.07-2.22 (1H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.62-3.77 (1H, m), 4.12 (3H, s), 7.21 (1H, s), 7.69 (1H, s), 11.21 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０３８０】
実施例208
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３８１】
A) メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-7-ビニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (198.2 mg)、トリブチル(ビニル)すず (315 mg)、Pd(PPh3)4(39.5 mg)、DMF (3 mL)の混合物を100 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (99 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 247.0.【０３８２】
B) メチル 7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-7-ビニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (98.7 mg)および10%パラジウム−炭素 (24.8 mg)およびMeOH (3 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物 (97.4 mg)を得た
MS: [M+H]+ 249.0.【０３８３】
C) 7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
メチル 7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (97 mg)、THF (0.5 mL)、MeOH (2 mL)の混合物に、8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.147 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.147 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加え酸性とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (56 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 235.0.【０３８４】
D) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
7-エチル-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (55.8 mg)、THF (2 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.031 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (2 mL)に懸濁した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (58.2 mg)、TEA (0.133 mL)を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (60.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.94 (3H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.39 (6H, m), 1.40-1.54 (2H, m), 1.83-2.05 (4H, m), 2.83 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.50 (3H, s), 3.63-3.79 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.68 (1H, s), 11.29 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０３８５】
実施例271
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３８６】
A) メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 7-ブロモ-1,5-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (139.7 mg)、フェニルボロン酸 (74.9 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (25.2 mg)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (0.75 mL)、ジメトキシエタン (3 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下120 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (57.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 297.0.【０３８７】
B) 1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
メチル 1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (56.5 mg)、MeOH (1.5 mL)、THF (0.5 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.071 mL)を加え、室温で30分間、60 ℃で2時間撹拌した。2M塩酸を加え、pH=2-3とした後、水で希釈し、室温で30分間撹拌した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (49.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 283.0.【０３８８】
C) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5-ジメチル-4-オキソ-7-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (45.6 mg)、塩化オキサリル (0.021 mL)、THF (1.5 mL)の混合物にDMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。塩化オキサリル (0.017 mL)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (1.5 mL)に懸濁した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (41.4 mg)、TEA (0.09 mL)を0 ℃で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (26.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.95 (3H, m), 1.24-1.39 (6H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.86-2.04 (4H, m), 3.22 (3H, s), 3.26-3.29 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.56 (3H, s), 3.64-3.83 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.41-7.52 (5H, m), 7.68 (1H, s), 11.20 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０３８９】
実施例272
N-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３９０】
A) エチル (2Z)-3-(4-ブロモ-2-チエニル)ブタ-2-エノアート
水素化ナトリウム (60%油性、4.68 g)のTHF (200 mL)混合物にジエチルホスホノ酢酸エチル (26.2 g)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。1-(4-ブロモ-2-チエニル)エタノン (23.22 mL)のTHF (20 mL)溶液を0 ℃で滴下し、室温で1時間、70 ℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (23.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.32 (3H, m), 2.24 (1H, d, J = 1.4 Hz), 2.51 (2H, d, J = 1.1 Hz), 4.01-4.22 (2H, m), 5.93-6.30 (1H, m), 7.42-7.88 (2H, m).【０３９１】
B) (2Z)-3-(4-ブロモ-2-チエニル)ブタ-2-エン酸
エチル (2Z)-3-(4-ブロモ-2-チエニル)ブタ-2-エノアート (23.6 g)、THF (50 mL)、MeOH (150 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (42.9 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。水層を6M塩酸で酸性とした後、析出物を濾取し、標題化合物 (13.6g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.48 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 12.37 (1H, brs).【０３９２】
C) 3-ブロモ-7-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
(2Z)-3-(4-ブロモ-2-チエニル)ブタ-2-エン酸 (201.4 mg)、TEA (0.148 mL)、DMF (4 mL)の混合物にDPPA (0.193 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、(2Z)-3-(4-ブロモ-2-チエニル)ブタ-2-エノイル アジドを得た。得られたアジド (168.7 mg)のo-ジクロロベンゼン (2 mL)溶液を110 ℃で窒素ガスの発生が止まるまで20分間撹拌した。触媒量のヨウ素を加え、180 ℃で2時間、165 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、ヘキサン/ジイソプロピルエーテル=1/1の混合溶媒を加え、析出物を濾取し、標題化合物 (101 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.15 (3H, d, J = 1.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.72 (1H, s), 11.37 (1H, brs).【０３９３】
D) 3-ブロモ-5,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
3-ブロモ-7-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (98.5 mg)のDMF (2 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、21.4 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。ヨードメタン (0.038 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマカラムトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (77 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.16 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.45 (3H, s), 7.50 (1H, s), 7.74 (1H, s).【０３９４】
E) 5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ブロモ-5,7-ジメチルチエノ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (74.9 mg)、シアン化銅(I) (77.9 mg)、DMA (1.5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に10%アンモニア水を加え、酢酸エチル/THF=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (35.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 205.0.【０３９５】
F) 5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (241 mg)とMeOH (6 mL)の混合物に硫酸 (2 mL)を加え、100 ℃で8時間、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液とTHF (2 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に6M塩酸を加え酸性とした後、水で希釈した。析出物を濾取し、標題化合物 (261 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 224.0.【０３９６】
G) N-ベンジル-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50.0 mg)、THF (1.5 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.0294 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMA (1.5 mL)に溶解した。ベンジルアミン (0.0294 mL)を0 ℃で加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (38.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.25 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.55 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.19-7.41 (5H, m), 7.64 (1H, s), 8.48 (1H, s), 12.24 (1H, t, J = 5.3 Hz).【０３９７】
実施例277
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０３９８】
A) 2,4-ジクロロ-5-メチルニコチンアルデヒド
2,4-ジクロロ-5-メチルピリジン (7.6 g)のTHF (100 mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミドの2M THF溶液 (24 mL)を-78 ℃で滴下し、-78 ℃で1時間撹拌した。DMF (4.11 g)を-78 ℃で滴下し、-78 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (5.3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, d, J = 0.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 0.4 Hz), 10.32 (1H, s).【０３９９】
B) 4-クロロ-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
2,4-ジクロロ-5-メチルニコチンアルデヒド (5.4 g)、抱水ヒドラジン (6.69 g)、1,2-ジメトキシエタン(60 mL)の混合物を80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル (100 mL)で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (3.07 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, d, J = 0.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.28 (1H, s).【０４００】
C) 4-クロロ-3-ヨード-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
4-クロロ-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン (1.5 g)、水酸化カリウム (2.51 g)、ヨウ素 (9.09 g)、DMF (30 mL)の混合物を80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/酢酸エチル=5/1の混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (2.00 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 7.53 (1H, s), 14.35 (1H, brs).【０４０１】
D) 3-ヨード-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
4-クロロ-3-ヨード-7-メチル-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン (2.00 g)、酢酸 (50 mL)、水 (1 mL)の混合物を100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.80 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, d, J = 0.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.79 (1H, brs), 13.73 (1H, brs).【０４０２】
E) 3-ヨード-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン
3-ヨード-7-メチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オン (2.12 g)、炭酸カリウム (4.26 g)、DMF (20 mL)の混合物にヨードメタン (2.74 g)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。炭酸カリウム (2.00 g)、ヨードメタン (2.00 g)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物 (3.20 g)を3-ヨード-2,5,7-トリメチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンとの混合物として得た。
MS: [M+H]+ 303.8.【０４０３】
F) メチル 1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート
3-ヨード-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンと3-ヨード-2,5,7-トリメチル-2,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-4-オンの混合物 (3.20 g)、TEA (2.50 g)、ジクロロ(ジフェニルホスフィノフェノセン)パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (340 mg)、DMSO (15 mL)、MeOH (45 mL)の混合物を50 psiの一酸化炭素雰囲気下、80 ℃で16時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (220 mg)およびメチル 2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート (500 mg)をそれぞれ得た。
MS: [M+H]+ 235.9.【０４０４】
G) 1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 塩酸塩
メチル 1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート (60 mg)、THF (2 mL)、MeOH (2 mL)、水 (0.3 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物 (16 mg)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸をpH=3になるまで加え、減圧下で濃縮した後、標題化合物 (100 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 221.8.【０４０５】
H) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 塩酸塩 (40 mg)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン トリフルオロ酢酸塩(46 mg)、DIPEA (93 mg)、HATU (103 mg)、DMF (5 mL)の混合物を25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取液体クロマトグラフィー (0.225%ギ酸含有アセトニトリル/0.225%ギ酸含有水)で精製し、標題化合物 (21 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.38 (6H, m), 1.41-1.50 (2H, m), 1.91-2.02 (4H, m), 2.41 (3H, s), 3.22-3.33 (1H, m), 3.39 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.48 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m), 4.19 (3H, s), 7.41 (1H, s), 11.23 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０４０６】
実施例281
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４０７】
A) 2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸
実施例277の工程Fで得られたメチル 2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキシラート(500 mg)、THF (6 mL)、MeOH (6 mL)、水 (1.5 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物 (134 mg)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1M塩酸を加えてpH=3とした。析出物を濾取し、標題化合物 (250 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 221.9.【０４０８】
B) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボキサミド
2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50 mg)、trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン トリフルオロ酢酸塩 (46 mg)、DIPEA (88 mg)、HATU (129 mg)、DMF (3mL)の混合物を25 ℃で16時間撹拌した。HATU (65 mg)を加え、50 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.05%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (34 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27-1.39 (6H, m), 1.41-1.51 (2H, m), 1.93-2.02 (4H, m), 2.17 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.24-3.33 (1H, m, overlap with water signal), 3.40 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m), 4.36 (3H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.2 Hz), 11.57 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０４０９】
実施例283
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド【０４１０】
A) N-メチル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
N-メチルプロパ-2-イン-1-アミン (3.76 mL)のDMF (20 mL)溶液に1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (5.00 g)、HATU (20.35 g)およびDIPEA (9.35 mL)を0 ℃で加え、混合物を70 ℃で5時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SIおよびNH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (3.50 g)を得た。
MS: [M+H]+164.0.【０４１１】
B) 5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
N-メチル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(3.50 g)、DBU (0.97 mL)、DMF (7 mL)の混合物を120 ℃で1時間半撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (3.09 g)を得た。
MS: [M+H]+ 164.0.【０４１２】
C) 3-ヨード-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(1.50 g)、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン (2.172 g)およびアセトニトリル (15 mL)の混合物を80 ℃で7時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル/アセトニトリル=4/1の混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (2.02 g)を得た。
MS: [M+H]+ 289.8.【０４１３】
D) エチル 5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート
一酸化炭素 (5気圧)雰囲気下、3-ヨード-5,7-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (2.02 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (0.511 g）、TEA (1.948 mL)、DMF (20 mL)およびEtOH (20 mL)の混合物を、90 ℃で7時間撹拌した。混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.77 g)を得た。
MS: [M+H]+ 236.0.【０４１４】
E) 5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
エチル 5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (1.77 g)、EtOH (10 mL)、THF (10 mL)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)の混合物を70 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して約半分の体積にした後、残渣を0 ℃に冷却して2M塩酸で中和した。固体を濾取した後、水およびジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 208.0.【０４１５】
F) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (51.8 mg)およびTHF (1 mL)の混合物にDMF（1滴）を室温で加え、室温で30分間撹拌した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (62.3 mg)を加えた後、TEA (0.139 mL)を室温で滴下し、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから結晶化して標題化合物 (19.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.55 (8H, m), 1.95 (4H, d, J = 6.0 Hz), 2.40 (3H, s), 3.22-3.34 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.75 (1H, brs), 7.24 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.39 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０４１６】
実施例284
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド【０４１７】
A) N,3-ジメチル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
N-メチルプロパ-2-イン-1-アミン (3.21 mL)のDMF (10 mL)溶液に、5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (4.80 g)、HATU (17.36 g)を加え、DIPEA (7.98 mL)を0 ℃で滴下し、70 ℃で5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.82 g)を得た。
MS: [M+H]+ 178.0.【０４１８】
B) 2,5,7-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
N,3-ジメチル-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド(4.82 g)、DBU (1.230 mL)、DMF (7 mL)の混合物を120 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却してジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を濾取し、標題化合物 (3.70 g)を得た。
MS: [M+H]+ 178.0.【０４１９】
C) 3-ヨード-2,5,7-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
2,5,7-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(1.50 g)、N-コハク酸イミド (2.00 g)、アセトニトリル (15 mL)の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、生じた固体を濾取、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (1.42 g)を得た。
MS: 303.9.【０４２０】
D) 2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
3-ヨード-2,5,7-トリメチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (1.42 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (0.343 g)、TEA (0.784 mL)、DMF (15 mL)、EtOH (15 mL)の混合物を一酸化炭素（5気圧）雰囲気下90 ℃で7時間撹拌した。不溶物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、エチル 2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (2.12 g)を粗生成物として得た。得られた粗生成物 (2.12 g)、EtOH (10 mL)、THF (10 mL)の混合物に、2M水酸化ナトリウム水溶液 (10 mL)を加え、70 ℃で１時間撹拌した。反応混合物を溶媒が半量になるまで濃縮し、0 ℃に冷却後、2M塩酸で中和した。生じた固体を濾取、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (715 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 222.0.【０４２１】
E) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
2,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (55.3 mg)、塩化オキサリル (0.033 mL)、THF (1 mL)の混合物にDMF (1滴)を加え、室温で30分間撹拌した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩 (62.3 mg)、TEA (0.139 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、標題化合物 (47.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.97 (3H, m), 1.21-1.53 (8H, m), 1.82-2.04 (4H, m), 2.37 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.59 (3H, s), 3.21-3.34 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.73 (1H, brs), 7.18 (1H, d, J = 1.3 Hz), 10.54 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０４２２】
実施例287
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４２３】
A) エチル (2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エノアート
ジエチルホスホノ酢酸エチル (6.3 mL)のTHF (100 mL)溶液に、NaHMDSの1M THF溶液 (34.9 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を-20 ℃に冷却し、1-(4-ブロモ-2-フリル)エタノン (6.00 g)のTHF (50 mL)溶液を加え、窒素雰囲気下0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 259.【０４２４】
B) (2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エン酸
エチル (2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エノアート (4.5 g)のMeOH (45 mL)溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液 (4.34 mL)を加え、25 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、残渣を水で希釈し、3M塩酸をpH=4になるまで加えた。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (3.6 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.45 (3H, m), 5.74-5.88 (1H, m), 6.39 (1H, s), 6.73 (1H, s)【０４２５】
C) (2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エノイル アジド
(2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エン酸 (2.6 g)のTHF (50 mL)溶液に、DPPA (3.41 g)、TEA (2.28 g)を25 ℃で加え、25 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.60 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, d, J = 1.0 Hz) 6.28 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.48 (1H, s).【０４２６】
D) 3-ブロモ-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
ジフェニルエーテル (8 mL)を230 ℃に加熱後、(2E)-3-(4-ブロモ-2-フリル)ブタ-2-エノイル アジド(700 mg)のクロロホルム (4 mL)溶液を滴下し、230 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を石油エーテルで希釈後、析出物を石油エーテルで洗浄し、標題化合物 (600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.26 (3H, s), 7.16 (1H, s), 7.86 (1H, s).【０４２７】
E) 3-ブロモ-5,7-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン
3-ブロモ-7-メチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (700 mg)のDMF (20 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、147 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。ヨードメタン (523 mg)を0 ℃で加え、反応混合物を25 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (3H, s), 3.57 (3H, s), 6.96 (1H, s), 7.53 (1H, s).【０４２８】
F) 5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ブロモ-5,7-ジメチルフロ[3,2-c]ピリジン-4(5H)-オン (326.1 mg)、シアン化銅(I) (241.5 mg)、DMA (3 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下150 ℃で1時間、170 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (117 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 188.9.【０４２９】
G) 5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボニトリル (116 mg)およびMeOH (3 mL)の混合物に硫酸 (1 mL)を室温で加え、100 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却後、8M水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。2M塩酸を加えpH=2-3とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (119 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 208.0.【０４３０】
H) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
5,7-ジメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (29.8 mg)、塩化オキサリル(0.019 mL)、THF (1.5 mL)の混合物にDMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をTHF (1.5 mL)に懸濁した。trans-4-ブトキシシクロヘキサンアミン 塩酸塩(40.9 mg)、TEA (0.08 mL)を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (18.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.93 (3H, m), 1.20-1.40 (6H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 1.95 (4H, d, J = 9.8 Hz), 2.21 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.24-3.28 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.55 (3H, s), 3.66-3.83 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.41 (1H, s), 10.79 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０４３１】
実施例291
N-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４３２】
A) メチル 5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート
メチル 1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (103.5 mg)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸(222 mg)、アセトニトリル (6.5 mL)、DMF (0.5 mL)の混合物に、酢酸銅(II) (182 mg)、ピリジン (0.081 mL)、TEA (0.14 mL)、モレキュラーシーブス3A (200 mg)を加え、室温で終夜、60 ℃で3時間半撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (41.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 313.0.【０４３３】
B) 5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸
メチル 5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキシラート (72.2 mg)、THF (0.3 mL)、MeOH (0.9 mL)の混合物に8M水酸化ナトリウム水溶液 (0.087 mL)を室温で加え、50 ℃で2時間撹拌し、1時間かけて室温に冷却した。反応混合物に2M塩酸を加えpH=2-3とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水で洗浄し、標題化合物 (56.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 299.0.【０４３４】
C) N-(2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (55.0 mg)、THF (1.5 mL)、DMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.02421 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣にTHF (1.5 mL)を加え、0 ℃に冷却した。TEA (0.09 mL)、2-(4-クロロフェニル)プロパン-2-アミン 塩酸塩(42.0 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (74.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.58 (6H, d, J = 4.9 Hz), 3.78 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, td, J = 7.6, 0.9 Hz), 7.22-7.41 (7H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.64 (1H, s), 11.21 (1H, s).【０４３５】
実施例292
5-(シアノメチル)-1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４３６】
A) 1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸(202.8 mg)のDMF (3.5 mL)溶液に室温でCDI (240 mg)を加え、窒素雰囲気下110 ℃で2時間半撹拌した。4-(モルホリン-4-イル)アニリン (226 mg)を加え、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で10分間撹拌した。析出物を濾取し、水、酢酸エチル、メタノール、THFで順次洗浄し、標題化合物 (222 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 392.1.【０４３７】
B) 5-(シアノメチル)-1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (59.0 mg)、炭酸カリウム (46.3 mg)、DMF (0.85 mL)の混合物に室温で2-ブロモアセトニトリル (0.015 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。2-ブロモアセトニトリル (0.008 mL)、炭酸カリウム (12.5 mg)、DMF (0.35 mL)を加え、さらに室温で5時間撹拌した。反応混合物に水 (5 mL)を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した。濾過物を酢酸エチル/メタノール混合溶液に懸濁し、再度濾過後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (40.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.03-3.10 (4H, m), 3.71-3.77 (4H, m), 3.82 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.92-7.00 (3H, m), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.94 (1H, s), 12.74 (1H, s).【０４３８】
実施例293
5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (105.9 mg)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸(21.0 mg)、モレキュラーシーブス3A (200 mg)、アセトニトリル (3 mL)、DMF (1 mL)の混合物に酢酸銅(II) (11 mg)、ピリジン (0.018 mL)、TEA (0.098 mL)を加え、室温で45分間撹拌した。(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (21.0 mg)、酢酸銅(II) (11 mg)、ピリジン (0.018 mL)を45分毎に3回加え、室温で1時間半撹拌した。混合物をセライト濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (20.2 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.06-3.11 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.83-3.86 (4H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.81-6.88 (2H, m), 7.06-7.15 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.46 (1H, td, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.78 (1H, s), 12.79 (1H, s).【０４３９】
実施例294
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (60.3 mg)、(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ボロン酸 (45.1 mg)、モレキュラーシーブス3A (103.0 mg)、酢酸銅(II) (24.6 mg)、TEA (0.056 mL)、ピリジン (0.0324 mL)、アセトニトリル (1 mL)、DMF (0.5 mL)の混合物を50 ℃で2時間撹拌した。(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)ボロン酸 (30.5 mg)を加え、50 ℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.96-3.07 (4H, m), 3.65-3.78 (4H, m), 3.85 (3H, s), 4.72-4.92 (2H, m), 6.88 (3H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.32 (1H, m), 7.35-7.62 (6H, m), 7.92 (1H, s), 12.91 (1H, s).【０４４０】
実施例298
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (48.5 mg)のDMF (1 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、7 mg)を0 ℃で加え、室温で15分間確認した。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.03 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で10分間撹拌後、析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた析出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (41.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.06 (4H, brs), 3.74 (4H, brs), 3.82 (3H, s), 5.06 (2H, q, J = 9.0 Hz), 6.82-7.07 (3H, m), 7.47-7.71 (3H, m), 7.93 (1H, s), 12.81 (1H, s).【０４４１】
実施例311
5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド【０４４２】
A) 2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン
2-メトキシアニリン (11.4 mL)のアセトニトリル (30 mL)溶液に炭酸カリウム (6.97 g)および3-ブロモプロパ-1-イン (1.911 mL)を0 ℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (4.06 g)を得た。
MS: [M+H]+ 162.0.【０４４３】
B) 4-ブロモ-N-(2-メトキシフェニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(2.370 g)、2-メトキシ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)アニリン (2.00 g)およびDMF (5 mL)の混合物にHATU (5.66 g)およびDIPEA (2.60 mL)を0 ℃で加えた。混合物を70 ℃で終夜撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (SiおよびNH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.58 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (1H, t, J = 2.5 Hz), 3.78 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 17.2 Hz), 4.98 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.80-6.97 (2H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, s), 10.34 (1H, brs).【０４４４】
C) 3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
4-ブロモ-N-(2-メトキシフェニル)-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド (2.58 g)、DBU (0.349 mL)、DMF (3 mL)の混合物を120 ℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、生じた沈殿物を酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (920 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.78 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.09 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.44-7.55 (1H, m), 8.14 (1H, s).【０４４５】
D) エチル 5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート
3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン(1.33 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (471.2 mg)、TEA (2 mL)、DMF (10 mL)、EtOH (10 mL)の混合物を一酸化炭素（5気圧）雰囲気下、100 ℃で7時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.13 g)を得た。
MS: [M+H]+ 328.0.【０４４６】
E) 5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
エチル 5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (189 mg)、EtOH (2 mL)、THF (2 mL)および2M水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して約半分の体積にした後、残渣を0 ℃に冷却して2M塩酸で中和した。固体を濾取した後、水で洗浄して標題化合物 (153 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 300.0.【０４４７】
F) 5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-N-(4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
5-(2-メトキシフェニル)-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(30.0 mg)、塩化オキサリル (0.013 mL)、THF (1 mL)の混合物にDMF (1滴)を室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、4-(モルホリン-4-イル)アニリン (19.65 mg)およびTEA (50.7 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (36.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.00-3.11 (4H, m), 3.66-3.76 (4H, m), 3.81 (3H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.09-7.19 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44-7.61 (4H, m), 8.53 (1H, s), 12.24 (1H, s).【０４４８】
実施例314
N-[(1S,3R)-3-ブトキシシクロペンチル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４４９】
A) tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロペンチル}カルバマート
tert-ブチル [(1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル]カルバマート (1 g) のDMF (15 mL)溶液に、 水素化ナトリウム (60%油性、261.2 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.918 g)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (977 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.53 (11H, m), 1.53-1.82 (6H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 3.57-3.73 (1H, m), 3.74-3.87 (2.6H, m), 3.92 (0.4H, d, J = 6.2 Hz), 5.40-5.72 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０４５０】
B) tert-ブチル [(1S,3R)-3-ブトキシシクロペンチル]カルバマート
tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロペンチル}カルバマート (976 mg)、10%パラジウム−炭素 (120 mg)、MeOH (12 ｍL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物 (882 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.93 (3H, m), 1.21-1.53 (15H, m), 1.53-1.80 (3H, m), 2.08 (1H, dt, J = 12.9, 6.8 Hz), 3.24-3.31 (2H, m), 3.57-3.84 (2H, m), 6.69 (1H, d, J = 7.6 Hz).【０４５１】
C) (1S,3R)-3-ブトキシシクロペンタン-1-アミン塩酸塩
tert-ブチル [(1S,3R)-3-ブトキシシクロペンチル]カルバマート (881 mg)の酢酸エチル (10 mL)溶液に、4M塩化水素−酢酸エチル溶液 (4 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、析出物を濾取、ジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (590 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.93 (3H, m), 1.23-1.39 (2H, m), 1.39-1.80 (6H, m), 1.83-1.97 (1H, m), 2.12-2.26 (1H, m), 3.25-3.49 (3H, m), 3.77-3.94 (1H, m), 7.80 (3H, brs).【０４５２】
D) N-[(1S,3R)-3-ブトキシシクロペンチル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50.4 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に塩化オキサリル (0.030 mL)およびDMF (0.01 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。塩化オキサリル (0.015 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (1.5 mL)懸濁液に(1S,3R)-3-ブトキシシクロペンタン-1-アミン塩酸塩 (52.7 mg)およびTEA (0.1 mL)を0 ℃で加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (27.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.89 (3H, m), 1.22-1.63 (6H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.83-1.98 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.40 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.29-3.35 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.05-4.20 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.66 (1H, s), 11.36 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０４５３】
実施例315
N-(cis-3-ブトキシシクロブチル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４５４】
A) tert-ブチル {cis-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロブチル}カルバマート
tert-ブチル (cis-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバマート (1 g)のDMF (15 mL)溶液に、水素化ナトリウム (60%油性、282.5 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.75 mL)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (959 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (9H, s), 1.54-1.82 (5H, m), 2.35-2.47 (2H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.73 (1.6H, dt, J = 6.0, 1.2 Hz), 3.86 (0.4H, d, J = 6.4 Hz), 5.38-5.73 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz).【０４５５】
B) tert-ブチル (cis-3-ブトキシシクロブチル)カルバマート
tert-ブチル {cis-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロブチル}カルバマート (958 mg)、10%パラジウム−炭素(200.7 mg)およびMeOH (15 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間半撹拌した。触媒を濾去後、減圧下で濃縮して標題化合物 (972 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.91 (3H, m), 1.20-1.49 (13H, m), 1.63-1.80 (2H, m), 2.36-2.47 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.43-3.62 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４５６】
C) cis-3-ブトキシシクロブタン-1-アミン塩酸塩
tert-ブチル (cis-3-ブトキシシクロブチル)カルバマート (971 mg)の酢酸エチル (10 mL)溶液に、4M 塩化水素−酢酸エチル溶液 (5 mL)を加え、60 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、析出物をヘキサンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (680 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-0.93 (3H, m), 1.22-1.38 (2H, m), 1.39-1.52 (2H, m), 1.85-2.03 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.18-3.30 (3H, m), 3.59-3.79 (1H, m), 7.96 (3H, brs).【０４５７】
D) N-(cis-3-ブトキシシクロブチル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (49 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に塩化オキサリル (0.029 mL)、DMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。塩化オキサリル (0.01 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (1.5 mL)懸濁液にcis-3-ブトキシシクロブタン-1-アミン塩酸塩 (50.3 mg)およびTEA (0.1 mL)を0 ℃で加え、室温で72時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (22.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.94 (3H, m), 1.24-1.39 (2H, m), 1.40-1.53 (2H, m), 1.65-1.82 (2H, m), 2.41 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.57-2.70 (2H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.62-3.76 (1H, m), 3.91-4.04 (4H, m), 7.24 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.67 (1H, s), 11.55 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０４５８】
実施例316
N-[rac-(1R,3S)-3-ブトキシシクロペンチル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４５９】
A) tert-ブチル {rac-(1R,3S)-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロペンチル}カルバマート
tert-ブチル [rac-(1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル]カルバマート (1 g)のDMF (15 mL)溶液に水素化ナトリウム (60%油性、258 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.678 mL)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (584 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.84 (17H, m), 2.09 (1H, dt, J = 13.2, 6.8 Hz), 3.56-3.95 (4H, m), 5.41-5.72 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.4 Hz).【０４６０】
B) rac-(1R,3S)-3-ブトキシシクロペンタン-1-アミン塩酸塩
tert-ブチル {rac-(1R,3S)-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロペンチル}カルバマート (584 mg)、10％パラジウム−炭素 (117 mg)およびMeOH (6 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に4M塩化水素−酢酸エチル溶液 (6 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、析出物をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (387 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.95 (3H, m), 1.24-1.38 (2H, m), 1.40-1.77 (6H, m), 1.82-1.96 (1H, m), 2.11-2.29 (1H, m), 3.25-3.48 (3H, m), 3.76-3.93 (1H, m), 7.99 (3H, brs).【０４６１】
C) N-[rac-(1R,3S)-3-ブトキシシクロペンチル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50.7 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に塩化オキサリル (0.035 mL)およびDMF (0.01 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (1.5 mL)懸濁液にrac-(1R,3S)-3-ブトキシシクロペンタン-1-アミン塩酸塩 (51.3 mg)およびTEA (0.1 mL)を0 ℃で加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(32 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.79-0.89 (3H, m), 1.22-1.62 (6H, m), 1.65-1.78 (2H, m), 1.83-1.98 (1H, m), 2.28 (1H, dt, J = 13.8, 6.8 Hz), 2.40 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.26-3.37 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.79-3.90 (1H, m), 3.98 (3H, s), 4.06-4.17 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.66 (1H, s), 11.36 (1H, d, J = 6.8 Hz).【０４６２】
実施例317
N-(trans-3-ブトキシシクロブチル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４６３】
A) tert-ブチル {trans-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロブチル}カルバマート
tert-ブチル (trans-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバマート (1 g)のDMF (15 mL)溶液に水素化ナトリウム (60％油性、278 mg)を0 ℃で加え、室温で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.728 mL)を加え、60 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (350 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.74 (12H, m), 2.00-2.19 (4H, m), 3.68-4.06 (4H, m), 5.35-5.77 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 6.2 Hz).【０４６４】
B) trans-3-ブトキシシクロブタン-1-アミン
tert-ブチル {trans-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロブチル}カルバマート (350 mg)、10%パラジウム−炭素 (70 mg)およびMeOH (4 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、減圧下で濃縮した。残渣に4M塩化水素−酢酸エチル溶液 (4 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (6.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87-0.96 (3H, m), 1.30-1.44 (2H, m), 1.47-1.62 (2H, m), 1.94-2.11 (2H, m), 2.22-2.40 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.62-3.76 (1H, m), 4.07-4.22 (1H, m).【０４６５】
C) N-(trans-3-ブトキシシクロブチル)-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (50.0 mg)のTHF (1.5 mL)溶液に、塩化オキサリル (0.034 mL)、DMF (0.01 mL)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (1.5 mL)懸濁液にtrans-3-ブトキシシクロブタン-1-アミン (6.0 mg)およびTEA (0.1 mL)を0 ℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.1%TFA含有アセトニトリル/0.1％TFA含有水)で精製し、標題化合物 (2.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 346.2.【０４６６】
実施例318
3-[1-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン【０４６７】
A) tert-ブチル (5-クロロピリジン-2-イル)(シアノ)アセタート
水素化ナトリウム (60％油性、3.38 g)のDMSO (75 mL)懸濁液にtert-ブチル シアノアセタート (11.9 g)を0 ℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。2,5-ジクロロピリジン (5.00 g)のDMSO (5 mL)溶液を滴下し、120 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出物を濾取し、水および石油エーテルで順次洗浄して標題化合物 (4.48 g)を得た。
MS: [M+H]+-(tBu) 196.7.【０４６８】
B) (5-クロロピリジン-2-イル)アセトニトリル
tert-ブチル (5-クロロピリジン-2-イル)(シアノ)アセタート (4.48 g)、4-メチルベンゼンスルホン酸 (3.05 g)およびアセトニトリル (60 mL)の混合物を81 ℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.41 g)を得た。
MS: [M+H]+ 152.8.【０４６９】
C) 1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル
ナトリウムアミド (537 mg)のTHF (30 mL)溶液に、(5-クロロピリジン-2-イル)アセトニトリル (1.91 g)のTHF (5 mL)溶液を窒素雰囲気下-25 ℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。-25 ℃に冷却後、2-(クロロメチル)オキシラン(1.39 g)およびナトリウムアミド (537 mg)を順次加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 208.7.【０４７０】
D) [2-(アミノメチル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)シクロプロピル]メタノール
水素化アルミニウムリチウム (500 mg)のTHF (35 mL)懸濁液に、1-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.10 g)のTHF (5 mL)溶液を0 ℃で滴下し、0 ℃で30分間撹拌した。反応混合物をTHFで希釈し、水および15％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物(1.00 g)を得た。
MS: [M+H]+ 212.7.【０４７１】
E) 1-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
[2-(アミノメチル)-2-(5-クロロピリジン-2-イル)シクロプロピル]メタノール (1.00 g)の酢酸エチル (30 mL)溶液に塩化チオニル (2.80 g)を0 ℃で加え、20 ℃で6時間撹拌した。0 ℃に冷却後、28％アンモニア水 (11.8 g)を滴下し、0 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (560 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 194.7.【０４７２】
F) 3-[1-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (300 mg)および塩化チオニル (5 mL)の混合物を76 ℃で15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、対応する酸クロリド (400 mg)を得た。1-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン (100 mg)およびジクロロメタン (10 mL)の混合物に、DIPEA (199 mg)および上記の酸クロリド (125 mg)を加え、20 ℃で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (29 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.48 (2H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 2.39 (3H, d, J = 0.4 Hz), 3.47-3.54 (3.5H, m), 3.66-3.72 (0.5H, m), 3.77-3.85 (1H, m), 3.90-3.92 (3H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.23-4.28 (0.5H, m), 4.47-4.53 (0.5H, m), 6.72 (1H, s), 6.83-6.88 (0.5H, m), 6.90 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.13-7.17 (0.5H, m), 7.46-7.60 (1H, m), 8.33-8.41 (1H, m).【０４７３】
実施例319
N-[rac-(1R,3R)-3-ブトキシシクロヘキシル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４７４】
A) rac-(1R,3R)-3-アジドシクロヘキサン-1-オール
rac-(1R,3S)-シクロヘキサン-1,3-ジオール (504.8 mg)のピリジン (12 mL)溶液に塩化チオニル (1.4 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で45分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、1M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣のDMF (10 mL)溶液にアジ化ナトリウム (706 mg)を加え、100 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (215 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (1H, d, J = 3.4 Hz), 1.47-1.81 (8H, m), 3.77-3.93 (1H, m), 4.01-4.17 (1H, m).【０４７５】
B) rac-(1R,3R)-1-アジド-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロヘキサン
rac-(1R,3R)-3-アジドシクロヘキサン-1-オール (212.8 mg)、THF (3 mL)およびDMF (1 mL)の混合物に、水素化ナトリウム (60％油性、78 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で30分間撹拌した。臭化クロチル (0.257 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (228 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40-1.74 (9H, m), 1.79 (1H, dd, J = 12.4, 3.8 Hz), 1.85-1.97 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 3.84-4.07 (2H, m), 5.50-5.78 (2H, m).【０４７６】
C) rac-(1R,3R)-3-ブトキシシクロヘキサン-1-アミン
rac-(1R,3R)-1-アジド-3-[(ブタ-2-エン-1-イル)オキシ]シクロヘキサン (225 mg)、10％パラジウム−炭素(30 mg)およびMeOH (4 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物 (177 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.88-0.95 (3H, m), 1.03-1.83 (13H, m), 1.86-2.00 (1H, m), 2.99-3.11 (1H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.58-3.66 (1H, m).【０４７７】
D) N-[rac-(1R,3R)-3-ブトキシシクロヘキシル]-1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (53.4 mg)のDMF (0.75 mL)溶液にCDI (62.9 mg)を加え、窒素雰囲気下110 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を60 ℃に冷却した後、rac-(1R,3R)-3-ブトキシシクロヘキサン-1-アミン (64.6 mg)を加え、60 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、1M塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (70.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.42 (3H, m), 1.42-1.64 (7H, m), 1.66-1.86 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.47 (3H, s), 3.63 (1H, brs), 3.98 (3H, s), 4.02-4.15 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.66 (1H, s), 11.25 (1H, d, J = 7.5 Hz).【０４７８】
実施例320
1,5,7-トリメチル-3-{1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン【０４７９】
A) tert-ブチル 1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
ジエチル亜鉛の1Mトルエン溶液 (40.7 mL)のジクロロメタン (45 mL)溶液にジヨードメタン (21.8 g)のジクロロメタン (15 mL)溶液を-40 ℃で滴下し、窒素雰囲気下-40 ℃で1時間撹拌した。トリフルオロ酢酸 (4.64 g)のジクロロメタン (15 mL)溶液を-40 ℃で滴下し、-15 ℃で1時間撹拌した。tert-ブチル 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート (1.50 g)のジクロロメタン (15 mL)溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。THF (30 mL)、二炭酸ジtert-ブチル (5.55 g)、TEA (5.14 g)およびDMAP (155 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾去した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (800 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.44 (1H, m), 0.91-0.98 (1H, m), 1.22 (12H, s), 1.41 (9H, s), 1.58-1.65 (1H, m), 3.28-3.66 (4H, m).【０４８０】
B) [3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル](トリフルオリド)ボラート
tert-ブチル 1-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (800 mg)のMeOH (20 mL)溶液にフッ化水素カリウム (1.41 g)を加え、65 ℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、析出物を石油エーテルで洗浄後、熱アセトニトリルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮して標題化合物 (650 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.43--0.39 (1H, m), 0.31-0.37 (1H, m), 0.90-0.96 (1H, m), 1.35 (9H, s), 3.05-3.14 (3H, m), 3.29-3.33 (1H, m).【０４８１】
C) 4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール
4-ブロモ-1H-ピラゾール (2.00 g)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (3.47 g)、炭酸カリウム (2.82 g)およびDMF (30 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.80 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.14 (2H, q, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J= 0.4 Hz), 8.11 (1H, s).【０４８２】
D) tert-ブチル 1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル](トリフルオリド)ボラート (300 mg)、4-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール (475 mg)、炭酸セシウム (1.01 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (76 mg)、トルエン (20 mL)および水 (2 mL)の混合物を窒素雰囲気下90 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (160 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 331.9.【０４８３】
E) 1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
tert-ブチル 1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (160 mg)および4M 塩酸−ジオキサン溶液 (5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物 (140 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 231.8.【０４８４】
F) 1,5,7-トリメチル-3-{1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (200 mg)および塩化チオニル (5 mL)の混合物を76 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、対応する酸クロリド (220 mg)を得た。1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩 (140 mg)およびジクロロメタン (10 mL)の混合物に、DIPEA (270 mg)および上記で得られた酸クロリド (220 mg)を加え、20 ℃で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (85 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.02 (2H, m), 1.56-1.75 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.25-3.30 (0.5H, m), 3.37-3.40 (3H, m), 3.42-3.54 (2.5H, m), 3.87-3.93 (3.5H, m), 4.08-4.13 (0.5H, m), 4.92-5.09 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.39-7.78 (2H, m).【０４８５】
実施例321
1,5,7-トリメチル-3-{1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン【０４８６】
A) 3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール
5-ブロモ-1H-ピラゾール (1.00 g)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (1.90 g)、炭酸カリウム (1.41 g)およびDMF (20 mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.20 g)を得た。
MS: [M+H]+ 228.7.【０４８７】
B) tert-ブチル 1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
3-ブロモ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール (508 mg)、[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル](トリフルオリド)ボラート (320 mg)、炭酸セシウム (1.08 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (81 mg)、トルエン (30 mL)および水 (3 mL)の混合物を90 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (280 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 332.1.【０４８８】
C) 1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
tert-ブチル 1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (280 mg)および4M 塩酸−ジオキサン溶液 (5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物 (240 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 231.9.【０４８９】
D) 1,5,7-トリメチル-3-{1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル}-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (200 mg)および塩化チオニル (5 mL)の混合物を76 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して対応する酸クロリド (220 mg)を得た。1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩 (140 mg)およびジクロロメタン(10 mL)の混合物にDIPEA (270 mg)および上記の酸クロリド (220 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水)で精製し、標題化合物 (22 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07-1.33 (2H, m), 1.76-1.84 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.45-3.52 (3H, m), 3.67-3.84 (2H, m), 3.85-4.01 (4H, m), 4.18-4.45 (1H, m), 4.52-4.66 (2H, m), 5.98-6.22 (1H, m), 6.68-6.74 (1H, m), 6.85-6.93 (1H, m), 7.33-7.42 (1H, m).【０４９０】
実施例322
3-[1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン【０４９１】
A) tert-ブチル 1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート
[3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル](トリフルオリド)ボラート (300 mg)、2-ブロモ-5-クロロピリミジン(401 mg)、炭酸セシウム (1.01 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (76 mg)、トルエン (30 mL)および水 (3 mL)の混合物を90 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (150 mg)を得た。
MS: [M+H]+-(tBu) 239.8.【０４９２】
B) 1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩
tert-ブチル 1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシラート (150 mg)および4M塩酸−ジオキサン溶液 (5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題化合物 (130 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 195.8.【０４９３】
C) 3-[1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニル]-1,5,7-トリメチル-1,5-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン
1,5,7-トリメチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (200 mg)および塩化チオニル (5 mL)の混合物を76 ℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、対応する酸クロリド (220 mg)を得た。1-(5-クロロピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩 (130 mg)およびジクロロメタン (10 mL)の混合物に、DIPEA (290 mg)および上記の酸クロリド (220 mg)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1％アンモニア水)で精製し、標題化合物 (42 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.53 (2H, m), 2.05-2.29 (1H, m), 2.40 (3H, s), 3.47-3.73 (4H, m), 3.79-3.86 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.15-4.50 (2H, m), 6.72 (1H, s), 6.88-6.93 (1H, m), 8.45-8.54 (2H, m).【０４９４】
実施例323
5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド【０４９５】
A) 1-メチル-4-オキソ-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボン酸 (77.8 mg)のDMF (1.5 mL)懸濁液にCDI (92.1 mg)を加え、100 ℃で4時間撹拌した。6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン (85.8 mg) を加え、80 ℃で2時間撹拌した。6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン (40 mg) を加え、80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、室温で30分間撹拌した。析出物を濾取して標題化合物 (97 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 367.0.【０４９６】
B) 5-(2-メトキシフェニル)-1-メチル-4-オキソ-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド
1-メチル-4-オキソ-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-カルボキサミド (97.6 mg)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (46 mg)、ピリジン(0.065 mL)、TEA (0.105 mL)、モレキュラーシーブス3A (148.9 mg)、アセトニトリル (1 mL)およびDMF (0.5 mL)の混合物に、酢酸銅(II) (58.3 mg)を加え、50 ℃で40分間撹拌した。(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (42.3 mg)を加え、50 ℃で3時間半撹拌した。(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (40.3 mg)を加え、50 ℃で3時間撹拌した。(2-メトキシフェニル)ボロン酸(42.9 mg)を加え、50 ℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (5.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.93 (2H, q, J = 9.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, ddd, J = 8.3, 7.5, 1.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 8.00 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 13.26 (1H, s).【０４９７】
実施例324
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド【０４９８】
A) N-[(4-メトキシフェニル)メチル]プロパ-2-イン-1-アミン
4-メトキシベンズアルデヒド (4 mL)のMeOH (16 mL)溶液にプロパ-2-イン-1-アミン (2.55 mL)を加え、室温で1時間半撹拌した。0 ℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (2.20 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ヘキサン/酢酸エチル=1/3の混合溶媒で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.94 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (1H, s), 2.25 (1H, t, J = 2.4 Hz), 3.41 (2H, d, J = 2.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.84-6.90 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m).【０４９９】
B) 4-ブロモ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (225.2 mg)、DMAP (14.3 mg)、THF (2 mL)およびDMF (0.60 mL)の混合物にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(263.8 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で20分間撹拌した。N-[(4-メトキシフェニル)メチル]プロパ-2-イン-1-アミン (220.1 mg)のTHF (1 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (308.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 347.9.【０５００】
C) 3-ブロモ-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
4-ブロモ-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド (307 mg)、DBU (38.3 mg)およびDMF (1.0 mL)の混合物を、窒素雰囲気下120 ℃で1時間半撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(218 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 347.9.【０５０１】
D) 5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
3-ブロモ-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (359.2 mg)のTHF (4 mL)溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム−塩化リチウム錯体の1M THF溶液 (2 mL)を-78 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。-78度に冷却し、ドライアイス (1.5 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えpH=2とした後、水で希釈した。析出物を濾取、水およびヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で洗浄して標題化合物 (281 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 314.0.【０５０２】
E) 5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(205.9 mg)、THF (2 mL)およびDMF (0.02 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.086 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (2 mL)溶液にTEA (0.275 mL)および4-(モルホリン-4-イル)アニリン (129 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取、水およびヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で洗浄して標題化合物 (291 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.43 (3H, s), 3.03-3.11 (4H, m), 3.71-3.77 (7H, m), 5.15 (2H, s), 6.95 (4H, dd, J = 11.9, 8.9 Hz), 7.34-7.45 (3H, m), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.46 (1H, s), 12.47 (1H, s).【０５０３】
実施例325
3-[4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル]-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸(279.5 mg)、THF (3.0 mL)およびDMF (0.02 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.117 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (3 mL)溶液にTEA (0.497 mL)および4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン塩酸塩 (244 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (396 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.49-1.73 (2H, m), 1.82 (1H, brs), 1.98 (1H, brs), 2.37 (3H, s), 3.18-3.29 (1H, m), 3.37-3.51 (2H, m), 3.68-3.73 (3H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.58-4.71 (1H, m), 4.93-5.07 (2H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 6.97-7.06 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.27-7.36 (4H, m), 8.02 (1H, s).【０５０４】
実施例326
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-3-(4-フェノキシピペリジン-1-カルボニル)ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
3-[4-(4-クロロフェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル]-5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチルピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (88.0 mg)、10％パラジウム−炭素(15 mg)、メタノール (2 mL)、THF (1 mL)および酢酸エチル (1 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (5.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.73-1.86 (1H, m), 1.89-2.16 (3H, m), 2.41 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.32-3.45 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.60 (1H, tt, J = 6.3, 3.3 Hz), 4.94-5.10 (2H, m), 6.39 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.83-7.00 (5H, m), 7.22-7.34 (4H, m), 7.91 (1H, s).【０５０５】
実施例327
7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド【０５０６】
A) 7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
5-[(4-メトキシフェニル)メチル]-7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド (300.7 mg)のトリフルオロ酢酸 (3.5 mL)溶液にアニソール (1.2 mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸 (0.674 mL)を0 ℃で加え、40 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を0 ℃で加えた。析出物を濾取し、水およびヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で順次洗浄した。得られた固体を酢酸エチル/メタノールの混合溶媒に懸濁後、析出物を濾取、ヘキサンで洗浄して標題化合物(171 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 354.1.【０５０７】
B) 7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
7-メチル-N-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-4-オキソ-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド (24.2 mg)のDMF (0.7 mL)溶液に、水素化ナトリウム (60％油性、4.0 mg)を0 ℃で加え、0 ℃で15分間撹拌した。2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.015 mL)を加え、室温で2時間半撹拌した。反応混合物にMeOHを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物 (1.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.46 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.02-3.12 (4H, m), 3.68-3.81 (4H, m), 4.99 (2H, q, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, s), 12.09 (1H, s).【０５０８】
実施例337
7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド【０５０９】
A) N-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン
3-ブロモプロパ-1-イン (1 g)、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン (6.38 g)およびアセトニトリル (10 mL)の混合物に、炭酸カリウム (2.26 g)を加え、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.31 g)を得た。
MS: [M+H]+ 229.9.【０５１０】
B) 4-ブロモ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-N-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド
4-ブロモ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 (558 mg)のTHF (5 mL)懸濁液に塩化オキサリル (0.332 mL)およびDMF (0.1 mL)を0 ℃で加え、0 ℃で1時間撹拌した。塩化オキサリル (0.415 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (3 mL)懸濁液にTEA (1.6 mL)およびN-(プロパ-2-イン-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アニリン (760 mg)のTHF (5 mL)溶液を0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (584 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (1H, t, J = 2.5 Hz), 4.11 (1H, d, J = 18.7 Hz), 4.63-4.84 (2H, m), 4.92 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.86-7.33 (4H, m), 7.78 (1H, brs), 13.26 (1H, brs).【０５１１】
C) 3-ブロモ-7-メチル-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン
4-ブロモ-N-(プロパ-2-イン-1-イル)-N-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド (820 mg)、DBU (0.1 mL)およびDMF (3 mL)の混合物を110 ℃で1時間半撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (578 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, d, J = 0.8 Hz), 4.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.17-7.26 (1H, m), 7.34-7.42 (1H, m), 7.43-7.57 (2H, m), 8.15 (1H, s).【０５１２】
D) エチル 7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート
3-ブロモ-7-メチル-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]ピラゾロ[1,5-a]ピラジン-4(5H)-オン (520 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン錯体 (106.6 mg)、DMF (6 mL)およびEtOH (6 mL)の混合物を0.5 MPaの一酸化炭素雰囲気下、100 ℃で5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (257 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 396.0.【０５１３】
E) 7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸
エチル 7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキシラート (257.2 mg)、THF (1 mL)およびMeOH (2 mL)の混合物に8M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.244 mL)を加え、60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に6M 塩酸および水を加え、0 ℃で10分間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物 (233 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 368.0.【０５１４】
F) 7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-N-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (30.0 mg)、塩化オキサリル (0.011 mL)およびTHF (1 mL)の混合物にDMFを1滴加え、室温で2時間撹拌した。塩化オキサリル (0.011 mL)およびDMFを1滴加え、室温で30分間撹拌した。0 ℃に冷却後、6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン (18.83 mg)およびTEA (0.057 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取、水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した。固体をDMSO (2 mL)に懸濁後、酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (18.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.49 (3H, m), 4.81-5.02 (4H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.41-7.50 (1H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.59 (1H, s), 12.45 (1H, s).【０５１５】
実施例340
N-[4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル]-7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボキサミド
7-メチル-4-オキソ-5-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-3-カルボン酸 (32.0 mg)、THF (1 mL)およびDMF (0.01 mL)の混合物に塩化オキサリル (0.011 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣のTHF (0.5 mL)溶液にTEA (0.03 mL)および2-(4-アミノフェニル)プロパン-2-オール (15.81 mg)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取、水およびヘキサン/酢酸エチルで洗浄して標題化合物 (23.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39 (6H, s), 2.48 (3H, brs), 4.88 (2H, q, J = 8.8 Hz), 4.95 (1H, s), 7.24-7.34 (2H, m), 7.37-7.50 (3H, m), 7.51-7.63 (4H, m), 8.57 (1H, s), 12.35 (1H, s).【０５１６】
実施例344
N-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド【０５１７】
A) 8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン
4-アミノ-5-メチルピリミジン-2(1H)-オン (10 g)、酢酸ナトリウム (16.4 g)および水 (100 mL)の混合物に40%クロロアセトアルデヒド水溶液(31.4 g)を加え、80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (10.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 149.8.【０５１８】
B) 3-ヨード-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン
8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (3.00 g)のDMF (40 mL)溶液にN-ヨードコハク酸イミド (4.53 g)を0 ℃で30分間以上かけて加え、室温で15時間半撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、0.1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 275.7.【０５１９】
C) 3-ヨード-6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン
3-ヨード-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (2.70 g)のDMF (30 mL)溶液に炭酸カリウム (1.76 g)およびヨードメタン (1.67 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をトルエンに懸濁し、減圧下で濃縮して標題化合物 (1.90 g)を得た。
MS: [M+H]+ 289.6.【０５２０】
D) メチル 6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート
3-ヨード-6,8-ジメチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (1.90 g)、TEA (1.33 g)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (481 mg)、MeOH (100 mL)およびDMSO (20 mL)の混合物を50 psiの一酸化炭素雰囲気下、30 ℃で16時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (1.25 g)を得た。
MS: [M+H]+ 221.8.【０５２１】
E) N-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド
メチル 6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート (150 mg)、2-(ベンジルオキシ)アニリン (135 mg)、トリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液 (0.34 mL)およびトルエン (5 mL)の混合物を15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.225%ギ酸含有アセトニトリル/0.225%ギ酸含有水)で精製し、標題化合物 (112 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 3.32 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.96-7.07 (3H, m), 7.27-7.39 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.35 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.04 (1H, brs).【０５２２】
実施例346
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド【０５２３】
A) 6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸
メチル 6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート (300 mg)、ヨウ化リチウム (908 mg)およびピリジン (8 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを加えた。水層を分離し、1M塩酸を加えpH=4とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して標題化合物 (200 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 207.8.【０５２４】
B) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド
6,8-ジメチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸 (70 mg)、trans-4-ブトキシシクロヘキサン-1-アミン (65 mg)、DIPEA (87 mg)、HATU (193 mg)およびDMF (3 mL)の混合物を15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (40 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31-1.58 (8H, m), 2.01-2.13 (4H, m), 2.30 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.21-3.30 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.58 (3H, s), 3.90-3.96 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.24 (1H, s), 9.95 (1H, d, J= 7.2 Hz).【０５２５】
実施例349
N-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド【０５２６】
A) 6-(2-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン
8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (2.00 g)、(2-メトキシフェニル)ボロン酸 (4.08 g)、酢酸銅(II) (4.87 g)、モレキュラーシーブス4A (8.00 g)、ピリジン (2.12 g)、TEA (2.71 g)およびジクロロメタン (60 mL)の混合物を15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンおよび水を加え、不溶物を濾過した。濾液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (800 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 255.9.【０５２７】
B) 3-ヨード-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン
6-(2-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (800 mg)のDMF (15 mL)溶液にN-ヨードコハク酸イミド (846 mg)を加え、15 ℃で15時間撹拌した。反応混合物に0.1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取、水および石油エーテル/酢酸エチル=5/1の混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (1.07 g)を得た。
MS: [M+H]+ 382.【０５２８】
C) メチル 6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート
3-ヨード-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチルイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5(6H)-オン (1.07 g)、TEA (568 mg)、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) (205 mg)、DMSO (10 mL)およびMeOH (50 mL)の混合物を50 psiの一酸化炭素雰囲気下、30 ℃で16時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (750 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 313.8.【０５２９】
D) N-[2-(ベンジルオキシ)フェニル]-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド
メチル 6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート (70 mg)、2-(ベンジルオキシ)アニリン (50 mg)、トリメチルアルミニウムの2Mトルエン溶液 (0.13 mL)およびトルエン (3 mL)の混合物を窒素雰囲気下、15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (48 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.79 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.87-6.92 (2H, m), 6.95-7.02 (2H, m), 7.07 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.13-7.24 (3H, m), 7.25-7.33 (3H, m), 7.47 (1H, td, J= 8.0, 1.2 Hz), 8.35-8.41 (2H, m), 11.75 (1H, brs).【０５３０】
実施例351
N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド【０５３１】
A) 6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸
メチル 6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキシラート (200 mg)、ヨウ化リチウム (427 mg)およびピリジン (5 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルを加え、水層を分離した。水層に1M塩酸を加えpH=4とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮して標題化合物 (160 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 299.8.【０５３２】
B) N-(trans-4-ブトキシシクロヘキシル)-6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボキサミド
6-(2-メトキシフェニル)-8-メチル-5-オキソ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-c]ピリミジン-3-カルボン酸 (80 mg)、trans-4-ブトキシシクロヘキサン-1-アミン (50 mg)、DIPEA (70 mg)、HATU (150 mg)およびDMF (3 mL)の混合物を15 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で濃縮した、残渣を分取高速液体クロマトグラフィー (0.05%アンモニア水含有アセトニトリル/0.1%アンモニア水) で精製し、標題化合物 (61 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24-1.41 (6H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.96-2.36 (4H, m), 2.33 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.13-3.20 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.83-3.94 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J= 7.6, 1.2 Hz), 7.49 (1H, td, J= 8.0, 1.6 Hz), 8.30 (1H, s), 9.77 (1H, d, J = 7.2 Hz).【０５３３】
実施例化合物を以下の表１−１〜表１−４５に示す。表中のＭＳは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例６〜９２、９４〜９７、９９、１００、１０２、１０４〜１０６、１０８〜１１６、１１８〜２０７、２０９〜２７０、２７３〜２７６、２７８〜２８０、２８２、２８５、２８６、２８８〜２９０、２９５〜２９７、２９９〜３１０、３１２、３１３、３２８〜３３６、３３８、３３９、３４１〜３４３、３４５、３４７、３４８、３５０、３５２および３５３の化合物を製造した。【０５３４】
【表１−１】
2019151269.tif 000065
【０５３５】
【表１−２】
2019151269.tif 000066
【０５３６】
【表１−３】
2019151269.tif 000067
【０５３７】
【表１−４】
2019151269.tif 000068
【０５３８】
【表１−５】
2019151269.tif 000069
【０５３９】
【表１−６】
2019151269.tif 000070
【０５４０】
【表１−７】
2019151269.tif 000071
【０５４１】
【表１−８】
2019151269.tif 000072
【０５４２】
【表１−９】
2019151269.tif 000073
【０５４３】
【表１−１０】
2019151269.tif 000074
【０５４４】
【表１−１１】
2019151269.tif 000075
【０５４５】
【表１−１２】
2019151269.tif 000076
【０５４６】
【表１−１３】
2019151269.tif 000077
【０５４７】
【表１−１４】
2019151269.tif 000078
【０５４８】
【表１−１５】
2019151269.tif 000079
【０５４９】
【表１−１６】
2019151269.tif 000080
【０５５０】
【表１−１７】
2019151269.tif 000081
【０５５１】
【表１−１８】
2019151269.tif 000082
【０５５２】
【表１−１９】
2019151269.tif 000083
【０５５３】
【表１−２０】
2019151269.tif 000084
【０５５４】
【表１−２１】
2019151269.tif 000085
【０５５５】
【表１−２２】
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【０５５６】
【表１−２３】
2019151269.tif 000087
【０５５７】
【表１−２４】
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【０５５８】
【表１−２５】
2019151269.tif 000089
【０５５９】
【表１−２６】
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【０５６０】
【表１−２７】
2019151269.tif 000091
【０５６１】
【表１−２８】
2019151269.tif 000092
【０５６２】
【表１−２９】
2019151269.tif 000093
【０５６３】
【表１−３０】
2019151269.tif 000094
【０５６４】
【表１−３１】
2019151269.tif 000095
【０５６５】
【表１−３２】
2019151269.tif 000096
【０５６６】
【表１−３３】
2019151269.tif 000097
【０５６７】
【表１−３４】
2019151269.tif 000098
【０５６８】
【表１−３５】
2019151269.tif 000099
【０５６９】
【表１−３６】
2019151269.tif 000100
【０５７０】
【表１−３７】
2019151269.tif 000101
【０５７１】
【表１−３８】
2019151269.tif 000102
【０５７２】
【表１−３９】
2019151269.tif 000103
【０５７３】
【表１−４０】
2019151269.tif 000104
【０５７４】
【表１−４１】
2019151269.tif 000105
【０５７５】
【表１−４２】
2019151269.tif 000106
【０５７６】
【表１−４３】
2019151269.tif 000107
【０５７７】
【表１−４４】
2019151269.tif 000108
【０５７８】
【表１−４５】
2019151269.tif 000109
【０５７９】
試験例
グルコシルセラミド低下アッセイ
変異したグルコシルセラミダーゼを含むGBA変異ヒト線維芽細胞を用いて、グルコシルセラミドの低下に被検化合物が及ぼす影響を評価した。
GBA変異ヒト線維芽細胞GM008760 (Coriel Institute社)を、96穴マルチウェルプレートに5,000細胞/ 100 μL培養液/ 穴の密度で播種した。培養液は、GlutaMAX (Thermo Fishcer Scientific社)、ペニシリン-ストレプトマイシン、およびウシ胎児血清を15%添加したMinimum Essential Media (Thermo Fishcer Scientific社)を用いた。2日間培養後、培養液で希釈した被検化合物の10mM DMSO溶液を、96穴プレートに100 μLずつ添加し、被検化合物最終濃度を10μMとした。被検化合物存在下で細胞を4日間培養後、培養液を除き、96穴プレートに接着している細胞をリン酸緩衝液（ThermoFisher Scientific社、製品番号14190-144）で洗浄した。エタノール50%、イソプロパノール50%から成る溶媒を100μLずつ96穴プレートに添加し、ピペッティングにより細胞内の脂質を溶解させた。内部標準としてN-Octadecanoyl-D35-psychosine (50 ng/mL, Matreya LLC Inc.)を溶解させたエタノール50%、イソプロパノール50%混液をサンプルに対し等量添加し、その遠心上清2.5μLを被検化合物群とした。
上記と同様にして、被検化合物の10mM DMSO溶液の代わりにDMSOを用いることでControl群を調製した。
被検化合物群およびControl群について、Rapidfire-MS/MS (API-5000, Turbo-ESI, SRM)を用いてグルコシルセラミド[GlcCer (C16:0)]およびセラミド[Cer (C16:0)] のモル濃度をそれぞれ定量し、下記計算式により、control群に対する被検化合物群のグルコシルセラミド低下作用を評価した。
(被検化合物群のGlcCer／Cer)/(Control群のGlcCer／Cer) x 100
（式中、GlcCer／Cerはセラミドのモル濃度に対するグルコシルセラミドのモル濃度の比を示す。）
本試験において、前記計算式で得られる数値が小さければ、被検化合物によりグルコシルセラミドがセラミドへ代謝される、あるいはセラミドからグルコシルセラミドの合成を阻害する、すなわち、被検化合物がグルコシルセラミド低下作用を有すると言える。
結果を以下の表２−１および表２−２に示す。【０５８０】
【表２−１】
2019151269.tif 000110
【０５８１】
【表２−２】
2019151269.tif 000111
【０５８２】
表２−１および表２−２に示されるように、被検化合物群ではcontrol群と比較してGlcCer／Cerが低いことから、本発明の化合物がグルコシルセラミド低下作用を有することが確認された。【０５８３】
製剤例
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース              ７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
１カプセル                  １８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。【０５８４】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物      １０ｍｇ
（２）ラクトース                    ３５ｍｇ
（３）コーンスターチ              １５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース              ３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ５ｍｇ
１錠                ２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０５８５】
本発明によれば、優れたグルコシルセラミド低下作用（例、グルコシルセラミド代謝促進作用、グルコシルセラミド合成阻害作用、グルコシルセラミド異化促進作用等）を有し、ライソゾーム病（例、ゴーシェ病）、神経変性疾患（例、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症）等の予防または治療剤として有用であると期待される化合物を提供できる。【０５８６】
本出願は、日本で２０１８年１月３１日に出願された特願２０１８−０１５２６４号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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