(57)【要約】【課題】脈管異常を治療できる外用剤を提供することを課題とする。【解決手段】シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを経皮または経粘膜投与することにより、脈管異常（脈管奇形と脈管腫瘍）を治療することができる。シロリムス誘導体は、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムス等である。シロリムスおよびシロリムス誘導体を含有する外用剤は、治療効果と安全性に優れている。【選択図】なし
2020175131.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する脈管異常治療用外用剤。
【請求項２】
前記脈管異常が、脈管奇形である、請求項１に記載の外用剤。
【請求項３】
前記脈管奇形が、血管奇形および／または病態に血管奇形が含まれる疾患である、請求項２に記載の外用剤。
【請求項４】
前記シロリムス誘導体が、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１〜３のいずれか１に記載の外用剤。
【請求項５】
ゲル剤である、請求項１〜４のいずれか１に記載の外用剤。
【請求項６】
アルコールを含有する、請求項１〜５のいずれか１に記載の外用剤。
【請求項７】
前記アルコールがエタノールまたはイソプロパノールである、請求項６に記載の外用剤。
【請求項８】
エチレングリコールエーテルを含有する請求項１〜４に記載の外用剤。
【請求項９】
有効成分の濃度が０．０４〜０．８重量％である、請求項１〜８のいずれか１に記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脈管異常の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
脈管異常は、脈管腫瘍(vascular tumors)と脈管奇形の二群に大別される。脈管腫瘍(vascular tumors)と脈管奇形の大半は原因不明で根本的な治療法が確立していない。脈管腫瘍と脈管奇形は、慣用的に血管腫と呼ばれることが多いが、脈管異常診療の国際学会が提唱しているISSVA (the International Society for the Study of Vascular Anomalies) 分類では、両者は別の疾患に分類されている。この分類は、国際的に標準化されつつあるが、現在も従来からの慣用的用語もしばしば使用されている。例えば、いちご状血管腫は、ISSVA分類では乳児血管腫である。また、単純性血管腫、毛細血管拡張症、ポートワイン斑、リンパ管腫、海綿状血管腫、静脈性血管腫、筋肉内血管腫、滑膜血管腫および動脈血管腫は、ISSVA分類では脈管奇形に分類される。【０００３】
一般に「血管腫」と診断されるもので最も頻度の高いのは、乳児血管腫であり、多くは小児期に自然消退するが瘢痕を残す。一方、血管奇形は自然消退することはなく、病態が進行すると疼痛、潰瘍、患肢の成長異常、機能障害、整容上の問題等をきたす。脈管奇形は、動脈、静脈、毛細血管、リンパ管といった構成要素により細分され、その混合型も存在する。さらに他臓器の異常を伴うことも多い。脈管奇形には、病変が小さく切除治療が可能なものから、多発性あるいは巨大で周囲組織に浸潤し治療抵抗性を示す難治性のものまで含まれる（非特許文献１）。【０００４】
本発明者等は、シロリムス（ラパマイシン）を含む外用剤を使用することにより結節性硬化症に伴う皮膚病変の治療が可能であることを見出し医薬品として開発した（特許文献１）。また、シロリムスが発汗を抑制すること（特許文献２）、ファブリー病の治療に用いることができることを見出した（特許文献３）。さらにシロリムスを含む外用剤により神経線維腫の治療が可能であることを見出した（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開２０１２／１０５５２１号公報
【特許文献２】国際公開２０１５／１９９２４８号公報
【特許文献３】国際公開２０１７／１５４６７５号公報
【特許文献４】国際公開２０１６／１５２５１９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】血管腫・血管奇形・リンパ管奇形  診療ガイドライン2017
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、脈管異常を治療するための外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題に鑑み鋭意検討した結果、脈管異常の治療にはシロリムスおよびシロリムス誘導体を含有する外用剤が有効であることを見出し、本発明を完成するにいたった。【０００９】
１．シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する脈管異常治療用外用剤。
２．前記脈管異常が、脈管奇形である、前項１に記載の外用剤。
３．前記脈管奇形が、血管奇形および／または病態に血管奇形が含まれる疾患である、前項２に記載の外用剤
４．前記シロリムス誘導体が、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、前項１〜３のいずれか１に記載の外用剤。
５．ゲル剤である、前項１〜４のいずれか１に記載の外用剤。
６．アルコールを含有する、前項１〜５のいずれか１に記載の外用剤。
７．前記アルコールがエタノールまたはイソプロパノールである、前項６に記載の外用剤。
８．エチレングリコールエーテルを含有する前項１〜４に記載の外用剤。
９．有効成分の濃度が０．０４〜０．８重量％である、前項１〜８のいずれか１に記載の外用剤。
１０．シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを経皮投与または経粘膜投与することによる脈管異常の治療方法。
１１．経皮投与である前項１０の治療方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の外用剤は、脈管異常の症状の憎悪を抑制する効果、症状を改善する効果を奏する。本発明の外用剤は、細胞増殖抑制作用、ＶＥＧＦ産生抑制作用およびＨＩＦ‐１α産生抑制作用等を有し、神経系にも作用することによって、血管内皮細胞の増殖を抑制する効果、脈管の新生を抑制する効果および脈管の拡張（血管やリンパ管径の増大）を抑制する効果を奏する。本発明の外用剤はこれらの効果を奏することから、血管腫を縮小させ、脈管奇形における脈管新生（特に血管新生）を抑制し、血管の増加や拡張に伴う紅斑や病変部の色調を消退させることができる。【００１１】
本発明の脈管異常治療用外用剤は、投与が簡便で患者の自宅等で投与可能であり頻回な通院が不必要である。さらに、病変部に直接投与でき、病変部における有効成分の濃度を高く保持することができる。また、病変部に有効成分が高濃度に存在しても、血中の有効成分濃度は比較的低く保たれ、生体への悪影響や副作用が少なく安全な治療を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、血管拡張や表皮下の毛細血管の増加による紅斑が観察される患者２人にシロリムス含有ゲル剤を投与した結果を示す写真である。
【図２】図２（ａ）はヒト血管肉腫由来血管内皮細胞に対するシロリムスの細胞増殖抑制作用を示すグラフである。図２（ｂ）は正常ヒト血管内皮細胞に対するシロリムスの細胞増殖抑制作用を示すグラフである。正常ヒト血管内皮細胞に比較して内皮細胞の増殖が盛んな腫瘍由来の血管内皮細胞にシロリムスは有効であり、シロリムスの濃度依存性に細胞の増殖を抑制する。
【図３】図３は、ヒト血管肉腫由来血管内皮細胞にシロリムスを添加し、４８時間培養した後の細胞の増殖状態を示した顕微鏡写真（Bright-field Imaging）である。
【図４】図４は、正常ヒト血管内皮細胞にシロリムスを添加し、９６時間培養した後の細胞の増殖状態を示した顕微鏡写真（Bright-field Imaging）である。
【図５】図５は、（ａ）ヒト正常線維芽細胞（ｂ）乳児由来正常線維芽細胞（ｃ）ＨａＣａＴ細胞（ｄ）結節性硬化症患者由来血管線維腫細胞および（ｅ）神経線維腫症1型患者由来神経線維腫細胞に、シロリムス（２０ｎＭ）を加え、２４〜７２時間後にＶＥＧＦの蛋白質量を測定した結果を示すグラフである。横軸は、シロリムス添加後の時間である。■はシロリムス２０ｎＭ添加、□はコントロール（シロリムス無添加）を示す。
【図６】図６は、シロリムスゲル投与前と１２週投与後の患者Ａの顔面の写真である。
【図７】図７は、シロリムスゲル投与前と１２週投与後の患者Ｂのペニスと陰嚢の写真であり、上段は正面からの写真、下段は同部位の斜め方向からの写真である。
【図８】図８は、シロリムスゲル投与前と１２週投与後の患者Ｂの臀部の写真である。
【図９】図９は、シロリムスゲル投与前と１２週投与後の患者Ｂの足底の写真である。
【図１０】図１０は、シロリムスゲル投与前と１２週投与後の患者Ｃの大腿部の写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は以下に説明した実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲において種々の変更が可能である。異なる実施形態や実施例に、それぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態や実施例についても、本発明の技術的範囲に含まれる。
【００１４】
本発明に係る脈管異常治療用外用剤は、シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する。 
【００１５】
前記シロリムス誘導体は、特に限定されないが、例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムスを挙げることができる。これらは、シロリムスの基本骨格とほぼ同じ基本骨格を有しており、シロリムスと同等の生理活性を有することが知られている。したがって、これらのシロリムス誘導体も、シロリムスと同様に、本発明の一実施形態に係る有効成分として用いることができる。 
【００１６】
シロリムスは、結節性硬化症等の外用治療薬としてすでに用いられており、臨床における安全性が確認されている。よって、より好ましい有効成分としては、シロリムスである。
【００１７】
本発明に係る脈管異常治療用外用剤は、脈管異常の患者に発症する様々な症状の改善、症状の憎悪の抑制および病状の進行の抑制に用いることができる。本発明における脈管異常は「血管腫・血管奇形・リンパ管奇形  診療ガイドライン2017」に基づいて診断される疾患である。脈管異常の症状としては、例えば、疼痛、潰瘍、出血、患肢の成長異常、機能障害、整容上の問題等が挙げられる。脈管異常が全身に拡大すれば、全身の循環状態に異常をきたし、心肥大、心不全などの原因になり、生命予後にも関係する。 
【００１８】
脈管異常には、脈管奇形と脈管腫瘍（血管腫）が含まれ、本発明の外用剤は、脈管奇形および/または脈管腫瘍（血管腫）の治療に用いることができる。脈管腫瘍（血管腫）には乳児血管腫や血管肉腫等が含まれる。
【００１９】
本発明の外用剤は、好適には、脈管奇形の治療に用いることができる。脈管奇形は、単純型、混合型、主幹型、関連症候群の４つの枠組みに分類される。本発明の外用剤は、これらの枠組みに含まれるすべての脈管奇形を治療することができる。単純型には、毛細血管奇形、静脈奇形、リンパ管奇形および動静脈奇形が含まれる。混合型は複数の脈管成分が混在したもので、種々の組み合わせが挙げられる。主幹型は、解剖学的名称を有するような血管やリンパ管の欠損、起始・走行異常、低形成、狭窄・拡張・瘤化・短絡、胎生期血管遺残が含まれる。関連症候群には、脈管奇形に加えて、脚長差や片側肥大など軟部組織や骨格異常を合併するものが含まれている。関連症候群には、クリッペル・トレノネー・ウェーバー症候群、クリッペル・トレノネー症候群、パークスウェーバー症候群、Servelle-Martorell症候群、Sturge-Weber syndrome症候群、CLOVE症候群、およびProteus症候群等が含まれる。
【００２０】
本発明の外用剤は、好適には血管奇形（毛細血管奇形、静脈奇形、および動静脈奇形）および／または病態に血管奇形が含まれる疾患の治療用外用剤であり得る。本明細書において、病態に血管奇形が含まれる疾患とは、混合型、主幹型、関連症候群の疾患において、血管奇形を伴う疾患を意味する。
【００２１】
また、本明細書において、血管奇形には、従来の疾患名である、単純性血管腫、毛細血管拡張症、ポートワイン斑、海綿状血管腫、静脈性血管腫、筋肉内血管腫、滑膜血管腫、動脈血管腫等が含まれ、リンパ管奇形には、従来の疾患名であるリンパ管腫等が含まれる。
【００２２】
本明細書において「治療用外用剤」とは、例えば、以下の類型に含まれる効果を奏する外用剤である。
（１）疾患に係る１つ以上の症状の発症を予防する。または発症リスクを低減する。
（２）疾患に係る１つ以上の症状の再発を予防する、または再発リスクを低減する。
（３）疾患に係る１つ以上の症状を緩和させる、または症状を消失させる。
（４）疾患に係る１つ以上の症状の憎悪を抑制、または進行を抑制する。
（５）疾患に係る１つ以上の症状の憎悪の進行速度を低減する。
【００２３】
本発明の脈管異常治療用外用剤は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物に対して用いることができる。ヒトを除く哺乳類としては、例えば、ウシ、イノシシ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの偶蹄類、ウマなどの奇蹄類、マウス、ラット、ハムスター、リスなどのげっ歯類、ウサギなどのウサギ目、イヌ、ネコ、フェレットなどの食肉類などが挙げられる。また、これらの非ヒト動物としては、好適には、家畜またはコンパニオンアニマル（愛玩動物）でありうる。
【００２４】
本発明の外用剤は、経皮投与、経粘膜投与がより好ましく、経皮投与がさらに好ましい。
【００２５】
本発明の外用剤は病変部における有効成分の濃度を高く保ち、血中への移行が少ないため、治療効果と安全性に優れている。
【００２６】
本出願は、シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを経皮投与または経粘膜投与することによる脈管異常の治療方法の発明にも係るものである。より好ましい投与方法は経皮投与である。脈管異常の治療方法の実施形態は脈管異常治療用外用剤の実施形態と同様である。 
【００２７】
本発明の外用剤の剤形としては、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、貼付剤、パップ剤、リニメント剤、およびローション剤等が挙げられる。ゲル剤およびクリーム剤は、皮膚組織に有効成分が吸収され易く、より好ましい剤形である。 
【００２８】
本発明の外用剤に含有される有効成分の量は、特に限定されない。有効成分の血液中への移行を抑え、かつ、病変部の有効成分の濃度を治療有効濃度にまで高めることによって、全身性の副作用を抑え、かつ、治療効果を得るという観点から、以下の濃度が好適である。 
【００２９】
前記有効成分の濃度の下限は、外用剤の総重量を基準として、０．０１重量％以上、０．０２重量％以上、０．０３重量％以上、０．０４重量％以上、０．０５重量％以上、０．０６重量％以上、０．０７重量％以上、０．０８重量％以上、０．０９重量％以上、０．１重量％以上でありうる。 
【００３０】
前記有効成分の濃度の上限は、外用剤の総重量を基準として、２．０重量％以下、１．５重量％以下、１．０重量％以下、０．９重量％以下、０．８重量％以下、０．７重量％以下、０．６重量％以下、０．５重量％以下、０．４重量％以下、０．３重量％以下、０．２５重量％以下、０．２重量％以下でありうる。 
【００３１】
前記有効成分の濃度は、例えば、外用剤の総重量を基準として、０．０１〜２．０重量％が好ましく、０．０３〜１．０重量％がより好ましく、０．０４〜０．８重量％がより好ましく０．０５〜０．４重量％がより好ましい。
【００３２】
生体における単位表面積あたりの、シロリムスまたはシロリムス誘導体の１日あたりの投与量は特に限定されない。 
【００３３】
例えば、前記投与量の下限は、１日あたり０．０００１ｍｇ／ｃｍ２以上、０．０００２ｍｇ／ｃｍ２以上、０．０００５ｍｇ／ｃｍ２以上、０．００１ｍｇ／ｃｍ２以上、０．００２ｍｇ／ｃｍ２以上、０．００３ｍｇ／ｃｍ２以上でありうる。 
【００３４】
例えば、前記投与量の上限は、１日あたり２ｍｇ／ｃｍ２以下、１ｍｇ／ｃｍ２以下、０．５ｍｇ／ｃｍ２以下、０．０５ｍｇ／ｃｍ２以下、０．０４ｍｇ／ｃｍ２以下、０．０３ｍｇ／ｃｍ２以下でありうる。 
【００３５】
前記投与量は、例えば、０．０００１〜２ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは０．０００２〜１ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．０００５〜０．５ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．００１〜０．０５ｍｇ／ｃｍ２である。上述した量のシロリムスまたはシロリムス誘導体を、塗布などにより１日に１回投与、または複数回に分けて投与すればよい。換言すれば、本発明の一実施形態に係る外用剤は、上述した投与量を実現できるものであることが好ましい。
【００３６】
外用剤の調製方法として、以下のものが挙げられる。（ｉ）シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有している溶液をゲル化することにより、ゲル剤を調製しうる。（ｉｉ）軟膏基剤とシロリムスまたはシロリムス誘導体とを混合することにより、軟膏剤を調製しうる。（ｉｉｉ）貼付剤、パップ剤、リニメント剤、ローション剤およびクリーム剤は、周知の方法に従って調製しうる。 
【００３７】
以下に、ゲル剤、軟膏剤およびクリーム剤について具体的に説明する。
【００３８】
（１）ゲル剤 
【００３９】
本発明の脈管異常治療用外用剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有するゲル剤でありうる。 
【００４０】
シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有している溶液をゲル化する場合には、当該溶液を、ゲル化誘導剤を用いてゲル化すればよい。ゲル化誘導剤として、例えば、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、水酸化アルミニウム、ベントナイトなどが挙げられる。 
【００４１】
カルボキシビニルポリマーの具体的な構成は、特に限定されず、カーボポール（登録商標）、ハイビスワコー（登録商標）、アクペック（登録商標）を用いることができる。外用剤として塗布した場合の質感の良さの観点から、これらの中では、カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦまたはカーボポール（登録商標）９８０が好ましい。 
【００４２】
例えば、カーボポール（登録商標）を用いる場合、まず、シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有している溶液にカーボポール（登録商標）を添加する。さらに、ｐＨ調整剤（例えばトリスヒドロキシメチルアミノメタン、トリエタノールアミン）を添加することによって、前記溶液のｐＨを中性に調整する。これによって、前記溶液のゲル化を誘導できる。 
【００４３】
本発明の一実施形態に係るゲル剤は、好適にはアルコールを含有する。アルコールを含有することにより、ゲル剤に含まれる有効成分を効率よく皮膚組織に吸収させ、患部へ到達させることができる。アルコールの例としては、エタノールおよびイソプロパノールを挙げることができる。有効成分をより効率よく皮膚組織に吸収させるという観点から、エタノールが好ましい。 
【００４４】
前記アルコールの量は、特に限定されず、シロリムスまたはシロリムス誘導体を十分に溶解することができる量であればよい。例えば、前記アルコールの重量はシロリムスまたはシロリムス誘導体の重量の１００〜３００倍でありうるし、１２０〜２５０倍でもありうる。外用剤の総重量を基準とした場合は、アルコール量は２０重量％以上が好ましい。より好ましくは、３０重量％以上、さらに好ましくは４０重量％以上が好ましい。アルコール量が６０重量％以下ならば、製剤からアルコールが過度に蒸発することがなく、安定した有効成分濃度の製剤を保存（保管）する事ができる。よって、アルコール量は、より好ましくは、５０重量％前後（４５〜５５％）である。 
【００４５】
有効成分が十分に溶解するアルコール量を含有することにより、有効成分をより効率よく皮膚組織に吸収させることができる。５０重量％以下である限りは、アルコールの量が多いほど有効成分が十分に溶解するため、より効率よく皮膚組織に吸収させることができる。 
【００４６】
ゲル剤に含まれるゲル化剤の量は、特に限定されず、シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有している溶液がゲル化するために十分な量であればよい。ゲル剤に含まれるゲル化剤の量は、例えば、ゲル剤の総重量を基準として、１．５重量％以上でありうる。より具体的には、ゲル剤の総重量を基準として、１．５〜２０重量％、１．５〜１５重量％、１．５〜１０重量％、１．５〜５重量％、または、１．５〜２．５重量％でありうる。 
【００４７】
ゲル剤に含まれるｐＨ調整剤（中和剤）の量は、特に限定されず、溶媒およびゲル化剤の量に応じて適宜設定しうる。ゲル剤に含まれるｐＨ調整剤の量は、例えば、ゲル剤の総重量を基準として、０．５〜５．０重量％、０．５〜２．５重量％、または、０．５〜１．０重量％でありうる。 
【００４８】
例えば、ゲル化を誘導する成分として、ゲル化誘導剤（カーボポール（登録商標）など）と、ｐＨ調整剤（トリスヒドロキシメチルアミノメタンなど）とを用いる場合、ゲル化誘導剤の量は、外用剤の総重量を基準として、例えば１．６重量％であり、ｐＨ調整剤の量は、外用剤の総重量を基準として、例えば０．４重量％、０．６重量％または０．８重量％でありうる。もちろん、本発明は前記の比率に限定されない。 
【００４９】
ゲル剤には、上述した有効成分、溶媒（アルコール）、ゲル化剤およびｐＨ調整剤（中和剤）以外の他の成分が含まれていてもよい。前記他の成分としては、例えば、水溶性高分子、水、およびシロリムスまたはシロリムス誘導体以外の薬効成分が挙げられる。 
【００５０】
前記水溶性高分子としては、例えばポリエチレングリコール、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、および、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。 
【００５１】
ゲル剤に含まれる前記他の成分の量は、特に限定されないが、例えば、ゲル剤の総重量を基準として、５０重量％以下でありうるし、４０重量％以下でもありうるし、３０重量％以下でもありうるし、２０重量％以下でもありうるし、１０重量％以下でもありうる。 
【００５２】
ゲル剤に含まれるシロリムスまたはシロリムス誘導体の量は特に限定されない。しかし、有効成分の血液中への移行を抑制することによって全身性の副作用を防ぐことと、皮膚組織中の有効成分の濃度を治療有効濃度にまで高めることによって治療効果を得ることとを両立させる観点から、上記で記載した量が好適である。 
【００５３】
当該ゲル剤を、毎日、または、２〜３日に１回塗布すればよい。毎日塗布することが好ましい。毎日塗布する場合は、１日に１〜３回の塗布が好ましく、さらに好ましくは１日に２〜３回の塗布、最も好ましくは１日に２回の塗布である。 
【００５４】
また、年齢、投与部位、皮膚の厚さ等により、好適な製剤中の濃度および投与回数を調整することが好ましい。例えば、小さい子供の薄い皮膚や腋下等には、０．０５〜０．２重量％の濃度のゲル剤を１日に１〜３回塗布できる。また、掌、足の裏等には、０．２〜０．８重量％のゲル剤を１日に１〜２回塗布できる。 
【００５５】
以下にゲル剤のさらに具体的な組成の一例を示すが、本発明は当該組成に限定されない。なお、下記構成であれば、シロリムスまたはシロリムス誘導体による脈管異常の治療効果をより高めることができる。また、下記構成であれば、より少ない量のシロリムスまたはシロリムス誘導体によって所望の効果を得られるので、生体への悪影響を軽減できる。 
【００５６】
ゲル剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体の他に、カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ、水、アルコール（例えばエタノールまたはイソプロパノールなどであり、好ましくはエタノールである）、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンを含みうる。 
【００５７】
このとき、シロリムスまたはシロリムス誘導体、カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ、水、アルコール、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタンの重量の比は、シロリムスまたはシロリムス誘導体：カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ：水：アルコール：トリスヒドロキシメチルアミノメタン＝（０．５〜２）：１６：４９０：（４５０〜５００）：６でありうる。 
【００５８】
前記比は、シロリムスまたはシロリムス誘導体：カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ：水：アルコール：トリスヒドロキシメチルアミノメタン＝（０．５〜２）：１６：４９０：（４８０〜４９０）：６でありうるし、シロリムスまたはシロリムス誘導体：カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ：水：アルコール：トリスヒドロキシメチルアミノメタン＝２：１６：４９０：４８６：６でもありうる。 
【００５９】
（２）軟膏剤 
【００６０】
本発明の脈管異常治療用外用剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有する軟膏剤でありうる。 
【００６１】
基剤としては、例えばロウ類（例えばサラシミツロウ、ラノリン、カルナバロウ、鯨ロウなどの天然ロウ、モンタンロウなどの鉱物ロウ、合成ロウなど）、パラフィン類（例えば流動パラフィン、固形パラフィンなど）、ワセリン（例えば白色ワセリン、黄色ワセリンなど）などが挙げられる。 
【００６２】
基剤の量は特に限定されないが、例えば、軟膏剤の総重量を基準として、１０重量％以上でありうるし、２０重量％以上でもありうるし、３０重量％以上でもありうるし、４０重量％以上でもありうるし、５０重量％以上でもありうるし、６０重量％以上でもありうるし、７０重量％以上でもありうるし、８０重量％以上でもありうるし、９０重量％以上でもありうる。 
【００６３】
軟膏剤には、シロリムスまたはシロリムス誘導体以外の他の成分が含まれうる。当該他の成分としては、例えば、上述したゲル剤の項に記載の成分が挙げられる。 
【００６４】
軟膏剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体の他に、炭酸プロピレン、固形パラフィンおよび白色ワセリンを含みうる。また、軟膏剤は、炭酸プロピレン、固形パラフィンおよび白色ワセリンに加えて、さらに流動パラフィンをも含みうる。また、軟膏剤は、炭酸プロピレン、固形パラフィン、白色ワセリンおよび流動パラフィンに加えて、さらにサラシミツロウをも含みうる。 
【００６５】
このとき、シロリムスまたはシロリムス誘導体、炭酸プロピレン、固形パラフィン、白色ワセリン、流動パラフィンおよびサラシミツロウの重量の比は、シロリムスまたはシロリムス誘導体：炭酸プロピレン：固形パラフィン：白色ワセリン：流動パラフィン：サラシミツロウ＝（０．３〜１０）：（５０〜５９．４）：（３０〜４５）：（８９５）：（０〜１０）：（０〜５）でありうる。ただし、前記比において、有効成分、炭酸プロピレン、固形パラフィンおよび流動パラフィンの合計は、１０５となる。 
【００６６】
さらに具体的には、前記比は、下記の比率１、２、３でありうる。 
【００６７】
（比率１）シロリムスまたはシロリムス誘導体：炭酸プロピレン：固形パラフィン：白色ワセリン：流動パラフィン：サラシミツロウ＝２：５８：３０：８９５：１０：５ 
【００６８】
（比率２）シロリムスまたはシロリムス誘導体：炭酸プロピレン：固形パラフィン：白色ワセリン：流動パラフィン：サラシミツロウ＝２：５８：４５：８９５：０：０ 
【００６９】
（比率３）シロリムスまたはシロリムス誘導体：炭酸プロピレン：固形パラフィン：白色ワセリン：流動パラフィン：サラシミツロウ＝２：５８：３５：８９５：１０：０
【００７０】
上述した比率１と比率２とを比較した場合、比率１にて作製された外用剤の方が、比率２にて作製された外用剤よりも、透明度が高いとともに、外用剤の表面に存在する水の量を少なくすることができる。 
【００７１】
上述した比率１と比率３とを比較した場合、比率１にて作製された外用剤の方が、比率３にて作製された外用剤よりも、滑らかであるとともに、外用剤の表面に存在する水の量を少なくすることができる。 
【００７２】
軟膏剤に含まれるシロリムスまたはシロリムス誘導体の量は特に限定されない。しかし、有効成分の血液中への移行を抑制することによって全身性の副作用を防ぐことと、皮膚組織中の有効成分の濃度を治療有効濃度にまで高めることによって治療効果を得ることとを両立させる観点から、上記で記載した量が好適である。 
【００７３】
当該軟膏剤を、毎日、または、２〜３日に１回塗布すればよい。毎日塗布することが好ましい。毎日塗布する場合は、１日に１〜３回の塗布が好ましく、さらに好ましくは１日に２〜３回の塗布、最も好ましくは１日に２回の塗布である。 
【００７４】
また、年齢、投与部位、皮膚の厚さ等により、好適な製剤中の濃度および投与回数を調整することが好ましい。例えば小さい子供の薄い皮膚や腋下等には、０．０５〜０．２％の濃度の軟膏剤を１日に１〜３回塗布できる。また、掌、足の裏等には、０．２〜０．８％の軟膏剤を１日に１〜２回塗布できる。 
【００７５】
軟膏剤は、周知の方法に従って製造しうる。以下に、製造方法の一例を説明する。 
【００７６】
例えば、ホモミキサー（例えば、プライミクス株式会社製）や万能ミキサー（例えば株式会社ダルトン製）を用いて調製することができる。基剤が室温において固体である場合、基剤を液体になるまで加熱し、液体状の基剤と、有効成分が溶解した溶液とを混合すればよい。より具体的には、室温において固体である各種成分（例えば、ロウ類、パラフィン類、ワセリンなど）を融点以上（例えば７０℃）に加熱して溶解し、当該溶解物へ、有効成分が溶解した溶液を添加し、撹拌する。その後、撹拌しながらこの混合物を室温付近にまで（例えば４０℃）冷却し、軟膏剤を製造することができる。 
【００７７】
別の方法として、基剤を全て７０℃〜８０℃で溶解し、自転公転ミキサー（株式会社シンキー製）を用い、攪拌モードで、８００ｒｐｍにて３０分間、次いで１０００ｒｐｍにて５分間、次いで２０００ｒｐｍにて１分間（１５℃）攪拌する。その後、前記基剤に、有効成分を溶解した溶液を加え、更に１０００ｒｐｍにて１分間、次いで２０００ｒｐｍにて１分間（冷却なし）で攪拌することで、有効成分を含む非常に微細な粒子が分散した、より良質な軟膏剤を調製することができる。 
【００７８】
上述した他の成分を軟膏剤に含有させる場合、有効成分と他の成分とを所望の溶媒に溶解させた溶液を調製し、当該溶液に基剤を添加し、添加以後の工程は上述した方法にしたがって軟膏剤を調製すればよい。 
【００７９】
（３）クリーム剤
【００８０】
本発明の脈管異常治療用外用剤は、シロリムスまたはシロリムス誘導体を含有するクリーム剤でありうる。 
【００８１】
基剤および添加剤は特に限定されない。シロリムスまたはシロリムス誘導体の血中移行が少ない好ましいクリーム剤として、エチレングリコールエーテルを含有するクリーム剤が挙げられる。
【００８２】
好ましいジエチレングリコールエーテルとしては、ジエチレングリコールモノアルキルエーテルが挙げられる。ジエチレングリコールモノアルキルエーテルのアルキル基としては、好ましくはＣ１〜Ｃ６のアルキル基が挙げられる。好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、およびこれらの混合物である。さらに好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、およびこれらの混合物であり、最も好ましくは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（２−（２−エトキシエトキシ)エタノール、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）Ｐ）である。
【００８３】
シロリムスまたはシロリムス誘導体は、ジエチレングリコールエーテルに可溶性である。シロリムスは、ジエチレングリコールモノエチルエーテルに良く溶解し、２．０２Ｗ／Ｖ％まで溶解可能である。
【００８４】
シロリムスまたはシロリムス誘導体は、ジエチレングリコールエーテルに溶解されてから製剤化することができる。ジエチレングリコールエーテルを用いた製剤はシロリムスまたはシロリムス誘導体の皮膚浸透が補助され、皮膚組織内にそれら有効成分を保持することができる。ジエチレングリコールモノエチルエーテルを用いた製剤は、有効成分の皮膚浸透の補助力、皮膚組織内の保持力に特に優れている。
【００８５】
クリーム剤に含まれるジエチレングリコールエーテルの量は、シロリムスまたはシロリムス誘導体を製剤中で溶解できている量であればよい。外用剤の総重量を基準とすると、例えば、１〜４０重量％が好ましく、２〜３０重量％がより好ましく、５〜２５重量％がより好ましく、１０〜２０重量％がより好ましい。
【００８６】
クリーム剤の基剤には、油性成分、水性成分および界面活性剤が含まれる。さらにその他の添加剤を含んでいてもよい。
【００８７】
前記油性成分としては、例えば、炭化水素類、脂肪酸エステル類、ロウ類、高級脂肪酸および高級アルコールが挙げられる。好ましくは、炭化水素類および高級アルコールである。
【００８８】
前記炭化水素類としては、例えば、白色ワセリン、流動パラフィンが挙げられる。好ましくは白色ワセリンである。前記高級アルコールとしては、例えば、ステアリルアルコール、セタノール、ミリスチルアルコオール、ラウリルアルコール、オレイルアルコールが挙げられる。好ましくは、ステアリルアルコールである。前記脂肪酸エステル類としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。前記ロウ類としては、例えば、ミツロウ、ラノリンが挙げられる。前記高級脂肪酸としては、例えば、ステアリン酸が挙げられる。
【００８９】
前記油性成分の含量は、外用剤の総重量を基準として例えば、２０〜６０％が好ましく、３０〜５０％がさらに好ましい。
【００９０】
クリーム剤に含まれる水性成分としては、例えば、水、多価アルコールおよび低級アルコールが挙げられる。好ましくは、水および多価アルコールである。
【００９１】
前記多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコールが挙げられる。好ましくは、プロピレングリコールである。前記低級アルコールとしては、例えば、エタノール、イソプロパノールが挙げられる。
【００９２】
クリーム剤に含まれる水を含む水性成分の含量は、外用剤の総重量を基準として例えば、２０〜６０％が好ましく、３０〜５０％がさらに好ましい。
【００９３】
前記界面活性剤（乳化剤）は特に限定されるものではなく、当業者に周知の界面活性剤（乳化剤）を用いることができる。好ましい界面活性剤（乳化剤）として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸グリセリンを挙げることができる。前記界面活性剤の含量は、外用剤の総重量を基準として例えば、１〜１０％が好ましく、２〜８％がさらに好ましい。
【００９４】
その他の添加剤としては、保存剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤等を挙げることができる。また、シロリムスまたはシロリムス誘導体とは異なる薬効成分を含有してもよい。
【００９５】
クリーム剤の好ましい組成は、外用剤の総重量を基準として例えば以下のような組成が挙げられる。シロリムスまたはシロリムス誘導体０．０１〜２．０重量％、ジエチレングリコールエーテル１〜４０重量％、炭化水素類５〜４０重量％、高級アルコール５〜３０重量％、多価アルコール１〜３０重量％、水１０〜５０重量％
【００９６】
クリーム剤のより好ましい組成は、外用剤の総重量を基準として例えば以下のような組成が挙げられる。シロリムスまたはシロリムス誘導体０．０４〜０．８重量％、ジエチレングリコールエーテル２〜３０重量％、炭化水素類１０〜３０重量％、高級アルコール１０〜２５重量％、多価アルコール３〜２０重量％、水２０〜４０重量％
【００９７】
クリーム剤の投与は、例えば、毎日、または、２〜３日に１回患部に塗布する。毎日の塗布が好ましく、１日に１〜３回の塗布が好ましく、１日に２〜３回の塗布がさらに好ましい。
【００９８】
また、年齢、投与部位、皮膚の厚さ等により、外用剤中の有効成分の濃度および投与回数を調整することが好ましい。例えば小さい子供の薄い皮膚や腋下等には、０．０５〜０．２％の濃度の外用剤を１日に１〜３回塗布する態様が挙げられる。また、掌、足の裏等には、０．２〜０．８％の外用剤を１日に１〜２回塗布する態様が挙げられる。
【００９９】
クリーム剤は、周知の方法に従って製造しうる。例えば、基剤の原料を順にすべて７０℃〜８０℃で溶解混合し、乳化した後、混合しながら冷却したものに有効成分の溶解液を混和することで有効成分を含む良質なクリーム剤を調製することができる。尚、乳化、混合には自転公転ミキサー（株式会社シンキー製）を用いると効率がよい。
【０１００】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１０１】
〔製造例：シロリムス含有ゲル剤の調製〕 【０１０２】
様々な濃度のシロリムスを含有するゲル剤を調製した。具体的な方法としては、シロリムスをエタノールに添加して溶解した後、さらに注射用水を添加および混合して混合溶液を調製した。前記混合溶液にカーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦを添加および混合して、均一な懸濁液を調製した。前記懸濁液に中和剤であるトリスヒドロキシメチルアミノメタンを添加および混合して、ゲル剤を調製した。 【０１０３】
なお、前記ゲル１ｇにおけるシロリムス以外の成分は、カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ１６ｍｇ、水４９０ｍｇ、エタノール４８０〜４９０ｍｇ、および、トリスヒドロキシメチルアミノメタン６ｍｇであった。 【０１０４】
より具体的には、以下の製造例１〜５の組成により、ゲル剤を調製した。 【０１０５】
製造例１：０．４重量％のシロリムスを含有するゲル（全量１００ｇ）
シロリムス  ０．４ｇ
エタノール  ４８．４ｇ
注射用水  ４９ｇ
カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ  １．６ｇ
トリスヒドロキシメチルアミノメタン  ０．６ｇ【０１０６】
製造例２：０．８重量％のシロリムスを含有するゲル（全量１００ｇ）
シロリムス  ０．８ｇ
エタノール  ４８ｇ
注射用水  ４９ｇ
カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ  １．６ｇ
トリスヒドロキシメチルアミノメタン  ０．６ｇ【０１０７】
製造例３：０．２重量％のシロリムスを含有するゲル（全量１００ｇ）
シロリムス  ０．２ｇ
エタノール  ４８．６ｇ
注射用水  ４９ｇ
カーボポール（登録商標）９３４Ｐ ＮＦ  １．６ｇ
トリスヒドロキシメチルアミノメタン  ０．６ｇ【０１０８】
製造例４〜５：同様に０．０５％のシロリムスを含有するゲル（製造例４）、０．１％のシロリムスを含有するゲル（製造例５）を製造した。【０１０９】
〔製造例：シロリムス含有クリーム剤の調製〕【０１１０】
製造例６：０．２重量％のシロリムスを含有するクリーム剤（全量１００ｇ）
シロリムス粉末は、Fujian Kerui Pharmaceutical Co., Ltdより入手した。シロリムス粉末をジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）Ｐ）に添加して溶解した後、予め混合し調製した基剤（水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤）と混合しクリーム剤を得た。具体的な組成を下記に示す。
シロリムス  ０．２ｇ
ジエチレングリコールモノエチルエーテル  １０ｇ
親水クリーム  ８９．８ｇ
白色ワセリン  ２２．４５ｇ
ステアリルアルコール  １７．９６ｇ
プロピレングリコール  １０．７８ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60  ３．５９ｇ
モノステアリン酸グリセリン  ０．９０ｇ
パラ安息香酸メチル  ０．０９ｇ
パラ安息香酸プロピル  ０．０９ｇ
精製水  ３３．９４ｇ【０１１１】
〔試験例１：紅斑消退〕
紅斑が観察される患者２人に、製造例３で製造した０．２％シロリムス含有ゲル剤を１日に２回１２週塗布したところ、血管の拡張、造成が抑制され、紅斑の消退が認められた（図１）。【０１１２】
〔試験例２：細胞増殖抑制〕
１．細胞培養
ヒト血管肉腫細胞（ＩＳＯ‐ＨＡＳ‐Ｂ）を、東北大学医用細胞資源センター・細胞バンクより入手し、３７℃、５％ＣＯ２の環境下で、１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ）添加ＤＭＥＭ（高グルコース）で培養した。正常ヒト血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ‐ｄ）をロンザジャパン社より入手し、３７℃、５％ＣＯ２の環境下で、ＥＧＭ‐２  ＭＶ添加ＥＢＭ（登録商標）‐２培地で培養した。【０１１３】
２．細胞増殖分析
ａ）細胞数による分析
ＩＳＯ‐ＨＡＳ‐ＢおよびＨＭＶＥＣ‐ｄ（1×104cell/well）を、９６ウェル組織培養プレートで培養した。シロリムスを終濃度１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭになるように培地に加えた。シロリムス添加後ＩＳＯ‐ＨＡＳ‐Ｂは４８時間培養後、ＨＭＶＥＣ‐ｄは９６時間培養後に細胞をＰＢＳで３回洗浄し、細胞数を測定して細胞増殖を評価した。細胞数の測定は、細胞数測定キット  MTT Cell Count Kit（ナカライテスク）を用い、マイクロプレートリーダー（モデル５５０；バイオラド研究所、ヘラクレス、ＣＡ、ＵＳＡ）でＯＤ４５０を測定した。細胞増殖を、以下の通りに定量化した。
Ｔ／Ｃ×１００
（Ｔ：シロリムス処置群の平均吸光度、Ｃ：コントロール群の吸光度）【０１１４】
ｂ）画像による分析
ＩＳＯ‐ＨＡＳ‐ＢおよびＨＭＶＥＣ−ｄ（1×104cell/well）を、６ウェル組織培養プレートで培養した。上記１と同様に培養した後、温められたＰＢＳで細胞を３回洗浄し細胞の形態学的画像を明視野観察法（bright-field microscopy）によって得た。【０１１５】
３．結果
結果を図２、図３および図４に示す。正常ヒト血管内皮細胞（ＨＭＶＥＣ‐ｄ）は、シロリムスによる増殖抑制はわずかであったが、内皮細胞の増殖が盛んな腫瘍由来の血管内皮細胞（ＩＳＯ‐ＨＡＳ‐Ｂ）は、シロリムスによる増殖抑制効果が高かった。【０１１６】
〔試験例３：血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の産生抑制〕
ＨａＣａＴ細胞（ヒト表皮角化細胞株）は、ドイツ連邦共和国癌研究センター（ｄｋｆｚ）から購入した。ヒト正常線維芽細胞、乳児由来正常線維芽細胞、結節性硬化症患者由来血管線維腫細胞、および神経線維腫症1型患者由来神経線維腫細胞は、患者の切除された患部組織由来であり、切除された細胞から、線維芽細胞の一般的な初代培養法（黒木登志男他編：分子生物学研究のための新培養細胞実験法  実験医学  別冊  バイオマニュアルＵＰシリーズ  改訂第２版、羊土社）にしたがって単離した。患者から取得した細胞は、いずれも患者または保護者から同意を得た上で用いた。これら細胞を３７℃、５％ＣＯ２の環境下で、ＤＭＥＭを用いて培養した。これら細胞の培養中にシロリムスを終濃度が２０ｎＭになるように培地に添加した。シロリムスを加えてから２４時間、４８時間、７２時間培養後に培養上清を回収してＶＥＧＦを検出するキット（Human VEGF Quantikine（登録商標） ELISA Kit, R&D Systems社製）を用いてＶＥＧＦの培養上清中の濃度を測定した。結果を図５に示す。シロリムスによりＶＧＥＦの産生が抑制されることが示された。【０１１７】
［試験例4：臨床試験］
１．対象者
血管腫・血管奇形・リンパ管奇形診療ガイドライン2017に基づいて脈管異常と診断され、他に有効な治療法がないと判断された以下の患者３名が治療対象になった。なお本試験は、国立大学法人大阪大学倫理審査委員会で審議の上、承認を得て行った。
患者Ａ    ９歳  男性  疾患：色素血管母斑症３ｂ  単純性血管腫, 扁平母斑等と同時に精神発達遅滞が存在する。過去にレーザー治療を試みたが完全治癒はしなかった。単純性血管腫はISSVA分類では毛細血管奇形に分類される。
患者Ｂ    ４歳  男性  疾患：Blue rubber bleb nevus syndrome（青色ゴムまり様母斑症候群：静脈奇形を特徴とする）ペニスから陰嚢にかけて暗紫色の血管の隆起が認められ、臀部、下腹部、下腿から足にかけて緑紫色の血管の隆起を認め、特に午後になると下腿に痛みが出現するが鎮痛剤では効果がなかった。
患者Ｃ  ２３歳  男性  疾患：A-V malformation（動静脈奇形）大腿部にある病変に対して、過去に硬化療法やレーザー治療を試みたが完全治癒せずに、深部の残存血管腫の硬結と痛み、皮膚表面の残存血管腫からの出血を繰り返していた。【０１１８】
２．治療方法
製造例３で製造した０．２重量％のシロリムスを含有するゲル（以下、０．２％シロリムスゲルという。）を１日２回１２週間病変部に塗布した。塗布対象となる病変のおおよその大きさを測定し、１回の塗布量を決定した。塗布量は５０ｃｍ２あたりゲル剤を約１２５ｍｇとした。なおシロリムスゲル治療期間（１２週間）において併用薬は使用せず、併用療法も行わなかった。【０１１９】
３．評価
１２週投与後の病変の改善度について評価した。改善度はベースラインの皮膚病変に対して、皮膚病変の大きさ、色調および盛り上がりの改善度を評価すると同時に痛みの改善度、出血の改善度および患者の満足度も評価した。評価は其々５段階（憎悪（20%以上の大きさや高さの増加）、軽度増悪（20%未満の大きさや高さの増加）、不変、軽度改善（20%未満の大きさや高さの縮小）、改善（20%以上の大きさや高さの縮小））で判定した。シロリムスゲル投与前と１２週投与後の写真を図６〜図１０に示す。【０１２０】
患者Ａでは大きさは変わらないが右頬部から右眼周囲、右眉部及び鼻唇溝部、下顎部に広がっていた血管腫の色調が軽度改善した（図６）。なお、両頬部外側の濃い斑は褐色の色素斑である。【０１２１】
患者Ｂではペニスの血管腫の色が薄くなり盛り上がりも改善した。図７の写真に示すように血管腫のために亀頭部、体部および根部が通常の同年代の男の子より太くなり、亀頭部の色調も濃くなっていたが、治療後の写真では、表面にみえる腫瘍が縮小しただけではなく、亀頭部の色が薄く明るくなり、ペニス全体がひとまわり小さく細くなった。皮下の腫瘍が縮小して細くなったためと考えられる。陰嚢部の血管腫も縮小し、色調が薄くなった（図７）。臀部右側の血管腫は皮膚表面からでは判別できない程、色が薄くなり範囲が縮小した（図８）。足底の血管腫については血管腫の隆起が改善した（図９）。下腿の血管腫については、色が薄くなり縮小した。さらに患者Ｂは下腿の痛みを毎日訴えていたが、外用開始６週目からは訴えなくなった。【０１２２】
患者Ｃでは、一部の血管腫の色調が薄くなり、盛り上がりも平坦となり軽度改善し、さらに外用前にはほぼ毎日起っていた出血の回数が週に１回程度に減少した。【０１２３】
いずれの患者の血中からもシロリムスは検出されなかった（測定限界値: １．０ｎｇ／ｍＬ）【０１２４】
以上の結果より、本発明の脈管異常治療用外用剤は安全で高い治療効果を発揮することが明かになった。
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明の脈管異常治療用外用剤は、今後の医療に大いに貢献するものである。
【図１】
2020175131.tif 000003
【図２】
2020175131.tif 000004
【図３】
2020175131.tif 000005
【図４】
2020175131.tif 000006
【図５】
2020175131.tif 000007
【図６】
2020175131.tif 000008
【図７】
2020175131.tif 000009
【図８】
2020175131.tif 000010
【図９】
2020175131.tif 000011
【図１０】
2020175131.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月19日(2020.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シロリムスおよびシロリムス誘導体からなる群より選択される少なくとも１つを有効成分として含有する血管奇形および／または病態に血管奇形が含まれる疾患治療用外用剤。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
（削除）
【請求項４】
前記シロリムス誘導体が、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスおよびゾタロリムスからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の外用剤。
【請求項５】
ゲル剤である、請求項１または４に記載の外用剤。
【請求項６】
アルコールを含有する、請求項１、４および５のいずれか１に記載の外用剤。
【請求項７】
前記アルコールがエタノールである、請求項６に記載の外用剤。
【請求項８】
エチレングリコールエーテルを含有する請求項１または４に記載の外用剤。
【請求項９】
有効成分の濃度が０．０４〜０．８重量％である、請求項１および４〜８のいずれか１に記載の外用剤。
【請求項１０】
前記血管奇形が静脈奇形である、請求項１および４〜９のいずれか１に記載の外用剤。
【請求項１１】
前記血管奇形が動静脈奇形である、請求項１および４〜９のいずれか１に記載の外用剤。
【国際調査報告】
2020175131.tif 000013
2020175131.tif 000014
2020175131.tif 000015
2020175131.tif 000016
2020175131.tif 000017
2020175131.tif 000018