(57)【要約】  抗腫瘍活性および癌転移抑制活性を有する化合物、ならびに当該化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供すること。  式（１）：2019188456.tif 000007（式中、  環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし６員環を示し、  Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、  ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃは、それぞれさらに置換基を有していてもよく、  ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃは、それぞれ環Ａを構成する別個の炭素原子に結合しており、  Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってオキソ基またはヒドロキシイミノ基を示す。）で表される化合物またはその塩。
2019188456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2019188456.tif 000006
（式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし６員環を示し、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃは、それぞれさらに置換基を有していてもよく、
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃは、それぞれ環Ａを構成する別個の炭素原子に結合しており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってオキソ基またはヒドロキシイミノ基を示す。）
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが、メチル基を有していてもよいピラゾール環またはピリミジン環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が一緒になってオキソ基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基であり、環Ａが、メチル基を有していてもよいピラゾール環またはピリミジン環であり、かつＲ２およびＲ３が一緒になってオキソ基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
5-(4-メトキシベンゾイル)-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリミジン、4-(4-メトキシベンゾイル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピラゾール、4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾールまたは4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾールである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
癌転移抑制活性および腫瘍増殖抑制活性を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性および癌転移抑制活性を有する化合物、特にピラゾール誘導体およびピリミジン誘導体、ならびに当該化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、癌治療薬としては細胞増殖に的を絞った薬剤が主流であり、癌細胞の分裂および増殖を抑制することでその効果を発揮する。例えば、膵癌に対する標準治療薬はゲムシタビンであり、これにいくつかの抗癌剤が併用される。近年は、免疫チェックポイント阻害剤が登場し、皮膚癌と肺癌で認可されており、癌細胞が細胞障害を免れる機構を絶ち自身の細胞傷害活性を増すことによりいくつかの癌疾患で効果を上げている。【０００３】
癌は転移を起こすことにより致命的になることが多いが、既存の抗癌剤は細胞増殖阻害をターゲットとしており、癌転移そのものを抑える効果はほとんどない。また、癌転移そのものをターゲットとした癌治療薬は現在、治療薬としては用いられていない。しかしながら、早期・進行癌のいずれにしてもさらなる転移を抑えることができれば、手術によって癌を取り除くことができ、予後の大幅な改善が期待できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、抗腫瘍活性および癌転移抑制活性を有する化合物、ならびに当該化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（１）で示される化合物が抗腫瘍活性および癌転移抑制活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（１）：【０００６】
【化１】
2019188456.tif 000003
【０００７】
（式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし６員環を示し、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃは、それぞれさらに置換基を有していてもよく、
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃは、それぞれ環Ａを構成する別個の炭素原子に結合しており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってオキソ基またはヒドロキシイミノ基を示す。）
で表される化合物（本明細書中、「化合物（１）」と略記する場合がある）またはその塩。
［１’］式（１）：【０００８】
【化２】
2019188456.tif 000004
【０００９】
（式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし６員環を示し、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃは、それぞれさらに置換基を有していてもよく、
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃは、それぞれ環Ａを構成する別個の炭素原子に結合しており、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってオキソ基を示す。）
で表される化合物（本明細書中、「化合物（１）」と略記する場合がある）またはその塩。
［２］Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基である、［１］または［１’］に記載の化合物。
［３］環Ａが、メチル基を有していてもよいピラゾール環またはピリミジン環である、［１］、［１’］または［２］に記載の化合物。
［４］Ｒ２およびＲ３が一緒になってオキソ基である、［１］〜［３］および［１’］のいずれか１に記載の化合物。
［５］Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基であり、環Ａが、メチル基を有していてもよいピラゾール環またはピリミジン環であり、かつＲ２およびＲ３が一緒になってオキソ基である、［１］〜［４］および［１’］のいずれか１に記載の化合物。
［６］5-(4-メトキシベンゾイル)-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリミジン、4-(4-メトキシベンゾイル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピラゾール、4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾールまたは4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾールである、［５］に記載の化合物。
［７］抗腫瘍活性および癌転移抑制活性を有する、［１］〜［６］および［１’］のいずれか１に記載の化合物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、抗腫瘍活性および癌転移抑制活性を有する化合物、特にピラゾール誘導体およびピリミジン誘導体、ならびに当該化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】試験例１で用いたリアルタイム細胞動態解析法（TAXIScan法）を説明する図である。
【図２】試験例１の結果を示すグラフである。
【図３】試験例２の結果を示すグラフである。
【図４】試験例３の結果（体重の変化（移植時を１とする））を示すグラフである。
【図５】試験例３の結果（転移が見られた個体数）を示すグラフである。
【図６】試験例３の結果（腫瘍からの蛍光量の比較）を示すグラフである。
【図７】試験例４の結果（走化性の成分のうち移動の速さの抑制）を示すグラフである。
【図８】試験例４の結果（走化性の成分のうち方向性の抑制）を示すグラフである。
【図９】試験例４の結果（走化性の成分のうち移動の速さの抑制）を示すグラフである。
【図１０】試験例４の結果（走化性の成分のうち方向性の抑制）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
【００１３】
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換された上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられ、好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００１４】
本明細書中、「５ないし６員環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし６員の芳香族または非芳香族複素環が挙げられる。
該「５ないし６員の芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどが挙げられる。
該「５ないし６員の非芳香族複素環」の好適な例としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【００１５】
以下に、式（１）中の各記号の定義について詳述する。
【００１６】
環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし６員環を示す。
該「置換基を有していてもよい５ないし６員環」の「５ないし６員環」は、好ましくは５ないし６員の芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリミジン環）であり、より好ましくはピラゾール環またはピリミジン環である。
該「置換基を有していてもよい５ないし６員環」の「５ないし６員環」は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。該「置換基」は、好ましくはＣ１−６アルキル基（例、メチル基）であり、より好ましくはメチル基である。
本発明の別の実施態様において、該「置換基」は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）、置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジル）である。
環Ａは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい５ないし６員の芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリミジン環）であり、より好ましくは、それぞれ１〜３個のメチル基を有していてもよいピラゾール環またはピリミジン環である。
本発明の別の実施態様において、環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい５ないし６員の芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリミジン環）であり、より好ましくは、それぞれ、（１）水酸基およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基）、（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）、（３）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）および（４）５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、ピラゾール環またはピリミジン環である。
【００１７】
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ１およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）であり、より好ましくは、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基である。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１およびＲ４は、好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）であり、より好ましくは、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）である。
【００１８】
ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃは、それぞれ置換可能な位置にＲ１およびＲ４以外にさらに１〜４個の置換基を有していてもよい。
ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃは、好ましくは、それぞれＲ１およびＲ４以外にさらに置換基を有していていない。
本発明の別の実施態様において、ベンゼン環Ｃは、好ましくは、Ｒ４以外にさらにハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよい。
【００１９】
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃは、それぞれ環Ａを構成する別個の炭素原子に結合している。
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃは、好ましくは、それぞれ環Ａを構成する別個の互いに隣接した炭素原子に結合している。
【００２０】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってオキソ基を示す。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは一緒になってオキソ基である。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２およびＲ３は一緒になってオキソ基またはヒドロキシイミノ基を示す。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子または水酸基であるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３は、一緒になってオキソ基またはヒドロキシイミノ基である。
【００２２】
化合物（１）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物１−１］
環Ａが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい５ないし６員の芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリミジン環）であり；
Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立して、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）であり；
ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃが、それぞれＲ１およびＲ４以外にさらに置換基を有しておらず；
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃが、それぞれ環Ａを構成する別個の互いに隣接した炭素原子に結合しており；
Ｒ２およびＲ３が、一緒になってオキソ基である；
化合物（１）。
【００２３】
［化合物１−２］
環Ａが、それぞれ１〜３個のメチル基を有していてもよいピラゾール環またはピリミジン環であり；
Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはメトキシ基であり；
ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃが、それぞれＲ１およびＲ４以外にさらに置換基を有しておらず；
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃが、それぞれ環Ａを構成する別個の互いに隣接した炭素原子に結合しており；
Ｒ２およびＲ３が、一緒になってオキソ基である；
化合物（１）。
【００２４】
［化合物１−３］
5-(4-メトキシベンゾイル)-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリミジン、
4-(4-メトキシベンゾイル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピラゾール、
4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾール、または
4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール。
【００２５】
［化合物１−４］
環Ａが、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい５ないし６員の芳香族複素環（例、ピラゾール環、ピリミジン環）であり；
Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基）または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）であり；
ベンゼン環Ｂが、Ｒ１以外にさらに置換基を有しておらず；
ベンゼン環Ｃが、Ｒ４以外にさらにハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよく；
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃが、それぞれ環Ａを構成する別個の互いに隣接した炭素原子に結合しており；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子または水酸基であるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、一緒になってオキソ基またはヒドロキシイミノ基である；
化合物（１）。
【００２６】
［化合物１−５］
環Ａが、それぞれ、（１）水酸基およびＣ６−１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、イソプロピル基）、（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル基）、（３）ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）および（４）５ないし１４員芳香族複素環（例、ピリジル）から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい、ピラゾール環またはピリミジン環であり；
Ｒ１およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル基）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ基）であり；
ベンゼン環Ｂが、Ｒ１以外にさらに置換基を有しておらず；
ベンゼン環Ｃが、Ｒ４以外にさらにハロゲン原子（例、塩素原子）を有していてもよく；
ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃが、それぞれ環Ａを構成する別個の互いに隣接した炭素原子に結合しており；
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子または水酸基であるか、あるいは、Ｒ２およびＲ３が、一緒になってオキソ基またはヒドロキシイミノ基である；
化合物（１）。
【００２７】
化合物（１）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００２８】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
【００２９】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
【００３０】
無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
【００３１】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
【００３２】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
【００３３】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
【００３４】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容し得る塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩；または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【００３５】
化合物（１）の製造方法について以下に説明する。一例として、環Ａがメチル基等を有していてもよいピラゾール環またはピリミジン環であり、ベンゼン環Ｂおよびベンゼン環Ｃが、それぞれＲ１およびＲ４以外にさらに置換基を有しておらず、ベンゼン環Ｂ−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）基およびベンゼン環Ｃが、それぞれ環Ａを構成する別個の互いに隣接した炭素原子に結合しており、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して水素原子または水酸基であるか、あるいはＲ２およびＲ３が一緒になってオキソ基またはヒドロキシイミノ基である化合物（１）の製造方法について以下に説明する。
【００３６】
【化３】
2019188456.tif 000005
【００３７】
1) ジベンゾイルメタン（ＩＩＩ）の合成
窒素気流中、水素化ナトリウムと安息香酸エステル（Ｉ）の無水ベンゼン懸濁液にアセトフェノン（ＩＩ）の無水ベンゼン溶液を滴下後、加熱還流する。室温まで冷却後、反応液に１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出する。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残留物をエタノールにて再結晶、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン流分よりジベンゾイルメタン（ＩＩＩ）を得る。
参考文献：T. Choshi, S. Horimoto, C.Y. Wang, H. Nagase, M. Ichikawa, E. Sugino, S. Hibino, Chem. Pharm. Bull., 40, 1047-1049 (1992).
【００３８】
2) N,N-ジメチルアミノメチレン-ジベンゾイルメタン（ＩＶ）の合成
窒素気流中、ジベンゾイルメタン（ＩＩＩ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液を６時間加熱環流する。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出する。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン流分よりN,N-ジメチルアミノメチレン（ＩＶ）を得る。
【００３９】
3) 5-ベンゾイル-4-フェニル-2-メチルピリミジン（Ｖ）の合成
N,N-ジメチルアミノメチレン（ＩＶ）、アセトアミジン、および炭酸カリウムのエタノール懸濁液を４時間加熱環流する。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出する。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン流分より油状物の5-ベンゾイル-4-フェニル-2-メチルピリミジン（Ｖ）を得る。
【００４０】
4) 4-ベンゾイル-5-フェニル-1-メチルピラゾール（ＶＩ）の合成
N,N-ジメチルアミノメチレン（ＩＶ）、およびメチルヒドラジンのエタノール溶液を室温で１２時間撹拌する。反応終了後、エタノールを減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン流分より4-ベンゾイル-5-フェニル-1-メチルピラゾール（ＶＩ）とその次の流出物として異性体（ＶＩＩ）を得る。
【００４１】
化合物（１）は抗腫瘍活性および癌転移抑制活性を有しており、当該化合物（１）を有効成分として含有する抗腫瘍剤は、各種悪性腫瘍（例、膵癌、肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、悪性黒色腫、胃癌、肝細胞癌、胆管癌、口腔癌、食道癌、膀胱癌、神経腫瘍、精巣腫瘍、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、悪性線維製組織球腫、軟骨腫、骨肉腫、白血病、リンパ腫、中皮腫）の予防または治療薬として用いることができる。
【００４２】
本発明の化合物（１）を有効成分として含有する抗腫瘍剤は、化合物（１）のみを含有するものであってもよいし、薬理学的に許容され得る担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）を含有してもよい。
本発明の化合物（１）を有効成分として含有する抗腫瘍剤は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、化合物（１）と薬理学的に許容され得る担体とを混合し、各種剤形（例、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、点滴剤など）に製剤化して得られ、経口的又は非経口的に投与することができる。
【００４３】
本発明の化合物（１）を有効成分として含有する抗腫瘍剤における化合物（１）の含有量は、抗腫瘍剤の剤形によって相違するが、通常、抗腫瘍剤全体に対して０．００１〜１００重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、さらに好ましくは０．１〜１重量％程度である。
【００４４】
本明細書において非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（関節内投与、経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など）などを含むものである。
【００４５】
本発明の化合物（１）を有効成分として含有する抗腫瘍剤の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり得、特に限定されないが、例えば膵癌の成人患者（成人、体重４０〜８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、化合物（１）として、例えば週１回０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは週１回１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは週１回１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重で投与し得る。この量を１日１回〜３回に分けて投与し得る。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例および試験例を用いて本発明をより詳しく説明するが、これらの例は本発明を限定するものではない。【００４７】
実施例１
5-(4-メトキシベンゾイル)-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリミジンの合成
1) ジ(4-メトキシベンゾイル)メタンの合成
窒素気流中、水素化ナトリウム(0.84 g, 20.9 mmol)と4-メトキシ安息香酸エチル(3.6 g, 20.0 mmol)の無水ベンゼン(40 mL)懸濁液に4-メトキシアセトフェノン(2.7 g, 18.2 mmol) の無水ベンゼン(10 mL)溶液を滴下後、5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に10%塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出（100 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノールから再結晶しジベンゾイルメタン体(2.83 g, 56%)を得た。
mp 126-127 ℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.92 (6H, s), 6.81 (1H, s), 7.29 (4H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (4H, d, J= 8.3 Hz).【００４８】
2) N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メトキシベンゾイル)メタンの合成
窒素気流中、ジ(4-メトキシベンゾイル)メタン(1.0 g, 3.5 mmol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(6 mL)溶液を5時間加熱環流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出（50 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g) に付し、酢酸エチル-ヘキサン(70:30 v/v)流分より油状物のN,N-ジメチルアミノメチレン体(1.09 g, 92%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.94 (6H, br s), 3.83 (6H, s), 5.85 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz).【００４９】
3) 5-(4-メトキシベンゾイル)-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリミジン（以下、「１４−５３」と略記する場合がある）の合成
N,N-ジメチルアミノメチレン体(2.3 g, 6.78 mmol)、アセトアミジン塩酸塩(0.96 g, 8.13 mmol)、および炭酸カリウム(1.12 g, 8.13 mmol)のエタノール(40 mL)懸濁液を4時間加熱環流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出（50 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g)に付し、酢酸エチル-ヘキサン(30:70 v/v)流分より油状物の5-(4-メトキシベンゾイル)-4-(4-メトキシフェニル)-2-メチルピリミジン(1.88 g, 83%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.86 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, s).【００５０】
実施例２
4-(4-メトキシベンゾイル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピラゾール（以下、「１４−６１」と略記する場合がある。）の合成
N,N-ジメチルアミノメチレン体(380 mg, 1.1 mmol)、およびメチルヒドラジン(72 mg, 1.6 mmol)のエタノール(3 mL)溶液を室温で12時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g)に付し、酢酸エチル-ヘキサン(15:85 v/v)流分より油状物の4-(4-メトキシベンゾイル)-5-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピラゾール(137 mg, 38%)とその次の流出物として異性体4-(4-メトキシベンゾイル)-3-(4-メトキシフェニル)-1-メチルピラゾール(109 mg, 30%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.82 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, s).【００５１】
実施例３
4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾールの合成
1) ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンの合成
窒素気流中、水素化ナトリウム(1.0 g, 25.1 mmol)と4-ブロモ安息香酸エチル(5.5 g, 24.0 mmol)の無水ベンゼン(40 mL)懸濁液に4-ブロモアセトフェノン(4.3 g, 21.8 mmol)の無水ベンゼン(10 mL)溶液を滴下後、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に10%塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出（100 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノールから再結晶しジベンゾイルメタン体(4.5 g, 54%)を得た。
mp 195-196 ℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 6.77 (1H, s), 7.63 (4H, d, J= 8.4 Hz), 7.85 (4H, d, J = 8.4 Hz).【００５２】
2) N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンの合成
窒素気流中、ジ(4-ブロモベンゾイル)メタン(2.5 g, 6.54 mmol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15 mL)溶液を6時間加熱環流した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出（100 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g)に付し、酢酸エチル-ヘキサン(40:60 v/v) 流分より油状物のN,N-ジメチルアミノメチレン体(1.66 g, 58%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.77 (3H, br s), 3.31 (3H, br s), 7.32-7.51 (8H, m), 7.64 (1H, s).【００５３】
3) 4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾールの合成
N,N-ジメチルアミノメチレン体(600 mg, 1.4 mmol)、およびメチルヒドラジン(74 mg, 1.6 mmol)のエタノール(4 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g)に付し、酢酸エチル-ヘキサン(15:85 v/v)流分より油状物の4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾール（以下、「１４−６７」と略記する場合がある）(420 mg, 73%)とその次の流出物として異性体4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾール(以下、「１４-６８」と略記する場合がある)(95 mg, 16%)を得た。
4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾール:1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.82 (3H, s), 7.27 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, s).
4-(4-ブロモベンゾイル)-3-(4-ブロモフェニル)-1-メチルピラゾール: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.99 (3H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (4H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, s).【００５４】
4) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-シクロヘキシルピラゾール（以下、「１４−１１２」と略記する場合がある）の合成
N,N-ジメチルアミノメチレン体(200 mg, 0.57 mmol)、シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩(76 mg, 1.09 mmol)、および炭酸カリウム(236 mg, 1.71 mmol)のエタノール(6 mL)溶液を60℃で1時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧留去した。残留物に水を加え、酢酸エチル抽出（50 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗結晶をエタノールにて再結晶し4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-シクロヘキシルピラゾール(200 mg, 87%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.21-1.27 (3H, m), 1.59-2.05 (7H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, s).【００５５】
5) 4-クロロフェニル-[5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール-4-イル]メタノール（以下、「１４−１２０」と略記する場合がある）の合成
4-ベンゾイル-5-フェニル-1-メチルピラゾール (VI) (132 mg, 0.40 mmol)、および水素化ほう素ナトリウム (30 mg, 0.79 mmol)のメタノール(5 mL)溶液を室温で3時間撹拌した。反応終了後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加え、酢酸エチル抽出（50 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗結晶をメタノールにて再結晶し4-クロロフェニル-[5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール-4-イル]メタノール(118 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ: 3.66 (3H, s), 5.41 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, s), 7.29 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.7 Hz).【００５６】
6) 4-クロロベンジル-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール(IX)（以下、「１４−１２１」と略記する場合がある）の合成
4-クロロフェニル-[5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール-4-イル]メタノール(112 mg, 0.34 mmol)のトリフルオロ酢酸(5 mL)溶液に氷冷下トリエチルシラン(62 μL, 0.39 mmol)を滴下後、室温で10分撹拌した。反応終了後、トリフルオロ酢酸を減圧留去した。残留物に水を加え、酢酸エチル抽出（100 mL×3回）した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(20:80 v/v)流分より油状物の4-クロロベンジル-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール(103 mg, 97%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.67 (2H, s), 3.75 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz).【００５７】
7) 4-クロロベンゾイル-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾールオキシム(X)(以下、「１４−１２２」と略記する場合がある)の合成
4-ベンゾイル-5-フェニル-1-メチルピラゾール (VI) (65 mg, 0.20 mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(41 mg, 0.59 mmol)および炭酸カリウム(138 mg, 1.0 mmol)のエタノール(3 mL)懸濁液を80℃で5時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出（100 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサン(30:70 v/v) 流分よりジアステレオマー混合物(1 : 3)として油状物の4-クロロベンゾイル-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾールオキシム(60 mg, 88%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.72 (3/4H, s), 3.85 (9/4H, s), 7.10-7.38 (8H, m), 7.51 (1/4H, s), 7.76 (3/4H, s).【００５８】
原料(III)と原料(IV)の合成
ジ(4-フルオロベンゾイル)メタン
実施例１の1)の合成法に従い、4-フルオロ安息香酸メチルと4-フルオロアセトフェノンを反応させ目的物を収率52%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.88 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.7 Hz).【００５９】
N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-フルオロベンゾイル)メタン
実施例１の2)の合成法に従い、ジ(4-フルオロベンゾイル)メタンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応させ目的物を収率66%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.81 (3H, br s), 3.32 (3H, br s),6.88 (4H, t, J = 7.8 Hz), 7.50-7.65 (4H, m), 7.67 (1H, s).【００６０】
ジ(3-クロロベンゾイル)メタン
実施例１の1)の合成法に従い、3-クロロ安息香酸エチルと3-クロロアセトフェノンを反応させ目的物を収率58%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 6.77 (1H, s), 7.44 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.50-7.58 (2H, m), 7.82-7.88 (2H, m),7.94-7.99 (2H, m).【００６１】
N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(3-クロロベンゾイル)メタン
実施例１の2)の合成法に従い、ジ(3-クロロベンゾイル)メタンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応させ目的物を収率57%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.79 (3H, br s), 3.34 (3H, br s), 7.14 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 7.8 Hz),7.52 (2H, br s), 7.69 (1H, s).【００６２】
ジ(2-クロロベンゾイル)メタン
実施例１の1)の合成法に従い、2-クロロ安息香酸メチルと2-クロロアセトフェノンを反応させ目的物を収率51%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.31-7.42 (3H, s), 7.41-7.53 (4H, s),8.02 (2H, d, J = 8.2 Hz).【００６３】
N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-クロロベンゾイル)メタン
実施例１の2)の合成法に従い、ジ(2-クロロベンゾイル)メタンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応させ目的物を収率48%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.78 (3H, br s), 3.30 (3H, br s), 7.20 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (4H, br d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s).【００６４】
ジ(4-メチルベンゾイル)メタン
実施例１の1)の合成法に従い、4-メチル安息香酸エチルと4-メチルアセトフェノンを反応させ目的物を収率66%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 6.82 (1H, s), 7.29 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (4H, d, J = 8.0 Hz).【００６５】
N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタン
実施例１の2)の合成法に従い、ジ(4-メチルベンゾイル)メタンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応させ目的物を収率98%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.27 (6H, s), 2.80-3.20 (6H, br s), 7.03 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, s).【００６６】
ジ(2-メトキシベンゾイル)メタン
実施例１の1)の合成法に従い、2-メトキシ安息香酸エチルと4-フルオロアセトフェノンを反応させ目的物を収率45%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.94 (6H, s), 6.92-67.10 (4H, m), 7.31 (1H, s), 7.43-7.52 (2H, m), 7.86-7.94 (2H, m).【００６７】
N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタン
実施例１の2)の合成法に従い、ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールを反応させ目的物を収率51%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.92 (3H, br s), 3.44 (3H, br s), 3.67 (6H, s),6.49 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.71 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, s).【００６８】
実施例４
4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾールの合成
1) ジ(4-クロロベンゾイル)メタンの合成
窒素気流中、水素化ナトリウム(0.9 g, 22.5 mmol)と4-クロロ安息香酸エチル(4.1 g, 22 mmol)の無水ベンゼン(40 mL)懸濁液に4-クロロアセトフェノン(3.1 g, 20 mmol)の無水ベンゼン(20 mL)溶液を滴下後、3時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応液に10%塩酸水溶液を加え、酢酸エチル抽出（100 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をエタノールから再結晶しジベンゾイルメタン体(2.4 g, 41%)を得た。
mp 157.5-159.5 ℃. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 6.77 (1H, s), 7.48 (4H, d, J= 8.9 Hz), 7.93 (4H, d, J = 8.9 Hz).【００６９】
2) N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンの合成
窒素気流中、ジ(4-クロロベンゾイル)メタン(400 mg, 1.36 mmol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10 mL)溶液を室温で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチル抽出（50 mL×3回）した。有機層を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g)に付し、酢酸エチル-ヘキサン(80:20 v/v)流分より油状物のN,N-ジメチルアミノメチレン体(384 mg, 81%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.77 (3H, br s), 3.32 (3H, br s), 7.20 (4H, d, J= 8.6 Hz), 7.35-7.60 (4H, m), 7.64 (1H, s).【００７０】
3) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾールの合成
N,N-ジメチルアミノメチレン体(380 mg, 1.09 mmol)、およびメチルヒドラジン(50 mg, 1.09 mmol)のエタノール(10 mL)溶液を室温で12時間撹拌した。反応終了後、エタノールを減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20 g)に付し、酢酸エチル-ヘキサン(15:85 v/v) 流分より油状物の4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール(197 mg, 55%)とその次の流出物として異性体(39 mg, 11%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 7.33 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, s).【００７１】
実施例５
実施例1の方法に準じて以下のピリミジン誘導体を合成した。【００７２】
1) 5-(4-メチルベンゾイル)-4-(4-メチルフェニル)ピリミジン（以下、「５−１０６」と略記する場合がある）の合成
実施例１の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンとホルムアミジン酢酸塩を反応させ目的物を収率85%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.17(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.77 (1H, br s), 9.36 (1H, s).【００７３】
2) 2-アミノ-5-(4-メチルベンゾイル)-4-(4-メチルフェニル)ピリミジン（以下、「５−１０７」と略記する場合がある）の合成
実施例１の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンとグアニジン塩酸塩を反応させ目的物を収率91%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.28 (3H, s), 2.35 (3H, s), 5.67 (2H, br s), 7.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.45 (1H, s).【００７４】
3) 2-アミノ-5-(4-クロロベンゾイル)-4-(4-クロロフェニル)ピリミジン（以下、「５−１０２」と略記する場合がある）の合成
実施例１の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンとグアニジン塩酸塩を反応させ目的物を収率97%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 5.73 (2H, br s), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, s).【００７５】
4) 5-(2-メトキシベンゾイル)-4-(2-メトキシフェニル)-2-メチルピリミジン（以下、「５−１０９」と略記する場合がある）の合成
実施例１の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンとアセトアミジン塩酸塩を反応させ目的物を収率99%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.85 (3H, s), 3.53 (6H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (1H, dt, J = 0.8, 8.0 Hz), 6.93 (1H, dt, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.17 (1H, dt, J = 0.8, 8.6 Hz), 7.27 (1H, dt, J = 0.8, 8.6 Hz),7.48 (1H, dd, J = 1.8, 7.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.8, 7.6 Hz), 8.81 (1H, s).【００７６】
5) 5-(2-メトキシベンゾイル)-4-(2-メトキシフェニル)ピリミジン（以下、「５−１０８」と略記する場合がある）の合成
実施例１の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンとホルムアミジン酢酸塩を反応させ目的物を収率42%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.51 (3H, s), 3.55 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, dt, J = 1.0, 7.4 Hz), 6.95 (1H, dt, J = 1.0, 7.4 Hz), 7.17-7.32 (2H, m),7.53 (1H, dd, J = 1.6, 7.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 1.6, 7.2 Hz), 8.89 (1H, s), 9.34 (1H, s).【００７７】
6) 2-アミノ-5-(2-メトキシベンゾイル)-4-(2-メトキシフェニル)ピリミジン（以下、「５−１１０」と略記する場合がある）の合成
実施例１の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンとグアニジン塩酸塩を反応させ目的物を収率83%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.57 (3H, s), 3.60 (3H, s), 5.55 (2H, br s), 6.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85 (1H, dt, J = 0.8, 7.8 Hz), 6.92 (1H, dt, J = 0.8, 7.8 Hz), 7.14-7.26 (2H, m),7.38 (1H, dd, J = 1.4, 7.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 1.4, 7.3 Hz), 8.58 (1H, s).【００７８】
実施例６
実施例4の方法に準じて以下のピラゾール誘導体を合成した。【００７９】
1) 4-ベンゾイル-1-メチル-5-フェニルピラゾール（以下、「１４−６０」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジベンゾイルメタンとフェニルヒドラジンを反応させ目的物を収率67%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.82 (3H, s), 7.30-7.52 (8H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, s).【００８０】
2) 4-(4-メチルベンゾイル)-5-(4-メチルフェニル)-1-メチルピラゾール（以下、「１４−６３」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンとメチルヒドラジンを反応させ目的物を収率56%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.40 (6H, s), 3.82 (3H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.29 (4H, m), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (1H, s).【００８１】
3) 4-(4-メチルベンゾイル)-3-(4-メチルフェニル)-1-メチルピラゾール（以下、「１４−６４」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンとメチルヒドラジンを反応させ異性体として目的物を収率25%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, s).【００８２】
4) 4-(4-フルオロベンゾイル)-5-(4-フルオロフェニル)-1-メチルピラゾール（以下、「１４−１００F」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-フルオロベンゾイル)メタンとメチルヒドラジンを反応させ目的物を収率23%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.82 (3H, s), 7.08 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.84 (1H, s).【００８３】
5) 4-(3-クロロベンゾイル)-5-(3-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール（以下、「１４−１１８」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(3-クロロベンゾイル)メタンとメチルヒドラジンを反応させ目的物を収率69%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.82 (3H, s), 7.20-7.26 (1H, m), 7.29-7.47 (5H, m), 7.59-7.63 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m),7.87 (1H, s).【００８４】
6) 4-(2-クロロベンゾイル)-5-(2-クロロフェニル)-1-メチルピラゾール（以下、「１４−１１９」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-クロロベンゾイル)メタンとメチルヒドラジンを反応させ目的物を収率57%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.68 (3H, s), 7.11-7.39 (8H, m), 7.91 (1H, s).【００８５】
7) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１２３」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンとヒドラジンを反応させ目的物を収率66%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz). 7.93 (1H, br s).【００８６】
8) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-イソプロピルピラゾール（以下、「１４−１１１」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンとイソプロピルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率76%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 1.48 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.40 (1H, sep, J = 6.6 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz). 7.86 (1H, s).【００８７】
9) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピラゾール（以下、「１４−１１３」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンと2-ヒドロキシエチルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率85%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.13 (1H, t, J = 7.7 Hz), 4.00-4.05 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 4.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz). 7.87 (1H, s).【００８８】
10) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-フェニルピラゾール（以下、「１４−１１７」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンとフェニルヒドラジンを反応させ目的物を収率98%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.20 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.29 (4H, m), 7.34-7.39 (3H, m),7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, s).【００８９】
11) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-ピリジル)ピラゾール（以下、「１４−１１６」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンと2-ピリジルヒドラジンを反応させ目的物を収率97%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.21-7.31 (5H, m),7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.75-7.82 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J = 5.3, 2.0 Hz).【００９０】
12) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(4-メチルフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１２９」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンと4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率29%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2,36 (3H, s), 7.09-7.13 (4H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, s).【００９１】
13) 4-(4-クロロベンゾイル)-1,5-ジ(4-クロロフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１３０」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンと4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率29%で得た。 
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, s).【００９２】
14) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2-ニトロフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１３２」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンと2-ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率36%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.25-7.28 (6H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, s).【００９３】
15) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(1-ナフチル)ピラゾール（以下、「１４−１３３」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンと1-ナフチルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率78%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.09 (4H, s), 7.26-7.29 (1H, m), 7.39-7.46 (3H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, s).【００９４】
16) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１３４」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンと4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率36%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.82 (3H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.97 (1H, s).【００９５】
17) 4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１３９」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンと3,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率43%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, s).【００９６】
18) 1-ベンジル-4-(4-クロロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１１５」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-クロロベンゾイル)メタンとベンジルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率93%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 4.83 (2H, br s), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.44 (4H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.04 (1H, s).【００９７】
19) 4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メチルフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１４０」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンと4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率55%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 7.09-7.16 (6H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.98 (1H, s).【００９８】
20) 4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2-クロロフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１４２」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンと2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率27%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.12 (2H, d, J = 8.7 Hz),7.35-7.44 (6H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, s).【００９９】
21) 4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-(2-ニトロフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１４３」と略記する場合がある）の合成
実施例４の3)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンと2-ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率55%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz),7.57-7.62 (4H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97-8.00 (1H, m), 8.01 (1H, s).【０１００】
22) 4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-(1-ナフチル)ピラゾール（以下、「１４−１４４」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンと1-ナフチルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率30%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.4 Hz),7.50-7.57 (4H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (1H, s).【０１０１】
23) 4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-(4-シアノフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１４６」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンと4-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率18%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 7.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 6.3 Hz),8.03 (1H, s).【０１０２】
25) 1-ベンジル-4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１７３」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンとベンジルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率36%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 5.24 (2H, s), 7.05-7.08 (2H, m), 7.15 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.32 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, s).【０１０３】
26) 4-(4-ブロモベンゾイル)-5-(4-ブロモフェニル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１５０」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-ブロモベンゾイル)メタンと3,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率45%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 6.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7. 49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.00 (1H, s).【０１０４】
27) 1-(2-クロロフェニル)-4-(4-メチルベンゾイル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１５３」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンと2-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率55%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2,33 (3H, s), 2,41 (3H, s), 7.01 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.38 (3H, m), 7.42-7.45 (1H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, s).【０１０５】
28) 4-(4-メチルベンゾイル)-5-(4-メチルフェニル)-1-(1-ナフチル)ピラゾール（以下、「１４−１５５」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンと1-ナフチルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率30%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.18 (3H, s), 2.42 (3H, s), 6.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.23-7.29 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.49-7.60 (3H, m), 7.82 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 (1H, s).【０１０６】
29) 4-(4-メチルベンゾイル)-5-(4-メチルフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１５６」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンと4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率55%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2,31 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, s).【０１０７】
30) 1-(4-シアノシフェニル)-4-(4-メチルベンゾイル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１５７」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンと4-シアノシフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率36%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2,35 (3H, s), 2,41 (3H, s), 7.14 (4H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, s).【０１０８】
31) 1-ベンジル-4-(4-メチルベンゾイル)-5-(4-メチルフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１７４」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(4-メチルベンゾイル)メタンとベンジルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率77%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2,38 (3H, s), 2,39 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.08-7.11 (2H, m), 7.18-7.21 (6H, m), 7.29-7.32 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, s).【０１０９】
32) 4-(2-メトキシベンゾイル)-5-(2-メトキシフェニル)-1-(4-メチルフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１６２」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンと4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率34%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2,29 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 7.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.15-7.18 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 8.10 (1H, s).【０１１０】
33) 1-(4-クロロフェニル)-4-(2-メトキシベンゾイル)-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１６３」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンと4-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率41%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.45 (3H, s), 3.64 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (1H, dt, J = 7.5, 1.0 Hz), 6.84 (1H, dt, J = 7.5, 1.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.14-7.29 (7H, m), 8.11 (1H, s).【０１１１】
34) 4-(2-メトキシベンゾイル)-5-(2-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１６７」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンと4-メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率48%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.47 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.71-6.78 (3H, m), 6.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.5, 1.7 Hz), 7.10-7.28 (5H, m), 8.09 (1H, s).【０１１２】
35) 1-(4-シアノフェニル)-4-(2-メトキシベンゾイル)-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１６８」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンと4-シアノフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率90%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.42 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.61-6.64 (2H, m), 6.76 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.18-7.25 (2H, m), 7.29-7.34 (3H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.15 (1H, s).【０１１３】
36) 1-(3,4-ジメチルフェニル)-4-(2-メトキシベンゾイル)-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１６９」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンと3,4-ジメチルフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率48%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 2.16 (3H, s), 2.19 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.65 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.80-6.87 (2H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.10-7.29 (4H, m), 8.10 (1H, s).【０１１４】
37) 1-(4-ブロモフェニル)-4-(2-メトキシベンゾイル)-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１７０」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンと4-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率55%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.45 (3H, s), 3.64 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.18-7.31 (3H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.12 (1H, s).【０１１５】
38) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(2-メトキシベンゾイル)-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１７２」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンと3,4-ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率66%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.48 (3H, s), 3.64 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.84 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.19-7.30 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.12 (1H, s).【０１１６】
39) 1-ベンジル-4-(2-メトキシベンゾイル)-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾール（以下、「１４−１７５」と略記する場合がある）の合成
実施例４の4)の合成法に従い、N,N-ジメチルアミノメチレン-ジ(2-メトキシベンゾイル)メタンとベンジルヒドラジン塩酸塩を反応させ目的物を収率75%で得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 3.57 (3H, s), 3.64 (3H, s), 5.11 (2H, q, J = 8.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.95-7.02 (3H, m), 7.13-7.24 (6H, m), 8.04 (1H, s).【０１１７】
試験例１
膵癌細胞走化性抑制効果（in vitro）
画像解析に基づいたリアルタイム細胞動態解析法（TAXIScan法）（J Immunol. Methods. 282:1, 2003、J Immunol. Methods. 320:55, 2007、J Immunol. Methods. 404:59, 2014およびBMC cancer.17:234, 2017を参照）（図１）を用いて、膵癌細胞で走化能・浸潤能を評価する系を構築し、実施例１〜４で合成した化合物について膵癌細胞の走化性の抑制効果を評価した。その結果を図２に示す。
図２から分かるように、実施例１〜４で合成した化合物は、膵癌細胞株BxPC-3のウシ胎児血清に対する走化性、特に移動の速さを抑制し、その速さは走化性因子無しの細胞とほぼ同じ速さまで抑制された。【０１１８】
試験例２
膵癌細胞増殖抑制効果（in vivo）
１ｘ１０６個のヒト膵癌細胞株BxPC-3を１００μＬのリン酸緩衝液に懸濁し、５週齢のヌードマウスの背部の皮下に接種した。接種７日後に生着を確認後、マウス１匹あたり１ｍｇ（４０ｍｇ/ｋｇ体重に相当）の実施例４で合成した化合物を週１回経口投与した。投与時はジメチルスルホキシドに溶解した化合物３０ｍｇ／ｍＬをオリーブ油にて１ｍｇ／１００μＬに希釈し、胃ゾンデを用いて強制的に経口投与した。
その結果を図３に示す。
図３から分かるように、実施例４で合成した化合物は、既存薬のゲムシタビンよりも、ヌードマウスの背部に接種した膵癌細胞株BxPC-3の増大を抑制した。【０１１９】
試験例３
膵癌細胞転移抑制効果（in vivo）
ヌードマウス（系統名：BALB/c Ajcl-nu/nu；5-6週齢）にGFPラベル-ヒト膵癌細胞株BxPC-3を皮下移植（200 μl PBS中4.0 x 106）した後、増殖した腫瘍組織を切除し、分離した腫瘍から切り出した塊（4mm3）を別のマウス１６匹の膵臓内へ移植した。移植２週間後に４グループに分け（４匹／グループ）、毎週薬物を投与し、毎週体表から蛍光量、腫瘍の個数を計測した。５０日（約７週間）後に安楽死させて、開腹し、蛍光量を直接計測した。統計は、ノンパラメトリックな方法を用いて、Kruskal-Wallis testにて有意差を検討し、p<0.05を有意とした。
グループ１：薬剤なし
グループ２：ゲムシタビン（i.p.）
グループ３：実施例４の化合物（ストック溶液：ＤＭＳＯ中１００ｍＭ）（p.o.）
グループ４：ゲムシタビン（i.p.）＋実施例４の化合物（ストック溶液：ＤＭＳＯ中１００ｍＭ）（p.o.）
その結果（体重の変化（移植時を１とする）、転移が見られた個体数、および腫瘍からの蛍光量の比較）を、それぞれ図４〜６に示す。
図４から分かるように、グループ１（薬剤なし）以外は体重が増加した。
図５から分かるように、グループ１（薬剤なし）は２２日後に、グループ２（ゲムシタビン投与）は３６日後に転移が観られたが、グループ３（実施例４の化合物投与）およびグループ４（ゲムシタビン＋実施例４の化合物投与）は転移が観られなかった。
図６から分かるように、グループ４（ゲムシタビン＋実施例４の化合物投与）ではグループ１（薬剤なし）と比べて有意に蛍光量が少なく、腫瘍増大が抑えられた。【０１２０】
試験例４
膵癌細胞走化性抑制効果（in vitro）
試験例１と同様にして、実施例５及び実施例６で合成した化合物について膵癌細胞の走化性の抑制効果を評価した。その結果を図７〜１０に示す。
図７から分かるように、実施例５及び実施例６で合成した化合物は、膵癌細胞株BxPC-3のウシ胎児血清に対する走化性の成分のうち移動の速さを有意に抑制した。
図８から分かるように、実施例５及び実施例６で合成した化合物は、膵癌細胞株BxPC-3のウシ胎児血清に対する走化性の成分のうち方向性を有意に抑制した。
図９から分かるように、実施例５及び実施例６で合成した化合物は、膵癌細胞株BxPC-3のウシ胎児血清に対する走化性の成分のうち移動の速さを有意に抑制した。
図１０から分かるように、実施例５及び実施例６で合成した化合物は、膵癌細胞株BxPC-3のウシ胎児血清に対する走化性の成分のうち方向性を有意に抑制した。【０１２１】
国内の膵癌の罹患数は年間約３万３千人（２０１０年）で全癌の７〜９％を占め、死亡者数は年間約３万人（２０１２年）、全世界の罹患数は毎年約２７万７千人で、全癌の２．２％である。５年生存率（全ステージ）は１９８１〜１９９０年で約７％、２００１〜２００７年で約１３％程度と治療成績は向上しつつもいまだに不良である。この間、新薬や手術方法が進歩してきたが、膵癌の克服には程遠い。本発明が臨床応用に至れば、これらの患者の予後を劇的に改善できる効果が期待される。
膵癌のみならず、本発明の基となっているin vitro細胞動態解析法では、肺癌、大腸癌、乳癌細胞、卵巣癌、肉腫系細胞でも走化性アッセイ系を確立しており、今後、これらの癌を含めた広範囲な癌転移抑制効果の評価が可能である。全ての癌罹患数は国内約９８万人（２０１５年推計）、全世界では１４００万人（２０１２年推計）で、死亡者数は国内約３７万人（２０１５年推計）、全世界では年間約８２０万（２０１２年推計）である。これらの癌患者の中でも一部で治療効果が期待される。
また、図２で示された通り、既存薬のゲムシタビンで見られる細胞毒性が少ないことから、臨床応用の際に既存薬よりも副作用が少ないことが期待される。現在、癌治療において副作用により投薬を断念せざるを得ない場合もあるので、治療の中断や中止を避けることができる効果も期待される。
【産業上の利用可能性】
【０１２２】
本発明は、抗腫瘍活性および癌転移抑制活性を有する化合物、ならびに当該化合物を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供することができる。【０１２３】
本出願は、日本で出願された特願２０１８−０５９０７４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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