(57)【要約】  本発明は、使用する原材料によらず、高純度で種々のＢＥＴ比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を効率的に得る製造方法を提供する。  本発明は、水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程２を含む改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法を含む。
2020100911.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程２を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
【請求項２】
前記溶解液がクエン酸をさらに含む、請求項１に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
【請求項３】
前記水溶性有機溶媒が、少なくともケトン類又はアルコール類を含む溶媒である請求項１または２に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
【請求項４】
前記クエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対し、前記塩化第二鉄を５〜４０ｇ（５〜４０質量部）用いる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
【請求項５】
クエン酸、塩化第二鉄、及び塩基としてマグネシウムの水酸化物または炭酸塩を、塩化第二鉄に対して塩基が０．３０〜０．９５当量で水の中で混合して混合物を得、該混合物を有機溶媒と混合して前記原料のクエン酸第二鉄を調製する工程１をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
【請求項６】
前記工程１において、前記クエン酸１ｇに対して前記水の量が２．０〜８．５ｍＬである、請求項５に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
【請求項７】
前記工程１において、前記クエン酸に対して前記塩化第二鉄が１．０〜２．５当量である、請求項５又は６に記載の改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クエン酸第二鉄水和物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クエン酸第二鉄は、三価の鉄である第二鉄とクエン酸由来の分子構造とを含む化合物であり、第二鉄に対するとクエン酸由来の分子構造のモル比率は、一定の値を採らないとされている。また、一定量の水を含むことから、クエン酸第二鉄水和物とも呼ばれる。当該クエン酸第二鉄水和物は、試薬や食品添加物の他に、腎不全患者における高リン血症の治療薬として好適に利用できることが知られている。このような医薬品用途のクエン酸第二鉄水和物は、食品添加物用途のクエン酸第二鉄と比較して、ＢＥＴ比表面積が大きく、溶解性に優れることが好ましく、具体的にはＢＥＴ比表面積が１６ｍ2／ｇ以上であることが好ましいことが知られている。（特許文献１又は２参照）。【０００３】
ＢＥＴ比表面積が１６ｍ2／ｇ以上のクエン酸第二鉄水和物の製造方法として、特許文献１及び２において、塩化第二鉄六水和物と水酸化ナトリウム等の塩基とを反応させ、水酸化第二鉄を得、次いで水中で水酸化第二鉄とクエン酸とを反応させ、クエン酸第二鉄を含有する溶液を得、該溶液をアセトン等の水溶性有機溶媒に滴下し、クエン酸第二鉄水和物を固体として析出させて製造する方法が開示されている。【０００４】
また、特許文献３において、溶解性に優れるクエン酸第二鉄水和物の製造方法として、水にクエン酸第二鉄を溶解させた後、該溶液に有機溶媒を加えて、クエン酸第二鉄水和物を固体として析出させる方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４９６４５８５号公報
【特許文献２】特許第５９４４０７７号公報
【特許文献３】国際公開第２００７／０６２５６１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一方、クエン酸第二鉄水和物は潰瘍性消化管副作用が発生することが知られており、副作用の発生を低減させるためには、クエン酸第二鉄水和物の投与量を低減させることが必要であり、血中での溶解速度及び溶解度を向上させるために、さらなるＢＥＴ比表面積の向上が要望されている。しかしながら、特許文献１及び２の製造方法は、ＢＥＴ比表面積が１６ｍ2／ｇ以上のクエン酸第二鉄水和物を製造することができるが、ＢＥＴ比表面積は最大で４５ｍ2／ｇ程度であり、より大きなＢＥＴ比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を製造することができない。さらに、水酸化第二鉄とクエン酸との反応は高温下で行う必要があり、その結果、クエン酸第二鉄及び／又はクエン酸の分解が進行し、得られるクエン酸第二鉄水和物の純度が低いことが課題であった。【０００７】
一方、特許文献３の製造方法は、本発明者らの検討によると、原料であるクエン酸第二鉄が水に溶解し難いため、当該溶解操作を低温下で実施した場合、原料であるクエン酸第二鉄が全量溶解せず、製造されるクエン酸第二鉄水和物の製造収率が低く、また、当該クエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積は、特許文献１及び２の製造方法と同程度であった。上記溶解操作を高温下で実施すれば、原料が全量溶解し、製造収率及びＢＥＴ比表面積が向上したが、クエン酸第二鉄及び／又はクエン酸の分解により、純度の低下が見られた。さらに、使用する原料のクエン酸第二鉄によっては、製造されるクエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積が低下する場合があり、堅牢性（ＢＥＴ比表面積の再現性）の観点でも課題があった。すなわち、本発明の目的は、使用する原料に関わらず、高純度で種々のＢＥＴ比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を効率的に得る製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題に対し本発明者らは、まず、特許文献３の製造方法において、製造されるクエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積が低下した場合の原料であるクエン酸第二鉄について、詳細に分析を行った。その結果、当該クエン酸第二鉄は、クエン酸第二鉄の構成元素である鉄、水素、炭素及び酸素以外の元素、例えばマグネシウム（Ｍｇ）やカルシウム（Ｃａ）、ケイ素（Ｓｉ）等を含むことが分かった。これらの元素を含むことで、有機溶媒と接触させた際に析出する固体のクエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積が大きくならないと推測される。そこで原料として、このような元素を含むクエン酸第二鉄を用いた場合にも、製造されるクエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積を大きくする方法について鋭意検討を行ったところ、水に塩化第二鉄及びクエン酸第二鉄が溶解した溶解液と水溶性有機溶媒とを接触させる際に、クエン酸第二鉄の溶解液に塩化第二鉄を含有させることで、原料中に含有される上記元素の種類や量によらず高いＢＥＴ比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物が得られることを見出した。さらに、クエン酸第二鉄の溶解液に含有させる塩化第二鉄の量を調整することによって、任意のＢＥＴ比表面積に調整できることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程２を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法である。本発明はさらに以下の態様を好適に採り得る。
１）前記溶解液にクエン酸を含むこと。
２）前記水溶性有機溶媒が、少なくともケトン類又はアルコール類を含む溶媒であること。
３）前記原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対し、塩化第二鉄を５〜４０ｇ（５〜４０質量部）用いること。
４）クエン酸、塩化第二鉄、及び塩基としてマグネシウムの水酸化物または炭酸塩を、塩化第二鉄に対して塩基が０．３０〜０．９５当量で水の中で混合して混合物を得、該混合物を有機溶媒と混合して前記原料のクエン酸第二鉄を調製する工程１をさらに含むこと。
５）前記工程１において、前記クエン酸１ｇに対して前記水の量が２．０〜８．５ｍＬであること。
６）前記工程１において、前記クエン酸に対して前記塩化第二鉄が１．０〜２．５当量であること。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法によれば、１０ｍ2／ｇ以上の大きなＢＥＴ比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を得ることができる。また、原料となるクエン酸第二鉄は、製造方法によってマグネシウムやカルシウム等の元素を含み得るが、これらの元素の種類や量によらず安定的に大きなＢＥＴ比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を得ることができる。さらに、塩化第二鉄の量を調整することによって、ＢＥＴ比表面積を任意に調整することが可能であり、最大で１６５ｍ2／ｇのＢＥＴ比表面積を有するクエン酸第二鉄水和物を得ることもできる。また、得られたクエン酸第二鉄水和物は、不純物をほとんど含まず、高純度であり、医薬品用途として好適に使用できると期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の製造方法における原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対する塩化第二鉄の質量部と、改質されたクエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積との関係を示すグラフである。
【図２】実施例１３において得られたクエン酸第二鉄水和物のX線回折チャートである。
【図３】比較例８において得られたクエン酸第二鉄水和物のX線回折チャートである。
【図４】比較例９において得られたクエン酸第二鉄水和物のX線回折チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程２を含む、改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造方法である。本発明においては、以下、原料のクエン酸第二鉄またはその水和物を「原料のクエン酸第二鉄」、上記溶解液と水溶性有機溶媒とを接触させた後に得られる改質されたクエン酸第二鉄水和物を「改質体」とも称する。以下本発明の製造方法について詳述する。
【００１２】
＜工程２＞
工程２は、水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と、水溶性有機溶媒とを接触させる工程である。以下、工程２について説明する。
【００１３】
（原料のクエン酸第二鉄）
工程２において、溶解液に溶解させる原料のクエン酸第二鉄としては特に制限されることなく、試薬や食品添加物用途として市販されているもの、後述する工程１により調製したもの、又は、公知の方法により製造したものを使用することができる。公知の方法の一例として、特許文献１及び２に記載された方法が挙げられる。具体的には、まず、塩化第二鉄六水和物を水に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウムを用いて加水分解することにより水酸化第二鉄を得る。得られた水酸化第二鉄とクエン酸とを水中で反応させることにより、クエン酸第二鉄が生成する。当該クエン酸第二鉄を含む溶液を、有機溶媒を用いてクエン酸第二鉄を析出させた後、分離及び乾燥することにより原料のクエン酸第二鉄を製造することができる。
【００１４】
市販品のクエン酸第二鉄の品質は通常、ＢＥＴ比表面積が０．２〜３ｍ2／ｇ程度である。また高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による純度が６０．０〜７５．０％程度であり、アコニット酸が２５．０〜３５．０％、シトラコン酸が０．２〜３．０％、イタコン酸が０．１〜１．０％程度含まれる。一方、上記特許文献１及び２に記載された公知の方法によって製造される原料のクエン酸第二鉄は、ＢＥＴ比表面積が１６〜４５ｍ2／ｇ程度である。また高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による純度が９０．０〜９８．５％程度であり、アコニット酸が０．５〜５．０％、シトラコン酸が０．０５〜２．０％、イタコン酸が０．１〜２．０％程度含まれる。本発明の製造方法では、市販品又は上記製造方法によって製造される原料のクエン酸第二鉄を用いても、医薬品原薬として使用する上で許容される純度まで向上したクエン酸第二鉄水和物を製造することが可能である。特に高純度のクエン酸第二鉄水和物が得られるという点で、ＨＰＬＣによる純度が９０．０〜９８．５％程度である原料のクエン酸第二鉄を用いることが好ましく、工程１で調製した原料のクエン酸第二鉄を用いることがより好ましい。
【００１５】
なお、上記原料のクエン酸第二鉄中には、クエン酸第二鉄の構成元素である鉄、水素、炭素及び酸素以外にナトリウム、マグネシウム、カルシウム、ケイ素等の元素が含まれる場合がある。例えば、市販の食品添加物用途のクエン酸第二鉄は、マグネシウムを０．６質量％及びカルシウムを０．５質量％含むものやケイ素を０．４質量％含むものがある。本発明の製造方法では、構成元素以外の元素を多く含むクエン酸第二鉄を原料として用いた場合でも大きなＢＥＴ比表面積を有する改質体を得ることができるが、原料のクエン酸第二鉄に含有される当該元素の含有量は少ない方が好ましく、少なくとも、原料のクエン酸第二鉄中のマグネシウムの含有量が、３．０質量％以下であることが好ましい。このような含有元素の分析は、誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）、誘導結合プラズマ発光分光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）、蛍光Ｘ線（ＸＲＦ）、走査型電子顕微鏡／エネルギー分散型Ｘ線分光（ＳＥＭ／ＥＤＳ）等を用いて実施することができる。
【００１６】
（水）
工程２において、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液に用いる水は、特に制限されることなく、水道水、イオン交換水、蒸留水等を使用することができる。水の使用量は、原料のクエン酸第二鉄の無水物に換算した量（以下、「原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量」と称す）１００ｇ（１００質量部）に対し、５０〜５００ｍＬ（５０〜５００容量部）であることが好ましい。ここで、原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量とは、原料のクエン酸第二鉄の重量から、原料のクエン酸第二鉄に含まれる水や有機溶媒の重量を差し引いた重量を示す。原料のクエン酸第二鉄は、製造条件や保管条件等により、含有する水や有機溶媒の量が異なる。そのため、より高度に改質体のＢＥＴ比表面積等の品質や製造収率を制御するために、原料のクエン酸第二鉄に含有する水の量はカールフィッシャー滴定法（ＫＦ）等を用いて、有機溶媒の量はガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等を用いて測定し、当該水や有機溶媒の量から算出した原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量に対して、水の使用量を決定することが好ましい。後述の塩化第二鉄やクエン酸、水溶性有機溶媒の使用量も、上記と同様の理由から、原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量を基準として算出することが好ましい。
【００１７】
上記範囲の中でも、水の使用量が原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対し、５０ｍＬ（５０容量部）以上の場合、原料のクエン酸第二鉄や塩化第二鉄を全量溶解することができる点、また、製造される溶解液の粘度も低く、取り扱いが容易である等の操作性の点で好ましい。一方、５００ｍＬ（５００容量部）以下の場合、改質体を析出させるために、水溶性有機溶媒の使用量をより少なくすることができ、且つ、製造収率が高い点で好ましい。上記の中でも、操作性や製造収率等を考慮すると、原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対し、７５〜４５０ｍＬ（７５〜４５０容量部）が好ましく、１００〜４００ｍＬ（１００〜４００容量部）がより好ましい。
【００１８】
工程２に用いる水は、他の溶媒を含有してもよい。他の溶媒として具体的には、アセトン等の水溶性有機溶媒が挙げられる。該水溶性有機溶媒は、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液１００ｇ（１００質量部）に対し、５０ｇ（５０質量部）以下であることが好ましい。この場合、上記水の使用量には、該他の溶媒量は含めない。ここで用いる水溶性有機溶媒は、後述する塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と接触させる水溶性有機溶媒とは別に用いるものである。後述する水溶性有機溶媒、すなわち塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と接触させる水溶性有機溶媒の使用量は、クエン酸第二鉄水和物を析出させるために実際に用いる使用量である。
【００１９】
（塩化第二鉄）
工程２において、溶解液に溶解させる塩化第二鉄は、特に制限されることなく、試薬や工業品等を使用することができる。また、塩化第二鉄の固体や溶液等の形態についても特に制限されず、固体形態を水や水溶性有機溶媒に溶解させ溶液として使用してもよい。また、固体形態の場合、塩化第二鉄は無水物の他に、水和物の状態のものがあるが、何れの形態であってもよい。ただし、水和物や水溶液形態の場合、それらに含まれる水の量は、上記水の使用量に含める必要がある。また、水溶性有機溶媒の溶液形態の場合、それに含まれる水溶性有機溶媒の量は、上記の溶解液に含有してもよい水溶性有機溶媒の量に含める必要がある。
【００２０】
塩化第二鉄の使用量は、所望する改質体のＢＥＴ比表面積に応じて適宜決定すればよいが、原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対して、２．５〜５０ｇ（２．５〜５０質量部）であることが好ましい。塩化第二鉄は原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対して、２．５ｇ（２．５質量部）以上を用いることで、改質体のＢＥＴ比表面積を比較的大きくすることができるが、その使用量が多くなると、得られる改質体のＢＥＴ比表面積は増加する傾向にある。また、塩化第二鉄が原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対して、５０ｇ（５０質量部）以下であれば、改質体に塩化第二鉄が残留することなく、より正確には改質体に塩化第二鉄が含まれないか改質体に残留する塩化第二鉄は少なく、高純度の改質体を得ることができる。なお、塩化第二鉄の残留量はＸ線粉末回折（ＸＲＤ）等で測定できる。上記範囲の中でも、改質体のＢＥＴ比表面積や純度の観点から、原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対して、３．５〜４５ｇ（３．５〜４５質量部）がより好ましく、５〜４０ｇ（５〜４０質量部）が最も好ましい。
【００２１】
（クエン酸）
工程２において、水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液には、さらにクエン酸が含まれることが、原料のクエン酸第二鉄が溶解し易くなるため好ましい。また、溶解液中のクエン酸の含有量により、得られる改質体中の第二鉄及びクエン酸由来の分子構造（クエン酸第二鉄をFe(C6H5O7)とした場合の（C6H5O7）3-）の含有量の比、即ち、改質体中の第二鉄に対するクエン酸由来の分子構造のモル比率（以下、「改質体の鉄とクエン酸分子構造とのモル比率」と称す）を変化させることができる。そのため、溶解液にクエン酸を含有させる量を調整することで、改質体のモル比率を所望の数値とすることができる。その含有量は、原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対して、５〜２００ｇ（５〜２００質量部）であることが好ましい。用いるクエン酸としては特に制限されることなく、工業的に入手可能なグレードのクエン酸を用いることが可能である。上述したとおり、改質体中に含有されるアコニット酸、シトラコン酸、イタコン酸等の不純物はクエン酸由来の不純物であり、高純度の改質体を得る観点から、クエン酸中に含有する上記不純物のＨＰＬＣによる含有量は各０．５％以下であることが好ましい。
【００２２】
さらにクエン酸は無水物の形態の他、一水和物の形態も存在するが、その形態は特に制限されず、固体の他、例えば水や水溶性有機溶媒の溶液の形態であってもよい。ただし、用いるクエン酸が一水和物や溶液状の場合、それぞれに含まれるクエン酸の純分に換算した量（以下、「クエン酸の純分換算量」と称す）が上記範囲とすることが好ましく、また、それぞれに含まれる水の量についても、上記水の使用量に含めることが好ましい。また、水溶性有機溶媒の溶液形態の場合についても、それに含まれる水溶性有機溶媒の量は、上記の溶解液に含有してもよい水溶性有機溶媒の量に含めることが好ましい。
【００２３】
上記範囲の中で、溶解液に対するクエン酸の使用量が多くなると、改質体中のクエン酸の含有量が増加し、結果的に、改質体のモル比率は高くなる傾向にある。原料のクエン酸第二鉄中の第二鉄に対するクエン酸由来の分子構造のモル比率（以下、「原料の鉄とクエン酸分子構造とのモル比率」と称す）にもよるが、例えば、第二鉄の含有量が１５．０％、クエン酸由来の分子構造の含有量が６０．０％、即ち、原料のモル比率が１．１６である原料のクエン酸第二鉄を用いて、クエン酸を原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対して、１０ｇ（１０質量部）を使用した場合、他の製造条件にもよるが、改質体の鉄とクエン酸分子構造とのモル比率は通常、約０．９０であり、クエン酸を２０ｇ（２０質量部）使用した場合、改質体の鉄とクエン酸分子構造とのモル比率は通常、約０．９２となる。
【００２４】
（溶解液の調製）
工程２において、水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液は、水に塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を溶解させて調製すればよい。その調製方法は特に制限されないが、ガラス製、ステンレス製、テフロン（登録商標）製、グラスライニング等の容器を用いてさらに、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて、水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を撹拌下で混合し、水に塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を溶解させることが、均一性や操作性の観点で好ましい。水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄の混合順序は、特に制限されないが、水に塩化第二鉄と原料のクエン酸第二鉄を順次添加して混合することが好ましい。また、該溶解液にクエン酸を含有させる場合も、同様に混合順序は制限されないが、水とクエン酸を混合して、クエン酸水溶液とした後、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を混合することで、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄がより溶解し易くなるため、操作時間の短縮等の観点からより好ましい。
【００２５】
また、溶解液の調製温度は、使用する原料のクエン酸第二鉄の種類や水の使用量等の製造条件によるため、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄が溶解する温度に適宜調整すればよいが、通常は０〜８０℃である。ただし、高温下ではクエン酸第二鉄及び／又はクエン酸が分解し、改質体の純度が低下する傾向にあり、また、低温下では溶解に要する時間が長くなる傾向にあるため、調製温度は好ましくは５〜７０℃、より好ましくは１０〜６０℃である。
【００２６】
溶解に要する時間は、目視により塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄の消失を確認する等して適宜決定すればよい。溶解温度によっては、溶解液の保持時間が延びるにつれて、クエン酸第二鉄及び／又はクエン酸の分解に由来するアコニット酸等の不純物量が増加する傾向にある。溶解に要する時間としては、２時間以内に行うことが好ましい。また、固体（原料のクエン酸第二鉄、塩化第二鉄、クエン酸）の消失を確認した後、速やかに水溶性有機溶媒と接触させることが好ましい。
【００２７】
（水溶性有機溶媒）
工程２において、上記のようにして調製した水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と水溶性有機溶媒とを接触させる。上記溶解液中のクエン酸第二鉄は、水溶性有機溶媒には不溶であるため、当該操作によってクエン酸第二鉄水和物が析出する。工程２における水溶性有機溶媒とは、水と任意の割合で混合する有機溶媒である。すなわち、２５℃の水１００ｇ（１００質量部）に対して、溶解度が２０ｇ（２０質量部）以上の有機溶媒である。かかる水溶性有機溶媒として具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アリルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類が挙げられる。これらの中でも、改質体の品質、及び収量の観点からケトン類、またはアルコール類が好ましく、特にアセトン、２−プロパノール、メタノールまたはエタノールが好ましい。上記水溶性有機溶媒としてケトン類、またはアルコール類と他の溶媒との混合溶媒を用いる場合には収量の観点から、該混合溶媒におけるケトン類、またはアルコール類の割合を５０質量％以上とすることが好ましい。
【００２８】
水溶性有機溶媒の使用量は、製造装置の容量等を勘案して適宜決定すればよいが、改質体の品質、及び収量の観点から原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対し、２００〜４０００ｍＬ（２００〜４０００容量部）の範囲で適宜決定すればよい。特に水溶性有機溶媒の使用量が２００ｍＬ（２００容量部）以上の場合、改質体の製造収率、固液分離性等の点で好ましく、４０００ｍＬ（４０００容量部）以下の場合、バッチ当たりの収量の点で好ましい。上記の中でも、改質体の製造収率、固液分離性等を考慮すると、原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対し、水溶性有機溶媒の使用量は３００〜３０００ｍＬ（３００〜３０００容量部）が好ましく、３５０〜２０００ｍＬ（３５０〜２０００容量部）がより好ましく、３５０〜１０００ｍＬ（３５０〜１０００容量部）が最も好ましい。
【００２９】
（水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と水溶性有機溶媒との接触）
工程２における、水、塩化第二鉄及び原料のクエン酸第二鉄を含む溶解液と水溶性有機溶媒との接触操作に用いる設備としては、特に制限されず、溶解液の製造に用いた設備を用いて行えばよい。また、上記溶解液と水溶性有機溶媒との接触方法についても特に制限されず、溶解液を製造後、これに水溶性有機溶媒を添加してもよいし、又は、水溶性有機溶媒中に、上記溶解液を添加してもよい。改質体が析出する際に、塊状になりやすく、撹拌が困難になる場合や析出した改質体が容器壁面に固着し、改質体の収量が低下する場合があるため、操作性や収量の観点から水溶性有機溶媒中に、上記溶解液を滴下する方法が好ましい。上記溶解液の滴下速度は、作業時間や析出する改質体の溶媒中への分散具合等を確認しながら適宜決定すればよいが、通常５分間〜５時間の範囲で決定すればよい。また、接触時の温度は、使用する水溶性有機溶媒の沸点等を考慮して適宜決定すればよいが、あまり低すぎると改質体が塊状になりやすく、高すぎるとクエン酸第二鉄水和物及び／又はクエン酸の分解により、アコニット酸等の不純物の副生が懸念されることから、−２０〜７０℃の範囲で行うことが好ましい。特に析出したクエン酸第二鉄水和物の固液分離等の操作性や水溶性有機溶媒の揮発等を考慮すると、−１０〜６５℃が好ましく、０〜６０℃がより好ましい。
【００３０】
上記溶解液と水溶性有機溶媒とを接触させた後、クエン酸第二鉄水和物を十分に析出させるために、攪拌したまま一定時間保持することが好ましい。保持時間は、接触時の温度等によって異なるが、通常１５分間〜５０時間保持すれば十分である。このような本発明の製造方法によって、改質されたクエン酸第二鉄水和物を含有する懸濁液を得ることができる。
【００３１】
（以後の操作）
改質体は、上記懸濁液の減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いた固液分離により改質体の湿体を得、当該湿体を乾燥することにより、単離することができる。本発明において、改質体の湿体とは、上記本発明の製造方法によって得られた改質体の含水物及び含水溶性有機溶媒物をいい、特に、改質体の無水物に換算した量である改質体の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対し、水を５〜４５ｇ（５〜４５質量部）含む湿体を低含水湿体という。上記製造方法で得られた改質体を含む懸濁液から、改質体を単離するためには、前記低含水湿体を得た後、該低含水湿体を乾燥させる工程を含むことが好ましい。本発明の製造方法で得られた改質体を、上記懸濁液より減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離し、改質されたクエン酸第二鉄の湿体を水溶性有機溶媒に分散させ上記低含水湿体を得、これを乾燥することにより、改質体を単離することが好ましい。
【００３２】
固液分離後の湿体及び低含水湿体は吸湿性があり、水分量の増加により、固体表面が溶解することで改質体のＢＥＴ比表面積が低下する場合がある。又は、該湿体及び低含水湿体の乾燥操作の条件によっては、乾燥操作時にＢＥＴ比表面積が低下する場合がある。この現象は、クエン酸第二鉄水和物の固体表面が水によって溶解することが理由として推測される。したがって、固液分離及び乾燥操作の際、外部雰囲気からクエン酸第二鉄水和物の湿体及び低含水湿体中への水の混入を抑制することが好ましい。具体的には、真空下、乾燥空気雰囲気下、または窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下にて、固液分離及び乾燥操作を行うことが好ましい。また、固液分離操作において、上記湿体及び低含水湿体は水溶性有機溶媒、または、水との混合溶媒により洗浄し、上記懸濁液中の分散溶媒である母液を十分に取り除くことによることが好ましい。その洗浄方法は特に制限されないが、固液分離に使用した装置内において、湿体と洗浄液とを接触させて洗浄してもよい。又は、固液分離後の湿体と洗浄液とを混合して、懸濁液とした後、再度固液分離を行う、即ち、リスラリー洗浄操作を用いてもよい。なお、洗浄に使用する溶媒の量は、原料のクエン酸第二鉄１００ｇ（１００質量部）に対して、５０〜１０００ｇ（５０〜１０００質量部）であることが、洗浄効果が十分に得られること、及び改質体の製造収率が高いことから好ましい。
【００３３】
当該改質体の湿体及び低含水湿体は、常圧下、減圧下、又は、窒素やアルゴンなどの不活性ガスの通気下において乾燥させることにより、水溶性有機溶媒を含まない改質体を単離できる。乾燥温度は、−８０℃以上６０℃未満であり、その時間は水溶性有機溶媒等の残留量を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、０．５〜１００時間である。また、乾燥過程において、塊状となり、水溶性有機溶媒の低減効率が低い場合は、ハンマーミルやピンミル等を用いて粉末状とすることで、より効率的に乾燥することができる。さらに、上記乾燥方法により水溶性有機溶媒の低減が困難な場合、水を含有する雰囲気と接触させることにより、水溶性有機溶媒を低減できる。具体的には、大気下や温度及び相対湿度を調整した雰囲気下に改質体を保持すればよい。ただし、上記の通り、改質体は水と接触することでＢＥＴ比表面積が低下する傾向にあるため、事前に上記の水を含有しない雰囲気下で乾燥し、出来るだけ水溶性有機溶媒を低減し、水を含有する雰囲気下での乾燥時間を短縮することが好ましい。また、水を含有する雰囲気は、その温度や相対湿度により、ＢＥＴ比表面積の低下幅が変わるため、ＢＥＴ比表面積の低下幅を考慮すると、温度は５〜６０℃、相対湿度は２０〜９５ＲＨ％が好ましい。また、当該乾燥に要する時間は、上記と同様に、水溶性有機溶媒等の残留量を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、０．５〜１００時間である。
【００３４】
（改質されたクエン酸第二鉄水和物）
上記本発明の製造方法によれば、使用する原料のクエン酸第二鉄に関わらず、ＢＥＴ比表面積が大きい改質されたクエン酸第二鉄水和物を製造することができる。また、塩化第二鉄の使用量を調整することで窒素吸着法によるＢＥＴ比表面積が１０〜１６５ｍ2／ｇ相当の範囲で種々のＢＥＴ比表面積を有する改質されたクエン酸第二鉄水和物を得ることができる。その結果、水等の溶媒に対する溶解性に優れる。さらに、原料のクエン酸第二鉄と比較して、純度をより高めることができるため、医薬品や食品添加物として好適に使用することができる。
【００３５】
＜工程１＞
以下、本発明の製造方法において、原料のクエン酸第二鉄として使用するクエン酸第二鉄水和物を調製する工程１について説明する。工程１は、水中で、クエン酸、塩化第二鉄、及びマグネシウムの水酸化物又は炭酸塩を混合し、混合物を得た後、該混合物を有機溶媒と混合することによりクエン酸第二鉄水和物を調製する工程である。この際、塩化第二鉄に対してマグネシウムの水酸化物又は炭酸塩が０．３０〜０．９５当量である。
【００３６】
（クエン酸）
工程１において、クエン酸は、試薬や工業品等、特に制限されることなく使用することができる。また、その形態についても特に制限されず、固体形態の他、水溶液等の形態を使用してもよい。また、固体形態の場合、クエン酸は無水物の他に、水和物の形態のものがあるが、何れの形態であってもよい。
【００３７】
工程１において、塩化第二鉄等の他の原材料の使用量は、工程２で使用するクエン酸の使用量を基準にして算出する。そのため、クエン酸の使用量は、クエン酸第二鉄水和物の調製スケールにより適宜決定すればよい。なお、水和物や水溶液等の形態を用いる場合、それらに含まれるクエン酸の純分換算量を基準とする。また、クエン酸並びにその水和物及び水溶液等を併用する場合、クエン酸の使用量と上記クエン酸の純分換算量の合計を基準とする。さらに、当該形態に含まれる水の量は、本発明における水の使用量に含める。クエン酸の純分換算量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や滴定装置等を用いた定量法等の公知の方法により算出すればよい。又は、カールフィッシャー滴定法（ＫＦ）等により当該形態中の水の量を測定し、当該形態の全量から該水の量を差し引くことで、クエン酸の純分換算量を算出してもよい。
【００３８】
クエン酸は、製造条件等によっては、クエン酸の分解に由来するアコニット酸やシトラコン酸等の不純物を含む場合がある。調製されるクエン酸第二鉄水和物の純度をより高めるために、当該不純物の含有量が少ないクエン酸を使用することが好ましい。具体的には、実施例に記載のＨＰＬＣによる分析において、クエン酸の純度は９８．０〜９９．９％であることが好ましく、アコニット酸やシトラコン酸等の不純物はそれぞれが０．０１〜１．０％であることが好ましい。
【００３９】
（塩化第二鉄）
工程１において、塩化第二鉄は、試薬や工業品等、特に制限されることなく使用することができる。また、その形態についても特に制限されず、固体形態の他、水溶液等の形態を使用してもよい。また、固体形態の場合、塩化第二鉄は無水物の他に、水和物の形態のものがあるが、何れの形態であってもよい。
【００４０】
塩化第二鉄の使用量は、工程１で使用するクエン酸に対して塩化第二鉄が１．０〜２．５当量であることが好ましい。当該範囲とすることで、クエン酸第二鉄水和物の製造収量をより高めることができる。さらに、当該範囲において、その使用量によって、原料の鉄とクエン酸分子構造のモル比率を調整することができる。具体的には、通常、クエン酸に対して塩化第二鉄が１．０当量の場合、得られる原料のモル比率は０．８〜１．１であり、１．５当量の場合０．７〜１．０であり、２．０当量の場合０．６〜０．９となる。よって、所望の原料のモル比率に応じて、塩化第二鉄の使用量を適宜決定すればよい。なお、当該使用量は、水和物や水溶液等の形態を用いる場合、それらに含まれる塩化第二鉄の純分に換算した量（塩化第二鉄の純分換算量）を基準とする。さらに、当該形態に含まれる水の量は、工程１における水の使用量に含める。
【００４１】
なお、上記当量数は、クエン酸及び塩化第二鉄の価数がいずれも３であるため、単に各モル数を用いて算出すればよい。即ち、使用するクエン酸が１モル、塩化第二鉄が１モルの場合、クエン酸に対する塩化第二鉄の当量数は１となる。
【００４２】
（マグネシウムの水酸化物又は炭酸塩）
工程１において、塩基としてマグネシウムの水酸化物又は炭酸塩（以下、「マグネシウムの水酸化物等」と称す）を使用する。具体的には、水酸化マグネシウム又は炭酸マグネシウムを使用する。これら塩基は、単一種を使用してもよく、複数種を使用してもよい。また、これらは、試薬や工業品等、特に制限されることなく使用することができる。これらの中でも、反応性を考慮すると、水酸化マグネシウムがより好ましい。
【００４３】
上記塩基の使用量は、工程１で使用する塩化第二鉄に対して０．３０〜０．９５当量、すなわち工程１で使用するクエン酸に対して０．３０〜２．３８当量である。当該範囲とすることで、クエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積を１６ｍ2／ｇ以上とすることができる。当該範囲において、塩基の使用量が少なくなるにつれ、クエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積は大きくなる傾向がある。一方、塩基の使用量が大きくなるにつれ、クエン酸第二鉄水和物の製造収率が高くなる傾向がある。よって、所望のＢＥＴ比表面積等に応じて、上記範囲の中で、塩基の使用量を適宜決定すればよいが、ＢＥＴ比表面積及び製造収率の観点から、塩基の使用量は工程１で使用する塩化第二鉄に対して０．４０〜０．９０当量、すなわち工程１で使用するクエン酸に対して０．４０〜２．２５当量がより好ましく、０．５０〜０．８５当量、すなわち工程１で使用するクエン酸に対して０．５０〜２．１３当量がさらに好ましい。
【００４４】
なお、上記当量数は、塩化第二鉄の鉄イオンの価数及び使用する塩基の価数を考慮して決定する必要がある。即ち、使用する塩基のモル数に塩基の価数で乗じた数値を、塩化第二鉄のモル数に塩化第二鉄の鉄イオンの価数である３を乗じた数値で除すことにより、塩化第二鉄に対する塩基の当量を算出する。具体的には、塩化第二鉄１モルを使用し、塩基を１モル使用した場合、マグネシウムイオンの価数は２であるため、当量数は０．６７となる。
【００４５】
（水）
工程１において、水は、特に制限されることなく、水道水、イオン交換水、蒸留水等を使用することができる。工程１の水の使用量は、工程１で使用するクエン酸１ｇに対して、２．０〜８．５ｍＬであることが好ましい。工程１で使用するクエン酸１ｇに対して、２．０ｍＬ以上の水を用いることで、生成する副生塩を十分に除去でき、製造されるクエン酸第二鉄水和物中の副生塩の残量を低減できる。一方、８．５ｍＬ以下の水を用いることで、母液（後述するクエン酸第二鉄水和物を含有する懸濁液中の分散溶媒）へのクエン酸第二鉄水和物の溶解量が低減し、クエン酸第二鉄水和物の製造収率を高めることができる。当該副生塩の除去効率や製造収率、操作性等を考慮すると、工程１で使用するクエン酸１ｇに対して、２．５〜７．５ｍＬがより好ましく、３．０〜６．５ｍＬがさらに好ましい。特に、２．５ｍＬ未満の水を用いた場合に得られるクエン酸第二鉄水和物が粒状になる傾向があるが、２．５ｍＬ以上の場合、得られるクエン酸第二鉄は粉末状になる傾向がある。この形状の違いにより、クエン酸第二鉄水和物中への副生塩の取り込みが低減され、副生塩の残留量をより高度に低減できると考えられる。なお、上記したように、原材料を水和物や水溶液等の形態で用いる場合、当該形態に含まれる水の量は、工程１における水の使用量に含める。
【００４６】
（混合物の調製）
工程１において、水中で、クエン酸、塩化第二鉄、及びマグネシウムの水酸化物等を混合し、混合物を得る。当該混合操作は、特に制限されず、公知の方法により実施すればよいが、ガラス製、ステンレス製、テフロン（登録商標）製、グラスライニング等の容器を用い、さらに、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて、各原料を撹拌下で混合することが、均一性や操作性の観点で好ましい。また、各原料の混合順序は、特に制限されないが、クエン酸を除く、他の原料のみを混合した場合、水酸化第二鉄が一旦系内で析出する。その場合、水の使用量や混合時の温度によっては、混合によって得られた懸濁液の粘性が高く、撹拌不良が発生する場合がある。また、水酸化第二鉄は、温度等によっては、α、β、又は、γ酸化水酸化鉄、酸化鉄等の他の鉄化合物へと変換される場合がある。当該鉄化合物は、水やクエン酸水溶液に対する溶解性が、水酸化第二鉄と比較して著しく低く、その結果、続くクエン酸の添加後も、不溶性固体として残存し、調製されるクエン酸第二鉄水和物の製造収率の低下やクエン酸第二鉄水和物中への当該鉄化合物の残存が生じる場合がある。そのため、各原料の混合順序として、塩化第二鉄、及び、マグネシウムの水酸化物等が混合される以前に、水とクエン酸とを混合させることが好ましい。さらに、塩化第二鉄を含む混合物にマグネシウムの水酸化物等を混合した場合、マグネシウムの水酸化物等が塊状となり、溶解に長時間を要する場合があるため、塩化第二鉄が混合される以前に、マグネシウムの水酸化物等を混合させることがより好ましい。以上を考慮すると具体的には、クエン酸、水、マグネシウムの水酸化物等、塩化第二鉄の順序で混合することがより好ましい。なお、当該混合順序において、クエン酸と水の混合順序は逆であっても何ら問題無い。
【００４７】
上記混合操作の温度は、全ての原料を混合した時点では、３５〜８０℃であることが好ましい。全ての原料を混合した時点では、各固体の原料は水中に溶解して反応し、クエン酸第二鉄水和物が生成するが、３５℃未満の場合、水の使用量が少ないと、溶液中の固体濃度が高いために、クエン酸第二鉄水和物が析出する場合がある。３５℃以上とすることで、クエン酸第二鉄水和物の析出を回避し、溶液状態を安定的に維持できる。一方、８０℃以下であれば、クエン酸第二鉄水和物及び／又はクエン酸の分解を抑制でき、調製されるクエン酸第二鉄水和物の純度をより高めることができる。上記範囲の中でも、操作性や製造されるクエン酸第二鉄水和物の品質の観点から、３７．５〜７５℃がより好ましく、４０〜７０℃がさらに好ましい。なお、一部の原料のみを混合する段階では、上記の温度範囲とする必要は無い。例えば、塩化第二鉄を最後に混合する場合であれば、塩化第二鉄の混合後の時点で、上記範囲とすればよく、塩化第二鉄を除く原料の混合段階では、その温度は特に制限されない。
【００４８】
各原料が水中に溶解すれば、クエン酸第二鉄水和物の生成は瞬時に進行するため、全ての原料を混合した後、各固体の溶解を目視等で確認して、混合させる時間を適宜決定すればよい。通常、最後の原材料を加えた後、５分間以上混合すれば十分である。ただし、混合温度によっては、混合時間が延びるにつれて、クエン酸第二鉄水和物及び／又はクエン酸の分解が進行する傾向にあるため、溶解を確認次第、次操作である有機溶媒との混合操作を実施することが好ましい。
【００４９】
（有機溶媒）
工程１において、上記のようにして得られた混合物と有機溶媒とを混合する。当該混合操作により、クエン酸第二鉄水和物が析出し、クエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得ることができる。当該有機溶媒とは、上記混合物との混合により、クエン酸第二鉄水和物が析出する有機溶媒であれば、特に制限されないが、通常、上記混合物は固体濃度が高いために、有機溶媒の種類によっては、混合物と混合した際に、有機溶媒と分層して均一に混合せず、クエン酸第二鉄水和物が析出しない場合がある。混合物の製造条件によらず、クエン酸第二鉄水和物が析出する有機溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが挙げられる。これらは単一種を使用してもよく、複数種を使用してもよい。これらの中でも、操作性やクエン酸第二鉄水和物の製造収率等を考慮すると、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールがより好ましく、１−プロパノール、２−プロパノールがさらに好ましい。当該有機溶媒の使用量は、工程１で使用するクエン酸１ｇに対して、３〜２０ｍＬであることが好ましい。当該範囲とすることで、有機溶媒との混合後にクエン酸第二鉄水和物が析出する。上記範囲の中でも、クエン酸第二鉄水和物の製造収率や操作性等を考慮すると、当該有機溶媒の使用量は、工程１で使用するクエン酸１ｇに対して４〜１５ｍＬがより好ましく、５〜１３ｍＬがさらに好ましい。
【００５０】
また、上記の有機溶媒を工程１で使用するクエン酸１ｇに対して３〜２０ｍＬを使用する場合、当該有機溶媒１ｍＬに対して含有量が１ｍＬ以下であれば、上記以外の有機溶媒を含んでも構わない。上記以外の有機溶媒とは、上記有機溶媒及び水と混和する有機溶媒であり、具体的には、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、アリルアルコール、プロパルギルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の含窒素化合物、ジメチルスルホキシド等の含硫黄化合物等が挙げられる。これらは単一種を使用してもよく、複数種を使用してもよい。また、これらの中でも、沸点が比較的低く、除去が容易である点や製造収率等を考慮すると、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、アリルアルコール、プロパルギルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類がより好ましく、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類がさらに好ましい。
【００５１】
（混合物と有機溶媒との混合）
工程１において、混合物と有機溶媒との混合は、当該混合操作を実施できればよく、その実施方法は特に制限されないが、上記の混合物の調製と同様に、ガラス製、ステンレス製、テフロン（登録商標）製、グラスライニング等の容器を用い、さらに、メカニカルスターラー、マグネティックスターラー等を用いて、混合物と有機溶媒を撹拌下で混合することが、均一性や操作性の観点で好ましい。また、混合物と有機溶媒との混合順序についても特に制限されず、混合物を製造後、これに有機溶媒を添加してもよいし、又は、有機溶媒中に、混合物を添加してもよい。ただし、クエン酸第二鉄水和物が析出する際に、塊状になりやすく、撹拌が困難になる場合や析出したクエン酸第二鉄水和物が容器壁面に固着し、製造収率が低下する場合があることから、操作性や製造収率の観点から有機溶媒中に、混合物を滴下する方法が好ましい。上記混合物の滴下速度は、作業時間や析出するクエン酸第二鉄水和物の溶媒中への分散具合等を確認しながら適宜決定すればよいが、通常５分間〜５時間の範囲で決定すればよい。
【００５２】
また、混合時の温度は、使用する有機溶媒の沸点等を考慮して適宜決定すればよいが、あまり低すぎるとクエン酸第二鉄水和物が塊状になりやすく、高すぎるとクエン酸第二鉄水和物及び／又はクエン酸の分解により、アコニット酸等の不純物の副生が懸念されることから、２０〜８０℃の範囲で行うことが好ましい。特に析出したクエン酸第二鉄水和物の固液分離等の操作性や有機溶媒の揮発等を考慮すると、２５〜７０℃がより好ましく、３０〜６０℃がさらに好ましい。
【００５３】
上記混合物と有機溶媒を混合させた後、クエン酸第二鉄水和物を十分に析出させるために、撹拌したまま一定時間保持することが好ましい。保持時間は、混合時の温度等によって異なるが、通常１５分間〜５０時間保持すれば十分である。また、当該操作における温度は、上記混合時と同様の理由から、混合時と同様の範囲が好ましい。以上のようにして、クエン酸第二鉄水和物を含有する懸濁液を得ることができる。
【００５４】
（クエン酸第二鉄水和物の湿体の単離）
工程１により得られたクエン酸第二鉄水和物は、上記懸濁液より減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離により、クエン酸第二鉄水和物と有機溶媒を含むクエン酸第二鉄水和物の湿体として単離することができる。当該操作において、単離したクエン酸第二鉄水和物の湿体は、有機溶媒、又は、有機溶媒と水との混合溶媒で洗浄することが好ましい。この洗浄により、湿体に残存する母液（上記懸濁液中の分散溶媒）を除去でき、クエン酸第二鉄水和物中の副生塩の残留量をより低減できる。上記の中でも、有機溶媒と水との混合溶媒で洗浄することで、洗浄時に湿体に残存する母液から副生塩等が析出しないため、より好ましい。その混合比率は、洗浄液へのクエン酸第二鉄水和物の溶解による製造収率の低下や副生塩の析出を抑制できる点から、有機溶媒１ｍＬに対して、水が０．２〜２ｍＬであることが好ましい。また、その使用量は、工程１で使用する原料のクエン酸１ｇに対して、洗浄液が０．５〜５ｍＬであることが、洗浄効率の点から好ましい。
【００５５】
上記のようにして、固液分離後の湿体を洗浄しても、固液分離の方法や調製スケール等によっては、湿体に母液が残留する場合があるため、固液分離後の湿体と有機溶媒及び水からなる混合溶媒とを混合し、再度懸濁液（以下、「再懸濁液」という）を調製した後、固液分離することによって洗浄を行ってもよい。当該操作によれば、湿体中の母液の残存をより低減でき、結果的に製造されるクエン酸第二鉄水和物中の副生塩の残留量をより低減できる。
【００５６】
当該再懸濁液を調製することによる洗浄に使用する混合溶媒における有機溶媒は、２５℃の水１ｇに対して、溶解度が０．２ｇ以上の有機溶媒である。具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アリルアルコール等のアルコール類、酢酸メチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類が挙げられる。これらの中でも、洗浄液に対するクエン酸第二鉄水和物の溶解性や除去の容易さの観点から、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アリルアルコール等のアルコール類及びアセトン、メチルエチルケトン、アセチルアセトン、ジアセトンアルコール等のケトン類がより好ましく、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトンがさらに好ましい。なお、これらは単一種を使用してもよく、複数種を使用してもよい。
【００５７】
有機溶媒と水との混合比率は、有機溶媒１ｍＬに対して、水が０．１〜２ｍＬであることが好ましい。また、当該混合溶媒の使用量は、工程１で使用する原料のクエン酸１ｇに対して０．５〜２０ｍＬであることが、操作性や洗浄効率の点から好ましく、これらの中でも、１．０〜１５ｍＬがより好ましく、１．５〜１０ｍＬがさらに好ましい。
【００５８】
当該再懸濁液の調製は、再懸濁液が調製できれば、その実施方法は特に制限されること無いが、混合物の調製や有機溶媒との混合と同様に、湿体と有機溶媒及び水の混合溶媒とを撹拌下で混合すればよい。ただし、有機溶媒及び水の混合溶媒は、湿体との混合前に調製することが好ましい。また、当該混合操作の温度は、撹拌効率や製造収率を考慮すると、−２０〜７５℃の範囲が好ましく、当該混合操作及び混合後の固液分離操作の操作性や有機溶媒の沸点を考慮すると、０〜７０℃がより好ましく、１０〜６０℃がさらに好ましい。また、混合後は、当該温度範囲で一定時間以上、撹拌下で混合することが均一性等の観点から好ましい。製造スケール等によるため、一概に規定できないが、通常、１５分間〜２時間混合状態を保持すれば十分である。
【００５９】
以上のようにして調製した再懸濁液は、上記懸濁液と同様にして、減圧濾過や加圧濾過、遠心分離等を用いて固液分離により、クエン酸第二鉄水和物の湿体を単離すればよい。当該固液分離操作においても、固液分離後の湿体は、有機溶媒、又は、有機溶媒と水との混合溶媒で洗浄することが好ましい。
【００６０】
このようにして単離されたクエン酸第二鉄水和物の湿体は、後述のように乾燥させることにより、有機溶媒等が除去されたクエン酸第二鉄水和物とすることができるが、当該乾燥操作において、湿体中に水を多く含む場合、乾燥操作時にクエン酸第二鉄水和物の固体表面が湿体に含まれる水に溶解して、クエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積が低下する場合がある。そのため、乾燥前の湿体中の水の含有量を低減させることが好ましい。具体的には、湿体に含まれるクエン酸第二鉄水和物の無水物に換算した量（以下、「湿体中のクエン酸第二鉄水和物の無水物換算量」と称す）１ｇに対して、水の含有量が０．０５〜０．５ｇであることが好ましい。ここで、湿体中のクエン酸第二鉄水和物の無水物換算量は、湿体中の水及び有機溶媒の含有量をＫＦやガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等により測定し、当該水及び有機溶媒の含有量を湿体重量から差し引くことにより算出される。湿体中の水の含有量を上記範囲とするためには、上記の固液分離時の洗浄は、最終的には有機溶媒のみで実施することが好ましい。当該範囲とするために、有機溶媒による洗浄を複数回行ってもよく、又は、固液分離後の湿体と有機溶媒とから再度懸濁液を調製することによって洗浄してもよい。
【００６１】
（クエン酸第二鉄水和物の単離）
上記の固液分離操作により、調製されたクエン酸第二鉄水和物の湿体を乾燥させ、湿体に含まれる過剰な水や有機溶媒を除去することで、クエン酸第二鉄水和物として単離できる。当該乾燥操作は、公知の方法により実施すればよく、例えば、棚式乾燥機やコニカル乾燥機を用いて、真空下、乾燥空気雰囲気下、又は窒素やアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下にて、実施すればよい。また、当該乾燥操作の温度は、クエン酸第二鉄水和物の安定性を考慮すると、−８０〜８０℃が好ましい。この範囲の中で、乾燥操作に使用する設備や圧力、有機溶媒の沸点等を考慮して適宜決定すればよいが、乾燥効率やクエン酸第二鉄水和物の安定性を考慮すると、−４０〜７０℃がより好ましく、０〜６０℃がさらに好ましい。また、乾燥時間は有機溶媒等の残留量を確認しながら適宜決定すればよいが、通常、０．５〜１００時間である。さらに、乾燥過程において、塊状となり、有機溶媒の低減効率が低い場合は、ハンマーミルやピンミル等を用いて粉末状とすることで、より効率的に乾燥することができる。
【００６２】
以上のようにして、工程１により調製されたクエン酸第二鉄水和物は、クエン酸第二鉄及び／又はクエン酸の分解に由来する有機不純物の含有量が少なく、また、副生塩等に由来する無機不純物の含有量も少なく、後述の実施例で使用した市販品のクエン酸第二鉄及び公知の方法によって製造されたクエン酸第二鉄と同等以上の高純度であり、さらに、１６ｍ2／ｇを超えるＢＥＴ比表面積を有するため、工程２で使用される原料のクエン酸第二鉄として好適に使用することができる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。【００６４】
なお、実施例及び比較例の原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物の純度、クエン酸含有量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。また、実施例及び比較例の原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積は、窒素吸着法により測定した。さらに、実施例及び比較例の原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物の鉄含有量は、酸化還元滴定法により測定した。また、実施例及び比較例の原料のクエン酸第二鉄の水分量、有機溶媒量及び構成元素以外の元素量は、それぞれカールフィッシャー滴定法（ＫＦ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、誘導結合プラズマ発光分光分析法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）により測定した。【００６５】
（純度、クエン酸含有量）
ＨＰＬＣによる原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物の純度、クエン酸含有量の測定は以下の条件にて行った。当該条件によるＨＰＬＣ分析では、原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物中のクエン酸の保持時間は６．６分付近である。以下の実施例及び比較例において、原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物の純度は、当該条件で測定される全ピーク（鉄及び溶媒由来のピークを除く）の面積値の合計に対するクエン酸のピーク面積値の割合である。【００６６】
また、原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物中のクエン酸含有量は、当該条件で測定されるクエン酸のピーク面積値から検量線法により算出した、原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物の質量に対するクエン酸の質量の割合である。【００６７】
装置：液体クロマトグラフ装置（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
検出器：紫外吸光光度計（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）
測定波長：２１０ｎｍ
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。【００６８】
移動相：りん酸二水素ナトリウム１２．０ｇを水２０００ｍＬに添加し溶解させた後、りん酸を加えて、ｐＨ２．２に調整した混合液。【００６９】
流量：毎分１．０ｍＬ
カラム温度：３０℃付近の一定温度
測定時間：３０分
（ＢＥＴ比表面積）
原料のクエン酸第二鉄及び改質されたクエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積は、下記条件で窒素の分散圧が０．１〜０．３の範囲で各分散圧での窒素吸着量を測定し、分散圧と窒素吸着量からＢＥＴ法により解析し算出した。【００７０】
装置：比表面積測定装置（ＭｉｃｒｏｔｒａｃＢＥＬ製）
測定方法：定容量式窒素吸着法
試料量：約１００ｍｇ
前処理温度：４０℃
前処理時間：１時間
（鉄含有量）
酸化還元滴定法によるクエン酸第二鉄水和物の鉄含有量は、下記条件で測定した。以下の実施例及び比較例において、クエン酸第二鉄水和物の鉄含有量は、当該条件で測定される、クエン酸第二鉄水和物の質量に対する鉄の質量の割合である。【００７１】
装置：滴定用ビュレット（アズワン製）
測定方法：酸化還元滴定法
滴定剤：チオ硫酸ナトリウム溶液
指示薬：デンプン試薬
試料量：約１ｇ
（水分量）
ＫＦによる原料のクエン酸第二鉄の水分量は、下記条件で測定した。以下の実施例及び比較例において、原料のクエン酸第二鉄の水分量は、当該条件で測定される、原料のクエン酸第二鉄の質量に対する水の質量の割合である。なお、水分量は、当該条件にて３回測定した平均値を採用した。【００７２】
装置：水分測定装置（三菱化学製）
測定方法：カールフィッシャー滴定容量法
滴定剤：ＳＳ−Ｚ（三菱化学製）
溶剤：無水メタノール
試料量：約５０ｍｇ
（有機溶媒量）
ＧＣによる原料のクエン酸第二鉄の有機溶媒量の測定は以下の条件にて行った。以下の実施例及び比較例において、原料のクエン酸第二鉄の有機溶媒量は、当該条件で測定される有機溶媒のピーク面積値から検量線法により算出した、原料のクエン酸第二鉄の質量に対する有機溶媒の質量の割合である。【００７３】
装置：ガスクロマトグラフ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．製）
検出器：水素炎イオン化検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．製）
導入方式：ヘッドスペース法
カラム：内径０．５３ｍｍ、長さ３０ｍのフューズドシリカ管の内面にガスクロマトグラフィー用ポリエチレングリコールを厚さ１μｍで被覆されたもの。【００７４】
カラム温度：注入後５０℃６分、その後毎分４０℃で２２０℃まで昇温し、２２０℃で５分間維持する。【００７５】
カラム圧力：３ｐｓｉ
注入温度：２５０℃
検出器温度：２５０℃
キャリヤーガス：ヘリウム
スプリット：１／１０
ヘッドスペース加熱温度：９０℃
ヘッドスペース加熱時間：３０分間
（マグネシウムの残留量）
ＩＣＰ−ＯＥＳによるクエン酸第二鉄水和物中のマグネシウムの残留量の測定は以下の条件にて行った。以下の実施例及び比較例において、クエン酸第二鉄水和物中のマグネシウムの残留量は、当該条件で測定されるマグネシウムのピーク面積値から検量線法により算出した、クエン酸第二鉄水和物の質量に対するマグネシウムの質量の割合である。【００７６】
装置：誘導結合プラズマ発光分光分析装置（サーモフィッシャーサイエンティフィック製）
ＲＦパワー：１１５０Ｗ
ネプライザーガス流量：０．７０Ｌ／分
（構成元素以外の元素量）
ＩＣＰ−ＯＥＳによる原料のクエン酸第二鉄中の構成元素以外の元素量の測定は以下の条件にて行った。以下の実施例及び比較例において、原料のクエン酸第二鉄中の構成元素以外の元素量は、当該条件で測定される構成元素以外の元素のピーク面積値から検量線法により算出した、原料のクエン酸第二鉄の質量に対する構成元素以外の元素の質量の割合である。【００７７】
装置：誘導結合プラズマ発光分光分析装置（サーモフィッシャーサイエンティフィック製）
ＲＦパワー：１１５０Ｗ
ネプライザーガス流量：０．７０Ｌ／ｍｉｎ．
（副生塩等の含有の有無）
ＸＲＤによるクエン酸第二鉄水和物中の副生塩の含有の有無の評価は以下の条件にて行った。なお、１．５４１８５８オングストロームの波長を有するＣｕＫα放射線を使用した。【００７８】
装置：粉末Ｘ線回折装置（Ｒｉｇａｋｕ製）
電圧：４０ｋＶ
電流：３０ｍＡ
サンプリング幅：０．０２０°
スキャンスピード：１．０°／分
スキャン範囲：始角は５°、終了角は６０°
以下、実施例及び比較例で用いた原料のクエン酸第二鉄は、市販品としてＡ社製及びＢ社製のクエン酸第二鉄を使用し、また、下記製造例１にて調製したものを用いた。これらの原料のクエン酸第二鉄中の水分及び有機溶媒の含有量等の分析結果は以下の表１のとおりである。なお、上記改質体の鉄とクエン酸分子構造とのモル比率及び原料の鉄とクエン酸分子構造とのモル比率は、上記の方法により測定した改質体及び原料のクエン酸第二鉄の、鉄及びクエン酸由来の分子構造の含有量並びに鉄及びクエン酸の分子量（５５．８４及び１９２．１２）を用いてそれぞれ下記式により算出した。【００７９】
（モル比率）＝（クエン酸由来の分子構造の含有量）／（クエン酸由来の分子構造の分子量）／（鉄含有量）×（鉄分子量）
＝（クエン酸含有量）／（クエン酸分子量）／（鉄含有量）×（鉄分子量）【００８０】
【表１】
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［製造例１］
攪拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、塩化第二鉄六水和物４０．０ｇと水１６０ｍＬを加え攪拌した。次いで、水酸化ナトリウム１７．７ｇと水１６０ｍＬから調製した水溶液を０〜１０℃で２．５時間かけて滴下した。次いで、０〜１０℃で１時間撹拌した後、遠心分離により固体を分離し、水８０ｍＬで固体を２回洗浄し、水酸化第二鉄の湿体を得た。【００８１】
攪拌翼、温度計を取り付けた２００ｍＬの四つ口フラスコに、クエン酸無水物３７．０ｇと水４８ｍＬを加え攪拌した。次いで、水酸化第二鉄の湿体を加えた後、８０℃付近まで加温し、７５〜８５℃で２時間撹拌した。２５℃付近まで冷却した後、加圧濾過により濾過して不溶物を除去し、濾液を得た。アセトン８００ｍＬに、２０〜３０℃で１５分間かけて得られた濾液を滴下した。２０〜３０℃で１時間撹拌した後、加圧濾過により固体を濾過し、アセトン８０ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。得られた湿体とアセトン４００ｍＬを２０〜３０℃で３０分間撹拌した後、加圧濾過により固体を濾過し、アセトン８０ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。得られた湿体を、３０℃で１５時間減圧乾燥し、原料のクエン酸第二鉄３０．１ｇを得た。【００８２】
［実施例１］
攪拌翼、温度計を取り付けた１００ｍＬの四つ口フラスコに、クエン酸一水和物０．３３ｇ（原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇに対してクエン酸９．１ｇ）と水８ｍＬを加え攪拌し、クエン酸水溶液を調製した。次いで、原料のクエン酸第二鉄としてＡ社製クエン酸第二鉄４．０ｇ（クエン酸第二鉄の無水物換算量：３．３ｇ）を１５分間かけて少しずつ加え攪拌した。５０〜６０℃で３０分間撹拌した後、さらに、２０〜３０℃で３０分間撹拌し、原料のクエン酸第二鉄の全量が溶解し、溶液が形成したことを確認した。さらに、塩化第二鉄六水和物０．６５ｇ（原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇに対して塩化第二鉄１１．８ｇ）と水１ｍＬから調製した塩化第二鉄水溶液を加え、２０〜３０℃で３０分間撹拌した。アセトン３０ｍＬに、２０〜３０℃で１５分間かけて得られた溶液を滴下した。【００８３】
２０〜３０℃で１時間撹拌した後、加圧濾過により固体を濾過し、アセトン８ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。得られた湿体とアセトン２０ｍＬを２０〜３０℃で３０分間撹拌した後、加圧濾過により固体を濾過し、アセトン８ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。得られた湿体を、３０℃で１５時間減圧乾燥し、さらに、４０℃４０ＲＨ％の雰囲気下に１２時間保持することにより、改質されたクエン酸第二鉄水和物としてクエン酸第二鉄水和物３．７ｇを得た。原料のクエン酸第二鉄の重量を基準とした改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造収率は９２．０％であった。また、改質されたクエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるＢＥＴ比表面積は３２．６ｍ2／ｇであり、ＨＰＬＣによる純度は８２．７８％であった。また、改質されたクエン酸第二鉄水和物中の鉄及びクエン酸の含有量はそれぞれ１９．２質量％、５７．９質量％であり、鉄に対するクエン酸のモル比率は０．８８であった。【００８４】
［実施例２〜９、比較例１、２］
塩化第二鉄六水和物及び／又はクエン酸一水和物の使用量を変更したこと、又は、塩化第二鉄六水和物を使用しなかったこと以外は、実施例１と同様にして実施した。条件と結果を表２に示した。なお、実施例５において、原料のクエン酸第二鉄を加え、５０〜６０℃で３０分間撹拌した時点で、原料のクエン酸第二鉄が全量溶解しなかったため、さらに、７０〜８０℃で１．５時間撹拌し、全量が溶解したことを確認した。また、実施例１〜４及び比較例１における、原料のクエン酸第二鉄の無水物換算量１００ｇ（１００質量部）に対する塩化第二鉄の質量部と、改質されたクエン酸第二鉄水和物のＢＥＴ比表面積の結果とのプロット図を図１に示した。【００８５】
【表２】
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［実施例１０、１１］
使用する原料のクエン酸第二鉄を変更した以外は、実施例１と同様にして実施した。条件と結果を表３に示した。【００８６】
［比較例３、４］
使用する原料のクエン酸第二鉄を変更した以外は、比較例１と同様にして実施した。条件と結果を表３に示した。【００８７】
【表３】
2020100911.tif 000005
以下、工程１によるクエン酸第二鉄水和物の調製例を実施例１２〜２６及び比較例５〜９に示す。【００８８】
［実施例１２］
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、クエン酸一水和物４０．０ｇ（１９０．３ｍｍｏｌ）と水１４０ｍＬ（クエン酸１ｇに対して３．８ｍＬ）を加え撹拌し、クエン酸水溶液を調製した。次いで、水酸化マグネシウム１７．７ｇ（３０３．３ｍｍｏｌ、塩化第二鉄に対して０．８５当量）を１５分間かけて加えた後、４０℃付近まで加温し、水酸化マグネシウムが溶解したことを確認した。塩化第二鉄六水和物６４．３ｇ（２３７．９ｍｍｏｌ、クエン酸に対して１．２５当量）を４０℃以上で加えた後、５５℃付近まで加温し、５０〜６０℃で１時間撹拌し、塩化第二鉄六水和物が溶解したことを確認した。（当該溶液中の水の総量は１６９ｍＬであり、クエン酸１ｇに対して４．６ｍＬであった。）得られた溶液を、２−プロパノール３００ｍＬに、３５〜４５℃で１５分間かけて滴下した。３５〜４５℃で１時間撹拌し、析出したクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得た。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、２−プロパノール６０ｍＬと水２０ｍＬとの混合溶媒で濾過後の固体を２回洗浄した。【００８９】
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、得られた湿体とアセトン２５０ｍＬを加え、２５〜３５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、アセトン８０ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。得られた湿体を、３０℃で１５時間減圧乾燥し、クエン酸第二鉄水和物４１．１ｇ（クエン酸一水和物の重量を基準とした製造収率１０２．８％）を得た。【００９０】
得られたクエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるＢＥＴ比表面積は１７．８ｍ2／ｇであり、ＨＰＬＣによる純度は９９．８４％であった。また、クエン酸第二鉄水和物中の鉄及びクエン酸の含有量はそれぞれ１９．４％、５４．０％であり、鉄に対するクエン酸由来の分子構造のモル比率は０．８１であった。また、ＩＣＰ−ＯＥＳでの分析により、副生塩由来の元素であるマグネシウムの残留量は２．４％であった。また、ＫＦでの分析により、クエン酸第二鉄水和物の水分量は１６．０％であった。【００９１】
［実施例１３］
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、クエン酸一水和物４０．０ｇ（１９０．３ｍｍｏｌ）と水１４０ｍＬ（クエン酸１ｇに対して３．８ｍＬ）を加え撹拌し、クエン酸水溶液を調製した。次いで、水酸化マグネシウム１７．７ｇ（３０３．３ｍｍｏｌ、塩化第二鉄に対して０．８５当量）を１５分間かけて加えた後、４０℃付近まで加温し、水酸化マグネシウムが溶解したことを確認した。塩化第二鉄六水和物６４．３ｇ（２３７．９ｍｍｏｌ、クエン酸に対して１．２５当量）を４０℃以上で加えた後、５５℃付近まで加温し、５０〜６０℃で１時間撹拌し、塩化第二鉄六水和物が溶解したことを確認した。（当該溶液中の水の総量は１６９ｍＬであり、クエン酸１ｇに対して４．６ｍＬであった。）得られた溶液を、２−プロパノール３００ｍＬに、３５〜４５℃で１５分間かけて滴下した。３５〜４５℃で１時間撹拌し、析出したクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得た。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、２−プロパノール６０ｍＬと水２０ｍＬとの混合溶媒で濾過後の固体を２回洗浄した。【００９２】
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、得られた湿体とアセトン２００ｍＬ及び水1００ｍＬから調製した混合溶媒を加え、４０℃付近まで加温した後、３５〜４５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、アセトン６０ｍＬと水２０ｍＬとの混合溶媒で濾過後の固体を２回洗浄した。さらに、撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、得られた湿体とアセトン２５０ｍＬを加え、２５〜３５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、アセトン８０ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。得られた湿体を、３０℃で１５時間減圧乾燥し、クエン酸第二鉄水和物４０．０ｇ（クエン酸一水和物の重量を基準とした製造収率１００．０％）を得た。【００９３】
得られたクエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるＢＥＴ比表面積は１８．２ｍ2／ｇであり、ＨＰＬＣによる純度は９９．８５％であった。また、クエン酸第二鉄水和物中の鉄及びクエン酸の含有量はそれぞれ１９．８％、５４．９％であり、鉄に対するクエン酸由来の分子構造のモル比率は０．８１であった。また、ＸＲＤでの分析により、図２に示すＸ線回折チャートが得られ、クエン酸第二鉄水和物に特有のハローパターンのみを示し、クエン酸や塩化第二鉄等の各原材料及び副生塩である塩化マグネシウム等に由来するピークは検出されなかった。さらに、ＩＣＰ−ＯＥＳでの分析により、副生塩由来の元素であるマグネシウムの残留量は１．１％であった。また、ＫＦでの分析により、クエン酸第二鉄水和物の水分量は１６．９％であった。【００９４】
［実施例１４〜２１、比較例５〜７］
水酸化マグネシウム及び塩化第二鉄六水和物の使用量を変更したこと以外は、実施例１３と同様にして実施した。条件と結果を表４に示した。【００９５】
【表４】
2020100911.tif 000006
［実施例２２〜２５］
水の使用量を変更したこと以外は、実施例１３と同様にして実施した。条件と結果を表５に示した。【００９６】
【表５】
2020100911.tif 000007
［実施例２６］
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、クエン酸無水物４０．０ｇ（２０８．２ｍｍｏｌ）と水１１６ｍＬ（クエン酸１ｇに対して２．９ｍＬ）を加え撹拌し、クエン酸水溶液を調製した。次いで、水酸化マグネシウム１８．２ｇ（３１２．３ｍｍｏｌ、塩化第二鉄に対して０．６７当量）を１５分間かけて加えた後、４５℃付近まで加温し、水酸化マグネシウムが溶解したことを確認した。塩化第二鉄六水和物８４．４ｇ（３１２．３ｍｍｏｌ、クエン酸に対して１．５当量）を４０℃以上で加えた後、５５℃付近まで加温し、５０〜６０℃で３０分間撹拌し、塩化第二鉄六水和物が溶解したことを確認した。（当該溶液中の水の総量は１５０ｍＬであり、クエン酸１ｇに対して３．７ｍＬであった。）得られた溶液を、２−プロパノール３００ｍＬに、３５〜４５℃で１５分間かけて滴下した。３５〜４５℃で１時間撹拌し、析出したクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得た。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、２−プロパノール６０ｍＬと水２０ｍＬとの混合溶媒で濾過後の固体を２回洗浄した。【００９７】
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、得られた湿体とアセトン１８０ｍＬを加え、４０℃付近まで加温した後、３５〜４５℃で３０分間撹拌した。次いで、水１４０ｍＬを加え、３５〜４５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、アセトン６０ｍＬと水２０ｍＬとの混合溶媒で濾過後の固体を２回洗浄し、さらに、アセトン８０ｍＬで濾過後の固体を１回洗浄した。得られた湿体を、４５℃で１５時間減圧乾燥し、クエン酸第二鉄水和物４６．０ｇ（クエン酸無水物の重量を基準とした製造収率１１５．０％）を得た。【００９８】
得られたクエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるＢＥＴ比表面積は１９．８ｍ2／ｇであり、ＨＰＬＣによる純度は９９．８５％であった。また、クエン酸第二鉄水和物中の鉄及びクエン酸の含有量はそれぞれ２０．５％、５４．６％であり、鉄に対するクエン酸由来の分子構造のモル比率は０．７７であった。また、ＩＣＰ−ＯＥＳでの分析により、副生塩由来の元素であるマグネシウムの残留量は０．９％であった。また、ＫＦでの分析により、クエン酸第二鉄水和物の水分量は１９．８％であった。【００９９】
［比較例８］
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、クエン酸ナトリウム二水和物４０．０ｇ（１３６．０ｍｍｏｌ）と水４８ｍＬを加え撹拌し、クエン酸ナトリウム水溶液を調製した。次いで、塩化第二鉄六水和物３６．８ｇ（１３６．１ｍｍｏｌ）を４０℃以上で加えた後、８５℃付近まで加温し、８０〜９０℃で１時間撹拌し、塩化第二鉄六水和物が溶解したことを確認した。（当該溶液中の水の総量は６８ｍＬであり、クエン酸ナトリウム１ｇに対して１．９ｍＬであり、換算したクエン酸１ｇに対して２．６ｍＬあった。）３０℃付近に冷却した後、得られた溶液を、メタノール３００ｍＬに、２０〜３０℃で１５分間かけて滴下した。２０〜３０℃で１時間撹拌し、析出したクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得た。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、メタノール３０ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。【０１００】
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、得られた湿体とアセトン２５０ｍＬを加え、２５〜３５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、アセトン８０ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。得られた湿体を、３０℃で１５時間減圧乾燥し、クエン酸第二鉄水和物３３．２ｇ（クエン酸ナトリウム二水和物の重量を基準とした製造収率８３．０％）を得た。【０１０１】
得られたクエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるＢＥＴ比表面積は１．９ｍ2／ｇであり、ＨＰＬＣによる純度は９８．７７％であった。また、クエン酸第二鉄水和物中の鉄及びクエン酸の含有量はそれぞれ１３．８％、４８．９％であり、鉄に対するクエン酸由来の分子構造のモル比率は１．０３であった。また、ＸＲＤでの分析により、図３に示すＸ線回折チャートが得られ、クエン酸第二鉄水和物に特有のハローパターン以外に、回折角２θが２７．５°、３１．８°、４５．５°、５４．０°及び５６．６°にピークを示した。当該ピークは、副生塩である塩化ナトリウムの特徴的なピークである。さらに、ＩＣＰ−ＯＥＳでの分析により、副生塩由来の元素であるナトリウムの残留量は１５．３％であった。また、ＫＦでの分析により、クエン酸第二鉄水和物の水分量は１０．１％であった。【０１０２】
［比較例９］
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、水酸化ナトリウム２２．８ｇ（５７０．０ｍｍｏｌ）と水１００ｍＬを加え撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液を調製した。次いで、クエン酸一水和物４０．０ｇ（１９０．３ｍｍｏｌ）加え３０分間撹拌し、クエン酸一水和物が溶解したことを確認した。塩化第二鉄六水和物５１．４ｇ（１９０．２ｍｍｏｌ）を加えた後、５５℃付近まで加温し、５０〜５５℃で１時間撹拌し、塩化第二鉄六水和物が溶解したことを確認した。（当該溶液中の水の総量は１２４ｍＬであり、クエン酸１ｇに対して３．４ｍＬであった。）３０℃付近に冷却した後、得られた溶液を、メタノール６００ｍＬに、２０〜３０℃で１５分間かけて滴下した。２０〜３０℃で１時間撹拌し、析出したクエン酸第二鉄水和物を含む懸濁液を得た。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、メタノール６０ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。【０１０３】
撹拌翼、温度計を取り付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに、得られた湿体とアセトン２５０ｍＬを加え、２５〜３５℃で３０分間撹拌した。得られた懸濁液を加圧濾過により濾過し、アセトン８０ｍＬで濾過後の固体を２回洗浄した。得られた湿体を、３０℃で１５時間減圧乾燥し、クエン酸第二鉄水和物３５．９ｇ（クエン酸ナトリウム二水和物の重量を基準とした製造収率８９．８％）を得た。【０１０４】
得られたクエン酸第二鉄水和物の窒素吸着法によるＢＥＴ比表面積は４．５ｍ2／ｇであり、ＨＰＬＣによる純度は９８．２６％であった。また、クエン酸第二鉄水和物中の鉄及びクエン酸の含有量はそれぞれ１５．１％、５２．２％であり、鉄に対するクエン酸由来の分子構造のモル比率は１．００であった。また、ＸＲＤでの分析により、図４に示すＸ線回折チャートが得られ、クエン酸第二鉄水和物に特有のハローパターン以外に、回折角２θが３１．８°、４５．６°及び５６．６°にピークを示した。当該ピークは、副生塩である塩化ナトリウムの特徴的なピークである。さらに、ＩＣＰ−ＯＥＳでの分析により、副生塩由来の元素であるナトリウムの残留量は７．７％であった。また、ＫＦでの分析により、クエン酸第二鉄水和物の水分量は１１．３％であった。【０１０５】
以下、工程１により得られたクエン酸第二鉄水和物を原料のクエン酸第二鉄として用いた工程２による改質されたクエン酸第二鉄水和物の製造例を実施例２７〜３４及び比較例１０に示す。
［実施例２７］
使用する原料のクエン酸第二鉄を、実施例１３で得られた原料のクエン酸第二鉄水和物に変更した以外は、実施例１と同様にして実施した。条件と結果を表６に示した。
［比較例１０］
使用する原料のクエン酸第二鉄を、実施例１３で得られた原料のクエン酸第二鉄水和物に変更した以外は、比較例１と同様にして実施した。条件と結果を表６に示した。
［実施例２８〜３４］
塩化第二鉄六水和物及び／又はクエン酸一水和物の使用量を変更したこと以外は、実施例２７と同様にして実施した。条件と結果を表６に示した。【０１０６】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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