(57)【要約】  本発明は、薬物含有粒子の効率的な製造方法に関する。本発明によれば、シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子を含む中空粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物を含む粉末に、容器及び攪拌羽を回転させながら、高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物の平均粒子径に対して５倍以上である、製造方法を提供することができる。
2019160120.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物を含む粉末に、容器及び攪拌羽を回転させながら高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物の平均粒子径に対して５倍以上である、製造方法（但し、高分子として、分散液の状態のものを使用する場合は、該高分子は、粉末にした後、粉末として用いる。）。
【請求項２】
シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子と他の添加剤を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物及び他の添加剤を含む粉末状の混合物に、容器及び攪拌羽を回転させながら高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の平均粒子径に対して５倍以上である、製造方法（但し、高分子として、分散液の状態のものを使用する場合は、該高分子は、粉末にした後、粉末として用いる。）。
【請求項３】
容器回転型攪拌装置が、スクレーパー工具を有する、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を滴下又は噴霧により添加する、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を滴下により添加する、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を噴霧により添加する、請求項４に記載の製造方法。
【請求項７】
薬物含有粒子の粒子全体に対する中空の体積比率が１％〜５０％であり、シェル厚みが１５μｍ以上である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
高分子が、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子及び生分解性高分子からなる群から選択される一種又は二種以上である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、α化デンプン、デキストリン、デキストラン、プルラン、アルギン酸、ゼラチン、ペクチン、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、酢酸ビニル樹脂、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項８記載の製造方法。
【請求項１２】
他の添加剤が、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、着色剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、凝集防止剤及びコーティング剤からなる群から選択される、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物を含有する薬物含有粒子の製造方法、具体的には、薬物を主成分として壁（シェル）部分に含有する中空粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
固形医薬品製剤においては、一般的に、薬物のみ、又は薬物と他の製剤化成分を混合して、造粒して薬物含有粒子を製造し、その後、他の成分と混合、他の造粒物と混合、又は他の成分を加えてさらに造粒等を行い、打錠して錠剤にしたり、顆粒剤にしたり、カプセルにつめてカプセル剤にしている。【０００３】
特許文献１には、薬物粉末と高分子、特に所望の機能性を有する高分子、を粉末混合し、高分子を溶解させることができる溶媒を噴霧しながら攪拌造粒するという非常に簡便な手段により、十分な粒子強度を有し、粒子自体の良好な崩壊性や所望の部位での溶出制御等の高分子の機能を発揮できる薬物含有粒子を効率よく製造し得ることが開示されている。そして、特許文献１には、該薬物含有粒子が球形で中空構造を有し、薬物含有粒子の粒子径と粒度分布幅を任意にコントロールでき、流動性がよく、薬物含有率を高くすることが可能であり、粒子の均質性に優れ、他の成分との混合均一性がよい粒子であることも開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０３０６５６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載の薬物含有粒子は、高分子を溶解させることができる溶媒を噴霧しながら攪拌造粒する簡便な方法で製造可能であるが、溶媒を噴霧する工程は送液速度や噴霧エアーのコントロール等条件設定が難しい場合がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、容器回転型攪拌装置を用いることで、薬物を含む粉末に、容器及び攪拌羽を回転させながら高分子及び高分子を溶解させることができる溶媒を適量添加した後に、容器及び攪拌羽を回転させて攪拌することで、溶媒を噴霧することなく、薬物含有粒子を製造できることを見出した。また、本発明者らは、当該方法により製造された薬物含有粒子が球形を示し、中空構造を有していることを確認した。【０００７】
さらに、本発明者らは、スクレーパー工具が取り付けられた容器回転型攪拌装置を用いることで、滴下又は噴霧のいずれによる溶媒の添加によっても、従来の攪拌造粒機に見られる複雑な条件設定や装置の停止を必要とせず、製造中における側壁への付着を減少させ、製造工程における薬物含有粒子の回収効率を顕著に改善させることを確認した。
すなわち、本発明は、以下のものに関する。【０００８】
［項１］シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物を含む粉末に、容器及び攪拌羽を回転させながら、高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物の平均粒子径に対して５倍以上である、製造方法（但し、高分子として、分散液の状態のものを使用する場合は、該高分子は、粉末にした後、粉末として用いる。）。【０００９】
［項２］原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物の平均粒子径に対して１０倍以上である、項１の製造方法。【００１０】
［項３］シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物を含む粉末に、容器及び攪拌羽を回転させながら、高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、高分子と薬物の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）が１以上である、製造方法（但し、高分子として、分散液の状態のものを使用する場合は、該高分子は、粉末にした後、粉末として用いる。）。【００１１】
［項４］シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子と他の添加剤を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物及び他の添加剤を含む粉末状の混合物に、容器及び攪拌羽を回転させながら高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の平均粒子径に対して５倍以上である、製造方法（但し、高分子として、分散液の状態のものを使用する場合は、該高分子は、粉末にした後、粉末として用いる。）。【００１２】
［項５］原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の平均粒子径に対して１０倍以上である、項４の製造方法。【００１３】
［項６］シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子と他の添加剤を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物及び他の添加剤を含む粉末状の混合物に、容器及び攪拌羽を回転させながら高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、原料として用いる高分子と、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）が１以上である、製造方法（但し、高分子として、分散液の状態のものを使用する場合は、該高分子は、粉末にした後、粉末として用いる。）。【００１４】
［項７］容器回転型攪拌装置が、スクレーパー工具を有する、項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。【００１５】
［項８］高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を滴下又は噴霧により添加する、項７に記載の製造方法。【００１６】
［項９］高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を滴下により添加する、項８に記載の製造方法。【００１７】
［項１０］高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を噴霧により添加する、項８に記載の製造方法。【００１８】
［項１１］薬物含有粒子の粒子全体に対する中空の体積比率が１％〜５０％であり、シェル厚みが１５μｍ以上である、項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。【００１９】
［項１２］高分子が、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子及び生分解性高分子からなる群から選択される一種又は二種以上である、項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。【００２０】
［項１３］水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、α化デンプン、デキストリン、デキストラン、プルラン、アルギン酸、ゼラチン、ペクチン、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、項１２に記載の製造方法。【００２１】
［項１４］水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、酢酸ビニル樹脂、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、項１２に記載の製造方法。【００２２】
［項１５］腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、項１２記載の製造方法。【００２３】
［項１６］他の添加剤が、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、着色剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、凝集防止剤及びコーティング剤からなる群から選択される、項４〜１５のいずれか一項に記載の製造方法。【００２４】
［項１７］容器回転速度が０．１〜１ｍ／ｓであり、攪拌羽回転速度が５．９〜３４ｍ／ｓである、項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明の製造方法を用いることにより、高分子を溶解させることができる溶媒を噴霧しながら攪拌造粒する特許文献１に記載の製造方法を用いたときよりも短時間かつ、噴霧時の送液速度のコントロールが必要ないため、さらに簡便に薬物含有粒子を製造することができ、製造時間の短縮も可能になる。【００２６】
さらに、スクレーパー工具が取り付けられた容器回転型攪拌装置を用いる本発明の製造方法により、滴下又は噴霧のいずれの溶媒の添加方法によっても、従来の噴霧時の送液速度のコントロールなどを必要とせず、装置内側壁への粒子の付着を少なくした薬物含有粒子の効率的な製造が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、実施例１の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図２】図２は、実施例１の断面の電子顕微鏡写真を示す。
【図３】図３は、実施例２の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図４】図４は、実施例２の断面の電子顕微鏡写真を示す。
【図５】図５は、実施例１のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図６】図６は、実施例２のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図７】図７は、実施例３の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図８】図８は、実施例４の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図９】図９は、実施例５の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１０】図１０は、実施例６の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１１】図１１は、実施例７の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１２】図１２は、実施例８の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１３】図１３は、実施例９の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１４】図１４は、実施例１０の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１５】図１５は、実施例１１の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１６】図１６は、実施例１２の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１７】図１７は、実施例１３の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１８】図１８は、実施例１４の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図１９】図１９は、比較例１の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図２０】図２０は、比較例２の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図２１】図２１は、比較例３の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図２２】図２２は、比較例４の外観の電子顕微鏡写真を示す。
【図２３】図２３は、実施例３のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図２４】図２４は、実施例４のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図２５】図２５は、実施例５のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図２６】図２６は、実施例６のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図２７】図２７は、実施例７のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図２８】図２８は、実施例８のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図２９】図２９は、実施例９のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３０】図３０は、実施例１０のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３１】図３１は、実施例１１のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３２】図３２は、実施例１２のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３３】図３３は、実施例１３のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３４】図３４は、実施例１４のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３５】図３５は、比較例１のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３６】図３６は、比較例２のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３７】図３７は、比較例３のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【図３８】図３８は、比較例４のマイクロＣＴスキャナ写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、本発明について、さらに詳しく説明する。
【００２９】
本発明の製造方法により製造される薬物含有粒子は、薬物と高分子を必須の構成要素とする。また、該粒子は粒子１個及び複数の粒子の集合物の両方を意味する。
【００３０】
本明細書において、『平均粒子径』とは、粉体粒子の体積基準測定における累積５０％粒径Ｄ５０を意味する。かかる平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｖｉｅｗｅｒ（パウレック社製）、ＳＡＬＤ−３０００Ｊ（島津製作所社製）又はＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製））で体積基準により測定する。
【００３１】
（ｉ）薬物
薬物としては、特に限定されることなく、使用することができる。本発明の方法に用いられる『薬物』とは、塩基性、酸性、両性、中性等の性質、溶解度を問わず、どのような薬物、化合物でも用いることができる。その中で、安定性や取り扱い易さの観点から、結晶性であることが好ましい。また、薬物は一種又は二種以上を混合して用いても良い。本発明の粒子は、薬物が溶解性の低いものにも効果を発揮する。例えば、高分子として、下記水溶性高分子を用いた場合には、速崩性、及び／又は速溶性を発揮することができる。
本発明における原料として用いる薬物の平均粒子径は、小さい方がより表面の滑らかな薬物含有粒子を得ることができる。薬物の平均粒子径は、好ましくは２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下、さらに好ましくは５μｍ以下、最も好ましくは３μｍ以下である。薬物の平均粒子径は、通常０．１μｍ以上である。
本発明において用いられる薬物の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、薬物含有粒子の製造過程等で変化してもよい。
【００３２】
薬物は、必要に応じ、粒子を製造する前に、所望の粒子径に粉砕してもよい。粉砕は微粉砕機を用いる粉砕等の慣用法で行われるが、非常に細かい粒子（平均粒子径１μｍ以下）であっても良い。薬物の含有率は任意に設定できるが、薬物の使用量は、通常、作製される薬物含有粒子（中空粒子）１００重量％あたり９６重量％以下であり、好ましくは９４重量％以下、より好ましくは９２重量％以下、さらに好ましくは９０重量％以下である。具体的には、薬物含有粒子１００重量％あたり０．１〜９６重量％、好ましくは０．１〜９５．９重量％、より好ましくは１〜９４重量％、さらに好ましくは５〜９２重量％、最も好ましくは１０〜９０重量％である。
本発明においては、薬物を、低含有率で含む粒子のみならず、高含有率（例えば、薬物含有粒子１００重量％あたり５０〜９６重量％、好ましくは７０〜９６重量％、さらに好ましくは９０〜９６重量％）で含む粒子を製造することも可能である。低含有率で含む場合には、下記に記載の、その他の添加剤、好ましくは、溶媒に溶解されない添加剤を混合することにより、製造することができる。
【００３３】
（ｉｉ）高分子
本明細書において、『高分子』とは、相対分子質量の大きい分子で、相対分子質量の小さい分子の多数回の繰り返しで構成された構造を有するものをいい、特に機能性高分子を指す。前記「相対分子質量の大きい分子」とは、平均分子量（重量平均分子量）が、通常１０００以上のものを指し、好ましくは５０００以上のものを指し、さらに好ましくは１００００以上のものを指す。また、分子量の上限は特に規定はないが、好ましくは１０００００００以下、より好ましくは５００００００以下、さらに好ましくは２００００００以下、特に好ましくは１００００００以下のものを指す。機能性高分子の例としては、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子、大腸ターゲティングに用いられるようなキトサン等の生分解性高分子等が挙げられ、好ましくは水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、及び胃溶性高分子が挙げられる。高分子は、一種又は二種以上を混合して用いても良い。
【００３４】
水溶性高分子としては、例えば、メチルセルロース（例、商品名：ＳＭ−４、ＳＭ−１５、ＳＭ−２５、ＳＭ−１００、ＳＭ−４００、ＳＭ−１５００、ＳＭ−４０００、６０ＳＨ−５０、６０ＳＨ−４０００、６０ＳＨ−１００００、６５ＳＨ−５０、６５ＳＨ−４００、６５ＳＨ−４０００、９０ＳＨ−１００ＳＲ、９０ＳＨ−４０００ＳＲ、９０ＳＨ−１５０００ＳＲ、９０ＳＨ−１０００００ＳＲ）、ヒドロキシプロピルセルロース（例、商品名：ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例、商品名：ＴＣ５−Ｅ、ＴＣ５−Ｍ、ＴＣ５−Ｒ、ＴＣ５−Ｓ、ＳＢ−４）、ヒドロキシエチルセルロース（例、商品名：ＳＰ２００、ＳＰ４００、ＳＰ５００、ＳＰ６００、ＳＰ８５０、ＳＰ９００、ＥＰ８５０、ＳＥ４００、ＳＥ５００、ＳＥ６００、ＳＥ８５０、ＳＥ９００、ＥＥ８２０）、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（例、商品名：ＮＳ−３００）等のセルロース誘導体及びその塩、ポリビニルピロリドン（例、商品名：プラスドンＫ１２、プラスドンＫ１７、プラスドンＫ２５、プラスドンＫ２９−３２、プラスドンＫ９０、プラスドンＫ９０Ｄ）、ポリビニルアルコール（例、商品名：ゴーセノールＥＧ−０５、ゴーセノールＥＧ−４０、ゴーセノールＥＧ−０５Ｐ、ゴーセノールＥＧ−０５ＰＷ、ゴーセノールＥＧ−３０Ｐ、ゴーセノールＥＧ−３０ＰＷ、ゴーセノールＥＧ−４０Ｐ、ゴーセノールＥＧ−４０ＰＷ）、コポリビドン（例、商品名：コリドンＶＡ６４、プラスドンＳ−６３０）、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（例、商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ）、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体（例、商品名：コリドンＶＡ６４）、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー（例、商品名：コリコートＩＲ）等の水溶性ビニル誘導体、α化デンプン（例、商品名：アミコールＣ）、デキストリン、デキストラン、プルラン、アルギン酸、ゼラチン、ペクチン等が挙げられ、一種又は二種以上を混合して用いても良い。好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及びα化デンプンが挙げられ、さらに好ましくはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００３５】
水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（例、商品名：エトセル（エトセル１０Ｐ））、酢酸セルロース等の水不溶性セルロースエーテル、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（例、商品名：オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ、オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（例、商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ）等の水不溶性アクリル酸系コポリマー、酢酸ビニル樹脂等が挙げられ、一種又は二種以上を混合して用いても良い。好ましくはエチルセルロース、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳが挙げられる。本発明において、高分子として水不溶性高分子を用いることで、徐放性や苦味を有する薬物の苦味マスクの機能を付与することが可能である。
【００３６】
腸溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（例、商品名：ＡＱＯＡＴ  ＬＦ、ＡＱＯＡＴ  ＭＦ、ＡＱＯＡＴ  ＨＦ、ＡＱＯＡＴ  ＬＧ、ＡＱＯＡＴ  ＭＧ、ＡＱＯＡＴ  ＨＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（例、商品名：ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ＨＰＭＣＰ５５Ｓ）、メタクリル酸コポリマーＬ（例、商品名：オイドラギットＬ１００）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（例、商品名：オイドラギットＬ３０Ｄ−５５）、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（例、商品名：オイドラギットＬ１００−５５）、メタクリル酸コポリマーＳ（例、商品名：オイドラギットＳ１００）、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー等のメタクリル酸コポリマー等が挙げられ、一種又は二種以上を混合して用いても良い。好ましくはメタクリル酸コポリマーＬ、及び乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤが挙げられる。
【００３７】
胃溶性高分子としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等の胃溶性ポリビニル誘導体、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（例、商品名：オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ）等の胃溶性アクリル酸系コポリマー等が挙げられ、一種又は二種以上を混合して用いても良い。好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥが挙げられる。
【００３８】
生分解性高分子とは、生体内において分解し得る高分子のことである。例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン及びそれらの共重合体、コラーゲン、キチン、キトサン（例、商品名：フローナックＣ−１００Ｍ）等が挙げられ、一種又は二種以上を混合して用いても良い。好ましくはポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン及びそれらの共重合体、ゼラチン、コラーゲン、キチン、並びにキトサンが挙げられる。
【００３９】
本発明において、高分子は目的に応じて選択することができる。例えば、消化管において薬物粒子からの速やかな薬物の溶出を達成するためには、高分子として水溶性高分子を用いることが好ましく、薬物の徐放性を達成するためには、高分子として水不溶性高分子を用いることが好ましく、苦味マスクを達成するためには、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子等を用いることが好ましく、胃での薬物の溶出を抑制し、小腸での溶出を速やかにするには、腸溶性高分子を用いることが好ましく、大腸ターゲティングを達成するためには、キトサン等を用いることが好ましい。また、目的に応じて、水溶性高分子、水不溶性高分子等のように、異なる機能を有する高分子を二種以上混合して用いてもよい。
【００４０】
本発明における高分子は、粉末状態のものを使用することが好ましく、目的とする薬物含有粒子の平均粒子径や粒度分布に応じて、適当な平均粒子径や粒度分布のものを選択することができる。また、上記に例示した高分子の中には、分散液の状態のものも含まれるが、例えば、噴霧乾燥等により粉末にした後、粉末として用いることで、本発明に使用することができる。例えば、粒度分布の狭い薬物含有粒子を得るには、粒度分布の狭い高分子粉末を使用することが好ましい。さらに、平均粒子径の大きい薬物含有粒子を得るには、平均粒子径の大きい高分子粉末を使用することが好ましく、平均粒子径の小さい薬物含有粒子を得るには、平均粒子径の小さい高分子粉末を使用することが好ましい。このことは、高分子粉末の大きさ及び粒度分布を調整することにより、目的に応じた粒度分布を有する薬物含有粒子が作製できることを意味する。
【００４１】
本発明における原料として用いる高分子の平均粒子径は、０．５μｍ以上であり、好ましくは５μｍ以上である。中でも、好ましい態様として、高分子の平均粒子径は、２０μｍ以上、２５μｍ以上、４０μｍ以上、５０μｍ以上である。また、高分子の平均粒子径は、通常５ｍｍ以下であり、好ましくは１ｍｍ以下、より好ましくは３００μｍ以下、さらに好ましくは２５０μｍ、特に好ましくは２００μｍ以下である。
高分子粉末は、例えば、篩い法によって、特定の粒度画分のものを選択的に用いることもできる。具体的には、ＵＳＰ（米国薬局方）、ＥＰ（欧州薬局方）、又はＪＰ（日本薬局方）に記載の篩い番号の篩いを適宜選択し、分画することで、所望の粒度分布を持つ高分子として用いることが可能となる。また、原料として用いる高分子の粒度分布幅（Ｄ９０／Ｄ１０）は小さい方が、薬物含有粒子の粒度分布幅（Ｄ９０／Ｄ１０）が小さくなる。
本発明において高分子の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、薬物含有粒子の製造過程等で変化してもよい。
【００４２】
本発明においては、高分子は、溶液又は懸濁の状態で造粒液として使用するのではなく、容器回転型攪拌装置を用いて、粉体の状態で薬物及び溶媒と混合し、容器及び攪拌羽を回転させて造粒することを特徴とする。ただし、本発明の効果を発揮し得る範囲において、高分子や薬物の一部を、溶媒に溶解又は懸濁させて使用してもよい。
【００４３】
高分子の使用量は、薬物の種類、他の添加剤の量、高分子の粒子径、高分子の結合力の強さ等により異なるが、通常、作製される薬物含有粒子（中空粒子）１００重量％あたり、４〜５０重量％、好ましくは４〜４０重量％、より好ましくは６〜４０重量％や８〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜４０重量％、さらにより好ましくは１０〜３０重量％、特に好ましくは１０〜２０重量％の範囲で用いられる。
また、別の態様として、高分子の使用量は、作製される薬物含有粒子（中空粒子）１００重量％あたり、好ましくは５〜５０重量％、より好ましくは５〜４０重量％、さらに好ましくは５〜３０重量％、特に好ましくは５〜２５重量％の範囲で用いられる。
【００４４】
本発明の薬物含有粒子の製造に際しては、必要に応じて他の添加剤を含有させることもできる。他の添加剤の添加量は、薬物、高分子及び／又は溶媒の種類や量に応じて適宜調節することができる。他の添加剤は、高分子及び溶媒を添加する前の薬物を含む粉末に添加することができる。
【００４５】
他の添加剤としては、一般的に用いられる添加剤であれば特に限定されることなく、例えば、賦形剤（例、コメデンプン等のデンプン、Ｄ−マンニトール、炭酸マグネシウム）、結合剤、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤（例、アエロジル）、帯電防止剤、着色剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、凝集防止剤、コーティング剤等が挙げられる。該添加剤は、特に限定されないが、上記高分子に該当する場合であっても、用いられる溶媒に溶解しない場合には、本発明の高分子の機能を発揮することなく、添加剤として配合される。
【００４６】
他の添加剤は、粉末であることが好ましい。他の添加剤が粉末である場合、原料として用いる他の添加剤の粉末の平均粒子径は、２０μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下、より好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは３μｍ以下であり、前記原料として用いる薬物粉末の平均粒子径と同程度かそれ以下のものが好ましい。他の添加剤の平均粒子径が大きい場合には、高分子、薬物、及び他の添加剤を含む所望の粒子を形成できず、他の添加剤が粗大な場合には、本発明の薬物含有粒子と分離した状態になる。他の添加剤の使用量は、特に限定されず、使用量が少ないほど薬物含有率の高い粒子が得られる。薬物含有率が少ない粒子は、該添加剤の量を増やすことで製造できる。他の添加剤を溶媒に溶解又は分散させて添加することも可能であり、溶解させる場合は、特にその平均粒子径は限定されないが、分散させる場合には、前記添加剤の粉末の平均粒子径と同程度かそれ以下のものが好ましい。他の添加剤の平均粒子径は、通常０．００５μｍ以上である。
本発明において、他の添加剤の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、薬物含有粒子の製造過程等で変化してもよい。
【００４７】
本発明における薬物含有粒子としては、薬物含有粒子１００重量％あたり、薬物を６０〜９６重量％及び高分子を４〜４０重量％含有するものが挙げられる。中でも、好ましくは、薬物を７０〜９５重量％及び高分子を５〜３０重量％含有するもの、より好ましくは、薬物を８０〜９０重量％及び高分子を１０〜２０重量％含有するものが挙げられる。
他の添加剤を含む場合の本発明における薬物含有粒子としては、薬物含有粒子１００重量％あたり、薬物を５５〜９５．９重量％、高分子を４〜４０重量％及び他の添加剤を０．１〜５重量％含有するものが挙げられる。中でも、好ましくは、薬物を６５〜９４．９重量％、高分子を５〜３０重量％及び他の添加剤を０．１〜５重量％含有するもの、より好ましくは薬物を７５〜８９．９重量％、高分子を１０〜２０重量％及び他の添加剤を０．１〜５重量％含有するものが挙げられる。
また、他の添加剤を含む場合の本発明の薬物含有粒子としては、薬物含有粒子１００重量％あたり、薬物を０．１〜９５．９重量％、高分子を４〜４０重量％及び他の添加剤を０．１〜９５．９重量％含有するものが挙げられる。中でも、好ましくは、薬物を１〜９４重量％、高分子を５〜３０重量％及び他の添加剤を１〜９４重量％含有するもの、より好ましくは薬物を１０〜８０重量％、高分子を１０〜２０重量％及び他の添加剤を１０〜８０重量％含有するものが挙げられる。
【００４８】
また、原料として用いる高分子の平均粒子径は、原料として用いる薬物の平均粒子径に対して、通常５倍以上であり、好ましくは１０倍以上、より好ましくは１５倍以上、さらに好ましくは２０倍以上、特に好ましくは２５倍以上である。また、原料として用いる高分子の平均粒子径は、原料として用いる薬物の平均粒子径に対して、通常１０００００００倍以下であり、好ましくは１０００倍以下であり、より好ましくは５００倍以下、さらに好ましくは１００倍以下である。
他の添加剤を用いる場合は、薬物含有粒子を製造する上で、原料として用いる薬物と他の添加物との混合末の平均粒子径が重要である。原料として用いる高分子の平均粒子径は、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の平均粒子径に対して、通常５倍以上であり、好ましくは１０倍以上、さらに好ましくは１５倍以上、特に好ましくは２５倍以上のものが好ましい。また、原料として用いる高分子の平均粒子径は、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の平均粒子径に対して、通常１０００００００倍以下であり、好ましくは１０００倍以下であり、より好ましくは５００倍以下、さらに好ましくは１００倍以下である。
【００４９】
本明細書において、「薬物を含む粉末」とは、薬物を含む粉末状物であれば良く、一種の薬物のみからなる粉末、二種以上の異なる薬物を含む粉末状の混合物等を包含するものである。
【００５０】
ここで、本明細書において、原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物の平均粒子径に対して何倍であるかは、原料として用いる高分子と、原料として用いる薬物の平均粒子径の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）で示される。同様に、原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の平均粒子径に対して何倍であるかは、原料として用いる高分子と、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の平均粒子径の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）で示される。
【００５１】
また、原料として用いる高分子と、原料として用いる薬物は、それぞれの粒度分布が重ならない方が好ましい。具体的には、例えば、原料として用いる高分子の体積基準測定における累積１０％粒子径Ｄ１０が、原料として用いる薬物の累積９０％粒子径Ｄ９０よりも大きい方が好ましい。言い換えると、原料として用いる高分子の累積１０％粒子径Ｄ１０／原料として用いる薬物の累積９０％粒子径Ｄ９０［高分子と薬物の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）］は、１以上であることが好ましく、２以上であることがより好ましく、４以上であることがさらに好ましい。また、高分子と薬物の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）は、通常５００００００以下であり、好ましくは５００以下であり、より好ましくは２５０以下、さらに好ましくは５０以下である。
他の添加剤を用いる場合は、原料として用いる高分子の体積基準測定における累積１０％粒子径Ｄ１０は、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の累積９０％粒子径Ｄ９０よりも大きい方が好ましい。言い換えると、原料として用いる高分子の累積１０％粒子径Ｄ１０／原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の累積９０％粒子径Ｄ９０［高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）］は、１以上であることが好ましく、２以上であることがより好ましく、４以上であることがさらに好ましい。また、原料として用いる高分子と、原料として用いる薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）は、通常５００００００以下であり、好ましくは５００以下であり、より好ましくは２５０以下、さらに好ましくは５０以下である。
【００５２】
本明細書において、『溶媒』とは、医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等の分野で許容される全ての溶媒を意味し、使用する高分子を溶解し得るものであれば何でも良い。本発明の薬物含有粒子を医薬として用いる点からは、医薬上許容される溶媒が好ましい。このような溶媒は、薬物、高分子、添加剤の種類等に応じて適宜選択され、数種類の溶媒を混合して用いてもよい。
【００５３】
本発明における『溶媒』としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、ｉｓｏ−プロピルアルコール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール等の置換されていてもよい低級アルカノール）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等の低級アルキルケトン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチルエステル等の酢酸の低級アルキルエステル）及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
具体的には、本発明において、高分子として水溶性高分子を使用する場合は、溶媒として該高分子を溶解し得るもの（例えば、水、含水アルコール系溶媒等）を使用することができ、水又は含水エタノールを特に好適に使用することができる。また、高分子として水不溶性高分子を使用する場合は、溶媒として該高分子を溶解し得るもの（例えば、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒等）を使用することができ、胃溶性高分子、腸溶性高分子、キトサン等の高分子も、すべて溶媒として該高分子を溶解し得るもの（例えば、アルコール系溶媒、より具体的にはエタノール）を使用することができる。
本発明における溶媒の使用量は、薬物や高分子の種類、それらの量等により異なるが、通常、薬物含有粒子を構成する各成分の総量１００重量部に対して、５〜６０重量部、好ましくは１０〜４０重量部、より好ましくは１５〜２５重量部、さらに好ましくは１８〜２２重量部である。
【００５４】
本明細書において、『添加』とは、医薬品の製造工程等で用いられる、例えば滴下や噴霧等により溶媒を加える方法を意味する。使用する溶媒は、適用可能であれば何でも良く、本発明の薬物含有粒子に含まれる薬物、高分子、添加剤等の種類又は性質等に応じて適宜選択される。
【００５５】
本発明における『添加』としては、容器回転型攪拌装置においては、滴下することにより、噴霧時の送液速度のコントロールが不要となり、短時間での製造を可能とする。また、スクレーパー工具が取り付けられた容器回転型攪拌装置においては、滴下又は噴霧の添加方法の如何によらず、装置内側面への粒子の付着を減少させ、装置からの薬物含有粒子の回収効率を改善させることができる。
【００５６】
本発明の製造方法
本発明の薬物含有粒子の製造方法は、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物（上記（ｉ））を含む粉末に、容器及び攪拌羽を回転させながら高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒し、乾燥することにより薬物含有粒子を得ることを特徴とする。
本発明における容器回転速度及び攪拌羽回転速度は、混合物が流動していればよく、特に制限はない。容器回転速度は、通常０．１〜１ｍ／ｓであり、好ましくは０．４〜１ｍ／ｓである。攪拌羽回転速度は、通常５．９〜３４ｍ／ｓであり、好ましくは９．８〜２３ｍ／ｓである。使用する装置によって回転速度の設定がＲＰＭ（１分間当たりの回転数、Ｒｏｔａｔｉｏｎｓ  Ｐｅｒ  Ｍｉｎｕｔｅ）である場合、以下の式に基づいて計算して設定できる。
回転速度（ＲＰＭ）＝回転速度（ｍ／ｓ）×６０／（容器または攪拌羽の直径×円周率（π））
具体的には、インテンシブミキサーＲ０２型（日本アイリッヒ株式会社製）の場合、容器の直径が０．２３５ｍであり、攪拌羽の直径が０．１２５ｍであるため、上述の回転速度の範囲は後述のようになる。すなわち、容器回転速度は、通常１０〜８４ＲＰＭであり、好ましくは３０〜６０ＲＰＭである。また、攪拌羽回転速度は、通常９００〜５０００ＲＰＭであり、好ましくは１５００〜３５００ＲＰＭである。
アイリッヒクリーンラインＣ５型（日本アイリッヒ株式会社製）の場合、容器の直径が０．２３５ｍであり、攪拌羽の直径が０．１２５ｍであるため、上述の回転速度の範囲は後述のようになる。すなわち、容器回転速度は、通常３４〜８７ＲＰＭであり、好ましくは３４〜６０ＲＰＭである。また、攪拌羽回転速度は、通常３６０〜５４００ＲＰＭであり、好ましくは１５００〜３５００ＲＰＭである。
アイリッヒクリーンラインＣ５０型（日本アイリッヒ株式会社製）の場合、容器の直径が０．６００ｍであり、攪拌羽の直径が０．２８０ｍであるため、上述の回転速度の範囲は後述のようになる。すなわち、容器回転速度は、通常１０〜４８．５ＲＰＭであり、好ましくは２０〜３０ＲＰＭである。また、攪拌羽回転速度は、通常５００〜２０００ＲＰＭであり、好ましくは１０００〜２０００ＲＰＭである。
本発明における溶媒の添加方法に関しては、特に制限はないが、３０秒以上かけて添加する方が粉末又は粉末状の混合物に均一に添加されるので望ましい。具体的には、ロートを用いた注入、滴下、容器からの直接注入、滴下等が挙げられる。また、従来通り、溶媒を噴霧しても良い。
本発明における「高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加」する順序は、どちらを先に添加してもよく、いずれの順序で添加したものも本発明に包含され得る。
本発明に使用する装置としては、容器と攪拌羽が回転するものであれば良い。例えば、容器回転型攪拌装置、容器回転型攪拌ミキサー、容器回転型強制攪拌ミキサー等が挙げられ、好ましくは容器回転型攪拌装置が挙げられる。具体的には、例えば、インテンシブミキサー（日本アイリッヒ株式会社製）、ＤＭＫ型ミキサー（タイガーマシーン製作所製）（チヨダマシナリー製）、ＭＺ型ミキサー（エムアイジー製）、ツブラー（日工株式会社製）等が挙げられる。
本発明に使用する装置としては、さらにスクレーパー工具を備えることができ、当該スクレーパー工具の材質は、通常、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアミドおよびＳＵＳ等の材質がありうるが、好ましくはポリアミドの材質である。また、薬物含有粒子の容器回転型攪拌装置内側壁への付着を減少させるためには、容器回転型攪拌装置内の側壁に対するスクレーパー工具の設置距離は、通常０〜５０ｍｍであり、好ましくは０〜１０ｍｍであり、より好ましくは０〜３ｍｍである。
本発明における乾燥方法としては、自体公知の方法を適宜選択することができる。例えば、棚式乾燥機や流動層による乾燥等が挙げられ、製造性の観点から流動層による乾燥が好ましい。
【００５７】
本発明により製造される薬物含有粒子
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子は、シェル（又は壁）及び中空部からなる粒子であって、シェルに薬物と高分子を含んでいる粒子である。または、薬物と高分子を含む組成物からなる壁で中空部が包囲された構造を有する粒子である。
前記粒子の特徴として、粒子内部が中空構造を有している点である。この『中空』とは、通常の錠剤において存在するような存在位置が定まっていない多数の空隙が存在する状態とは異なり、薬物含有組成物の壁（シェル（ｓｈｅｌｌ））で包囲され完全に独立した単一で、粒子中心に存在する空孔を指し、例えば、電子顕微鏡や光学顕微鏡でその存在を確認できる。
本発明における薬物含有粒子の粒子全体の体積に対する中空の体積比率は、１％〜５０％、好ましくは１％〜３０％、より好ましくは１．５％〜３０％、特に好ましくは２％〜３０％程度である。前記中空の体積比率は、中空の体積を粒子の体積で除して求める。本発明の製造方法により製造される粒子は一般に球形度が高いので、中空及び粒子ともに球体と仮定して体積を求める。中空及び粒子の体積は、Ｘ線ＣＴ（コンピュータ断層撮影装置）測定により粒子中心部分での中空及び粒子の長径と短径を求め、各々その平均値を中空直径、及び粒子直径と仮定して、球体の体積を求めることで算出する。
詳細には、本発明における『中空の体積比率』とは、以下の式により計算にて求められる。
中空の体積比率［％］＝（４／３×π×（中空部の直径／２）３）／（４／３×π×（薬物含有粒子の粒子径／２）３）×１００
かかる薬物含有粒子の粒子径、及び中空部の直径は、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【００５８】
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子は、中空の外側に壁（シェル）が存在する。本発明における薬物含有粒子のシェル厚みは、任意に設定することが可能であるが、シェル厚みが小さいと該粒子の強度が弱くなる。本発明における薬物含有粒子のシェル厚みは、好ましくは１０μｍ以上、より好ましくは１５μｍ以上、さらに好ましくは２０μｍ以上、最も好ましくは３０μｍ以上である。当該シェル厚みは、例えばＸ線ＣＴ（コンピュータ断層撮影装置）により測定することができる。
また、本発明における薬物含有粒子のシェル厚み率は、任意であり、以下の式により求められる。当該シェル厚み率は、好ましくは２０〜８０％であり、より好ましくは３０〜７０％である。
シェル厚み率［％］＝（シェル厚み／（薬物含有粒子の粒子径／２））×１００
【００５９】
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子の特徴としては、粒子の大きさを自在に調整できる点にある。したがって、当該薬物含有粒子の平均粒子径を、１〜７０００μｍ程度、好ましくは５〜１０００μｍ程度、より好ましくは１０〜５００μｍ程度、さらに好ましくは１０〜４００μｍ程度、さらにより好ましくは２０〜３００μｍ程度、特に好ましくは５０〜３００μｍ程度の範囲に調整することができる。
粒子の強度の観点から、当該薬物含有粒子の平均粒子径は、好ましくは５０〜７０００μｍ程度、より好ましくは５０〜１０００μｍ程度、さらに好ましくは５０〜５００μｍ程度である。また、別の態様として、当該薬物含有粒子の平均粒子径は、好ましくは７０〜７０００μｍ程度、より好ましくは７０〜１０００μｍ程度、さらに好ましくは７０〜５００μｍ程度、特により好ましくは７０〜３００μｍ程度、最も好ましくは１００〜３００μｍ程度の範囲に調整することができる。
本発明において、得られる薬物含有粒子の大きさは、前述した通り、高分子の平均粒子径を調整することにより、調整することができる。
【００６０】
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子には中空部が存在するが、中空部の直径は、通常１０μｍ以上である。また、当該薬物含有粒子の中空部の直径は自在に調節することが可能であり、通常１０〜５０００μｍ程度、好ましくは２０〜７００μｍ程度、より好ましくは３０〜３００μｍ程度、さらに好ましくは５０〜２００μｍ程度に調整することができる。当該薬物含有粒子については、上記粒子の大きさ（平均粒子径）と合わせて、中空部の割合を自在に変化させることが可能である。
【００６１】
本明細書において、『中空部の直径』とは、以下の式により計算にて求められる。
中空部の直径［μｍ］＝（中空部の長径＋中空部の短径）／２
かかる粒子の中空部の長径及び短径は、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【００６２】
本明細書において、『シェル厚み』とは、以下の式により計算にて求められる。
シェル厚み［μｍ］＝（薬物含有粒子の粒子径−中空部の直径）／２
かかる薬物含有粒子の粒子径及び中空部の直径は、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【００６３】
本明細書において、『シェル厚み率』とは、以下の式により計算にて求められる。
シェル厚み率［％］＝（シェル厚み／（薬物含有粒子の粒子径／２））×１００
かかる薬物含有粒子の粒子径は、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【００６４】
本明細書において、『中空の体積比率』とは、以下の式により計算にて求められる。
中空の体積比率［％］＝（４／３×π×（中空部の直径／２）３)／（４／３×π×（薬物含有粒子の粒子径／２）３)×１００
かかる薬物含有粒子の粒子径及び中空部の直径は、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
【００６５】
また、本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子は、球形を有することを一態様とするものである。ここにおいて『球形』とは、アスペクト比が１．０〜１．５であることを意味する。好ましくは１．０〜１．４、より好ましくは１．０〜１．３である。この形状を有することにより、打錠時、カプセル剤製造時等の薬物含有粒子充填時の流動性がよく、さらにコーティング等の加工をする際にも、効率が向上する。
【００６６】
本明細書において、『アスペクト比』とは、粒子の短径と長径との比であり、真球度を示す目安となるものである。かかるアスペクト比は、例えば、以下の式により計算にて求められる。
アスペクト比＝粒子の長径／粒子の短径
かかる粒子の長径、短径は卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に測定し、１０回測定した平均値を用いる。
また、ミリトラックＪＰＡ（日機装株式会社製）を用いて測定することができる。
【００６７】
本明細書において、『高分子と薬物の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）』とは、以下の式により計算にて求められる。
高分子と薬物の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）＝高分子のＤ５０／薬物のＤ５０
本明細書において、『高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）』とは、以下の式により計算にて求められる。
高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）＝高分子のＤ５０／薬物と他の添加剤の混合末のＤ５０
かかる高分子、薬物、及び薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｖｉｅｗｅｒ（パウレック社製）、ＳＡＬＤ−３０００Ｊ（島津製作所社製）又はＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製））で体積基準により測定する。
【００６８】
本明細書において、『高分子と薬物の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）』とは、以下の式により計算にて求められる。
高分子と薬物の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）＝高分子のＤ１０／薬物のＤ９０
本明細書において、『高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）』とは、以下の式により計算にて求められる。
高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）＝高分子のＤ１０／薬物と他の添加剤の混合末のＤ９０
かかる高分子、薬物、及び薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｖｉｅｗｅｒ（パウレック社製）、ＳＡＬＤ−３０００Ｊ（島津製作所社製）又はＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製））で体積基準により測定する。
【００６９】
本明細書において、『粒度分布幅が小さい』とは、具体的な粒度分布比（例えば、Ｄ９０／Ｄ１０）が６．０以下であることを意味する。
【００７０】
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子は、医薬又は医薬原料として有用であり、ヒト又は動物に対して経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は使用される薬物によって適宜選択すればよい。
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子は、通常は当該薬物含有粒子を複数含有する医薬又は医薬組成物として用いられる。
【００７１】
本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子は、その使用目的に応じて各種剤形とすることができる。例えば、当該薬物含有粒子は、そのまま、顆粒剤、用時調製用の注射剤、体内埋め込み剤形等として使用することができる。また、当該薬物含有粒子は、任意の添加剤と混合し、打錠して錠剤（口腔内崩壊錠を含む）にすることもでき、カプセルにつめてカプセル剤にすることもできる。さらに、当該薬物含有粒子は、懸濁剤（水性懸濁剤、油性懸濁剤）、乳剤等としても使用することができる。
【実施例】
【００７２】
以下、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本発明を、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例及び試験例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【００７３】
本実施例及び試験例において、特に断りのないかぎり、溶媒における％は（Ｗ／Ｗ％）を示し、粒子における％は、重量％を示す。
本実施例及び試験例において使用した薬物、高分子及び添加剤は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。
５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ（フェニトイン）：室町ケミカル株式会社
ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ（ゾニサミド）：十全化学株式会社
Ｎ−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ（アセトアミノフェン）：山本化学工業株式会社
ラクトース（ＳｏｒｂｏＬａｃ４００）：メグレ・ジャパン株式会社
トウモロコシでんぷん（コーンスターチ）：火乃国食品株式会社
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）：日本曹達株式会社
アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（オイドラギットＲＳＰＯ）：エボニックデグサジャパン株式会社【００７４】
本実施例の製造に用いた製造機器は以下の通りである。
実施例１、２は、インテンシブミキサーＲ０２型（日本アイリッヒ株式会社製）を用いた。スクレーパー工具の材質はポリアミドとし、容器回転型攪拌装置内の側壁に対するスクレーパー工具の設置距離は０〜３ｍｍに設定した。
実施例３〜１２は、アイリッヒクリーンラインＣ５型（日本アイリッヒ株式会社製）を用いた。スクレーパー工具の材質はポリアミドとし、容器回転型攪拌装置内の側壁に対するスクレーパー工具の設置距離は０〜３ｍｍに設定した。
実施例１３〜１４は、アイリッヒクリーンラインＣ５０型（日本アイリッヒ株式会社製）を用いた。スクレーパー工具の材質はポリアミドとし、容器回転型攪拌装置内の側壁に対するスクレーパー工具の設置距離は０〜３ｍｍに設定した。【００７５】
本実施例及び試験例における試験方法は以下の通りである。
（本発明の製造方法により得られる薬物含有粒子の外観及び断面）
粒子の外観及び断面は、走査型電子顕微鏡（３Ｄリアルサーフェスビュー顕微鏡、キーエンス製、ＶＥ−８８００型）にて観察した。
（薬物含有粒子の内部状態）
薬物含有粒子の内部状態は、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に観察した。【００７６】
実施例１
下記表１に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ、ラクトース、及びトウモロコシでんぷんを容器回転型攪拌装置（インテンシブミキサーＲ０２型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を３０秒行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、ロートを用いて２０５．３４ｇの水を１分間で滴下した後、１０秒間攪拌した（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、表１に記載のヒドロキシプロピルセルロースを５０秒間で仕込み、さらに６分３０秒間混合して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例１の粒子を得た。なお、５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ、ラクトース、及びトウモロコシでんぷんの混合粉末のＤ５０は、８．８５μｍであり、Ｄ９０は、２１．５５μｍであり、ヒドロキシプロピルセルロースのＤ５０は、１４２．３７μｍであり、Ｄ１０は、４７．１８μｍであったことから、前記計算式から算出した、「高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）」及び「高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）」は、それぞれ１６及び２．２であった。【００７７】
【表１】
2019160120.tif 000003
【００７８】
実施例２
下記表２に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ、ラクトース、トウモロコシでんぷん、及びヒドロキシプロピルセルロースを容器回転型攪拌装置（インテンシブミキサーＲ０２型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を３０秒行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、ロートを用いて２０６．０３ｇの水を１分間で滴下した後、５分３０秒間攪拌して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例２の粒子を得た。なお、前記計算式から算出した、「高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ５０／Ｄ５０）」及び「高分子と、薬物と他の添加剤の混合末の粒度分布比（Ｄ１０／Ｄ９０）」は、それぞれ１６及び２．２であった。【００７９】
【表２】
2019160120.tif 000004
【００８０】
試験例１
実施例１及び実施例２の薬物含有粒子の外観及び断面を、それぞれ走査型電子顕微鏡（３Ｄリアルサーフェスビュー顕微鏡、キーエンス製、ＶＥ−８８００型）を用いて観察した（図１〜図４）。図１〜図４によれば、実施例１及び実施例２の薬物含有粒子は、外観からは球状の粒子であり、断面からは粒子の中央部に空洞部が存在することが確認された。【００８１】
試験例２
実施例１、実施例２の薬物含有粒子の内部状態を、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に観察した（図５、図６）。その結果、実施例１、実施例２の薬物含有粒子の内部には、中空が存在していることが確認された。【００８２】
実施例３
下記表３に記載のＮ−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、ロートを用いて１１７．１８ｇの水を約５０秒間で滴下した後、２９分間攪拌して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例３の粒子を得た。【００８３】
【表３】
2019160120.tif 000005
【００８４】
実施例４
下記表４に記載のＮ−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、ロートを用いて１２５．００ｇの無水エタノールを約５５秒間で滴下した後、１分４５秒間攪拌して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例４の粒子を得た。【００８５】
【表４】
2019160120.tif 000006
【００８６】
実施例５
下記表５に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを、スクレーパー工具を取り付けた容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、ロートを用いて１１９．８５ｇの水を４８秒間で滴下した後、１５分間攪拌して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例５の粒子を得た。【００８７】
【表５】
2019160120.tif 000007
【００８８】
実施例６
下記表６に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを、スクレーパー工具を取り付けた容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、スプレー装置を用いて１４９．６０ｇの水を２６分間で噴霧した後、２分間攪拌して（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例６の粒子を得た。【００８９】
【表６】
2019160120.tif 000008
【００９０】
実施例７
下記表７に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを、スクレーパー工具を取り付けた容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、ロートを用いて９８．５０ｇの無水エタノールを４０秒間で滴下した後、１０分間攪拌して（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例７の粒子を得た。【００９１】
【表７】
2019160120.tif 000009
【００９２】
実施例８
下記表８に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを、スクレーパー工具を取り付けた容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、スプレー装置を用いて１３９．８８ｇの無水エタノールを２３分間で噴霧した後、２分間攪拌して（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例８の粒子を得た。【００９３】
【表８】
2019160120.tif 000010
【００９４】
実施例９
下記表９に記載のｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを、スクレーパー工具を取り付けた容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、ロートを用いて１０５．７４ｇの水を４５秒間で滴下した後、２５分間攪拌して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例９の粒子を得た。【００９５】
【表９】
2019160120.tif 000011
【００９６】
実施例１０
下記表１０に記載のｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを、スクレーパー工具を取り付けた容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、スプレー装置を用いて１３５．８８ｇの水を２２分３０秒間で噴霧した後、２分間攪拌して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例１０の粒子を得た。【００９７】
【表１０】
2019160120.tif 000012
【００９８】
実施例１１
下記表１１に記載のｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを、スクレーパー工具を取り付けた容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、ロートを用いて１０３．８４ｇの無水エタノールを４０秒間で滴下した後、８分間攪拌して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例１１の粒子を得た。【００９９】
【表１１】
2019160120.tif 000013
【０１００】
実施例１２
下記表１２に記載のｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを、スクレーパー工具を取り付けた容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１５００ＲＰＭ（９．８ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、スプレー装置を用いて１３３．５１ｇの無水エタノールを２３分間で噴霧した後、３分間攪拌して（攪拌羽回転速度：３０００ＲＰＭ（１９．６ｍ／ｓ）、容器回転速度：４２ＲＰＭ（０．５ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、実施例１２の粒子を得た。【０１０１】
【表１２】
2019160120.tif 000014
【０１０２】
実施例１３
下記表１３に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５０型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１４００ＲＰＭ（２０．５ｍ／ｓ）、容器回転速度：２５ＲＰＭ（０．７８ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：１４００ＲＰＭ（２０．５ｍ／ｓ）、容器回転速度：２５ＲＰＭ（０．７８ｍ／ｓ））、ロートを用いて１２００ｇの水を１分間で滴下した後、３０分間攪拌して（攪拌羽回転速度：１４００ＲＰＭ（２０．５ｍ／ｓ）、容器回転速度：２５ＲＰＭ（０．７８ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。この湿粉粒子を自然乾燥させることにより、実施例１３の粒子を得た。【０１０３】
【表１３】
2019160120.tif 000015
【０１０４】
実施例１４
下記表１４に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを容器回転型攪拌装置（アイリッヒクリーンラインＣ５０型、日本アイリッヒ株式会社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（攪拌羽回転速度：１４００ＲＰＭ（２０．５ｍ／ｓ）、容器回転速度：２５ＲＰＭ（０．７８ｍ／ｓ））。引き続き、攪拌しながら（攪拌羽回転速度：１４００ＲＰＭ（２０．５ｍ／ｓ）、容器回転速度：２５ＲＰＭ（０．７８ｍ／ｓ））、スプレー装置を用いて１４４０ｇの水を約４５分間で噴霧した後、１５秒間攪拌して（攪拌羽回転速度：１４００ＲＰＭ（２０．５ｍ／ｓ）、容器回転速度：２５ＲＰＭ（０．７８ｍ／ｓ））、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。この湿粉粒子を自然乾燥させることにより、実施例１４の粒子を得た。【０１０５】
【表１４】
2019160120.tif 000016
【０１０６】
比較例１
下記表１５に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ０５型、パウレック社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）。引き続き、攪拌しながら（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度、３０００ＲＰＭ）、スプレー装置を用いて１０５．００ｇの水を１７分３０秒間で噴霧した後、２分間攪拌して（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、比較例１の粒子を得た。【０１０７】
【表１５】
2019160120.tif 000017
【０１０８】
比較例２
下記表１６に記載の５，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｅ−２，４−ｄｉｏｎｅ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ０５型、パウレック社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）。引き続き、攪拌しながら（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）、スプレー装置を用いて１２０．００ｇの無水エタノールを１０分間で噴霧した後、２分間攪拌して（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、比較例２の粒子を得た。【０１０９】
【表１６】
2019160120.tif 000018
【０１１０】
比較例３
下記表１７に記載のｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ及びヒドロキシプロピルセルロースを高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ０５型、パウレック社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）。引き続き、攪拌しながら（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）、スプレー装置を用いて１００．００ｇの水を１２分３０秒間で噴霧した後、２分間攪拌して（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、比較例３の粒子を得た。【０１１１】
【表１７】
2019160120.tif 000019
【０１１２】
比較例４
下記表１８に記載のｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ及びアンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳを高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーターＶＧ０５型、パウレック社製）に仕込み、予備混合を２分間行った（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）。引き続き、攪拌しながら（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）、スプレー装置を用いて１７０．００ｇの無水エタノールを２８分２０秒間で噴霧した後、２分間攪拌して（ブレード回転速度：４００ＲＰＭ、クロススクリュー回転速度：３０００ＲＰＭ）、湿粉状態の薬物含有粒子を得た。なお、薬物含有粒子製造にあたり、容器内の掻き取り操作は実施していない。この湿粉粒子を流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社製）に仕込み、乾燥させることにより、比較例４の粒子を得た。【０１１３】
【表１８】
2019160120.tif 000020
【０１１４】
試験例３
実施例３〜１４及び比較例１〜４の薬物含有粒子の外観を、それぞれ走査型電子顕微鏡（３Ｄリアルサーフェスビュー顕微鏡、キーエンス製、ＶＥ−８８００型）を用いて観察した（図７〜図２２）。図７〜図２２によれば、実施例３〜１４及び比較例１〜４の薬物含有粒子は、外観からは球状の粒子であることが確認された。【０１１５】
試験例４
実施例３〜１４及び比較例１〜４の薬物含有粒子の内部状態を、卓上型マイクロＣＴスキャナ（ＳＫＹＳＣＡＮ社製、ＳＫＹＳＣＡＮ１１７２）にて非破壊的に観察した（図２３〜図３８）。その結果、実施例３〜１４及び比較例１〜４の薬物含有粒子の内部には、中空が存在していることが確認された。【０１１６】
試験例５
実施例５〜１４及び比較例１〜４の薬物含有粒子を作製後、容器に付着していない薬物含有粒子を全て回収し、回収品を５００μｍ篩で篩過を行なった。５００μｍ篩スルー品（良品）の仕込量に対する比率を算出した結果（表１９、表２０）、表１９によれば、実施例５、７、９、１１、１３及び１４では自動造粒が可能な高い収率を示しており、表２０によれば、実施例６、８、１０及び１２の５００μｍ篩スルー品（良品）は、比較例１〜４で得られた５００μｍ篩スルー品（良品）よりも高い比率であることが確認された。なお、（表２０）は比較ができるよう上段と下段で同じ成分の記載方法とした。【０１１７】
【表１９】
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【０１１８】
【表２０】
2019160120.tif 000022
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明によれば、打錠やコーティング等の加工も容易に行うことができる程度に十分な強度を有し、かつ薬学的に有用な所望の機能を有する中空構造を有する球状の薬物含有粒子を従来の製造方法より、短時間で且つ簡便に提供することができる。また、本発明により、薬物含有粒子の装置内側壁への付着を減少させ、薬物含有粒子の製造工程における収率を大幅に改善することができる。【０１２０】
本出願は、特願２０１８−０２６０９５を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年8月17日(2020.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物を含む粉末に、高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、薬物含有粒子の粒子全体に対する中空の体積比率が１％〜５０％である、製造方法。
【請求項２】
シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物を含む粉末に、高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、薬物含有粒子のシェル厚みが１５μｍ以上である、製造方法。
【請求項３】
シェル及び中空部からなる粒子であって、シェルが薬物と高分子を含む薬物含有粒子の製造方法であって、容器回転型攪拌装置を用いて、薬物を含む粉末に、高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加した後、容器及び攪拌羽を回転させて造粒する工程を含むことを特徴とし、原料として用いる高分子の平均粒子径が、原料として用いる薬物の平均粒子径に対して５倍以上である、製造方法。
【請求項４】
前記工程において、容器及び攪拌羽を回転させながら高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を添加する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
高分子が、粉末の状態で薬物及び溶媒と混合される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
前記工程において、（１）高分子、及び（２）高分子を溶解し得る溶媒を、この順序で添加する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程において、（１）高分子を溶解し得る溶媒、及び（２）高分子を、この順序で添加する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
容器回転型攪拌装置が、スクレーパー工具を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
高分子を溶解し得る溶媒を滴下又は噴霧により添加する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を滴下により添加する、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
高分子及び高分子を溶解し得る溶媒を噴霧により添加する、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
薬物含有粒子の粒子全体に対する中空の体積比率が１％〜５０％であり、シェル厚みが１５μｍ以上である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
高分子が、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸溶性高分子、胃溶性高分子及び生分解性高分子からなる群から選択される一種又は二種以上である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１４】
水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、α化デンプン、デキストリン、デキストラン、プルラン、アルギン酸、ゼラチン、ペクチン、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、酢酸ビニル樹脂、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１６】
腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、メタクリル酸−アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、及びそれらの一種又は二種以上の混合物からなる群から選択される、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１７】
シェルが、さらに他の添加剤を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１８】
他の添加剤が、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、矯臭剤、香料、流動化剤、帯電防止剤、着色剤、崩壊剤、滑沢剤、可塑剤、凝集防止剤及びコーティング剤からなる群から選択される、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製造方法により製造される薬物含有粒子を任意の添加剤と混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製造方法により製造される薬物含有粒子を打錠する工程を含む、薬物含有粒子を含有する錠剤の製造方法。
【国際調査報告】
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