(57)【要約】  安定性を有するトリアゾリンジオン付加体およびその製造方法、ならびにエン化合物の製造方法、およびエン化合物の分析方法を提供すること。  使用時にトリアゾリンジオン化合物に戻しつつ反応させることができ、使用時までは安定性を有するトリアゾリンジオン付加体とする。具体的には、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体とする。（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、少なくとも１つの芳香環を含む３環以上の縮合環である。）2019240143.tif 000064
2019240143.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体。
【化１】
2019240143.tif 000044
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、少なくとも１つの芳香環を含む３環以上の縮合環である。）
【請求項２】
前記式（１）におけるＲ１は、ジアルキルアミノ基またはジアルキルアミノアルキル基を含む置換フェニル基、または無置換のフェニル基である、請求項１に記載のトリアゾリンジオン付加体。
【請求項３】
下記式（２）で示される請求項１または２に記載のトリアゾリンジオン付加体。
【化２】
2019240143.tif 000045
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、互いに独立していてもよい、置換基を有していてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基であり、ｌおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４の整数であり、ｎは、０〜２の整数である。）
【請求項４】
下記式（３）で示される請求項１または２に記載のトリアゾリンジオン付加体。
【化３】
2019240143.tif 000046
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８、は、互いに独立していてもよい、置換基を有していてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基であり、ｐは、０〜４の整数であり、ｑは、０〜２の整数であり、ｒおよびｓは、０または１の整数である。）
【請求項５】
下記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応に付して、トリアゾリンジオン付加体を得る、トリアゾリンジオン付加体の製造方法。
【化４】
2019240143.tif 000047
（式中、Ｒ１は、有機基である。）
【請求項６】
さらに、前記トリアゾリンジオン付加体を精製する精製工程を含む、請求項５に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
【請求項７】
下記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、酸化剤の存在下で反応させて、トリアゾリンジオン付加体を得る、トリアゾリンジオン付加体の製造方法。
【化５】
2019240143.tif 000048
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【請求項８】
前記酸化剤は、超原子価ヨウ素化合物である、請求項７に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
【請求項９】
前記酸化剤は、下記式（８）で示される超原子価ヨウ素化合物である、請求項７または８に記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
【化６】
2019240143.tif 000049
（式中、ＸおよびＹは、併せて一つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、メシルアミノ基、スルホニルオキシ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）
【請求項１０】
さらに、前記トリアゾリンジオン付加体を精製する精製工程を含む、請求項７〜９のいずれかに記載のトリアゾリンジオン付加体の製造方法。
【請求項１１】
下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得る、エン化合物の製造方法。
【化７】
2019240143.tif 000050
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、少なくとも１つの芳香環を含む３環以上の縮合環である。）
【化８】
2019240143.tif 000051
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）
【化９】
2019240143.tif 000052
（式中、Ｒ１は、前記式（１）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、前記式（５）と同様である。）
【請求項１２】
下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得て、得られた該エン化合物を分析する、エン化合物の分析方法。
【化１０】
2019240143.tif 000053
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、少なくとも１つの芳香環を含む３環以上の縮合環である。）
【化１１】
2019240143.tif 000054
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）
【化１２】
2019240143.tif 000055
（式中、Ｒ１は、前記式（１）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、前記式（５）と同様である。）
【請求項１３】
前記分析は、高速液体クロマトグラフィーを用いる方法である、請求項１２に記載のエン化合物の分析方法。
【請求項１４】
前記ジエン化合物は、ビタミンＤ３または２５−ヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１２または１３記載のエン化合物の分析方法。
【請求項１５】
下記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを、酸化剤の存在下で反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得る、エン化合物の製造方法。
【化１３】
2019240143.tif 000056
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【化１４】
2019240143.tif 000057
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）
【化１５】
2019240143.tif 000058
（式中、Ｒ１は、前記式（７）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、前記式（５）と同様である。）
【請求項１６】
前記酸化剤は、超原子価ヨウ素化合物である、請求項１５に記載のエン化合物の製造方法。
【請求項１７】
前記酸化剤は、下記式（８）で示される超原子価ヨウ素化合物である、請求項１５または１６に記載のエン化合物の製造方法。
【化１６】
2019240143.tif 000059
（式中、ＸおよびＹは、併せて一つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、メシルアミノ基、スルホニルオキシ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）
【請求項１８】
下記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを、酸化剤の存在下で反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得て、得られた該エン化合物を分析する、エン化合物の分析方法。
【化１７】
2019240143.tif 000060
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【化１８】
2019240143.tif 000061
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）
【化１９】
2019240143.tif 000062
（式中、Ｒ１は、前記式（７）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、前記式（５）と同様である。）
【請求項１９】
前記酸化剤は、超原子価ヨウ素化合物である、請求項１８に記載のエン化合物の分析方法。
【請求項２０】
前記酸化剤は、下記式（８）で示される超原子価ヨウ素化合物である、請求項１８または１９に記載のエン化合物の分析方法。
【化２０】
2019240143.tif 000063
（式中、ＸおよびＹは、併せて一つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、メシルアミノ基、スルホニルオキシ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）
【請求項２１】
前記分析は、高速液体クロマトグラフィーを用いる方法である、請求項１８〜２０のいずれかに記載のエン化合物の分析方法。
【請求項２２】
前記ジエン化合物は、ビタミンＤ３または２５−ヒドロキシビタミンＤ３である、請求項１８〜２１のいずれかに記載のエン化合物の分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾリンジオン付加体、トリアゾリンジオン付加体の製造方法、エン化合物の製造方法、およびエン化合物の分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、血中のビタミンＤやビタミンＤ代謝物の分析の必要性が高まっている。そして、ビタミンＤやビタミンＤ代謝物の分析方法としては、クックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬を用いて誘導体化し、その後に当該誘導体を分析する方法が提案されている（特許文献１、非特許文献１〜４参照）。【０００３】
具体的には、クックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬は、緩和な条件下で、ビタミンＤ等のジエン誘導体と極めて速くディールス・アルダー反応を進行させ、エン化合物を定量的に与える（非特許文献１〜４参照）。この反応特性を活かして、そのままでは定量が困難なビタミンＤ等を、クックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬と反応させ、分析感度の高いエン化合物へと変換した後に、当該エン化合物を定量する。【０００４】
上記のクックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬としては、例えば、ＰＴＡＤ（４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン）やＤＡＰＴＡＤ（４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン）等のトリアゾリンジオン化合物が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１５−１６６７４０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，  ２７（２０１３）  ２４５３−２４６０
【非特許文献２】Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍａｔｇｒ．，  ３０（２０１６）  ９３８−９４５
【非特許文献３】Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，  １３６（２０１７）  １２６−１３３
【非特許文献４】Ｋ．Ｄ．Ｂｒｕｙｃｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，  １１６（２０１６）  ３９１９−３９７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、トリアゾリンジオン化合物は不安定であり、単離の過程で高比率の分解を伴っていた。また、単離した後の安定性も低いことから、化合物としてのハンドリング性も低い状況にあった。そこで、トリアゾリンジオン化合物を、製造原料、または定量試薬としてハンドリングするためには、より高い安定性が求められていた。【０００８】
本発明は上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、安定性を有するトリアゾリンジオン付加体およびその製造方法、ならびに当該トリアゾリンジオン付加体を用いたエン化合物の製造方法、およびジエン化合物の分析方法を提供することにある。【０００９】
また、本発明の目的は、トリアゾリンジオン化合物の前駆体であるトリアゾリジンジオン化合物から、トリアゾリンジオン化合物に由来するエン化合物を、安定性高く製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
トリアゾリンジオン化合物は、アントラセン等の多環式芳香族炭化水素と可逆的にディールス・アルダー反応して、付加体を与えることが知られている（例えば、Ｎ．Ｒｏｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ａｓｉａｎ．Ｊ，  ６（２０１１）  ２４１９−２４２５や，Ｖ．Ｄ．Ｋｉｓｅｌｅｖａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ，  ８８（２０１４）  ２０７３−２０８０等参照）。すなわち、一旦得られたトリアゾリンジオン付加体は、加熱により、出発原料のトリアゾリンジオン化合物と多環式芳香族炭化水素へと、戻りの反応を起こす（ｒｅｔｒｏ−ディールス・アルダー反応）。【００１１】
本発明者らは、上記特性に着目し、不安定なトリアゾリンジオン化合物を安定な付加体へと変換し、使用時にトリアゾリンジオン化合物に戻しつつ反応させることで、トリアゾリンジオン化合物の安定性を確保できることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１２】
また、本発明者らは、トリアゾリンジオン化合物の前駆体であるトリアゾリジンジオン化合物を用いて、系内にトリアゾリンジオン化合物を生成させた後、ただちにジエンと反応させれば、安定性高くエン化合物を製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。【００１３】
すなわち本発明は、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体である。【００１４】
【化１】
2019240143.tif 000003
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、少なくとも１つの芳香環を含む３環以上の縮合環である。）【００１５】
上記式（１）におけるＲ１は、ジアルキルアミノ基またはジアルキルアミノアルキル基を含む置換フェニル基、または無置換のフェニル基であってもよい。【００１６】
下記式（２）で示されるトリアゾリンジオン付加体であってもよい。【００１７】
【化２】
2019240143.tif 000004
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、互いに独立していてもよい、置換基を有していてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基であり、ｌおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４の整数であり、ｎは、０〜２の整数である。）【００１８】
下記式（３）で示されるトリアゾリンジオン付加体であってもよい。【００１９】
【化３】
2019240143.tif 000005
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８、は、互いに独立していてもよい、置換基を有していてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基であり、ｐは、０〜４の整数であり、ｑは、０〜２の整数であり、ｒおよびｓは、０または１の整数である。）【００２０】
また別の本発明は、下記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応に付して、トリアゾリンジオン付加体を得る、トリアゾリンジオン付加体の製造方法である。【００２１】
【化４】
2019240143.tif 000006
（式中、Ｒ１は、有機基である。）【００２２】
上記トリアゾリンジオン付加体の製造方法は、さらに、上記トリアゾリンジオン付加体を精製する精製工程を含んでいてもよい。【００２３】
また別の本発明は、下記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、酸化剤の存在下で反応させて、トリアゾリンジオン付加体を得る、トリアゾリンジオン付加体の製造方法である。
【化５】
2019240143.tif 000007
（式中、Ｒ１は有機基である。）【００２４】
上記酸化剤は、超原子価ヨウ素化合物であってもよい。【００２５】
上記酸化剤は、下記式（８）で示される超原子価ヨウ素化合物であってもよい。
【化６】
2019240143.tif 000008
（式中、ＸおよびＹは、併せて一つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、メシルアミノ基、スルホニルオキシ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）【００２６】
上記トリアゾリンジオン付加体の製造方法は、さらに、上記トリアゾリンジオン付加体を精製する精製工程を含んでいてもよい。【００２７】
また別の本発明は、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得る、エン化合物の製造方法である。【００２８】
【化７】
2019240143.tif 000009
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、少なくとも１つの芳香環を含む３環以上の縮合環である。）【００２９】
【化８】
2019240143.tif 000010
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）【００３０】
【化９】
2019240143.tif 000011
（式中、Ｒ１は、上記式（１）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、上記式（５）と同様である。）【００３１】
また別の本発明は、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得て、得られた該エン化合物を分析する、エン化合物の分析方法である。【００３２】
【化１０】
2019240143.tif 000012
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、少なくとも１つの芳香環を含む３環以上の縮合環である。）【００３３】
【化１１】
2019240143.tif 000013
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）【００３４】
【化１２】
2019240143.tif 000014
（式中、Ｒ１は、上記式（１）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、上記式（５）と同様である。）【００３５】
上記分析は、高速液体クロマトグラフィーを用いる方法であってもよい。【００３６】
上記ジエン化合物は、ビタミンＤ３または２５−ヒドロキシビタミンＤ３であってもよい。【００３７】
また別の本発明は、下記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを、酸化剤の存在下で反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得る、エン化合物の製造方法である。
【化１３】
2019240143.tif 000015
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【化１４】
2019240143.tif 000016
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）
【化１５】
2019240143.tif 000017
（式中、Ｒ１は、上記式（７）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、上記式（５）と同様である。）【００３８】
上記酸化剤は、超原子価ヨウ素化合物であってもよい。【００３９】
上記酸化剤は、下記式（８）で示される超原子価ヨウ素化合物であってもよい。
【化１６】
2019240143.tif 000018
（式中、ＸおよびＹは、併せて一つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、メシルアミノ基、スルホニルオキシ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）【００４０】
また別の本発明は、下記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを、酸化剤の存在下で反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得て、得られた該エン化合物を分析する、エン化合物の分析方法である。
【化１７】
2019240143.tif 000019
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【化１８】
2019240143.tif 000020
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）
【化１９】
2019240143.tif 000021
（式中、Ｒ１は、上記式（７）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、上記式（５）と同様である。）【００４１】
上記酸化剤は、超原子価ヨウ素化合物であってもよい。【００４２】
上記酸化剤は、下記式（８）で示される超原子価ヨウ素化合物であってもよい。
【化２０】
2019240143.tif 000022
（式中、ＸおよびＹは、併せて一つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、メシルアミノ基、スルホニルオキシ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）【００４３】
上記分析は、高速液体クロマトグラフィーを用いる方法であってもよい。【００４４】
上記ジエン化合物は、ビタミンＤ３または２５−ヒドロキシビタミンＤ３であってもよい。
【発明の効果】
【００４５】
本発明のトリアゾリンジオン付加体は、使用時にはトリアゾリンジオン化合物に戻しつつ反応させることができ、使用時までは安定性を維持する化合物である。このため、不安定であったトリアゾリンジオン化合物の安定性を向上させることができ、トリアゾリンジオン化合物のハンドリング性を向上させることができる。【００４６】
また、本発明のトリアゾリンジオン付加体は、加熱により容易にトリアゾリンジオン化合物に戻り、ジエン化合物と反応して分析感度の高いエン化合物を発生させる。したがって、本発明のトリアゾリンジオン付加体は、ジエン化合物の定量試薬として、大変有意義な化合物となる。【００４７】
さらに、本発明のトリアゾリンジオン付加体は、トリアゾリンジオン化合物の等価体となるため、上記したジエン化合物の定量試薬の他、各種のエン化合物の製造に用いることができる。【００４８】
また、トリアゾリンジオン化合物の前駆体であるトリアゾリジンジオン化合物を用いて、トリアゾリジンジオン化合物をジエンとともに仕込み、酸化反応を行えば、系内にトリアゾリンジオン化合物を生成させながら、ただちにジエンと反応させてエン化合物を得ることができる。これにより、不安定なトリアゾリンジオン化合物として存在する時間を削減でき、トリアゾリンジオン化合物由来のエン化合物を、高収率に得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、本発明の実施形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を限定するものではない。
【００５０】
＜トリアゾリンジオン付加体の製造方法（１）＞
本発明の第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法は、下記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応させて、トリアゾリンジオン付加体を得る、トリアゾリンジオン付加体の製造方法である。
【化２１】
2019240143.tif 000023
（式中、Ｒ１は、有機基である。）
【００５１】
［トリアゾリンジオン化合物］
上記式（４）におけるＲ１は、酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、およびアリール基からなる群より選ばれる置換基を有するジ置換アミノ基、ジ置換アミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、および置換基を有するキノキサリニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、フェニル基、含窒素複素環基、およびアルキル基からなる群より選ばれる基であることが好ましい。
【００５２】
さらに好ましくは、上記式（４）におけるＲ１は、置換フェニル基、置換または非置換の、メチル基、およびエチル基からなる群より選ばれる基である。フェニル基の置換基としては、ジアルキルアミノ基またはジアルキルアミノアルキル基が挙げられる。
【００５３】
さらには、上記式（４）におけるＲ１は、メチル基、２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル基、４−ニトロフェニル基、フェロセニルメチル基、４−ジメチルアミノフェニル基、および４−ジメチルアミノメチルフェニル基からなる群より選ばれる基であることが特に好ましい。
【００５４】
したがって、本発明の第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法において用いられるトリアゾリンジオン化合物としては、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＰＴＡＤ）、４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＭＴＡＤ）、４−［２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル］−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＭＥＱＴＡＤ）、４−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＮＰＴＡＤ）、４−フェロセニルメチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＦＭＴＡＤ）、４−（６−キノリル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＱＴＡＤ）、４−（４’−ジエチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＥＡＰＴＡＤ）、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）、および４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンからなる群より選ばれる化合物であることが、特に好ましい。これらの化合物は、クックソン型誘導体化剤となりうる。
【００５５】
さらに、上記式（１）におけるＲ１は、４−ジメチルアミノフェニル基、または４−ジメチルアミノメチルフェニル基であることが最も好ましい。すなわち、本発明の第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法に用いられるトリアゾリンジオン化合物としては、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）、または４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンであることが、最も好ましい。
【００５６】
［少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物］
少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物としては、例えば以下の骨格を有する化合物が挙げられる。本発明においては、これらの骨格を有する縮合環化合物の一部の水素が、置換基を有していてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基で置換されていてもよい。アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基が有していてもよい置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、１−クロロプロピル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、１−ブロモプロピル基等のアルキル基；
ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−メチルベンジル基、４−メチルフェネチル基等のアラルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、２−クロロビニル基、３−クロロアリル基、シンナミル基、スチリル基等のアルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、トリチル基等のフェニル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基等のアシル基；クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ヨード基等のハロゲン基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ基；ニトロ基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ルチジル基、等の複素環基；等が挙げられる。また、これらの骨格を有する縮合環化合物に、炭素数１〜２０の環状アルキル基、フェニル基、および複素環基から選ばれる少なくとも１種が、縮合していてもよい。
【００５７】
【化２２】
2019240143.tif 000024
【００５８】
［反応条件］
（反応溶媒）
第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法において、上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、ディールス・アルダー反応に付する際に用いる溶媒としては、エステル類、ハロゲン含有炭化水素類、芳香族炭化水素類、ケトン類、アミド類、アルキルニトリル類、ジアルキルエーテル類、および尿素類からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。なお、反応させるジエン化合物そのものを溶媒として用いることもできる。
【００５９】
上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とのディールス・アルダー反応は、可逆反応である。このため、反応を生成系へ平衡移動させるためには、生成物を結晶化できる溶媒が好ましい。すなわち、トリアゾリンジオン付加体の製造においては、付加体が結晶化し、トリアゾリンジオン付加体とジエン化合物との反応においては、付加体が溶解する溶媒を選択することが好ましい。
【００６０】
例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−メチルＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の非プロトン性溶媒を挙げることができ、これらは、単独または混合溶媒として用いることができる。
【００６１】
これらの中では、生成物の結晶性、収率、安定性、安全性、価格の観点から、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、クロロベンゼン、および酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【００６２】
反応に用いる溶媒の量は、反応基質１質量部に対して、５〜１０００体積量とすることが好ましい。
【００６３】
（反応温度）
上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させる温度は、−１０〜６０℃の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは０〜４０℃の範囲である。
【００６４】
（反応時間）
また、上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させる時間は、１０分〜４８時間とすることが好ましく、さらに好ましくは１〜１０時間の範囲である。
【００６５】
（仕込量）
上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物との反応にあたり、縮合環化合物の使用量は、トリアゾリンジオン化合物１当量に対して、１．０〜１００００当量の範囲とすることが好ましい。
【００６６】
（その他）
反応により発生する水を除去する目的で、反応溶媒に、モレキュラーシーブ等の脱水剤を添加し、反応を実施してもよい。
【００６７】
［晶析条件］
第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法は、上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させて、トリアゾリンジオン付加体を得るものであるが、得られるトリアゾリンジオン付加体は、晶析させて、固体として得ることも可能である。
【００６８】
（晶析溶媒）
得られるトリアゾリンジオン付加体を晶析させるための溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、メシチレン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、イソヘキサン、イソオクタン、デカン等の非プロトン性溶媒、および、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ブタノール等のプロトン性溶媒を挙げることができ、これらは、単独または混合溶媒として用いることができる。
【００６９】
晶析に用いる溶媒の量は、得られたトリアゾリンジオン付加体１質量部に対して、５〜１０００体積量とすることが好ましい。
【００７０】
（晶析温度）
トリアゾリンジオン付加体を晶析させる温度は、−１０〜４０℃の範囲とすることが好ましい。
【００７１】
（晶析時間）
また、トリアゾリンジオン付加体を晶析させる時間は、３０分〜２４時間とすることが好ましく、さらに好ましくは１〜１０時間の範囲である。
【００７２】
［精製工程］
第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法は、さらに、得られるトリアゾリンジオン付加体を精製する精製工程を含んでいてもよい。精製方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーが挙げられる。展開溶媒としては、低極性溶媒と高極性溶媒との混合溶媒を用いることができる。低極性溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン等を挙げることができ、高極性溶媒とてしては、例えば、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。
【００７３】
＜トリアゾリンジオン付加体の製造方法（２）＞
本発明の第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法は、下記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、酸化剤の存在下で反応させて、トリアゾリンジオン付加体を得る、トリアゾリンジオン付加体の製造方法である。
【化２３】
2019240143.tif 000025
（式中、Ｒ１は有機基である。）
【００７４】
［トリアゾリジンジオン化合物］
第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法において、出発物質となる上記式（７）の化合物は、ウラゾール基を含むトリアゾリジンジオン化合物であり、すなわち、１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン基を有するトリアゾリジンジオン化合物である。
【００７５】
上記式（７）におけるＲ１は、酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい、同一または異なる、アルキル基、アラルキル基、およびアリール基からなる群より選ばれる置換基を有するジ置換アミノ基、ジ置換アミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アルコキシ基、ハロゲン基、アルキルチオ基、スルホニル基、リン酸基、カルボキシル基、エステル基、ニトリル基、アミド基、フェロセニル基、および置換基を有するキノキサリニル基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい、フェニル基、含窒素複素環基、およびアルキル基からなる群より選ばれる基であることが好ましい。
【００７６】
さらに好ましくは、上記式（７）におけるＲ１は、置換または非置換の、フェニル基、メチル基、およびエチル基からなる群より選ばれる基である。
【００７７】
特に好ましくは、上記式（７）におけるＲ１は、フェニル基、メチル基、２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル基、４−ニトロフェニル基、フェロセニルメチル基、６−キノリル基、４−ジエチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、および４−ジメチルアミノメチルフェニル基からなる群より選ばれる基である。
【００７８】
なかでも、本発明の第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法に用いられるトリアゾリジンジオン化合物としては、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）、または４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンであることが、最も好ましい。
【００７９】
［酸化剤］
第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法において用いる酸化剤は、上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させて、トリアゾリンジオン付加体を生成できるものであれば、特に限定されるものではないが、超原子価ヨウ素化合物であることが好ましい。超原子価ヨウ素化合物であれば、トリアゾリジンジオン化合物からトリアゾリンジオン付加体へと円滑に変換することが可能となる。
【００８０】
さらには、超原子価ヨウ素化合物の中でも、下記式（８）で示される化合物であることがより好ましい。
【００８１】
【化２４】
2019240143.tif 000026
（式中、ＸおよびＹは、併せて一つの酸素原子、または互いに同一もしくは異なる、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アシルアミノ基、トシルアミノ基、メシルアミノ基、スルホニルオキシ基、およびハロゲン基からなる群より選ばれる基であり、Ａｒは、フェニル基、複素環基、およびアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基等で置換されたフェニル基からなる群より選ばれる基を示す。）
【００８２】
上記式（８）で示される化合物としては、例えば、ヨードソベンゼン、ヨードベンゼンジアセタート、ヨードベンゼンジトリフラート、ヨードベンゼンジトシラート、ヨードベンゼンジメシラート、ヨードベンゼンジクロライド、ヨードベンゼンジブロマイド等が挙げられる。これらの中では、収率、安定性、価格の観点から、ヨードソベンゼン、またはヨードベンゼンジアセタートが特に好ましい。
【００８３】
酸化剤の使用量は、出発原料となるトリアゾリジンジオン化合物に対して、１〜１０モル当量とすることが好ましく、１〜５モル当量とすることがさらに好ましい。１〜５モル当量の範囲であれば、反応後に存在している酸化剤およびその分解物の除去が容易となるため好ましい。
【００８４】
［少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物］
第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法に用いうる少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物としては、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法に用いられるものと、同様である。
【００８５】
［反応条件］
（反応溶媒）
第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法において、上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを、酸化剤の存在下で反応させる際に用いる溶媒は、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法に用いられるものと、同様である。また、その使用量も、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と、同様である。
【００８６】
（反応温度）
上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させる温度は、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と、同様である。
【００８７】
（反応時間）
また、上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させる時間は、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と、同様である。
【００８８】
（仕込量）
上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物との反応にあたり、縮合環化合物の使用量は、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と、同様である。
【００８９】
（その他）
上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と同様に、反応により発生する水を除去する目的で、反応溶媒に、モレキュラーシーブ等の脱水剤を添加して、反応を実施してもよい。
【００９０】
［晶析条件］
第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法は、第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と同様に、得られるトリアゾリンジオン付加体を、晶析させて、固体として得ることも可能である。晶析に用いる溶媒の種類、その使用量、晶析温度、晶析時間は、第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と同様である。
【００９１】
［精製工程］
第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法は、さらに、得られるトリアゾリンジオン付加体を精製する精製工程を含んでいてもよい。精製方法としては、特に限定されるものではなく、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と同様とすることができる。
【００９２】
＜トリアゾリンジオン付加体＞
本発明のトリアゾリンジオン付加体は、下記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体である。
【００９３】
【化２５】
2019240143.tif 000027
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ａは、少なくとも１つの芳香環を含む３環以上の縮合環である。）
【００９４】
本発明のトリアゾリンジオン付加体は、加熱によって、出発原料である、上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物へと、戻りの反応を起こす（ｒｅｔｒｏ−ディールス・アルダー反応）。このため、使用時にはトリアゾリンジオン化合物に戻しつつ反応を進行させ、使用時までは安定性を維持した化合物となる。
【００９５】
戻りの反応における温度は、−７８〜２００℃の範囲とし、反応時間は、０．０１〜４８時間の範囲とする。ｒｅｔｒｏ−ディールス・アルダー反応によりトリアゾリンジオン付加体からトリアゾリンジオン化合物を生成させるのに最適な溶媒としては、例えば、アセトニトリル、酢酸エチル、ジオキサン、アセトン等が挙げられる。ｒｅｔｒｏ−ディールス・アルダー反応においては、トリアゾリンジオン付加体の濃度が高い方が、トリアゾリンジオン化合物を高濃度で生成できることから、トリアゾリンジオン付加体の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ以上であることが好ましく、より好ましくは５ｍｍｏｌ／Ｌ以上、特に好ましくは１０ｍｍｏｌ／Ｌ以上である。また、ｒｅｔｒｏ−ディールス・アルダー反応は吸熱反応であるため、高温の方がトリアゾリンジオン化合物の生成には有利である。
【００９６】
上記式（１）で示される本発明のトリアゾリンジオン付加体は、上記の本発明のトリアゾリンジオン付加体の製造方法によって得ることができる。
【００９７】
上記式（１）におけるＲ１は、上記の本発明のトリアゾリンジオン付加体の製造方法で用いられる、上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物におけるＲ１と、同様である。
【００９８】
本発明のトリアゾリンジオン付加体としては、例えば、下記式（２）で示されるものが挙げられる。
【００９９】
【化２６】
2019240143.tif 000028
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、互いに独立していてもよい、置換基を有していてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基であり、ｌおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４の整数であり、ｎは、０〜２の整数である。）
【０１００】
上記Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４において、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基が有していてもよい置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、１−クロロプロピル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、１−ブロモプロピル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−メチルベンジル基、４−メチルフェネチル基等のアラルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、２−クロロビニル基、３−クロロアリル基、シンナミル基、スチリル基等のアルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、トリチル基等のフェニル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基等のアシル基；クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ヨード基等のハロゲン基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ基；ニトロ基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ルチジル基、等の複素環基；等が挙げられる。
【０１０１】
また、本発明のトリアゾリンジオン付加体としては、例えば、下記式（３）で示されるものが挙げられる。
【０１０２】
【化２７】
2019240143.tif 000029
（式中、Ｒ１は、有機基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８、は、互いに独立していてもよい、置換基を有していてもよい、炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基であり、ｐは、０〜４の整数であり、ｑは、０〜２の整数であり、ｒおよびｓは、０または１の整数である。）
【０１０３】
上記Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８において、アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、フェニル基、アシル基、ハロゲン基、置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、および複素環基からなる群より選ばれる置換基が有していてもよい置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、２−クロロプロピル基、１−クロロプロピル基、ブロモメチル基、２−ブロモエチル基、３−ブロモプロピル基、２−ブロモプロピル基、１−ブロモプロピル基等のアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−メチルベンジル基、４−メチルフェネチル基等のアラルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、２−クロロビニル基、３−クロロアリル基、シンナミル基、スチリル基等のアルケニル基；フェニル基、トリル基、キシリル基、トリチル基等のフェニル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基等のアシル基；クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ヨード基等のハロゲン基；アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等のアミノ基；ニトロ基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ルチジル基、等の複素環基；等が挙げられる。
【０１０４】
＜エン化合物の製造方法（１）＞
本発明の第１のエン化合物の製造方法は、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、下記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させて、下記式（６）で示されるエン化合物を得る、エン化合物の製造方法である。
【０１０５】
【化２８】
2019240143.tif 000030
（式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、互いに結合または独立していてもよい、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子からなる群より選ばれる原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１００の、アルキル基、アラルキル基、フェニル基、および複素環基からなる群より選ばれる基である。）
【化２９】
2019240143.tif 000031
（式中、Ｒ１は、前記式（１）と同様であり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、前記式（５）と同様である。）
【０１０６】
上記式（５）および式（６）におけるＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、トリアゾリンジオン付加体の生成率、結晶性、適度な熱安定性、安全性、価格の観点から、上記置換基を有するアントラセン、およびナフタレンであることが好ましく、上記置換基を有するアントラセンであることがさらに好ましい。
【０１０７】
［ジエン化合物］
上記式（５）に示されるジエン化合物は、生成物の有用性、収率、安全性、価格の観点から、高分子、または低分子の天然物、医薬品を含む生理活性化合物、機能性材料、およびそれらの中間体からなる群より選ばれる化合物であることが好ましい。このような化合物としては、例えば、置換基を有する、アントラセン誘導体、キノリン誘導体、ビタミン、アミノ酸、ステロイド等を挙げることができる。
【０１０８】
［反応条件］
（反応溶媒）
上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、上記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させる際に用いる溶媒としては、上記した、本発明の第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法において、上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させる際に用いる溶媒と同様の溶媒を用いることができる。
【０１０９】
上記したように、上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とのディールス・アルダー反応は、可逆反応である。このため、反応を生成系へ平衡移動させるためには、生成物を結晶化できる溶媒が好ましい。すなわち、上記したトリアゾリンジオン付加体の製造においては、付加体が結晶化し、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、上記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させてエン化合物を得る反応においては、付加体が溶解する溶媒を選択することが好ましい。
【０１１０】
本発明の第１のエン化合物の製造方法においては、溶解性、沸点、収率、安全性、価格の観点から、クロロホルム、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【０１１１】
反応に用いる溶媒の量は、反応基質１質量部に対して、５〜１０００体積量とすることが好ましい。
【０１１２】
（反応温度）
上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、上記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させる温度は、２０〜３５０℃の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは４０〜２００℃の範囲である。
【０１１３】
（反応時間）
また、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、上記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させる時間は、１分〜１２時間とすることが好ましく、さらに好ましくは１分〜８時間の範囲である。
【０１１４】
（仕込量）
上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体と、上記式（５）で示されるジエン化合物との反応にあたり、上記式（５）で示されるジエン化合物の使用量は、トリアゾリンジオン付加体１当量に対して、上記式（５）で示されるジエン化合物１〜１０当量の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは１〜５当量の範囲である。
【０１１５】
＜エン化合物の分析方法（１）＞
本発明の第１のエン化合物の分析方法は、上記式（５）で示されるジエン化合物と、上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体とを反応させて、上記式（６）で示されるエン化合物を得て、得られた該エン化合物を分析する、ジエン化合物の分析方法である。
【０１１６】
（分析方法）
分析方法としては、特に限定されるものではないが、測定の感度、精度、容易性の観点から、マススペクトロメトリー、または高速液体クロマトグラフィーを用いる方法が好ましい。
【０１１７】
（ジエン化合物）
本発明の第１のエン化合物の分析方法に適用できるジエン化合物は、特に限定されるものではないが、本発明の上記式（１）で示されるトリアゾリンジオン付加体は、クックソン（Ｃｏｏｋｓｏｎ）型誘導体化試薬とし作用できることから、ビタミンＤ３または２５−ヒドロキシビタミンＤ３であることが好ましい。
【０１１８】
＜エン化合物の製造方法（２）＞
本発明の第２のエン化合物の製造方法は、上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、上記式（５）で示されるジエン化合物とを、酸化剤の存在下で反応させて、上記式（６）で示されるエン化合物を得る、エン化合物の製造方法である。
【０１１９】
〔反応式〕
本発明の第２のエン化合物の製造方法の代表的な反応式を、以下に示す。なお、以下は本発明の一例であって、本発明は以下に限定されるものではない。
【０１２０】
【化３０】
2019240143.tif 000032
【０１２１】
［トリアゾリジンジオン化合物］
本発明の第２のエン化合物の製造方法において、出発物質となる上記式（７）の化合物は、上記した本発明の第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法の出発物質となる化合物と、同様である。
【０１２２】
したがって、本発明の第２のエン化合物の製造方法において、酸化反応によって系内に生成するトリアゾリンジオン化合物としては、４−フェニル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＰＴＡＤ）、４−メチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＭＴＡＤ）、４−［２−（６，７−ジメトキシ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリニル）エチル］−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＭＥＱＴＡＤ）、４−（４−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＮＰＴＡＤ）、４−フェロセニルメチル−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＦＭＴＡＤ）、４−（６−キノリル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＱＴＡＤ）、４−（４’−ジエチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＥＡＰＴＡＤ）、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）、および４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンからなる群より選ばれる化合物であることが、特に好ましい。
【０１２３】
［ジエン化合物］
上記式（５）に示されるジエン化合物は、上記した本発明の第１のエン化合物の製造方法に用いられる化合物と、同様である。
【０１２４】
［酸化剤］
本発明の第２のエン化合物の製造方法において用いる酸化剤は、上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、上記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させて、上記式（６）で示されるエン化合物を生成できるものであれば、特に限定されるものではないが、上記した本発明の第２のトリアゾリンジオン付加体の製造方法に用いられる化合物と、同様であることが好ましい。すなわち、超原子価ヨウ素化合物であることが好ましく、さらには、超原子価ヨウ素化合物の中でも、上記式（４）で示される化合物であることがより好ましい。
【０１２５】
酸化剤の使用量についても、上記した本発明の第１のエン化合物の製造方法と同様であり、出発原料となるトリアゾリジンジオン化合物に対して、１〜１０モル当量とすることが好ましく、１〜５モル当量とすることがさらに好ましい。
【０１２６】
［反応条件］
（反応溶媒）
本発明の第２のエン化合物の製造方法において用いる溶媒としては、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法において、上記式（４）で示されるトリアゾリンジオン化合物と、少なくとも２つの芳香環を含む縮合環化合物とを反応させる際に用いる溶媒と同様の溶媒を用いることができる。
【０１２７】
中では、酸化反応の促進、酸化反応に対する安定性、および生成するエン化合物の安定性の観点から、塩化メチレン、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、酢酸エチル、クロロベンゼン、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
【０１２８】
反応に用いる溶媒の量は、反応基質１質量部に対して、１〜５０００体積量とすることが好ましい。
【０１２９】
（反応温度）
上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、上記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させる温度は、−１０〜６０℃の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは１０〜４０℃の範囲である。
【０１３０】
（反応時間）
また、上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、上記式（５）で示されるジエン化合物とを反応させる時間は、３０分〜４８時間の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは１〜１０時間の範囲である。
【０１３１】
（仕込量）
上記式（７）で示されるトリアゾリジンジオン化合物と、上記式（５）で示されるジエン化合物との反応にあたり、上記式（５）で示されるジエン化合物の使用量は、上記した第１のトリアゾリンジオン付加体の製造方法と同様に、トリアゾリジンジオン化合物１当量に対して、ジエン化合物１〜１０モル当量の範囲とすることが好ましく、さらに好ましくは１〜５モル当量の範囲である。
【実施例】
【０１３２】
次に、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１３３】
＜実施例１＞
［アントラセン付加体（ＤＡＰ−Ａ）の合成］
遮光容器中にて、アントラセン８１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル１０ｍＬに溶解し、アントラセンが溶解したアセトニトリル溶液を得た。さらに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）９８．２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で４時間攪拌し、懸濁液を得た。【０１３４】
得られた懸濁液を濾過し、固体をヘキサン洗浄した後、乾燥することにより、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られたトリアゾリンジオン付加体は、５，１０−ジヒドロ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，１０［１’，２’］−ベンゼノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰ−Ａ）であり、７５ｍｇ、収率４２％であった。【０１３５】
〔反応式〕
実施例１にて実施した反応式を、以下に示す。【０１３６】
【化３１】
2019240143.tif 000033
【０１３７】
〔物性評価〕
得られたＤＡＰ−Ａについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  ２１７〜２１８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７８０，１７１７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ  ７．２０−７．７５（ｍ，８Ｈ），
６．５０−７．１５（ｍ，４Ｈ），
６．２５（ｓ，２Ｈ），
３．００（ｓ，６Ｈ）【０１３８】
＜実施例２＞
［９−メチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＭＡ）の合成］
遮光容器中にて、９−メチルアントラセン８７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル５ｍＬに溶解し、９−メチルアントラセンが溶解したアセトニトリル溶液を得た。さらに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）９８．２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２時間攪拌し、懸濁液を得た。【０１３９】
得られた懸濁液を濾過し、固体をヘキサン洗浄した後、乾燥することにより、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られたトリアゾリンジオン付加体は、５，１０−ジヒドロ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチル−５，１０［１’，２’］−ベンゼノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰ−ＭＡ）であり、９５ｍｇ、収率５１．４％であった。【０１４０】
〔反応式〕
実施例２にて実施した反応式を、以下に示す。【０１４１】
【化３２】
2019240143.tif 000034
【０１４２】
〔物性評価〕
得られたＤＡＰ−ＭＡについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  ＞２１８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７６５，１７０８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ  ７．１０−７．７５（ｍ，８Ｈ），
６．５０−７．２０（ｍ，４Ｈ），
６．２５（ｓ，１Ｈ），
３．００（ｓ，３Ｈ），
２．７０（ｓ，３Ｈ）【０１４３】
＜実施例３＞
［９−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）の合成］
遮光容器中にて、９−フェニルアントラセン０．５０ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、９−フェニルアントラセンが溶解した塩化メチレン溶液を得た。さらに、モレキュラーシーブス３Å（ＭＳ−３Å）５０ｍｇと、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）０．４２６ｇ（１．９５ｍｍｏｌ）とを加え、２０℃で２時間攪拌し、反応液を得た。【０１４４】
得られた反応液を濾過し、濾液にヘキサン１００ｍＬを加えて、氷冷で２時間攪拌し、続いて、濾過して不溶物を濾別した。得られた濾液に、ヘキサン２００ｍＬを加え、室温で３０分攪拌した。析出した結晶を、濾過、減圧乾燥することにより、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られたトリアゾリンジオン付加体は、５，１０−ジヒドロ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−フェニル−５，１０［１’，２’］−ベンゼノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰ−ＰＡ）であり、０．５４ｇ、収率５８．６％であった。【０１４５】
〔反応式〕
実施例３にて実施した反応式を、以下に示す。【０１４６】
【化３３】
2019240143.tif 000035
【０１４７】
〔物性評価〕
得られたＤＡＰ−ＰＡについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  ＞２００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７７４，１７１４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ  ６．２５−８．１０（ｍ，１７Ｈ），
２．８０（ｓ，６Ｈ）【０１４８】
＜実施例４＞
［９，１０−ジフェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＤＰＡ）の合成］
遮光容器中にて、９，１０−フェニルアントラセン０．７５ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を、トルエン７５ｍＬに溶解し、９，１０−ジフェニルアントラセンが溶解したトルエン溶液を得た。さらに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）０．４９５ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌し、反応液を得た。【０１４９】
得られた反応液を濾過し、濾液をシリカゲルカラム（トルエン〜トルエン／酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られたトリアゾリンジオン付加体は、１２−ジヒドロ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−６，１１−ジフェニル−５，１２−エテノ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰ−ＤＰＡ）であり、４３ｍｇ、収率３．４％であった。【０１５０】
〔反応式〕
実施例４にて実施した反応式を、以下に示す。【０１５１】
【化３４】
2019240143.tif 000036
【０１５２】
〔物性評価〕
得られたＤＡＰ−ＤＰＡについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  ＞２００℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７６４，１７０５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ  ７．３０−８．００（ｍ，１６Ｈ），
６．７０−７．３０（ｍ，４Ｈ），
５．５０−５．８０（ｍ，２Ｈ），
２．９０（ｓ，６Ｈ）【０１５３】
＜実施例５＞
［９−メチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＭＡ）とＴＴＢとの反応（エン化合物の合成）］
９−メチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＭＡ）１０ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）と、ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）１０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）とを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）０．２ｇに溶解し、ＤＭＳＯ溶液を得た。【０１５４】
得られたＤＭＳＯ溶液を、１２０℃で３時間攪拌したところ、エン化合物であるＴＴＢ−ＤＡＰＴＡＤ付加体、すなわち、ｃｉｓ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，８−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰＴＡＣ）が生成していた。転化率につき、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析した結果、６０％であった。【０１５５】
（分析条件）
サンプル濃度：  ０．０５％
注入量：  １．０μＬ
波長：  ２５４ｎｍ
流速：  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：  ０〜１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝５０：５０〜ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
１５〜２０ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
カラム温度：３０℃
充填剤：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６×１５０）
保持時間：  ＤＡＰＴＡＣ：７．２ｍｉｎ
ＴＴＢ：１１．４ｍｉｎ【０１５６】
反応液を濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製することにより、ＤＡＰＴＡＣの純品を得た。【０１５７】
〔反応式〕
実施例５にて実施した反応式を、以下に示す。【０１５８】
【化３５】
2019240143.tif 000037
【０１５９】
〔物性評価〕
得られたＤＡＰＴＡＣについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  １７４〜１７７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７７２，１７００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ  ７．１０−７．７５（ｍ，１２Ｈ），
６．５０−６．８５（ｍ，２Ｈ），
６．００（ｓ，２Ｈ），
５．５１（ｓ，２Ｈ），
２．９０（ｓ，６Ｈ）【０１６０】
＜実施例６＞
［９−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）とビタミンＤ３との反応（エン化合物の合成］
９−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）５０ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）と、ビタミンＤ３  ４０ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）とを、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）５ｍＬに溶解し、ＤＭＥ溶液を得た。得られたＤＭＥ溶液を、７０℃で５時間攪拌し、反応液を得た。【０１６１】
得られた反応液を、実施例５と同一の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析した結果、エン化合物であるビタミンＤ３付加体、すなわち、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−［（Ｅ）−［（１Ｒ，３ａＳ、７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］オクタヒドロ−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−イリデン］メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１，３（２Ｈ）−ジオンが、５１．４ｍｇ（収率８２．７％）含まれていた。また、ビタミンＤ３は、２．４４ｍｇ（回収率：６．１％）含まれていた。【０１６２】
得られた反応液を、減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）で精製することにより、ビタミンＤ３付加体を単離した。【０１６３】
〔反応式〕
実施例６にて実施した反応式を、以下に示す。【０１６４】
【化３６】
2019240143.tif 000038
【０１６５】
〔物性評価〕
得られたビタミンＤ３付加体について、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  １２５〜１２９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）１７６２，１６９７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），
６．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），
４．７５−５．２５（ｍ，２Ｈ），
３．７５−４．３０（ｍ，２Ｈ），
３．００（ｓ，６Ｈ），
０．２５−２．２５（ｍ，４０Ｈ）【０１６６】
＜実施例７＞
［９，１０−ジフェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＤＰＡ）とビタミンＤ３との反応（エン化合物の合成）］
９，１０−ジフェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＤＰＡ）５０ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）と、ビタミンＤ３  ４０ｍｇ（０．１０３ｍｍｏｌ）とを、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）５ｍＬに溶解し、ＤＭＥ溶液を得た。得られたＤＭＥ溶液を、７０℃で５時間攪拌し、反応液を得た。【０１６７】
得られた反応液を、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析した結果、エン化合物であるビタミンＤ３付加体、すなわち、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−［（Ｅ）−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］オクタヒドロ−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−イリデン］メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１，３（２Ｈ）−ジオンが、が５１．４ｍｇ（収率８２．７％）含まれていた。なお，ビタミンＤ３は、２．４４ｍｇ（回収率：６．１％）含まれていた。【０１６８】
（分析条件）
サンプル濃度：  ０．０５％
注入量：  １．０μＬ
波長：  ２５４ｎｍ
流速：  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：  ０〜１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝５０：５０〜ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
１５〜２０ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
カラム温度：３０℃
充填剤：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６×１５０）
保持時間：  ビタミンＤ３付加体：１３．２ｍｉｎ
ビタミンＤ３：１８．７ｍｉｎ【０１６９】
〔反応式〕
実施例７にて実施した反応式を，以下に示す。【０１７０】
【化３７】
2019240143.tif 000039
【０１７１】
＜実施例８＞
［９−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）の合成］
５００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラーと温度計を取り付けて、反応装置を組み立てた。フラスコに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）４．００ｇ（１８．２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨードソベンゼン４．００ｇ（１８．２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、９−フェニルアントラセン４．６３ｇ（１８．２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、無水硫酸マグネシウム４．０ｇ、および窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル４００ｍＬを仕込み、室温にて撹拌した。このとき、反応混合物は紫色の懸濁液となり、１時間後には、桃色の懸濁液となった。【０１７２】
２４時間以上撹拌した後、反応混合物にヘプタン４００ｍＬを加え、エバポレーターで２１０ｇ程度まで濃縮した。このとき、付加体の析出が起こり、スラリー状になった。【０１７３】
得られたスラリーを桐山ロート（φ６０ｍｍ、Ｎｏ．５Ａ）でろ過し、ヘキサン２００ｍＬで洗浄した。ろ紙上に残った固体を、ジクロロメタン２００ｍＬに溶解して回収し、得られたジクロロメタン溶液をエバポレーターで濃縮することで紫色固体を得て、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られた紫色固体のトリアゾリンジオン付加体は、ＤＡＰＴＡＤ−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）であり、収量は６．３０ｇ、収率は７３％、ＨＰＬＣ純度は９６．０％であった。【０１７４】
＜実施例９＞
［９−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）の合成］
１０００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラーと温度計を取り付けて、反応装置を組み立てた。フラスコに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）１０．００ｇ（４５．４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨードソベンゼン９．９９ｇ（４５．４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、９−フェニルアントラセン１１．５５ｇ（４５．４ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、無水硫酸マグネシウム１０．０ｇ、および窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル１０００ｍＬを仕込み、室温にて撹拌した。このとき、反応混合物は紫色の懸濁液となり、１時間後には、桃色の懸濁液となった。【０１７５】
２４時間以上撹拌した後、反応混合物にヘプタン１０００ｍＬを加え、エバポレーターで５００ｇ程度まで濃縮した。このとき、付加体の析出が起こり、スラリー状になった。【０１７６】
得られたスラリーを桐山ロート（φ６０ｍｍ、Ｎｏ．５Ａ）でろ過し、ヘキサン５００ｍＬで洗浄した。ろ紙上に残った固体を、ジクロロメタン５００ｍＬに溶解して回収し、得られたジクロロメタン溶液をエバポレーターで濃縮することで紫色固体を得て、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られた紫色固体のトリアゾリンジオン付加体は、ＤＡＰＴＡＤ−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）であり、収量は１６．５２ｇ、収率は７７％、ＨＰＬＣ純度は９６．４％であった。【０１７７】
＜実施例１０＞
［９−メチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＭＡ）の合成］
５００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラーと温度計を取り付けて、反応装置を組み立てた。フラスコに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨードソベンゼン５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、９−メチルアントラセン４．３６ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、無水硫酸マグネシウム５．０ｇ、および窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル５００ｍＬを仕込み、室温にて撹拌した。このとき、反応混合物は紫色の懸濁液となり、１時間後には、薄い赤紫色の懸濁液となった。【０１７８】
２４時間以上撹拌した後、反応混合物にヘプタン５００ｍＬを加え、エバポレーターで２５０ｇ程度まで濃縮した。このとき、付加体の析出が起こり、スラリー状になった。【０１７９】
得られたスラリーを桐山ロート（φ６０ｍｍ、Ｎｏ．５Ａ）でろ過し、ヘキサン２５０ｍＬで洗浄した。ろ紙上に残った固体を、ジクロロメタン２５０ｍＬに溶解して回収し、得られたジクロロメタン溶液をエバポレーターで濃縮することで赤色固体を得て、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られた赤色固体のトリアゾリンジオン付加体は、ＤＡＰＴＡＤ−メチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＭＡ）であり、収量は６．６２ｇ、収率は７１％、ＨＰＬＣ純度は９６．３％であった。【０１８０】
＜実施例１１＞
［９−クロロメチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＣＭＡ）の合成］
５００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラーと温度計を取り付けて、反応装置を組み立てた。フラスコに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨードソベンゼン５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、９−クロロメチルアントラセン５．１５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、無水硫酸マグネシウム５．０ｇ、および窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル５００ｍＬを仕込み、室温にて撹拌した。このとき、反応混合物は紫色の懸濁液となり、１時間後には、薄い赤紫色の懸濁液となった。【０１８１】
２４時間以上撹拌した後、反応混合物にヘプタン５００ｍＬを加え、エバポレーターで２５０ｇ程度まで濃縮した。このとき、付加体の析出が起こり、スラリー状になった。【０１８２】
得られたスラリーを桐山ロート（φ６０ｍｍ、Ｎｏ．５Ａ）でろ過し、ヘキサン２５０ｍＬで洗浄した。ろ紙上に残った固体を、ジクロロメタン２５０ｍＬに溶解して回収し、得られたジクロロメタン溶液をエバポレーターで濃縮することで赤紫色固体を得て、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られた赤紫色固体のトリアゾリンジオン付加体は、ＤＡＰＴＡＤ−クロロメチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＣＭＡ）であり、収量は８．７９ｇ、収率は８７％、ＨＰＬＣ純度は９７．１％であった。【０１８３】
＜実施例１２＞
［９−ブロモアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＢＡ）の合成］
５００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラーと温度計を取り付けて、反応装置を組み立てた。フラスコに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨードソベンゼン５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、９−ブロモアントラセン５．８４ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、無水硫酸マグネシウム５．０ｇ、および窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル５００ｍＬを仕込み、室温にて撹拌した。このとき、反応混合物は紫色の懸濁液となり、１時間後には、薄い赤紫色の懸濁液となった。【０１８４】
２４時間以上撹拌した後、反応混合物にヘプタン５００ｍＬを加え、エバポレーターで２５０ｇ程度まで濃縮した。このとき、付加体の析出が起こり、スラリー状になった。【０１８５】
得られたスラリーを桐山ロート（φ６０ｍｍ、Ｎｏ．５Ａ）でろ過し、ヘキサン２５０ｍＬで洗浄した。ろ紙上に残った固体を、ジクロロメタン２５０ｍＬに溶解して回収し、得られたジクロロメタン溶液をエバポレーターで濃縮することで赤紫色固体を得て、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られた赤紫色固体のトリアゾリンジオン付加体は、ＤＡＰＴＡＤ−ブロモアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＢＡ）であり、収量は８．０９ｇ、収率は７５％、ＨＰＬＣ純度は９６．４％であった。【０１８６】
＜実施例１３＞
［９−アセチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＡｃＡ）の合成］
５００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラーと温度計を取り付けて、反応装置を組み立てた。フラスコに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨードソベンゼン５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、９−アセチルアントラセン５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、無水硫酸マグネシウム５．０ｇ、および窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル５００ｍＬを仕込み、室温にて撹拌した。このとき、反応混合物は紫色の懸濁液となり、１時間後には、薄い赤紫色の懸濁液となった。【０１８７】
２４時間以上撹拌した後、反応混合物にヘプタン５００ｍＬを加え、エバポレーターで２５０ｇ程度まで濃縮した。このとき、付加体の析出が起こり、スラリー状になった。【０１８８】
得られたスラリーを桐山ロート（φ６０ｍｍ、Ｎｏ．５Ａ）でろ過し、ヘキサン２５０ｍＬで洗浄した。ろ紙上に残った固体を、ジクロロメタン２５０ｍＬに溶解して回収し、得られたジクロロメタン溶液をエバポレーターで濃縮することで赤紫色固体を得て、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られた赤紫色固体のトリアゾリンジオン付加体は、ＤＡＰＴＡＤ−アセチルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＡｃＡ）であり、収量は９．３６ｇ、収率は９４％、ＨＰＬＣ純度は９６．７％であった。【０１８９】
＜実施例１４＞
［９−（４’−ジメチルアミノフェニル）アントラセン付加体（ＤＡＰ−ＤＭＡＰＡ）の合成］
５００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラーと温度計を取り付けて、反応装置を組み立てた。フラスコに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨードソベンゼン５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、９−（４’−ジメチルアミノフェニル）アントラセン６．７５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、および無水硫酸マグネシウム５．０ｇ、窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル５００ｍＬを仕込み、室温にて撹拌した。このとき、反応混合物は紫色の懸濁液となり、１時間後には、薄い赤紫色の懸濁液となった。【０１９０】
２４時間以上撹拌した後、反応混合物にヘプタン５００ｍＬを加え、エバポレーターで２５０ｇ程度まで濃縮した。このとき、付加体の析出が起こり、スラリー状になった。【０１９１】
得られたスラリーを桐山ロート（φ６０ｍｍ、Ｎｏ．５Ａ）でろ過し、ヘキサン２５０ｍＬで洗浄した。ろ紙上に残った固体を、ジクロロメタン２５０ｍＬに溶解して回収し、得られたジクロロメタン溶液をエバポレーターで濃縮することで黄色固体を得て、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られた黄色固体のトリアゾリンジオン付加体は、し、黄色固体を得た。室温にて真空乾燥を１５時間以上行い、ＤＡＰＴＡＤ−ジメチルアミノフェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＤＭＡＰＡ）であり、収量は７．９６ｇ、収率は６８％、ＨＰＬＣ純度は９６．９％であった。【０１９２】
＜実施例１５＞
［９−（４’−ニトロフェニル）アントラセン付加体（ＤＡＰ−ＮＰＡ）の合成］
５００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラーと温度計を取り付けて、反応装置を組み立てた。フラスコに、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、ヨードソベンゼン５．００ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、９−（４’−ニトロフェニル）アントラセン６．８０ｇ（２２．７ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）、無水硫酸マグネシウム５．０ｇ、および窒素バブリングにより溶存酸素を除いた酢酸エチル５００ｍＬを仕込み、室温にて撹拌した。このとき、反応混合物は紫色の懸濁液となり、１時間後には、薄い赤紫色の懸濁液となった。【０１９３】
２４時間以上撹拌した後、反応混合物にヘプタン５００ｍＬを加え、エバポレーターで２５０ｇ程度まで濃縮した。このとき、付加体の析出が起こり、スラリー状になった。【０１９４】
得られたスラリーを桐山ロート（φ６０ｍｍ、Ｎｏ．５Ａ）でろ過し、ヘキサン２５０ｍＬで洗浄した。ろ紙上に残った固体を、ジクロロメタン２５０ｍＬに溶解して回収し、得られたジクロロメタン溶液をエバポレーターで濃縮することで橙色固体を得て、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、トリアゾリンジオン付加体を得た。得られた橙色固体のトリアゾリンジオン付加体は、ＤＡＰＴＡＤ−ニトロフェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＮＰＡ）であり、収量は８．４６ｇ、収率は７２％、ＨＰＬＣ純度は９７．２％であった。【０１９５】
＜実施例１６＞
［９−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）の精製］
ガラス製カラム（φ５．４ｃｍ×６０ｃｍ）に、シリカゲル（ワコーシルＣ−３００；富士フィルム和光）１５０ｇを湿式充填した。充填の溶媒には、ヘキサン／酢酸エチル＝７／３を用いた。【０１９６】
実施例９で得られた紫色固体であるＤＡＰＴＡＤ−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）３．００ｇを、クロロホルム１０ｍＬに溶解してカラムにチャージした。その後、ヘキサン／酢酸エチル＝７／３を用いて展開した。【０１９７】
目的の付加体のスポットのあるフラクション４００ｍＬをエバポレーターで濃縮後、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、ＤＡＰＴＡＤ−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）を白色固体として得た。収量は１．０２ｇ、収率は３４％、ＨＰＬＣ純度は９８．２％であった。【０１９８】
＜実施例１７＞
［９−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）の精製］
ガラス製カラム（φ５．４ｃｍ×６０ｃｍ）に、シリカゲル（ワコーシルＣ−３００；富士フィルム和光）１５０ｇを湿式充填した。充填の溶媒には、ヘキサン／テトラヒドロフラン＝５／５を用いた。【０１９９】
実施例９で得られた紫色固体であるＤＡＰＴＡＤ−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）３．００ｇを、クロロホルム１０ｍＬに溶解してカラムにチャージした。その後、ヘキサン／テトラヒドロフラン＝５／５を用いて展開した。【０２００】
目的の付加体のスポットのあるフラクション６００ｍＬをエバポレーターで濃縮後、室温にて真空乾燥を１５時間以上実施することで、ＤＡＰＴＡＤ−フェニルアントラセン付加体（ＤＡＰ−ＰＡ）を白色固体として得た。収量は１．５５ｇ、収率は５２％、ＨＰＬＣ純度は９８．８％であった。【０２０１】
＜実施例１８＞
［ＤＭＵとＴＴＢの混合溶液へＰＩＤＡを加えて、ＤＡＰＴＡＣを得る］
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）０．１０ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、およびｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）０．０９ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１００ｍＬに添加し、ＤＭＥ懸濁液を得た。【０２０２】
得られた懸濁液に、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）０．１５ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、同温で４時間攪拌し、ｃｉｓ−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５，８−ジフェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピリダジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＤＡＰＴＡＣ）を含む反応液を得た。【０２０３】
得られた反応液について、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ＤＡＰＴＡＣのアッセイ収率を算出した。ＤＡＰＴＡＣのアッセイ収率は、７６．８％であった。
（分析条件）
サンプル濃度：  ５０％
注入量：  １．０μＬ
波長：  ２５４ｎｍ
流速：  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：  ０〜１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝５０：５０〜ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
１５〜２０ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
カラム温度：  ３０℃
充填剤：  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６×１５０）
保持時間：  ＤＭＵ：２．１ｍｉｎ
ＤＡＰＴＡＣ：７．２ｍｉｎ
ＴＴＢ：１１．４ｍｉｎ【０２０４】
〔反応式〕
実施例１にて実施した反応式を、以下に示す。【０２０５】
【化３８】
2019240143.tif 000040
【０２０６】
［ＤＡＰＴＡＣの単離］
得られた反応液を、５％重曹水、続いて水にて洗浄した後、減圧濃縮を行い、濃縮残渣をシリカゲルカラムで精製した（溶出溶媒：酢酸エチル）。生成物を含むフラクションを減圧濃縮後、濃縮残渣を酢酸エチル１０ｍＬにて加熱分散し、室温で冷却することにより、結晶を析出させた。析出した結晶を濾過し、ヘキサン洗浄、および、減圧乾燥することにより、固体状のＤＡＰＴＡＣを得た。【０２０７】
〔物性評価〕
得られたＤＡＰＴＡＣについて、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  １７４〜１７７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７７２，１７００ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ  ７．１０−７．７５（ｍ，１２Ｈ），
６．５０−６．８５（ｍ，２Ｈ），
６．００（ｓ，２Ｈ），
５．５１（ｓ，２Ｈ），
２．９０（ｓ，６Ｈ）【０２０８】
＜実施例１９＞
［ＤＭＵとビタミンＤ３の混合溶液へＰＩＤＡを加えて、ビタミンＤ３付加体を得る］
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）０．０１ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）、およびビタミンＤ３  ０．０１７ｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１０ｍＬに添加し、ＤＭＥ懸濁液を得た。【０２０９】
得られた懸濁液に、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）０．０１５ｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、同温で３時間攪拌し、（５Ｓ，７Ｓ）−２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−［（Ｅ）−［（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］オクタヒドロ−７ａ−メチル−４Ｈ−インデン−４−イリデン］メチル］−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ｂ］フタラジン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ビタミンＤ３付加体）を含む反応液を得た。【０２１０】
得られた反応液について、以下の条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を実施することにより、ビタミンＤ３付加体のアッセイ収率を算出した。ビタミンＤ３付加体のアッセイ収率は、８４．３％であった。
（分析条件）
サンプル濃度：  ５０％（反応液を同重量のＴＨＦに希釈し測定を行った）
注入量：  １．０μＬ
波長：  ２５４ｎｍ
流速：  １．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：  ０〜１５ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝５０：５０〜ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
１５〜２０ｍｉｎ（ＣＨ３ＣＮ：水＝１００：０）
カラム温度：  ３０℃
充填剤：  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μｍ（４．６×１５０）
保持時間：  ＤＭＵ：２．１ｍｉｎ
ビタミンＤ３付加体：１３．２ｍｉｎ
ビタミンＤ３：１８．８ｍｉｎ【０２１１】
〔反応式〕
実施例２にて実施した反応式を、以下に示す。【０２１２】
【化３９】
2019240143.tif 000041
【０２１３】
［ビタミンＤ３付加体の単離］
得られた反応液を、５％重曹水、続いて水にて洗浄した後、減圧濃縮を行い、濃縮残渣をシリカゲルカラムで精製することにより（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１→２／１）により、ビタミンＤ３付加体を得た。【０２１４】
〔物性評価〕
得られたビタミンＤ３付加体について、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  １２５〜１２９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７６２，１６９７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ  ７．２５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），
６．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），
４．７５−５．２５（ｍ，２Ｈ），
３．７５−４．３０（ｍ，２Ｈ），
３．００（ｓ，６Ｈ），
０．２５−２．２５（ｍ，４０Ｈ）【０２１５】
＜比較例１＞
［ＤＭＵとＰＩＤＡからＤＡＰＴＡＤ溶液を得て、これにＴＴＢを加えＤＡＰＴＡＣを得る］
４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）０．３０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）１０ｍＬに添加し、ＤＭＥ懸濁液を得た。【０２１６】
得られたＤＭＥ懸濁液に、ヨードベンゼンジアセタート（ＰＩＤＡ）０．４４ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、同温で３時間攪拌し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（ＤＡＰＴＡＤ）を含む反応液を得た。【０２１７】
得られたＤＡＰＴＡＤを含む反応液に、ｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ−ジフェニルブタジエン（ＴＴＢ）０．２８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、同温で２時間攪拌し、ＤＡＰＴＡＣを生成させた。【０２１８】
得られた反応液について、実施例１と同様にＨＰＬＣ分析を実施し、ＤＡＰＴＡＣのアッセイ収率が３１．１％であることが分かった。【０２１９】
〔反応式〕
比較例１にて実施した反応式を、以下に示す。【０２２０】
【化４０】
2019240143.tif 000042
【０２２１】
＜実施例２０＞
［ＤＭＵとアントラセンの混合溶液へＰＩＯを加えて、アントラセン付加体を得る］
遮光容器に、アントラセン８１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を秤量し、乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）を加えて溶解させた。得られた溶液に、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン（ＤＭＵ）１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨードソベンゼン（ＰＩＯ）１１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、得られたた結晶を、ヘキサン洗浄、および乾燥することにより、アントラセン付加体（ＤＡＰ−Ａ）を得た。得られたアントラセン付加体（ＤＡＰ−Ａ）は、７５ｍｇ、収率４１．７％であった。【０２２２】
〔反応式〕
実施例３にて実施した反応式を、以下に示す。
【化４１】
2019240143.tif 000043
【０２２３】
〔物性評価〕
得られたアントラセン付加体（ＤＡＰ−Ａ）について、各種分析を実施した。結果を以下に示す。
Ｍｐ：  ２１７〜２１８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：  １７８０，１７１７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ  ７．２０−７．７５（ｍ，８Ｈ），
６．５０−７．１５（ｍ，４Ｈ），
６．２５（ｓ，２Ｈ），
３．００（ｓ，６Ｈ）
【国際調査報告】
2019240143.tif 000065
2019240143.tif 000066
2019240143.tif 000067
2019240143.tif 000068
2019240143.tif 000069
2019240143.tif 000070
2019240143.tif 000071
2019240143.tif 000072
2019240143.tif 000073
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