(57)【要約】  本発明は、水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を引き起こすことなく、薬物特性に応じた胃内溶解性を示し、かつ、粒子の成長や粒子同士の凝集を抑制することができる、以下の（１）ないし（４）を含有し、ｐＨが２．５〜５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤：（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、（２）無機塩化物または炭素数４〜１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物、（３）分散剤、および（４）水を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（１）ないし（４）を含有し、ｐＨが２．５〜５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤：
（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）無機塩化物または炭素数４〜１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物、
（３）分散剤、および
（４）水。
【請求項２】
ｐＨが３．０〜５．５の範囲内である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
ｐＨが３．０〜５．０の範囲内である、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項４】
分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
分散剤として、セルロース誘導体を含む、請求項４記載の医薬製剤。
【請求項６】
分散剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
分散剤として、ヒプロメロースを含む、請求項６記載の医薬製剤。
【請求項８】
塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１０】
塩化物として、塩化ナトリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１１】
塩化物として、塩化ナトリウムを含む、請求項８記載の医薬製剤。
【請求項１２】
製剤中の塩化物イオン濃度が約０．０１５〜約１ｍｏｌ／Ｌである（ただし、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない）、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
塩化物イオン濃度が約０．０５〜約１ｍｏｌ／Ｌである、請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１４】
塩化物イオン濃度が約０．１０〜約１ｍｏｌ／Ｌである、請求項１２記載の医薬製剤。
【請求項１５】
製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約５〜約１２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約１０〜約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約２０〜約８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物が、化合物１の塩酸塩である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
経口投与用である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始０〜３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１２０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬製剤：
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方  溶出試験第１液
溶出試験第１液の液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５〜３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始１０分、２０分および３０分。
【請求項２１】
試験開始０〜３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１１０μｇ／ｍＬ以下である、請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２２】
試験開始０〜３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１００μｇ／ｍＬ以下である、請求項２０記載の医薬製剤。
【請求項２３】
製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１〜約３０μｍの範囲である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１〜約２０μｍの範囲である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１〜約１５μｍの範囲である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１〜約１３μｍの範囲である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１〜約１０μｍの範囲である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２８】
製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１〜約７μｍの範囲である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２９】
製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約３６０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３０】
製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約２５０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３１】
製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約２００μｇ／ｍＬ以下である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３２】
製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約１７５μｇ／ｍＬ以下である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬製剤を含有する、精神疾患の治療剤および／または予防剤。
【請求項３４】
精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項３３記載の治療剤および/または予防剤。
【請求項３５】
治療が必要な患者に、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
【請求項３６】
精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
精神疾患の治療剤および/または予防剤の製造における、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
【請求項３８】
精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項３７記載の使用。
【請求項３９】
精神疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項３９記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水性懸濁型医薬製剤に関する。具体的には、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（以下、「化合物１」とも称する）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（以下、「化合物１またはその塩」とも称する）を水を含む溶媒中に懸濁させた水性懸濁型医薬製剤に関する。好ましくは、医薬品として用いるための当該製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）は、非定型抗精神病薬として有用な化合物であり、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２）。【０００３】
通常、多くの疾患において、錠剤やカプセル剤といった経口固形製剤が、自宅で服用でき、服用しやすい剤形として広く使用されている。しかし、統合失調症等の精神疾患においては患者個々によって症状が多岐にわたり、例えば、統合失調症の急性期患者への投薬、小児や高齢者のように特に服用量の調整が必要な患者への投薬、服薬拒否の患者に対する投薬、嚥下困難な患者への投薬等、経口固形製剤のみでは十分に対応できない状況が少なからず存在する。特に近年、高齢者が増加しつつあるため、これらの患者層にとっても負担の少ない、服薬コンプラインスの向上した薬剤として経口液剤や注射剤を提供することが医療現場から強く望まれている。【０００４】
これまでに、化合物１の経口液剤としては、化合物１の塩酸塩であるＮ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩を有効成分とし、ベンジルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることを特徴とする溶液型製剤が報告されている（特許文献３）。しかしながら、特許文献３では、当該化合物を高濃度に可溶化することに注力され、溶液型製剤としての溶解性や安定性に特徴があるが、薬物動態的見地からの検討はされていない。さらに、特許文献３では、懸濁型製剤については開示も示唆もされていない。【０００５】
特許文献４には、化合物１であるＮ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を懸濁粒子の形で含有する組成物、より詳しくは該化合物の有効な血中濃度を維持することのできる注射用徐放性製剤が開示されている。しかしながら、特許文献４では、当該製剤を経口的に投与することについて開示されていない。すなわち、特許文献４には、当該製剤を経口的に投与した際の胃内における溶解性や吸収性等については開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第２８００９５３号公報（ＵＳ ５５３２３７２ Ａ）
【特許文献２】国際公開第２００５／００９９９９号
【特許文献３】国際公開第２００６／１３４８６４号
【特許文献４】国際公開第２０１２／０５３６５４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一般的に、溶解度の低い薬物を含有する水性製剤を製造するには、可溶化剤や界面活性剤等を用いて可溶化するか、または、溶解度の低い条件下で懸濁化する方法が選択される。【０００８】
薬物を可溶化した溶解型製剤の場合は、嚥下困難な患者にも比較的服用しやすい、他の飲み物と混合して服用できる等のメリットがある。反面、溶解状態にある薬物は舌上の苦味レセプターと相互作用しやすくなるため、化合物１のように強い苦みを有する化合物の場合には、当該不快な味をマスキングすることが難しく、服用時の心的負担が大きくなりやすい、もしくは薬物が溶解状態にあるために化学的安定性が低下しやすく、医薬品としての品質を維持しにくい、などといった課題があった。また、溶解状態にある薬物を経口投与した場合は、短時間で吸収されやすく、一気に血中濃度が上昇して、副作用の発現等につながる可能性も考えられた。【０００９】
一方、薬物を懸濁化した水性懸濁型製剤の場合は、溶解性の低い条件を選択することにより、薬物由来の不快な味を抑制でき、薬物の化学的安定性を維持しやすい等のメリットがある。反面、懸濁粒子である薬物の粒子径や表面状態等によって、また処方中に界面活性剤を含有する製剤では界面活性剤の作用等によって、胃内での薬物溶解性が変動するため、薬物の吸収性が予想しにくいといった課題も考えられた。実際に、化合物１のような難水溶性の塩基性薬物を水中に懸濁させる場合、不快な味を抑制し化学的安定性を維持するために、一般的には中性もしくは弱塩基性のｐＨとすることが有効と考えられる。しかしながら、このような条件で調製した化合物１を含む懸濁型製剤は、予想外にも胃内での溶出性が錠剤よりも高く、思わぬ副作用が発現する可能性が示唆された。このことから、胃内での溶出性を制御することにより、有効性、安全性上のリスクを最小化することが液剤開発上の大きな課題であった。【００１０】
化合物１のような塩基性薬物は、胃内の低ｐＨ環境で溶解した後、ｐＨの高い小腸に移行し吸収される。その際、いずれかもしくは両方の環境下で過飽和溶解が生じる等の現象により、高い濃度が維持されることによって、予想以上の吸収率を示すこととなり、その結果、初期のCmax値が上昇し、副作用の発現等につながる可能性がある。【００１１】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その課題は、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型医薬製剤であって、経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を引き起こすことなく、薬物特性に応じた胃内溶解性を示す水性懸濁型医薬製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、当業者であれば選択しないｐＨ領域、すなわち化合物１の水への溶解度が相対的に高くなる弱酸性のｐＨ領域を選択し、さらに、製剤中に塩化物イオンを共存させることにより、予想外にも懸濁液中の化合物１またはその塩の溶解量（製剤中の溶解画分濃度）をそれほど増加させずに、かつ、胃内を模した酸性溶解液（例えば、第十七改正日本薬局方 溶出試験第１液）に投じた際には、薬物溶解速度が制御され、早すぎる吸収を抑制できること、そして、粒子の成長や粒子同士の凝集を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔項１〕以下の（１）ないし（４）を含有し、ｐＨが２．５〜５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤：
（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）無機塩化物または炭素数４〜１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物、
（３）分散剤、および
（４）水。【００１４】
〔項２〕ｐＨが３．０〜５．５の範囲内である、項１に記載の医薬製剤。【００１５】
〔項３〕ｐＨが３．０〜５．０の範囲内である、項１に記載の医薬製剤。【００１６】
〔項４〕分散剤として、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１〜項３のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００１７】
〔項５〕分散剤として、セルロース誘導体を含む、項４に記載の医薬製剤。【００１８】
〔項６〕分散剤として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１〜項３のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００１９】
〔項７〕分散剤として、ヒプロメロースを含む、項６に記載の医薬製剤。【００２０】
〔項８〕塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、および塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項１〜項７のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００２１】
〔項９〕塩化物として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項８に記載の医薬製剤。【００２２】
〔項１０〕塩化物として、塩化ナトリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種を含む、項８に記載の医薬製剤。【００２３】
〔項１１〕塩化物として、塩化ナトリウムを含む、項８に記載の医薬製剤。【００２４】
〔項１２〕製剤中の塩化物イオン濃度が約０．０１５〜約１ｍｏｌ／Ｌである（ただし、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない）、項１〜項１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００２５】
〔項１３〕塩化物イオン濃度が約０．０５〜約１ｍｏｌ／Ｌである、項１２に記載の医薬製剤。【００２６】
〔項１４〕塩化物イオン濃度が約０．１０〜約１ｍｏｌ／Ｌである、項１２に記載の医薬製剤。【００２７】
〔項１５〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約５〜約１２０ｍｇ／ｍＬである、項１〜項１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００２８】
〔項１６〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約１０〜約１００ｍｇ／ｍＬである、項１〜項１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００２９】
〔項１７〕製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約２０〜約８０ｍｇ／ｍＬである、項１〜項１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００３０】
〔項１８〕化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物が、化合物１の塩酸塩である、項１〜項１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００３１】
〔項１９〕経口投与用である、項１〜項１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００３２】
〔項２０〕第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始０〜３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１２０μｇ／ｍＬ以下である、項１〜項１９のいずれか一項に記載の医薬製剤：
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方  溶出試験第１液
溶出試験第１液の液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５〜３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始１０分、２０分および３０分。【００３３】
〔項２１〕試験開始０〜３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１１０μｇ／ｍＬ以下である、項２０に記載の医薬製剤。【００３４】
〔項２２〕試験開始０〜３０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して約１００μｇ／ｍＬ以下である、項２０に記載の医薬製剤。【００３５】
〔項２３〕製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１〜約３０μｍの範囲である、項１〜項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００３６】
〔項２４〕製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１〜約２０μｍの範囲である、項１〜項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００３７】
〔項２５〕製剤中の懸濁粒子のＤ９０が約１〜約１５μｍの範囲である、項１〜項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００３８】
〔項２６〕製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１〜約１３μｍの範囲である、項１〜項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００３９】
〔項２７〕製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１〜約１０μｍの範囲である、項１〜項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００４０】
〔項２８〕製剤中の懸濁粒子のＤ５０が約０．１〜約７μｍの範囲である、項１〜項２２のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００４１】
〔項２９〕製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約３６０μｇ／ｍＬ以下である、項１〜項２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００４２】
〔項３０〕製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約２５０μｇ／ｍＬ以下である、項１〜項２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００４３】
〔項３１〕製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約２００μｇ／ｍＬ以下である、項１〜項２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００４４】
〔項３２〕製剤中に溶解している化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の濃度（製剤中の溶解画分濃度）が、化合物１の塩酸塩に換算して約１７５μｇ／ｍＬ以下である、項１〜項２８のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００４５】
〔項３３〕項１〜項３２のいずれか一項に記載の医薬製剤を含有する、精神疾患の治療剤および／または予防剤。【００４６】
〔項３４〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項３３に記載の治療剤および/または予防剤。【００４７】
〔項３５〕治療が必要な患者に、項１〜項３２のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。【００４８】
〔項３６〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項３５に記載の方法。【００４９】
〔項３７〕精神疾患の治療剤および/または予防剤の製造における、項１〜項３２のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。【００５０】
〔項３８〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項３７に記載の使用。【００５１】
〔項３９〕精神疾患の治療および/または予防に使用するための、項１〜項３２のいずれか一項に記載の医薬製剤。【００５２】
〔項４０〕精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項３９に記載の医薬製剤。【００５３】
〔項４１〕無機塩化物または炭素数４〜１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する、水性懸濁型医薬製剤の溶出制御剤。【００５４】
〔項４２〕ｐＨが２．５〜５．５の範囲内である、項４１に記載の溶出制御剤。【００５５】
〔項４３〕溶出制御が、初期の溶解量を抑制することである、項４１または４２に記載の溶出制御剤。【００５６】
〔項４４〕以下の（１）ないし（３）を含有し、ｐＨが２．５〜５．５の範囲内である水性懸濁型医薬製剤の溶出制御剤であって、塩化物を含有する溶出制御剤：
（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、
（２）分散剤、および
（３）水。【００５７】
〔項４５〕塩化物を添加することを含む、水性懸濁型医薬製剤の溶出を制御する方法。【００５８】
〔項４６〕水性懸濁型医薬製剤のｐＨが２．５〜５．５の範囲内である、項４５に記載の方法。【００５９】
〔項４７〕溶出制御が、初期の溶解度を抑制することである、項４５または項４６に記載の方法。
【発明の効果】
【００６０】
本発明によれば、化合物１またはその塩を有効成分とする水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を引き起こすことなく、薬物特性に応じた胃内溶解性を示すことができる。これにより、錠剤やカプセル剤と同じような挙動で消化管吸収をする製剤設計が可能となり、また既存の錠剤と生物学的同等性を担保することも可能となる。さらに、本発明によれば、粒子の成長や粒子同士の凝集を抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施態様に限定されるものではない。
【００６２】
本発明は、化合物１またはその塩について、統合失調症等の治療薬として経口投与に適した水性懸濁型医薬製剤を開示するものである。
【００６３】
本発明において、化合物１またはその塩を有効成分として含有する「水性懸濁型医薬製剤」とは、水を主要な溶媒とし、化合物１またはその塩を懸濁粒子として溶媒中に分散させた製剤を意味する。本発明における「水性懸濁型医薬製剤」には、水のほか、服用感に悪影響（苦味、渋味、収斂性等）を与えない程度の量の極性溶媒を含有していてもよい。
【００６４】
本発明において、「極性溶媒」とは、極性を有し、水と均一に混合しうる溶媒を意味する。
【００６５】
本発明の(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（化合物１）は、下記式で表される化合物である。
【化１】
2019167977.tif 000002
【００６６】
化合物１またはその塩は、抗精神病薬としての薬理作用を有する。より具体的には、化合物１またはその塩、およびそれらを含有する医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療薬として有用である。
【００６７】
化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩としては、有機酸の付加塩、無機酸の付加塩等が挙げられる。これらに限定されないが、例えば、有機酸の付加塩としては、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩である。さらに、化合物１およびその製薬学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物または非水和物のいずれであってもよい。
【００６８】
化合物１またはその製薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、特許文献１および特許文献２に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物１またはその製薬学的に許容される酸付加塩は、必要に応じて、通常用いられる方法で粉砕してもよい。
【００６９】
本発明において、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物」における「これらの混合物」とは、（１）化合物１（フリー体）と、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩（当該酸付加塩は１種であっても２種以上であってもよい）との混合物、（２）２種類以上の化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩の混合物等を含む。
【００７０】
本発明において、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の含有量は、薬液量により適宜変更されるが、通常、製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１〜約４００ｍｇ／ｍＬである。「化合物１またはその塩」の含有量は、化合物１の塩酸塩に換算して、好ましくは約１〜約３００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約５〜約１２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約１０〜約１００ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約２０〜約８０ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約２５〜約８０ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは約２５〜約５０ｍｇ／ｍＬである。ここにおいて、「化合物１の塩酸塩に換算」とは、化合物１、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物について、それと等モルの化合物１の塩酸塩の重量に置き換えて計算することを意味する。
【００７１】
本発明において、「塩化物」とは、無機塩化物または炭素数４〜１２の４級アンモニウム・塩化物である。
無機塩化物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アンモニウム等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムであり、より好ましくは塩化ナトリウムである。
炭素数４〜１２の４級アンモニウム・塩化物としては、炭素数の合計が４〜１２個の範囲内の有機４級アンモニウムの塩化物であればよく、特に限定されないが、鎖状又は環状のアルキル、アルキレン等から構成される有機４級アンモニウム（当該４級アンモニウムはヒドロキシ、アミノ、アシル等の官能基を有していてもよい）が好ましく、特に好ましくは塩化コリンである。
【００７２】
製剤中の塩化物イオン濃度としては、これらに限定されるものではないが、約０．０１５〜約１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは約０．０５〜約１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは約０．１０〜約１ｍｏｌ／Ｌである。ただし、製剤中の塩化物イオン濃度は、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない。
【００７３】
本発明において、「分散剤」は、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。分散剤の例としては、セルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等のアルキルアルコール；ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；ポリグリセリンミリスチン酸エステル、ポリグリセリンラウリン酸エステル、ポリグリセリンステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリビニルピロリドン等のピロリドン誘導体；ポロキサマー１８８、ＨＣＯ−６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０等の非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤が挙げられる。分散剤として、好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびアルキルアルコールが挙げられ、より好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリビニルアルコールが挙げられ、さらに好ましくはセルロース誘導体が挙げられる。分散剤の具体例としては、好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロース、より好ましくはヒプロメロースが挙げられる。また、分散剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００７４】
分散剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．０１〜約４０ｍｇ／ｍＬである。より具体的には、分散剤としてヒプロメロース、ヒロドキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体またはショ糖ラウリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステルを用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１〜約３０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬである。また、分散剤としてポリビニルアルコール等のアルキルアルコールを用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．５〜約５ｍｇ／ｍＬである。分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル、ピロリドン誘導体、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤等を用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．０１〜約０．５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．０１〜約０．１ｍｇ／ｍＬである。
【００７５】
本発明の水性懸濁型医薬製剤のｐＨは、２．５〜５．５の範囲であり、好ましくは３．０〜５．５の範囲であり、より好ましくは３．０〜５．０の範囲である。
【００７６】
本発明の水性懸濁型医薬製剤において、化合物１またはその塩の製剤中の溶解画分濃度を測定することができる。化合物１またはその塩の「製剤中の溶解画分濃度」とは、水性懸濁型医薬製剤中に溶解している化合物１またはその塩の濃度を表す。製剤中の溶解画分濃度は、例えば、超遠心機等を用いて、製剤中の懸濁粒子を完全に沈降させた後、上澄み溶液に対して、化合物１またはその塩の溶解量を定量することで測定できる。
本発明の水性懸濁型医薬製剤に含まれる化合物１またはその塩の懸濁粒子の第１７改正日本薬局方  溶出試験第１液における溶解量を測定することができる。第１７改正日本薬局方  溶出試験第１液における溶解量は、例えば、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）にしたがって測定することができる。かかる溶出試験法では、３６．５〜３７．５℃の第１７改正日本薬局方  溶出試験第１液（２５０ｍＬ）に化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１またはその塩を含有する製剤を投入し、パドルを５０ｒｐｍで回転させ、試験開始１０分、２０分および３０分でサンプリングし、化合物１またはその塩の溶解量を測定する。
【００７７】
本発明の水性懸濁型医薬製剤において、上記方法にて第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）を実施した場合、試験開始０〜３０分の化合物１またはその塩の溶解量の最大値は、化合物１の塩酸塩に換算して、約１２０μｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは約１１０μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは約１００μｇ／ｍＬ以下である。
【００７８】
本発明において、「溶出制御剤」とは、水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合の早すぎる溶出および吸収を抑制するための剤である。本発明の溶出制御剤を添加することにより、錠剤やカプセル剤と同じような挙動で消化管吸収をもたらし、そして、錠剤と生物学的同等性を担保することができる。本発明の溶出制御剤としては、塩化物、例えば、無機塩化物および炭素数４〜１２の４級アンモニウム・塩化物等が挙げられる。
【００７９】
本発明において、「初期の溶解度を抑制する」とは、例えば上記溶出試験法において、試験開始０〜３０分の化合物１またはその塩の溶解量の最大値が、本発明の溶出制御剤添加前と比較して抑制されることをいう。例えば、試験開始０〜３０分の化合物１またはその塩の溶解量の最大値が、化合物１の塩酸塩に換算して、約１２０μｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは約１１０μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは約１００μｇ／ｍＬ以下である。
【００８０】
本発明の水性懸濁型医薬製剤において、製剤中に溶解している化合物１またはその塩の濃度（製剤中の溶解画分濃度）は、化合物１の塩酸塩に換算して、約３６０μｇ／ｍＬ以下であり、好ましくは約２５０μｇ／ｍＬ以下、より好ましくは約２００μｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは約１７５μｇ／ｍＬ以下である。
【００８１】
本発明において、用語「Ｄ５０」とは、水性懸濁型医薬製剤に含有される化合物１またはその塩の懸濁粒子の粒度分布を表す代表値の一つであり、５０％粒子径（メジアン径）をいう。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ５０は、これらに限定されるものではないが、約０．１〜約１３μｍの範囲であり、好ましくは約０．１〜約１０μｍの範囲であり、より好ましくは約０．１〜約７μｍの範囲である。
【００８２】
本発明において、用語「Ｄ９０」とは、９０％粒子径をいう。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ９０は、これらに限定されるものではないが、約１〜約３０μｍの範囲であり、好ましくは約１〜約２０μｍの範囲であり、より好ましくは約１〜約１５μｍの範囲である。
【００８３】
約０．１〜約１３μｍの範囲のＤ５０または約１〜約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子は、これらに限定されるものではないが、例えば、ジェットミルやハンマーミル等を用いて化合物１またはその塩を乾式粉砕することにより得ることができる。また、化合物１またはその塩を溶媒に添加した後に、ホモミキサー、高速回転分散機、高圧ホモジナイザー、ビーズミル等を用いて湿式粉砕することにより得ることもできる。さらに、化合物１またはその塩を粉砕する以外の方法としては、化合物１またはその塩に対して、通常用いられる再結晶化操作を行うことにより得ることもできる。
【００８４】
本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に用いる化合物１またはその塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、乾式粉砕、湿式粉砕、再結晶化操作等により得られる約０．１〜約１３μｍの範囲のＤ５０または約１〜約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩を使用することができる。一方、本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に約０．１〜約１３μｍの範囲のＤ５０または約１〜約３０μｍの範囲のＤ９０を有しない化合物１またはその塩を使用する場合であっても、製造工程中に湿式粉砕等を行うことで、約０．１〜約１３μｍの範囲のＤ５０または約１〜約３０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子を調製することができる。
【００８５】
一般的に、粒子径はレーザー回析式粒度測定装置、動的光散乱式粒度分布測定装置、画像処理式粒度分布測定装置等を用いて測定し、算出される。本発明で用いるＤ５０およびＤ９０の値は、レーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ−ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）を用いて測定した粒度分布より算出することができる。
【００８６】
本発明の水性懸濁型医薬製剤は、「懸濁粒子」として、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)−２−{(１Ｒ，２Ｒ)−２−［４−(１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル)ピペラジン−１−イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の懸濁粒子以外の微量の懸濁粒子が含まれていてもよい。当該水性懸濁型医薬製剤として、好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子の含有量が当該製剤の吸収性等に影響を及ぼさない程度である製剤（含有量がゼロである製剤も含む）であり、より好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子を含まない製剤である。
【００８７】
本発明の水性懸濁型医薬製剤は、本発明の効果を妨げない限り、通常の懸濁製剤に用いることができる添加剤を含んでいてもよい。かかる添加剤の例としては、これらに限定されないが、増粘剤、防腐剤、安定化剤、緩衝剤、甘味剤、着色剤、香料等が挙げられる。
【００８８】
増粘剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、グァーガム、タマリンドガム、ジェランガム、カラギーナン、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、寒天等の多糖類；カゼイン、ゼラチン等のタンパク質；カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸重合物が挙げられる。増粘剤として、好ましくは多糖類およびアクリル酸重合物が挙げられ、より好ましくは多糖類が挙げられる。増粘剤の具体例として、好ましくはキサンタンガム、グァーガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、およびペクチンが挙げられ、より好ましくはキサンタンガム、グァーガム、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはキサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。また、増粘剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
増粘剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．５〜約２０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約１〜約１５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約２〜約１０ｍｇ／ｍＬである。
【００８９】
防腐剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム等の安息香酸誘導体；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸等の３つ以上の炭素原子を含む骨格に１〜４つのカルボキシル基を有する化合物；グリセリン、エタノール、２−プロパノール、プロピレングリコール等のアルコールが挙げられる。防腐剤として、好ましくは安息香酸誘導体である。防腐剤の具体例として、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、および安息香酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、および安息香酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはパラオキシ安息香酸メチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはパラオキシ安息香酸メチルが挙げられる。また、防腐剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
防腐剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．２〜約５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．２５〜約３ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約０．５〜約２．５ｍｇ／ｍＬである。
【００９０】
安定化剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。安定化剤としては、例えば、アルコール等が挙げられる。アルコールとしては、例えば、エタノール等の一価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール、エリスリトール、マンニトール等の糖アルコールが挙げられる。安定化剤として、好ましくは多価アルコールが挙げられる。安定化剤の具体例として、好ましくはグリセリン、ソルビトール、エリスリトール、およびプロピレングリコールが挙げられ、より好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。また、安定化剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
安定化剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対し、好ましくは約１〜約５００ｍｇ/ｍＬであり、より好ましくは約１０〜約４００ｍｇ/ｍＬであり、さらに好ましくは約３０〜約３５０ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約５０〜約３００ｍｇ/ｍＬであり、特に好ましくは約５０〜約１５０ｍｇ/ｍＬである。
【００９１】
緩衝剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。緩衝剤としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、およびこれらの水和物等が挙げられる。ナトリウム塩としては、例えば、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、およびこれらの水和物等が挙げられる。カリウム塩としては、例えば、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、クエン酸カリウム、およびこれらの水和物等が挙げられる。緩衝剤として、好ましくは、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。緩衝剤の具体例として、好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられ、より好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられ、さらに好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一ナトリウム、およびこれらの水和物が挙げられる。また、緩衝剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００９２】
リン酸二カリウムはリン酸水素二カリウムと同一物質であり、リン酸一カリウムはリン酸二水素カリウムと同一物質である。
【００９３】
本発明の水性懸濁型医薬製剤における、緩衝剤の含有量は、これらに限定されるものではないが、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、好ましくは約０〜約１５ｍｇであり、より好ましくは約０〜約５ｍｇであり、さらに好ましくは約０〜約０．８５ｍｇであり、特に好ましくは約０〜約０．５ｍｇである。緩衝剤の含有量が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、１５ｍｇを超えると、塩析効果により分散剤等の他の添加剤が析出し、懸濁状態の維持が困難となる可能性が考えられる。
【００９４】
甘味剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。甘味剤としては、例えば、スクラロース、ステビア、白糖、液糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール、アセスルファムカリウム等が挙げられる。甘味剤として、好ましくはスクラロース、ステビア、ソルビトール、およびエリスリトールが挙げられ、より好ましくはスクラロース、ステビア、およびエリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはスクラロースおよびステビアが挙げられる。また、甘味剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００９５】
着色剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。着色剤としては、例えば、タール色素、黄色５号、カラメル等が挙げられる。また、着色剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００９６】
香料としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。香料としては、例えば、アップル香料、メディカルエッセンス、レモン油、オレンジ油、ピーチ油等が挙げられる。また、香料を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
【００９７】
本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造する方法として、通常の経口液剤の製造方法が使用できる。本発明の水性懸濁型医薬製剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、以下の（１）〜（５）を含む工程によって製造することができる。
（１）分散剤および他の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
（２）上記（１）で調製した溶液に、乾式粉砕された化合物１またはその塩を添加した後に、混合しＡ液を調製する。
（３）必要に応じて、上記（２）で添加された化合物１またはその塩の凝集物を、ホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐす（湿式粉砕）、または、撹拌、分散等を行うことによって、化合物１またはその塩を均一に懸濁化する。
（４）一方、別の容器で、分散剤以外の添加剤を溶媒に加えて溶解し、Ｂ液を調製する。
（５）上記で調製したＡ液およびＢ液を、それぞれ適量ずつ混合することで、本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。
ここで、上記（１）〜（５）を含む工程において、化合物１またはその塩、および分散剤はＡ液に、増粘剤はＢ液に含めることが好ましいが、それら以外の添加剤については、Ａ液に含めても、Ｂ液に含めても、またはＡ液Ｂ液の両方に含めてもよい。
【００９８】
本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造において、添加剤を溶媒に加えて溶解する場合、加熱した溶媒を用いて溶解させることもできる。また、添加剤をプロピレングリコール、エタノール、グリセリン等に予め溶解し、その溶液を溶媒に混合することもできる。これらの工程は、溶媒への溶解度が低い添加剤を、溶媒に溶解させる際に有用である。溶媒への溶解度が低い添加剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、防腐剤等が挙げられる。
【００９９】
本発明の水性懸濁型医薬製剤は、製剤中に気泡が存在していても特に問題とならないが、気泡を存在させないように製造方法を工夫することができる。具体的には、これらに限定されるものではないが、例えば、湿式粉砕、撹拌または分散工程において、処理時間、処理の強度、処理物の液温、庫内の圧力等の製造条件を適宜調整することで、目視上気泡が混在していない本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。一方、仮に製造工程で製剤中に気泡が混在したとしても、減圧工程、撹拌工程等を設けることにより、本発明の水性懸濁型医薬製剤から混在した気泡を除去することができる。
【０１００】
本発明の水性懸濁型医薬製剤の保存容器としては、通常の経口液剤または注射剤医薬品に用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、バイアル、アンプル、ガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトル、アルミ多層フィルムによる分包容器等が挙げられる。
【０１０１】
本発明の水性懸濁型医薬製剤は、投与量等の要因に合わせて適切な濃度で製造され、必要に応じて、投与量を調整して投薬することができる。
【０１０２】
本発明の水性懸濁型医薬製剤は、経口投与される場合であっても、消化管の運動状態や消化管内の環境に対する影響が少ない。そのため、本発明の水性懸濁型医薬製剤は、緊急時の投薬に用いることもできる。
【実施例】
【０１０３】
以下に、実施例、比較例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１０４】
以下の実施例および比較例において、ヒプロメロース、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、キサンタンガム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、およびスクラロースは下記のものを用いたが、本発明はこれらに限定されるものではない。
・ヒプロメロース：ＴＣ−５Ｒ（信越化学工業株式会社）
・塩化ナトリウム：Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（メルク株式会社）
・プロピレングリコール：日本薬局方プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ）
・安息香酸ナトリウム：日本薬局方 安息香酸ナトリウム（伏見製薬工業株式会社）
・メチルパラベン：パラオキシ安息香酸ナトリウム（上野製薬株式会社）
・キサンタンガム：エコーガムＴ／ケルトロールＴ（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）
・リン酸二カリウム：リン酸水素二カリウム（太平化学産業株式会社）
・リン酸一カリウム：リン酸二水素カリウム（太平化学産業株式会社）
・スクラロース：スクラロースＰ（三栄源エフエフアイ株式会社）【０１０５】
実施例１〜５
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１〜５の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、およびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化鉄四水和物または塩化カルシウムを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム六水和物、塩化鉄四水和物または塩化カルシウムを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１〜５の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１〜５の製剤を調製した。
（４）実施例１〜５のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、実施例１〜５のｐＨを測定した。【０１０６】
【表１】
2019167977.tif 000003
【０１０７】
【表２】
2019167977.tif 000004
【０１０８】
【表３】
2019167977.tif 000005
【０１０９】
【表４】
2019167977.tif 000006
【０１１０】
【表５】
2019167977.tif 000007
【０１１１】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表６】
2019167977.tif 000008
【表７】
2019167977.tif 000009
【表８】
2019167977.tif 000010
【０１１２】
実施例６〜１３
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、実施例６〜１３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
約７０℃の精製水にメチルパラベンまたは安息香酸ナトリウムを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロース、スクラロース、およびプロピレングリコールを加え溶解させた。続いて、塩化ナトリウムまたは塩化コリンを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
約７０℃の精製水にメチルパラベンまたは安息香酸ナトリウムを溶解させた後、プロピレングリコールを加え溶解させた。続いて、塩化ナトリウムまたは塩化コリンを加え溶解させた。続いて、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例６〜１３の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１〜５の製剤を調製した。
（４）実施例６〜１３のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、実施例６〜１３のｐＨを測定した。【０１１３】
【表９】
2019167977.tif 000011
【０１１４】
【表１０】
2019167977.tif 000012
【０１１５】
【表１１】
2019167977.tif 000013
【０１１６】
【表１２】
2019167977.tif 000014
【０１１７】
【表１３】
2019167977.tif 000015
【０１１８】
【表１４】
2019167977.tif 000016
【０１１９】
【表１５】
2019167977.tif 000017
【０１２０】
【表１６】
2019167977.tif 000018
【０１２１】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表１７】
2019167977.tif 000019
【０１２２】
【表１８】
2019167977.tif 000020
【０１２３】
【表１９】
2019167977.tif 000021
【０１２４】
【表２０】
2019167977.tif 000022
【０１２５】
実施例１４および１５
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、実施例１〜５に記載の方法で、実施例１４および１５の製剤を調製した。【０１２６】
【表２１】
2019167977.tif 000023
【０１２７】
【表２２】
2019167977.tif 000024
【０１２８】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表２３】
2019167977.tif 000025
【０１２９】
実施例１６〜１９
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、実施例１６〜１９の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロース、リン酸二カリウム、プロピレングリコール、および塩化ナトリウムを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、プロピレングリコールおよび塩化ナトリウムを加え溶解させた。続いて、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例１６〜１９の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例１６〜１９の製剤を調製した。
（４）実施例１６〜１９のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、実施例１６〜１９のｐＨを測定した。【０１３０】
【表２４】
2019167977.tif 000026
【０１３１】
【表２５】
2019167977.tif 000027
【０１３２】
【表２６】
2019167977.tif 000028
【０１３３】
【表２７】
2019167977.tif 000029
【０１３４】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表２８】
2019167977.tif 000030
【表２９】
2019167977.tif 000031
【０１３５】
実施例２０〜２３
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、実施例２０〜２３の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、スクラロース、およびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、実施例２０では、ステビアおよびアップル香料を、実施例２１では、ステビア、アップル香料、およびエリスリトールを、実施例２２では、ネオテームおよびバニリンを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水に安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、エリスリトールを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２０〜２３の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２０〜２３の製剤を調製した。
（４）実施例２０〜２３のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、実施例２０〜２３のｐＨを測定した。【０１３６】
【表３０】
2019167977.tif 000032
【０１３７】
【表３１】
2019167977.tif 000033
【０１３８】
【表３２】
2019167977.tif 000034
【０１３９】
【表３３】
2019167977.tif 000035
【０１４０】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表３４】
2019167977.tif 000036
【０１４１】
【表３５】
2019167977.tif 000037
【０１４２】
実施例２４〜２６
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、実施例２４〜２６の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびスクラロースを溶解させた。続いて、ステビア、エリスリトール、アルギン酸ナトリウム、およびアップル香料を加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２４〜２６の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２４〜２６の製剤を調製した。
（４）実施例２４〜２６のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、実施例２４〜２６のｐＨを測定した。【０１４３】
【表３６】
2019167977.tif 000038
【０１４４】
【表３７】
2019167977.tif 000039
【０１４５】
【表３８】
2019167977.tif 000040
【０１４６】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表３９】
2019167977.tif 000041
【０１４７】
【表４０】
2019167977.tif 000042
【０１４８】
実施例２７〜２９
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、実施例２７〜２９の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、およびスクラロースを溶解させた。続いて、ステビアおよびアップル香料を加え溶解させた。実施例２７では、エリスリトールをさらに加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）実施例２７〜２９の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、実施例２７〜２９の製剤を調製した。
（４）実施例２７〜２９のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、実施例２７〜２９のｐＨを測定した。【０１４９】
【表４１】
2019167977.tif 000043
【０１５０】
【表４２】
2019167977.tif 000044
【０１５１】
【表４３】
2019167977.tif 000045
【０１５２】
上記実施例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表４４】
2019167977.tif 000046
【０１５３】
【表４５】
2019167977.tif 000047
【０１５４】
比較例１および２
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下の方法で、比較例１および２の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、およびプロピレングリコールを溶解させた。比較例１では、塩化ベンザルコニウムをさらに加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
精製水に安息香酸ナトリウムおよびプロピレングリコールを溶解させた。比較例１では、塩化ベンザルコニウムを加え溶解させた。続いて、この溶液を７０℃まで加温し、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）比較例１および２の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、比較例１および２の製剤を調製した。
（４）比較例１および２のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、比較例１および２のｐＨを測定した。【０１５５】
【表４６】
2019167977.tif 000048
【０１５６】
【表４７】
2019167977.tif 000049
【０１５７】
上記比較例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表４８】
2019167977.tif 000050
【０１５８】
比較例３および４
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、比較例３および４の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロース、リン酸二カリウム、スクラロース、およびプロピレングリコールを加え溶解させた。比較例４では、塩化ナトリウムをさらに加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、プロピレングリコールおよびリン酸二カリウムを加え溶解させた。比較例４では、塩化ナトリウムをさらに加え溶解させた。続いて、キサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）比較例３および４の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、比較例３および４の製剤を調製した。
（４）比較例３および４のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、比較例３および４のｐＨを測定した。【０１５９】
【表４９】
2019167977.tif 000051
【０１６０】
【表５０】
2019167977.tif 000052
【０１６１】
上記比較例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表５１】
2019167977.tif 000053
【０１６２】
比較例５
下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤、および溶媒を用い、以下に記載の方法で、比較例５の製剤を調製した。
（１）Ａ液の調製
約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、室温まで冷ました。続いて、ヒプロメロース、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、およびカルメロースナトリウムを加え溶解させた。続いて、化合物１の塩酸塩を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ−０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。
（２）Ｂ液の調製
約７０℃の精製水にメチルパラベンを溶解させた後、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、およびキサンタンガムを加え溶解させた。その後、この溶液を室温まで冷まし、Ｂ液を調製した。
（３）比較例５の調製
Ａ液とＢ液を質量比で１対１となるように混合することで、比較例５の製剤を調製した。
（４）比較例５のｐＨ確認
第１７改正日本薬局方  一般試験法に記載された方法に従い、比較例５のｐＨを測定した。【０１６３】
【表５２】
2019167977.tif 000054
【０１６４】
上記比較例で得られた製剤中の各成分の処方量と含有量を下表に示す。
【表５３】
2019167977.tif 000055
【０１６５】
試験例１（溶出試験第１液中の化合物１またはその塩の溶解量測定）
第１７改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の〔試験条件〕で試験を実施した。液体クロマトグラフィーを用いて採取した試験液中の化合物１またはその塩の溶解量を定量した。
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方  溶出試験第１液
溶出試験第１液の液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５〜３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の「化合物１またはその塩」を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始１０分、２０分および３０分【０１６６】
【表５４】
2019167977.tif 000056
【０１６７】
【表５５】
2019167977.tif 000057
【０１６８】
【表５６】
2019167977.tif 000058
【０１６９】
【表５７】
2019167977.tif 000059
【０１７０】
【表５８】
2019167977.tif 000060
【０１７１】
試験例２（製剤中に溶解している化合物１またはその塩の濃度（製剤中の溶解画分濃度）の測定）
超遠心機（１５０，０００ｒｐｍ、１０分間）を用いて、製剤中の懸濁粒子を完全に沈降させた。一度の操作で沈降しない場合は、懸濁粒子が完全に沈降するまで繰り返し遠心操作を行った。粒子が沈降したことを確認した後、上澄み溶液に対して、液体クロマトグラフィーを用いて化合物１またはその塩の溶解画分濃度を定量した。【０１７２】
【表５９】
2019167977.tif 000061
【０１７３】
【表６０】
2019167977.tif 000062
【０１７４】
【表６１】
2019167977.tif 000063
【０１７５】
【表６２】
2019167977.tif 000064
【０１７６】
【表６３】
2019167977.tif 000065
【０１７７】
試験例３（化合物１またはその塩の粒度分布測定）
約０．０１ｍＬの水性懸濁型製剤に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水あるいは中性の緩衝液）４０ｍＬを添加することで得られる液を測定液とし、レーザー回析式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ／ＢＲ−ＭＵＬＴＩ）を用いて粒度分布を測定し、Ｄ５０およびＤ９０の値を示した。
【表６４】
2019167977.tif 000066
【０１７８】
【表６５】
2019167977.tif 000067
【０１７９】
【表６６】
2019167977.tif 000068
【０１８０】
【表６７】
2019167977.tif 000069
【０１８１】
試験例４（化合物１またはその塩の粒度分布測定）
実施例２４〜２９で調製した水性懸濁型製剤（約０．０１ｍＬ）に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水あるいは中性の緩衝液）４０ｍＬを添加することで得られる液を測定液とし、レーザー回析式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ／ＢＲ−ＭＵＬＴＩ）を用いて粒度分布を測定し、Ｄ５０およびＤ９０の値を示した。
【表６８】
2019167977.tif 000070
【０１８２】
試験例５（溶出試験第１液中の化合物１またはその塩の溶解量測定）
実施例２４〜２９で調製した水性懸濁型製剤について、第１７改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の〔試験条件〕で試験を実施した。液体クロマトグラフィーを用いて採取した試験液中の化合物１またはその塩の溶解量を定量した。
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方  溶出試験第１液
溶出試験第１液の液量：２５０ｍＬ
試験液温度：３６．５〜３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の「化合物１または塩」を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始１０分、２０分および３０分【０１８３】
【表６９】
2019167977.tif 000071
【産業上の利用の可能性】
【０１８４】
本発明により、化合物１またはその塩を有効成分とする水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、早すぎる溶出および吸収を引き起こすことなく、薬物特性に応じた胃内溶解性を示し、かつ、粒子の成長や粒子同士の凝集を抑制することができる、高品質の水性懸濁型製剤を提供する。
【国際調査報告】
2019167977.tif 000072
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2019167977.tif 000074
2019167977.tif 000075