(57)【要約】  本発明の目的は、簡便なＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法を提供することである。  前記課題は、本発明の（Ａ）下記式（１）：2019142900.tif 000037（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基であり、Ｒ２はアルキル基である）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させて、下記式（２）又は式（３）：2019142900.tif 0000382019142900.tif 000039（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基である）で表されるヒドロキシピペリジン誘導体を得る工程、を含む、ヒドロキシピペリジン誘導体の製造方法によって解決することができる。
2019142900.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記式（１）：
【化１】
2019142900.tif 000023
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基であり、Ｒ２はアルキル基である）
で表されるピペリジリデン酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させて、下記式（２）又は式（３）：
【化２】
2019142900.tif 000024
【化３】
2019142900.tif 000025
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基である）
で表されるヒドロキシピペリジン誘導体を得る工程、
を含む、ヒドロキシピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の工程（Ａ）、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られるヒドロキシピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、下記式（４）：
【化４】
2019142900.tif 000026
（式中、Ｒ３はアルキル基である）
で表されるジカーボネートと反応させ、下記式（５）：
【化５】
2019142900.tif 000027
（式中、Ｒ３はアルキル基である）
で表されるアルコキシカルボニル体を得る工程、及び
（Ｃ）前記アルコキシカルボニル体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、下記式（６）：
【化６】
2019142900.tif 000028
（式中、Ｒ３はアルキル基であり、Ｍｓはメシル基である）
で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る工程
を含むＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の工程（Ａ）、
（Ｄ）前記工程（Ａ）で得られるヒドロキシピペリジン誘導体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、下記式（７）又は式（８）：
【化７】
2019142900.tif 000029
【化８】
2019142900.tif 000030
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基である）
で表されるメシルオキシピペリジン誘導体を得る工程、及び
（Ｅ）前記メシルオキシピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、下記式（４）：
【化９】
2019142900.tif 000031
（式中、Ｒ３はアルキル基である）
で表されるジカーボネートと反応させ、下記式（６）：
【化１０】
2019142900.tif 000032
（式中、Ｒ３はアルキル基であり、Ｍｓはメシル基である）
で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る工程、
を含む、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
下記式（９）：
【化１１】
2019142900.tif 000033
で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン。
【請求項５】
下記式（１０）：
【化１２】
2019142900.tif 000034
で表される１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン。
【請求項６】
下記式（１１）：
【化１３】
2019142900.tif 000035
で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジン。
【請求項７】
下記式（１２）：
【化１４】
2019142900.tif 000036
で表される１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法及びその中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の合成中間体として有用であることが開示されている（特許文献１）。
特許文献２には、新規物質であるＮ−アラルキルピペリジン誘導体を用いて、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを製造する方法が記載されている。具体的には、Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させ、得られたメシル体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジカーボネートと反応させることによってＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン）を製造する方法、及びＮ−アラルキルピペリジン誘導体をジカーボネートと反応させ、得られたアルコキシカルボニル体をメシルハライドと反応させることによって、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン）を製造する方法が開示されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００６−５１１４８１号公報
【特許文献２】特開２００４−１３１４８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、簡便なＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法を提供することである。また、本発明の目的は不純物の少ないＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、簡便なＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、ピペリジリデン酢酸誘導体を４−ヒドロキシピペリジンと反応させることにより、新規なヒドロキシピペリジン誘導体を見出し、この化合物を用いて、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を簡便に製造できることを見いだした。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］（Ａ）下記式（１）：
【化１】
2019142900.tif 000003
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基であり、Ｒ２はアルキル基である）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させて、下記式（２）又は式（３）：
【化２】
2019142900.tif 000004
【化３】
2019142900.tif 000005
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基である）で表されるヒドロキシピペリジン誘導体を得る工程、を含む、ヒドロキシピペリジン誘導体の製造方法、
［２］前記［１］に記載の工程（Ａ）、（Ｂ）工程（Ａ）で得られたヒドロキシピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、下記式（４）：
【化４】
2019142900.tif 000006
（式中、Ｒ３はアルキル基である）で表されるジカーボネートと反応させ、下記式（５）：
【化５】
2019142900.tif 000007
（式中、Ｒ３はアルキル基である）で表されるアルコキシカルボニル体を得る工程、及び（Ｃ）前記アルコキシカルボニル体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、下記式（６）：
【化６】
2019142900.tif 000008
（式中、Ｒ３はアルキル基であり、Ｍｓはメシル基である）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る工程、を含むＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、
［３］前記［１］に記載の工程（Ａ）、（Ｄ）前記工程（Ａ）で得られるヒドロキシピペリジン誘導体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、下記式（７）又は式（８）：
【化７】
2019142900.tif 000009
【化８】
2019142900.tif 000010
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基である）で表されるメシルオキシピペリジン誘導体を得る工程、及び（Ｅ）前記メシルオキシピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、下記式（４）：
【化９】
2019142900.tif 000011
（式中、Ｒ３はアルキル基である）で表されるジカーボネートと反応させ、下記式（６）：
【化１０】
2019142900.tif 000012
（式中、Ｒ３はアルキル基であり、Ｍｓはメシル基である）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る工程、を含む、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、
［４］下記式（９）：
【化１１】
2019142900.tif 000013
で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン、
［５］下記式（１０）：
【化１２】
2019142900.tif 000014
で表される１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン、
［６］下記式（１１）：
【化１３】
2019142900.tif 000015
で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジン、及び
［７］下記式（１２）：
【化１４】
2019142900.tif 000016
で表される１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン、
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明のＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法によれば、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を従来の製造方法と比較して、少ない工程数で製造することができる。また、本発明の製造方法により得られたＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体は、特許文献２に記載の製造方法によって製造されたＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体と比較して、副生成物の混入量の非常に少ないＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
［１］Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法
本発明のＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法の第１の態様は、
（Ａ）前記式（１）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させて、前記式（２）又は式（３）で表されるヒドロキシピペリジン誘導体を得る工程（以下、工程（Ａ）と称することがある）、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られるヒドロキシピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、前記式（４）で表されるジカーボネートと反応させ、前記式（５）で表されるアルコキシカルボニル体を得る工程（以下、工程（Ｂ）と称することがある）、及び
（Ｃ）前記アルコキシカルボニル体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、前記式（６）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る工程（以下、工程（Ｃ）と称することがある）、
を含む。
【０００８】
本発明のＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法の第２の態様は、
（Ａ）前記式（１）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させて、前記式（２）又は式（３）で表されるヒドロキシピペリジン誘導体を得る工程、
（Ｄ）前記工程（Ａ）で得られるヒドロキシピペリジン誘導体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、前記式（７）又は式（８）で表されるメシルオキシピペリジン誘導体を得る工程（以下、工程（Ｄ）と称することがある）、及び
（Ｅ）前記メシルオキシピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、前記式（４）で表されるジカーボネートと反応させ、前記式（６）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る工程（以下、工程（Ｅ）と称することがある）、を含む。
【０００９】
本明細書において、置換基を有してもよいアラルキル基とは、アラルキル基及び置換基を有するアラルキル基を含む。アラルキル基とはアルキル基の水素原子の１つがアリール基で置換されたものである。アラルキル基の炭素数は、限定されるものではないが、好ましくは７〜１６であり、より好ましくは７〜１０である。
置換基を有するアラルキル基の置換基としては、限定されるものではないが、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、又はニトロ基が挙げられる。置換基を有するアラルキル基の炭素数も、限定されるものではないが、好ましくは７〜１６であり、より好ましくは７〜１０である。この場合、置換基の炭素数は含まない。
具体的には、置換基を有してもよいアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、又はｐ−メトキシベンジル基などが挙げられる。
【００１０】
アルキル基は、特に限定されるものではないが、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、炭素数２〜５のアルキル基がより好ましく、２〜４のアルキル基が最も好ましい。具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、又はシクロヘキシル基などが挙げられる。
【００１１】
本発明のＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法の出発材料である式（１）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体は、限定されるものではないが、特許文献２に記載の方法で調製できる。
具体的には、下記式（１３）：
【化１５】
2019142900.tif 000017
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアラルキル基である）
で表されるピペリドン誘導体と、下記式（１４）：
【化１６】
2019142900.tif 000018
（式中、Ｒ２はアルキル基であり、Ｒ４はアルキル基又はアリール基を示す）
で表されるリン試薬とを塩基の存在下に反応させて、前記式（１）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体を得る。
前記アルキル基としては、限定されるものではないが、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
前記アリール基としては、限定されるものではないが、好ましくは炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。
【００１２】
リン試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジフェニルホスホノ酢酸エチルなどが挙げられる。好ましくは、ジエチルホスホノ酢酸エチルである。リン試薬の使用量は、ピペリドン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドである。塩基の使用量は、ピペリドン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは、１〜１．２倍モルである。
【００１３】
反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常−１０〜３０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜５時間以内に終了する。
【００１４】
本発明のＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法においては、式（１）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体を工程（Ａ）、工程（Ｂ）、及び工程（Ｃ）の順番に反応させることによって、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることができる。また、式（１）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体を工程（Ａ）、工程（Ｄ）、及び工程（Ｅ）の順番に反応させることによって、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることができる。
【００１５】
《工程（Ａ）》
前記工程（Ａ）は、前記式（１）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させて、前記式（２）又は式（３）で表されるヒドロキシピペリジン誘導体を得る工程である。
ピペリジリデン酢酸誘導体は限定されるものではないが、例えば１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルが挙げられる。
４−ヒドロキシピペリジンの使用量は、ピペリジリデン酢酸誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
【００１６】
工程（Ａ）で使用する塩基としては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムが挙げられる。好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドである。塩基の使用量は、ピペリジリデン酢酸誘導体に対して等モル前後あれば十分であり、好ましくは、０．５〜１．５倍モルである。
【００１７】
反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常５０〜１２０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜１０時間以内に終了する。
【００１８】
式（２）で表されるヒドロキシピペリジン誘導体としては、例えば１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンが挙げられる。式（３）で表されるヒドロキシピペリジン誘導体としては、例えば１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンが挙げられる。
【００１９】
《工程（Ｂ）》
前記工程（Ｂ）は、ヒドロキシピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、前記式（４）で表されるジカーボネートと反応させ、前記式（５）で表されるアルコキシカルボニル体を得る工程である。
ジカーボネートとしては、ジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジプロピルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネート、ジブチルジカーボネート、ジイソブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、又はジ−ｔｅｒｔ−アミルジカーボネートなどが挙げられる。ジカーボネートの使用量はヒドロキシピペリジン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モル量である。
【００２０】
触媒としては、パラジウムを含有する触媒であれば特に制限されない。例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−硫酸バリウムなどが挙げられる。好ましくは、パラジウム−炭素である。触媒の使用量（パラジウム換算）は、Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体に対して少量あれば十分であり、通常０．０５〜２質量％である。水素圧は特に制限されないが、好ましくは常圧〜１ＭＰａの範囲である。
反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが通常３０〜８０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜８時間以内に終了する。
得られるアルコキシカルボニル体は、限定されるものではないが、例えば１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンが挙げられる。
【００２１】
《工程（Ｃ）》
前記工程（Ｃ）は、前記アルコキシカルボニル体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、前記式（６）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る工程である。
メシルハライドとしてはメシルクロリドなどが挙げられ、塩基としてはピリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、メシルハライドに対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
メシルハライドの使用量は、アルコキシカルボニル体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常−１０〜２０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜５時間以内に終了する。
Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体は限定されるものではないが、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンが挙げられる。
【００２２】
《工程（Ｄ）》
前記工程（Ｄ）は、ヒドロキシピペリジン誘導体を塩基の存在下にメシルハライドと反応させて、前記式（７）又は式（８）で表されるメシルオキシピペリジン誘導体を得る工程である。
メシルハライドとしてはメシルクロリドなどが挙げられ、塩基としてはピリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、メシルハライドに対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
メシルハライドの使用量は、ヒドロキシピペリジン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モルである。
反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが、通常−１０〜２０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜５時間以内に終了する。
式（７）で表されるメシルオキシピペリジン誘導体としては、例えば１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンが挙げられる。また、式（８）で表されるメシルオキシピペリジン誘導体としては、例えば１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジンが挙げられる。
【００２３】
《工程（Ｅ）》
前記工程（Ｅ）は、前記メシルオキシピペリジン誘導体を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、前記式（４）で表されるジカーボネートと反応させ、前記式（６）で表されるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得る工程である。
ジカーボネートとしては、ジメチルジカーボネート、ジエチルジカーボネート、ジプロピルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボネート、ジブチルジカーボネート、ジイソブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒｔ−アミルジカーボネートなどを挙げることができる。ジカーボネートの使用量はメシルオキシピペリジン誘導体に対して化学量論量、すなわち等モルあれば十分であり、好ましくは１〜１．５倍モル量である。
【００２４】
触媒としては、パラジウムを含有する触媒であれば特に制限されない。例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−硫酸バリウムなどが挙げられる。好ましくは、パラジウム−炭素である。触媒の使用量（パラジウム換算）は、メシル体に対して少量あれば十分であり、通常０．０５〜２質量％である。水素圧は特に制限されないが、好ましくは常圧〜１ＭＰａの範囲である。
反応は通常溶媒を用いて行うことができる。溶媒を用いる際は、反応を阻害しないものであれば特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類が挙げられる。これらは、単独で用いても、複数を組み合わせて用いてもよい。
反応温度は、原料（溶媒を含む）によって異なるが通常３０〜８０℃である。反応時間は、原料、反応温度などによって異なるが、通常１〜８時間以内に終了する。
Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体は限定されるものではないが、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンが挙げられる。
【００２５】
（ヒドロキシピペリジン誘導体の製造方法）
本発明のＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法における工程（Ａ）によって、ヒドロキシピペリジン誘導体を製造できる。すなわち、本発明のヒドロキシピペリジン誘導体の製造方法は、（Ａ）前記式（１）で表されるピペリジリデン酢酸誘導体と４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させて、前記式（２）又は式（３）で表されるヒドロキシピペリジン誘導体を得る工程、を含む。
本発明の製造方法により得られたヒドロキシピペリジン誘導体は、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の原料として有用に用いることができる。
【００２６】
［２］１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン
本発明の１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンは下記式（９）：
【化１７】
2019142900.tif 000019
で表される化合物である。
１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンは、１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを前記工程（Ａ）のピペリジリデン酢酸誘導体として用いることによって、製造できる。１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンは、医薬品の中間体として有用である。
【００２７】
［３］１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン
本発明の１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンは、下記式（１０）：
【化１８】
2019142900.tif 000020
で表される化合物である。
１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンは、１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを前記工程（Ａ）のピペリジリデン酢酸誘導体として用いることによって、製造できる。１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンは、医薬品の中間体として有用である。
【００２８】
［４］１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジン
本発明の１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは下記式（１１）：
【化１９】
2019142900.tif 000021
で表される化合物である。
１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは、１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを前記工程（Ｄ）のヒドロキシピペリジン誘導体として用いることによって、製造できる。１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは、医薬品の中間体として有用である。
【００２９】
［５］１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン
本発明の１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは下記式（１２）：
【化２０】
2019142900.tif 000022
で表される化合物である。
１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは、１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを前記工程（Ｄ）のヒドロキシピペリジン誘導体として用いることによって、製造できる。１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは、医薬品の中間体として有用である。
【００３０】
《作用》
本発明の製造方法においては、ピペリジリデン酢酸誘導体に対して、アミン（４−ヒドロキシピペリジン）による求核反応を選択的に生じさせることができた。この反応によって得られた生成物は、ヒドロキシピペリジン誘導体の異性体混合物であったが、メシル化の反応工程、及び脱ベンジル化、Ｂｏｃ化、及びオレフィン還元の反応工程を行うことにより、不純物の少ないＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体を得ることができた。異性体混合物を中間体として用い、複数の反応を１つの工程で行うにもかかわらず、副生成物の混入量の非常に少なく、純度の高いＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体が得られることは驚くべきことである。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００３２】
《実施例１》１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
［工程１］
１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルの合成
特許文献２の実施例１の工程１に記載の、下記の方法で合成した。
ジエチルホスホノ酢酸エチル２３５．４ｇ（１．０５ｍｏｌ）、トルエン６１８ｇ、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液３７４．３ｇ（ナトリウムエトキシド換算１．１０ｍｏｌ）の混合物に、１−ベンジル−４−ピペリドン１８９．３ｇ（１．００ｍｏｌ）とトルエン１９０ｇとの混合溶液を５〜１５℃で滴下した。同温度で１時間反応させた後、室温で反応混合物を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣として橙色オイル状の標記化合物２４７．２ｇを得た（収率９５．３％）。【００３３】
［工程２］
１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン及び１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの混合物の合成
容量３０ｍＬの反応フラスコに、１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステル４．００ｇ（０．０１５ｍｏｌ）、トルエン１６．０ｇ、４−ヒドロキシピペリジン１．６４ｇ（０．０１６ｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１．４９ｇ（ナトリウムメトキシド換算０．００８ｍｏｌ）を加えて昇温し、還流温度１０８〜１１２℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、食塩水を加えた後、１０％塩酸２．８０ｇを加えた。トルエンを用いて抽出し、得られた有機層を減圧下濃縮した。残渣として、褐色オイル状の標記化合物５．３６ｇを得た。
質量分析（ＥＩ）：３１５（Ｍ＋Ｈ）
１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）
１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，１Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）【００３４】
［工程３］
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの合成
容量２００ｍＬのオートクレーブに工程２で得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン及び１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの混合物５．３６ｇ（０．０１７ｍｏｌ）、２−プロパノール４４．５ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３．７２ｇ（０．０１７ｍｏｌ）及び５０％含水の５％パラジウム−炭素１．０７ｇを加え、水素０．５ＭＰａ加圧下、４５℃で６時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣として、オイル状の標記化合物５．３７ｇを得た（収率８５．９％）。【００３５】
［工程４］
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
容量１００ｍＬの反応フラスコに工程３で得られた１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン５．３７ｇ（０．０１６ｍｏｌ）、トルエン４８．４ｇ及びトリエチルアミン２．１６ｇ（０．０２１ｍｏｌ）を加えた。メシルクロリド１．８８ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した。同温で１時間反応させた。炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した結果、褐色オイル状の標記化合物６．１１ｇを得た（収率９３．３％）。濃縮残渣にトルエン２１．５ｇを加えて氷冷し、析出した結晶を濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、微黄色結晶性粉末の標記化合物を得た。得られた化合物の１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ分析の結果は、特許文献２の実施例２に記載の結果と同様であった。【００３６】
《実施例２》
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
［工程１］
１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジン及び１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの混合物の合成
容量３００ｍＬの四つ口フラスコに、実施例１の工程２の方法で得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン及び１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの混合物１２．０ｇ（３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．５２ｇ（０．０４５ｍｏｌ）及びトルエン１０８．０ｇを加え、４℃まで冷却した。メシルクロリド４．７２ｇ（０．０４１ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下した。同温で１時間反応させた。炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣として、オイル状の標記化合物１２．４ｇを得た（収率８３．０％）。
質量分析（ＥＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）
１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジン
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ）
１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，５Ｈ）【００３７】
［工程２］
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
容量２００ｍＬのオートクレーブに、工程１で得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジリデンアセチル）−４−メシルオキシピペリジン及び１−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの混合物１．６０ｇ（０．００４ｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．８９ｇ（０．００４ｍｏｌ）、２−プロパノール１３ｇ及び５０％含水の５％パラジウム−炭素０．９６ｇを加え、５０℃、水素０．５ＭＰａ加圧下で１０時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別した。ろ液を減圧下濃縮した。濃縮残渣にトルエン及び食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した結果、無色オイル状の標記化合物１．３６ｇを得た（収率８２．５％）。濃縮残渣にトルエン１．６５ｇを加えて氷冷し、析出した結晶を濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色結晶性粉末の標記化合物０．７０ｇを得た（収率４２．５％）。得られた化合物の１ＨＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ分析の結果は、特許文献２の実施例２に記載の結果と同様であった。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の製造方法によって得られるＮ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体、例えば１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは、医薬品の合成のための中間体として有用である。
【国際調査報告】
2019142900.tif 000040
2019142900.tif 000041
2019142900.tif 000042
2019142900.tif 000043