(57)【要約】  本発明は、ＬＰＡ１受容体を拮抗する作用を有する下記式［Ｉ］で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を提供する。【化１】2021020429.tif 000799
2021020429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式［Ｉ］
【化１】
2021020429.tif 000746
｛上記式［Ｉ］中、
Ｘは、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、テトラゾリル、又は下記式群［II］から選ばれる基
【化２】
2021020429.tif 000747
を示し；
Ｗは、直鎖状のＣ１−３アルカンジイル、又は下記式群［III］から選ばれる構造
【化３】
2021020429.tif 000748
を示し、
ここで、
該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１、環Ａ２、及び環Ａ３は、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
また、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ１は、水素原子又はメチルを示し；
Ｒ２は、Ｃ６−１０アルキル、Ｃ６−１０アルケニル、Ｃ６−１０アルキニル、又は下記式［IV−１］若しくは［IV−２］で表される基
【化４】
2021020429.tif 000749
を示し、
ここで、
環Ｂ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、又は窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールを示し、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを示し、
Ｌ１は、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、式［Ｖ−６］：−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−で表される構造、又は下記式［Ｖ−１］で表される構造
【化５】
2021020429.tif 000750
を示し、
ここで、
ｎ１１は、０〜３の整数を示し、
ｎ１２は、０〜５の整数を示し、
ｎ１３は、０〜３の整数を示し、
また、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ１２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
環Ｂ２は、部分的に飽和された９〜１０員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを示し、
Ｌ２は、Ｃ１−２アルカンジイル（該Ｃ１−２アルカンジイルは、１〜４個のフッ素原子で置換されてもよい。）、Ｃ３−６アルカンジイル（該Ｃ３−６アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、又は下記式［Ｖ−２］で表される構造
【化６】
2021020429.tif 000751
を示し、
ここで、
ｎ２１は、０〜３の整数を示し、
ｎ２２は、０〜５の整数を示し、
ｎ２３は、０〜３の整数を示し、
また、
Ｃ３−６アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ２１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−６アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ２１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ２２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し；
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【化７】
2021020429.tif 000752
を示し、
ここで、
環Ｃは、フェニル、窒素原子を含む６員のヘテロアリール、又は９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、
該窒素原子を含む６員のヘテロアリールは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、
該９〜１０員の縮環のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく；
また、
Ｒ３及びＲ４は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環又は部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環を形成してもよく、
ここで、
該部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよく、
該部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。｝
で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項２】
Wに関する式群［III］において、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく、
Ｒ２に関する式［IV−１］において、
Ｌ１は、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、又は式［Ｖ−１］で表される構造を示し、
ここで、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ１２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示す、請求項１に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項３】
前記式［Ｉ］において、
Ｗが、直鎖状のＣ１−３アルカンジイル、又は下記式群［III］から選ばれる構造
【化８】
2021020429.tif 000753
であり、
ここで、
該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１は、Ｃ３−８シクロアルカン、ジヒドロインデン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
環Ａ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、又はテトラヒドロピランであり、
環Ａ３は、Ｃ３−８シクロアルカン、ジヒドロインデン、又はテトラヒドロピランであり、
ここで、
該テトラヒドロチオピランの中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンの中のそれぞれの窒素原子は、１個のＣ１−４アルキルカルボニルで置換されてもよく、
そして、
ＲＡ１１は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）であり、
ＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
ＲＡ２１及びＲＡ２２は、ともに、水素原子であり、
ＲＡ３１及びＲＡ３２は、ともに、水素原子であり、
さらに、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ２が、Ｃ６−１０アルキル、又は下記式［IV−１］若しくは［IV−２］で表される基
【化９】
2021020429.tif 000754
であり、
ここで、
環Ｂ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、ピペリジニル、フェニル、ピラゾリル、又はピリジルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−３］〜［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］〜［Ｖ−１９］で表される構造
【化１０】
2021020429.tif 000755
のいずれかであり、
ここで、
ｎ４は、３〜５の整数を示し、
ｎ１２’は、０〜３の整数を示し、
ｎ１２”は、０〜３の整数を示し、
また、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【化１１】
2021020429.tif 000756
であり、
ここで、
ｎ５は、１〜２の整数を示し；
Ｒ４が、下記式［VI］で表される基
【化１２】
2021020429.tif 000757
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、又はジヒドロキナゾリニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びモノＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、
該ピリジルは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
シアノ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該ピリミジニルは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
１個のＣ１−６アルコキシで置換されてもよく、
該ジヒドロピリジニルは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
Ｃ１−６アルキル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、
該ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾジオキサニルは、１個のＣ１−６アルコキシで置換されてもよく、
該インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、及びインドリニルは、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、
該ジヒドロキナゾリニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく；
また、
Ｒ３及びＲ４が、それらが隣接する炭素原子と一緒になって形成する縮環は、ジヒドロインデン又はジヒドロベンゾフランであり、
該ジヒドロインデン及びジヒドロベンゾフランは、１〜２個のハロゲンで置換されてもよい、
請求項１又は２に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項４】
前記式［Ｉ］において、
Ｘが、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又はテトラゾリルであり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、前述の式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【化１３】
2021020429.tif 000758
である、請求項１又は２に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項５】
前記式［Ｉ］において、
Ｗが、メタンジイル又は下記式［III-１］で表される構造
【化１４】
2021020429.tif 000759
であり、
ここで、
該メタンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式［III-１］で表される構造において、
環Ａ１は、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、
ＲＡ１１は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）であり、
ＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよい、
請求項１、２、又は４に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項６】
前記式［Ｉ］において、
Ｒ４が、下記式［VI］で表される基
【化１５】
2021020429.tif 000760
であって、
ここで、
環Ｃが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよい、
請求項１、２、４、又は５のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項７】
前記式［Ｉ］において、
Ｒ２が、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【化１６】
2021020429.tif 000761
であり、
ここで、
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｌ１が、下記式［Ｖ−３］〜［Ｖ−５］、［Ｖ−７］〜［Ｖ−８］、［Ｖ−１１］〜［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］〜［Ｖ−１６］で表される構造
【化１７】
2021020429.tif 000762
のいずれかであり、
ここで、
ｎ４は、３〜５の整数を示し、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【化１８】
2021020429.tif 000763
であり、
ここで、
ｎ５は、１〜２の整数
である、請求項１、２、４〜６のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項８】
前記式［Ｉ］において、
Ｘが、カルボキシであり；
Ｗが、下記式［III−４］〜［III−１７］で表される構造
【化１９】
2021020429.tif 000764
のいずれかであり；
Ｒ２が、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【化２０】
2021020429.tif 000765
であり、
ここで、
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子
であり、
Ｌ１が、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−８］、［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］、又は［Ｖ−１５］で表される構造
【化２１】
2021020429.tif 000766
であり、
ここで、
ｎ４が、３〜４の整数であり、
また、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【化２２】
2021020429.tif 000767
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ３が、下記式［VII］で表される立体配置
【化２３】
2021020429.tif 000768
を有するメチルであり；
Ｒ４が、下記式［VI−１］〜［VI−２１］のいずれかで表される基
【化２４】
2021020429.tif 000769
【化２５】
2021020429.tif 000770
【化２６】
2021020429.tif 000771
である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項９】
前記式［Ｉ］において、
Ｘが、カルボキシであり；
Ｗが、下記式［III−４］〜［III−１１］、［III−１３］〜［III−１４］、又は［III−１８］〜［III−１９］で表される構造
【化２７】
2021020429.tif 000772
であり；
Ｒ２が、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【化２８】
2021020429.tif 000773
であり、
ここで、
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１が、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−８］、又は［Ｖ−１４］で表される構造
【化２９】
2021020429.tif 000774
であり、
ここで、
ｎ４が、４であり、
また、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【化３０】
2021020429.tif 000775
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ３が、下記式［VII］で表される立体配置
【化３１】
2021020429.tif 000776
を有するメチルであり；
Ｒ４が、下記式［VI−２］、［VI−３］、［VI−８］、［VI−１０］〜［VI−１２］、［VI−１６］、［VI−１９］、又は［VI−２１］で表される基
【化３２】
2021020429.tif 000777
【化３３】
2021020429.tif 000778
である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１０】
前記式［Ｉ］において、
Ｘが、カルボキシ又はテトラゾリルであり；
Ｗが、下記式［III−５］、［III−８］〜［III−１１］、又は［III−１３］で表される構造
【化３４】
2021020429.tif 000779
であり；
Ｒ２が、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【化３５】
2021020429.tif 000780
であり、
ここで、
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子
であり、
Ｌ１が、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−１２］、又は［Ｖ−１４］で表される構造
【化３６】
2021020429.tif 000781
であり、
ここで、
ｎ４が、４の整数であり、
また、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【化３７】
2021020429.tif 000782
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ３が、下記式［VII］で表される立体配置
【化３８】
2021020429.tif 000783
を有するメチルであり；
Ｒ４が、下記式［VI−２］、［VI−７］、［VI−８］、［VI−１０］、［VI−１１］、又は［VI−１２］で表される基
【化３９】
2021020429.tif 000784
である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の、以下に示すいずれかの化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物：
【化４０】
2021020429.tif 000785
【化４１】
2021020429.tif 000786
【化４２】
2021020429.tif 000787
【化４３】
2021020429.tif 000788
【化４４】
2021020429.tif 000789
【請求項１２】
請求項１に記載の、以下に示すいずれかの化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物：
【化４５】
2021020429.tif 000790
【化４６】
2021020429.tif 000791
【化４７】
2021020429.tif 000792
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するＬＰＡ１受容体拮抗剤。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する全身性強皮症の予防又は治療薬。
【請求項１６】
下記式［Ｉａ］
【化４８】
2021020429.tif 000793
｛上記式［Ｉａ］中、
Ｘは、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、テトラゾリル、又は下記式群［IIａ］から選ばれる構造
【化４９】
2021020429.tif 000794
を示し；
Ｗは、直鎖状のＣ１−３アルカンジイル、又は下記式群［IIIａ］から選ばれる構造
【化５０】
2021020429.tif 000795
を示し、
ここで、
該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１、環Ａ２、及び環Ａ３は、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、部分的に飽和された窒素原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は部分的に飽和された硫黄原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環及び部分的に飽和された硫黄原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環の中のそれぞれの硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環及び部分的に飽和された窒素原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環の中のそれぞれの窒素原子は、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環Ａの中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ１は、水素原子又はメチルを示し；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、又は下記式［IVａ］で表される基
【化５１】
2021020429.tif 000796
を示し、
ここで、
環Ｂは、Ｃ３−８シクロアルキル、４〜８員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、９〜１０員の縮環のアリール、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
ＲＢ１及びＲＢ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシを示し、
Ｌは、Ｃ１−２アルカンジイル（該Ｃ１−２アルカンジイルは、１〜４個のフッ素原子で置換されてもよい。）、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、式［Ｖ−６］：−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−で表される構造、又は下記式［Ｖ−１ａ］で表される構造
【化５２】
2021020429.tif 000797
を示し、
ここで、
ｎ１は、０〜３の整数を示し、
ｎ２は、０〜５の整数を示し、
ｎ３は、０〜３の整数を示し、
また、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し；
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ４は、下記式［VIａ］で表される基
【化５３】
2021020429.tif 000798
を示し、
ここで、
環Ｃは、フェニル、９〜１０員の縮環のアリール、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
該フェニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ３−８シクロアルコキシ（該Ｃ３−８シクロアルコキシは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（該Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ（該モノＣ１−６アルキルアミノ及びジＣ１−６アルキルアミノは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、
該９〜１０員の縮環のアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよく、
該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよく、
該９〜１０員の縮環のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく；
また、Ｒ３及びＲ４は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、
部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環又は部分的に飽和された９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環を形成してもよく、
ここで、
該部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよく、
該部分的に飽和された９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。｝
で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するＬＰＡ１受容体拮抗剤。
【請求項１７】
Wに関する式群［IIIa］において、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環Ａの中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく、
Ｒ２に関する式［IVa］において、
Ｌは、Ｃ１−２アルカンジイル（該Ｃ１−２アルカンジイルは、１〜４個のフッ素原子で置換されてもよい。）、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、又は式［Ｖ−１ａ］で表される構造を示し、ここで、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示す、請求項１６に記載のＬＰＡ１受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＬＰＡ１受容体拮抗物質を有効成分として含有する医薬に関する。より詳細には、ＬＰＡ１受容体拮抗物質であるウレア化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
リゾホスファチジン酸（Ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ ａｃｉｄ；本明細書では、「ＬＰＡ」と記載することもある）は、グリセロール骨格の１位または２位に脂肪酸が、３位にリン酸基が結合した生理活性リン脂質であり、１−アシルＬＰＡ、１−アルキルＬＰＡ、２―アシルＬＰＡなどが含まれる。また、結合する脂肪酸の種類によっても多様性を示し、脂肪酸の炭素鎖長及び不飽和度によりさまざまな化学的、生理学的性質を示す多くのＬＰＡサブタイプが存在する。【０００３】
ＬＰＡは生体内において各種産生酵素によって産生され、細胞表面のＧタンパク共役型受容体に結合することにより細胞内にシグナルを伝達し、様々な生理作用を示すことが知られている。ＬＰＡ受容体としてはＬＰＡ１受容体からＬＰＡ６受容体の６種類のサブタイプが知られている。ＬＰＡ１受容体、ＬＰＡ２受容体、及びＬＰＡ３受容体の３種の受容体は、ＥＤＧ（Ｅｎｄｏｔｈｅｒｉａｌ Ｄｉｆｅｒｒｎｔｉａｔｉｏｎ Ｇｅｎｅ）ファミリーに属しており、それぞれＥＤＧ２、ＥＤＧ４、及びＥＤＧ７と呼ばれている。ＬＰＡ４受容体からＬＰＡ６受容体はｎｏｎ―ＥＤＧファミリーであり、前述のＥＤＧファミリーと相同性は低い。ＬＰＡ受容体サブタイプは生体内の随所に分布するが、サブタイプによって局在が異なり、各サブタイプが各組織の生理機能に寄与しているものと考えられる。【０００４】
ＬＰＡは各種線維化疾患に関与することが示されており、受容体としては特にＥＤＧ受容体ファミリーの関与が示唆されている。肺線維化に関して、特発性肺線維症患者やブレオマイシン誘発肺線維症モデルマウスの肺胞洗浄液中においてＬＰＡ濃度が上昇していることが報告されており、同モデルマウスにおいて、Ｌｐａｒ１欠損マウスやＬＰＡ１受容体拮抗薬を投与したマウスでは線維化の進行が著しく抑制されていることが報告されている（非特許文献１参照）。同様に全身性強皮症患者においても血清中ＬＰＡ濃度が上昇しており、ＬＰＡ１受容体拮抗薬及びＬＰＡ１／３受容体拮抗薬がブレオマイシン誘発皮膚線維化モデルマウスにて線維化抑制作用を示すことが報告されている（非特許文献２〜４参照）。腎線維化においては、片側尿管結紮モデルマウスにおいてＬＰＡ産生が亢進しており、Ｌｐａｒ１欠損マウス及びＬＰＡ１受容体拮抗薬で線維化形成が抑制されることが報告されている（非特許文献４、５参照）。また、肝線維化関連では、慢性Ｃ型肝炎患者において血中ＬＰＡ濃度が上昇することが報告されており、その程度は線維症の組織学的段階と相関しているとの報告がある（非特許文献６参照）。また、ＬＰＡ産生酵素であるオートタキシンが非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）患者の血中にて発現亢進しており、各種マウス肝障害モデルにてオートタキシン阻害剤が抑制効果を示すことが示されている（非特許文献７、８参照）。その他、アテローム硬化性プラーク内に高濃度でＬＰＡが集積する結果、炎症亢進及びアポトーシス誘導作用を示すが、ＬＰＡ１／３受容体拮抗薬投与によりモデルマウスの病変が改善することが報告されており、循環器疾患へのＬＰＡの関与についても示唆されている（非特許文献９参照）。
また、ＬＰＡは癌細胞の遊走や増殖を誘導することが知られており、様々な癌患者の組織においてＬＰＡ濃度及びＬＰＡ１受容体の発現亢進が認められている（非特許文献１０〜１２参照）。
加えて、ＬＰＡは膀胱平滑筋細胞を収縮させることや、前立腺細胞の増殖を促進すること、及びｉｎ  ｖｉｖｏで尿道内圧制御に関わることが報告されており、下部尿路疾患への関与が示唆されている（特許文献１、非特許文献１３、１４参照）。
加えて、ＬＰＡは膀胱平滑筋細胞を収縮させることや、前立腺細胞の増殖を促進すること、及びｉｎ  ｖｉｖｏで尿道内圧制御に関わることが報告されており、下部尿路疾患への関与が示唆されている（特許文献１、非特許文献１３、１４参照）。
他には、ＬＰＡ及びＬＰＡ受容体は神経系に発現しており、ＬＰＡはＬＰＡ１受容体を介して神経因性疼痛発現を誘導することが示されている。Ｌｐａｒ１ノックアウトマウスはマウス神経結紮疼痛モデルにおいて、疼痛症状を示さないことが報告されている（非特許文献１５参照）。【０００５】
ＬＰＡ１受容体を拮抗する物質としては、環を有するアルカン酸化合物（特許文献２〜４）やトリアゾール環を有するシクロヘキシルカルボン酸化合物（特許文献５）、アミド構造を有するカルボン酸化合物（特許文献６〜７）等が報告されているが、本発明のウレア化合物の開示は無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０２／０６２３８９
【特許文献２】ＷＯ０３／０９９７６５
【特許文献３】ＷＯ２００４／０３１１１８
【特許文献４】ＷＯ２００５／０５８７９０
【特許文献５】ＷＯ２０１７／２２３０１６
【特許文献６】ＷＯ２０１５／０２５１６４
【特許文献７】ＷＯ２０１７／１７７００４
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nat Med. 2008 Jan;14(1):45-54.
【非特許文献２】Int J Med Sci. 2009 Jun 5;6(4):168-76.
【非特許文献３】Exp Dermatol. 2015 Sep;24(9):698-702.
【非特許文献４】Pharmacol Exp Ther. 2011 Mar;336(3):693-700.
【非特許文献５】J Am Soc Nephrol. 2007 Dec;18(12):3110-8.
【非特許文献６】J Clin Gastroenterol. 2007 Jul;41(6):616-23.
【非特許文献７】Obesity (Silver Spring). 2015 May ; 23(5): 965-972.
【非特許文献８】J Pharmacol Exp Ther. 2017 Jan;360(1):1-13.
【非特許文献９】Sci Rep. 2016 Nov 24;6:37585.
【非特許文献１０】JAMA. 1998 Aug 26;280(8):719-23.
【非特許文献１１】Endocrinology. 2006 Oct;147(10):4883-92.
【非特許文献１２】Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jun 20;103(25):9643-8.
【非特許文献１３】J Urol. 1999 Nov;162(5):1779-84.
【非特許文献１４】J Urol. 2000 Mar;163(3):1027-32.
【非特許文献１５】Nat Med. 2004 Jul;10(7):712-8.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ＬＰＡ１受容体を拮抗する新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と記載することもある。）が、ＬＰＡ１受容体を拮抗する作用を有することを見出した。【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。【００１１】
すなわち、本発明の態様は、以下の通りである。【００１２】
（１）本発明のひとつの態様は、
下記式［Ｉ］【００１３】
【化１】
2021020429.tif 000003
｛上記式［Ｉ］中、
Ｘは、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、テトラゾリル、又は下記式群［II］から選ばれる基【００１４】
【化２】
2021020429.tif 000004
を示し；
Ｗは、直鎖状のＣ１−３アルカンジイル、又は下記式群［III］から選ばれる構造【００１５】
【化３】
2021020429.tif 000005
を示し、
ここで、
該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１、環Ａ２、及び環Ａ３は、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
また、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ１は、水素原子又はメチルを示し；
Ｒ２は、Ｃ６−１０アルキル、Ｃ６−１０アルケニル、Ｃ６−１０アルキニル、又は下記式［IV−１］若しくは［IV−２］で表される基【００１６】
【化４】
2021020429.tif 000006
を示し、
ここで、
環Ｂ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、又は窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールを示し、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを示し、
Ｌ１は、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、式［Ｖ−６］：−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−で表される構造、又は下記式［Ｖ−１］で表される構造【００１７】
【化５】
2021020429.tif 000007
を示し、
ここで、
ｎ１１は、０〜３の整数を示し、
ｎ１２は、０〜５の整数を示し、
ｎ１３は、０〜３の整数を示し、
また、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ１２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
環Ｂ２は、部分的に飽和された９〜１０員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシを示し、
Ｌ２は、Ｃ１−２アルカンジイル（該Ｃ１−２アルカンジイルは、１〜４個のフッ素原子で置換されてもよい。）、Ｃ３−６アルカンジイル（該Ｃ３−６アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、又は下記式［Ｖ−２］で表される構造【００１８】
【化６】
2021020429.tif 000008
を示し、
ここで、
ｎ２１は、０〜３の整数を示し、
ｎ２２は、０〜５の整数を示し、
ｎ２３は、０〜３の整数を示し、
また、
Ｃ３−６アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ２１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−６アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ２１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ２２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し；
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基【００１９】
【化７】
2021020429.tif 000009
を示し、
ここで、
環Ｃは、フェニル、窒素原子を含む６員のヘテロアリール、又は９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、
該窒素原子を含む６員のヘテロアリールは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、
該９〜１０員の縮環のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく；
また、
Ｒ３及びＲ４は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環又は部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環を形成してもよく、
ここで、
該部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよく、
該部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。｝
で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００２０】
（２）本発明の他の態様としては、
Wに関する式群［III］において、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく、
Ｒ２に関する式［IV−１］において、
Ｌ１は、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、又は式［Ｖ−１］で表される構造を示し、
ここで、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ１２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示す、（１）に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供することである。【００２１】
（３）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｗが、直鎖状のＣ１−３アルカンジイル、又は下記式群［III］から選ばれる構造【００２２】
【化８】
2021020429.tif 000010
であり、
ここで、
該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１は、Ｃ３−８シクロアルカン、ジヒドロインデン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
環Ａ２は、Ｃ３−８シクロアルカン、又はテトラヒドロピランであり、
環Ａ３は、Ｃ３−８シクロアルカン、ジヒドロインデン、又はテトラヒドロピランであり、
ここで、
該テトラヒドロチオピランの中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンの中のそれぞれの窒素原子は、１個のＣ１−４アルキルカルボニルで置換されてもよく、
そして、
ＲＡ１１は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）であり、
ＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
ＲＡ２１及びＲＡ２２は、ともに、水素原子であり、
ＲＡ３１及びＲＡ３２は、ともに、水素原子であり、
さらに、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ２が、Ｃ６−１０アルキル、又は下記式［IV−１］若しくは［IV−２］で表される基【００２３】
【化９】
2021020429.tif 000011
であり、
ここで、
環Ｂ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、ピペリジニル、フェニル、ピラゾリル、又はピリジルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−３］〜［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］〜［Ｖ−１９］で表される構造【００２４】
【化１０】
2021020429.tif 000012
のいずれかであり、
ここで、
ｎ４は、３〜５の整数を示し、
ｎ１２’は、０〜３の整数を示し、
ｎ１２”は、０〜３の整数を示し、
また、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造【００２５】
【化１１】
2021020429.tif 000013
であり、
ここで、
ｎ５は、１〜２の整数を示し；
Ｒ４が、下記式［VI］で表される基【００２６】
【化１２】
2021020429.tif 000014
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、インドリニル、又はジヒドロキナゾリニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びモノＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、
該ピリジルは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
シアノ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該ピリミジニルは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
１個のＣ１−６アルコキシで置換されてもよく、
該ジヒドロピリジニルは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
Ｃ１−６アルキル、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、
該ジヒドロベンゾフラニル及びベンゾジオキサニルは、１個のＣ１−６アルコキシで置換されてもよく、
該インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニル、及びインドリニルは、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよく、
該ジヒドロキナゾリニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく；
また、
Ｒ３及びＲ４が、それらが隣接する炭素原子と一緒になって形成する縮環は、ジヒドロインデン又はジヒドロベンゾフランであり、
該ジヒドロインデン及びジヒドロベンゾフランは、１〜２個のハロゲンで置換されてもよい、
（１）又は（２）に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００２７】
（４）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｘが、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又はテトラゾリルであり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、前述の式［IV−１］又は［IV−２］で表される基【００２８】
【化１３】
2021020429.tif 000015
である、（１）又は（２）に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００２９】
（５）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｗが、メタンジイル又は下記式［III-１］で表される構造【００３０】
【化１４】
2021020429.tif 000016
であり、
ここで、
該メタンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式［III-１］で表される構造において、
環Ａ１は、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、
ＲＡ１１は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）であり、
ＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよい、
（１）、（２）、又は（４）に記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００３１】
（６）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｒ４が、下記式［VI］で表される基【００３２】
【化１５】
2021020429.tif 000017
であって、
ここで、
環Ｃが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよい、
（１）、（２）、（４）、又は（５）のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００３３】
（７）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｒ２が、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基【００３４】
【化１６】
2021020429.tif 000018
であり、
ここで、
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｌ１が、下記式［Ｖ−３］〜［Ｖ−５］、［Ｖ−７］〜［Ｖ−８］、［Ｖ−１１］〜［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］〜［Ｖ−１６］で表される構造【００３５】
【化１７】
2021020429.tif 000019
のいずれかであり、
ここで、
ｎ４は、３〜５の整数を示し、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造【００３６】
【化１８】
2021020429.tif 000020
であり、
ここで、
ｎ５は、１〜２の整数
である、（１）、（２）、（４）〜（６）のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００３７】
（８）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｘが、カルボキシであり；
Ｗが、下記式［III−４］〜［III−１７］で表される構造【００３８】
【化１９】
2021020429.tif 000021
のいずれかであり；
Ｒ２が、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基【００３９】
【化２０】
2021020429.tif 000022
であり、
ここで、
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子
であり、
Ｌ１が、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−８］、［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］、又は［Ｖ−１５］で表される構造【００４０】
【化２１】
2021020429.tif 000023
であり、
ここで、
ｎ４が、３〜４の整数であり、
また、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造【００４１】
【化２２】
2021020429.tif 000024
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ３が、下記式［VII］で表される立体配置【００４２】
【化２３】
2021020429.tif 000025
を有するメチルであり；
Ｒ４が、下記式［VI−１］〜［VI−２１］のいずれかで表される基【００４３】
【化２４】
2021020429.tif 000026
【００４４】
【化２５】
2021020429.tif 000027
【００４５】
【化２６】
2021020429.tif 000028
である、（４）〜（７）のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００４６】
（９）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｘが、カルボキシであり；
Ｗが、下記式［III−４］〜［III−１１］、［III−１３］〜［III−１４］、又は［III−１８］〜［III−１９］で表される構造【００４７】
【化２７】
2021020429.tif 000029
であり；
Ｒ２が、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基【００４８】
【化２８】
2021020429.tif 000030
であり、
ここで、
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１が、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−８］、又は［Ｖ−１４］で表される構造【００４９】
【化２９】
2021020429.tif 000031
であり、
ここで、
ｎ４が、４であり、
また、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造【００５０】
【化３０】
2021020429.tif 000032
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ３が、下記式［VII］で表される立体配置【００５１】
【化３１】
2021020429.tif 000033
を有するメチルであり；
Ｒ４が、下記式［VI−２］、［VI−３］、［VI−８］、［VI−１０］〜［VI−１２］、［VI−１６］、［VI−１９］、又は［VI−２１］で表される基【００５２】
【化３２】
2021020429.tif 000034
【００５３】
【化３３】
2021020429.tif 000035
である、（４）〜（７）のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００５４】
（１０）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ］において、
Ｘが、カルボキシ又はテトラゾリルであり；
Ｗが、下記式［III−５］、［III−８］〜［III−１１］、又は［III−１３］で表される構造【００５５】
【化３４】
2021020429.tif 000036
であり；
Ｒ２が、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基【００５６】
【化３５】
2021020429.tif 000037
であり、
ここで、
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子
であり、
Ｌ１が、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−１２］、又は［Ｖ−１４］で表される構造【００５７】
【化３６】
2021020429.tif 000038
であり、
ここで、
ｎ４が、４の整数であり、
また、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造【００５８】
【化３７】
2021020429.tif 000039
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ３が、下記式［VII］で表される立体配置【００５９】
【化３８】
2021020429.tif 000040
を有するメチルであり；
Ｒ４が、下記式［VI−２］、［VI−７］、［VI−８］、［VI−１０］、［VI−１１］、又は［VI−１２］で表される基【００６０】
【化３９】
2021020429.tif 000041
である、（４）〜（７）のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物
を提供することである。【００６１】
（１１）本発明の他の態様としては、
（１）に記載の、以下に示すいずれかの化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物：【００６２】
【化４０】
2021020429.tif 000042
【００６３】
【化４１】
2021020429.tif 000043
【００６４】
【化４２】
2021020429.tif 000044
【００６５】
【化４３】
2021020429.tif 000045
【００６６】
【化４４】
2021020429.tif 000046
【００６７】
（１２）本発明の他の態様としては、
（１）に記載の、以下に示すいずれかの化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物：【００６８】
【化４５】
2021020429.tif 000047
【００６９】
【化４６】
2021020429.tif 000048
【００７０】
【化４７】
2021020429.tif 000049
【００７１】
（１３）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１２）のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供することである。
（１４）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１２）のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するＬＰＡ１受容体拮抗剤を提供することである。
（１５）本発明の他の態様としては、
（１）〜（１２）のいずれかひとつに記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する全身性強皮症の予防又は治療薬を提供することである。【００７２】
（１６）本発明の他の態様としては、
下記式［Ｉａ］【００７３】
【化４８】
2021020429.tif 000050
｛上記式［Ｉａ］中、
Ｘは、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、テトラゾリル、又は下記式群［IIａ］から選ばれる構造【００７４】
【化４９】
2021020429.tif 000051
を示し；
Ｗは、直鎖状のＣ１−３アルカンジイル、又は下記式群［IIIａ］から選ばれる構造【００７５】
【化５０】
2021020429.tif 000052
を示し、
ここで、
該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１、環Ａ２、及び環Ａ３は、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、部分的に飽和された窒素原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環、窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は部分的に飽和された硫黄原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環及び部分的に飽和された硫黄原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環の中のそれぞれの硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環及び部分的に飽和された窒素原子を含む９〜１０員の縮環の飽和のヘテロ環の中のそれぞれの窒素原子は、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環Ａの中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく；
Ｒ１は、水素原子又はメチルを示し；
Ｒ２は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、又は下記式［IVａ］で表される基【００７６】
【化５１】
2021020429.tif 000053
を示し、
ここで、
環Ｂは、Ｃ３−８シクロアルキル、４〜８員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、９〜１０員の縮環のアリール、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
ＲＢ１及びＲＢ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシを示し、
Ｌは、Ｃ１−２アルカンジイル（該Ｃ１−２アルカンジイルは、１〜４個のフッ素原子で置換されてもよい。）、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、式［Ｖ−６］：−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−で表される構造、又は下記式［Ｖ−１ａ］で表される構造【００７７】
【化５２】
2021020429.tif 000054
を示し、
ここで、
ｎ１は、０〜３の整数を示し、
ｎ２は、０〜５の整数を示し、
ｎ３は、０〜３の整数を示し、
また、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し；
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）を示し；
Ｒ４は、下記式［VIａ］で表される基【００７８】
【化５３】
2021020429.tif 000055
を示し、
ここで、
環Ｃは、フェニル、９〜１０員の縮環のアリール、５〜６員のヘテロアリール、又は９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
該フェニルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ（該Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ３−８シクロアルコキシ（該Ｃ３−８シクロアルコキシは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル（該Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、及びＣ１−６アルキルスルホニルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ（該モノＣ１−６アルキルアミノ及びジＣ１−６アルキルアミノは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニル（該Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、
該９〜１０員の縮環のアリールは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよく、
該５〜６員のヘテロアリールは、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよく、
該９〜１０員の縮環のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びオキソからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく；
また、Ｒ３及びＲ４は、それらが隣接する炭素原子と一緒になって、
部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環又は部分的に飽和された９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環を形成してもよく、
ここで、
該部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよく、
該部分的に飽和された９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。｝
で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有するＬＰＡ１受容体拮抗剤
を提供することである。
（１７）本発明の他の態様としては、
Wに関する式群［IIIa］において、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示し、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルを示し、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環Ａの中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよく、
Ｒ２に関する式［IVa］において、
Ｌは、Ｃ１−２アルカンジイル（該Ｃ１−２アルカンジイルは、１〜４個のフッ素原子で置換されてもよい。）、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、又は式［Ｖ−１ａ］で表される構造を示し、ここで、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１）−で置き換わってもよく、
さらに、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つであってＲ２が結合する窒素原子から１原子以上離れている当該原子は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
ＲＬ２は、水素原子又はＣ１−３アルキルを示す、（１６）に記載のＬＰＡ１受容体拮抗剤
を提供することである。【００７９】
（１８）本発明の他の態様としては、
（１６）又は（１７）に記載の式［Ｉа］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する全身性強皮症の予防又は治療薬を提供することである。
（１９）本発明の他の態様としては、
全身性強皮症を予防又は治療する方法であって、それを必要とする患者に、（１６）又は（１７）に記載の式［Ｉа］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供することである。
（２０）本発明の他の態様としては、
（１６）又は（１７）に記載の式［Ｉа］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有する医薬を提供することである。
【発明の効果】
【００８０】
本発明の化合物（以下、「本発明化合物」と記載することもある。）は、ＬＰＡ１受容体を拮抗する作用を有する。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本発明は、ＬＰＡ１受容体を拮抗する作用を有する前記式［Ｉ］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を提供する。
【００８２】
以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに限定されない。
【００８３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【００８４】
「Ｃ１-３アルキル」とは、炭素原子を１〜３個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
「Ｃ１-４アルキル」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「Ｃ１-６アルキル」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが挙げられる。
「Ｃ１-１０アルキル」とは、炭素原子を１〜１０個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘプチル、イソオクチルが挙げられる。
「Ｃ６-１０アルキル」とは、炭素原子を６〜１０個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘプチル、イソオクチルが挙げられる。
「Ｃ５-９アルキル」とは、炭素原子を５〜９個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、イソヘプチル、イソオクチルが挙げられる。
【００８５】
「ハロＣ１-６アルキル」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
「ヒドロキシＣ１-６アルキル」とは、ヒドロキシ基で置換されている、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ヒドロキシ基の好ましい置換数は１個である。例えば、モノヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルが挙げられる。
【００８６】
「Ｃ２-３アルケニル」とは、炭素原子を２〜３個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。エテニル、（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル、（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イルが挙げられる。
「Ｃ２-６アルケニル」とは、炭素原子を２〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、エテニル、（Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル、（Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−２−エン−１−イル、ブタ−３−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、ヘキサ−５−エン−１−イル、１−メチルエテニルが挙げられる。
「Ｃ２-１０アルケニル」とは、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル、ｎ−デセニル等が挙げられる。
「Ｃ５-９アルケニル」とは、炭素原子を５〜９個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニルが挙げられる。
「Ｃ６-１０アルケニル」とは、炭素原子を６〜１０個有する直鎖状又は分岐状のアルケニルを示す。例えば、ｎ−ヘキセニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル、ｎ−デセニルが挙げられる。
【００８７】
「Ｃ２-６アルキニル」とは、炭素原子を２〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル、ブタ−３−イン−１−イル、ペンタ−４−イン−１−イル、ヘキサ−５−イン−１−イルが挙げられる。
「Ｃ２-１０アルキニル」とは、炭素原子を２〜１０個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、ｎ−ヘキシニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニル、ｎ−デシニルが挙げられる。
「Ｃ５-９アルキニル」とは、炭素原子を５〜９個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、ｎ−ペンチニル、ｎ−ヘキシニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニルが挙げられる。
「Ｃ６-１０アルキニル」とは、炭素原子を６〜１０個有する直鎖状又は分岐状のアルキニルを示す。例えば、ｎ−ヘキシニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニル、ｎ−デシニルが挙げられる。
【００８８】
「Ｃ３−６シクロアルカン」とは、炭素原子を３〜６個有する炭化水素の環を示す。シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
「Ｃ３−８シクロアルカン」とは、炭素原子を３〜８個有する炭化水素の環を示す。シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
【００８９】
「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルキルを示す。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００９０】
「９〜１０員の縮環のアリール」とは、炭素原子を９〜１０個有する９〜１０員の縮合多環式炭化水素芳香環基を示す。例えば、ナフチルが挙げられる。
また、該９〜１０員の縮環のアリールにおいて、部分的に飽和された基も「９〜１０員の縮環のアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロインデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００９１】
「部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環」とは、炭素原子を９〜１０個有する、部分的に飽和された９〜１０員の縮合多環式炭化水素芳香環を示す。例えば、ジヒドロインデン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
【００９２】
「部分的に飽和された９〜１０員の縮環のアリール」とは、炭素原子を９〜１０個有する、部分的に飽和された９〜１０員の縮合多環式炭化水素芳香環基を示す。例えば、ジヒドロインデニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００９３】
「４〜８員の飽和のヘテロシクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の原子と３〜７個の炭素原子からなる４〜８員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。
【００９４】
「酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環」とは、１個の酸素原子と３〜７個の炭素原子からなる４〜８員の単環式飽和複素環を示す。例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランが挙げられる。
【００９５】
「硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環」とは、１個の硫黄原子と３〜７個の炭素原子からなる４〜８員の単環式飽和複素環を示す。例えば、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランが挙げられる。
【００９６】
「窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と３〜７個の炭素原子からなる４〜８員の単環式飽和複素環を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンが挙げられる。
【００９７】
「窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子と３〜５個の炭素原子からなる４〜６員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。
【００９８】
「窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子と３〜７個の炭素原子からなる４〜８員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。
【００９９】
「５〜６員のヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個以上の原子と１〜５個の炭素原子からなる５〜６員の単環式芳香族複素環基を示す。例えば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルが挙げられる。
また、該５〜６員のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「５〜６員のヘテロアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０１００】
「窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリール」とは、１〜４個の窒素原子と１〜５個の炭素原子からなる５〜６員の単環式芳香族複素環基を示し、ここで、該窒素原子の他に、さらに、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルが挙げられる。
また、該窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０１０１】
「窒素原子を含む６員のヘテロアリール」とは、１〜３個の窒素原子と３〜５個の炭素原子からなる６員の単環式芳香族複素環基を示す。ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルが挙げられる。
また、該窒素原子を含む６員のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「窒素原子を含む６員のヘテロアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニルが挙げられる。
【０１０２】
「９〜１０員の縮環のヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の原子と５〜９個の炭素原子からなる９〜１０員の縮合多環式芳香族複素環基を示し、ここで、前述の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の原子を含んでもよい。例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニルが挙げられる。
また、該９〜１０員の縮環のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「９〜１０員の縮環のヘテロアリール」に含まれる。例えば、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロキナゾリニル、イソインドリニルが挙げられる。
【０１０３】
「部分的に飽和された９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群より選ばれる１個の原子と５〜９個の炭素原子からなる、部分的に飽和された、９〜１０員の縮合多環式芳香族複素環を示し、ここで、前述の酸素原子、硫黄原子、又は窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の原子を含んでもよい。例えば、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インドリン、ジヒドロベンゾジオキシン、ジヒドロキナゾリンが挙げられる。
【０１０４】
「窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロアリール」とは、１個の窒素原子と５〜９個の炭素原子からなる９〜１０員の縮合多環式芳香族複素環基を示し、ここで、該窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の原子を含んでもよい。例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジニルが挙げられる。
また、該窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロアリールにおいて、部分的に飽和された基も「窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロアリール」に含まれる。例えば、インドリニル、ジヒドロキナゾリニルが挙げられる。
【０１０５】
「部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ環」とは、１個の酸素原子と５〜９個の炭素原子からなる、部分的に飽和された、９〜１０員の縮合多環式芳香族複素環を示し、ここで、該酸素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の原子を含んでもよい。例えば、ジヒドロベンゾフランが挙げられる。
【０１０６】
「部分的に飽和された硫黄原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ環」とは、１個の硫黄原子と５〜９個の炭素原子からなる、部分的に飽和された、９〜１０員の縮合多環式芳香族複素環を示し、ここで、該硫黄原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の原子を含んでもよい。例えば、ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。
【０１０７】
「部分的に飽和された窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ環」とは、１個の窒素原子と５〜９個の炭素原子からなる、部分的に飽和された、９〜１０員の縮合多環式芳香族複素環を示し、ここで、該窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の原子を含んでもよい。例えば、インドリンが挙げられる。
【０１０８】
「フェニルＣ１−３アルキル」とは、フェニルを置換基として１個有する前述の「Ｃ１-３アルキル」を示す。例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル等が挙げられる。
「ピリジルＣ１−３アルキル」とは、ピリジルを置換基として１個有する前述の「Ｃ１-３アルキル」を示す。例えば、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、２−（ピリジン−２−イル）エチル、３−（ピリジン−２−イル）プロピルが挙げられる。
【０１０９】
「Ｃ１-４アルコキシ」とは、炭素原子を１〜４個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
「Ｃ１-６アルコキシ」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが挙げられる。
【０１１０】
「ハロＣ１-６アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１〜６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、５，５，５−トリフルオロペンチルオキシ、６，６，６−トリフルオロヘキシルオキシが挙げられる。
【０１１１】
「Ｃ３−８シクロアルコキシ」とは、炭素原子を３〜８個有する環状のアルコキシを示す。シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
【０１１２】
「Ｃ１−６アルキルスルファニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」とスルファニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、ｎ−ペンチルスルファニル、ｎ−ヘキシルスルファニルが挙げられる。
【０１１３】
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」とスルフィニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ｎ−ペンチルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニルが挙げられる。
【０１１４】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルキルスルホニルオキシ」とは、前述の「Ｃ１−４アルキル」とスルホニルオキシが結合した基を示す。メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシが挙げられる。
【０１１５】
「モノＣ１-６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノが挙げられる。
【０１１６】
「ジＣ１-６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ−プロピル）アミノが挙げられる。
【０１１７】
「Ｃ１-４アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-４アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが挙げられる。
「Ｃ１-６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニルが挙げられる。
【０１１８】
「ハロＣ１-６アルキルカルボニル」とは、前述の「ハロＣ１-６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、１−フルオロエチルカルボニル、１，１−ジフルオロエチルカルボニル、２−フルオロエチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロエチルカルボニル、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルカルボニル、３，３，３−トリフルオロプロピルカルボニル、４，４，４−トリフルオロブチルカルボニル、５，５，５−トリフルオロペンチルカルボニル、６，６，６−トリフルオロヘキシルカルボニルが挙げられる。
【０１１９】
「Ｃ１-４アルコキシカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-４アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
「Ｃ１-６アルコキシカルボニル」とは、前述の「Ｃ１-６アルコキシ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１２０】
「モノＣ１-６アルキルアミノカルボニル」とは、前述の「モノＣ１-６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｓｅｃ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、ｎ−ペンチルアミノカルボニル、ｎ−ヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
【０１２１】
「ジＣ１-６アルキルアミノカルボニル」とは、前述の「ジＣ１-６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ−プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ−プロピル）アミノカルボニルが挙げられる。
【０１２２】
「オキソ」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。したがって、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、１個のオキソが１個の硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、２個のオキソが１個の硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。
オキソで置換されている飽和のヘテロシクリルとしては、例えば、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピペラジニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、２−オキソ−１，３−オキサジナニルが挙げられる。
また、オキソで置換されている部分的に飽和されたヘテロアリールとしては、例えば、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、６−オキソ−１，１−ジヒドロピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルが挙げられる。
【０１２３】
「直鎖状のＣ１-３アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜３個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルが挙げられる。
【０１２４】
「Ｃ１-２アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜２個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の直鎖状の炭化水素基を示す。メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイルが挙げられる。
「Ｃ１-８アルカンジイル」とは、炭素原子を１〜８個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、メタンジイル、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−２，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、２−メチルペンタン−２，５−ジイル、４−メチルペンタン−１，４−ジイルが挙げられる。
「Ｃ２-７アルカンジイル」とは、炭素原子を２〜７個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、エタン−１，１−ジイル、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−２，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、２−メチルペンタン−２，５−ジイル、４−メチルペンタン−１，４−ジイルが挙げられる。  「Ｃ３-６アルカンジイル」とは、炭素原子を３〜６個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−２，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、２−メチルペンタン−２，５−ジイル、４−メチルペンタン−１，４−ジイルが挙げられる。
「Ｃ３-８アルカンジイル」とは、炭素原子を３〜８個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル、ペンタン−２，５−ジイル、ヘキサン−１，６−ジイル、ヘプタン−１，７−ジイル、オクタン−１，８−ジイル、２−メチルブタン−１，４−ジイル、２−メチルペンタン−２，５−ジイル、４−メチルペンタン−１，４−ジイルが挙げられる。
「Ｃ４アルカンジイル」とは、炭素原子を４個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素基を示す。例えば、ブタン−１，４−ジイルが挙げられる。
【０１２５】
本発明の化合物のひとつの好ましい態様は、以下の態様（Ａ）である。
態様（Ａ）：
前述の式［Ｉ］で表される化合物
【０１２６】
【化５４】
2021020429.tif 000056
又はその製薬学的に許容される塩において；
Ｘは、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、テトラゾリル、又は下記式［II-２］〜［II-５］で表される基
【０１２７】
【化５５】
2021020429.tif 000057
である。
【０１２８】
本態様において、Ｗは、直鎖状のＣ１−３アルカンジイル、又は下記式群［III］から選ばれる構造
【０１２９】
【化５６】
2021020429.tif 000058
であり、
ここで、
該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１、環Ａ２、及び環Ａ３は、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環
であり、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、１個のＣ１−４アルキルカルボニルで置換されてもよく、
また、
ＲＡ１１、ＲＡ２１、及びＲＡ３１は、独立して、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルであり、
ＲＡ１２、ＲＡ２２、及びＲＡ３２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２、ＲＡ２１及びＲＡ２２、並びにＲＡ３１及びＲＡ３２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよい。
【０１３０】
より好ましいＷは、直鎖状のＣ１−３アルカンジイル、又は下記式群［III］から選ばれる構造
【０１３１】
【化５７】
2021020429.tif 000059
であり、
ここで、
該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルは、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ２アルキル、フェニルＣ１−２アルキル、及びピリジルＣ１アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該直鎖状のＣ１−３アルカンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルカン、部分的に飽和された９員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む６員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む６員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、１個のＣ１アルキルカルボニルで置換されてもよく、
また、
ＲＡ１１は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又は窒素原子を含む６員の飽和のヘテロシクリルであり、
ＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ４シクロアルカンを形成してもよく、
環Ａ２は、Ｃ３シクロアルカン又は酸素原子を含む６員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
ＲＡ２１は、水素原子であり、
ＲＡ２２は、水素原子であり、
環Ａ３は、Ｃ３−５シクロアルカン、部分的に飽和された９員の縮環の炭化水素芳香環、又は酸素原子を含む６員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
ＲＡ３１は、水素原子であり、
ＲＡ３２は、水素原子である。
【０１３２】
さらに好ましいＷは、メタンジイル、プロパン−１，３−ジイル、又は下記式［III−１］〜［III−３］で表される構造
【０１３３】
【化５８】
2021020429.tif 000060
であり、
ここで、
該メタンジイルは、メチル、ｎ−ブチル、ハロエチル、ベンジル、フェネチル、及びピリジルメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
環Ａ１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ジヒドロインデン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
ここで、
該テトラヒドロチオピランの中の硫黄原子は、２個のオキソで置換されてもよく、
該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンの中の窒素原子は、１個のメチルカルボニルで置換されてもよく、
また、
ＲＡ１１は、水素原子、ヒドロキシ、フッ素原子、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、又はモルホリニルであり、
ＲＡ１２は、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってシクロブタンを形成してもよく、
環Ａ２は、シクロプロパン又はテトラヒドロピランであり、
ここで、
ＲＡ２１は、水素原子であり、
ＲＡ２２は、水素原子であり、
環Ａ３は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、ジヒドロインデン、又はテトラヒドロピランであり、
ここで、
ＲＡ３１は、水素原子であり、
ＲＡ３２は、水素原子である。
【０１３４】
Ｒ１は、水素原子である。
【０１３５】
Ｒ２は、Ｃ６−１０アルキル、又は下記式［IV−１］若しくは［IV−２］で表される基
【０１３６】
【化５９】
2021020429.tif 000061
であり、
ここで、
環Ｂ１は、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、又は窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｌ１は、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）、式［Ｖ−６］：−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−で表される構造、又は下記式［Ｖ−１］で表される構造
【０１３７】
【化６０】
2021020429.tif 000062
であり、
ここで、
ｎ１１は、０〜３の整数であり、
ｎ１２は、０〜５の整数であり、
ｎ１３は、０〜３の整数であり、
また、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１１）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１は、Ｃ１−３アルキルであり、
環Ｂ２は、部分的に飽和された９〜１０員の縮環のアリール、又は部分的に飽和された窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロアリールであり、
ＲＢ１及びＲＢ２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｌ２は、Ｃ１−２アルカンジイル（該Ｃ１−２アルカンジイルは、１〜４個のフッ素原子で置換されてもよい。）である。
【０１３８】
より好ましいＲ２は、Ｃ７−８アルキル又は下記式［IV−１］若しくは［IV−２］で表される基
【０１３９】
【化６１】
2021020429.tif 000063
であり、
ここで、
環Ｂ１は、Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又は窒素原子を含む６員のヘテロアリールであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１アルキル、又はＣ１アルコキシであり、
Ｌ１は、Ｃ３−５アルカンジイル（該Ｃ３−５アルカンジイルは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよい。）、式［Ｖ−６］：−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−で表される構造、又は下記式［Ｖ−１］で表される構造
【０１４０】
【化６２】
2021020429.tif 000064
であり、
ここで、
ｎ１は、０〜１の整数であり、
ｎ２は、１であり、
ｎ３は、０〜１の整数であり、
また、
Ｃ３−５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１）−で置き換わってもよく、
ＲＬ１は、Ｃ１アルキルであり、
環Ｂ２は、部分的に飽和された９員の縮環のアリール、又は部分的に飽和された窒素原子を含む９員の縮環のヘテロアリールであり、
ＲＢ１及びＲＢ２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、Ｃ２アルカンジイルである。
【０１４１】
さらに好ましいＲ２は、イソヘプチル、イソオクチル、又は下記式［IV−１］若しくは［IV−２］で表される基
【０１４２】
【化６３】
2021020429.tif 000065
であり、
ここで、
環Ｂ１は、シクロヘキシル、フェニル、又はピリジルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメトキシでありＬ１は、下記式［Ｖ−３］〜［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］〜［Ｖ−１９］で表される構造
【０１４３】
【化６４】
2021020429.tif 000066
【０１４４】
【化６５】
2021020429.tif 000067
のいずれかであり、
ここで、
ｎ４は、３〜５の整数であり、
ｎ１２’は、１であり、
ｎ１２”は、１であり、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニル、又はイソインドリニルであり、
ＲＢ１及びＲＢ２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【０１４５】
【化６６】
2021020429.tif 000068
であり、
ここで、
ｎ５は、２
である。
【０１４６】
Ｒ３は、水素原子又はＣ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
より好ましいＲ３は、水素原子又はＣ１−２アルキル（該Ｃ１−２アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
さらに好ましいＲ３は、水素原子、メチル（該メチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又はエチルである。
【０１４７】
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０１４８】
【化６７】
2021020429.tif 000069
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニル、窒素原子を含む６員のヘテロアリール、又は９〜１０員の縮環のヘテロアリールであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、及びモノＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、
該窒素原子を含む６員のヘテロアリールは、１個のＣ１−６アルコキシで置換され、さらに、
シアノ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該９〜１０員の縮環のヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。
より好ましいＲ４は、下記式［VI］で表される基
【０１４９】
【化６８】
2021020429.tif 000070
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニル、窒素原子を含む６員のヘテロアリール、又は９〜１０員の縮環のヘテロアリールであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ２アルキル（該ハロＣ２アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ３シクロアルキル（該Ｃ３シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ２アルコキシ、Ｃ３シクロアルコキシ、Ｃ１アルキルスルフィニル、Ｃ１アルキルスルホニル、モノＣ２アルキルアミノ、ジＣ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルボニル、ハロＣ１アルキルカルボニル、Ｃ１アルコキシカルボニル、及びモノＣ１アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよく、
該窒素原子を含む６員のヘテロアリールは、１個のＣ１−２アルコキシで置換され、さらに、
シアノ及びＣ１−２アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該９〜１０員の縮環のヘテロアリールは、Ｃ２−３アルキル又はＣ２アルコキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。
さらに好ましいＲ４は、下記式［VI］で表される基
【０１５０】
【化６９】
2021020429.tif 000071
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロインドリルであり、
該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルカルボニル、及びエチルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルバモイル、シアノ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（該メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロエチル（該ハロエチルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、エテニル、イソプロペニル、シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ハロエトキシ、シクロプロポキシ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、エチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ハロメチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びメチルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよく、
該ピリジル、ピリミジニルは、１個のメトキシ又はエトキシで置換され、さらに、
シアノ及びエトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
該ピリミジニルは、１個のメトキシで置換され、さらに、１個のメトキシで置換されてもよく、
該インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾロピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、又はジヒドロインドリルは、エチル、ｎ−プロピル、又はエトキシからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。
【０１５１】
また、Ｒ３及びＲ４が、それらが隣接する炭素原子と一緒になって縮環を形成するとき、
好ましい縮環は、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環（該部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）又は部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環（該部分的に飽和された酸素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロ芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
より好ましい縮環は、部分的に飽和された９員の縮環の炭化水素芳香環（該部分的に飽和された９員の縮環の炭化水素芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）又は部分的に飽和された酸素原子を含む９員の縮環のヘテロ芳香環（該部分的に飽和された酸素原子を含む９員の縮環のヘテロ芳香環は、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）であり、
さらに好ましい縮環は、ジヒドロインデン（該ジヒドロインデンは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）又はジヒドロベンゾフラン（該ジヒドロベンゾフランは、１〜２個のハロゲン原子で置換されてもよい。）
である。
【０１５２】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｂ）である。
態様（Ｂ）：
前述の式［Ｉ］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ］で表される化合物が、下記式［Ｉ−１］で表される化合物
【０１５３】
【化７０】
2021020429.tif 000072
であって、
ここで、
Ｒ２は、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【０１５４】
【化７１】
2021020429.tif 000073
である。
この態様において、
Ｘは、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、又はテトラゾリルであり、
ひとつのより好ましいＸは、カルボキシ又はテトラゾリルであり、
このとき、ひとつのさらに好ましいＸは、カルボキシであり、
このとき、他のさらに好ましいＸは、テトラゾリルであり、
他のより好ましいＸは、Ｃ１−４アルコキシカルボニルであり、
このとき、ひとつのさらに好ましいＸは、Ｃ１アルコキシカルボニルであり、
このとき、他のさらに好ましいＸは、Ｃ２アルコキシカルボニルであり、
このとき、他のさらに好ましいＸは、Ｃ４アルコキシカルボニルである。
【０１５５】
Ｗは、メタンジイル又は下記式［III-１］で表される構造
【０１５６】
【化７２】
2021020429.tif 000074
であり、
ここで、
該メタンジイルは、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルＣ１−３アルキル、及びピリジルＣ１−３アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式［III-１］で表される構造中、
好ましい環Ａ１は、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
好ましいＲＡ１１は、水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）であり、
好ましいＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンを形成してもよい。
【０１５７】
より好ましいＷは、メタンジイル又は下記式［III-１］で表される構造
【０１５８】
【化７３】
2021020429.tif 000075
であり、
ここで、
該メタンジイルは、Ｃ１−４アルキル（該Ｃ１−４アルキルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ２アルキル、フェニルＣ１−２アルキル、及びピリジルＣ１アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式［III-１］で表される構造中、
好ましい環Ａ１は、Ｃ３−７シクロアルカン、部分的に飽和された９員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む６員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロ環であり、
ここで、
該硫黄原子を含む６員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、Ｃ１アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
好ましいＲＡ１１は、
水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン原子、Ｃ１アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、又は窒素原子を含む５〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む５〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１アルキルで置換されてもよい。）であり、
好ましいＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってＣ４シクロアルカンを形成してもよい。
【０１５９】
さらに好ましいＷは、メタンジイル又は下記式［III-１］で表される構造
【０１６０】
【化７４】
2021020429.tif 000076
であり、
ここで、
該メタンジイルは、メチル（該メチルは、ヒドロキシ及びカルボキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、エチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ハロエチル、ベンジル、フェネチル、及びピリジルメチルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該メタンジイルが１個のメチルで置換されている場合は、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式［III-１］で表される構造中、
好ましい環Ａ１は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ジヒドロインデン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンであり、
ここで、
該テトラヒドロチオピランの中の硫黄原子は、２個のオキソで置換されてもよく、
また、
該アゼチジン、ピロリジン、及びピペリジンの中の窒素原子は、１個のメチルカルボニルで置換されてもよく、
好ましいＲＡ１１は、
水素原子、ヒドロキシ、カルボキシ、フッ素原子、メチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ピロリジニル、モルホリニル、又はピペラジニル（該ピペラジニルは、１個のメチルで置換されてもよい。）であり、
好ましいＲＡ１２は、水素原子、フッ素原子、又はメチルであり、
また、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、一緒になってオキソを形成してもよく、
さらに、
ＲＡ１１及びＲＡ１２は、それぞれ隣接する環の中の炭素原子と一緒になってシクロブタンを形成してもよい。
【０１６１】
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシであり、
Ｌ１は、Ｃ３−８アルカンジイル（該Ｃ３−８アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
また、
Ｃ３−８アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよい。
環Ｂ２は、部分的に飽和された９〜１０員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロアリールであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、Ｃ１−２アルカンジイル（該Ｃ１−２アルカンジイルは、１〜４個のフッ素原子で置換されてもよい。）である。
【０１６２】
より好ましい環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１アルキル、又はＣ１アルコキシであり、
Ｌ１は、Ｃ３−６アルカンジイル（該Ｃ３−６アルカンジイルは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
また、
Ｃ３−６アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよい。
より好ましい環Ｂ２は、部分的に飽和された９員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む９員の縮環のヘテロアリールであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、Ｃ１−２アルカンジイルである。
【０１６３】
さらに好ましい環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、独立して、水素原子、フッ素原子、メチル、又はメトキシであり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−３］〜［Ｖ−５］、［Ｖ−７］〜［Ｖ−８］、［Ｖ−１１］〜［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］〜［Ｖ−１６］で表される構造
【０１６４】
【化７５】
2021020429.tif 000077
【０１６５】
【化７６】
2021020429.tif 000078
のいずれかであり、
ここで、
ｎ４は、３〜５の整数である。
さらに好ましい環Ｂ２は、ジヒドロインデニル、インドリル、又はイソインドリニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【０１６６】
【化７７】
2021020429.tif 000079
であり、
ここで、
ｎ５は、１〜２の整数である。
【０１６７】
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）であり、
より好ましいＲ３は、メチル（該メチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）又はエチルであり、
さらに好ましいＲ３は、メチルであり
特に好ましいＲ３は、下記式［VII］で表される立体配置
【０１６８】
【化７８】
2021020429.tif 000080
を有するメチルである。
【０１６９】
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０１７０】
【化７９】
2021020429.tif 000081
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニルであり、
ここで、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル（該ハロＣ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル（該Ｃ３−８シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、モノＣ１−６アルキルアミノ、ジＣ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ハロＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、モノＣ１−６アルキルアミノカルボニル、及びジＣ１−６アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよい。
【０１７１】
より好ましいＲ４は、下記式［VI］で表される基
【０１７２】
【化８０】
2021020429.tif 000082
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニルであり、
ここで、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、及びＣ１−２アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシ及びＣ１アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、ハロＣ１−２アルキル（該ハロＣ１−２アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ３シクロアルキル（該Ｃ３シクロアルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−３アルコキシ、ハロＣ２アルコキシ、Ｃ３シクロアルコキシ、Ｃ１アルキルスルフィニル、Ｃ１アルキルスルホニル、モノＣ２アルキルアミノ、ジＣ２アルキルアミノ、Ｃ１−２アルキルカルボニル、ハロＣ１アルキルカルボニル、Ｃ１アルコキシカルボニル、及びモノＣ１アルキルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよい。
【０１７３】
さらに好ましいＲ４は、下記式［VI］で表される基
【０１７４】
【化８１】
2021020429.tif 000083
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニルであり、
ここで、
該フェニルは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルカルボニル、及びエチルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル（該メチルは、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル（該エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロメチル、ハロエチル（該ハロエチルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、エテニル、イソプロペニル、シクロプロピル（該シクロプロピルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ハロエトキシ、シクロプロポキシ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、モノエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ハロメチルカルボニル、メトキシカルボニル、及びメチルアミノカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよい。
【０１７５】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｃ）である。
態様（Ｃ）：
【０１７６】
本態様（Ｃ）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が下記式［Ｉ−２］で表される化合物
【０１７７】
【化８２】
2021020429.tif 000084
であって、
ここで、
Ｒ２は、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【０１７８】
【化８３】
2021020429.tif 000085
であり；
ここで、
Ｗ、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、Ｌ１、環Ｂ２、ＲＢ２１、ＲＢ２２、Ｌ２、及びＲ４は、前述の通りである。
【０１７９】
本態様（Ｃ）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−２］において、
Ｗは、メタンジイル又は前記式［III-１］で表される構造
【０１８０】
【化８４】
2021020429.tif 000086
であって、
ここで、
該メタンジイルは、１個のメチルで置換されてもよく、
そして、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、Ｃ３−４シクロアルカン又は酸素原子を含む４〜５員の飽和のヘテロ環であり、
ＲＡ１１は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ１アルキル、又はＣ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり；
【０１８１】
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同時に、水素原子であり、
Ｌ１は、Ｃ３−５アルカンジイル（該Ｃ３−５アルカンジイルは、１〜２個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
ここで、
Ｃ３−５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよく、
環Ｂ２は、部分的に飽和された９員の縮環のアリールであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同時に、水素原子であり；
Ｌ２は、Ｃ２アルカンジイルであり；
【０１８２】
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０１８３】
【化８５】
2021020429.tif 000087
であって、
ここで、
環Ｃが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ２アルケニル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、モノＣ２アルキルアミノ、及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよい。
【０１８４】
本態様（Ｃ）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−２］において、
Ｗは、下記式［III−４］〜［III−１７］で表される構造
【０１８５】
【化８６】
2021020429.tif 000088
のいずれかであり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−８］、［Ｖ−１２］、［Ｖ−１４］、又は［Ｖ−１５］で表される構造
【０１８６】
【化８７】
2021020429.tif 000089
であり、
ここで、
ｎ４は、３〜４の整数であり、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【０１８７】
【化８８】
2021020429.tif 000090
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ４は、下記式［VI−１］〜［VI−２１］で表される基
【０１８８】
【化８９】
2021020429.tif 000091
【０１８９】
【化９０】
2021020429.tif 000092
【０１９０】
【化９１】
2021020429.tif 000093
のいずれかである。
【０１９１】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｄ）である。
態様（Ｄ）：
【０１９２】
本態様（Ｄ）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−３］で表される化合物
【０１９３】
【化９２】
2021020429.tif 000094
であって、
ここで、
Ｒ２は、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【０１９４】
【化９３】
2021020429.tif 000095
であり；
ここで、
Ｗ、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、Ｌ１、環Ｂ２、ＲＢ２１、ＲＢ２２、Ｌ２、及びＲ４は、前述の通りである。
【０１９５】
本態様（Ｄ）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−３］において、
Ｗは、メタンジイル又は前記式［III-１］で表される構造
【０１９６】
【化９４】
2021020429.tif 000096
であって、
ここで、
該メタンジイルは、１個のメチルで置換されてもよく、
そして、さらに、１個のメチルで置換されてもよく、
また、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、Ｃ３−４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１アルキル、又はＣ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、水素原子、ハロゲン原子、又はメチルであり；
【０１９７】
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同時に、水素原子であり、
Ｌ１は、Ｃ４−５アルカンジイル（該Ｃ４−５アルカンジイルは、２個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
また、
Ｃ４−５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよく、
環Ｂ２は、部分的に飽和された９員の縮環のアリールであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同時に、水素原子であり、
Ｌ２は、Ｃ２アルカンジイルであり；
【０１９８】
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０１９９】
【化９５】
2021020429.tif 000097
であって、
ここで、
環Ｃが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−２アルコキシ、モノＣ２アルキルアミノ、及びＣ１アルキルカルボニル、からなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜４個の基で置換されてもよい。
【０２００】
本態様（Ｄ）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−３］において、
Ｗは、下記式［III−４］〜［III−１１］、［III−１３］〜［III−１４］、又は［III−１８］〜［III−１９］で表される構造
【０２０１】
【化９６】
2021020429.tif 000098
であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−８］、又は［Ｖ−１４］で表される構造
【０２０２】
【化９７】
2021020429.tif 000099
であり、
ここで、
ｎ４が、４であり、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同時に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【０２０３】
【化９８】
2021020429.tif 000100
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ４は、下記式［VI−２］、［VI−３］、［VI−８］、［VI−１０］〜［VI−１２］、［VI−１６］、［VI−１９］、又は［VI−２１］で表される基
【０２０４】
【化９９】
2021020429.tif 000101
【０２０５】
【化１００】
2021020429.tif 000102
のいずれかである。
【０２０６】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｅ）である。
態様（Ｅ）：
【０２０７】
本態様（Ｅ）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−４］で表される化合物
【０２０８】
【化１０１】
2021020429.tif 000103
であって、
ここで、
Ｒ４は、下記式［VI−２２］で表される基
【０２０９】
【化１０２】
2021020429.tif 000104
であり、
該式［VI−２２］で表される基は、１〜２個のＣ１−６アルコキシで置換されており；
好ましいＷ、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、及びＬ１は、前述の通りである。
【０２１０】
本態様（Ｅ）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−４］において、
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０２１１】
【化１０３】
2021020429.tif 000105
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、Ｃ４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、Ｃ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、水素原子であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、Ｃ５アルカンジイルであり、
該Ｃ５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよく；
Ｒ４は、前記式［VI−２２］で表される基
【０２１２】
【化１０４】
2021020429.tif 000106
であって、
ここで、
該式［VI−２２］で表される基は、２個のＣ２アルコキシで置換されている。
【０２１３】
本態様（Ｅ）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−４］において、
Ｗは、下記式［III−８］〜［III−１１］で表される構造
【０２１４】
【化１０５】
2021020429.tif 000107
であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−１４］で表される構造
【０２１５】
【化１０６】
2021020429.tif 000108
であり；
Ｒ４は、下記式［VI−６］で表される基
【０２１６】
【化１０７】
2021020429.tif 000109
である。
【０２１７】
そして、本態様（Ｅ）において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−４］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である：
【０２１８】
【化１０８】
2021020429.tif 000110
【０２１９】
また、本態様（Ｅ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−４］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２２０】
【化１０９】
2021020429.tif 000111
【０２２１】
また、本態様（Ｅ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−４］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２２２】
【化１１０】
2021020429.tif 000112
【０２２３】
また、本態様（Ｅ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−４］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２２４】
【化１１１】
2021020429.tif 000113
【０２２５】
また、本態様（Ｅ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−４］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２２６】
【化１１２】
2021020429.tif 000114
【０２２７】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｆ）である。
態様（Ｆ）：
【０２２８】
本態様（Ｆ）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−５］で表される化合物
【０２２９】
【化１１３】
2021020429.tif 000115
であって、
ここで、
Ｗ、Ｌ２、及びＲ４は、前述の通りである。
【０２３０】
本態様（Ｆ）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−５］において、
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０２３１】
【化１１４】
2021020429.tif 000116
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、Ｃ４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、Ｃ１アルコキシであり、
ＲＡ１２は、水素原子であり；
Ｌ２は、Ｃ２アルカンジイルであり；
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０２３２】
【化１１５】
2021020429.tif 000117
であって、
ここで、
環Ｃが、フェニルであり、
該フェニルは、Ｃ２アルコキシ及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる３個の基で置換され、さらに、
１個のＣ１アルキルで置換されてもよい。
【０２３３】
本態様（Ｆ）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−５］において、
Ｗは、下記式［III−８］又は［III−９］で表される構造
【０２３４】
【化１１６】
2021020429.tif 000118
であり；
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【０２３５】
【化１１７】
2021020429.tif 000119
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ４は、下記式［VI−１０］又は［VI−１２］で表される基
【０２３６】
【化１１８】
2021020429.tif 000120
である。
【０２３７】
そして、本態様（Ｆ）において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−５］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である：
【０２３８】
【化１１９】
2021020429.tif 000121
【０２３９】
また、本態様（Ｆ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−５］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２４０】
【化１２０】
2021020429.tif 000122
【０２４１】
また、本態様（Ｆ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−５］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２４２】
【化１２１】
2021020429.tif 000123
【０２４３】
また、本態様（Ｆ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−５］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２４４】
【化１２２】
2021020429.tif 000124
【０２４５】
また、本態様（Ｆ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−５］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２４６】
【化１２３】
2021020429.tif 000125
【０２４７】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｆ−２）である。
態様（Ｆ−２）：
【０２４８】
本態様（Ｆ−２）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−５−２］で表される化合物
【０２４９】
【化１２４】
2021020429.tif 000126
であって、
ここで、
Ｒ４は、下記式［VI−２６］で表される基
【０２５０】
【化１２５】
2021020429.tif 000127
であり、
該式［VI−２６］で表される基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、及びＣ１−６アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく；
Ｗは、前述の通りである。
【０２５１】
本態様（Ｆ−２）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−５−２］において、
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０２５２】
【化１２６】
2021020429.tif 000128
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、Ｃ４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、Ｃ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、水素原子であり；
Ｒ４は、前記式［VI−２６］で表される基
【０２５３】
【化１２７】
2021020429.tif 000129
であって、
ここで、
該式［VI−２６］で表される基は、Ｃ１アルキル、Ｃ３シクロアルキル、及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子及びＣ１アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。
【０２５４】
本態様（Ｆ−２）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−５−２］において、
Ｗは、下記式［III−８］又は［III−１０］で表される構造
【０２５５】
【化１２８】
2021020429.tif 000130
であり；
Ｒ４は、下記式［VI−２］、［VI−６］、［VI−１０］〜［VI−１２］、［VI−２７］、又は［VI−２８］で表される基
【０２５６】
【化１２９】
2021020429.tif 000131
である。
【０２５７】
そして、本態様（Ｆ−２）において、特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−５−２］で表される化合物が、以下である場合である：
【０２５８】
【化１３０】
2021020429.tif 000132
【０２５９】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｇ）である。
態様（Ｇ）：
【０２６０】
本態様（Ｇ）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−６］で表される化合物
【０２６１】
【化１３１】
2021020429.tif 000133
であって、
ここで、
Ｒ４は、下記式［VI−２３］で表される基
【０２６２】
【化１３２】
2021020429.tif 000134
であり、
該式［VI−２３］で表される基は、１個のＣ１−６アルキルカルボニルで置換され、さらに、
１個のハロゲン原子で置換されてもよく；
Ｗ、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、及びＬ１は、前述の通りである。
【０２６３】
本態様（Ｇ）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−６］において、
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０２６４】
【化１３３】
2021020429.tif 000135
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、Ｃ４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、Ｃ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、水素原子であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、Ｃ４−５アルカンジイルであり、
該Ｃ４−５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよく；
Ｒ４は、前記式［VI−２３］で表される基
【０２６５】
【化１３４】
2021020429.tif 000136
であって、
ここで、
該式［VI−２３］で表される基は、１個のＣ１アルキルカルボニルで置換され、さらに、
１個のハロゲン原子で置換されてもよい。
【０２６６】
本態様（Ｇ）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−６］において、
Ｗは、下記式［III−８］又は［III−１０］で表される構造
【０２６７】
【化１３５】
2021020429.tif 000137
であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−１２］又は［Ｖ−１４］で表される構造
【０２６８】
【化１３６】
2021020429.tif 000138
であり；
Ｒ４は、下記式［VI−２４］又は［VI−２５］で表される基
【０２６９】
【化１３７】
2021020429.tif 000139
である。
【０２７０】
そして、本態様（Ｇ）において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である：
【０２７１】
【化１３８】
2021020429.tif 000140
【０２７２】
【化１３９】
2021020429.tif 000141
【０２７３】
また、本態様（Ｇ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２７４】
【化１４０】
2021020429.tif 000142
【０２７５】
また、本態様（Ｇ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２７６】
【化１４１】
2021020429.tif 000143
【０２７７】
また、本態様（Ｇ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２７８】
【化１４２】
2021020429.tif 000144
【０２７９】
また、本態様（Ｇ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２８０】
【化１４３】
2021020429.tif 000145
【０２８１】
また、本態様（Ｇ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２８２】
【化１４４】
2021020429.tif 000146
【０２８３】
また、本態様（Ｇ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２８４】
【化１４５】
2021020429.tif 000147
【０２８５】
また、本態様（Ｇ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２８６】
【化１４６】
2021020429.tif 000148
【０２８７】
また、本態様（Ｇ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６］で表される化合物が、以下の場合である：
【０２８８】
【化１４７】
2021020429.tif 000149
【０２８９】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｇ−２）である。
態様（Ｇ−２）：
【０２９０】
本態様（Ｇ−２）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−６−２］で表される化合物
【０２９１】
【化１４８】
2021020429.tif 000150
であって、
ここで、
Ｒ４は、下記式［VI−２９］で表される基
【０２９２】
【化１４９】
2021020429.tif 000151
であり、
該式［VI−２９］で表される基は、ハロゲン原子及びＣ１−６アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されていて；
Ｗは、前述の通りである。
【０２９３】
本態様（Ｇ−２）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−６−２］において、
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０２９４】
【化１５０】
2021020429.tif 000152
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、Ｃ４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、水素原子又はハロゲン原子であり；
Ｒ４は、前記式［VI−２９］で表される基
【０２９５】
【化１５１】
2021020429.tif 000153
であって、
ここで、
該式［VI−２９］で表される基は、ハロゲン原子及びＣ１アルキルからなる群から選ばれる１個の基で置換されている。
【０２９６】
本態様（Ｇ−２）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−６−２］において、
Ｗは、下記式［III−６］、［III−８］〜［III−１１］、又は［III−１３］で表される構造
【０２９７】
【化１５２】
2021020429.tif 000154
であり；
Ｒ４は、下記式［VI−３０］又は［VI−３１］で表される基
【０２９８】
【化１５３】
2021020429.tif 000155
である。
【０２９９】
そして、本態様（Ｇ−２）において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である：
【０３００】
【化１５４】
2021020429.tif 000156
【０３０１】
【化１５５】
2021020429.tif 000157
【０３０２】
また、本態様（Ｇ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３０３】
【化１５６】
2021020429.tif 000158
【０３０４】
また、本態様（Ｇ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３０５】
【化１５７】
2021020429.tif 000159
【０３０６】
また、本態様（Ｇ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３０７】
【化１５８】
2021020429.tif 000160
【０３０８】
また、本態様（Ｇ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３０９】
【化１５９】
2021020429.tif 000161
【０３１０】
また、本態様（Ｇ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３１１】
【化１６０】
2021020429.tif 000162
【０３１２】
また、本態様（Ｇ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３１３】
【化１６１】
2021020429.tif 000163
【０３１４】
また、本態様（Ｇ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３１５】
【化１６２】
2021020429.tif 000164
【０３１６】
また、本態様（Ｇ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−６−２］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３１７】
【化１６３】
2021020429.tif 000165
【０３１８】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｈ）である。
態様（Ｈ）：
【０３１９】
本態様（Ｈ）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−７］で表される化合物
【０３２０】
【化１６４】
2021020429.tif 000166
であって、
ここで、
Ｒ２は、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【０３２１】
【化１６５】
2021020429.tif 000167
であり；
Ｘ、Ｗ、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、Ｌ１、環Ｂ２、ＲＢ２１、ＲＢ２２、Ｌ２、及びＲ４は、前述の通りである。
【０３２２】
本態様（Ｈ）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−７］において、
Ｘは、カルボキシ又はテトラゾリルであり；
【０３２３】
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０３２４】
【化１６６】
2021020429.tif 000168
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、
Ｃ３−４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、
水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、
水素原子又はハロゲン原子であり；
【０３２５】
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、Ｃ４−５アルカンジイル（該Ｃ４−５アルカンジイルは、２個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
また、
Ｃ４−５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよく、
環Ｂ２は、部分的に飽和された９員の縮環のアリールであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、Ｃ２アルカンジイルであり；
【０３２６】
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０３２７】
【化１６７】
2021020429.tif 000169
であって、
ここで、
環Ｃが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。
【０３２８】
本態様（Ｈ）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−７］において、
Ｘは、カルボキシ又はテトラゾリルであり；
Ｗは、下記式［III−５］、［III−８］〜［III−１１］、又は［III−１３］で表される構造
【０３２９】
【化１６８】
2021020429.tif 000170
であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−１２］、又は［Ｖ−１４］で表される構造
【０３３０】
【化１６９】
2021020429.tif 000171
であり、
ここで、
ｎ４は、４の整数であり、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【０３３１】
【化１７０】
2021020429.tif 000172
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ４は、下記式［VI−２］、［VI−７］、［VI−８］、［VI−１０］、［VI−１１］、又は［VI−１２］で表される基
【０３３２】
【化１７１】
2021020429.tif 000173
である。
【０３３３】
そして、本態様（Ｈ）において、
ひとつの特に好ましい態様は、前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、
以下のいずれかである場合である：
【０３３４】
【化１７２】
2021020429.tif 000174
【０３３５】
【化１７３】
2021020429.tif 000175
【０３３６】
【化１７４】
2021020429.tif 000176
【０３３７】
【化１７５】
2021020429.tif 000177
【０３３８】
【化１７６】
2021020429.tif 000178
【０３３９】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３４０】
【化１７７】
2021020429.tif 000179
【０３４１】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３４２】
【化１７８】
2021020429.tif 000180
【０３４３】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３４４】
【化１７９】
2021020429.tif 000181
【０３４５】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３４６】
【化１８０】
2021020429.tif 000182
【０３４７】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３４８】
【化１８１】
2021020429.tif 000183
【０３４９】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３５０】
【化１８２】
2021020429.tif 000184
【０３５１】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３５２】
【化１８３】
2021020429.tif 000185
【０３５３】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３５４】
【化１８４】
2021020429.tif 000186
【０３５５】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３５６】
【化１８５】
2021020429.tif 000187
【０３５７】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３５８】
【化１８６】
2021020429.tif 000188
【０３５９】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３６０】
【化１８７】
2021020429.tif 000189
【０３６１】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３６２】
【化１８８】
2021020429.tif 000190
【０３６３】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３６４】
【化１８９】
2021020429.tif 000191
【０３６５】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３６６】
【化１９０】
2021020429.tif 000192
【０３６７】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３６８】
【化１９１】
2021020429.tif 000193
【０３６９】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３７０】
【化１９２】
2021020429.tif 000194
【０３７１】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３７２】
【化１９３】
2021020429.tif 000195
【０３７３】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３７４】
【化１９４】
2021020429.tif 000196
【０３７５】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３７６】
【化１９５】
2021020429.tif 000197
【０３７７】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３７８】
【化１９６】
2021020429.tif 000198
【０３７９】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３８０】
【化１９７】
2021020429.tif 000199
【０３８１】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３８２】
【化１９８】
2021020429.tif 000200
【０３８３】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３８４】
【化１９９】
2021020429.tif 000201
【０３８５】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３８６】
【化２００】
2021020429.tif 000202
【０３８７】
また、本態様（Ｈ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０３８８】
【化２０１】
2021020429.tif 000203
【０３８９】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｈ−２）である。
態様（Ｈ−２）：
【０３９０】
本態様（Ｈ−２）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−７］で表される化合物
【０３９１】
【化２０２】
2021020429.tif 000204
であって、
ここで、
Ｒ２は、下記式［IV−１］で表される基
【０３９２】
【化２０３】
2021020429.tif 000205
であり、
Ｘ、Ｗ、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、Ｌ１、及びＲ４は、前述の通りである。
【０３９３】
本態様（Ｈ−２）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−７］において、
Ｘは、カルボキシであり；
【０３９４】
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０３９５】
【化２０４】
2021020429.tif 000206
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、
Ｃ３−４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、
水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、
水素原子又はハロゲン原子であり；
【０３９６】
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、Ｃ４−５アルカンジイルであり、
また、
Ｃ４−５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよく、
【０３９７】
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０３９８】
【化２０５】
2021020429.tif 000207
であって、
ここで、
環Ｃが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子、Ｃ１アルキル、Ｃ３シクロアルキル、Ｃ１−２アルコキシ、及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。
【０３９９】
本態様（Ｈ−２）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−７］において、
Ｘは、カルボキシであり；
Ｗは、下記式［III−５］、［III−６］、［III−８］〜［III−１１］、又は［III−１３］で表される構造
【０４００】
【化２０６】
2021020429.tif 000208
であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−１２］又は［Ｖ−１４］で表される構造
【０４０１】
【化２０７】
2021020429.tif 000209
であり、
Ｒ４は、下記式［VI−２］、［VI−６］、［VI−１２］、［VI−２５］、［VI−２７］、［VI−２８］、［VI−３０］、又は［VI−３１］で表される基
【０４０２】
【化２０８】
2021020429.tif 000210
である。
【０４０３】
そして、本態様（Ｈ−２）において、
ひとつの特に好ましい態様は、前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、
以下のいずれかである場合である：
【０４０４】
【化２０９】
2021020429.tif 000211
【０４０５】
【化２１０】
2021020429.tif 000212
【０４０６】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４０７】
【化２１１】
2021020429.tif 000213
【０４０８】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４０９】
【化２１２】
2021020429.tif 000214
【０４１０】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４１１】
【化２１３】
2021020429.tif 000215
【０４１２】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４１３】
【化２１４】
2021020429.tif 000216
【０４１４】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４１５】
【化２１５】
2021020429.tif 000217
【０４１６】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４１７】
【化２１６】
2021020429.tif 000218
【０４１８】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４１９】
【化２１７】
2021020429.tif 000219
【０４２０】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４２１】
【化２１８】
2021020429.tif 000220
【０４２２】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４２３】
【化２１９】
2021020429.tif 000221
【０４２４】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４２５】
【化２２０】
2021020429.tif 000222
【０４２６】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４２７】
【化２２１】
2021020429.tif 000223
【０４２８】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４２９】
【化２２２】
2021020429.tif 000224
【０４３０】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４３１】
【化２２３】
2021020429.tif 000225
【０４３２】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４３３】
【化２２４】
2021020429.tif 000226
【０４３４】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４３５】
【化２２５】
2021020429.tif 000227
【０４３６】
【０４３７】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４３８】
【化２２６】
2021020429.tif 000228
【０４３９】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４４０】
【化２２７】
2021020429.tif 000229
【０４４１】
また、本態様（Ｈ−２）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４４２】
【化２２８】
2021020429.tif 000230
【０４４３】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｈ−３）である。
態様（Ｈ−３）：
【０４４４】
本態様（Ｈ−３）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−１］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ−１］で表される化合物が、下記式［Ｉ−７］で表される化合物
【０４４５】
【化２２９】
2021020429.tif 000231
であって、
ここで、
Ｒ２は、下記式［IV−１］又は［IV−２］で表される基
【０４４６】
【化２３０】
2021020429.tif 000232
であり；
Ｘ、Ｗ、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、Ｌ１、環Ｂ２、ＲＢ２１、ＲＢ２２、Ｌ２、及びＲ４は、前述の通りである。
【０４４７】
本態様（Ｈ−３）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−７］において、
Ｘは、カルボキシ又はテトラゾリルであり；
【０４４８】
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０４４９】
【化２３１】
2021020429.tif 000233
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、
Ｃ３−４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、
水素原子、ハロゲン原子、又はＣ１−２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、
水素原子又はハロゲン原子であり；
【０４５０】
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、Ｃ４−５アルカンジイル（該Ｃ４−５アルカンジイルは、２個のフッ素原子で置換されてもよい。）であり、
また、
Ｃ４−５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよく、
環Ｂ２は、部分的に飽和された９員の縮環のアリールであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、Ｃ２アルカンジイルであり；
【０４５１】
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０４５２】
【化２３２】
2021020429.tif 000234
であって、
ここで、
環Ｃが、フェニルであり、
該フェニルは、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換され、さらに、
ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル（該Ｃ１−３アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる１〜３個の基で置換されてもよい。
【０４５３】
本態様（Ｈ−３）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−７］において、
さらに好ましいＸは、カルボキシ又はテトラゾリルであり；
Ｗは、下記式［III−５］、［III−６］、［III−８］〜［III−１１］、又は［III−１３］で表される構造
【０４５４】
【化２３３】
2021020429.tif 000235
であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−３］、［Ｖ−１２］、又は［Ｖ−１４］で表される構造
【０４５５】
【化２３４】
2021020429.tif 000236
であり、
ここで、
ｎ４は、４の整数であり、
環Ｂ２は、ジヒドロインデニルであり、
ＲＢ２１及びＲＢ２２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ２は、下記式［Ｖ−２０］で表される構造
【０４５６】
【化２３５】
2021020429.tif 000237
であり、
ここで、
ｎ５は、２であり；
Ｒ４は、下記式［VI−２］、［VI−６］、［VI−７］、［VI−８］、［VI−１０］、［VI−１１］、［VI−１２］、［VI−２５］、［VI−２７］、［VI−２８］、［VI−３０］、又は、又は［VI−３１］で表される基
【０４５７】
【化２３６】
2021020429.tif 000238
である。
【０４５８】
そして、本態様（Ｈ−３）において、
ひとつの特に好ましい態様は、前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、
以下のいずれかである場合である：
【０４５９】
【化２３７】
2021020429.tif 000239
【０４６０】
【化２３８】
2021020429.tif 000240
【０４６１】
【化２３９】
2021020429.tif 000241
【０４６２】
【化２４０】
2021020429.tif 000242
【０４６３】
【化２４１】
2021020429.tif 000243
【０４６４】
【化２４２】
2021020429.tif 000244
【０４６５】
【化２４３】
2021020429.tif 000245
【０４６６】
【化２４４】
2021020429.tif 000246
【０４６７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４６８】
【化２４５】
2021020429.tif 000247
【０４６９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４７０】
【化２４６】
2021020429.tif 000248
【０４７１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４７２】
【化２４７】
2021020429.tif 000249
【０４７３】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４７４】
【化２４８】
2021020429.tif 000250
【０４７５】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４７６】
【化２４９】
2021020429.tif 000251
【０４７７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４７８】
【化２５０】
2021020429.tif 000252
【０４７９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４８０】
【化２５１】
2021020429.tif 000253
【０４８１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４８２】
【化２５２】
2021020429.tif 000254
【０４８３】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４８４】
【化２５３】
2021020429.tif 000255
【０４８５】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４８６】
【化２５４】
2021020429.tif 000256
【０４８７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４８８】
【化２５５】
2021020429.tif 000257
【０４８９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４９０】
【化２５６】
2021020429.tif 000258
【０４９１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４９２】
【化２５７】
2021020429.tif 000259
【０４９３】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４９４】
【化２５８】
2021020429.tif 000260
【０４９５】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４９６】
【化２５９】
2021020429.tif 000261
【０４９７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０４９８】
【化２６０】
2021020429.tif 000262
【０４９９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５００】
【化２６１】
2021020429.tif 000263
【０５０１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５０２】
【化２６２】
2021020429.tif 000264
【０５０３】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５０４】
【化２６３】
2021020429.tif 000265
【０５０５】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５０６】
【化２６４】
2021020429.tif 000266
【０５０７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５０８】
【化２６５】
2021020429.tif 000267
【０５０９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５１０】
【化２６６】
2021020429.tif 000268
【０５１１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５１２】
【化２６７】
2021020429.tif 000269
【０５１３】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５１４】
【化２６８】
2021020429.tif 000270
【０５１５】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５１６】
【化２６９】
2021020429.tif 000271
【０５１７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５１８】
【化２７０】
2021020429.tif 000272
【０５１９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５２０】
【化２７１】
2021020429.tif 000273
【０５２１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５２２】
【化２７２】
2021020429.tif 000274
【０５２３】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５２４】
【化２７３】
2021020429.tif 000275
【０５２５】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５２６】
【化２７４】
2021020429.tif 000276
【０５２７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５２８】
【化２７５】
2021020429.tif 000277
【０５２９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５３０】
【化２７６】
2021020429.tif 000278
【０５３１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５３２】
【化２７７】
2021020429.tif 000279
【０５３３】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５３４】
【化２７８】
2021020429.tif 000280
【０５３５】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５３６】
【化２７９】
2021020429.tif 000281
【０５３７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５３８】
【化２８０】
2021020429.tif 000282
【０５３９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５４０】
【化２８１】
2021020429.tif 000283
【０５４１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５４２】
【化２８２】
2021020429.tif 000284
【０５４３】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５４４】
【化２８３】
2021020429.tif 000285
【０５４５】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５４６】
【化２８４】
2021020429.tif 000286
【０５４７】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５４８】
【化２８５】
2021020429.tif 000287
【０５４９】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５５０】
【化２８６】
2021020429.tif 000288
【０５５１】
また、本態様（Ｈ−３）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−７］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５５２】
【化２８７】
2021020429.tif 000289
【０５５３】
本発明の化合物の他の好ましい態様は、以下の態様（Ｊ）である。
態様（Ｊ）：
【０５５４】
本態様（Ｊ）において、好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ］で表される化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物において、
式［Ｉ］で表される化合物が、下記式［Ｉ−８］で表される化合物
【０５５５】
【化２８８】
2021020429.tif 000290
であって、
ここで、
ＲＸは、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｗ、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、Ｌ１、及びＲ４は、前述の通りである。
【０５５６】
本態様（Ｊ）において、より好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−８］において、
ＲＸは、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、又はＣ４アルキルであり；
Ｗは、下記式［III-１］で表される構造
【０５５７】
【化２８９】
2021020429.tif 000291
であって、
ここで、
該式［III-１］で表される構造中、
環Ａ１は、Ｃ３−４シクロアルカンであり、
ＲＡ１１は、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ２アルコキシであり、
ＲＡ１２は、水素原子又はハロゲン原子であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、Ｃ５アルカンジイルであり、
該Ｃ５アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２が結合する窒素原子から２原子以上離れている当該原子は、式−Ｏ−で置き換わってもよく；
Ｒ４は、下記式［VI］で表される基
【０５５８】
【化２９０】
2021020429.tif 000292
であって、
ここで、
環Ｃは、フェニルであり、
該フェニルは、Ｃ２アルコキシ及びＣ１アルキルカルボニルからなる群から同一に又は異なって選ばれる３個の基で置換され、さらに、
1個のハロゲン原子で置換されてもよい。
【０５５９】
本態様（Ｊ）において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。
前記式［Ｉ−８］において、
ＲＸは、メチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｗは、下記式［III−５］、［III−１０］、又は［III−１３］で表される構造
【０５６０】
【化２９１】
2021020429.tif 000293
であり；
環Ｂ１は、フェニルであり、
ＲＢ１１及びＲＢ１２は、同一に、水素原子であり、
Ｌ１は、下記式［Ｖ−１４］で表される構造
【０５６１】
【化２９２】
2021020429.tif 000294
であり；
Ｒ４は、下記式［VI−１０］又は［VI−１１］で表される基
【０５６２】
【化２９３】
2021020429.tif 000295
である。
【０５６３】
そして、本態様（Ｊ）において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下のいずれかである場合である：
【０５６４】
【化２９４】
2021020429.tif 000296
【０５６５】
【化２９５】
2021020429.tif 000297
【０５６６】
【化２９６】
2021020429.tif 000298
【０５６７】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５６８】
【化２９７】
2021020429.tif 000299
【０５６９】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５７０】
【化２９８】
2021020429.tif 000300
【０５７１】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５７２】
【化２９９】
2021020429.tif 000301
【０５７３】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５７４】
【化３００】
2021020429.tif 000302
【０５７５】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５７６】
【化３０１】
2021020429.tif 000303
【０５７７】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５７８】
【化３０２】
2021020429.tif 000304
【０５７９】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５８０】
【化３０３】
2021020429.tif 000305
【０５８１】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５８２】
【化３０４】
2021020429.tif 000306
【０５８３】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５８４】
【化３０５】
2021020429.tif 000307
【０５８５】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５８６】
【化３０６】
2021020429.tif 000308
【０５８７】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５８８】
【化３０７】
2021020429.tif 000309
【０５８９】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５９０】
【化３０８】
2021020429.tif 000310
【０５９１】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５９２】
【化３０９】
2021020429.tif 000311
【０５９３】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５９４】
【化３１０】
2021020429.tif 000312
【０５９５】
また、本態様（Ｊ）において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ−８］で表される化合物が、以下の場合である：
【０５９６】
【化３１１】
2021020429.tif 000313
【０５９７】
本発明の化合物は、ウレア構造を基本骨格として有する化合物であり、その製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物でも良い。
【０５９８】
製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。
【０５９９】
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）の別々の光学活性体として、及びラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。
さらに、本発明の化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。
【０６００】
さて、前述のように、ＬＰＡ１受容体、ＬＰＡ３受容体などは生体内で多彩な働きをしている。
ＬＰＡ受容体により引き起こされる疾患としては、例えば、線維化を伴う疾患（特発性肺線維症、全身性強皮症、慢性腎臓病、慢性肝炎、臓器移植後の慢性拒絶反応など）、炎症性疾患（関節リウマチ、変形性膝関節症など）、循環器系疾患（動脈硬化など）、癌関連疾患（前立腺癌、乳癌、卵巣癌など）、泌尿器系疾患（前立腺肥大症、過活動膀胱など）、神経疾患（神経因性疼痛、糖尿病性神経障害など）が挙げられる。
【０６０１】
ＬＰＡ受容体の生理活性を抑制する薬剤、特にＬＰＡ１受容体、ＬＰＡ３受容体などのＥＤＧファミリーに対するアンタゴニストは、特発性肺線維症や全身性強皮症、慢性腎臓病、慢性肝炎等の臓器線維化を伴う疾患、動脈硬化等の循環器疾患、種々の癌を含む増殖性疾患、前立腺肥大症などの泌尿器系疾患、又は中枢・末梢の神経疾患等の予防又は治療薬として有用であると考えられる。
【０６０２】
なお、本発明の化合物のＬＰＡ受容体を拮抗する作用を評価するには、例えば、後述の本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
【０６０３】
本発明に係る医薬について、含有する本発明の化合物であるＬＰＡ１受容体を拮抗する化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物は、単独に、又は薬学的或いは薬剤学的に許容される添加剤と共に投与することができる。
【０６０４】
添加剤としては、常用の賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される結合剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒を使用することができる。具体的には、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、コーンスターチ、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アラビアゴム、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油カカオバター、エチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）等やその他常用されるものを挙げることができる。
【０６０５】
本発明に係る医薬は、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。
【０６０６】
本発明に係る医薬は、本発明の化合物に、前述の添加剤を添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。
【０６０７】
また、本発明に係る医薬は、本発明の化合物と、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等とで包接化合物を形成させて製剤化することができる。
【０６０８】
本発明に係る医薬は、本発明の化合物と併用可能な化合物について、単一の製剤（配合剤）、又は別々に製剤化して得られる２種以上の製剤（併用剤）とすることができる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種以上の製剤とする場合には、個々の製剤を同時又は一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。この場合、どちらを先に投与しても構わない。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。また、当該２種以上の製剤は、異なる経路で投与することもできる。
【０６０９】
これらの化合物を別々に製剤化して２種の製剤とする場合は、同時に、又は極めて短い間隔で投与する場合もあり、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載するのが好ましい。
また、これらの有効成分を別々に製剤化して２種の製剤からなるキットの形態とすることも好ましい。
【０６１０】
本発明の化合物をＬＰＡ１受容体拮抗剤などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与してもよい。
【０６１１】
本発明の化合物を全身性強皮症の予防又は治療薬などとして使用する場合は、本発明の化合物をそのまま経口投与してもよい。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与してもよい。
【０６１２】
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇであり、この量を、１日に１回〜３回、又は２日〜３日に１回投与するのが望ましい。
【０６１３】
以下、本発明に係る化合物［Ｉ］の製造方法を詳細に説明するが、製造方法は例示されたものに特に限定されない。
なお、本発明の化合物［Ｉ］の製造においては、各製造法におけるそれぞれの工程の順序を、適宜入れ替えることが可能である。
【０６１４】
また、反応に使用する溶媒においては、各反応を阻害しない溶媒であればよく、特に以下の記載に限定されない。
【０６１５】
そして、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。また、目的の化合物を塩として製造してもよい。
ここで、用いることができる塩としては、例えば、前述の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。
【０６１６】
なお、本発明に係る化合物［Ｉａ］は、化合物［Ｉ］の製造方法又はこれに準ずる方法により製造することができる。
【０６１７】
本発明の化合物［Ｉ］は、自体公知の方法、例えば、以下に示す製造法１〜６又はこれらに準ずる方法により製造することができる。
【０６１８】
詳細には、本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｘがカルボキシ又はＣ１−４アルコキシカルボニルである化合物の製造方法を製造法１に、その製造中間体の製造方法を製造法２〜８に示す。
また、Ｘがテトラゾリルである化合物、下記式［II−１］で表される基である化合物（以下、化合物［II−１］と記載することもある。）、カルバモイルである化合物、下記式［II−２］、［II−３］、又は［II−４］で表される基である化合物（以下、それぞれ化合物［II−２］、化合物［II−３］、化合物［II−４］と記載することもある。）、及び下記式［II−５］で表される基である化合物（以下、化合物［II−５］と記載することもある。）の製造方法を製造法９に示す。
【０６１９】
【化３１２】
2021020429.tif 000314
【０６２０】
ここで、本一般的製造法において、「還元的アミノ化反応」とは、例えば、不活性溶媒中又は無溶媒条件で、氷冷温度から還流温度で、ギ酸、酢酸等の酸存在下又は非存在下、アルデヒド化合物又はケトン化合物とアミン化合物から対応するイミン化合物を形成した後に、ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、２−ピコリンボラン、又はクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（８−キノリノラート）イリジウム（III）等のイリジウム触媒（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、第３６０巻、３２２頁、２０１８年に記載。）等の還元剤を作用させることで、アミン化合物を製造する反応を意味する。
【０６２１】
また、本一般的製造法において、「縮合反応」とは、例えば、不活性溶媒中、室温から還流温度で、塩基及び添加剤の存在下又は非存在下、縮合剤を用いてカルボン酸化合物とアミン化合物を反応させ、アミド化合物を製造する反応を意味する。
【０６２２】
「縮合反応」に用いる縮合剤としては、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）が挙げられる。
【０６２３】
「縮合反応」に用いる添加剤としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。
【０６２４】
「縮合反応」に用いる塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の第３級脂肪族アミンやピリジンが挙げられる。
【０６２５】
さらに、本一般的製造法において、「加水分解反応」とは、例えば、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用い、エステル化合物からカルボン酸化合物とアルコール化合物を製造する反応を意味する。
【０６２６】
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｘがカルボキシであって、Ｒ１が水素原子である化合物［１−ｄ］及びＲ１がメチルである化合物［１−ｆ］は、例えば、下記製造法１又はこれに準ずる方法により製造することができる。
製造法１：
スキーム１（化合物［１−ａ］から化合物［１−ｄ］及び［１−ｆ］の製造法）：
【０６２７】
【化３１３】
2021020429.tif 000315
［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＷは、前記の定義と同じであり、
Ａｌｋ１は、Ｃ１−４アルキルを示す。］
【０６２８】
工程１−１：
化合物［１−ｃ］の製造方法：化合物［１−ａ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、及び４−ニトロフェニルクロロホルメート、ＣＤＩ、トリホスゲン等のウレア化剤存在下、化合物［１−ｂ］を反応させることにより、化合物［１−ｃ］を製造することができる。
工程１−２：
化合物［１−ｄ］の製造方法：化合物［１−ｃ］を出発物質とし、「加水分解反応」を行うことにより、化合物［１−ｄ］を製造することができる。
工程１−３：
化合物［１−ｅ］の製造方法：化合物［１−ｃ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、水素化ナトリウム等の塩基存在下、ヨウ化メチル等のメチル化剤を反応させることにより、化合物［１−ｅ］を製造することができる。
工程１−４：
化合物［１−ｆ］の製造方法：化合物［１−ｅ］を出発物質とし、前述の工程１−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で「加水分解反応」を行うことにより、化合物［１−ｆ］を製造することができる。
【０６２９】
このようにして得られる化合物［１−ｄ］及び［１−ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【０６３０】
なお、本発明の化合物［Ｉ］のうち、ＸがＣ１−４アルコキシカルボニルである化合物は、例えば、本製造法１又はこれに準ずる方法により、化合物［１−ｃ］又は［１−ｅ］として製造することができる。
【０６３１】
さて、本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、スキーム１に記載の化合物［１−ａ］及び［１−ｂ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、化合物［１−ａ］は、例えば、後述の製造法２又はこれに準ずる方法によっても製造することができる。
同様に、化合物［１−ｂ］は、例えば、後述の製造法８又はこれに準ずる方法によっても製造することができる。
【０６３２】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体である化合物［１−ａ］の製造例を、下記製造法２のスキーム２−１に示す。
製造法２：
スキーム２−１（化合物［２−ａ］から化合物［１−ａ］の製造法）：
【０６３３】
【化３１４】
2021020429.tif 000316
［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ１２、ｎ１３、ｎ２２、ｎ２３、環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、環Ｂ２、ＲＢ２１、及びＲＢ２２は、前記の定義と同じであり；
環Ｂ１は、前述と同様に、Ｃ３−８シクロアルキル、窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロシクリル、フェニル、又は窒素原子を含む５〜６員のヘテロアリールを示し、
環Ｂ２も、前述と同様に、部分的に飽和された９〜１０員の縮環のアリール、又は窒素原子を含む９〜１０員の縮環のヘテロアリールを示し、
ＬＧ１は、脱離基を示し、
ここで、
ＬＧ１で表される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ等のＣ１−４アルキルスルホニルオキシ；又はｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシを示し；
Ｒ２'は、Ｃ５−９アルキル、Ｃ５−９アルケニル、Ｃ５−９アルキニル、又は下記式［IV−１’］若しくは［IV−２’］で表される基を示し、
【０６３４】
【化３１５】
2021020429.tif 000317
ここで、
環Ｂ１、環Ｂ２、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＲＢ２１、及びＲＢ２２は、前記の定義と同じであり、
Ｌ１’は、Ｃ２−７アルカンジイル（該Ｃ２−７アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）又は下記式［Ｖ−１’］で表される構造を示し、
【０６３５】
【化３１６】
2021020429.tif 000318
ここで、
ｎ１２及びｎ１３は、前記の定義と同じであり、
ｎ１１’は、１〜２の整数を示し、
また、
Ｌ１’がＣ２−７アルカンジイル（該Ｃ２−７アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）のとき、該Ｃ２−７アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２’が結合するカルボキシ又はホルミルから１原子以上離れている当該炭素原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１１）−で置き換わってもよく、
ここで、
ＲＬ１１は、前記の定義と同じであり、
また、
Ｌ１’がＣ２−７アルカンジイル（該Ｃ２−７アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）のとき、該Ｃ２−７アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ１２）−で置き換わってもよく、
ここで、
ＲＬ１２は、前記の定義と同じであり、
Ｌ２’は、Ｃ２−７アルカンジイル（該Ｃ２−７アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）又は下記式［Ｖ−２’］で表される構造を示し、
【０６３６】
【化３１７】
2021020429.tif 000319
ここで、
ｎ２２及びｎ２３は、前記の定義と同じであり、
ｎ２１’は、１〜２の整数を示し、
また、
Ｌ２’がＣ２−７アルカンジイル（該Ｃ２−７アルカンジイルは、１〜５個のフッ素原子で置換されてもよい。）のとき、該Ｃ２−７アルカンジイルの中の炭素原子の１つであってＲ２’が結合するカルボキシ又はホルミルから１原子以上離れている当該炭素原子は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ２１）−で置き換わってもよく、
ここで、
ＲＬ２１は、前述と同様に、水素原子又はＣ１−３アルキルを示し、
また、
該Ｃ２−７アルカンジイルの中の連続する炭素原子の２つは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬ２２）−で置き換わってもよく、
ここで、
ＲＬ２２は、前述と同様に、水素原子又はＣ１−３アルキルを示す。］
【０６３７】
工程２−１：
化合物［１−ａ］の製造方法：化合物［２−ａ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度で、塩基存在下、化合物［２−ｂ］を反応させることにより、化合物［１−ａ］を製造することができる。
本反応において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ウンデカ−７−エン等のアミン化合物、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属が挙げられる。
工程２−２：
化合物［１−ａ］の別途製造方法：化合物［２−ａ］と、化合物［２−ｃ］、［２−ｃ’］又は［２−ｃ”］との「還元的アミノ化反応」を行うことにより、化合物［１−ａ］を製造することもできる。
工程２−３：
化合物［２−ｅ］の製造方法：化合物［２−ａ］と化合物［２−ｄ］の「縮合反応」を行うことにより、化合物［２−ｅ］を製造することもできる。
工程２−４：
化合物［１−ａ］の別途製造方法：化合物［２−ｅ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を作用させることにより、化合物［１−ａ］を製造することができる。
【０６３８】
また、化合物［１−ａ］は、例えば、下記スキーム２−２に示す製造法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
スキーム２−２（化合物［２−ｆ］から化合物［１−ａ］の製造法）：
【０６３９】
【化３１８】
2021020429.tif 000320
［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、前記の定義と同じである。］
【０６４０】
工程２−５：
化合物［１−ａ］の別途製造方法：化合物［２−ｆ］と化合物［２−ｇ］の「還元的アミノ化反応」を行うことにより、化合物［１−ａ］を製造することができる。
【０６４１】
さらに、化合物［１−ａ］において、Ｒ３がＣ１−３アルキルである化合物［１−ａ’］は、例えば、下記スキーム２−３に示す製造法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
スキーム２−３（化合物［２−ｈ］から化合物［１−ａ’］の製造法）：
【０６４２】
【化３１９】
2021020429.tif 000321
［スキーム中、
Ｒ２及びＲ４は、前記の定義と同じであり、
Ｒ３’は、Ｃ１−３アルキルを示す。］
工程２−６：
化合物［２−ｊ］の製造方法：化合物［２−ｈ］を出発物質とし、ギ酸、酢酸等の酸存在下又は非存在下、不活性溶媒中又は無溶媒条件で、氷冷温度から還流温度で、化合物［２−ｇ］を反応させることにより、化合物［２−ｊ］を製造することができる。
工程２−７：
化合物［１−ａ’］の製造方法：化合物［２−ｊ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、化合物［２−ｋ］を作用させることにより、化合物［１−ａ’］を製造することができる。
また、工程２−６及び工程２−７は、工程２−６で生成するイミンである化合物［２−ｊ］を取り出すことなく（工程２−６の反応を後処理することなく）、連続して実施することもできる。
【０６４３】
このようにして得られる化合物［１−ａ］及び［１−ａ’］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【０６４４】
なお、工程２−６で得られた化合物［２−ｊ］に、「還元的アミノ化反応」で用いられる還元剤を作用させることにより、化合物［１−ａ］において、Ｒ３が水素原子である化合物を製造することもできる。
【０６４５】
さて、本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、スキーム２−１に記載の化合物［２−ａ］、［２−ｂ］、［２−ｃ］、［２−ｃ’］、［２−ｃ”］、［２−ｄ］、スキーム２−２に記載の化合物［２−ｆ］、［２−ｇ］、スキーム２−３に記載の化合物［２−ｇ］、［２−ｈ］、［２−ｋ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、これらの化合物の中で、化合物［２−ａ］のうちその構造が後述の［２−ａ’］で表される化合物（以下、化合物［２−ａ’］と表すこともある）は、例えば、後述の製造法３又はこれに準ずる方法により、化合物［２−ｆ］のうちその構造が後述の［２−ｆ’］で表される化合物（以下、化合物［２−ｆ’］と表すこともある）、及び［２−ｈ］は、例えば、後述の製造法６又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
【０６４６】
【化３２０】
2021020429.tif 000322
同様に、化合物［２−ｂ］、［２−ｃ］、化合物［２−ｄ］のうちその構造が後述の［５−ｅ］で表される化合物（以下、化合物［５−ｅ］と表すこともある）、化合物［２−ｄ］のうちその構造が後述の［５−ｅ’］で表される化合物（以下、化合物［５−ｅ’］と表すこともある）、及び［２−ｇ］は、例えば、後述の製造法４、５若しくは７又はこれらに準ずる方法により製造することもできる。
【０６４７】
【化３２１】
2021020429.tif 000323
【０６４８】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体である化合物［２−ａ’］の製造例を、下記製造法３のスキーム３−１に示す。
製造法３：
スキーム３−１（化合物［２−ｈ］から化合物［２−ａ’］の製造法）：
【０６４９】
【化３２２】
2021020429.tif 000324
［スキーム中、
Ｒ３’及びＲ４は、前記の定義と同じであり、
Ｍは、リチウム原子又は式−ＭｇＸＭを示し、
ＸＭは、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を示し、
化合物［２−ｋ’］（Ｒ３’−Ｍ）は、アルキル金属試薬を示し、
Ａｌｋ２は、ｔｅｒｔ−ブチル等を示す。］
【０６５０】
工程３−１：
化合物［３−ｂ］の製造方法：化合物［２−ｈ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から１６０℃で、オルトチタン酸テトラエチル等のルイス酸存在下、化合物［３−ａ］を反応させることにより、化合物［３−ｂ］を製造することができる。
工程３−２：
化合物［３−ｃ］の製造方法：化合物［３−ｂ］を出発物質とし、不活性溶媒中、−２０℃から室温で、化合物［２−ｋ’］を反応させることにより、化合物［３−ｃ］を製造することができる。
工程３−３：
化合物［２−ａ’］の製造方法：化合物［３−ｃ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、塩酸等の酸を作用させることにより、化合物［２−ａ’］を製造することができる。
また、工程３−１、３−２、及び３−３は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、５９０頁、２００３年；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３巻、３７０７頁、２００１年に記載の方法を参考にして実施することができる。
また、本スキーム３−１においては、工程３−１において光学活性な化合物［３−ａ］を反応させることで、化合物［２−ａ’］を立体選択的に製造することができる。
【０６５１】
さて、化合物［２−ａ］において、Ｒ４が置換されているフェニルであって、当該フェニルのパラ位にＣ１−６アルキルカルボニルで置換されている化合物［３−ｅ］、及びヒドロキシで置換されたＣ１−６アルキルで置換されている化合物［３−ｆ］も、それぞれ、例えば、下記のスキーム３−２に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
スキーム３−２（化合物［３−ｃ’］から化合物［３−ｅ］及び［３−ｆ］の製造法）：
【０６５２】
【化３２３】
2021020429.tif 000325
［スキーム中、
Ｒ３及びＡｌｋ２は、前記の定義と同じであり、
Ａｌｋ３及びＡｌｋ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルを示し、
Ｒα１は、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、及びハロＣ１−６アルキルカルボニルを示し、
Ａｌｋ５は、Ｃ１−６アルキル又はヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルを示し、
ＬＧ２は、脱離基を示す。
ここで、ＬＧ２で表される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す。］
【０６５３】
工程３−４：
化合物［３−ｄ］の製造方法：化合物［３−ｃ’］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンや２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等のホスフィン配位子、炭酸カリウムやトリエチルアミン等の塩基存在下、エチレングリコールモノビニルエーテルやブチルビニルエーテル等のビニルエーテルを反応させることにより、化合物［３−ｄ］を製造することができる。
本工程は、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６６巻、４３４０頁、２００１年；Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第７２巻、６３９０頁、２００７年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程３−５：
化合物［３−ｅ］の製造方法：化合物［３−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、塩酸等の酸を作用させることにより、化合物［３−ｅ］を製造することができる。
なお、工程３−４、工程３−５はワンポット反応として、連続して実施することもできる。また、本工程はこれ以降の工程で実施してもよい。
工程３−６：
化合物［３−ｆ］の製造方法：化合物［３−ｅ］を出発物質とし、不活性溶媒中、−７８℃から室温で、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）又は水素化ほう素リチウム（ＬｉＢＨ４）等の還元剤を作用させることにより、化合物［３−ｆ］を製造することができる。
【０６５４】
このようにして得られる化合物［２−ａ’］、［３−ｅ］、及び［３−ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【０６５５】
さて、本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、スキーム３−１に記載の化合物［２−ｈ］及び［３−ａ］、並びにスキーム３−２に記載の化合物［３−ｃ’］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、これらの化合物のうち、化合物［３−ｃ’］は、例えば、前述の工程３−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で製造することもできる。
【０６５６】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、製造法２に記載の下記化合物［２−ｂ］については、例えば、下記製造法４又はこれに準ずる方法によって製造することもできる。
【０６５７】
【化３２４】
2021020429.tif 000326
【０６５８】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体である化合物［２−ｂ］の製造例を、以下のスキーム４−１に示す。
製造法４：
スキーム４−１：化合物［４−ａ］から化合物［２−ｂ］の製造法
【０６５９】
【化３２５】
2021020429.tif 000327
［スキーム中、
Ｒ２及びＬＧ１は、前記の定義と同じである。］
【０６６０】
工程４−１：
化合物［２−ｂ］の製造方法：化合物［４−ａ］を出発物質とし、（ｉ）不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、トリエチルアミン等の塩基存在下、トリメチルアミン塩酸塩等の添加剤存在下又は非存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリドや、メタンスルホニルクロリド等のＣ１−４アルキルスルホニルクロリドを反応させること、又は（ii）不活性溶媒中、室温から還流温度にて、臭化リチウム等のブロモ化剤を反応させることにより、化合物［２−ｂ］を製造することができる。
本工程は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第５５巻、２１８３頁、１９９９年に記載の方法を参考にして実施することができる。
なお、上記工程４−１で原料化合物として用いられる化合物［４−ａ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、化合物［４−ａ］のうち、その構造が後述の式［５−ｂ］で表される化合物（以下、化合物［５−ｂ］と表すこともある。）は、例えば、後述の製造法５のスキーム５−１に記載された方法又はこれに準ずる方法で製造することができる。
【０６６１】
【化３２６】
2021020429.tif 000328
【０６６２】
また、化合物［２−ｂ］において、Ｒ２が前述の式［IV−１］で表される基であって、Ｌ１が１個のフッ素原子で置換されているＣ４アルカンジイルである化合物［４−ｍ］、及びＬ１が２個のフッ素原子で置換されているＣ４アルカンジイルである化合物［４−ｈ］は、例えば、下記スキーム４−５に記載の製造法又はこれに準ずる方法によって製造することもできる。
【０６６３】
【化３２７】
2021020429.tif 000329
【０６６４】
前述の化合物［４−ｍ］及び［４−ｈ］の製造例をスキーム４−２に示す。
ここで、１個のフッ素原子で置換されている化合物［４−ｍ］は、化合物［４−ｂ］を出発物質として、対応するヒドロキシ化合物［４−ｄ］にフッ素化を行い化合物［４−ｊ］に導くことによって、２個のフッ素原子で置換されている化合物［４−ｈ］は、対応するケトン化合物［４−ｅ］にフッ素化を行い化合物［４−ｆ］に導くことによって、製造することができる。
なお、官能基変換においては、ヒドロキシ等の保護、脱保護を適宜行うことができる。
スキーム４−２（化合物［４−ｂ］から化合物［４−ｈ］又は化合物［４−ｍ］の製造法）：
【０６６５】
【化３２８】
2021020429.tif 000330
［スキーム中、
環Ｂ１、ＬＧ１、ＲＢ１１及びＲＢ１２は、前記の定義と同じであり、
ＰＧ１は、アセチル等のヒドロキシの保護基を示し、
ＬＧ３は、脱離基を示す。
ここで、ＬＧ３で表される「脱離基」は、例えば、Ｃ１−６アルコキシを示す。］
【０６６６】
工程４−２：
化合物［４−ｃ］の製造方法：化合物［４−ｂ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、還元剤を作用させることで、化合物［４−ｃ］を製造することができる。
還元剤としては、ＬＧ３がＣ１−６アルコキシであるとき、例えば、水素化リチウムアルミニウムや水素化ほう素リチウムを使用することができる。
工程４−３：
化合物［４−ｄ］の製造方法：化合物［４−ｃ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、無水酢酸等を反応させ、１級のヒドロキシを選択的に保護することにより、化合物［４−ｄ］を製造することができる。
工程４−４：
化合物［４−ｅ］の製造方法：化合物［４−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、二酸化マンガンやデス−マーチンペルヨージナン等の酸化剤を作用させることで、化合物［４−ｅ］を製造することができる。
工程４−５：
化合物［４−ｆ］の製造方法：化合物［４−ｅ］を出発物質とし、不活性溶媒中又は無溶媒条件で、氷冷温度から５０℃で、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドや（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド等のフッ素化剤を作用させることにより、化合物［４−ｆ］を製造することができる。
工程４−６：
化合物［４−ｇ］の製造方法：化合物［４−ｆ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性の水溶液を作用させ、ヒドロキシの保護基を脱保護することにより、化合物［４−ｇ］を製造することができる。
工程４−７：
化合物［４−ｈ］の製造方法：化合物［４−ｇ］を出発物質とし、前述の工程４−１に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｈ］を製造することができる。
工程４−８： 
化合物［４−ｊ］の製造方法：化合物［４−ｄ］を出発物質とし、前述の工程４−５に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｊ］を製造することができる。
工程４−９：
化合物［４−ｋ］の製造方法：化合物［４−ｊ］を出発物質とし、前述の工程４−６に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｋ］を製造することができる。
工程４−１０：
化合物［４−ｍ］の製造方法：化合物［４−ｋ］を出発物質とし、前述の工程４−７に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｍ］を製造することができる。
【０６６７】
スキーム４−２において、出発原料として化合物［４−ｂ］の代わりに化合物［４−ｂ’］を用いることで、Ｒ２が前述の式［IV−２］で表される基であって、Ｌ２が１個のフッ素原子で置換されているＣ４アルカンジイルである化合物［４−ｍ’］、及びＬ２が２個のフッ素原子で置換されているＣ４アルカンジイルである化合物［４−ｈ’］を、それぞれ化合物［４−ｈ］及び［４−ｍ］にかかる前述の製造法と同様の方法で製造することができる。なお、化合物［４−ｂ’］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０６６８】
【化３２９】
2021020429.tif 000331
［式中、
環Ｂ２、ＲＢ２１、ＲＢ２２、ＬＧ１、及びＬＧ３は、前記の定義と同じである。］
【０６６９】
また、化合物［２−ｂ］において、Ｒ２が前述の式［IV−１］で表される基であって、Ｌ１が１個のフッ素原子で置換されているＣ４アルカンジイルである化合物［４−ｘ］、及びＬ１が２個のフッ素原子で置換されているＣ４アルカンジイルである化合物［４−ｕ］は、例えば、下記スキーム４−３に記載の製造法又はこれに準ずる方法によっても製造することができる。
【０６７０】
【化３３０】
2021020429.tif 000332
【０６７１】
前述の化合物［４−ｘ］及び［４−ｕ］の製造例をスキーム４−３に示す。
ここで、１個のフッ素原子で置換されている化合物［４−ｘ］は、化合物［４−ｎ］を出発物質として、対応するヒドロキシ化合物［４−ｑ］にフッ素化を行い化合物［４−ｖ］に導くことによって、２個のフッ素原子で置換されている化合物［４−ｕ］は、対応するケトン化合物［４−ｒ］にフッ素化を行い化合物［４−ｓ］に導くことによって、製造することができる。
なお、官能基変換においては、ヒドロキシ等の保護、脱保護を適宜行うことができる。
スキーム４−３（化合物［４−ｎ］から化合物［４−ｕ］又は化合物［４−ｘ］の製造法）：
【０６７２】
【化３３１】
2021020429.tif 000333
［スキーム中、
環Ｂ１、ＲＢ１１、ＲＢ１２、ＰＧ１、ＬＧ１、及びＬＧ３は、前記の定義と同じである。］
【０６７３】
工程４−１１：
化合物［４−ｐ］の製造方法：化合物［４−ｎ］を出発物質とし、前述の工程４−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｐ］を製造することができる。
工程４−１２：
化合物［４−ｑ］の製造方法：化合物［４−ｐ］を出発物質とし、前述の工程４−３に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｑ］を製造することができる。
工程４−１３：
化合物［４−ｒ］の製造方法：化合物［４−ｑ］を出発物質とし、前述の工程４−４に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｒ］を製造することができる。
工程４−１４：
化合物［４−ｓ］の製造方法：化合物［４−ｒ］を出発物質とし、前述の工程４−５に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｓ］を製造することができる。
工程４−１５：
化合物［４−ｔ］の製造方法：化合物［４−ｓ］を出発物質とし、前述の工程４−６に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｔ］を製造することができる。
工程４−１６：
化合物［４−ｕ］の製造方法：化合物［４−ｔ］を出発物質とし、前述の工程４−７に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｕ］を製造することができる。
工程４−１７：
化合物［４−ｖ］の製造方法：化合物［４−ｑ］を出発物質とし、前述の工程４−８に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｖ］を製造することができる。
工程４−１８：
化合物［４−ｗ］の製造方法：化合物［４−ｖ］を出発物質とし、前述の工程４−９に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｗ］を製造することができる。
工程４−１９：
化合物［４−ｘ］の製造方法：化合物［４−ｗ］を出発物質とし、前述の工程４−１０に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［４−ｘ］を製造することができる。
【０６７４】
スキーム４−３において、出発原料として化合物［４−ｎ］の代わりに化合物［４−ｎ’］を用いることで、Ｒ２が前述の式［IV−２］で表される基であって、Ｌ２が１個のフッ素原子で置換されているＣ４アルカンジイルである化合物［４−ｘ’］、及びＬ２が２個のフッ素原子で置換されているＣ４アルカンジイルである化合物［４−ｕ’］を、それぞれ化合物［４−ｘ］及び［４−ｕ］にかかる前述の製造法と同様の方法で製造することができる。なお、化合物［４−ｎ’］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０６７５】
【化３３２】
2021020429.tif 000334
［式中、
環Ｂ２、ＲＢ２１、ＲＢ２２、ＬＧ１、及びＬＧ３は、前記の定義と同じである。］
【０６７６】
このようにして得られる化合物［２−ｂ］、［４−ｈ］、［４−ｈ’］、［４−ｍ］、［４−ｍ’］、［４−ｕ］、［４−ｕ’］、［４−ｘ］、及び［４−ｘ’］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【０６７７】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、スキーム４−１に記載の化合物［４−ａ］、スキーム４−２に記載の化合物［４−ｂ］、及びスキーム４−３に記載の化合物［４−ｎ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０６７８】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、製造法２に記載の下記化合物［２−ｃ］及び［５−ｅ］については、例えば、下記製造法５又はこれに準ずる方法によって製造することもできる。
【０６７９】
【化３３３】
2021020429.tif 000335
製造法５：
【０６８０】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体である化合物［２−ｃ］の製造例を、以下のスキーム５−１に示す。
スキーム５−１（化合物［２−ｄ］から化合物［２−ｃ］の製造法）：
【０６８１】
【化３３４】
2021020429.tif 000336
［スキーム中、
Ｒ２’は、前記の定義と同じであり、
ＬＧ４は、脱離基を示す。
ここで、ＬＧ４で表される「脱離基」は、例えば、Ｃ１−６アルコキシを示す。］
【０６８２】
工程５−１： 
化合物［５−ａ］の製造方法：化合物［２−ｄ］を出発物質とし、メタノールやエタノール等のアルコール溶媒中、氷冷温度から還流温度で、硫酸等の酸を作用させることにより、化合物［５−ａ］を製造することができる。
工程５−２：
化合物［５−ｂ］の製造方法：化合物［５−ａ］を出発物質とし、前述の工程４−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［５−ｂ］を製造することができる。
工程５−３：
化合物［５−ｂ］の別途製造方法：化合物［２−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温にて、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等の還元剤を作用させることで、化合物［５−ｂ］を製造することができる。
工程５−４：
化合物［２−ｃ］の製造方法：化合物［５−ｂ］を出発物質とし、前述の工程４−４に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［２−ｃ］を製造することができる。
なお、上記工程５−１及び５−３で原料化合物として用いられる化合物［２−ｄ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０６８３】
化合物［５−ｅ］の製造例を、以下のスキーム５−２に示す。
スキーム５−２（化合物［５−ｃ］から化合物［５−ｅ］の製造法）：
【０６８４】
【化３３５】
2021020429.tif 000337
［スキーム中、
環Ｂ１、ＲＢ１１、及びＲＢ１２は、前記の定義と同じであり、
ＬＧ５は、脱離基を示し、
ここで、ＬＧ５で表される「脱離基」は、例えば、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ等のＣ１−４アルキルスルホニルオキシ；又はｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシを示し、
Ｙ１は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ１１）−を示し、
ここで、ＲＬ１１は、前記の定義と同じであり、
ＬＸ１１は、Ｃ１−５アルカンジイルを示し、
ＬＸ１２は、単結合又は１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−５アルカンジイルを示す。］
【０６８５】
工程５−５： 
化合物［５−ｅ］の製造方法：化合物［５−ｃ］を出発物質とし、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン等の不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、水素化ナトリウム等の塩基存在下、化合物［５−ｄ］を反応させることにより、化合物［５−ｅ］を製造することができる。
【０６８６】
スキーム５−２において、出発原料として化合物［５−ｃ］のかわりに化合物［５−ｃ’］、化合物［５−ｄ］のかわりに化合物［５−ｄ’］を用いることで、化合物［５−ｅ’］を、化合物［５−ｅ］にかかる前述の製造法と同様の方法で製造することができる。なお、化合物［５−ｃ’］及び［５−ｄ’］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０６８７】
【化３３６】
2021020429.tif 000338
［式中、
環Ｂ２、ＲＢ２１、ＲＢ２２、及びＬＧ５は、前記の定義と同じであり、
Ｙ２は、式−Ｏ−、式−Ｓ−、又は式−Ｎ（ＲＬ２１）−を示し、
ここで、ＲＬ２１は、前記の定義と同じであり、
ＬＸ２１は、Ｃ１−５アルカンジイルを示し、
ＬＸ２２は、単結合又は１〜５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１−５アルカンジイルを示す。］
【０６８８】
このようにして得られる化合物［２−ｃ］、［５−ｅ］、及び［５−ｅ’］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【０６８９】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、スキーム５−１に記載の化合物［２−ｄ］並びにスキーム５−２に記載の化合物［５−ｃ］及び［５−ｄ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０６９０】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、製造法２に記載の下記化合物［２−ｆ’］については、例えば、下記製造法６又はこれに準ずる方法によって製造することもできる。
【０６９１】
【化３３７】
2021020429.tif 000339
製造法６：
【０６９２】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体である化合物［２−ｆ’］の製造例を、以下のスキーム６−１に示す。
スキーム６−１（化合物［６−ａ］から化合物［２−ｆ’］の製造法）：
【０６９３】
【化３３８】
2021020429.tif 000340
［スキーム中、
Ｒ３’、Ｒ４、及びＭは、前記の定義と同じであり、
ＬＧ６は、脱離基を示す。
ここで、
ＬＧ６で表される「脱離基」は、例えば、式−Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３で表される基を示す。］
【０６９４】
工程６−１：
化合物［２−ｆ’］の製造方法：化合物［６−ａ］を出発物質とし、不活性溶媒中、−７８℃から室温で、アルキルリチウム［２−ｋ］を反応させることにより、化合物［２−ｆ’］を製造することができる。
本工程は、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ、第２６巻、１３９５頁、２０１５年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程６−２：
化合物［６−ａ’］の製造方法：化合物［６−ａ］とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩等のアミン化合物との「縮合反応」を行うことにより、化合物［６−ａ’］を製造することができる。
工程６−３：
化合物［２−ｆ’］の別途製造方法：化合物［６−ａ’］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、化合物［２−ｋ’］を反応させることにより、化合物［２−ｆ’］を製造することができる。
スキーム６−２（化合物［６−ｂ］から化合物［２−ｈ］の製造法）：  
【０６９５】
【化３３９】
2021020429.tif 000341
［スキーム中、
Ｒ４は、前記の定義と同じであり、
ＬＧ７は、脱離基を示す。
ここで、ＬＧ７で表される「脱離基」は、例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシを示す。］
【０６９６】
工程６−４：
化合物［６−ｃ］の製造方法：化合物［６−ｂ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、還元剤を作用させることで、化合物［６−ｃ］を製造することができる。
還元剤としては、（ｉ）ＬＧ７がヒドロキシであるとき、例えば、前述の工程５−３と同様に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体を使用することができ；（ii）ＬＧ７がＣ１−６アルコキシであるとき、例えば、前述の工程４−２と同様に、水素化リチウムアルミニウムや水素化ほう素リチウムを使用することができる。
工程６−５：
化合物［２−ｈ］の製造方法：化合物［６−ｃ］を出発物質とし、前述の工程４−４に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［２−ｈ］を製造することができる。
【０６９７】
さて、化合物［２−ｈ］において、Ｒ４が置換されているフェニルであって、当該フェニルのオルト位に塩素原子が置換されている化合物［６−ｇ］は、例えば、下記のスキーム６−３に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
スキーム６−３（化合物［６−ｄ］から化合物［６−ｇ］の製造法）：
【０６９８】
【化３４０】
2021020429.tif 000342
［スキーム中、
Ａｌｋ３及びＡｌｋ４は、前記の定義と同じであり、
Ａｌｋ６は、Ｃ１−６アルキルを示し、
Ｒα２は、Ｃ１−６アルキル（該Ｃ１−６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、及びハロＣ１−６アルキルカルボニルを示す。］
【０６９９】
工程６−６：
化合物［６−ｅ］の製造方法：化合物［６−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、−６０℃から１００℃で、塩化スルフリルやＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等のクロロ化剤を作用させることにより、化合物［６−ｅ］を製造することができる。
なお、本クロロ化反応は別の工程で実施することもできる。
【０７００】
また、本工程において、クロロ化剤を、化合物［６−ｄ］に対して２当量使用することにより、両方のオルト位に塩素原子が置換されている下記化合物［６−ｅ’］を製造することができる。
【０７０１】
【化３４１】
2021020429.tif 000343
工程６−７：
化合物［６−ｆ］の製造方法：化合物［６−ｅ］を出発物質とし、前述の工程４−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［６−ｆ］を製造することができる。
工程６−８：
化合物［６−ｇ］の製造方法：化合物［６−ｆ］を出発物質とし、前述の工程４−４に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［６−ｇ］を製造することができる。
【０７０２】
また、化合物［２−ｈ］において、Ｒ４が置換されているフェニルであって、当該フェニルのオルト位にメチルが置換されている化合物［６−ｍ］は、例えば、下記のスキーム６−４に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
スキーム６−４（化合物［６−ｄ］から化合物［６−ｍ］の製造法）：
【０７０３】
【化３４２】
2021020429.tif 000344
［スキーム中、
Ａｌｋ３、Ａｌｋ４、Ａｌｋ６、及びＲα２は、前記の定義と同じである。］
【０７０４】
工程６−９：
化合物［６−ｈ］の製造方法：化合物［６−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、トリフルオロ酢酸銀等の銀化合物存在下、ヨウ素等のヨウ素化剤を作用させることにより、化合物［６−ｈ］を製造することができる。
なお、本ヨウ素化反応は別の工程で実施することもできる。
工程６−１０：
化合物［６−ｊ］の製造方法：化合物［６−ｈ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から１６０℃で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒と、リン酸三カリウム等の塩基存在下、メチルボロン酸等のメチル化剤を反応させることにより、化合物［６−ｊ］を製造することができる。なお、本メチル化反応は別の工程で実施することもできる。
工程６−１１：
化合物［６−ｋ］の製造方法：化合物［６−ｊ］を出発物質とし、前述の工程６−７に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［６−ｋ］を製造することができる。
工程６−１２：
化合物［６−ｍ］の製造方法：化合物［６−ｋ］を出発物質とし、前述の工程６−８に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［６−ｍ］を製造することができる。
スキーム６−５（化合物［６−ｄ］から化合物［６−ｊ］の別途製造法）：
【０７０５】
【化３４３】
2021020429.tif 000345
［スキーム中、
Ａｌｋ３、Ａｌｋ４、Ａｌｋ６、及びＲα２は、前記の定義と同じである。］
【０７０６】
工程６−１３：
化合物［６−ｎ］の製造方法：化合物［６−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、塩化チタン（IV）などのルイス酸存在下、ジクロロメチルメチルエーテルを作用させることにより、化合物［６−ｎ］を製造することができる。
なお、本ホルミル化反応は別の工程で実施することもできる。
工程６−１４：
化合物［６−ｊ］の別途製造方法：化合物［６−ｎ］を出発物質とし、氷冷温度から室温で、トリフルオロ酢酸などの酸存在下、トリエチルシランなどの還元剤を作用させることにより、化合物［６−ｊ］を製造することができる。なお、本メチル化反応は別の工程で実施することもできる。
【０７０７】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、製造法２に記載の下記化合物［２−ｇ］については、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができるが、例えば、下記製造法７又はこれに準ずる方法によって製造することもできる。
【０７０８】
【化３４４】
2021020429.tif 000346
製造法７：
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体である化合物［２−ｇ］の製造例を、以下のスキーム７に示す。
スキーム７（化合物［２−ｂ］から化合物［２−ｇ］の製造法）：
【０７０９】
【化３４５】
2021020429.tif 000347
［スキーム中、
Ｒ２及びＬＧ１は、前記の定義と同じであり、
ＰＧ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアミノの保護基を示し、
ＰＧ３は、水素原子又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアミノの保護基を示し、
また、
ＰＧ２及びＰＧ３は、隣接する窒素原子と一緒になって、フタルイミド等を形成し、アミノを保護することもできる。］
【０７１０】
工程７−１：
化合物［７−ａ］の製造方法：化合物［２−ｂ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から１２０℃で、炭酸カリウム等の塩基存在下又は非存在下、フタルイミドカリウムやイミノジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル等を作用させることにより、化合物［７−ａ］を製造することができる。
工程７−２：
化合物［２−ｇ］の製造方法：化合物［７−ａ］を出発物質とし、下記（ｉ）〜（ii）のいずれかの反応条件により、化合物［２−ｇ］を製造することができる。
（ｉ）不活性溶媒中、氷冷温度から１００℃で、塩酸等の酸を反応させる条件、又は
（ii）不活性溶媒中、室温から還流温度で、ヒドラジン一水和物等を反応させる条件
【０７１１】
上記工程７−１で原料化合物として用いられる化合物［２−ｂ］は、自体公知の方法により製造、前述のスキーム４−１に示す方法で製造、又は市販品の購入により入手することができる。
【０７１２】
このようにして得られる化合物［２−ｇ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【０７１３】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、スキーム７に記載の化合物［２−ｂ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０７１４】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、その構造が式［１−ｂ］で表される化合物（以下、化合物［１−ｂ］と表すこともある。）は、例えば、下記製造法８又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
【０７１５】
【化３４６】
2021020429.tif 000348
製造法８：
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体である化合物［１−ｂ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができるが、例えば、下記スキーム８−１に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
スキーム８−１（化合物［８−ａ］から化合物［１−ｂ］の製造法）：
【０７１６】
【化３４７】
2021020429.tif 000349
［スキーム中、
Ｗ及びＡｌｋ１は、前記の定義と同じであり、
ＰＧ４は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等のアミノの保護基を示す。］
【０７１７】
工程８−１：
化合物［８−ｂ］の製造方法：化合物［８−ａ］を出発物質とし、下記（ｉ）〜（iii）のいずれかの反応条件により、化合物［８−ｂ］を製造することができる。
（ｉ）不活性溶媒中、室温から還流温度にて、炭酸カリウム等の塩基存在又は非存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を反応させる条件、
（ii）不活性溶媒の存在又は非存在下、室温から還流温度にて、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化チオニル等の存在下、メタノール、エタノール等のアルコールを反応させる条件、又は
（iii）不活性溶媒中、室温から還流温度にて、酸化銀等の銀化合物存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を反応させる条件
【０７１８】
工程８−２：
化合物［１−ｂ］の製造方法：化合物［８−ｂ］を出発物質とし、不活性溶媒中、下記（ｉ）〜（iii）の脱保護反応により、化合物［１−ｂ］を製造することができる。
（ｉ）氷冷温度から８０℃で、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた脱保護反応、
（ii）氷冷温度から室温で、水素雰囲気であって加圧下又は非加圧下、酸の存在又は非存在下、パラジウム炭素等を用いた脱保護反応、又は
（iii）氷冷温度から８０℃で、１，３−ジメチルバルビツル酸等のアリルスカベンジャー存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム触媒を用いた脱保護反応
【０７１９】
化合物［１−ｂ］において、Ｗが前述の式［III−１］で表される構造である化合物［８−ｆ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、この化合物は、例えば、下記スキーム８−２に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
【０７２０】
【化３４８】
2021020429.tif 000350
スキーム８−２（化合物［８−ｃ］から化合物［８−ｆ］の製造法）：
【０７２１】
【化３４９】
2021020429.tif 000351
［スキーム中、
環Ａ１、ＲＡ１１、ＲＡ１２、Ａｌｋ１、及びＰＧ４は、前記の定義と同じである。］
【０７２２】
工程８−３：
化合物［８−ｄ］の製造方法：化合物［８−ｃ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラエチルアンモニウムヒドロキシド等を作用させることで、化合物［８−ｃ］の２つのエステルのうち、１つのみを選択的に加水分解することにより、化合物［８−ｄ］を製造することができる。
本工程は、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８２巻、１２８６３頁、２０１７年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程８−４：
化合物［８−ｅ］の製造方法：化合物［８−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から１００℃で、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド化剤を作用させることにより、対応するイソシアネートを形成した後に、ベンジルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、アリルアルコール等のアルコールを作用させることにより、化合物［８−ｅ］を製造することができる。
工程８−５：
化合物［８−ｆ］の製造方法：化合物［８−ｅ］を出発物質とし、前述の工程８−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ｆ］を製造することができる。
【０７２３】
また、化合物［１−ｂ］において、Ｗが前述の式［III−２］又は［III−３］で表される構造である化合物［８−ｆ’］、［８−ｆ”］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、これらの化合物は、例えば、上記スキーム８−２に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
【０７２４】
【化３５０】
2021020429.tif 000352
［式中、
環Ａ２、環Ａ３、ＲＡ２１、ＲＡ２２、ＲＡ３１、ＲＡ３２、及びＡｌｋ１は、前記の定義と同じである。］
【０７２５】
化合物［１−ｂ］において、Ｗが前述の式［III−１］で表される構造であって、その構造中、環Ａ１が「ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及び窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル」からなる群から選ばれる１個の基で置換されたＣ３−８シクロアルカンである化合物［８−ｐ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、この化合物は、例えば、オキソで置換されているＣ３−８シクロアルカン化合物である化合物［８−ｇ］を出発物質として、下記スキーム８−３に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
【０７２６】
【化３５１】
2021020429.tif 000353
スキーム８−３（化合物［８−ｇ］から化合物［８−ｐ］の製造法）：
【０７２７】
【化３５２】
2021020429.tif 000354
［スキーム中、
Ａｌｋ１及びＰＧ４は、前記の定義と同じであり、
環Ａ１’は、Ｃ３−８シクロアルカンであり、
ＰＧ５は、Ｃ１−３アルキルを示し、
ここで、
２つのＰＧ５は、結合している酸素原子及び炭素原子と一緒になって５〜６員の環（該５〜６員の環は、メチル及びフェニルからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されてもよい。）を形成して、カルボニルを保護してもよく、
ＲＡ１１’は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）を示す。］
【０７２８】
工程８−６：
化合物［８−ｈ］の製造方法：化合物［８−ｇ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度で、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸存在下、メタノール、エチレングリコール、ヒドロベンゾイン等のアルコール、又はオルトギ酸トリエチル等のオルトエステルを反応させることにより、化合物［８−ｈ］を製造することができる。
工程８−７：
化合物［８−ｊ］の製造方法：化合物［８−ｈ］を出発物質とし、前述の工程８−３に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ｊ］を製造することができる。
工程８−８：
化合物［８−ｋ］の製造方法：化合物［８−ｊ］を出発物質とし、前述の工程８−４に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ｋ］を製造することができる。
工程８−９：
化合物［８−ｍ］の製造方法：化合物［８−ｋ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度で、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた脱保護反応により、化合物［８−ｍ］を製造することができる。
工程８−１０：
化合物［８−ｎ］の製造方法：化合物［８−ｍ］を出発物質とし、下記（ｉ）〜（iv）のいずれかの反応を行うことにより、化合物［８−ｎ］を製造することができる。
（ｉ）不活性溶媒中、−８０℃から還流温度で、塩化亜鉛等の添加剤の存在下又は非存在下、水素化ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、リチウムトリエチルボロヒドリド、リチウム  トリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、ボラン−テトラヒドロフラン等の還元剤を用いた還元反応、
（ii）工程８−１０（ｉ）の操作を行った後、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、トリフェニルホスフィン等のリン化合物及びアゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）等のアゾジカルボン酸ジエステル存在下、４−ニトロ安息香酸等を反応させた後の、「加水分解反応」、
（iii）工程８−１０（ｉ）又は８−１０（ii）の操作を行った後、不活性溶媒中、室温から還流温度で、酸化銀等の銀化合物存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキルハライドを用いた反応、又は
（iv）ＲＡ１１’に対応するアミンとの「還元的アミノ化反応」
上記の工程８−１０（ｉ）は、例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１７巻、１９８２頁、２００９年に記載の方法を参考にして実施することができる。
また、本工程８−１０（ｉ）においては、適切な還元剤を選択することで、化合物［８−ｎ］を立体選択的に製造することができる。
工程８−１１：
化合物［８−ｐ］の製造方法：化合物［８−ｎ］を出発物質とし、前述の工程８−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ｐ］を製造することができる。
【０７２９】
また、本化合物［８−ｐ］は、例えば、スキーム８−３で得られる、オキソで置換されているＣ３−８シクロアルカン化合物である化合物［８−ｍ］を出発物質として、下記スキーム８−４に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
スキーム８−４（化合物［８−ｍ］から化合物［８−ｐ］の製造法）：
【０７３０】
【化３５３】
2021020429.tif 000355
［スキーム中、
Ａｌｋ１、ＰＧ４、環Ａ１’、及びＲＡ１１’は、前記の定義と同じである。］
工程８−１２：
化合物［１−ｂ’］の製造方法：化合物［８−ｍ］を出発物質とし、前述の工程８−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［１−ｂ’］を製造することができる。
工程８−１３：
化合物［８−ｑ］の製造方法：化合物［１−ｂ’］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度にて、トリエチルアミン等の塩基存在下、フタル酸無水物等を反応させることで、化合物［８−ｑ］を製造することができる。
工程８−１４：
化合物［８−ｒ］の製造方法：化合物［８−ｑ］を出発物質とし、前述の工程８−１０に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ｒ］を製造することができる。
工程８−１５：
化合物［８−ｐ］の製造方法：化合物［８−ｒ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度にて、塩酸等の酸やヒドラジン等を作用させることで、化合物［８−ｐ］を製造することもできる。
【０７３１】
また、化合物［１−ｂ］において、Ｗが前述の式［III−２］又は［III−３］で表される構造であって、その構造中、それぞれ、環Ａ２、環Ａ３が「ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及び窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル」からなる群から選ばれる１個の基で置換されたＣ３−８シクロアルカンである化合物［８−ｐ’］、［８−ｐ”］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、これらの化合物は、例えば、上記スキーム８−３や８−４に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
【０７３２】
【化３５４】
2021020429.tif 000356
［式中、
Ａｌｋ１は、前記の定義と同じであり、
環Ａ２’及び環Ａ３’は、環Ａ１’の定義と同じで、Ｃ３−８シクロアルカンであり、
ＲＡ２１’及びＲＡ３１’は、ＲＡ１１’の定義と同じで、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又は窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリル（該窒素原子を含む４〜６員の飽和のヘテロシクリルは、１個のＣ１−３アルキルで置換されてもよい。）である。］
【０７３３】
化合物［１−ｂ］において、Ｗが前述の式［III−１］で表される構造であって、その構造中、環Ａ１が、１個のヒドロキシで置換されたＣ３−８シクロアルカンである化合物［８−ｗ］、及び環Ａ１が、１個のＣ１−６アルコキシで置換されたＣ３−８シクロアルカンである化合物［８−ｚ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、これらの化合物は、例えば、オキソで置換されているＣ３−８シクロアルカン化合物である化合物［８−ｇ］を出発物質として、下記スキーム８−５に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
なお、化合物［８−ｗ］及び［８−ｚ］に、それぞれ対応するエナンチオマー又はジアステレオマーが存在する場合、該エナンチオマー又はジアステレオマーも同様に自体公知の方法により製造、スキーム８−５に示す方法で製造、又は市販品の購入により入手することができる。
【０７３４】
【化３５５】
2021020429.tif 000357
スキーム８−５（化合物［８−ｇ］から化合物［８−ｗ］、［８−ｚ］の製造法）：
【０７３５】
【化３５６】
2021020429.tif 000358
［スキーム中、
Ａｌｋ１、環Ａ１’、及びＰＧ４は、前記の定義と同じであり、
ＲＡ１１ａは、Ｃ１−６アルコキシを示す。］
【０７３６】
工程８−１６：
化合物［８−ｓ］の製造方法：化合物［８−ｇ］を出発物質とし、前述の工程８−１０（ｉ）に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ｓ］を製造することができる。
工程８−１７：
化合物［８−ｔ］の製造方法：化合物［８−ｓ］を出発物質とし、前述の工程８−３に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ｔ］を製造することができる。
工程８−１８：
化合物［８−ｕ］の製造方法：化合物［８−ｔ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度にて、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジフェニルリン酸アジド等のアジ化物を作用させることにより、化合物［８−ｕ］を製造することができる。
上記の工程８−１８は、例えば、Jｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８２巻、１２８６３頁、２０１７年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程８−１９：
化合物［８−ｖ］の製造方法：化合物［８−ｕ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度にて、水酸化カリウム等の塩基及び水を作用させることにより、化合物［８−ｖ］を製造することができる。
工程８−２０：
化合物［８−ｗ］の製造方法：化合物［８−ｖ］を出発物質とし、前述の工程８−１（ii）に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ｗ］を製造することもできる。
工程８−２１：
化合物［８−ｘ］の製造方法：化合物［８−ｗ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度にて、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、クロロぎ酸アリル、クロロぎ酸ベンジル等を作用させることにより、化合物［８−ｘ］を製造することができる。
工程８−２２：
化合物［８−ｙ］の製造方法：化合物［８−ｘ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から還流温度で、酸化銀等の銀化合物存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のアルキルハライドを反応させることにより、化合物［８−ｙ］を製造することができる。
工程８−２３：
化合物［８−ｚ］の製造方法：化合物［８−ｙ］を出発物質とし、前述の工程８−２に記載された方法又はこれに準ずる方法によって、化合物［８−ｚ］を製造することもできる。
【０７３７】
化合物［１−ｂ］において、Ｗが前述の式［III−１］で表される構造であって、その構造中、環Ａ１が「Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニル」からなる群から選ばれる１個の基で置換された窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環である化合物［８−ａｃ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、この化合物は、例えば、窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環化合物である化合物［８−ａａ］を出発物質として、下記スキーム８−６に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
【０７３８】
【化３５７】
2021020429.tif 000359
スキーム８−６（化合物［８−ａａ］から化合物［８−ａｃ］の製造法）：
【０７３９】
【化３５８】
2021020429.tif 000360
［スキーム中、
Ａｌｋ１及びＰＧ４は、前記の定義と同じであり、
環Ａ１”は、窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環であり、
ＲＡ１１”は、Ｃ１−４アルキルカルボニル又はＣ１−４アルコキシカルボニルを示す。］
工程８−２４：
化合物［８−ａｃ］の製造方法：化合物［８−ａａ］を出発物質とし、下記（ｉ）又は（ii）の反応を行うことにより、化合物［８−ａｂ］を製造することができる。
（ｉ）不活性溶媒中、氷冷温度から５０℃で、塩基存在下、塩化アセチル等のＲＡ１１″に対応するアシルクロリド又は無水酢酸等のＲＡ１１″に対応する酸無水物を用いた反応、又は
（ii）不活性溶媒中、氷冷温度から５０℃で、塩基存在または非存在下、クロロギ酸エチル等のＲＡ１１″に対応するクロロギ酸エステルを用いた反応
工程８−２５：
化合物［８−ａｃ］の製造方法：化合物［８−ａｂ］を出発物質とし、前述の工程８−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［８−ａｃ］を製造することができる。
【０７４０】
また、化合物［１−ｂ］において、Ｗが前述の式［III−２］又は［III−３］で表される構造であって、その構造中、それぞれ、環Ａ２、環Ａ３が「Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニル」からなる群から選ばれる１個の基で置換された窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環である化合物［８−ａｃ’］、［８−ａｃ”］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
また、これらの化合物は、例えば、上記スキーム８−６に記載の方法又はこれに準ずる方法により製造することもできる。
【０７４１】
【化３５９】
2021020429.tif 000361
［式中、
Ａｌｋ１は、前記の定義と同じであり、
環Ａ２”及び環Ａ３”は、環Ａ１”の定義と同じで、窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環であり、
ＲＡ２１”及びＲＡ３１”は、ＲＡ１１”の定義と同じで、Ｃ１−４アルキルカルボニル又はＣ１−４アルコキシカルボニルである。］
【０７４２】
このようにして得られる化合物［１−ｂ］、［８−ｆ］、［８−ｆ’］、［８−ｆ”］、［８−ｐ］、［８−ｐ’］、［８−ｐ”］、［８−ｗ］、［８−ｚ］、［８−ａｃ］、［８−ａｃ’］、及び［８−ａｃ”］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【０７４３】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、スキーム８−１に記載の化合物［８−ａ］、スキーム８−２に記載の化合物［８−ｃ］、スキーム８−３、８−５に記載の化合物［８−ｇ］、及びスキーム８−６に記載の化合物［８−ａａ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０７４４】
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｘがカルバモイルである化合物、Ｘが下記式［II−２］、［II−３］、［II−４］、［II−５］、又は［II−１］で表される基である化合物、及びＸがテトラゾリルである化合物は、例えば、下記製造法９又はこれに準ずる方法により製造することができる。
【０７４５】
【化３６０】
2021020429.tif 000362
【０７４６】
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｘがカルバモイル、又は式［II−２］、［II−３］、若しくは［II−４］で表される基である化合物［９−ａ］の製造例を、以下のスキーム９−１に示す。
製造法９：
スキーム９−１（化合物［１−ｄ］から化合物［９−ａ］の製造法）：
【０７４７】
【化３６１】
2021020429.tif 000363
［スキーム中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＷは、前記の定義と同じであり、
ＥＱ１は、水素原子又は下記式群［II’］から選ばれる基
【０７４８】
【化３６２】
2021020429.tif 000364
を示す。］
【０７４９】
工程９−１：
［９−ａ］の製造方法：化合物［１−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、４−ジメチルアミノピリジンやＨＯＢｔ等の添加剤存在下又は非存在下、ＥＤＣやＣＤＩ等の縮合剤存在下、メタンスルホンアミド、スルファミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド、又は塩化アンモニウム等のアミン化合物を反応させることで、化合物［９−ａ］を製造することができる。
【０７５０】
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｘが式［II−５］で表される基である化合物［９−ｈ］の製造例を、以下のスキーム９−２に示す。
スキーム９−２（化合物［９−ｂ］から化合物［９−ｈ］の製造法）：
【０７５１】
【化３６３】
2021020429.tif 000365
［スキーム中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ１１及びＲＡ１２は、前記の定義と同じであり、
環Ｄは、Ｃ３−８シクロアルカン、部分的に飽和された９〜１０員の縮環の炭化水素芳香環、酸素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環、又は窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環を示し、
ここで、
該硫黄原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の硫黄原子は、１〜２個のオキソで置換されてもよく、
該窒素原子を含む４〜８員の飽和のヘテロ環の中の窒素原子は、Ｃ１−４アルキルカルボニル及びＣ１−４アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
ＰＧ５は、ベンジル等のリン酸基の保護基を示し、
ＰＧ６は、ジフェニルメチル等のアミノの保護基を示す。］
【０７５２】
工程９−２：
化合物［９−ｅ］の製造方法：化合物［９−ｂ］、［９−ｃ］、及び［９−ｄ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から１２０℃で、塩化ビスマス（III）等のルイス酸を作用させることで、化合物［９−ｅ］を製造することができる。
本工程は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１巻、１３９５頁、１９９９年に記載の方法を参考にして実施することができる。
また、本反応は、マイクロ波照射下でも行うことができる。
工程９−３：
化合物［９−ｆ］の製造方法：化合物［９−ｅ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から１００℃で、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン等の酸化剤を作用させ、対応するイミンを形成した後、不活性溶媒中、室温から６０℃で、塩酸等の酸性の水溶液を作用させることで、化合物［９−ｆ］を製造することができる。
本工程は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１巻、１３９５頁、１９９９年に記載の方法を参考にして実施することができる。
工程９−４：
化合物［９−ｇ］の製造方法：化合物［９−ｆ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から還流温度で、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、及び４−ニトロフェニルクロロホルメート、ＣＤＩ、トリホスゲン等のウレア化剤存在下、化合物［１−ａ］を反応させることにより、化合物［９−ｇ］を製造することができる。
工程９−５：
化合物［９−ｈ］の製造方法：化合物［９−ｇ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、水素雰囲気であって加圧下又は非加圧下、酸の存在又は非存在下、パラジウム炭素等を用いた脱保護反応により、化合物［９−ｈ］を製造することができる。
【０７５３】
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｘが式［II−１］で表される基である化合物［９−ｒ］の製造例を、以下のスキーム９−３に示す。
スキーム９−３（化合物［８−ａ］から化合物［９−ｑ］の製造法）：
【０７５４】
【化３６４】
2021020429.tif 000366
［スキーム中、
ＰＧ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＷは、前記の定義と同じである。］
【０７５５】
工程９−６：
化合物［９−ｊ］の製造方法：化合物［８−ａ］と塩化アンモニウム等のアミン化合物の「縮合反応」を行うことにより、化合物［９−ｊ］を製造することができる。
工程９−７：
化合物［９−ｋ］の製造方法：化合物［９−ｊ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から５０℃で、ピリジン等の塩基存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等のアリールスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリド等のＣ１−４アルキルスルホニルクロリドを作用させることにより、化合物［９−ｋ］を製造することができる。
工程９−８：
化合物［９−ｍ］の製造方法：化合物［９−ｋ］を出発物質とし、前述の工程８−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［９−ｍ］を製造することができる。
工程９−９：
化合物［９−ｎ］の製造方法：化合物［９−ｍ］を出発物質とし、前述の工程９−４に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［９−ｎ］を製造することができる。
工程９−１０：
化合物［９−ｐ］の製造方法：化合物［９−ｎ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から９０℃で、炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下又は非存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることにより、化合物［９−ｐ］を製造することができる。
工程９−１１：
化合物［９−ｑ］の製造方法：化合物［９−ｐ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等の塩基存在下、ＣＤＩ等を反応させることにより、化合物［９−ｑ］を製造することができる。
【０７５６】
本発明の化合物［Ｉ］のうち、Ｘがテトラゾリルである化合物［９−ｖ］の製造例を、以下のスキーム９−４に示す。
スキーム９−４（化合物［９−ｋ］から化合物［９−ｖ］の製造法）：
【０７５７】
【化３６５】
2021020429.tif 000367
［スキーム中、
ＰＧ４、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＷは、前記の定義と同じであり、
ＰＧ７は、トリフェニルメチル、ベンジル等のテトラゾリルの保護基を示す。］
【０７５８】
工程９−１２：
化合物［９−ｒ］の製造方法：化合物［９−ｋ］を出発物質とし、不活性溶媒中、室温から１５０℃で、塩化アンモニウム、トリメチルアミン塩酸塩等のアミン化合物の無機酸塩存在下、銅触媒の存在下又は非存在下、アジ化ナトリウム等のアジ化物を反応させることにより、化合物［９−ｒ］を製造することができる。また、本反応は、マイクロ波照射下でも行うことができる。
工程９−１３：
化合物［９−ｓ］の製造方法：化合物［９−ｒ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基存在下、トリチルクロリド、ベンジルブロミド等を作用させることにより、化合物［９−ｓ］を製造することができる。
工程９−１４：
化合物［９−ｔ］の製造方法：化合物［９−ｓ］を出発物質とし、前述の工程８−２に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［９−ｔ］を製造することができる。
工程９−１５：
化合物［９−ｕ］の製造方法：化合物［９−ｔ］を出発物質とし、前述の工程９−４に記載された方法又はこれに準ずる方法で、化合物［９−ｕ］を製造することができる。
工程９−１６：
化合物［９−ｖ］の製造方法：化合物［９−ｕ］を出発物質とし、不活性溶媒中、氷冷温度から室温で、（ｉ）塩酸等の酸を作用させることで；又は（ii）水素雰囲気であって加圧下又は非加圧下、酸の存在又は非存在下、パラジウム炭素等を用いた脱保護反応により、化合物［９−ｖ］を製造することができる。
【０７５９】
このようにして得られる化合物［９−ａ］、［９−ｈ］、［９−ｑ］、及び［９−ｖ］は、分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。
【０７６０】
本発明の化合物［Ｉ］の製造中間体のうち、スキーム９−２に記載の化合物［９−ｂ］、［９−ｃ］、［９−ｄ］、及びスキーム９−３に記載の化合物［８−ａ］は、自体公知の方法により製造又は市販品の購入により入手することができる。
【０７６１】
本発明は、以下の参考例、実施例、及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
また、以下の参考例、実施例において、残留溶媒などの影響で理論量を超える収量となっている場合がある。
【０７６２】
以下の参考例及び実施例において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、パックドカラム（グレース社製Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ  Ｓｉｌｉｃａ、又はバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ）を使用した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、パックドカラム（グレース社製Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）Ｆｌａｓｈ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ  Ａｍｉｎｏ、又はバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ）を使用した。分取薄層クロマトグラフィーには、メルク社製ＰＬＣプレート２０×２０ｃｍシリカゲル６０Ｆ２５４，２ｍｍを用いた。溶出溶媒の比は特に断らない限り容量比を示す。フェーズセパレーターは、バイオタージ社製ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用した。
【０７６３】
本明細書中で用いられている略語は下記の意味を示す。
ｓ    ：  シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ    ：  ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ    ：  トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ    ：  クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎ:  クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｓｘｔ：  セクテット（ｓｅｘｔｅｔ）
ｓｐｔ：  セプテット（ｓｅｐｔｅｔ）
ｄｄ  ：  ダブルダブレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｔ  ：  ダブルトリプレット（ｄｏｕｂｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｔｄ  ：  トリプルダブレット（ｔｒｉｐｌｅ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔｔ  ：  トリプルトリプレット（ｔｒｉｐｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑｄ  ：  クォーターダブレット（ｑｕａｒｔｅｒ  ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｍ    ：  マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ  ：  ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ    ：  カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ  ：  ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ  :  重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：  重ジメチルスルホキシド
ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４  ：  重メタノール
ＡＣＥＴＯＮＥ−ｄ６：重アセトン
Ｄ２Ｏ  ：  重水
【０７６４】
ＨＡＴＵ：  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＥＤＣ：  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＣＤＩ：  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＴ−ＭＭ：  ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＨＯＢｔ：  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＤＢＵ：  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
【０７６５】
Ｒｆ  ：  遅延係数（ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）
ｐｏｓｉ  ：  ｐｏｓｉｔｉｖｅ（ｍｏｄｅ）
ｎｅｇａ  ：  ｎｅｇａｔｉｖｅ（ｍｏｄｅ）
【０７６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴スペクトル）は、内部標準としてテトラメチルシランを用いて下記のフーリエ変換型ＮＭＲで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
２００ＭＨｚ：  Ｇｅｍｉｎｉ２０００  （Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
３００ＭＨｚ：  Ｉｎｏｖａ３００  （Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
４００ＭＨｚ：  ＡＶＡＮＣＥ  III  ＨＤ４００  （Ｂｒｕｋｅｒ）
５００ＭＨｚ：  ＪＮＭ−ＥＣＡ５００  （ＪＥＯＬ）
６００ＭＨｚ：  ＪＮＭ−ＥＣＡ６００  （ＪＥＯＬ）
解析にはＡＣＤ／Ｓｐｅｃｔｒｕｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ  ２０１５  ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  ２０１５  Ｒｅｌｅａｓｅ（Ｆｉｌｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｓ３０Ｓ４１，  Ｂｕｉｌｄ  ７６３２７，  ２８  Ｆｅｂ  ２０１５）（商品名）などを用いた。ヒドロキシやアミノ、アミド、ピラゾール、ウレア、カルボキシなどのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないこともある。
なお、化合物の解析において、水又は溶媒のピークと重なって同定できていないプロトンが存在する場合もある。
【０７６７】
ＭＳ（マススペクトル）は以下の装置にて測定した。
ＰｌａｔｆｏｒｍＬＣ  （Ｗａｔｅｒｓ）
ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
Ａｇｉｌｅｎｔ６１３０  （Ａｇｉｌｅｎｔ）
Ａｇｉｌｅｎｔ６１５０  （Ａｇｉｌｅｎｔ）
イオン化法としては、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法、ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、電子イオン化法）、又は、ＥＳＩ及びＡＰＣＩ（Ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）法とのデュアルイオン化法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（−Ｂｏｃ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル或いはｔｅｒｔ−ブチルが脱離したピークが観測されることもある。また、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、テトラヒドロピラニルが脱離したピークが観測されることもある。また、ヒドロキシ（−ＯＨ）を有する化合物の場合、フラグメントピークとしてＨ２ＯやＯＨラジカルが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピーク若しくはフラグメントイオンピークが観測される。
分析データの測定条件について、下記条件の場合、ｍｏｄｅ  Ｍと記載した。
装置：ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
イオン化法：ＥＳＩ／ＡＰＣＩマルチモード
【０７６８】
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０  又は  ６１５０
［ＨＰＬＣ条件］
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１Ｘ５０ｍｍ（ＷＡＴＥＲＳ）
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
【０７６９】
（方法Ａ、Ｎｏｒｍａｌモード）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
（方法Ｂ、ＨＰモード）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．８０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、１．０８分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
（方法Ｃ、ＬＰモード）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、０．８０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１．４２分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）、１．５０分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０）
【０７７０】
注入量：０．５μＬ、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）が付属する場合  Ａｇｉｌｅｎｔ ３８５−ＥＬＳＤ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ  又は  ＥＳＩ／ＡＰＣＩマルチモード
分析データの測定条件について、下記のように記載した。
【０７７１】
【表１−１】
2021020429.tif 000368
【０７７２】
実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ（ＹＭＣ）、又はＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５ｕｍ  ＯＢＤ、３０ｘ５０（Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル、又はＡ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
【０７７３】
（方法Ａ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）、１２．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．５２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
（方法Ｂ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、８．５３分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１２．０２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１３．６５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
（方法Ｃ）
グラジエント：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１０．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１１．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１３．５分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）、１３．５５分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１５．０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）
【０７７４】
流速：４０ｍＬ/ｍｉｎ
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、ＵＶ２５４ｎｍ
ＥＬＳＤが付属する場合  ＳｏｆＴＡ ＭＯＤＥＬ  ３００Ｓ  ＥＬＳＤ
【０７７５】
以下の実施例において分取ＨＰＬＣにより、ジアステレオマー分離を行った。
［ＨＰＬＣ条件］
【０７７６】
【表２−１】
2021020429.tif 000369
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
【０７７７】
実施例におけるキラルＨＰＬＣ分取は以下の条件により実施した。
ＨＰＬＣ：ギルソン社ハイスループット精製システム  又は  Ｗａｔｅｒｓ社分取ＬＣシステム
［ＨＰＬＣ条件］
【０７７８】
【表３−１】
2021020429.tif 000370
【０７７９】
【表３−２】
2021020429.tif 000371
【０７８０】
【表３−３】
2021020429.tif 000372
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
【０７８１】
実施例におけるキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分取は以下の条件により実施した。
ＳＦＣ：ＷＡＴＥＲＳ社製ＳＦＣ３０
［ＳＦＣ条件］
【０７８２】
【表４−１】
2021020429.tif 000373
検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
【０７８３】
旋光度測定装置はＲｕｄｏｌｐｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社製Ａｕｔｏｐｏｌ  Ｖを用い、光源としてナトリウムＤ線（５８９ｎｍ）を使用した。
【０７８４】
Ｘ線結晶構造解析にはＲ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＩＤII（メーカー：リガク）装置を用いた。
【０７８５】
マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、又はＡｎｔｏｎ−Ｐａａｒ社ＭＯＮＯＷＡＶＥ３００を用いた。
【０７８６】
示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｌｕｓ Ｅｖｏ ＴＧ８１２０（Ｒｉｇａｋｕ）にて測定した。
【０７８７】
化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１７．１．３及びＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１９．１．２，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）及びＯｐｅｎＥｙｅ社製、ＰｉｐｅｌｉｎｅＰｉｌｏｔ９．１のコンポーネント、ＬｅｘｉＣｈｅｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ０．９５）により命名した。
【０７８８】
参考例及び実施例の化合物における不斉炭素について、本明細書で示されている立体構造は、絶対配置を示す。なお、メソ体については相対配置を示す。
不斉炭素について、絶対配置の表記のなされている化合物は、光学活性体である。
また、構造式中の不斉炭素にアスタリスク（*）が表記されている化合物においては、アスタリスクは、それが表記された不斉炭素における立体異性に関し、一方の絶対配置の比率が大きいことを意味する。なお、当該化合物において、実質的に単一の絶対配置を有することが好ましい。また、当該不斉炭素の絶対配置は不明であっても構わない。
【０７８９】
本明細書において、「室温」とは、特に断りが無い限り、２０〜３０℃を指す。「氷冷温度」とは、特に断りが無い限り、０〜５℃を指す。
【０７９０】
本発明は、以下の参考例、実施例、及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０７９１】
参考例１−１−１
メチル  ３−メトキシ−５−（メトキシメチル）ベンゾエート
【０７９２】
【化３６６】
2021020429.tif 000374
メチル  ３−（ブロモメチル）−５−メトキシベンゾエート（１５０ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフランの混合溶液（２．９ｍＬ−２．９ｍＬ）に炭酸カリウム（１６８ｍｇ）を加え、５５℃で３時間、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物を含む混合物（３２７ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 211[M+H]+.
保持時間： 0.912 min (method B)
参考例１−１−２
エチル  ６−エトキシ−１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート
【０７９３】
【化３６７】
2021020429.tif 000375
（１）エチル  ６−エトキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（０．４８８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、９２．０ｍｇ）を加え、同温で３０分間撹拌した。ヨードエタン（０．２５４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を滴下し、室温に戻しながら３０分間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）で精製し、エチル  ６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（０．４０２ｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（０．２ｇ）の酢酸（１ｍＬ）溶液にシアノ水素化ほう素ナトリウム（０．１４４ｇ）をゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、標題化合物（０．１４２ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 264[M+H]+.
保持時間： 1.264 min (method B)
参考例１−２−１
メチル  ３，５−ジエトキシ−２，４−ジメチルベンゾエート
【０７９４】
【化３６８】
2021020429.tif 000376
（１）メチル  ３，５−ジヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．７９ｇ）、ヨードエタン（２．６６ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加えてｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、メチル  ３，５−ジエトキシ−４−メチルベンゾエート（２．１６ｇ）とメチル  ３−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（２．０２ｇ）をそれぞれ無色粉末として得た。
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られたメチル  ３，５−ジエトキシ−４−メチルベンゾエート（０．５ｇ）のクロロホルム（０．８ｍＬ）溶液を氷冷し、塩化チタン（IV）（０．５０６ｍＬ）を滴下した。同温で３０分間撹拌し、ジクロロメチルメチルエーテル（０．１８７ｍＬ）を滴下した。反応液にクロロホルム（０．８ｍＬ）を追加し、室温に戻しながら３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１時間撹拌し、水を追加し、クロロホルムで抽出した。有機層を０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、メチル  ３，５−ジエトキシ−２−ホルミル−４−メチルベンゾエート（０．５２７ｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（０．１ｇ）のトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（０．７２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、標題化合物（０．０６２ｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 253[M+H]+.
保持時間： 1.057 min (method A)
参考例１−２−２
メチル  ３，５−ジエトキシ−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート
【０７９５】
【化３６９】
2021020429.tif 000377
窒素雰囲気下、参考例１−２−１（１）で得られたメチル  ３，５−ジエトキシ−４−メチルベンゾエート（０．５ｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を氷冷し、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミンビス（テトラフルオロボラート）（１．１２ｇ）のアセトニトリル（２１ｍＬ）溶液を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、標題化合物（０．３２ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 257[M+H]+、279[M+Na]+.
保持時間： 0.953 min (method A)
参考例１−２−３
エチル  ２−クロロ−３，５−ジエトキシ−４−メチルベンゾエート
【０７９６】
【化３７０】
2021020429.tif 000378
（１）３，５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．７５ｇ）を加え、６０℃で４時間、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、２−クロロ−３，５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸（２．５５ｇ）を淡黄色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２．４１ｇ）、炭酸カリウム（８．２２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（４．８１ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に水を加えてｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（２：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、標題化合物（２．９９ｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 287[M+H]+、309[M+Na]+.
保持時間： 1.023 min (method A)
参考例１−３−１
３−エトキシ−５−（メトキシメチル）−４−メチル安息香酸
【０７９７】
【化３７１】
2021020429.tif 000379
（１）窒素雰囲気下、参考例１−２−１（１）で得られたメチル  ３−エトキシ−５−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（３００ｍｇ）のクロロホルム（５．７ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．２３ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２８８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜２０：８０）で精製し、メチル  ３−エトキシ−４−メチル−５−［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ベンゾエート（４５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）本反応は、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１４巻、１２７８頁、２０１２年）に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（４００ｍｇ）の１，４−ジオキサン−水の混合溶液（２ｍＬ−０．２ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（０．１８６ｇ）、カリウム（アセトキシメチル）トリフルオロボラート（０．３１６ｇ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（II）  メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３、シグマアルドリッチ、９７．７ｍｇ）を加えて、１００℃で５時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜２０：８０）で精製し、メチル  ３−エトキシ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチルベンゾエート（２５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍL）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、６７ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．１ｍL）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えた。乾燥剤を濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）にて精製し、メチル  ３−エトキシ−５−（メトキシメチル）−４−メチルベンゾエート（８４ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．５ｍＬ）、メタノール（１．８ｍＬ）を加え、６０℃で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、標題化合物（８５ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 225[M+H]+.
MS ESI nega: 223[M-H]-.
保持時間： 1.128 min (method B)
参考例１−４−１
４−ブロモ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド
【０７９８】
【化３７２】
2021020429.tif 000380
（１）４−ブロモ−３，５−ジメトキシ安息香酸（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７．７ｍＬ）溶液を氷冷し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２０ｍＬ）をゆっくり加え、同温で３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）メタノール（２．８ｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２．３ｇ）のトルエン（６２ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（８．１ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（２．１８ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS ESI posi: 254[M+H]+.
保持時間： 0.996 min (method B)
参考例１−４−２
３，５−ジエトキシ−４−メチルベンズアルデヒド
【０７９９】
【化３７３】
2021020429.tif 000381
（１）参考例１−２−１（１）で得られたメチル  ３，５−ジエトキシ−４−メチルベンゾエート（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化リチウムアルミニウム（０．２６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（３ｇ）を加え、２時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮し、（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）メタノール（０．９８ｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（０．９８ｇ）を用いて、参考例１−４−１（２）に記載の方法に準じて反応及び後処理を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、標題化合物（２０５ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS ESI posi: 209[M+H]+.
保持時間： 1.196 min (method B)
【０８００】
以下の参考例１−４−３〜１−４−６は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例１−４−１又は参考例１−４−２に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５−１に示す。
【０８０１】
【表５−１】
2021020429.tif 000382
参考例１−５−１
１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）エタン−１−オン
【０８０２】
【化３７４】
2021020429.tif 000383
（１）４−ブロモ−３，５−ジヒドロキシ安息香酸（４ｇ）を用いて、参考例１−２−３（２）に記載の方法に準じて反応及び後処理した。得られた残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液（４：３、７ｍＬ）を加えて溶解させ、さらにｎ−ヘキサン（１２ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し、濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（３ｍＬ）を加えて溶解させ、さらにｎ−ヘキサン（１６ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を合わせ、エチル  ４−ブロモ−３，５−ジエトキシベンゾエート（５．１１ｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５．１１ｇ）を用いて、参考例１−３−１（４）に記載の方法に準じて反応を行い、４−ブロモ−３，５−ジエトキシ安息香酸（４．６８ｇ）を無色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（４．６８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６５ｇ）、ＨＡＴＵ（９．１９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（２：１、１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．２ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（４）窒素雰囲気下、上記（３）で得られた化合物（５．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（５４ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１６．１ｍＬ）を加え、同温で３０分間、室温で４．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣に、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（２：１、６０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、標題化合物（３．１８ｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 287, 289[M+H]+.
保持時間： 1.149 min (method B)
参考例１−５−２
１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−オン
【０８０３】
【化３７５】
2021020429.tif 000384
（１）３，５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸（３ｇ）を用いて、参考例１−２−３（２）に記載の方法に準じて反応を行い、エチル  ３，５−ジエトキシ−４−メチルベンゾエート（４．４５ｇ）を淡褐色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４．２ｇ）を用いて、参考例１−３−１（４）に記載の方法に準じて反応を行い、３，５−ジエトキシ−４−メチル安息香酸（３．７４ｇ）を無色粉末として得た。
（３）本反応は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ、第２６巻、１３９５頁、２０１５年）に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、上記（２）で得られた化合物（３．７ｇ）のジエチルエーテル（１３０ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルリチウム（１ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、５０ｍＬ）を加え、同温で１０分間、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、水をゆっくり加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にして、３０分間撹拌し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜酢酸エチルのみ）で精製し、標題化合物（２．０ｇ）を、無色粉末として得た。
MS ESI posi: 223[M+H]+.
保持時間： 0.931 min (method A)
【０８０４】
以下の参考例１−５−３〜１−５−３０は、参考例１−１−１〜１−１−２、参考例１−２−１〜１−２−３、参考例１−３−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例１−５−１若しくは参考例１−５−２に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６−１〜表６−６に示す。
【０８０５】
【表６−１】
2021020429.tif 000385
【０８０６】
【表６−２】
2021020429.tif 000386
【０８０７】
【表６−３】
2021020429.tif 000387
【０８０８】
【表６−４】
2021020429.tif 000388
【０８０９】
【表６−５】
2021020429.tif 000389
【０８１０】
【表６−６】
2021020429.tif 000390
参考例１−６−１
１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−オン
【０８１１】
【化３７６】
2021020429.tif 000391
（１）参考例１−４−１で得られた化合物（５０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、６８８μＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜３５：６５）で精製し、１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−オール（４４３ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４４３ｍｇ）を用い、参考例１−４−１（２）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３９４ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 259[M+H]+.
保持時間： 1.012 min (method B)
【０８１２】
以下の参考例１−６−２は、参考例１−４−３で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例１−６−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表７−１に示す。
【０８１３】
【表７−１】
2021020429.tif 000392
参考例１−７−１
１−（３−エトキシ−５−プロピルフェニル）エタン−１−オン
【０８１４】
【化３７７】
2021020429.tif 000393
本反応は、文献（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第７４巻、３６２６頁、２００９年）に記載の方法を参考に行った。参考例１−５−８で得られた化合物（０．０５ｇ）、エチルボロン酸（２２．８ｍｇ）、炭酸カリウム（８５．３ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（９．２３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、３８．４ｍｇ）にトルエン（２．１ｍＬ）及び水（０．２０６ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で７０分間撹拌した。反応液の不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、標題化合物（３２．３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 207[M+H]+.
保持時間： 1.265 min (method B)
参考例１−７−２
３−アセチル−５−エトキシベンズアミド
【０８１５】
【化３７８】
2021020429.tif 000394
参考例１−５−６で得られた化合物（５３．６ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．８３ｍＬ）、過酸化水素（３０％水溶液、８６．８μＬ）、エタノール（１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液−水の混合溶液（１：１）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜酢酸エチルのみ）で精製し、標題化合物（６６．１ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 208[M+H]+.
保持時間： 0.741 min (method B)
参考例１−７−３
３−アセチル−５−エトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０８１６】
【化３７９】
2021020429.tif 000395
参考例１−５−９で得られた化合物（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２５ｍＬ）、ＥＤＣ（２．８ｇ）、ＨＯＢｔ（２．２ｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 222[M+H]+.
保持時間： 0.965 min (method F)
参考例１−７−４
１，１’−（２−エトキシ−６−フルオロ−１，４−フェニルエン）ジ（エタン−１−オン）
【０８１７】
【化３８０】
2021020429.tif 000396
（１）本反応は、文献（ＷＯ２０１４／１９１５３５）に記載の方法を参考に行った。４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．３８ｇ）、水（１．２ｍＬ）を加え、９０℃で１１時間、室温で終夜撹拌した。反応液に炭酸カリウム（１．７８ｇ）、ヨードエタン（３．９１ｍＬ）を追加し、６５℃で７時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．７５２ｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（０．２ｇ）を用いて、参考例１−６−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、１−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オール（２１８ｍｇ）を淡桃色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２１８ｍｇ）のｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（０．８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、１−（４−ブロモ−２−エトキシ−６−フルオロフェニル）エタン−１−オン（８１．３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（８１．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水の混合溶液（１．５６ｍＬ−０．１５６ｍＬ）にブチルビニルエーテル（２００μＬ）、酢酸パラジウム（II）（２．１０ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７．７０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．１２９ｇ）を加えマイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。ブチルビニルエーテル（２００μＬ）、酢酸パラジウム（II）（６．９９ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２５．７ｍｇ）を追加し、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３ｍＬ）、酢酸エチルを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を１０％炭酸カリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、標題化合物（１８．３ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 225[M+H]+.
保持時間： 0.879 min (method B)
参考例１−７−５
１−［３−エトキシ−５−フルオロ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］エタン−１−オン
【０８１８】
【化３８１】
2021020429.tif 000397
参考例１−７−４（２）で得られた化合物（９５．３ｍｇ）を用い、参考例１−７−４（４）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（２２．４ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 209[M-OH]+.
保持時間： 0.773 min (method B)
参考例１−７−６
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルバルデヒド
【０８１９】
【化３８２】
2021020429.tif 000398
（１）参考例１−７−４（１）で得られた化合物（５．８ｇ）のＮ−メチルピロリドン（８．７ｍＬ）溶液に、エチルヒドラジンシュウ酸塩（３．９ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液にＮ−メチルピロリドン（７８ｍＬ）を加え、２００℃で２．５時間撹拌した。反応液にｎ−ヘキサン、酢酸エチル、水、飽和食塩水を加えて二層に分配した。水層をｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。有機層を合わせて、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製した。残渣にｎ−ヘキサンを加え、不溶物を濾別し濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜６０：４０）で精製し、６−ブロモ−４−エトキシ−１−エチルインダゾール（２．４８ｇ）を淡緑色油状物質として得た。
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（２．４８ｇ）、シアン化銅（Ｉ）（１．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３１ｍＬ）溶液に、１５０℃で３０時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に１０％アンモニア水、飽和食塩水、水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜酢酸エチルのみ）で精製した。得られた残渣にｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、４−エトキシ−１−エチルインダゾール−６−カルボニトリル（８００ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
（３）窒素雰囲気下、上記（２）で得られた化合物（１．５４ｇ）のトルエン（３６ｍＬ）溶液を−４０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、８．６ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。さらに水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、３．０ｍＬ）を追加し、同温で１０分間撹拌した。反応液にイソプロピルアルコール（６ｍＬ）を滴下し、シリカゲルを加え５分間撹拌した。反応液を室温に戻し、セライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（１．３７ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 219 [M+H]+.
保持時間： 0.980 min (method E)
参考例１−７−７
１−［３，５−ビス（シクロプロピルオキシ）−４−メチルフェニル］エタン−１−オン
【０８２０】
【化３８３】
2021020429.tif 000399
（１）３，５−ジヒドロキシ−４−メチル安息香酸メチル（７００ｍｇ）、炭酸セシウム（３．７６ｇ）、ヨウ化カリウム（３２ｍｇ）、臭化シクロプロピル（１．８６ｇ）にＮ−メチルピロリドン（１５ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、２００℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で抽出し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）で精製し、３，５−ビス（シクロプロポキシ）−４−メチル安息香酸メチルを含む混合物（５４０ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（５４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）を加え、室温で５日間撹拌した。反応液を濃縮し、水層をｎ−ヘキサンで洗浄した。水層に３ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下してｐＨを５〜６にし、不溶物を濾取した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、３，５−ビス（シクロプロポキシ）−４−メチル安息香酸（７５ｍｇ）を無色粉末として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルリチウム（１ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．８７ｍＬ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷し、イソプロピルアルコールを滴下し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル〜７０：３０）で精製し、標題化合物（９２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 247 [M+H]+.
保持時間： 0.942 min (method A)
参考例１−７−８
５−アセチル−３−エトキシ−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０８２１】
【化３８４】
2021020429.tif 000400
（１）窒素雰囲気下、５−ブロモピリジン−２，３−ジオール（２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１．０ｇ）を加え、同温で４５分間撹拌した。ヨードエタン（２．０ｍＬ）を滴下し、室温で３日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜３４：６６）で精製し、５−ブロモ−３−エトキシ−１−エチルピリジン−２−オン（２．３１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（０．５１２ｇ）を用い、参考例１−７−６（２）に記載の方法に準じて反応を行った。ただし、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのかわりにＮ−メチルピロリドンを用い、反応温度は１８０℃で実施した。５−エトキシ−１−エチル−６−オキソピリジン−３−カルボニトリル（０．３ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）本反応は、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５９巻、１５５６頁、２０１６年）に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、上記（２）で得られた化合物（０．４３９ｇ）のジエチルエーテル（２３ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１．５ｍＬ）を滴下した。同温で３時間撹拌し、徐々に室温に戻しながら１２時間撹拌した。反応液にトルエン（１０ｍＬ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．５３ｍＬ）を追加し、室温で４０分間、６０℃で５０分間撹拌した。反応液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．５３ｍＬ）を追加し、室温で１０分間、６０℃で８０分間撹拌し室温に戻した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを６〜７に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５〜酢酸エチルのみ）で精製し、標題化合物（０．０６９ｇ）を無色粉末として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 210 [M+H]+.
保持時間： 1.156 min (method F)
参考例１−７−９
１−（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）エタン−１−オン
【０８２２】
【化３８５】
2021020429.tif 000401
（１）５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（１．５ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（０．３８ｇ）を加え、室温で２．５日間、９０℃で４５分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、５−ブロモ−１−エトキシ−３−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．６３ｇ）を橙色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１．６３ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を氷冷し、１２ｍｏｌ／Ｌエチルアミン水溶液（２．１ｍＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジエチルエーテルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、５−ブロモ−３−エトキシ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン（１．７９ｇ）を橙色粉末として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１．６２ｇ）を用い、参考例１−７−８（２）に記載の方法に準じて反応を行い、３−エトキシ−５−（エチルアミノ）−４−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ）を赤色粉末として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（０．５ｇ）、鉄粉（０．５９３ｇ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）及びエタノール（１６ｍＬ）の混合物を室温で１１時間撹拌し、６５℃で８０分間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９〜１０に調整し、セライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。残渣に水、酢酸エチルを加えて二層に分配し、水層に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを９〜１０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、４−アミノ−３−エトキシ−５−（エトキシアミノ）ベンゾニトリル（２２２ｍｇ）をベージュ色粉末として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（０．１ｇ）、オルトギ酸トリエチル（２．４ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、７−エトキシ−３−エチルベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（８２ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
（６）上記（５）で得られた化合物（８２ｍｇ）のジエチルエーテル（３．８ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．２５４ｍＬ）を滴下し、同温で２５分間、室温で２０時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）を加えて氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、０．２５４ｍＬ）を追加し、同温で３０分間、室温で９０分間撹拌した。反応液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１ｍＬ）を追加し、室温で１時間撹拌する操作を２回繰り返した。反応液に水を加え、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３５ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 233 [M+H]+.
保持時間： 0.752 min (method C)
参考例１−８−１
４−アセチル−２，６−ジエトキシベンゾニトリル
【０８２３】
【化３８６】
2021020429.tif 000402
参考例１−５−１で得られた化合物（２３２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．２ｍＬ）溶液にシアン化銅（Ｉ）（２１７ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、これを１０％アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、標題化合物（３１．７ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 234[M+H]+.
保持時間： 1.004 min (method B)
参考例１−８−２
１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エタン−１−オン
【０８２４】
【化３８７】
2021020429.tif 000403
参考例１−５−１で得られた化合物（５０ｍｇ）及びシクロプロピルボロン酸（２２．４ｍｇ）を用いて、参考例１−７−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３４ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 249[M+H]+.
保持時間： 1.199 min (method B)
【０８２５】
以下の参考例１−８−３〜１−８−４は、参考例１−５−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例１−８−２に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表８−１に示す。
【０８２６】
【表８−１】
2021020429.tif 000404
参考例１−８−５
１，１’−（２，６−ジエトキシ−１，４−フェニルエン）ジ（エタン−１−オン）
【０８２７】
【化３８８】
2021020429.tif 000405
本反応は、文献（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６６巻、４３４０頁、２００１年）に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、参考例１−５−１で得られた化合物（０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．７ｍＬ）溶液にブチルビニルエーテル（１．１２ｍＬ）、酢酸パラジウム（II）（１１．７ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４３．１ｍｇ）、炭酸カリウム（７２２ｍｇ）、水（０．８７ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌し、１０％炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、標題化合物（４０７ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 251[M+H]+.
保持時間： 0.994 min (method B)
参考例１−８−６
１−［３，５−ジエトキシ−４−（プロパン−２−イル）フェニル］エタン−１−オン
【０８２８】
【化３８９】
2021020429.tif 000406
参考例１−８−３で得られた化合物（３７ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（１９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、標題化合物（２９ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 251[M+H]+.
保持時間： 1.338 min (method B)
【０８２９】
以下の参考例１−８−７は、参考例１−１４−６で得られた化合物、シクロプロピルボロン酸を用い、参考例１−８−２に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表８−２に示す。
【０８３０】
【表８−２】
2021020429.tif 000407
参考例１−９−１
１−［３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）フェニル］エタン−１−オン
【０８３１】
【化３９０】
2021020429.tif 000408
（１）参考例１−５−１で得られた化合物（０．６０４ｇ）のトルエン（２１ｍＬ）溶液にエチレングリコール（８．４２ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０．０ｍｇ）を加え、加熱還流下で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜９０：１０）で精製し、２−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン（０．６３３ｇ）を無色固体として得た。
（２）本反応は、文献（ＷＯ２０１５／１５９２３３）に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、マグネシウム（６６ｍｇ）、ヨウ素（１４ｍｇ）のジエチルエーテル（３．６ｍＬ）懸濁液に、上記（１）で得られた化合物（９００ｍｇ）のジエチルエーテル−テトラヒドロフランの混合溶液（１：１、１．８ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）を加え、徐々に昇温し、加熱還流下で５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１，３−ジクロロアセトン（３４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）溶液を加え、室温で８０分間撹拌した。反応液を氷冷し、塩化鉄（III）（９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）溶液、及びエチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、４．５ｍＬ）を５分間かけて加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１８ｍＬ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性に調整し、酢酸エチルを加えて二層に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜６０：４０）で精製し、１−［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］シクロプロパン−１−オール（２２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（０．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、標題化合物（０．０８８ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 247[M-OH]+.
保持時間： 0.742 min (method A)
参考例１−９−２
１−［３，５−ジエトキシ−４−（メタンスルフィニル）フェニル］エタン−１−オン
【０８３２】
【化３９１】
2021020429.tif 000409
（１）本反応は、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５９巻、６７７２頁、２０１６年）に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、参考例１−９−１（１）得られた化合物（０．１ｇ）のジエチルエーテル−テトラヒドロフランの混合溶液（２ｍＬ−１ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６０ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、０．３８ｍＬ）を加えた。反応液を氷冷下で３０分間撹拌し、−７８℃に冷却しジメチルジスルフィド（６８．０μＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、２−［３，５−ジエトキシ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−２−メチル−１，３−ジオキソラン（７５．８ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（４０．８ｍｇ）のメタノール（１．４ｍＬ）溶液を氷冷し、過ヨウ素酸ナトリウム（２９．２ｍｇ）の水（１．４ｍＬ）溶液を加えた。同温で１時間撹拌し、室温で７時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜酢酸エチルのみ）で精製し、２−［３，５−ジエトキシ−４−（メタンスルフィニル）フェニル］−２−メチル−１，３−ジオキソラン（３３．８ｍｇ）を無色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（３３．８ｍｇ）を用いて、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３４．０ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 271[M+H]+.
保持時間： 0.636 min (method B)
参考例１−９−３
１−［３，５−ジエトキシ−４−（メタンスルホニル）フェニル］エタン−１−オン
【０８３３】
【化３９２】
2021020429.tif 000410
（１）参考例１−９−２（１）で得られた化合物（３５ｍｇ）のクロロホルム（１．２ｍＬ）溶液を氷冷し、メタクロロ過安息香酸（６４．８ｍｇ）を加え、同温で１０分、室温で２０分間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）で精製し、２−［３，５−ジエトキシ−４−（メタンスルホニル）フェニル］−２−メチル−１，３−ジオキソラン（３７．６ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３７．６ｍｇ）を用いて、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３５．６ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 287[M+H]+.
保持時間： 0.696 min (method B)
参考例１−１０−１
１−［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］エタン−１−オール
【０８３４】
【化３９３】
2021020429.tif 000411
（１）窒素雰囲気下、参考例１−９−１（１）で得られた化合物（１ｇ）のジエチルエーテル−テトラヒドロフランの混合溶液（２０ｍＬ−１０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６０ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、２．５ｍＬ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。−７８℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液を氷冷に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒド（０．６０２ｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（０．１ｇ）を用い、参考例１−６−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、１−［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］エタン−１−オール（８３．３ｍｇ）を無色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（８３．３ｍｇ）を用い、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（６８．０ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 235[M-OH]+.
保持時間： 0.965 min (method B)
参考例１−１０−２
１−［４−（ジフルオロメチル）−３，５−ジエトキシフェニル］エタン−１−オン
【０８３５】
【化３９４】
2021020429.tif 000412
（１）参考例１−１０−１（１）で得られた化合物（０．０７ｇ）のクロロホルム（１．７ｍＬ）溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１３８μＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１３８μＬ）を追加し、６０℃で１０時間、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、２−［４−（ジフルオロメチル）−３，５−ジエトキシフェニル］−２−メチル−１，３−ジオキソラン（３１．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３１．３ｍｇ）を用い、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（６０．６ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 259[M+H]+.
保持時間： 1.115 min (method B)
参考例１−１０−３
（４−アセチル−２，６−ジエトキシフェニル）メチル  アセテート
【０８３６】
【化３９５】
2021020429.tif 000413
（１）参考例１−１０−１（１）で得られた化合物（５０．０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム（１０．１ｍｇ）を加えた。同温で４０分間撹拌した。氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メタノール（４３．４ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４３．４ｍｇ）のクロロホルム（１．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（６４．３μＬ）、塩化アセチル（６６．０μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メチル アセテート（５９．７ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（５９．７ｍｇ）を用い、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３０．７ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 303[M+Na]+.
保持時間： 0.975 min (method B)
参考例１−１０−４
１−［３，５−ジエトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル］エタン−１−オン
【０８３７】
【化３９６】
2021020429.tif 000414
（１）本反応は、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、第１１１巻、３９３頁、１９８９年）に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、参考例１−１０−１（１）で得られた化合物（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を氷冷し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（５５．４μＬ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２５．０μＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍＬ）を追加し、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、１−［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール（４２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（９０ｍｇ）を用い、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（６１ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 307[M+H]+.
保持時間： 1.053 min (method B)
参考例１−１０−５
１−（４−アセチル−２，６−ジエトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン
【０８３８】
【化３９７】
2021020429.tif 000415
（１）参考例１−１０−４（１）で得られた化合物（４２ｍｇ）のｎ−ヘキサン（３ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（０．８ｇ）を加え、室温で３．５時間、６０度で２時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、１−［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オン（３１ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３１ｍｇ）を用い、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３４ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 305[M+H]+.
保持時間： 1.145 min (method B)
参考例１−１０−６
メチル  ４−アセチル−２，６−ジエトキシベンゾエート
【０８３９】
【化３９８】
2021020429.tif 000416
（１）参考例１−１０−１（１）で得られた化合物（２６６ｍｇ）の２−メチル−２−ブテン（０．８１ｍＬ）溶液にリン酸二水素ナトリウム（４５６ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．８ｍＬ）、水（１．３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．８ｍＬ）を加え、氷冷し、亜塩素酸ナトリウム（３４４ｍｇ）をゆっくり加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（５０ｍＬ）、クエン酸（１ｇ）を加え、酸性（ｐＨは１〜２）とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で２回抽出し、水層にクエン酸（４ｇ）を加えて酸性（ｐＨは５）とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）安息香酸（２０５ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（３２ｍｇ）のクロロホルム−メタノールの混合溶液（２ｍＬ−１ｍＬ）を氷冷し、トリメチルシリルジアゾメタン（２ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１６２μｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加えてクロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、メチル２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾエート（２８．６ｍｇ）を無色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２８．６ｍｇ）のアセトン−水の混合溶液（９２０μＬ−９２０μＬ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．５ｍｇ）を加え、２．５時間撹拌した。さらにｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７．５ｍｇ）を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、標題化合物（２４．２ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 267[M+H]+、289[M+Na]+.
保持時間： 0.995 min (method B)
参考例１−１１−１
１−［３，５−ジエトキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］エタン−１−オン
【０８４０】
【化３９９】
2021020429.tif 000417
（１）参考例１−８−５で得られた化合物（１１１ｍｇ）を用いて、参考例１−９−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、１−［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］エタン−１−オン（１１０ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４５．５ｍｇ）を用いて、参考例１−６−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、２−［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（４１．９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（４１．９ｍｇ）を用いて、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１９．７ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 249[M-OH]+.
保持時間： 1.037 min (method B)
参考例１−１１−２
１−［３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシプロピル）フェニル］エタン−１−オン
【０８４１】
【化４００】
2021020429.tif 000418
（１）参考例１−１０−１（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）及びエチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１４３μＬ）を用い、参考例１−６−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、１−［２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オール（８５．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（８５．０ｍｇ）を用い、参考例１−１０−６（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（７１．４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 249[M-OH]+.
保持時間： 0.994 min (method B)
参考例１−１１−３
１−（４−アセチル−２，６−ジエトキシフェニル）プロパン−１−オン
【０８４２】
【化４０１】
2021020429.tif 000419
参考例１−１１−２で得られた化合物（３４．６ｍｇ）を用い、参考例１−１０−５（１）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１９．２ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 265[M+H]+.
保持時間： 1.018 min (method B)
参考例１−１２−１
４−アセチル−２，６−ジエトキシベンズアミド
【０８４３】
【化４０２】
2021020429.tif 000420
（１）参考例１−１０−６（１）で得られた化合物（５０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン−メタノールの混合溶液（１．１ｍＬ−０．２２ｍＬ）に塩化アンモニウム（１３．５ｍｇ）、トリエチルアミン（７０．６μＬ）、ＤＭＴ−ＭＭ（９３．４ｍｇ）を加え、室温で６時間、４０℃で３時間、室温で終夜撹拌した。塩化アンモニウム（１３．５ｍｇ）、トリエチルアミン（７０．６μＬ）、ＤＭＴ−ＭＭ（９３．４ｍｇ）を追加し、４０℃で４時間撹拌した。反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、２，６−ジエトキシ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアミド（６４．０ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６４．０ｍｇ）を用い、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３４．８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.38 - 1.48 (m, 6 H) 2.59 (s, 3 H) 4.11 - 4.20 (m, 4 H) 7.12 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 252[M+H]+.
参考例１−１２−２
４−アセチル−２，６−ジエトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０８４４】
【化４０３】
2021020429.tif 000421
（１）参考例１−１０−６（１）で得られた化合物（４７．７ｍｇ）を用い、参考例１−７−３に記載の方法に準じて反応及び後処理した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１０：９０）で精製し、２，６−ジエトキシ−Ｎ−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアミド（４７．４ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４７．４ｍｇ）を用い、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（４０．７ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 - 1.46 (m, 6 H) 2.58 (s, 3 H) 2.97 - 3.05 (m, 3 H) 4.07 - 4.18 (m, 4 H) 5.61 - 5.73 (m, 1 H) 7.10 (s, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 266[M+H]+.
参考例１−１３−１
１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エタン−１−オン
【０８４５】
【化４０４】
2021020429.tif 000422
（１）参考例１−８−５で得られた化合物（１．６ｇ）のメタノール（３２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１．６ｇ）を加えて５分間撹拌した。反応液を氷冷し、ヨードベンゼンジアセタート（３．１ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、１−［２，６−ジエトキシ−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメトキシエチル）フェニル］エタン−１−オンを含む混合物を得た。
（２）上記（１）で得られた混合物のテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）溶液に、水（７．１ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．４ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜３０：７０）で精製し、１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）−２−ヒドロキシエタン−１−オン（１．１５ｇ）を淡黄色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１．１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）溶液を氷冷し、イミダゾール（０．８８２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．９５ｇ）を加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、標題化合物（１．８５ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 381[M+H]+.
保持時間： 1.021 min (method A)
【０８４６】
以下の参考例１−１３−２〜１−１３−３は、参考例１−５−２、参考例１−５−１７で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例１−１３−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表９−１に示す。
【０８４７】
【表９−１】
2021020429.tif 000423
参考例１−１３−４
１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエタン−１−オン
【０８４８】
【化４０５】
2021020429.tif 000424
参考例１−１３−１（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（２．１ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（１５７μＬ）、酸化銀（Ｉ）（０．４８６ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、標題化合物（７７ｍｇ）を無色固体得として得た。
MS ESI posi: 253[M+H]+、275[M+Na]+.
保持時間： 0.820 min (method A)
参考例１−１４−１
４−ブロモ−２−クロロ−３，５−ジエトキシベンズアルデヒド
【０８４９】
【化４０６】
2021020429.tif 000425
（１）窒素雰囲気下、参考例１−５−１（１）で得られた化合物（１０ｇ）のアセトニトリル（１０５ｍＬ）溶液を塩化ナトリウム−氷の混合物で冷却し、塩化スルフリル（２．５５ｍＬ）を加え（内温−１８℃〜−１６℃）、１時間撹拌した（内温−１７℃〜−１２℃）。同温で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加え（内温−１７℃〜−１０℃、ｐＨは７）、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、エチル  ４−ブロモ−２−クロロ−３，５−ジエトキシベンゾエート（１０．４ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５９ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム（１．９３ｇ）、エタノール（３．０ｍＬ）をゆっくり加え、同温で１．５時間撹拌した。同温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、（４−ブロモ−２−クロロ−３，５−ジエトキシフェニル）メタノール（１０．５ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（９ｇ）のトルエン（９７ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（５０．５ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮し、標題化合物（８．１ｇ）を黄色粉末として得た。
MS ESI posi: 307[M+H]+.
保持時間： 0.974 min (method A)
参考例１−１４−２
４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
【０８５０】
【化４０７】
2021020429.tif 000426
（１）参考例１−５−１（１）で得られた化合物（２５ｇ）のクロロホルム（１９７ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸銀（２２．６ｇ）、ヨウ素（２４．０ｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。同温で１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液（１：１、２６０ｍＬ）を加え、セライト（登録商標）濾過し、濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、エチル  ４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−２−ヨードベンゾエート（３５．６ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３２．２ｇ）の１，４−ジオキサン（１２１ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（４．５７ｇ）、リン酸三カリウム（４６．３ｇ）を加え、減圧脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．２０ｇ）を加え、減圧脱気後、窒素雰囲気下、２．５時間加熱還流した。同温で３０分かけて水（２ｍＬ）を滴下後、１．５時間加熱還流した。同温で３０分かけて水（２ｍＬ）を滴下後、５時間加熱還流した。反応液を放冷し、セライト（登録商標）濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７）で精製し、エチル  ４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−２−メチルベンゾエート（１９．２ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２１．４ｇ）を用い、参考例１−１４−１（２）に記載の方法に準じて反応を行い、（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル）メタノールを含む混合物（１９．０ｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた混合物（１９．０ｇ）を用い、参考例１−１４−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１５．６ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 287, 289[M+H]+、309[M+Na]+.
保持時間： 0.926 min (method A)
参考例１−１４−３
４−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシベンズアルデヒド
【０８５１】
【化４０８】
2021020429.tif 000427
（１）２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ）のメタノール（１０６ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリメチル（１１．２ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（１．５４ｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５００ｍｌ）、０．０１ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加えて二層に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８〜７０：３０）で精製し、２−クロロ−３−（ジメトキシメチル）フェノール（１４．８ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）本反応は、文献（ＷＯ２０１０／０１６２３０）に記載の方法を参考に行った。上記（１）で得られた化合物（１２．９ｇ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液を氷冷し、臭素（２．７８ｍＬ）のクロロホルム（１１ｍＬ）溶液を１時間かけて加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を氷冷し、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した（水層のｐＨは１）。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、４−ブロモ−２−クロロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４．９ｇ）を淡黄色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１４．９ｇ）、炭酸カリウム（１７．５ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３ｍＬ）、ヨードエタン（７．６７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（１４０ｍＬ）を加え、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（３：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物（１７．４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.51 - 1.54 (m, 3 H) 4.12 - 4.16 (m, 2 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.59 - 7.61 (m, 1 H) 10.43 (s, 1 H).
【０８５２】
以下の参考例１−１４−４〜１−１４−６は、参考例１−２−１、参考例１−５−１（１）で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例１−１４−１（２）〜（３）又は参考例１−１４−２に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１０−１に示す。
【０８５３】
【表１０−１】
2021020429.tif 000428
参考例１−１４−７
３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）ベンズアルデヒド
【０８５４】
【化４０９】
2021020429.tif 000429
（１）参考例１−１４−６で得られた化合物（８．０ｇ）を用い、参考例１−９−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、２−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（９．１ｇ）を淡紫色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３．５ｇ）を用い、参考例１−９−１（２）に記載の方法に準じて反応を行い、１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，６−ジエトキシフェニル］シクロプロパン−１−オール（４６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（４６０ｍｇ）を用い、参考例１−９−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（４００ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 233[M-OH]+、273 [M+Na]+.
保持時間： 0.733 min (method A)
参考例１−１４−８
４−ブロモ−５−エトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
【０８５５】
【化４１０】
2021020429.tif 000430
（１）５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１ｇ）、酢酸（４ｍＬ）のクロロホルム（３２ｍＬ）溶液を氷冷し、臭素（１ｍＬ）を加え、同温で１時間、室温で２０時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチル、クロロホルムで順次抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸を含む混合物（２．４ｇ）を淡黄色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．６ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ）を加え、室温で５分間撹拌した。ヨードエタン（１．６ｍL）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（１：１）で抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜７５：２５）で精製し、４−ブロモ−５−エトキシ−２−メチル安息香酸エチルを含む混合物（２．０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた混合物（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２６ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム（０．４２９ｇ）を加え、室温で１２時間、５０℃で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加え、室温で０．５時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜６０：４０）で精製し、（４−ブロモ−５−エトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（０．７５ｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（０．７５ｇ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（３．２ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）にて濾別し、濾液を濃縮し、標題化合物（０．７５ｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 243, 245[M+H]+.
保持時間： 1.138 min (method B)
【０８５６】
以下の参考例１−１４−９は、メチル  ４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾエートを用い、参考例１−１４−８（２）〜（４）に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１０−２に示す。
【０８５７】
【表１０−２】
2021020429.tif 000431
参考例１−１４−１０
４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−２−メチルベンズアルデヒド
【０８５８】
【化４１１】
2021020429.tif 000432
（１）参考例１−８−７で得られた化合物（２．２７ｇ）のクロロホルム（２４ｍＬ）溶液を氷冷し、トリフルオロ酢酸銀（２．７８ｇ）、ヨウ素（２．９５ｇ）を加え、同温で５０分間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、セライト（登録商標）濾過し、濾液を二層に分配した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜８０：２０）で精製し、４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシ−２−ヨードベンズアルデヒド（７５１ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（１．５ｇ）の１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）溶液にメチルボロン酸（０．３７ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．３４ｇ）、リン酸三カリウム（２．７ｇ）、水（２．１ｍＬ）を加え、１００℃で７時間、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、セライト（登録商標）濾過し、濾液を二層に分配した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、標題化合物（６１７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 249[M+H]+.
保持時間： 0.968 min (method A)
【０８５９】
以下の参考例１−１４−１１〜１−１４−１２は、参考例１−４−１、参考例１−４−３で得られた化合物を用い、参考例１−１４−１０に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＬＣＭＳデータを表１０−３〜表１０−４に示す。
【０８６０】
【表１０−３】
2021020429.tif 000433
【０８６１】
【表１０−４】
2021020429.tif 000434
参考例１−１５−１
（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エタン−１−アミン
【０８６２】
【化４１２】
2021020429.tif 000435
（１）本反応は、文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、５９０頁、２００３年；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３巻、３７０７頁、２００１年）に記載の方法を参考に行った。（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１ｇ）と参考例１−４−２で得られた化合物（１．８０ｇ）のクロロホルム（２１ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトラエチル（３５％以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む）（３．７４ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１１０℃で１５分間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）−硫酸ナトリウム十水和物の混合パッド（２：１、２０ｇ）で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、（ＳＳ）−Ｎ−［（Ｅ）−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５２ｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）本反応は、文献（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第１１０巻、３６００頁、２０１０年）に記載の方法を参考に行った。窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（３．４０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５５ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１８．２ｍＬ）をゆっくり加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）で精製し、（ＳＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．８１ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (s, 9 H) 1.37 - 1.44 (m, 6 H) 1.49 - 1.57 (m, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 3.95 - 4.06 (m, 4 H) 4.46 - 4.53 (m, 1 H) 6.49 (s, 2 H).
得られた無色固体を酢酸エチルから再結晶し、単結晶を取得し、Ｘ線構造解析より目的の下記構造であることを確認した。
【０８６３】
【化４１３】
2021020429.tif 000436
（３）上記（２）で得られた化合物（２．８１ｇ）のメタノール（４３ｍＬ）溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（６．４ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノールの混合溶媒（９：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物（２．１０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.35 - 1.44 (m, 9 H) 2.08 (s, 3 H) 4.01 - 4.08 (m, 5 H) 6.51 (s, 2 H).
参考例１−１５−２
（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロ−３，５−ジエトキシフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩
【０８６４】
【化４１４】
2021020429.tif 000437
（１）参考例１−１４−１で得られた化合物（６．００ｇ）のトルエン（３９ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（２．４８ｇ）、オルトチタン酸テトラエチル（３５％以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む）（６．４３ｍＬ）を加え、１００℃で３時間撹拌し、室温で終夜静置した。反応液に１０％クエン酸二ナトリウム１．５水和物水溶液を加え、３０分間撹拌後、セライト（登録商標）濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸二ナトリウム１．５水和物水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、（ＳＳ）−Ｎ−［（Ｅ）−（４−ブロモ−２−クロロ−３，５−ジエトキシフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．０６ｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７．０６ｇ）を用いて、参考例１−１５−１（２）に記載の方法に準じて反応を行い、（ＳＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．９３ｇ）を無色アモルファスとして得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２ｇ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物（１．３６ｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.41 - 1.52 (m, 6 H) 1.56 - 1.66 (m, 3 H) 4.03 - 4.21 (m, 4 H) 4.88 - 4.97 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H).
MS ESI posi: 322, 324[M+H]+.
保持時間： 0.953 min (method C)
【０８６５】
以下の参考例１−１５−３〜１−１５−１３は、参考例１−４−１、参考例１−４−３、参考例１−１４−４〜１−１４−１２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例１−１５−１〜１−１５−２、又は参考例１−１６−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＮＭＲデータを表１１−１〜表１１−３に示す。
【０８６６】
【表１１−１】
2021020429.tif 000438
【０８６７】
【表１１−２】
2021020429.tif 000439
【０８６８】
【表１１−３】
2021020429.tif 000440
参考例１−１６−１
１−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−３−クロロ−２，６−ジエトキシフェニル｝エタン−１−オン
【０８６９】
【化４１５】
2021020429.tif 000441
（１）参考例１−１５−２（２）で得られた化合物（５００ｍｇ）を用い、参考例１−８−５に記載の方法に準じて反応を行った。ただし、１０％炭酸カリウム水溶液のかわりに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて後処理した。以上の方法により、（ＳＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−２−クロロ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４５７ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４５７ｍｇ）のメタノール（３．９ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．８８ｍＬ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、標題化合物（３２０ｍｇ）を褐色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.23 - 1.41 (m, 6 H) 1.63 - 1.72 (m, 3 H) 2.48 (s, 3 H) 3.89 - 4.10 (m, 4 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 8.99 (br s, 2 H).
MS ESI posi: 286, 288[M+H]+.
保持時間： 0.813 min (method C)
参考例１−１６−２
１−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジエトキシ−３−メチルフェニル｝エタン−１−オン塩酸塩
【０８７０】
【化４１６】
2021020429.tif 000442
（１）参考例１−１４−２で得られた化合物（１５．４ｇ）を用い、参考例１−１５−２（１）に記載の方法に準じて反応を行い、（ＳＳ）−Ｎ−［（Ｅ）−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９．５ｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１９．５ｇ）を用い、参考例１−１５−１（２）に記載の方法に準じて反応及び後処理を行い、得られた残渣に酢酸エチル（５ｍＬ）、ヘキサン（３０ｍＬ）を加え、加熱撹拌し溶解させた。ここに酢酸エチル（５ｍＬ）、ヘキサン（１６０ｍＬ）を追加し、室温で２時間、氷冷下で１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、得られた固体に酢酸エチル（６ｍＬ）、ヘキサン（１４ｍＬ）を加え、加熱撹拌し溶解させた。ここにヘキサン（１５０ｍＬ）を加え、氷冷下で３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、（ＳＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．８ｇ）を無色粉末として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２．００ｇ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３．６９ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１．６０ｇ）を無色粉末として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（１．６０ｇ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム＝９３：２：５〜７１：２４：５）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル）エチル］カルバマート（１．６３ｇ）を無色固体として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（１．６３ｇ）、ブチルビニルエーテル（４．０５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に、水（１．３ｍＬ）、酢酸パラジウム（II）（９０．８ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３５０ｍｇ）、炭酸カリウム（１．６８ｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で３時間撹拌した。反応液に水を加え、セライト（登録商標）濾過し、濾液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−水の混合溶液（１：１）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ）−１−［４−（１−ブトキシエテニル）−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル］エチル｝カルバマートを含む混合物（２．１ｇ）を得た。
（６）上記（５）で得られた混合物（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４ｍＬ）を追加し、同温で３０分間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル）エチル］カルバマート（１．２１ｇ）を無色固体として得た。
（７）上記（６）で得られた化合物（１．２１ｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（３．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物（１．０１ｇ）を薄茶色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.38 (m, 6 H) 1.41 - 1.51 (m, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 4.03 - 4.15 (m, 2 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 8.43 (br s, 2 H).
【０８７１】
以下の参考例１−１６−３は、参考例１−１５−６で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例１−１６−２に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＮＭＲデータを表１２−１に示す。
【０８７２】
【表１２−１】
2021020429.tif 000443
参考例１−１７−１
（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩
【０８７３】
【化４１７】
2021020429.tif 000444
（１）参考例１−１５−６で得られた化合物（５００ｍｇ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３７μＬ）を加え、氷冷し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０３μｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分離し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］カルバマート（５８４ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５９８ｍｇ）及び、シクロプロピルボロン酸（１９８ｍｇ）を用い、参考例１−７−１に記載の方法に準じて反応を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］カルバマート（６４４ｍｇ）を黄色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（６４４ｍｇ）のクロロホルム（２．５ｍＬ）溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。クロロホルム（３ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．７７ｍＬ）を追加し、同温で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、クロロホルムを加え、室温で１０分間撹拌し、析出した固体を濾取し、標題化合物（３８０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.81 (m, 2 H) 0.91 - 1.12 (m, 2 H) 1.33 (t, J=6.90 Hz, 6 H) 1.41 - 1.54 (m, 3 H) 1.83 - 1.94 (m, 1 H) 4.00 (q, J=6.90 Hz, 4 H) 4.19 - 4.36 (m, 1 H) 6.73 (s, 2 H) 8.32 (br s, 2 H).
【０８７４】
以下の参考例１−１７−２〜１−１７−３は、参考例１−１５−９、参考例１−１５−１３で得られた化合物を用い、参考例１−１７−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＮＭＲデータを表１２−２に示す。
【０８７５】
【表１２−２】
2021020429.tif 000445
参考例１−１７−４
（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−シクロプロピル−３−エトキシフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩
【０８７６】
【化４１８】
2021020429.tif 000446
（１）参考例１−１４−３で得られた化合物（４．００ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（１．９３ｇ）、オルトチタン酸テトラエチル（３５％以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む）（５．００ｍＬ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和食塩水（４ｍＬ）を加えた。反応液をセライト（登録商標）−珪藻土の混合パッド（１：１、１５０ｍＬ）で濾過し、濾液を濃縮し、（ＳＳ）−Ｎ−［（Ｅ）−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．９０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５．５７ｇ）を用いて、参考例１−１５−１（２）に記載の方法に準じて反応を行い、（ＳＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．５８ｇ）を無色固体として得た。
（３）窒素雰囲気下、上記（２）で得られた化合物（２．５７ｇ）のトルエン−水の混合溶液（６７ｍＬ−６．７ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６．５６ｇ）、シクロプロピルボロン酸（８６５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７７６ｍｇ）を加え、１００℃で１４時間、１２０℃で２０分間、１３０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、シクロプロピルボロン酸（４０４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８８ｍｇ）を追加し、１３０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜酢酸エチルのみ）で精製し、（ＳＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−４−シクロプロピル−３−エトキシフェニル）エチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８９ｇ）を淡黄色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１．８９ｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール（５．５０ｍＬ）を加え、室温で８０分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加えて懸濁させ、固体を濾取し、標題化合物（１．２９ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS ESI posi: 240[M+H]+.
保持時間： 0.876 min (method C)
参考例１−１８−１
１−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２−エトキシ−３−メチルフェニル｝エタン−１−オン
【０８７７】
【化４１９】
2021020429.tif 000447
（１）１−（４−ベンジロキシ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（１４．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１２．０ｇ）、ヨードエタン（９．３ｍＬ）を加え、６０℃で１０時間、室温で終夜撹拌した。炭酸カリウム（８．０ｇ）、ヨードエタン（４．６ｍＬ）を追加し、６０℃で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−エトキシ−３−メチルフェニル］エタン−１−オンを含む混合物（１８．０ｇ）を茶色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（１８．０ｇ）のエタノール（５８ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（３．３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮し、１−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタン−１−オンを含む混合物（１２．８ｇ）を淡茶色油状物質として得た。
（３）窒素雰囲気下、上記（２）で得られた混合物（１１．３ｇ）のクロロホルム（２３２ｍＬ）溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）を加えて氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１１．７ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら２時間撹拌した。室温でピリジン（１ｍＬ）を加え、同温で８０分間撹拌した。反応液を氷冷し、ピリジン（２ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３ｍＬ）を加え、室温で８０分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えて氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、室温で発泡しなくなるまで撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜６５：３５）で精製し、４−アセチル−３−エトキシ−２−メチルフェニル  トリフルオロメタンスルホナート（１５．９ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（１５．９ｇ）のトルエン（３２５ｍＬ）溶液にエチレングリコール（１２２ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．９ｇ）を加え、１２５℃で４．５時間、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３〜７８：２２）で精製し、３−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル  トリフルオロメタンスルホナート（１７．３ｇ）を無色油状物質として得た。
（５）窒素雰囲気下、上記（４）で得られた化合物（１７．３ｇ）の１，４−ジオキサン−水の混合溶液（９３ｍＬ−９．３ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（７．４３ｇ）、カリウム（アセトキシメチル）トリフルオロボラート（１２．６ｇ）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（II）  メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３、シグマアルドリッチ、１．９５ｇ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２〜６０：４０）で精製し、［３−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メタノール（８．３ｇ）及び１−［２−エトキシ−４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］エタン−１−オン（１．５９ｇ）をそれぞれ淡黄色油状物質として得た。
（６）上記（５）で得られた［３−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メタノール（８．３ｇ）のトルエン（８２ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（IV）（２９ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酸化マンガン（IV）（２９ｇ）、トルエン（５０ｍＬ）を追加し、室温で４時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮し、３−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンズアルデヒドを含む混合物（７．８９ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（７）上記（６）で得られた混合物（７．８９ｇ）及び（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（３．８２ｇ）のトルエン（６３ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトラエチル（３５％以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む）（１０．４ｍＬ）を加え、室温で４５分間撹拌した。オルトチタン酸テトラエチル（３５％以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む）（３．９ｍＬ）を追加し、室温で１４時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）と硫酸ナトリウム十水和物の混合物で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜５０：５０）で精製し、（ＳＳ）−Ｎ−｛（Ｅ）−［３−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］メチリデン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．５６ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（８）上記（７）で得られた化合物（９．５６ｇ）の１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、２７．０ｍＬ）を滴下し、同温で１時間、室温で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（３ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、４．５ｍＬ）を滴下し、同温で１０分間、室温に戻し５０分間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、徐々に室温に戻しながら終夜撹拌した。反応液に水を加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝８４：１６：０〜０：１００：０〜０：９０：１０）で精製し、（ＳＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−エトキシ−２−メチル−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．５２ｇ）を無色ガム状物質として得た。
（９）上記（８）で得られた化合物（７．５ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を氷冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１００ｍＬ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら２．５日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８〜９に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物（５．１ｇ）を、淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.16 - 1.48 (m, 8 H) 2.30 (s, 3 H) 2.62 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 7.34 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.07 Hz, 1 H).
参考例１−１８−２
（１Ｒ）−１−［３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル］エタン−１−アミン  ギ酸塩
【０８７８】
【化４２０】
2021020429.tif 000448
（１）参考例１−１８−１（５）で得られた１−［２−エトキシ−４−（ヒドロキシメチル）−３−メチルフェニル］エタン−１−オン（５０ｍｇ）のトルエン（１．２ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（２０９ｍｇ）を加え、室温で１８時間、４０℃で２時間撹拌した。二酸化マンガン（１０４ｍｇ）を追加し、４０℃で４時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、４−アセチル−３−エトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（３０．５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（０．７０ｇ）のトルエン（６．８ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミド（０．４１ｇ）、オルトチタン酸テトラエチル（３５％以下のオルトチタン酸テトライソプロピルを含む）（１．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）と硫酸ナトリウム十水和物の混合パッド（２：１，１５ｇ）で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６〜６０：４０）で精製し、（ＳＳ）−Ｎ−［（Ｅ）−（４−アセチル−３−エトキシ−２−メチルフェニル）メチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２７９ｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）窒素雰囲気下、上記（２）で得られた化合物（０．２７９ｇ）の１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）溶液を氷冷し、メチルマグネシウムブロミド（０．９ｍＬ）をゆっくり滴下した。１，２−ジクロロエタン（３．０ｍＬ）を追加し、０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加え、メチルマグネシウムブロミド（０．９ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集めてフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜酢酸エチルのみ）で精製し、（ＳＳ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３−エトキシ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル］エチル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１７６ｇ）を無色ガム状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（１７４ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液を氷冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．５ｍＬ）を加え、同温で２０分間、室温で２２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨを８〜９に調整し、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（（５３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.34 - 1.69 (m, 12 H) 2.32 (s, 3 H) 3.78 - 3.97 (m, 2 H) 4.60 - 4.80 (m, 1 H) 7.19 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.53 (br s, 1 H).
参考例２−１−１
４−フェニルブチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナート
【０８７９】
【化４２１】
2021020429.tif 000449
４−フェニル−１−ブタノール（３ｇ）のクロロホルム（８０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリメチルアミン塩酸塩（０．４７７ｇ）、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．３８ｇ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液を氷冷し、水−飽和塩化アンモニウム水溶液の混合溶液（５０ｍＬ−５０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）で精製し、標題化合物（６．２４ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.60 - 1.70 (m, 4 H) 2.44 (s, 3 H) 2.53 - 2.59 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.76 - 7.80 (m, 2 H).
【０８８０】
以下の参考例２−１−２〜２−１−６は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例２−１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１３−１に示す。
【０８８１】
【表１３−１】
2021020429.tif 000450
参考例２−１−４のＮＭＲデータを以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.92 - 2.01 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 4.00 - 4.07 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.75 - 7.84 (m, 2 H).
参考例２−２−１
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチル ４−メチルベンゼン−１−スルホナート
【０８８２】
【化４２２】
2021020429.tif 000451
（１）（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）酢酸（２．６０ｇ）のテトロヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、４４．３ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液にメタノールを加え、濃縮し、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン−１−オール（２．５８ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２．５８ｇ）を用いて、参考例２−１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（４．１５ｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 339[M+Na]+.
保持時間： 1.276 min (method B)
参考例２−３−１
３−（２−フルオロフェニル）プロピル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナート
【０８８３】
【化４２３】
2021020429.tif 000452
（１）１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（１．７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４７１ｍＬ）、２−プロピン−１−オール（０．０４６８ｍＬ）、トリス｛トリス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝パラジウム（０）（ＳＵＰＥＲＳＴＡＢＬＥパラジウム（０）触媒：富士フイルム和光純薬、７１．５ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．９ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。６０℃で５時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜４０：６０）で精製し、３−（２−フルオロフェニル）プロプ−２−イン−１−オールを淡褐色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物のメタノール（３．４ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）及びＮＨシリカゲル濾過し、濾液を濃縮した。
（３）上記（２）で得られた残渣を用いて、参考例２−１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 331[M+Na]+.
保持時間： 0.883 min (method A)
【０８８４】
以下の参考例２−３−２〜２−３−５は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例２−３−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１４−１に示す。
【０８８５】
【表１４−１】
2021020429.tif 000453
参考例２−４−１
（３Ｅ）−４−フェニルペント−３−エン−１−イル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナート
【０８８６】
【化４２４】
2021020429.tif 000454
（１）ホスホノ酢酸トリエチル（３．５５ｍＬ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、ＤＢＵ（２．２２ｍＬ）、塩化リチウム（０．７５８ｇ）、２−フェニルプロピオンアルデヒド（２ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）で精製し、エチル （３Ｅ）−４−フェニルペント−３−エノエート（２．６４ｇ）を無色油状物質として、エチル （３Ｚ）−４−フェニルペント−３−エノエート（５３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られたエチル （３Ｅ）−４−フェニルペント−３−エノエート（１．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム（０．４８３ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、（３Ｅ）−４−フェニルペント−３−エン−１−オール（１．２１ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１．２１ｇ）を用いて、参考例２−１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１．６１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 339[M+Na]+.
保持時間： 1.224 min (method B)
参考例２−５−１
４，４−ジフルオロ−４−フェニルブチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナート
【０８８７】
【化４２５】
2021020429.tif 000455
（１）３−ベンゾイルプロピオン酸メチル（１．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム（０．４５２ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、泡が出なくなるまで撹拌した。クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し１−フェニルブタン−１，４−ジオール（１．０６ｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１．０６ｇ）のトルエン−酢酸エチルの混合溶液（２３ｍＬ−８ｍＬ）に、酸化マンガン（IV）（６．０２ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。セライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）で精製し、４−ヒドロキシ−１−フェニルブタン−１−オン（５０２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（０．３４０ｍＬ）、無水酢酸（０．１３８ｍＬ）を加え、室温で４０時間撹拌した。氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、４−オキソ−４−フェニルブチルアセテート（１９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（１９０ｍｇ）のクロロホルム（３．０ｍＬ）溶液を氷冷し、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．６７４ｍＬ）を加え、室温で３時間、加熱還流下で３時間撹拌した。ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１．１２ｍＬ）を追加し、加熱還流下で２４時間撹拌した。氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２）で精製し、４，４−ジフルオロ−４−フェニルブチルアセテート（１０４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（１０４ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、４，４−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール（７２．８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（６）上記（５）で得られた化合物（７２．８ｍｇ）を用いて、参考例２−１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１０８ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 363[M+Na]+.
保持時間： 1.155 min (method B)
参考例２−６−１
３，３−ジフルオロ−４−フェニルブチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナート
【０８８８】
【化４２６】
2021020429.tif 000456
（１）３−オキソ−４−フェニル酪酸メチル（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム（１．１３ｇ）、エタノール（１．０ｍＬ）をそれぞれゆっくり加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を氷冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８ｍＬ）を加え、ｐＨを１に調整し、５０℃で１時間撹拌し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、４−フェニルブタン−１，３−ジオール（８７５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）を用いて、参考例２−５−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、３−ヒドロキシ−４−フェニルブチルアセテート（１８８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１８８ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液を氷冷し、デス−マーチン試薬（０．５３６ｇ）を加え、徐々に室温にし、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液（１：１）を加え、クロロホルムで抽出後、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、３−オキソ−４−フェニルブチルアセテート（１７５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（１７５ｍｇ）を用いて、参考例２−５−１（４）に記載の方法に準じて反応を行い、３，３−ジフルオロ−４−フェニルブチルアセテート（１５９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（１５９ｍｇ）を用いて、参考例２−５−１（５）に記載の方法に準じて反応を行い、３，３−ジフルオロ−４−フェニルブタン−１−オール（１２４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（６）上記（５）で得られた化合物（１２４ｍｇ）を用いて、参考例２−１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（２０９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 363[M+Na]+.
保持時間： 1.150 min (method B)
参考例２−７−１
２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナート
【０８８９】
【化４２７】
2021020429.tif 000457
（１）水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液を氷冷し、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアルコール（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、ブロモ酢酸（２．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、室温で２日間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を追加して氷冷し、水（６０ｍＬ）をゆっくり加えた。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液を追加して、ｐＨを１２以上とし、水で３回抽出した。水層を合わせて、濃塩酸（４ｍＬ）を加え、ｐＨを１以下に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］酢酸を含む混合物（３．３９ｇ）を橙色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（３．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）溶液を氷冷し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、４９．１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）をゆっくり加え、室温でメタノールを加え、１７時間撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エタン−１−オールを含む混合物（２．９２ｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた混合物（２．９２ｇ）を用いて、参考例２−１−１に記載の方法に準じて反応を行った。ただし、反応溶媒としてクロロホルムのかわりにテトラヒドロフランを用いた。以上の方法により、標題化合物（４．２０ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 343[M+Na]+.
保持時間： 1.141 min (method B)
【０８９０】
以下の参考例２−７−２〜２−７−５は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例２−７−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１５−１〜１５−２に示す。
【０８９１】
【表１５−１】
2021020429.tif 000458
【０８９２】
【表１５−２】
2021020429.tif 000459
参考例２−８−１
［（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エトキシ］酢酸
【０８９３】
【化４２８】
2021020429.tif 000460
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、１９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）懸濁液を氷冷し、ブロモ酢酸（２６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を氷冷し、（１Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オール（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６４ｍＬ）溶液を加え、室温で７時間撹拌した。反応液を氷冷し、水（０．６ｍＬ）をゆっくり加え、同温で３０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜メタノールのみ）で精製し、標題化合物（３４０ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 237[M+Na]+.
MS ESI nega: 213[M-H]-.
保持時間： 0.858 min (method B)
【０８９４】
以下の参考例２−８−２は、市販の化合物を用い、参考例２−８−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１５−３に示す。
【０８９５】
【表１５−３】
2021020429.tif 000461
参考例３−１−１
Ｎ−［（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）メチル］−４−フェニルブタン−１−アミン
【０８９６】
【化４２９】
2021020429.tif 000462
参考例１−４−３で得られた化合物（１ｇ）のクロロホルム（１１ｍＬ）溶液に、４−フェニルブチルアミン（１．３２ｍＬ）、ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド（１．７６ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、クロロホルム（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で２回洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０）で精製し、標題化合物（１．６５ｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 314[M+H]+.
保持時間： 0.706 min (method B)
【０８９７】
以下の参考例３−１−２〜３−１−２１、参考例３−１−２３〜３−１−７９は、参考例１−４−２、参考例１−５−１〜１−５−２９、参考例１−６−１〜１−６−２、参考例１−７−１〜１−７−５、参考例１−８−１〜１−８−６、参考例１−９−２〜１−９−３、参考例１−１０−１〜１−１０−６、参考例１−１１−１〜１−１１−２、参考例１−１２−２、参考例１−１３−１〜１−１３−４、参考例１−１５−１、参考例１−１５−４で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１６−１〜１６−１５に示す。
【０８９８】
【表１６−１】
2021020429.tif 000463
【０８９９】
【表１６−２】
2021020429.tif 000464
【０９００】
【表１６−３】
2021020429.tif 000465
【０９０１】
【表１６−４】
2021020429.tif 000466
【０９０２】
【表１６−５】
2021020429.tif 000467
【０９０３】
【表１６−６】
2021020429.tif 000468
【０９０４】
【表１６−７】
2021020429.tif 000469
【０９０５】
【表１６−８】
2021020429.tif 000470
【０９０６】
【表１６−９】
2021020429.tif 000471
【０９０７】
【表１６−１０】
2021020429.tif 000472
【０９０８】
【表１６−１１】
2021020429.tif 000473
【０９０９】
【表１６−１２】
2021020429.tif 000474
【０９１０】
【表１６−１３】
2021020429.tif 000475
【０９１１】
【表１６−１４】
2021020429.tif 000476
【０９１２】
【表１６−１５】
2021020429.tif 000477
参考例３−１−８０
Ｎ−｛１−［３−エトキシ−５−（メトキシメチル）−４−メチルフェニル］エチル｝−４−フェニルブタン−１−アミン
【０９１３】
【化４３０】
2021020429.tif 000478
参考例１−５−１４で得られた化合物（３０ｍｇ）、４−フェニルブチルアミン（２３．５μＬ）のエタノール（０．６７ｍＬ）溶液に、酢酸を加えてｐＨを５に調整し、６０℃で１２時間撹拌した。反応液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１ｍｇ）を加え、加熱還流下で２時間撹拌した。反応液にエタノール（１ｍＬ）を加え氷冷し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（２５ｍｇ）を加えた。酢酸を加え、ｐＨを４〜５に調整し、室温で３時間撹拌し、同温で２日間静置した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物（５８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 356[M+H]+.
保持時間： 0.914 min (method B)
参考例３−２−１
３−ベンジル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］シクロブタン−１−アミン
【０９１４】
【化４３１】
2021020429.tif 000479
参考例１−１５−１で得られた化合物（５０ｍｇ）のクロロホルム（１．９ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８０．５μＬ）、３−ベンジルシクロブタン−１−オン（３３．９ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を氷冷し、ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド（２０４ｍｇ）を加え、同温で２０分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液加え、室温で１時間撹拌し、クロロホルム（４ｍＬ）で３回抽出した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜７０：３０）で精製し、標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
MS ESI posi: 368[M+H]+.
保持時間： 0.592 min (method A)
参考例３−２−２
１−（２，６−ジエトキシ−４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝フェニル）シクロプロパン−１−オール
【０９１５】
【化４３２】
2021020429.tif 000480
参考例１−１５−７で得られた化合物（３０ｍｇ）、４−フェニルブタナール（１７ｍｇ）のエタノール（０．５７ｍＬ）溶液に、酢酸を加えてｐＨを５〜６に調整し、室温で２０分間撹拌した。反応液を氷冷し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（２１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、シアノ水素化ほう素ナトリウム（２１ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を氷冷し、４−フェニルブタナール（１３ｍｇ）を加え、同温で４時間撹拌した。同温で４−フェニルブタナール（３ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、標題化合物（５１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 398[M+H]+.
保持時間： 1.062 min (method C)
【０９１６】
以下の参考例３−２−３〜３−２−４は、参考例２−１−１、参考例２−６−１、参考例１−１５−７〜１−１５−８で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−２−２に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１７−１に示す。
【０９１７】
【表１７−１】
2021020429.tif 000481
参考例３−３−１
１−（２，６−ジエトキシ−４−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝フェニル）シクロプロパン−１−オール
【０９１８】
【化４３３】
2021020429.tif 000482
本反応は、文献（関東化学；  ＴＨＥ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＴＩＭＥＳ、第２２８巻、１９頁、２０１３年）に記載の方法を参考に行った。参考例１−９−１で得られた化合物（８４ｍｇ）、４−フェニルブチルアミン（４５．１ｍｇ）、ギ酸（３６．３μＬ）、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（８−キノリノラート）イリジウム（III）（８．０７ｍｇ）の酢酸エチル（１．６ｍＬ）溶液を、４０℃で１１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、濃縮し、標題化合物を橙色油状物質として得た。
MS ESI posi: 398[M+H]+.
保持時間： 0.713 min (method B)
【０９１９】
以下の参考例３−３−２〜３−３−４は、参考例１−７−７、参考例１−７−９、参考例１−８−４で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−３−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１８−１に示す。
【０９２０】
【表１８−１】
2021020429.tif 000483
参考例３−４−１
１−（２，６−ジエトキシ−４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝フェニル）エタン−１−オン塩酸塩
【０９２１】
【化４３４】
2021020429.tif 000484
（１）参考例１−１６−３で得られた化合物（２３６ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、１−｛４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］−２，６−ジエトキシフェニル｝エタン−１−オン（２１７ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５．２５ｇ）のアセトニトリル（１０５ｍＬ）溶液に参考例２−１−１で得られた化合物（７．００ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．９ｍＬ）を加え、８０℃で３９時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０、次いでクロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、１−（２，６−ジエトキシ−４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝フェニル）エタン−１−オン（４．８４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１．８７ｇ）の酢酸エチル（１６ｍＬ）溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（４．９ｍＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液（１：１、２０ｍＬ）を加えて、析出した固体を濾取し、標題化合物（２．０５ｇ）を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 384[M+H]+.
保持時間： 0.732 min (method B)
参考例３−４−２
１−｛３−クロロ−２，６−ジエトキシ−４−［（１Ｒ）−１−（｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝エタン−１−オン
【０９２２】
【化４３５】
2021020429.tif 000485
参考例１−１６−１で得られた化合物（２１４ｍｇ）及び参考例２−７−１で得られた化合物（２６４ｍｇ）を用い、参考例３−４−１（２）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（９６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 434[M+H]+.
保持時間： 0.794 min (method B)
参考例３−４−３
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミン
【０９２３】
【化４３６】
2021020429.tif 000486
（１）参考例１−１７−１で得られた化合物（１８０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃で１０分間撹拌した。有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エタン−１−アミン（１２６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６３ｍｇ）及び参考例２−１−１で得られた化合物（８４．６ｍｇ）を用い、参考例３−４−１（２）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（７４．２ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
MS ESI posi: 382[M+H]+.
保持時間： 0.862 min (method B)
【０９２４】
以下の参考例３−４−４〜３−４−５は、参考例１−１５−１、参考例１−１８−１、参考例２−１−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−１−１、参考例３−４−１、参考例３−４−２、若しくは参考例３−４−３に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表１９−１に示す。
【０９２５】
【表１９−１】
2021020429.tif 000487
参考例３−４−６
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−エチルフェニル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミン
【０９２６】
【化４３７】
2021020429.tif 000488
（１）参考例１−１５−６で得られた化合物（２．９６ｇ）及び参考例２−１−１で得られた化合物（３．３０ｇ）を用い、参考例３−４−３に記載の方法に準じて反応を行い、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミン（３．７８ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３．７８ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（９．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を追加した。反応液を濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶液（１：１、２０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミン塩酸塩（２．９１ｇ）を無色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１．０ｇ）のクロロホルム溶液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミンを含む混合物を得た。
（４）上記（３）で得られた混合物のクロロホルム（１１ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ）を追加し室温で終夜撹拌した。反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバマート（１．３０ｇ）を無色油状物質として得た。
（５）本反応は、文献（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第７４巻、３６２６頁、２００９年）に記載の方法を参考に行った。上記（４）で得られた化合物（２００ｍｇ）のトルエン（３．８ｍＬ）溶液にエチルボロン酸（４２．６ｍｇ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（１７．３ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（７１．７ｍｇ）に水（３８４μＬ）を加え、１１０℃で５時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−エチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバマート（１３３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（６）上記（５）で得られた化合物（１３３ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、標題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
MS ESI posi: 370 [M+H]+.
保持時間： 0.827 min (method A)
【０９２７】
以下の参考例３−４−７〜３−４−５１は、参考例１−１５−１、参考例１−１５−３、参考例１−１５−５、参考例１−１５−７、参考例１−１６−１〜１−１６−３、参考例１−１７−１、参考例１−１８−１〜１−１８−２、参考例２−１−１〜２−１−６、参考例２−２−１、参考例２−３−１〜２−３−５、参考例２−４−１、参考例２−５−１、参考例２−６−１、参考例２−７−１〜２−７−５で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−４−１〜３−４−３、若しくは参考例３−４−６に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２０−１〜表２０−１０に示す。
【０９２８】
【表２０−１】
2021020429.tif 000489
【０９２９】
【表２０−２】
2021020429.tif 000490
【０９３０】
【表２０−３】
2021020429.tif 000491
【０９３１】
【表２０−４】
2021020429.tif 000492
【０９３２】
【表２０−５】
2021020429.tif 000493
【０９３３】
【表２０−６】
2021020429.tif 000494
【０９３４】
【表２０−７】
2021020429.tif 000495
【０９３５】
【表２０−８】
2021020429.tif 000496
【０９３６】
【表２０−９】
2021020429.tif 000497
【０９３７】
【表２０−１０】
2021020429.tif 000498
参考例３−５−１
Ｎ−ベンジル−Ｎ〜２〜−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］グリシンアミド
【０９３８】
【化４３８】
2021020429.tif 000499
参考例１−１５−１で得られた化合物（６０ｍｇ）及び炭酸カリウム（９５．８ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）懸濁液にＮ−ベンジル−２−クロロアセトアミド（５０．９ｍｇ）を加えて、８０℃で９時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜酢酸エチルのみ）で精製し、標題化合物（７８．８ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 371[M+H]+.
保持時間： 0.571 min (method A)
参考例３−６−１
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチルヘキサン−１−アミン
【０９３９】
【化４３９】
2021020429.tif 000500
（１）参考例１−１５−１で得られた化合物（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５８ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．５μＬ）、５−メチルヘキサン酸（１６．４μＬ）を加え、氷冷下で２０分間撹拌した。反応液にＨＡＴＵ（８７．８ｍｇ）を加え、同温で３０分間撹拌し、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜２０：８０）で精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−５−メチルヘキサンアミド（３８ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を氷冷し、１０分間撹拌した。同温でボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．３ｍＬ）を加え、同温で３０分間、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷しメタノールを加えて室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物を得た。
MS ESI posi: 322[M+H]+.
保持時間： 0.603 min (method A)
【０９４０】
以下の参考例３−６−２〜３−６−４は、参考例１−１５−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−６−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２１−１に示す。
【０９４１】
【表２１−１】
2021020429.tif 000501
参考例３−６−５
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ブタン−１−アミン
【０９４２】
【化４４０】
2021020429.tif 000502
（１）参考例１−１５−１で得られた化合物（８８．５ｍｇ）及び酪酸（３０ｍｇ）を用い、参考例３−６−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］ブタンアミド（８７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）水素化リチウムアルミニウム（１０４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）溶液を氷冷し、同温で１０分間撹拌し、上記（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加えた。同温で１０分間、加熱還流下で８時間、室温で終夜、加熱還流下で４時間撹拌した。反応液を氷冷し１０分間撹拌し、水を加えた。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜５０：５０）で精製し、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
MS ESI posi: 280[M+H]+.
保持時間： 0.486 min (method A)
【０９４３】
以下の参考例３−６−６〜３−６−１３は、参考例１−１５−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−６−５に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２２−１〜表２２−２に示す。
【０９４４】
【表２２−１】
2021020429.tif 000503
【０９４５】
【表２２−２】
2021020429.tif 000504
参考例３−６−１４
１−｛４−［（１Ｒ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝エタン−１−オン塩酸塩
【０９４６】
【化４４１】
2021020429.tif 000505
（１）窒素雰囲気下、（ベンジルオキシ）酢酸（６１６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）溶液に、参考例１−１５−９で得られた化合物（１ｇ）、ＨＯＢｔ（６２０ｍｇ）を加え、反応液を水冷し、ＥＤＣ（７７６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトルエン（３ｍＬ）を加えて氷冷し、水（６ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液を室温で１０分間撹拌し、トルエンで抽出した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液、５％硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣にメタノール（２０ｍＬ）を加え、６５℃で溶解させ、室温で１４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド（８１７ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）窒素雰囲気下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、６．００ｍＬ）を氷冷し、上記（１）で得られた化合物（８１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）懸濁液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を水冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１．２ｍＬ）を滴下し、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液にエタノール（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、８０℃で溶解させ、室温で１４時間、氷冷下で３０分間撹拌した。析出した固体を濾取し、（１Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（６１２ｍｇ）を無色粉末として得た。
（３）窒素雰囲気下、エチレングリコールモノビニルエーテル（２５５μＬ）、炭酸カリウム（５８９ｍｇ）のトルエン（３．７ｍＬ）溶液に、上記（２）で得られた化合物（６１２ｍｇ）を加え、減圧脱気し、酢酸パラジウム（II）（６．３８ｍｇ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２３．４ｍｇ）を加え、減圧脱気し、加熱還流下で１８時間撹拌した。室温で水（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−エタノール溶液（１．４２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を１５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７８：２２〜酢酸エチルのみ）で精製し、１−｛４−［（１Ｒ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エチル］−２，６−ジメトキシフェニル｝エタン−１−オンを含む混合物（４７９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた混合物（４７９ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−エタノール溶液（７３７μＬ）を加え、濃縮した。得られた残渣にイソプロピルエーテル（２ｍＬ）、エタノール（０．８ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、標題化合物（４１２ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 358[M+H]+.
保持時間： 0.556 min (method B)
参考例３−６−１５
１−｛４−［（１Ｒ）−１−｛［２−（ベンジルオキシ）エチル］アミノ｝エチル］−３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル｝エタン−１−オン
【０９４７】
【化４４２】
2021020429.tif 000506
窒素雰囲気下、参考例３−６−１４で得られた化合物（３０１ｍｇ）のクロロホルム（３．８ｍＬ）溶液を塩化ナトリウム−氷の混合物で冷却し、塩化スルフリル（６４．８μＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。同温で、水をゆっくり加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝９５：５〜８０：２０）及び分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 392[M+H]+.
保持時間： 0.622 min (method B)
【０９４８】
以下の参考例３−６−１６〜３−６−１８は、参考例１−１５−９、参考例１−１５−１１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−６−１４〜３−６−１５に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２２−３〜２２−４に示す。
【０９４９】
【表２２−３】
2021020429.tif 000507
【０９５０】
【表２２−４】
2021020429.tif 000508
参考例３−６−１９
（１Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）エタン−１−アミン
【０９５１】
【化４４３】
2021020429.tif 000509
（１）参考例１−１５−１１で得られた化合物（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）溶液に（ベンジルオキシ）酢酸（４７５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ）を加え、反応液を氷冷して５分間撹拌後、ＨＡＴＵ（１．１８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（１ｍＬ）を加え、二層に分配した。有機層に水（４０ｍＬ）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（１ｍＬ）を加え、二層に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜酢酸エチルのみ）で精製し、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）エチル］アセトアミド（９６０ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（９６０ｍｇ）を用いて、参考例３−６−２６（２）に記載の方法に準じて反応を行い、（１Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシ−２−メチルフェニル）エタン−１−アミン（８５４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（４２７ｍｇ）に、トルエン（３．０ｍＬ）、水（０．３０ｍＬ）を加えて窒素ガスでバブリング後、窒素雰囲気下、シクロプロピルボロン酸（１１８ｍｇ）、炭酸カリウム（３７９ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．５mｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ、８５．３mｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、セライト（登録商標）濾過し、濾液を二層に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８２：１８〜酢酸エチルのみ）で精製し、標題化合物（１９９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 370[M+H]+.
保持時間： 0.789 min (method B)
【０９５２】
以下の参考例３−６−２０〜３−６−２１は、参考例１−１５−９、参考例１−１５−１１で得られた化合物、シクロプロピルボロン酸、メチルボロン酸、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−６−１９に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２２−５に示す。
【０９５３】
【表２２−５】
2021020429.tif 000510
参考例３−６−２２
（１Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩
【０９５４】
【化４４４】
2021020429.tif 000511
（１）参考例３−６−１４（２）で得られた化合物（３．２９ｇ）にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、（１Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−アミン（３．３４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３．３４ｇ）のクロロホルム（２６ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（２．１３ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（６３９μＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応液に４−ジメチルアミノピリジン（４６．７ｍｇ）を追加し、室温で３０分間撹拌した。反応液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（ベンジルオキシ）エチル］［（１Ｒ）−１−（４−ブロモ−３，５−ジメトキシフェニル）エチル］カルバマート（３．５８ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（３．５０ｇ）及びシクロプロピルボロン酸（９１３ｍｇ）を用いて、参考例１−７−１に記載の方法に準じて反応を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ［２−（ベンジルオキシ）エチル］［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジメトキシフェニル）エチル］カルバマート（３．００ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（２．７５ｇ）の１，４−ジオキサン−メタノールの混合溶液（３６ｍＬ−１２ｍＬ）溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１８ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物（２．１３ｇ）を淡黄色粉末として得た。
MS ESI posi: 356[M+H]+.
保持時間： 0.582 min (method A)
【０９５５】
以下の参考例３−６−２３〜３−６−２５は、参考例１−１５−１３で得られた化合物、シクロプロピルボロン酸、メチルボロン酸、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−６−１４（１）〜（２）、参考例３−６−２２（２）〜（４）に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２２−６に示す。
【０９５６】
【表２２−６】
2021020429.tif 000512
参考例３−６−２６
（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝エタン−１−アミン塩酸塩
【０９５７】
【化４４５】
2021020429.tif 000513
（１）参考例１−１７−２で得られた化合物（１．３４ｇ）に［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］酢酸（１．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２．７６ｇ）を加え、室温で５．５時間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（１：１、６０ｍＬ）を加え、二層に分配した。水層をｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒（１：１、６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜酢酸エチルのみ）で精製し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジメトキシフェニル）エチル］−２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］アセトアミド（２．２８ｇ）を淡黄色固体として得た。
（２）窒素雰囲気下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１７．８ｍＬ）を氷冷し、上記（１）で得られた化合物（２．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で２時間撹拌した。反応液を水冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．６ｍＬ）をゆっくり滴下し、６０度で５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２３．８ｍＬ）を加えた。室温に戻し、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：８５）で精製し、（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝エタン−１−アミン（１．９５ｇ）を無色オイルとして得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１．９５ｇ）の酢酸エチル（１９．８ｍＬ）溶液を氷冷し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（５．９５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）、酢酸エチル（５ｍＬ）を加えて懸濁させ、濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加えて懸濁させ、固体を濾取し、標題化合物（１．６１ｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 370[M+H]+.
保持時間： 0.802 min (method B)
【０９５８】
以下の参考例３−６−２７〜３−６−３３は、参考例１−１５−１０、参考例１−１５−１２、参考例１−１７−３〜１−１７−４、参考例２−８−１〜２−８−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−６−２６に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２２−７〜２２−８に示す。
【０９５９】
【表２２−７】
2021020429.tif 000514
【０９６０】
【表２２−８】
2021020429.tif 000515
参考例３−６−３４
（１Ｒ）−Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１−（２−クロロ−４−シクロプロピル−３，５−ジメトキシフェニル）エタン−１−アミン
【０９６１】
【化４４６】
2021020429.tif 000516
参考例３−６−２２で得られた化合物（１．５０ｇ）のトルエン（２３ｍＬ）懸濁液を氷冷し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（８３０ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液に２０％アスコルビン酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加え、室温まで昇温しながら、終夜撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で１５分撹拌し、二層に分配した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、水（１５ｍＬ）で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８４：１６〜酢酸エチルのみ）で精製し、標題化合物（１．３０ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 390[M+H]+.
保持時間： 0.798 min (method B)
【０９６２】
以下の参考例３−６−３５〜３−６−３７は、参考例３−４−３２、参考例３−４−４５、参考例３−６−２６で得られた化合物を用い、参考例３−６−１５、参考例３−６−３４に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２２−９に示す。
【０９６３】
【表２２−９】
2021020429.tif 000517
参考例３−７−１
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミン
【０９６４】
【化４４７】
2021020429.tif 000518
参考例１−１４−５で得られた化合物（４９５ｍｇ）、４−フェニルブチルアミン（４０６μＬ）を混合し、ドライヤーで加熱し、室温で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（６．４ｍＬ）を加え、氷冷し、メチルリチウム（１ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、３．０６ｍＬ）を加え、同温で１０分間、室温で２０分間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（５９９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
保持時間： 0.751 min (method E)
【０９６５】
以下の参考例３−７−２〜３−７−４は、参考例１−４−４〜１−４−６で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−７−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２３−１に示す。
【０９６６】
【表２３−１】
2021020429.tif 000519
参考例３−８−１
Ｎ−［１−（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチル］−４−フェニルブタン−１−アミン
【０９６７】
【化４４８】
2021020429.tif 000520
参考例１−７−６で得られた化合物（１００ｍｇ）、４−フェニルブチルアミン（７３．０μＬ）を混合し、減圧しながら室温で３時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル（２．３ｍＬ）を加え、氷冷し、メチルリチウム（１ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、５５０μＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜８０：２０）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０、次いでクロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、標題化合物（６８ｍｇ）を淡橙色油状物質として得た。
MS ESI posi: 366[M+H]+.
保持時間： 0.698 min (method B)
参考例３−８−２
１−［２−エトキシ−６−（エチルアミノ）−４−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝フェニル］エタン−１−オン
【０９６８】
【化４４９】
2021020429.tif 000521
参考例３−８−３
２−エトキシ−６−（エチルアミノ）−４−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝ベンゾニトリル
【０９６９】
【化４５０】
2021020429.tif 000522
参考例１−７−６で得られた化合物（３４０ｍｇ）、４−フェニルブチルアミン（０．２４８ｍＬ）を混合し、減圧しながら室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル（７．８ｍＬ）を加え、氷冷し、メチルリチウム（１ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、３．７４ｍＬ）を加え、同温で２．５日間撹拌した。反応液に水を加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜８０：２０）及び、分取ＨＰＬＣで精製し、標題の１−［２−エトキシ−６−（エチルアミノ）−４−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝フェニル］エタン−１−オン（７ｍｇ）（参考例３−８−２）及び２−エトキシ−６−（エチルアミノ）−４−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝ベンゾニトリル（８ｍｇ）（参考例３−８−３）をそれぞれ淡褐色油状物質として得た。
参考例３−８−２
MS ESI posi: 383[M+H]+.
保持時間： 0.781 min (method B)
参考例３−８−３
MS ESI posi: 366[M+H]+.
保持時間： 0.708 min (method B)
参考例３−８−４
１−（２−エトキシ−６−［エチル（メチル）アミノ］−４−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝フェニル）エタン−１−オン塩酸塩
【０９７０】
【化４５１】
2021020429.tif 000523
（１）参考例３−８−２で得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、参考例１−１７−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛１−［４−アセチル−３−エトキシ−５−（エチルアミノ）フェニル］エチル｝（４−フェニルブチル）カルバマート（２２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．９３ｍｇ）、ヨードメタン（８．５１μＬ）を加え、７５℃で１７時間撹拌した。ヨードメタン（８．５１μＬ）を追加し、７５℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （１−｛４−アセチル−３−エトキシ−５−［エチル（メチル）アミノ］フェニル｝エチル）（４−フェニルブチル）カルバマート（８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（８ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物（８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 397[M+H]+.
保持時間： 0.645 min (method B)
【０９７１】
以下の参考例３−８−５は、参考例３−８−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−８−４に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２４−１に示す。
【０９７２】
【表２４−１】
2021020429.tif 000524
参考例３−９−１
１−（２，６−ジエトキシ−４−｛（１Ｒ）−１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝フェニル）エタン−１−オール
【０９７３】
【化４５２】
2021020429.tif 000525
窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（０．５８８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、参考例３−４−１（２）で得られた化合物（２．９７ｇ）のテトラヒドロフラン（２７ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１５分間撹拌した。反応液を氷冷し、テトラヒドロフラン−水の混合溶媒（９５：５、６０ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０）で精製し、標題化合物（３．０３ｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 386[M+H]+.
保持時間： 0.719 min (method B)
【０９７４】
以下の参考例３−９−２〜３−９−９は、参考例３−１−５１、参考例３−４−２、参考例３−４−２１、参考例３−４−２５、参考例３−４−３０、参考例３−４−２８、参考例３−４−３７〜３−４−３８で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例３−９−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２５−１〜表２５−２に示す。
【０９７５】
【表２５−１】
2021020429.tif 000526
【０９７６】
【表２５−２】
2021020429.tif 000527
参考例４−１−１
エチル １−アミノ−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシラートトリフルオロ酢酸塩
【０９７７】
【化４５３】
2021020429.tif 000528
（１）窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．４４４ｇ）を、減圧しながら１０分間加熱乾燥し、テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４０ｇ）を加えた。反応液を氷冷し、エチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液を加え、同温で１時間、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０）で精製し、エチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチリデンシクロブタン−１−カルボキシラート（５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）のメタノール（３．９ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライト（登録商標）−ＮＨシリカゲルの混合パッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、エチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシラートを含む混合物を得た。
（３）上記（２）で得られた混合物のクロロホルム（０．９８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１５０ｍＬ）を加えて６０℃で１０時間、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 1.47 (m, 6 H) 1.90 - 2.10 (m, 1 H) 2.15 - 2.81 (m, 4 H) 4.18 - 4.31 (m, 2 H) 8.10 - 8.94 (m, 3 H).
参考例４−２−１
エチル １−アミノ−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］シクロブタン−１−カルボキシラート
【０９７８】
【化４５４】
2021020429.tif 000529
（１）エチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシラート（２ｇ）のエタノール（３９ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム（０．５８８ｇ）を加えた。同温で１時間、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液中のエタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８８：１２）で精製し、エチル  １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシラート（１．９４ｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）のアセトニトリル（７．７ｍＬ）溶液に、酸化銀（Ｉ）（１．７９ｇ）、２−ヨードプロパン（３８５μＬ）を加え、７０℃で１２時間、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９６：４〜６０：４０）で精製し、エチル  １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（プロパン−２−イル）オキシ］シクロブタン−１−カルボキシラート（３９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（３５ｍｇ）のクロロホルム（０．５８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（８８．９μＬ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、標題化合物（３４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 202[M+H]+.
保持時間： 0.213 min (method F)
【０９７９】
以下の参考例４−２−２〜４−２−３は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例４−２−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２６−１に示す。
【０９８０】
【表２６−１】
2021020429.tif 000530
参考例４−２−４
エチル ３−（アセトキシ）−１−アミノシクロブタン−１−カルボキシラート
【０９８１】
【化４５５】
2021020429.tif 000531
（１）参考例４−２−１（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）のクロロホルム（１．９ｍＬ）溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．３６ｍｇ）を加え氷冷し、無水酢酸（３６．５μＬ）を加えて３時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。氷水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜酢酸エチルのみ）で精製し、エチル ３−（アセトキシ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタン−１−カルボキシラート（４１ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４０ｍｇ）を用いて、参考例４−２−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（６０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS ESI posi: 202[M+H]+.
保持時間： 0.211 min (method B)
参考例４−３−１
エチル  ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩
【０９８２】
【化４５６】
2021020429.tif 000532
本反応は、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第１７巻、１９８２頁、２００９年）に記載の方法を参考に行った。
（１）エチル  １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシラート（１５ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１２０ｍＬ）を加えて室温で１４時間撹拌した。析出した固体を濾取し、エチル  １−アミノ−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（１１．０ｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２００ｍｇ）のトルエン（５．２ｍＬ）溶液にフタル酸無水物（３０６ｍｇ）、トリエチルアミン（２８８μＬ）を加え、加熱還流下で４．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水及び１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨを２に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、エチル  １−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシラート（４０４ｍｇ）を無色固体として得た。
（３）窒素雰囲気下、上記（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２．７８ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、リチウム  トリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）、１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１．０４ｍＬ）をゆっくり滴下し、同温で２時間、室温で５０分間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、エチル  ｔｒａｎｓ−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシラート（１７９ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（２．０ｇ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、酸化銀（Ｉ）（１６ｇ）、ヨードエタン（２．８ｍＬ）を加え、８０℃で２４時間、室温で２日間、８０℃で１２時間、室温で終夜撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムカートリッジ及びシリカゲルカラムカートリッジを連結したカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜５０：５０、次いでクロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、エチル  ｔｒａｎｓ−１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（１．３８ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.30 (m, 6 H) 2.76 - 2.96 (m, 2 H) 3.38 - 3.51 (m, 2 H) 3.51 - 3.66 (m, 2 H) 4.05 - 4.26 (m, 3 H) 7.71 - 7.79 (m, 2 H) 7.79 - 7.91 (m, 2 H).
得られた淡黄色固体をエタノールから再結晶し、単結晶を取得し、Ｘ線構造解析より目的の下記構造であることを確認した。
【０９８３】
【化４５７】
2021020429.tif 000533
（５）上記（４）で得られた化合物（２．００ｇ）のエタノール（２１ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（３１３μＬ）を加え、４０℃で１．２時間撹拌した。ヒドラジン一水和物（６．１４μＬ）を追加し、４０℃で０．８時間、加熱還流下で６．５時間、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣にクロロホルム（１５ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２ｍＬ）を加え、水層をクロロホルムで洗浄した。有機層を合わせ、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、水酸化ナトリウム（１．４ｇ）の水（３．５ｍＬ）溶液を加え、ｐＨを１０に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、エチル  ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（４７５ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（６）上記（５）で得られた化合物（４００ｍｇ）の２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−エタノール（３．２０ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣にトルエンを加えて濃縮し、標題化合物（４６９ｍｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 188[M+H]+.
保持時間： 0.415 min (method C)
【０９８４】
以下の参考例４−３−２は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例４−３−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２７−１に示す。
【０９８５】
【表２７−１】
2021020429.tif 000534
参考例４−３−３
メチル  ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩
【０９８６】
【化４５８】
2021020429.tif 000535
（１）参考例４−３−１で得られた化合物（１００ｍｇ）の酢酸エチル（４．５ｍＬ）懸濁液を氷冷し、炭酸水素ナトリウム（３０８ｍｇ）の水（３．５ｍＬ）溶液をゆっくり加え、クロロギ酸ベンジル（８９．０μＬ）を滴下した。室温で１４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加えて二層に分配した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２〜酢酸エチルのみ）で精製し、エチル  ｔｒａｎｓ−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（１２４ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１０．０ｇ）のメタノール（３９ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（３９ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３１．１ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。メタノール、テトラヒドロフランを減圧留去し、水層をトルエン（３０ｍＬ）で洗浄した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。水層をクロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機層を合わせてフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣にトルエン（５０ｍＬ）を加えて濃縮し、ｔｒａｎｓ−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸を含む混合物（８．３５ｇ）を得た。
（３）上記（２）で得られた混合物（２．００ｇ）のメタノール（２．８ｍＬ）溶液に、トルエン（１７ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３１ｍｇ）を加え、１００℃で３時間、室温で終夜、１００℃で２時間撹拌した。反応液にトルエン（１０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍＬ）で２回、飽和食塩水（８ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜２０：８０）で精製し、メチル  ｔｒａｎｓ−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（１．６５ｇ）を薄茶色固体として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（１．００ｇ）のメタノール（７．９ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をＫＣフロック（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０、次いでクロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、メチル  ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラートを含む混合物を得た。
（５）上記（４）で得られた混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（３．１５ｍＬ）を加えて濃縮した。得られた残渣にトルエン（１０ｍＬ）を加えて濃縮し、標題化合物（５５２ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
MS ESI posi: 174[M+H]+.
保持時間： 0.239 min (method C)
参考例４−３−４
ｔｒａｎｓ−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸
【０９８７】
【化４５９】
2021020429.tif 000536
（１）ジプロパン−２−イル  ３，３−ジメトキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（２０．０ｇ）のイソプロピルアルコール（５２．９ｇ）溶液に３５％テトラエチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（３０．７ｇ）を加え、６０℃で６時間、室温で３８時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にトルエン（６０ｍＬ）を加えて二層に分配した。水層に５０％クエン酸水溶液（２３．５ｇ）を加えてｐＨ４に調整した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１０％硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、濃縮した。得られた残渣にトルエンを加えて濃縮して、３，３−ジメトキシ−１−｛［（プロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝シクロブタン−１−カルボン酸（１３．９ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４．５８ｇ）のトルエン（４７．０ｇ）溶液に、トリエチルアミン（２．４７ｇ）を加え、９０℃でジフェニルホスホリルアジド（５．４２ｇ）のトルエン（１７．０ｇ）溶液をゆっくりと滴下し、９０℃で２時間撹拌した。続いて反応液にベンジルアルコール（２．４２ｇ）を滴下し、同温で７時間、室温で８０時間撹拌した。反応液に１０％炭酸カリウム水溶液（１６．６ｇ）を加え抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液、１０％硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄後、濃縮してプロパン−２−イル  １−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメトキシシクロブタン−１−カルボキシラートを含む混合物（６．７１ｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた混合物（５．９４ｇ）のイソプロピルアルコール（３３．２ｇ）溶液に、室温にて濃塩酸（４．２２ｇ）と水（４．２２ｇ）の混合溶液を滴下し、５０℃で２時間、室温で２２．５時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（３．５０ｇ）の水（２１．３ｇ）溶液を加え、イソプロピルアルコールを減圧留去し、酢酸イソプロピル（３７．７ｇ）を加え抽出した。有機層を１０％硫酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮して残渣（４．６０ｇ）を得た。得られた残渣（１．００ｇ）を酢酸イソプロピル−ｎ−へプタンの混合溶媒から再結晶し、析出物を濾取して、プロパン−２−イル  １−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシラート（０．８３０ｇ）を無色固体として得た。
（４）水素化ほう素ナトリウム（０．１２８ｇ）のエタノール（３．７９ｇ）溶液を氷冷し、上記（３）で得られた化合物（２．００ｇ）のエタノール（５．２２ｇ）溶液を滴下し、同温で２．５時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム（０．５３０ｇ）の水（３．６１ｇ）溶液を加え、エタノールを減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％硫酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、濃縮してプロパン−２−イル  ｔｒａｎｓ−１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシラートを含む混合物（１．９４ｇ）を無色固体として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（１．８０ｇ）のメタノール（５．７９ｇ）溶液に、８ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４６ ｍＬ）と水（１．４６ ｍＬ）の混合溶液を加え、室温で１７．５時間撹拌した。反応液に濃塩酸（０．６０７ｇ）を加え、ｐＨを５．５とし、メタノールを減圧留去した。得られた残渣に水（４．００ｇ）、濃塩酸（０．６０ｇ）を加え、ｐＨを１．９とした後、水（３．００ｇ）を加え、酢酸イソプロピルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、残渣（１．５５ｇ）を得た。得られた残渣（１．１３ｇ）を酢酸イソプロピル−ｎ−ヘプタンの混合溶媒から再結晶し、析出物を濾取して標題化合物（０．７１０ｇ）を無色固体として得た。
MS ESI posi: 266 [M+H]+、288 [M+Na]+.
MS ESI nega: 264 [M-H]-.
保持時間： 0.539 min (method B)
参考例４−４−１
エチル  ｃｉｓ−１−アミノ−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩
【０９８８】
【化４６０】
2021020429.tif 000537
（１）ジプロパン−２−イル  ３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（６．０５ｇ）を用いて、参考例４−２−１（１）に記載の方法に準じて反応及び後処理を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜４０：６０）で精製し、ジプロパン−２−イル  ３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボキシラート（３．８ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）本反応は、文献（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８２巻、１２８６３頁、２０１７年）に記載の方法を参考に行った。上記（１）で得られた化合物（３．８ｇ）のイソプロピルアルコール（７８ｍＬ）溶液に３５％テトラエチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（７．８ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。３５％テトラエチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（１．１ｍＬ）を追加し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加えて酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した。濾液を濃縮し、３−ヒドロキシ−１−｛［（プロパン−２−イル）オキシ］カルボニル｝シクロブタン−１−カルボン酸（２．３４ｇ）を、淡黄色固体として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（１０３μＬ）にｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４６６μＬ）、トルエン（９．９ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（１１７μＬ）を加え、１００℃で５時間、室温で終夜撹拌した。反応液に１０％硫酸水素ナトリウム水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜２０：８０）で精製し、プロパン−２−イル（１ｓ，５ｓ）−３−オキソ−２−オキサ−４−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（８６．３ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.37 (m, 6 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 2.65 - 2.78 (m, 2 H) 4.96 - 5.03 (m, 1 H) 5.05 - 5.20 (m, 1 H) 6.17 (br s, 1 H).
得られた無色粉末をエタノールから再結晶し、単結晶を取得し、Ｘ線構造解析より目的の下記構造であることを確認した。
【０９８９】
【化４６１】
2021020429.tif 000538
（４）上記（３）で得られた化合物（９７０ｍｇ）の水−エタノールの混合溶液（１２ｍＬ−６．１ｍＬ）に水酸化カリウム（１．３７ｇ）を加えて８０℃で１０時間撹拌した。室温に戻し、エタノールを減圧留去し、水層をジエチルエーテルで２回洗浄した後、濃塩酸を少しずつ加えて中和した。水層を濃縮し、ｃｉｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボン酸を含む混合物を得た。
（５）上記（４）で得られた混合物のエタノール（２４ｍＬ）溶液を氷冷し、塩化チオニル（１．０７ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルム：メタノール＝９５：５〜６０：４０）で精製し、エチル  ｃｉｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシラート（８２６ｍｇ）を無色固体として得た。
（６）上記（５）で得られた化合物（８２６ｍｇ）のアセトニトリル−水の混合溶液（１０ｍＬ−１０ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（３．５９ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．２８ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜酢酸エチルのみ）で精製し、エチル  ｃｉｓ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシシクロブタン−１−カルボキシラート（９８２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.19 - 1.35 (m, 3 H) 1.35 - 1.48 (m, 9 H) 2.00 - 2.15 (m, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H).
得られた無色粉末をアセトン−ｎ−ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、単結晶を取得し、Ｘ線構造解析より目的の下記構造であることを確認した。
【０９９０】
【化４６２】
2021020429.tif 000539
（７）上記（６）で得られた化合物（５００ｍｇ）を用いて、参考例４−３−１（４）に記載の方法に準じて反応を行い、エチル  ｃｉｓ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（４８７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（８）上記（７）で得られた化合物（４７０ｍｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、濃縮した。ここに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物（３３６ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 188[M+H]+.
保持時間： 0.375 min (method F)
【０９９１】
以下の参考例４−４−２〜４−４−３は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例４−４−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２８−１に示す。
【０９９２】
【表２８−１】
2021020429.tif 000540
参考例４−５−１
メチル ｔｒａｎｓ−３−アセトキシ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシラート
【０９９３】
【化４６３】
2021020429.tif 000541
（１）文献（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第８２巻、１２８６３頁、２０１７年）に記載の方法により得られた、ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（２００ｍｇ）に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−メタノール溶液（０．２７６ｍＬ）を加え、６０℃で終夜撹拌し、さらに室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、メチル ｔｒａｎｓ−１−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシラートを含む混合物を得た。
（２）上記（１）で得られた混合物のアセトニトリル（２．８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９６．０μＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９０．２ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、メチル ｔｒａｎｓ−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブタン−１−カルボキシラートを含む混合物を得た。
（３）上記（２）で得られた混合物を用いて、参考例４−２−４（１）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 - 1.54 (m, 12 H) 1.99 (s, 3 H) 2.28 - 2.43 (m, 2 H) 2.85 - 3.00 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H).
参考例４−６−１
メチル １−アセチル−３−アミノアゼチジン−３−カルボキシラート
【０９９４】
【化４６４】
2021020429.tif 000542
（１）メチル ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキシラート塩酸塩（１００ｍｇ）を用いて、参考例４−２−４（１）に記載の方法に準じて反応を行い、メチル １−アセチル−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アゼチジン−３−カルボキシラート（７９ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７４ｍｇ）を用いて、参考例４−２−１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（４２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS ESI posi: 173[M+H]+.
保持時間： 0.209 min (method C)
【０９９５】
以下の参考例４−６−２〜４−６−３は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例４−６−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表２９−１に示す。
【０９９６】
【表２９−１】
2021020429.tif 000543
参考例４−７−１
エチル １−アミノ−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブタン−１−カルボキシラート
【０９９７】
【化４６５】
2021020429.tif 000544
（１）エチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−オキソシクロブタン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液にピロリジン（４８．７μＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（２４７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５、次いでクロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、エチル １−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（ピロリジン−１−イル）シクロブタン−１−カルボキシラート（１３０ｍｇ）を無色油状物質して得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（９３．０ｍｇ）に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−エタノール溶液（０．７４４ｍＬ）を加え、６０℃で２９時間、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、標題化合物（６４ｍｇ）を得た。
MS ESI posi: 213[M+H]+.
保持時間： 0.329 min (method C)
【０９９８】
以下の参考例４−７−２〜４−７−３は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例４−７−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３０−１に示す。
【０９９９】
【表３０−１】
2021020429.tif 000545
参考例４−８−１
ジベンジル （１−アミノシクロペンチル）ホスホネート
【１０００】
【化４６６】
2021020429.tif 000546
（１）亜りん酸ジベンジル（５００ｍｇ）、シクロペンタノン（０．１６０ｇ）、ベンズヒドリルアミン（０．３４９ｇ）のアセトニトリル（９．５ｍＬ）溶液に塩化ビスマス（III）（６０．１ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）で精製し、ジベンジル｛１−［（ジフェニルメチル）アミノ］シクロペンチル｝ホスホネート（３０１ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
（２）本反応は、文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１巻、１３９５頁、１９９９年）に記載の方法を参考に行った。上記（１）で得られた化合物（３００ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にモレキュラーシーブス４Å（３００ｍｇ）を加えて、室温で２０分間撹拌した。反応液に２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．１４６ｇ）を加えて、遮光して６０℃で３時間撹拌した。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（６６．６ｍｇ）を追加し、遮光して６０℃で２時間撹拌した。反応液をＮＨシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮した。
（３）上記（２）で得られた混合物のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で１８時間、４０℃で２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、ジベンジル （１−アミノシクロペンチル）ホスホネート（２０．２ｍｇ）を薄黄色油状物質として得た。
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
保持時間： 0.934 min (method F)
参考例４−９−１
１−［２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］シクロプロパン−１−アミン
【１００１】
【化４６７】
2021020429.tif 000547
（１）１−アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（２．８１ｇ）の１，４−ジオキサン−水の混合溶液（５９ｍＬ−３０ｍＬ）に、炭酸カリウム（９．８３ｇ）を加え、氷冷し、クロロギ酸アリル（２．７６ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。同温で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水を加えてｐＨを８とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９０：１０）で精製し、プロプ−２−エン−１−イル （１−シアノシクロプロピル）カルバマート（３．８６ｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３．８６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（１．７４ｇ）、アジ化ナトリウム（２．１１ｇ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１２０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１７．４ｍＬ）を加え、ｐＨを３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮し、プロプ−２−エン−１−イル ［１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル］カルバマートを含む混合物（１０．３ｇ）を得た。
（３）上記（２）で得られた混合物（１０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１１６ｍＬ）溶液を氷冷し、トリエチルアミン（９．７１ｍＬ）、トリチルクロリド（７．１２ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、プロプ−２−エン−１−イル ｛１−［２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］シクロプロピル｝カルバマート（５．４５ｇ）を無色固体として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（５．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２１ｍＬ）溶液に１，３−ジメチルバルビツル酸（２．０７ｇ）を加え、減圧脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６９７ｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液（２：１）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９２：８）、及びＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、標題化合物（２．３２ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 - 1.13 (m, 4 H) 6.96 - 7.08 (m, 6 H) 7.34 - 7.44 (m, 9 H).
【１００２】
以下の参考例４−９−２〜４−９−３は、参考例４−３−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例４−９−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３１−１に示す。
【１００３】
【表３１−１】
2021020429.tif 000548
参考例４−９−２〜４−９−３のＮＭＲデータを以下に示す。
参考例４−９−２
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.75 - 2.89 (m, 2 H) 3.21 - 3.38 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 6 H) 7.28 - 7.42 (m, 9 H).
参考例４−９−３
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.41 - 2.63 (m, 4 H) 3.26 (s, 3 H) 4.06 - 4.35 (m, 1 H) 6.91 - 7.63 (m, 15 H).
参考例４−１０−１
１−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−アミン塩酸塩
【１００４】
【化４６８】
2021020429.tif 000549
（１）１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（１．０３ｇ）を用いて、参考例４−５−１（２）に記載の方法に準じて反応を行い、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５５ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．５０９ｇ）を加え、氷冷し、ＨＡＴＵ（３．８８ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチル（７ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、６０℃で懸濁させ、クロロホルム（５ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、固体を濾取し、ｔｅｒｔ−ブチル （１−カルバモイル−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバマート（９０５ｍｇ）を無色粉末として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（３００ｍｇ）のクロロホルム（４．０ｍＬ）懸濁液を氷冷し、ピリジン（０．４８４ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．４５７ｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、二層に分配した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル （１−シアノ−３，３−ジフルオロシクロブチル）カルバマート（１６３ｍｇ）を無色固体として得た。
（４）上記（３）で得られた化合物（４９０ｍｇ）を用いて、参考例４−９−１（２）に記載の方法に準じて反応及び後処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ［３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロブチル］カルバマート（１．０２ｇ）を無色油状物質として得た。
（５）上記（４）で得られた化合物（１．０２ｇ）のアセトン（５．８ｍＬ）溶液を氷冷し、炭酸カリウム（０．４７８ｇ）、ベンジルブロミド（０．２４６ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液の不溶物を濾別し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］カルバマートとその位置異性体混合物（６５２ｍｇ）を無色固体として得た。
（６）上記（５）で得られた化合物（６５２ｍｇ）のクロロホルム（３．６ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（１．７８ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。懸濁液を濃縮し、クロロホルムを加え、析出した固体を濾取し、標題化合物（４４１ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 266[M+H]+.
保持時間： 0.318 min (method B)
【１００５】
以下の参考例４−１０−２は、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例４−１０−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３２−１に示す。
【１００６】
【表３２−１】
2021020429.tif 000550
参考例４−１１−１
ｔｅｒｔ−ブチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート
【１００７】
【化４６９】
2021020429.tif 000551
（１）１−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（１．００ｇ）、炭酸ナトリウム（２．１０ｇ）の水（２２ｍＬ）溶液を氷冷し、クロロギ酸ベンジル（１．０３ｍＬ）の１，４−ジオキサン（６．６２ｍＬ）溶液をゆっくり加え、徐々に室温まで昇温しながら１２時間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロギ酸ベンジル（０．４７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水、ジエチルエーテルを加えて二層に分配した。水層を氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨを１にし、、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮し、１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸を含む混合物（１．６９ｇ）を得た。
（２）本反応は、文献（ＷＯ２００９／０７０４８５Ａ１）に記載の方法を参考に行った。上記（１）で得られた混合物（１．６９ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６７５μＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（３６２ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、ＥＤＣ（１．２５ｇ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５〜６０：４０）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  １−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（７０８ｍｇ）を無色粉末として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２００ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（２０．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応液をＫＣフロック（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、標題化合物（９２．０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.50 (br s, 9 H) 2.46 - 2.56 (m, 2 H) 3.06 - 3.16 (m, 2 H).
【１００８】
以下の参考例４−１１−２〜４−１１−３は、参考例４−３−３（１）で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、参考例４−１１−１に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて、合成した。化合物の構造、ＮＭＲデータ、ＬＣＭＳデータを表３２−２〜表３２−３に示す。
【１００９】
【表３２−２】
2021020429.tif 000552
【１０１０】
【表３２−３】
2021020429.tif 000553
実施例１−１
Ｎ−｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝−２−メチルアラニン
【１０１１】
【化４７０】
2021020429.tif 000554
（１）エチル ２−メチルアラニネート塩酸塩（１３．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２．６μＬ）を加えて室温で５分間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１５．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。参考例３−４−１で得られた化合物（２５ｍｇ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。
（２）上記（１）の反応液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５９５μＬ）、メタノール（１ｍＬ）を加えて６０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（２６．２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.29 - 1.37 (m, 6 H) 1.40 - 1.55 (m, 13 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.60 (m, 2 H) 2.86 - 3.02 (m, 1 H) 3.04 - 3.18 (m, 1 H) 3.96 - 4.11 (m, 4 H) 5.34 - 5.42 (m, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 513[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 511[M-H]-.
保持時間：  0.816 min (method D)
【１０１２】
以下の実施例１−２〜１−１５は、参考例３−１−１〜３−１−２、参考例３−４−４で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３３−１〜表３３−３に示す。
【１０１３】
【表３３−１】
2021020429.tif 000555
【１０１４】
【表３３−２】
2021020429.tif 000556
【１０１５】
【表３３−３】
2021020429.tif 000557
実施例１−１６
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）シクロプロパン−１−カルボン酸
【１０１６】
【化４７１】
2021020429.tif 000558
エチル １−アミノシクロプロパン−１−カルボキシラート塩酸塩（１７．８ｍｇ）及び参考例３−４−１で得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.01 - 1.10 (m, 2 H) 1.26 - 1.39 (m, 6 H) 1.39 - 1.57 (m, 9 H) 2.41 (s, 3 H) 2.47 - 2.56 (m, 2 H) 2.83 - 2.92 (m, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.99 - 4.10 (m, 4 H) 5.43 - 5.50 (m, 1 H) 6.60 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 511[M+H]+、533[M+Na]+.
MS ESI nega: 509[M-H]-.
保持時間： 0.841 min (method A)
【１０１７】
以下の実施例１−１７〜１−２０は、参考例３−４−１〜３−４−５で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３４−１に示す。
【１０１８】
【表３４−１】
2021020429.tif 000559
実施例１−２１
実施例１−２２
１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝シクロブタン−１−カルボン酸
【１０１９】
【化４７２】
2021020429.tif 000560
（１）メチル １−アミノシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（３２．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液にクロロギ酸４−ニトロフェニル（４０．１ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に参考例３−９−１で得られた化合物（５４．７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、６０℃で２時間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜酢酸エチルのみ）で精製し、メチル １−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝シクロブタン−１−カルボキシラート（７２．１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７２．１ｍｇ）を、キラルカラムを備えた分取ＨＰＬＣを用い光学異性体を分離した。保持時間の短い異性体（実施例１−２１（２））（３５．５ｍｇ）を無色油状物質として、保持時間の長い異性体（実施例１−２２（２））（３９．７ｍｇ）を無色油状物質としてそれぞれ得た。
（３）上記（２）で得られた実施例１−２１（２）（３５．５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物の一方の光学異性体（実施例１−２１）（１９．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.32 - 1.56 (m, 16 H) 1.88 - 2.06 (m, 2 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 2 H) 2.55 - 2.66 (m, 2 H) 2.84 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 4.01 - 4.12 (m, 4 H) 4.57 (br s, 1 H) 5.27 - 5.35 (m, 1 H) 5.35 - 5.43 (m, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.06 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI posi: 509[M-OH]+、549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
保持時間： 0.936 min (method A)
（４）上記（２）で得られた実施例１−２２（２）（３９．７ｍｇ）を用いて、上記（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物の他方の光学異性体（実施例１−２２）（１８．９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.30 - 1.55 (m, 16 H) 1.87 - 2.08 (m, 2 H) 2.18 - 2.30 (m, 2 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 2.54 - 2.65 (m, 2 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.94 - 4.18 (m, 4 H) 4.57 (br s, 1 H) 5.27 - 5.35 (m, 1 H) 5.35 - 5.42 (m, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 3 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 509[M-OH]+、549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
保持時間： 0.931 min (method A)
【１０２０】
以下の実施例１−２３〜１−２９は、参考例３−１−３〜３−１−６、参考例３−４−３〜３−４−５で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３５−１〜表３５−２に示す。
【１０２１】
【表３５−１】
2021020429.tif 000561
【１０２２】
【表３５−２】
2021020429.tif 000562
実施例１−３０
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０２３】
【化４７３】
2021020429.tif 000563
（１）メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（３２８ｍｇ）及び参考例３−１−６で得られた化合物（理論量として６２４ｍｇを含む混合物）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、メチル  １−（｛［１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（４４３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４４３ｍｇ）を、キラルカラムを備えた分取ＨＰＬＣを用い光学異性体を分離した。保持時間の短い異性体（実施例１−３０（２）−１）（１８０ｍｇ）を無色アモルファスとして、保持時間の長い異性体（実施例１−３０（２）−２）（１８１ｍｇ）を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
（３）上記（２）で得られた実施例１−３０（２）−１（１８０ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン混合溶液（３ｍＬ−３ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、標題化合物（１５４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.29 (m, 6 H) 1.35 - 1.52 (m, 7 H) 2.33 (s, 3 H) 2.65 - 3.24 (m, 8 H) 3.94 - 4.09 (m, 4 H) 5.26 - 5.36 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.09 - 7.20 (m, 3 H)  7.21 - 7.30 (m, 2 H) 12.68 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 561[M+H]+、583[M+Na]+.
MS ESI nega: 559[M-H]-.
保持時間： 1.233 min (method B)
実施例１−３１
１−（｛［（１Ｓ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０２４】
【化４７４】
2021020429.tif 000564
実施例１−３０（２）−２で得られた化合物（１８１ｍｇ）を用い、実施例１−３０（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１５４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.29 (m, 6 H) 1.40 - 1.48 (m, 7 H) 2.33 (s, 3 H) 2.64 - 3.22 (m, 8 H) 3.94 - 4.08 (m, 4 H) 5.27 - 5.37 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.07 - 7.18 (m, 3 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 12.70 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 561[M+H]+、583[M+Na]+.
MS ESI nega: 559[M-H]-.
保持時間： 1.228 min (method B)
【１０２５】
以下の実施例１−３２〜１−３９は、参考例３−１−７〜３−１−１０、参考例３−２−２、参考例３−３−１、参考例３−９−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−２１に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３６−１〜３６−２に示す。なお、実施例１−３５（保持時間の短い異性体）と実施例１−３６（保持時間の長い異性体）は光学活性な化合物である。
【１０２６】
【表３６−１】
2021020429.tif 000565
【１０２７】
【表３６−２】
2021020429.tif 000566
実施例１−４０
１−（｛［１−（４−カルバモイル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０２８】
【化４７５】
2021020429.tif 000567
（１）参考例１−１２−１で得られた化合物（３４．８ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に４−フェニルブチルアミン（１９．６ｍｇ）と酢酸（１．５８μＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、ナトリウム  トリアセトキシボロヒドリド（４４．０ｍｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、２，６−ジエトキシ−４−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］エチル｝ベンズアミドを含む混合物を無色油状物質として得た。
（２）メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（２７．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１μＬ）を加え室温で１０分間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２７．９ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、上記（１）で得られた混合物のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を加え、６０℃で４時間、室温で終夜撹拌した。
（３）反応液にメタノール（１．４ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（１７．１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.28 (m, 6 H) 1.36 - 1.59 (m, 7 H) 2.71 - 3.21 (m, 8 H) 3.93 - 4.02 (m, 4 H) 5.28 - 5.36 (m, 1 H) 6.49 (s, 2 H) 7.13 - 7.30 (m, 5 H) 8.33 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H).
MS ESI posi: 562[M+H]+、584[M+Na]+.
MS ESI nega: 560[M-H]-.
保持時間： 0.976 min (method B)
【１０２９】
以下の実施例１−４１〜１−４５は、参考例３−１−２、参考例３−１−１１〜３−１−１２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１ 、若しくは実施例１−３０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３７−１に示す。なお、実施例１−４４（保持時間の短い異性体）と実施例１−４５（保持時間の長い異性体）は光学活性な化合物である。
【１０３０】
【表３７−１】
2021020429.tif 000568
実施例１−４６
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸ナトリウム塩
【１０３１】
【化４７６】
2021020429.tif 000569
（１）メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（７２．０ｍｇ）及び参考例３−４−３で得られた化合物（理論量として１３６ｍｇを含む混合物）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、メチル  １−（｛［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（１２４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１２４ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフランの混合溶液（２．２ｍＬ−２．２ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）、及び分取ＨＰＬＣで精製し、１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（７４．９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（７４．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５３６μＬ）溶液に０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．３４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、凍結乾燥し、標題化合物（７７．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.73 (m, 2 H) 0.97 - 1.06 (m, 2 H) 1.26 - 1.31 (m, 6 H) 1.34 - 1.46 (m, 7 H) 1.84 - 1.93 (m, 1 H) 2.44 - 2.49 (m, 2 H) 2.77 - 3.19 (m, 6 H) 3.88 - 3.98 (m, 4 H) 5.25 - 5.37 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI posi: 559[M+H]+、581[M+Na]+.
MS ESI nega: 557[M-H]-.
保持時間： 1.087 min (method A)
【１０３２】
以下の実施例１−４７〜１−４９は、参考例３−１−１３、参考例３−３−２、参考例３−４−６で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１ 、若しくは実施例１−４６に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３８−１に示す。
【１０３３】
【表３８−１】
2021020429.tif 000570
実施例１−５０
１−｛［｛１−［３，５−ジエトキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０３４】
【化４７７】
2021020429.tif 000571
（１）メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（２８．７ｍｇ）及び参考例３−１−１４で得られた化合物（理論量として４５．３ｍｇを含む混合物）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、メチル  １−｛［（１−｛４−［（アセトキシ）メチル］−３，５−ジエトキシフェニル｝エチル）（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（６３．３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６３．３ｍｇ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１ｍＬ−１ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、酢酸（３５．９μＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（１７．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.34 - 1.43 (m, 6 H) 1.43 - 1.52 (m, 7 H) 2.44 - 2.53 (m, 2 H) 2.78 - 2.93 (m, 3 H) 3.05 - 3.26 (m, 3 H) 4.00 - 4.10 (m, 4 H) 4.67 (s, 2 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.55 (s, 2 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 531[M-OH]+.
保持時間： 0.838 min (method A)
【１０３５】
以下の実施例１−５１〜１−６１は、参考例１−１１−３、参考例２−１−１、参考例３−１−１０、参考例３−１−１５〜３−１−２３、参考例３−９−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−４０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表３９−１〜３９−３に示す。
【１０３６】
【表３９−１】
2021020429.tif 000572
【１０３７】
【表３９−２】
2021020429.tif 000573
【１０３８】
【表３９−３】
2021020429.tif 000574
実施例１−６２
１−（｛［１−（４−アセチル−３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０３９】
【化４７８】
2021020429.tif 000575
本反応は、文献（ＵＳ２０１４−０１４８４４３）に記載の方法を参考に行った。実施例１−２９で得られた化合物（１２．８ｍｇ）のクロロホルム（２２８μＬ）溶液を氷冷し、三臭化ほう素（１ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、１１４μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（６．７ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 - 1.51 (m, 10 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 2.58 (s, 3 H) 2.74 - 2.95 (m, 3 H) 3.01 - 3.21 (m, 3 H) 3.98 - 4.14 (m, 2 H) 5.22 - 5.33 (m, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 6.41 (s, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 7.18 - 7.30 (m, 2 H) 12.55 (s, 1 H) 12.75 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 533[M+H]+、555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
保持時間： 1.201 min (method B)
【１０４０】
以下の実施例１−６３〜１−７６は、参考例１−５−１６、参考例１−５−３０、参考例２−１−１、参考例３−１−３、参考例３−１−５、参考例３−１−２４〜３−１−２８、参考例３−１−８０、参考例３−３−３、参考例３−４−５〜参考例３−４−８で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−４０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４０−１〜４０−３に示す。
【１０４１】
【表４０−１】
2021020429.tif 000576
【１０４２】
【表４０−２】
2021020429.tif 000577
【１０４３】
【表４０−３】
2021020429.tif 000578
実施例１−７７
１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］エチル｝（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０４４】
【化４７９】
2021020429.tif 000579
実施例１−７５で得られた化合物（１５ｍｇ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム（９ｍｇ）を加え、同温で１０分間撹拌し、水素化ほう素ナトリウム（５ｍｇ）を追加した。反応液に水を加え、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.65 - 1.71 (m, 13 H) 2.07 - 2.22 (m, 3 H) 2.23 - 2.42 (m, 2 H) 2.73 - 3.41 (m, 6 H) 3.68 - 3.88 (m, 2 H) 5.09 - 5.23 (m, 1 H) 5.33 - 5.54 (m, 1 H) 6.77 - 7.52 (m, 7 H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+、555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
保持時間： 1.102-1.113 min (method B)
実施例１−７８
実施例１−７９
１−｛［｛（１Ｒ）−１−［３−エトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルフェニル］エチル｝（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０４５】
【化４８０】
2021020429.tif 000580
実施例１−７７で得られた化合物（９ｍｇ）を、キラルカラムを備えた分取ＨＰＬＣを用い、光学異性体を分離した。保持時間の短い標題化合物の一方の光学異性体（実施例１−７８）（５．５ｍｇ）を無色油状物質として、保持時間の長い標題化合物の他方の光学異性体（実施例１−７９）（１．５ｍｇ）を無色油状物質としてそれぞれ得た。
実施例１−７８
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.66 - 1.55 (m, 13 H) 2.18 (s, 3 H) 2.23 - 2.33 (m, 2 H) 2.81 - 3.03 (m, 4 H) 3.08 - 3.43 (m, 2 H) 3.69 - 3.87 (m, 2 H) 5.13 - 5.21 (m, 1 H) 5.42 - 5.52 (m, 1 H) 6.98 - 7.04 (m, 2 H) 7.07 - 7.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 3 H) 7.35 - 7.40 (m, 1 H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+、555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
保持時間： 0.841 min (method A)
実施例１−７９
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.92 - 1.54 (m, 13 H) 2.17 (s, 3 H) 2.31 - 2.42 (m, 2 H) 2.78 - 3.37 (m, 6 H) 3.69 - 3.80 (m, 2 H) 5.11 - 5.20 (m, 1 H) 5.35 - 5.49 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 2 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.25 (m, 3 H) 7.36 - 7.43 (m, 1 H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+、555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
保持時間： 0.850 min (method A)
【１０４６】
以下の実施例１−８０〜１−８４は、参考例３−１−２９、参考例３−２−３、参考例３−４−１、参考例４−１−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、実施例１−４０、若しくは実施例１−７７に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４１−１に示す。
【１０４７】
【表４１−１】
2021020429.tif 000581
実施例１−８５
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【１０４８】
【化４８１】
2021020429.tif 000582
（１）参考例４−２−３で得られた化合物（６４．９ｍｇ）及び参考例３−４−１で得られた化合物（１００ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、エチル  １−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（１１８ｍｇ）を無色固体として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（理論量として２７．８ｍｇを含む混合物）を用い、実施例１−３０（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１９．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.28 - 1.55 (m, 13 H) 2.14 - 3.66 (m, 14 H) 3.84 - 3.97 (m, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 4 H) 5.37 - 5.45 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 555[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 553[M-H]-.
保持時間：  0.812 min (method D)
実施例１−８６
ｔｒａｎｓ−１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【１０４９】
【化４８２】
2021020429.tif 000583
（１）実施例１−８５（１）で得られた化合物（１７０ｍｇ）を、キラルカラムを備えた分取ＨＰＬＣを用い光学異性体を分離した。保持時間の短い異性体（実施例１−８６（１）−１）（１１１ｍｇ）を無色ガム状物質として、保持時間の長い異性体（実施例１−８６（１）−２）（３１ｍｇ）を淡褐色ガム状物質としてそれぞれ得た。
（２）上記（１）で得られた実施例１−８６（１）−１（１０７ｍｇ）のメタノール（４５９μＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（４５９μＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４５９μＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜８０：２０）で精製し、標題化合物（９８ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.25 - 1.39 (m, 6 H) 1.41 - 1.59 (m, 7 H) 2.38 - 2.59 (m, 9 H) 2.85 - 3.00 (m, 1 H) 3.08 - 3.26 (m, 4 H) 3.83 - 3.94 (m, 1 H) 3.96 - 4.12 (m, 4 H) 5.35 - 5.48 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI posi: 555[M+H]+.
MS ESI nega: 553[M-H]-.
保持時間： 0.850 min (method A)
実施例１−８７
ｃｉｓ−１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【１０５０】
【化４８３】
2021020429.tif 000584
実施例１−８６（１）−２で得られた化合物（２８ｍｇ）を用い、実施例１−８６（２）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（２６ｍｇ）を淡褐色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.26 - 1.38 (m, 6 H) 1.42 - 1.56 (m, 7 H) 2.12 - 2.28 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.58 (m, 2 H) 2.81 - 3.01 (m, 3 H) 3.04 - 3.17 (m, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 3.96 - 4.11 (m, 5 H) 5.34 - 5.45 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.17 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 555[M+H]+.
MS ESI nega: 553[M-H]-.
保持時間： 0.842 min (method A)
【１０５１】
以下の実施例１−８８〜１−１２２は、参考例３−１−２〜３−１−５、参考例３−１−３０、参考例３−２−２、参考例３−４−１〜３−４−８、参考例３−９−１、参考例４−２−１〜４−２−４、参考例４−３−１〜参考例４−３−２、参考例４−４−１〜４−４−２、参考例４−５−１、参考例４−７−１〜４−７−３で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、実施例１−２１、実施例１−３０、実施例１−４０、実施例１−４６、若しくは実施例１−５０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４２−１〜４２−７に示す。なお、実施例１−８８（保持時間の短い異性体）と実施例１−８９（保持時間の長い異性体）、実施例１−９８（保持時間の短い異性体）と実施例１−９９（保持時間の長い異性体）はそれぞれ光学活性な化合物である。また、実施例１−１１７はキラルカラムを備えたＨＰＬＣ分取において保持時間の短い光学異性体である。
【１０５２】
【表４２−１】
2021020429.tif 000585
【１０５３】
【表４２−２】
2021020429.tif 000586
【１０５４】
【表４２−３】
2021020429.tif 000587
【１０５５】
【表４２−４】
2021020429.tif 000588
【１０５６】
【表４２−５】
2021020429.tif 000589
【１０５７】
【表４２−６】
2021020429.tif 000590
【１０５８】
【表４２−７】
2021020429.tif 000591
実施例１−１２３
２−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【１０５９】
【化４８４】
2021020429.tif 000592
（１）メチル  ２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート塩酸塩（８０ｍｇ）及び参考例３−４−４で得られた化合物（１５０ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行いメチル  ２−（｛［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート（１２８ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１０ｍｇ）を、キラルカラムを備えた分取ＨＰＬＣを用い光学異性体を分離した。保持時間の短い異性体（実施例１−１２３（２）−１）（４．０ｍｇ）を無色油状物質として、保持時間の長い異性体（実施例１−１２３（２）−２）（４．２ｍｇ）を無色油状物質としてそれぞれ得た。
（３）上記（２）で得られた実施例１−１２３（２）−１（３．０ｍｇ）を用い、実施例１−３０（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１．８ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.76 - 1.48 (m, 13 H) 2.00 (s, 3 H) 2.31 - 2.45 (m, 2 H) 2.81 - 3.46 (m, 4 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H) 3.86 - 4.03 (m, 4 H) 5.21 - 5.35 (m, 1 H) 6.46 (s, 2 H) 6.96 - 7.29 (m, 9 H).
実施例１−１２４
２−（｛［（１Ｓ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸
【１０６０】
【化４８５】
2021020429.tif 000593
実施例１−１２３（２）−２（４．２ｍｇ）で得られた化合物を用い、実施例１−３０（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３．５ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.08 - 1.50 (m, 13 H) 1.99 (s, 3 H) 2.29 - 2.44 (m, 2 H) 2.82 - 3.43 (m, 4 H) 3.51 - 3.67 (m, 2 H) 3.85 - 4.03 (m, 4 H) 5.21 - 5.38 (m, 1 H) 6.44 (s, 2 H) 6.96 - 7.30 (m, 9 H).
【１０６１】
以下の実施例１−１２５〜１−１４８は、参考例３−１−２、参考例３−４−１〜３−４−５で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、実施例１−２１、実施例１−３０、実施例１−４０、実施例１−４６、若しくは実施例１−５０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４３−１〜４３−５に示す。
【１０６２】
【表４３−１】
2021020429.tif 000594
【１０６３】
【表４３−２】
2021020429.tif 000595
【１０６４】
【表４３−３】
2021020429.tif 000596
【１０６５】
【表４３−４】
2021020429.tif 000597
【１０６６】
【表４３−５】
2021020429.tif 000598
実施例１−１４９
３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）オキセタン−３−カルボン酸
【１０６７】
【化４８６】
2021020429.tif 000599
メチル  ３−アミノオキセタン−３−カルボキシラート（８．１２ｍｇ）及び参考例３−４−１で得られた化合物（２０ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（２６．２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 6 H) 1.43 - 1.60 (m, 7 H) 2.41 (s, 3 H) 2.47 - 2.59 (m, 2 H) 2.84 - 3.02 (m, 1 H) 3.05 - 3.25 (m, 1 H) 3.96 - 4.13 (m, 4 H) 4.67 - 4.80 (m, 2 H) 4.88 - 5.04 (m, 2 H) 5.33 - 5.48 (m, 1 H) 6.58 (s, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.28 (m, 2 H).
MS ESI posi: 527[M+H]+、549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
保持時間： 0.850 min (method A)
【１０６８】
以下の実施例１−１５０〜１−１５１は、参考例３−４−１、参考例３−４−４で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４４−１に示す。
【１０６９】
【表４４−１】
2021020429.tif 000600
実施例１−１５２
４−｛［｛（１Ｒ）−１−［３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝オキサン−４−カルボン酸
【１０７０】
【化４８７】
2021020429.tif 000601
実施例１−１５１で得られた化合物（７２．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン−エタノールの混合溶液（３ｍＬ−０．１５ｍＬ）を氷冷し、水素化ほう素リチウム（１７．１ｍｇ）を加え、同温で３．５時間撹拌した。同温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（６１．９ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.36 - 1.43 (m, 6 H) 1.44 - 1.56 (m, 10 H) 1.87 - 1.95 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 2 H) 2.07 - 2.14 (m, 1 H) 2.50 - 2.58 (m, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 1 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 3.39 - 3.50 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 4.00 - 4.12 (m, 4 H) 5.28 - 5.38 (m, 2 H) 6.57 (s, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 3 H) 7.19 - 7.25 (m, 2 H).
MS ESI posi: 539[M-OH]+.
MS ESI nega: 555[M-H]-.
保持時間： 0.822 min (method A)
【１０７１】
以下の実施例１−１５３〜１−１５７は、参考例３−２−２、参考例３−４−３〜３−４−５で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４５−１に示す。
【１０７２】
【表４５−１】
2021020429.tif 000602
実施例１−１５８
３−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）アゼチジン−３−カルボン酸
【１０７３】
【化４８８】
2021020429.tif 000603
実施例１−１５９
１−アセチル−３−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）アゼチジン−３−カルボン酸
【１０７４】
【化４８９】
2021020429.tif 000604
（１）参考例４−６−１で得られた化合物（１９．７ｍｇ）及び参考例３−４−４で得られた化合物（３２ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、メチル  １−アセチル−３−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）アゼチジン−３−カルボキシラート（５０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、水酸化リチウム（３９．１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜６０：４０）及び分取ＨＰＬＣで精製し、標題の３−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）アゼチジン−３−カルボン酸（実施例１−１５８）（５ｍｇ）を無色ガム状物質として、１−アセチル−３−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）アゼチジン−３−カルボン酸（実施例１−１５９）（３６ｍｇ）を無色ガム状物質としてそれぞれ得た。
実施例１−１５８
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.28 - 1.54 (m, 13 H) 2.03 (s, 3 H) 2.43 - 2.54 (m, 2 H) 3.02 - 3.19 (m, 2 H) 3.91 - 4.07 (m, 4 H) 4.28 - 4.37 (m, 2 H) 4.56 - 4.68 (m, 2 H) 5.36 - 5.52 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.05 - 7.15 (m, 3 H) 7.15 - 7.27 (m, 2 H) 8.47 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 498[M+H]+.
MS ESI nega: 496[M-H]-.
保持時間： 0.720 min (method A)
実施例１−１５９
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.30 - 1.54 (m, 13 H) 1.90 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 2.82 - 3.01 (m, 1 H) 3.02 - 3.17 (m, 1 H) 3.90 - 4.12 (m, 5 H) 4.16 - 4.37 (m, 2 H) 4.56 - 4.70 (m, 1 H) 5.26 - 5.49 (m, 1 H) 6.41 - 6.62 (m, 2 H) 7.00 - 7.15 (m, 3 H) 7.15 - 7.26 (m, 2 H).
MS ESI posi: 540[M+H]+.
MS ESI nega: 538[M-H]-.
保持時間： 0.941 min (method A)
【１０７５】
以下の実施例１−１６０〜１−１６７は、参考例３−４−１〜３−４−２、参考例３−４−４、参考例４−６−２〜４−６−３で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−１５８に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４６−１〜４６−３に示す。
【１０７６】
【表４６−１】
2021020429.tif 000605
【１０７７】
【表４６−２】
2021020429.tif 000606
【１０７８】
【表４６−３】
2021020429.tif 000607
実施例２−１
１−［｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０７９】
【化４９０】
2021020429.tif 000608
（１）メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（１６２ｍｇ）及び参考例３−４−４で得られた化合物（３００ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、メチル  １−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３７ｍＬ）溶液を氷冷し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（５０％鉱油分散物、１．７６ｍｇ）を加え、ヨードメタン（２．２８μＬ）を加え、同温で１０分間、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮し、メチル １−［｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝（メチル）アミノ］−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（７．４ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（７．２ｍｇ）を用いて、実施例１−２１（３）に記載の方法に準じて反応、及び後処理し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９０：１０）で精製し、標題化合物（７．０ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.82 - 0.93 (m, 2 H) 1.26 - 1.31 (m, 2 H) 1.31 - 1.43 (m, 6 H) 1.43 - 1.50 (m, 2 H) 1.55 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.45 - 2.53 (m, 2 H) 2.57 - 2.76 (m, 1 H) 2.76 - 2.92 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 3.91 - 4.04 (m, 4 H) 4.98 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 6.49 (s, 2 H) 7.04 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 547[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 545[M-H]-.
保持時間：  1.081 min (method D)
実施例３−１
１−（｛［（３，５−ジメトキシ−４−メチルフェニル）メチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０８０】
【化４９１】
2021020429.tif 000609
（１）メチル １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に参考例３−１−１で得られた化合物（５６．０ｍｇ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。
（２）上記（１）の反応液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで２回抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９０：１０）で精製し、標題化合物（２１ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.50 - 1.63 (m, 4 H) 2.00 (s, 3 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.78 - 2.91 (m, 2 H) 3.16 - 3.28 (m, 4 H) 3.77 (s, 6 H) 4.44 (s, 2 H) 6.48 (s, 2 H) 7.09 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.27 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 491[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 489[M-H]-.
保持時間：  0.929 min (method D)
【１０８１】
以下の実施例３−２〜３−３は、参考例３−１−３１〜３−１−３２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例３−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４７−１に示す。
【１０８２】
【表４７−１】
2021020429.tif 000610
実施例３−４
１−（｛［１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０８３】
【化４９２】
2021020429.tif 000611
（１）クロロギ酸４−ニトロフェニル（３８．３ｍｇ）のクロロホルム（１ｍＬ）溶液を氷冷し、メチル １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（３６．５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９．４μＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、参考例３−１−３３で得られた化合物（８８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．８μＬ）を加え、６０℃で１時間、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル １−（｛［１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、１ｍｏｌ／Ｌテトラブチルアンモニウム フルオリド−テトラヒドロフラン溶液（０．１２８ｍＬ）を加え、同温で３時間撹拌した。
（３）上記（２）で得られた反応液に、メタノール（０．４３ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ）を加えて、６５℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.14 - 1.45 (m, 10 H) 2.35 - 2.57 (m, 6 H) 2.60 - 2.77 (m, 1 H) 2.84 - 3.05 (m, 1 H) 3.05 - 3.29 (m, 2 H) 3.33 - 3.54 (m, 1 H) 3.75 - 4.14 (m, 6 H) 5.24 - 5.51 (m, 1 H) 6.23 - 6.41 (m, 2 H) 6.96 - 7.09 (m, 2 H) 7.09 - 7.23 (m, 3 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 577[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 575[M-H]-.
保持時間：  0.794 min (method D)
【１０８４】
以下の実施例３−５〜３−１０は、参考例３−１−３４〜３−１−３６で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例３−１、若しくは実施例３−４に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４８−１〜４８−２に示す。
【１０８５】
【表４８−１】
2021020429.tif 000612
【１０８６】
【表４８−２】
2021020429.tif 000613
実施例４−１
１−（｛ブチル［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０８７】
【化４９３】
2021020429.tif 000614
メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（４４ｍｇ）及び参考例３−６−５で得られた化合物（６４ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（４８ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.75 - 0.85 (m, 3 H) 1.11 - 1.24 (m, 2 H) 1.38 (t, J=6.9 Hz, 6 H) 1.48 - 1.57 (m, 3 H) 2.03 (s, 3 H) 2.78 - 2.92 (m, 3 H) 3.02 - 3.12 (m, 1 H) 3.16 - 3.37 (m, 4 H) 4.02 (q, J=6.9 Hz, 4 H) 5.34 - 5.47 (m, 1 H) 6.52 (s, 2 H).
MS ESI posi: 457[M+H]+、479[M+Na]+.
MS ESI nega: 455[M-H]-.
保持時間： 0.929 min (method A)
【１０８８】
以下の実施例４−２〜４−３は、参考例３−６−１〜３−６−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表４９−１に示す。
【１０８９】
【表４９−１】
2021020429.tif 000615
実施例４−４
１−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］［３−（２−フルオロフェニル）プロピル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０９０】
【化４９４】
2021020429.tif 000616
メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（２７．９ｍｇ）及び参考例３−４−９で得られた化合物（理論量として４１．５ｍｇを含む混合物）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１９ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.37 (t, J=6.9 Hz, 6 H) 1.40 -1.46 (m, 3 H) 1.52 - 1.69 (m, 1 H) 1.69 - 1.83 (m, 1 H) 2.03 (s, 3 H) 2.41 - 2.57 (m, 2 H) 2.77 - 2.99 (m, 3 H) 2.99 - 3.13 (m, 1 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.96 (q, J=6.9 Hz, 4 H) 5.32 - 5.46 (m, 1 H) 6.44 (s, 2 H) 6.91 - 7.08 (m, 3 H) 7.11 - 7.23 (m, 1 H).
MS ESI posi: 537[M+H]+、559[M+Na]+.
MS ESI nega: 535[M-H]-.
保持時間： 0.963 min (method A)
【１０９１】
以下の実施例４−５〜４−１７は、参考例１−５−２、参考例１−５−１７、参考例３−１−３７〜３−１−４１、参考例３−４−１０〜３−４−１４で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−４０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５０−１〜５０−３に示す。
【１０９２】
【表５０−１】
2021020429.tif 000617
【１０９３】
【表５０−２】
2021020429.tif 000618
【１０９４】
【表５０−３】
2021020429.tif 000619
実施例４−１８
１−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］［４−（３−メトキシフェニル）ブチル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０９５】
【化４９５】
2021020429.tif 000620
（１）メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（１１９ｍｇ）及び参考例３−４−１５で得られた化合物（１４８ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、メチル  １−（｛（ブタ−３−イン−１−イル）［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（２１４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３０ｍｇ）、３−ヨードアニソール（１８．１ｍｇ）、ヨウ化銅 （Ｉ）（１．２３ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（４．５１ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２６．９μＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製し、メチル  １−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］［４−（３−メトキシフェニル）ブタ−３−イン−１−イル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（２３．８ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２３．８ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３日間撹拌した。
（４）上記（３）で得られた反応液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、セライト（登録商標）濾過し、フェーズセパレーターを通し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（８．３３ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.41 (t, J=6.81 Hz, 6 H) 1.49 - 1.71 (m, 7 H) 2.09 (s, 3 H) 2.32 - 2.54 (m, 2 H) 2.54 - 2.67 (m, 2 H) 2.99 - 3.47 (m, 4 H) 3.79 (s, 3 H) 3.97 (q, J=6.81 Hz, 4 H) 4.68 - 5.29 (m, 2 H) 6.41 (s, 2 H) 6.66 - 6.77 (m, 3 H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H).
MS ESI posi: 563[M+H]+、585[M+Na]+.
MS ESI nega: 561[M-H]-.
保持時間： 0.985 min (method A)
【１０９６】
以下の実施例４−１９〜４−２０は、参考例３−４−１６、参考例３−６−３で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５１−１に示す。
【１０９７】
【表５１−１】
2021020429.tif 000621
実施例４−２１
１−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１０９８】
【化４９６】
2021020429.tif 000622
メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（２２ｍｇ）及び参考例３−６−６で得られた化合物（３５ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（２８ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.31 - 1.41 (m, 6 H) 1.42 - 1.57 (m, 4 H) 1.59 - 1.72 (m, 1 H) 2.02 (s, 3 H) 2.17 - 2.27 (m, 1 H) 2.29 - 2.47 (m, 2 H) 2.79 - 2.94 (m, 4 H) 2.95 - 3.06 (m, 1 H) 3.08 - 3.18 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 2 H) 3.90 - 4.11 (m, 4 H) 5.34 - 5.45 (m, 1 H) 6.55 (s, 2 H) 6.98 - 7.16 (m, 4 H).
MS ESI posi: 545[M+H]+、567[M+Na]+.
MS ESI nega: 543[M-H]-.
保持時間： 1.011 min (method A)
【１０９９】
以下の実施例４−２２〜４−３３は、参考例１−５−１７、参考例３−４−１７〜３−４−１８、参考例３−６−４、参考例３−６−７〜３−６−１２、参考例４−３−２、参考例４−４−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−４０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５２−１〜５２−３に示す。
【１１００】
【表５２−１】
2021020429.tif 000623
【１１０１】
【表５２−２】
2021020429.tif 000624
【１１０２】
【表５２−３】
2021020429.tif 000625
実施例４−３４
１−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］［４−（ピペリジン−４−イル）ブチル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１１０３】
【化４９７】
2021020429.tif 000626
（１）実施例４−１８（１）で得られた化合物（３０ｍｇ）、４−ヨードピリジン（１５．８ｍｇ）のアセトニトリル（０．３ｍＬ）溶液に、トリス｛トリス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝パラジウム（０）（ＳＵＰＥＲＳＴＡＢＬＥパラジウム（０）触媒；富士フイルム和光純薬製、６．８１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．２３ｍｇ）、トリエチルアミン（４４．８μＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：６０）で精製し、メチル  １−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］［４−（ピリジン−４−イル）ブタ−３−イン−１−イル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（９．１ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（９．１ｍｇ）のメタノール溶液に、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。
（３）上記（２）で得られた反応液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて中和し、セライト（登録商標）濾過し、フェーズセパレーターを通し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（４．７０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.01 - 2.01 (m, 11 H) 1.39 (br t, J=6.81 Hz, 4 H) 1.50 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.62 - 3.22 (m, 11 H) 3.26 - 3.38 (m, 2 H) 3.99 (q, J=6.81 Hz, 4 H) 5.23 - 5.51 (m, 1 H) 5.82 - 6.03 (m, 1 H) 6.46 (s, 2 H).
MS ESI posi: 540[M+H]+.
MS ESI nega: 538[M-H]-.
保持時間： 0.691 min (method B)
実施例４−３５
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（３−フェニルプロピル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１１０４】
【化４９８】
2021020429.tif 000627
メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（２７．５ｍｇ）及び参考例３−４−１９で得られた化合物（４５．８ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３８．５ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (t, J=6.89 Hz, 6 H) 1.48 - 1.54 (m, 3 H) 1.62 - 1.94 (m, 2 H) 2.25 - 2.43 (m, 2 H) 2.44 - 2.65 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.86 - 3.08 (m, 2 H) 3.13 - 3.32 (m, 2 H) 3.99 (q, J=6.89 Hz, 4 H) 4.41 - 4.56 (m, 1 H) 5.26 - 5.62 (m, 1 H) 6.40 (s, 2 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.22 - 7.27 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H).
MS ESI posi: 547[M+H]+、569[M+Na]+.
MS ESI nega: 545[M-H]-.
保持時間： 1.123 min (method B)
【１１０５】
以下の実施例４−３６〜４−３９は、参考例１−５−２、参考例３−１−４２〜３−１−４３で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−４０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５３−１に示す。
【１１０６】
【表５３−１】
2021020429.tif 000628
実施例４−４０
１−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルペンチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１１０７】
【化４９９】
2021020429.tif 000629
（１）メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（６９．９ｍｇ）及び参考例３−４−２０で得られた化合物（１１６ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、メチル  １−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］［（３Ｅ）−４−フェニルペント−３−エン−１−イル］カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（１２４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１６ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１７時間撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を濃縮し、メチル  １−（｛［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルペンチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラートを含む混合物を得た。
（３）上記で得られた混合物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）水溶液を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨを３に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（１２．１ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.00 - 1.79 (m, 13 H) 1.18 - 1.28 (m, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 2.22 - 2.54 (m, 2 H) 2.55 - 2.73 (m, 1 H) 2.92 - 3.14 (m, 1 H) 3.14 - 3.44 (m, 3 H) 3.84 - 4.06 (m, 4 H) 4.61 - 4.79 (m, 1 H) 4.79 - 5.33 (m, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 7.02 (s, 5 H).
MS ESI posi: 547[M+H]+.
保持時間： 1.080 min (method A)
【１１０８】
以下の実施例４−４１〜４−４３は、参考例３−２−１、参考例３−４−２０、参考例３−６−１３で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５４−１に示す。
【１１０９】
【表５４−１】
2021020429.tif 000630
実施例４−４４
ｔｒａｎｓ−１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【１１１０】
【化５００】
2021020429.tif 000631
参考例４−３−１で得られた化合物（２０．６ｍｇ）及び参考例３−４−２１で得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３２．１ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.18 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.30 - 1.36 (m, 6 H) 1.46 - 1.58 (m, 5 H) 2.00 - 2.11 (m, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46 - 2.50 (m, 1 H) 2.50 - 2.57 (m, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.12 - 3.20 (m, 1 H) 3.41 (q, J=7.02 Hz, 2 H) 3.94 - 3.99 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 4 H) 5.36 - 5.44 (m, 1 H) 6.57 (s, 2 H) 7.40 - 7.44 (m, 5 H).
MS ESI posi: 605[M+H]+.
MS ESI nega: 603[M-H]-.
保持時間： 0.891 min (method A)
【１１１１】
以下の実施例４−４５〜４−９６は、参考例３−２−４、参考例３−４−２１〜３−４−２７、参考例３−９−２〜３−９−３、参考例４−３−１〜４−３−２、参考例４−４−１〜４−４−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−２１に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５５−１〜５５−１１に示す。なお、
実施例４−４７（保持時間の短い異性体）と実施例４−４８（保持時間の長い異性体）、
実施例４−５２（保持時間の短い異性体）と実施例４−５３（保持時間の長い異性体）、
実施例４−６１（保持時間の短い異性体）と実施例４−６２（保持時間の長い異性体）、
実施例４−７６（保持時間の短い異性体）と実施例４−７７（保持時間の長い異性体）、
実施例４−８５（保持時間の短い異性体）と実施例４−８６（保持時間の長い異性体）、
はそれぞれ光学活性な化合物である。
【１１１２】
【表５５−１】
2021020429.tif 000632
【１１１３】
【表５５−２】
2021020429.tif 000633
【１１１４】
【表５５−３】
2021020429.tif 000634
【１１１５】
【表５５−４】
2021020429.tif 000635
【１１１６】
【表５５−５】
2021020429.tif 000636
【１１１７】
【表５５−６】
2021020429.tif 000637
【１１１８】
【表５５−７】
2021020429.tif 000638
【１１１９】
【表５５−８】
2021020429.tif 000639
【１１２０】
【表５５−９】
2021020429.tif 000640
【１１２１】
【表５５−１０】
2021020429.tif 000641
【１１２２】
【表５５−１１】
2021020429.tif 000642
実施例４−９７
ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【１１２３】
【化５０１】
2021020429.tif 000643
参考例４−３−１で得られた化合物（２３．３ｍｇ）及び参考例３−４−２８で得られた化合物（２９．７ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３０．４ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.13 - 1.20 (m, 3 H) 1.27 - 1.51 (m, 12 H) 2.34 - 2.60 (m, 7 H) 3.12 - 3.37 (m, 4 H) 3.37 - 3.46 (m, 3 H) 3.91 - 4.14 (m, 5 H) 5.47 - 5.56 (m, 1 H) 6.51 - 6.62 (m, 2 H) 7.22 - 7.38 (m, 5 H).
MS ESI posi: 585[M+H]+、607[M+Na]+.
MS ESI nega: 583[M-H]-.
保持時間： 0.924 min (method A)
【１１２４】
なお、標題化合物は以下に示す方法によっても得ることができる。
（１）参考例４−３−１で得られた化合物（６７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ）を加え室温で５分間撹拌した。反応液を氷冷し、クロロギ酸４−ニトロフェニル（６０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）をゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、参考例３−４−２８で得られた化合物（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、６０℃で３０分間、室温に戻しながら終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、エチル  ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（６４８ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（４２２ｍｇ）にエタノール（３．４ｍＬ）を加え、６０℃で溶解させ、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（６８９μＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を氷冷し、０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（３ｍＬ）を加え（ｐＨは３〜４）、濃縮した。得られた残渣に水を加え、析出した固体を濾取し、標題化合物（３７１ｍｇ）を無色粉末として得た。得られた粉末の示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、９５．５℃に吸熱ピークが認められた。
【１１２５】
以下の実施例４−９８〜４−１６３は、参考例１−５−２、参考例３−１−４４、参考例３−４−２８〜３−４−３５、参考例３−４−４６〜３−４−４８、参考例３−５−１、参考例３−９−４〜３−９−５、参考例４−３−１〜４−３−２、参考例４−４−１〜４−４−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、実施例１−２１、実施例１−４０、若しくは実施例１−４６に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５６−１〜５６−１４に示す。なお、
実施例４−１０３（保持時間の短い異性体）と実施例４−１０４（保持時間の長い異性体）、
実施例４−１２３（保持時間の短い異性体）と実施例４−１２４（保持時間の長い異性体）、
実施例４−１２５（保持時間の短い異性体）と実施例４−１２６（保持時間の長い異性体）、
実施例４−１３３（保持時間の短い異性体）と実施例４−１３４（保持時間の長い異性体）、
実施例４−１３５（保持時間の短い異性体）と実施例４−１３６（保持時間の長い異性体）、
実施例４−１４３（保持時間の短い異性体）と実施例４−１４４（保持時間の長い異性体）、
はそれぞれ光学活性な化合物である。
【１１２６】
【表５６−１】
2021020429.tif 000644
【１１２７】
【表５６−２】
2021020429.tif 000645
【１１２８】
【表５６−３】
2021020429.tif 000646
【１１２９】
【表５６−４】
2021020429.tif 000647
【１１３０】
【表５６−５】
2021020429.tif 000648
【１１３１】
【表５６−６】
2021020429.tif 000649
【１１３２】
【表５６−７】
2021020429.tif 000650
【１１３３】
【表５６−８】
2021020429.tif 000651
【１１３４】
【表５６−９】
2021020429.tif 000652
【１１３５】
【表５６−１０】
2021020429.tif 000653
【１１３６】
【表５６−１１】
2021020429.tif 000654
【１１３７】
【表５６−１２】
2021020429.tif 000655
【１１３８】
【表５６−１３】
2021020429.tif 000656
【１１３９】
【表５６−１４】
2021020429.tif 000657
【１１４０】
なお、実施例４−１２９で得られたｃｉｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸のナトリウム塩を以下に示す方法で得ることができる。
（１）実施例４−１２９で得られた化合物（４９．８ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８７．６μＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、凍結乾燥し、黄色アモルファス（５３．７ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（３９ｍｇ）にｎ−ヘプタン（０．２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０μＬ）を加え、４５℃で溶解させ、室温に戻しながら終夜撹拌した。溶液にｎ−ヘプタン（１ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、無色粉末（２３ｍｇ）を得た。得られた粉末の示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、７７．０℃に吸熱ピークが認められた。
【１１４１】
また、実施例４−１３８で得られたｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸は以下に示す方法によっても得ることができる。
（１）参考例４−３−１で得られた化合物（７５．５ｍｇ）及び参考例３−４−３２で得られた化合物（１１４ｍｇ）を用い、実施例４−９７（１）に記載の方法に準じて反応を行い、エチル  ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（１４５ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１４５ｍｇ）にエタノール（３．６ｍＬ）を加え、６０℃で溶解させ、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２３７μＬ）を加え、室温で１８時間、５０℃で１時間、６０℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷し、０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応液を濃縮し、得られた残渣に水（１０ｍＬ）を加え（ｐＨは４）、室温で１５分間撹拌した。析出した固体を濾取し、無色粉末（１２１ｍｇ）を得た。得られた粉末の示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、８６．９℃に吸熱ピークが認められた。
【１１４２】
さらに、実施例４−１３９で得られたｃｉｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸のカリウム塩を以下に示す方法で得ることができる。
（１）実施例４−１３９で得られた化合物（３２．１ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（１８．４μＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、凍結乾燥し、無色アモルファス（３６．４ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（２７ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１０μＬ）、ｎ−ヘプタン（２００μＬ）を加え、室温で撹拌した。溶液にテトラヒドロフラン（５０μＬ）、ｎ−ヘプタン（１ｍL）を加え、６０℃で溶解させた。室温で１６．５時間撹拌した。析出した固体を濾取し、無色粉末（２２ｍｇ）を得た。得られた粉末の示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、８１．１℃に吸熱ピークが認められた。
【１１４３】
以下の実施例４−１６４〜４−１８１は、参考例３−４−５０〜３−４−５１、参考例３−６−２１、参考例３−６−２３〜３−６−２５、参考例３−６−３１〜３−６−３３、参考例４−３−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５６−１５〜５６−１８に示す。
【１１４４】
【表５６−１５】
2021020429.tif 000658
【１１４５】
【表５６−１６】
2021020429.tif 000659
【１１４６】
【表５６−１７】
2021020429.tif 000660
【１１４７】
【表５６−１８】
2021020429.tif 000661
実施例５−１
１−（｛［１−（３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１１４８】
【化５０２】
2021020429.tif 000662
（１）メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（１０１ｍｇ）及び参考例３−７−１で得られた化合物（１３２ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応及び後処理を行い、分取ＨＰＬＣで精製し、メチル  １−（｛［１−（３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート（１１０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（１５ｍｇ）を用い、実施例１−２１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（１３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.41 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 1.49 - 1.56 (m, 3 H) 1.56 - 1.65 (m, 4 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 3.03 - 3.18 (m, 1 H) 3.21 - 3.36 (m, 3 H) 3.98 (q, J=7.02 Hz, 4 H) 4.74 - 5.33 (m, 1 H) 4.81 - 4.89 (m, 1 H) 6.37 - 6.39 (m, 1 H) 6.39 - 6.41 (m, 2 H) 7.14 (d, J=7.20 Hz, 2 H) 7.19 (t, J=7.20 Hz, 1 H) 7.28 (t, J=7.20 Hz, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 519[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 517[M-H]-.
保持時間： 1.260 min (method E)
【１１４９】
以下の実施例５−２〜５−２５は、参考例３−１−４５〜３−１−６５、参考例３−９−７で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−４０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５７−１〜５７−５に示す。
【１１５０】
【表５７−１】
2021020429.tif 000663
【１１５１】
【表５７−２】
2021020429.tif 000664
【１１５２】
【表５７−３】
2021020429.tif 000665
【１１５３】
【表５７−４】
2021020429.tif 000666
【１１５４】
【表５７−５】
2021020429.tif 000667
実施例５−２６
ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−２−クロロ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【１１５５】
【化５０３】
2021020429.tif 000668
参考例４−３−１で得られた化合物（２４．７ｍｇ）及び参考例３−４−２で得られた化合物（４０ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（３１．２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.14 - 1.20 (m, 3 H) 1.30 - 1.37 (m, 6 H) 1.38 - 1.42 (m, 3 H) 1.44 - 1.48 (m, 3 H) 2.32 - 2.50 (m, 6 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 1 H) 3.03 - 3.16 (m, 1 H) 3.23 - 3.47 (m, 4 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 4.03 - 4.13 (m, 3 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 5.55 - 5.63 (m, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.20 - 7.34 (m, 5 H).
MS ESI posi: 619[M+H]+、641[M+Na]+.
MS ESI nega: 617[M-H]-.
保持時間： 0.947 min (method A)
【１１５６】
なお、標題化合物のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩水和物を以下に示す方法で得ることができる。
（１）標題化合物（５００ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（１５８ｍｇ）にアセトニトリル（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）を加え、凍結乾燥し、無色粉末（６５４ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（５０ｍｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル−水の混合溶媒（１００：１、５００μＬ）、ｎ−ヘプタン（５０μＬ）を加え、４０℃で溶解させ、室温で終夜撹拌した。析出した固体を濾取し、無色固体（４６ｍｇ）を得た。得られた固体の示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、５０．１℃、７６．３℃に吸熱ピークが認められた。
なお、上記の標題化合物の固体は、Ｘ線構造解析より、水和物であると同定した。
【１１５７】
以下の実施例５−２７〜５−５１は、参考例３−４−２、参考例３−４−３６〜３−４−３９、参考例４−２−３、参考例４−３−２、参考例４−４−１〜４−４−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５８−１〜５８−５に示す。
【１１５８】
【表５８−１】
2021020429.tif 000669
【１１５９】
【表５８−２】
2021020429.tif 000670
【１１６０】
【表５８−３】
2021020429.tif 000671
【１１６１】
【表５８−４】
2021020429.tif 000672
【１１６２】
【表５８−５】
2021020429.tif 000673
【１１６３】
なお、実施例５−３１で得られた１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−２−クロロ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸のカリウム塩を以下に示す方法で得ることができる。
（１）実施例５−３１で得られた化合物（６０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン−水（１１ｍＬ−２．７ｍＬ）混合溶液に３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（３５８μＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、反応液を濃縮した。得られた残渣にアセトニトリル−水（３ｍＬ−３ｍＬ）混合溶媒を加え、凍結乾燥し、無色アモルファス（６４８ｍｇ）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６４８ｍｇ）にアセトニトリル（０．５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）、酢酸エチル（１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。析出した固体を濾取し、無色固体（３１５ｍｇ）を得た。得られた固体の示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、９５．９℃に吸熱ピークが認められた。
実施例５−５２
実施例５−５３
１−｛［｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１１６４】
【化５０４】
2021020429.tif 000674
実施例５−４６で得られた化合物（９ｍｇ）のテトラヒドロフラン−エタノールの混合溶液（０．３ｍＬ−１５μＬ）を氷冷し、水素化ほう素リチウム（０．９８８ｍｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。同温で水素化ほう素リチウム（０．９８８ｍｇ）を追加し、同温で２時間撹拌した。反応液に、同温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム−メタノールの混合溶媒（４：１）で抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、保持時間の短い標題化合物の一方の光学異性体（実施例５−５２）（３．４０ｍｇ）を無色アモルファスとして、保持時間の長い標題化合物の他方の光学異性体（実施例５−５３）（４．１１ｍｇ）を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
実施例５−５２
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.90 - 1.62 (m, 16 H) 2.28 - 2.45 (m, 2 H) 2.76 - 2.94 (m, 2 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 3.11 - 3.27 (m, 2 H) 3.87 - 4.01 (m, 2 H) 4.07 - 4.23 (m, 2 H) 5.22 - 5.33 (m, 1 H) 5.44 - 5.59 (m, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.01 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI posi: 579[M-OH]+、619[M+Na]+.
MS ESI nega: 595[M-H]-.
保持時間： 0.864 min (method A)
実施例５−５３
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.99 - 1.60 (m, 16 H) 2.32 - 2.48 (m, 2 H) 2.76 - 2.94 (m, 2 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 3.10 - 3.28 (m, 2 H) 3.88 - 4.03 (m, 2 H) 4.07 - 4.23 (m, 2 H) 5.21 - 5.32 (m, 1 H) 5.43 - 5.55 (m, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.99 - 7.15 (m, 3 H) 7.15 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI posi: 579[M-OH]+、619[M+Na]+.
MS ESI nega: 595[M-H]-.
保持時間： 0.895 min (method A)
【１１６５】
以下の実施例５−５４〜５−６６は、参考例３−４−３７〜３−４−３９、参考例３−９−６、参考例３−９−９、参考例４−３−１〜４−３−２、参考例４−４−１〜４−４−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、実施例１−２１、実施例１−１５２、若しくは実施例５−５２に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表５９−１〜５９−３に示す。なお、
実施例５−５５（保持時間の短い異性体）と実施例５−５６（保持時間の長い異性体）、
実施例５−５７（保持時間の短い異性体）と実施例５−５８（保持時間の長い異性体）、
実施例５−５９（保持時間の短い異性体）と実施例５−６０（保持時間の長い異性体）、
実施例５−６１（保持時間の短い異性体）と実施例５−６２（保持時間の長い異性体）、
実施例５−６３（保持時間の短い異性体）と実施例５−６４（保持時間の長い異性体）、
実施例５−６５（保持時間の短い異性体）と実施例５−６６（保持時間の長い異性体）、
はそれぞれ光学活性な化合物である。
【１１６６】
【表５９−１】
2021020429.tif 000675
【１１６７】
【表５９−２】
2021020429.tif 000676
【１１６８】
【表５９−３】
2021020429.tif 000677
実施例５−６７
実施例５−６８
４−｛［｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝（３，３−ジフルオロ−４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝オキサン−４−カルボン酸
【１１６９】
【化５０５】
2021020429.tif 000678
（１）メチル  ４−アミノオキサン−４−カルボキシラート塩酸塩（２６ｍｇ）及び参考例３−９−８で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応及び後処理を行い、分取ＨＰＬＣで精製し、保持時間の短い異性体（実施例５−６７（１））（１８ｍｇ）を無色アモルファスとして、保持時間の長い異性体（実施例５−６８（１））（２２ｍｇ）を無色アモルファスとしてそれぞれ得た。
（２）上記（１）で得られた実施例５−６７（１）（１８ｍｇ）を用い、実施例１−２１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物の一方の異性体（実施例５−６７）（１２ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.43 - 1.57 (m, 12 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 2.18 - 2.32 (m, 2 H) 2.98 - 3.12 (m, 2 H) 3.32 - 3.50 (m, 4 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 3.69 - 3.81 (m, 2 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 3.99 - 4.15 (m, 3 H) 4.54 (s, 1 H) 5.13 - 5.26 (m, 1 H) 5.35 - 5.50 (m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 2 H) 7.28 - 7.34 (m, 3 H).
MS ESI posi: 609[M-OH]+、649[M+Na]+.
MS ESI nega: 625[M-H]-.
保持時間： 0.832 min (method A)
（３）上記（１）で得られた実施例５−６８（１）（２２ｍｇ）を用い、実施例１−２１（３）に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物の他方の異性体（実施例５−６８）（１３ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS ESI posi: 609[M-OH]+、649[M+Na]+.
MS ESI nega: 625[M-H]-.
保持時間： 0.858 min (method A)
【１１７０】
以下の実施例５−６９〜５−８４は、参考例３−１−６７〜３−１−６８、参考例３−４−３７〜３−４−４４、参考例４−３−１〜４−３−２、参考例４−４−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例５−５２に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６０−１〜６０−４に示す。なお、実施例５−６９（保持時間の短い異性体）と実施例５−７０（保持時間の長い異性体）は光学活性な化合物である。
【１１７１】
【表６０−１】
2021020429.tif 000679
【１１７２】
【表６０−２】
2021020429.tif 000680
【１１７３】
【表６０−３】
2021020429.tif 000681
【１１７４】
【表６０−４】
2021020429.tif 000682
【１１７５】
なお、実施例５−８２で得られたｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（３，５−ジエトキシ−２，４−ジメチルフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸のカリウム塩を以下に示す方法で得ることができる。
（１）実施例５−８２で得られた化合物（１０１ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（５９μＬ）、水（０．５ｍＬ）を加えて溶解させ、凍結乾燥し、無色アモルファス（１１０ｍｇ）を得た。
（２）ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと水を混合後、二層に分配した。
（３）上記（１）で得られた化合物（８０ｍｇ）に上記（２）で得られた有機層（２４０μＬ）、ｎ−ヘプタン（１．２ｍL）を加え、室温で１４時間撹拌した。溶液にｎ−ヘプタン（２ｍL）を加え、析出した固体を濾取し、無色粉末（７１ｍｇ）を得た。得られた粉末の示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、７６．２℃に吸熱ピークが認められた。
実施例５−８５
１−（｛［１−（４，６−ジエトキシピリジン−２−イル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１１７６】
【化５０６】
2021020429.tif 000683
メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（３６ｍｇ）及び参考例３−７−２で得られた化合物（４１ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（４８ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.48 - 1.57 (m, 4 H) 1.58 - 1.66 (m, 3 H) 2.50 - 2.63 (m, 2 H) 2.63 - 2.84 (m, 2 H) 3.16 - 3.27 (m, 1 H) 3.27 - 3.48 (m, 3 H) 4.03 (q, J=6.97 Hz, 4 H) 4.45 - 4.77 (m, 1 H) 6.10 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 7.08 - 7.33 (m, 5 H) 8.51 - 9.38 (m, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 520[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 518[M-H]-.
保持時間： 1.225 min (method E)
【１１７７】
以下の実施例５−８６〜５−９８は、参考例１−７−８、参考例３−１−６９〜３−１−７７、参考例３−３−４、参考例３−７−３〜３−７−４で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例１−４０に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６１−１〜６１−３に示す。
【１１７８】
【表６１−１】
2021020429.tif 000684
【１１７９】
【表６１−２】
2021020429.tif 000685
【１１８０】
【表６１−３】
2021020429.tif 000686
実施例５−９９
１−（｛［１−（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１１８１】
【化５０７】
2021020429.tif 000687
メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（６．６ｍｇ）及び参考例３−８−１で得られた化合物（８ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応を行い、標題化合物（２．５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.22 - 1.53 (m, 10 H) 1.60 - 1.70 (m, 3 H) 2.37 - 2.62 (m, 4 H) 2.89 - 3.16 (m, 1 H) 3.16 - 3.37 (m, 3 H) 4.04 - 4.22 (m, 2 H) 4.33 - 4.43 (m, 2 H) 4.83 - 4.94 (m, 1 H) 5.13 - 5.53 (m, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.15 - 7.25 (m, 3 H) 8.04 (s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 543[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 541[M-H]-.
保持時間： 1.140 min (method E)
【１１８２】
以下の実施例５−１００〜５−１１５は、参考例３−８−１〜３−８−５で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、実施例１−３０、実施例１−４０、若しくは実施例１−６２に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６２−１〜６２−４に示す。なお、
実施例５−１０８（保持時間の短い異性体）と実施例５−１０９（保持時間の長い異性体）、
実施例５−１１０（保持時間の短い異性体）と実施例５−１１１（保持時間の長い異性体）、
はそれぞれ光学活性な化合物である。また、実施例５−１１５はキラルカラムを備えたＨＰＬＣ分取において保持時間の短い光学異性体である。
【１１８３】
【表６２−１】
2021020429.tif 000688
【１１８４】
【表６２−２】
2021020429.tif 000689
【１１８５】
【表６２−３】
2021020429.tif 000690
【１１８６】
【表６２−４】
2021020429.tif 000691
実施例５−１１６
１−｛［（４，６−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（４−フェニルブチル）カルバモイル］アミノ｝−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸
【１１８７】
【化５０８】
2021020429.tif 000692
メチル  １−アミノ−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキシラート塩酸塩（１２ｍｇ）及び参考例３−１−７８で得られた化合物（２０ｍｇ）を用い、実施例１−１に記載の方法に準じて反応及び後処理を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：９０〜酢酸エチルのみ、次いでクロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝８０：２０）で精製し、標題化合物（３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS ESI posi: 511[M+H]+.
MS ESI nega: 509[M-H]-.
保持時間： 1.054 min (method A)
【１１８８】
以下の実施例５−１１７は、参考例３−１−７９で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６３−１に示す。
【１１８９】
【表６３−１】
2021020429.tif 000693
実施例５−１１８
ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【１１９０】
【化５０９】
2021020429.tif 000694
（１）参考例４−３−１で得られた化合物（２７２ｍｇ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液を塩化ナトリウム−氷の混合物で冷却し、５分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ）を滴下し、同温で３時間撹拌した。反応液に参考例３−４−４０で得られた化合物（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で２２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムカートリッジ及びシリカゲルカラムカートリッジを連結したカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、エチル  ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシ−２−メチルフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（６１７ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６１７ｍｇ）のエタノール（４．９ｍＬ）溶液に３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（９８４μＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応液を氷冷し、０．５ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液（３ｍＬ）を加えて濃縮した。得られた残渣にクロロホルム、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（５１３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 3 H) 1.24 - 1.53 (m, 12 H) 2.18 (s, 3 H) 2.28 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 5 H) 2.64 - 2.69 (m, 1 H) 2.99 - 3.04 (m, 1 H) 3.18 - 3.24 (m, 1 H) 3.28 - 3.48 (m, 3 H) 3.79 - 3.87 (m, 2 H) 3.97 - 4.15 (m, 3 H) 4.19 - 4.24 (m, 1 H) 5.55 - 5.60 (m, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.14 - 7.36 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 599[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 597[M-H]-.
保持時間： 0.830 min (method D)
【１１９１】
以下の実施例５−１１９は、参考例３−４−４０、参考例４−４−３で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例５−１１８に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６４−１に示す。
【１１９２】
【表６４−１】
2021020429.tif 000695
実施例５−１２０
ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−２，６−ジクロロ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボン酸
【１１９３】
【化５１０】
2021020429.tif 000696
（１）参考例４−３−１で得られた化合物（１８．５ｍｇ）及び参考例３−４−２８で得られた化合物（３０ｍｇ）を用い、実施例５−１１８（１）に記載の方法に準じて反応及び後処理を行った。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、エチル  ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２）窒素雰囲気下、上記（１）で得られた化合物（１００ｍｇ）のクロロホルム（０．８ｍＬ）溶液を氷冷し、塩化スルフリル（１４．４μＬ）のクロロホルム（０．８ｍＬ）溶液を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液を塩化ナトリウム−氷の混合物で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、エチル  ｔｒａｎｓ−１−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−２，６−ジクロロ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］−３−エトキシシクロブタン−１−カルボキシラート（４６ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（１７ｍｇ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（２４．９μＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に３ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（１２．５μＬ）を追加し、室温で５５時間撹拌した。反応液を氷冷し、クエン酸（１０．５ｍｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を濃縮し、トルエンで抽出した。有機層を水で洗浄し、フェーズセパレーターで濾過、濃縮、凍結乾燥し、標題化合物（１２ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14 - 1.20 (m, 3 H) 1.31 - 1.44 (m, 9 H) 1.51 - 1.62 (m, 3 H) 2.22 - 2.32 (m, 1 H) 2.45 - 2.61 (m, 6 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.29 - 3.43 (m, 3 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.90 - 4.03 (m, 5 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 5.71 - 5.81 (m, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H).
MS ESI posi: 653, 655[M+H]+.
MS ESI nega: 651, 653[M-H]-.
保持時間： 1.024 min (method A)
【１１９４】
以下の実施例５−１２１〜５−１２８は、参考例３−６−１４〜３−６−１７、参考例４−３−１〜４−３−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、実施例５−１１８に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６５−１〜６５−２に示す。
【１１９５】
【表６５−１】
2021020429.tif 000697
【１１９６】
【表６５−２】
2021020429.tif 000698
【１１９７】
以下の実施例５−１２９〜５−２２８は参考例３−４−３６〜３−４−３７、参考例３−４−３９、参考例３−４−４１〜３−４−４２、参考例３−４−４４〜３−４−４５、参考例３−４−４９、参考例３−６−１４〜３−６−１５、参考例３−６−１８〜３−６−２０、参考例３−６−２２、参考例３−６−２６〜３−６−３０、参考例３−６−３４〜３−６−３７、参考例４−３−１〜４−３−２、参考例４−４−１〜４−４−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６６−１〜６６−２０に示す。
【１１９８】
【表６６−１】
2021020429.tif 000699
【１１９９】
【表６６−２】
2021020429.tif 000700
【１２００】
【表６６−３】
2021020429.tif 000701
【１２０１】
【表６６−４】
2021020429.tif 000702
【１２０２】
【表６６−５】
2021020429.tif 000703
【１２０３】
【表６６−６】
2021020429.tif 000704
【１２０４】
【表６６−７】
2021020429.tif 000705
【１２０５】
【表６６−８】
2021020429.tif 000706
【１２０６】
【表６６−９】
2021020429.tif 000707
【１２０７】
【表６６−１０】
2021020429.tif 000708
【１２０８】
【表６６−１１】
2021020429.tif 000709
【１２０９】
【表６６−１２】
2021020429.tif 000710
【１２１０】
【表６６−１３】
2021020429.tif 000711
【１２１１】
【表６６−１４】
2021020429.tif 000712
【１２１２】
【表６６−１５】
2021020429.tif 000713
【１２１３】
【表６６−１６】
2021020429.tif 000714
【１２１４】
【表６６−１７】
2021020429.tif 000715
【１２１５】
【表６６−１８】
2021020429.tif 000716
【１２１６】
【表６６−１９】
2021020429.tif 000717
【１２１７】
【表６６−２０】
2021020429.tif 000718
実施例６−１
１−（｛［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）シクロペンタン−１−カルボキサミド
【１２１８】
【化５１１】
2021020429.tif 000719
実施例１−１１２で得られた化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（２６．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５．９ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にＥＤＣ（３７．５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（３０．０ｍｇ）を追加し、室温で７時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ〜クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、標題化合物（３０．７ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.24 - 1.81 (m, 20 H) 2.03 - 2.14 (m, 3 H) 2.14 - 2.27 (m, 2 H) 2.54 - 2.66 (m, 2 H) 3.01 - 3.19 (m, 1 H) 3.25 - 3.38 (m, 1 H) 3.92 - 4.03 (m, 4 H) 4.36 - 4.51 (m, 1 H) 4.96 - 5.11 (m, 1 H) 5.11 - 5.27 (m, 1 H) 6.41 - 6.48 (m, 2 H) 7.07 - 7.32 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 510[M+H]+、532[M+Na]+.
保持時間： 0.968 min (method D)
実施例６−２
メチル  １−（｛［１−（３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）シクロペンタン−１−カルボキシラート
【１２１９】
【化５１２】
2021020429.tif 000720
１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（１３９ｍｇ）及び参考例３−７−１で得られた化合物（１８９ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応及び後処理を行い、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１１５ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.39 (t, J=7.02 Hz, 6 H) 1.47 - 1.57 (m, 5 H) 1.58 - 1.60 (m, 2 H) 1.61 - 1.78 (m, 5 H) 1.80 - 1.97 (m, 1 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.92 - 3.06 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 3.99 (q, J=7.02 Hz, 4 H) 4.54 - 4.59 (m, 1 H) 5.19 - 5.35 (m, 1 H) 6.34 (t, J=2.27 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.27 Hz, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 3 H) 7.24 - 7.29 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 511[M+H]+.
保持時間： 1.374 min (method E)
実施例６−３
メチル  １−［（［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−２−クロロ−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝カルバモイル）アミノ］シクロプロパン−１−カルボキシラート
【１２２０】
【化５１３】
2021020429.tif 000721
メチル  １−アミノシクロプロパン−１−カルボキシラート塩酸塩（２７．１ｍｇ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（３６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を氷冷し、１０分間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に参考例３−４−２で得られた化合物（７０ｍｇ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（６４．３ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 - 1.13 (m, 2 H) 1.31 - 1.64 (m, 14 H) 2.47 (s, 3 H) 2.70 - 2.78 (m, 1 H) 3.04 - 3.17 (m, 2 H) 3.28 - 3.37 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 4.29 - 4.37 (m, 1 H) 5.63 - 5.72 (m, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.11 - 7.36 (m, 6 H).
MS ESI posi: 575[M+H]+、597[M+Na]+.
保持時間： 0.936 min (method A)
【１２２１】
以下の実施例６−４〜６−１７は、参考例３−４−２、参考例３−４−２８、参考例４−３−１〜４−３−３、参考例４−１１−１〜４−１１−３で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例６−２に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６７−１〜６７−３に示す。
【１２２２】
【表６７−１】
2021020429.tif 000722
【１２２３】
【表６７−２】
2021020429.tif 000723
【１２２４】
【表６７−３】
2021020429.tif 000724
実施例７−１
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（メタンスルホニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【１２２５】
【化５１４】
2021020429.tif 000725
実施例１−３０で得られた化合物（３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７．１μＬ）、ＣＤＩ（１７．９ｍｇ）を加え、５０℃で１間撹拌した。反応液にメタンスルホンアミド（２１．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液を加え、６０℃で５時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７．１μＬ）、ＣＤＩ（１７．９ｍｇ）を追加し、６０℃で１時間撹拌後、メタンスルホンアミド（２１．０ｍｇ）を追加し、６０℃で２時間撹拌した。反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨを３に調整し、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８５：１５、Ｒｆ＝０．５５）及び分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１５．５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.24 - 1.39 (m, 6 H) 1.48 - 1.68 (m, 7 H) 2.44 - 2.62 (m, 7 H) 2.97 - 3.05 (m, 1 H) 3.07 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.35 (m, 5 H) 3.95 - 4.03 (m, 4 H) 4.81 - 4.93 (m, 1 H) 5.04 - 5.50 (m, 1 H) 6.40 (s, 2 H) 7.12 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 - 7.32 (m, 3 H) 11.21 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 638[M+H]+、660[M+Na]+.
MS ESI nega: 636[M-H]-.
保持時間： 0.951 min (method A)
【１２２６】
以下の実施例７−２〜７−３は、参考例３−９−１、実施例１−１１２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１、若しくは実施例７−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６８−１に示す。
【１２２７】
【表６８−１】
2021020429.tif 000726
実施例７−４
１−（｛［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−スルファモイルシクロブタン−１−カルボキサミド
【１２２８】
【化５１５】
2021020429.tif 000727
実施例１−３０で得られた化合物（３１ｍｇ）及びスルファミド（４２．５ｍｇ）を用い、実施例７−１に記載の方法に準じて反応を行い、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ｐＨを１に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ及び分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝８５：１５、Ｒｆ＝０．５５）で精製し、凍結乾燥し、標題化合物（５．６３ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.32 - 1.40 (m, 6 H) 1.49 - 1.54 (m, 3 H) 1.54 - 1.69 (m, 4 H) 2.42 - 2.57 (m, 5 H) 2.59 - 2.63 (m, 2 H) 2.92 - 3.09 (m, 1 H) 3.10 - 3.19 (m, 1 H) 3.19 - 3.36 (m, 3 H) 3.95 - 4.05 (m, 4 H) 4.84 (br s, 1 H) 5.17 - 5.35 (m, 2 H) 6.41 (s, 2 H) 7.13 - 7.16 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 11.03 (br s, 1 H).
MS ESI posi: 639[M+H]+、661[M+Na]+.
MS ESI nega: 637[M-H]-.
保持時間： 0.919 min (method A)
実施例７−５
１−（｛［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）シクロペンタン−１−カルボキサミド
【１２２９】
【化５１６】
2021020429.tif 000728
実施例１−１１２で得られた化合物（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（３８．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を氷冷し、ＥＤＣ（９０．１ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（５７．４ｍｇ）を加え、６０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（１１．１ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.38 - 1.44 (m, 6 H) 1.49 - 1.65 (m, 13 H) 2.08 (s, 3 H) 2.13 - 2.27 (m, 2 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.93 (s, 6 H) 3.01 - 3.15 (m, 1 H) 3.24 - 3.41 (m, 1 H) 3.92 - 4.02 (m, 4 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 4.94 - 5.13 (m, 1 H) 6.41 (s, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 3 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 10.52 (br s, 1 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 617[M+H]+、639[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 615[M-H]-.
保持時間： 1.061 min (method D)
実施例８−１
［１−（｛［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）シクロペンチル］ホスホン酸
【１２３０】
【化５１７】
2021020429.tif 000729
（１）参考例４−８−１で得られた化合物（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．４μＬ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１１．７ｍｇ）、及び参考例３−１−２で得られた化合物（２２．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で精製し、ジベンジル  ［１−（｛［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）シクロペンチル］ホスホネート（７．９ｍｇ）を無色ガム状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（７．９ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝７０：３０、Ｒｆ＝０．１５）及び分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（３．０８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.06 - 1.32 (m, 3 H) 1.37 (t, J=6.60 Hz, 6 H) 1.47 (br s, 8 H) 1.74 - 1.96 (m, 2 H) 1.99 - 2.18 (m, 5 H) 2.43 - 2.59 (m, 2 H) 2.89 - 3.07 (m, 1 H) 3.07 - 3.25 (m, 1 H) 3.95 (q, J=6.60 Hz, 4 H) 4.40 - 4.68 (m, 1 H) 5.03 - 5.29 (m, 1 H) 6.40 (s, 2 H) 7.05 - 7.24 (m, 5 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 547[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 545[M-H]-.
保持時間： 1.020 min (method D)
【１２３１】
以下の実施例８−２は、参考例３−４−４、参考例４−８−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例８−１に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表６９−１に示す。
【１２３２】
【表６９−１】
2021020429.tif 000730
実施例９−１
Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ’−［１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロペンチル］−Ｎ−（４−フェニルブチル）ウレア
【１２３３】
【化５１８】
2021020429.tif 000731
（１）１−アミノシクロペンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１９３ｍｇ）及び参考例３−１−２で得られた化合物（４００ｍｇ）を用い、実施例１−２１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、Ｎ’−（１−シアノシクロペンチル）−Ｎ−［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−Ｎ−（４−フェニルブチル）ウレア（２７８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（９６．０ｍｇ）のエタノール（９７６μＬ）溶液に、水（２４４μＬ）、塩酸ヒドロキシルアミン（４０．７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（６２．１ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ〜ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０）で精製し、１−（｛［１−（３，５−ジエトキシ−４−メチルフェニル）エチル］（４−フェニルブチル）カルバモイル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシミドアミド、（２２．４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）上記（２）で得られた化合物（２２．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４２７μＬ）溶液にＣＤＩ（８．３１ｍｇ）、ＤＢＵ（７．０１μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１１．４ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 - 1.64 (m, 16 H) 1.65 - 1.78 (m, 2 H) 1.81 - 1.99 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 2.11 - 2.31 (m, 2 H) 2.52 - 2.69 (m, 2 H) 2.95 - 3.20 (m, 1 H) 3.20 - 3.45 (m, 1 H) 3.87 - 4.04 (m, 4 H) 4.39 - 4.54 (m, 1 H) 4.87 - 5.14 (m, 1 H) 6.40 (s, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 3 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H).
MS ESI/APCI Multi posi: 551[M+H]+.
MS ESI/APCI Multi nega: 549[M-H]-.
保持時間： 1.051 min (method D)
実施例１０−１
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−Ｎ’−［１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロプロピル］ウレア
【１２３４】
【化５１９】
2021020429.tif 000732
（１）参考例４−９−１で得られた化合物（２５．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を氷冷し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．９μＬ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１３．９ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に参考例３−４−２８で得られた化合物（２５ｍｇ）を加え、６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ洗浄後、フェーズセパレーターで濾過、濃縮し、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−Ｎ−｛２−［（１Ｓ）−１−フェニルエトキシ］エチル｝−Ｎ’−｛１−［２−（トリフェニルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］シクロプロピル｝ウレアを含む混合物を得た。
（２）上記（１）で得られた混合物（１１．４ｍｇ）のイソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）溶液を氷冷し、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−イソプロピルアルコール溶液（０．２ｍＬ）を加え、徐々に室温に戻しながら１時間撹拌した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後（ｐＨは７以上）、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え（ｐＨは５〜３）、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターで濾過、濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（６．７ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.13 - 1.19 (m, 1 H) 1.22 - 1.27 (m, 1 H) 1.30 - 1.38 (m, 12 H) 1.50 - 1.63 (m, 2 H) 2.46 (s, 3 H) 3.00 - 3.07 (m, 1 H) 3.09 - 3.19 (m, 2 H) 3.19 - 3.25 (m, 1 H) 3.90 - 4.05 (m, 4 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 5.65 - 5.75 (m, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.01 - 7.11 (m, 2 H) 7.22 - 7.36 (m, 3 H) 7.70 (br s, 1 H) 13.84 - 14.30 (m, 1 H).
MS ESI posi: 551[M+H]+、573[M+Na]+.
MS ESI nega: 549[M-H]-.
保持時間： 0.802 min (method A)
【１２３５】
以下の実施例１０−２〜１０−６は、参考例３−４−１、参考例３−４−２１、参考例３−４−３０、参考例４−９−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１０−１に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表７０−１に示す。
【１２３６】
【表７０−１】
2021020429.tif 000733
実施例１０−７
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−［３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロブチル］−Ｎ−（４−フェニルブチル）ウレア
【１２３７】
【化５２０】
2021020429.tif 000734
（１）参考例４−１０−１で得られた化合物（４０ｍｇ）及び参考例３−４−１で得られた化合物（５０ｍｇ）を用い、実施例１０−１（１）に記載の方法に準じて反応を行い、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−アセチル−３，５−ジエトキシフェニル）エチル］−Ｎ’−［１−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロシクロブチル］−Ｎ−（４−フェニルブチル）ウレア（６４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）上記（１）で得られた化合物（６４ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（３２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（２３ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.30 - 1.40 (m, 6 H) 1.45 - 1.66 (m, 7 H) 2.46 (s, 3 H) 2.56 - 2.65 (m, 2 H) 2.81 - 3.07 (m, 3 H) 3.07 - 3.23 (m, 1 H) 3.41 - 3.61 (m, 2 H) 3.84 - 4.04 (m, 4 H) 4.91 - 5.05 (m, 1 H) 5.10 - 5.35 (m, 1 H) 6.36 (s, 2 H) 7.26 (s, 5 H).
MS ESI posi: 585[M+H]+.
保持時間： 0.873 min (method A)
【１２３８】
以下の実施例１０−８は、参考例３−４−３９、参考例４−１０−１で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１０−７に記載の方法又はこれに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表７１−１に示す。
【１２３９】
【表７１−１】
2021020429.tif 000735
実施例１０−９
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝−Ｎ’−［３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロブチル］−Ｎ−（４−フェニルブチル）ウレア
【１２４０】
【化５２１】
2021020429.tif 000736
実施例１０−７で得られた化合物（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ほう素リチウム（７．４５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノール、水、酢酸を加え、しばらく撹拌し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、標題化合物（６．６９ｍｇ）を無色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.15 - 1.57 (m, 16 H) 2.56 - 2.64 (m, 2 H) 2.77 - 2.91 (m, 2 H) 2.95 - 3.08 (m, 2 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.42 - 3.57 (m, 2 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 3.89 - 4.06 (m, 4 H) 4.88 - 4.97 (m, 1 H) 5.24 - 5.36 (m, 1 H) 6.38 (s, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 3 H).
MS ESI posi: 569[M-OH]+、609[M+Na]+.
MS ESI nega: 585[M-H]-.
保持時間： 0.869 min (method A)
実施例１０−１０
実施例１０−１１
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ジエトキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］エチル｝−Ｎ’−［３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）シクロブチル］−Ｎ−（４−フェニルブチル）ウレア
【１２４１】
【化５２２】
2021020429.tif 000737
実施例１０−８で得られた化合物（８．５ｍｇ）を用い、実施例１０−９に記載の方法に準じて反応を行い、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥し、保持時間の短い標題化合物の一方の光学異性体（実施例１０−１０）（２．６７ｍｇ）を無色粉末として、保持時間の長い標題化合物の他方の光学異性体（実施例１０−１１）（３．５９ｍｇ）を無色粉末として得た。
実施例１０−１０
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.20 - 1.59 (m, 16 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 2.81 - 2.99 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 2 H) 3.35 - 3.51 (m, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 3.88 - 4.15 (m, 5 H) 4.90 - 5.00 (m, 1 H) 5.14 - 5.24 (m, 1 H) 5.35 - 5.48 (m, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 3 H).
MS ESI posi: 603[M-OH]+、643[M+Na]+.
MS ESI nega: 619[M-H]-.
保持時間： 0.848 min (method A)
実施例１０−１１
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.17 - 1.60 (m, 16 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 2.81 - 3.11 (m, 5 H) 3.37 - 3.54 (m, 1 H) 3.54 - 3.72 (m, 1 H) 3.89 - 3.99 (m, 2 H) 4.02 - 4.16 (m, 2 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 5.10 - 5.30 (m, 1 H) 5.40 - 5.53 (m, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.16 - 7.30 (m, 3 H).
MS ESI posi: 603[M-OH]+、643[M+Na]+.
MS ESI nega: 619[M-H]-.
保持時間： 0.868 min (method A)
【１２４２】
以下の実施例１０−１２〜１０−１８は、参考例３−１−２、参考例３−４−１、参考例３−４−２８、参考例３−４−３２、参考例３−４−３８、参考例３−４−４５、参考例４−９−２〜４−９−３、参考例４−１０−１〜４−１０−２で得られた化合物、市販の化合物、又は文献記載の方法若しくはこれに準ずる方法に従って合成し得られる化合物を用い、実施例１−１５２、実施例１０−１、実施例１０−７、若しくは実施例１０−９に記載の方法又はこれらに準ずる方法にて合成した。化合物の構造、ＬＣＭＳデータを表７２−１〜７２−２に示す。
【１２４３】
【表７２−１】
2021020429.tif 000738
【１２４４】
【表７２−２】
2021020429.tif 000739
以下の試験例１に示す方法により、本願発明化合物のＬＰＡ１受容体拮抗活性を評価した。
【１２４５】
試験例１
（１）ヒトＬＰＡＲ１を安定に発現するＲＨ７７７７細胞の作成
ヒトＬＰＡＲ１発現ベクターをＲＨ７７７７細胞へトランスフェクションし、ヒトＬＰＡＲ１発現細胞を取得した。
（２）ＬＰＡ誘発細胞内Ｃａ２＋濃度上昇反応に対する拮抗試験
ヒトＬＰＡＲ１を安定に発現する細胞をＬＰＡ誘発細胞内Ｃａ２＋濃度上昇反応に対する拮抗試験に用いた。
Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  ９６  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅに細胞を播種し、一晩培養した。ＦＢＳなしの培地で２時間以上培養した後吸引除去し、Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（１ｘＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０５％  ＢＳＡ、０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ａｍａｒａｎｔｈ、０．０５％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７、２μＭ  Ｆｌｕｏ−４、ｐＨ７．４）１００μLを加え、６０分間インキュベーションした。試験化合物を含むＢａｓａｌ  Ｂｕｆｆｅｒ（１ｘＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０５％  ＢＳＡ、０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ａｍａｒａｎｔｈ、ｐＨ７．４）を５０μＬ加え、３７℃にて３０分培養した。ＦＤＳＳ６０００（浜松ホトニクス）内でＬＰＡを添加し、励起波長４８０ｎｍにおける波長５４０ｎｍの蛍光値を指標に細胞内Ｃａ２＋濃度変化を検出し、基礎蛍光値と最大蛍光値との比（Ｒｍａｘ）を求め、ＬＰＡ誘発細胞内Ｃａ２＋濃度上昇反応に対する５０％拮抗濃度（ＩＣ５０値）を算出した。試験化合物を含まないＢａｓａｌ  Ｂｕｆｆｅｒ刺激下のＲｍａｘを対照値とした。ＬＰＡおよび試験化合物を含まないＢａｓａｌ  Ｂｕｆｆｅｒ刺激下のＲｍａｘを基礎値とした。
細胞内Ｃａ２＋濃度上昇率（％）はＬＰＡおよび各濃度の試験化合物存在下でのＲｍａｘから基礎値を引いた値を対照値から基礎値を引いた値で除することで算出した。各試験化合物濃度をＸ軸、細胞内Ｃａ２＋濃度上昇率（％）をＹ軸にプロットし、ＸＬｆｉｔを用いた非線形回帰によりＩＣ５０値を算出した。試験結果を表７３−１〜表７３−６に示す。
【１２４６】
【表７３−１】
2021020429.tif 000740
【１２４７】
【表７３−２】
2021020429.tif 000741
【１２４８】
【表７３−３】
2021020429.tif 000742
【１２４９】
【表７３−４】
2021020429.tif 000743
【１２５０】
【表７３−５】
2021020429.tif 000744
【１２５１】
【表７３−６】
2021020429.tif 000745
【１２５２】
また、以下の試験例２に示す方法により、本願発明化合物のＬＰＡ３受容体拮抗活性を評価することもできる。
試験例２
（１）ＬＰＡ誘発細胞内Ｃａ２＋濃度上昇反応に対する拮抗試験
ヒトＬＰＡＲ３を安定に発現する細胞を、ＬＰＡ誘発細胞内Ｃａ２＋濃度上昇反応に対する拮抗試験に用いる。
Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ  ９６  ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅに細胞を播種し、一晩培養する。ＰＢＳで洗浄後、Ｌｏａｄｉｎｇ  Ｂｕｆｆｅｒ（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０５％  ＢＳＡ、０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ａｍａｒａｎｔｈ、０．０５％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７、２００ｎＭ  Ｆｌｕｏ−８、ｐＨ７．４）１００μLを加え、６０分間インキュベーションする。試験化合物を含むＢａｓａｌ  Ｂｕｆｆｅｒ（１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ、０．０５％  ＢＳＡ、０．２５ｍｇ／ｍＬ  Ａｍａｒａｎｔｈ、ｐＨ７．４）を５０μＬ加え、３７℃にて３０分培養する。ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）内でＬＰＡを添加し、励起波長４８０ｎｍにおける波長５４０ｎｍの蛍光値を指標に細胞内Ｃａ２＋濃度変化を検出し、基礎蛍光値と最大蛍光値との比（Ｒｍａｘ）を求め、ＬＰＡ誘発細胞内Ｃａ２＋濃度上昇反応に対する５０％拮抗濃度（ＩＣ５０値）を算出する。試験化合物を含まないＢａｓａｌ  Ｂｕｆｆｅｒ刺激下のＲｍａｘを対照値とする。ＬＰＡおよび試験化合物を含まないＢａｓａｌ  Ｂｕｆｆｅｒ刺激下のＲｍａｘを基礎値とする。
細胞内Ｃａ２＋濃度上昇率（％）はＬＰＡおよび各濃度の試験化合物存在下でのＲｍａｘから基礎値を引いた値を対照値から基礎値を引いた値で除することで算出する。各試験化合物濃度をＸ軸、細胞内Ｃａ２＋濃度上昇率（％）をＹ軸にプロットし、ＸＬｆｉｔを用いた非線形回帰によりＩＣ５０値を算出する。
【産業上の利用可能性】
【１２５３】
本発明の化合物は優れたＬＰＡ１受容体拮抗活性を有し、本発明により、全身性強皮症など線維化を伴う疾患等の予防又は治療に有効な医薬品を提供することが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。
【国際調査報告】
2021020429.tif 000800
2021020429.tif 000801
2021020429.tif 000802
2021020429.tif 000803
2021020429.tif 000804
2021020429.tif 000805