(57)【要約】【課題】  ピコルナウイルス科に属するウイルス、特にライノウイルスに対する抗ウイルス作用を有する化合物を提供する。【解決手段】  一般式（１）で表される化合物、薬理学的に許容されるその塩、またはそれらの水和物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2020040104.tif 000254
〔式（１）中、
Xは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｑ１は、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―、―ＳＯ２Ｃ（Ｒ８）２―又は―ＳＯ２ＮＲ８―を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該シクロアルキル基はハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、水酸基、及びシアノ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基（該アルケニル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又はハロゲン原子を表し、；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、シアノ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１０Ｒ１１を表し、；
Ｑ２がＣＲ３の場合、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して環を形成してもよく、；
Ｇは、―Ｒ５―Ｒ６―Ｒ７、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、及びヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択され、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキル基（該Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群から選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基（該３〜１０員ヘテロシクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立に水素、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はＷ５及びＷ６で置換されてもよく、Ｗ５及びＷ６はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ５及びＷ６は互いに結合して環を形成してもよい）、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２及びＣ���〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、及びヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択され、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキレン基（該Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキレン基（該３〜１０員ヘテロシクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基はＷ５及びＷ６で置換されてもよく、Ｗ５及びＷ６はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ５及びＷ６は互いに結合して環を形成してもよい）、フェニレン基（該フェニレン基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はヘテロアリレン基（該ヘテロアリレン基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボ���ル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ６は、結合又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレン基を表し；
Ｒ７は、Ｈ又は水酸基を表し；
Ｒ８は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ９は、Ｈ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基を表し；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し； 
Ｒ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す〕で表される化合物。
【請求項２】
一般式（１）中、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＣＲ３であり、Ｒ３はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（１）中、XはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（１）中、Ｒ２はメチル基である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
一般式（１）中、
Xは、Ｎを表し；
Ｑ１は、ＣＨを表し；
Ｑ２は、ＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ２は、メチル基を表し；
Ｒ３は、Ｈを表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｇは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）を表す、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
一般式（１）中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（１）中、
Xは、Ｎを表し；
Ｑ１は、ＣＨを表し；
Ｑ２は、ＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―、―ＳＯ２ＮＲ８―又は―ＳＯ２Ｃ（Ｒ８）２―を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基は水酸基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ２は、メチル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲン原子を表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基又はハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表し；
Ｇは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にH又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にH、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、及び―ＳＯ２Ｒ１２からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基（該３〜１０員ヘテロシクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にH、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はＷ５及びＷ６で置換されてもよく、Ｗ５及びＷ６はそれぞれ独立にH、シアノ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ５及びＷ６は互いに結合して環を形成してもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表す、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
一般式（１）中、
Xは、ＣＨを表し；
Ｑ１は、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―、―ＳＯ２ＮＲ８―又は―ＳＯ２Ｃ（Ｒ８）２―を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及び３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該シクロアルキル基はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、水酸基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、シアノ基又はＮＲ１０Ｒ１１を表し；
Ｇは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にH又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立に水素、水酸基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
一般式（１）中、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＮである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（１）で表される化合物が、表１〜１１に記載されている化合物のうちいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2020040104.tif 000255
【表２】
2020040104.tif 000256
【表３】
2020040104.tif 000257
【表４】
2020040104.tif 000258
【表５】
2020040104.tif 000259
【表６】
2020040104.tif 000260
【表７】
2020040104.tif 000261
【表８】
2020040104.tif 000262
【表９】
2020040104.tif 000263
【表１０】
2020040104.tif 000264
【表１１】
2020040104.tif 000265
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物の薬理学的に許容される塩、または請求項１から１０のいずれか１つに記載の化合物若しくは薬理学的に許容されるその塩の水和物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物を有効成分として含有するピコルナウイルス科に属するウイルスに対する抗ウイルス薬。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか１つに記載の化合物を投与するエンテロウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスによって引き起こされるウイルス感染症の治療または予防方法。
【請求項１５】
エンテロウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスによって引き起こされるウイルス感染症の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
エンテロウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスによって引き起こされるウイルス感染症の治療または予防に使用するための、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物、及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物を投与する喘息またはＣＯＰＤの増悪治療または予防方法。
【請求項１８】
喘息またはＣＯＰＤの増悪治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
喘息またはＣＯＰＤの増悪治療または予防に使用するための、請求項１から１１のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ピコルナウイルス作用を有する２環性ヘテロ芳香環誘導体、またはそれを含有する医薬品組成物およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピコルナウイルス（Picornaviruses）はピコルナウイルス科（Family Picornaviridae）に属する一本のプラス鎖のRNAをゲノムとしてもつRNAウイルス科の1つである。小さな（ピコ＝pico-）、RNAリボ核酸（ルナ＝rna）および正20面体のカプシドタンパク質で構成される。ピコルナウイルス科は、エンテロウイルス（Enterovirus）属、ヘパトウイルス（Hepatovirus）属、パレコウイルス（Parechovirus）属、コブウイルス（Kobuvirus）属、カルジオウイルス（Cardiovirus）属等に分類され、それらに含まれる多くのウイルスがヒトの疾患に関与している。  
エンテロウイルス属のウイルス感染症では、たとえば小児へのエンテロウイルスの感染により、急性気道炎、胃腸炎、ヘルパンギーナ、手足口病、ウイルス性発疹症、無菌性髄膜炎、急性脳脊髄炎、急性灰白髄炎（ポリオ）、心筋炎、出血性結膜炎等を引き起こす。また、ライノウイルスは、感冒（かぜ症候群）や喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）の増悪などを発症させる。ヘパトウイルス属のウイルス感染症では、Ａ型肝炎ウイルスにより引き起こされるＡ型肝炎感染症が知られている。パレコウイルス属のヒトパレコウイルス感染症では、胃腸炎（下痢、嘔吐）の症状が多く、次いでかぜ症状（咳、鼻）もよくみられる。まれに心筋炎、無菌性髄膜炎を起こすことが知られている。ピコルナウイルス科のコブウイルス属に分類されるアイチウイルスは、胃腸炎の原因ウイルスであることが知られている。【０００３】
このようにピコルナウイルス科に属するウイルスは、そのウイルス種に相応した様々な疾病を引き起こす病原体として知られている。【０００４】
一方で、ピコルナウイルス科に属するウイルス感染症に対する治療薬は、未だに開発されていない。抗ピコルナウイルス作用を有する化合物としては、プレコナリル（３−（３，５−ジメチル−４−（３−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロポキシ）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサゾール）（特許文献１）およびエンビロキシム（２−アミノ−１−（イソプロピルスルホニル）−６−ベンズイミダゾールフェニルケトンオキシム）（特許文献２）が報告されている。しかしながら、これら化合物は、臨床上使用されておらず、また本発明化合物とは構造が異なる。【０００５】
さらにこれまでに２環性ヘテロ芳香環骨格を含む抗ウイルス薬としては、例えばイミダゾピラジン類（非特許文献１）などが知られているが、本発明化合物とは構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平０６−４９０６６号公報
【特許文献２】米国特許  ４１１８７４２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ＡＣＳ  Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. Ｌｅｔｔ.， ２０１３， ４， ５８５.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
現在、上述したようにピコルナウイルス科に属するウイルス感染症に対する治療薬は、未だに開発されていない。本発明の目的は、ピコルナウイルス科に属するウイルス、特にライノウイルスに対する抗ウイルス作用を有する化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表される２環性ヘテロ芳香環化合物（以下、化合物（１）という場合もある）が強力な抗ピコルナウイルス作用を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、本発明を完成した。【００１０】
即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］一般式（１）
【化１】
2020040104.tif 000002
〔式（１）中、
Xは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｑ１は、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―、―ＳＯ２Ｃ（Ｒ８）２―又は―ＳＯ２ＮＲ８―を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該シクロアルキル基はハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、水酸基、及びシアノ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基（該アルケニル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又はハロゲン原子を表し、；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、シアノ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１０Ｒ１１を表し、；
Ｑ２がＣＲ３の場合、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して環を形成してもよく、；
Ｇは、―Ｒ５―Ｒ６―Ｒ７、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択され、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキル基（該Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基（該３〜１０員ヘテロシクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はＷ５及びＷ６で置換されてもよく、Ｗ５及びＷ６はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ５及びＷ６は互いに結合して環を形成してもよい）、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２及びＣ１〜Ｃ６アルコ���シ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択され、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキレン基（該Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキレン基（該３〜１０員ヘテロシクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基はＷ５及びＷ６で置換されてもよく、Ｗ５及びＷ６はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ５及びＷ６は互いに結合して環を形成してもよい）、フェニレン基（該フェニレン基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はヘテロアリレン基（該ヘテロアリレン基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル���、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ６は、結合又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレン基を表し；
Ｒ７は、Ｈ又は水酸基を表し；
Ｒ８は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ９は、Ｈ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基を表し；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し； 
Ｒ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す〕で表される化合物。
［２］一般式（１）中、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＣＲ３であり、Ｒ３はＨである、［１］に記載の化合物。
［３］一般式（１）中、XはＮである、［１］に記載の化合物。  
［４］一般式（１）中、Ｒ２はメチル基である、［１］〜［３］に記載の化合物。
［５］一般式（１）中、
Xは、Ｎを表し；
Ｑ１は、ＣＨを表し；
Ｑ２は、ＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ２は、メチル基を表し；
Ｒ３は、Ｈを表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はハロＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｇは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）を表す、［１］〜［４］に記載の化合物。
［６］一般式（１）中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基である［５］に記載の化合物。［７］一般式（１）中、
Xは、Ｎを表し；
Ｑ１は、ＣＨを表し；
Ｑ２は、ＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―、―ＳＯ２ＮＲ８―又は―ＳＯ２Ｃ（Ｒ８）２―を表し；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基は水酸基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ２は、メチル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲン原子を表し；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基又はハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表し；
Ｇは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にH又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基（該３〜１０員ヘテロシクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はＷ５及びＷ６で置換されてもよく、Ｗ５及びＷ６はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ５及びＷ６は互いに結合して環を形成してもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表す、［１］〜［４］に記載の化合物。
［８］一般式（１）中、
Xは、ＣＨを表し；
Ｑ１は、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―、―ＳＯ２ＮＲ８―又は―ＳＯ２Ｃ（Ｒ８）２―を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及び３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該シクロアルキル基はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、及び水酸基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、シアノ基又はＮＲ１０Ｒ１１を表し；
Ｇは、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にH又はＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、水酸基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基であり、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す、［１］に記載の化合物。
［９］一般式（１）中、Ｑ１はＣＨであり、Ｑ２はＮである［８］に記載の化合物。
［１０］上記一般式（１）で表される化合物が、表１〜１１に記載されている化合物のうちいずれか一つである、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2020040104.tif 000003
【表２】
2020040104.tif 000004
【表３】
2020040104.tif 000005
【表４】
2020040104.tif 000006
【表５】
2020040104.tif 000007
【表６】
2020040104.tif 000008
【表７】
2020040104.tif 000009
【表８】
2020040104.tif 000010
【表９】
2020040104.tif 000011
【表１０】
2020040104.tif 000012
【表１１】
2020040104.tif 000013
［１１］［１］から［１０］のいずれか１つに記載の化合物の薬理学的に許容される塩、または［１］から［１０］のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬理学的に許容される塩の水和物。
［１２］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
［１３］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物を有効成分として含有するピコルナウイルス科に属するウイルスに対する抗ウイルス薬。
［１４］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物を投与するエンテロウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスによって引き起こされるウイルス感染症の治療または予防方法。
［１５］エンテロウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスによって引き起こされるウイルス感染症の治療または予防のための医薬を製造するための、［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物の使用。
［１６］エンテロウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスによって引き起こされるウイルス感染症の治療または予防に使用するための、［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物、及び薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
［１７］［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物を投与する喘息またはＣＯＰＤの増悪治療または予防方法。
［１８］喘息またはＣＯＰＤの増悪治療または予防のための医薬を製造するための、［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物の使用。
［１９］喘息またはＣＯＰＤの増悪治療または予防に使用するための、［１］から［１１］のいずれか１つに記載の化合物および薬学的に許容されうる担体を含有する医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、ピコルナウイルス科に属するウイルス、特にライノウイルスに対する抗ウイルス作用を有する化合物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書における用語について説明する。
【００１３】
本明細書に示される「Ｃｎ〜Ｃｍ」とは、炭素数ｎ〜ｍ個を意味し、ｎ及びｍはそれぞれ独立した自然数であり、ｎよりｍの方が大きい数字である。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６」とは、炭素数１〜６個を意味する。
【００１４】
本明細書に示される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子または塩素原子である。
【００１５】
本明細書に示される「アルキル基」とは、直鎖または分枝鎖の脂肪族飽和炭化水素から水素原子を一個除いた基を意味する。アルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、１−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
【００１６】
本明細書に示される「重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上述の「アルキル基」のうち炭素数１〜６個のアルキル基からさらに任意の水素原子が一つ又は複数重水素原子に置き換わった基を意味する。
【００１７】
本明細書に示される「アルキレン基」とは、上述の「アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を示す。具体例としては、メタンジイル基、１，１−エタンジイル基、１，２−エタンジイル基、１，１−プロパンジイル基、１，２−プロパンジイル基、１，３−プロパンジイル基、２，２−プロパンジイル基、１，４−ブタンジイル基、２−メチル−１，１−プロパンジイル基、２−メチル−１，２−プロパンジイル基、１，５−ペンタンジイル基、３−メチル−１，３−ブタンジイル基、１，６−ヘキサンジイル基等が挙げられる。
【００１８】
本明細書に示される「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６個のアルキル基の１つの水素原子が水酸基で置換された上記アルキル基を意味する。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
【００１９】
本明細書に示される「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基」とは、上述の「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を示す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基として、例えば、ヒドロキシメチレン基、１−ヒドロキシエチレン基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチレン基、２−ヒドロキシエチレン基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピレン基、３−ヒドロキシプロピレン基等が挙げられる。
【００２０】
本明細書に示される「アルコキシ基」とは、直鎖または分枝鎖のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味する。アルコキシ基として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、１−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、１−ペンチルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２１】
本明細書に示される「重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、上述の「アルコキシ基」のうち炭素数１〜６個のアルコキシ基からさらに任意の水素原子が一つ又は複数重水素原子に置き換わった基を意味する。
【００２２】
本明細書に示される「シクロアルキル基」とは、単環式または二環式の飽和脂環式炭化水素基を意味する。シクロアルキル基として、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、スピロヘプチル基、スピロオクチル基、オクタヒドロペンタレニル基等が挙げられる。
【００２３】
本明細書に示される「シクロアルコキシ基」とは、上述の「シクロアルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、シクロプピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２４】
本明細書に示される「シクロアルキレン基」とは、上述の「シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基等が挙げられる。
【００２５】
本明細書に示される「アルケニル基」とは、不飽和結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。例えば、ビニル基、１−プロぺニル基、２−プロぺニル基、２−メチルエテニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２６】
本明細書に示される「アシル基」とは、直鎖または分岐鎖の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味する。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００２７】
本明細書に示される「アルコキシカルボニル基」とは、直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニル基として、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、１−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、１−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、１−ペンチルオキシカルボニル基、１−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２８】
本明細書に示される「ビシクロアルキル基」とは、シクロアルキルの隣接していない２つの炭素原子をＣ１またはＣ２で架橋した炭素数５〜８個の飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基等が挙げられる。
【００２９】
本明細書に示される「ビシクロアルキレン基」とは、上述の「ビシクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を示す。具体例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンチレン基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシレン基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチレン基、ビシクロ［２．２．２］オクチレン基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書に示される「３〜１０員ヘテロシクロアルキル基」とは、独立して、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される１〜４個の環内ヘテロ原子を含む単環式、二環式、または三環式の３，４，５，６，７，８，９、または１０員の環員を有する飽和ヘテロシクロアルキル基を意味する。例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チアゼパニル基、ジアゼパニル基、オキサゾカニル基、オクタヒドロインドリル基、デカヒドロキノリル基、アザスピロヘプチル基、オキサアザスピロヘプチル基、オキサアザスピロオクチル基、オキサアザスピロノニル基等が挙げられる。
【００３１】
本明細書に示される「３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、上述の「３〜１０員ヘテロシクロアルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、アジリジニルオキシ基、アゼチジニルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
本明細書に示される「フェニレン基」とは、フェニル基からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
【００３３】
本明細書に示される「ヘテロアリール基」とは、部分不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含有する、安定した５〜１４員ヘテロアリール基を意味し、窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよい。すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ であり、ここでｐは１または２である。窒素原子は置換されていてもよい。すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈ、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１またはＣ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）である。ヘテロアリール基の例として、以下に限定されないが、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズトリアゾリル基、ベンズテトラゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、フラニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、イミダゾロピリジニル基、インドレニル基、インドリニル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフラニル基、イソインダゾリル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾロピリジニル基、イソキサゾリル基、イソキサゾロピリジニル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、オキサゾロピリジニル基、オキサゾリジニルペリミジニル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾリル基、ピリダジニル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドイミダゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラゾリル基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、チエニル基、チアゾロピリジニル基、チエノチアゾリル基、チエノオキサゾリル基、チエノイミダゾリル基、チオフェニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基および１，３，４−トリアゾリル基が挙げられる。
【００３４】
本明細書に示される「ヘテロアリレン基」とは、ヘテロアリール基からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
【００３５】
本明細書に示される「３〜１０員ヘテロシクロアルキレン基」とは、上述の「３〜１０員ヘテロシクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。
【００３６】
本明細書に示される「３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基」とは、上述の「３〜１０員ヘテロシクロアルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、以下の官能基を挙げることができる。
【００３７】
【化２】
2020040104.tif 000014
【００３８】
本明細書に示される「ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１〜６個のアルキル基の水素原子が１〜８個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記アルキル基を意味する。ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基として、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、１−クロロ−２−フルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−フルオロプロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基等が挙げられる。
【００３９】
本明細書に示される「ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６個のアルキル基の水素原子が１〜８個の同種または異種のハロゲン原子で置換された上記アルコキシ基を意味する。ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基として、例えば、モノフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、１−クロロ−２−フルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−フルオロプロポキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３，３−ジフルオロプロポキシ基、２，２−ジフルオロプロポキシ基、１，１−ジフルオロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、６−フルオロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書に示される「フェニルメチル基」とは、メチレン基にフェニル基が直結した基を意味する。
【００４１】
本明細書に示される「ヘテロアリールメチル基」とは、メチル基の一つの水素原子が上記で定義したヘテロアリール基によって置換された基を意味する。
【００４２】
本明細書に示される「置換基を有してもよいフェニルメチル基」「置換基を有してもよいヘテロアリールメチル基」「置換基を有してもよいフェニル基」「置換基を有してもよいヘテロアリール基」「置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基」「置換基を有してもよい重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」「置換基を有してもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基」「置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基」「置換基を有してもよいＣ５〜Ｃ８ビシクロアルキル基」「置換基を有してもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル基」「置換基を有してもよいヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」「置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ５シクロアルキレン基」における「置換基」として許容される基は、通常知られている置換基であれば特に制限はない。置換基は、一つ又は複数有しても良いが、当該置換基として、例えばハロゲン原子、アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、オキソ基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書に示される「互いに結合して環を形成」とは、環を形成する２つの置換基からさらに任意の水素原子をそれぞれ１個ずつ除いて、水素を除いた部位同士を結合させることを意味する。例えば、メチレン基に２つの置換基を有する場合、環を形成する２つの置換基がメチル基と１−ヒドロキシエチル基の場合は以下の環状構造が挙げられる。
【００４４】
【化３】
2020040104.tif 000015
【００４５】
以下、本実施形態をより詳細に説明する。
【００４６】
以下において、一般式が有する官能基の定義については、すでに記載した定義を引用してその説明を省略することがある。引用している定義は、以下に記載する実施形態の説明中に記載した定義を指している。
【００４７】
また、一般式が有する官能基についての定義に関し、特に言及しない限り、同一の符号で表される定義は、その符号を含む各一般式の間で共通する。
【００４８】
本実施形態は、下記一般式（１）で表される化合物、薬理学的に許容されるその塩、またはそれらの水和物に関する。これらを総称して本実施形態の化合物、ともいう。
【００４９】
【化４】
2020040104.tif 000016
【００５０】
〔式（１）中、
Xは、ＮまたはＣＨを表し；
Ｑ１は、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｑ２は、Ｎ又はＣＲ３を表し；
Ｌは、―ＳＯ２―、―ＳＯ２Ｃ（Ｒ８）２―又は―ＳＯ２ＮＲ８―を表し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該シクロアルキル基はハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、水酸基、及びシアノ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基（該アルケニル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルオキシ基、３〜１０員ヘテロシクロアルキルオキシ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又はハロゲン原子を表し、；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、水酸基、シアノ基、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１又はＮＲ１０Ｒ１１を表し、；
Ｑ２がＣＲ３の場合、Ｒ３及びＲ４は互いに結合して環を形成してもよく、；
Ｇは、―Ｒ５―Ｒ６―Ｒ７、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、及びヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択され、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキル基（該Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基（該３〜１０員ヘテロシクロアルキル基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基はＷ５及びＷ６で置換されてもよく、Ｗ５及びＷ６はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ５及びＷ６は互いに結合して環を形成してもよい）、フェニル基（該フェニル基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はヘテロアリール基（該ヘテロアリール基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６���ルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基（該ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基はＷ１及びＷ２で置換されてもよく、Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、及びヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基からなる群より選択され、Ｗ１及びＷ２は互いに結合して環を形成してもよく、Ｗ１及びＷ２で環を形成した場合は環にハロゲン原子が一つ又は複数置換してもよい）、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン基（該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキレン基（該Ｃ５〜Ｃ８ビシクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、３〜１０員ヘテロシクロアルキレン基（該３〜１０員ヘテロシクロアルキレン基はＷ３及びＷ４で置換されてもよく、Ｗ３及びＷ４はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、及びオキソ基からなる群より選択され、Ｗ３及びＷ４は互いに結合して環を形成してもよい）、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基（該Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基はＷ５及びＷ６で置換されてもよく、Ｗ５及びＷ６はそれぞれ独立にＨ、シアノ基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、及び―Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２からなる群より選択され、Ｗ５及びＷ６は互いに結合して環を形成してもよい）、フェニレン基（該フェニレン基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）又はヘテロアリレン基（該ヘテロアリレン基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アシル基、カルボキシ基、水酸基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、シアノ基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、 ３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、−ＮＲ１０Ｒ１１、―Ｃ（Ｏ）Ｒ９、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボ���ル基、―ＳＯ２Ｒ１２、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される置換基で一つ又は複数置換されてもよい）を表し；
Ｒ６は、結合又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキレン基を表し；
Ｒ７は、Ｈ又は水酸基を表し；
Ｒ８は、それぞれ独立に、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ９は、Ｈ、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基又はＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシ基を表し；
Ｒ１０は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し； 
Ｒ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基又はヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基を表す〕で表される化合物。
【００５１】
本実施形態の好ましい化合物としては、例えば、以下の表１２〜２２の化合物が挙げられる。
【００５２】
【表１２】
2020040104.tif 000017
【００５３】
【表１３】
2020040104.tif 000018
【００５４】
【表１４】
2020040104.tif 000019
【００５５】
【表１５】
2020040104.tif 000020
【００５６】
【表１６】
2020040104.tif 000021
【００５７】
【表１７】
2020040104.tif 000022
【００５８】
【表１８】
2020040104.tif 000023
【００５９】
【表１９】
2020040104.tif 000024
【００６０】
【表２０】
2020040104.tif 000025
【００６１】
【表２１】
2020040104.tif 000026
【００６２】
【表２２】
2020040104.tif 000027
【００６３】
本実施形態の化合物は、化合物（１）またはその薬理学的に許容される塩の、水和物または溶媒和物のいずれも包含する。
上述の化合物（１）は、必要に応じて常法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容な非毒性塩基又は酸（例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）との塩を意味する。
【００６４】
薬学上許容な非毒性塩基から誘導される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、アルギニン、リジン等の有機塩基との塩が挙げることができる。
【００６５】
薬学上許容な非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
【００６６】
本実施形態の化合物には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体、または回転異性体も含まれる。
【００６７】
本実施形態の化合物が１つ以上の不斉炭素原子を有する光学異性体である場合、本実施形態の化合物は、各不斉炭素原子における立体配置が、Ｒ配置またはＳ配置のいずれの立体配置であってもよい。また、いずれの光学異性体も本発明に含まれ、それらの光学異性体の混合物も含まれる。さらに、光学活性体の混合物において、等量の各光学異性体からなるラセミ体も本発明の範囲に含まれる。本実施形態の化合物（１）がラセミ体の固体または結晶である場合、ラセミ体、ラセミ混合物およびラセミ固溶体も本発明の範囲に含まれる。
【００６８】
本実施形態の化合物において、幾何異性体が存在する場合、本発明はその幾何異性体のいずれも包含する。
【００６９】
本実施形態の化合物において、互変異性体が存在する場合、本発明はその互変異性体のいずれも包含する。
【００７０】
本実施形態の化合物は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）等で標識された化合物であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
【００７１】
さらに、本実施形態の化合物は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。当該化合物も本発明に含まれる。
【００７２】
本実施形態の化合物の製造方法
本実施形態の化合物は、例えば、以下の合成経路Ａに詳述する方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ａ］
【００７３】
【化５】
2020040104.tif 000028
【００７４】
式中、
Ｙは、Ｒ１又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、を表し；
Ｒ１４は、それぞれ独立して、臭素原子、ヨウ素原子又は塩素原子を表し、；
Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）２、トリＣ１〜Ｃ６アルキルスズ基、又は
【化６】
2020040104.tif 000029
を表し、；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ、およびＬは上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【００７５】
工程Ａ−１
一般式（３）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物のＲ１４をＭへと変換することにより製造することができる。
化合物（３）のＭが−Ｂ（ＯＨ）２、又は以下の構造の官能基である場合、１，４−ジオキサンやジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド塩化メチレン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）アミノビフェニルパラジウムクロリド（ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）等のパラジウム触媒存在下、酢酸カリウムやトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基とホウ素化剤を加えて室温〜加熱還流下にて行うことができる。ホウ素化剤として、ビス（ピナコラート）ジボロンもしくはピナコールボラン等を加えることができる。
【化７】
2020040104.tif 000030
化合物（３）のＭがトリＣ１〜Ｃ６アルキルスズ基の場合、反応条件として、１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、等のパラジウム触媒存在下、ビス（トリメチルスズ）もしくはビス（トリブチルスズ）などのスズ化剤を加えて室温〜加熱還流下にて行うことができる。
【００７６】
工程Ａ−２
一般式（１）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物をカップリング反応に付すことで製造することができる。
化合物（３）のＭが−Ｂ（ＯＨ）２、又は以下の構造の官能基である場合、一般的な鈴木−宮浦カップリング反応の条件を適用できる。例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、水等、またはこれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド塩化メチレン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）アミノビフェニルパラジウムクロリド（ＸＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３）等のパラジウムを触媒として用い、室温〜加熱還流下に行うことができる。
【化８】
2020040104.tif 000031
化合物（３）のＭがトリＣ１〜Ｃ６アルキルスズ基の場合、一般的な右田・小杉・スティルクロスカップリング反応の条件を適用できるが、例えば１，４−ジオキサンやテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン等の溶媒中、望ましくは、反応促進剤としてヨウ化銅（Ｉ）を添加し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）等のパラジウムを触媒として用い、室温〜加熱還流下に行うことができる。場合によっては、反応促進剤として塩化リチウムを添加することもできる。
【００７７】
上述の化合物（４）が化合物（４ａ）または（４ｃ）で表される場合は合成経路Ｂに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｂ］
【００７８】
【化９】
2020040104.tif 000032
【００７９】
式中、
Ｚは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、；
Ｒ１５はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基を表し、Ｒ１５は互いに結合して環を形成してもよく、；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、を表し、
Ｒ１７は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、パラトルエンスルホナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートを表し、
Ｒ１４、Ｒ２、およびＸは上述の一般式（４）で記載した定義と同じである。
【００８０】
工程Ｂ−１
一般式（４ａ）で表される化合物は、一般式（４ｂ）で表される化合物の水酸基をＲ１６−Ｒ１７を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、一般的なＳＮ２反応の条件を適用できるが、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、Ｒ１６−Ｒ１７で表されるヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルパラトルエンスルホナート、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート等のアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、２−ブロモエタノール、ブロモ酢酸メチル等を用い、０℃〜加熱還流にて行うことができる。場合によっては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド、臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の反応促進剤を添加することもできる。
また、Ｒ１５がトリフルオロメチル等の場合、上述の反応条件の他に、一般式（４ｂ）で表される化合物の水酸基をＲ１６−ＯＨを用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、一般的な光延反応条件を用いることができるが、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、もしくは無溶媒条件にて、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等のリン試薬と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などのジアゾ化合物を用い、Ｒ１６−ＯＨ、例えばメタノール等を加え、０℃〜加熱還流にて行うことができる。
【００８１】
工程Ｂ−２
一般式（４ｃ）で表される化合物は、一般式（４ｂ）で表される化合物の水酸基をハロゲン化、好ましくはフッ素化することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレンやクロロホルム、テトラヒドロフラン，１，４−ジオキサン等の溶媒中、ハロゲン化試薬を加え、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。化合物（４ｃ）のＺがフッ素原子の場合、ハロゲン化試薬としては三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリドなどを用いることができる。
【００８２】
工程Ｂ−３
一般式（４ａ）で表される化合物は、一般式（４ｃ）で表される化合物にＲ１６−ＯＨで表されるアルコールを作用させることにより製造することもできる。
反応条件としては、無溶媒、もしくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン，アセトニトリル、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、Ｒ１６−ＯＨで表されるアルコール、例えば３−オキセタノール等を加え、室温〜加熱還流にて行うことができる。場合によって、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などの酸や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることもできる。
【００８３】
上述の化合物（４）は合成経路Ｃに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｃ］
【００８４】
【化１０】
2020040104.tif 000033
【００８５】
式中、
Ｒ１４、Ｙは、上述の合成経路Ａで記載した定義と同じであり、；
Ｒ２、およびＸは上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【００８６】
工程Ｃ−１
一般式（４）で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物をハロゲン化、好ましくはヨウ素化することにより製造することができる。
反応は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、水等の溶媒中、ハロゲン化剤を加えて、０℃〜室温にて行うことができる。化合物（４）のＲ１４がヨウ素の場合、Ｎ−ヨードスクシンイミド、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン、もしくはヨウ素等のヨウ素化剤を加えることができ、Ｒ１４が臭素の場合、Ｎ−ブロモスクシンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、もしくは臭素などの臭素化剤を加えることができる。場合によっては、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩化鉄（III）、塩化アルミニウム等の酸や、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基を加えることもできる。
【００８７】
上述の化合物（５）が化合物（５a）（５ｃ）（５ｄ）（５ｅ）で表される場合は合成経路Ｄに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｄ］
【００８８】
【化１１】
2020040104.tif 000034
【００８９】
式中、Ｍ’は、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＩ、リチウムを表し、；
Ａ１はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン基、を表し、；
Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、を表し、；
Ｘ、Ｒ２、Ｒ１６、及びＲ１７は、上述の合成経路Ｂで記載した定義と同じである。
【００９０】
工程Ｄ−１
一般式（５ｃ）で表される化合物は、一般式（５ｂ）で表される化合物のエステル部位をＲ１９−Ｍ’を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ヘキサン等の溶媒中、Ｒ１９−Ｍ’で表される臭化アルキルマグネシウム、塩化アルキルマグネシウム、アルキルリチウム等のアルキル化剤、例えば臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化シクロプロピルマグネシウム等を加え、−７８℃〜加熱還流にて行なうことができる。場合によっては、アルキル化剤として、ハロゲン化アルキルを用いて用時調製したアルキルリチウムまたはハロゲン化アルキルマグネシウムを用いても良い。
【００９１】
工程Ｄ−２
一般式（５a）で表される化合物は、一般式（５ｃ）で表される化合物の水酸基をＲ１６−Ｒ１７を用いて工程Ｂ−１と同様の方法でアルキル化することにより製造することができる。
【００９２】
工程Ｄ−３
一般式（５ｄ）で表される化合物は、一般式（５ｂ）で表される化合物のエステル部位を、クリンコビッチ反応条件（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）を用いて製造することができる。反応条件としては、一般的なクリンコビッチ反応条件を用いることができるが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等の溶媒中、テトラアルコキシチタン、望ましくはオルトチタン酸テトライソプロピル、およびハロゲン化エチルマグネシウム、望ましくは臭化エチルマグネシウムを加え、―７８℃〜加熱還流にて行なうことができる。
【００９３】
工程Ｄ−４
合成経路Ｄで、一般式（５ｅ）で表される化合物は、一般式（５ｂ）で表される化合物のエステルを、Ｍ’− Ａ１−Ａ１−Ｍ’を用いて環化することにより製造することができる。
反応条件として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ヘキサン等の溶媒中、Ｍ’− Ａ１−Ａ１−Ｍ’で表される環化剤を加え、−７８℃〜加熱還流にて行なうことができる。場合によっては、環化剤として、ジハロゲン化アルカンより用時調製したアルキレン二リチウムもしくはジハロゲン化アルキレン二マグネシウムを用いても良い。例えば、１，４−ジブロモブタンに対し、金属マグネシウムを作用させることにより生じる（ブタン−１，４−ジイル）ジマグネシウムジブロミドを用時調製し用いることもできる。
【００９４】
上述の化合物（５）が化合物（５ｆ）（５ｇ）（５ｈ）で表される場合は合成経路Ｅに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｅ］
【００９５】
【化１２】
2020040104.tif 000035
【００９６】
式中、
Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、を表し、；
Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、を表し、；
Ｒ２２は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、パラトルエンスルホナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートを表し、；
Ａ２はそれぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、を表し、；
Ｒ２、およびＸは上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じである。
【００９７】
工程E−１
一般式（５ｇ）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物をＲ２１−Ｒ２２を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件として、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、Ｒ２１−Ｒ２２で表されるヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルパラトルエンスルホナート、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート等のアルキル化剤、例えばヨウ化メチルや１，２−ジブロモエタン等を用い、０℃〜加熱還流にて行うことができる。場合によっては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド、臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の反応促進剤を添加することもできる。
【００９８】
工程E−２
一般式（７）で表される化合物は、一般式（５ｇ）で表される化合物を第一級アミド化することにより製造することができる。
反応条件として、無溶媒、もしくはメタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水等の溶媒中、アンモニアまたはアンモニアを含有するメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、水などの溶液、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等を用い、０℃〜加熱還流にて行うことができる。場合によっては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加することもできる。
【００９９】
工程E−３
一般式（５ｆ）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物の第一級アミドを脱水反応に付し、シアノ基に変換することにより製造することができる。
反応条件として、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加し、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、塩化パラトルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル等を用い、０℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０１００】
工程Ｅ−４
一般式（５ｈ）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を、Ｒ２２−Ａ２−Ａ２−Ｒ２２を用いてシクロアルキル化することにより製造することができる。
反応条件として、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、Ｒ２２−Ａ２−Ａ２−Ｒ２２で表されるシクロアルキル化剤、例えば１，２−ジブロモエタン等を用い、０℃〜加熱還流にて行うことができる。場合によっては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド、臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の反応促進剤を添加することもできる。
【０１０１】
上述の化合物（５）は合成経路Ｆに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｆ］
【０１０２】
【化１３】
2020040104.tif 000036
【０１０３】
式中、
Ｙは、上述の合成経路Ａで記載した定義と同じであり、；
Ｒ２、およびＸは上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１０４】
工程Ｆ−１
一般式（５）で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を対応するα−ハロカルボニル化合物と共に混合することで製造することができる。
反応条件としては、Ｒ２がメチル基の場合は、α−ハロカルボニル化合物としてブロモアセトンまたはクロロアセトンを用い、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチルメチルケトン、アセトン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、室温〜加熱還流下に行うことができる。場合によっては、反応促進剤として、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などの酸や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることもできる。また必要に応じて、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド、臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド等を添加することもできる。
【０１０５】
上述の化合物（８）が化合物（８ａ）で表される場合は合成経路Ｇに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路G］
【０１０６】
【化１４】
2020040104.tif 000037
【０１０７】
式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｍ'およびＸは上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じである。
【０１０８】
工程Ｇ−１
一般式（８ａ）で表される化合物は、一般式（８ｂ）で表される化合物のエステル部位をＲ１９−Ｍ'を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１０９】
上述の化合物（２）が化合物（２a）（２ｃ）（２ｄ）（２e）（２ｆ）（２ｇ）で表される場合は合成経路Ｈに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｈ］
【０１１０】
【化１５】
2020040104.tif 000038
【０１１１】
式中、
Ｗ７は、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホナート又は、
【化１６】
2020040104.tif 000039
を示し、；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｍ'およびＸは上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じであり、Ｒ１、
Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｌ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１１２】
工程Ｈ−１
一般式（２ａ）で表される化合物は、一般式（２ｂ）で表される化合物のエステル部位をＲ１９−Ｍ'を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１１３】
工程Ｈ−２
一般式（２ｃ）で表される化合物は、一般式（２ｂ）で表される化合物のエステル部位を還元することにより製造することができる。
反応条件としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等、もしくはこれらの混合溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム等のヒドリド還元剤を用い、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０１１４】
工程Ｈ−３
一般式（２ｆ）で表される化合物は、一般式（２ｂ）で表される化合物のエステル部位を加水分解することにより製造することができる。
反応条件としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又はそれらの含水混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属塩を用い、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０１１５】
工程Ｈ−４    
一般式（２ｅ）で表される化合物は、一般式（２ｆ）で表される化合物のカルボン酸を第一級アミド化することにより製造することができる。
反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、１−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用い、アンモニア源として、塩化アンモニウムまたはアンモニアを含有するメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、水等の溶媒等を添加し、０℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることもできる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等を反応促進剤として添加することができる。
【０１１６】
工程Ｈ−５
一般式（２ｄ）で表される化合物は、一般式（２ｅ）で表される化合物の第一級アミドを脱水反応に付し、シアノ基に変換することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｅ−３と同様の方法にて行なうことができる。
【０１１７】
工程Ｈ−６
合成経路Ｈで、一般式（２ｇ）で表される化合物は、一般式（２ｆ）で表される化合物のカルボン酸を、Ｒ１３−ＮＨ−Ｒ１３を用いてアミド化することにより製造することができる。
反応条件としては、アンモニア源の代わりに、Ｒ１３−ＮＨ−Ｒ１３で表される第一級アミン、第二級アミン、もしくはそれらの塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、もしくはそれらを含むテトラヒドロフラン溶媒、または１−アミノ−２−メチル−２−プロパノール等を用い、工程Ｈ−４と同様の方法にて行なうことができる。
【０１１８】
上述の化合物（２）が化合物（２ｈ）（２ｉ）（２ｊ）（２ｋ）（２ｌ）（２ｍ）で表される場合は合成経路Ｉに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｉ］
【０１１９】
【化１７】
2020040104.tif 000040
【０１２０】
式中、
Ｒ２３、Ｒ２４は、それぞれＣ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、を表し、；
Ｒ２５、Ｒ２６は、それぞれＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、を表し、；
Ｒ１６、およびＲ１７は上述の合成経路Ｂで記載した定義と同じであり、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１２１】
工程Ｉ−１
一般式（２ｍ）で表される化合物は、一般式（２ｎ）で表される化合物のｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等の溶媒中、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等の酸を添加し、−７８℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。
【０１２２】
工程Ｉ−２
一般式（２ｈ）で表される化合物は、一般式（２ｍ）で表される化合物に対し、Ｒ１６−Ｒ１７を作用させることにより製造することができる。
反応条件としては、Ｒ１６−Ｒ１７を用いて工程Ｂ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１２３】
工程Ｉ−３
一般式（２ｉ）で表される化合物は、一般式（２ｍ）で表される化合物に対し、Ｒ２３−ＳＯ２Ｃｌを用いてスルホニル化することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等、もしくはこれらの混合溶媒中、望ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、Ｒ２３−ＳＯ２Ｃｌで表される塩化スルホニル等のスルホニル化剤、例えば、塩化メタンスルホニル等を添加し、−７８℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。
【０１２４】
工程Ｉ−４
一般式（２ｊ）で表される化合物は、一般式（２ｍ）で表される化合物に対し、（Ｒ２４−ＣＯ）２ＯまたはＲ２４−Ｃ（Ｏ）Ｃｌを用いてアシル化することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等の溶媒中、望ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル-4-アミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、（Ｒ２４−ＣＯ）２ＯまたはＲ２４−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ等で表される塩化アシル、無水カルボン酸等のアシル化剤、例えば無水酢酸などを添加し、−７８℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。
【０１２５】
工程Ｉ−５
一般式（２ｋ）で表される化合物は、一般式（２ｍ）で表される化合物をウレア化することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等の溶媒中、トリメチルシリルイソシアネート等のウレア化剤を添加し、０℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。場合によっては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることもできる。
【０１２６】
工程Ｉ−６
一般式（２ｌ）で表される化合物は、一般式（２ｍ）で表される化合物に対し、Ｒ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６を用いて還元的アルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール等の溶媒中、Ｒ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６で表されるアルデヒド、ケトン、もしくはそれに準ずる化合物、例えばホルマリン水溶液やグリコールアルデヒド ダイマーを加え、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、水素化リチウムアルミニウム等の還元剤を添加し、−７８℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、クロロトリメチルシラン等の酸、もしくはテトラアルコキシチタンなどの反応促進剤を添加することができる。
【０１２７】
上述の化合物（２）が化合物（２ｏ）（２ｐ）（２ｑ）（２ｒ）で表される場合は合成経路Ｊに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｊ］
【０１２８】
【化１８】
2020040104.tif 000041
【０１２９】
式中、
Ｗ８、Ｗ８’は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキレン基、を表し、；
Ｒ２７及びＲ２８は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、からなる群より選択され、Ｒ２７及びＲ２８は互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ１９、およびＭ'は上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じであり、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１３０】
工程Ｊ−１
一般式（２ｒ）で表される化合物は、一般式（２ｓ）で表される化合物のアセタールをケトンへと変換することにより製造することができる。
反応条件としては、水、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール等の溶媒中、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等の酸を添加し、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０１３１】
工程Ｊ−２
一般式（２ｑ）で表される化合物は、一般式（２ｒ）で表される化合物のケトンを還元することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｈ−２と同様の方法にて行なうことができる。
【０１３２】
工程Ｊ−３
一般式（２ｏ）で表される化合物は、一般式（２ｑ）で表される化合物の水酸基を光延反応を用いて立体化学を反転させることにより製造することができる。すなわち、一段階目として一般的な光延反応によりO-アシル基を導入した後、二段階目として導入したアシル基を除去することにより行なうことができる。
一段階目の光延反応の場合、反応条件としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、もしくは無溶媒条件にて、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等のリン試薬と、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などのジアゾ化合物を用い、例えば酢酸、パラニトロ安息香酸等のカルボン酸を加え、０℃〜加熱還流にて行うことができる。
二段階目のアシル基の除去の場合、反応条件としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩を用い、０℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０１３３】
工程Ｊ−４
一般式（２ｐ）で表される化合物は、一般式（２ｒ）で表される化合物のケトンをＲ１９−Ｍ’を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１３４】
ここで、上述の化合物（２）が化合物（２ｔ）で表される場合は合成経路Ｋに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｋ］
【０１３５】
【化１９】
2020040104.tif 000042
【０１３６】
式中、
Ｗ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、を表し、；
Ｒ２９、Ｒ３０及びＲ３１は、それぞれ独立してH、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基から選択され、；
Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１３７】
一般式（２ｔ）で表される化合物は、一般式（２ｕ）で表される化合物の二重結合をジオール化することにより製造することができる。
反応条件として、水、テトラヒドロフラン、アセトン、ｔ−ブタノール、１，４−ジオキサンもしくはそれらの混合溶媒中、四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム等の酸化剤を加え、望ましくはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、トリメチルアミン−Ｎ−オキシド、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の再酸化剤を共存させ、０℃〜室温、必要に応じて加熱還流にて行うことができる。場合によっては、反応促進剤として、ピリジン、２，６−ルチジン、メタンスルホニルアミド等を添加する事が出来る。
【０１３８】
上述の化合物（２）が化合物（２ｖ）（２ｗ）（２ｘ）で表される場合は合成経路Ｌに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｌ］
【０１３９】
【化２０】
2020040104.tif 000043
【０１４０】
式中、
Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基を表し、；
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＡ２は上述の合成経路Ｅで記載した定義と同じであり、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１４１】
工程Ｌ−１
一般式（２ｗ）で表される化合物は、一般式（２ｚ）で表される化合物に対し、Ｒ３２−Ｒ２２を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ヘキサン等の溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の塩基を加え、Ｒ３２−Ｒ２２で表されるヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルパラトルエンスルホナート、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート、クロロギ酸エステル等のアルキル化剤またはアルコキシカルボニル化剤、例えばヨウ化メチルや１−ブロモ−３−メチル−２−ブテン等を用い、−７８℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行なうことができる。
【０１４２】
工程Ｌ−２
一般式（２ｘ）で表される化合物は、一般式（２ｗ）で表される化合物に対し、Ｒ２１−Ｒ２２を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、例えばヨウ化メチル等を用い、工程Ｌ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１４３】
工程Ｌ−３
一般式（２ｘ）で表される化合物は、一般式（２ｙ）で表される化合物に対し、Ｒ３２−Ｒ２２を用いてアルキル化することにより製造することもできる。
反応条件としては、例えばヨウ化メチル等を用い、工程Ｌ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１４４】
工程Ｌ−４
一般式（２ｖ）で表される化合物は、一般式（２ｗ）で表される化合物を、Ｒ２２−Ａ２−Ａ２−Ｒ２２を用いてシクロアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、例えば１，２−ジブロモエタン等を用い、工程Ｅ−４と同様の方法にて行なうことができる。
【０１４５】
ここで、上述の化合物（２）が化合物（２ａａ）で表される場合は合成経路Ｍに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｍ］
【０１４６】
【化２１】
2020040104.tif 000044
【０１４７】
式中、
Ｒ３３、Ｒ３４は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、を表し、；
Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１４８】
工程Ｍ−１
一般式（９）で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物の二重結合をエポキシ化することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、水等の溶媒中、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、ジメチルジオキシラン等の酸化剤を加え、-２０℃〜加熱還流にて行うことができる。場合によっては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を添加することもできる。
【０１４９】
工程Ｍ−２
一般式（２ａａ）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物の分子内でのシクロプロパン化により製造することができる。
反応条件としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、ヘキサン等の溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の塩基を加え、−７８℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行なうことができる。
【０１５０】
上述の化合物（２）が化合物（２ａｂ）で表される場合は合成経路Ｎに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｎ］
【０１５１】
【化２２】
2020040104.tif 000045
【０１５２】
式中、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１５３】
工程Ｎ−１
一般式（２ａｂ）で表される化合物は、一般式（１１）または（１１’）で表される化合物に２−シクロペンテン−１−オンを作用させることにより製造することができる。
反応条件として、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、水、もしくはこれらの混合溶媒中、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化トリメチルシリル等の酸を加え、２−シクロペンテン−１−オンを作用させて、室温〜加熱還流にて行なうことができる。
【０１５４】
上述の化合物（２）が化合物（２ａｃ）で表される場合は合成経路Ｏに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｏ］
【０１５５】
【化２３】
2020040104.tif 000046
【０１５６】
式中、
Ｒ３５は、Ｇ、置換基を有してもよいヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよい重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２〜Ｃ６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ５〜Ｃ８ビシクロアルキル基、置換基を有してもよい３〜１０員ヘテロシクロアルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよいフェニルメチル基、置換基を有してもよいヘテロアリールメチル基を表し、；
Ｒ３６、は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、パラトルエンスルホナート、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートを表し、
Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、Ｇは上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１５７】
工程Ｏ−１
一般式（２ａｃ）で表される化合物は、一般式（１１）もしくは（１１’）で表される化合物をＲ３５−Ｒ３６を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、一般的なＳＮ２反応の条件を適用できるが、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、必要に応じて、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、Ｒ３５−Ｒ３６で表されるヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルパラトルエンスルホナート、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート等のアルキル化剤、例えばヨウ化メチルやブロモ酢酸メチルを用い、０℃〜加熱還流にて行うことができる。場合によっては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド、臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド等の反応促進剤を添加することもできる。
【０１５８】
工程Ｏ−２
一般式（２ａｃ）で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物のスルフィドを酸化することにより製造することもできる。
反応条件としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、水等の溶媒中、３−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物、過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム等の酸化剤を加え、-２０℃〜加熱還流にて行うことができる。場合によっては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を添加することもできる。
【０１５９】
上述の化合物（１２）が化合物（１２ａ）（１２ｃ）（１２ｄ）で表される場合は合成経路Ｐに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｐ］
【０１６０】
【化２４】
2020040104.tif 000047
【０１６１】
式中、Ｗ８、Ｗ８’、Ｒ１９、Ｍ’は上述の合成経路Ｊで記載した定義と同じであり、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１６２】
工程Ｐ−１
一般式（１２ｃ）で表される化合物は、一般式（１２ｂ）で表される化合物を還元することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｈ−２と同様の方法にて行なうことができる。
【０１６３】
工程Ｐ−２
一般式（１２ａ）で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物の水酸基の立体化学を光延反応を用いて立体化学を反転することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｊ−３と同様の方法にて行なうことができる。
【０１６４】
工程Ｐ−３
一般式（１２ｄ）で表される化合物は、一般式（１２ｂ）で表される化合物のケトンをＲ１９―Ｍ’を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１６５】
上述の化合物（１２）は合成経路Ｑに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｑ］
【０１６６】
【化２５】
2020040104.tif 000048
【０１６７】
式中、
Ｒ３７は、フッ素原子又は塩素原子、を表し、；
Ｒ３５、及びＲ３６は上述の合成経路Ｏで記載した定義と同じであり、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。また、工程Ｑ−１で得られる一般式（１３）で表される化合物は、精製せずに工程Ｑ−２に用いて一般式（１２）を製造することができる。
【０１６８】
工程Q−１
一般式（１３）で表される化合物は、一般式（１４）で表される化合物をチオール化することにより製造することができる。
反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、硫化水素ナトリウム、または硫化ナトリウム等を添加し、０℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加することもできる。ここで、上記に示した硫化水素ナトリウム、硫化ナトリウム等の代わりに、チオ酢酸やチオ尿素等を用いることもでき、この場合、反応後に、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属塩を用い、０℃〜加熱還流にて行う追加の操作が必要となる場合がある。
【０１６９】
工程Q−２
一般式（１２）で表される化合物は、一般式（１３）で表される化合物をＲ３５−Ｒ３６を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｏ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１７０】
上述の化合物（１１）もしくは（１１’） 又は一般式（２０）で表される化合物は合成経路Ｒに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｒ］
【０１７１】
【化２６】
2020040104.tif 000049
【０１７２】
式中、
Ｗ１０は、臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホナート又は、
【化２７】
2020040104.tif 000050
を示し、；
Ｒ３８は、Ｒ１又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、を表し、；
Ｒ３５、Ｒ３７は上述の合成経路Ｑで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ９、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１７３】
工程Ｒ−１
一般式（１８）で表される化合物は、一般式（１９）で表される化合物をスルフィド化することにより製造することができる。
反応条件としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、対応するスルフィド化剤、例えばベンジルメルカプタン、チオグリコール酸エステルなどを添加し、０℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を添加することもできる。
【０１７４】
工程Ｒ−２
一般式（１５）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物のＲ３５がベンジル基の場合、チオベンジル基を塩化スルホニルへ変換することにより製造することができる。
反応条件として、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、酢酸、硫酸等、またはこれらの混合溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、塩化スルフリル、塩素等を加え、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０１７５】
工程Ｒ−３
一般式（１６）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物のＲ３５がベンジル基の場合、チオベンジル基をスルホン酸へ変換することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｒ−２と同様の方法にて行なうことができる。
【０１７６】
工程Ｒ−４
一般式（１５）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物を塩化スルホニル化することにより製造することができる。
反応条件として、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、もしくは無溶媒条件にて、クロロ硫酸等の塩化スルホニル化試薬を加え、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０１７７】
工程Ｒ−５
合成経路Ｒで、一般式（１５）で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物のスルホン酸部位を塩化スルホニルへ変換することにより製造することができる。
反応条件として、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、トリホスゲン、五塩化リン等を加え、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、反応促進剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することもできる。
【０１７８】
工程Ｒ−６
一般式（１１）もしくは（１１’）で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物の塩化スルホニル部位をスルフィン酸、もしくはその塩へと変換することにより製造することができる。
反応条件としては、例えば水もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基を加え、還元剤と共に室温〜加熱還流にて行うことができる。還元剤として、亜硫酸ナトリウム、亜鉛、塩化スズ（II）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を用いることができる。
【０１７９】
工程Ｒ−７
一般式（２０）で表される化合物は、一般式（１５）で表される化合物に対し、Ｒ３５−ＮＨ２で表されるアミンもしくはその塩酸塩を作用させることにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水、ピリジン等、もしくはこれらの混合溶媒中、必要に応じて、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。Ｒ３５−ＮＨ２で表されるアミンもしくはその塩酸塩としては、例えば、シス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩，パラアミノフェノールなどが挙げられる。
【０１８０】
ここで、化合物（２）が化合物（２ａｄ）で表される場合は合成経路Ｓに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｓ］
【０１８１】
【化２８】
2020040104.tif 000051
【０１８２】
式中、
Ｌ’は、−Ｏ−、または−ＮＲ４１− を表し、；
Ｒ３９は、フッ素原子又は塩素原子、を表し、；
Ｒ４０、及びＲ４１は、それぞれ独立してＣ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、を表し、；
Ｍ ’’は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムを表し、；
Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ、Ｌ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１８３】
工程Ｓ−１
一般式（２ａｄ）で表される化合物は、一般式（２ａｅ）で表される化合物に対し、−Ｌ’−Ｒ４０を置換することによって製造することができる。
反応条件としては、一般的な芳香族求核置換反応の条件を適用できるが、例えばジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、塩化メチレン、メタノール等の溶媒中、必要に応じて炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、Ｒ４０−Ｌ’−Ｈ又はＲ４０−Ｌ’−Ｍ’’で表される試薬、例えばアルコキシ基の場合、メタノール、エタノール、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等、例えばアミノ基の場合、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、またはそれらの塩、もしくはそれらを含有する、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、水などの溶液を用い、０℃〜加熱還流、必要に応じて、マイクロ波照射下にて行うことができる。場合によっては、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等の酸等の反応促進剤を添加することもできる。
【０１８４】
上述の化合物（２）が化合物（２ａｆ）で表される場合は合成経路Ｔに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｔ］
【０１８５】
【化２９】
2020040104.tif 000052
【０１８６】
式中、Ｒ３６は上述の合成経路Ｏで記載した定義と同じであり、Ｒ４０は上述の合成経路Ｓで記載した定義と同じであり、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｇ、Ｌ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１８７】
工程Ｔ−１
一般式（２ａｆ）で表される化合物は、一般式（２ａｇ）で表される化合物の水酸基を、Ｒ４０−ＯＨ、またはＲ４０−Ｒ３６を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｂ−１と同様の方法にて行なうことができ、前述のＳＮ２反応、光延反応のいずれによっても行うことができる。
【０１８８】
ここで、上述の化合物（１）が化合物（１ａ）（１ｂ）で表される場合は合成経路Ｕに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｕ］
【０１８９】
【化３０】
2020040104.tif 000053
【０１９０】
式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｍ’は上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じであり、Ｒ３５は上述の合成経路Ｑで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０１９１】
工程Ｕ−１
一般式（２２）で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物を臭素化することにより製造することができる。
反応条件として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸等の溶媒中、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムブロミドペルブロミド等の臭素化剤を加えて、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０１９２】
工程Ｕ−２
一般式（２４）で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物に一般式（２３）で表される化合物を作用させることにより製造することができる。
反応は、エタノール、２−プロパノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エチルメチルケトン、もしくはアセトン等の溶媒中、室温〜加熱還流下に行うことができる。場合によっては、反応促進剤として、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などの酸や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えることもできる。
【０１９３】
工程Ｕ−３
一般式（２５）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物を塩化スルホニル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｒ−４と同様の方法にて行なうことができる。
【０１９４】
工程Ｕ−４
一般式（２６）で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物に対し、Ｒ３５−ＮＨ２で表されるアミンもしくはその塩酸塩を作用させることにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｒ−７と同様の方法にて行なうことができる。
【０１９５】
工程Ｕ−５
一般式（１ａ）で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物のエステルを、Ｒ１９-Ｍ’を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０１９６】
工程Ｕ−６
一般式（１ｂ）で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物のエステルを、クリンコビッチ反応条件に付すことにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−３と同様の方法にて行なうことができる。
【０１９７】
上述の化合物（１）が化合物（１ｃ）で表される場合は合成経路Ｖに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｖ］
【０１９８】
【化３１】
2020040104.tif 000054
【０１９９】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｌ、Ｘ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２００】
工程Ｖ−１
一般式（１ｃ）で表される化合物は、一般式（２７）で表される化合物のパラメトキシベンジル基を除去することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等の溶媒中、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等の酸を添加し、−７８℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行うことができる。必要に応じて、アニソール、ペンタメチルベンゼン、ジメチルスルフィド等を添加することもできる。
【０２０１】
上述の化合物（１）が化合物（１ｅ）で表される場合は合成経路Ｗに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｗ］
【０２０２】
【化３２】
2020040104.tif 000055
【０２０３】
式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ、Ｌ、Ｘ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２０４】
工程Ｗ−１
一般式（２８）で表される化合物は、一般式（１ｄ）で表される化合物のシアノ基をアルデヒドへと還元することにより製造することができる。
反応条件としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム等のヒドリド還元剤を用い、−７８℃〜室温、必要に応じて加熱還流にて行うことができる。
【０２０５】
工程Ｗ−２
一般式（１ｅ）で表される化合物は、一般式（２８）で表される化合物のアルデヒドをヒドロキシメチルへと還元することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｈ−２と同様の方法にて行なうことができる。
【０２０６】
上述の化合物（１）が化合物（１ｇ）（１ｈ）（１ｉ）で表される場合は合成経路Ｘに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｘ］
【０２０７】
【化３３】
2020040104.tif 000056
【０２０８】
式中、        
Ｒ４２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表し、；
Ｒ１８は上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｇ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｌ、Ｘ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２０９】
工程Ｘ−１
一般式（１ｇ）で表される化合物は、一般式（１ｆ）で表される化合物のエステル部位を加水分解することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｈ−３と同様の方法にて行なうことができる。
【０２１０】
工程Ｘ−２
一般式（１ｈ）で表される化合物は、一般式（１ｇ）で表される化合物のカルボン酸をＲ１０−ＮＨ−Ｒ１１を用いてアミド化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｈ−４に示すアンモニア源の他に、Ｒ１０−ＮＨ−Ｒ１１で表される第一級アミン、第二級アミン、もしくはそれらの塩、例えばジメチルアミンを含有するテトラヒドロフラン溶液等を用い、工程Ｈ−４と同様の方法にて行なうことができる。
【０２１１】
工程Ｘ−３
一般式（１ｉ）で表される化合物は、一般式（１ｆ）で表される化合物のエステル部位を還元することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｈ−２と同様の方法にて行なうことができる。
【０２１２】
上述の化合物（１）が化合物（１ｋ）で表される場合は合成経路Ｙに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｙ］
【０２１３】
【化３４】
2020040104.tif 000057
【０２１４】
式中、
Ｒ４３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキレン基、置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ５シクロアルキレン基を表し、；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｍ’は上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じであり、Ｒ１８はそれぞれ独立に選択でき、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、Ｌ、Ｘ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２１５】
工程Ｙ−１
一般式（１ｋ）で表される化合物は、一般式（１ｊ）で表される化合物の二つのエステルを、Ｒ１９−Ｍ’を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０２１６】
上述の化合物（１）又は（２）が、化合物（１ｌ）又は（２ａｈ）で表される場合は合成経路Ｚに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路Ｚ］
【０２１７】
【化３５】
2020040104.tif 000058
【０２１８】
式中、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｇ、Ｘ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２１９】
工程Ｚ−１
一般式（１ｌ）で表される化合物は、一般式（１ｍ）で表される化合物をＮ−メチル化することにより製造することができる。
反応条件としては、ヨウ化メチルを用い、工程Ｂ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０２２０】
工程Ｚ−２
一般式（２ａｈ）で表される化合物は、一般式（２ａｉ）で表される化合物をＮ−メチル化することにより製造することができる。
反応条件としては、ヨウ化メチルを用い、工程Ｂ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０２２１】
ここで、本製造方法に記載されるヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルパラトルエンスルホナート、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート等のアルキル化剤は、容易に入手可能な試薬を除き、文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。例えば、次の一般式（３３）で表される化合物は、合成経路ＡＡに従って製造することができる。
［合成経路ＡＡ］
【０２２２】
【化３６】
2020040104.tif 000059
【０２２３】
（式中、
Ｒ４４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基を表し、；
Ｒ１９、Ｍ’は上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じである。）
【０２２４】
工程ＡＡ−１
一般式（３０）で表される化合物は、一般式（２９）で表される化合物の水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル化することにより製造することができる。
反応条件としては、一般的なシリル化反応の条件を適用できるが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、イミダゾール、ピリジン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）を用い、０℃〜加熱還流にて行うことができる。場合によっては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド、臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、硝酸銀等の反応促進剤を添加することもできる。
【０２２５】
工程ＡＡ−２
一般式（３１）で表される化合物は、一般式（３０）で表される化合物のケトンを、Ｒ１９-Ｍ’を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０２２６】
工程ＡＡ−３
一般式（３２）で表される化合物は、一般式（３１）で表される化合物のｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することにより製造することができる。
反応条件としては、水、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール等、もしくはこれらの混合溶媒中、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、フッ化セシウム、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（ＴＡＳＦ）、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等の酸を添加し、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０２２７】
工程ＡＡ−４
一般式（３３）で表される化合物は、一般式（３２）で表される化合物の水酸基を、Ｒ４４−ＳＯ２Ｃｌを用いてスルホニル化することにより製造することができる。
反応条件としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等の溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加え、Ｒ４４−ＳＯ２Ｃｌで表される塩化アルキルスルホニル、無水アルキルスルホン酸等のスルホニル化剤、例えば、塩化パラトルエンスルホニルを添加し、−７８℃〜加熱還流にて行うことができる。
【０２２８】
上述の化合物（１２）が化合物（１２ｅ）で表される場合は合成経路ＡＢに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＢ］
【０２２９】
【化３７】
2020040104.tif 000060
【０２３０】
式中、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｍ’は上述の合成経路Ｄで記載した定義と同じであり、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｒ４３は上述の合成経路Ｙで記載した定義と同じであり、Ｒ４、Ｑ１、Ｑ２、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２３１】
工程ＡＢ−１
一般式（１２ｅ）で表される化合物は、一般式（１２ｆ）で表される化合物のエステルを、Ｒ１９-Ｍ’を用いてアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｄ−１と同様の方法にて行なうことができる。
【０２３２】
上述の化合物（１）が化合物（１ｎ）で表される場合は合成経路ＡＣに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＣ］
【０２３３】
【化３８】
2020040104.tif 000061
【０２３４】
式中、
Ｒ４５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を表し、；
Ｍは上述の合成経路Ａで記載した定義と同じであり、Ｒ１４、Ｚは上述の合成経路Ｂで記載した定義と同じであり、Ｌ、Ｘ、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｇ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２３５】
工程ＡＣ−１
一般式（１ｎ）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（３４）で表される化合物をカップリング反応に付すことで製造することができる。
反応条件としては、工程Ａ−２と同様の方法にて行なうことができる。
【０２３６】
上述の化合物（２）が化合物（２ａｋ）で表される場合は合成経路ＡＤに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＤ］
【０２３７】
【化３９】
2020040104.tif 000062
【０２３８】
式中、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｗ８は上述の合成経路Ｊで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２３９】
工程ＡＤ−１
一般式（２ａｋ）で表される化合物は、一般式（２ａｊ）で表される化合物のｔ−ブチルジメチルシリル基を除去することにより製造することができる。
反応条件としては、工程ＡＡ−３と同様の方法にて行なうことができる。
【０２４０】
ここで、本製造方法に記載されるヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩化アルキル、アルキルパラトルエンスルホナート、アルキルメタンスルホナート、アルキルトリフルオロメタンスルホナート等のアルキル化剤は、容易に入手可能な試薬を除き、文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。例えば、次の一般式（３５）で表される化合物は、合成経路ＡＥに従って製造することができる。
［合成経路ＡＥ］
【０２４１】
【化４０】
2020040104.tif 000063
【０２４２】
式中、
Ｗ１１は、それぞれ独立して結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、を表し、；
Ｗ１２及びＷ１３はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基から選択され、Ｗ１２及びＷ１３は互いに結合して環を形成してもよい。但し、環内に存在する２つのＷ１１は、同時に結合を選択しない。
【０２４３】
工程ＡＥ−１
一般式（３５）で表される化合物は、一般式（３６）で表される化合物の水酸基を、塩化パラトルエンスルホニルを用いてスルホニル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程ＡＡ−４と同様の方法にて行なうことができる。
【０２４４】
上述の化合物（５ｇ）が化合物（５ｉ）で表される場合は合成経路ＡＦに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＦ］
【０２４５】
【化４１】
2020040104.tif 000064
【０２４６】
式中、
Ｒ４６は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、を表し、；
Ｒ２１は上述の合成経路Ｅで記載した定義と同じであり、Ｒ２、Ｘ、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２４７】
工程ＡＦ−１
一般式（５ｉ）で表される化合物は、一般式（５ｊ）で表される化合物のエステルをメチルエステル化することにより製造することができる。
反応条件としては、無溶媒、もしくはメタノール、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、水等の溶媒中、アンモニア・メタノール溶液を添加し、０℃〜加熱還流にて行うことができる。なお、メタノールを溶媒として用いた場合は、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等の酸を添加し、−７８℃〜加熱還流にて行うこともできる。
【０２４８】
ここで、上述の化合物（２）が化合物（２ａｌ）で表される場合は合成経路ＡＧに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＧ］
【０２４９】
【化４２】
2020040104.tif 000065
【０２５０】
式中、
Ｗ１４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基、を表し、；
Ｚは上述の合成経路Ｂで記載した定義と同じであり、Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２５１】
工程ＡＧ−１
合成経路ＡＧで、一般式（２ａｌ）で表される化合物は、一般式（３６）で表される化合物を分子内でアルキル化することにより製造することができる。
反応条件としては、工程Ｍ−２と同様の方法にて行なうことができる。
【０２５２】
上述の化合物（２）が化合物（２ａｍ）で表される場合は、合成経路ＡＨに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＨ］
【０２５３】
【化４３】
2020040104.tif 000066
【０２５４】
（式中、
Ｒ４７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、を表し、；
Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。）
【０２５５】
工程ＡＨ−１
一般式（２ａｍ）で表される化合物は、一般式（２ａｎ）で表される化合物にエピクロロヒドリンを作用させることにより製造することができる。
反応条件としては、エピクロロヒドリンを用い、工程Ｍ−２と同様の方法にて行なうことができる。
【０２５６】
上述の化合物（２）が化合物（２ａｏ）で表される場合は合成経路ＡＩに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＩ］
【０２５７】
【化４４】
2020040104.tif 000067
【０２５８】
式中、
Ｒ４８は、それぞれ独立して、Ｈ、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、を表し、Ｒ４８同士は互いに結合して環を形成してもよく、；
Ｒ４９、Ｒ５０は、それぞれ独立して、Ｈ、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、を表し、Ｒ４９及びＲ５０は互いに結合して環を形成してもよく、；
Ｗ７は上述の合成経路Ｈで記載した定義と同じであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、は上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２５９】
工程ＡＩ−１
一般式（２ａｏ）で表される化合物は、一般式（２ａｐ）で表される化合物に対し、Ｒ４９Ｃ（Ｏ）Ｒ５０を用いて、ヒドロキシアルキル化することにより製造することができる。
反応条件として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ヘキサン等の溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の塩基を加え、Ｒ４９Ｃ（Ｏ）Ｒ５０で表されるアルデヒドやケトン、例えばアセトンやシクロブタノン、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン、３−オキセタノン、重アセトン等を用い、−７８℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行なうことができる。
【０２６０】
上述の化合物（２）が化合物（２ａｑ）で表される場合は合成経路ＡＪに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＪ］
【０２６１】
【化４５】
2020040104.tif 000068
【０２６２】
式中、
Ｘ’は、それぞれ独立にＮ又はＣＨを表し、；
Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、Ｌは上述の一般式（１）で記載した定義と同じである。
【０２６３】
工程ＡＪ−１
一般式（２ａｑ）で表される化合物は、一般式（２ａｒ）で表される化合物に対し、ニトロ基をアミノ基へと還元することにより製造することができる。
反応条件として、一般的なニトロ基の還元条件を用いる事ができる。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ヘキサン、もしくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、鉄粉、亜鉛粉末、塩化スズ（ＩＩ）、金属スズ、金属インジウム、金属サマリウム、ラネーニッケル、ギ酸、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ニッケル、水素化ホウ素コバルト、水素化リチウムアルミニウム、亜ジチオン酸ナトリウム、硫化ナトリウム、硫化水素ナトリウム、ヒドラジン等を用い、０℃〜室温、場合によっては加熱還流にて行なうことができる。場合によっては、塩化アンモニウム、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸などの酸や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を加えても良い。もしくは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸、酢酸エチル、水、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、もしくはこれらの混合溶媒等の溶媒中、水素雰囲気下、パラジウムカーボン、ロジウムカーボン、白金カーボン、酸化白金などの触媒を添加して還元することも出来る。
【０２６４】
本実施形態の化合物が化合物（１−ｓａｌｔ）で表される場合は合成経路ＡＫに示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することができる。
［合成経路ＡＫ］
【０２６５】
【化４６】
2020040104.tif 000069
【０２６６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ４、Ｌ、ＧおよびＸは一般式（１）で記載した定義と同じである。また，Ｈ−Ｙは塩化水素，臭化水素，硫酸，硝酸，リン酸，ギ酸，酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸を示し，ｎは１／３から３を示す．
【０２６７】
工程ＡＫ−１
一般式（１−ｓａｌｔ）で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物を対応する塩とすることで製造することができる。
反応条件としては、一般的な塩化の手法を用いることができるが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、水、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、エチルメチルケトン、アセトン、トルエン、ベンゼン等の溶媒中もしくは無溶媒で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸，ギ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸と一般式（１）を混合し，０℃〜加熱還流下に行うことができる．また，塩酸や臭化水素酸の代わりに，塩化水素ガスや臭化水素ガス，または塩化水素や臭化水素を含有する酢酸エチル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２−プロパノール，ジエチルエーテル，酢酸等の溶液を用いることができる．
【０２６８】
上記に示した合成経路は、本実施形態の化合物を製造するための方法の例示であり、本実施形態の化合物は、上記に示した方法もしくはそれに準じた方法、またはその他文献記載の方法もしくはそれらに準じた方法に従って製造することができる。これらの製造方法は、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
【０２６９】
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、定法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年に記載の方法を挙げることができる。
【０２７０】
本実施形態の化合物を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。また、単離・精製せず、粗生成物のまま次の反応に用いる場合もある。
【０２７１】
本実施形態でいう「抗ウイルス作用」とは、ウイルスの増殖を抑えることを意味する。本実施形態でいう「抗ピコルナウイルス作用」とは、ピコルナウイルス科に属するウイルスの増殖を抑えることを意味する。
【０２７２】
ピコルナウイルス科に属するウイルスは、一本鎖ＲＮＡウイルスであり、宿主細胞の蛋白質合成機能を利用してウイルス蛋白質を合成する。
【０２７３】
ピコルナウイルス科に属するウイルスは、更に、エンテロウイルス属、ヘパトウイルス属、パレコウイルス属、コブウイルス属、カルジオウイルス属、アフトウイルス属、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、コサウイルス属、ディシピウイルス属、エルボウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テッショウウイルス属、トゥレモウイルス属等に分類される。
【０２７４】
エンテロウイルス属に含まれるウイルスとして、エンテロウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス等が挙げられる。
【０２７５】
へパトウイルス属に含まれるウイルスとして、Ａ型肝炎ウイルスが挙げられる。
【０２７６】
本実施形態の化合物は、特に、エンテロウイルス属に含まれるウイルスに対して強い抗ウイルス作用を示す。
【０２７７】
本実施形態の化合物は、特に、エンテロウイルス、コクサッキーウイルス、またはライノウイルスに対して強い抗ウイルス作用を示す。
【０２７８】
本実施形態の化合物は、例えば、ピコルナウイルスの増殖を強力に抑制する。その結果、本実施形態の化合物は、ピコルナウイルス感染、特に、エンテロウイルス、コクサッキーウイルス、ライノウイルス等のウイルス感染症の治療薬またはその予防薬として有用である。より好ましくは、ライノウイルス感染症の治療薬または予防薬として有用である。
【０２７９】
また、本実施形態の化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、呼吸器ウイルスの感染によって引き起こされる喘息またはＣＯＰＤの増悪に対する予防または治療剤として使用できる。
【０２８０】
本実施形態の化合物を有効成分として含有する医薬は、用法に応じ種々の剤形とすることができる。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができる。
【０２８１】
これらの医薬は、その剤形に応じて公知の手法により、有効成分としての本実施形態の化合物と、薬学的に許容される添加物とを含む医薬組成物として構成することができる。当該医薬組成物に含有される添加物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等を挙げることができる。当該医薬組成物は、本実施形態の化合物と添加物との適宜混合、または化合物を添加物で希釈・溶解することにより調剤することができる。
【０２８２】
本実施形態に係る医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等）により、投与することができる。
【実施例】
【０２８３】
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。【０２８４】
各参考例、各実施例、各表中で用いている記号のうち、１Ｈ−ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴分光法により測定したスペクトルを意味する。ＣＤＣｌ３はクロロホルム−ｄ、ＤＭＳＯ−ｄ６はジメチルスルホキシド−ｄ６を意味する。ＭＳ（ＥＳＩ＋）およびＭＳ（ＥＳＩ−）はエレクトロスプレーイオン化法、ＭＳ（ＦＩ＋）は電界イオン化法、ＭＳ（ＦＤ＋）は電界脱離イオン化法、ＭＳ（ＥＩ＋）は電子イオン化法、ＭＳ（ＣＩ＋）は化学イオン化法により測定した質量分析スペクトルデータを意味する。室温とは、１〜３０℃を意味する。【０２８５】
＜参考例１−１＞【０２８６】
【化４７】
2020040104.tif 000070
【０２８７】
アルゴン雰囲気下、ベンジルメルカプタン(2.41 mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解後、氷冷下、55%水素化ナトリウム(943 mg)を加え、0℃にて10分間攪拌後、昇温し、室温にて10分間攪拌した(反応液１)。続いて、4-ブロモ-2-フルオロ-1-トリフルオロメチルベンゼン(5.00 g)をN,N-ジメチルホルムアミド(53 mL)に溶解し、氷冷した(反応液２)。氷冷下、反応液１を反応液２にゆっくり滴下し、同温度にて30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (100 mL)及び水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ヘキサン：ジクロロメタン＝2:1の混合液(30 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 98 : 2 〜 90 : 10)で精製することで、表題化合物(6.11 g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4.16 (2H, s), 7.25-7.34 (5H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.46-7.51 (2H, m). MS (ESI-): 345 [M-H]-.【０２８８】
＜参考例１−２〜１−５＞
対応する一般式（１９）の化合物を用いて、参考例１−１と同様な方法、工程Ｒ−１に示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法、またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例１−２〜１−５を得た。【０２８９】
【表２３】
2020040104.tif 000071
【０２９０】
＜参考例２＞【０２９１】
【化４８】
2020040104.tif 000072
【０２９２】
参考例１−１で得られた化合物 (6.11 g)を酢酸(43.5 mL)及び水(14.5 mL)に懸濁後、氷冷下、N-クロロスクシンイミド(7.05 g)を加えた。室温にて２時間攪拌した後、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ヘキサン：ジクロロメタン＝1:1の混合液(30 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 98 : 2 〜 80 : 20)で精製することで、表題化合物(4.96 g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98-8.03 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz). 【０２９３】
＜参考例３＞【０２９４】
【化４９】
2020040104.tif 000073
【０２９５】
参考例１−５で得られた化合物 (213 mg)を酢酸(4.6 mL)及び水(1.8 mL)に懸濁後、氷冷下、N-クロロスクシンイミド(245 mg, 1.84 mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した後、50℃で1時間攪拌した。室温にて、水(10 mL)を加えた後、静置した。減圧下溶媒を留去した後、水(8 mL)に溶解し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(水：アセトニトリル=８０：２０)で精製することで、表題化合物 (138.4 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS (ESI-): 304 [M-H]-.【０２９６】
＜参考例４−１＞【０２９７】
【化５０】
2020040104.tif 000074
【０２９８】
クロロ硫酸(13.0 mL)に1-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン (2.0 mL)を溶解し、室温で2.5時間攪拌した。室温にて、反応液を氷(100 g)にゆっくり注ぎ、容器を水(20 mL)で洗浄した。水(20 mL)を加え、ジクロロメタン(100 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(75 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去することで、表題化合物 (2.91 g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39-7.43 (1H, m), 7.88-7.93 (1H, m), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz). 【０２９９】
＜参考例４−２〜４−３＞
対応する一般式（１７）の化合物を用いて、参考例４−１と同様な方法、工程Ｒ−４に示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法、またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例４−２〜４−３を得た。【０３００】
【表２４】
2020040104.tif 000075
【０３０１】
＜参考例５−１＞【０３０２】
【化５１】
2020040104.tif 000076
【０３０３】
亜硫酸ナトリウム(1.42 g)、炭酸水素ナトリウム(948 mg)を水(17.0 mL)に溶解し、70℃にて加熱攪拌した。5-ブロモ-2-メトキシベンゼンスルホニルクロリド(2.00 g)の1,4-ジオキサン(17.0 mL)溶液を10分間掛けて滴下し、70℃にて2.5時間攪拌した。減圧下溶媒等を留去した後、残渣を水(15 mL)に溶解して、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(水：アセトニトリル＝ 100 : 0 〜 80 : 20)で精製し、表題化合物 (1.89 g)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.72 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 2.4 Hz). MS (ESI-): 249 [M-H]-.【０３０４】
＜参考例５−２〜５−４＞
対応する一般式（１５）の化合物を用いて、参考例５−１と同様な方法、工程Ｒ−６に示す方法、もしくはそれに準じた方法、その他文献記載の方法、またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例５−２〜５−４を得た。【０３０５】
【表２５】
2020040104.tif 000077
【０３０６】
＜参考例６−１＞【０３０７】
【化５２】
2020040104.tif 000078
【０３０８】
4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-オール塩酸塩(100 mg)をテトラヒドロフラン (2.3 mL)に懸濁し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.705 mL)、参考例２で得られた化合物(152 mg)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸 (1.41 mL)及び水(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 84 : 16 〜 0 : 100)で精製することで、表題化合物 (108 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.16 (1H, s), 1.67-1.75 (6H, m), 1.84-1.93 (6H, m), 4.60 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI-): 426 [M-H]-.【０３０９】
＜参考例６−２〜６−４３＞
対応するアミン誘導体と、対応する一般式（１５）の化合物を用いて、参考例６−１と同様な方法、工程Ｒ−７に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例６−２〜６−４３を得た。【０３１０】
【表２６】
2020040104.tif 000079
【０３１１】
【表２７】
2020040104.tif 000080
【０３１２】
【表２８】
2020040104.tif 000081
【０３１３】
【表２９】
2020040104.tif 000082
【０３１４】
【表３０】
2020040104.tif 000083
【０３１５】
【表３１】
2020040104.tif 000084
【０３１６】
【表３２】
2020040104.tif 000085
【０３１７】
＜参考例７＞【０３１８】
【化５３】
2020040104.tif 000086
【０３１９】
アルゴン雰囲気下、参考例３で得られた化合物(123 mg)をジクロロメタン (2.0 mL)に溶解し、塩化オキザリル (0.103 mL)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.020 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した。再度、塩化オキザリル (0.0515 mL)を加え、15分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。トルエン(2 mL)を加えた後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を精製することなく、次工程に使用した。
トランス-4-アミノシクロヘキサノール(69.2 mg)をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.136 mL)を加えた後、先に得られた残渣のジクロロメタン(2.0 mL)溶液をゆっくり滴下した。5分間攪拌した後、水(20 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(4 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 92 : 8 〜 0 : 100)で精製することで、表題化合物(65.6 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.39 (4H, m), 1.41 (1H, d, J = 4.2 Hz), 1.84-1.98 (4H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 4.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI-): 401 [M-H]-.【０３２０】
＜参考例８−１＞【０３２１】
【化５４】
2020040104.tif 000087
【０３２２】
アルゴン雰囲気下、参考例５−１で得られた化合物 (1.00 g)をN,N-ジメチルホルムアミド (12.2 mL)に懸濁し、ブロモ酢酸メチル(0.675 mL)を加え、室温にて8.5時間攪拌した後、14.5時間静置した。再度、3時間攪拌した後、水(20 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(8 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 84 : 16 〜 0 : 100)で精製することで、表題化合物 (871 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3.70 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.38 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.7 Hz). MS (ESI+): 323 [M+H]+.【０３２３】
＜参考例８−２〜８−１６＞
対応する一般式（１１）又は（１１’）の化合物を用いて、参考例８−１と同様な方法、工程Ｏ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例８−２〜８−１６を得た。【０３２４】
【表３３】
2020040104.tif 000088
【０３２５】
【表３４】
2020040104.tif 000089
【０３２６】
＜参考例９−１＞【０３２７】
【化５５】
2020040104.tif 000090
【０３２８】
アルゴン雰囲気下、参考例８−２で得られた化合物(286 mg)をテトラヒドロフラン(5.1 mL)に溶解し、0℃に冷却後、1.08 mol/Lリチウムジイソプロピルアミド-テトラヒドロフラン-ヘキサン溶液(1.12 mL)を加え、30分間攪拌した後、アセトン(0.112 mL)を加え、同温度にて1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(6 mL)及び水(6 mL)を加えた後、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(3 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 95 : 5 〜 60 : 40)で精製することで、表題化合物 (220 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (6H, s), 3.42 (1H, s), 3.58 (2H, s), 4.08 (3H, d, J = 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 10.4, 2.3 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.3, 1.5 Hz). MS (ESI+): 341 [M+H]+.【０３２９】
＜参考例９−２〜９−１５＞
対応する一般式（２ａｐ）の化合物を用いて、参考例９−１と同様な方法、工程ＡＩ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例９−２〜９−１５を得た。【０３３０】
【表３５】
2020040104.tif 000091
【０３３１】
【表３６】
2020040104.tif 000092
【０３３２】
【表３７】
2020040104.tif 000093
【０３３３】
＜参考例１０＞【０３３４】
【化５６】
2020040104.tif 000094
【０３３５】
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル(1.07 g) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (5.4 mL) 溶液に、０℃にて硫化水素ナトリウム・ｎ水和物 (純度65%, 461 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて17時間攪拌した。反応液に、０℃にて1 ｍｏｌ／Ｌ 塩酸を添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、表題化合物 (467 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.13 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (EI+): 213 [M]+.【０３３６】
＜参考例１１−１＞【０３３７】
【化５７】
2020040104.tif 000095
【０３３８】
参考例１０で得られた化合物(467mg) および１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール(0.335 mL) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (44 mL) 溶液に、０℃にて炭酸カリウム (602 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて６時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物 (557 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (6H, s), 1.94 (1H, s), 3.19 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI+): 268 [M-OH]+.【０３３９】
＜参考例１１−２〜１１−１８＞
対応する一般式（１３）の化合物を用いて、参考例１１−１と同様な方法、工程Ｑ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例１１−２〜１１−１８を得た。【０３４０】
【表３８】
2020040104.tif 000096
【０３４１】
【表３９】
2020040104.tif 000097
【０３４２】
【表４０】
2020040104.tif 000098
【０３４３】
＜参考例１２−１〜１２−１２＞
対応する一般式（１４）の化合物を用いて、参考例１０と同様な方法、工程Ｑ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させて合成した対応する一般式（１３）を粗生成物のまま用いて、参考例１１−１と同様な方法、工程Ｑ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例１２−１〜１２−１２を得た。【０３４４】
【表４１】
2020040104.tif 000099
【０３４５】
【表４２】
2020040104.tif 000100
【０３４６】
＜参考例１３−１＞【０３４７】
【化５８】
2020040104.tif 000101
【０３４８】
アルゴン雰囲気下、参考例１１−１６で得られた化合物(178 mg)をジクロロメタン(3.4 mL)に溶解し、3-クロロ過安息香酸(423 mg)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)及び水(5 mL)を加えた後、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(6 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 84 : 16 〜 0 : 100)で精製することで、表題化合物 (183.3 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)：δ 2.64 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.58-3.62 (2H, m), 3.98 (3H, s), 3.99-4.04 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.7 Hz). MS (ESI+): 295 [M+H]+.【０３４９】
＜参考例１３−２〜１３−３４＞
対応する一般式（１２）の化合物を用いて、参考例１３−１と同様な方法、工程Ｏ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例１３−２〜１３−３４を得た。【０３５０】
【表４３】
2020040104.tif 000102
【０３５１】
【表４４】
2020040104.tif 000103
【０３５２】
【表４５】
2020040104.tif 000104
【０３５３】
【表４６】
2020040104.tif 000105
【０３５４】
【表４７】
2020040104.tif 000106
【０３５５】
【表４８】
2020040104.tif 000107
【０３５６】
＜参考例１４−１＞【０３５７】
【化５９】
2020040104.tif 000108
【０３５８】
参考例１２−１０で得られた化合物(590 mg) のメタノール (9 mL) 溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム (68.6 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物 (539 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.90 (1H, d, J = 6.7 Hz), 2.06-2.14 (2H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.33-3.41 (1H, m), 4.25-4.34 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.6 Hz). MS (EI+): 326 [M]+.【０３５９】
＜参考例１４−２＞
対応する一般式（１２ｂ）の化合物を用いて、参考例１４−１と同様な方法、工程Ｐ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例１４−２を得た。【０３６０】
【表４９】
2020040104.tif 000109
【０３６１】
＜参考例１５−１＞【０３６２】
【化６０】
2020040104.tif 000110
【０３６３】
参考例１４−１で得られた化合物 (285 mg), 4-ニトロ安息香酸(174 mg), トリフェニルホスフィン (275 mg) のテトラヒドロフラン (4.4 mL) 溶液に、０℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.175 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて0.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、得られた残渣をメタノール (8.7 mL) に溶解させた。反応液に、室温にて炭酸カリウム (361 mg) を添加し、室温にて1時間攪拌した。０℃にて反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 3 : 1) で精製し、表題化合物 (250 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89 (1H, d, J = 4.9 Hz), 2.40-2.46 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 3.91-3.96 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz). MS (EI+): 326 [M]+.【０３６４】
＜参考例１５−２＞
対応する一般式（１２ｃ）の化合物を用いて、参考例１５−１と同様な方法、工程Ｐ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例１５−２を得た。【０３６５】
【表５０】
2020040104.tif 000111
【０３６６】
＜参考例１６−１＞【０３６７】
【化６１】
2020040104.tif 000112
【０３６８】
参考例１２−１０で得られた化合物(543 mg) のテトラヒドロフラン (9.0 mL) 溶液に、-78 ℃にて臭化メチルマグネシウム (0.95 ｍｏｌ/Ｌジエチルエーテル溶液, 2.1 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下同温度にて1時間、０℃にて1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=4:1) で精製し、表題化合物 (220 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, s), 1.91 (1H, s), 2.24 (2H, t, J = 10.7 Hz), 2.68-2.73 (2H, m), 3.40-3.48 (1H, m), 7.36-7.38 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz). MS (EI+): 340 [M]+.【０３６９】
＜参考例１６−２＞
対応する一般式（１２ｂ）の化合物を用いて、参考例１６−１と同様な方法、工程Ｐ−３に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例１６−２を得た。【０３７０】
【表５１】
2020040104.tif 000113
【０３７１】
＜参考例１７＞【０３７２】
【化６２】
2020040104.tif 000114
【０３７３】
参考例８−６で得られた化合物(111 mg) のテトラヒドロフラン (4.2 mL) 溶液に、０℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 0.545 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下０℃にて5分間攪拌した。反応液に、０℃にて1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン(0.0580 mL) を添加し、さらに０℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 3 : 1) で精製し、表題化合物 (53.6 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (3H, s), 1.60 (3H, s), 2.38 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.33-3.36 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.93-4.98 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz). 【０３７４】
＜参考例１８−１＞【０３７５】
【化６３】
2020040104.tif 000115
【０３７６】
アルゴン雰囲気下、参考例８−１で得られた化合物(500 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(7.7 mL)に溶解し、ヨードメタン(0.482 ml)、炭酸カリウム(855 mg)を加え、60℃で6.5時間攪拌後、室温にて16時間40分間静置した。室温にて反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)及び水(10 mL)に注いだ後、酢酸エチル(20 mL)及び水(10 mL)で容器を洗浄した。酢酸エチル(20 mL)を追加し、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(6 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 88 : 12 〜 0 : 100)で精製することで、 表題化合物 (535.1 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.64 (6H, s), 3.72 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 351 [M+H]+【０３７７】
＜参考例１８−２〜１８−３＞
対応する一般式（２ｗ）の化合物を用いて、参考例１８−１と同様な方法、工程Ｌ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例１８−２〜１８−３を得た。【０３７８】
【表５２】
2020040104.tif 000116
【０３７９】
＜参考例１９＞【０３８０】
【化６４】
2020040104.tif 000117
【０３８１】
アルゴン雰囲気下、参考例１３−３４で得られた化合物(100 mg)をテトラヒドロフラン(3.4 mL)に溶解し、氷冷下、1.13 mol/Lリチウムジイソピロピルアミド-テトラヒドロフラン溶液(0.362 ml)を滴下し、20分間攪拌した。ヨードメタン(0.0319 ml)を加え、同温度で10分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)及び水(5 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(3 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 92 : 8 〜 34 : 66)で精製し、表題化合物 (83.0 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.37 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz). MS (ESI+): 307 [M+H]+.【０３８２】
＜参考例２０−１＞【０３８３】
【化６５】
2020040104.tif 000118
【０３８４】
参考例１３−１６で得られた化合物(215 mg) および１，２−ジブロモエタン(0.0593 mL) のN,N-ジメチルホルムアミド (11 mL) 溶液に、０℃にて炭酸カリウム(238 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて2.5時間、60 ℃にて9.5時間攪拌した。０℃にて、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、表題化合物 (206 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.86 (2H, q, J = 4.5 Hz), 2.11 (2H, q, J = 4.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz).   【０３８５】
＜参考例２０−２＞
対応する一般式（２ｗ）の化合物を用いて、参考例２０−１と同様な方法、工程Ｌ−４に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例２０−２を得た。【０３８６】
【表５３】
2020040104.tif 000119
【０３８７】
＜参考例２１−１＞【０３８８】
【化６６】
2020040104.tif 000120
【０３８９】
5-イソプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン (600 mg) のエタノール (4.2 mL) 溶液に、室温にてブロモアセトン (0.352  mL) を添加し、アルゴン雰囲気下8時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1) で精製し、表題化合物 (659 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.42 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.35 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.23-3.30 (1H, m), 7.40-7.41 (1H, m). MS (EI+): 181 [M]+.【０３９０】
＜参考例２１−２〜２１−１４＞
対応する一般式（８）の化合物を用いて、参考例２１−１と同様な方法、工程Ｆ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例２１−２〜２１−１４を得た。【０３９１】
【表５４】
2020040104.tif 000121
【０３９２】
＜参考例２２−１＞【０３９３】
【化６７】
2020040104.tif 000122
【０３９４】
参考例２１−５で得られた化合物(116 mg) のテトラヒドロフラン (5.5 mL) 溶液に、氷冷下にてメチルマグネシウムクロリド(3.0 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 0.552 mL) を滴下し、アルゴン雰囲気下室温にて8時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (57.7 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65 (6H, s), 2.15 (1H, s), 2.33 (3H, s), 7.08 (1H, s), 7.22 (1H, s). MS (ESI+): 197 [M+H]+.【０３９５】
＜参考例２２−２＞
対応する一般式（５ｂ）の化合物を用いて、参考例２２−１と同様な方法、工程Ｄ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例２２−２を得た。【０３９６】
【表５５】
2020040104.tif 000123
【０３９７】
＜参考例２３＞【０３９８】
【化６８】
2020040104.tif 000124
【０３９９】
参考例２２−１で得られた化合物(18.0 mg) およびヨウ化メチル (0.00860 mL) のN,N-ジメチルホルムアミド (0.4 mL) 溶液に、氷冷下にて60%水素化ナトリウム (4.4 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 4) で精製し、表題化合物(16.7 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.58 (6H, s), 2.33 (3H, s), 3.18 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.17 (1H, s).   【０４００】
＜参考例２４＞【０４０１】
【化６９】
2020040104.tif 000125
【０４０２】
参考例２１−５で得られた化合物(500 mg) のテトラヒドロフラン (12 mL) 溶液に、氷冷下にてオルトチタン酸テトライソプロピル (0.418 mL)を滴下し、アルゴン雰囲気下同温度にて30分間、室温にて10分間攪拌した。室温にて反応液に、エチルマグネシウムブロミド (1.0 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 7.14 mL) を1時間かけて滴下し、アルゴン雰囲気下室温にて3日間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) で精製し、表題化合物 (61.0 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05 (2H, dd, J = 7.6, 5.8 Hz), 1.30 (2H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz), 2.33 (3H, t, J = 1.8 Hz), 2.87 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.23 (1H, s).  【０４０３】
＜参考例２５＞【０４０４】
【化７０】
2020040104.tif 000126
【０４０５】
マグネシウム (ワイヤー, 77.5 mg) のテトラヒドロフラン (3.4 mL) 懸濁液に、氷冷下にて１,４−ジブロモブタン (0.197 mL) を滴下し、アルゴン雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応液に、氷冷下にて参考例２１−５で得られた化合物(100 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下、0℃にて40分間、室温にて10分間攪拌した。0℃にて反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (98.3 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.80-2.05 (9H, m), 2.33 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.26 (1H, s). MS (ESI+): 223 [M+H]+.【０４０６】
＜参考例２６−１＞【０４０７】
【化７１】
2020040104.tif 000127
【０４０８】
参考例２３で得られた化合物(63.9 mg) のアセトニトリル (1.5 mL) 溶液に、氷冷下にてN-ヨードスクシンイミド (68.4 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて30分攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物(83.8 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60 (6H, s), 2.33 (3H, s), 3.19 (3H, s), 7.09 (1H, s). MS (ESI+): 337 [M+H]+.【０４０９】
＜参考例２６−２〜２６−２１＞
対応する一般式（５）の化合物を用いて、参考例２６−１と同様な方法、工程Ｃ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例２６−２〜２６−２１を得た。【０４１０】
【表５６】
2020040104.tif 000128
【０４１１】
【表５７】
2020040104.tif 000129
【０４１２】
＜参考例２７−１＞【０４１３】
【化７２】
2020040104.tif 000130
【０４１４】
アルゴン雰囲気下、参考例２６−１８で得られた化合物(300 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(3.1 mL)に溶解し、ヨードメタン(0.0867 ml)を加え、氷冷下、55%水素化ナトリウム(48.6 mg)を加え、同温度で40分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)および水(10 mL)を加え、35分間攪拌後、生じた生成物をろ取し、水で洗浄後、減圧下70℃で乾燥することで、表題化合物(309.8 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.67 (6H, s), 2.36 (3H, s), 3.28 (3H, s). MS (ESI+): 338 [M+H]+.【０４１５】
＜参考例２７−２〜２７−３＞
対応する一般式（４ｂ）の化合物を用いて、参考例２７−１と同様な方法、工程Ｂ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例２７−２〜２７−３を得た。【０４１６】
【表５８】
2020040104.tif 000131
【０４１７】
＜参考例２８＞【０４１８】
【化７３】
2020040104.tif 000132
【０４１９】
参考例２６−１５で得られた化合物(35.4 mg), トリフェニルホスフィン (25.9 mg), メタノール (0.0132 mL) のテトラヒドロフラン (0.4 mL) 溶液に、氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.0194 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物(21.4 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 3.69 (3H, s), 7.46 (1H, s). MS (EI+): 444 [M]+.【０４２０】
＜参考例２９＞【０４２１】
【化７４】
2020040104.tif 000133
【０４２２】
参考例２６−１７で得られた化合物(61.0 mg) の塩化メチレン (0.9 mL) 溶液に、氷冷下にて(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド(0.0297 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて2時間攪拌した。反応液に、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、表題化合物 (44.2 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (3H, s), 1.83 (3H, s), 2.34 (3H, s), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI+): 325 [M+H]+.【０４２３】
＜参考例３０＞【０４２４】
【化７５】
2020040104.tif 000134
【０４２５】
参考例２９で得られた化合物(56.7 mg) の1,4-ジオキサン (0.1 mL) 溶液に、室温にて3-オキセタノール(64.8 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下80℃にて1時間、110℃にて1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル= 1 : 1) で精製し、表題化合物 (17.1 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (6H, s), 2.33 (3H, s), 4.59-4.69 (5H, m), 7.08 (1H, s). MS (ESI+): 379 [M+H]+.【０４２６】
＜参考例３１−１＞【０４２７】
【化７６】
2020040104.tif 000135
【０４２８】
４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェノール (51.5 mg) およびヨウ化エチル(0.0197 mL) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (0.6 mL) 溶液に、０℃にて炭酸カリウム(42.4 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて4時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物 (38.2 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.4 Hz). 【０４２９】
＜参考例３１−２＞
対応する一般式（２ａｇ）の化合物を用いて、参考例３１−１と同様な方法、工程Ｔ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例３１−２を得た。【０４３０】
【表５９】
2020040104.tif 000136
【０４３１】
＜参考例３２＞【０４３２】
【化７７】
2020040104.tif 000137
【０４３３】
３−ヒドロキシシクロブタン−１−オン(220 mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2.6 mL) 溶液に、０℃にてイミダゾール(261 mg) 及びｔ-ブチルジメチルクロロシラン (463 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて１８時間攪拌した。反応液に、メタノール (0.5 mL) を添加し室温にて30分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、表題化合物 (428 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 3.04-3.12 (2H, m), 3.20-3.28 (2H, m), 4.58-4.63 (1H, m). MS (ESI+): 201 [M+H]+.【０４３４】
＜参考例３３＞【０４３５】
【化７８】
2020040104.tif 000138
【０４３６】
参考例３２で得られた化合物(428 mg) のテトラヒドロフラン (11 mL) 溶液に、-78℃にてメチルマグネシウムクロリド (3 ｍｏｌ/Ｌテトラヒドロフラン溶液, 0.853 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下同温度にて40分攪拌した。メチルマグネシウムクロリド(3  ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 0.213 mL)を加え、徐々に-20℃に昇温し、同温度にて10分間撹拌した。-20℃にて、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣の塩化メチレン (10 mL) 溶液に、０℃にてパラトルエンスルホン酸一水和物 (81.0 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて２時間攪拌した。室温にて反応液に、パラトルエンスルホン酸一水和物(81.0 mg) を添加し同温度にて1６時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルム-メタノール(5:1)で抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール= 9:1) で精製し、表題化合物 (139 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, s), 1.71 (1H, d, J = 5.4 Hz), 1.74 (1H, s), 2.02-2.06 (2H, m), 2.48-2.55 (2H, m), 3.96-4.04 (1H, m). MS (FI+): 103 [M+H]+.【０４３７】
＜参考例３４＞【０４３８】
【化７９】
2020040104.tif 000139
【０４３９】
参考例３３で得られた化合物(139 mg) の塩化メチレン (3.4 mL) 溶液に、室温にてピリジン (0.215 mL) 及び塩化パラトルエンスルホニル (259 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下０℃にて1.5時間、室温にて21時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 1:1) で精製し、表題化合物 (283 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, s), 1.72 (1H, s), 2.23-2.28 (2H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 2.45 (3H, s), 4.47-4.54 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.9 Hz). MS (FI+): 257 [M+H]+.【０４４０】
＜参考例３５＞【０４４１】
【化８０】
2020040104.tif 000140
【０４４２】
５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルフィン酸(107 mg) の水 (0.22 mL) 懸濁液に、室温にてシクロペンテノン (35.0 mg) 及び1 ｍｏｌ/Ｌ 塩酸 (0.43 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて7時間攪拌した。反応液に水を10 mL添加し、生成物をろ取することで、表題化合物(129 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.27-2.70 (6H, m), 3.99 (3H, s), 4.25-4.33 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz). 【０４４３】
＜参考例３６＞【０４４４】
【化８１】
2020040104.tif 000141
【０４４５】
参考例２１−４で得られた化合物(345 mg) およびヨウ化メチル (0.286 mL) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に、0℃にて60%水素化ナトリウム (153 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて2時間攪拌した。0℃にて、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) で精製し、表題化合物(229 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.71 (6H, s), 2.36 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.44 (1H, s). MS (ESI+): 254 [M+H]+.【０４４６】
＜参考例３７−１＞【０４４７】
【化８２】
2020040104.tif 000142
【０４４８】
耐圧容器に参考例３６で得られた化合物(141 mg) を入れ、室温にてアンモニア (7.0 ｍｏｌ/Ｌ メタノール溶液, 1 mL) を添加後密閉し、70℃にて5.5時間、110 ℃で３時間加熱した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (55.5 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74 (6H, s), 2.36 (3H, d, J = 1.2 Hz), 5.36 (1H, br s), 6.03 (1H, br s), 7.45 (1H, d, J = 1.2 Hz). MS (ESI+): 225 [M+H]+.【０４４９】
＜参考例３７−２＞
対応する一般式（５ｇ）の化合物を用いて、参考例３７−１と同様な方法、工程Ｅ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、表５１の参考例３７−２を得た。【０４５０】
【表６０】
2020040104.tif 000143
【０４５１】
＜参考例３８−１＞【０４５２】
【化８３】
2020040104.tif 000144
【０４５３】
参考例３７−１で得られた化合物(55.5 mg) の塩化メチレン (2.5 mL) 溶液に、0℃にてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.210 mL) 及び無水トリフルオロ酢酸(0.0865 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下０℃にて１時間、室温にて1時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物 (39.8 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.89 (6H, s), 2.37 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.49 (1H, s). MS (ESI+): 207 [M+H]+.【０４５４】
＜参考例３８−２＞
対応する一般式（７）の化合物を用いて、参考例３８−１と同様な方法、工程Ｅ−３に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、表５２の参考例３８−２を得た。【０４５５】
【表６１】
2020040104.tif 000145
【０４５６】
＜参考例３９＞【０４５７】
【化８４】
2020040104.tif 000146
【０４５８】
参考例２１−４で得られた化合物(3.50 g) および１，２−ジブロモエタン (1.60 mL) のN,N-ジメチルホルムアミド (31 mL) 溶液に、０℃にて６０％水素化ナトリウム (1.49 g) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて4時間攪拌した。０℃にて１，２−ジブロモエタン (0.543 mL)および６０％水素化ナトリウム(４９６ mg)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。０℃にて反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物(645 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.78-1.81 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.35 (3H, d, J = 1.2 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.2 Hz). MS (ESI+): 252 [M+H]+.【０４５９】
＜参考例４０＞【０４６０】
【化８５】
2020040104.tif 000147
【０４６１】
参考例８−８で得られた化合物(132 mg) のテトラヒドロフラン（3 mL）と水（1 mL）の混合溶液に、室温にてN-メチルモルホリンN-オキシド (76.1 mg) および四酸化オスミウム(2.5% 2-メチル-2-プロパノール溶液, 0.0881 mL) を添加し、室温にて19時間攪拌した。反応液に、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10%硫酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (160 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 3.53 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.58-3.66 (2H, m), 3.71 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.73 (1H, s), 3.99 (3H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.6 Hz). MS (ESI+): 339 [M+H]+.【０４６２】
＜参考例４１＞【０４６３】
【化８６】
2020040104.tif 000148
【０４６４】
参考例１７で得られた化合物(53.6 mg) の塩化メチレン (1.6 mL) 溶液に、０℃にて3-クロロ過安息香酸 (純度70%, 43.7 mg) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１) で精製し、表題化合物 (45.9 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.80-1.89 (1H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 3.42-3.59 (2H, m), 3.98 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.6 Hz). MS (FI+): 348 [M]+.【０４６５】
＜参考例４２＞【０４６６】
【化８７】
2020040104.tif 000149
【０４６７】
参考例４１で得られた化合物(45.9 mg) のテトラヒドロフラン (1.3 mL) 溶液に、０℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド (1.0 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 0.157 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下０℃にて40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (39.0 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (1H, s), 1.14-1.19 (4H, m), 1.26 (3H, s), 1.36-1.41 (1H, m), 1.74-1.79 (1H, m), 2.98-3.03 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.94 (1H, d, J
= 9.0 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.6 Hz). MS (FI+): 348 [M]+.【０４６８】
＜参考例４３−１＞【０４６９】
【化８８】
2020040104.tif 000150
【０４７０】
参考例６−１７で得られた化合物(50.0 mg)を2 mol/Lジメチルアミン-テトラヒドロフラン溶液(1.4 mL)に溶解し、マイクロウェーブ照射下、150℃で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(2 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 84 : 16 〜 0 : 100)で精製することで、表題化合物 (48.3 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 1.45-1.70 (8H, m), 2.77 (6H, s), 3.14-3.26 (1H, m), 3.79-3.88 (1H, m), 6.03 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 377 [M+H]+.【０４７１】
＜参考例４３−２〜４３−３＞
対応する一般式（１５）を用いて、参考例６−１と同様な方法、工程Ｒ−７に記した方法またはそれらに準じた方法で得られる対応する一般式（２０）の化合物に対して、参考例４３−１と同様な方法、工程Ｓ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例４３−２〜４３−３を得た。【０４７２】
【表６２】
2020040104.tif 000151
【０４７３】
＜参考例４４＞【０４７４】
【化８９】
2020040104.tif 000152
【０４７５】
参考例１３−３３で得られた化合物(603 mg)を2 mol/L塩化水素-エタノール溶液(4.2 mL)に溶解し、室温にて5時間攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)と水(10 mL)を混合した液に注ぎ、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(4 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 84 : 16 〜 0 : 100)で精製し、表題化合物 (422.7 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.30 (1H, m), 1.49-1.68 (8H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 3.30 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.93-4.02 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 363 [M+H]+.【０４７６】
＜参考例４５−１＞【０４７７】
【化９０】
2020040104.tif 000153
【０４７８】
シス−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロヘキサンメタノール(500 mg)をジクロロメタン (6.8 mL)に溶解し、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(0.428 mL)、塩化パラトルエンスルホニル(409 mg)を加え、室温にて3時間攪拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルエチレンジアミン(0.0308 mL)を加え、4時間攪拌した後、 15時間静置した。再度、2.5時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルエチレンジアミン(0.0308 mL)、ジイソプロピルエチルアミン(0.285 mL)、塩化パラトルエンスルホニル(175 mg)を加え、4.5時間攪拌した。反応液に水(5 mL)を加え、1時間攪拌した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)、水(10 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(6 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 95 : 5 〜 60 : 40)で精製することで、表題化合物(806 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.00 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.32-1.46 (6H, m), 1.56-1.72 (3H, m), 2.45 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.89-3.94 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz). MS (ESI+): 399 [M+H]+.【０４７９】
＜参考例４５−２〜４５−４＞
対応する一般式（３６）の化合物を用いて、参考例４５−１と同様な方法、工程ＡＥ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例４５−２〜４５−４を得た。【０４８０】
【表６３】
2020040104.tif 000154
【０４８１】
＜参考例４６＞【０４８２】
【化９１】
2020040104.tif 000155
【０４８３】
耐圧容器に参考例３６で得られた化合物(141 mg) を入れ、室温にてアンモニア (7.0 ｍｏｌ/Ｌ メタノール溶液, 1 mL) を添加後密閉し、７０℃で5.5時間、110 ℃で３時間加熱した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (72.9 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.46 (1H, s). MS (FI+): 239 [M]+.【０４８４】
＜参考例４７＞【０４８５】
【化９２】
2020040104.tif 000156
【０４８６】
アルゴン雰囲気下、参考例８−７で得られた化合物(221 mg)をテトラヒドロフラン(6.7 mL)に溶解後、-78℃ に冷却し、1 mol/Lカリウムヘキサメチルジシラジド-テトラヒドロフラン溶液(1.01 mL)を滴下し、1時間攪拌した。0℃にした後、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)及び水(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(6 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 88 : 12 〜 0 : 100)で精製することで、表題化合物 (178 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.98-1.04 (2H, m), 1.29-1.35 (2H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.99 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.7 Hz). MS (ESI+): 291 [M+H]+.【０４８７】
＜参考例４８−１＞【０４８８】
【化９３】
2020040104.tif 000157
【０４８９】
参考例１−４で得られた化合物(1.15 g) のテトラヒドロフラン (18 mL) 溶液に、０℃にて臭化メチルマグネシウム (0.98 ｍｏｌ/Ｌ ジエチルエーテル溶液, 10.8 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 4 : 1) で精製し、表題化合物 (601 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34 (6H, s), 2.01 (1H, s), 3.11 (2H, s), 7.06 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 1.2 Hz). 【０４９０】
＜参考例４８−２〜４８−４＞
対応する一般式（１２ｆ）の化合物を用いて、参考例４８−１と同様な方法、工程ＡＢ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例４８−２〜４８−４を得た。【０４９１】
【表６４】
2020040104.tif 000158
【０４９２】
＜参考例４９−１＞【０４９３】
【化９４】
2020040104.tif 000159
【０４９４】
参考例８−３で得られた化合物(81.3 mg) のテトラヒドロフラン (2.5 mL) 溶液に、-78 ℃にてリチウムジイソプロピルアミド (1.1 ｍｏｌ/Ｌ ヘキサン-テトラヒドロフラン溶液, 0.635 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下-78 ℃にて5分間攪拌した。反応液に、-78 ℃にてエピクロロヒドリン(0.0350 mL) を添加し、2時間かけて室温にまで昇温後、さらに室温にて26時間攪拌した。０℃にて反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 1 : 2) で精製し、表題化合物 (69.0 mg) を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31 (3H, s), 2.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.39-2.44 (2H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.28-4.37 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (FI+): 334 [M]+.【０４９５】
＜参考例４９−２＞
対応する一般式（２ａｎ）の化合物を用いて、参考例４９−１と同様な方法、工程ＡＨ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例４９−２を得た。【０４９６】
【表６５】
2020040104.tif 000160
【０４９７】
＜参考例５０−１＞【０４９８】
【化９５】
2020040104.tif 000161
【０４９９】
アルゴン雰囲気下、参考例６−３で得られた化合物(500 mg) ビス(ピナコラート)ジボロン(418 mg)、酢酸カリウム(404 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン付加物(112 mg)を1,4-ジオキサン(6.9 mL)に溶解し、脱気後、90℃で2.5時間攪拌した。室温にて酢酸エチル(10 mL)で希釈後、セライトを用いて不溶物をろ去し、酢酸エチル(30 mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジクロロメタン(8 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 25 : 75 〜 0 : 100)で精製することで、表題化合物 (535 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.30 (4H, m), 1.35 (12H, s), 1.78-1.93 (4H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.73 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz). 【０５００】
＜参考例５０−２〜５０−７＞
対応する一般式（２）の化合物を用いて、参考例５０−１と同様な方法、工程Ａ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例５０−２〜５０−７を得た。【０５０１】
【表６６】
2020040104.tif 000162
【０５０２】
＜実施例１−１＞【０５０３】
【化９６】
2020040104.tif 000163
【０５０４】
アルゴン雰囲気下、参考例２６−１８で得られた化合物(50.0 mg)、参考例５０−１で得られた化合物(76.4 mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物(12.6 mg)をジメチルスルホキシド(1.6 mL)に溶解後、2 mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.232 mL)を加え、脱気後、80℃で1時間攪拌した。室温にて飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)及び水(5 mL)を加えた後、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(2 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝ 98 : 2 〜 80 : 20)で精製し、表題化合物 (42.5 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz , DMSO-d6) δ: 0.98-1.10 (2H, m), 1.17-1.29 (2H, m), 1.55-1.62 (8H, m), 1.67-1.75 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.92-3.02 (1H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.47 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 481 [M+H]+.【０５０５】
＜実施例１−２〜１−５３＞
対応する一般式（３）と一般式（４）の化合物を用いて、実施例１−１と同様な方法、工程Ａ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例１−２〜１−５３を得た。【０５０６】
【表６７】
2020040104.tif 000164
【０５０７】
【表６８】
2020040104.tif 000165
【０５０８】
【表６９】
2020040104.tif 000166
【０５０９】
【表７０】
2020040104.tif 000167
【０５１０】
【表７１】
2020040104.tif 000168
【０５１１】
【表７２】
2020040104.tif 000169
【０５１２】
【表７３】
2020040104.tif 000170
【０５１３】
【表７４】
2020040104.tif 000171
【０５１４】
【表７５】
2020040104.tif 000172
【０５１５】
＜参考例５１−１〜５１−３＞
対応する一般式（４）の化合物と、対応する一般式（３）の化合物を用いて、実施例１−１と同様な方法、工程Ａ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例５１−１〜５１−３を得た。【０５１６】
【表７６】
2020040104.tif 000173
【０５１７】
＜実施例２−１＞【０５１８】
【化９７】
2020040104.tif 000174
【０５１９】
参考例６−３８で得られた化合物(79.6 mg), ヘキサメチルジスタンナン(107 mg), 及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25.2 mg) を１，４−ジオキサン (2 mL) に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、加熱還流下にて2時間攪拌した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣を１，４−ジオキサン (1 mL) に溶解させ、参考例２６−１８で得られた化合物(56.4 mg), テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25.2 mg) 及びヨウ化銅(I) (8.3 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、加熱還流下にて3.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝ 20 : 1) で精製し、表題化合物 (40.2 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.27-1.30 (1H, m), 1.58-1.67 (8H, m), 1.80 (6H, s), 2.56 (1H, s), 2.74 (3H, s), 3.29-3.36 (1H, m), 3.82-3.87 (1H, m), 4.14 (3H, s), 4.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, s), 8.70 (1H, s). MS (ESI+): 482 [M+H]+.【０５２０】
＜実施例２−２〜２−９８＞
対応する一般式（２）の化合物を用いて、参考例５０−１と同様な方法、工程Ａ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させて合成した対応する一般式（３）を粗生成物のまま用いて、実施例１−１もしくは実施例２−１と同様な方法、工程Ａ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例２−２〜２−９８を得た。【０５２１】
【表７７】
2020040104.tif 000175
【０５２２】
【表７８】
2020040104.tif 000176
【０５２３】
【表７９】
2020040104.tif 000177
【０５２４】
【表８０】
2020040104.tif 000178
【０５２５】
【表８１】
2020040104.tif 000179
【０５２６】
【表８２】
2020040104.tif 000180
【０５２７】
【表８３】
2020040104.tif 000181
【０５２８】
【表８４】
2020040104.tif 000182
【０５２９】
【表８５】
2020040104.tif 000183
【０５３０】
【表８６】
2020040104.tif 000184
【０５３１】
【表８７】
2020040104.tif 000185
【０５３２】
【表８８】
2020040104.tif 000186
【０５３３】
【表８９】
2020040104.tif 000187
【０５３４】
【表９０】
2020040104.tif 000188
【０５３５】
【表９１】
2020040104.tif 000189
【０５３６】
【表９２】
2020040104.tif 000190
【０５３７】
＜参考例５２−１〜５２−１４＞
対応する一般式（２）の化合物を用いて、参考例５０−１と同様な方法、工程Ａ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させて合成した対応する一般式（３）を粗生成物のまま用いて、実施例１−１もしくは実施例２−１と同様な方法、工程Ａ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例５２−１〜５２−１４を得た。【０５３８】
【表９３】
2020040104.tif 000191
【０５３９】
【表９４】
2020040104.tif 000192
【０５４０】
【表９５】
2020040104.tif 000193
【０５４１】
＜実施例３−１＞【０５４２】
【化９８】
2020040104.tif 000194
【０５４３】
アルゴン雰囲気下、参考例５２−１０で得られた化合物(32.7 mg)をテトラヒドロフラン(0.60 mL)に溶解し、0℃に冷却後、0.95 mol/Lメチルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液(0.316 mL)を滴下し、同温度にて1.5時間攪拌した後、室温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(5 mL)及び水(5 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(3 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝ 99 : 1 〜 90 : 10)で精製し、表題化合物 (12.5 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.92 (6H, s), 1.61 (6H, s), 1.63 (6H, s), 2.54 (3H, s), 4.07 (1H, s), 6.55 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14-8.15 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.94 (1H, br s). MS (ESI+): 545 [M+H]+.【０５４４】
＜実施例３−２〜３−３＞
対応する一般式（２ｂ）の化合物を用いて、実施例３−１と同様な方法、工程Ｈ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例３−２〜３−３を得た。【０５４５】
【表９６】
2020040104.tif 000195
【０５４６】
＜実施例４−１＞【０５４７】
【化９９】
2020040104.tif 000196
【０５４８】
アルゴン雰囲気下、実施例１−４１ (18.8 mg)をテトラヒドロフラン(0.400 mL)に溶解し、1.01 ｍｏｌ/Ｌ  水素化ジイソブチルアルミニウム-トルエン溶液(0.199 mL)を加え、室温にて5時間攪拌した後、14時間静置した。テトラヒドロフラン(0.400 mL)で希釈した後、室温にて水(5 mL)及び(+)-酒石酸カリウムナトリウム(100 mg)、酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。水(15 mL)及び酢酸エチル(15 mL)を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(3 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝ 99 : 1 〜 90 : 10)で精製することで、表題化合物 (14.3 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 (6H, s), 1.57 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.57 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.93 (3H, s), 4.94 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.47 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS (ESI+): 440 [M+H]+.【０５４９】
＜実施例４−２〜４−５＞
対応する一般式（２ｂ）の化合物を用いて、実施例４−１と同様な方法、工程Ｈ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例４−２〜４−５を得た。【０５５０】
【表９７】
2020040104.tif 000197
【０５５１】
＜参考例５３−１＞【０５５２】
【化１００】
2020040104.tif 000198
【０５５３】
実施例１−４１で得られた化合物(199 mg)をメタノール(2.1 mL)に懸濁し、2ｍｏｌ/Ｌ水酸化ナトリウム水溶液(0.640 mL)を加え、50℃にて2時間攪拌した。減圧下溶媒等を留去した後、水(2 mL)を加え、1ｍｏｌ/Ｌ塩酸(1.28 mL)を加え、水(6 mL)を加えた後、ろ取し、減圧下70℃で乾燥することで、表題化合物(180.9 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.50 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 13.21 (1H, s). MS (ESI+): 454 [M+H]+.【０５５４】
＜参考例５３−２〜５３−３＞
対応する一般式（２ｂ）の化合物を用いて、参考例５３−１と同様な方法、工程Ｈ−３に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例５３−２〜５３−３を得た。【０５５５】
【表９８】
2020040104.tif 000199
【０５５６】
＜実施例５＞
対応する一般式（２ｂ）の化合物を用いて、参考例５３−１と同様な方法、工程Ｈ−３に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例５を得た。【０５５７】
【表９９】
2020040104.tif 000200
【０５５８】
＜実施例６−１＞【０５５９】
【化１０１】
2020040104.tif 000201
【０５６０】
参考例５３−１で得られた化合物(50.0 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(1.1 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.0576 mL)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）(62.9 mg)、塩化アンモニウム(8.8 mg)を加え、室温にて7.5時間攪拌した後、15.5時間静置した。攪拌を再開後、水(10 mL)を加え、1時間攪拌した後、ろ取し、減圧下50℃で乾燥することで、表題化合物(42.9 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.48 (6H, s), 1.58 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 453 [M+H]+.【０５６１】
＜実施例６−２〜６−４＞
対応する一般式（２ｆ）の化合物を用いて、実施例６−１と同様な方法、工程Ｈ−４に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例６−２〜６−４を得た。【０５６２】
【表１００】
2020040104.tif 000202
【０５６３】
＜実施例７−１＞【０５６４】
【化１０２】
2020040104.tif 000203
【０５６５】
アルゴン雰囲気下、実施例６−１で得られた化合物(33.9 mg)をジクロロメタン(0.750 mL)に懸濁し、ピリジン(0.0302 mL)、無水トリフルオロ酢酸 (0.0315 mL)を加え、室温にて7時間30分間攪拌した後、15時間静置した。ジクロロメタン(0.750 mL)を加え、1時間30分間攪拌した。ピリジン(0.0302 mL)、無水トリフルオロ酢酸(0.0315 mL)を加え、室温にて5時間30分間攪拌した後、17時間静置した。再度3時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)及び水(10 mL)を加え、酢酸エチル(15 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒等を留去した後、ジクロロメタン(4 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝ 99 : 1 〜 90 : 10)で精製することで、表題化合物 (14.4 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.58 (6H, s), 1.70 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.47 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz). MS (ESI+): 435 [M+H]+.【０５６６】
＜実施例７−２＞
対応する一般式（２ｅ）の化合物を用いて、実施例７−１と同様な方法、工程Ｈ−５に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例７−２を得た。【０５６７】
【表１０１】
2020040104.tif 000204
【０５６８】
＜実施例８−１＞【０５６９】
【化１０３】
2020040104.tif 000205
【０５７０】
参考例５３−１で得られた化合物(26.0 mg) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.3 mL) に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.0146 mL), 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ） (23.2 mg, 0.0688 mmol) およびメチルアミン (2.0 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 0.0573 mL) を添加し、室温にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール = 20:1) で精製し、表題化合物 (15.6 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.60 (6H, s), 1.73 (6H, s), 2.50 (3H, s), 2.60 (1H, s), 2.91 (3H, d, J = 4.8 Hz), 3.94 (3H, s), 7.01 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.1 Hz). MS (ESI+): 467 [M+H]+.【０５７１】
＜実施例８−２〜８−４＞
対応する一般式（２ｆ）の化合物を用いて、実施例８−１と同様な方法、工程Ｈ−６に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例８−２〜８−４を得た。【０５７２】
【表１０２】
2020040104.tif 000206
【０５７３】
＜参考例５４−１＞【０５７４】
【化１０４】
2020040104.tif 000207
【０５７５】
実施例２−３６で得られた化合物(26.9 mg) の塩化メチレン (1 mL) 溶液に、０℃にてトリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を添加し、０℃にて１時間、室温にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルム−メタノール(10:1)で抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール = 9 : 1) で精製し、表題化合物 (12.9 mg)を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.77 (6H, s), 2.62 (3H, s), 3.80 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.20 (2H, dd, J = 9.2, 6.7 Hz), 4.49-4.57 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.2 Hz). MS (ESI+): 461 [M+H]+.【０５７６】
＜参考例５４−２〜５４−３＞
対応する一般式（２ｎ）の化合物を用いて、参考例５４−１と同様な方法、工程Ｉ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例５４−２〜５４−３を得た。【０５７７】
【表１０３】
2020040104.tif 000208
【０５７８】
＜実施例９−１＞【０５７９】
【化１０５】
2020040104.tif 000209
【０５８０】
参考例５４−１で得られた化合物(44.6 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.0329 mL)の塩化メチレン (1 mL) 溶液に、０℃にてメタンスルホニルクロリド(0.00750 mL) を添加し、室温にて1時間攪拌した。０℃にて、反応液に2 ｍｏｌ/Ｌ炭酸ナトリウム水溶液およびクロロホルム-メタノール (10:1) を添加し、5分間攪拌した。生じた不溶物をろ取することで、表題化合物 (28.8 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.61 (6H, s), 2.54 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.18-4.25 (4H, m), 4.62-4.69 (1H, m), 6.55 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI+): 539 [M+H]+.【０５８１】
＜実施例９−２〜９−３＞
対応する一般式（２ｍ）の化合物を用いて、実施例９−１と同様な方法、工程Ｉ−３に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例９−２〜９−３を得た。【０５８２】
【表１０４】
2020040104.tif 000210
【０５８３】
＜実施例１０−１＞【０５８４】
【化１０６】
2020040104.tif 000211
参考例５４−１で得られた化合物(37.4 ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.0329 mL)の塩化メチレン (0.8 mL) 溶液に、０℃にて無水酢酸(0.00920 mL) を添加し、室温にて1時間攪拌した。反応液に、2 ｍｏｌ/Ｌ炭酸ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルム-メタノール (10:1) で抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール = ２０：１) で精製し、表題化合物(30.5 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.75 (3H, s), 1.79 (3H, s), 1.93 (3H, s), 2.61 (3H, d, J = 1.2 Hz), 3.81 (1H, s), 4.08-4.13 (1H, m), 4.28-4.33 (1H, m), 4.40-4.47 (2H, m), 4.67-4.70 (1H, m), 8.01 (2H, s), 8.85 (1H, s). MS (ESI+): 503 [M+H]+.【０５８５】
＜実施例１０−２〜１０−３＞
対応する一般式（２ｍ）の化合物を用いて、実施例１０−１と同様な方法、工程Ｉ−４に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例１０−２〜１０−３を得た。【０５８６】
【表１０５】
2020040104.tif 000212
【０５８７】
＜実施例１１＞【０５８８】
【化１０７】
2020040104.tif 000213
【０５８９】
参考例５４−１で得られた化合物(20.0 mg) の塩化メチレン (0.8 mL) 溶液に、０℃にてイソシアナートトリメチルシラン(10.0 mg)を添加し、室温にて2.5時間攪拌した。反応液に、水 (1 mL) を添加し、生じた不溶物をろ取することで、表題化合物 (16.3 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62 (6H, s), 2.55 (3H, s), 4.04-4.05 (4H, m), 4.50-4.57 (1H, m), 6.08 (2H, s), 6.54 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.26 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI+): 504 [M+H]+.【０５９０】
＜実施例１２−１＞【０５９１】
【化１０８】
2020040104.tif 000214
【０５９２】
参考例５４−１で得られた化合物(25.2 mg) の塩化メチレン (0.27 mL) およびメタノール (0.27 mL) 溶液に、0℃にてホルマリン水溶液 (37%, 0.00670 mL) およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (17.4 mg) を添加し、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレンで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (15.3 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.87 (1H, s), 3.56-3.63 (4H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI+): 475 [M+H]+.【０５９３】
＜実施例１２−２＞
対応する一般式（２ｍ）の化合物を用いて、実施例１２−１と同様な方法、工程Ｉ−６に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例１２−２を得た。【０５９４】
【表１０６】
2020040104.tif 000215
【０５９５】
＜実施例１３＞【０５９６】
【化１０９】
2020040104.tif 000216
【０５９７】
実施例２−６８で得られた化合物(138 mg) のアセトン (4 mL) 溶液に、0℃にて3ｍｏｌ/Ｌ塩酸 (2 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて５時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルム-メタノール(10:1)で抽出した。有機層を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール= 20:1) で精製し、表題化合物 (126 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74 (6H, s), 2.12-2.23 (2H, m), 2.28-2.41 (4H, m), 2.45 (1H, s), 2.52 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 4.07 (3H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 464 [M+H]+.【０５９８】
＜参考例５５＞【０５９９】
【化１１０】
2020040104.tif 000217
【０６００】
参考例３５で得られた化合物(123 mg) のメタノール-テトラヒドロフラン (1:1, 4.2 mL) 溶液に、0℃にてテトラヒドロほう酸ナトリウム (15.9 mg, 0.420 mmol) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて30分間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびアセトンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (128 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.73-1.82 (1H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.16-2.23 (3H, m), 2.87-2.92 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 4.33 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 8.08-8.09 (1H, m). MS (ESI+): 335 [M+H]+.【０６０１】
＜実施例１４＞
対応する一般式（２ｒ）の化合物を用いて、参考例５５と同様な方法、工程Ｊ−２に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例１４をシス体とトランス体の混合物として得た。【０６０２】
【表１０７】
2020040104.tif 000218
【０６０３】
＜参考例５６＞【０６０４】
【化１１１】
2020040104.tif 000219
【０６０５】
参考例５５で得られた化合物(78.7 mg), 4-ニトロ安息香酸 (47.1 mg), トリフェニルホスフィン (92.5 mg) のテトラヒドロフラン (1.2 mL) 溶液に、０℃にてアゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.0694 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて3時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) で精製し、得られた残渣をメタノール (2.4 mL) に溶解させた。反応液に、室温にて炭酸カリウム (97.3 mg)を添加し、室温にて16時間攪拌した。反応液に、酢酸エチルを添加し、セライトを用いてろ過した。ろ液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (63.4 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (1H, s), 1.71-1.77 (1H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 3.97 (3H, s), 4.24-4.32 (1H, m), 4.54 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (CI+): 335 [M+H]+.【０６０６】
＜参考例５７＞【０６０７】
【化１１２】
2020040104.tif 000220
【０６０８】
参考例３５で得られた化合物(72.0 mg) のテトラヒドロフラン (2.2 mL) 溶液に、０℃にて臭化メチルマグネシウム (0.98 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 0.331 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下0℃にて20分、室温にて17時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (9.9 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, s), 1.61-1.69 (1H, m), 1.92-2.05 (3H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 3.27 (1H, s), 3.97 (3H, s), 4.17-4.25 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.4 Hz). 【０６０９】
＜実施例１５−１〜１５−２＞
対応する一般式（２ｒ）の化合物を用いて、参考例５７と同様な方法、工程Ｊ−４に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例１５−１〜１５−２を得た。【０６１０】
【表１０８】
2020040104.tif 000221
【０６１１】
＜実施例１６＞【０６１２】
【化１１３】
2020040104.tif 000222
【０６１３】
参考例５２−６で得られた化合物(44.1 mg) の塩化メチレン (0.8 mL) 溶液に、０℃にて、トリフルオロ酢酸 (0.4 mL) およびアニソール (0.0437 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて0.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール= 20:1) で精製し、表題化合物 (30.9 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (6H, s), 1.69 (6H, s), 2.48 (3H, s), 3.61 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 426 [M+H]+.【０６１４】
＜実施例１７＞【０６１５】
【化１１４】
2020040104.tif 000223
【０６１６】
参考例５２−５で得られた化合物(53.7 mg) の塩化メチレン (1.2 mL) 溶液に、氷冷下水素化ジイソブチルアルミニウム (1.0 ｍｏｌ/Ｌ ヘキサン溶液, 0.494 mL)  を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて2時間攪拌した。反応液に、氷冷下10%酒石酸水溶液を添加し攪拌後、クロロホルム：メタノール(１０：１)で抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) に通し、不純物を含んだまま次の工程に用いた。残渣の一部(7.3 mg)のメタノール (0.2 mL) および塩化メチレン (0.4 mL) 溶液に０℃にてテトラヒドロほう酸ナトリウム (0.63 mg)を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて7時間攪拌した。反応液に、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルム：メタノール(１０：１)で抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (3.2 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (6H, s), 1.75 (6H, s), 2.57 (3H, s), 2.77 (1H, s), 3.02-3.07 (1H, m), 3.52 (2H, s), 3.61 (1H, s), 5.01 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz). MS (ESI+): 440 [M+H]+.【０６１７】
＜実施例１８−１＞【０６１８】
【化１１５】
2020040104.tif 000224
【０６１９】
実施例１−２２で得られた化合物(44.7 mg) のテトラヒドロフラン (0.3 mL) およびエタノール (0.3 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 ｍｏｌ/Ｌ, 0.3 mL) を加え、アルゴン雰囲気下50 ℃で1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、０℃にて残渣に10%クエン酸水溶液を添加し、生じた固体をろ取し水で洗浄することで、表題化合物 (33.2 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.27-1.35 (4H, m), 1.51-1.61 (4H, m), 1.65 (6H, s), 2.42 (3H, s), 3.04 (1H, br), 3.58 (1H, br), 3.96 (3H, s), 4.31 (1H, br), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 509 [M+H]+.【０６２０】
＜実施例１８−２＞
対応する一般式（１ｆ）の化合物を用いて、実施例１８−１と同様な方法、工程Ｘ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例１８−２を得た。【０６２１】
【表１０９】
2020040104.tif 000225
【０６２２】
＜実施例１９＞【０６２３】
【化１１６】
2020040104.tif 000226
【０６２４】
実施例１８−１で得られた化合物(19.2 mg) をN,N-ジメチルホルムアミド (0.2 mL) に溶解させ、０℃にてN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.00950 mL), 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ） (17.2 mg) およびジメチルアミン (2.0ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 0.0283 mL) を添加し、室温にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝９：１) で精製し、表題化合物 (6.5 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.65 (9H, m), 1.73 (6H, s), 2.53 (3H, s), 2.83-3.02 (6H, m), 3.29 (1H, br), 3.82 (1H, br), 4.05 (3H, s), 4.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI+): 536 [M+H]+.【０６２５】
＜実施例２０−１＞【０６２６】
【化１１７】
2020040104.tif 000227
【０６２７】
実施例１−２２で得られた化合物(30.2 mg) を塩化メチレン (0.6 mL) に溶解させ、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム (1.0 ｍｏｌ/Ｌ ヘキサン溶液, 0.282 mL) を加え、アルゴン雰囲気下、同温度にて1時間攪拌した。反応液に水 (0.5 mL) を添加し、室温にて20分攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び無水硫酸ナトリウムを添加し、さらに室温にて30分攪拌した。反応液を、セライトを用いてろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール = 10:1) で精製し、表題化合物 (21.2 mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 1.47 (6H, s), 1.54-1.67 (8H, m), 2.31 (1H, t, J = 6.4 Hz), 2.52 (3H, s), 3.28 (1H, br), 3.79-3.83 (3H, m), 4.05 (3H, s), 4.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI+): 495 [M+H]+.【０６２８】
＜実施例２０−２＞
対応する一般式（１ｆ）の化合物を用いて、実施例２０−１と同様な方法、工程Ｘ−３に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例２０−２を得た。【０６２９】
【表１１０】
2020040104.tif 000228
【０６３０】
＜参考例５８＞【０６３１】
【化１１８】
2020040104.tif 000229
【０６３２】
１−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−オン(7.12 g) のエチルメチルケトン (60 mL) 溶液に、０℃にて５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル (5.07 g) を添加し、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間撹拌し、15時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、溶液のpHを10に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) で精製し、表題化合物 (965 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz). MS (ESI+): 318 [M+H]+.【０６３３】
＜参考例５９−１＞【０６３４】
【化１１９】
2020040104.tif 000230
【０６３５】
参考例５８で得られた化合物(965 mg) の塩化メチレン (15 mL) 溶液に、-10 ℃にてクロロ硫酸 (5 mL) を滴下し、アルゴン雰囲気下同温にて1時間攪拌した。反応液を氷水(30 mL) に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去することで得られた残渣(1.22 g)の一部(126 mg)の塩化メチレン溶液(1 mL)を、シス−3−（アミノメチル）シクロブタン−1−オール塩酸塩 (62.7 mg) および炭酸ナトリウム水溶液 (2.0ｍｏｌ/Ｌ, 1.0 mL) の混合物に対し、０℃にて滴下した。反応液を室温にて17時間攪拌した後、塩化メチレン層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (101 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.55 (2H, m), 1.77 (1H, d, J = 6.1 Hz), 1.91-1.95 (1H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.05 (3H, s), 4.10-4.16 (1H, m), 4.52 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.91 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.0 Hz). MS (ESI+): 481 [M+H]+.【０６３６】
＜参考例５９−２〜５９−１６＞
対応する一般式（２４）の化合物を用いて、参考例５９−１と同様な方法、工程Ｕ−３と工程Ｕ−４に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の参考例５９−２〜５９−１６を得た。【０６３７】
【表１１１】
2020040104.tif 000231
【０６３８】
【表１１２】
2020040104.tif 000232
【０６３９】
【表１１３】
2020040104.tif 000233
【０６４０】
＜実施例２１−１＞【０６４１】
【化１２０】
2020040104.tif 000234
【０６４２】
参考例５１−１で得られた化合物(43.0 mg) のテトラヒドロフラン (0.4 mL) 溶液に、０℃にて臭化メチルマグネシウム (0.98 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 0.53 mL) 溶液を添加し、０℃にて5時間攪拌した。０℃にて、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、クロロホルム：メタノール(10:1)混合溶媒で抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール = 9 : 1) で精製し、表題化合物 (16.6 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.31 (1H, d, J = 3.1 Hz), 1.51-1.62 (8H, m), 1.66 (6H, s), 2.14 (1H, s), 2.39 (3H, s), 3.29 (1H, br), 3.83 (1H, br), 4.05 (3H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, s). MS (ESI+): 480 [M+H]+.【０６４３】
＜実施例２１−２〜２１−２０＞
対応する一般式（２６）の化合物を用いて、実施例２１−１と同様な方法、工程Ｕ−５に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例２１−２〜２１−２０を得た。【０６４４】
【表１１４】
2020040104.tif 000235
【０６４５】
【表１１５】
2020040104.tif 000236
【０６４６】
【表１１６】
2020040104.tif 000237
【０６４７】
【表１１７】
2020040104.tif 000238
【０６４８】
＜実施例２２＞【０６４９】
【化１２１】
2020040104.tif 000239
【０６５０】
参考例５１−１で得られた化合物(232 mg) のテトラヒドロフラン (9.4 mL) 溶液に、０℃にてオルトチタン酸テトライソプロピル (0.209 mL) を滴下し、アルゴン雰囲気下０℃から室温に徐々に昇温し、20分攪拌した。反応液に、０℃にてエチルマグネシウムブロミド (1.0 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 2.82 mL) を2時間かけて滴下し、アルゴン雰囲気下０℃から室温に徐々に昇温し、16時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル : メタノール = 20 : 1) で精製し、表題化合物 (26.5 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.07 (2H, m), 1.30-1.33 (3H, m), 1.53-1.66 (8H, m), 2.39 (3H, s), 2.92 (1H, br), 3.29 (1H, br), 3.83 (1H, br), 4.05 (3H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 478 [M+H]+.【０６５１】
＜実施例２３＞【０６５２】
【化１２２】
2020040104.tif 000240
【０６５３】
参考例５９−１３で得られた化合物(116 mg) のテトラヒドロフラン (2.4 mL) 溶液に、０℃にて臭化メチルマグネシウム (0.95 ｍｏｌ/Ｌ テトラヒドロフラン溶液, 2.4 mL)を添加し、アルゴン雰囲気下室温にて9時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル: メタノール = 20 : 1) で精製し、表題化合物 (48.4 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (2H, dd, J = 6.9, 5.7 Hz), 0.88 (2H, dd, J = 6.9, 5.7 Hz), 1.23 (6H, s), 1.74 (6H, s), 2.51 (1H, s), 2.52 (3H, s), 2.70 (1H, s), 4.03 (3H, s), 5.42 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 481 [M+H]+.【０６５４】
＜参考例６０＞【０６５５】
【化１２３】
2020040104.tif 000241
【０６５６】
アルゴン雰囲気下、参考例６−１９で得られた化合物(80.0 mg)、炭酸カリウム(35.7 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)に懸濁し、ヨードメタン(0.0186 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。水(10 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタン(4 mL)に溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 84 : 16 〜 0 : 100)で精製することで、表題化合物 (80.3 mg)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.47 (3H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.66-1.75 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.77 (3H, s), 3.48-3.57 (1H, m), 3.75-3.84 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79-7.83 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz). MS (ESI+): 416 [M+H]+.【０６５７】
＜実施例２４＞
対応する一般式（１ｍ）の化合物を用いて、参考例６０と同様な方法、工程Ｚ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例２４を得た。【０６５８】
【表１１８】
2020040104.tif 000242
【０６５９】
＜実施例２５＞【０６６０】
【化１２４】
2020040104.tif 000243
【０６６１】
参考例２９で得られた化合物(41.2 mg) をジメチルスルホキシド(0.6 mL) に溶解させ、参考例５０−２で得られた化合物(57.5 mg)、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）アミノビフェニルパラジウムクロリド(10.7 mg) 及び炭酸ナトリウム水溶液(2.0 ｍｏｌ/Ｌ, 0.19 mL) を加え、アルゴン雰囲気下90 ℃にて1時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを添加し、セライト及び無水硫酸ナトリウムを用いてろ過し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝20 : 1)にて精製後、さらに逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール：水＝ 4 : 1) で精製し、表題化合物 (5.9 mg) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29 (1H, s), 1.56-1.66 (8H, m), 2.09 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.26-3.32 (1H, s), 3.83 (1H, s), 4.06 (3H, s), 4.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.26 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz). MS (ESI+): 462 [M+H]+.【０６６２】
＜実施例２６＞【０６６３】
【化１２５】
2020040104.tif 000244
【０６６４】
参考例５２−１３で得られた化合物(20.0 mg)をエタノール(0.2 mL)及び水(0.2 mL)に懸濁し、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.2 mL)及び還元鉄(11.1 mg)を加え、50℃にて10分間撹拌した。テトラヒドロフラン(0.2 mL)を加え、50℃にて1時間撹拌した後、室温にて17時間静置した。再度、50℃にて1時間撹拌した後、室温にてテトラヒドロフラン(2 mL)で希釈した。粉末ろ紙を用いて、不溶物をろ去し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ去した。減圧下溶媒を留去した後、ジクロロメタンに溶解して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝99 : 1 〜 90 : 10)で精製することで、表題化合物 (5.9 mg) を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)  δ: 1.56 (6H, s), 2.29 (3H, s), 4.07 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.44 (1H, s), 6.80 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz). MS (ESI+): 473 [M+H]+.【０６６５】
＜実施例２７−1＞【０６６６】
【化１２６】
2020040104.tif 000245
【０６６７】
実施例１−３８で得られた化合物 (100.0 mg)を酢酸エチル(1.5 mL)に懸濁し、1 mol/L塩化水素-酢酸エチル(0.30 mL)を加えた。室温で10分間撹拌後、ろ取し、酢酸エチル(1 mL)で洗浄した。得られた生成物を減圧下50℃で乾燥することで、表題化合物 (90.4 mg)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)  δ:  1.24 (6H, s), 1.59 (6H, s), 2.45 (3H, s), 3.57 (2H, s), 4.02 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz).【０６６８】
＜実施例２７−２〜２７−１０＞
対応する一般式（１）の化合物を用いて、実施例２７−１と同様な方法、工程ＡＫ−１に記した方法またはそれらに準じた方法で反応させ、以下の実施例２７−２〜２７−１０を得た。【０６６９】
【表１１９】
2020040104.tif 000246
【０６７０】
【表１２０】
2020040104.tif 000247
＜参考例６１＞【０６７１】
【化１２７】
2020040104.tif 000248
5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸エチル (2.62 g) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に、0℃にて臭化シクロプロピルマグネシウム (0.5 ｍｏｌ/Ｌ  テトラヒドロフラン溶液, 100 mL) を添加し、アルゴン雰囲気下0℃にて4.5時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。抽出層の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (1.24 g) を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.40-0.46 (2H, m), 0.50-0.67 (6H, m), 1.22-1.29 (2H, m), 2.80 (1H, s), 5.07 (1H, s), 5.78 (1H, s). MS (ESI+): 212 [M+H]+.【０６７２】
＜試験例１＞
ヒトライノウイルス感染増殖の阻害活性評価 (定量的リアルタイムPCR法)
被験化合物を必要量秤量し、10 mmol/Lとなるようdimethyl sulfoxide (DMSO)を用いて溶解した。次に,ウイルス感染用培地(2% ウシ胎児血清, 5% Tryptose phosphate broth、30  mmol/L MgCl2含む minimum essential medium (MEM)) で100 nmol/Lと1000 nmol/Lの濃度の被験化合物溶液を調製した。細胞培養培地 (10% ウシ胎児血清を含むMEM)を用いて、3万細胞/mLに懸濁したMRC-5 (ヒト胎児肺線維芽細胞: ATCC) を24ウェルセルカルチャープレートへ1ウェルあたり625 μL播種し、37℃、5%CO2条件下で培養した。72時間後、80%コンフルエントであることを確認して625 μLのりん酸緩衝生理食塩水（Ca, Mg 不含；PBS-）で1回洗浄し、直ちに用時調製した625 μLの被験化合物溶液を加えた。30分後、培地を除去して、HRV14 (ATCC)が多重感染度（multiplicity of infection; MOI）= 0.2 になるように調製した被験化合物溶液187.5 μLを添加して、35℃、5%CO2条件下で培養した。さらに2時間後、用時調製した625 μLの被験化合物溶液を加え、35℃、5%CO2条件下で培養した。48時間後、625 μLのPBS-で1回洗浄し、RNeasy（登録商標）plus kit（Qiagen社）を用いて、細胞の総RNAを製造者の説明書に従って抽出した。さらに、High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit（Thermo Fisher Scientific社）によってcDNAを合成した。最後に、HRV14と18s rRNAを7500 Fast Real-time PCR system（Life technologies社）を用いて定量的リアルタイムPCRによって測定した。測定は、95℃で20秒間の最初の変性、40サイクルの95℃で３秒間の変性と60℃で30秒間のアニーリング／伸長反応での条件で行った。プライマーは、配列番号１に示したHRV14フォワードプライマーと、配列番号２に示したHRV14リバースプライマーを使用し、プローブは配列番号３に示したプローブを用いた。
18s rRNAの測定は、Eukaryotic 18S rRNA Endogenous Control（Applied Biosystems社）を用いて行った。計算式１に従い、内部標準として、18sリボソーマルRNAを用いてHRV14感染量を標準化した。：
（計算式１）
HRV14感染量＝
ウイルス感染細胞のHRV14量 / ウイルス感染細胞の18s rRNA量
被験化合物の阻害活性は計算式２に従い阻害率 (%) を算出した。：
（計算式２）
阻害率(%)＝
[被験化合物を含まないウイルス感染細胞のHRV感染量 - 被験化合物を含んだウイルス感染細胞HRV感染量] / [被験化合物を含まないウイルス感染細胞のHRV感染量] ×  100【０６７３】
１００ ｎｍｏｌ/Ｌでの結果を実施例ごとに以下の表に示す。なお、表中、阻害率＞80％：+++、80％≧阻害率＞50％：++、50％≧阻害率：+として表記した。【０６７４】
【表１２１】
2020040104.tif 000249
【０６７５】
【表１２２】
2020040104.tif 000250
【０６７６】
【表１２３】
2020040104.tif 000251
【０６７７】
【表１２４】
2020040104.tif 000252
【０６７８】
【表１２５】
2020040104.tif 000253
【産業上の利用可能性】
【０６７９】
本発明の化合物は、ピコルナウイルス感染症、特にライノウイルス感染症の治療薬またはその予防薬として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０６８０】
＜配列表１＞
配列番号１は、ＨＲＶ１４のＲＮＡの相補的ＤＮＡ配列を認識するフォワードプライマーの配列である。
＜配列表２＞
配列番号２は、ＨＲＶ１４のＲＮＡの相補的ＤＮＡ配列を認識するリバースプライマーの配列である。
＜配列表３＞
配列番号３は、5’末端に蛍光色素FAM配列が付加されているプローブの配列である。
【配列表】
2020040104000001.app
【国際調査報告】
2020040104.tif 000266
2020040104.tif 000267
2020040104.tif 000268
2020040104.tif 000269