(57)【要約】  抗酸化剤として眼科用液剤に配合されるジブチルヒドロキシトルエンは、その揮発性、吸着性、及び分解性などから、眼科用液剤中で含量低下する。ジブチルヒドロキシトルエンと、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤とを配合することによって、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が抑制された眼科用液剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンと、（Ｂ）キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤、を含有する眼科用液剤。
【請求項２】
さらに（Ｃ）非イオン性界面活性剤を含有する請求項１に記載の眼科用液剤。
【請求項３】
（Ｃ）非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の界面活性剤である、請求項２に記載の眼科用液剤。
【請求項４】
（Ｂ）増粘剤の濃度が０．０３〜０．３ｗ／ｖ％である請求項１〜３のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
【請求項５】
（Ｂ）増粘剤の濃度が０．０５〜０．３ｗ／ｖ％である請求項４に記載の眼科用液剤。
【請求項６】
（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンの濃度が０．０００５〜０．００５ｗ／ｖ％である請求項１〜５のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
【請求項７】
（Ｂ）増粘剤がキサンタンガムである請求項１〜６のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
【請求項８】
回転数１０ｒｐｍで測定した場合の粘度が２〜１００ｍＰａ・ｓである請求項１〜７のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
【請求項９】
ｐＨが６〜８である請求項１〜８のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
【請求項１０】
前記眼科用液剤が、水性液剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
【請求項１１】
（Ａ）０．０００５〜０．００５ｗ／ｖ％のジブチルヒドロキシトルエンと、
（Ｂ）０．０５〜０．３ｗ／ｖ％のキサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤と、
（Ｃ）０．０１〜０．５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の非イオン性界面活性剤を含有し、
ｐＨが６〜８である、
眼科用液剤。
【請求項１２】
回転数１０ｒｐｍで測定した場合の粘度が２〜１００ｍＰａ・ｓである、請求項１１に記載の眼科用液剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の眼科用液剤が、
液剤を収容する容器本体部と、前記容器本体部に収容された液剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている容器に収容された眼科用液剤製品。
【請求項１４】
ジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤において、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤を配合することを特徴とする、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科用液剤中のジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）の含量低下が抑制された、増粘剤およびジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジブチルヒドロキシトルエンは、脂溶性の抗酸化剤の代表的な化合物として知られており、有効成分を安定化することを目的として点眼液等、眼科用水性液剤に配合されている（特許文献１：特開平０７−３０４６７０号）。【０００３】
一方で、キサンタンガムなどの多糖類は、水と混合することで粘性を亢進することができ、増粘剤として用いられている。キサンタンガムは、食品や化粧品において使用されており、安全性が確認されている。また、医薬品においても、増粘安定化剤として、キサンタンガムなどの天然高分子が組成物に配合されているが、これらの組成物では、主に有効成分を安定化させることを目的としている（特許文献２：特開２００８−１９５７１４号）。このような医薬組成物は、種々の製剤に剤型されるが、高い粘性を利用したゼリー剤や液剤に剤型される。キサンタンガムとジブチルヒドロキシトルエンとを配合した組成物としては、皮膚に適用するパーソナルケア組成物が知られている（特許文献３：US/2010/0150971）が、眼科用液剤への剤型は行われていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平０７−３０４６７０号公報
【特許文献２】特開２００８−１９５７１４号公報
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１０／０１５０９７１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下が抑制された眼科用液剤を開発することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らが、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制された眼科用液剤を得るために鋭意検討したところ、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される増粘剤を配合することで、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を達成できることを見出し、本発明に至った。【０００７】
そこで、本発明は、以下の発明に関する：
［１］  （Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンと、（Ｂ）キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤、を含有する眼科用液剤。
［２］  さらに（Ｃ）非イオン性界面活性剤を含有する項目１に記載の眼科用液剤。
［３］  （Ｃ）非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の界面活性剤である、項目２に記載の眼科用液剤。
［４］  （Ｂ）増粘剤の濃度が０．０３〜０．３ｗ／ｖ％である項目１〜３のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［５］  （Ｂ）増粘剤の濃度が０．０５〜０．３ｗ／ｖ％である項目４に記載の眼科用液剤。
［６］  （Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンの濃度が０．０００５〜０．００５ｗ／ｖ％である項目１〜５のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［７］  （Ｂ）増粘剤がキサンタンガムである項目１〜６のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［８］  回転数１０ｒｐｍで測定した場合の粘度が２〜１００ｍＰａ・ｓである項目１〜７のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［９］  ｐＨが６〜８である項目１〜８のいずれかに記載の眼科用液剤。
［１０］  前記眼科用液剤が、水性液剤である、項目１〜９のいずれか一項に記載の眼科用液剤。
［１１］  （Ａ）０．０００５〜０．００５ｗ／ｖ％のジブチルヒドロキシトルエンと、
（Ｂ）０．０５〜０．３ｗ／ｖ％のキサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤と、
（Ｃ）０．０１〜０．５ｗ／ｖ％のポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及びモノステアリン酸ポリエチレングリコールからなる群より選択される１種以上の非イオン性界面活性剤を含有し、
ｐＨが６〜８である、
眼科用液剤。
［１２］  回転数１０ｒｐｍで測定した場合の粘度が２〜１００ｍＰａ・ｓである、項目１１に記載の眼科用液剤。
［１３］  項目１〜１２のいずれか一項に記載の眼科用液剤が、
液剤を収容する容器本体部と、前記容器本体部に収容された液剤を注出する注出口を有する注出部と、前記注出口をふさぐ蓋部とを備え、
前記注出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されている容器に収容された眼科用液剤製品。
［１４］  ジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤において、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤を配合することを特徴とする、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下抑制方法。
【発明の効果】
【０００８】
ジブチルヒドロキシトルエンと、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される増粘剤を含有する眼科用液剤では、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンと、（Ｂ）キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤とを含有する眼科用液剤に関する。
【００１０】
本発明において、眼科用液剤とは、眼に投与される製剤であれば任意の製剤であってよく、一例として、点眼剤、洗眼剤などが挙げられる。眼科用液剤として剤型する観点から、製剤に含まれる成分が全て溶解していることが好ましく、また水性液剤であることが好ましい。眼科用液剤としては、液剤に含まれる成分の安定性を達成できる観点から許容可能な任意のｐＨで調製することができ、例えばｐＨ３〜９の範囲で調製することができる。また、眼への刺激性の観点から、上限はｐＨ８．５以下が好ましく、さらに好ましくはｐＨ８以下であり、一方、下限はｐＨ４以上が好ましく、さらに好ましくはｐＨ５以上であり、さらにより好ましくはｐＨ６以上とすることができる。眼科用液剤には、液剤のｐＨを上述の範囲にするために、緩衝剤を用いてもよい。
【００１１】
（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノールとも称される。ジブチルヒドロキシトルエンは、有効成分を安定化する化合物として、眼科用液剤に配合され、その含量は製剤に応じ任意に選択することができる。眼科用液剤として配合する観点では、０．００００１〜２．０ｗ／ｖ％の範囲で配合することができる。一方で、刺激性の観点から、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンの含有量は、０．０１ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以下である。抗酸化剤としての効力を十分に発揮する観点から、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンの含有量は、０．０００５ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００２５ｗ／ｖ％以上である。
【００１２】
（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）は、脂溶性の抗酸化剤として知られており、他の脂溶性の抗酸化剤、例えばトコフェロールやブチルヒドロキシアニソールなどに比べて抗酸化力が高いことが知られている。換言すれば、ジブチルヒドロキシトルエンは反応性が高く、製剤中で自然分解により、その含量が低下する。また、眼科用液剤を収容する容器として、抽出口（ノズル）を備えた容器が一般的に使用されるが、容器や抽出口の材料や形状によって、ジブチルヒドロキシトルエンの吸着や揮発が生じる。自然分解のみならず吸着や揮発も、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下の一因であると考えられている。ジブチルヒドロキシトルエンは、一般にガラスに対しては吸着性が低い一方で、プラスチック製容器では、吸着性が高いと考えられている。また、ノズルの材質は、ジブチルヒドロキシトルエンの揮発に関与すると考えられる。
【００１３】
ジブチルヒドロキシトルエンは液剤中で顕著に含量低下することが知られている。そこで、液剤を収容する容器内部の内壁面に、ポリブチレンテレフタレート等の特定のポリマーを使用することにより、ジブチルヒドロキシトルエンの容器への吸着を抑制して、製剤中のジブチルヒドロキシトルエン含量を安定に保持できることが開示されている（特開２０１４−１９６３４９号）。また、有機アミンまたはクエン酸塩を配合し、さらに前記の特定の容器を使用することによって、水性組成物中のジブチルヒドロキシトルエンの熱安定性を高めると共に、容器の内壁面に、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂を採用することで、容器への吸着を抑制し、含有量の経時的な低下を効果的に抑制できることが開示されている（特開２０１５−１８７１０２号）。
【００１４】
（Ｂ）増粘剤としては、キサンタンガム、ゼラチン、及びカラギーナンが挙げられる。これらの物質は、単独で、又は組み合わせて配合されてよい。増粘剤の濃度は、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制できる範囲で任意に選択することができる。眼科用液剤として配合する観点では、０．００５〜１．０ｗ／ｖ％の範囲で配合することができる。一方で、眼科用液剤の使用感の観点から、増粘剤は、０．６ｗ／ｖ％以下が好ましく、さらに好ましくは０．３％ｗ／ｖ％以下で用いられる。ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を抑制する効力を発揮する観点から、増粘剤は、０．０５ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上である。増粘剤の濃度の下限値は、使用する容器に応じて変更することができる。ＰＥノズルやＰＢＴノズルを備えたＰＥＴ容器を用いる場合、その下限値は、０．０５ｗ／ｖ％以上であることが好ましい。
【００１５】
（Ｂ）増粘剤を眼科用液剤に添加することで、液剤の粘度が増加する。液剤の粘度は、一例として第十七改正日本薬局方一般試験法 粘度測定法 第２法 回転粘度計法の２．１．３円すい-平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）により測定することができる。液剤の粘度は増粘剤の溶解条件によって変化しうるが、測定温度２０℃（±０．１℃）、使用ローター０．８°×Ｒ２４、回転数１０ｒｐｍの条件で測定した場合に、本発明の眼科用液剤の粘度は、通常２〜１００ｍＰａ・ｓである。眼科用液剤の使用感の観点又は配合する増粘剤の割合の観点から、粘度範囲の下限値は２ｍＰａ・ｓであり、好ましくは３ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１０ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは３３ｍＰａ・ｓとすることができる。粘度範囲の上限値は１００ｍＰａ・ｓであり、好ましくは８０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは６０ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは５０ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは４１ｍＰａ・ｓとすることができる。下限値と上限値を任意に選択して数値範囲を決定することができる。一例として、増粘剤としてキサンタンガムを０．３ｗ／ｖ％配合した場合、３０〜５０ｍＰａ・ｓ、特に３３〜４１ｍＰａ・ｓの粘度となりうる。所望の粘度が得られない場合には、本発明の増粘剤以外の増粘剤、粘稠化剤又は粘稠剤など、例えばコンドロイチン硫酸ナトリウムなどを追加することもできる。
【００１６】
本発明において、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）と（Ｂ）増粘剤との含量質量比は、ＢＨＴの含量低下を抑制できれば任意の比であってよく、当業者が任意に設定しうる。一例として、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）／（Ｂ）増粘剤として、０．００００１〜４００を用いることができ、ＢＨＴの含量低下を抑制する観点から、０．００１〜１０が好ましい。含量質量比の下限としては、ＢＨＴの含量低下を抑制する観点から１／６０がより好ましく、さらに好ましくは１／３０である。含量質量比の上限としては、ＢＨＴの含量低下を抑制する観点から、１が好ましく、さらに好ましくは１／１０である。
【００１７】
キサンタンガムは、グルコース、マンノース、グルクロン酸から主に構成される多糖類であり、デンプンを細菌（Xanthomonas campestrisなど）により発酵させることにより産生される。キサンタンガムは、製品により異なり、２００万〜５０００万Ｄａの分子量を有し、水に溶解すると、増粘性、乳化・懸濁安定性、擬塑性などの性質を付与する。キサンタンガムには、精製方法に応じて、無機塩基との塩であってもよく、カリウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩及び／又はカルシウム塩が含まれうる。キサンタンガムは、擬塑性を有することから、眼科用液剤に配合されると、点眼後の使用感の点で好ましい。
【００１８】
ゼラチンは、動物の骨、皮膚、靭帯、又は腱を酸又はアルカリで処理して得た粗コラーゲンを加熱抽出して精製することができ、増粘剤として使用される。
【００１９】
カラギーナンは、スギノリ科などの紅藻類から抽出して得られる多糖類をいい、Ｄ−ガラクトースと硫酸から主に構成される。カラギーナンは、紅藻類を、希アルカリの熱水又はアルコールで抽出することにより得られる。カラギーナンは、原料となる紅藻の種類に応じて、κ、ι、λカラギーナンと呼ばれている。本発明では、ゲル化せず増粘作用のみ有する特徴から、λカラギーナンを使用することが好ましい。
【００２０】
（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエンは、脂溶性であることから、水溶性が低い。ジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤を調製するにあたり、さらに（Ｃ）非イオン性界面活性剤を含めることが好ましい。（Ｃ）非イオン性界面活性剤は、眼科用液剤として配合する観点で、０．００１〜５ｗ／ｖ％の範囲で配合することができる。一方で、本発明ではジブチルヒドロキシトルエンの溶解補助剤として効果の観点から、（Ｃ）非イオン性界面活性剤の含有量の上限は、１ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．５ｗ／ｖ％以下であり、下限は、０．０１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以上である。
【００２１】
（Ｃ）非イオン性界面活性剤としては、ジブチルヒドロキシトルエンの含量低下を引き起こさない限りにおいて任意に選択することができ、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）などを使用することができる。
【００２２】
本発明の眼科用液剤は、（Ａ）ジブチルヒドロキシトルエン、（Ｂ）増粘剤、及び（Ｃ）非イオン性界面活性剤の他に、眼科用液剤に用いられる任意の成分を含んでもよい。眼科用液剤に用いられる任意の成分は、有効成分、水性基剤、緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、粘稠化剤、粘稠剤、清涼化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、キレート剤などが挙げられるが、これらのものに限定されることを意図するものではない。
【００２３】
本発明の眼科用液剤に用いられる有効成分としては、安定剤としてジブチルヒドロキシトルエンを用いることのできる任意の成分を配合することができる。配合できる有効成分の一例として、プラノプロフェン、アピゲニン、ミノキシジル、塩化カルプロニウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−Ｏ−マレイン酸−α−トコフェロールエステル又はその塩、スクラロース、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ピリドキシン、ビタミンＡなどが挙げられるが、これらのものに限定されることを意図するものではない。
【００２４】
本発明の眼科用液剤が収容される容器は、液剤を収容する容器本体部と、容器本体部に収容された液剤を注出する注出口を含む注出部と、注出部をふさぐ蓋部とから構成される。注出部は、貫通孔を備えて抽出口を形成し、貫通孔を通して容器内部の液剤が、容器外部へと注出される。抽出部は、ノズル形状をしており、容器を反転させても液剤は漏出しないが、反転状態で容器に対し圧力をかけることにより、貫通孔より液剤が流出し、液滴として落下する。蓋部は、抽出部の貫通孔を接触して覆うことができ、それにより液剤の漏出及び揮発を抑制するとともに、外部からの物質や菌の侵入を抑制することができる。注出部は、本体部と同一材料で一体に形成されてもよいが、通常は本体部とは異なる材料で形成されて、容器本体部に取り付けられていてもよい。蓋部は、一般に抽出部と同一の材料で形成されてよく、取り扱いを容易にするため、異なる材料で形成された蓋外郭を含んでもよい。本発明において、眼科用液剤が収容される容器は、ポリエチレンテレフタラートを含む樹脂で構成されうる。また、ＢＨＴの含量低下を抑制する観点から、抽出部の内部空間の壁面、及び前記蓋部において前記注出口と対向する壁面の少なくとも一方、又は両方が、ポリブチレンテレフタレートを含む樹脂で構成されていることが好ましい。
【００２５】
本発明のさらなる態様では、本発明は、ジブチルヒドロキシトルエンを含有する眼科用液剤においてジブチルヒドロキシトルエンの含量の低下を抑制する方法に関する。本発明の方法は、キサンタンガム、ゼラチン及びカラギーナンからなる群より選択される１種以上の増粘剤を配合することを含む。本発明のＢＨＴ含量低下抑制方法は、さらに界面活性剤を配合することを含む。また、増粘剤は、容器壁面へのＢＨＴの吸着を抑制すると考えられることから、液剤を入れる前に、容器に対し、増粘剤を含む水溶液を適用する工程を含んでもよい。本発明のＢＨＴ含量低下抑制方法において使用されるジブチルヒドロキシトルエン、増粘剤、及び界面活性剤の濃度として、本明細書中に記載される使用される眼科用液剤に用いられる濃度を適宜使用することができる。
【００２６】
本明細書中において、単位「ｗ／ｖ％」とは、質量対容量百分率のことであり、ｇ／１００ｍｌと同義である。また、眼科用液剤の密度は、通常水の密度と変わりがないことから、ｗ／ｗ％と同義である。本明細書において使用する処方について、泡立ちやすい処方については、ｗ／ｗ％で調製することもある。
【００２７】
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。
【００２８】
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載によってのみ限定される。本発明の趣旨を逸脱しないことを条件として、本発明の変更、例えば、本発明の構成要件の追加、削除及び置換を行うことができる。
【実施例】
【００２９】
試験例１：ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を配合する眼科用液剤におけるキサンタンガムによるＢＨＴの含量低下抑制効果
温湯下でジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）（和光純薬工業株式会社製）、ポリソルベート８０（日油株式会社製）を溶解しＢＨＴ含有溶液を調製した。別にホウ砂及びキサンタンガム（ＸＡ）（エコーガムＴ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社製）を高温下で精製水に溶解させ、冷却したのちホウ酸を加えて調製したものをキサンタンガム溶液、またホウ砂及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）（６５ＳＨ４０００、信越化学工業株式会社製）を高温下で精製水に溶解させたのち冷却したのちホウ酸を加えて調製したものをヒプロメロース溶液、ホウ酸及びホウ砂を溶解させたものを基剤溶液とした。なお、すべての液剤の密度は約１ｇ／ｃｍ3である。【００３０】
キサンタンガム溶液、ヒプロメロース溶液及び基剤溶液にそれぞれ規定の濃度になるようにＢＨＴ含有溶液を加え、ｐＨを調整して実施例１〜３および比較例１〜６の各試験液を得た。
【表１】
2019230971.tif 000002
これら試験液をそれぞれガラスアンプルに充填して試験検体とした。各試験検体を６０℃下で２週間保管したのち、ＨＰＬＣを用いてそれぞれのＢＨＴ含量を測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。結果を下記の表２に示す。
【表２】
2019230971.tif 000003
各ｐＨ（ｐＨ６〜８）において、ヒプメロースがＢＨＴ含量低下抑制効果を有さない一方で、キサンタンガムが極めて高いＢＨＴ含量低下抑制効果を示した。【００３１】
試験例２：ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を配合する眼科用液剤におけるジブチルヒドロキシトルエンの濃度によるＢＨＴの含量低下抑制効果
[試験例１]の調製方法に準じて表３に示す各試験液を調製及び容器充填し、試験検体とした。
【表３】
2019230971.tif 000004
これら試験液をそれぞれガラスアンプルに充填して試験検体とした。各試験検体を６０℃下で２週間、又は４週間保管したのち、ＨＰＬＣを用いてそれぞれのＢＨＴ含量を測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。結果を下記の表４に示す。
【表４】
2019230971.tif 000005
ＢＨＴ濃度が０．０００５％より高い濃度にて、キサンタンガムによるＢＨＴの含量低下を抑制する効果が発揮される。【００３２】
試験例３：ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を配合する眼科用液剤におけるキサンタンガムの濃度によるＢＨＴの含量低下抑制効果
[試験例１]の調製方法に準じて表５に示す各試験液を調製及び容器充填し、試験検体とした。
【表５】
2019230971.tif 000006
【００３３】
各試験検体を６０℃下で２週間及び４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。
【表６】
2019230971.tif 000007
０．００５％ＢＨＴを含む液剤において、キサンタンガムは、０．０５%（ｗ／ｖ）以上で、ＢＨＴの含量低下を抑制する効果を発揮し、濃度依存性でかかる効果も高まった。ＢＨＴの含量低下を抑制は、ＢＨＴの１０倍量以上のキサンタンガムを配合したときに認められた。【００３４】
試験例４：ＢＨＴを配合する眼科用液剤における増粘剤の種類によるＢＨＴの含量低下抑制効果
[試験例１]の調製方法に準じて、表７に示す各試験液を調製し、試験検体とした。試験検体を、ガラスアンプルに充填した。ゼラチンはナカライテスク株式会社製、アルギン酸ナトリウムはフナコシ株式会社製、カラギーナンは東京化成工業株式会社製、ジェランガムは関東化学株式会社製のものを用いた。
【表７】
2019230971.tif 000008
【００３５】
参考例１は定量用検体がゲル化したため測定できなかった。各試験検体を６０℃下で２週間及び４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。
【表８】
2019230971.tif 000009
【００３６】
増粘剤全般がＢＨＴの含量低下を抑制する効果を奏するが、特にキサンタンガム、ゼラチン、カラギーナンはＢＨＴの含量低下の抑制効果が高かった。【００３７】
試験例５：ＢＨＴ及びキサンタンガムを配合する眼科用液剤を封入する容器の選択
[試験例１]の調製方法に準じて、表９に示す各試験液を調製し、ガラス、ポリエチレン（ＰＥ）ノズルを備えたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）容器、及びポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）ノズルを有するＰＥＴ容器に充填し、試験検体とした。
【表９】
2019230971.tif 000010
【００３８】
各試験検体を６０℃下で２週間及び４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。
【表１０】
2019230971.tif 000011
【００３９】
ガラスバイアルでは、キサンタンガムの濃度が、０．１％（ｗ／ｖ）以上でＢＨＴ安定化効果がみられた。一方、ＰＥノズルを備えたＰＥＴ容器や、ＰＢＴノズルを備えたＰＥＴ容器では、０．０５％（ｗ／ｖ）以上でＢＨＴの含量低下を抑制する効果がみられた。ノズルの材質によって、ＢＨＴの含量低下を抑制する効果が変動し、ＰＢＴノズルを備えたＰＥＴ容器が、ＢＨＴの安定化効果の点で最も優れていた。【００４０】
試験例６：ＢＨＴ及びキサンタンガムを配合する眼科用液剤における界面活性剤の選択
[試験例１]の調製方法に準じて、実施例２のポリソルベート８０を、同じ非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０と略す）またはモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０Ｅ．Ｏ．）（ＭＹＳ−４０と略す）に置き換えて、実施例１７および実施例１８の試験液を調製した。これらをＰＥＴ製容器にポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製ノズルを取り付けた容器に充填し試験検体とした。ＨＣＯ−６０及びＭＹＳ−４０はいずれも日光ケミカルズ株式会社製を用いた。各試験検体を６０℃下で４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。それぞれの試験検体の測定結果の４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率として示した。その結果、６０℃４週間保存後のＢＨＴの残存率は、ＨＣＯ−６０を添加した実施例１７では１０１．６％、ＭＹＳ−４０を添加した実施例１８では９３．０％であり、非イオン性界面活性剤としてＨＣＯ−６０やＭＹＳ−４０を用いてもポリソルベート８０を使用した時と同様に、キサンタンガムによるＢＨＴの安定化効果が認められた。【００４１】
試験例７：ＢＨＴ及びキサンタンガムを配合する眼科用液剤における粘度
[試験例１]の調製方法に準じて、表１１に示す実施例２、１１、１０、及び１９を調製し、日局 一般試験法 粘度測定法 第2法 回転粘度計法の２．１．３．円すい-平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計、ＴＶ−２５形，東機産業）により回転粘度を測定した。ただし、測定温度は２０°C（±０．１°C）、使用ローターは（０．８°×Ｒ２４）、回転数は１０ｒｐｍとした。コンドロイチン硫酸ナトリウムは、マルハニチロ株式会社製を用いた。
【表１１】
2019230971.tif 000012
【００４２】
試験例８：薬物存在下でのキサンタンガムによるＢＨＴの含量低下抑制効果
[試験例１]の調製方法に準じて、さらに活性成分を配合して、下記の表１２に示す各試験液を調製した。プラノプロフェンは、株式会社エーピーアイコーポレーション製を用いた。クロモグリク酸ナトリウムは、フェルミオン社製を用いた。実施例２０及び２１、並びに比較例２６の各試験液をＰＥＴ製容器にポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）製ノズルを取り付けた容器に充填し、４℃下及び６０℃下で４週間保管したのち、それぞれのＢＨＴ含量をＨＰＬＣを用いて測定した。４℃保管品のＢＨＴ含量に対する６０℃保管品の含量に対する割合を残存率（％）として示した。その結果、薬物としてプラノプロフェンを含有させた場合でも、キサンタンガムの配合によりＢＨＴの安定化効果が確認できた。
【表１２】
2019230971.tif 000013
【００４３】
試験例９：ＢＨＴ及びキサンタンガムを配合する眼科用液剤における粘度
ホウ砂を溶解させた水溶液を約８０℃に加温し、キサンタンガムを加えて１時間またはヒプロメロースを加えて２時間かけて溶解させた。液温を約３０℃に冷却したのち、ホウ酸、ポリソルベート８０及びジブチルヒドロキシトルエンを添加し、溶解させた後にｐＨを調整して、実施例２２および比較例２７、２８の各試験液とした。これら試験液をそれぞれガラスアンプルに充填して試験検体とした。各試験検体を４℃下で７週間保管したのち、試験例７の粘度測定方法に準じて回転粘度を測定した。ただし、回転数は、１００ｒｐｍおよび１０ｒｐｍとした。
【表１３】
2019230971.tif 000014
【表１４】
2019230971.tif 000015
【国際調査報告】
2019230971.tif 000016
2019230971.tif 000017
2019230971.tif 000018
2019230971.tif 000019