(57)【要約】  本発明は、ＬｐｘＣ阻害作用に基づいて、緑膿菌や大腸菌、肺炎桿菌等のグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示す、下記式で表される新規なイミダゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。一般式［１］または［２］【化１】2020105660.tif 000288。
2020105660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］あるいは［２］
【化１】
2020105660.tif 000279
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アミノＣ１−４アルキル基（該アミノＣ１−４アルキル基のアミノ基は、同一または異なる１から２個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよい。）、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗは下記式群［３］のいずれかの構造を示し、
【化２】
2020105660.tif 000280
（式中、
Ｗ１は、Ａ１ａ−又はＡ１ｂ−Ｂ１−を示し、
Ａ１ａは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基又はＣ2−６アルコキシアルキル基（該ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基及びＣ2−６アルコキシアルキル基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示し、
Ａ１ｂは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｂ１は、−ＮＲ１１−又は−ＣＯＮＲ１１−を示し、
Ｗ２は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗ３は、水素原子、ヒドロキシ基、−ＮＲ１１Ｒ１３又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙは、Ｗ４−Ｎ、酸素原子、又はＳＯ２を示し、
Ｗ４は、Ａ２ａ−、Ａ２ｂ−Ｘ１−、Ａ２ａ−Ｂ２−、Ａ２ｂ−Ｘ２−Ｂ２−又はＱ−Ｘ２−を示し、
Ａ２ａは、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ａ２ｂは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｂ２は、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ１１ＳＯ２−を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示し、
Ｘ２は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｑは、酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２又は−ＮＲ１１Ｒ１２を示し、
Ｒ６は、水素原子又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１３は、水素原子又はＣ３−６シクロアルキル基を示し、
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０又は１である。）
で表されるいずれかの基である。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式［１］あるいは［２］
【化３】
2020105660.tif 000281
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アミノＣ１−４アルキル基（該アミノＣ１−４アルキル基のアミノ基は、同一または異なる１から２個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよい。）、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗは下記式群［３］のいずれかの構造を示し、
【化４】
2020105660.tif 000282
（式中、
Ｗ１は、Ａ１ａ−又はＡ１ｂ−Ｂ１−を示し、
Ａ１ａは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基又はＣ2−６アルコキシアルキル基（該ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基及びＣ2−６アルコキシアルキル基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示し、
Ａ１ｂは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｂ１は、−ＮＲ１１−又は−ＣＯＮＲ１１−を示し、
Ｗ２は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗ３は、水素原子、ヒドロキシ基、−ＮＲ１１Ｒ１３又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙは、Ｗ４−Ｎ、酸素原子、又はＳＯ２を示し、
Ｗ４は、Ａ２ａ−、Ａ２ｂ−Ｘ１−、Ａ２ａ−Ｂ２−、Ａ２ｂ−Ｘ２−Ｂ２−又はＱ−Ｘ２−を示し、
Ａ２ａは、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ａ２ｂは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｂ２は、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ１１ＳＯ２−を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示し、
Ｘ２は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｑは、酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基又は−ＮＲ１１Ｒ１２を示し、
Ｒ６は、水素原子又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１３は、水素原子又はＣ３−６シクロアルキル基を示し、
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０又は１である。）
で表されるいずれかの基である。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチル基である、
請求項１または２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子である、
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄがすべて水素原子である、
請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３が水素原子、アミノメチル基又はヒドロキシメチル基である、
請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗが式［４］
【化５】
2020105660.tif 000283
（式中、
Ｗ１は、ヒドロキシ基又はＡ１ｂ−Ｂ１−を示し、
Ａ１ｂは、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｂ１は、−ＣＯＮＲ１１−を示し、
Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗ２は、水素原子を示す。）である、
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗが式［５］
【化６】
2020105660.tif 000284
（式中、
Ｗ１は、アミノ基を示す。）である、
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗが式［６］
【化７】
2020105660.tif 000285
（式中、
Ｗ１は、水素原子、ヒドロキシＣ１−４アルキル基又はＣ２−６アルコキシアルキル基を示し、
Ｗ２は、水素原子を示し、
Ｒ５は、水素原子又はアミノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子を示す。）である、
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｗが式［７］
【化８】
2020105660.tif 000286
（式中、
Ｙは、Ｗ４−Ｎを示し、
Ｗ４は、Ａ２ｂ−Ｘ１−又はＡ２ａ−Ｂ２−を示し、
Ａ２ａは、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ａ２ｂは、水素原子、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を示し、
Ｂ２は、−ＣＯ−を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示す。）である、
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｗが式［８］
【化９】
2020105660.tif 000287
（式中、
Ｙは、酸素原子を示し、
ｍは、０を示し、
ｎは、０又は１を示し、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。）である、
請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＬｐｘＣ阻害剤。
【請求項１４】
請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウリジルジホスホ（ＵＤＰ）−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）に対して阻害活性を有する新規イミダゾール誘導体又はその塩ならびにそれらを有効成分として含有する抗菌薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
グラム陰性菌には、グラム陽性菌には存在しない脂質二重層からなる外膜が存在するため、薬剤透過性の問題からグラム陽性菌と比較して薬剤抵抗性が強い傾向にある。また、グラム陰性菌は複数の薬剤排出蛋白を持つことが知られており、これも薬剤抵抗性に関与していることが知られている（非特許文献１）。更に、外膜の主要な構成成分の一つであるリポポリサッカライド（ＬＰＳ）は、エンドトキシンとして毒性に大きく関与している。
グラム陰性菌感染症に有効な薬剤として、カルバペネム系薬、キノロン系薬、そしてアミノグリコシド系薬などが知られているが、近年は、医療現場において、これらの薬剤に耐性を示す緑膿菌や腸内細菌科細菌（肺炎桿菌や大腸菌など）が数多く報告されている（非特許文献２及び３）。カルバペネム耐性腸内細菌科細菌（ＣＲＥ、Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）はその一つであり、カルバペネム系薬をはじめとする多くの薬剤に高度な耐性を示す。ＣＲＥは世界的に急速な広がりを見せているが、ＣＲＥ感染症に対して有効な薬は殆どなく治療は困難である。また、緑膿菌も薬剤耐性化が大きな問題となっている。特にカルバペネム系薬、キノロン系薬、そしてアミノグリコシド系薬がいずれも効かない多剤耐性緑膿菌がしばしば臨床現場において分離され（非特許文献４）、有効な薬は殆どない事からやはり治療は困難である。このように、耐性グラム陰性菌による感染症は世界的に広がりを見せる難治性の感染症疾患として大きな問題となっており、新規作用機序を有する感染症治療薬の開発が切望されている。
ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、リピドＡ（外膜の構成成分であるＬＰＳの疎水性アンカー）の合成を担う酵素である。リピドＡ生合成は１０段階の反応からなるが、ＬｐｘＣはその生合成反応の第２段階を触媒し、ＵＤＰ−３−Ｏ−アシル−Ｎ−アセチルグルコサミンのアセチル基を離脱させる（非特許文献５）。リピドＡは外膜形成に必須な成分であり、結果的にグラム陰性菌の生存に必須である（非特許文献６）。ＬｐｘＣは、リピドＡ生合成過程において律速となる重要な酵素の一つであり、リピドＡ生合成に必須な酵素である。従って、ＬｐｘＣの活性を阻害する薬剤は、緑膿菌や肺炎桿菌をはじめとするグラム陰性菌、特に従来薬剤と異なる作用機序を有することから薬剤耐性を示すグラム陰性菌感染症に対して有効な抗菌剤になり得ることが強く期待される。
これまでにＬｐｘＣ阻害剤として数多くの報告がある（非特許文献７〜１０）が、その殆どはヒドロキサム酸構造を有する阻害剤である。これは、ＬｐｘＣがその活性中心に亜鉛原子を有する酵素であり、これに強く結合するためである。しかしながら、ヒドロキサム酸は非選択的な金属キレーターであることから毒性面での問題が懸念される。
一方で、ヒドロキサム酸を持たないＬｐｘＣ阻害剤の報告は非常に少ない。近年、ＣｏｈｅｎらのグループやＦｏｒｇｅ社から非ヒドロキサム酸ＬｐｘＣ阻害剤が報告されている（特許文献１〜３）。彼らはまた、非ヒドロキサム酸ＬｐｘＣ阻害剤を学会で報告しているものの（非特許文献１１）、その構造は開示されていない。
このように、緑膿菌や肺炎桿菌などのグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示すＬｐｘＣ阻害に基づく新規感染症治療薬はそのニーズが高いにもかかわらず、非ヒドロキサム酸構造のＬｐｘＣ阻害剤の報告が少なく、従来ない新たな骨格を有する非ヒドロキサム酸構造のＬｐｘＣ阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（２００２）Ｍａｒ  １，３４，ｐ．６３４−６４０．
【非特許文献２】Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（２００３）Ｊａｎ  １４，５１，ｐ．３４７−３５２．
【非特許文献３】Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ．（２０１７），８（４），ｐ．４６０−４６９．
【非特許文献４】Ｊｐｎ．Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００６），５９（５），ｐ．３５５−３６３．
【非特許文献５】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）Ｄｅｃ  ２２，２７０，ｐ．３０３８４−３０３９１．
【非特許文献６】Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．（１９８７），１６９，ｐ．５４０８−５４１５
【非特許文献７】Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１６），６（７），ｐ．２３７９−２４３０．
【非特許文献８】Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ．（２０１６），６（７），ａ０２５３０４．
【非特許文献９】Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．（２０１７），２７（１１），ｐ．１２２７−１２５０．
【非特許文献１０】Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１８），１８（４），ｐ．３１０−３２３．
【非特許文献１１】ＡＳＭ  Ｍｉｃｒｏｂｅ  ２０１８（Ｊｕｎｅ  ７−１１），ｐｏｓｔｅｒ  ＃６４３．
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開２０１５／０８５２３８号パンフレット
【特許文献２】国際公開２０１７／０８３４３１号パンフレット
【特許文献３】国際公開２０１７／０８３４３４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、非ヒドロキサム酸構造のＬｐｘＣ阻害剤を見出し、緑膿菌や肺炎桿菌などのグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示し医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ＬｐｘＣ阻害作用を有する新規非ヒドロキサム酸化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記一般式［１］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完結した。
以下、本発明を説明する。
本発明は、
（１）
一般式［１］あるいは［２］【０００７】
【化１】
2020105660.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アミノＣ１−４アルキル基（該アミノＣ１−４アルキル基のアミノ基は、同一または異なる１から２個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよい。）、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗは下記式群［３］のいずれかの構造を示し、
【化２】
2020105660.tif 000004
（式中、
Ｗ１は、Ａ１ａ−又はＡ１ｂ−Ｂ１−を示し、
Ａ１ａは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基又はＣ2−６アルコキシアルキル基（該ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基及びＣ2−６アルコキシアルキル基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示し、
Ａ１ｂは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｂ１は、−ＮＲ１１−又は−ＣＯＮＲ１１−を示し、
Ｗ２は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗ３は、水素原子、ヒドロキシ基、−ＮＲ１１Ｒ１３又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙは、Ｗ４−Ｎ、酸素原子、又はＳＯ２を示し、
Ｗ４は、Ａ２ａ−、Ａ２ｂ−Ｘ１−、Ａ２ａ−Ｂ２−、Ａ２ｂ−Ｘ２−Ｂ２−又はＱ−Ｘ２−を示し、
Ａ２ａは、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ａ２ｂは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｂ２は、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ１１ＳＯ２−を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示し、
Ｘ２は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｑは、酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基、−ＮＲ１１ＣＯＲ１２又は−ＮＲ１１Ｒ１２を示し、
Ｒ６は、水素原子又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１３は、水素原子又はＣ３−６シクロアルキル基を示し、
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０又は１である。）
で表されるいずれかの基である。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、【０００８】
（２）
一般式［１］あるいは［２］
【化３】
2020105660.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アミノＣ１−４アルキル基（該アミノＣ１−４アルキル基のアミノ基は、同一または異なる１から２個のＣ１−４アルキル基で置換されてもよい。）、又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗは下記式群［３］のいずれかの構造を示し、
【化４】
2020105660.tif 000006
（式中、
Ｗ１は、Ａ１ａ−又はＡ１ｂ−Ｂ１−を示し、
Ａ１ａは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基又はＣ2−６アルコキシアルキル基（該ヒドロキシＣ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基及びＣ2−６アルコキシアルキル基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示し、
Ａ１ｂは、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基又は酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｂ１は、−ＮＲ１１−又は−ＣＯＮＲ１１−を示し、
Ｗ２は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルバモイル基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗ３は、水素原子、ヒドロキシ基、−ＮＲ１１Ｒ１３又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｙは、Ｗ４−Ｎ、酸素原子、又はＳＯ２を示し、
Ｗ４は、Ａ２ａ−、Ａ２ｂ−Ｘ１−、Ａ２ａ−Ｂ２−、Ａ２ｂ−Ｘ２−Ｂ２−又はＱ−Ｘ２−を示し、
Ａ２ａは、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ａ２ｂは、水素原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、Ｃ１−４アルキルアミノ基又はＣ１−４アルコキシ基を示し、
Ｂ２は、−ＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯ−、−ＮＲ１１ＣＯＣＯ−、−ＳＯ２−又は−ＮＲ１１ＳＯ２−を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示し、
Ｘ２は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）又は結合手を示し、
Ｑは、酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基を示し、
Ｒ５は、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル基又は−ＮＲ１１Ｒ１２を示し、
Ｒ６は、水素原子又はヒドロキシＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１３は、水素原子又はＣ３−６シクロアルキル基を示し、
ｍ及びｎは、同一又は異なって、０又は１である。）
で表されるいずれかの基である。）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（３）
Ｒ１がメチル基である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）
Ｒ２が水素原子である、（１）から（３）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（５）
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ４ｄがすべて水素原子である、（１）から（４）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（６）
Ｒ３が水素原子、アミノメチル基又はヒドロキシメチル基である、（１）から（５）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（７）
Ｗが式［４］【０００９】
【化５】
2020105660.tif 000007
（式中、
Ｗ１は、ヒドロキシ基又はＡ１ｂ−Ｂ１−を示し、
Ａ１ｂは、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｂ１は、−ＣＯＮＲ１１−を示し、
Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ｗ２は、水素原子を示す。）である、（１）から（６）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（８）
Ｗが式［５］【００１０】
【化６】
2020105660.tif 000008
（式中、
Ｗ１は、アミノ基を示す。）である、
（１）から（６）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（９）
Ｗが式［６］【００１１】
【化７】
2020105660.tif 000009
（式中、
Ｗ１は、水素原子、ヒドロキシＣ１−４アルキル基又はＣ２−６アルコキシアルキル基を示し、
Ｗ２は、水素原子を示し、
Ｒ５は、水素原子又はアミノ基を示し、
Ｒ６は、水素原子を示す。）である、（１）から（６）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１０）
Ｗが式［７］【００１２】
【化８】
2020105660.tif 000010
（式中、
Ｙは、Ｗ４−Ｎを示し、
Ｗ４は、Ａ２ｂ−Ｘ１−又はＡ２ａ−Ｂ２−を示し、
Ａ２ａは、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示し、
Ａ２ｂは、水素原子、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を示し、
Ｂ２は、−ＣＯ−を示し、
Ｘ１は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、１から３個のヒドロキシ基で置換されてもよい。）を示す。）である、（１）から（６）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１１）
Ｗが式［８］【００１３】
【化９】
2020105660.tif 000011
（式中、
Ｙは、酸素原子を示し、
ｍは、０を示し、
ｎは、０又は１を示し、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。）である、（１）から（６）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１２）
（１）から（１１）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、
（１３）
（１）から（１１）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＬｐｘＣ阻害剤、
（１４）
（１）から（１１）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤、
である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、強いＬｐｘＣ阻害作用を有しグラム陰性細菌に対して強い抗菌活性を有することから、医薬組成物として有用であり、これらを起因菌とする抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、更に詳細に本発明を説明する。
まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
本発明において、「ｎ−」はノルマルを、「ｉ−」はイソを、「ｓ−」はセカンダリーを、「ｔｅｒｔ−」又は「ｔ−」はターシャリーを、「ｏ−」はオルトを、「ｍ−」はメタを、「ｐ−」はパラを、それぞれ意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１−４アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基及びｓ−ブチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、前記「Ｃ１−４アルキル基」の具体例に加えて、例えば、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基及び１，２−ジメチルプロピル基が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から６個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「ヒドロキシＣ１−４アルキル基」とは、前記「Ｃ１−４アルキル基」の水素原子のうち１から３個がヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、３−ヒドロキシブチル基、４−ヒドロキシブチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、１，３−ジヒドロキシイソプロピル基及び１，２，３−トリヒドロキシプロピル基が挙げられる。
「アミノＣ１−４アルキル基」とは、前記「Ｃ１−４アルキル基」の水素原子のうち１から３個がアミノ基で置換されたアルキル基であり、例えば、アミノメチル基、１−アミノエチル基、２−アミノエチル基、１−アミノプロピル基、２−アミノプロピル基、３−アミノプロピル基、１−アミノブチル基、２−アミノブチル基、３−アミノブチル基、４−アミノブチル基、１，２−ジアミノエチル基、１，２−ジアミノプロピル基、２，３−ジアミノプロピル基、１，３−ジアミノイソプロピル基及び１，２，３−トリアミノプロピル基が挙げられる。
「Ｃ１−４アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、イソプロポキシ基、１−ブトキシ基、１−メチル−１−プロポキシ基及びｔ−ブトキシ基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルコキシアルキル基」とは、炭素数の合計が２から６個からなるアルコキシアルキル基であり、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基及びメトキシブチル基が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキルアミノ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルキルアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基及びｔ−ブチルアミノ基が挙げられる。
「Ｃ２−６アルカノイル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルカノイル基であり、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基及びピバロイル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基を有するカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基が挙げられる。
「Ｃ１−４アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルキレン基であり、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキレン基であり、例えば、前記「Ｃ１−４アルキレン基」の具体例に加えて、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−が挙げられる。
「酸素原子を環に含む飽和ヘテロシクリル基」とは、環内の原子数が４から７個で構成され環内に１又は２個の酸素原子を含み飽和結合のみで構成された単環基である。例えば、オキセタン−２−イル基、オキセタン−３−イル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロピラン−２−イル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、テトラヒドロピラン−４−イル基、１，４−ジオキサン−２−イル基が挙げられる。
「ヒドロキシ基の保護基」とは、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、２００６年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、Ｃ１−４アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（メチル基、メトキシメチル基及びｔｅｒｔ−ブトキシメチル基など）、ベンジルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、「ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる１から３個の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル基など）、ベンゾイル基、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基（アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など）、及び「Ｃ１−６アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基など）が挙げられる。
「保護されてもよいヒドロキシ基」とは、無保護又は保護されたヒドロキシ基を意味する。
「保護されたヒドロキシ基」とは「ヒドロキシ基の保護基」で保護されたヒドロキシ基を意味する。
「保護されたヒドロキシＣ１−４アルキル基」とは、「ヒドロキシ基の保護基」でヒドロキシ基が保護されたヒドロキシＣ１−４アルキル基を意味する。
「保護されてもよいヒドロキシＣ１−４アルキル基」とは、ヒドロキシＣ１−４アルキル基又は保護されたヒドロキシＣ１−４アルキル基を意味する。
「アミノ基の保護基」とは、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、２００６年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、「ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）、「ハロゲン原子及びアリール基」から選ばれる１から３個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル基など）、アリル基、ジアルキルアミノアルキリデン基（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基及びＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチレン基など）、ホルミル基、１から３個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ２−６アルカノイル基（アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基及びピバロイル基など）及びベンゾイル基が挙げられる。
「保護されてもよいアミノ基」とは、無保護又は保護されたアミノ基を意味する。
「保護されたアミノ基」とは「アミノ基の保護基」で保護されたアミノ基を意味する。
「保護されたアミノＣ１−４アルキル基」とは、「アミノ基の保護基」でアミノ基が保護されたアミノＣ１−４アルキル基を意味する。
「保護されてもよいアミノＣ１−４アルキル基」とは、アミノＣ１−４アルキル基又は保護されたアミノＣ１−４アルキル基を意味する。
「カルボキシ基の保護基」とは、通常のカルボキシ保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、２００６年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、Ｃ１−４アルコキシ基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシメチル基及びｔｅｒｔ−ブトキシメチル基など）及び「ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基及びニトロ基」から選ばれる置換基で置換されてもよいベンジル基（ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基及びｐ−クロロベンジル基など）が挙げられる。
「保護されてもよいカルボキシ基」とは、無保護又は保護されたカルボキシ基を意味する。
「保護されたカルボキシ基」とは「カルボキシ基の保護基」で保護されたカルボキシ基を意味する。
「保護されたホルミル基」とは、通常のホルミル保護基として使用し得るすべての基で保護されたホルミル基を含み、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、２００６年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。例えば、１，１−ジメトキシメチル基、１，１−ジエトキシメチル基、１，３−ジオキサニル基、１，３−ジオキソラニル基、１，３−ジチアニル基及び１，３−ジチオラニル基が挙げられる。
「保護されてもよいホルミル基」とは、無保護又は保護されたホルミル基を意味する。
「アセチレン基の保護基」とは、通常のアセチレン基の保護基として使用し得るすべての基を含み、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第４版、２００６年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基等が挙げられる。例えば、「Ｃ１−６アルキル基及びアリール基」から選ばれる同一又は異なる３個の置換基を有するシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基など）が挙げられる。
「脱離基」とは、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
「抗菌剤」とは、グラム陽性細菌やグラム陰性細菌といった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎球菌など）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど）が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌など）、大腸菌属（大腸菌など）、クレブシエラ属（肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など）、ボルデテラ属（百日咳菌、気管支敗血症菌など）、セラチア属（セラチア・マルセッセンスなど）、プロテウス属（プロテウス・ミラビリスなど）、エンテロバクター属（エンテロバクター・クロアカなど）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニなど）、シトロバクター属、ビブリオ属（腸炎ビブリオ、コレラ菌など）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニなど）、サルモネラ属（チフス菌、パラチフス菌など）、シゲラ属（赤痢菌など）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラなど）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリスなど）、ナイセリア属（淋菌、髄膜炎菌など）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリスなど）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリなど）が挙げられる。
本発明化合物の好ましい態様は以下の通りである。
好ましいＲ１はメチル基である。
好ましいＲ２は水素原子又はメチル基であり、より好ましいＲ２は水素原子である。
好ましいＲ３は水素原子、アミノメチル基又はヒドロキシメチル基であり、より好ましいＲ３は水素原子又はアミノメチル基である。
好ましいＲ４ａは水素原子又はフッ素原子であり、より好ましいＲ４ａは水素原子である。
好ましいＲ４ｂは水素原子又はフッ素原子であり、より好ましいＲ４ｂは水素原子である。
好ましいＲ４ｃは水素原子又はフッ素原子であり、より好ましいＲ４ｃは水素原子である。
好ましいＲ４ｄは水素原子又はフッ素原子であり、より好ましいＲ４ｄは水素原子である。
本発明化合物の好ましい態様は、式［９ａ］又は［９ｂ］
【００１６】
【化１０】
2020105660.tif 000012
で示される化合物であり、より好ましい態様は式［１０ａ］又は［１０ｂ］
【００１７】
【化１１】
2020105660.tif 000013
で示される絶対配置を持つ光学異性体である。
Ｗが式［４］
【００１８】
【化１２】
2020105660.tif 000014
のとき、好ましい態様は、Ｗ１がヒドロキシ基又はＡ１ｂ−ＣＯＮＲ１１−であり、Ａ１ｂが水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、Ｒ１１が水素原子又はメチル基であり、Ｗ２が水素原子である。Ｗ１のさらに好ましい態様は、ヒドロキシ基である。
Ｗが式［５］
【００１９】
【化１３】
2020105660.tif 000015
のとき、好ましい態様は、Ｗ１がアミノ基である。
Ｗが式［６］
【００２０】
【化１４】
2020105660.tif 000016
のとき、好ましい態様の一つは、Ｗ１がヒドロキシＣ１−４アルキル基又はＣ２−６アルコキシアルキル基であり、Ｗ２が水素原子であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６が水素原子である。Ｗ１のさらに好ましい態様は、ヒドロキシメチル基である。別の好ましい態様は、Ｗ１が水素原子であり、Ｗ２が水素原子であり、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ６がアミノ基である。
Ｗが式［７］
【００２１】
【化１５】
2020105660.tif 000017
のとき、好ましい態様の一つは、ＹがＷ４−Ｎであり、Ｗ４がＡ２ｂ−Ｘ１−であり、Ａ２ｂがヒドロキシ基又はカルボキシ基であり、Ｘ１がＣ１−６アルキレン基である。別の好ましい態様は、ＹがＷ４−Ｎであり、Ｗ４が、Ａ２ａ−ＣＯ−であり、Ａ２ａが水素原子又はメチル基である。
Ｗが式［８］
【００２２】
【化１６】
2020105660.tif 000018
のとき、好ましい態様は、Ｙが酸素原子であり、ｍが０であり、ｎが０又は１であり、Ｒ５が水素原子またはメチル基である。
本発明の化合物には互変異性体、幾何異性体等の立体異性体及び光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも包含する。また、発明化合物及びその塩の各種水和物、溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
本発明において、薬学的に許容される塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
本発明の化合物を医薬として用いるためには、本発明の化合物の有効量を用いて、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態にしてもよく、必要に応じて最適のものが選択される。また、上記組成物に、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。
本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として１０〜１０，０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて非経口（静注、点滴静注、筋注、皮下、腹腔内など）、経口又は局所（吸入、経鼻など）で投与することが可能である。なお、投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、性別、症状等により適宜増減することが可能である。また、本発明の化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。
本発明の化合物は、例えば、以下に示す方法によって合成することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
スキームＩ
【００２３】
【化１７】
2020105660.tif 000019
一般式［Ｉ］で示される本発明化合物［１］はスキームＩに示す工程で合成することができる。一般式［Ｉ−Ａ］（式中、ＲＩａはヒドロキシ基又は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式［Ｉ−Ｂ］（式中、ＲＩｂはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、ＲＩａがヒドロキシ基の場合は光延反応の条件下、ＲＩａが脱離基の場合は塩基の存在下で反応させることで、一般式［Ｉ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、保護基ＲＩｂの種類に応じた適切な脱保護反応を行うことによって、一般式［Ｉ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
スキームＩＩ
【００２４】
【化１８】
2020105660.tif 000020
一般式［ＩＩ］で示される本発明化合物［２］はスキームＩＩに示す工程で合成することができる。一般式［ＩＩ−Ａ］（式中、ＲＩＩａはヒドロキシ基又は脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式［ＩＩ−Ｂ］（式中、ＲＩＩｂはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、ＲＩＩａがヒドロキシ基の場合は光延反応の条件下、ＲＩＩａが脱離基の場合は塩基の存在下で反応させることで、一般式［ＩＩ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、保護基ＲＩＩｂの種類に応じた適切な脱保護反応を行うことによって、一般式［ＩＩ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
スキームＩＩＩ
【００２５】
【化１９】
2020105660.tif 000021
一般式［ＩＩＩ］で示される本発明化合物［１］はスキームＩＩＩに示す工程で合成することができる。一般式［ＩＩＩ−Ａ］（式中、ＲＩＩＩａはヒドロキシ基の保護基であり、ＲＩＩＩｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）と一般式［ＩＩＩ−Ｂ］で表されるボロン酸エステル化合物（式中の記号は前記と同義である。）あるいはこれと等価なボロン酸化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒及び塩基の存在下、配位子の存在下または不存在下でカップリング反応を行うことで、一般式［ＩＩＩ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、保護基の種類に応じた適切な脱保護反応を行うことによって、一般式［ＩＩＩ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
スキームＩＶ
【００２６】
【化２０】
2020105660.tif 000022
一般式［ＩＶ−Ａ］（式中、ＲＩＶａはヒドロキシ基又は脱離基であり、ＲＩＶｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式［ＩＶ−Ｂ］（式中、ＲＩＶｃはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、ＲＩＶａがヒドロキシ基の場合は光延反応の条件下、ＲＩＶａが脱離基の場合は塩基の存在下で反応させることで、一般式［ＩＶ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
一般式［ＩＶ−Ｃ］で表される化合物から、スキームＩＩＩの方法に従って、一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。
スキームＶ
【００２７】
【化２１】
2020105660.tif 000023
一般式［Ｖ］で示される本発明化合物［１］はスキームＶに示す工程で合成することができる。一般式［Ｖ−Ａ］（式中、ＲＶａはヒドロキシ基の保護基であり、ＲＶｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）と一般式［Ｖ−Ｂ］で表される化合物（式中の記号は前記と同義である。）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びヨウ化銅などの触媒及び塩基の存在下、配位子の存在下または不存在下で薗頭カップリング反応を行うことで、一般式［Ｖ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、保護基の種類に応じた適切な脱保護反応を行うことによって、一般式［Ｖ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
スキームＶＩ
【００２８】
【化２２】
2020105660.tif 000024
一般式［ＶＩ］で示される本発明化合物［２］はスキームＶＩに示す工程で合成することができる。一般式［ＶＩ−Ａ］（式中、ＲＶＩａはヒドロキシ基の保護基であり、ＲＶＩｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）と一般式［ＶＩ−Ｂ］で表される化合物（式中の記号は前記と同義である。）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及びヨウ化銅などの触媒及び塩基の存在下、配位子の存在下または不存在下で薗頭カップリング反応を行うことで、一般式［ＶＩ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、保護基の種類に応じた適切な脱保護反応を行うことによって、一般式［ＶＩ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
スキームＶＩＩ
【００２９】
【化２３】
2020105660.tif 000025
一般式［ＶＩＩ−Ａ］（式中、ＲＶＩＩａはヒドロキシ基又は脱離基であり、ＲＶＩＩｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式［ＶＩＩ−Ｂ］（式中、ＲＶＩＩｃはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、ＲＶＩＩａがヒドロキシ基の場合は光延反応の条件下、ＲＶＩＩａが脱離基の場合は塩基の存在下で反応させることで、一般式［ＶＩＩ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
一般式［ＶＩＩ−Ｃ］で表される化合物から、スキームＶの方法に従って、一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。
スキームＶＩＩＩ
【００３０】
【化２４】
2020105660.tif 000026
一般式［ＶＩＩＩ−Ａ］（式中、ＲＶＩＩＩａはヒドロキシ基又は脱離基であり、ＲＶＩＩＩｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物と、一般式［ＶＩＩＩ−Ｂ］（式中、ＲＶＩＩＩｃはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を、ＲＶＩＩＩａがヒドロキシ基の場合は光延反応の条件下、ＲＶＩＩＩａが脱離基の場合は塩基の存在下で反応させることで、一般式［ＶＩＩＩ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
一般式［ＶＩＩＩ−Ｃ］で表される化合物から、スキームＶＩの方法に従って、一般式［２］で表される本発明化合物を得ることができる。
スキームＩＸ
【００３１】
【化２５】
2020105660.tif 000027
一般式［ＩX−Ａ］（式中、ＲＩＸａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物とシュウ酸ジエチルエステル等のシュウ酸ジエステル化合物を塩基の存在下で作用させて、一般式［ＩX−Ｂ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。これにヒドロキシルアミンを反応させることで、イソオキサゾール環を形成した一般式［ＩＸ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。一般式［ＩＸ−Ｃ］で表される化合物をＬｉＢＨ４などの還元剤で還元することで、一般式［ＩＸ−Ｄ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式［ＩＸ−Ｄ］で表される化合物にメタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドなどを塩基の存在下で作用させることによって、一般式［ＩＸ−Ｅ］（式中、ＲＩＸｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
一般式［ＩX−Ｄ］あるいは［ＩＸ−Ｅ］で表される化合物から、スキームＶＩＩの方法に従って、一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。
スキームＸ
【００３２】
【化２６】
2020105660.tif 000028
一般式［X−Ａ］（式中、ＲＸａは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物とヒドロキシルアミンを作用させて、一般式［X−Ｂ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。一般式［X−Ｂ］で表される化合物に、Ｎ−クロロこはく酸イミド及び塩基の存在下、あるいはビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンの存在下、プロパルギルアルコールを作用させることで、一般式［Ｘ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。さらに、一般式［Ｘ−Ｃ］で表される化合物にメタンスルホン酸クロリド、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドなどを塩基の存在下で作用させることによって、一般式［Ｘ−Ｄ］（式中、ＲＸｂは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
一般式［X−Ｃ］あるいは［Ｘ−Ｄ］で表される化合物から、スキームＶＩＩＩの方法に従って、一般式［２］で表される本発明化合物を得ることができる。
スキームＸＩ
【００３３】
【化２７】
2020105660.tif 000029
一般式［XＩ−Ａ］（式中、ＲＸＩａは保護されたＣ１−４アミノアルキル基又は保護されてもよいＣ１−４ヒドロキシアルキル基である。）で表されるアミノ酸エステル化合物、一般式［XＩ−Ｂ］（式中、ＲＸＩｂはヒドロキシ基の保護基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物、グリオキサール及び酢酸アンモニウム等のアンモニア源を反応させて、一般式［XＩ−Ｃ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。一般式［XＩ−Ｃ］で表される化合物を、ＤＩＢＡＬで還元することで、一般式［XＩ−Ｄ］（式中の記号は前記と同義である。）で表されるアルデヒド化合物を得ることができる。一般式［XＩ−Ｃ］で表される化合物をＬｉＢＨ４等の還元剤で還元した後に酸化剤を作用させることでも、同様に一般式［XＩ−Ｄ］で表される化合物を得ることができる。
一般式［XＩ−Ｄ］で表される化合物をヒドロキシルアミンと反応させることで、一般式［XＩ−Ｅ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。一般式［XＩ−Ｅ］で表される化合物をトリブチルエチニルすずと反応させてイソオキサゾール環を形成し、さらにヨウ素と反応させることで、一般式［XＩ−Ｆ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
一般式［XＩ−Ｅ］で表される化合物に、塩基の存在下、Ｎ−クロロこはく酸イミド及び一般式［ＸＩ−Ｇ］（式中、ＲＸＩｃは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を反応させることで、一般式［XＩ−Ｈ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
一般式［XＩ−Ｄ］で表される化合物を、塩基の存在下でベストマン試薬（（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル）と反応させることで、一般式［XＩ−Ｉ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。一般式［XＩ−Ｉ］で表される化合物を、塩基の存在下Ｎ−クロロこはく酸イミド及び一般式［ＸＩ−Ｊ］（式中、ＲＸＩｄは脱離基であり、その他の記号は前記と同義である。）で表される化合物を反応させることで、一般式［XＩ−Ｋ］（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができる。
一般式［XＩ−Ｆ］で表される化合物から、スキームＩＩＩの方法に従って、一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。
一般式［XＩ−Ｈ］で表される化合物から、スキームＶの方法に従って、一般式［１］で表される本発明化合物を得ることができる。
一般式［XＩ−Ｋ］で表される化合物から、スキームＶＩの方法に従って、一般式［２］で表される本発明化合物を得ることができる。
前記に示した合成法において、必要に応じて反応工程の順序を入れ替えることが可能である。また、反応各工程で得られた化合物及びそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基及びカルボキシ基が存在する場合、保護基を用いたそれら官能基の保護あるいは脱保護を適宜組み替えて反応を行うことができる。
特段の記載がない場合、前記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ピロリジン及びＮ−メチルモルホリン等が挙げられる。
酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸等の有機酸類が挙げられる。
縮合剤としては例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。
酸塩化物あるいは酸無水物を経由する方法を用いる場合に使用する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、無水酢酸及びクロロギ酸エステル類等が挙げられる。
触媒としては例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）ジクロロパラジウム、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス｛トリス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝パラジウム(０)、パラジウム炭素、水酸化パラジウム及びヨウ化銅等が挙げられる。
配位子としては例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル及び２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル等が挙げられる。
酸化剤としては例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ペルオキシ１硫酸カリウム、オキソン（Ｒ）、２−ヨードキシ安息香酸、デス・マーチン・ペルヨージナン（デス・マーチン試薬、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、二クロム酸カリウム、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、二酸化セレン、酢酸鉛（ＩＶ）、次亜塩素酸ｔ−ブチル及び次亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。
還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム及び水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ピコリンボラン、ボラン−ピリジン錯体及びボラン−ＴＨＦ錯体等のボラン類、ナトリウム及びナトリウムアマルガム等が挙げられる。
金属塩としては例えば、塩化亜鉛、塩化ジルコニウム、塩化インジウム及び塩化マグネシウム等が挙げられる。
溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール系の溶媒）、不活性な溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、アニソール等の芳香族類、及びｎ−ヘキサンやシクロヘキサン等の炭化水素類）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
また反応は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
【実施例】
【００３４】
以下に、参考例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。
特に記載のない場合、ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体はＢｉｏｔａｇｅ社製ＳＮＡＰ  ＵｌｔｒａあるいはＢＵＣＨＩ社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳなどのプレパックカラムを、ＮＨ型シリカゲルクロマトグラフィーにおける担体はＢｉｏｔａｇｅ社製ＳＮＡＰ  ＣａｒｔｒｉｄｇｅあるいはＢＵＣＨＩ社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ  Ａｍｉｎｏなどのプレパックカラムを、それぞれ用いた。プレパラティブＴＬＣ用のＯＨ型シリカゲル薄層クロマトグラフィーはメルク株式会社製ＰＬＣプレートシリカゲル６０  Ｆ２５４を、ＮＨ型シリカゲル薄層クロマトグラフィーはＷａｋｏ社製ＮＨ２  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４  Ｐｌａｔｅ−Ｗａｋｏをそれぞれ用いた。
分取ＨＰＬＣ装置による精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０（ＥＳＩ：エレクトロンスプレーによるイオン化法）、またはＡｇｉｅｎｔ  ３８５−ＥＬＳＤを用いて実施した。
カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８，５．０μｍ，Φ３０ｘ５０ｍｍ．
Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５．０μｍ  ＯＢＤ，Φ３０ｘ５０ｍｍ．
Ｗａｔｅｒｓ  ＸＳｌｅｃｔ  ＣＳＨ，５．０μｍ，Φ３０ｘ５０ｍｍ．
溶離液：A（水＋０．１％ギ酸）、Ｂ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）．
以下に示す条件１〜４のいずれかを用いて精製を実施した。
１．流速５０ｍＬ／分；０〜０．５分（Ａ／Ｂ＝９０／１０），０．５〜７．５分（Ａ／Ｂ＝９０／１０〜２０／８０の勾配溶離），７．５〜７．９５分（Ａ／Ｂ＝２０／８０），７．９５〜８．０分（（Ａ／Ｂ＝２０／８０〜５／９５の勾配溶離），８．０〜９．０分（Ａ／Ｂ＝５／９５）．
２．流速５０ｍＬ／分；０〜０．５分（Ａ／Ｂ＝９５／５），０．５〜７．５分（Ａ／Ｂ＝９５／５〜５０／５０の勾配溶離），７．５〜７．９５分（Ａ／Ｂ＝５０／５０），７．９５〜８．０分（（Ａ／Ｂ＝５０／５０〜５／９５の勾配溶離），８．０〜９．０分（Ａ／Ｂ＝５／９５）．
３．流速５０ｍＬ／分；０〜０．５分（Ａ／Ｂ＝８０／２０），０．５〜７．０分（Ａ／Ｂ＝８０／２０〜５／９５の勾配溶離），７．０〜７．４５分（Ａ／Ｂ＝５／９５），７．４５〜７．５分（（Ａ／Ｂ＝５／９５〜１／９９の勾配溶離），７．５〜９．０分（Ａ／Ｂ＝１／９９）．
４．流速４０ｍＬ／分；０〜２．０分（Ａ／Ｂ＝９０／１０），２．０〜１１．０分（Ａ／Ｂ＝９０／１０〜２０／８０の勾配溶離），１１．０〜１２．０分（（Ａ／Ｂ＝２０／８０〜５／９５の勾配溶離），１２．０〜１３．５分（Ａ／Ｂ＝５／９５）．
以下のＬＣＭＳ装置及び測定条件（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかを用いて、化合物のＭＳスペクトル測定及び保持時間（分）測定を行った。
（Ａ）
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（ＬＣ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１３０又は６１５０（四極子ＬＣ／ＭＳ）、Ａｇｉｌｅｎｔ  ３８５−ＥＬＳＤ（ＥＬＳＤ）．
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨ  Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ），１．７μｍ，Φ２．１ｘ５０ｍｍ．
イオン化法：ＥＳＩ．
検出方法：２５４ｎｍ，２１０ｎｍ又はＥＬＳＤ．
溶離液：A（水＋０．１％ギ酸）、Ｂ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）．
流速：０．８ｍＬ／分；０．０〜０．８分（Ａ／Ｂ＝９５／５〜６０／４０の勾配溶離），０．８〜１．０８分（Ａ／Ｂ＝６０／４０〜１／９９の勾配溶離），１．０８〜１．３８分（Ａ／Ｂ＝１／９９）．
（Ｂ）
装置、カラム、イオン化法、検出法、溶離液は（Ａ）と同じ。
流速：０．８ｍＬ／分；０．０〜１．２分（Ａ／Ｂ＝８０／２０〜１／９９の勾配溶離），１．２〜１．４分（Ａ／Ｂ＝１／９９）．
（Ｃ）
装置、カラム、イオン化法、検出法、溶離液は（Ａ）と同じ。
流速：０．８ｍＬ／分；０．０〜０．８分（Ａ／Ｂ＝７０／３０〜１／９９の勾配溶離），０．８〜１．４分（Ａ／Ｂ＝１／９９）．
（Ｄ）
装置：ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）．
カラム：ＸＲ−ＯＤＳ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ），２．２μｍ，Φ２．０ｘ３０ｍｍ．
イオン化法：ＥＳＩ／ＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化法）  ｄｕａｌ．
検出方法：２５４ｎｍ，２１０ｎｍ．
溶離液：A（水＋０．１％ギ酸）、Ｂ（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）．
流速：０．６ｍＬ／分；０．０〜０．５分（Ａ／Ｂ＝９０／１０），０．５〜１．５分（Ａ／Ｂ＝９０／１０〜６０／４０の勾配溶離），１．５〜２．５分（Ａ／Ｂ＝６０／４０〜１／９９の勾配溶離），２．５〜５．０分（Ａ／Ｂ＝１／９９）．
以下のＭＳ装置及び測定条件（Ｅ）を用いて、化合物のＭＳスペクトル測定を行った。
（Ｅ）
装置：ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ（Ｓｈｉｍａｚｄｕ）．
イオン化法：ＥＳＩ／ＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化法）  ｄｕａｌ．
溶離液：９０％メタノール．
流速：０．２ｍＬ／分
マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋を用いた。
ＮＭＲスペクトル測定は、ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ，ＪＥＯＬ）、ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ，ＪＥＯＬ）またはＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ＨＤ  ４００（４００ＭＨｚ，ＢＲＵＫＥＲ）を用いて行った。化学シフトはプロトンＮＭＲ（１Ｈ−ＮＭＲ）を示し、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、δ値をｐｐｍで示した。ＮＭＲデータにおける略語は以下の通りである。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｔ：トリプレット
ｔｄ：トリプルダブレット
ｔｔ：トリプルトリプレット
ｑ：カルテット
ｑｕｉｎ：クインテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロードシグナル
化合物及び合成中間体の化学名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ２０１５（ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ２０１５  ＬＳＭ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，）ソフトウェアを用いて行った。
以下記載中の略号を以下に示す。
（＋）−ＣＳＡ：（＋）−１０−カンファースルホン酸
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
ａｑ．：水溶液
Ｂｅｓｔｍａｎｎ  ｒｅａｇｅｎｔ：（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
ＢｏｃＮＨ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｕ：ブチル基
ＤＢＵ：ジアザビシクロウンデセン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：デス・マーチン・ペルヨージナン（デス・マーチン試薬）
ＤＭＳＯ−ｄ６：６重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＯＸ：１，４−ジオキサン
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
ｅｅ：鏡像体過剰率
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ：エチル基
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ：メチル基
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロこはく酸イミド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン
ＮＯＥ：核オーバーハウザー効果
ＯＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基
ＯＴＨＰ：テトラヒドロピラニルオキシ基
ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ：［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ：［１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＰＴＳ：ピリジン  ｐ−トルエンスルホン酸
（ｐ−Ｔｏｌ）３Ｐ：トリ（４−メチルフェニル）ホスフィン
ｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ：ｐ−トルエンスルホン酸１水和物
ＳＦＣ：超臨界流速クロマトグラフィー
Ｓｕｐｅｒｓｔａｂｌｅ  Ｐｄ（０）：トリス｛トリス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝パラジウム(０)
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＢＳＯ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル基
ＴＨＰＯ：テトラヒドロピラニルオキシ基
ＴＭＡＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル基
ＴｓＣｌ；ｐ−トルエンスルホン酸クロリド
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル【００３５】
参考例１
２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ）【００３６】
【化２８】
2020105660.tif 000030
【００３７】
Ａ−１）  ２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ａ）の合成【００３８】
【化２９】
2020105660.tif 000031
（２Ｓ）−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロパナール（３６ｇ）のＭｅＯＨ（０．７７Ｌ）溶液に、２８％アンモニア水（９２ｍＬ）及び８．８ｍｏｌ／Ｌ−グリオキサール水溶液（７８ｍＬ）を順次加え、反応液を室温で１６時間加えた。反応液を減圧濃縮し、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎに吸着させてＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９２／８）で精製して、褐色油状の粗体５０ｇを得た。このうち４５ｇをクロロホルム（０．５０Ｌ）に溶かし、活性炭（１０ｇ）及びＮＨ型シリカゲル（０．２０Ｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。活性炭及びＮＨ型シリカゲルを濾別し濾液を減圧濃縮、残渣をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎに吸着させてＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルムの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００）で精製して、中間体Ａ（淡桃色固体、２８ｇ、収率６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００３９】
参考例２
２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ｂ）【００４０】
【化３０】
2020105660.tif 000032
【００４１】
Ｂ−１）  ２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール（中間体Ｂ）の合成【００４２】
【化３１】
2020105660.tif 000033
（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパナール（０．５１ｇ）のＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）に、２８％アンモニア水（０．７７ｍＬ）と８．８ｍｏｌ／Ｌ−グリオキサール（０．６２ｍＬ）を室温にて加え、２２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨの勾配溶離＝１００／０〜８５／１５）で精製して、中間体Ｂ（淡黄色固体、０．３４ｇ、収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００４３】
参考例３
５−ヨード−３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール（中間体Ｃ）【００４４】
【化３２】
2020105660.tif 000034
【００４５】
Ｃ−１）  ３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−ヨードイソオキサゾールの合成【００４６】
【化３３】
2020105660.tif 000035
（１Ｚ）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−Ｎ−ヒドロキシ−アセトイミドイルクロリド（８．３ｇ）とトリブチル（エチニル）すず（１２ｇ）の混合物に氷浴下ＴＥＡ（１０ｍＬ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌後、水を加えてクエンチし、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし、氷浴下、ヨウ素（１１ｇ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で４０分攪拌後、チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和重曹水を加えてクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９９／１〜８５／１５）で精製して、表記化合物Ｃ−１（淡黄色油状物、５．０ｇ、収率３９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９６８分（条件Ｃ）【００４７】
Ｃ−２）  （５−ヨード−１，２−オキサゾール−３−イル）メタノールの合成【００４８】
【化３４】
2020105660.tif 000036
化合物Ｃ−１（２．２ｇ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸（２．２ｍＬ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し溶媒を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０〜７０／３０）で精製して、表記化合物Ｃ−２（無色固体、０．４９ｇ、収率３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．４９６分（条件Ｂ）【００４９】
Ｃ−３）  ５−ヨード−３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール（中間体Ｃ）の合成【００５０】
【化３５】
2020105660.tif 000037
化合物Ｃ−２（０．９５ｇ）、中間体Ａ（０．９５ｇ）、ＴＭＡＤ（０．８４ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）混合物にトリブチルホスフィン（１．２ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を抽出し飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８５／１５〜０／１００）で精製して、中間体Ｃ（淡褐色油状物、０．７０ｇ、収率４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００５１】
参考例４
（２Ｓ）−２−（５−ヨードイソオキサゾール−３−イル）−２−（２−（（１Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（中間体Ｄ）【００５２】
【化３６】
2020105660.tif 000038
【００５３】
Ｄ−１）  （２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸メチルの合成【００５４】
【化３７】
2020105660.tif 000039
（２Ｓ）−２−［（オキサン−２−イル）オキシ］プロパナール（０．７６ｇ）をＭｅＯＨ （１１ｍＬ）に溶解し、８．８ｍｏｌ／Ｌ−グリオキサール水溶液（０．３７ｍＬ）を氷冷下加えた後、室温で、メチル  Ｄ−セリナート塩酸塩（０．５０ｇ）を加えて１０分撹拌した。さらに酢酸アンモニウム（０．２５ｇ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９／１〜０／１）にて精製することで表記化合物Ｄ−１ (淡黄色油状物、０．２０ｇ、収率２１％)を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５８８分（条件Ａ）【００５５】
Ｄ−２）  （２Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸メチルの合成【００５６】
【化３８】
2020105660.tif 000040
Ｄ−１（０．２０ｇ）をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に溶解し、氷冷下イミダゾール（６８ｍｇ）およびＴＢＳＣｌ（０．１２ｇ）を加えた後、室温で３０分撹拌した。さらにイミダゾール （６８ｍｇ）およびＴＢＳＣｌ（０．１２ｇ）を追加し、３０分撹拌した。反応液に水を加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９／１〜４／６）にて精製することで表記化合物Ｄ−２ (無色油状物、０．１９ｇ、収率６９％)を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８５８分（条件Ｂ）【００５７】
Ｄ−３）  Ｎ−［（１Ｅ，２Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピリデン］ヒドロキシルアミンの合成【００５８】
【化３９】
2020105660.tif 000041
Ｄ−２（０．１９ｇ）をトルエン（２．３ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．０ｍｏｌ／Ｌ−ＤＩＢＡＬ−トルエン溶液（０．５１ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。さらに１．０ｍｏＬ／Ｌ−ＤＩＢＡＬ−トルエン溶液（０．５１ｍＬ）を追加し、３０分撹拌した後に、ＭｅＯＨを加えて反応を停止した後、室温に戻し水およびロッシェル塩水溶液、酢酸エチルを加えて1時間撹拌した。セライト濾過することで得られた濾液を分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、酢酸エチルで洗浄することで得られた濾液を減圧濃縮、乾燥した。得られた残渣をＭｅＯＨ（０．９２ｍＬ）および水（０．９２ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３２ｍｇ）および炭酸カリウム（３２ｍｇ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、クロロホルムで抽出した。Ｐｈａｓｅ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒをもちいて水層を分離し、有機層を減圧濃縮、乾燥して得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９／１〜０／１）にて精製することで表記化合物Ｄ−３（無色油状物、０．１６ｇ、収率８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７７６分（条件Ｂ）【００５９】
Ｄ−４）  ３−［（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−ヨード−１，２−オキサゾールの合成【００６０】
【化４０】
2020105660.tif 000042
Ｄ−３（０．１６ｇ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に対し、Ｎ−クロロこはく酸イミド（５２ｍｇ）を加え、水浴で1時間攪拌した。さらにＮ−クロロこはく酸イミド（５２ｍｇ）を追加し、３０分撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水で3回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液に対し、トリブチル（エチニル）すず（０．１８ｇ）、ＴＥＡ（０．２０ ｍＬ）を順次加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、反応を停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、酢酸エチルで洗浄、減圧下濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ（１．１ｍＬ）溶液に対し、ヨウ素（０．１４ｇ）のＴＨＦ溶液を加え、室温で３０分攪拌した。さらにヨウ素（０．１４ｇ）のＴＨＦ溶液を加え１５分撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水を加え、反応を停止し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１／０〜１／１）で精製することで表記化合物Ｄ−４(淡黄色油状物、５３ｍｇ、収率１７％)を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５４８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９５７分（条件Ｂ）【００６１】
Ｄ−５）  （２Ｓ）−２−（５−ヨードイソオキサゾール−３−イル）−２−（２−（（１Ｓ）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタノール（中間体Ｄ）の合成【００６２】
【化４１】
2020105660.tif 000043
氷冷下、化合物Ｄ−４（０．１０ｇ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に酢酸（２１μＬ）およびＴＢＡＦ（０．３７ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液）を加えた後、室温にて３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９５／５）で精製して、中間体Ｄ（無色油状物、７９ｍｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００６３】
参考例５
［（２Ｒ）−２−（５−ヨード−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｅ）【００６４】
【化４２】
2020105660.tif 000044
【００６５】
Ｅ−１）  （２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸メチルの合成【００６６】
【化４３】
2020105660.tif 000045
（２Ｓ）−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロパナール（７．５ｇ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、８．８ｍｏｌ／Ｌ−グリオキサール水溶液（４．２ｍＬ）、（２Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル（８．０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を加えた。室温で１０分攪拌後、酢酸アンモニウム（２．８ｇ）を加えて室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜０／１００）で精製して、表記化合物Ｅ−１（黄色アモルファス、４．４ｇ、収率３０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５５９分（条件Ｂ）【００６７】
Ｅ−２）  ［（２Ｒ，３Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【００６８】
【化４４】
2020105660.tif 000046
化合物Ｅ−１（４．４ｇ）のトルエン（５５ｍＬ）溶液に、１．０ｍｏｌ／Ｌ−ＤＩＢＡＬ−トルエン溶液（４４ｍＬ）を、反応液が−７０℃以下となるよう保持しながら滴下した。反応液を１５分撹拌した後、−６７℃以下を保持しながらメタノール（５０ｍＬ）を加えた。さらに５０％ロッシェル塩水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、室温に昇温して３時間撹拌した。有機層を酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮して粗体（４．３ｇ）を得た。得られた粗体をメタノール（５５ｍL）及び水（５５ｍL）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８４ｇ）及び炭酸カリウム（０．７６ｇ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、クロロホルムで抽出、Ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜０／１００）で精製して、表記化合物Ｅ−２（無色アモルファス、３．２ｇ、収率７６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．４７８分（条件Ｂ）【００６９】
Ｅ−３）  ［（２Ｒ）−２−（５−ヨード−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｅ）の合成【００７０】
【化４５】
2020105660.tif 000047
化合物Ｅ−２（３．２ｇ）の酢酸エチル（８３ｍＬ）溶液に、室温下、トリブチル（エチニル）すず（４．８ｍL）、炭酸水素ナトリウム（２．１ｇ）、水（８．３ｍL）を加えた。１０分撹拌後、Ｎ−クロロこはく酸イミド（２．２ｇ）を少しずつ加え、さらに1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で分液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ濾別、濾液を減圧濃縮して粗体を得た。得られた粗体をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、これに氷浴下でヨウ素（５．３ｇ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）溶液を加えた。1時間撹拌後、反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濾別、濾液を減圧濃縮し、残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜５０／５０）で精製して、中間体Ｅ（淡黄色アモルファス、１．７ｇ、収率３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００７１】
参考例６
５−（４−ヨードフェニル）−３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール（中間体Ｆ）【００７２】
【化４６】
2020105660.tif 000048
【００７３】
Ｆ−１）  ［５−（４−ヨードフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナートの合成【００７４】
【化４７】
2020105660.tif 000049
［５−（４−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール（５．２ｇ）をクロロホルム（６０ｍＬ）に懸濁させて氷冷し、これにＴＥＡ（３．６ｍＬ）、トリメチルアミン塩酸塩（０．４１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（３．６ｇ）を順次加えた。氷冷下、１．５時間撹拌後、反応液に水を加えてクロロホルムで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥させ濾別、減圧濃縮して、表記化合物Ｆ−１（無色固体、７．３ｇ、収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋２３］＋
ＬＣＭＳ保持時間：１．３０９分（条件B）【００７５】
Ｆ−２）  ５−（４−ヨードフェニル）−３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾールの（中間体Ｆ）の合成【００７６】
【化４８】
2020105660.tif 000050
中間体ＡのＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を氷冷し、窒素フローしながら６０％水素化ナトリウム（０．７７ｇ）を加えて２０分撹拌した。続いてＦ−１（７．３ｇ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を滴下した。徐々に室温に昇温し、１．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出、さらに飽和重曹水で２回分液操作を行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ濾別、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９３／７）で２回精製して粗体を得た。これを酢酸エチルに溶かして飽和重曹水で３回分液操作を行い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ濾別、溶媒を減圧濃縮して中間体Ｆ（淡褐色シロップ、７．３ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００７７】
参考例７
［（２Ｒ）−２−［５−（４−ヨードフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｇ）【００７８】
【化４９】
2020105660.tif 000051
【００７９】
Ｇ−１）  ［（２Ｒ）−２−［５−（４−ヨードフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｇ）の合成【００８０】
【化５０】
2020105660.tif 000052
化合物Ｅ−２（２．０ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にＮ−クロロこはく酸イミド（０．８３ｇ）を加えて室温で１．５時間攪拌した（Ａ液）。
一方、１−エチニル−４−ヨードベンゼン（５．９ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（２．２ｍＬ）を加え、油浴６２℃で加熱攪拌しているところへ、Ａ液を１．５時間かけて少しずつ滴下した。滴下完了後そのまま５分攪拌した。反応液を放冷後、クロロホルムで希釈しＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９３／７）で精製して、中間体Ｇ（淡黄色アモルファス、１．９ｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００８１】
参考例８
（（Ｒ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（５−（４−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｈ）【００８２】
【化５１】
2020105660.tif 000053
【００８３】
Ｈ−１）  ｛（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−［５−（４−ヨードフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【００８４】
【化５２】
2020105660.tif 000054
中間体Ｇ（０．２２ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液にｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．２１ｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムにて抽出、Ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し溶媒を減圧濃縮して、表記化合物Ｈ−１（淡褐色アモルファス、０．１８ｇ、収率９７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７３８分（条件Ｂ）【００８５】
Ｈ−２）  （（Ｒ）−２−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（５−（４−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｈ）の合成【００８６】
【化５３】
2020105660.tif 000055
化合物Ｈ−１（０．１８ｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶かし、氷浴下、イミダゾール（７４ｍｇ）、ＴＢＳＣｌ（８２ｍｇ）を順次加えた後、室温で４５分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてＥｔＯＡｃで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄後、有機層をＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７０／３０〜０／１００）で精製して、中間体Ｈ（淡黄色油状物、０．１２ｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００８７】
参考例９
（４−ヨードフェニル）−５−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール（中間体Ｉ）【００８８】
【化５４】
2020105660.tif 000056
【００８９】
Ｉ−１）  （４−ヨードフェニル）−５−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール（中間体Ｉ）の合成【００９０】
【化５５】
2020105660.tif 000057
［３−（４−ヨードフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メタノール（０．３５ｇ）、化合物Ａ（０．３０ｇ）およびＴＭＡＤ（０．２６ｇ）のＴＨＦ（４．７ｍＬ）溶液に、室温にてトリブチルホスフィン（０．３７ｍＬ）を加えた。室温にて２２時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０〜０／１００）、ＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝３０／７０〜０／１００）で順次精製して、中間体Ｉ（淡黄色油状物、０．３６ｇ、収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００９１】
参考例１０
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｊ）【００９２】
【化５６】
2020105660.tif 000058
【００９３】
Ｊ−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｊ）の合成【００９４】
【化５７】
2020105660.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（０．３０ｇ）および炭酸カリウム（０．３９ｇ）のメタノール（７．１ｍＬ）混合物に、室温にてＢｅｓｔｍａｎｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（０．２６ｍＬ）加えた。室温にて３時間攪拌後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５〜４０／６０）で精製して、中間体Ｊ（無色固体、０．２６ｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。【００９５】
参考例１１
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（中間体Ｋ）【００９６】
【化５８】
2020105660.tif 000060
【００９７】
Ｋ−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（中間体Ｋ）の合成【００９８】
【化５９】
2020105660.tif 000061
化合物Ｊ（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、乾燥して得られた残渣を酢酸エチルに懸濁させ、撹拌、ろ取することで中間体Ｋ（褐色固体、１．３ｇ、収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表１に記載の通り。
表１に中間体Ａ〜Ｋの構造式、１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳ（ｍ／ｚ）データ、ＬＣＭＳ保持時間（分）及び方法（Ｍｅｔｈｏｄ）を記した。【００９９】
【表１−１】
2020105660.tif 000062
【０１００】
【表１−２】
2020105660.tif 000063
以下の実施例により、本発明化合物の製造法を詳細に説明する。【０１０１】
実施例１
５−｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール（化合物１）【０１０２】
【化６０】
2020105660.tif 000064
【０１０３】
１−１）  ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（４−ヨードフェニル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）ジメチルシランの合成【０１０４】
【化６１】
2020105660.tif 000065
１，４−ジヨードベンゼン（５．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６ｍｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２９ｇ）をフラスコに量りとり、系内を窒素置換した後にＴＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液にｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（ペント−４−イン−１−イル）オキシ］シラン（１．０ｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液を加え、その後５０℃で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過して不溶物を除いた後、濾液を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／クロロホルムの勾配溶離＝８５／１５〜７０／３０）で精製して、表記化合物１−１（無色油状物、１．４ｇ、収率７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ／ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．２００分（条件Ｅ）【０１０５】
１−２）  ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ）シランの合成【０１０６】
【化６２】
2020105660.tif 000066
三頚フラスコに化合物１−１（０．３０ｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５３ｍｇ）を量りとり、系内を窒素置換してトルエン（７．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物にＴＥＡ（２．１ｍＬ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２７ｍＬ）を順に加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより、表記化合物１−２（０．１７ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.06 - 0.09 (m, 6 H), 0.90 - 0.93 (m, 12 H), 1.34 (s, 9 H), 1.75 - 1.84 (m, 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 3.72 - 3.79 (m, 2 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 2 H)【０１０７】
１−３）  ５−｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール（化合物１）の合成【０１０８】
【化６３】
2020105660.tif 000067
三頚フラスコに化合物Ｃ（９０ｍｇ）、化合物１−２（０．１１ｇ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ）を量りとり、系内を窒素置換してトルエン（０．４５ｍＬ）、エタノール（０．２２ｍＬ）、および２ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．２２ｍＬ）を加えた。８０℃で２時間攪拌後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ）を加え、更に８０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷後、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９５／５）で精製して得られた粗生成物のメタノール（１．１ｍＬ）溶液に、ｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ）を加えて１６時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルム／メタノール混合溶媒（９５：５）で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物１（淡黄色油状物、１５ｍｇ、収率１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１０９】
実施例２
（１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物４）【０１１０】
【化６４】
2020105660.tif 000068
【０１１１】
４−１）  ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１−［（４−｛３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロプロピル｝アセトアミドの合成【０１１２】
【化６５】
2020105660.tif 000069
中間体Ｆ（０．７０ｇ）、Ｓｕｐｅｒｓｔａｂｌｅ  Ｐｄ（０）（０．１５ｇ）、ヨウ化銅（２８ｍｇ）、ＴＥＡ（１．０ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温でＮ−（１−エチニルシクロプロピル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４１ｇ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈、セライト及びＮＨ型シリカゲルを通した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５〜０／１００）で精製して、表記化合物４−１（淡黄色アモルファス、０．６８ｇ、収率８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７２０分（条件Ｂ）【０１１３】
４−２）  １−［（４−｛３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロプロパン−１−アミン【０１１４】
【化６６】
2020105660.tif 000070
化合物４−１（０．６８ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、２０％炭酸カリウム水溶液（５．４ｇ）を加えて室温で１９時間撹拌した。さらに２０％炭酸カリウム水溶液（５．４ｇ）を追加して室温で４時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９４／６）で精製して、表記化合物４−２（淡黄色シロップ、０．５３ｇ、収率９５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．６８６分（条件Ａ）【０１１５】
４−３）  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物４）の合成【０１１６】
【化６７】
2020105660.tif 000071
化合物４−２（０．３７ｇ）のメタノール（８．５ｍＬ）溶液に、ｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．６５ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物４（無色アモルファス、０．２７ｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１１７】
実施例３
（１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１０）【０１１８】
【化６８】
2020105660.tif 000072
【０１１９】
１０−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１２０】
【化６９】
2020105660.tif 000073
中間体Ｆ（０．１２ｇ）、Ｓｕｐｅｒｓｔａｂｌｅ  Ｐｄ（０）（２７ｍｇ）、ヨウ化銅（５ｍｇ）、ＴＥＡ（０．１７ｍＬ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で中間体Ｊのアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈、セライト及びＮＨ型シリカゲルを通した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００〜クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９５／５）で精製して、表記化合物１０−１（無色アモルファス、０．１２ｇ、収率８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９２３分（条件Ｂ）【０１２１】
１０−２）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１０）の合成【０１２２】
【化７０】
2020105660.tif 000074
化合物１０−１（０．１２ｇ）にＤＯＸ（２．０ｍＬ）、メタノール（０．４０ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−ＤＯＸ溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１００分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９０／１０）で精製して、表記化合物１０（無色固体、４９ｍｇ、収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１２３】
実施例４
（２Ｓ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１，２−ジオール（化合物１１）【０１２４】
【化７１】
2020105660.tif 000075
【０１２５】
１１−１）  （２Ｓ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１，２−ジオール（化合物１１）の合成【０１２６】
【化７２】
2020105660.tif 000076
化合物１０（２９ｍｇ）のエタノール（１．０ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−グリシドキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７３ｍｇ）を加え、６０℃で４．５時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９５／５）で精製し粗体（３９ｍｇ）を得た。得られた粗体（３９ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（９３μＬ）を加えて室温で４０分撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルム／メタノール混合溶媒で抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９０／１０）で精製して、表記化合物１１（無色アモルファス、２９ｍｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１２７】
実施例５
（１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物１２）【０１２８】
【化７３】
2020105660.tif 000077
【０１２９】
１２−１）  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（アゼチジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オールの合成【０１３０】
【化７４】
2020105660.tif 000078
１０−１及び１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋２］２＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．３６２分（条件A）【０１３１】
１２−２）  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物１２）の合成【０１３２】
【化７５】
2020105660.tif 000079
化合物１２−１（１４ｍｇ）のクロロホルム（０．８０ｍＬ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１２μＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７ｍｇ）を加えて、室温にて一晩攪拌した。さらに３７％ホルムアルデヒド水溶液（１２μＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜８８／１２）で精製して、表記化合物１２（無色固体、１２ｍｇ、収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１３３】
実施例６
（２Ｓ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１，２−ジオール（化合物１３）【０１３４】
【化７６】
2020105660.tif 000080
【０１３５】
１３−１）  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（アゼチジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オールの合成【０１３６】
【化７７】
2020105660.tif 000081
１２−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．６２３分（条件Ａ）【０１３７】
１３−２）  （２Ｓ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１，２−ジオール（化合物１３）の合成【０１３８】
【化７８】
2020105660.tif 000082
化合物１３−１（１０ｍｇ）を１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸（１．０ｍＬ）に溶解後、さらに１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸（１．０ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液および飽和炭酸カリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離後、溶媒を減圧留去した。残渣を分取用プレパラティブＴＬＣ（ＯＨ型シリカゲル、展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝８８／１２）で精製することにより、表記化合物１３（淡黄色油状物、１．７ｍｇ、収率１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１３９】
実施例７
５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール（化合物１４）【０１４０】
【化７９】
2020105660.tif 000083
【０１４１】
１４−１）  ５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−カルボン酸エチルの合成【０１４２】
【化８０】
2020105660.tif 000084
５−ブロモ−２−エチニル−１，３−ジフルオロベンゼン（０．４０ｇ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に対し、ＤＢＵ（０．８４ｇ）、（２Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（０．５５ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置中、１３０℃で１時間照射した。さらにＴＥＡ（０．７７ｍＬ）、（２Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（０．５５ｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置中、１３０℃で１時間照射した後、反応溶液に水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９８／２〜８５／１５）で精製して、表記化合物１４−１（無色固体、０．３６ｇ、収率５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 7.30 (s, 1 H)【０１４３】
１４−２）  ［５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メタノールの合成【０１４４】
【化８１】
2020105660.tif 000085
化合物１４−１（０．１９ｇ）のエタノール（２．９ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム（０．１１ｇ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。Ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒを用いて有機層を集め、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５〜７０／３０）で精製して、表記化合物１４−２（無色固体、０．１３ｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９２２分（条件Ｂ）【０１４５】
１４−３）  ５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾールの合成【０１４６】
【化８２】
2020105660.tif 000086
参考例６のＦ−１、Ｆ−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７５３分（条件Ｂ）【０１４７】
１４−４）  ５−［４−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタ−１−イン−１−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］−３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾールの合成【０１４８】
【化８３】
2020105660.tif 000087
化合物１４−３（７５ｍｇ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１ｍｇ）を加え、６０℃で５分間攪拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（ペンタ−４−イン−１−イル）オキシ］シラン（９５ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を加え、６０℃で１時間攪拌した。室温へ放冷後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０〜０／１００）で精製して、表記化合物１４−４（黄色油状物、６６ｍｇ、収率７０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：１．１８８分（条件Ｂ）【０１４９】
１４−５）  ５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール（化合物１４）の合成【０１５０】
【化８４】
2020105660.tif 000088
化合物１４−４（６６ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）溶液に、ｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ）を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／ＭｅＯＨ（１０：１）混合溶媒で抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ＭｅＯＨの勾配溶離＝１００／０〜９５／５）で精製して、表記化合物１４（無色固体、２２ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１５１】
実施例８
（Ｒ）−２−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４−（３−（（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）エチニル）シクロプロピル）エタノール（化合物１５）【０１５２】
【化８５】
2020105660.tif 000089
【０１５３】
１５−１）  （（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１５４】
【化８６】
2020105660.tif 000090
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロプロパン−１−カルバルデヒド（０．６０ｇ）のクロロホルム（６．３ｍＬ）溶液にヨウ化亜鉛（１０ｍｇ）を加えて氷冷した。トリメチルシリルシアニド（０．７９ｍＬ）を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応液を氷冷し、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＬＡＨ（０．３０ｇ）を加えて１時間攪拌した。反応液に水（０．２５ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）の順に加えた後、１時間攪拌した。得られた混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム（８．７ｍＬ）に溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７ｇ）を加えて室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜２０／８０）で精製して、表記化合物１５−１（無色油状物、０．７３ｇ、収率８８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋２３］＋
ＬＣＭＳ保持時間：１．０１３分（条件Ｂ）【０１５５】
１５−２）  （（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１５６】
【化８７】
2020105660.tif 000091
化合物１５−１（０．７３ｇ）のＤＭＦ（１１ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０．３１ｇ）およびＴＢＳＣｌ（０．５１ｇ）を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２０：８０）の混合溶媒で抽出した。有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５〜７０／３０）で精製して、表記化合物１５−２（淡黄色油状物質、０．９４ｇ、収率９５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.07 (m, 6 H), 0.39 - 0.48 (m, 1 H), 0.52 - 0.59 (m, 1 H), 0.70 - 0.77 (m, 1 H), 0.87 - 0.92 (m, 9 H), 1.02 - 1.17 (m, 1 H), 1.43 (s, 9 H), 3.15 - 3.32 (m, 3 H), 3.33 - 3.46 (m, 2 H), 4.50 - 4.53 (m, 2 H), 7.32 - 7.35 (m, 5 H)【０１５７】
１５−３）  （（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１５８】
【化８８】
2020105660.tif 000092
化合物１５−２（０．９０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温下にて１０％パラジウム−炭素（０．１８ｇ）を加えた後、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。反応液をメタノールおよびアンモニア水で希釈後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９７／３〜５０／５０）で精製することにより、表記化合物１５−３（無色油状物質、０．２６ｇ、収率３７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋２３］＋
ＬＣＭＳ保持時間：１．２７４分（条件Ｂ）【０１５９】
１５−４）  （（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロプロピル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１６０】
【化８９】
2020105660.tif 000093
化合物１５−３（０．２４ｇ）のクロロホルム（６．９ｍＬ）溶液に、室温下でＤＭＰ（０．３２ｇ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、ＤＭＰ（０．１０ｇ）を追加して更に１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５〜６０／４０）で精製することにより、表記化合物１５−４（無色油状物質、０．１９ｇ、収率７９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 - 0.10 (m, 6 H), 0.85 - 0.94 (m, 9 H), 1.05 - 1.20 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.60 (br s, 2 H), 1.80 - 1.94 (m, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.24 (br s, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 4.73 (br s, 1 H), 9.05 - 9.18 (m, 1 H)【０１６１】
１５−５）  （（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチニルシクロプロピル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１６２】
【化９０】
2020105660.tif 000094
参考例１０のＪ−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.02 - 0.12 (m, 6 H), 0.69 - 0.85 (m, 1 H), 0.85 - 0.92 (m, 9 H), 1.14 - 1.30 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.78 (s, 1 H), 3.01 - 3.20 (m, 1 H), 3.21 - 3.58 (m, 2 H), 4.72 (br s, 1 H)【０１６３】
１５−６）  （Ｒ）−２−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４−（３−（（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）エチニル）シクロプロピル）エタノール（化合物１５）の合成【０１６４】
【化９１】
2020105660.tif 000095
実施例３の１０−１及び１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１６５】
実施例９
５−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）ペンタ−４−イン−１−オール（化合物１６）【０１６６】
【化９２】
2020105660.tif 000096
【０１６７】
１６−１）  ５−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）ペンタ−４−イン−１−オール（化合物１６）の合成【０１６８】
【化９３】
2020105660.tif 000097
マイクロウェーブ反応装置用バイアルに中間体Ｄ（５０ｍｇ）、化合物１−２（６９ｍｇ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（９．２ｍｇ）を量りとり、系内を窒素置換した後にトルエン（０．４６ｍＬ）、エタノール（０．２３ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ）を順に加えた。得られた混合物をマイクロウェーブ反応装置中、１１０℃で２．５時間照射した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をメタノール（０．５８ｍＬ）に溶解させた後、２ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−メタノール溶液（０．５８ｍＬ）を加えた。室温にて２時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液を加え、その後クロロホルム／メタノール混合溶媒（９０：１０）で３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物１６（無色油状物、１５ｍｇ、収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１６９】
実施例１０
５−（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）ペンタ−４−イン−１−オール（化合物１８）【０１７０】
【化９４】
2020105660.tif 000098
【０１７１】
１８−１）  （２Ｒ）−２−｛５−［４−（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−アミンの合成【０１７２】
【化９５】
2020105660.tif 000099
中間体Ｅ（７０ｍｇ）、化合物１６−１（７９ｍｇ）、およびＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（１０ｍｇ）を量りとり、系内を窒素置換した後にトルエン（０．５３ｍＬ）、エタノール（０．５３ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液（０．２６ｍＬ）を順に加え、１００℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００）で精製して得られた粗生成物をクロロホルム（０．６６ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下にて２，６−ジメチルピリジン（０．１２ｍＬ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．１９ｍＬ）を順に加えた。１５分攪拌後、反応液を室温に昇温させ２時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物１８−１（淡黄色油状物、１２ｍｇ、収率１６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９４５分（条件Ｂ）【０１７３】
１８−２）  ５−（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）ペンタ−４−イン−１−オール（化合物１８）の合成【０１７４】
【化９６】
2020105660.tif 000100
１４−５と同じ方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１７５】
実施例１１
（１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１９）【０１７６】
【化９７】
2020105660.tif 000101
【０１７７】
１９−１）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オールの合成【０１７８】
【化９８】
2020105660.tif 000102
化合物１０（５０ｍｇ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３５ｍｇ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５５ｍｇ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えて８０℃で５時間、室温で１４時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層減圧濃縮して得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９／１〜０／１）にて精製することで表記化合物１９−１（無色アモルファス、５９ｍｇ、収率８３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５８９分（条件Ｂ）【０１７９】
１９−２）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１９）の合成【０１８０】
【化９９】
2020105660.tif 000103
化合物１９−１（５９ｍｇ）のＴＨＦ（０．５５ｍＬ）溶液に氷冷下、ＴＢＡＦ（１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液）（０．１２ｍＬ）を加え、３時間撹拌した。反応液を濃縮し、２ｍｏｌ／Ｌ−炭酸ナトリウム水溶液を加えて１０％メタノール／クロロホルム溶液で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１／０〜９／１）にて精製することで表記化合物１９（無色固体、４５ｍｇ、収率９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１８１】
実施例１２
（１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物２２）【０１８２】
【化１００】
2020105660.tif 000104
【０１８３】
２２−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−６−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成【０１８４】
【化１０１】
2020105660.tif 000105
中間体Ｋ（０．３９ｇ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（０．７１ｇ）をＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．４１ｇ）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９／１〜４／６）にて精製することで表記化合物２２−１（淡黄色油状物、０．５４ｇ、収率７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.00 (s, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 1.59 - 1.68 (m, 3 H), 1.76 (s, 1 H), 2.33 (br d, J=9.3 Hz, 2 H), 2.50 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.03 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 3.59 (t, J=6.2 Hz, 2 H)【０１８５】
２２−２）  ［（２Ｒ）−２−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１８６】
【化１０２】
2020105660.tif 000106
実施例１８の１０−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝７７６［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９０１分（条件Ｂ）【０１８７】
２２−３）  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物２２）の合成【０１８８】
【化１０３】
2020105660.tif 000107
化合物２２−２（６３ｍｇ）にメタノール（０．１０ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−ＤＯＸ溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルム／メタノール混合溶媒で抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物２２（無色アモルファス、１９ｍｇ、収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０１８９】
実施例１３
１−アミノ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（化合物２４）
１−アミノ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（化合物２５）【０１９０】
【化１０４】
2020105660.tif 000108
【０１９１】
２４−１）  １−アミノ−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成【０１９２】
【化１０５】
2020105660.tif 000109
３−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］シクロブタノン（０．６４ｇ）に、０℃にて７ｍｏｌ／Ｌ−アンモニア−メタノール溶液（２．８ｍＬ）を加えて、同温度で１時間攪拌した。塩化アンモニウム（０．４０ｇ）、シアン化カリウム（０．２５ｇ）を２８％アンモニア水溶液（５．６ｍＬ）に溶解させた溶液を０℃にてゆっくりと滴下し、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０〜２０／８０）で精製して、表記化合物２４−１（無色固体、０．１５ｇ、収率２１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７７４分（条件Ｂ）【０１９３】
２４−２）  ［１−シアノ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１９４】
【化１０６】
2020105660.tif 000110
化合物２４−１（０．１１ｇ）のＴＨＦ（４．７ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ）を加えて室温にて一晩撹拌した。さらに、飽和重曹水（１．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）を加え、室温にて５日間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、減圧濃縮し粗体（０．２０ｇ）を得た。得られた粗体（０．２０ｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液）を加えて１時間攪拌した。反応液に水、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝８５／１５〜２５／７５）で精製し表記化合物２４−２（無色油状物、５９ｍｇ、収率４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 2.17 - 2.26 (m, 2 H), 2.68 - 2.83 (m, 3 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 4.89 (br s, 1 H)【０１９５】
２４−３）  （１−シアノ−３−ホルミルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１９６】
【化１０７】
2020105660.tif 000111
化合物２４−２（０．１４ｇ）のクロロホルム（３．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＤＭＰ（０．３１ｇ）を加えた。反応液を室温に昇温させた後、１時間攪拌した。析出した固体を濾別し、飽和重曹水、飽和食塩水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８５／１５〜２５／７５）で精製することで、表記化合物２４−３（無色油状物、５９ｍｇ、収率４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 2.53 - 2.66 (m, 2 H), 2.87 - 3.02 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 4.91 (br s, 1 H), 9.77 (s, 1 H)【０１９７】
２４−４）  （１−シアノ−３−エチニルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０１９８】
【化１０８】
2020105660.tif 000112
化合物２４−３（５９ｍｇ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ）のメタノール（１．３ｍＬ）混合物に、室温にてＢｅｓｔｍａｎｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（４８μＬ）加えた。室温にて３時間攪拌後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜６０／４０）で精製して、表記化合物２４−４（黄色油状物、３７ｍｇ、収率６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 2.25 (s, 1 H), 2.37 - 2.64 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 2 H), 3.15 - 3.28 (m, 1 H), 4.71 - 5.12 (m, 1 H)【０１９９】
２４−５）  ｛１−シアノ−３−［（４−｛３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２００】
【化１０９】
2020105660.tif 000113
１０−１と同じ方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８２１分（条件Ｂ）【０２０１】
２４−６）  １−アミノ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（化合物２４）と１−アミノ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（化合物２５）の合成【０２０２】
【化１１０】
2020105660.tif 000114
化合物２４−５（４０ｍｇ）のクロロホルム（０．８０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．４８ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷冷下、残渣に２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜８８／１２）で精製して表記化合物２４（淡黄色油状物、５．５ｍｇ、収率２０％）および表記化合物２５（無色固体、５．４ｍｇ、収率１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２０３】
実施例１４
（１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール（化合物２６）【０２０４】
【化１１１】
2020105660.tif 000115
【０２０５】
２６−１）  ５−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾールの合成【０２０６】
【化１１２】
2020105660.tif 000116
実施例２の４−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８０７分（条件Ｂ）【０２０７】
２６−２）  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール（化合物２６）の合成【０２０８】
【化１１３】
2020105660.tif 000117
実施例２の４−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２０９】
実施例１５
１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エタン−１−オン（化合物３７）【０２１０】
【化１１４】
2020105660.tif 000118
【０２１１】
３７−１）  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エタン−１−オン（化合物３７）の合成【０２１２】
【化１１５】
2020105660.tif 000119
化合物１０（１５ｍｇ）のクロロホルム（０．８０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、ＴＥＡ（１７μＬ）、アセチルクロリド（６．３μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出、Ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒをもちいて水層を分離し、有機層を減圧濃縮、乾燥して粗体（２２ｍｇ）を得た。得られた粗体（２２ｍｇ）にＴＨＦ（０．２０ｍＬ）、メタノール（０．１０ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ）を加えて室温で０．５時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜８９／１１）で精製して、表記化合物３７（無色固体、１６ｍｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２１３】
実施例１６
（１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物３８）【０２１４】
【化１１６】
2020105660.tif 000120
【０２１５】
３８−１）  ［（２Ｒ）−２−（５−ヨード−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２１６】
【化１１７】
2020105660.tif 000121
中間体Ｅ（０．１０ｇ）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（１５ｍｇ、純度６０％）および、ヨードメタン（２７μＬ）を加えた。反応液を室温に昇温させた後、１５分間攪拌した。同温度でヨードメタン（１２μＬ）を追加し、さらに３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝８０／２０〜０／１００）で精製して、表記化合物３８−１（無色固体、５７ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７６８分（条件Ｂ）【０２１７】
３８−２）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−ブロモフェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２１８】
【化１１８】
2020105660.tif 000122
１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（０．８２ｇ）、Ｓｕｐｅｒｓｔａｂｌｅ  Ｐｄ（０）（０．２６ｇ）、ヨウ化銅（４６ｍｇ）、ＴＥＡ（１．７ｍＬ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、室温で化合物Ｊ（０．５０ｇ）のアセトニトリル（６５ｍＬ）溶液を滴下した。室温で５分間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈、セライト及びＮＨ型シリカゲルを通した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５〜８０／２０）で精製して、表記化合物３８−２（無色固体、０．５０ｇ、収率５７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.35 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.83 - 1.97 (m, 2 H), 3.30 - 3.49 (m, 2 H), 3.57 - 3.79 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H)【０２１９】
３８−３）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−ブロモフェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成【０２２０】
【化１１９】
2020105660.tif 000123
実施例３の１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５６６分（条件Ｂ）【０２２１】
３８−４）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−ブロモフェニル）エチニル］−３−｛２−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成【０２２２】
【化１２０】
2020105660.tif 000124
化合物３８−３（０．３６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．２１ｇ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．５７ｇ）、２−（２−ブロモエトキシ）オキサン（０．３２ｇ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜５０／５０）で精製して、表記化合物３８−４（黄色油状物、０．４１ｇ、収率７６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７０９分（条件Ｂ）【０２２３】
３８−５）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−｛２−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−６−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成【０２２４】
【化１２１】
2020105660.tif 000125
化合物３８−４（０．２３ｇ）のＤＯＸ（２．０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（０．１６ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１９ｇ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ）を加え、窒素置換した。１００℃で１．５時間攪拌した。次いで、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（９０ｍｇ）を追加し、同温度で１時間攪拌した。室温へ放冷後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水，飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜０／１００）で精製して、化合物３８−５（橙色油状物、８８ｍｇ、収率３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８０２分（条件Ｂ）【０２２５】
３８−６）  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物３８）の合成【０２２６】
【化１２２】
2020105660.tif 000126
実施例９の１６−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２２７】
実施例１７
（１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物３９）【０２２８】
【化１２３】
2020105660.tif 000127
【０２２９】
３９−１）  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物３９）の合成【０２３０】
【化１２４】
2020105660.tif 000128
化合物３８（１１ｍｇ）のクロロホルム（０．４８ｍＬ）溶液に酢酸（４．１μＬ）、３５％ホルムアルデヒド水溶液（１１μＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ）を加えて、室温にて４時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール（０．２４ｍＬ）に溶かした。氷冷下、３５％ホルムアルデヒド水溶液（５．５μＬ）および水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｍｇ）加え、室温にて１時間攪拌した。氷冷した飽和重曹水に反応液を少しずつ加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜８９／１１）、次いで分取用プレパラティブ  ＴＬＣ  （ＮＨ型シリカゲル、展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製することにより、表記化合物３９（黄色固体、５．４ｍｇ、収率４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２３１】
実施例１８
（１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［（オキセタン−３−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール（化合物４２）【０２３２】
【化１２５】
2020105660.tif 000129
【０２３３】
４２−１）  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［（オキセタン−３−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール（化合物４２）の合成【０２３４】
【化１２６】
2020105660.tif 000130
化合物１０（１５ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（６．０ｍｇ）のＤＭＦ（０．４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１７ｍｇ）、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（オキセタン−３−イル）メチル（７．３μＬ）を加え、８５℃にて５時間攪拌、次いで、室温にて一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜０／１００）で精製して、表記化合物４２（無色アモルファス、１３ｍｇ、収率７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２３５】
実施例１９
（１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物４５）【０２３６】
【化１２７】
2020105660.tif 000131
【０２３７】
４５−１）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物４５）の合成【０２３８】
【化１２８】
2020105660.tif 000132
化合物４−１（５０ｍｇ）のＤＭＦ（０．４７ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６２ｍｇ）およびヨードメタン（７．１μＬ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。ヨードメタン（４．０μＬ）を追加し、さらに１．５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより得られた粗生成物（５２ｍｇ）を用い、４−３及び４−２と同様の方法にて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２３９】
実施例２０
ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−オール（化合物５４）【０２４０】
【化１２９】
2020105660.tif 000133
【０２４１】
５４−１）  ｔｒａｎｓ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブタン−１−カルバルデヒドの合成【０２４２】
【化１３０】
2020105660.tif 000134
ｔｒａｎｓ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブタン−１−カルボン酸メチル（１．７ｇ）をトルエン（３４ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて、１．０ｍｏｌ／Ｌ−ＤＩＢＡＬ−トルエン溶液（７．１ｍＬ）を滴下し、その後１５分間撹拌した。同温度にてメタノール（２０ｍＬ）を加えて反応を停止した後、５０％ロッシェル塩水溶液（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾液を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５〜８０／２０）にて精製することで表記化合物５４−１（無色油状物、１．２ｇ、収率８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.00 (s, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 2.07 - 2.23 (m, 2 H), 2.46 - 2.60 (m, 2 H), 2.97 (br t, J=10.3 Hz, 1 H), 4.27 (quin, J=7.3 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H)【０２４３】
５４−２）  ｔｅｒｔ−ブチル［（ｔｒａｎｓ−３−エチニルシクロブチル）オキシ］ジメチルシランの合成【０２４４】
【化１３１】
2020105660.tif 000135
化合物５４−１（０．８２ｇ）のメタノール（１９ｍＬ）溶液に氷冷下、炭酸カリウム（１．１ｇ）を加えた後、Ｂｅｓｔｍａｎｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（０．６３ｍＬ）を滴下して、０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、クロロホルムで抽出、水層を分離し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９８／２〜９／１）にて精製することで表記化合物５４−２（無色油状物、０．３６ｇ、収率４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.00 (s, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 2.07 (s, 1 H), 2.12 - 2.24 (m, 2 H), 2.26 - 2.38 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 4.53 (quin, J=7.1 Hz, 1 H)【０２４５】
５４−３）  ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−オール（化合物５４）の合成【０２４６】
【化１３２】
2020105660.tif 000136
実施例３の１０−１及び１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２４７】
実施例２１
（１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物５９）【０２４８】
【化１３３】
2020105660.tif 000137
【０２４９】
５９−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成【０２５０】
【化１３４】
2020105660.tif 000138
中間体Ｋ（２０ｍｇ）のメタノール（１．４ｍＬ）溶液に、酢酸（２４μＬ）およびオキセタン−３−オン（２０ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。この溶液に２−ピコリンボラン（４５ｍｇ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて反応を停止させた後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７０／３０〜０／１００）で精製して、表記化合物５９−１（黄色油状物、１９ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.74 (s, 3 H), 1.82 (s, 1 H), 2.28 - 2.42 (m, 2 H), 3.01 (m, J=8.9 Hz, 2 H), 3.61 - 3.82 (m, 1 H), 4.54 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.63 (t, J=6.6 Hz, 2 H)【０２５１】
５９−２）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物５９）の合成【０２５２】
【化１３５】
2020105660.tif 000139
実施例２の４−１及び４−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２５３】
実施例２２
３−アミノ−１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１−オン（化合物６１）【０２５４】
【化１３６】
2020105660.tif 000140
【０２５５】
６１−１）  （Ｓ）−１−（１−（（５−（４−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノアートの合成【０２５６】
【化１３７】
2020105660.tif 000141
化合物１０（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３５μＬ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（２０ｍｇ）を加えて、室温で５日間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出、有機層を飽和重曹水で２回洗浄し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝２０／８０〜０／１００〜クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２〜９０／１０）で精製して、表記化合物６１−１（無色アモルファス、２２ｍｇ、収率３８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝７１７［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８３３分（条件Ｂ）【０２５７】
６１−２）  ｛３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２５８】
【化１３８】
2020105660.tif 000142
化合物６１−１（２１ｍｇ）のＴＨＦ（０．２０ｍＬ）溶液に、メタノール（０．２０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、溶媒を減圧濃縮して、表記化合物６１−２（無色アモルファス、１６ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．６１８分（条件Ｂ）【０２５９】
６１−３）  ３−アミノ−１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１−オン（化合物６１）の合成【０２６０】
【化１３９】
2020105660.tif 000143
実施例３の１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２６１】
実施例２３
（１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物６４）【０２６２】
【化１４０】
2020105660.tif 000144
【０２６３】
６４−１）  ５−メチル−２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾールの合成【０２６４】
【化１４１】
2020105660.tif 000145
（２Ｓ）−２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロパナール（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、２８％アンモニア水（１．８ｍＬ）及び２−オキソプロパナールの４０％水溶液（２．３ｇ）を加え、室温で５日間撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、Ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離して有機層を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９５／５）さらにＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝２０／８０〜０／１００〜クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２〜９２／８）で精製して、表記化合物６４−１（黄色シロップ、０．８３ｇ、収率６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５０４分（条件Ａ）【０２６５】
６４−２）  ５−（４−ヨードフェニル）−３−［（５−メチル−２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール（６４−１ａ）及び５−（４−ヨードフェニル）−３−［（４−メチル−２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール（６４−２ｂ）の合成【０２６６】
【化１４２】
2020105660.tif 000146
化合物６４−１（０．４４ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を氷冷し、これに６０％水素化ナトリウム（９２ｍｇ）を加えて撹拌した。６０℃に加熱し、化合物Ｆ−１（０．８７ｇ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液を加えて１時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和重曹水を注ぎ酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で３回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧濃縮した。
残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９８／２〜９４／６）さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５〜０／１００）で精製して、表記化合物６４−２ａ（無色アモルファス、０．１２ｇ、収率１２％）及び表記化合物６４−２ｂ（淡黄色シロップ、０．４０ｇ、収率４２％）をそれぞれ得た。
化合物６４−２ａ及び化合物６４−２ｂのイミダゾール環メチル基の位置は、以下に示す１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）のＮＯＥ解析により決定した。数字は水素原子のシフト値δ（中央値、ｐｐｍ）を、矢印はＮＯＥで相関が見られたことを示す。【０２６７】
【化１４３】
2020105660.tif 000147
化合物６４−２ａ
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７６３分（条件Ｂ）
化合物６４−２ｂ
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７６１分（条件Ｂ）【０２６８】
６４−３）  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物６４）の合成【０２６９】
【化１４４】
2020105660.tif 000148
実施例２の４−１〜４−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２７０】
実施例２４
（１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物６６）【０２７１】
【化１４５】
2020105660.tif 000149
【０２７２】
６６−１）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物６６）の合成【０２７３】
【化１４６】
2020105660.tif 000150
【０２７４】
ｔｒａｎｓ−１−エチニル−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（０．２５ｇ、３４ｗｔ％ＴＨＦ混合物）のＤＭＦ（０．７４ｍＬ）溶液に氷冷下、ヨードメタン（６１μＬ）、６０％水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、反応溶液を室温に昇温した。原料が残っていたため、さらに氷冷下ヨードメタン（６１μＬ）、６０％水素化ナトリウム（３５ｍｇ）を加え、室温で２０分攪拌後、反応溶液を氷冷し、水を加えて反応をクエンチした。反応溶液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物および中間体Ｆを用いて、１０−１及び４−３と同様の方法で製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２７５】
実施例２５
４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ブタン酸（化合物６７）【０２７６】
【化１４７】
2020105660.tif 000151
【０２７７】
６７−１）  ４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ブタン酸エチルの合成【０２７８】
【化１４８】
2020105660.tif 000152
化合物１０（０．３０ｇ）及び４−ブロモ酪酸エチル（０．１７ｇ）をＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．３３ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．１２ｇ）を加えて８０℃で８０分撹拌した。反応液を放冷後、２０％炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を２０％炭酸カリウム水溶液で２回洗浄した後、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝２５／７５〜０／１００〜クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９５／５）で精製して、表記化合物６７−１（淡黄色アモルファス、０．２９ｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２４５［Ｍ＋２］２＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８３４分（条件Ａ）【０２７９】
６７−２）  ４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ブタン酸（化合物６７）の合成【０２８０】
【化１４９】
2020105660.tif 000153
化合物６７−１（０．２９ｇ）のメタノール（３．０ｍＬ）／ＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を氷浴して、１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸を加えて中性にした後、溶媒を減圧下留去した。これを水に溶かしてＤｉａｉｏｎ（登録商標）  ＨＰ−２０を充填したカラムにチャージし、水を流して脱塩処理を行った後、メタノールで溶出させ、溶媒を減圧下留去して表記化合物６７（淡黄色アモルファス、０．２１ｇ、収率７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２８１】
実施例２６
ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブタン−１−オール（化合物７０）【０２８２】
【化１５０】
2020105660.tif 000154
【０２８３】
７０−１）  ［（２Ｒ）−２−（５−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）−２−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０２８４】
【化１５１】
2020105660.tif 000155
実施例３の１０−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.00 (s, 6 H), 0.05 (s, 6 H), 0.81 (s, 9 H), 0.89 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.66 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.25 - 2.38 (m, 2 H), 2.39 - 2.50 (m, 2 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.76 - 3.86 (m, 1 H), 4.08 (dt, J=14.1, 7.2 Hz, 1 H), 4.55 - 4.66 (m, 1 H), 4.99 (br s, 1 H), 5.24 - 5.33 (m, 1 H), 6.14 - 6.27 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 2 H)【０２８５】
７０−２）  ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブタン−１−オール（化合物７０）の合成【０２８６】
【化１５２】
2020105660.tif 000156
化合物７０−１（０．５４ｇ）にメタノール（１．０ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−ＤＯＸ溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルム／メタノール混合溶媒で抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９５／５）で精製して、表記化合物７０（無色アモルファス、０．２７ｇ、収率９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２８７】
実施例２７
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（化合物７１）【０２８８】
【化１５３】
2020105660.tif 000157
【０２８９】
７１−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン）の合成【０２９０】
【化１５４】
2020105660.tif 000158
化合物１０（０．２３ｇ）のクロロホルム（６．８ｍＬ）、アセトニトリル（６．０ｍＬ）懸濁液に、イミダゾール（６２ｍｇ）およびＴＢＳＣｌ（０．１２ｇ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応が進行していなかったため、反応液を濃縮し、残渣にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、イミダゾール（６２ｍｇ）およびＴＢＳＣｌ（０．１２ｇ）を加えて、室温にて１時間攪拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９０／１０）で精製して、表記化合物７１−１（淡黄色アモルファス、０．１４ｇ、収率４９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５６９分（条件Ｂ）【０２９１】
７１−２）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの合成【０２９２】
【化１５５】
2020105660.tif 000159
化合物７１−１（３８ｍｇ）のクロロホルム（１.５ｍＬ）溶液に、イソシアナト（トリメチル）シラン（３３μＬ）を加えて、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９０／１０）で精製して、表記化合物７１−２（無色油状物、２２ｍｇ、収率５４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：１．２０２分（条件Ａ）【０２９３】
７１−３）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（化合物７１）の合成【０２９４】
【化１５６】
2020105660.tif 000160
実施例１１の１９−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０２９５】
実施例２８
（１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（メタンスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物７２）【０２９６】
【化１５７】
2020105660.tif 000161
【０２９７】
７２−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−（メタンスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成【０２９８】
【化１５８】
2020105660.tif 000162
化合物７１−１（２７ｍｇ）のクロロホルム（１．１ｍＬ）溶液に氷冷下、ＴＥＡ（２３μＬ）、ＭｓＣｌ（９μＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物７２−１（黄色固体、２２ｍｇ、収率６９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８６７分（条件Ｂ）【０２９９】
７２−２）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（メタンスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物７２）の合成【０３００】
【化１５９】
2020105660.tif 000163
実施例１１の１９−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３０１】
実施例２９
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルバルデヒド（化合物７３）【０３０２】
【化１６０】
2020105660.tif 000164
【０３０３】
７３−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルバルデヒド（化合物７３）の合成【０３０４】
【化１６１】
2020105660.tif 000165
化合物１０（２０ｍｇ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ホルミルサッカリン（１２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水を加え、クロロホルム／メタノールの混合溶媒で抽出後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物７３（無色固体、１５ｍｇ、収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３０５】
実施例３０
１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メトキシエタン−１−オン（化合物７６）【０３０６】
【化１６２】
2020105660.tif 000166
【０３０７】
７６−１）  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メトキシエタン−１−オン（化合物７６）の合成【０３０８】
【化１６３】
2020105660.tif 000167
化合物１０（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、２−メトキシ酢酸（１６ｍｇ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４２μＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（０．５０ｍＬ）、メタノール（０．５０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９４／６）で精製して、表記化合物７６（無色アモルファス、３２ｍｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３０９】
実施例３１
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（化合物７８）【０３１０】
【化１６４】
2020105660.tif 000168
【０３１１】
７８−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（化合物７８）の合成【０３１２】
【化１６５】
2020105660.tif 000169
化合物１０（３０ｍｇ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）および、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）懸濁液を氷冷し、ＤＩＰＥＡ（４２μＬ）及びクロロギ酸メチル（１７ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し減圧濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（０．５０ｍＬ）、メタノール（０．５０ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液に２０％炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出、有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）  ＨＭ−Ｎを加えて減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９４／６）で精製して、表記化合物７８（無色アモルファス、３４ｍｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３１３】
実施例３２
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド塩酸塩（化合物８１）【０３１４】
【化１６６】
2020105660.tif 000170
【０３１５】
８１−１）  ［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０３１６】
【化１６７】
2020105660.tif 000171
塩化スルフールイソシアナチドイル（５．３μＬ）のクロロホルム（１.２ｍＬ）溶液に、氷冷下、２−メチルプロパン−２−オール（８．１μＬ）を加え、同温度で１０分間攪拌した後、ＴＥＡ（１０μＬ）および化合物７１−１（３０ｍｇ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。さらに、塩化スルフールイソシアナチドイル（５．３μＬ）および２−メチルプロパン−２−オール（８．１μＬ）を加えて３０分間攪拌した。反応液に水を加え攪拌した後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。Ｐｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで水層を分離し、有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜８３／１７）で精製して、表記化合物８１−１（無色油状物、２４ｍｇ、収率６０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９９２分（条件Ｂ）【０３１７】
８１−２）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド塩酸塩（化合物８１）の合成【０３１８】
【化１６８】
2020105660.tif 000172
化合物８１−１（２４ｍｇ）にＤＯＸ（０．２０ｍＬ）、メタノール（０．３０ｍＬ）、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−ＤＯＸ溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で６０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、メタノール（０．３０ｍＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−ＤＯＸ溶液（１．０ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮、乾燥した。得られた残渣に酢酸エチルを加えて、固体を濾取することで、表記化合物８１（無色固体、１２ｍｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３１９】
実施例３３
（１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛３−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物８２）【０３２０】
【化１６９】
2020105660.tif 000173
【０３２１】
８２−１）  ［（２Ｓ）−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ−３−イン−１−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０３２２】
【化１７０】
2020105660.tif 000174
実施例２０の５４−１及び５４−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５５８分（条件Ｂ）【０３２３】
８２−２）  ［（２Ｒ）−２−［３−（４−ヨードフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−２−（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０３２４】
【化１７１】
2020105660.tif 000175
Ｎ−［（Ｅ）−（４−ヨードフェニル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）溶液にＮ−クロロこはく酸イミド（８５ｍｇ）を加えて５５℃で３０分撹拌した。室温に戻し、酢酸エチルと水で分液操作を行った。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（４．９ｍＬ）に溶解し、化合物８２−１（０．１８ｇ）およびＴＥＡ（０．１４ｍＬ）を順次加えて、５５℃で３時間撹拌した後、室温で３日間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルムおよび水を加えて撹拌した後、分液した。有機層を減圧濃縮することで得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９／１〜４／６）にて精製することで化合物８２−２（黄色油状物、０．１２ｇ、収率４１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９２７分（条件Ｂ）【０３２５】
８２−３）  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛３−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物８２）の合成【０３２６】
【化１７２】
2020105660.tif 000176
実施例３の１０−１及び１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３２７】
実施例３４
ｃｉｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−オール（化合物８８）【０３２８】
【化１７３】
2020105660.tif 000177
【０３２９】
８８−１）  ５−｛４−［（ｃｉｓ−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロブチル）エチニル］フェニル｝−３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾールの合成【０３３０】
【化１７４】
2020105660.tif 000178
実施例３の１０−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：１．１６７分（条件Ｂ）【０３３１】
８８−２）  ｃｉｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−オール（化合物８８）の合成【０３３２】
【化１７５】
2020105660.tif 000179
実施例３の１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３３３】
実施例３５
ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−オール（化合物８９）【０３３４】
【化１７６】
2020105660.tif 000180
【０３３５】
８９−１）  （２ｒ，４ｒ）−６，６−ジメチル−５，７−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸メチル（８９−１ａ）及び（２ｓ，４ｓ）−６，６−ジメチル−５，７−ジオキサスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸メチル（８９−１ｂ）の合成【０３３６】
【化１７７】
2020105660.tif 000181
３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボン酸メチル（０．４１ｇ）をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシプロパン（６．２ｍＬ）およびＰＰＴＳ（６４ｍｇ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応溶液を濃縮して得られた残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９５／５〜８０／２０）にて精製することで化合物８９−１ａ（淡黄色油状物、０．２３ｇ、収率４５％）および化合物８９−１ｂ（淡黄色油状物、０．１８ｇ、収率３６％）を得た。
化合物８９−１ａ
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (s, 6 H), 2.41 - 2.51 (m, 2 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 3.06 (tt, J=9.9, 4.7 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 4.02 (s, 2 H)
化合物８９−１ｂ
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (s, 6 H), 2.34 - 2.47 (m, 2 H), 2.57 - 2.71 (m, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.95 (s, 2 H)【０３３７】
８９−２）  （２ｒ，４ｒ）−２−エチニル−６，６−ジメチル−５，７−ジオキサスピロ［３．４］オクタンの合成【０３３８】
【化１７８】
2020105660.tif 000182
実施例２０の５４−１及び５４−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (s, 6 H), 2.13 (s, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 2.59 - 2.72 (m, 2 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 4.09 (s, 2 H)【０３３９】
８９−３）  ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−オール（化合物８９）の合成【０３４０】
【化１７９】
2020105660.tif 000183
１０−１及び２２−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３４１】
実施例３６
１−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝エタン−１−オン（化合物９１）【０３４２】
【化１８０】
2020105660.tif 000184
【０３４３】
９１−１）  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エタン−１−オンの合成【０３４４】
【化１８１】
2020105660.tif 000185
中間体Ｋ（７８ｍｇ） のクロロホルム（１．０ｍＬ）懸濁液に氷冷下、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ）、アセチルクロリド（８６μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した後、反応溶液を氷冷し、ＴＥＡ（０．７６ｍＬ）、アセチルクロリド（８６μＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）とＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５〜０／１００）で精製して、表記化合物９１−１（淡黄色固体、６１ｍｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．４７８分（条件Ｂ）【０３４５】
９１−２）  １−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝エタン−１−オン（化合物９１）の合成【０３４６】
【化１８２】
2020105660.tif 000186
１０−１及び２２−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３４７】
実施例３７
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（化合物９２）【０３４８】
【化１８３】
2020105660.tif 000187
【０３４９】
９２−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミドの合成【０３５０】
【化１８４】
2020105660.tif 000188
７１−１（４０ｍｇ）のクロロホルム（０．８０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＴＥＡ（３４μＬ）、Ｎ−メチルイミダゾール−１−カルボキサミド（２５ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）とＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物９２−１（無色油状物、２８ｍｇ、収率６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８１４分（条件Ｂ）【０３５１】
９２−２）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド（化合物９２）の合成【０３５２】
【化１８５】
2020105660.tif 000189
実施例１１の１９−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３５３】
実施例３８
（１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１０１）【０３５４】
【化１８６】
2020105660.tif 000190
【０３５５】
１０１−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成【０３５６】
【化１８７】
2020105660.tif 000191
中間体Ｋ（７２ｍｇ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液に氷冷下、炭酸カリウム（０．３５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（７５ｍｇ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（７２μＬ）を加えた後、８５℃で１時間加熱攪拌した。反応溶液を放冷後、飽和重曹水を加え、酢酸エチル／トルエンの混合溶媒で抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００）で精製して、表記化合物１０１−１（橙色油状物、６１ｍｇ、収率７４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．２４２分（条件Ａ）【０３５７】
１０１−２）  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１０１）の合成【０３５８】
【化１８８】
2020105660.tif 000192
実施例３の１０−１及び実施例１２の２２−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３５９】
実施例３９
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブチル］ホルムアミド（化合物１０３）【０３６０】
【化１８９】
2020105660.tif 000193
【０３６１】
１０３−１）  （ｔｒａｎｓ−３−エチニルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０３６２】
【化１９０】
2020105660.tif 000194
実施例２０の５４−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 2.09 - 2.24 (m, 3 H), 2.39 - 2.51 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 4.25 - 4.52 (m, 1 H), 4.55 - 4.76 (m, 1 H)【０３６３】
１０３−２）  ｔｒａｎｓ−３−エチニルシクロブタン−１−アミン塩酸塩の合成【０３６４】
【化１９１】
2020105660.tif 000195
化合物１０３−１（８９ｍｇ）のメタノール（０．２０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−ＤＯＸ溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物１０３−２（茶色固体、５９ｍｇ、収率９９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 2.35 - 2.61 (m, 5 H), 3.04 - 3.22 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 1 H)【０３６５】
１０３−３）  Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−エチニルシクロブチル）ホルムアミドの合成【０３６６】
【化１９２】
2020105660.tif 000196
化合物１０３−２（５９ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、氷冷下でＴＥＡ（６３μＬ）およびＮ−ホルミルサッカリン（０．１１ｇ）を順に加えた。室温で１時間攪拌後、ＴＥＡ（６３μＬ）を追加して、更に室温にて１時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水を加えた後、クロロホルム／メタノール混合溶媒で３回抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５〜０／１００〜酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９０／１０）で精製することにより、表記化合物１０３−３（無色固体、３５ｍｇ、収率６３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１２４［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．４４１分（条件Ｂ）【０３６７】
１０３−４）  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブチル］ホルムアミド（化合物１０３）の合成【０３６８】
【化１９３】
2020105660.tif 000197
実施例２の４−１及び４−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３６９】
実施例４０
２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド（化合物１０５）【０３７０】
【化１９４】
2020105660.tif 000198
【０３７１】
１０５−１）  ２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド（化合物１０５）の合成【０３７２】
【化１９５】
2020105660.tif 000199
化合物１０（４３ｍｇ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＥＡ（４８μＬ）、クロロ(オキソ)酢酸エチル（２７μＬ）を加えた。１．５時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に３３ｗｔ％メチルアミン−エタノール溶液（１．０ｍＬ）を室温にて加えて、２０時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９５／５）で精製して、表記化合物１０５（淡黄色アモルファス、４０ｍｇ、収率７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３７３】
実施例４１
（１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１０９）【０３７４】
【化１９６】
2020105660.tif 000200
【０３７５】
１０９−１）  ｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロプロパン−１，２−ジイル｝ジメタノールの合成【０３７６】
【化１９７】
2020105660.tif 000201
１−［３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル］チオラン−１−イウム  臭化物（０．６７ｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液に氷冷下６０％水素化ナトリウム（０．１４ｇ）を加え、室温で３０分攪拌した後、マレイン酸ジエチル（０．３９ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応溶液を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ＥｔＯＡｃで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜７５／２５）で精製して粗生成物を得た。窒素雰囲気下、反応容器にＬＡＨ（０．１１ｇ）を入れ、氷冷下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えて攪拌した溶液に上記で得た粗生成物のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。０℃で２時間攪拌した後、反応溶液にＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）を滴下し、無水硫酸ナトリウム（１．３ｇ）を加えて３０分攪拌した。反応溶液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄して減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００）で精製して、表記化合物１０９−１（無色油状物、０．１１ｇ、収率４５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１９９［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８３６分（条件Ｂ）【０３７７】
１０９−２）  ［｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロプロパン−１，２−ジイル｝ビス（メチレンオキシ）］ビス［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シラン］の合成【０３７８】
【化１９８】
2020105660.tif 000202
化合物１０９−１（０．１１ｇ）のアセトニトリル（５．４ｍＬ）溶液に氷冷下、イミダゾール（０．１９ｇ）、ＴＢＳＣｌ（０．２５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０〜７５／２５）で精製して、表記化合物１０９−２（無色油状物、０．２０ｇ、収率８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.03 (s, 6 H), 0.08 (s, 6 H), 0.13 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 1.10 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.35 (m, 1 H), 1.48 (dd, J=8.3, 5.1 Hz, 1 H), 3.58 - 3.65 (m, 2 H), 3.66 - 3.73 (m, 1 H), 3.76 - 3.84 (m, 1 H)【０３７９】
１０９−３）  ［（３−エチニルシクロプロパン−１，２−ジイル）ビス（メチレンオキシ）］ビス［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シラン］の合成【０３８０】
【化１９９】
2020105660.tif 000203
化合物１０９−２（０．２０ｇ）のＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（９８ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物１０９−３（無色油状物、０．１６ｇ、収率９７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.04 (s, 6 H), 0.08 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 1.11 - 1.20 (m, 1 H), 1.23 - 1.34 (m, 1 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.83 (s, 1 H), 3.56 - 3.68 (m, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 2 H)【０３８１】
１０９−４）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１０９）の合成【０３８２】
【化２００】
2020105660.tif 000204
４−１及び４−３と同様の方法で、対応する出発原料及び試薬を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３８３】
実施例４２
（１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（｛３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロブチル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール（化合物１１２）【０３８４】
【化２０１】
2020105660.tif 000205
【０３８５】
１１２−１）  ｃｉｓ−３−［（４−｛３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブタン−１−オールの合成【０３８６】
【化２０２】
2020105660.tif 000206
実施例１１の１９−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．６４６分（条件Ｂ）【０３８７】
１１２−２）  ｃｉｓ−３−［（４−｛３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナートの合成【０３８８】
【化２０３】
2020105660.tif 000207
化合物１１２−１（０．１３ｇ）のクロロホルム（２．９ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＥＡ（６１μＬ）およびトリメチルアミン塩酸塩（７．０ｍｇ）、ＴｓＣｌ（６１ｍｇ）を加えて、室温にて１時間攪拌した。ＴＥＡ（６１μＬ）、ＴｓＣｌ（６１ｍｇ）追加して同温度で３０分攪拌した。応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜０／１００〜酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝９８／２〜９０／１０）で精製して、表記化合物１１２−２（淡黄色油状物、０．１４ｇ、収率８２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝６０２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８９５分（条件Ｂ）【０３８９】
１１２−３）  Ｎ−｛３−［（４−｛３−［（２−｛（１Ｓ）−１−［（オキサン−２−イル）オキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブチル｝オキセタン−３−アミンの合成【０３９０】
【化２０４】
2020105660.tif 000208
化合物１１２−２（５３ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（１３ｍｇ）のＤＭＦ（０．８７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６ｍｇ）、オキセタン−３−アミン（０．１９ｇ）を加えた。得られた混合物をマイクロウェーブ反応装置中、１００℃にて１時間照射、室温にて２４時間攪拌した。さらにマイクロウェーブ反応装置中、１００℃にて１．５時間照射した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮後、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００〜酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝９８／２〜９０／１０）で精製して、表記化合物１１２−３（無色油状物、１５ｍｇ、収率３４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７６８分（条件Ａ）【０３９１】
１１２−４）  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（｛３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロブチル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール（化合物１１２）の合成【０３９２】
【化２０５】
2020105660.tif 000209
４−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０３９３】
実施例４３
４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ブタン酸（化合物１１３）【０３９４】
【化２０６】
2020105660.tif 000210
【０３９５】
１１３−１）  ４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ブタン酸エチルの合成【０３９６】
【化２０７】
2020105660.tif 000211
実施例３８の１０１−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.61 - 1.76 (m, 5 H), 1.80 (s, 1 H), 2.20 - 2.32 (m, 4 H), 2.40 (br t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.03 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 4.12 (q, J=7.1 Hz, 2 H)【０３９７】
１１３−２）  ４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ブタン酸エチルの合成【０３９８】
【化２０８】
2020105660.tif 000212
実施例３の１０−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝７３２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７７８分（条件Ｂ）【０３９９】
１１３−３）  ４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ブタン酸エチルの合成【０４００】
【化２０９】
2020105660.tif 000213
実施例１１の１９−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９３２分（条件Ａ）【０４０１】
１１３−４）  ４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ブタン酸エチルの合成【０４０２】
【化２１０】
2020105660.tif 000214
実施例３の１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５９２分（条件Ａ）【０４０３】
１１３−５）  ４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ブタン酸（化合物１１３）の合成【０４０４】
【化２１１】
2020105660.tif 000215
実施例２５の６７−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４０５】
実施例４４
３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン酸（化合物１１４）【０４０６】
【化２１２】
2020105660.tif 000216
【０４０７】
１１４−１）  ３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン酸エチルの合成【０４０８】
【化２１３】
2020105660.tif 000217
化合物１０（５５ｍｇ）、プロパ−２−エン酸ブチル（２．１ｍＬ）および炭酸カリウム（８１ｍｇ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置中、１４０℃にて２時間照射した。放冷後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９６／４）で精製して、表記化合物１１４−１（黄色油状物、２１ｍｇ、収率２９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．６６６分（条件Ａ）【０４０９】
１１４−２）  ３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン酸（化合物１１４）の合成【０４１０】
【化２１４】
2020105660.tif 000218
化合物１１４−１（２１ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液に室温にて、１ｍｏＬ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えて４時間攪拌した。反応液に氷冷下、１ｍｏＬ／Ｌ−塩酸を加えてｐＨ６に調整後、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／クロロホルム（１：１）に懸濁させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより粗生成物を得た。更にクロロホルム／メタノール（９：１）に懸濁させ、不溶物を濾別、濾液を減圧濃縮することにより、表記化合物１１４（黄色固体、１９ｍｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４１１】
実施例４５
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルバルデヒド（化合物１１７）【０４１２】
【化２１５】
2020105660.tif 000219
【０４１３】
１１７−１）  ［（２Ｒ）−２−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０４１４】
【化２１６】
2020105660.tif 000220
中間体Ｋ（１．０ｇ）のクロロホルム（１８ｍＬ）懸濁液に氷冷下、ピリジン（２．３ｍＬ）、トリフルオロ酢酸無水物（１．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜０／１００）で精製して、粗生成物を得た。化合物Ｈ（１．０ｇ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ）、ヨウ化銅（３０ｍｇ）、ＴＥＡ（２．２ｍＬ）を加え、６５℃で攪拌したところに上記で得られた粗生成物（０．４８ｇ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）溶液を加え、同温度で３０分攪拌した。反応溶液を放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル／トルエンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００）で精製して得られた粗生成物のＴＨＦ（３．９ｍＬ）／ＭｅＯＨ（３．９ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（７．８ｍＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。反応溶液に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム／ＭｅＯＨの混合溶媒で抽出後、減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物１１７−１（淡黄色油状物、０．７５ｇ、収率７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝６１８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７２３分（条件Ｂ）【０４１５】
１１７−２）  ［（２Ｒ）−２−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０４１６】
【化２１７】
2020105660.tif 000221
実施例１１の１９−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．８３６分（条件Ａ）【０４１７】
１１７−３）  ［（２Ｒ）−２−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−ホルミル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０４１８】
【化２１８】
2020105660.tif 000222
実施例２９の７３−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．６５９分（条件Ｂ）【０４１９】
１１７−４）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルバルデヒド（化合物１１７）の合成【０４２０】
【化２１９】
2020105660.tif 000223
１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４２１】
実施例４６
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（化合物１１８）【０４２２】
【化２２０】
2020105660.tif 000224
１１８−１）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルの合成【０４２３】
【化２２１】
2020105660.tif 000225
化合物１１７−２（３０ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下、ＤＩＰＥＡ（３１μＬ）、クロロギ酸メチル（１０μＬ）を加えて室温で２．５時間攪拌した。反応溶液に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、有機層を減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応溶液に２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、有機層を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物１１８−１（無色固体、３０ｍｇ、収率８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：１．２３２分（条件Ａ）【０４２４】
１１８−２）  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル（化合物１１８）の合成【０４２５】
【化２２２】
2020105660.tif 000226
１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４２６】
実施例４７
１−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝プロパン−２−オール（化合物１２０）【０４２７】
【化２２３】
2020105660.tif 000227
【０４２８】
１２０−１）  ｛（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０４２９】
【化２２４】
2020105660.tif 000228
化合物１１７−２（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液にプロピレンオキシド（２１μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置中、５０℃で３０分照射した後、さらにプロピレンオキシド（４２μＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置中、５０℃で１時間照射し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９０／１０）で精製して、表記化合物１２０−１（無色固体、２８ｍｇ、収率８５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．３６３分（条件Ｂ）【０４３０】
１２０−２）  １−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝プロパン−２−オール（化合物１２０）の合成【０４３１】
【化２２５】
2020105660.tif 000229
実施例３の１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４３２】
実施例４８
（１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−アミノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１２２）【０４３３】
【化２２６】
2020105660.tif 000230
【０４３４】
１２２−１）  ｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−エチニル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０４３５】
【化２２７】
2020105660.tif 000231
実施例３８の１０１−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (s, 9 H), 1.64 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.75 (m, 2 H), 1.82 (s, 1 H), 2.32 (br d, J=8.9 Hz, 2 H), 2.51 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.05 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 4.79 (br s, 1 H)【０４３６】
１２２−２）  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−アミノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１２２）の合成【０４３７】
【化２２８】
2020105660.tif 000232
実施例３の１０−１及び１０−２と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４３８】
実施例４９
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド（化合物１２３）【０４３９】
【化２２９】
2020105660.tif 000233
【０４４０】
１２３−１）  Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−エチニルシクロブチル）−Ｎ−メチルホルムアミドの合成【０４４１】
【化２３０】
2020105660.tif 000234
化合物１０３−３（２２ｍｇ）のＤＭＦ（０．８８ｍＬ）溶液に、氷冷下にてヨードメタン（１３μＬ）および６０％水素化ナトリウム（７．８ｍｇ）を加えた。反応液を室温に昇温させた後、１時間攪拌した。反応液に氷冷下で酢酸（１１μＬ）と水を加えて反応を停止させた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝５０／５０〜０／１００〜酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９０／１０）で精製して、表記化合物１２３−１（無色固体、１９ｍｇ、収率７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．５２７分（条件Ｂ）【０４４２】
１２３−２）  ［（２Ｒ）−２−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−｛５−［４−（｛ｔｒａｎｓ−３−［ホルミル（メチル）アミノ］シクロブチル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０４４３】
【化２３１】
2020105660.tif 000235
実施例３の１０−１と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９６５分（条件Ｂ）【０４４４】
１２３−３）  Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド（化合物１２３）の合成【０４４５】
【化２３２】
2020105660.tif 000236
化合物１２３−１（５０ｍｇ）のＴＨＦ（０．７７ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（８５μＬ、１ｍｏｌ／Ｌ−ＴＨＦ溶液）を加えて１時間攪拌した。反応液に水、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９０／１０）で精製した。得られた淡黄色油状物質をメタノール（０．５０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ−塩酸−ＤＯＸ溶液（０．１５ｍＬ）を室温にて加えて５分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水および２０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、減圧濃縮した。残渣を分取用プレパラティブ TLC (ＯＨ型シリカゲル、展開溶媒；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１)で精製し表記化合物１２３（無色固体、２３ｍｇ、収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４４６】
実施例５０
２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−オキソアセトアミド（化合物１２４） 【０４４７】
【化２３３】
2020105660.tif 000237
【０４４８】
１２４−１）  ｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−｛２−［（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝（オキソ）酢酸エチルの合成【０４４９】
【化２３４】
2020105660.tif 000238
中間体Ｋ（０．１５ｇ）のＤＭＦ（５．２ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＥＡ（０．５８ｍＬ）、クロロ(オキソ)酢酸エチル（０．２４ｍＬ）を加えた。２時間攪拌後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜２０／８０）で精製した。得られた粗生成物および中間体Ｈを用いて、１０−１と同様の方法で製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝７１８［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．９０９分（条件Ｂ）【０４５０】
１２４−２）  （（Ｒ）−２−（５−（４−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−アミノ−２−オキソアセチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（２−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成【０４５１】
【化２３５】
2020105660.tif 000239
化合物１２４−２（４８ｍｇ）と７ｍｏｌ／Ｌ−アンモニア−メタノール溶液（０．５０ｍＬ）の混合物を室温にて１５時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜０／１００）で精製して、表記化合物１２４−２（無色油状物、４４ｍｇ、収率９６％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝６８９［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．７８６分（条件Ｂ）【０４５２】
１２４−３）  ２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−オキソアセトアミド（化合物１２４）の合成【０４５３】
【化２３６】
2020105660.tif 000240
実施例１２の２２−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４５４】
実施例５１
（１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［３−（シクロプロピルアミノ）シクロブチル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１２９）【０４５５】
【化２３７】
2020105660.tif 000241
【０４５６】
１２９−１）  ｃｉｓ−３−エチニルシクロブチル  ４−メチルベンゼン−１−スルホナートの合成【０４５７】
【化２３８】
2020105660.tif 000242
３−エチニルシクロブタノール（６９ｍｇ）のクロロホルム（７．０ｍＬ）溶液に、氷冷下ＴＥＡ（０．２０ｍＬ）、トリメチルアミン塩酸塩（１７ｍｇ）、ＴｓＣｌ（０．２０ｇ）を加えて室温で１時間攪拌した後、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ）、ＴｓＣｌ（０．２０ｇ）を加えて３０分攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝９０／１０〜５０／５０）で精製して、表記化合物１２９−１（無色油状物、０．１６ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.13 (s, 1 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H), 2.42 - 2.64 (m, 6 H), 4.59 - 4.74 (m, 1 H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2 H)【０４５８】
１２９−２）  Ｎ−シクロプロピル−３−エチニルシクロブタン−１−アミンの合成【０４５９】
【化２３９】
2020105660.tif 000243
化合物１２９−１（６０ｍｇ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（３６ｍｇ）と炭酸カリウム（９９ｍｇ）、シクロプロピルアミン（０．１７ｍＬ）を加えてマイクロウェーブ反応装置中、６０℃で３０分照射し、シクロプロピルアミン（０．１７ｍＬ）を加え８０℃で１時間照射した。さらに、シクロプロピルアミン（０．１７ｍＬ）を加えて１００℃で１時間照射する操作を３回行った後、反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出、有機層を減圧濃縮した。残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７５／２５〜０／１００）とＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝１００／０〜９５／５）で精製して、表記化合物１２９−２（無色油状物、１７ｍｇ、収率５３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝１３６［Ｍ＋１］＋
ＬＣＭＳ保持時間：０．２２９分（条件Ａ）【０４６０】
１２９−３）  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［３−（シクロプロピルアミノ）シクロブチル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール（化合物１２９）の合成【０４６１】
【化２４０】
2020105660.tif 000244
実施例４３の１１３−２〜１１３−４と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４６２】
実施例５２
（１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛５−［４−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロブチル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物１３４）【０４６３】
【化２４１】
2020105660.tif 000245
【０４６４】
１３４−１）  ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−エチニルシクロブタン−１−アミンの合成【０４６５】
【化２４２】
2020105660.tif 000246
化合物１０３−２（５７ｍｇ）のメタノール（４．４ｍＬ）溶液に、酢酸（７５μＬ）および｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（７６ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。この溶液に２-ピコリンボラン（０．１４ｇ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて反応を停止させた後、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７０／３０〜０／１００〜酢酸エチル／メタノールの勾配溶離＝９９／１〜９０／１０）で精製して、表記化合物１３４−１（黄色油状物質、４９ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H), 0.90 (s, 9 H), 1.98 - 2.43 (m, 5 H), 2.55 - 2.70 (m, 2 H), 2.84 - 3.04 (m, 1 H), 3.52 - 3.77 (m, 3 H)【０４６６】
１３４−２）  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛５−［４−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロブチル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール（化合物１３４）の合成【０４６７】
【化２４３】
2020105660.tif 000247
実施例３の１０−１及び実施例１２の２２−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４６８】
実施例５３
（Ｓ）−１−（１−（（５−（４−（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロブチル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（化合物１３５）【０４６９】
【化２４４】
2020105660.tif 000248
【０４７０】
１３５−１）  Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−エチニルシクロブチル）オキセタン−３−アミンの合成【０４７１】
【化２４５】
2020105660.tif 000249
化合物１０３−２（０．１２ｇ）のメタノール（９．５ｍＬ）溶液に、酢酸（０．１６ｍＬ）およびオキセタン−３−オン（６８ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。この溶液に２−ピコリンボラン（０．３０ｇ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて反応を停止させた後、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｏｒで分離し、溶媒を減圧留去した。残渣をＯＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離＝７０／３０〜０／１００）で精製して、表記化合物１３５−１（黄色油状物質、８７ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.98 - 2.37 (m, 5 H), 2.97 (br s, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 4.73 - 4.87 (m, 2 H)【０４７２】
１３５−２）  （Ｓ）−１−（１−（（５−（４−（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロブチル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール（化合物１３５）の合成【０４７３】
【化２４６】
2020105660.tif 000250
実施例２の４−１及び４−３と同様の方法で、対応する出発原料を用いて製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣＭＳデータは表２に記載の通り。【０４７４】
化合物２、３及び５は、対応する原料を用いて実施例１の化合物１と同様の方法で合成した。
化合物２７及び４０は、対応する原料を用いて実施例２の化合物４と同様の方法で合成した。
化合物８、９、１７、２３、２８、２９、３０、５６及び８３は、対応する原料を用いて実施例３の化合物１０と同様の方法で合成した。
化合物５５、５７及び８５は、対応する原料を用いて実施例４の化合物１１と同様の方法で合成した。
化合物３５及び３６は、対応する原料を用いて実施例５の化合物１２と同様の方法で合成した。
化合物９６は、対応する原料を用いて実施例９の化合物１６と同様の方法で合成した。
化合物２１及び６０は、対応する原料を用いて実施例１０の化合物１８と同様の方法で合成した。
化合物３４、４１、８４及び９９は、対応する原料を用いて実施例１１の化合物１９−１と同様の方法で合成した。
化合物２０、５８、７４、７５、８０、１０６、１１５、１１６、１３１、１３２及び１３３は、対応する原料を用いて実施例３の化合物１０−１及び実施例１２の２２−３と同様の方法で合成した。
化合物６、７、３１、３２、３３、４３、４４、４６、４７、４８、４９、５２、５３、６５、６８及び１１９は、対応する原料を用いて実施例１４の化合物２６と同様の方法で合成した。
化合物６９、８６及び８７は、対応する原料を用いて実施例１５の化合物３７と同様の方法で合成した。
化合物５０は、化合物４５を原料として実施例１７の化合物３９−１と同様の方法で合成した。
化合物５５、１２１及び１２８は、対応する原料を用いて実施例４７の化合物１２０−１と同様の方法で合成した。
化合物６２及び６３は、対応する原料を用いて実施例２２の化合物６１と同様の方法で合成した。
化合物９３、９４、１１０及び１１１は、対応する原料を用いて実施例２５の化合物６７と同様の方法で合成した。
化合物１２５は、対応する原料を用いて実施例２６の化合物７０と同様の方法で合成した。
化合物１０２、１０４及び１２７は、対応する原料を用いて実施例２９の化合物７３と同様の方法で合成した。
化合物７７、７９及び９５は、対応する原料を用いて実施例３０の化合物７６と同様の方法で合成した。
化合物１００は、対応する原料を用いて実施例３３の化合物８２と同様の方法で合成した。
化合物９０は、対応する原料を用いて実施例３５の化合物８９と同様の方法で合成した。
化合物１０７及び１０８は、対応する原料を用いて実施例４０の化合物１０５と同様の方法で合成した。
化合物５１、９７及び９８は、対応する原料を用いて実施例４２の化合物１１２と同様の方法で合成した。
化合物１２６及び１３０は、対応する原料を用いて実施例４３の化合物１１３−２から１１３−５と同様の方法で合成した。
化合物１３６及び１３７は、対応する原料を用いて実施例４７の化合物１２０と同様の方法で合成した。
表２に化合物１〜１３７の構造式、１Ｈ−ＮＭＲデータ、ＭＳ（ｍ／ｚ）データ、ＬＣＭＳ保持時間（分）及び測定方法（Ｍｅｔｈｏｄ）を記した。【０４７５】
【表２−１】
2020105660.tif 000251
【０４７６】
【表２−２】
2020105660.tif 000252
【０４７７】
【表２−３】
2020105660.tif 000253
【０４７８】
【表２−４】
2020105660.tif 000254
【０４７９】
【表２−５】
2020105660.tif 000255
【０４８０】
【表２−６】
2020105660.tif 000256
【０４８１】
【表２−７】
2020105660.tif 000257
【０４８２】
【表２−８】
2020105660.tif 000258
【０４８３】
【表２−９】
2020105660.tif 000259
【０４８４】
【表２−１０】
2020105660.tif 000260
【０４８５】
【表２−１１】
2020105660.tif 000261
【０４８６】
【表２−１２】
2020105660.tif 000262
【０４８７】
【表２−１３】
2020105660.tif 000263
【０４８８】
【表２−１４】
2020105660.tif 000264
【０４８９】
【表２−１５】
2020105660.tif 000265
【０４９０】
【表２−１６】
2020105660.tif 000266
【０４９１】
【表２−１７】
2020105660.tif 000267
【０４９２】
【表２−１８】
2020105660.tif 000268
【０４９３】
【表２−１９】
2020105660.tif 000269
【０４９４】
【表２−２０】
2020105660.tif 000270
【０４９５】
表２で記載されている化合物の名称は、以下の通りである。
化合物１  ５−｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール
化合物２  ５−｛２−フルオロ−４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール
化合物３  ５−｛３−フルオロ−４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール
化合物４  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物５  ５−｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］−３−メチルフェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール
化合物６  ４−｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ブタ−３−イン−１−オール
化合物７  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物８  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−（アミノメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物９  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物１０  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物１１  （２Ｓ）−３−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１，２−ジオール
化合物１２  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物１３  （２Ｓ）−３−［３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）アゼチジン−１−イル］プロパン−１，２−ジオール
化合物１４  ５−｛３，５−ジフルオロ−４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝ペンタ−４−イン−１−オール
化合物１５  （Ｒ）−２−アミノ−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４−（３−（（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）エチニル）シクロプロピル）エタノール
化合物１６  ５−（４−｛３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
化合物１７  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物１８  ５−（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）ペンタ−４−イン−１−オール
化合物１９  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物２０  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（５−｛４−［（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物２１  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（５−｛４−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物２２  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物２３  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物２４  １−アミノ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−カルボニトリル
化合物２５  １−アミノ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
化合物２６  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール
化合物２７  （１Ｓ）−１−｛１−［（３−｛４−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物２８  （１Ｓ）−１−｛１−［（３−｛４−［（３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物２９  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（４−アミノオキサン−４−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物３０  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール
化合物３１  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（オキサン−４−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物３２  ４−｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝−２−メチルブタ−３−イン−２−オール
化合物３３  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール
化合物３４  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物３５  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１，３−ジメチルアゼチジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物３６  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物３７  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エタン−１−オン
化合物３８  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物３９  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物４０  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（３−アミノオキセタン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物４１  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［１−（２−メトキシエチル）−３−メチルアゼチジン−３−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物４２  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−［（オキセタン−３−イル）メチル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール
化合物４３  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール
化合物４４  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（オキセタン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物４５  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物４６  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物４７  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物４８  ３−｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝プロパ−２−イン−１−オール
化合物４９  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（オキソラン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物５０  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［１−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物５１  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［３−（シクロプロピルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物５２  １−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロプロパン−１−オール
化合物５３  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール
化合物５４  ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−オール
化合物５５  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−２−オール
化合物５６  ２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１，３−ジオール
化合物５７  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−メトキシプロパン−２−オール
化合物５８  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（５−｛４−［（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物５９  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（オキセタン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物６０  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛５−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物６１  ３−アミノ−１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１−オン
化合物６２  ３−アミノ−１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−メチルブタン−１−オン
化合物６３  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−（メチルアミノ）プロパン−１−オン
化合物６４  （１Ｓ）−１−｛１−［（５−｛４−［（１−アミノシクロプロピル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物６５  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（４−メトキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール
化合物６６  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物６７  ４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ブタン酸
化合物６８  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
化合物６９  １−［３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）アゼチジン−１−イル］エタン−１−オン
化合物７０  ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブタン−１−オール
化合物７１  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド
化合物７２  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（メタンスルホニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物７３  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルバルデヒド
化合物７４  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−（メトキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物７５  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（５−｛４−［（オキソラン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物７６  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−メトキシエタン−１−オン
化合物７７  （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１−オン
化合物７８  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル
化合物７９  ２，３−ジヒドロキシ−１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−１−オン
化合物８０  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物８１  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−スルホンアミド塩酸塩
化合物８２  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛３−［４−（シクロプロピルエチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物８３  （１Ｓ）−１−（１−｛［３−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物８４  （１Ｓ）−１−（１−｛［３−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物８５  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［５−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−３−メトキシプロパン−２−オール
化合物８６  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［５−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］エタン−１−オン
化合物８７  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブチル］アセトアミド
化合物８８  ｃｉｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブタン−１−オール
化合物８９  ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−オール
化合物９０  ｃｉｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−オール
化合物９１  １−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝エタン−１−オン
化合物９２  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキサミド
化合物９３  ５−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ペンタン酸
化合物９４  ６−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ヘキサン酸
化合物９５  ４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−４−オキソブタン酸
化合物９６  （２Ｓ）−２−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］−２−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エタン−１−オール
化合物９７  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）シクロブチル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物９８  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［３−（シクロプロピルアミノ）シクロブチル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物９９  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−エチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物１００  ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛５−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝フェニル）エチニル］シクロブタン−１−オール
化合物１０１  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物１０２  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［５−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルバルデヒド
化合物１０３  Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロブチル］ホルムアミド
化合物１０４  Ｎ−［１−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）シクロプロピル］ホルムアミド
化合物１０５  ２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド
化合物１０６  Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブチル｝ホルムアミド
化合物１０７  ２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−２−オキソアセトアミド
化合物１０８  ２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソアセトアミド
化合物１０９  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物１１０  ［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］酢酸
化合物１１１  ４−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［５−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ブタン酸
化合物１１２  （１Ｓ）−１−［１−（｛５−［４−（｛３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロブチル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタン−１−オール
化合物１１３  ４−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝ブタン酸
化合物１１４  ３−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン酸
化合物１１５  Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブチル｝アセトアミド
化合物１１６  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−（５−｛４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル］フェニル｝−１，２−オキサゾール−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物１１７  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルバルデヒド
化合物１１８  （１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチル
化合物１１９  ３−（（４−（３−（（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）エチニル）テトラヒドロチオフェン  １，１−ジオキシド
化合物１２０  １−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝プロパン−２−オール
化合物１２１  １−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛４−［５−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−３−イル］フェニル｝エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］プロパン−２−オール
化合物１２２  （１Ｓ）−１−（１−｛［５−（４−｛［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（２−アミノエチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物１２３  Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブチル｝−Ｎ−メチルホルムアミド
化合物１２４  ２−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝−２−オキソアセトアミド
化合物１２５  ｃｉｓ−３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブタン−１−オール
化合物１２６  ｔｒａｎｓ−２−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロプロパン−１−カルボン酸
化合物１２７  ４−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）ピペリジン−１−カルバルデヒド
化合物１２８  １−［４−（｛４−［３−（｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝メチル）−１，２−オキサゾール−５−イル］フェニル｝エチニル）ピペリジン−１−イル］プロパン−２−オール
化合物１２９  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［３−（シクロプロピルアミノ）シクロブチル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物１３０  ３−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］シクロブタン−１−カルボン酸
化合物１３１  （１Ｓ）−１−（１−｛（１Ｒ）−２−アミノ−１−［５−（４−｛［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エチニル｝フェニル）−１，２−オキサゾール−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタン−１−オール
化合物１３２  ３−｛（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−［（４−｛３−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝エチル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝フェニル）エチニル］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル｝プロパン−１−オール
化合物１３３  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛５−［４−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（オキセタン−３−イル）アミノ］シクロブチル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物１３４  （１Ｓ）−１−｛１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛５−［４−（｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］シクロブチル｝エチニル）フェニル］−１，２−オキサゾール−３−イル｝エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝エタン−１−オール
化合物１３５  （Ｓ）−１−（１−（（５−（４−（（（１ｒ，３Ｓ）−３−（オキセタン−３−イルアミノ）シクロブチル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノール
化合物１３６  （Ｓ）−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（４−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−２−オール
化合物１３７  （Ｒ）−１−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（４−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−１−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）イソオキサゾール−５−イル）フェニル）エチニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−２−オール【０４９６】
試験例
本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。【０４９７】
試験例１  緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験（Ｆｌｕｏｒｅｓａｍｉｎｅ法）
緑膿菌ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。
具体的には、３．６ｎｍｏｌ／Ｌの緑膿菌ＬｐｘＣ酵素（緑膿菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により緑膿菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に２０μｍｏｌ／ＬのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（カルボシンス社）を加え、室温で６０分間インキュベートした。この反応は、０．０２％ブリッジ３５及び２５ｎｍｏｌ／Ｌ−塩化亜鉛を含む４０ｍｍｏｌ／Ｌ−ヘペス緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液にアセトニトリル及びジメチルホルムアミドを等量で混合した溶媒で溶解した１．０ｍｇ／ｍＬ−フルオレサミンを添加して反応を終了後、０．２ｍｏｌ／Ｌ−リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）を添加し、反応生成物の量を励起波長／蛍光波長＝３９０ｎｍ／４９５ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。化合物の試験結果（緑膿菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性ＩＣ５０（μｍｏｌ／Ｌ））を表３に示す。【０４９８】
【表３】
2020105660.tif 000271
【０４９９】
試験例２  大腸菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験（Ｆｌｕｏｒｅｓａｍｉｎｅ法）大腸菌ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を生成物に存在するアミノ基を定量することによって測定した。
具体的には、３．１ｎｍｏｌ／Ｌの大腸菌ＬｐｘＣ酵素（大腸菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により大腸菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に２０μｍｏｌ／ＬのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（アルバータ社）を加え、室温で１２０分間インキュベートした。この反応は、０．０２％ブリッジ３５、２５ｎｍｏｌ／Ｌ−塩化亜鉛及び８０μｍｏｌ／Ｌ−ジチオトレイトールを含む４０ｍｍｏｌ／Ｌ−２−モルホリノエタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中で実施した。反応液にアセトニトリル及びジメチルホルムアミドを等量で混合した溶媒で溶解した１．０ｍｇ／ｍＬ−フルオレサミンを添加して反応を終了後、０．２ｍｏｌ／Ｌ−リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）を添加し、反応生成物の量を励起波長／蛍光波長＝３９０ｎｍ／４９５ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、大腸菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。代表的な化合物の試験結果（大腸菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性ＩＣ５０（μｍｏｌ／Ｌ）（Ｆｌｕｏｒｅｓａｍｉｎｅ法））を表４に示す。
表中ＮＤは、”Ｎｏｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ”を意味し、被検化合物が保有するアミノ基とフルオレサミンの反応生成物の検出値が反応溶液とフルオレサミンのみの検出値（バックグラウンド）の１５０％以上を示し、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンの反応生成物の検出値に影響を与える場合であり、その被検化合物濃度を除外した阻害曲線からＩＣ５０値を求めることのできなかった場合を示す。【０５００】
【表４−１】
2020105660.tif 000272
【０５０１】
【表４−２】
2020105660.tif 000273
【０５０２】
試験例３  大腸菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性評価試験（ＬＣＭＳ法）
大腸菌ＬｐｘＣ酵素活性は、ＬｐｘＣとその基質であるＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンを反応させ、その反応生成物の量を液体クロマトグラフィータンデム質量分析により定量することによって測定した。
具体的には、３．１ｎｍｏｌ／Ｌの大腸菌ＬｐｘＣ酵素（大腸菌から染色体ＤＮＡを調製し、ＬｐｘＣ特異的プライマーを用いたＰＣＲ法（ポリメラーゼ連鎖反応法）により大腸菌ＬｐｘＣ遺伝子を取得し、これをベクターに組み込み、大腸菌を用いて発現して取得した。）に２０μｍｏｌ／ＬのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン（アルバータ社）を加え、室温で１２０分間インキュベートした。この反応は、０．０２％ブリッジ３５、２５ｎｍｏｌ／Ｌ−塩化亜鉛及び８０μｍｏｌ／Ｌ−ジチオトレイトールを含む４０ｍｍｏｌ／L−２‐モルホリノエタンスルホン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中で実施した。反応液に内部標準として２５μｍｏｌ／Ｌ−ＵＤＰ−N−アセチルグルコサミンを含むアセトニトリルを添加して反応を終了した。遠心して上清中の基質と反応生成物の量を液体クロマトグラフィータンデム質量分析で検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、大腸菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性の指標とした。代表的な化合物の試験結果（大腸菌ＬｐｘＣ酵素阻害活性ＩＣ５０（μｍｏｌ／Ｌ）（ＬＣＭＳ法））を表５に示す。【０５０３】
【表５】
2020105660.tif 000274
【０５０４】
試験例４  抗菌活性評価試験
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＣＬＳＩ（クリニカル  アンド  ラボラトリー  スタンダーズ  インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
細菌として、緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３株、大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２株及び肺炎桿菌ＡＴＣＣ１３８８３株を用いた。ハートインフュージョン寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド  ０．５相当に懸濁した菌液を希釈して接種菌液とした。接種菌液を、最終的な接種濃度が約５×１０５ＣＦＵ／ｍＬとなるよう被検化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、３５℃にて約１８時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。代表的な化合物の試験結果（緑膿菌、大腸菌、肺炎桿菌に対する抗菌活性ＭＩＣ（μｇ／ｍＬ））を表６に示す。表中、ＮＤは薬剤濃度依存的な菌の発育抑制を認めなかった場合（Ｎｏｔ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ）を示し、ＮＴは試験未実施（Ｎｏｔ  Ｔｅｓｔｅｄ）を示す。【０５０５】
【表６−１】
2020105660.tif 000275
【０５０６】
【表６−２】
2020105660.tif 000276
【０５０７】
【表６−３】
2020105660.tif 000277
【０５０８】
【表６−４】
2020105660.tif 000278
【産業上の利用可能性】
【０５０９】
本発明により、ＬｐｘＣ阻害作用に基づく、緑膿菌や大腸菌、肺炎桿菌等のグラム陰性細菌及びその薬剤耐性菌に対する強い抗菌活性化合物の提供が可能となり、有用な医薬品を提供することが可能となる。
【国際調査報告】
2020105660.tif 000289
2020105660.tif 000290
2020105660.tif 000291
2020105660.tif 000292