(57)【要約】本開示は、（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、（ｉｉ）崩壊剤、及び（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含有する経口固形製剤に関する。本開示はまた、本開示の薬物を含む、消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、又は泌尿器系疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物、治療剤及び／又は予防剤、好ましい例としては経口固形製剤に関する。
2019230937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、
（ｉｉ）崩壊剤、及び
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤
を含有する経口固形製剤。
【請求項２】
前記崩壊剤が、セルロース系崩壊剤を含む、請求項１に記載の経口固形製剤。
【請求項３】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、請求項１又は２に記載の経口固形製剤。
【請求項４】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項５】
前記崩壊剤が、アルファ化デンプン類を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項６】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項７】
前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項８】
前記水溶性高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項９】
前記水溶性高分子結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１０】
前記アルファ化デンプン類中の冷水可溶分が４０重量％以下である、請求項３〜９のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１１】
前記アルファ化デンプン類中の水可溶分が４０重量％以下である、請求項３〜９のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１２】
前記崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜５０重量％である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１３】
前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１４】
前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜５重量％である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１５】
前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１５〜３０重量％である、請求項３〜１４のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１６】
前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜３０重量％である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１７】
前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、５〜２０重量％である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１８】
前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、５〜１５重量％である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項１９】
賦形剤をさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項２０】
前記賦形剤が、水溶性賦形剤である、請求項１９に記載の経口固形製剤。
【請求項２１】
前記水溶性賦形剤がマンニトールである、請求項２０に記載の経口固形製剤。
【請求項２２】
滑沢剤をさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項２３】
前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項２２に記載の経口固形製剤。
【請求項２４】
前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、前記崩壊剤、及び前記水溶性賦形剤を含む混合末を、前記水溶性高分子結合剤を溶解した溶液を用いて造粒したものである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項２５】
コーティング剤によりフィルムコーティングが施されている、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項２６】
前記コーティング剤が、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、請求項２５に記載の経口固形製剤。
【請求項２７】
前記コーティング剤が、可塑剤をさらに含む、請求項２５又は２６に記載の経口固形製剤。
【請求項２８】
前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項２７に記載の経口固形製剤。
【請求項２９】
前記コーティング剤が、着色剤をさらに含む、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項３０】
前記着色剤が、酸化チタン及び／又は黄色三二酸化鉄である、請求項２９に記載の経口固形製剤。
【請求項３１】
消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、又は泌尿器系疾患を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３０に記載の経口固形製剤。
【請求項３２】
前記消化器系疾患が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、又は慢性便秘症である、請求項３１に記載の経口固形製剤。
【請求項３３】
崩壊剤を含む、薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物。
【請求項３４】
保存後に、前記薬物の溶出遅延を低減又は防止する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）後に、前記薬物の溶出遅延を低減又は防止する、請求項３３又は３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記薬物が、（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくは又はその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物である、請求項３３〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記崩壊剤が、セルロース系崩壊剤を含む、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項３３〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記崩壊剤が、アルファ化デンプン類を含む、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項４２】
前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、請求項３３〜４１のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
【請求項４３】
さらに水溶性高分子結合剤と組み合わせて使用される、請求項３３〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記水溶性高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記アルファ化デンプン類中の冷水可溶分が４０重量％以下である、請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記アルファ化デンプン類中の水可溶分が４０重量％以下である、請求項３８〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド（本化合物）若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物（本開示の薬物）を有効成分とし、保存後も安定的に有効成分を所望の濃度にて放出し得る経口固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与された固形製剤は消化管内で薬物が吸収されやすい大きさの粒子まで崩壊した後、その粒子から薬物が消化液に溶解して消化管から吸収されるため、安定的に有効成分を所望の濃度に放出できるように製剤を設計することが望まれる。通常、薬物の利用能は固形製剤をヒト又は動物に経口投与後、一定時間おきに血液を採取し、血清中に存在する薬物量を測定して得られる。しかしながら、固形製剤の設計段階にヒトや動物で薬物の利用能を評価することは倫理面で困難であることから、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法の溶出試験法が薬局方に設定されている。薬局方において溶出試験法は固形製剤の品質を一定水準に確保し、併せて著しい生物学的非同等性を防ぐことを目的として設定される。【０００３】
非特許文献１には、経口固形製剤中の崩壊剤の種類によっては、温度、湿度により有効成分の溶出速度を遅延させることが記されている。医薬品の品質試験として、通常、長期試験（２５℃／６０％ＲＨ）および加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）で安定性試験が実施される。加速試験を実施したときに、保存後に有効成分の溶出速度が遅延する現象が認められる場合がある。かかる場合は、安定的に有効成分を所望の濃度に放出できない恐れがある。【０００４】
特許文献１にはルラシドンを有効成分とするアルファ化デンプン類、水溶性賦形剤、水溶性高分子結合剤を含有する経口製剤において、有効成分の含有量が変動しても、同等の溶出挙動を示す経口投与用製剤が開示されている。しかしながら、加温、加湿条件での保存後の溶出挙動について、いかなる開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１１−１２６９１５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】医薬品の開発  第１２巻  １８５−１９７ページ（廣川書店）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、加温、加湿保存条件下、有効成分の含有量を変えても同等の溶出挙動を示す安定な製剤を提供する。より具体的には、本開示は、加温、加湿に対して安定であり、保存後も溶出率の低下が認められず、有効成分の含有量を増大した場合も、同様の溶出性を示し、有効成分を所望の濃度に放出し得る経口固形製剤を提供する。【０００８】
本発明者らは、有効成分、崩壊剤、及び水溶性高分子結合剤を含有する経口製剤は、速やかな溶出性を示し、加温、加湿に対して安定でかつ、溶出率が低下しないことを見出した。さらに、有効成分の含有量を変化させても、溶出率が低下しないことを見出した。また、セルロース系崩壊剤、又はセルロース系崩壊剤とアルファ化デンプン類との組み合わせによる薬物の溶出遅延を低減又は防止する効果を新たに見出した。安定かつ有効成分を所望の濃度に放出し得る経口固形製剤を見出した。【０００９】
すなわち、本開示は、以下の項目を提供する。【００１０】
［項１］崩壊剤を含む、薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物。
［項２］保存後に、前記薬物の溶出遅延を低減又は防止する、項１に記載の組成物。
［項３］加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）後に、前記薬物の溶出遅延を低減又は防止する、項１又は２に記載の組成物。
［項４］前記薬物が、（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくは又はその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物である、項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
［項５］前記崩壊剤が、セルロース系崩壊剤を含む、項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
［項６］前記セルロース系崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される一種又はそれらの二種以上の混合物である、項５に記載の組成物。
［項７］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
［項８］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
［項９］前記崩壊剤が、アルファ化デンプン類を含む、項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
［項１０］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
［項１１］前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
［項１２］さらに水溶性高分子結合剤と組み合わせて使用される、項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
［項１３］前記水溶性高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、項１２に記載の組成物。
［項１４］前記水溶性高分子結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、項１２又は１３に記載の組成物。
［項１５］前記アルファ化デンプン類中の冷水可溶分が４０重量％以下である、項７〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
［項１６］前記アルファ化デンプン類中の水可溶分が４０重量％以下である、項７〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
［項１７］前記崩壊剤の含有量が、前記組成物１００重量％に対して、１〜５０重量％である、項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
［項１８］前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記組成物１００重量％に対して、１〜１０重量％である、項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
［項１９］前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記組成物１００重量％に対して、１〜５重量％である、項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
［項２０］前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記組成物１００重量％に対して、１０〜５０重量％である、項７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
［項２１］前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記組成物１００重量％に対して、１５〜３０重量％である、項７〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
［項２２］前記クロスカルメロースナトリウムの含有量が、前記組成物１００重量％に対して、１〜１０重量％である、項６〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
［項２３］前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記組成物１００重量％に対して、１〜３０重量％である、項４〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
［項２４］前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記組成物１００重量％に対して、５〜２０重量％である、項４〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
［項２５］前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記組成物１００重量％に対して、５〜１５重量％である、項４〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
［項２６］賦形剤をさらに含む、項１〜２５のいずれか一項に記載の組成物。
［項２７］前記賦形剤が、水溶性賦形剤である、項２６に記載の組成物。
［項２８］前記水溶性賦形剤がマンニトールである、項２７に記載の組成物。
［項２９］滑沢剤をさらに含む、項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
［項３０］前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項２９に記載の組成物。
［項３１］前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、前記アルファ化デンプン類、前記崩壊剤、及び前記水溶性賦形剤を含む混合末を、前記水溶性高分子結合剤を溶解した溶液を用いて造粒したものである、項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
［項３２］コーティング剤によりフィルムコーティングが施されている、項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
［項３３］前記コーティング剤が、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、項３２に記載の組成物。
［項３４］前記コーティング剤が、可塑剤をさらに含む、項３２又は３３に記載の組成物。
［項３５］前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、項３４に記載の組成物。
［項３６］前記コーティング剤が、着色剤をさらに含む、項３２〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
［項３７］前記着色剤が、酸化チタン及び／又は黄色三二酸化鉄である、項３６に記載の組成物。
［項３８］消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、又は泌尿器系疾患を治療及び／又は予防するための、項１〜３７に記載の組成物。
［項３９］前記消化器系疾患が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、又は慢性便秘症である、項３８に記載の組成物。
［項４０］（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、
（ｉｉ）崩壊剤、及び
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤
を含有する経口固形製剤。
［項４１］前記崩壊剤が、セルロース系崩壊剤を含む、項４０に記載の経口固形製剤。
［項４２］前記セルロース系崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される一種又はそれらの二種以上の混合物である、項４１に記載の経口固形製剤。
［項４３］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項４０〜４２のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項４４］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、項４０〜４３のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項４５］前記崩壊剤が、アルファ化デンプン類を含む、項４０〜４４のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項４６］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項４０〜４５のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項４７］前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項４０〜４６のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項４８］前記水溶性高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、項４０〜４７のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項４９］前記水溶性高分子結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、項４０〜４８のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５０］前記アルファ化デンプン類中の冷水可溶分が４０重量％以下である、項４３〜４９のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５１］前記アルファ化デンプン類中の水可溶分が４０重量％以下である、項４３〜４９のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５２］前記崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜５０重量％である、項４０〜５１のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５３］前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である、項４０〜５２のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５４］前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜５重量％である、項４０〜５３のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５５］前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１０〜５０重量％である、項４３〜５４のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５６］前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１５〜３０重量％である、項４３〜５５のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５７］前記クロスカルメロースナトリウムの含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である、項４２〜５６のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５８］前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜３０重量％である、項４０〜５７のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項５９］前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、５〜２０重量％である、項４０〜５８のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項６０］前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、５〜１５重量％である、項４０〜５９のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項６１］賦形剤をさらに含む、項４０〜６０のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項６２］前記賦形剤が、水溶性賦形剤である、項６１に記載の経口固形製剤。
［項６３］前記水溶性賦形剤がマンニトールである、項６２に記載の経口固形製剤。
［項６４］滑沢剤をさらに含む、項４０〜６３のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項６５］前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項６４に記載の経口固形製剤。
［項６６］前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、前記崩壊剤、及び前記水溶性賦形剤を含む混合末を、前記水溶性高分子結合剤を溶解した溶液を用いて造粒したものである、項４０〜６５のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項６７］コーティング剤によりフィルムコーティングが施されている、項４０〜６６のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項６８］前記コーティング剤が、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、項６７に記載の経口固形製剤。
［項６９］前記コーティング剤が、可塑剤をさらに含む、項６７又は６８に記載の経口固形製剤。
［項７０］前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、項６９に記載の経口固形製剤。
［項７１］前記コーティング剤が、着色剤をさらに含む、項６７〜７０のいずれか一項に記載の経口固形製剤。
［項７２］前記着色剤が、酸化チタン及び／又は黄色三二酸化鉄である、項７１に記載の経口固形製剤。
［項７３］消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、又は泌尿器系疾患を治療及び／又は予防するための、項４０〜７２に記載の経口固形製剤。
［項７４］前記消化器系疾患が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、又は慢性便秘症である、項７３に記載の経口固形製剤。
［項７５］消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、又は泌尿器系疾患を治療及び／又は予防する方法であって、治療及び／又は予防が必要な患者に、治療及び／又は予防上の有効量の項４０〜７４のいずれか一項に記載の経口固形製剤を投与する工程を含む、方法。
［項７６］前記消化器系疾患が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、又は慢性便秘症である、項７５に記載の方法。
［項７７］崩壊剤を含む、薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物。
［項７８］前記薬物の溶出遅延は、前記薬物を含む製剤を経口投与したときの溶出遅延である、項７７に記載の組成物。
［項７９］保存後に、前記薬物の溶出遅延を低減又は防止する、項７７又は７８に記載の組成物。
［項８０］加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）後に、前記薬物の溶出遅延を低減又は防止する、項７７〜７９のいずれか一項に記載の組成物。
［項８１］前記薬物が、（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくは又はその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物である、項７７〜８０のいずれか一項に記載の組成物。
［項８２］前記崩壊剤が、セルロース系崩壊剤を含む、項７７〜８１のいずれか一項に記載の組成物。
［項８３］前記セルロース系崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される一種又はそれらの二種以上の混合物である、項８２に記載の組成物。
［項８４］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項７７〜８３のいずれか一項に記載の組成物。
［項８５］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、項７７〜８４のいずれか一項に記載の組成物。
［項８６］前記崩壊剤が、アルファ化デンプン類を含む、項７７〜８５のいずれか一項に記載の組成物。
［項８７］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項７７〜８６のいずれか一項に記載の組成物。
［項８８］前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項７７〜８７のいずれか一項に記載の組成物。
［項８９］さらに水溶性高分子結合剤と組み合わせて使用される、項７７〜８８のいずれか一項に記載の組成物。
［項９０］前記水溶性高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、項８９に記載の組成物。
［項９１］前記水溶性高分子結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、項８９又は９０に記載の組成物。
［項９２］前記アルファ化デンプン類中の冷水可溶分が４０重量％以下である、項８４〜９１のいずれか一項に記載の組成物。
［項９３］前記アルファ化デンプン類中の水可溶分が４０重量％以下である、項８４〜９１のいずれか一項に記載の組成物。
［項９４］前記崩壊剤を含む製剤中の前記崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜５０重量％である、項７７〜９３のいずれか一項に記載の組成物。
［項９５］前記崩壊剤を含む製剤中の前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である、項７７〜９４のいずれか一項に記載の組成物。
［項９６］前記崩壊剤を含む製剤中の前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜５重量％である、項７７〜９５のいずれか一項に記載の組成物。
［項９７］前記崩壊剤を含む製剤中の前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１０〜５０重量％である、項８４〜９６のいずれか一項に記載の組成物。
［項９８］前記崩壊剤を含む製剤中の前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１５〜３０重量％である、項８４〜９７のいずれか一項に記載の組成物。
［項９９］前記崩壊剤を含む製剤中の前記クロスカルメロースナトリウムの含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である、項８３〜９８のいずれか一項に記載の組成物。
［項１００］前記崩壊剤を含む製剤中の前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜３０重量％である、項８１〜９９のいずれか一項に記載の組成物。
［項１０１］前記崩壊剤を含む製剤中の前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、５〜２０重量％である、項８１〜１００のいずれか一項に記載の組成物。
［項１０２］前記崩壊剤を含む製剤中の前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、５〜１５重量％である、項８１〜１０１のいずれか一項に記載の組成物。
［項１０３］前記崩壊剤を含む製剤が、賦形剤をさらに含む、項７７〜１０２のいずれか一項に記載の組成物。
［項１０４］前記賦形剤が、水溶性賦形剤である、項１０３に記載の組成物。
［項１０５］前記水溶性賦形剤がマンニトールである、項１０４に記載の組成物。
［項１０６］前記崩壊剤を含む製剤が、滑沢剤をさらに含む、項７７〜１０５のいずれか一項に記載の組成物。
［項１０７］前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項１０６に記載の組成物。
［項１０８］前記崩壊剤を含む製剤が、前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、前記アルファ化デンプン類、前記崩壊剤、及び前記水溶性賦形剤を含む混合末を、前記水溶性高分子結合剤を溶解した溶液を用いて造粒したものである、項７７〜１０７のいずれか一項に記載の組成物。
［項１０９］前記崩壊剤を含む製剤が、コーティング剤によりフィルムコーティングが施されている、項７７〜１０８のいずれか一項に記載の組成物。
［項１１０］前記コーティング剤が、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、項１０９に記載の組成物。
［項１１１］前記コーティング剤が、可塑剤をさらに含む、項１０９又は１１０に記載の組成物。
［項１１２］前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、項１１１に記載の組成物。
［項１１３］前記コーティング剤が、着色剤をさらに含む、項１０９〜１１２のいずれか一項に記載の組成物。
［項１１４］前記着色剤が、酸化チタン及び／又は黄色三二酸化鉄である、項１１３に記載の組成物。
［項１１５］消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、又は泌尿器系疾患を治療及び／又は予防するための、項７７〜１１４に記載の組成物。
［項１１６］前記消化器系疾患が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、又は慢性便秘症である、項１１５に記載の組成物。
［項１１７］崩壊剤の、薬物の溶出遅延を低減又は防止するための使用。
［項１１８］前記薬物の溶出遅延は、前記薬物を含む製剤を経口投与したときの溶出遅延である、項１１７に記載の使用。
［項１１９］保存後に、前記薬物の溶出遅延を低減又は防止する、項１１７又は１１８に記載の使用。
［項１２０］加速試験（４０℃／７５％ＲＨ）後に、前記薬物の溶出遅延を低減又は防止する、項１１７〜１１９のいずれか一項に記載の使用。
［項１２１］前記薬物が、（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくは又はその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物である、項１１７〜１２０のいずれか一項に記載の使用。
［項１２２］前記崩壊剤が、セルロース系崩壊剤を含む、項１１７〜１２１のいずれか一項に記載の使用。
［項１２３］前記セルロース系崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される一種又はそれらの二種以上の混合物である、項１２２に記載の使用。
［項１２４］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項１１７〜１２３のいずれか一項に記載の使用。
［項１２５］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムを含む、項１１７〜１２４のいずれか一項に記載の使用。
［項１２６］前記崩壊剤が、アルファ化デンプン類を含む、項１１７〜１２５のいずれか一項に記載の使用。
［項１２７］前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項１１７〜１２６のいずれか一項に記載の使用。
［項１２８］前記崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを含む、項１１７〜１２７のいずれか一項に記載の使用。
［項１２９］さらに水溶性高分子結合剤と組み合わせて使用される、項１１７〜１２８のいずれか一項に記載の使用。
［項１３０］前記水溶性高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、項１２９に記載の使用。
［項１３１］前記水溶性高分子結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポリビニルアルコールからなる群より選択される、項１２９又は１３０に記載の使用。
［項１３２］前記アルファ化デンプン類中の冷水可溶分が４０重量％以下である、項１２４〜１３１のいずれか一項に記載の使用。
［項１３３］前記アルファ化デンプン類中の水可溶分が４０重量％以下である、項１２４〜１３１のいずれか一項に記載の使用。
［項１３４］前記崩壊剤を含む製剤中の前記崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜５０重量％である、項１１７〜１３３のいずれか一項に記載の使用。
［項１３５］前記崩壊剤を含む製剤中の前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である、項１１７〜１３４のいずれか一項に記載の使用。
［項１３６］前記崩壊剤を含む製剤中の前記アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜５重量％である、項１１７〜１３５のいずれか一項に記載の使用。
［項１３７］前記崩壊剤を含む製剤中の前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１０〜５０重量％である、項１２４〜１３６のいずれか一項に記載の使用。
［項１３８］前記崩壊剤を含む製剤中の前記アルファ化デンプン類の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１５〜３０重量％である、項１２４〜１３７のいずれか一項に記載の使用。
［項１３９］前記崩壊剤を含む製剤中の前記クロスカルメロースナトリウムの含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜１０重量％である、項１２３〜１３８のいずれか一項に記載の使用。
［項１４０］前記崩壊剤を含む製剤中の前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、１〜３０重量％である、項１２１〜１３９のいずれか一項に記載の使用。
［項１４１］前記崩壊剤を含む製剤中の前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、５〜２０重量％である、項１２１〜１４０のいずれか一項に記載の使用。
［項１４２］前記崩壊剤を含む製剤中の前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の含有量が、前記製剤１００重量％に対して、５〜１５重量％である、項１２１〜１４１のいずれか一項に記載の使用。
［項１４３］前記崩壊剤を含む製剤が、賦形剤をさらに含む、項１１７〜１４２のいずれか一項に記載の使用。
［項１４４］前記賦形剤が、水溶性賦形剤である、項１４３に記載の使用。
［項１４５］前記水溶性賦形剤がマンニトールである、項１４４に記載の使用。
［項１４６］前記崩壊剤を含む製剤が、滑沢剤をさらに含む、項１１７〜１４５のいずれか一項に記載の使用。
［項１４７］前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである、項１４６に記載の使用。
［項１４８］前記崩壊剤を含む製剤が、前記（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、前記アルファ化デンプン類、前記崩壊剤、及び前記水溶性賦形剤を含む混合末を、前記水溶性高分子結合剤を溶解した溶液を用いて造粒したものである、項１１７〜１４７のいずれか一項に記載の使用。
［項１４９］前記崩壊剤を含む製剤が、コーティング剤によりフィルムコーティングが施されている、項１１７〜１４８のいずれか一項に記載の使用。
［項１５０］前記コーティング剤が、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、項１４９に記載の使用。
［項１５１］前記コーティング剤が、可塑剤をさらに含む、項１４９又は１５０に記載の使用。
［項１５２］前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される、項１５１に記載の使用。
［項１５３］前記コーティング剤が、着色剤をさらに含む、項１４９〜１５２のいずれか一項に記載の使用。
［項１５４］前記着色剤が、酸化チタン及び／又は黄色三二酸化鉄である、項１５３に記載の使用。
［項１５５］消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、又は泌尿器系疾患を治療及び／又は予防するための、項１１７〜１５４に記載の使用。
［項１５６］前記消化器系疾患が、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、又は慢性便秘症である、項１５５に記載の使用。
【発明の効果】
【００１１】
本開示の薬物、崩壊剤、及び水溶性高分子結合剤を含有する経口固形製剤は、速やかな溶出性を示し、加温、加湿に対して安定でかつ、溶出率が低下しないことを見出した。さらに、本開示の経口製剤は有効成分の含有量を変化させても、加温、加湿に対して溶出率が低下しないことを見出した。また、セルロース系崩壊剤、又はセルロース系崩壊剤とアルファ化デンプン類との組み合わせによる薬物の溶出遅延を低減又は防止する効果を新たに見出した。安定かつ有効成分を所望の濃度に放出し得る経口固形製剤を見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１の溶出プロファイルを示す。
【図２】図２は、実施例２の溶出プロファイルを示す。
【図３】図３は、比較例１の溶出プロファイルを示す。
【図４】図４は、比較例２の溶出プロファイルを示す。
【図５】図５は、比較例３の溶出プロファイルを示す。
【図６】図６は、実施例３の溶出プロファイルを示す。
【図７】図７は、実施例４の溶出プロファイルを示す。
【図８】図８は、実施例５の溶出プロファイルを示す。
【図９】図９は、実施例６の溶出プロファイルを示す。
【図１０】図１０は、実施例７の溶出プロファイルを示す。
【図１１】図１１は、実施例８の溶出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本開示につき、さらに詳しく説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
本明細書における用語について、好ましい実施形態とともに以下に説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
【００１４】
本開示において『平均粒子径』とは、粉体粒子の体積基準測定における累積５０％粒径Ｄ５０を意味する。かかる平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置（例えば、パウレック社製、Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｖｉｅｗｅｒ又は島津製作所社製、ＳＡＬＤ−３０００Ｊ又はＳｙｍｐａｔｅｃ社製ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）で体積基準により測定する。
【００１５】
本開示において『含有量』とは、特別な記載がない限り、製剤全量を１００重量％とした際の、配合量又は含有量（ｗｔ／ｗｔ）を意味する。
【００１６】
〔１〕経口固形製剤
本開示の経口固形製剤は、（ｉ）薬物、（ｉｉ）崩壊剤、及び（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含み、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい。
【００１７】
（ｉ）薬物
本開示において『薬物』とは、本開示の有効成分である、（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド（本化合物）若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を意味する。このことは、薬物が、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあることを意味する。
（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、セロトニン４受容体作動薬であり、消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、または泌尿器系疾患の治療剤および予防剤として有効である。
薬学上許容される塩として好ましい例としては、塩酸塩、又は臭素酸塩が挙げられ、より好ましい例としては、臭素酸塩が挙げられる。
本開示の薬物の含有量として、製剤１００重量％あたり、通常、０．１〜９６重量％であり、好ましい例としては０．５〜７０重量％であり、より好ましい例としては１〜３０重量％であり、さらに好ましい例としては５〜２０重量％であり、最も好ましい例としては５〜１５重量％が挙げられる。
薬物は、微粉末様であることが好ましく、薬物の平均粒子径は、通常０．１〜１００μｍ、好ましい例としては０．１〜８０μｍ、より好ましい例としては０．１〜５０μｍ、さらに好ましい例としては、０．５〜３０μｍ、最も好ましい例としては、１〜２５μｍが挙げられる。薬物の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、製造過程等で変化してもよい。別の好ましい態様として、体積比９０％以上の粒子が４０μｍ以下であることが好ましい。
【００１８】
（ｉｉ）崩壊剤
「崩壊剤」とは、錠剤又は顆粒剤などの固形製剤を粒子に崩壊・分散させることを目的として添加されるものをいう。
「崩壊剤」としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン類、コーンスターチ、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース及びクロスポピドン等が挙げられる。
「崩壊剤」として好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン類、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びクロスポピドンが挙げられる。
「崩壊剤」としてより好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン類、コーンスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びクロスポピドンが挙げられる。
「崩壊剤」としてさらに好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、アルファ化デンプン類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、及びクロスポピドンが挙げられる。
「崩壊剤」は、好ましい例としては「セルロース系崩壊剤」を含む。「セルロース系崩壊剤」としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、及びカルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
「セルロース系崩壊剤」として、好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びカルメロースが挙げられる。
「セルロース系崩壊剤」として、より好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
「セルロース系崩壊剤」としてさらに好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
「セルロース系崩壊剤」として最も好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
したがって、「崩壊剤」として最も好ましい例としては、クロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
「崩壊剤」として別の好ましい態様としては、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせが挙げられる。「崩壊剤」としてさらなる別の好ましい態様としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせが挙げられる。理論に拘束されることを望まないが、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム単独、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせ、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせを使用すると、薬物の溶出速度の遅延が低減される、又は起こらないからである。
該崩壊剤は、上述のものの一種または同時に二種以上を使用することができる。言い換えると、崩壊剤は、上述のものから選択される一種又はそれらの二種以上の混合物であってもよく、二種以上の組み合わせであってもよい。
崩壊剤の含有量として、製剤１００重量％あたり、通常、０．１〜８０重量％であり、好ましい例としては０．５〜７０重量％であり、より好ましい例としては０．５〜６０重量％であり、さらに好ましい例としては１〜５０重量％であり、最も好ましい例としては１〜４０重量％が挙げられる。
崩壊剤の含有量として、別の好ましい態様として、製剤１００重量％あたり、通常、１〜５０重量％であり、好ましい例としては１〜４０重量％、より好ましい例としては５〜３５重量％、さらに好ましい例としては１０〜３０重量％、最も好ましい例としては１５〜２５重量％が挙げられる。
崩壊剤の含有量について、崩壊剤が二種以上使用される場合、二種以上の崩壊剤を合わせた含有量が、上述の範囲である。
アルファ化デンプン類を除く崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース系崩壊剤）の含有量として、製剤１００重量％あたり、通常、０．１〜５０重量％であり、好ましい例としては０．５〜４０重量％であり、より好ましい例としては１〜２０重量％であり、さらに好ましい例としては１〜１０重量％であり、最も好ましい例としては１〜５重量％が挙げられる。
アルファ化デンプン類を除く崩壊剤の含有量について、アルファ化デンプン類を除く崩壊剤が二種以上使用される場合、二種以上のアルファ化デンプン類を除く崩壊剤を合わせた含有量が、上述の範囲である。
崩壊剤の平均粒子径は、通常、０．１〜５００μｍ、好ましい例としては１〜３００μｍ、より好ましい例としては１０〜２００μｍ、さらに好ましい例としては１０〜１００μｍ、最も好ましい例としては２０〜１００μｍが挙げられる。崩壊剤の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、製造過程等で変化してもよい。
上記「クロスカルメロースナトリウム」は、セルロースの多価カルボキシメチルエーテル架橋物のナトリウム塩であり、例えば、日本薬局方に記載の「クロスカルメロースナトリウム（英語名：Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）」等が挙げられる。「クロスカルメロースナトリウム」の具体例としては、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ(登録商標）（ＦＭＣ  Ｂｉｏ  Ｐｏｌｙｍｅｒ）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ(登録商標）（ＤＦＥファーマ）、ＫＩＣＣＯＬＡＴＥ(登録商標）（旭化成株式会社）等が挙げられる。
上記「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」は、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであり、例えば、日本薬局方に記載の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（英語名：Ｌｏｗ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）」等が挙げられる。「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」の具体例としては、Ｌ−ＨＰＣ(登録商標）  ＬＨ−２１（信越化学工業株式会社）等が挙げられる。
上記「アルファ化デンプン類」としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン等各種デンプン類をアルファ化したものである。
「アルファ化デンプン類」の具体例として、医薬品添加物規格にある「アルファ化デンプン（英語名：Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  Ｓｔａｒｃｈ）」、又は「部分アルファ化デンプン（英語名：Ｐａｒｔｌｙ  Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  Ｓｔａｒｃｈ）」、ＵＳＰ／ＮＦにある「Ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ」およびＰｈ．Ｅｕｒ．にある「Ｓｔａｒｃｈ，  ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ」等が挙げられる。「アルファ化デンプン類」として好ましい例としては、「部分アルファ化デンプン」が挙げられる。市販のアルファ化デンプン、又は部分アルファ化デンプンの具体例として、ＰＣＳ（商品名、販売元：旭化成株式会社）、ＳＷＥＬＳＴＡＲ（商品名、販売元：旭化成株式会社）、スターチ１５００およびスターチ１５００Ｇ（商品名、販売元：カラコン）又はＬＹＣＡＴＡＢ  Ｃ（商品名、販売元：Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）等が挙げられる。
アルファ化デンプン類の含有量として、製剤１００重量％あたり、通常、０．１〜９６重量％であり、好ましい例としては１〜７０重量％であり、より好ましい例としては５〜５０重量％であり、さらに好ましい例としては１０〜５０重量％であり、よりさらに好ましい例としては１０〜３０重量％であり、よりもっと好ましい例としては１５〜３０重量％であり、最も好ましい例としては１５〜２５重量％が挙げられる。
アルファ化デンプン類の平均粒子径は、通常０．１〜５００μｍ、好ましい例としては１〜３００μｍ、より好ましい例としては１０〜２００μｍ、さらに好ましい例としては１０〜１００μｍ、最も好ましい例としては２０〜１００μｍが挙げられる。アルファ化デンプン類の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、製造過程等で変化してもよい。
アルファ化デンプン類中の冷水可溶分は、通常４０重量％以下、好ましい例としては３０重量％以下、より好ましい例としては２０重量％以下、さらに好ましい例としては１５重量％以下、最も好ましい例としては１０重量％以下が挙げられる。
本開示において「冷水可溶分（重量％）」は、次のようにして測定することができる。試料３ｇ（無水換算）を精秤し、２５℃の精製水２９７ｍＬを加え、８００ｒｐｍで２分間以上高速撹拌する。得られた懸濁液を丸底遠心管に移し、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離する。秤量瓶に上澄み液３０ｍＬをとり、１０５℃で重量が一定になるまで乾燥する。秤量瓶中の乾燥物重量を１０００倍し、最初の試料の乾燥物重量で割った値を冷水可溶分（重量％）とする。
本開示において、「冷水可溶分が４０重量％以下であるアルファ化デンプン類」とは、上記測定法に従って冷水可溶分を測定したときに、上澄み液中に含まれる部分、すなわち、水に溶解する部分が４０重量％以下である部分アルファ化デンプン類を意味する。
アルファ化デンプン類中の水可溶分は、ヨウ素呈色比色法を用いて、通常４０％重量以下、好ましい例としては３０％重量以下、より好ましい例としては２０重量％以下、さらに好ましい例としては１５重量％以下、最も好ましい例としては１０重量％以下が挙げられる。
本開示において「水可溶分（重量％）」は、次のようにして測定することができる：１ｇのアルファ化デンプン類（「アルファ化デンプン」が好ましい）を５０ｇの蒸留水に溶解させ、マグネティックスターラーで１０分間撹拌する。この混合物をろ紙を用いてろ過、または２０００ｒｐｍで遠心分離を行い、水溶性デンプンを含んだ液を得る。約４０ｇのろ液を乾燥させた（１０５℃で乾燥させ、追加で１時間乾燥させた）残渣から、各アルファ化デンプン類についての水可溶分の量を得る。水溶性デンプンを含んだ液を蒸留水で連続希釈させ、水可溶分を段階的に変化させる。各溶液に、３０μＬのヨウ素液（Ｉ２  ０．２％、ＫＩ  ２．０％を含む）を加え、６６０ｎｍにおける吸光度を分光測定法にて測定し、水溶性デンプンの量と吸光度の検量線を作成する。次に、１ｇのアルファ化デンプン類を５０ｇの蒸留水に溶解させ、マグネティックスターラーで１０分間撹拌する。この混合物をろ紙を用いてろ過、または２０００ｒｐｍで遠心分離を行い、水溶性デンプンを含んだ液を得る。この液に３０μＬのヨウ素液（Ｉ２  ０．２％、ＫＩ  ２．０％を含む）を加え、６６０ｎｍにおける吸光度を分光測定法にて測定し、予め作成した水溶性デンプンの量と吸光度の検量線から水溶性デンプンの量を求める。
アルファ化デンプン類は、本明細書では、通常「冷水可溶分（重量％）」でアルファ化の程度を表現するが、アルファ化の程度は「水可溶分（重量％）」で表現することも可能である。また、アルファ化の程度はアルファ化率で表現することもできる。本明細書において使用される場合、通常、アルファ化率はグルコアミラーゼ法によって測定されたものを使用する。
アルファ化デンプン類のアルファ化率は、通常、４０〜１００％、好ましい例としては４０〜９９％、より好ましい例としては４５〜８５％、さらに好ましい例としては５０〜８０％、最も好ましい例としては、５５〜８０％が挙げられる。
部分アルファ化デンプンのアルファ化率は、通常、４０〜９９％、好ましい例としては４０〜９０％、より好ましい例としては４５〜８０％、さらに好ましい例としては５０〜７５％、最も好ましい例としては、５５〜７０％が挙げられる。
【００１９】
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤
「結合剤」とは、粉体に結合力を与え、製剤の形を作り維持するために用いられるものをいう。「水溶性高分子結合剤」とは、水溶性を有する天然又は合成高分子化合物である上記「結合剤」のことをいう。
「水溶性高分子結合剤」としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、酢酸ビニル・ビニルピロリドン共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、上記（ｉｉ）アルファ化デンプン類以外のアルファ化デンプン、デキストリン、デキストラン、プルラン、アルギン酸、ゼラチン、及びペクチンが挙げられる。
水溶性高分子結合剤は、上述のものの一種または同時に二種以上を用いることができる。言い換えると、水溶性高分子結合剤は、上述のものから選択される一種又はそれらの二種以上の混合物であってもよく、二種以上の組み合わせであってもよい。
水溶性高分子結合剤としてより好ましい例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン及びポリビニルアルコールが挙げられる。
水溶性高分子結合剤としてより好ましい例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン及びポリビニルアルコールが挙げられる。
水溶性高分子結合剤としてさらに好ましい例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン及びポリビニルアルコールが挙げられる。
水溶性高分子結合剤として最も好ましい例としては、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールが挙げられる。理論に拘束されることを望まないが、水溶性高分子結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルアルコールを使用すると、製剤化における薬物含有造粒物の調製（すなわち、造粒）が良好に実施できるとともに、取扱性に優れ、崩壊性が良好な錠剤が得られるからである。
水溶性高分子結合剤の含有量としては、製剤１００重量％あたり、通常、０．１〜５０重量％であり、好ましい例としては０．５〜４０重量％であり、より好ましい例としては１〜２０重量％であり、さらに好ましい例としては１〜１０重量％であり、最も好ましい例としては１〜５重量％が挙げられる。
水溶性高分子結合剤の含有量について、水溶性高分子結合剤が二種以上使用される場合、二種以上の水溶性高分子結合剤を合わせた含有量が、上述の範囲である。
本開示の水溶性高分子結合剤は水などの溶媒に溶解し、散布しながら造粒することができる。さらに、水溶性高分子結合剤を他の成分と一緒に仕込んで水などの溶媒を噴霧しながら造粒することもできる。他の成分と一緒に仕込んで水などの溶媒を噴霧しながら造粒するとき、水溶性高分子結合剤の平均粒子径は、通常０．１〜５００μｍ、好ましい例としては１〜３００μｍ、より好ましい例としては１〜１００μｍが挙げられる。水溶性高分子結合剤の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、製造過程等で変化してもよい。
【００２０】
（ｉｖ）賦形剤
「賦形剤」とは、剤形を作る際に主薬だけでは十分な「かさ」を得られない場合に、医薬品の形を作ったり、増量したり、希釈して取り扱いしやすくするために添加されるものであって、さらに単に増量だけでなく、散剤の混合性の改善、顆粒剤などでは粒子を作る際の造粒性の向上、錠剤の場合は打錠の際の臼への充填性、付着性、流動性の改善、カプセル剤などではカプセルへの充填性の改善などの働きを持つものをいう。
「賦形剤」としては、水溶性賦形剤、及び非水溶性賦形剤が挙げられる。賦形剤として好ましい例としては、水溶性賦形剤が挙げられる。
水溶性賦形剤としては、通常製剤化において用いられる水溶性賦形剤を用いることができるが、好ましい例としては、糖、又は糖アルコールが挙げられる。
糖又は糖アルコールの種類は特に限定されるものではないが、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール、乳糖、白糖、又はトルハロースなどが挙げられる。糖又は糖アルコールとして好ましい例としては、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、乳糖又はトルハロースが挙げられる。糖又は糖アルコールとしてさらに好ましい例としては、Ｄ−マンニトール又は乳糖が挙げられる。糖又は糖アルコールとして最も好ましい例としては、Ｄ−マンニトールが挙げられる。ここにおいて、水溶性賦形剤は上述のものの一種又は二種以上を使用することができる。言い換えると、水溶性賦形剤は、上述のものから選択される一種又はそれらの二種以上の混合物であってもよく、二種以上の組み合わせであってもよい。
賦形剤の含有量としては、製剤１００重量％あたり、通常、０．１〜９６重量％であり、好ましい例としては１〜９０重量％であり、より好ましい例としては１０〜８０重量％であり、さらに好ましい例としては３０〜８０重量％であり、最も好ましい例としては５０〜８０重量％が挙げられる。
賦形剤の平均粒子径は、通常０．１〜５００μｍ、好ましい例としては１〜３００μｍ、より好ましい例としては１０〜２００μｍが挙げられる。賦形剤の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、製造過程等で変化してもよい。
【００２１】
（ｖ）滑沢剤
「滑沢剤」とは、カプセル剤や錠剤の製造工程で、カプセルへの充填や打錠の際、粉体の流動性、充填性の改善、付着防止などを目的として添加されるものをいう。
滑沢剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、又は硬化植物油等が挙げられる。滑沢剤としてより好ましい例としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。滑沢剤としてさらに好ましい例としては、フマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
滑沢剤の含有量としては、製剤１００重量％あたり、通常、０．１〜５０重量％であり、好ましい例としては０．５〜４０重量％であり、より好ましい例としては０．１〜２０重量％であり、さらに好ましい例としては１〜１０重量％であり、最も好ましい例としては１〜５重量％が挙げられる。
滑沢剤の平均粒子径は、通常、０．１〜１００μｍ、好ましい例としては０．１〜５０μｍ、より好ましい例としては０．１〜３０μｍ、さらに好ましい例としては０．５〜２５μｍ、最も好ましい例としては、１〜１５μｍが挙げられる。滑沢剤の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、製造過程等で変化してもよい。
【００２２】
（ｖｉ）添加剤
「添加剤」とは、添加剤は、製剤に含まれる有効成分以外の物質で、有効成分及び製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、又は使用性を向上させるなどの目的で用いられるものをいう。
本開示の製剤には、本開示の製剤特性に影響を与えない範囲内であれば、必要に応じて、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、本開示の有効成分の治療効果に影響を与えず、一般な経口製剤に使用されるものが挙げられる。添加剤として、例えば、安定化剤、矯味剤、甘味剤、矯臭剤、香料、抗酸化剤、帯電防止剤、流動化剤、又は着色剤などが挙げられる。
添加剤として好ましい例としては、安定化剤、矯味剤、甘味剤、矯臭剤、香料、流動化剤、又は着色剤が挙げられる。
添加剤としてより好ましい例としては、安定化剤、矯味剤、甘味剤、矯臭剤、香料、又は流動化剤が挙げられる。
添加剤としてさらに好ましい例としては、矯味剤、又は甘味剤が挙げられる。
添加剤として最も好ましい例としては、甘味剤が挙げられる。
【００２３】
安定化剤としては、例えば、メグルミン、Ｌ−アルギニン、ゼラチン又はその塩等が挙げられる。
【００２４】
甘味剤としては、例えば、糖類、糖アルコール類、天然甘味料である甘草抽出物、ステビア抽出物、ラカンカ抽出物、タウマチン、又は合成甘味料である、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロース、又はアセスルファムＫが挙げられる。使用される甘味剤として好ましい例としては、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア抽出物、タウマチン、スクラロース、又はアセスルファムＫが挙げられる。
【００２５】
矯味剤、矯臭剤、香料としては、例えば、白糖、サッカリン、各種果物シロップなどの甘味成分、フマル酸やクエン酸及び酒石酸などの有機酸、果実エッセンスが挙げられる。
【００２６】
抗酸化剤としては、例えば、トコフェノール、又はＥＤＴＡ等が挙げられる。
【００２７】
帯電防止剤として、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
【００２８】
流動化剤として、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、又は含水二酸化ケイ酸等が挙げられる。
【００２９】
着色剤として、例えば、タール色素、レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、又は酸化チタン等が挙げられる。使用される着色剤として好ましい例としては、黄色三二酸化鉄が挙げられる。
【００３０】
添加剤の含有量は、任意に設定できるが、製剤１００重量％あたり、０．１〜９６重量％、好ましい例としては０．５〜７０重量％、より好ましい例としては１〜５０重量％、さらに好ましい例としては１〜２５重量％、最も好ましい例としては５〜１５重量％が挙げられる。
別の好ましい態様として、添加剤を含まない製剤が挙げられる。
【００３１】
添加剤は、粉末であることが好ましい。添加剤が粉末である場合、原料として用いる粉末の添加剤の平均粒子径は、通常、０．１〜５００μｍ、好ましい例としては、１〜３００μｍが挙げられる。
添加剤の平均粒子径は、原料として上記の範囲であればよく、製造過程等で変化してもよい。
【００３２】
「経口固形製剤」とは、経口投与される一定の形状の固形の製剤のことをいう。固形製剤としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、及び散剤などの剤形に製剤化されたものが含まれる。
本開示の経口固形製剤は、特に、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤に製剤化されるものをいう。経口固形製剤として好ましい例としては、錠剤、又はカプセル剤が挙げられる。経口固形製剤としてより好ましい例としては、錠剤が挙げられる。
【００３３】
本開示における経口固形製剤（例えば、錠剤）には、服用を容易にする、又は有効成分の分解を防ぐなどの目的で、コーティング剤によりフィルムコーティングを施すことができる。その場合、本開示の経口固形製剤は、フィルムコーティング錠であるといえる。フィルムコーティング錠は、通例、素錠に高分子化合物などの適切なコーティング剤でフィルムコーティングを施して製剤化された錠剤である。
「コーティング剤」とは、製剤の表面を被覆し、水や空気、光との接触の防止や、臭気、苦味のマスキング、徐放性や腸溶性などの製剤的な特性を付与するため、あるいは外観をして商品価値を高めるために用いられるものをいう。
コーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ）、又はアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどの基材と、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、又はポリエチレングリコール等の可塑剤を組み合わせたものが挙げられる。コーティング剤として好ましい例としては、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。コーティング剤としてより好ましい例としては、ヒプロメロース又はポリビニルピロリドンが挙げられる。コーティング剤としてさらに好ましい例としては、ヒプロメロースが挙げられる。
なお、「可塑剤」とは、材料に添加して混合することによって、柔らかくて加工しやすい材料にすることができるものをいう。可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、又はポリエチレングリコール等が挙げられる。
また、酸化チタン、タルク、着色剤等の添加剤をコーティング剤に加えることもできる。さらに、フィルムコーティング後に、光沢化剤としてカルナウバロウ、タルク等を加えることもできる。
なお、「着色剤」とは、カプセルや錠剤などの識別、内容医薬品の遮光あるいは商品的付加価値のために用いられるものをいう。着色剤として、例えば、タール色素、レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、又は酸化チタン等が挙げられる。
【００３４】
本開示の経口製剤の調製は、所望の剤形により異なるが、常法にしたがって所望の剤形にすることができる。
（１）水溶性高分子結合剤の水溶液の調製：
水溶性高分子結合剤を精製水に溶解する。水溶性高分子結合剤の量としては、精製水の量に対し、例えば１〜２０重量％の範囲、好ましい例としては２〜８重量％の範囲から選択される。
【００３５】
（２）本開示の薬物含有造粒物の調製：
本開示の薬物、水溶性賦形剤、および崩壊剤を仕込んだ造粒機に、上記（１）の工程で調製された水溶性高分子結合剤を散布しながら造粒する。また、本開示の薬物、水溶性賦形剤、崩壊剤および水溶性高分子結合剤を仕込んだ造粒機に、水などの溶媒を噴霧しながら造粒することもできる。
【００３６】
造粒装置としては、例えば、流動層造粒（Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、高速攪拌造粒（Ｈｉｇｈ−ｓｈａｒｅ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、転動型流動層造粒（Ｒｏｔｏ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、二軸スクリュー連続造粒（Ｔｗｉｎ  Ｓｃｒｅｗ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）等に分類される造粒装置が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００３７】
（３）造粒物の乾燥：
上記造粒物を、減圧または常圧にて乾燥する。この乾燥は、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、４重量％以内、好ましい例としては１〜３重量％以内になるように行う。
【００３８】
（４）滑沢剤の配合：
上記（３）で乾燥した造粒物に滑沢剤を加えて混合する。混合は、例えば、攪拌ミキサー［タンブル］（Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｍｉｘｅｒｓ  ［Ｔｕｍｂｌｅ］）に分類される混合機が用いられる。具体的には、タンブラーブレンダー（Ｔｕｍｂｌｅ  Ｂｌｅｎｄｅｒ）、Ｖブレンダー（Ｖ  Ｂｌｅｎｄｅｒｓ）、ダブルコーン（Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏｎｅ）、ビンタンブラー（Ｂｉｎ  Ｔｕｍｂｌｅ）等が挙げられる。但し、これらに限定されるものではない。
【００３９】
（５）打錠：
上記混合物を打錠して錠剤を調製する。
【００４０】
打錠装置としては、例えば、錠剤プレス（Ｔａｂｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓ）に分類される打錠機等が挙げられる。打錠硬度としては、例えば３０〜２００Ｎ範囲から選択される。
（６）所望によりフィルムコーティングを施す：
上記錠剤には、必要に応じてフィルムコーティングしてもよい。コーティング装置としては、例えばコーティングパンに分類される装置が挙げられる。好ましい例としては、通気式コーティングシステム（Ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）で分類される装置が挙げられる。
【００４１】
（７）乾燥：
上記のようにして得られた錠剤を乾燥する。乾燥は減圧または常圧で行い、赤外線水分計にて測定される乾燥減量値が、例えば、４重量％以内、好ましい例としては１〜３重量％以内になるように行う。
【００４２】
一つの実施形態において、
（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、
（ｉｉ）セルロース系崩壊剤を含む崩壊剤、及び
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、又はポリビニルアルコール、
を含有し、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい、経口固形製剤が提供される。
【００４３】
一つの好ましい実施形態において、
（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、
（ｉｉ）崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせ、及び
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、又はポリビニルアルコール、
を含有し、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい、経口固形製剤が提供される。
【００４４】
一つのさらなる好ましい実施形態において、
（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、
（ｉｉ）崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、及び
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、又はポリビニルアルコール
を含有し、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい、経口固形製剤が提供される。
【００４５】
別の実施形態において、
（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、
（ｉｉ）アルファ化デンプン類を含む崩壊剤、及び
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、又はポリビニルアルコール、
を含有し、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい、経口固形製剤が提供される。
【００４６】
別の好ましい実施形態において、
（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、
（ｉｉ）崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせ、及び
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、又はポリビニルアルコール
を含有し、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい、経口固形製剤が提供される。
【００４７】
別のさらなる実施形態において、
（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、
（ｉｉ）崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせ、及び
（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、又はポリビニルアルコール
を含有し、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい、経口固形製剤が提供される。
【００４８】
〔２〕経口固形製剤の医薬用途
本開示は、本開示の薬物を含む、消化器系疾患、消化器系症状、精神神経系疾患、又は泌尿器系疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物、治療剤及び／又は予防剤、好ましい例としては経口固形製剤に関する。好ましい例としては、前記消化器系疾患としては、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、又は慢性便秘症が挙げられる。
【００４９】
本開示において、「予防」とは、投与時点では疾患を発症していないもしくは健康状態が悪くない健常人に対して有効成分である本化合物を投与する行為であり、「予防剤」はこのような健常人に投与されるものであり、例えば、疾患の発症を防止することを目的とするものであり、特に以前に疾患の症状があった人や、疾患に罹患するリスクが増えていると考えられる人に対して適切であると期待されている。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して有効成分である本化合物を投与する行為であり、「治療剤」はこのような患者に投与されるものであり、例えば、疾患又は症状を軽減すること、疾患又は症状を悪化させないこと、又は疾患発症前の状態に戻すことを目的とするものである。また、投与の目的が疾患又は症状の悪化防止であっても、投与されるのが患者であれば、治療行為である。
【００５０】
本開示において、上記疾患又は症状としては、具体的には、以下の（ｉ）〜（ｖ）の疾患又は症状が挙げられる：
（ｉ）例えば、過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害（内視鏡検査或いはバリウム腸注Ｘ線検査時の前処置として）等の消化器系疾患；
（ｉｉ）機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びまん性胃食道逆流症、ＮＳＡＩＤ潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系疾患；
（ｉｉｉ）上記（ｉ）及び（ｉｉ）に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系症状；
（ｉｖ）統合失調症、アルツハイマー病、うつ病、記憶障害、不安などの精神神経系疾患；
（ｖ）尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
このように、本開示に係わる化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができる。すなわち、本開示に係わる化合物は、消化管（特に結腸、直腸の下部消化管）に対して優れた運動促進作用を示すことから、強い排便促進作用を有する、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として特に上記（ｉ）に記載された疾患の治療又は予防薬として有用である。
【００５１】
本化合物若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物の投与形態については、経口投与、又は非経口投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量は、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましい例としては０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましい例としては０．１〜３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。投与量の別の好ましい態様として、通常０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、好ましい例としては０．１ｍｇ〜５００ｍｇ／日、より好ましい例としては０．５ｍｇ〜３００ｍｇ／日、さらに好ましい例としては１ｍｇ〜２００ｍｇ／日、最も好ましい例としては５ｍｇ〜１００ｍｇ／日の範囲が挙げられる。１日の投与回数は、１回又は１日に数回、例えば各回１、２又は３用量を与える。
【００５２】
経口投与用の製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、液剤、懸濁剤等を挙げることができ、非経口投与用の製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤（直腸内投与剤）、経鼻剤、舌下剤、経皮吸収剤［ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等］等を挙げることができる。
製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本化合物若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物と反応しない物質が用いられる。すなわち、本化合物若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を含有する製剤は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、２種以上の製剤用担体を適宜選択して用いることもできる。
【００５３】
製剤用担体として、具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、ショ糖、果糖、マンニトール（マンニット）、デキストラン、ソルビトール（ソルビット）、シクロデキストリン、デンプン（馬鈴薯デンプン、コーンスターチ、アミロペクチン等）、部分アルファ化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、アルギン酸ソーダ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ワックス、パラフィン、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、スクワラン、シリコーンオイル、植物油（ごま油、オリーブ油、大豆油、綿実油、ヒマシ油など）、液体パラフィン（流動パラフィン）、軟パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン、羊毛脂、ロウ（蜜蝋、カルナウバロウ、サラシミツロウなど）、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類、コレステロールエステル、エチレングリコールモノアルキルエステル、プロピレングリコールモノアルキルエステル、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタン脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、カルボキシポリメチレン、サッカリン、ストロベリーフレーバー、ペパーミントフレーバー、カカオ脂、ポリイソブチレン、酢酸ビニル共重合体、アクリル系共重合体、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、ジエチレングリコール、ドデシルピロリドン、尿素、ラウリル酸エチル、エイゾン、カオリン、ベントナイト、酸化亜鉛、アガロース、カラギーナン、アカシアゴム、キサンタンガム、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油硫酸化物（ロート油）、Ｓｐａｎ（ステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等）、Ｔｗｅｅｎ（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（いわゆるＨＣＯ）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポロキサマー（いわゆるプルロニック）、レシチン（ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどレシチンから単離された精製リン脂質をも含む）、レシチンの水素添加物等が挙げられる。
【００５４】
本化合物若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与され、製剤は通常の方法に従って調製される。例えば、本化合物若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として０．０１〜９９重量％、好ましい例としては０．０５〜８０重量％、更に好ましい例としては０．１〜７０％重量％、更に好ましい例としては０．１〜５０重量％含有する医薬組成物とすることができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【００５５】
本化合物若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物、又はこれらを含む製剤、本明細書に記載された疾患の治療のために、逐次もしくは同時に、１又は複数の以下の他の薬剤と組み合わせて投与する併用療法を包含する。
具体的には、便秘を伴う消化器系疾患の場合には、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウム等の塩類下剤、例えば、ジオクチルソジウム、スルホサクシネート、カサンスラノール等の浸潤性下剤、例えば、カルメロース等の膨張性下剤、例えば、ビサコジル、ピコスルファー、センナ、センノサイド等の大腸刺激性下剤、例えば、ひまし油等の小腸刺激性下剤、例えば、マグコロール、ニフレック等の腸管洗浄剤等が挙げられる。
機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、非びまん性胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻痺、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、ＮＳＡＩＤ潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系疾患では、例えば、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプロゾール等のプロトンポンプ阻害剤や、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等のヒスタミンＨ２受容体阻害剤等の制酸剤、例えば、モサプリド、ドンペリドン等の消化管機能調整剤、胃粘膜保護剤、整腸剤等が挙げられる。うつ病・不安では、例えば、パロキセチン、サートラリン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン等のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン等の三環系抗うつ剤、例えば、ミアンセリン、マプロチリン等の四環系抗うつ剤等の抗うつ・抗不安剤が挙げられる。記憶障害では、例えば、ドネペジル、リバスチグミン等のコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メマンチン等の認知障害改善薬が挙げられる。前立腺肥大症に伴う排尿障害では、例えば、タムスロシン、テラゾシン等の排尿障害治療薬等が挙げられる。
【００５６】
〔３〕溶出遅延の低減又は防止のための組成物及びその用途
本開示は、崩壊剤を含む、薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物に関する。好ましい例としては、前記薬物の溶出遅延は、前記薬物を含む製剤を経口投与したときの溶出遅延である。より好ましい例としては、保存後に、さらに好ましい例としては、加湿、加温された加速試験（４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿機で２か月間又は４か月間保存）又は苛酷試験（５０℃／８５％ＲＨの恒温恒湿機で２週間保存）の後に本開示の薬物の溶出率が低下しない。
【００５７】
好ましい例としては、本開示は、前記薬物が、（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド若しくは又はその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物である、崩壊剤を含む、薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物に関する。前記組成物は、さらに水溶性高分子結合剤と組み合わせて使用されることを特徴とする。別の実施形態において、前記組成物は、崩壊剤および水溶性高分子結合剤の両方と組み合わせて使用されることを特徴とする。上述の薬物、崩壊剤、及び水溶性高分子結合剤は、それぞれ上記（ｉ）薬物、（ｉｉ）崩壊剤、及び（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を示す。
【００５８】
一つの実施形態において、本開示の薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物は、（ｉｉ）崩壊剤としてセルロース系崩壊剤が含まれていることを特徴とする。さらに、（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含み、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい。
【００５９】
一つの好ましい実施形態において、本開示の薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物は、（ｉｉ）崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせが含まれていることを特徴とする。さらに、（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含み、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい。
【００６０】
一つのさらなる好ましい実施形態において、本開示の薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物は、（ｉｉ）崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムが含まれていることを特徴とする。さらに、（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含み、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい。
【００６１】
別の実施形態において、本開示の薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物は、（ｉｉ）崩壊剤としてアルファ化デンプン類が含まれていることを特徴とする。さらに、（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含み、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい。
【００６２】
別の好ましい実施形態において、本開示の薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物は、（ｉｉ）崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムとアルファ化デンプン類との組み合わせが含まれていることを特徴とする。さらに、（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含み、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい。
【００６３】
別のさらなる好ましい実施形態において、本開示の薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物は、（ｉｉ）崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとアルファ化デンプン類との組み合わせが含まれていることを特徴とする。さらに、（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含み、さらに必要に応じて（ｉｖ）賦形剤、（ｖ）滑沢剤、及び／又は（ｖｉ）添加剤を含んでいてもよい。
【００６４】
このような薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物の製造方法としては、当該分野で公知の任意の製造方法を挙げることができ、一例としては、原料である薬物（上記（ｉ））と崩壊剤（上記（ｉｉ））を含む粉末状の混合物に、水溶性高分子結合剤（上記（ｉｉｉ）を溶解し得る結合液を調製して、添加、例えば、噴霧しながら造粒することで、顆粒を製造し、次いで打錠して素錠を製造しさらにフィルムコーティングすることで、製造する方法を挙げることができる。
【００６５】
薬物の溶出遅延を低減又は防止するための組成物の溶出試験を、製造直後および保存後に行い、これらの溶出挙動を比較することで、溶出率の低下、すなわち溶出遅延を評価し、溶出遅延を低減又は防止する効果を確認することができる。溶出試験方法としては、当該分野で公知の任意の試験方法を挙げることができ、一例としては、日本薬局方溶出試験法パドル法（装置２）の試験方法を挙げることができる。さらに加速試験（４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿機で２か月間又は４か月間保存）又は苛酷試験（５０℃／８５％ＲＨの恒温恒湿機で２週間保存）を行い、製造直後及び保存後の溶出率を評価する。保存後の溶出挙動が製造直後のものと同等の良好な溶出挙動である場合、溶出遅延を低減又は防止する効果があると認められる。
【００６６】
本明細書において「保存」とは、製造された製剤を適切な容器内に入れて置いたままにすること、貯蔵すること又は保管することをいう。保存のときに、容器は密封されていても、開封状態であってもよく、遮光されていてもされていなくてもよい。保存の例としては、常温保存、室温保存、冷所保存、冷蔵保存又は冷凍保存等が挙げられる。保存のときの温度としては、標準温度：２０℃、常温：１５〜２５℃、室温：１〜３０℃、微温：３０〜４０℃、冷所：１〜１５℃、冷蔵：２〜６℃、冷凍：約−２０℃〜−１８℃などが挙げられるが、これらに限定されない。保存のときの相対湿度（％ＲＨ)としては、０〜１
００％ＲＨのいずれでもよく、４０〜６０％ＲＨが好ましいが、これらに限定されない。保存期間としては、数時間、数日、数週間、数カ月、又は数年などが挙げられるが、これらに限定されない。上記保存に関するパラメータは、製剤の性質や保存状態に応じて適宜選択され得る。
【００６７】
本明細書において「加速試験」とは、製造された製剤の品質が保持されているかを確認するための安定性試験の一つであり、製剤の化学的変化又は物理的変化を促進する保存条件を用いて行う試験である。加速試験の成績は、定められた保存方法で長期間保存した場合の化学的影響を評価するのに利用できる。同時に輸送中に起こり得る保存方法からの短期的な逸脱の影響の評価にも利用できる。「加速試験」は、通常の長期試験で用いられる温度／相対温度（例えば、２５℃／６０％ＲＨ）の保存条件に対して、より高い温度／より高い相対湿度（例えば、４０℃／７５％ＲＨ）の保存条件を用いて行われ得る。本明細書において、「苛酷試験」とは、上記「加速試験」の保存条件に対して、より高い温度／より高い相対湿度（例えば、５０℃／８５％ＲＨ）を用いて行われ得る。「加速試験」又は「苛酷試験」の保存期間としては、上記「保存」に関する保存期間（例えば、それぞれ２か月間、又は２週間）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書における加速試験又は苛酷試験は、恒温恒湿機の条件をより高い温度／より高い相対湿度（例えば、それぞれ４０℃／７５％ＲＨ、又は５０℃／８５％ＲＨ）に設定し、調製した固形製剤を適切な容器（例えば、ＨＤＰＥ  Ｂｏｔｔｌｅ（材質：高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、内容量３０ｍｌ、Ｈ６１ｍｍ、Ｗ３５ｍｍ、Ｌ３０ｍｍ））に入れ、開封状態で恒温恒湿機内に一定保存期間（例えば、それぞれ２か月間、又は２週間）保存することによって実施される。
【実施例】
【００６８】
以下に本開示の実施例を挙げるが、本実施例は本開示を説明するためのものであって、本開示をなんら限定するものではない。また、本開示を、本開示の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。尚、以下の実施例、試験例及び比較例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。【００６９】
本実施例、試験例及び比較例において、特に断りのないかぎり、溶媒における％は（Ｗ／Ｗ％）を示し、粒子における％は、重量％を示す。
本実施例、試験例及び比較例において使用した添加剤は、特に断りがない限り、以下のものを使用した。
ヒドロキシプロピルセルロース：HPC-L（日本曹達株式会社）
クロスカルメロースナトリウム：Ac-Di-Sol(登録商標）（FMC  BioPolymer）
マンニトール：マンニットP（三菱商事フードテック株式会社）
部分アルファ化デンプン：ＰＣＳ(登録商標）（商品名、販売元：旭化成株式会社）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：Ｌ−ＨＰＣ(登録商標）  ＬＨ−２１（信越化
学工業株式会社）
フマル酸ステアリルナトリウム：PRUV(登録商標）（レッテンマイヤージャパン）
ポリビニルアルコール：ゴーセノール(登録商標）EG-05P（日本合成化学工業株式会社）
ヒプロメロース：ＴＣ−５(登録商標）Ｒ（信越化学工業株式会社）
酸化チタン：酸化チタン（渡辺ケミカル株式会社）
プロピレングリコール：日本薬局方プロピレングリコール（株式会社ADEKA）
黄色三二酸化鉄：黄色三二酸化鉄（三栄源エフエフアイ）【００７０】
実施例１
本化合物を４０ｍｇ含有し、水溶性高分子結合剤にヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤に部分アルファ化デンプン及びクロスカルメロースナトリウムを用いたフィルムコート錠
以下の（１−１）、（１−２）、（１−３）、（１−４）、及び（１−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、実施例１に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００７１】
（１−１）結合液の調製（５％  ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルセルロース（２８ｇ）を精製水（５３２ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（１−２）造粒：
本化合物（２００ｇ）、マンニトール（８１５ｇ）、部分アルファ化デンプン（２８０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４２ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（１−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｂ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０〜５５ｍ３／ｈ
スプレー速度：１０〜１５ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（１−３）打錠：
上記（１−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ（畑鉄工所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ９．０ｍｍ１３Ｒ
厚み：４．１０〜４．３０ｍｍ
打錠圧縮圧力：８ＫＮ
（１−４）コーティング：
上記（１−３）で調製した素錠をパン式コーティング機ＦＣ−ハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業）で被膜量が６．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：８０℃
風量：０．６ｍ３／ｈ
パン回転数：１０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３〜７ｇ／分
（１−５）加速試験：
上記（１−４）で調製したフィルムコート錠を試験例２に記載の条件で保存した。【００７２】
実施例２
本化合物を４０ｍｇ含有し、水溶性高分子結合剤にポリビニルアルコール、崩壊剤に部分アルファ化デンプン及びクロスカルメロースナトリウムを用いたフィルムコート錠
以下の（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、及び（２−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、実施例２に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００７３】
（２−１）結合液の調製（５％  ポリビニルアルコール水溶液）：
水溶性高分子結合剤のポリビニルアルコール（２８ｇ）を精製水（５３２ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（２−２）造粒：
本化合物（２００ｇ）、マンニトール（８１５ｇ）、部分アルファ化デンプン（２８０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４２ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（２−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｂ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０〜５５ｍ３／ｈ
スプレー速度：１０〜１５ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（２−３）打錠：
上記（２−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ（畑鉄工所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ９．０ｍｍ１３Ｒ
厚み：４．１０〜４．３０ｍｍ
打錠圧縮圧力：８ＫＮ
（２−４）コーティング：
上記（２−３）で調製した素錠をパン式コーティング機ＦＣ−ハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業）で被膜量が６．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：８０℃
風量：０．６ｍ３／ｈ
パン回転数：１０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３〜７ｇ／分
（２−５）加速試験：
上記（２−４）で調製したフィルムコート錠を試験例２に記載の条件で保存した。【００７４】
比較例１
本化合物を４０ｍｇ含有し、水溶性高分子結合剤にヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いており、部分アルファ化デンプンを含まないフィルムコート錠
以下の（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）、及び（３−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、比較例１に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００７５】
（３−１）結合液の調製（５％  ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルセルロース（２８ｇ）を精製水（５３２ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（３−２）造粒：
本化合物（２００ｇ）、マンニトール（９２７ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２１０ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（３−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｂ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０〜５５ｍ３／ｈ
スプレー速度：１０〜１５ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（３−３）打錠：
上記（３−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ（畑鉄工所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ９．０ｍｍ１３Ｒ
厚み：４．１０〜４．３０ｍｍ
打錠圧縮圧力：８ＫＮ
（３−４）コーティング：
上記（３−３）で調製した素錠をパン式コーティング機ＦＣ−ハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業）で被膜量が６．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：８０℃
風量：０．６ｍ３／ｈ
パン回転数：１０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３〜７ｇ／分
（３−５）加速試験：
上記（３−４）で調製したフィルムコート錠を試験例２に記載の条件で保存した。【００７６】
比較例２
本化合物を４０ｍｇ含有し、水溶性高分子結合剤にヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤に部分アルファ化デンプンを用いたフィルムコート錠
以下の（４−１）、（４−２）、（４−３）、（４−４）、及び（４−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、比較例２に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００７７】
（４−１）結合液の調製（５％  ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルセルロース（２８ｇ）を精製水（５３２ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（４−２）造粒：
本化合物（２００ｇ）、マンニトール（８５７ｇ）、部分アルファ化デンプン（２８０ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（４−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｂ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０〜５５ｍ３／ｈ
スプレー速度：１０〜１５ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（４−３）打錠：
上記（４−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ（畑鉄工所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ９．０ｍｍ１３Ｒ
厚み：４．１０〜４．３０ｍｍ
打錠圧縮圧力：８ＫＮ
（４−４）コーティング：
上記（４−３）で調製した素錠をパン式コーティング機ＦＣ−ハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業）で被膜量が６．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：８０℃
風量：０．６ｍ３／ｈ
パン回転数：１０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３〜７ｇ／分
（４−５）加速試験：
上記（４−４）で調製したフィルムコート錠を試験例２に記載の条件で保存した。【００７８】
比較例３
本化合物を４０ｍｇ含有し、水溶性高分子結合剤にポリビニルアルコールを用い、崩壊剤に部分アルファ化デンプンを用いたフィルムコート錠
以下の（５−１）、（５−２）、（５−３）、（５−４）、及び（５−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、比較例３に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００７９】
（５−１）結合液の調製（５％  ポリビニルアルコール水溶液）：
水溶性高分子結合剤のポリビニルアルコール（２８ｇ）を精製水（５３２ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（５−２）造粒：
本化合物（２００ｇ）、マンニトール（８５７ｇ）、部分アルファ化デンプン（２８０ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（５−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｂ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０〜５５ｍ３／ｈ
スプレー速度：１０〜１５ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（５−３）打錠：
上記（５−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＨＴ−ＡＰ１２ＳＳ−ＩＩ（畑鉄工所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ９．０ｍｍ１３Ｒ
厚み：４．１０〜４．３０ｍｍ
打錠圧縮圧力：８ＫＮ
（５−４）コーティング：
上記（５−３）で調製した素錠をパン式コーティング機ＦＣ−ハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ（フロイント産業）で被膜量が６．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：８０℃
風量：０．６ｍ３／ｈ
パン回転数：１０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３〜７ｇ／分
（５−５）加速試験：
上記（５−４）で調製したフィルムコート錠を試験例２に記載の条件で保存した。【００８０】
（Ａ）造粒末の処方（実施例１、２、比較例１、２、３の顆粒の処方）
【表１】
2019230937.tif 000003
【００８１】
（Ｂ）打錠用顆粒／素錠の処方（実施例１、２、比較例１、２、３の打錠用顆粒／素錠の処方）
【表２】
2019230937.tif 000004
【００８２】
（Ｃ）フィルムコート錠の処方（実施例１、２、比較例１、２、３のフィルムコート錠の処方）【００８３】
【表３】
2019230937.tif 000005
【００８４】
上述の方法により得られた製剤は下記の方法により品質を評価した。【００８５】
溶出試験
日本薬局方溶出試験法パドル法（装置２）に従い、溶出試験を実施した。以下に測定条件を示す。
試験溶液：溶出試験２液  （ｐＨ６．８）
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：９００ｍｌ
＜試験例１＞
溶出試験
実施例１、２、及び比較例１、２、３のフィルムコート錠、試験例２に記載の保管条件で保存した実施例１、２、及び比較例１、２、３の保存品（加速試験品）の溶出試験を実施し、溶出率（％）を表４、及び表５に示した。実施例１、２、及び比較例１、２、３の溶出プロファイルを図１〜５に示す。
＜試験例２＞
加速試験
恒温恒湿機の条件を４０℃／７５％ＲＨに設定し、調製したフィルムコート錠をＨＤＰＥ  Ｂｏｔｔｌｅ（材質：高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、内容量３０ｍｌ、Ｈ６１ｍｍ、Ｗ３５ｍｍ、Ｌ３０ｍｍ）に入れ、開封状態で恒温恒湿機内に２か月間保存した。【００８６】
【表４】
2019230937.tif 000006
【表５】
2019230937.tif 000007
【００８７】
表４、及び表５より、崩壊剤として部分アルファ化デンプン及びクロスカルメロースナトリウム（セルロース系崩壊剤）を含有する実施例１、及び２は、加速試験品の溶出率において比較例１、２、及び３よりも良好な溶出性を示した。【００８８】
実施例３
本化合物を５ｍｇ含有するフィルムコート錠
以下の（６−１）、（６−２）、（６−３）、（６−４）、及び（６−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、実施例３に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００８９】
（６−１）結合液の調製（５％  ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルセルロース（２１ｇ）を精製水（３９９ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（６−２）造粒：
本化合物（７５ｇ）、マンニトール（６８６．２５ｇ）、部分アルファ化デンプン（２１０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３１．５ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（６−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｅ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０ｍ３／Ｈ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（６−３）打錠：
上記（６−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＶＥＬ２  ０３０８ＳＷ２ＭＺ型（菊水製作所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ５．５ｍｍ７Ｒ
厚み：２．７０〜３．００ｍｍ
打錠圧縮圧力：５ＫＮ
（６−４）コーティング：
上記（６−３）で調製した素錠をハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ（フロイント産業）で被膜量が２．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：７０℃
風量：０．５ｍ３／分
パン回転数：２０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３．５ｇ／分
（６−５）加速試験：
上記（６−４）で調製したフィルムコート錠を試験例４に記載の条件で保存した。【００９０】
実施例４
本化合物を１０ｍｇ含有するフィルムコート錠
以下の（７−１）、（７−２）、（７−３）、（７−４）、及び（７−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、実施例４に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００９１】
（７−１）結合液の調製（５％  ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルセルロース（２１ｇ）を精製水（３９９ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（７−２）造粒：
本化合物（１５０ｇ）、マンニトール（６１１．２５ｇ）、部分アルファ化デンプン（２１０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３１．５ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（７−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｅ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０ｍ３／Ｈ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（７−３）打錠：
上記（７−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＶＥＬ２  ０３０８ＳＷ２ＭＺ型（菊水製作所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ５．５ｍｍ７Ｒ
厚み：２．７０〜３．００ｍｍ
打錠圧縮圧力：５ＫＮ
（７−４）コーティング：
上記（７−３）で調製した素錠をハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ（フロイント産業）で被膜量が２．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：７０℃
風量：０．５ｍ３／分
パン回転数：２０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３．５ｇ／分
（７−５）加速試験：
上記（７−４）で調製したフィルムコート錠を試験例４に記載の条件で保存した。【００９２】
実施例５
本化合物を２０ｍｇ含有するフィルムコート錠
以下の（８−１）、（８−２）、（８−３）、（８−４）、及び（８−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、実施例５に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００９３】
（８−１）結合液の調製（５％  ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルセルロース（２１ｇ）を精製水（３９９ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（８−２）造粒：
本化合物（１５０ｇ）、マンニトール（６１１．２５ｇ）、部分アルファ化デンプン（２１０ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（３１．５ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（８−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｅ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０ｍ３／Ｈ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（８−３）打錠：
上記（８−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＶＥＬ２  ０３０８ＳＷ２ＭＺ型（菊水製作所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ７．０ｍｍ１０Ｒ
厚み：３．２０〜３．６０ｍｍ
打錠圧縮圧力：７ＫＮ
（８−４）コーティング：
上記（８−３）で調製した素錠をハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ（フロイント産業）で被膜量が４ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：７０℃
風量：０．５ｍ３／分
パン回転数：２０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３．５ｇ／分
（８−５）加速試験：
上記（８−４）で調製したフィルムコート錠を試験例４に記載の条件で保存した。【００９４】
実施例６
本化合物を４０ｍｇ含有し、崩壊剤として、部分アルファ化デンプン類及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有するフィルムコート錠
以下の（９−１）、（９−２）、（９−３）、（９−４）、及び（９−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、実施例６に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００９５】
（９−１）結合液の調製（５％  ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルセルロース（２８ｇ）を精製水（５３２ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（９−２）造粒：
本化合物（２００ｇ）、マンニトール（６４７．００ｇ）、部分アルファ化デンプン（２８０．０ｇ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（２１０．０ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（９−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｅ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０ｍ３／Ｈ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（９−３）打錠：
上記（９−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＶＥＬ２  ０３０８ＳＷ２ＭＺ型（菊水製作所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ９．０ｍｍ１３Ｒ
厚み：４．００〜４．５０ｍｍ
打錠圧縮圧力：７ＫＮ
（９−４）コーティング：
上記（９−３）で調製した素錠をハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ（フロイント産業）で被膜量が６．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：７０℃
風量：０．５ｍ３／分
パン回転数：２０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３．５ｇ／分
（９−５）加速試験：
上記（９−４）で調製したフィルムコート錠を試験例４に記載の条件で保存した。【００９６】
実施例７
本化合物を４０ｍｇ含有し、水溶性高分子結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含むフィルムコート錠
以下の（１０−１）、（１０−２）、（１０−３）、（１０−４）、及び（１０−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、実施例７に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００９７】
（１０−１）結合液の調製（５％  ヒドロキシプロピルセルロース水溶液）：
水溶性高分子結合剤のヒドロキシプロピルセルロース（２８ｇ）を精製水（５３２ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（１０−２）造粒：
本化合物（２００ｇ）、マンニトール（１０９５．００ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４２．０ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（１０−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｅ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０ｍ３／Ｈ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（１０−３）打錠：
上記（１０−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＶＥＬ２  ０３０８ＳＷ２ＭＺ型（菊水製作所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ９．０ｍｍ１３Ｒ
厚み：４．００〜４．５０ｍｍ
打錠圧縮圧力：７ＫＮ
（１０−４）コーティング：
上記（１０−３）で調製した素錠をハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ（フロイント産業）で被膜量が６．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：７０℃
風量：０．５ｍ３／分
パン回転数：２０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３．５ｇ／分
（１０−５）加速試験：
上記（１０−４）で調製したフィルムコート錠を試験例４に記載の条件で保存した。【００９８】
実施例８
本化合物を４０ｍｇ含有し、水溶性高分子結合剤としてポリビニルアルコール、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含むフィルムコート錠
以下の（１１−１）、（１１−２）、（１１−３）、（１１−４）、及び（１１−５）に基づき、顆粒、素錠の製造を経て、フィルムコート錠を製造し、安定性試験（加速試験）を実施した。
なお、説明文中の括弧内に示す仕込み量は、比較例４に示す処方の製剤を調製するための一例を示すものである。原則としてこの製造方法に準じれば、その他に示す実施例についても、仕込み量を変えることにより同様に製造することができる。【００９９】
（１１−１）結合液の調製（５％  ポリビニルアルコール水溶液）：
水溶性高分子結合剤のポリビニルアルコール（２８ｇ）を精製水（５３２ｇ）に溶解し、これを結合液とした。
（１１−２）造粒：
本化合物（２００ｇ）、マンニトール（１０９５．００ｇ）、クロスカルメロースナトリウム（４２．０ｇ）を流動層造粒乾燥機（マルチプレックスＦＤ−ＭＰ−０１／パウレック製）に仕込み、上記（１１−１）で調製した結合液を用いて、下記条件でスプレー造粒し造粒末を得た。得られた造粒末にフマル酸ステアリルナトリウムを加えて混合後（４０ｒｐｍ、５分）に、処方（Ｅ）を有する打錠用顆粒を得た。尚、フマル酸ステアリルナトリウムの仕込み量は造粒末の収量に基づき処方から算出される量を混合した。
造粒条件
給気温度：８０℃
風量：５０ｍ３／Ｈ
スプレー速度：１０ｇ／分
スプレーノズル径：１．２ｍｍ
スプレー圧力：０．１２ＭＰａ
ガン位置：トップスプレー
（１１−３）打錠：
上記（１１−２）で調製した打錠用顆粒をロータリー打錠機ＶＥＬ２  ０３０８ＳＷ２ＭＺ型（菊水製作所）を用いて素錠を成形した。
杵サイズ：φ９．０ｍｍ１３Ｒ
厚み：４．００〜４．５０ｍｍ
打錠圧縮圧力：７ＫＮ
（１１−４）コーティング：
上記（１１−３）で調製した素錠をハイコーターＨＣ−ＬＡＢＯ（フロイント産業）で被膜量が６．５ｍｇになるように下記条件でコーティングを行い、フィルムコート錠を得た。
フィルムコーティング条件
給気温度：７０℃
風量：０．５ｍ３／分
パン回転数：２０ｒｐｍ
スプレー圧力：０．１５ＭＰａ
液速：３．５ｇ／分
（１１−５）加速試験：
上記（１１−４）で調製したフィルムコート錠を試験例４に記載の条件で保存した。【０１００】
（Ｄ）造粒末の処方（実施例３、４、５、６、７及び８の顆粒の処方）
【表６】
2019230937.tif 000008
【０１０１】
（Ｅ）打錠用顆粒／素錠の処方（実施例３、４、５、６、７及び実施例８の打錠用顆粒／素錠の処方）
【表７】
2019230937.tif 000009
【０１０２】
（Ｆ）フィルムコート錠の処方（実施例３、４、５、６、７及び実施例８のフィルムコート錠の処方）
【表８】
2019230937.tif 000010
【０１０３】
上述の方法により得られた製剤は下記の方法により品質を評価した。【０１０４】
溶出試験
日本薬局方溶出試験法パドル法（装置２）に従い、溶出試験を実施した。以下に測定条件を示す。
試験溶液：溶出試験２液  （ｐＨ６．８）
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：９００ｍｌ
＜試験例３＞
溶出試験
実施例３、４、５、６、７及び８のフィルムコート錠、試験例４に記載の保管条件で保存した実施例３、４、５、６、７及び８の保存品（加速試験品）の溶出試験を実施し、溶出率（％）を表９、及び表１０に示した。実施例３、４、５、６、７及び８の溶出プロファイルを図６〜図１１に示す。
＜試験例４＞
加速試験
恒温恒湿機の条件を４０℃／７５％ＲＨに設定し、調製したフィルムコート錠をＨＤＰＥ  Ｂｏｔｔｌｅ（材質：高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、内容量３０ｍｌ、Ｈ６１ｍｍ、Ｗ３５ｍｍ、Ｌ３０ｍｍ）に入れ、開封状態で恒温恒湿機内に２か月間保存した。【０１０５】
【表９】
2019230937.tif 000011
【表１０】
2019230937.tif 000012
【０１０６】
表９、及び表１０より、崩壊剤として部分アルファ化デンプン及びクロスカルメロースナトリウム（セルロース系崩壊剤）を含有する実施例３、４、及び５は、いずれの薬物含有量においても加温、加湿保存後でも良好な溶出性を示した。
崩壊剤として部分アルファ化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（セルロース系崩壊剤）を含有する実施例６は、加温、加湿保存後でも良好な溶出性を示した。
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム（セルロース系崩壊剤）のみを含有する実施例７及び８は、水溶性結合高分子に関わらず、良好な溶出性を示した。【０１０７】
以上のように、好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本開示により（ｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［｛４−［（１−ヒドロキシアセチル−４−ピペリジニル）メチル］−２−モルホリニル｝メチル］−２−メトキシベンズアミド（本化合物）若しくはその薬学上許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含み、（ｉｉ）崩壊剤、及び（ｉｉｉ）水溶性高分子結合剤を含む、加温、加湿保存後も安定的に有効成分を所望の期間に放出し得る経口固形製剤を提供することができる。
【図１】
2019230937.tif 000013
【図２】
2019230937.tif 000014
【図３】
2019230937.tif 000015
【図４】
2019230937.tif 000016
【図５】
2019230937.tif 000017
【図６】
2019230937.tif 000018
【図７】
2019230937.tif 000019
【図８】
2019230937.tif 000020
【図９】
2019230937.tif 000021
【図１０】
2019230937.tif 000022
【図１１】
2019230937.tif 000023
【国際調査報告】
2019230937.tif 000024
2019230937.tif 000025
2019230937.tif 000026
2019230937.tif 000027
2019230937.tif 000028
2019230937.tif 000029
2019230937.tif 000030
2019230937.tif 000031