(57)【要約】  本発明の医薬品は、植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有する。また、前記環式カルボン酸化合物が下記式（１）で表される化合物であることが好ましい。2020040017.tif 000019
2020040017.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有することを特徴とする医薬品。
【請求項２】
前記環式カルボン酸化合物が下記式（１）で表される化合物である請求項１に記載の医薬品。
【化１】
2020040017.tif 000018
［式（１）中、環Ａは、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の５員環または飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の６員環であり、Ｘは単結合または１つ以上の炭素数を含む結合であり、Ｒ２〜Ｒ６（環Ａが５員環の場合はＲ２〜Ｒ５）は、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基またはカルボニル基である。］
【請求項３】
前記環式カルボン酸化合物が、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、および３，５−ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種である請求項２に記載の医薬品。
【請求項４】
前記環式カルボン酸化合物の環Ａが、環構成原子が全て炭素原子である飽和環または部分飽和環の５員環である場合、Ｒ２〜Ｒ５およびＸが結合する環Ａの炭素原子のうち、１つ以上が不斉炭素原子であり、前記環式カルボン酸化合物の環Ａが、環構成原子が全て炭素原子である飽和環または部分飽和環の６員環である場合、Ｒ２〜Ｒ６およびＸが結合する環Ａの炭素原子のうち、１つ以上が不斉炭素原子である請求項２に記載の医薬品。
【請求項５】
前記環式カルボン酸化合物においてＸが結合する環Ａの炭素原子をＣ１とし、Ｒ２が結合する環Ａの炭素原子をＣ２とし、Ｒ３が結合する環Ａの炭素原子をＣ３とし、Ｒ４が結合する環Ａの炭素原子をＣ４とし、Ｒ５が結合する環Ａの炭素原子をＣ５とし、Ｒ６が結合する環Ａの炭素原子をＣ６としたとき、前記炭素原子が不斉炭素原子である組み合わせが、下記（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される１種である請求項４に記載の医薬品。
（ａ）Ｃ１
（ｂ）Ｃ２
（ｃ）Ｃ３
（ｄ）Ｃ４
（ｅ）Ｃ１およびＣ４
（ｆ）Ｃ３およびＣ４
（ｇ）Ｃ１、Ｃ３およびＣ４
（ｈ）Ｃ３、Ｃ４およびＣ５
【請求項６】
前記環式カルボン酸化合物またはその誘導体が、３−デヒドロキネート、３−デヒドロシキミ酸、シキミ酸、コリスミ酸またはプレフェン酸である請求項１に記載の医薬品。
【請求項７】
前記微生物が、大腸菌、枯草菌、黄色ブドウ球菌、コリネ菌、放線菌、ラン藻菌、メタン生成菌、好塩菌、耐熱性好酸菌、抗酸菌、カビ、酵母またはそれらの形質転換体である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項８】
前記植物由来糖類の原料は、非可食のバイオマス資源である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の医薬品。
【請求項９】
植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有することを特徴とする抗がん剤。
【請求項１０】
植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を含有することを特徴とする医薬中間体。
【請求項１１】
医薬品または抗がん剤の有効成分として用いられる、環式カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法であって、
前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を生成するように、植物由来糖類と、微生物とを含む培養液を調製する工程と、
前記培養液を濃縮して濃縮液を得る工程と、
前記濃縮液から晶析法、沈殿法、抽出法、昇華精製法または蒸留法により前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を回収する工程と、
を含むことを特徴とする環式カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、抗がん剤、医薬中間体および環式カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の構造を有する芳香族化合物は、医薬品の成分の１つとして用いられることが知られている。例えば特許文献１には、芳香族ヒドロキシカルボン酸が、医薬品の原料または中間体として重要であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−２３８４６９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、上記のような芳香族化合物は、石油から得られるのが通常である。このような場合、石油を分留精製することにより回収され得る石油由来の芳香族化合物（化学品）は、化学構造の単純な、いわゆる基幹化合物である。一方、化学構造がより複雑な高付加価値化合物は、この基幹化合物から合成プロセスを経て誘導せざるを得ない。この場合、製造コストを度外視して石油を高度に分留精製しない限り、原料や合成工程に由来する各種異性体や触媒由来の微量成分、イオン成分、鉱物成分等が、石油由来の化学品に残存し得る。石油由来の化学品に含まれるこれらの不純物は、人体に対する安全性の観点で好ましいとは言えない。【０００５】
本発明の目的は、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有し、石油由来の不純物を含まない、より安全な医薬品および抗がん剤、ならびにこれらの中間体である医薬中間体を提供することにある。また、医薬品または抗がん剤の有効成分として用いることが可能な、環式カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような目的は、下記（１）〜（１１）に記載の本発明により達成される。
（１）植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有することを特徴とする医薬品。【０００７】
（２）前記環式カルボン酸化合物が下記式（１）で表される化合物である上記（１）に記載の医薬品。
【化１】
2020040017.tif 000003
［式（１）中、環Ａは、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の５員環または飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の６員環であり、Ｘは単結合または１つ以上の炭素数を含む結合であり、Ｒ２〜Ｒ６（環Ａが５員環の場合はＲ２〜Ｒ５）は、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基またはカルボニル基である。］【０００８】
（３）前記環式カルボン酸化合物が、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、および３，５−ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種である上記（２）に記載の医薬品。【０００９】
（４）前記環式カルボン酸化合物の環Ａが、環構成原子が全て炭素原子である飽和環または部分飽和環の５員環である場合、Ｒ２〜Ｒ５およびＸが結合する環Ａの炭素原子のうち、１つ以上が不斉炭素原子であり、前記環式カルボン酸化合物の環Ａが、環構成原子が全て炭素原子である飽和環または部分飽和環の６員環である場合、Ｒ２〜Ｒ６およびＸが結合する環Ａの炭素原子のうち、１つ以上が不斉炭素原子である上記（２）に記載の医薬品。【００１０】
（５）前記環式カルボン酸化合物においてＸが結合する環Ａの炭素原子をＣ１とし、Ｒ２が結合する環Ａの炭素原子をＣ２とし、Ｒ３が結合する環Ａの炭素原子をＣ３とし、Ｒ４が結合する環Ａの炭素原子をＣ４とし、Ｒ５が結合する環Ａの炭素原子をＣ５とし、Ｒ６が結合する環Ａの炭素原子をＣ６としたとき、前記炭素原子が不斉炭素原子である組み合わせが、下記（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される１種である上記（４）に記載の医薬品。
（ａ）Ｃ１
（ｂ）Ｃ２
（ｃ）Ｃ３
（ｄ）Ｃ４
（ｅ）Ｃ１およびＣ４
（ｆ）Ｃ３およびＣ４
（ｇ）Ｃ１、Ｃ３およびＣ４
（ｈ）Ｃ３、Ｃ４およびＣ５【００１１】
（６）前記環式カルボン酸化合物またはその誘導体が、３−デヒドロキネート、３−デヒドロシキミ酸、シキミ酸、コリスミ酸またはプレフェン酸である上記（１）に記載の医薬品。【００１２】
（７）前記微生物が、大腸菌、枯草菌、黄色ブドウ球菌、コリネ菌、放線菌、ラン藻菌、メタン生成菌、好塩菌、耐熱性好酸菌、抗酸菌、カビ、酵母またはそれらの形質転換体である上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の医薬品。【００１３】
（８）前記植物由来糖類の原料は、非可食のバイオマス資源である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の医薬品。【００１４】
（９）植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有することを特徴とする抗がん剤。【００１５】
（１０）植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を含有することを特徴とする医薬中間体。【００１６】
（１１）医薬品または抗がん剤の有効成分として用いられる、環式カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法であって、
前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を生成するように、植物由来糖類と、微生物とを含む培養液を調製する工程と、
前記培養液を濃縮して濃縮液を得る工程と、
前記濃縮液から晶析法、沈殿法、抽出法、昇華精製法または蒸留法により前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を回収する工程と、
を含むことを特徴とする環式カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有し、石油由来の不純物を含まない、医薬品および抗がん剤、ならびに、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を含有する医薬中間体を提供することができる。このため、石油由来の不純物を含む医薬品、抗がん剤および医薬中間体に比べて、より安全な医薬品、抗がん剤および医薬中間体を効率よく製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の医薬品、抗がん剤、医薬中間体、および環式カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法について、好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
【００１９】
≪医薬品≫
本発明者らが鋭意検討した結果、植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分とすることで、石油由来の不純物を含まない医薬品を提供し得ることを見出した。この際、植物由来糖類（原料）と微生物とを用いたバイオプロセスにより、環式カルボン酸化合物またはその誘導体を製造することが好ましいことを見出した。
【００２０】
すなわち、本発明の医薬品は、植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有する。換言すれば、本発明の医薬品は、植物由来糖類と微生物との反応（バイオプロセス）によって製造された環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有する。
【００２１】
これにより、石油由来の不純物を含まない医薬品を提供することができる。このような医薬品は、石油由来の不純物を含む医薬品に比べて、安全性が高い。
【００２２】
また、植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方は、医薬品を製造可能な原料（医薬中間体）としても用いられる。
【００２３】
これにより、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有し、石油由来の不純物を含まない医薬原料を提供することができる。このような医薬中間体は、石油由来の不純物を含む医薬中間体に比べて、安全性が高い医薬品の製造を可能にする。
【００２４】
このように医薬品またはその原料が含有する環式カルボン酸化合物は、特に限定されないが、下記式（１）で表される化合物であることが好ましい。
【００２５】
【化２】
2020040017.tif 000004
［式（１）中、環Ａは、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の５員環または飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の６員環であり、Ｘは単結合または１つ以上の炭素数を含む結合であり、Ｒ２〜Ｒ６（環Ａが５員環の場合はＲ２〜Ｒ５）は、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基またはカルボニル基である。］
【００２６】
飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の５員環としては、例えば、フラン構造、チオフェン構造、ピロール構造、ピロリジン構造、テトラヒドロフラン構造、２，３−ジヒドロフラン構造、ピラゾール構造、イミダゾール構造、オキサゾール構造、イソオキサゾール構造、チアゾール構造、イソチアゾール構造等が挙げられる。
【００２７】
飽和環の６員環としては、例えば、シクロヘキサン構造のような炭化水素系飽和環、ピペリジン構造、ピペラジン構造、トリアジナン構造、テトラジナン構造、ペンタジナン構造、キヌクリジン構造のような含窒素飽和環、テトラヒドロピラン構造、モルホリン構造のような含酸素飽和環、テトラヒドロチオピラン構造のような含硫黄飽和環等が挙げられる。
【００２８】
部分飽和環の６員環としては、シクロヘキセン構造、シクロヘキサジエン構造のような炭化水素系部分飽和環、ピペリジン構造のような含窒素部分飽和環、ピラン構造のような含酸素部分飽和環、チアジン構造のような含硫黄部分飽和環等が挙げられる。
【００２９】
芳香環の６員環としては、ベンゼン構造のような炭化水素系芳香環、ピリジン構造、ピリダジン構造、ピリミジン構造、ピラジン構造、トリアジン構造、テトラジン構造、ペンタジン構造のような含窒素芳香環（含窒素不飽和環）等が挙げられる。
【００３０】
Ｘは、単結合または１つ以上の炭素数を含む結合である。
Ｘが単結合である場合、環Ａの環構成原子に対してカルボキシル基が直接結合している。
【００３１】
一方、１つ以上の炭素数を含む結合としては、例えば、炭素数１〜４の炭化水素基、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、カルボニル基、ビニリデン基等が挙げられ、これらのうちの１種または２種以上を組み合わせたものとされる。
【００３２】
このうち、炭素数１〜４の炭化水素基は、直鎖または分枝鎖のいずれであってもよく、飽和または不飽和のいずれであってもよい。なお、炭化水素基の水素原子は、炭素数１〜２のアルキル基、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲン原子等の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
環Ａが６員環である場合、Ｒ２〜Ｒ６は、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基またはカルボニル基である。また、環Ａが５員環である場合、Ｒ２〜Ｒ５は、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基またはカルボニル基である。
【００３４】
なお、環Ａが６員環である場合のＲ２〜Ｒ６のいずれか、または、環Ａが５員環である場合のＲ２〜Ｒ５のいずれか、がカルボニル基である場合、環Ａの環構成原子が炭素原子であり、かつ、その炭素原子と酸素原子との間が二重結合になっている構造を指して、カルボニル基という。
【００３５】
上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物の具体例としては、例えば、安息香酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ヘミメリット酸、トリメリット酸、トリメシン酸、メロファン酸、プレーニト酸、ピロメリット酸、フェニル酢酸、ヒドロキシフェニル酢酸、フェニル酪酸（フェニルラクテート）、ヒドロキシフェニル酪酸、フェニルピルビン酸、ヒドロキシフェニルピルビン酸、フェニル乳酸、ヒドロキシフェニル乳酸、アントラニル酸、ヒドロアトロパ酸、アトロパ酸、ヒドロケイ皮酸（クマル酸）、ケイ皮酸、サリチル酸（２−ヒドロキシ安息香酸）、ｍ−サリチル酸（３−ヒドロキシ安息香酸）、ｐ−サリチル酸（４−ヒドロキシ安息香酸）、メトキシ安息香酸、アミノ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、ピロカテク酸（２，３−ジヒドロキシ安息香酸）、β−レソルシル酸（２，４−ジヒドロキシ安息香酸）、ゲンチジン酸（２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、γ−レソルシル酸（２，６−ジヒドロキシ安息香酸）、プロトカテク酸（３，４−ジヒドロキシ安息香酸）、α−レソルシル酸（３，５−ジヒドロキシ安息香酸）、トリヒドロキシ安息香酸、バニリン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸）、イソバニリン酸（３−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸）、ベラトルム酸、没食子酸、シリング酸、アサロン酸、マンデル酸、バニルマンデル酸、アニス酸、ホモゲンチジン酸、ホモプロトカテク酸、ホモバニリン酸、ホモイソバニリン酸、ホモベラトルム酸、ホモフタル酸、ホモイソフタル酸、ホモテレフタル酸、フタロン酸、イソフタロン酸、テレフタロン酸、アトロラクチン酸、トロパ酸、メリロト酸、フロレト酸、ジヒドロカフェー酸、ヒドロフェルラ酸、ヒドロイソフェルラ酸、ウンベル酸、カフェー酸（コーヒー酸）、フェルラ酸、イソフェルラ酸、シナピン酸、シリンガ酸、デヒドロキナ酸、デヒドロシキミ酸、シキミ酸、コリスミ酸、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、プレフェン酸、アロゲン酸、Ｌ−フェニルアラニン等が挙げられる。
【００３６】
また、環式カルボン酸化合物の誘導体としては、例えば、上述した化合物のエステル、酸無水物、アミド、酸ハロゲン化物、塩等、または、環式カルボン酸化合物から誘導される全ての化合物が挙げられる
【００３７】
これらの中でも、上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物は、特に、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，６−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、および３，５−ジヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される少なくとも１種であるのが好ましい。これらを用いることにより、多様な効能を有し、かつ、より安全な医薬品を実現することができる。
【００３８】
また、上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物の誘導体は、特に、エルロチニブ、イトプリド塩酸塩、ベラトリジン、hydrochloric acid Mai Pi skin Lin、またはPicatin IIであるのが好ましい。これらを用いることにより、より優れた効能を有し、かつ、より安全な医薬品を実現することができる。
【００３９】
なお、これらの誘導体のうち、エルロチニブ、イトプリド塩酸塩およびベラトリジンは、いずれも、上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物から誘導される化合物であって、その構造は以下の式で表される。
【００４０】
・エルロチニブ
【００４１】
【化３】
2020040017.tif 000005
【００４２】
・イトプリド塩酸塩
【００４３】
【化４】
2020040017.tif 000006
【００４４】
・ベラトリジン
【００４５】
【化５】
2020040017.tif 000007
【００４６】
一方、hydrochloric acid Mai Pi skin Lin、および、Picatin IIは、上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物から誘導される化合物であって、下記文献に医薬品の例として記載されている。
Global Protocatechuic Acid (CAS 99-50-3) Market Research Report 2018
【００４７】
なお、環式カルボン酸化合物またはその誘導体の分子量は、特に限定されないが、１２０〜１０００であるのが好ましく、１３０〜８００であるのがより好ましい。
【００４８】
また、上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物の環Ａが、環構成原子が全て炭素原子である飽和環または部分飽和環の５員環である場合、Ｒ２〜Ｒ５およびＸが結合する環Ａの炭素原子のうち、１つ以上が不斉炭素原子であるのが好ましい。また、上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物の環Ａが、環構成原子が全て炭素原子である飽和環または部分飽和環の６員環である場合、Ｒ２〜Ｒ６およびＸが結合する環Ａの炭素原子のうち、１つ以上が不斉炭素原子であるのが好ましい。
【００４９】
このような場合、環式カルボン酸化合物は立体異性体となるが、これにより有意な医薬品またはかかる医薬品を製造可能な原料を実現することができる。また、このような環式カルボン酸化合物を、植物由来糖類から製造することにより、特定の立体異性体を高純度に含む医薬品またはその原料を得ることができる。すなわち、特定の立体異性体を高純度に含み、かつ、それ以外の立体異性体の含有率が低い医薬品またはその原料を得ることができる。このような医薬品またはその原料は、安全性および効能に優れた医薬品を実現し得るという観点から有用である。また、不要な立体異性体の除去に伴う複雑な製造工程が必要ないため、製造コストの低コスト化を図ることができる。
【００５０】
また、上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物においてＸが結合する環Ａの炭素原子をＣ１とし、Ｒ２が結合する環Ａの炭素原子をＣ２とし、Ｒ３が結合する環Ａの炭素原子をＣ３とし、Ｒ４が結合する環Ａの炭素原子をＣ４とし、Ｒ５が結合する環Ａの炭素原子をＣ５とし、Ｒ６が結合する環Ａの炭素原子をＣ６としたとき、これらの炭素原子が不斉炭素原子である組み合わせが、下記（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される１種であることが好ましい。
（ａ）Ｃ１
（ｂ）Ｃ２
（ｃ）Ｃ３
（ｄ）Ｃ４
（ｅ）Ｃ１およびＣ４
（ｆ）Ｃ３およびＣ４
（ｇ）Ｃ１、Ｃ３およびＣ４
（ｈ）Ｃ３、Ｃ４およびＣ５
【００５１】
なお、下記式（２）は、上記式（１）で表される環式カルボン酸化合物に対し、上記Ｃ１〜Ｃ６の表示を追記した式である。
【００５２】
【化６】
2020040017.tif 000008
［式（２）中、環Ａは、飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の５員環または飽和環、部分飽和環もしくは芳香環の６員環であり、Ｘは単結合または１つ以上の炭素数を含む結合であり、Ｒ２〜Ｒ６（環Ａが５員環の場合はＲ２〜Ｒ５）は、独立して、水素原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、カルボキシル基またはカルボニル基である。また、Ｃ１〜Ｃ６は、それぞれ、環Ａの環構成原子としての炭素原子である。］
【００５３】
このような場合、環式カルボン酸化合物は立体異性体となるが、これにより特に有意な医薬品またはかかる医薬品を製造可能な原料を実現することができる。また、このような環式カルボン酸化合物を、植物由来糖類から製造することにより、上記（ａ）〜（ｈ）からなる群から選択される１種である特定の立体異性体を高純度に含む医薬品またはその原料を得ることができる。すなわち、特定の立体異性体を高純度に含み、かつ、それ以外の立体異性体の含有率が低い医薬品またはその原料を得ることができる。このような医薬品またはその原料は、安全性および効能に優れた医薬品を実現し得るという観点から有用である。また、不要な立体異性体の除去に伴う複雑な製造工程を減らすことができるため、製造コストの低コスト化を図ることができる。
【００５４】
なお、本発明に係る環式カルボン酸化合物およびその誘導体は、上記式（２）で表される化合物であって、特に、３−デヒドロキネート、３−デヒドロシキミ酸、シキミ酸、コリスミ酸またはプレフェン酸であるのが好ましい。これらの化合物は、いずれも植物由来糖類から製造可能であって、かつ、医薬品の有効成分または医薬原料（医薬中間体）として有用である。したがって、植物由来糖類から製造されたこれらの化合物を用いることにより、より優れた効能を有し、かつ、より安全な医薬品を実現することができる。
なお、これらの環式カルボン酸化合物の構造は、以下の式で表される。
【００５５】
・３−デヒドロキネート
【００５６】
【化７】
2020040017.tif 000009
【００５７】
・３−デヒドロシキミ酸
【００５８】
【化８】
2020040017.tif 000010
【００５９】
・シキミ酸
【００６０】
【化９】
2020040017.tif 000011
【００６１】
・コリスミ酸
【００６２】
【化１０】
2020040017.tif 000012
【００６３】
・プレフェン酸
【００６４】
【化１１】
2020040017.tif 000013
【００６５】
また、本発明に係る環式カルボン酸化合物またはその誘導体としては、上記の他に、例えば、以下の式（ａ）〜（ｙ）で表される化合物が挙げられる。
【００６６】
【化１２】
2020040017.tif 000014
［式（ａ）〜（ｈ）中、Ｒ７は炭素原子数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基、Ｍｓはメシル基を表す。］
【００６７】
【化１３】
2020040017.tif 000015
［式（ｉ）〜（ｏ）中、Ｒ７は炭素原子数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基、Ｍｓはメシル基、Ｐｈはフェニル基、Ａｃはアクリル基を表す。］
【００６８】
【化１４】
2020040017.tif 000016
［式（ｐ）〜（ｕ）中、Ｒ７は炭素原子数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基、Ｒ８およびＲ８’は互いに独立して炭素原子数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して炭素原子数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基、Ｍｓはメシル基を表す。］
【００６９】
【化１５】
2020040017.tif 000017
［式（ｖ）〜（ｙ）中、Ｒ７は炭素原子数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基、Ｒ８およびＲ８’は互いに独立して炭素原子数１〜１２の直鎖状または分枝状のアルキル基、Ｒ１１およびＲ１２は互いに独立して水素原子またはアルカノイル基を表し、Ｍｓはメシル基を表す。］
【００７０】
なお、アルカノイル基としては、例えば、ヘキサノイル基、ペンタノイル基、ブタノイル基、プロパノイル基、エタノイル基（アセチル基）、メタノイル基等が挙げられる。
【００７１】
また、上記式（ａ）〜（ｙ）のうち、上記式（ｏ）で表される化合物は、オセルタミビルである。オセルタミビルリン酸塩は、インフルエンザ治療薬の有効成分として有用である。
【００７２】
したがって、このような化合物を、植物由来糖類から製造することにより、石油由来の不純物を含まない、より安全なインフルエンザ治療薬を低コストで提供することができる。
【００７３】
以上のような環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有する医薬品としては、インフルエンザ治療薬の他、例えば、抗がん剤、抗潰瘍剤、抗糖尿病剤、抗線維化剤、抗老化剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗動脈硬化剤、抗脂質剤、強心剤、肝臓保護剤、神経保護剤、腎臓保護剤、抗生殖毒性剤、抗喘息剤、抗痙攣剤等が挙げられる。
【００７４】
ここで、本発明の抗がん剤は、それぞれ、植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有する。換言すれば、本発明の抗がん剤は、それぞれ植物由来糖類と微生物との反応（バイオプロセス）によって製造された環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有する。
【００７５】
これにより、石油由来の不純物を含まない抗がん剤を提供することができる。このような抗がん剤は、それぞれ、石油由来の不純物を含む抗がん剤に比べて、安全性が高い。
【００７６】
一方、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を含有する医薬原料（医薬中間体）としては、上述した医薬品を製造するための中間体が挙げられる。
【００７７】
また、以上のような環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方は、医薬品や医薬原料（医薬中間体）以外の用途にも適用可能である。かかる用途としては、例えば、健康補助組成物、食品添加剤、香料、食品、化粧品、日用品、洗浄料、医薬部外品等が挙げられる。
【００７８】
このうち、食品としては、例えば、口腔用組成物（ガム、キャンデー等）、かまぼこ、ちくわのような水産ねり製品、ソーセージ、ハムのような畜産製品、洋菓子類、和菓子類、中華めん、うどん、そばのようなめん類、ソース、醤油、たれのような調味料、惣菜、ジュース、スープ等が挙げられる。
【００７９】
また、化粧品としては、例えば、化粧水、乳液、クリーム、ファンデーション、アイシャドウ、口紅、頬紅、頭髪化粧料、エモリエントクリーム、エモリエントローション、クリーム、クリームリンス、コールドクリーム、バニッシングクリーム、ローション、パック剤、ジェル、フェイスパック、石鹸、ボディーソープ、シャンプー、コンディショナー、リンス、入浴剤、浴用剤、洗顔料、シェービングクリーム、ヘアクリーム、ヘアローション、ヘアートリートメント、髪パック、グロス、リップクリーム等が挙げられる。
【００８０】
≪環式カルボン酸化合物またはその誘導体の製造方法≫
上述した環式カルボン酸化合物またはその誘導体は、植物由来糖類を原料として、微生物を用いたバイオプロセスにより製造されたものである。すなわち、上述した環式カルボン酸化合物またはその誘導体は、植物由来糖類および微生物を由来とするものである。
【００８１】
植物由来糖類としては、特に限定されず、単糖や多糖およびこれらの混合物が挙げられる。
【００８２】
単糖は、特に限定されず、後述する微生物の形質転換体で処理できる糖類が挙げられる。このような糖類（単糖）としては、形質転換体のフェノール生産性を向上させる観点から、例えば、テトロース（Ｃ４糖）、ペントース（Ｃ５糖）、ヘキソース（Ｃ６糖）、ヘプトース（Ｃ７糖）が挙げられる。これらの中でも、単糖としては、特にアラビノース、キシロース、グルコース、マンニトール、フルクトース、マンノース、ガラクトース、およびスクロースからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。また、このような糖類は、１種で用いてもよく、または複数を組み合わせて混合糖として用いてもよい。
【００８３】
多糖は、単糖の重合体である。多糖の平均重合度は、特に限定されないが、微生物を用いたバイオプロセスにおける生産性を向上させる観点から、２以上１００以下が好ましく、２以上５０以下がさらに好ましい。また、多糖は、１種で用いてもよく、または複数を組み合わせて用いてもよい。多糖としては、例えば、マルトース、ラクトース、セロビオース、キシロビオース、トレハロース、アカルボース、スタキオース、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナンオリゴ糖等が挙げられる。
【００８４】
植物由来糖類は、非可食のバイオマス資源から製造されたものであることが好ましい。換言すれば、前記植物由来糖類の原料が、非可食のバイオマス資源であることが好ましい。
【００８５】
前記バイオマス資源としては、上述したような糖類を得る観点から、単糖または多糖を少なくとも含むものであれば種々のものを用いることができる。前記バイオマス資源は、都市部もしくは耕作地から発生する雑草類や林産地における間伐材等に代表される草木資源の他、一般食品工業の工程残滓もしくは廃棄物として回収される廃セルロースや廃デンプン、廃糖蜜、または製糖工業におけるサトウキビの絞りかすや酒造業における酒粕や焼酎粕等が挙げられ、これらは１種または複数を組み合わせて用いることができる。また、バイオマス資源としては、加工品を用いることもできる。
【００８６】
このようなバイオマス資源を糖化することにより、前記植物由来糖類を得ることができる。このような植物由来糖類としては、廃セルロースを糖化したセルロース由来糖類が好ましく、セルロース由来混合糖がより好ましい。以下、植物由来糖類を原料とする微生物を用いたプロセスについて詳細に説明する。
【００８７】
前記植物由来糖類を原料とする微生物を用いたプロセスとは、前記植物由来糖類を原料として微生物によって生産された（植物由来糖類を微生物が変換することから生産された）前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を含む培養液を得る工程と、前記培養液を濃縮して濃縮液を得る工程と、前記濃縮液から晶析法、沈殿法、抽出法、昇華精製法または蒸留法により前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を回収する工程と、を有するプロセスである。このようなプロセスを経ることで、前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を効率よく得ることができる。また、このような微生物を用いたプロセスによれば、原料と微生物との反応の結果、有効成分が生産（生成）される。このため、原料および微生物の種類を限定（例えば、原料を植物由来糖類と限定し、かつ、微生物の種類を細菌類に限定）することで、１つの有効成分のみ（環式カルボン酸化合物またはその誘導体）を効率よく得ることができる。このような効果は、原料および微生物の種類をさらに限定（例えば、原料をセルロース由来混合糖と限定し、かつ、細菌の種類を限定）することにより、顕著に発揮され得る。この点で、微生物を用いないプロセス（例えば植物からの抽出液を用いるプロセス）とは異なる。このような観点から、植物由来糖類および微生物を由来とする環式カルボン酸化合物およびその誘導体とは、環式カルボン酸化合物およびその誘導体（植物抽出液由来のものを除く）ということができる。
【００８８】
前記バイオプロセスにおいては、微生物、培地、培養設備および培養条件を適切に選定することで、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の回収率を向上させることができる。
【００８９】
＜培養液を調製する工程＞
まず、原料、微生物、培地等を含む培養液を調製する。この培養液において、微生物を培養するとともに、原料等と微生物とを反応させることにより（バイオプロセスにより）、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方が生産される。
【００９０】
前記微生物としては、前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体を高効率に生成し得るものであればその種類は特に問わない。一般的には大腸菌（Escherichia coli）、枯草菌（Bacillus subtilis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、コリネ菌（Corynebacterium glutamicum）等の細菌類、ストレプトミセス属（Streptomyces griseus）等の放線菌、ミクロシスティス属（Microcystis aeruginosa）等のラン藻菌、メタン生成菌（Methanobacterium thermoautotrophicum）、好塩菌（Halobacterium salinarum）、高温好酸菌（Sulfolobus acidocaldarius）、耐熱性好酸菌（Alicyclobacillus acidoterrestris）、抗酸菌（acid-fast bacterium）等の古細菌、コウジカビ（Aspergillus oryzae）等のカビ、出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）等の酵母から、目的に応じたものが選定され、必要に応じ既知の方法により得られるこれらの形質転換体が利用される。
【００９１】
培地としては、微生物の培養に通常使用される培地を適用すればよい。培地は、微生物の生育に必要な環境を整えるべく、培地成分を含む。培地成分は、炭素源、窒素源、無機塩類またはその他の栄養分等を使用する微生物の種類に応じて適切量含有することが好ましい。したがって、バイオプロセス前における培養液は、原料、微生物および培地成分からなることが好ましい。
【００９２】
炭素源としては、例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、マンノース、マルトース、マンニトール、キシロース、アラビノース、ガラクトース、でんぷん、糖蜜、ソルビトール、グリセリン等の糖質または糖アルコール；酢酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸またはグルコン酸等の有機酸；エタノール、プロパノール等のアルコールが挙げられる。炭素源としては、これらのうちの１種を単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。
【００９３】
窒素源としては、例えば、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、酢酸アンモニウム等の無機または有機アンモニウム化合物、尿素、アンモニア水、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム等が挙げられる。また、コーンスティープリカー、肉エキス、ペプトン、ＮＺ−アミン、タンパク質加水分解物、アミノ酸等の含窒素有機化合物等も利用できる。窒素源としては、これらのうちの１種を単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。
【００９４】
無機塩類としては、例えば、リン酸第一カリウム、リン酸第二カリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、硝酸第一鉄、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸コバルト、炭酸カルシウム等が挙げられる。無機塩類としては、これらのうちの１種を単独で使用してもよく、２種以上を混合して使用してもよい。
【００９５】
栄養分としては、例えば、肉エキス、ペプトン、ポリペプトン、酵母エキス、乾燥酵母、コーンスティープリカー、脱脂粉乳、脱脂大豆塩酸加水分解物、または動植物もしくは微生物菌体のエキスやそれらの分解物等が挙げられる。さらに、必要に応じて、ビタミン類を培地に添加することもできる。ビタミン類としては、例えば、ビオチン、チアミン（ビタミンＢ１）、ピリドキシン（ビタミンＢ６）、パントテン酸、イノシトール、ニコチン酸等が挙げられる。
【００９６】
培養設備は、バッチ式、流加式および連続式のうちのいずれであってもよいが、多品種生産を想定する場合にはバッチ式が好ましい。また、一般的にはフラスコスケールの培養から段階的に拡大培養を行うシード培養方式を採用することが多く、生産規模に応じて大きさが数段階に異なる培養器群をひと組として使用する。また、培養条件としては、培地温度は約１５〜４５℃が好ましく、培地のｐＨは約６〜８が好ましい。その他、培養槽への通気方式および通気量、撹拌方式および回転数、撹拌翼形状、培養時間等のパラメータについては、培養設備の規模および仕様、使用する微生物の種類および濃度に応じて適切に設定され、培養過程はリアルタイム監視により適切に調整される。
【００９７】
＜濃縮工程および単離精製工程＞
バイオプロセスにより得られる培養液は、微生物生育環境が適切に選択されていれば前記環式カルボン酸化合物またはその誘導体を好適な濃度で含有した状態で調製され得る。このように調製された培養液から環式カルボン酸化合物またはその誘導体を選択的に効率よく回収する目的で、培養液の濃縮工程と、単離精製工程と、を含む回収プロセスが適用される。このような方法によれば、環式カルボン酸化合物またはその誘導体を効率よく製造することができる。
【００９８】
前記濃縮工程は、バイオプロセス後に得られる培養液の環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方の含有濃度を向上させ、これに続く単離精製工程において目的化合物を高収率かつ高純度で回収する目的で行われる。以下、濃縮工程について説明する。
【００９９】
バイオプロセス後における培養液は、バイオプロセスにより生成した前記環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方に加え、培地成分としての炭素源、窒素源、無機塩類、栄養分等を含むほか、バイオプロセスの際に副生する有機酸やアミノ酸およびそれらの塩類を含有する。なお、バイオプロセス後における培養液の全重量のうち７０〜９９％は通常は水分である。従って濃縮工程においては、環式カルボン酸化合物またはその誘導体を変質または減耗させることなく、かつ濃縮に伴いさらに副生物量を増加させることなく、水分を効率的に除去出来るものが望ましい。この目的を達する為に、加熱濃縮、減圧蒸留、溶剤抽出、固体抽出、膜分離等の化学工学的手法を適用することができるが、濃縮工程中の環式カルボン酸化合物またはその誘導体の熱や酸化による変質および減耗を避けるべく、また、水分除去に伴う熱エネルギー投入量を低減すべく、減圧濃縮が特に好適に用いられる。
【０１００】
前記単離精製工程は、濃縮工程により得られる濃縮液から環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を選択的に回収する目的で行われる。
【０１０１】
単離精製工程では、例えば、水蒸気蒸留、精密分留、温度晶析、酸晶析、塩析、再沈殿、昇華、カラム精製、抽出、膜分離等、様々な化学工学的手法が適用可能である。目的化合物の性質および除去されるべき不純物や副生物の性質を考慮して、好適な手法が選択される。環式カルボン酸化合物は、置換基の種類や数によって性質が異なるが、環式カルボン酸化合物またはその誘導体が常温で固体であり、かつ不純物や副生物の水溶性が比較的高い場合には、晶析法（温度晶析または酸晶析）が好適に用いられる。
【０１０２】
＜医薬品への加工＞
本発明の医薬品は、本発明の効果を損なわない範囲内で、いかなる他の成分を含んでいてもよい。
【０１０３】
他の成分としては、例えば、砂糖、練乳、小麦粉、ショートニング、食塩、ブドウ糖、鶏卵、バター、マーガリン、水飴、カルシウム、鉄分、調味料、香辛料や油分（動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス油、シリコーン油、高級アルコール、リン脂質類、脂肪酸類等）、界面活性剤（アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性界面活性剤）、ビタミン類（ビタミンＡ群、ビタミンＢ群、葉酸類、ニコチン酸類、パントテン酸類、ビオチン類、ビタミンＣ群、ビタミンＤ群、ビタミンＥ群、その他フェルラ酸、γ−オリザノール等）、紫外線吸収剤（ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サルチル酸、クマリン、ベンゾトリアゾール、テトラゾール、イミダゾリン、ピリミジン、ジオキサン、フラン、ピロン、カンファー、核酸、アラントインまたはそれらの誘導体、アミノ酸系化合物、シコニン、バイカリン、バイカレイン、ベルベリン等）、抗酸化剤（ステアリン酸エステル、ノルジヒドログアセレテン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、パラヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、セサモール、セサモリン、ゴシポール等）、増粘剤（ヒドキシエチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸塩、カルボキシビニルポリマー、アラビアゴム、トラガントゴム、寒天、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ペクチン、デンプン、アルギン酸またはその塩等）、保湿剤（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，２−ペンタンジオール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコール、コンドロイチン硫酸またはその塩、ヒアルロン酸またはその塩、乳酸ナトリウム等）、低級アルコール、多価アルコール、水溶性高分子、ｐＨ調整剤、防腐・防黴剤、着色料、香料、清涼剤、安定化剤、動・植物抽出物、動・植物性蛋白質またはその分解物、動・植物性多糖類またはその分解物、動・植物性糖蛋白質またはその分解物、微生物培養代謝成分、血流促進剤、消炎剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、細胞賦活剤、アミノ酸またはその塩、角質溶解剤、収斂剤、創傷治療剤、増泡剤、口腔用剤、消臭・脱臭剤、乳化剤等が挙げられる。なお、これらは１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【０１０４】
なお、本発明の医薬品の形態は、任意であるが、例えば、溶液状、クリーム状、ペースト状、ゲル状、ジェル状、泡状、固形状、粉末状等の形態とされる。
【０１０５】
また、本発明の医薬品の目的、用途および用法によっては、本発明の医薬品の使用方法に噴霧または蒸散を適用することも可能である。
【０１０６】
以上、本発明の医薬品またはその原料（医薬中間体）について説明したが、医薬品の具体例は、前述したものに限定されず、いかなるものであってもよい。
【実施例】
【０１０７】
以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。
（実施例１）
＜バイオプロセスによる３，４−ジヒドロキシ安息香酸の製造＞
植物由来糖および微生物を利用したバイオプロセスにより得られた培養液を、減圧濃縮により総固形分濃度が１５〜３０質量％となるように濃縮処理を行った。減圧度を１００〜５０００Ｐａ、液温を３０〜８０℃とし、減圧蒸留設備による濃縮処理を行った。濃縮度は処理時間に依存するが、６〜８時間の濃縮処理により総固形分濃度が１５〜３０質量％の濃縮液を回収した。この濃縮液に塩酸を添加してｐＨ４以下とし、さらに０℃〜室温に冷却した。晶析物を濾過により回収し、適宜洗浄ののち、減圧乾燥を行い、純度９９％以上の高純度３，４−ジヒドロキシ安息香酸を回収した。【０１０８】
また、この高純度３，４−ジヒドロキシ安息香酸、すなわち環式カルボン酸化合物は、石油由来の不純物を含まないものであった。【０１０９】
（実施例２）
＜バイオプロセスによるシキミ酸の製造＞
植物由来糖および微生物を利用したバイオプロセスにより得られた培養液に活性炭を添加し、活性炭処理を施した。次に、イオン交換樹脂を充填したカラムを用意し、２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液で処理した。なお、使用したイオン交換樹脂は、強塩基性陰イオン交換樹脂である。流出水が中性になるまでカラムに純水を通液し、その後に活性炭処理を施した原料液体をカラムに通液した後、純水を通液した。その後、溶離液として２ｍｏｌ／Ｌの酢酸水溶液を通液し、酸性画分を回収した。回収した各画分について、シキミ酸の濃度を測定し、シキミ酸の溶出が完了するまで溶離液を通液した。溶離液に対して濃縮晶析により固体を析出させ、固体のシキミ酸を得た。なお、濃縮晶析とは、濃縮処理と、冷却晶析処理と、を順次行って固体のシキミ酸を析出させる処理のことである。【０１１０】
また、この高純度シキミ酸、すなわち環式カルボン酸化合物は、石油由来の不純物を含まないものであった。
【産業上の利用可能性】
【０１１１】
本発明によれば、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を有効成分として含有し、石油由来の不純物を含まない、医薬品および抗がん剤、ならびに、環式カルボン酸化合物およびその誘導体の少なくとも一方を含有する医薬中間体を提供することができる。このため、石油由来の不純物を含む医薬品、抗がん剤および医薬中間体に比べて、より安全な医薬品、抗がん剤および医薬中間体を効率よく製造することができる。したがって、本発明は、産業上の利用可能性を有する。
【国際調査報告】
2020040017.tif 000020
2020040017.tif 000021
2020040017.tif 000022
2020040017.tif 000023