(57)【要約】  式（２）で表されるＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応が低温で速やかに進行し、式（１）で表されるβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で製造する方法を提供することを目的とし、かかる目的を達成するために、本発明は、式（２）で表されるＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させて、式（１）で表されるβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造する工程を含む方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2020050361.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又は水酸基保護基であり、Ａｒは、非置換又は置換の芳香族環基及び非置換又は置換の芳香族複素環基から選択される基を、式中のオキサン環と結合する基として含む有機基である。］
で表されるβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造する方法であって、
下記式（２）：
【化２】
2020050361.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは、前記と同義であり、Ｒ５は、水素原子、メチル基、トリメチルシリル基又はアセチル基である。］
で表されるＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させて、前記β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造する工程を含む、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、メチル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基から選択される水酸基保護基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記チタン化合物が、トリイソプロポキシ一塩化チタン（ＩＶ）、ジイソプロポキシ二塩化チタン（ＩＶ）、モノイソプロポキシ三塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＩＩ）及び塩化チタン（ＩＶ）から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記シラン化合物が、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、トリイソブチルシラン、トリクロロシラン、トリメトキシヒドロシラン、トリエトキシヒドロシラン及びテトラメチルジシロキサンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ａｒが、下記式（Ａ）：
【化３】
2020050361.tif 000022
［式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基、非置換又は置換のモノアルキルアミノ基、非置換又は置換のジアルキルアミノ基、非置換又は置換の脂肪族環基、非置換又は置換の脂肪族環オキシ基、非置換又は置換の脂肪族複素環基、非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基、非置換又は置換のフェニル基、非置換又は置換のフェニルオキシ基、非置換又は置換のフェニルアルキル基及び非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ａｒ’は、非置換又は置換の芳香族環基、非置換又は置換の芳香族複素環基及び非置換又は置換の脂肪族複素環から選択される基である。］
で表される有機基又はフェニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
Ａｒ’が、下記式（Ａｒ’−１）、（Ａｒ’−２）又は（Ａｒ’−３）：
【化４】
2020050361.tif 000023
［式中、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基、非置換又は置換のモノアルキルアミノ基、非置換又は置換のジアルキルアミノ基、非置換又は置換の脂肪族環基、非置換又は置換の脂肪族環オキシ基、非置換又は置換の脂肪族複素環基、非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基、非置換又は置換のフェニル基、非置換又は置換のフェニルオキシ基、非置換又は置換のフェニルアルキル基及び非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であり、
ｐは、０〜５の整数である。］
で表される基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗糖尿病薬として有用なＳＧＬＴ２阻害剤又はその合成中間体であるβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法に関する。詳しくは、本発明は、抗糖尿病薬として有用なＳＧＬＴ２阻害剤又はその合成中間体であるβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を穏やかな条件で効率よく製造する方法に関する。なお、本明細書を通じて、「β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体」は、後述する式（１）で表される化合物を意味し、「Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体」は、後述する式（２）で表される化合物を意味する。
【背景技術】
【０００２】
ＳＧＬＴ２阻害剤は、抗糖尿病薬として有用である。なお、「ＳＧＬＴ２」は、ナトリウム−グルコース共輸送担体−２を意味する。ＳＧＬＴ２阻害剤としては、例えば、カナグリフロジン（１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−｛４−クロロ−３−［（４−｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝−Ｄ−グルシトール）、イプラグリフロジン（（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−｛３−［（１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｄ−グルシトール−（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸）、ダパグリフロジン（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エチルオキシベンジル）フェニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−チオール）等が知られている。【０００３】
β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体は、ＳＧＬＴ２阻害剤（抗糖尿病薬）又はその合成中間体として注目されている（非特許文献１及び特許文献１参照）。β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法の一つとして、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元によるβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法が報告されている（非特許文献１、非特許文献２及び特許文献１参照）。【０００４】
非特許文献１及び２には、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）の存在下、トリエチルシランを使用して還元し、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造する方法が記載されている。また、特許文献１には、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、テトラメチルジシロキサン等のシラン類の存在下、ＢＦ３・ＯＥｔ２、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン（ＢＦ３・ＴＨＦ）、塩化アルミニウム等のルイス酸と反応させて、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０４３６８２号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｗｅｉ  Ｍｅｎｇら，「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，２００８年，第５１巻，第５号，ｐ．１１４５−１１４９
【非特許文献２】Ｓ．Ｃｚｅｒｎｅｃｋｉら，「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，１９８９年，第５４巻、第３号，ｐ．６１０−６１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、三フッ化ホウ素は腐食性を有しているため、反応釜が腐食される。また、塩化アルミニウムは、ルイス酸性が低いため、反応を進行させるために比較的高い温度が必要であるが、反応温度が高くなると反応の立体選択性（β選択性）が低くなる。さらに、塩化アルミニウムは、固体のルイス酸であり、無水条件下で秤量を行う必要があるため、ハンドリングが困難である。【０００８】
そこで、本発明は、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応が低温で速やかに進行し、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。その結果、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させることにより、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応が低温で速やかに進行し、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
［１］下記式（１）：
【化１】
2020050361.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又は水酸基保護基であり、Ａｒは、非置換又は置換の芳香族環基及び非置換又は置換の芳香族複素環基から選択される基を、式中のオキサン環と結合する基として含む有機基である。］
で表されるβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造する方法であって、
下記式（２）：
【化２】
2020050361.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは、前記と同義であり、Ｒ５は、水素原子、メチル基、トリメチルシリル基又はアセチル基である。］
で表されるＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させて、前記β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造する工程を含む、前記方法。
［２］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、メチル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基から選択される水酸基保護基である、［１］に記載の方法。
［３］前記チタン化合物が、トリイソプロポキシ一塩化チタン（ＩＶ）、ジイソプロポキシ二塩化チタン（ＩＶ）、モノイソプロポキシ三塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＩＩ）及び塩化チタン（ＩＶ）から選択される、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］前記シラン化合物が、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、トリイソブチルシラン、トリクロロシラン、トリメトキシヒドロシラン、トリエトキシヒドロシラン及びテトラメチルジシロキサンから選択される、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］Ａｒが、下記式（Ａ）：
【化３】
2020050361.tif 000004
［式中、
Ｒａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基、非置換又は置換のモノアルキルアミノ基、非置換又は置換のジアルキルアミノ基、非置換又は置換の脂肪族環基、非置換又は置換の脂肪族環オキシ基、非置換又は置換の脂肪族複素環基、非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基、非置換又は置換のフェニル基、非置換又は置換のフェニルオキシ基、非置換又は置換のフェニルアルキル基及び非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であり、
ｎは、０〜４の整数であり、
Ａｒ’は、非置換又は置換の芳香族環基、非置換又は置換の芳香族複素環基及び非置換又は置換の脂肪族複素環から選択される基である。］
で表される有機基又はフェニル基である、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］Ａｒ’が、下記式（Ａｒ’−１）、（Ａｒ’−２）又は（Ａｒ’−３）：
【化４】
2020050361.tif 000005
［式中、
Ｒｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基、非置換又は置換のモノアルキルアミノ基、非置換又は置換のジアルキルアミノ基、非置換又は置換の脂肪族環基、非置換又は置換の脂肪族環オキシ基、非置換又は置換の脂肪族複素環基、非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基、非置換又は置換のフェニル基、非置換又は置換のフェニルオキシ基、非置換又は置換のフェニルアルキル基及び非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であり、
ｐは、０〜５の整数である。］
で表される基である、［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応が低温で速やかに進行し、目的とするβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で製造する方法が提供される。得られたβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体は、抗糖尿病薬として有用なＳＧＬＴ２阻害剤又はその合成中間体であるため、本発明の工業的利用価値は非常に高い。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
≪用語の説明≫
以下、本明細書で使用される用語について説明する。以下の説明は、別段規定される場合を除き、本明細書を通じて適用される。
【００１３】
ハロゲン原子
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００１４】
非置換又は置換のアルキル基
「非置換又は置換のアルキル基」は、アルキル基又は１以上の置換基を有するアルキル基を意味する。なお、「アルキル基」は、別段規定される場合を除き、非置換のアルキル基を意味する。
【００１５】
「アルキル基」は、直鎖状のアルキル基又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状のアルキル基の炭素数は、通常１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８、より一層好ましくは１〜６、より一層好ましくは１〜５、より一層好ましくは１〜４、より一層好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、通常３〜２０、好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜８、より一層好ましくは３〜６、より一層好ましくは３〜５、より一層好ましくは３又は４である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、４，４−ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
【００１６】
アルキル基は、好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基である。「炭素数１〜６のアルキル基」は、炭素数１〜６の直鎖状のアルキル基又は炭素数３〜６の分岐鎖状のアルキル基を意味する。
【００１７】
１以上の置換基を有するアルキル基において、１以上の置換基は、それぞれ、アルキル基の水素原子と置換されている。アルキル基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。アルキル基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００１８】
非置換又は置換のアルキレン基
「非置換又は置換のアルキレン基」は、アルキレン基又は１以上の置換基を有するアルキレン基を意味する。なお、「アルキレン基」は、別段規定される場合を除き、非置換のアルキレン基を意味する。
【００１９】
「アルキレン基」は、アルキル基から１個の水素原子を除去することにより生成される２価の官能基を意味する。「アルキル基」に関する上記説明は、アルキレン基の元になるアルキル基（１個の水素原子が除去されるアルキル基）にも適用される。
【００２０】
１以上の置換基を有するアルキレン基において、１以上の置換基は、それぞれ、アルキレン基の水素原子と置換されている。アルキレン基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。アルキレン基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００２１】
非置換又は置換のアルコキシ基
「非置換又は置換のアルコキシ基」は、アルコキシ基又は１以上の置換基を有するアルコキシ基を意味する。なお、「アルコキシ基」は、別段規定される場合を除き、非置換のアルコキシ基を意味する。
【００２２】
「アルコキシ基」は、アルキル基−Ｏ−で表される基を意味する。「アルキル基」に関する上記説明は、アルコキシ基に含まれるアルキル基にも適用される。
【００２３】
１以上の置換基を有するアルコキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、アルコキシ基の水素原子と置換されている。アルコキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。アルコキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００２４】
非置換又は置換のヘテロアルキル基
「非置換又は置換のヘテロアルキル基」は、ヘテロアルキル基又は１以上の置換基を有するヘテロアルキル基を意味する。なお、「ヘテロアルキル基」は、別段規定される場合を除き、非置換のヘテロアルキル基を意味する。
【００２５】
「ヘテロアルキル基」は、直鎖状のヘテロアルキル基又は分岐鎖状のヘテロアルキル基を意味する。「ヘテロアルキル基」は、炭素原子間に酸素原子（−Ｏ−）を有するアルキル基を意味する。酸素原子の数は、好ましくは１又は２、より好ましくは１である。直鎖状のヘテロアルキル基の炭素数は、通常２〜２０、好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜８、より一層好ましくは２〜６、より一層好ましくは２〜５、より一層好ましくは２〜４、より一層好ましくは２又は３である。分岐鎖状のヘテロアルキル基の炭素数は、通常３〜２０、好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜８、より一層好ましくは３〜６、より一層好ましくは３〜５、より一層好ましくは３又は４である。ヘテロアルキル基としては、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（−ＣＨ３）−ＣＨ３等が挙げられる。
【００２６】
１以上の置換基を有するヘテロアルキル基において、１以上の置換基は、それぞれ、ヘテロアルキル基の水素原子と置換されている。ヘテロアルキル基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。ヘテロアルキル基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００２７】
非置換又は置換のヘテロアルコキシ基
「非置換又は置換のヘテロアルコキシ基」は、ヘテロアルコキシ基又は１以上の置換基を有するヘテロアルコキシ基を意味する。なお、「ヘテロアルコキシ基」は、別段規定される場合を除き、非置換のヘテロアルコキシ基を意味する。
【００２８】
「ヘテロアルコキシ基」は、ヘテロアルキル基−Ｏ−で表される基を意味する。「ヘテロアルキル基」に関する上記説明は、ヘテロアルコキシ基に含まれるヘテロアルキル基にも適用される。
【００２９】
１以上の置換基を有するヘテロアルコキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、ヘテロアルコキシ基の水素原子と置換されている。ヘテロアルコキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。ヘテロアルコキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００３０】
非置換又は置換のモノアルキルアミノ基
「非置換又は置換のモノアルキルアミノ基」は、モノアルキルアミノ基又は１以上の置換基を有するモノアルキルアミノ基を意味する。なお、「モノアルキルアミノ基」は、別段規定される場合を除き、非置換のモノアルキルアミノ基を意味する。
【００３１】
「モノアルキルアミノ基」は、式：−ＮＨ（−Ｑ１）［式中、Ｑ１は、アルキル基である。］で表される。「アルキル基」に関する上記説明は、モノアルキルアミノ基に含まれるアルキル基にも適用される。モノアルキルアミノ基に含まれるアルキル基は、好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基である。
【００３２】
１以上の置換基を有するモノアルキルアミノ基において、１以上の置換基は、それぞれ、モノアルキルアミノ基の水素原子と置換されている。モノアルキルアミノ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。モノアルキルアミノ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００３３】
非置換又は置換のジアルキルアミノ基
「非置換又は置換のジアルキルアミノ基」は、ジアルキルアミノ基又は１以上の置換基を有するジアルキルアミノ基を意味する。なお、「ジアルキルアミノ基」は、別段規定される場合を除き、非置換のジアルキルアミノ基を意味する。
【００３４】
「ジアルキルアミノ基」は、式：−Ｎ（−Ｑ２）（−Ｑ３）［式中、Ｑ２及びＱ３は、それぞれ独立して、アルキル基である。］で表される。「アルキル基」に関する上記説明は、ジアルキルアミノ基に含まれるアルキル基にも適用される。ジアルキルアミノ基に含まれるアルキル基は、好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基である。ジアルキルアミノ基の炭素数は、通常２〜２０、好ましくは２〜１２、より好ましくは２〜８、より一層好ましくは２〜６、より一層好ましくは２〜５、より一層好ましくは２〜４、より一層好ましくは２又は３である。
【００３５】
１以上の置換基を有するジアルキルアミノ基において、１以上の置換基は、それぞれ、ジアルキルアミノ基の水素原子と置換されている。ジアルキルアミノ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００３６】
非置換又は置換の脂肪族環基
「非置換又は置換の脂肪族環基」は、脂肪族環基又は１以上の置換基を有する脂肪族環基を意味する。なお、「脂肪族環基」は、別段規定される場合を除き、非置換の脂肪族環基を意味する。
【００３７】
「脂肪族環基」は、単環式の脂肪族炭化水素環から１個の水素原子を除去することにより生成される官能基を意味する。脂肪族環基は、好ましくは、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、より好ましくは、炭素数３〜８のシクロアルキル基、より一層好ましくは、炭素数３〜６のシクロアルキル基である。炭素数３〜１０のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００３８】
１以上の置換基を有する脂肪族環基において、１以上の置換基は、それぞれ、脂肪族環基の水素原子と置換されている。脂肪族環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。脂肪族環基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００３９】
非置換又は置換の脂肪族環オキシ基
「非置換又は置換の脂肪族環オキシ基」は、脂肪族環オキシ基又は１以上の置換基を有する脂肪族環オキシ基を意味する。なお、「脂肪族環オキシ基」は、別段規定される場合を除き、非置換の脂肪族環オキシ基を意味する。
【００４０】
「脂肪族環オキシ基」は、脂肪族環基−Ｏ−で表される基を意味する。「脂肪族環基」に関する上記説明は、脂肪族環オキシ基に含まれる脂肪族環基にも適用される。
【００４１】
１以上の置換基を有する脂肪族環オキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、脂肪族環オキシ基の水素原子と置換されている。脂肪族環オキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。脂肪族環オキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００４２】
非置換又は置換の脂肪族複素環基
「非置換又は置換の脂肪族複素環基」は、脂肪族複素環基又は１以上の置換基を有する脂肪族複素環基を意味する。なお、「脂肪族複素環基」は、別段規定される場合を除き、非置換の脂肪族複素環基を意味する。
【００４３】
「脂肪族複素環基」は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式の脂肪族複素環（非芳香族複素環）から１個の水素原子を除去することにより生成される官能基を意味する。
【００４４】
脂肪族複素環基に含まれるヘテロ原子の数は、通常１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１又は２個である。脂肪族複素環基の員数は、通常３〜８員、好ましくは４〜８員、より好ましくは５〜７員、より一層好ましくは５又は６員である。脂肪族複素環基における環構成炭素原子の数は、脂肪族複素環基のヘテロ原子数及び員数に応じて適宜決定される。
【００４５】
脂肪族複素環基は、好ましくは、飽和脂肪族複素環基である。飽和脂肪族複素環基は、飽和結合のみによって環が構成された脂肪族複素環基である。脂肪族複素環基としては、例えば、１〜２個の酸素原子を含むもの、１〜２個の硫黄原子を含むもの、１〜２個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子とを含むもの、１〜４個の窒素原子を含むもの、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子及び／又は１〜２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。脂肪族複素環基において、環を構成する２個の炭素原子がアルキレン基で架橋されていてもよい。脂肪族複素環基において、環を構成する炭素原子のうち隣接する２個の炭素原子が二重結合を形成していてもよい。脂肪族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよい。脂肪族複素環基が有し得るオキソ基の数は、好ましくは１又は２個である。脂肪族複素環基が硫黄原子を含む場合、脂肪族複素環基は、ジオキシド体であってもよい。
【００４６】
脂肪族複素環基としては、例えば、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピリジニル基、ジヒドロピリジニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、アゼパニル基、ジアゼパニル基、アゼピニル基、オキセパニル基、アゾカニル基、ジアゾカニル基等の３〜８員の脂肪族複素環基が挙げられる。
【００４７】
脂肪族複素環基は、好ましくは、テトラヒドロフラニル基である。
【００４８】
１以上の置換基を有する脂肪族複素環基において、１以上の置換基は、それぞれ、脂肪族複素環基の水素原子と置換されている。脂肪族複素環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。脂肪族複素環基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００４９】
非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基
「非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基」は、脂肪族複素環オキシ基又は１以上の置換基を有する脂肪族複素環オキシ基を意味する。なお、「脂肪族複素環オキシ基」は、別段規定される場合を除き、非置換の脂肪族複素環オキシ基を意味する。
【００５０】
「脂肪族複素環オキシ基」は、脂肪族複素環基−Ｏ−で表される基を意味する。「脂肪族複素環基」に関する上記説明は、脂肪族複素環オキシ基に含まれる脂肪族複素環基にも適用される。
【００５１】
脂肪族複素環オキシ基は、好ましくは、テトラヒドロフラニルオキシ基である。
【００５２】
１以上の置換基を有する脂肪族複素環オキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、脂肪族複素環オキシ基の水素原子と置換されている。脂肪族複素環オキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。脂肪族複素環オキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子から選択することができる。
【００５３】
非置換又は置換のフェニル基
「非置換又は置換のフェニル基」は、フェニル基又は１以上の置換基を有するフェニル基を意味する。なお、「フェニル基」は、別段規定される場合を除き、非置換のフェニル基を意味する。
【００５４】
１以上の置換基を有するフェニル基において、１以上の置換基は、それぞれ、フェニル基の水素原子と置換されている。フェニル基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。フェニル基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有するフェニル基における合計炭素数は、好ましくは１０以下、より好ましくは９以下、より一層好ましくは８以下、より一層好ましくは７以下である。
【００５５】
非置換又は置換のフェニルオキシ基
「非置換又は置換のフェニルオキシ基」は、フェニルオキシ基又は１以上の置換基を有するフェニルオキシ基を意味する。なお、「フェニルオキシ基」は、別段規定される場合を除き、非置換のフェニルオキシ基を意味する。
【００５６】
「フェニルオキシ基」は、フェニル基−Ｏ−で表される基を意味する。
【００５７】
１以上の置換基を有するフェニルオキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、フェニルオキシ基の水素原子と置換されている。フェニルオキシ基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。フェニルオキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有するフェニルオキシ基における合計炭素数は、好ましくは１２以下、より好ましくは１０以下、より一層好ましくは８以下である。
【００５８】
非置換又は置換のフェニルアルキル基
「非置換又は置換のフェニルアルキル基」は、フェニルアルキル基又は１以上の置換基を有するフェニルアルキル基を意味する。なお、「フェニルアルキル基」は、別段規定される場合を除き、非置換のフェニルアルキル基を意味する。
【００５９】
「フェニルアルキル基」は、フェニル基−アルキレン基で表される基を意味する。「アルキレン基」に関する上記説明は、フェニルアルキル基に含まれるアルキレン基にも適用される。フェニルアルキル基に含まれるアルキレン基は、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状のアルキレン基又は炭素数３〜４の分岐鎖状のアルキレン基であり、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状のアルキレン基である。直鎖状のアルキレン基の炭素数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２である。フェニルアルキル基の炭素数は、好ましくは７〜１０である。
【００６０】
１以上の置換基を有するフェニルアルキル基において、１以上の置換基は、それぞれ、フェニルアルキル基の水素原子と置換されている。置換される水素原子は、ベンゼン環上の水素原子であってもよいし、アルキレン部分の水素原子であってもよいが、ベンゼン環上の水素原子であることが好ましい。フェニルアルキル基がアルキレン部分に有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２であり、フェニルアルキル基がベンゼン環上に有し得る置換基の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。フェニルアルキル基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有するフェニルアルキル基における合計炭素数は、好ましくは１６以下、より好ましくは１４以下、より一層好ましくは１２以下である。
【００６１】
非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基
「非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基」は、フェニルアルキルオキシ基又は１以上の置換基を有するフェニルアルキルオキシ基を意味する。なお、「フェニルアルキルオキシ基」は、別段規定される場合を除き、非置換のフェニルアルキルオキシ基を意味する。
【００６２】
「フェニルアルキルオキシ基」は、フェニルアルキル基−Ｏ−で表される基を意味する。「フェニルアルキル基」に関する上記説明は、フェニルアルキルオキシ基に含まれるフェニルアルキル基にも適用される。
【００６３】
１以上の置換基を有するフェニルアルキルオキシ基において、１以上の置換基は、それぞれ、フェニルアルキルオキシ基の水素原子と置換されている。置換される水素原子は、ベンゼン環上の水素原子であってもよいし、アルキレン部分の水素原子であってもよいが、ベンゼン環上の水素原子であることが好ましい。フェニルアルキルオキシ基がアルキレン部分に有し得る置換基の数は、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２であり、フェニルアルキルオキシ基がベンゼン環上に有し得る置換基の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。フェニルアルキルオキシ基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群αから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有するフェニルアルキルオキシ基における合計炭素数は、好ましくは１６以下、より好ましくは１４以下、より一層好ましくは１２以下である。
【００６４】
非置換又は置換の芳香族環基
「非置換又は置換の芳香族環基」は、芳香族環基又は１以上の置換基を有する芳香族環基を意味する。なお、「芳香族環基」は、別段規定される場合を除き、非置換の芳香族環基を意味する。
【００６５】
「芳香族環基」は、単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素環から１個の水素原子を除去することにより生成される基を意味する。芳香族環基は、通常１〜４環式、好ましくは１〜３環式、より好ましくは１又は２環式の芳香族環基である。芳香族環基における環構成炭素原子の数は、通常６〜１８、好ましくは６〜１４、より好ましくは６〜１０である。単環式の芳香族環基としては、例えば、フェニル基が挙げられる。縮合多環式の芳香族環基としては、例えば、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基、ピレニル基等の２〜４環式の芳香族環基等が挙げられる。縮合多環式の芳香族環基は、部分的に飽和された縮合多環式の芳香族環基であってもよい。部分的に飽和された縮合多環式の芳香族環基は、環を構成する結合の一部が水素化された縮合多環式の芳香族環基である。
【００６６】
芳香族環基は、好ましくはフェニル基である。
【００６７】
１以上の置換基を有する芳香族環基において、１以上の置換基は、それぞれ、芳香族環基の水素原子と置換されている。芳香族環基が有し得る置換基の数は、芳香族環基の炭素数、員数等に応じて適宜決定することができる。芳香族環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である場合、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。芳香族環基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群βから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有する芳香族環基における合計炭素数は、好ましくは２０以下、より好ましくは１９以下、より一層好ましくは１８以下、より一層好ましくは１７以下である。
【００６８】
非置換又は置換の芳香族複素環基
「非置換又は置換の芳香族複素環基」は、芳香族複素環基又は１以上の置換基を有する芳香族複素環基を意味する。なお、「芳香族複素環基」は、別段規定される場合を除き、非置換の芳香族複素環基を意味する。
【００６９】
「芳香族複素環基」は、環構成原子として、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は縮合多環式の芳香族複素環から１個の水素原子を除去することにより生成される基を意味する。芳香族複素環基は、通常１〜４環式、好ましくは１〜３環式、より好ましくは１又は２環式の芳香族複素環基である。芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の数は、通常１〜４、好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。芳香族複素環基の員数は、好ましくは５〜１４員、より好ましくは５〜１０員である。芳香族複素環基における環構成炭素原子の数は、芳香族複素環基のヘテロ原子数及び員数に応じて適宜決定される。芳香族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよい。
【００７０】
芳香族複素環基は、例えば、単環式の芳香族複素環基である。単環式の芳香族複素環基は、例えば、５〜７員の単環式の芳香族複素環基である。単環式の芳香族複素環基としては、例えば、１〜２個の酸素原子を含むもの、１〜２個の硫黄原子を含むもの、１〜２個の酸素原子及び１〜２個の硫黄原子を含むもの、１〜４個の窒素原子を含むもの、１〜３個の窒素原子と１〜２個の硫黄原子及び／又は１〜２個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。
【００７１】
単環式の芳香族複素環基としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基等）、チアジアゾリル基（例えば、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基等）、トリアゾリル基（例えば、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、トリアジニル基等の５〜７員の単環式の芳香族複素環基が挙げられる。単環式の芳香族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよい。単環式の芳香族複素環基が有し得るオキソ基の数は、好ましくは１又は２である。
【００７２】
芳香族複素環基は、例えば、縮合多環式の芳香族複素環基である。縮合多環式の芳香族複素環基は、例えば、８〜１４員の２環式又は３環式の芳香族複素環基である。縮合多環式の芳香族複素環基としては、例えば、１〜３個の酸素原子を含むもの、１〜３個の硫黄原子を含むもの、１〜３個の酸素原子及び１〜３個の硫黄原子を含むもの、１〜５個の窒素原子を含むもの、１〜４個の窒素原子と１〜３個の硫黄原子及び／又は１〜３個の酸素原子とを含むもの等が挙げられる。
【００７３】
縮合多環式の芳香族複素環基としては、例えば、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、イミダゾピリジニル基、チエノピリジニル基、フロピリジニル基、ピロロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、チアゾロピリジニル基、イミダゾピラジニル基、イミダゾピリミジニル基、チエノピリミジニル基、フロピリミジニル基、ピロロピリミジニル基、ピラゾロピリミジニル基、オキサゾロピリミジニル基、チアゾロピリミジニル基、ピラゾロトリアジニル基、ナフト［２，３−ｂ］チエニル基、フェノキサチイニル基、インドリル基、イソインドリル基、１Ｈ−インダゾリル基、プリニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、カルバゾリル基、α−カルボリニル基、フェナントリジニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基等の８〜１４員の縮合多環式（好ましくは２環式又は３環式）の芳香族複素環基等が挙げられる。多環式の芳香族複素環基において、同一炭素原子に結合する２個の水素原子が、オキソ基で置換されていてもよい。多環式の芳香族複素環基が有し得るオキソ基の数は、好ましくは１、２又は３個である。
【００７４】
芳香族複素環基は、好ましくは、チエニル基、ベンゾチオフェニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基又はピリジル基であり、より一層好ましくはチエニル基又はベンゾチオフェニル基である。
【００７５】
１以上の置換基を有する芳香族複素環基において、１以上の置換基は、それぞれ、芳香族複素環基の水素原子と置換されている。芳香族複素環基が有し得る置換基の数は、芳香族複素環基の炭素数、員数等に応じて適宜決定することができる。芳香族複素環基が有し得る置換基の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。置換基の数が２以上である、２以上の置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。芳香族複素環基が有し得る１以上の置換基は、それぞれ独立して、後述する置換基群βから選択することができる。１以上の置換基が、炭素原子を含有する基から選択される場合、１以上の置換基を有する芳香族複素環基における合計炭素数は、好ましくは２０以下、より好ましくは１９以下、より一層好ましくは１８以下、より一層好ましくは１７以下である。
【００７６】
置換基群α
「置換基群α」は、以下の置換基から構成される。
（α−１）ハロゲン原子
（α−２）アミノ基
（α−３）非置換又は置換のアルキル基
（α−４）非置換又は置換のアルコキシ基
（α−５）非置換又は置換のヘテロアルキル基
（α−６）非置換又は置換のヘテロアルコキシ基
（α−７）非置換又は置換のモノアルキルアミノ基
（α−８）非置換又は置換のジアルキルアミノ基
（α−９）非置換又は置換の脂肪族環基
（α−１０）非置換又は置換の脂肪族環オキシ基
（α−１１）非置換又は置換の脂肪族複素環基
（α−１２）非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基
【００７７】
「ハロゲン原子」、「非置換又は置換のアルキル基」、「非置換又は置換のアルコキシ基」、「非置換又は置換のヘテロアルキル基」、「非置換又は置換のヘテロアルコキシ基」、「非置換又は置換のモノアルキルアミノ基」、「非置換又は置換のジアルキルアミノ基」、「非置換又は置換の脂肪族環基」、「非置換又は置換の脂肪族環オキシ基」、「非置換又は置換の脂肪族複素環基」及び「非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基」に関する上記説明は、置換基群αにも適用される。
【００７８】
置換基群αは、ハロゲン原子、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基、非置換又は置換の脂肪族複素環基、及び、非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基から構成されることが好ましく、ハロゲン原子、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、及び、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基から構成されることがより好ましく、ハロゲン原子、非置換又は置換のアルキル基、及び、非置換又は置換のアルコキシ基から構成されることがより一層好ましい。
【００７９】
置換基群β
「置換基群β」は、以下の置換基から構成される。
（β−１）置換基群α
（β−２）非置換又は置換のフェニル基
（β−３）非置換又は置換のフェニルオキシ基
（β−４）非置換又は置換のフェニルアルキル基
（β−５）非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基
【００８０】
「置換基群α」、「非置換又は置換のフェニル基」「非置換又は置換のフェニルオキシ基」、「非置換又は置換のフェニルアルキル基」及び「非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基」に関する上記説明は、置換基群βにも適用される。
【００８１】
（β−２）は、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有するフェニル基であることが好ましい。ハロゲン原子の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。
【００８２】
（β−３）は、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有するフェニルオキシ基であることが好ましい。ハロゲン原子の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。
【００８３】
（β−４）は、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有するフェニルアルキル基であることが好ましい。ハロゲン原子の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。
【００８４】
（β−５）は、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有するフェニルアルキルオキシ基であることが好ましい。ハロゲン原子の数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜３、より一層好ましくは１又は２である。
【００８５】
置換基群βは、ハロゲン原子、脂肪族複素環オキシ基、フェニル基、並びに、ハロゲン原子及び脂肪族複素環オキシ基から選択される１以上の置換基を有するフェニル基から構成されることが好ましく、ハロゲン原子、脂肪族複素環オキシ基、フェニル基、及び、ハロゲン原子から選択される１以上の置換基を有するフェニル基から構成されることがより好ましい。
【００８６】
≪β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法≫
本発明のβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造方法は、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させて、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造する工程を含む。
【００８７】
β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体
β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体は、下記式（１）：
【化５】
2020050361.tif 000006
で表される化合物である。
【００８８】
式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子又は水酸基保護基である。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全て水素原子である。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は全て水酸基保護基である。
【００９１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち１〜３個が水酸基保護基であり、残りが水素原子である。
【００９２】
製造されるβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の反応系からの分離が容易となる点で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち１個以上が水酸基保護基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち２個以上が水酸基保護基であることがより好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の全てが水酸基保護基であることがより一層好ましい。
【００９３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち２個以上が水酸基保護基である場合、これらの水酸基保護基は、同一であってもよいし、異なっていてもよいが、水酸基保護基の効率的な導入及び除去の観点から、同一であることが好ましい。
【００９４】
水酸基保護基は、目的の反応を行う際には水酸基を保護することができ、目的の反応の終了後には水酸基から脱離させることができる限り特に限定されず、適宜選択することができる。水酸基保護基としては、例えば、エステル型保護基、アリールアルキル型保護基、アルキル型保護基、アリールアルキルオキシアルキル型保護基、アルキルオキシアルキル型保護基、シリル型保護基、オキシカルボニル型保護基等が挙げられる。
【００９５】
エステル型保護基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソプロパノイル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、４−メチルオキシベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル基、４−フルオロベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基、４−フェニルベンゾイル基、４−メチルオキシカルボニルベンゾイル基等が挙げられる。エステル型保護基は、好ましくは、アセチル基及びピバロイル基である。
【００９６】
アリールアルキル型保護基としては、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、ジフェニルメチル基、１，１−ジフェニルエチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。アリールアルキル型保護基は、好ましくは、ベンジル基である。
【００９７】
アルキル型保護基としては、例えば、メチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アルキル型保護基は、好ましくは、メチル基である。
【００９８】
アリールアルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、ベンジルオキシメチル基等が挙げられる。
【００９９】
アルキルオキシアルキル型保護基としては、例えば、メチルオキシメチル基等が挙げられる。
【０１００】
シリル型保護基としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。シリル型保護基は、好ましくは、トリメチルシリル基及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である。
【０１０１】
オキシカルボニル型保護基としては、例えば、メチルオキシカルボニル等のアルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールアルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０１０２】
水酸基保護基は、好ましくは、メチル基、ベンジル基、アセチル基、ピバロイル基、トリメチルシリル基及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基から選択され、さらに好ましくは、ベンジル基、アセチル基及びピバロイル基から選択される。これらの水酸基保護基は、水酸基の保護及び脱保護が容易である点、試薬が安価である点等で好ましい。
【０１０３】
式（１）において、Ａｒは、非置換又は置換の芳香族環基及び非置換又は置換の芳香族複素環基から選択される基を、式中のオキサン環と結合する基として含む有機基である。
【０１０４】
一実施形態において、Ａｒは、非置換又は置換の芳香族環基を、式（１）中のオキサン環と結合する基として含む有機基である。Ａｒは、非置換又は置換の芳香族環基であってもよい。
【０１０５】
別の実施形態において、Ａｒは、非置換又は置換の芳香族複素環基を、式（１）中のオキサン環と結合する基として含む有機基である。Ａｒは、非置換又は置換の芳香族複素環基であってもよい。
【０１０６】
非置換又は置換の芳香族環基を、式（１）中のオキサン環と結合する基として含む有機基としては、例えば、式：−Ｊ１−Ｊ２［式中、Ｊ１は、非置換又は置換のアルキレン基であり、Ｊ２は、非置換又は置換の芳香族環基、非置換又は置換の芳香族複素環基あるいは非置換又は置換の脂肪族複素環基である。］で表される置換基を有する芳香族環基が挙げられる。Ｊ１は、好ましくは、非置換のアルキレン基である。Ｊ２は、好ましくは、非置換又は置換の芳香族環基あるいは非置換又は置換の芳香族複素環基である。
【０１０７】
非置換又は置換の芳香族複素環基を、式（Ｉ）中のオキサン環の炭素原子と結合する官能基として含む有機基としては、例えば、式：−Ｋ１−Ｋ２［式中、Ｋ１は、非置換又は置換のアルキレン基であり、Ｋ２は、非置換又は置換の芳香族環基、非置換又は置換の芳香族複素環基あるいは非置換又は置換の脂肪族複素環基である。］で表される置換基を有する芳香族複素環基が挙げられる。Ｋ１は、好ましくは、非置換のアルキレン基である。Ｋ２は、好ましくは、非置換又は置換の芳香族環基あるいは非置換又は置換の芳香族複素環基である。
【０１０８】
Ａｒで表される有機基は、ＳＧＬＴ−２阻害剤が有する芳香族環基又は芳香族複素環基と同一であるか、あるいは、ＳＧＬＴ−２阻害剤が有する芳香族環基又は芳香族複素環基を誘導化した基であることが好ましい。
【０１０９】
ここで、カナグリフロジン（１−（β−Ｄ−グリコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン）、エンパグリフロジン（「（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−｛４−クロロ−３−［（４−｛［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］オキシ｝フェニル）メチル］フェニル｝−Ｄ−グルシトール」ともいう。）、イプラグリフロジン（「（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−｛３−［（１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］−４−フルオロフェニル｝−Ｄ−グルシトール−（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸」ともいう。）及びダパグリフロジン（「（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エチルオキシベンジル）フェニル］−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−チオール」ともいう）をはじめとするＳＧＬＴ−２阻害剤は、下記式（Ａ）で表される有機基を有する。
【０１１０】
したがって、好ましい実施形態において、Ａｒは、下記式（Ａ）：
【化６】
2020050361.tif 000007
で表される有機基である。
【０１１１】
式（Ａ）において、ｎは、０〜４の整数である。ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは１又は２であり、より一層好ましくは１である。
【０１１２】
式（Ａ）において、ｎ個のＲａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基、非置換又は置換のモノアルキルアミノ基、非置換又は置換のジアルキルアミノ基、非置換又は置換の脂肪族環基、非置換又は置換の脂肪族環オキシ基、非置換又は置換の脂肪族複素環基、非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基、非置換又は置換のフェニル基、非置換又は置換のフェニルオキシ基、非置換又は置換のフェニルアルキル基、及び、非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基から選択される基である。
【０１１３】
ｎが２以上である場合、ｎ個のＲａは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０１１４】
式（Ａ）において、ｎ個のＲａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基、非置換又は置換の脂肪族環基、非置換又は置換の脂肪族環オキシ基、非置換又は置換の脂肪族複素環基、非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基、非置換又は置換のフェニル基、非置換又は置換のフェニルオキシ基、非置換又は置換のフェニルアルキル基、及び、非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基から選択される基であることが好ましく、ハロゲン原子、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のフェニル基、及び、非置換又は置換のフェニルアルキル基から選択される基であることがより好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基、フェニル基及びベンジル基から選択される基であることがより一層好ましく、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基及びメトキシ基から選択される基であることがより一層好ましい。
【０１１５】
式（Ａ）において、Ａｒ’は、非置換又は置換の芳香族環基、非置換又は置換の芳香族複素環基及び非置換又は置換の脂肪族複素環基から選択される基である。
【０１１６】
式（Ａ）において、Ａｒ’は、非置換又は置換の芳香族環基及び非置換又は置換の芳香族複素環基から選択される基であることが好ましく、以下の式（Ａｒ’−１）、（Ａｒ’−２）又は（Ａｒ’−３）で表される基であることが好ましい。
【化７】
2020050361.tif 000008
【０１１７】
式（Ａｒ’−１）、（Ａｒ’−２）及び（Ａｒ’−３）において、ｐは、０〜５の整数である。ｐは、好ましくは０〜３の整数、より好ましくは０〜２の整数、より一層好ましくは０又は１である。
【０１１８】
式（Ａｒ’−１）、（Ａｒ’−２）及び（Ａｒ’−３）において、ｐ個のＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、アミノ基、非置換又は置換のアルキル基、非置換又は置換のアルコキシ基、非置換又は置換のヘテロアルキル基、非置換又は置換のヘテロアルコキシ基、非置換又は置換のモノアルキルアミノ基、非置換又は置換のジアルキルアミノ基、非置換又は置換の脂肪族環基、非置換又は置換の脂肪族環オキシ基、非置換又は置換の脂肪族複素環基、非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基、非置換又は置換のフェニル基、非置換又は置換のフェニルオキシ基、非置換又は置換のフェニルアルキル基、及び、非置換又は置換のフェニルアルキルオキシ基から選択される基である。
【０１１９】
ｐが２以上である場合、ｐ個のＲｂは、同一であってもよいし、異なっていてもよい。
【０１２０】
式（Ａｒ’−１）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、非置換又は置換のフェニル基であり、より好ましくは、ハロゲン原子を有するフェニル基であり、より一層好ましくは、フッ素原子を有するフェニル基である。非置換又は置換のフェニル基が結合している位置は、好ましくは、チオフェン環の２位である。ハロゲン原子を有するフェニル基において、ハロゲン原子が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
【０１２１】
式（Ａｒ’−２）において、ｐは、好ましくは０である。
【０１２２】
式（Ａｒ’−３）において、ｐは、好ましくは１であり、Ｒｂは、好ましくは、非置換又は置換のアルコキシ基あるいは非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基である。非置換又は置換のアルコキシ基は、好ましくは、炭素数１〜３のアルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基は、好ましくは、テトラヒドロフラニルオキシ基である。非置換又は置換のアルコキシ基あるいは非置換又は置換の脂肪族複素環オキシ基が結合している位置は、好ましくは、ベンゼン環の４位である。
【０１２３】
ｎが１である場合、Ａｒは、下記式（Ｂ）：
【化８】
2020050361.tif 000009
で表される有機基であることが好ましい。
【０１２４】
式（Ｂ）において、Ｒａ及びＡｒ’は、式（Ａ）と同義である。
【０１２５】
Ａｒは、下記式（Ａｒ−１）、（Ａｒ−２）、（Ａｒ−３）又は（Ａｒ−４）で表される有機基であることが好ましい。
【化９】
2020050361.tif 000010
【０１２６】
Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体
Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体は、下記式（２）：
【化１０】
2020050361.tif 000011
で表される化合物である。
【０１２７】
式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＡｒは、式（１）と同義である。
【０１２８】
式（２）において、Ｒ５は、水素原子、メチル基、トリメチルシリル基又はアセチル基である。
【０１２９】
式（２）において、Ｒ５は、メチル基、トリメチルシリル基又はアセチル基であることが好ましい。
【０１３０】
式（２）において、Ｒ５がメチル基である場合、Ｒ１〜Ｒ４はいずれもメチル基でないことが好ましい。これにより、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応において、−ＯＲ１、−ＯＲ２、−ＯＲ３及び−ＯＲ４を維持しつつ、−ＯＲ５を脱離させることができる。
【０１３１】
式（２）において、Ｒ５がトリメチルシリル基である場合、Ｒ１〜Ｒ４はいずれもトリメチルシリル基でないことが好ましい。これにより、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応において、−ＯＲ１、−ＯＲ２、−ＯＲ３及び−ＯＲ４を維持しつつ、−ＯＲ５を脱離させることができる。
【０１３２】
式（２）において、Ｒ５がアセチル基である場合、Ｒ１〜Ｒ４はいずれもアセチル基でないことが好ましい。これにより、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応において、−ＯＲ１、−ＯＲ２、−ＯＲ３及び−ＯＲ４を維持しつつ、−ＯＲ５を脱離させることができる。
【０１３３】
Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体は、上記した特許文献１、非特許文献１、非特許文献２等に記載された公知の方法で得ることができる。
【０１３４】
チタン化合物
Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させる工程において、チタン化合物は、ルイス酸として作用する。チタン化合物を使用することにより、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応を低温で速やかに進行させることができ、目的とするβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で得ることができる。
【０１３５】
チタン化合物としては、例えば、チタンが０価であるもの、チタンが２価であるもの、３価であるもの、４価であるもの等が知られているが、いずれのチタン化合物であってもよい。チタン化合物としては、トリイソプロポキシ一塩化チタン（ＩＶ）、ジイソプロポキシ二塩化チタン（ＩＶ）、モノイソプロポキシ三塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、臭化チタン（ＩＶ）、ヨウ化チタン（ＩＶ）、酸化チタン（ＩＶ）等の４価のチタン塩又はその溶媒和物；塩化チタン（ＩＩＩ）、臭化チタン（ＩＩＩ）等の３価のチタン塩又はその溶媒和物；塩化チタン（ＩＩ）等の２価のチタン塩又はその溶媒和物；金属Ｔｉ等の０価のチタン又はその溶媒和物が挙げられる。溶媒和物としては、例えば、水、テトラヒドロフラン等の溶媒が配位したものが挙げられる。
【０１３６】
チタン化合物は、式：ＴｉＲｃｒ（ＯＲｄ）ｓ［式中、Ｒｃは、ハロゲン原子であり、Ｒｄは、置換又は非置換のアルキル基であり、ｒ及びｓは、ｒ＋ｓ＝３又は４を満たす０〜４の整数である。］で表される３価又は４価のチタン塩又はその溶媒和物であることが好ましい。Ｒｃは、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であることが好ましく、Ｒｄは、炭素数１〜６のアルキル基であることが好ましく、炭素数１〜３のアルキル基であることがより好ましい。
【０１３７】
チタン化合物は、好ましくは、トリイソプロポキシ一塩化チタン（ＩＶ）、ジイソプロポキシ二塩化チタン（ＩＶ）、モノイソプロポキシ三塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＶ）、塩化チタン（ＩＩＩ）等であり、より好ましくは、塩化チタン（ＩＶ）である。塩化チタン（ＩＶ）は、融点が低く、常温で液体であるため、ハンドリングが容易である点、安価である点等で好ましい。
【０１３８】
チタン化合物の使用量は、特に限定されず、適宜調整することができる。チタン化合物の使用量は、式（１）で表わされるＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体１モルに対して、好ましくは０．０５〜１０モル、より好ましくは０．１〜７モル、より一層好ましくは１〜５モルである。
【０１３９】
シラン化合物
Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させる工程において、シラン化合物は、還元剤として作用する。
【０１４０】
シラン化合物としては、例えば、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、フェニルシラン、ジメチルフェニルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、トリイソブチルシラン、トリクロロシラン、トリメトキシヒドロシラン、トリエトキシヒドロシラン、テトラメチルジシロキサン等が挙げられる。反応性や価格の点から、シラン化合物は、好ましくは、トリメトキシヒドロシラン、トリエトキシヒドロシラン、テトラメチルジシロキサン等であり、より好ましくは、テトラメチルジシロキサンである。
【０１４１】
シラン化合物の使用量は、特に限定されず、適宜調整することができる。シラン化合物の使用量は、反応を充分進行させる点から、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体１モルに対して、好ましくは１〜１０モル、より好ましくは１〜５モル、より一層好ましくは１〜３モルである。
【０１４２】
反応溶媒
Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させる工程において、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体、チタン化合物及びシラン化合物を反応溶媒中で撹拌混合することが好ましい。
【０１４３】
反応溶媒は、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体、チタン化合物及びシラン化合物に悪影響を及ぼさず、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元を円滑に進めることができる溶媒である限り、特に限定されない。反応溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素等が挙げられる。これらの反応溶媒は、単独又は混合溶媒として使用することができる。反応溶媒は、好ましくは、アセトニトリル、塩化メチレン又はこれらの混合溶媒であることが好ましい。これらは、非プロトン性極性溶媒であり、シラン還元を受けにくい点で好ましい。
【０１４４】
反応溶媒の使用量は、特に限定されず、適宜調整することができる。反応溶媒の使用量は、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体に対して、好ましくは１〜１００倍容量、より好ましくは１〜５０倍容量、より一層好ましくは２〜２０倍容量でわる。なお、反応溶媒として混合溶媒を使用する場合には、混合溶媒の全量が上記範囲を満足すればよい。
【０１４５】
還元反応
Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体を、チタン化合物の存在下、シラン化合物と接触させる工程において、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の還元反応が進行する。還元反応は、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体、チタン化合物、シラン化合物及び必要に応じて反応溶媒を混合することにより進行させることができる。
【０１４６】
各成分を混合する方法は、特に限定されず、例えば、撹拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。各成分を反応容器内に添加する手順は特に限定されないが、Ｃ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体、シラン化合物及び必要に応じて反応溶媒を反応容器に予め仕込んでおき、撹拌しながら、チタン化合物を添加して混合する方法が望ましい。
【０１４７】
チタン化合物の添加時の温度及び添加後の反応温度は、特に限定されず、適宜調整することができる。チタン化合物の添加時の温度及び添加後の反応温度は、好ましくは−１００℃〜１００℃の範囲、より好ましくは−７８℃〜５０℃、より一層好ましくは−６０℃〜１０℃である。上記温度範囲で反応を実施することにより、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率に得ることができる。
【０１４８】
反応時間は、特に限定されず、例えば、原料のＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の転化率を確認しながら適宜調整することができる。反応時間は、通常１０分間以上４８時間以下、好ましくは０．５時間以上２４時間以下、より好ましくは１時間以上１７時間以下である。
【０１４９】
反応雰囲気は、特に限定されないが、水分の混入を抑制するため、不活性ガス雰囲気下又は空気雰囲気下であることが好ましい。
【０１５０】
反応系内は、大気圧下、加圧下、減圧下のいずれであってよいが、これらのうち、大気圧下で反応を実施することが好ましい。
【０１５１】
還元反応により、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を得ることができる。還元反応によって得られる生成物は、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体（以下「β体」という場合がある。）と、α−Ｃ−アリールグリコシド誘導体（以下「α体」という場合がある。）との混合物である。本発明によれば、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で製造することができるので、生成物におけるβ体の比率が高い。生成物における異性体比（β体／α体）は、通常７３／２７以上、好ましくは７５／２５以上、より好ましくは７７／２３以上、より一層好ましくは８０／２０以上、より一層好ましくは８５／１５以上、より一層好ましくは９０／１０以上である。なお、異性体比は、実施例に記載の方法によって測定される。
【０１５２】
還元反応によって得られたβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体は、反応系内から取り出すことが好ましい。還元反応によって得られたβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体は、例えば、反応液に水を加えた後、酢酸エチル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、塩化メチレン等の難水溶性有機溶媒と接触させ、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を該難水溶性有機溶媒で抽出することにより、反応系内から取り出すことができる。
【０１５３】
また、得られたβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体は、カラム分離、再結晶等の公知の方法を使用して、より高純度化することもできる。但し、シリカゲルカラム等のカラム精製によって、β体とα体とを分離することは困難である。したがって、β−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を高選択的かつ高収率で製造することができる本発明の有用性は非常に高い。
【０１５４】
得られたβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体は、Ｒ１〜Ｒ４がいずれも水素原子である場合にはそのまま、Ｒ１〜Ｒ４のうち１以上が水酸基保護基である場合には必要に応じて公知の方法で脱保護した後、抗糖尿病薬として有用なＳＧＬＴ２阻害剤又はその合成中間体として、好適に使用することができる。
【実施例】
【０１５５】
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０１５６】
製造例１：アルコール体のＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の製造
下記式で示される反応を行い、アルコール体のＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体（式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がベンジル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ａｒがフェニル基である化合物）を製造した。なお、Ｂｎはベンジル基を表す。以下同様である。【０１５７】
【化１１】
2020050361.tif 000012
【０１５８】
テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノラクトン（１．００ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、フェニルリチウム（フェニルリチウム濃度：１６％，溶媒：ジブチルエーテル）（１．３ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を−６３℃〜−６７℃で３０分かけて滴下した。同温度で１時間攪拌した後、水（５ｍＬ）を加え、１時間かけて室温まで昇温した。【０１５９】
生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を減圧濃縮することにより３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ−トリベンジルオキシ−６Ｒ−ベンジルオキシメチル−６−ヒドロキシ−６−フェニルテトラヒドロピラン（以下、アルコール体ともいう。）（１．２０ｇ、収率：ｑｕａｎｔ．）を得た。【０１６０】
製造例２：メトキシ体のＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の製造
下記式で示される反応を行い、メトキシ体のＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体（式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がベンジル基であり、Ｒ５がメチル基であり、Ａｒがフェニル基である化合物）を製造した。【０１６１】
【化１２】
2020050361.tif 000013
【０１６２】
メタンスルホン酸（０．６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、製造例１で得られたアルコール体（２００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を、室温で加え、同温で２１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、室温で加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル：水＝１０ｍＬ／１０ｍＬの混合液を加え、分液した。有機層を減圧濃縮することによって、３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ−トリベンジルオキシ−６Ｒ−ベンジルオキシメチル−６−メトキシ−６−フェニルテトラヒドロピラン（以下、メトキシ体ともいう。）（１７２ｍｇ、収率：８４％）を得た。【０１６３】
製造例３：アルコール体のＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体の製造
下記式で示される反応を行い、アルコール体のＣ−アリール−ヒドロキシグリコシド誘導体（式（２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がベンジル基であり、Ｒ５が水素原子であり、Ａｒが上記式（Ａｒ−１）で表される有機基である化合物）を製造した。【０１６４】
【化１３】
2020050361.tif 000014
【０１６５】
（５−ヨードー２−メチルベンジル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン（７６５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液）（１．１６ｍＬ，１．８６ｍｍｏｌ）を加えて、−７０℃で１時間攪拌後、同温で、テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコノラクトン（１．００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を同温で加えて１時間攪拌した後、水（５ｍＬ）を加えて反応を止めた。【０１６６】
生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、得られた有機層を減圧濃縮することにより３Ｒ，４Ｒ、５Ｓ−トリベンジルオキシ−２Ｒ−ベンジルオキシメチル−６−ヒドロキシ−６−（３−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロピラン（以下、アルコール体ともいう。）（１．５３ｇ，収率：ｑｕａｎｔ．）を得た。本品は精製することなく粗体のまま次工程（実施例３）に用いた。【０１６７】
実施例１：チタン化合物による還元（アルコール体からのβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造
チタン化合物を用いて、下記式で示される反応を行い、製造例１で得られたアルコール体からβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造した。【０１６８】
【化１４】
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【０１６９】
製造例１で得られたアルコール体（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）にテトラメチルジシロキサン（４４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ドライアイス／アセトンバスで、−４０℃まで冷却後、四塩化チタン（９２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えて、同温度で３時間撹拌した。【０１７０】
反応液をＨＰＬＣ分析したところ、アルコール体は完全に消費され、目的物が得られた。生成物の異性体比は、β／α＝８０／２０であった。【０１７１】
反応液に、水（５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル５ｍＬで４回抽出した。抽出液を合して、減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより目的物（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ−トリベンジルオキシ−６Ｒ−ベンジルオキシメチル−２Ｓ−フェニルテトラヒドロピラン）を得た（６４ｍｇ，収率：６６％）。生成物の異性体比は、β／α＝８０／２０であった。【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．８６−４．９８（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．５３（ｍ，２３Ｈ）。【０１７３】
実施例２：チタン化合物による還元（メトキシ体からのβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造
チタン化合物を用いて、下記式で示される反応を行い、製造例２で得られたメトキシ体からβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造した。【０１７４】
【化１５】
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【０１７５】
製造例２で得られたメトキシ体（１０３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）にテトラメチルジシロキサン（４４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ドライアイス／アセトンバスで、−４０℃まで冷却後、四塩化チタン（９２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えて、同温度で３時間撹拌した。【０１７６】
反応液をＨＰＬＣ分析したところ、アルコール体は完全に消費され、目的物が得られた。生成物の異性体比は、β／α＝７５／２５であった。【０１７７】
反応液に、水（５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル５ｍＬで４回抽出した。抽出液を合して、減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより目的物を得た（６０ｍｇ，収率：６２％）。生成物の異性体比は、β／α＝７５／２５であった。【０１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．６８（ｍ，３Ｈ），４．８６−４．９８（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．５３（ｍ，２３Ｈ）。【０１７９】
実施例３：チタン化合物による還元（アルコール体からのβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造）
チタン化合物を用いて、下記式で示される反応を行い、製造例３で得られたアルコール体からβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造した。【０１８０】
【化１６】
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【０１８１】
製造例３で得られたアルコール体（１３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）にテトラメチルジシロキサン（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。ドライアイス／アセトンバスで、−４０℃まで冷却後、四塩化チタン（９２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加えて、同温で３時間撹拌した。【０１８２】
反応液をＨＰＬＣ分析したところ、アルコール体は完全に消費され、目的物が得られた。生成物の異性体比は、β／α＝９１／９であった。【０１８３】
反応液に、水（５ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル５ｍＬで４回抽出した。抽出液を合して、減圧濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラム（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより目的物（３Ｒ，４Ｒ、５Ｓ−トリベンジルオキシ−２Ｒ−ベンジルオキシメチル−６Ｓ−（３−（５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル）メチル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロピラン）を得た（１０６ｍｇ、収率：８２％）。生成物の異性体比は、β／α＝＞９５／５であった。【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  ２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０４−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．００−４．６２（ｍ，８Ｈ），４．７３−４．９３（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．２１（ｍ，１２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，１４Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，２Ｈ）。【０１８５】
比較例１：塩化アルミニウムによる還元（アルコール体からのβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造）
塩化アルミニウムを用いて、下記式で示される反応を行い、製造例１で得られたアルコール体からβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造した。【０１８６】
【化１７】
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【０１８７】
製造例１で得られたアルコール体（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）の混合溶液に溶解した後、テトラメチルジシロキサン（４．４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、塩化アルミニウム（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、−４０℃で加えて、徐々に室温まで上げ、同温度で１８時間攪拌した。【０１８８】
反応液をＨＰＬＣ分析したところ、アルコール体は完全に消費され、目的物が得られた（収率：７６％）。生成物の異性体比は、β／α＝７１／２９であった。【０１８９】
比較例２：塩化アルミニウムによる還元（メトキシ体からのβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体の製造
塩化アルミニウムを用いて、下記式で示される反応を行い、製造例２で得られたメトキシ体からβ−Ｃ−アリールグリコシド誘導体を製造した。【０１９０】
【化１８】
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【０１９１】
製造例２で得られたメトキシ体（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル溶液（１ｍＬ）の混合溶液に溶解した後、テトラメチルジシロキサン（４．４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。ここに、塩化アルミニウム（６．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、−４０℃で加えて、徐々に室温まで上げ、同温で１７時間攪拌した。【０１９２】
反応液をＨＰＬＣ分析したところ、メトキシ体は完全に消費され、目的物が得られた（収率：４１％）。生成物の異性体比は、β／α＝６８／３２であった。【０１９３】
なお、実施例及び比較例における異性体比の評価は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた方法で行った。ＨＰＬＣは、以下の測定条件に従って行った。α体とβ体との異性体比は、ＨＰＬＣで測定されるα体及びβ体のピークの面積値の合計に対する、ＨＰＬＣで測定されるα体及びβ体のそれぞれのピーク面積値の割合の比である。【０１９４】
また、実施例における収率は、目的物を回収し、原料の量及び目的物の量から算出した。比較例における収率は、ＨＰＬＣを用いた方法で算出した。ＨＰＬＣは、以下の測定条件に従って行った。目的物の収率は、全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する、目的物のピーク面積値の割合である。【０１９５】
＜ＨＰＬＣの測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、内径４．８ｍｍ、長さ１５ｃｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム温度：３０℃（一定）
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：アセトニトリル／水＝９０／１０→１００／０（０→１０分）
保持時間：製造例１のアルコール体  ４．５分；製造例２のメトキシ体  ６．４分；製造例３のアルコール体  １７．４７分；実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２のβ体  ５．７分；実施例１、実施例２、比較例１及び比較例２のα体  ５．４分；実施例３のβ体  １８．３１分；実施例３のα体  １８．１３分
【国際調査報告】
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