(57)【要約】  ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物。ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有するドライアイの予防または治療剤。３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースおよびＫ値が３０のポリビニルピロリドンを含有する、溶解型且つ水性のドライアイ治療用点眼剤であって、１回１〜２滴、１日３回点眼投与されることを特徴とする、ドライアイ治療用点眼剤。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物。
【請求項２】
前記ビニル系高分子が、ポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
【請求項３】
前記セルロース系高分子が、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１または２に記載の眼科用組成物。
【請求項４】
Ｋ値が１７以上のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項５】
Ｋ値が１７〜９０のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項６】
Ｋ値が３０のポリビニルピロリドンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項７】
前記ビニル系高分子の濃度が、０．００１％（ｗ／ｖ）以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項８】
前記セルロース系高分子の濃度が、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項９】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１０】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１１】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、１〜５％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１２】
前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、３％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１３】
点眼剤である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１４】
水性である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１５】
溶解型である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１６】
粘度が２５℃において１〜５００ｍＰａ・ｓである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１７】
前記ジクアホソルの塩が、ジクアホソルナトリウムである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１８】
ドライアイの予防または治療のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項１９】
１回１〜５滴、１日１〜６回点眼投与されることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２０】
１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されることを特徴とする、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２１】
１回１〜２滴、１日３回または４回点眼投与されることを特徴とする、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の眼科用組成物。
【請求項２２】
ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有するドライアイの予防または治療剤。
【請求項２３】
１回１〜２滴、１日３回または４回点眼投与されることを特徴とする、請求項２２に記載のドライアイの予防または治療剤。
【請求項２４】
３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースおよびＫ値が３０のポリビニルピロリドンを含有する、溶解型且つ水性のドライアイ治療用点眼剤であって、１回１〜２滴、１日３回点眼投与されることを特徴とする、ドライアイ治療用点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジクアホソルはＰ１，Ｐ４−ジ（ウリジン−５’）四リン酸またはＵｐ４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、涙液分泌促進作用を有し、その塩であるジクアホソルナトリウムは「ジクアス（登録商標）点眼液３％」（以下、「ジクアス（登録商標）点眼液」ともいう）としてドライアイの治療に使用されている（特許第３６５２７０７号公報（特許文献１）、ジクアス（登録商標）点眼液３％  添付文書（非特許文献１））。一方で、ジクアス（登録商標）点眼液の用法用量は、通常、１回１滴、１日６回点眼である（非特許文献１）。しかしながら、日常生活において、毎日規則正しく頻回点眼することが困難な状況があるため、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られていない患者が存在している。【０００３】
より高い涙液量増加作用を有する新たなドライアイ治療剤を探索する試みとして、ジクアホソルまたはその塩と既存のドライアイ治療剤を併用することが知られている。特開２０１２−０７７０８０号公報（特許文献２）には、ジクアホソルまたはその塩およびドライアイ治療剤であるヒアルロン酸を併用することによって、涙液分泌が相乗的に促進されることが開示されている。特開２０１５−１６０８２６号公報（特許文献３）には、ジクアホソルまたはその塩およびドライアイ治療剤であるレバミピドを併用することによって、涙液分泌が相乗的に促進されることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３６５２７０７号公報
【特許文献２】特開２０１２−０７７０８０号公報
【特許文献３】特開２０１５−１６０８２６号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ジクアス（登録商標）点眼液３％  添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
より高い涙液量増加作用を有し、点眼アドヒアランスの向上を可能とする、ジクアホソルまたはその塩を含有する新規な眼科用組成物を提供することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究の結果、ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物（以下、「本組成物」ともいう）が、高い涙液量増加作用を有すること、既存のジクアス（登録商標）点眼液よりも点眼回数を低減させても同等の治療効果を有することを見出した。さらには、本組成物が神経刺激性を示さず、点眼液の差し心地感をより改善し得ることを見出した。すなわち、本発明は、以下に関する。【０００８】
（１）ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物。【０００９】
（２）前記ビニル系高分子が、ポリビニルピロリドンを含む、（１）に記載の眼科用組成物。【００１０】
（３）前記セルロース系高分子が、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種を含む、（１）または（２）に記載の眼科用組成物。【００１１】
（４）Ｋ値が１７以上のポリビニルピロリドンを含む、（１）〜（３）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００１２】
（５）Ｋ値が１７〜９０のポリビニルピロリドンを含む、（１）〜（４）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００１３】
（６）Ｋ値が３０のポリビニルピロリドンを含む、（１）〜（５）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００１４】
（７）前記ビニル系高分子の濃度が、０．００１％（ｗ／ｖ）以上である、（１）〜（６）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００１５】
（８）前記セルロース系高分子の濃度が、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（７）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００１６】
（９）前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（８）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００１７】
（１０）前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（９）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００１８】
（１１）前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、１〜５％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００１９】
（１２）前記ジクアホソルまたはその塩の濃度が、３％（ｗ／ｖ）である、（１）〜（１１）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００２０】
（１３）点眼剤である、（１）〜（１２）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
（１４）水性である、（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００２１】
（１５）溶解型である、（１）〜（１４）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。
（１６）粘度が２５℃において１〜５００ｍＰａ・ｓである、（１）〜（１５）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００２２】
（１７）前記ジクアホソルの塩が、ジクアホソルナトリウムである、（１）〜（１６）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００２３】
（１８）ドライアイの予防または治療のための、（１）〜（１７）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００２４】
（１９）１回１〜５滴、１日１〜６回点眼投与されることを特徴とする、（１）〜（１８）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００２５】
（２０）１回１〜２滴、１日２〜４回点眼投与されることを特徴とする、（１）〜（１９）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００２６】
（２１）１回１〜２滴、１日３回または４回点眼投与されることを特徴とする、（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の眼科用組成物。【００２７】
（２２）ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有するドライアイの予防または治療剤。【００２８】
（２３）１回１〜２滴、１日３回または４回点眼投与されることを特徴とする、（２２）に記載のドライアイの予防または治療剤。【００２９】
（２４）３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソルナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースおよびＫ値が３０のポリビニルピロリドンを含有する、溶解型且つ水性のドライアイ治療用点眼剤であって、１回１〜２滴、１日３回点眼投与されることを特徴とする、ドライアイ治療用点眼剤。【００３０】
（２５）ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物を患者に投与することを含むドライアイの治療方法。【００３１】
（２６）ドライアイの予防または治療のための医薬を製造するための、ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物の使用。【００３２】
（２７）ドライアイの予防または治療に用いられる、ジクアホソルまたはその塩、ビニル系高分子およびセルロース系高分子を含有する眼科用組成物。
【発明の効果】
【００３３】
後述する試験結果からも明らかなように、本組成物は、高い涙液量増加作用を有する。よって、本組成物は、既存のジクアス（登録商標）点眼液を点眼投与した場合と比較して、より強いドライアイ治療効果が期待される。また、既存のジクアス（登録商標）点眼液は１日６回点眼する必要があり、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在しているが、本組成物はドライアイに対して十分な治療効果を有しつつ点眼回数を低減し、点眼アドヒアランスの向上が期待される。さらには、既存のジクアス（登録商標）点眼液は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有するが、本組成物はより低濃度で同程度またはそれ以上のドライアイ治療効果を発揮することが期待される。また、本組成物は、神経刺激性を示さず、点眼液の差し心地感を改善し得る。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】被験薬点眼投与後の角膜のフルオロセイン染色スコアを示すグラフである。
【図２】ジクアホソルナトリウム添加後の最大蛍光強度（ＲＦＵｍａｘ）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明に関してさらに詳しく説明する。
本明細書において、「（ｗ／ｖ）％」は、本発明の眼科用組成物１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。
【００３６】
本明細書において、「ＰＶＰ」は、ポリビニルピロリドンを意味する。
本明細書において、「ＨＥＣ」は、ヒドロキシエチルセルロースを意味する。
【００３７】
本明細書において、「ＭＣ」は、メチルセルロースを意味する。
本明細書において、「ＣＭＣ−Ｎａ」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを意味する。
【００３８】
本明細書において、「ＨＰＭＣ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを意味する。
【００３９】
「ジクアホソル」は、下記化学構造式で示される化合物である。
【００４０】
【化１】
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【００４１】
「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
【００４２】
本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。
【００４３】
「ジクアホソルまたはその塩」に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
【００４４】
本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（本明細書中において、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。
【００４５】
【化２】
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【００４６】
ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１−５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。
【００４７】
本組成物はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるし、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有することもできる。
【００４８】
本発明において、ジクアホソルまたはその塩の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．１〜５％（ｗ／ｖ）であることがよりさらに好ましく、１〜５％（ｗ／ｖ）であることがもっと好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。より具体的には、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．００２％（ｗ／ｖ）、０．００３％（ｗ／ｖ）、０．００４％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．００６％（ｗ／ｖ）、０．００７％（ｗ／ｖ）、０．００８％（ｗ／ｖ）、０．００９％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）、０．０２％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．０４％（ｗ／ｖ）、０．０５％（ｗ／ｖ）、０．０６％（ｗ／ｖ）、０．０７％（ｗ／ｖ）、０．０８％（ｗ／ｖ）、０．０９％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．２％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、０．６％（ｗ／ｖ）、０．７％（ｗ／ｖ）、０．８％（ｗ／ｖ）、０．９％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、４．５％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【００４９】
本発明において、「ビニル系高分子」とは、二重結合を有するビニル化合物を重合して得られる合成高分子の１種である。ビニル系高分子は、医薬として許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、ポリビニルアルコールなどのビニルアルコール系高分子、ポリビニルピロリドンなどのビニルピロリドン系高分子、カルボキシビニルポリマーなどを挙げることができる。中でもポリビニルピロリドンなどのビニルピロリドン系高分子が好ましい。
【００５０】
また、ビニル系高分子の分子量は、特に制限されるものでないが、例えば、重量平均分子量２５００〜３００万、好ましくは１万〜１５０万、より好ましくは１万〜５０万、さらに好ましくは１万〜４０万程度のものを使用することができる。
【００５１】
また、これらのビニル系高分子は、市販のものを用いることができ、これらの化合物の１種または２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００５２】
本発明において、ビニル系高分子の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００１％（ｗ／ｖ）以上、好ましくは０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．０５〜１０％（ｗ／ｖ）、よりさらに好ましくは０．１〜１０％（ｗ／ｖ）、ことさら好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【００５３】
本発明において、ポリビニルピロリドンとは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが重合した高分子化合物である。本発明で使用されるポリビニルピロリドンのＫ値は、１７以上が好ましく、１７〜９０がより好ましく、２５〜９０がさらに好ましく、３０〜９０がよりさらに好ましく、３０が特に好ましい。例えば、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ４０、ポリビニルピロリドンＫ５０、ポリビニルピロリドンＫ６０、ポリビニルピロリドンＫ７０、ポリビニルピロリドンＫ８０、ポリビニルピロリドンＫ８５、ポリビニルピロリドンＫ９０、ポリビニルピロリドンＫ１２０などが挙げられる。なお、ポリビニルピロリドンのＫ値は、分子量と相関する粘性特性値で、毛細管粘度計により測定される相対粘度値（２５℃）を下記のＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒの式（１）に適用して計算される数値である。
【００５４】
【数１】
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【００５５】
式（１）中、ηｒｅｌは、ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対粘度、ｃは、ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度（％）である。
【００５６】
本発明において、ポリビニルピロリドンは１種単独で使用してもよく、またＫ値の異なる２種以上のポリビニルピロリドンを任意に組み合わせて使用してもよい。
【００５７】
本発明において、ポリビニルピロリドンの濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．００１％（ｗ／ｖ）以上、好ましくは０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．０１〜１０％（ｗ／ｖ）、さらに好ましくは０．０５〜１０％（ｗ／ｖ）、よりさらに好ましくは０．１〜１０％（ｗ／ｖ）、ことさら好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは１〜５％（ｗ／ｖ）であってもよい。
【００５８】
本組成物は、さらにセルロース系高分子を含有する。セルロースとは、Ｄ−グルコピラノースがβ１→４グルコシド結合で連なった繊維状の高分子である。本発明において、「セルロース系高分子」とは、セルロースまたはその誘導体を単位として構成される高分子である。
【００５９】
セルロース系高分子としては、医薬として許容されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられ、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースが好ましく、ヒドロキシエチルセルロースがより好ましい。
【００６０】
本発明において、セルロース系高分子は１種単独で使用してもよく、また２種以上のセルロース系高分子を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００６１】
本組成物中のセルロース系高分子の濃度は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、０．００１〜３％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）であることがさらに好ましく、０．１〜１％（ｗ／ｖ）であることがよりさらに好ましい。
【００６２】
本組成物に用いるビニル系高分子とセルロース系高分子の組み合わせとして好ましいのは、ポリビニルピロリドンとヒドロキシエチルセルロースの組み合わせであり、Ｋ値が３０のポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドンＫ３０）とヒドロキシエチルセルロースの組み合わせがより好ましい。Ｋ値が３０のポリビニルピロリドンとヒドロキシエチルセルロースを組み合わせて用いる場合、Ｋ値が３０のポリビニルピロリドンの濃度は、例えば、０．１〜５％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、ヒドロキシエチルセルロースの濃度は０．０１〜２％（ｗ／ｖ）であることが好ましい。
【００６３】
また、本組成物に加えるポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルセルロースの量は、本組成物の粘度が後述する好ましい範囲となるようにすることもできる。
【００６４】
本組成物には、ポリビニルピロリドン、好ましくはＫ値が３０のポリビニルピロリドンを唯一のビニル系高分子として、ヒドロキシエチルセルロースを唯一のセルロース系高分子として含有させることができる。
【００６５】
本組成物には、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤をさらに添加することができる。例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物などの安定化剤；ポリソルベートなどの界面活性剤；アスコルビン酸などの抗酸化剤；塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩などの防腐剤；塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００６６】
上述の通り、本組成物は、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジングルコン酸塩などの防腐剤を含有してもよいが、防腐剤を含有しないか、または防腐剤を実質的に含有しなくてもよい。
【００６７】
本組成物のｐＨは、医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定されない。しかしながら、本組成物のｐＨは、好ましくは８以下、より好ましくは４〜８の範囲、さらに好ましくは５〜８の範囲、よりさらに好ましくは６〜８の範囲、特に好ましくは７の近傍である。
【００６８】
本発明において、「眼科用組成物」とは、眼疾患などの予防および／または治療に使用するための組成物のことをいう。その剤型としては、例えば点眼剤、眼軟膏、注射剤、軟膏（例えば、眼瞼皮膚に投与できる）などが挙げられ、好ましくは点眼剤である。ここで点眼剤とは点眼液または点眼薬と同義であり、コンタクトレンズ用点眼剤も点眼剤の定義に含まれる。
【００６９】
本組成物は、水を溶媒（基剤）とする水性の眼科用組成物であることが好ましく、水性点眼剤であることがより好ましい。
【００７０】
本組成物は、有効成分や添加物の性質、含量などによって、溶解型点眼剤であってもよく、懸濁型点眼剤であってもよい。
【００７１】
本組成物の粘度は、医薬として許容される範囲であれば特に限定されるものではないが、好ましくは１〜５００ｍＰａ・ｓの範囲、より好ましくは１〜１００ｍＰａ・ｓの範囲、さらに好ましくは１〜５０ｍＰａ・ｓの範囲、よりさらに好ましくは１〜４０ｍＰａ・ｓの範囲になるように調整され、回転粘度計（２５℃；５０ｓ−１のせん断速度）で測定される。
【００７２】
本組成物の浸透圧は、医薬として許容される範囲であれば特定の値に限定されない。しかしながら、本組成物の浸透圧は、好ましくは２以下、より好ましくは０．５〜２の範囲、さらに好ましくは０．７〜１．６の範囲、よりさらに好ましくは０．８〜１．４の範囲、特に好ましくは０．９〜１．２である。
【００７３】
本組成物は、種々の素材で製造された容器に収容されて保存することができる。例えば、ポリエチレン製、ポリプロピレン製などの容器を用いることができる。本組成物が点眼剤の場合、点眼容器に収容され、より詳しくは「マルチドーズ型点眼容器」または「ユニットドーズ型点眼容器」に収容される。
【００７４】
本発明において、「マルチドーズ型点眼容器」とは、容器本体と当該容器本体に装着可能なキャップを備えた点眼容器であって、キャップの開封、再封を自由に行うことができる点眼容器のことをいう。当該マルチドーズ型点眼容器には、通常一定期間使用するために複数回分の点眼液が収容されている。
【００７５】
一方、「ユニットドーズ型点眼容器」とは、瓶口部にキャップが融着封止され、使用時に当該キャップと瓶形本体との融着部を破断開封して使用することを目的とした点眼容器のことをいう。当該ユニットドーズ型点眼容器には、一回または数回使用分の点眼液が収容されている。なお、ユニットドーズ型点眼容器に収容される点眼液は塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含有しないまたは実質的に含有しないことが一般的である。
【００７６】
本組成物の用法は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年齢、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤型として点眼剤を選択した場合には、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日１〜６回、好ましくは１日１〜４回、より好ましくは１日１〜２回、毎日〜１週間毎に点眼投与することができる。ここで点眼回数は、より具体的には、例えば、１日６回、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回または１日１回が好ましく、１日６回、１日４回、１日３回または１日２回がより好ましく、１日４回または１日３回がよりさらに好ましく、１日３回が特に好ましい。
【００７７】
また、本組成物中のジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である場合、１回量１〜５滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、特に好ましくは１滴を、１日６回、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回または１日１回、好ましくは１日６回、１日４回、１日３回または１日２回、より好ましくは１日４回または１日３回、特に好ましくは１日３回点眼投与することができる。
【００７８】
また、１滴は、好ましくは約０．１〜３０μＬであり、より好ましくは約０．５〜２０μＬであり、さらに好ましくは約１〜１５μＬである。
【００７９】
本組成物は、ドライアイの予防または治療剤として有効である。ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ：ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ  ｓｉｃｃａ）はドライアイに含まれる。本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。
【００８０】
ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。
【００８１】
ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｈｏｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（−ａｓｓｉｓｔｅｄ）  ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；マイボーム腺機能不全；眼瞼炎などを原因とする油層減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ（Ｖｉｓｕａｌ  Ｄｉｓｐｌａｙ  Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ）作業などがその原因であると報告されている。
【００８２】
また、本組成物は、ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼することができる。ここで、ソフトコンタクトレンズが装用されたドライアイ患者の眼に点眼するとは、ドライアイ患者の角膜上にソフトコンタクトレンズが装用された状態で、点眼液が点眼されることを意味する。
【実施例】
【００８３】
以下に、薬理試験の結果および製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。【００８４】
［試験１］
正常雄性白色ウサギを用いて、本組成物の点眼後における涙液量の経時変化を評価した。【００８５】
（薬物調製方法）
点眼液１：
表１に示す処方表に従い、点眼液１を調製した（表１中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ３０（１．２ｇ）を溶解後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。ヒドロキシエチルセルロース（１５ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を１５００ｇとしたのち、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）し、１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液を得た。１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液３．６ｇに３倍濃厚液４ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液１を調製した。【００８６】
点眼液２：
表１に示す処方表に従い、点眼液２を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。ＰＶＰ  Ｋ９０（４ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を１００ｇとした後に高圧蒸気滅菌（１２１℃２０分）し、４．００％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ  Ｋ９０溶液とした。４．００％（ｗ／ｗ）ＰＶＰ  Ｋ９０溶液６．０ｇに３倍濃厚液４ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液２を調製した。【００８７】
点眼液３：
表１に示す処方表に従い、点眼液３を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ３０（１．２ｇ）を溶解後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。３倍濃厚液４ｍＬに、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液３を調製した。【００８８】
点眼液４：
表１に示す処方表に従い、点眼液４を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。ヒドロキシエチルセルロース（１５ｇ）を滅菌精製水１５００ｍＬに溶解し、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）し、１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液とした。１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液３．６ｇに３倍濃厚液４ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液４を調製した。【００８９】
点眼液５：
表１に示す処方表に従い、点眼液５を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。３倍濃厚液４ｍＬに、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液５を調製した。【００９０】
点眼液６：
表２に示す処方表に従い、点眼液６を調製した（表２中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、ジクアホソルナトリウム（１８ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（１．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０６ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液５ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ２５（０．９ｇ）、塩化ナトリウム（０．１３５ｇ）を溶解し、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて１５ｍＬとし、２倍濃厚液を得た。ヒドロキシエチルセルロース（１５ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を１５００ｇとした後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）し、１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液を得た。１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液３．７５ｇに２倍濃厚液７．５ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１５ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液６を調製した。【００９１】
点眼液７：
表２に示す処方表に従い、点眼液７を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（１８ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（１．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０６ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液２０ｍＬと滅菌精製水２０ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ３０（２．４ｇ）、塩化ナトリウム（０．５４ｇ）を溶解し、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて６０ｍＬとし、２倍濃厚液を得た。ヒドロキシエチルセルロース（１５ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を１５００ｇとした後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）し、１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液を得た。１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液２５ｇに２倍濃厚液５０ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１００ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液７を調製した。【００９２】
点眼液８：
表２に示す処方表に従い、点眼液８を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム（１８ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（１．２ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０６ｇ）を滅菌精製水に溶解して１００ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液２．５ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ６０  ４５％水溶液（０．６７ｇ）と塩化ナトリウム（０．０６８ｇ）を溶解後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて１５ｍＬとすることにより、点眼液８を調製した。【００９３】
点眼液９〜１１：
表３に示す処方表に従い、点眼液９を調製した（表３中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、ジクアホソルナトリウム（９ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム水和物（０．０３ｇ）および塩化ナトリウム（１．３５ｇ）を滅菌精製水に溶解して５０ｍＬとして６倍濃厚液を得た。また、６倍濃厚液１０ｍＬと滅菌精製水５ｍＬを混合後、ＰＶＰ  Ｋ３０（１．２ｇ）を溶解後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整し、滅菌精製水を加えて２０ｍＬとし、３倍濃厚液を得た。メチルセルロース（２ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を１００ｇとした後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）し、２．００％（ｗ／ｗ）メチルセルロース溶液を得た。２．００％（ｗ／ｗ）メチルセルロース溶液３．０ｇに３倍濃厚液４ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１２ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液９を調製した。【００９４】
点眼液１０、１１は点眼液９と同様の方法により調製した。
なお、調製した点眼液１〜１１の粘度は、回転粘度計Ｋｉｎｅｘｕｓ  ｐｒｏ＋を用いて、温度２５℃、せん断速度５０ｓ−１で測定した。【００９５】
（試験方法および薬物投与方法）
正常雄性白色ウサギ（計２３匹４６眼）にベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。３分後に下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。これを前値とした。次に、各点眼液１〜１１を１回点眼した（一群４匹８眼、点眼液５のみ１６匹３２眼）。下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入する３分前に、ベノキシール（登録商標）点眼液０．４％（参天製薬株式会社製）を点眼し、局所麻酔を施した。各点眼液点眼６０分後に、下眼瞼にシルメル試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を挿入し、挿入１分後に抜き取り、濡れた部分の長さ（涙液量）を読み取った。【００９６】
（評価方法）
点眼液点眼前後の涙液量の変化をΔ涙液量（ｍｍ／分）として算出した。【００９７】
（試験結果）
点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）を表１〜３に示す（各値は８眼の平均値。但し、点眼液５のみ３２眼の平均値）。また、本組成物の涙液量増加作用を以下の基準に従って評価した。【００９８】
+++：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が４ｍｍ／分以上
++：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が１ｍｍ／分以上、４ｍｍ／分未満
+：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が０ｍｍ／分超乃至１ｍｍ／分未満
-：点眼後６０分におけるΔ涙液量（ｍｍ／分）が０ｍｍ／分以下【００９９】
【表１】
2020175525.tif 000006
【０１００】
上記表１の結果に示す通り、ＰＶＰ  Ｋ３０を含有する点眼液（点眼液３）はそれを含有しない点眼液（点眼液５）と同様に点眼後６０分における涙液量増加作用は認められなかった。また、一般にＨＥＣは増粘剤としても使用されるが、ＨＥＣを含有する点眼液（点眼液４）は、比較的高い粘度を有するのにも関わらず、点眼液５と同様に点眼後６０分における涙液量増加作用は認められなかった。それに対し、ＰＶＰ  Ｋ３０およびＨＥＣを含有する点眼液（点眼液１）は、驚くべきことに、点眼液３〜５よりも極めて高い涙液量増加作用を示した。【０１０１】
【表２】
2020175525.tif 000007
【０１０２】
上記表２の結果に示す通り、ＰＶＰのＫ値が３０の他、２５であっても、ＰＶＰおよびＨＥＣを含有する点眼液（点眼液６、７）は、高い涙液量増加作用を有した。【０１０３】
【表３】
2020175525.tif 000008
【０１０４】
上記表３の結果に示す通り、ＰＶＰ  Ｋ３０およびＭＣを含有する点眼液（点眼液９）は、高い涙液量増加作用を有した。一方、ＰＶＰ  Ｋ３０およびＨＰＭＣを含有する点眼液（点眼液１０）やＰＶＰ  Ｋ３０およびＣＭＣ−Ｎａを含有する点眼液（点眼液１１）には涙液量増加作用は認められなかった。【０１０５】
［試験２］
ラット眼窩外涙腺摘出モデルは、ドライアイを原因とする角膜上皮障害の治療効果を評価するモデルとして汎用されており、また、Ｐ２Ｙ２受容体作動薬の治療効果を評価するモデルとしても利用されている（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．，  ４２（１），  ９６−１００  （２００１））。当該ドライアイモデルを用いて、本組成物を点眼投与することで角膜上皮障害の改善効果が得られるか否かを検討した。【０１０６】
（ドライアイモデルの作製方法）
雄性ＳＤラットを用い、Ｆｕｊｉｈａｒａらの方法（Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．，  ４２（１），  ９６−１００  （２００１））に準じてラット眼窩外涙腺摘出モデルを作製した。すなわち、ソムノペンチルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、角膜上皮障害を誘発した。【０１０７】
（試料調製方法）
点眼液Ａ：
表４に示す処方表に従い、点眼液Ａを調製した（表４中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、リン酸水素ナトリウム水和物（４ｇ）、塩化ナトリウム（９ｇ）を滅菌精製水に溶解して全量を２００ｍＬとして１０倍緩衝液を得た。また、ジクアホソルナトリウム（１５ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を５０ｇとして３０％ジクアホソルナトリウム水溶液を得た。ヒドロキシエチルセルロース（２ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を２００ｇとした後に高圧蒸気滅菌（１２１℃、４０分）し、１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液を得た。滅菌精製水５０ｍＬ、１０倍緩衝液２０ｍＬ、３０％ジクアホソルナトリウム水溶液２０ｍＬ、ＰＶＰ  Ｋ３０（４ｇ）を混合・溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７に調整した後、全量を１００ｍＬとして２倍濃厚液を得た。１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液２５ｇに２倍濃厚液５０ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１００ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液Ａを調製した。【０１０８】
点眼液Ｂ：
表４に示す処方表に従い、点眼液Ｂを調製した。すなわち、リン酸水素ナトリウム水和物（４ｇ）、塩化ナトリウム（９ｇ）を滅菌精製水に溶解して全量を２００ｍＬとして１０倍緩衝液を得た。ヒドロキシエチルセルロース（２ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を２００ｇとした後に高圧蒸気滅菌（１２１℃、４０分）し、１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液を得た。滅菌精製水５０ｍＬ、１０倍緩衝液２０ｍＬ、塩化ナトリウム（０．７６ｇ）、ＰＶＰ  Ｋ３０（４ｇ）を混合・溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７に調整した後、全量を１００ｍＬとして２倍濃厚液を得た。１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液２５ｇに２倍濃厚液５０ｍＬを添加し、滅菌精製水を加え全量１００ｍＬに調整後、ｐＨ調節剤を適宜添加してｐＨを７に調整することにより、点眼液Ｂを調製した。なお、点眼液Ｂは点眼液Ａの基剤である。【０１０９】
点眼液Ｘ：
点眼液Ｘとして、ドライアイ治療薬として使用されている「ジクアス（登録商標）点眼液３％」（参天製薬株式会社製）を使用した。点眼液Ｘは、水１ｍＬ中、有効成分としてジクアホソルナトリウムを３０ｍｇ含有し、添加物として塩化カリウム、塩化ナトリウム、クロルヘキシジングルコン酸塩液、リン酸水素ナトリウム水和物、エデト酸ナトリウム水和物、ｐＨ調節剤を含有する。【０１１０】
【表４】
2020175525.tif 000009
【０１１１】
（試験方法および薬物投与方法）
前記角膜上皮障害を誘発されたラットに対して、点眼液Ａ、点眼液Ｂ、点眼液Ｘを以下のように投与した。【０１１２】
・点眼液Ａ、１日２回投与群：点眼液Ａを両眼に１日２回、４週間点眼した（一群６匹１２眼）、
・点眼液Ａ、１日３回投与群：点眼液Ａを両眼に１日３回、４週間点眼した（一群６匹１２眼）、
・点眼液Ａ、１日４回投与群：点眼液Ａを両眼に１日４回、４週間点眼した（一群６匹１２眼）、
・点眼液Ｘ、１日６回投与群：点眼液Ａを両眼に１日６回、４週間点眼した（一群６匹１２眼）、
・点眼液Ｂ、１日４回投与群（基剤投与群）：点眼液Ｂを両眼に１日４回、４週間点眼した（一群６匹１２眼）。【０１１３】
なお、前記角膜上皮障害を誘発されたラットのうち、４週間無点眼であったもの無点眼群とした（一群４匹８眼）。【０１１４】
点眼開始４週間後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色し、村上らの方法（あたらしい眼科，  ２１（１），  ８７−９０  （２００４））に従い、角膜上皮障害を判定した。すなわち、角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、それらのスコアの合計の平均値を算出した。なお、０、１、２および３の各スコア間に中間値として０．５を設けた。【０１１５】
（判定基準）
０：染色されていない、
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている、
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している、
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している。【０１１６】
（結果）
算出された各群のフルオレセイン染色スコアをグラフ化したものを図１に示す。なお、スコアは各８または１２例の平均値＋標準誤差である。【０１１７】
図１から明らかなように、点眼液Ａの１日３回および１日４回投与群では、基剤投与群（点眼液Ｂ、１日４回投与）と比べフルオロセイン染色スコアの改善が認められ、点眼液Ｘの１日６回投与群と同等のフルオロセイン染色スコアの改善が認められた。点眼液Ｘはジクアス（登録商標）点眼液３％としてドライアイの治療に使用され、その点眼回数は１日６回である。そのため、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在しているが、本組成物はドライアイに対して十分な治療効果を有しつつ点眼回数を１日３回または１日４回に低減し、点眼アドヒアランスの向上が期待される。【０１１８】
［試験３］
ＰＶＰ共存下でのジクアホソルナトリウムの末梢神経に対する刺激性を検討した。【０１１９】
（試料調製方法）
処方液１：
表５に示す処方表に従い、処方液１を調製した（表５中、単位はｇ／１００ｍＬ）。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し１０倍緩衝液を得た。ＰＶＰ  Ｋ３０（１６ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を２００ｍＬに調整し８％ＰＶＰ  Ｋ３０水溶液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、８％ＰＶＰ  Ｋ３０水溶液５ｍＬを量り取り、滅菌精製水で全量を２０ｍＬに調整し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、処方液１を得た。【０１２０】
処方液２：
表５に示す処方表に従い、処方液２を調製した。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し１０倍緩衝液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、ＰＶＰ  Ｋ９０（０．４ｇ）を滅菌精製水に溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、全量を２０ｍＬとして処方液２を得た。【０１２１】
処方液３：
表５に示す処方表に従い、処方液３を調製した。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し１０倍緩衝液を得た。ＰＶＰ  Ｋ３０（１６ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を２００ｍＬに調整し８％ＰＶＰ  Ｋ３０水溶液を得た。１０倍緩衝液４ｍＬ、８％ＰＶＰ  Ｋ３０水溶液１０ｍＬを量り取り、滅菌精製水で全量を２０ｍＬに調整し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、処方液３  ２倍濃厚液を得た。ヒドロキシエチルセルロース（１ｇ）を滅菌精製水に溶解し、全量を１００ｇとした後に高圧蒸気滅菌（１２１℃、２５分）し、１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液を得た。１．００％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロース溶液６ｇ、処方液３  ２倍濃厚液１０ｍＬに滅菌精製水を加え、全量を２０ｍＬに調整した。【０１２２】
処方液４：
表５に示す処方表に従い、処方液４を調製した。すなわち、塩化ナトリウム（８．５ｇ）、リン酸水素ナトリウム水和物（２ｇ）を滅菌精製水に溶解してｐＨ調節剤を添加し、ｐＨを７．５に調整後、全量を１００ｍＬに調整し１０倍緩衝液を得た。１０倍緩衝液２ｍＬ、コンドロイチン硫酸ナトリウム（０．０６ｇ）を滅菌精製水に添加し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを７．５に調整し、溶解を確認して全量を２０ｍＬに調整し処方液４を得た。【０１２３】
処方液５〜７：
表５に示す処方表に従い、処方液４と同様に処方液５〜７を調製した。【０１２４】
【表５】
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【０１２５】
（試験方法）
培養した末梢神経細胞（ラット後根神経節ニューロン、ロンザジャパンより購入）を、細胞内カルシウム指示蛍光色素を含む緩衝液（ＦＬＩＰＲ  Ｃａｌｃｉｕｍ  ６  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）中でインキュベーションした。緩衝液全量の４０％を上記の各処方液に置換した。なお、無刺激群および刺激対照群には処方液に代えて緩衝液を同様に処置した。室温下で静置した後、蛍光プレートリーダーを用いてカルシウム指示色素の経時的蛍光測定を開始した。開始から６０秒後にジクアホソルナトリウム（終濃度：０．３％）を添加し、蛍光強度の測定を継続した。【０１２６】
（評価方法）
ジクアホソルナトリウム添加直前の蛍光強度（ＲＦＵ）を１００％として、添加後の最大蛍光強度（ＲＦＵｍａｘ）を算出した。【０１２７】
（試験結果）
結果を図２に示す。刺激対照群および処方液４〜７では、ジクアホソルナトリウム添加後にＲＦＵが上昇し、１０３．５％以上のＲＦＵｍａｘを記録した。一方、ＰＶＰを含有する処方液１〜３の各群ではＲＦＵｍａｘはすべて１０１％未満であった。【０１２８】
（考察）
何らかの刺激を受容した末梢神経細胞は活動電位を発生して興奮状態となり、活動電位に変換された刺激の信号はその後、中枢神経系へと伝達される。活動電位とはカルシウムイオンを含む陽イオンの細胞内流入によって生じた細胞膜電位変化である。そのため、神経細胞内カルシウムイオン濃度の上昇は、神経細胞の興奮状態を表す指標として実験的に広く用いられている。末梢神経細胞にジクアホソルナトリウムを曝露すると速やかに細胞内カルシウムイオンの蛍光強度に上昇がみられ、神経細胞がジクアホソルナトリウムを刺激として受容し、興奮状態になったことが示された。比較例としたＰＶＰを含まないポリマー処方液４〜７の各群においても同様の刺激応答が認められ、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ＨＰＭＣ、ＣＶＰおよびＣＭＣ−Ｎａの各ポリマーは、ジクアホソルナトリウムの神経刺激性に対して何ら影響を及ぼさなかった。これに対して、ＰＶＰを含む処方液１〜３の下では、ジクアホソルナトリウム添加後の神経細胞内カルシウムイオンシグナルの上昇は示されなかった。すなわち、ＰＶＰと共存下にあるジクアホソルナトリウムは神経刺激性を示さず、ＰＶＰの添加やＰＶＰおよびＨＥＣの添加によって点眼剤の差し心地感が改善されることが示唆された。【０１２９】
［製剤例］
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。【０１３０】
（処方例１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ））
１００ｍＬ中
ジクアホソルナトリウム                            ３ｇ
リン酸水素ナトリウム水和物          ０．０１〜０．５ｇ
塩化ナトリウム                          ０．０１〜１ｇ
エデト酸ナトリウム水和物        ０．０００１〜０．１ｇ
ポリビニルピロリドン              ０．０００１〜１０ｇ
ヒドロキシエチルセルロース          ０．０００１〜５ｇ
ｐＨ調節剤                                        適量
滅菌精製水にジクアホソルナトリウムおよびそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合することで上記点眼剤を調製できる。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本組成物は、高い涙液量増加作用を有する。よって、本組成物は、既存のジクアス（登録商標）点眼液を点眼投与した場合と比較して、より強いドライアイ治療効果が期待される。また、既存のジクアス（登録商標）点眼液は１日６回点眼する必要があり、点眼アドヒアランス不良により期待通りの効果が得られない患者も存在しているが、本組成物はドライアイに対して十分な治療効果を有しつつ点眼回数を低減し、点眼アドヒアランスの向上が期待される。さらには、既存のジクアス（登録商標）点眼液は３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有するが、本組成物はより低濃度で同程度またはそれ以上のドライアイ治療効果を発揮することが期待される。また、本組成物は、神経刺激性を示さず、点眼液の差し心地感を改善し得る。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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