(57)【要約】化合物の構造式から、短時間及び高精度に、安定構造及び多様な局所安定構造を獲得できる分子安定構造の探索方法、分子安定構造の探索プログラム及び分子安定構造の探索装置を提供する。化合物の構造式から３次元構造を発生させ、この３次元構造から局所安定構造を得る。局所安定構造の内部座標とエネルギーの値から、１つ又は複数の内部座標ごとに１次元又は多次元のエネルギー分布関数、及び、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出する。算出した確率分布関数に基づいて、３次元構造を発生させ、局所安定構造を取得し、得られた局所安定構造の内部座標とエネルギーの値を、エネルギー分布関数及び確率分布関数に反映させ、局所安定構造の取得を繰り返すことで、複数の局所安定構造及びエネルギーが最も低い構造を得る分子安定構造の探索方法、及び、実行するプログラム、装置である。
2019230303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物の構造式を取得する構造式取得工程と、
前記構造式の内部座標をランダムに設定した３次元構造を１つ以上発生させる第１の３次元構造発生工程と、
前記３次元構造の内部座標を変更し、エネルギーの低い構造である局所安定構造を得る局所安定構造取得工程と、
前記局所安定構造の内部座標と、前記内部座標における局所安定構造のエネルギーと、を求めるエネルギー取得工程と、
前記化合物を構成する１つ又は複数の内部座標ごとに算出される１次元又は多次元のエネルギー分布関数であって、前記局所安定構造の内部座標に対し、前記局所安定構造のエネルギーの分布を示すエネルギー分布関数を算出するエネルギー分布関数算出工程と、
前記エネルギー分布関数から、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出する確率分布関数算出工程と、
前記確率分布関数に基づいて１つ以上の内部座標を同時に変更し、決定した内部座標を用いて３次元構造を１つ以上発生させる第２の３次元構造発生工程と、
前記第２の３次元構造発生工程で発生させた前記３次元構造を用いて、前記局所安定構造取得工程、前記エネルギー取得工程、前記エネルギー分布関数算出工程、前記確率分布関数算出工程、及び、前記第２の３次元構造発生工程、を繰り返す繰り返し工程と、
前記局所安定構造取得工程で得られた複数の局所安定構造、及び、前記複数の局所安定構造から、エネルギーが最も低い構造の少なくともいずれかを出力する出力工程と、
を有する分子安定構造の探索方法。
【請求項２】
前記局所安定構造は、前記３次元構造の内部座標をエネルギーが低くなる方向に変更していき、それ以上エネルギーを低くできない内部座標の構造である請求項１に記載の分子安定構造の探索方法。
【請求項３】
前記内部座標が、４つの原子の座標により求められる二面角により決定される請求項１又は２に記載の分子安定構造の探索方法。
【請求項４】
前記エネルギー分布関数算出工程は、前記化合物の取り得る前記二面角の全てにおいて行う請求項３に記載の分子安定構造の探索方法。
【請求項５】
前記確率分布関数算出工程において、前記確率分布関数に、計算を加速するための関数を加算する請求項１から４のいずれか１項に記載の分子安定構造の探索方法。
【請求項６】
前記第２の３次元構造発生工程は、乱数を発生させ、乱数に基づいて、最も確率分布強度の高い内部座標を選択する、または、確率分布関数により内部座標を決定する、のいずれかを選択し、前記３次元構造を発生させる請求項１から５のいずれか１項に記載の分子安定構造の探索方法。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の分子安定構造の探索方法をコンピュータに実行させる分子安定構造の探索プログラム。
【請求項８】
非一時的かつコンピュータ読取可能な記録媒体であって、前記記録媒体に格納された指令がコンピュータによって読み取られた場合に請求項７に記載のプログラムをコンピュータに実行させる記録媒体。
【請求項９】
化合物の構造式を取得する構造式取得部と、
３次元構造を１つ以上発生させる３次元構造発生部と、
前記３次元構造の内部座標を変更し、エネルギーの低い構造である局所安定構造を得る局所安定構造取得部と、
前記局所安定構造の内部座標と、前記内部座標における局所安定構造のエネルギーと、を求めるエネルギー取得部と、
前記化合物を構成するそれぞれの原子の内部座標ごとに算出されるエネルギー分布関数であって、前記局所安定構造の内部座標に対し、前記局所安定構造のエネルギーの分布を示すエネルギー分布関数を算出するエネルギー分布関数算出部と、
前記エネルギー分布関数から、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出する確率分布関数算出部と、
前記局所安定構造を出力する出力部と、を有し、
前記３次元構造発生部は、取得した前記化合物の構造式、又は、前記確率分布関数に基づいて３次元構造を発生させる分子安定構造の探索装置。
【請求項１０】
前記局所安定構造取得部で得られた前記局所安定構造の中から、最もエネルギーの低い構造を取得する最安定構造取得部を有する請求項９に記載の分子安定構造の探索装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分子安定構造の探索方法、分子安定構造の探索プログラム及び分子安定構造の探索装置に係り、特に、医薬候補化合物として期待される分子安定構造の探索方法、分子安定構造の探索プログラム及び分子安定構造の探索装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物のエネルギーで安定な立体構造、すなわち、最安定構造及び多様な準安定構造（局所安定構造）をコンピュータシミュレーションで獲得するのは、薬物活性や細胞膜透過性などを予測する上で重要である。薬物活性に重要な「タンパク質との結合時の構造」及び細胞膜透過性に重要な「膜中での構造」は、エネルギーが低い構造がより安定であることが知られている。しかしながら、化合物が中分子創薬における環状ペプチドの場合、フレキシブルな共有結合が多く含まれるため、準安定構造（エネルギーの極致であるが、不安定な構造）が膨大に存在する。このため、最安定構造及び準安定構造を発見するのは困難であった。【０００３】
この問題を解決するため、例えば、下記の特許文献１には、化合物の構造式と、ＮＭＲ（nuclear magnetic resonance：核磁気共鳴）の結果を与えると、３次元構造を予測する３次元構造の決定方法が記載されている。また、下記の非特許文献１には、化合物の構造式から、分子の実際の熱揺らぎを模した局所的な構造変形を繰り返し、３次元構造として複数の安定な配座異性体を得ることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許５５５５６３０号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】http://www.conflex.co.jp/
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載の方法では、ＮＭＲ等の測定結果を必要とするため、測定結果の無い化合物の３次元構造を予測することはできていなかった。測定結果を必要とするため、化合物を合成する前に薬物活性、膜透過性、及び体内安定性を予測することは、困難であった。また、非特許文献１に記載の方法は、熱揺らぎを模した局所的な構造変形で配座探索を行うため、大きな変形を伴う配座異性体を得るには、膨大な計算時間を必要としていた。したがって、多様な準安定構造を得るには、膨大な時間を必要としていた。また、最安定構造は、いくつかの準安定構造を経てから得られるため、最安定構造を得るためには、さらに膨大な時間を必要としていた。【０００７】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、化合物の構造式から、従来よりも短時間及び高精度に、最安定構造及び多様な局所安定構造を獲得できる分子安定構造の探索方法、分子安定構造の探索プログラム及び分子安定構造の探索装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的を達成するために、本発明に係る分子安定構造の探索方法は、化合物の構造式を取得する構造式取得工程と、構造式の内部座標をランダムに設定した３次元構造を１つ以上発生させる第１の３次元構造発生工程と、３次元構造の内部座標を変更し、エネルギーの低い構造である局所安定構造を得る局所安定構造取得工程と、局所安定構造の内部座標と、内部座標における局所安定構造のエネルギーと、を求めるエネルギー取得工程と、化合物を構成する１つ又は複数の内部座標ごとに算出される１次元又は多次元のエネルギー分布関数であって、局所安定構造の内部座標に対し、局所安定構造のエネルギーの分布を示すエネルギー分布関数を算出するエネルギー分布関数算出工程と、エネルギー分布関数から、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出する確率分布関数算出工程と、確率分布関数に基づいて１つ以上の内部座標を同時に変更し、決定した内部座標を用いて３次元構造を１つ以上発生させる第２の３次元構造発生工程と、第２の３次元構造発生工程で発生させた３次元構造を用いて、局所安定構造取得工程、エネルギー取得工程、エネルギー分布関数算出工程、確率分布関数算出工程、及び、第２の３次元構造発生工程、を繰り返す繰り返し工程と、局所安定構造取得工程で得られた複数の局所安定構造、及び、前記複数の局所安定構造から、エネルギーが最も低い構造の少なくともいずれかを出力する出力工程と、を有する。【０００９】
本発明は、まず、構造式から３次元構造を発生させ、内部座標を変更することで局所安定構造を取得し、得られた局所安定構造から、エネルギー分布関数、及び、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出する。そして、この確率分布関数に基づいて３次元構造を発生させ、局所安定構造を取得し、この局所安定構造の内部座標、及び、エネルギーの値を、確率分布関数に反映させていくことで、低エネルギーの構造が得られる内部座標の確率を高くすることができる。したがって、エネルギーの低い局所安定構造を取得しやすくすることができる。また、繰り返し工程の回数を増やすことで、エネルギーのより低い局所安定構造を得ることができる。したがって、得られた複数の局所安定構造の中から、エネルギーが最も低い構造（最安定構造）の取得を短時間に行うことができる。【００１０】
また、本発明は、局所的な構造変形による配座探索ではなく、確率分布関数に基づいて、１つ以上の内部座標を同時に変化させながら構造探索を行っているため、多様な局所安定構造を短時間で得ることができる。【００１１】
本発明の一態様は、局所安定構造は、３次元構造の内部座標をエネルギーが低くなる方向に変更していき、それ以上エネルギーを低くできない内部座標の構造であることが好ましい。【００１２】
この態様は、局所安定構造を取得する方法を規定したものであり、構造の変化によりエネルギーが低くならない構造を局所安定構造として取得する。【００１３】
本発明の一態様は、内部座標が、４つの原子の座標により求められる二面角により決定されることが好ましい。【００１４】
内部座標として、４つの原子の構造により特定される二面角を用いることで、３次元構造を特定し易くすることができる。【００１５】
本発明の一態様は、エネルギー分布関数算出工程は、化合物の取り得る二面角の全てにおいて行うことが好ましい。【００１６】
この態様によれば、二面角の全てにおいて、エネルギー分布関数算出工程を行うことで、繰り返し工程の繰り返し回数を少なくすることができ、かつ、精度良く、エネルギーの低い局所安定構造を探索することができる。【００１７】
本発明の一態様は、確率分布関数算出工程において、確率分布関数に、計算を加速するための関数を加算することが好ましい。【００１８】
この態様によれば、確率分布関数に計算を加速するための関数を加算することで、第２の３次元構造発生工程において、内部座標のうちのいくつかを、得られた局所安定構造以外の内部座標を有する３次元構造を発生させることができる。発生させた３次元構造から局所安定構造を取得することで、よりエネルギーの低い局所安定構造が得られる可能性がある。【００１９】
本発明の一態様は、第２の３次元構造発生工程は、乱数を発生させ、乱数に基づいて、最も確率分布強度の高い内部座標を選択する、または、確率分布関数により内部座標を決定する、のいずれかを選択し、３次元構造を発生させることが好ましい。【００２０】
この態様によれば、第２の３次元構造発生工程で、まず、最も確率分布強度の高い内部座標を選択する、または、確率分布関数により内部座標を決定する、のいずれかを選択することで、エネルギーの低い内部座標が選ばれやすくしつつ、かつ、他の構造の内部座標も選択することができる。【００２１】
本発明の目的を達成するために、本発明に係る分子安定構造の探索プログラムは、上記記載の分子安定構造の探索方法をコンピュータに実行させる。【００２２】
本発明における「コンピュータ」は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）等の各種プロセッサを１つ以上用いて実現することができる。【００２３】
本発明の目的を達成するために、本発明に係る分子安定構造の探索装置は、化合物の構造式を取得する構造式取得部と、３次元構造を１つ以上発生させる３次元構造発生部と、３次元構造の内部座標を変更し、エネルギーの低い構造である局所安定構造を得る局所安定構造取得部と、局所安定構造の内部座標と、内部座標における局所安定構造のエネルギーと、を求めるエネルギー取得部と、化合物を構成するそれぞれの原子の内部座標ごとに算出されるエネルギー分布関数であって、局所安定構造の内部座標に対し、局所安定構造のエネルギーの分布を示すエネルギー分布関数を算出するエネルギー分布関数算出部と、エネルギー分布関数から、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出する確率分布関数算出部と、局所安定構造を出力する出力部と、を有し、３次元構造発生部は、取得した化合物の構造式、又は、確率分布関数に基づいて３次元構造を発生させる。【００２４】
本発明によれば、上記の分子安定構造の探索方法と同様に低エネルギーの構造が得られる内部座標の確率を高くすることができ、エネルギーの低い局所安定構造を取得しやすくすることができる。【００２５】
本発明の一態様は、局所安定構造取得部で得られた局所安定構造の中から、最もエネルギーの低い構造を取得する最安定構造取得部を有することが好ましい。【００２６】
この態様によれば、エネルギーの低い局所安定構造得ることができるので、得られた複数の局所安定構造の中から、最もエネルギーの低い構造（最安定構造）の取得を容易に行うことができる。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の分子安定構造の探索方法、分子安定構造の探索プログラム及び分子安定構造の探索装置によれば、局所安定構造を求め、この局所安定構造の内部座標とエネルギーに基づいて、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出し、この確率分布関数に基づいた３次元構造を決定し、局所安定構造を求めることを繰り返すことで、低エネルギーを有する局所安定構造が得られる確率を高めることができる。したがって、得られた局所安定構造から最安定構造を取得することで、短時間で、かつ、高精度に最安定構造（安定構造）及び多様な局所安定構造（準安定構造）を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】分子安定構造の探索装置の構成を示すブロック図である。
【図２】処理部の構成を示す図である。
【図３】記憶部に記憶される情報を示す図である。
【図４】分子安定構造の探索方法を示すフローチャートである。
【図５】ドデカン（Ｃ１２Ｈ２６）の構造式を示す。
【図６】３次元構造を決定する内部座標について説明する図である。
【図７】立体構造を変化させた時のエネルギーの変化を模式的に示したグラフ図である。
【図８】ドデカン（Ｃ１２Ｈ２６）の局所安定構造の一例を示す図である。
【図９】Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ結合が取り得る二面角の角度とエネルギーの関係を示した図である。
【図１０】二面角の角度に対するエネルギーを示すグラフ図である。
【図１１】確率分布関数ｐ（φ）を示すグラフ図である。
【図１２】ホワイトノイズｅを加算した確率分布関数ｐ’（φ）を示すグラフ図である。
【図１３】立体構造を変化させた時のエネルギーの変化を模式的に示したグラフ図である。
【図１４】確率分布関数に基づいて、二面角を選択する方法を説明する図である。
【図１５】ドデカン（Ｃ１２Ｈ２６）の局所安定構造の他の一例を示す図である。
【図１６】２回目のループで得られた局所安定構造を反映させた二面角の角度に対するエネルギーを示すグラフ図である。
【図１７】２回目のループで得られた確率分布関数ｐ（φ）のグラフ図である。
【図１８】ループを複数回行った際の確率分布関数ｐ（φ）の変化を示す図である。
【図１９】トランス型及びゴーシュ型の確率分布強度の繰り返し回数による変化を示すグラフ図である。
【図２０】局所安定構造の数と、取得したエネルギーの関係を示すグラフ
【図２１】本実施形態に用いられるペプチドの例を示す構造式である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、添付図面に従って、本発明に係る分子安定構造の探索方法、分子安定構造の探索プログラム、分子安定構造の探索装置について説明する。
【００３０】
≪分子安定構造の探索装置≫
図１は、分子安定構造の探索装置（以下、単に「探索装置」ともいう）１０の構成を示すブロック図である。探索装置１０は化合物（対象構造体）から、安定構造（局所安定構造及び最安定構造）を探索する装置であり、コンピュータを用いて実現することができる。図１に示すように、探索装置１０は処理部１００、記憶部２００、表示部３００、及び操作部４００を備え、互いに接続されて必要な情報が送受信される。これらの構成要素については各種の設置形態を採用することができ、各構成要素が１箇所（１筐体内、１室内等）に設置されていてもよいし、離れた場所に設置されネットワークを介して接続されていてもよい。また、探索装置１０はインターネット等のネットワークＮＷを介して外部サーバ５００、及び外部データベース５１０に接続し、必要に応じて化合物の構造式等の情報を取得することができる。
【００３１】
＜処理部の構成＞
図２は処理部１００の構成を示す図である。処理部１００は構造式取得部１０５、３次元構造発生部１１０、局所安定構造取得部１１５、エネルギー取得部１２０、エネルギー分布関数算出部１２５、確率分布関数算出部１３０、出力部１３５、表示制御部１４０、ＣＰＵ１４５（ＣＰＵ：Central Processing Unit）、ＲＯＭ１５０（ＲＯＭ：Read Only Memory）、及びＲＡＭ１５５（ＲＡＭ：Random Access Memory）を備える。また、局所安定構造取得部１１５は、最安定構造取得部１１６を備える。
【００３２】
構造式取得部１０５は、不図示のＤＶＤドライブ、半導体メモリ用端子等の記録媒体インターフェース及び／又はネットワークを介して化合物の構造式等の情報を取得する。３次元構造発生部１１０は、構造式取得部１０５で取得した化合物の構造式から、構造式の内部座標をランダムに設定し、３次元構造を１つ以上発生させる。また、後述する確率分布関数に基づいて、内部座標を決定し、３次元構造を１つ以上発生させる。局所安定構造取得部１１５は、３次元構造発生部１１０で発生させた３次元構造の内部座標を変更していき、その構造の局所的な構造変形を行い、エネルギーの低い構造である局所安定構造を取得する。具体的には、エネルギーが低くなるように、構造を変形させていき、構造を変形させてもエネルギーが低くならない構造が局所安定構造である。また、局所安定構造取得部１１５は、最安定構造取得部１１６を備え、得られた局所安定構造の中から最もエネルギーの低い最安定構造を取得する。なお、本明細において「エネルギー」とは、３次元構造に由来するエネルギーであり、後述する内部座標の１つを変更することに起因するエネルギーを示すものではない。
【００３３】
エネルギー取得部１２０は、局所安定構造取得部１１５で取得した局所安定構造のエネルギーを取得する。エネルギー分布関数算出部１２５は、局所安定構造の内部座標のそれぞれに対して、局所安定構造のエネルギー（構造エネルギー）の分布を示すエネルギー分布関数を算出する。エネルギー分布関数は、化合物を構成するそれぞれの内部座標ごとに算出される。確率分布関数算出部１３０は、エネルギー分布関数から、低エネルギーとなる内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出する。
【００３４】
出力部１３５は、局所安定構造取得部１１５で取得した局所安定構造を出力する。また、最安定構造取得部１１６で得られた最安定構造を出力する。表示制御部１４０は、取得した情報及び処理結果のモニタ３１０への表示を制御する。処理部１００のこれらの機能を用いた分子安定構造の探索方法の処理については、詳細を後述する。なお、これらの機能による処理はＣＰＵ１４５の制御下で行われる。
【００３５】
上述した処理部１００の各部の機能は、各種のプロセッサ（processor）を用いて実現できる。各種のプロセッサには、例えばソフトウェア（プログラム）を実行して各種の機能を実現する汎用的なプロセッサであるＣＰＵが含まれる。また、上述した各種のプロセッサには、ＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）などの製造後に回路構成を変更可能なプロセッサであるプログラマブルロジックデバイス（Programmable Logic Device：ＰＬＤ）も含まれる。さらに、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）などの特定の処理を実行させるために専用に設計された回路構成を有するプロセッサである専用電気回路なども上述した各種のプロセッサに含まれる。
【００３６】
各部の機能は１つのプロセッサにより実現されてもよいし、複数のプロセッサを組み合わせて実現されてもよい。また、複数の機能を１つのプロセッサで実現してもよい。複数の機能を１つのプロセッサで構成する例としては、第１に、クライアント、サーバなどのコンピュータに代表されるように、１つ以上のＣＰＵとソフトウェアの組合せで１つのプロセッサを構成し、このプロセッサが複数の機能として実現する形態がある。第２に、システムオンチップ（System On Chip：ＳｏＣ）などに代表されるように、システム全体の機能を１つのＩＣ（Integrated Circuit）チップで実現するプロセッサを使用する形態がある。このように、各種の機能は、ハードウェア的な構造として、上述した各種のプロセッサを１つ以上用いて構成される。さらに、これらの各種のプロセッサのハードウェア的な構造は、より具体的には、半導体素子などの回路素子を組み合わせた電気回路（circuitry）である。
【００３７】
上述したプロセッサあるいは電気回路がソフトウェア（プログラム）を実行する際は、実行するソフトウェアのプロセッサ（コンピュータ）読み取り可能なコードをＲＯＭ１５０（図２を参照）等の非一時的記録媒体に記憶しておき、プロセッサがそのソフトウェアを参照する。非一時的記録媒体に記憶しておくソフトウェアは、本発明に係る分子安定構造の算出方法を実行するためのプログラムを含む。ＲＯＭ１５０ではなく各種光磁気記録装置、半導体メモリ等の非一時的記録媒体にコードを記録してもよい。ソフトウェアを用いた処理の際には例えばＲＡＭ１５５が一時的記憶領域として用いられ、また例えば不図示のＥＥＰＲＯＭ（Electronically Erasable and Programmable Read Only Memory）に記憶されたデータを参照することもできる。
【００３８】
＜記憶部の構成＞
記憶部２００はＤＶＤ（Digital Versatile Disk）、ハードディスク（Hard Disk）、各種半導体メモリ等の非一時的記録媒体及びその制御部により構成され、図３に示す画像及び情報が記憶される。構造情報２０５は化合物の構造式を含む。局所安定構造情報２１０は、構造情報２０５から発生させた３次元構造の内部座標を変更することで得られる局所安定構造の３次元構造情報（内部座標情報）及びそのエネルギー値の情報を含む。また、確率分布関数から発生させた３次元構造の内部座標を変更することで得られる局所安定構造の３次元構造情報（内部座標情報）及びそのエネルギー値の情報を含む。最安定構造情報２１５は、局所安定構造の中で最もエネルギーの低い構造である最安定構造の３次元構造情報（内部座標情報）及びそのエネルギー値の情報を含む。エネルギー分布関数情報２２０は、局所安定構造の１つ内部座標に対して、内部座標に対する局所安定構造のエネルギー（構造エネルギー）の分布を示すエネルギー分布関数を含む。確率分布関数情報２２５は、１つの内部座標に対して、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を含む。エネルギー分布関数情報２２０及び確率分布関数情報２２５は、化合物を構成する原子の内部座標のそれぞれについて算出エネルギー分布関数及び確率分布関数が含まれる。また、確率分布関数によって発生させた３次元構造から局所安定構造を取得し、得られる局所安定構造の内部座標及びエネルギーをエネルギー分布関数及び確率分布関数に反映させることで、精度の高いエネルギー分布関数及び確率分布関数が得られる。エネルギー分布関数情報２２０及び確率分布関数情報２２５は、これらの局所安定構造の内部座標及びエネルギーが反映されたエネルギー分布関数及び確率分布関数も含む。
【００３９】
＜表示部及び操作部の構成＞
表示部３００はモニタ３１０（表示装置）を備えており、入力した画像、記憶部２００に記憶された画像及び情報、処理部１００による処理の結果等を表示することができる。操作部４００は入力デバイス及び／又はポインティングデバイスとしてのキーボード４１０及びマウス４２０を含んでおり、ユーザーはこれらのデバイス及びモニタ３１０の画面を介して、本実施形態に係る分子安定構造の探索方法の実行に必要な操作を行うことができる。ユーザーが実行できる操作には、化合物の構造式の入力、確率分布関数算出時の閾値の指定、確率分布関数を用いて三次元構造を発生させる際の閾値の指定等が含まれる。
【００４０】
＜分子安定構造の探索装置における処理＞
上述した分子安定構造の探索装置１０では、操作部４００を介したユーザーの指示に応じて分子安定構造の探索を行うことができる。
【００４１】
≪分子安定構造の探索≫
図４は、化合物の分子安定構造の探索方法を示すフローチャートである。分子安定構造の探索方法は、まず、化合物の構造式を取得する構造式取得工程（ステップＳ１０）と、構造式の内部座標をランダムに設定した３次元構造を１つ以上発生させる第１の３次元構造発生工程（ステップＳ１２）と、発生させた３次元構造から局所安定構造を得る局所安定構造取得工程（ステップＳ１４）と、局所安定構造のエネルギー（構造エネルギー）の値と、局所安定構造のそれぞれの原子の内部座標と、を求めるエネルギー取得工程（ステップＳ１６）と、目的の構造又は目的の数の局所安定構造又は最安定構造が得られたか否かを判断する工程（ステップＳ１８）と、を有する。
【００４２】
ステップＳ１８で、目的の構造又は目的の数の局所安定構造又は最安定構造が得られていないと判断した場合、それぞれの内部座標において、局所安定構造の内部座標に対し、局所安定構造のエネルギーの分布を示すエネルギー分布関数を算出するエネルギー分布関数算出工程（ステップＳ２０）と、エネルギー分布関数から低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出する確率分布関数算出工程（ステップＳ２２）と、確率分布関数に基づいて、３次元構造を１つ以上発生させる第２の３次元構造発生工程（ステップＳ２４）と、を有する。
【００４３】
エネルギー分布関数は、化合物を構成する１つの内部座標ごとに１次元のエネルギー分布関数を算出してもよく、２つの内部座標を用いて２次元のエネルギー分布関数、又は、複数の内部座標を用いて多次元のエネルギー分布関数を算出してもよい。
【００４４】
また、確率分布関数算出工程においては、計算を加速するための関数を加算することが好ましい。計算を加速する関数としては、後述するホワイトノイズを挙げることができるが、これに限定されない。
【００４５】
ステップＳ２４で３次元構造を発生させた後、ステップＳ１４に戻り、この３次元構造から局所安定構造を取得し、局所安定構造の内部座標及びエネルギーの値を取得する。そして、この局所安定構造の内部座標及びエネルギーの値を、今までのエネルギー分布関数及び確率分布関数に反映させる。ステップＳ１４からステップＳ２４を繰り返すことで、ステップＳ２２で得られる確率分布関数を、低いエネルギーが得られる内部座標の確率が大きい確率分布関数とすることができる。そして、この確率分布関数を用いることで、よりエネルギーの低い局所安定構造を得られる確率を高めることができる。
【００４６】
ステップＳ１８で、目的の構造又は目的の数の局所安定構造又は最安定構造が得られたと判断した場合は、得られた複数の局所安定構造、及び、局所安定構造の中からエネルギーの最も低い最安定構造を１つ出力する出力工程（ステップＳ２６）と、を有する。ステップＳ１４からステップＳ２４の工程を繰り返すことで、複数の局所安定構造を得ることができる。また、局所安定構造の中から最もエネルギーの低い構造を選ぶことで、得られた構造の中での最安定構造を得ることができる。特定の化合物を除き、得られた最安定構造が真に最安定であるかどうかを客観的に判断することは不可能だが、ステップＳ１４からステップＳ２４の工程を繰り返す回数が多ければ多いほど、得られた最安定構造が真に最安定である確率は高くなる。また、確率分布関数の収束の状況（後述する図１９で示す）などからも、得られた最安定構造が真に最安定であるかどうかをある程度推定することが可能である。得られた構造の中での最安定構造を得ることで分子安定構造を決定することができる。また、複数の局所安定構造を出力することで、最安定構造がその化合物の実際の立体構造として採用されない際に、次の立体構造の候補を局所安定構造の中から選択することができる。
【００４７】
以下、各工程について説明する。
【００４８】
＜構造式取得工程（ステップＳ１０）＞
構造式取得工程Ｓ１０は、ユーザーの操作に応じて、化合物の構造式が入力され、化合物の構造式を取得する工程である。化合物の構造としては、複数のアミノ酸が結合し、分子量が５００以上のペプチドを挙げることができる。なお、本実施形態においては、説明を簡略化するため、図５に示すドデカン（Ｃ１２Ｈ２６）で説明する。
【００４９】
＜第１の３次元構造発生工程（ステップＳ１２）＞
第１の３次元構造発生工程Ｓ１２は、構造式取得工程Ｓ１０で取得した構造式から１つ以上の３次元構造を発生させる工程である。３次元構造は、構造式の内部座標をランダムに設定し、発生させることができる。
【００５０】
３次元構造を発生させる数は、１つでも良く、複数発生させても良い。複数の３次元構造を発生させることで、次工程の局所安定構造取得工程Ｓ１４で得られる局所安定構造の数を増やすことができる。なお、以下では、説明を簡単にするため、３次元構造を１つ発生させた場合で説明する。
【００５１】
３次元構造を決定する要素としては、４つの原子６００が存在する場合、図６に示すように、２つの原子６００の配置（座標）から決まる結合長、３つの原子６００の配置から決まる結合角、及び、４つの原子６００の配置から決まる二面角がある。本実施形態においては、この中で、内部座標として、二面角φを変更することで原子の配置、すなわち、構造の内部座標を変更している。また、二面角としては、図６に示すような、４つの原子が連続して結合した原子の二面角としてもよいし、結合していない原子同士で形成される二面角を内部座標とすることもできる。
【００５２】
また、内部座標の他の例として、原子間距離を用いることもできる。各原子の指標を数字で表し、原子ｘと原子ｙの距離をｄ（ｘ、ｙ）と表したとき、次のような内部座標で分子の３次元構造を一意に決定することができる。
【００５３】
ｄ（１、２）、
ｄ（１、３）、ｄ（２、３）、
ｄ（１、４）、ｄ（２、４）、ｄ（３、４）、
ｄ（２、５）、ｄ（３、５）、ｄ（４、５）、・・・
なお、構造式の３次元化は種々の手法が知られており、第１の３次元工程発生工程Ｓ１２においては、特に限定されず、行うことができる。
【００５４】
＜局所安定構造取得工程（ステップＳ１４）＞
局所安定構造取得工程Ｓ１４は、第１の３次元構造発生工程Ｓ１２で得られた３次元構造（立体構造）から局所安定構造を取得する工程である。図７は、立体構造を変化させた時のエネルギーの変化を模式的に示したグラフ図である。図７に示すように、化合物は、立体構造を変更することで、エネルギーの値が変化する。
【００５５】
局所安定構造の取得は、第１の３次元構造発生工程Ｓ１２で、ランダムに発生させた３次元構造からエネルギーの低い３次元構造を探索することで行う。局所安定構造の取得は次のように行うことができる。図７において、第１の３次元構造発生工程Ｓ１２で発生させた３次元構造のエネルギーを示す点をＡとする。Ａ点（初期構造）におけるエネルギーのカーブの傾き（エネルギーの微分値）を計算し、エネルギーが減少する方向（矢印の方向）に構造を少し変化させる。変化させた先の点で、再びカーブの傾きを計算し、構造を少し変化させる。このステップを繰り返し、構造を変化させてもそれ以上エネルギーが減少しなくなった時点で、計算を終了する。この点（Ｂ点）が局所安定構造となる。図８に、ドデカン（Ｃ１２Ｈ２６）の得られた局所安定構造の一例を示す。なお、この局所安定構造のエネルギーの値は、Ｅ＝−６１．８９２５ｋｃａｌ／ｍｏｌである。
【００５６】
構造の動かし方としては、様々な方法を採用することができ、例えば、最急降下法、共役勾配法、及び、Ｂｅｒｎｙ法等を用いることができるが、特に限定されない。このような計算を行うソフトウェアとして、Gaussian 09及びamber等を用いることができる。
【００５７】
局所安定構造として、例えば、ドデカン（Ｃ１２Ｈ２６）のような直鎖アルカンの場合、取り得る局所安定構造は、次のようになる。図９は、Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ（炭素−炭素−炭素−炭素）結合が取り得る二面角の角度とエネルギーの関係を示したものである。直鎖アルカンの場合、１つのＣ−Ｃ−Ｃ−Ｃ二面角に、二面角を変化させてもエネルギーの値がひくくならない３つの局所安定構造、すなわち、１つのトランス（ｔｒａｎｓ）型、及び、２つのゴーシュ（ｇａｕｃｈｅ）型が存在する。ドデカンの場合、炭素が１２個存在するため、２面角は９個存在することになる。１つの二面角に対して３個の局所安定構造が存在し、これらの組み合わせたとしても、３９＝１９６８３個と膨大な数が存在することになり、これらの局所安定構造の中から、最安定構造を見つけることが困難である。
【００５８】
なお、図７に示すように、局所安定構造（Ｂ点）より、エネルギーの低い構造（Ｃ点：最安定構造）を有するが、局所安定構造取得工程Ｓ１４では、３次元構造の局所的な変化を行っているので、最安定構造を発見することはできない。本実施形態においては、後述する取得した局所安定構造の内部座標（二面角）と、エネルギーを確率分布関数に反映させていくことで、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を算出し、よりエネルギーの低い局所安定構造、及び、最安定構造を探索する。
【００５９】
＜エネルギー取得工程（ステップＳ１６）＞
エネルギー取得工程Ｓ１６は、局所安定構造取得工程Ｓ１４で得られた局所安定構造のエネルギーの値と、それぞれのＣ−Ｃ−Ｃ−Ｃ二面角の角度と、を取得する工程である。エネルギー取得工程Ｓ１６は、取得した局所安定構造から、エネルギーの値、各二面角の角度を求めてもよいが、上記の局所安定構造取得工程Ｓ１４の工程を行うことで、取得することができる。
【００６０】
＜判断工程（ステップＳ１８）＞
判断工程Ｓ１８は、目的の構造又は目的の数の局所安定構造又は最安定構造が得られたか否かを判断する工程である。本実施形態においては、最安定構造の取得、又は、３次元構造の異なる複数の局所安定構造の取得を目的としている。したがって、目的の構造（最安定構造）が得られている、目的の数の最安定構造が得られている、又は、目的の数の局所安定構造が得られている等、局所安定構造の取得が必要ないと判断した場合、最安定構造及び局所安定構造を出力する（出力工程）。
【００６１】
さらに、局所安定構造の取得が必要と判断した場合、エネルギー分布関数算出工程Ｓ２０に進む。以下の工程では、１回目のループとして、局所安定構造を１つ取得している状態を説明する。
【００６２】
＜エネルギー分布関数算出工程（ステップＳ２０）＞
エネルギー分布関数算出工程Ｓ２０は、二面角φの角度に対するエネルギーの分布を示すエネルギー分布関数Ｅ（φ）を算出する工程である。エネルギー分布関数Ｅ（φ）は、それぞれの二面角について算出する。図１０は、ドデカンにおける一方の端部から３つの二面角について、二面角の角度に対するエネルギーの値をプロットした図である。局所安定構造は１つ得られているので、その局所安定構造が有する二面角の位置にエネルギーのピークが存在する。なお、図１０では、３つの二面角のグラフを示しているが、全ての二面角（ドデカンの場合は９個）について、エネルギー分布関数Ｅ（φ）を算出する。また、本実施形態においては、１つの二面角に対して、１次元のエネルギー分布関数を算出しているが、複数の二面角に対して多次元のエネルギー分布関数を算出してもよい。
【００６３】
＜確率分布関数算出工程（ステップＳ２２）＞
確率分布関数算出工程Ｓ２２は、エネルギー分布関数Ｅ（φ）から低エネルギーの二面角の角度の確率が大きくなる確率分布関数ｐ（φ）を算出する工程である。
【００６４】
確率分布関数ｐ（φ）は、下記の数式により求めることができる。
【００６５】
【数１】
2019230303.tif 000003
【００６６】
ここで、Ｅｍｉｎは、これまでに生成した構造の中で最もエネルギーが低かった値（今は１回目のループであるので、局所安定構造は１つであり、Ｅｍｉｎ＝−６１．８９２５ｋｃａｌ／ｍｏｌ）、ｋＢはBoltzmann係数、Ｔは任意の温度（今回は３００Ｋ）、Ｃは規格化定数である。
【００６７】
図１１は、このようにして作成された確率分布関数ｐ（φ）のグラフである。確率分布関数においても、エネルギー分布関数と同様に、局所安定構造が１つ得られているので、その局所安定構造の二面角の角度の位置にピークが１つ存在する。
【００６８】
次に、この確率分布関数ｐ（φ）を用いて、３次元構造を１つ以上発生させる。しかしながら、局所安定構造が１つで確率分布関数を算出しているため、１つのピークの確率分布強度が１．０となり、この確率分布関数を用いると、１つの内部座標が選択されることになる。したがって、ホワイトノイズｅを加算した確率分布関数ｐ’（φ）を算出し、この確率分布関数ｐ’（φ）を用いて、３次元構造を発生させる（第２の３次元構造発生工程Ｓ２４）ことが好ましい。ホワイトノイズｅを加算した確率分布関数ｐ’（φ）は、以下の数式により求めることができる。
【００６９】
【数２】
2019230303.tif 000004
【００７０】
図１２に、Ｒ＝０．５とし、ホワイトノイズｅを加算した確率分布関数ｐ’（φ）のグラフを示す。図１２は、図１１に示す構造式の端部から１から４つ目の炭素により特定される二面角の確率分布関数である。図１２に示すように、ホワイトノイズｅを加算することで、エネルギーが最も低い二面角の確率を高くしつつ、他の二面角が選ばれる確率も増やすことができる。なお、図１２においてはＲ＝０．５として計算し、グラフを示しているが、Ｒの値は適宜設置することができる。エネルギーの低い二面角を選択しやくする場合はＲの値を高くすればよく、他の二面角を選択しやすくする場合はＲの値を低くすればよい。
【００７１】
図１３は、立体構造を変化させた時のエネルギーの変化を模式的に示したグラフ図であり、図８のグラフ図より立体構造の範囲を大きくしたグラフ図である。立体構造は、図１３に示すように、局所的な構造の変化では、エネルギーの値が下がらない局所安定構造が複数存在する（Ｂ点）。したがって、確率分布関数に基づいて３次元構造を発生させる際に（第２の３次元構造発生工程Ｓ２４）、二面角のいくつかを、局所安定構造の二面角の角度と異なる角度とすることで、今まで局所安定構造を取得していないピーク上の３次元構造を発生させることができる。また、二面角のいくつかは、エネルギーの低い二面角としているので、今まで得られた局所安定構造に近い構造であると考えられる。図１３に示すように、構造の近い局所安定構造とすることで、よりエネルギーの低い局所安定構造が得られる可能性がある。なお、ホワイトノイズの加算は適宜行えばよく、ループ（繰り返し）の回数が少ない場合は、様々な種類の局所安定楮を得るため、Ｒの値を小さくしてホワイトノイズを加算することができる。また、ループ（繰り返し）の回数が多くなり、エネルギーの低い二面角の角度にピークが存在すれば、Ｒの値を大きくする、又は、ホワイトノイズ加算しない確率分布関数を算出してもよい。
【００７２】
＜第２の３次元構造発生工程（ステップＳ２４）＞
第２の３次元構造発生工程Ｓ２４は、確率分布関数算出工程Ｓ２２で算出いた確率分布関数に基づいて、新しい３次元構造の内部座標を決定し、１つ以上の３次元構造を発生させる工程である。
【００７３】
確率分布関数に基づいて３次元構造を発生させる方法は、それぞれの二面角に対して、二面角の角度を決定することで行う。まず、一つの二面角に対して、Ｒ∈［０、１］の乱数Ｒを発生させる。この時、適当な閾値としてＲ０を設定する。例えばＲ０としてＲ０＝０．４とする。発生させた乱数Ｒと、閾値Ｒ０を比較し、Ｒ＞Ｒ０の場合（１）に進む。また、Ｒ≦Ｒ０の場合（２）に進む。
【００７４】
（１）Ｒ＞Ｒ０の場合、再度、Ｒ∈［０、１］の乱数を発生させ、下記数式から二面角の角度を計算する。この場合、複数の乱数を発生させることで、二面角の角度を複数選択することができる。複数の角度を選択することで、複数の３次元構造を発生させることができる。
【００７５】
【数３】
2019230303.tif 000005
【００７６】
（２）Ｒ≦Ｒ０の場合、確率分布関数ｐ（φ）又はｐ’（φ）が、最大値を取る二面角の角度を選択する。この場合は、最大値となる角度であるため、１つの角度が選択される。
【００７７】
図１４は、上記の方法を用いて、発生させる３次元構造のそれぞれの二面角の位置を示すグラフである。図１４においても、一方の端部から３つの二面角のグラフを示しているが、全ての二面角に対して実施する。図１４において、１つ目の二面角、及び、３つ目の二面角は、上記（１）の場合であり、図１４で示す「次の構造」の二面角の角度で、３次元構造を発生させる。また、一方の端部から２つめの二面角は、上記（２）の場合であり、確率分布関数が最大値を取る角度としている。
【００７８】
上記の二面角の角度の選択を、全ての二面角に対して行うことで、１つ以上の３次元構造を発生させる。このように、乱数を発生させ、二面角のうち、いくつかの二面角を確率分布関数が最大値を取る値、すなわち、最もエネルギーの低い角度とすることで、今まで取得した局所安定構造に近い構造で、図１３に示すグラフにおいて、ピークの谷が異なる３次元構造を発生させることができる。図１３に示すように、局所安定構造も、構造を変化させていくことで、隣の局所安定構造より低い局所安定構造が得られる。今までの局所安定構造に近い３次元構造を発生させることで、この３次元構造から得られる局所安定構造は、よりエネルギーの低い局所安定構造である可能性がある。
【００７９】
＜繰り返し工程＞
第２の３次元構造発生工程Ｓ２４で、１つ以上の３次元構造を発生させた後、局所安定構造取得工程Ｓ１４に戻り、同様の方法で局所安定構造を取得する。また、エネルギー取得工程Ｓ１６で、取得した局所安定構造のエネルギーの値と、それぞれの二面角の角度を取得する。例えば、今回得られた局所安定構造の例として、図１５に示す立体構造が得られたとする。また、この局所安定構造のエネルギーは、−６３．２０９６ｋｃａｌ／ｍｏｌであった。
【００８０】
次に、判断工程Ｓ１８で、目的の構造又は数の最安定構造又は局所安定構造が得られたか判断するが、２回目のループであり、得られていないとして、エネルギー分布関数算出工程Ｓ２０に進む。
【００８１】
図１６は、２回目のループで得られた局所安定構造の二面角に対するエネルギーの値を１回目のループのグラフに反映させた図である。エネルギー分布関数Ｅ（φ）は、このように、前回のループの時に算出されたエネルギー分布関数に、新しく得られた局所安定構造の二面角の角度に対するエネルギーの値を反映させていくことで算出される。なお、端部から２つめの二面角のように、二面角の角度が同じである場合は、平均のエネルギーの値とする。
【００８２】
次に、確率分布関数算出工程Ｓ２２において、エネルギー分布関数算出工程Ｓ２０において算出された、新しく得られた局所安定構造が反映されたエネルギー分布関数を用いて、確率分布関数を算出する。確率分布関数を算出する方法としては、１回目のループの確率分布関数算出工程Ｓ２２と同様の方法により行うことができる。なお、式中Ｅｍｉｎは、これまでに得られた局所安定構造の中で、最もエネルギーが低かった構造の値であるため、２回目の局所安定構造取得工程Ｓ１４で得られた図１５に示す局所安定構造のエネルギーの値であるＥｍｉｎ＝−６３．２０９６ｋｃａｌ／ｍｏｌを用いる。
【００８３】
図１７は、２回目のループで得られた確率分布関数ｐ（φ）のグラフ図である。最初に得られた局所安定構造のエネルギーは、−６１．８９２５ｋｃａｌ／ｍｏｌであり、２回目のループで得られた局所安定構造のエネルギーは、−６３．２０９６ｋｃａｌ／ｍｏｌであるため、２回目のループで得られた局所安定構造の内部座標が高い確率分布強度を示すことが確認できる。
【００８４】
以後、この確率分布関数を用いて３次元構造を発生させ、局所安定構造の取得を行うなお、図１７においてはホワイトノイズを加算していないが、ホワイトノイズを加算して３次元構造を発生させることが好ましい。そして得られた局所安定構造の二面角の角度、及び、エネルギーの値を、エネルギー分布関数、及び、確率分布関数に反映させていくことで、低エネルギーの二面角の角度の確率が大きくなる確率分布関数を算出することができる。これらの工程ｗｐ繰り返すことで、よりエネルギーの低い局所安定構造を取得することができる。したがって、得られた複数の局所安定構造の中に、エネルギーの最も低い最安定構造を取得しやすくすることができる。
【００８５】
図１８は、ドデカンの端部から１つ目の二面角に対し、第２の３次元構造発生工程Ｓ２４、局所安定構造取得工程Ｓ１４、エネルギー取得工程Ｓ１６、エネルギー分布関数算出工程Ｓ２０、及び、確率分布関数Ｓ２２を繰り返すことで得られる確率分布関数ｐ（φ）の変化を示している。トランス型（ｔｒａｎｓ）と２つのゴーシュ型（ｇａｕｃｈｅ１、ｇａｕｃｈｅ２）の構造がエネルギーの低い構造であることが確認できる。また、繰り返し回数が１００回までは、トランス型と２つのゴーシュ型で確率分布強度が安定しないが、繰り返し回数を多くした、５００回と１０００回では、確率分布強度が安定しており、これらの確率分布関数を用いることで、エネルギーの低い局所安定構造が得られる確率を向上ささることができる。また、繰り返し回数が５００回、１０００回のグラフより、トランス型が構造として安定であることが確認できる。
【００８６】
また、図１９は、ドデカンの端部から３つ目までの二面角（それぞれ二面角１、二面角２、二面角３）に対し、トランス型（ｔｒａｎｓ）、及び、２つのゴーシュ型（ｇａｕｃｈｅ１、ｇａｕｃｈｅ２）で示される構造の確率分布強度の、繰り返し回数による変化を示すグラフである。いずれの二面角に対しても、トランス型が、安定であることが確認できる。また、繰り返し回数を大きくすることで、確率分布強度を一定の値に安定させることができる。なお、繰り返し回数を大きくすることで、エネルギーの低い局所安定構造が得られる確率分布関数を算出することができるが、本実施形態においては、複数の局所安定構造及び最安定構造を探索することを目的としているため、目的の数の局所安定構造及び最安定構造が得られれば、確率分布強度が一定の値に安定するまで行う必要はない。
【００８７】
また、図２０は、ドデカンの場合における、局所安定構造の取得数と、取得したエネルギーの関係を示すグラフ図である。なお、ランダム探索とは、Ｃ−Ｃ−Ｃ−Ｃ結合において、安定構造とされる、トランス型、及び、２つのゴーシュ型をランダムに選択した構造について、エネルギーを求めプロットしたグラフである。また、エネルギー分布使用は、本実施形態のエネルギー分布関数、及び、確率分布関数を用いて、局所安定構造を求め、その局所安定構造のエネルギーを求めプロットしたグラフである。ドデカンにおいては、１つの二面角で３つの安定構造（トランス型、及び、２つのゴーシュ型）が存在し、９つのＣ−Ｃ−Ｃ−Ｃ結合が存在するため、ランダムに３次元構造を発生させた場合、３９＝１９６８３個の構造が考えられる。これらをランダムに選択して、エネルギーを求めても、図２０に示すように、２５００回探索しても、最安定構造は得られていない。また、この時点も最もエネルギーの低い構造を最安定構造とすると、より低エネルギーの構造があることに気付かず、誤った結果となってしまう。
【００８８】
これに対し、本実施形態の探索方法で、得られた局所安定構造の二面角及びエネルギーを確率分布関数に反映させることで、４５回の探索で、最安定構造を発見することができた。また、最安定構造を発見した後においても、同じ最安定構造を複数回再発見できており、少ない回数で、偶然ではなく最安定構造を確実に得ることができる。
【００８９】
なお、上記の説明では、第１の３次元構造発生工程Ｓ１２、及び、第２の３次元構造発生工程Ｓ２４において、１つの３次元構造を発生させる方法で説明してきたが、２つ以上の３次元構造を発生させてもよい。その場合、局所安定構造で２つ以上の局所安定構造が得られる。得られた局所安定構造の二面角の角度、及び、エネルギーの値を、エネルギー分布関数の算出に用いることで、少ない繰り返し回数で、精度の高い確率分布関数を得ることができる。
【００９０】
なお、上記実施形態では、説明を分かり易くするため、ドデカンを用いて説明したが、図２１に示すような、薬剤の候補として期待される、アミノ酸が複数結合して形成された環状のペプチドに対しても同様の方法により局所安定構造及び最安定構造を探索することができる。図２１に示すペプチドにおいては、内部座標として二面角を用いた場合、３２１個（１０10個）の局所安定構造が考えられる。この中からランダムに構造を発生させ、最安定構造を得ることは非常に困難である。本実施形態によれば、少ない探索回数で最安定構造を見つけることができるので、図２１に示すペプチドにおいても、安定構造の探索を短時間で行うことができる。
【００９１】
＜出力工程（ステップＳ２６）＞
上記の繰り返し工程を繰り返すことで、判断工程Ｓ１８で、目的の数の局所安定構造が得られたと判断した場合、最安定構造が得られたと判断した場合、又は、目的の数の最安定構造が得られたと判断した場合、出力工程Ｓ２６により、得られた局所安定構造、又は、最安定構造を出力する。エネルギーの最も低い最安定構造が、薬剤の効果、又は、膜透過性の観点で好ましいと考えられるが、他の観点、例えば、製剤化が困難である等により、薬として使用できない場合のことも考慮し、局所安定構造も出力しておくことが好ましい。また、エネルギーの低い３次元構造の特徴を把握することができ、今後の安定構造の探索に役立てることができる。
【００９２】
＜分子安定構造の探索方法及び分子安定構造探索プログラムの効果＞
以上説明したように、分子安定構造の探索装置１０では、本実施形態に係る分子安定構造の探索方法及び分子安定構造探索プログラムを用いて、化合物の構造式の局所安定構造及び最安定構造を短時間で、かつ、高い精度で探索することができる。
【符号の説明】
【００９３】
１０  分子安定構造の探索装置
１００  処理部
１０５  構造式取得部
１１０  ３次元構造発生部
１１５  局所安定構造取得部
１１６  最安定構造取得部
１２０  エネルギー取得部
１２５  分布関数算出部
１３０  確率分布関数算出部
１３５  出力部
１４０  表示制御部
１４５  ＣＰＵ
１５０  ＲＯＭ
１５５  ＲＡＭ
２００  記憶部
２０５  構造情報
２１０  局所安定構造情報
２１５  最安定構造情報
２２０  エネルギー分布関数情報
２２５  確率分布関数情報
３００  表示部
３１０  モニタ
４００  操作部
４１０  キーボード
４２０  マウス
５００  外部サーバ
５１０  外部データベース
６００  原子
ＮＷ  ネットワーク
【図１】
2019230303.tif 000006
【図２】
2019230303.tif 000007
【図３】
2019230303.tif 000008
【図４】
2019230303.tif 000009
【図５】
2019230303.tif 000010
【図６】
2019230303.tif 000011
【図７】
2019230303.tif 000012
【図８】
2019230303.tif 000013
【図９】
2019230303.tif 000014
【図１０】
2019230303.tif 000015
【図１１】
2019230303.tif 000016
【図１２】
2019230303.tif 000017
【図１３】
2019230303.tif 000018
【図１４】
2019230303.tif 000019
【図１５】
2019230303.tif 000020
【図１６】
2019230303.tif 000021
【図１７】
2019230303.tif 000022
【図１８】
2019230303.tif 000023
【図１９】
2019230303.tif 000024
【図２０】
2019230303.tif 000025
【図２１】
2019230303.tif 000026
【手続補正書】
【提出日】令和2年11月26日(2020.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
この態様によれば、確率分布関数に計算を加速するための関数を加算することで、第２の３次元構造発生工程において、内部座標のうちのいくつかを、得られた局所安定構造以外の内部座標として有する３次元構造を発生させることができる。発生させた３次元構造から局所安定構造を取得することで、よりエネルギーの低い局所安定構造が得られる可能性がある。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
この態様によれば、エネルギーの低い局所安定構造を得ることができるので、得られた複数の局所安定構造の中から、最もエネルギーの低い構造（最安定構造）の取得を容易に行うことができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３８】
＜記憶部の構成＞
記憶部２００はＤＶＤ（Digital Versatile Disk）、ハードディスク（Hard Disk）、各種半導体メモリ等の非一時的記録媒体及びその制御部により構成され、図３に示す画像及び情報が記憶される。構造情報２０５は化合物の構造式を含む。局所安定構造情報２１０は、構造情報２０５から発生させた３次元構造の内部座標を変更することで得られる局所安定構造の３次元構造情報（内部座標情報）及びそのエネルギー値の情報を含む。また、確率分布関数から発生させた３次元構造の内部座標を変更することで得られる局所安定構造の３次元構造情報（内部座標情報）及びそのエネルギー値の情報を含む。最安定構造情報２１５は、局所安定構造の中で最もエネルギーの低い構造である最安定構造の３次元構造情報（内部座標情報）及びそのエネルギー値の情報を含む。エネルギー分布関数情報２２０は、局所安定構造の１つ内部座標に対して、内部座標に対する局所安定構造のエネルギー（構造エネルギー）の分布を示すエネルギー分布関数を含む。確率分布関数情報２２５は、１つの内部座標に対して、低エネルギーの内部座標の確率が大きくなる確率分布関数を含む。エネルギー分布関数情報２２０及び確率分布関数情報２２５は、化合物を構成する原子の内部座標のそれぞれについて算出されたエネルギー分布関数及び確率分布関数が含まれる。また、確率分布関数によって発生させた３次元構造から局所安定構造を取得し、得られる局所安定構造の内部座標及びエネルギーをエネルギー分布関数及び確率分布関数に反映させることで、精度の高いエネルギー分布関数及び確率分布関数が得られる。エネルギー分布関数情報２２０及び確率分布関数情報２２５は、これらの局所安定構造の内部座標及びエネルギーが反映されたエネルギー分布関数及び確率分布関数も含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ｄ（１、２）、
ｄ（１、３）、ｄ（２、３）、
ｄ（１、４）、ｄ（２、４）、ｄ（３、４）、
ｄ（２、５）、ｄ（３、５）、ｄ（４、５）、・・・
なお、構造式の３次元化は種々の手法が知られており、第１の３次元構造発生工程Ｓ１２においては、特に限定されず、行うことができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
図１２に、Ｒ＝０．５とし、ホワイトノイズｅを加算した確率分布関数ｐ’（φ）のグラフを示す。図１２は、図１１に示す構造式の端部から１から４つ目の炭素により特定される二面角の確率分布関数である。図１２に示すように、ホワイトノイズｅを加算することで、エネルギーが最も低い二面角の確率を高くしつつ、他の二面角が選ばれる確率も増やすことができる。なお、図１２においてはＲ＝０．５として計算し、グラフを示しているが、Ｒの値は適宜設置することができる。エネルギーの低い二面角を選択しやすくする場合はＲの値を高くすればよく、他の二面角を選択しやすくする場合はＲの値を低くすればよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
図１３は、立体構造を変化させた時のエネルギーの変化を模式的に示したグラフ図であり、図７のグラフ図より立体構造の範囲を大きくしたグラフ図である。立体構造は、図１３に示すように、局所的な構造の変化では、エネルギーの値が下がらない局所安定構造が複数存在する（Ｂ点）。したがって、確率分布関数に基づいて３次元構造を発生させる際に（第２の３次元構造発生工程Ｓ２４）、二面角のいくつかを、局所安定構造の二面角の角度と異なる角度とすることで、今まで局所安定構造を取得していないピーク上の３次元構造を発生させることができる。また、二面角のいくつかは、エネルギーの低い二面角としているので、今まで得られた局所安定構造に近い構造であると考えられる。図１３に示すように、構造の近い局所安定構造とすることで、よりエネルギーの低い局所安定構造が得られる可能性がある。なお、ホワイトノイズの加算は適宜行えばよく、ループ（繰り返し）の回数が少ない場合は、様々な種類の局所安定構造を得るため、Ｒの値を小さくしてホワイトノイズを加算することができる。また、ループ（繰り返し）の回数が多くなり、エネルギーの低い二面角の角度にピークが存在すれば、Ｒの値を大きくする、又は、ホワイトノイズ加算しない確率分布関数を算出してもよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
上記の二面角の角度の選択を、全ての二面角に対して行うことで、１つ以上の３次元構造を発生させる。このように、乱数を発生させ、二面角のうち、いくつかの二面角を確率分布関数が最大値を取る値、すなわち、最もエネルギーの低い角度とすることで、今まで取得した局所安定構造に近い構造で、図１３に示すグラフにおいて、ピークの谷が異なる３次元構造を発生させることができる。図１３に示すように、局所安定構造も、構造を変化させていくことで、隣の局所安定構造よりエネルギーの低い局所安定構造が得られる。今までの局所安定構造に近い３次元構造を発生させることで、この３次元構造から得られる局所安定構造は、よりエネルギーの低い局所安定構造である可能性がある。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
以後、この確率分布関数を用いて３次元構造を発生させ、局所安定構造の取得を行う。なお、図１７においてはホワイトノイズを加算していないが、ホワイトノイズを加算して３次元構造を発生させることが好ましい。そして得られた局所安定構造の二面角の角度、及び、エネルギーの値を、エネルギー分布関数、及び、確率分布関数に反映させていくことで、低エネルギーの二面角の角度の確率が大きくなる確率分布関数を算出することができる。これらの工程を繰り返すことで、よりエネルギーの低い局所安定構造を取得することができる。したがって、得られた複数の局所安定構造の中に、エネルギーの最も低い最安定構造を取得しやすくすることができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
１０  分子安定構造の探索装置
１００  処理部
１０５  構造式取得部
１１０  ３次元構造発生部
１１５  局所安定構造取得部
１１６  最安定構造取得部
１２０  エネルギー取得部
１２５  エネルギー分布関数算出部
１３０  確率分布関数算出部
１３５  出力部
１４０  表示制御部
１４５  ＣＰＵ
１５０  ＲＯＭ
１５５  ＲＡＭ
２００  記憶部
２０５  構造情報
２１０  局所安定構造情報
２１５  最安定構造情報
２２０  エネルギー分布関数情報
２２５  確率分布関数情報
３００  表示部
３１０  モニタ
４００  操作部
４１０  キーボード
４２０  マウス
５００  外部サーバ
５１０  外部データベース
６００  原子
ＮＷ  ネットワーク
【国際調査報告】
2019230303.tif 000027
2019230303.tif 000028
2019230303.tif 000029