(57)【要約】  本発明は、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度の芳香族ニトリル化合物及び芳香族カルボン酸化合物を製造する方法を提供する。化合物（２）を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて、得られたアミド化合物（３）を加水分解した後、中和して、カルボン酸化合物（４）を得る。カルボン酸化合物（４）を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて、得られたアミド化合物（５）又は（６）を、脱水剤と反応させて、ニトリル化合物（１）を得る。又は、カルボン酸化合物（４）を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び式Ｒ６ＳＯ２Ｒ７で表される化合物と反応させて、ニトリル化合物（１）を得る。Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、その他の記号は明細書に記載の通りである。2019208807.tif 000026
2019208807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程１及び工程２を含有することを特徴とする一般式（１）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＮ    （１）
（一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示す。）
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程１：
一般式（２）
Ｎｐ−ＣＯ−Ｒ１    （２）
（一般式（２）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
Ｎｐ−Ｒ５−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ３Ｒ４    （３）
（一般式（１）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を得る工程；
工程２：工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程
工程２Ａ：
前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＮＨ２    （５）
（一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
又は一般式（６）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＮＨＯＨ    （６）
（一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７    （７）
（一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ−トリル基を示す。）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
【請求項２】
前記工程２Ｂが、下記工程２Ｂ−１又は工程２Ｂ−２であることを特徴とする、請求項１に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程２Ｂ−１：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃〜１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ−２：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃〜１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
【請求項３】
下記工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程を含む一般式（１）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＮ    （１）
（一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示す。）
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程２Ａ：
一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＮＨ２    （５）
（一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
又は一般式（６）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＮＨＯＨ    （６）
（一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７  （７）
（一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ−トリル基を示す。）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
【請求項４】
工程２Ｂが下記工程２Ｂ−１又は工程２Ｂ−２であることを特徴とする、請求項３に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程２Ｂ−１：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃〜１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ−２：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃〜１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。
【請求項５】
一般式（２）
Ｎｐ−ＣＯ−Ｒ１    （２）
（一般式（２）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
Ｎｐ−Ｒ５−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ３Ｒ４    （３）
（一般式（１）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物の製造方法。
【請求項６】
前記加水分解の後に、加水分解により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させることを特徴とする、請求項５に記載のカルボン酸化合物の製造方法。
【請求項７】
硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％〜１ｍｏｌ％であり、純度が９８ｍｏｌ％以上であることを特徴とする一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。）
で表されるカルボン酸化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な芳香族ニトリル化合物、好ましくは２−ナフチルアセトニトリル（2-Naphthylacetonitrile）の製造方法に関する。【０００２】
さらに、本発明は、本発明の芳香族ニトリル化合物の合成用原料や合成用中間体として有用であり、また、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な芳香族カルボン酸化合物、好ましくは２−ナフチル酢酸（2-Naphthaleneacetic Acid）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２−ナフチルアセトニトリルは、様々な医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用である。また、２−ナフチルアセトニトリルに類似する化学構造を有する芳香族ニトリル化合物も、様々な医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体としての利用が期待されている。【０００４】
例えば、２−ナフチルアセトニトリルは、鬱病（例えば、大鬱病性障害、双極性疾患）、線維筋肉痛、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、睡眠障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）、月経前失調症、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）などのＣＮＳ疾患、尿失禁および過敏腸症候群（ＩＢＳ）に係わる疾患、糖尿病等の予防、治療等に用いる医薬品、エリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導剤、カルシウム拮抗剤、ヒスタミンレセプター拮抗剤、タキキニンレセプター拮抗剤、１２−リポキシゲナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、ＰＤＥIV阻害剤等の医薬品の合成用原料、合成用中間体として有用である。【０００５】
２−ナフチルアセトニトリルは、特に、特許文献１、特許文献２及び特許文献３等に記載されている（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造用原料・中間体として好適に用いることができる。【０００６】
２−ナフチルアセトニトリルの製造方法としては、例えば、２−メチルナフタレンを臭素化して２−（ブロモメチル）ナフタレンを得、それをシアン化ナトリウムと反応させて製造する方法（特許文献４）や２’−アセトナフトンを、ヨウ素酸又は四硝酸チタンとトリメトキシメタンと反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る方法（非特許文献１）が知られている。しかしながら、これらの方法は、収率が低い、副生物の生成が多い、反応が十分進行しない、反応時に発熱する、毒性の強い化合物を使用する等の点から工業的な製造方法としては好ましくない。【０００７】
また、酵素等を用いた生物化学的反応により２−メチルナフタレンから２−（ヒドロキシメチル）ナフタレンを得、それをメタンスルホニルクロリド及びシアン化ナトリウムと反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る方法（非特許文献２）が知られているが、収率が低い、副生物の生成が多い、毒性の強い化合物を使用する等の点から工業的な製造方法としては好ましくない。【０００８】
さらに、芳香族カルボン酸や芳香族カルボン酸誘導体等からニトリル化合物を合成する方法もいくつか報告されている（特許文献５、非特許文献３、非特許文献４等）。しかしながら、これらの方法も、収率が低い、副生物の生成が多い、反応が十分進行しない等の点から工業的な製造方法としては、更なる改良が求められている。【０００９】
また、芳香族ケトンからウィルゲロット反応により芳香族カルボン酸や芳香族チオアミドを合成する方法がいくつか報告されている（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７及び非特許文献８等）。しかしながら、これらの方法は収率が十分ではなく、また、ウィルゲロット反応では硫黄を使用することから、生成する芳香族カルボン酸等に硫黄が多く含まれると考えられるため、工業的な製造方法としては、更なる改良が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO2007/016155
【特許文献２】WO2015/089111
【特許文献３】WO2015/102826
【特許文献４】特開２００１−３９９０４号公報
【特許文献５】WO2014/001939
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ARKIVOC 2011 (V) pp.67-75
【非特許文献２】Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 6(1-2) 234-240, 2010
【非特許文献３】Tetrahedron Letters, Vol.23, No.14, pp1505-1508, 1982
【非特許文献４】Organic Process Research & Development 2003,7, 74-81
【非特許文献５】Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318
【非特許文献６】Synthetic Communications, Vol.33, No.1, pp.59-63, 2003
【非特許文献７】Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 7870-7880
【非特許文献８】J. Soc. Ouest-Afr. Chim. (2010) 029, 89-94
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度の芳香族ニトリル化合物及び芳香族カルボン酸化合物を製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために、比較的安価で汎用的な2'-アセトナフトン（2'-Acetonaphthone）等の芳香族ケトン化合物をウィルゲロット（Willgerodt）転位を利用して芳香族カルボン酸化合物を製造すること、さらに、芳香族カルボン酸化合物から副生物の生成を抑制して高収率で高純度の芳香族ニトリル化合物を製造することについて鋭意検討した結果、本発明に到達した。【００１４】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］  下記工程１及び工程２を含有することを特徴とする一般式（１）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＮ    （１）
（一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示す。）
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程１：
一般式（２）
Ｎｐ−ＣＯ−Ｒ１    （２）
（一般式（２）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
Ｎｐ−Ｒ５−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ３Ｒ４    （３）
（一般式（１）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を得る工程；
工程２：工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程
工程２Ａ：
前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＮＨ２    （５）
（一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
又は一般式（６）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＮＨＯＨ    （６）
（一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
前記工程１で得られた前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７    （７）
（一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ−トリル基を示す。）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。【００１５】
［２］  前記工程２Ｂが、下記工程２Ｂ−１又は工程２Ｂ−２であることを特徴とする、［１］に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程２Ｂ−１：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃〜１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ−２：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃〜１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。【００１６】
［３］  下記工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれかの工程を含む一般式（１）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＮ    （１）
（一般式（１）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示す。）
で表されるニトリル化合物の製造方法。
工程２Ａ：
一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＮＨ２    （５）
（一般式（５）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
又は一般式（６）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＮＨＯＨ    （６）
（一般式（６）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表される化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ：
一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７  （７）
（一般式（７）中、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ−トリル基を示す。）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。【００１７】
［４］  工程２Ｂが下記工程２Ｂ−１又は工程２Ｂ−２であることを特徴とする、［３］に記載のニトリル化合物の製造方法。
工程２Ｂ−１：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃〜１８０℃で、ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程；
工程２Ｂ−２：
前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃〜１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程。【００１８】
［５］  一般式（２）
Ｎｐ−ＣＯ−Ｒ１    （２）
（一般式（２）中、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示し、Ｒ１は炭素数１〜３のアルキル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）
Ｎｐ−Ｒ５−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＲ３Ｒ４    （３）
（一般式（１）中、Ｎｐは前記と同義であり、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基又は水素原子を示し、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。）
で表される化合物を、加水分解した後、中和することを特徴とする、一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｎｐ及びＲ５は前記と同義である。）
で表されるカルボン酸化合物の製造方法。【００１９】
［６］  前記加水分解の後に、加水分解により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させることを特徴とする、［５］に記載のカルボン酸化合物の製造方法。【００２０】
［７］  硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％〜１ｍｏｌ％であり、純度が９８ｍｏｌ％以上であることを特徴とする一般式（４）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＯＨ    （４）
（一般式（４）中、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示し、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。）
で表されるカルボン酸化合物。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な２−ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物及び２−ナフチル酢酸 等の芳香族カルボン酸化合物を、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度で製造する新規な方法を提供することができる。さらに、このようにして得られた２−ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物を用いることにより、安全にかつ安価に（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の医薬品を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、実施例１で得られたカルボン酸化合物の粗結晶のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。
【図２】図２は、実施例１で得られたカルボン酸化合物の精結晶のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。
【図３】図３は、実施例１で得られたカルボン酸化合物の精結晶の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す図である。
【図４】図４は、実施例２で得られたカルボン酸化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。
【図５】図５は、実施例２で得られたカルボン酸化合物の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す図である。
【図６】図６は、実施例４で得られたアミド化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。
【図７】図７は、実施例４で得られたニトリル化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。
【図８】図８は、実施例５で得られたニトリル化合物のＨＰＬＣ分析結果を示す図である。
【図９】図９は、実施例５で得られたニトリル化合物の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本明細書において用いられる用語について説明する。
本明細書において、Ｎｐは置換基を有していてもよいナフチル基を示す。ナフチル基としては、１−ナフチル基及び２−ナフチル基が挙げられ、好ましくは２−ナフチル基である。Ｎｐが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子）、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐のアルキル基（例、メチル基、エチル基）、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐のアルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基）等が挙げられる。Ｎｐは特に好ましくは、２−ナフチル基である。
本明細書において、Ｒ１は炭素数１〜３の直鎖状又は分岐のアルキル基を示す。好ましくは、Ｒ１は炭素数１〜２のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
本明細書において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を有していてもよい炭素数１〜３の直鎖状又は分岐のアルキル基又は水素原子を示す。また、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していてもよい。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、酸素原子を有していてもよい炭素数１〜２のアルキルであって、Ｒ３及びＲ４が結合して環を形成していることが好ましい。特に、−ＮＲ３Ｒ４がモルホリノ基であることが好ましい。
本明細書において、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。
本明細書において、Ｒ５は炭素数１〜３のアルキレン基を示す。好ましくは、Ｒ５は炭素数１〜２のアルキレン基であり、特に好ましくはメチレン基である。
本明細書において、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ−トリル基を示す。好ましくは、Ｒ６はアミノ基又はイソシアネート基であり、Ｒ７は水酸基、アミノ基又は塩素原子である。特に、Ｒ６及びＲ７がアミノ基、Ｒ６がアミノ基でＲ７が水酸基、又はＲ６がイソシアネート基でＲ７が塩素原子であることが特に好ましい。
本明細書において、Ｚはハロゲン原子を示す。好ましくは、臭素原子又は塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
【００２４】
以下、本発明を詳細に説明する。
１．工程１
【００２５】
【化１】
2019208807.tif 000003
【００２６】
工程１は、一般式（２）で表される化合物を、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られた一般式（３）で表されるアミド化合物を加水分解した後、中和して、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を得る工程である。
本明細書において、ウィルゲロット反応とは、ウィルゲロット反応及びウィルゲロット・キンドラー反応を意味する。
一般式（２）で表される化合物としては、特に2'-アセトナフトンが好ましい。
【００２７】
ウィルゲロット反応は、一般式（２）で表される化合物に、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ）、硫化アンモニウム（(ＮＨ４)２Ｓ）等の硫黄化合物を、加温下、作用させて行うことができる。硫黄化合物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。反応は、水等の水性溶媒の存在下で行うことができる。
硫黄化合物の使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄化合物の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
反応温度は、通常９０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃〜１４０℃、特に好ましくは１１０℃〜１３０℃である。反応は、通常、常圧で行われる。
反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常１時間〜１２時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００２８】
また、本発明のウィルゲロット反応は、一般式（２）で表される化合物に、硫黄と、ジアルキルアミン、モルホリン等の第二級アミンとを、加温下、作用させて行うことができる（ウィルゲロット・キンドラー反応）。
硫黄の使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット・キンドラー反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
第二級アミンとしては、無溶媒での反応が効率的に行えることから、工業的製造にはモルホリンが好ましい。
第二級アミンの使用量は、一般式（２）で表される化合物をウィルゲロット・キンドラー反応するのに有効な量であれば特に制限されない。第二級アミンの使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、２ｍｏｌ〜６ｍｏｌ、好ましくは２ｍｏｌ〜４ｍｏｌである。
反応は、無溶媒又は反応に不活性な有機溶媒中で行うことができる。このような有機溶媒としては、例えば、ジオキサン、水、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
反応温度は、通常９０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃〜１４０℃、特に好ましくは１１０℃〜１３０℃である。反応は、通常、常圧で行われる。
反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常１時間〜１２時間以上、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００２９】
ウィルゲロット反応を行う際、必要に応じて、添加剤を用いてもよい。添加剤としては、ゼオライト、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウム等の脱水剤が挙げられる。脱水剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。脱水剤を用いて反応系中の水分量が少なくなるよう制御することにより反応を効率的に進行させることができる。脱水剤の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは１．５ｍｏｌ〜４ｍｏｌである。
また、添加剤としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。有機酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。有機酸としては、特にｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が好ましい。添加剤として、これらの有機酸を用いることにより副生物、特に下記式
【００３０】
【化２】
2019208807.tif 000004
【００３１】
で示されるチオカルバメート化合物の生成が抑制され、かつ反応を効率的に進行させることができる。
有機酸の使用量は、一般式（２）で表される化合物１ｍｏｌに対して、通常、０．０１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは０．０５ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
なお、反応系中の水分量が少なくなるよう制御するために、蒸留により脱水しながら反応を行ってもよい。
ウィルゲロット反応により得られた一般式（３）で表されるアミド化合物は、反応系から分離した後で加水分解に供してもよいし、分離することなく次の加水分解に供してもよい。
【００３２】
本発明においては、一般式（３）で表されるアミド化合物を塩基により加水分解する。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸水素カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。コストや入手の容易さから工業的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いることが好ましい。塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
塩基の使用量は、一般式（３）で表されるアミド化合物を加水分解するのに有効な量であれば特に制限されない。塩基の使用量は、好ましくは一般式（３）で表されるアミド化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜５ｍｏｌである。
加水分解は、無溶媒で行ってもよく、水等の溶媒中で行ってもよいが、撹拌性及び均一性に優れる観点から、溶媒中で実施することが好ましい。
加水分解の温度は、加水分解が進行する温度であれば特に制限されない。加水分解の温度は、通常８０℃〜１１５℃、好ましくは８５℃〜１１０℃である。
加水分解は、通常、常圧で行われる。
【００３３】
加水分解によって得られる反応生成物（例えば、２−ナフチル酢酸 ナトリウム）を中和して一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を得る。中和には、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の酸を使用することができる。酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。反応効率及びコスト等の観点から、工業的には塩酸が好ましい。
酸の使用量は、中和するのに有効な量であれば特に制限されない。酸の使用量は、好ましくは加水分解によって得られる反応生成物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ〜２０ｍｏｌ、好ましくは３ｍｏｌ〜１０ｍｏｌである。
中和の終点におけるｐＨは、通常０〜５の間である。
中和の温度は、中和が進行する温度であれば特に制限されない。中和の温度は、通常１０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜５０℃である。
中和により得られた反応生成物は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。
【００３４】
一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、中和により得られた反応生成物から、有機溶媒を用いて抽出、回収することができる。有機溶媒としては、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を溶解することができる炭化水素溶媒が挙げられる。炭化水素溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。炭化水素溶媒は、単独又は２種以上を任意の割合で組み合わせて使用することができる。炭化水素溶媒としては、特に、シクロヘキサン、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンが好ましい。
例えば、中和により得られた反応生成物に、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を溶解することができる有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、クロロベンゼン等）を添加し、酸性条件（例えば、ｐＨ３以下）且つ加温下（例えば、５０℃〜９０℃）で撹拌し、必要に応じて洗浄、水層の分離、濃縮等を行った後、冷却することにより、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を固体として析出させ回収することができる。
【００３５】
ウィルゲロット反応においては硫黄や硫黄化合物を使用するため、得られる反応生成物は、通常、数ｍｏｌ％以上の硫黄を含有する。硫黄は、工程１の目的物である一般式（４）で表されるカルボン酸化合物にとって不純物であり、また、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を原料として化学反応等を行う際に反応効率を低下させるおそれがあるため、できるだけ除去しておくことが好ましい。
本発明においては、前記加水分解の後に炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物に炭化水素溶媒を接触させることにより、工程１で得られる一般式（４）で表されるカルボン酸化合物の硫黄含有量を低減することができる。炭化水素溶媒と接触させる場合、必要に応じて、水や水溶液等を存在させてもよい。
炭化水素溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンがより好ましく、特にトルエンが好ましい。
【００３６】
前記加水分解の後に炭化水素溶媒と接触させる場合は、加水分解反応によって得られた反応生成物に炭化水素溶媒を添加する、又は、炭化水素溶媒に加水分解反応によって得られた反応生成物を添加する。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍〜２０容量倍、好ましくは１．５容量倍〜１０容量倍、特に好ましくは３容量倍〜５容量倍使用する。
接触させる温度は、通常５０℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃である。接触時間は、通常１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間である。
その後、炭化水素溶媒層を分液等により除去し、加水分解反応によって得られた反応生成物を含有する水層を中和反応に供する。
【００３７】
前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる場合は、加水分解反応によって得られた反応生成物に酸及び炭化水素溶媒を添加、又は、酸及び炭化水素溶媒の混合物に加水分解反応によって得られた反応生成物を添加して、中和反応を行う。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍〜３０容量倍、好ましくは３容量倍〜２０容量倍、特に好ましくは５容量倍〜１５容量倍使用する。
中和反応の後、水層を分液等により除去し、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を含有する有機層を得る。得られた有機層は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。
【００３８】
前記中和により得られた反応生成物に炭化水素溶媒を接触させる場合は、中和によって得られた反応生成物に炭化水素溶媒を添加する、又は、炭化水素溶媒に中和によって得られた反応生成物を添加する。この場合、必要に応じて、水や水溶液等を添加してもよい。
炭化水素溶媒は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物に対して、通常１容量倍〜２０容量倍、好ましくは１．５容量倍〜１０容量倍、特に好ましくは３容量倍〜５容量倍使用する。
接触させる温度は、通常５０℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃である。接触時間は、通常１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間である。また、接触は、ｐＨ３以下、好ましくはｐＨ２以下の酸性条件下で行うことが好ましい。
その後、水層を分液等により除去し、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を含有する有機層を得る。得られた有機層は、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄してもよい。得られた有機層を必要に応じて濃縮し、冷却することにより、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を固体として析出させ回収することができる。
【００３９】
本発明においては、硫黄の除去及び一般式（４）で表されるカルボン酸化合物の抽出を単一溶媒で行うことができるため、前記炭化水素溶媒としては、特にトルエンが好ましい。
このように、本発明の工程１において、炭化水素溶媒と接触させる等を行って得られた一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％〜１ｍｏｌ％、好ましくは０．００１ｍｏｌ％〜０．５ｍｏｌ％であり、且つ純度が９８ｍｏｌ％以上、好ましくは９９ｍｏｌ％以上の高品質なものである。
工程１で得られる一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、様々な工業用製品や医薬品等の合成原料、合成用中間体として有用であり、また、本発明の工程２に供することができる。
【００４０】
２．工程２
工程２は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物から前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
工程２は、下記工程２Ａ又は工程２Ｂのいずれの工程であってもよい。
一般式（４）で表されるカルボン酸化合物は、市販のものや前記工程１で得られたものを用いることができる。一般式（４）で表されるカルボン酸化合物としては、特に２−ナフチル酢酸 が好ましい。
【００４１】
（１）工程２Ａ
【００４２】
【化３】
2019208807.tif 000005
【００４３】
工程２Ａは、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤と反応させ、さらにアミド化剤と反応させて得られた一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を、脱水剤と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
【００４４】
まず、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、ハロゲン化剤と反応させる（酸ハロゲン化）。
ハロゲン化剤としては、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、酸ハロゲン化に有効な量であれば特に制限されないが、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、より好ましくは、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、特に好ましくは１ｍｏｌ〜２ｍｏｌである。
有機溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
有機溶媒としては、これらの中でも炭化水素溶媒が好ましく、例えばシクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が好ましい。特に、コスト、汎用性、反応性等の観点から、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンが好ましい。
酸ハロゲン化の際に、反応を促進させるため触媒を存在させていてもよい。触媒としては、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物とハロゲン化剤との反応を促進するものであればよく、特に限定されない。触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド等が挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０００１ｍｏｌ〜１ｍｏｌ、特に好ましくは０．００１ｍｏｌ〜０．１ｍｏｌである。
酸ハロゲン化反応の温度は、生産性等の観点から、通常２０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜５０℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜５時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
得られた酸ハロゲン化反応液はそのまま次のアミド化工程に供することができる。
【００４５】
上記のようにして得られた酸ハロゲン化反応液をアミド化剤と反応させて、一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を得る。
アミド化剤としては、例えば、アンモニア（ガス、水溶液）及びヒドロキシアミンが挙げられる。アミド化剤としては、コスト、汎用性、反応性等の観点から、アンモニア（ガス、水溶液）が好ましい。
アミド化剤として、アンモニア（ガス、水溶液）を使用すると一般式（５）で表されるアミド化合物が得られ、ヒドロキシアミンを使用すると一般式（６）で表されるアミド化合物が得られる。
アミド化剤の使用量は、アミド化可能な量であれば特に制限されないが、コスト、反応性等の観点から、好ましくは一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ〜２０ｍｏｌ、好ましくは２ｍｏｌ〜１０ｍｏｌである。
アミド化反応は、前記酸ハロゲン化反応液にアミド化剤を添加してもよいし、アミド化剤に前記酸ハロゲン化反応液を添加してもよい。必要に応じて、アミド化反応を阻害しない、水、有機溶媒等の溶媒を存在させてもよい。
アミド化反応の温度は、生産性等の観点から、通常２０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜５０℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜５時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
なお、アミド化剤としてアンモニアガスを使用する場合は、反応容器の気相部にアンモニアガスをパージして供給してもよいし、反応容器を減圧後アンモニアガスで復圧して供給してもよいし、反応液にアンモニアガスをバブリングして供給してもよい。この場合の温度は、生産性等の観点から、通常１０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜７０℃である。
また、アミド化剤としてアンモニアガスを使用する場合は、脱水剤との反応の前に、アミド化で得られたアミド化反応液に含まれているアンモニアガスを低減させることが好ましい。これにより、次に使用する脱水剤の使用量を低減することができ、操作性の向上、副生物の生成抑制及びコストを低減することができる。
反応液に含まれているアンモニアガスを低減する方法としては、反応液を加熱する、反応容器中の気相部を窒素パージする、反応容器内を減圧条件にする等が挙げられる。
上記のようにして得られた一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物を脱水剤と反応させて（脱水シアノ化）、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る。
一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物は、そのまま脱水剤との反応に供してもよいし、一旦、単離、精製等を行ってから脱水剤との反応に供してもよい。
脱水剤としては、例えば、リン系脱水剤、塩素系脱水剤、窒素系脱水剤が挙げられる。具体的には、五酸化二リン、ポリリン酸、五塩化リン、塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化アセチル、塩化トシル・ピリジン、シアヌル酸クロライド、ベンゼンスルホン酸クロライド、塩化オキサリル、三臭化リン等が挙げられる。脱水剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
脱水剤としては、コスト、反応性等の観点から、五酸化二リン、塩化ホスホリル、シアヌル酸クロライド、三臭化リンが好ましい。
脱水剤の使用量は、脱水シアノ化可能な量であれば特に制限されないが、コスト、反応性等の観点から、好ましくは前記アミド化合物１ｍｏｌに対して０．１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは０．５ｍｏｌ〜１０ｍｏｌである。
アミド化合物と脱水剤との反応は、前記アミド化反応液に脱水剤を添加してもよいし、脱水剤に前記アミド化反応液を添加してもよい。必要に応じて、脱水シアノ化反応を阻害しない、水、有機溶媒等の溶媒を存在させてもよい。
反応温度は、生産性等の観点から、通常２０℃〜１２０℃、好ましくは５０℃〜１１０℃、特に好ましくは７０℃〜１００℃である。反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常、０．５時間〜１０時間、好ましくは１時間〜８時間である。反応は、通常、常圧で行われる。
【００４６】
このようにして得られた前記一般式（１）で表されるニトリル化合物は、脱水シアノ化反応生成物から、有機溶媒を用いて抽出、回収することができる。例えば、脱水シアノ化反応生成物と、一般式（１）で表されるニトリル化合物を溶解することができる有機溶媒（例えば、トルエン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等）を混合し、必要に応じて洗浄、水層の分離、濃縮等を行った後、冷却することにより、一般式（１）で表されるニトリル化合物を固体として析出させ回収することができる。
本工程２Ａにおいては、一般式（５）又は一般式（６）で表されるアミド化合物の結晶性が高いため、高純度のアミド化合物を容易に単離し回収することができる。また、当該高純度のアミド化合物を使用することにより、高純度で高品質の前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得ることができる。
【００４７】
（２）工程２Ｂ
【００４８】
【化４】
2019208807.tif 000006
【００４９】
工程２Ｂは、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、ハロゲン化剤及び下記一般式（７）
Ｒ６ＳＯ２Ｒ７  （７）
で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
一般式（７）で表される化合物としては、特に、スルファミド、スルファミン酸及びイソシアン酸クロロスルホニルが好ましい。
目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物は、トルエン、ヘプタン等の有機溶媒により晶析精製することができる。
また、目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物を含有する反応液に水を添加することにより、当該ニトリル化合物を結晶として析出させることができる。
工程２Ｂは、１つの反応器で実施することができるため、工業的に好ましい。
工程２Ｂにおいては、純度（ＨＰＬＣ）が、好ましくは９８Ａｒｅａ％以上、特に好ましくは９９Ａｒｅａ％以上の高品質な一般式（１）で表されるニトリル化合物を得ることができる。
【００５０】
工程２Ｂは、具体的には、下記工程２Ｂ−１及び工程２Ｂ−２のいずれの工程であってもよい。
【００５１】
工程２Ｂ−１：
【００５２】
【化５】
2019208807.tif 000007
【００５３】
工程２Ｂ−１は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中、８０℃〜１８０℃で、ハロゲン化剤及び一般式（７）で表される化合物と反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられ、臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。これらのハロゲン化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物をハロゲン化可能な量であれば特に限定されないが、当該カルボン酸化合物を十分にハロゲン化するためには当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。
使用量の上限としては特に限定されないが、コスト、生産性等の観点から当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して３ｍｏｌ以下とすることが好ましい。すなわち、ハロゲン化剤の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌである。ハロゲン化剤は、反応を完遂させるために、理論量よりも若干多めに使用することが好ましい。
前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物とハロゲン化剤の反応により生成する一般式（８）
Ｎｐ−Ｒ５−ＣＯＺ    （８）
（一般式（８）中、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｎｐ及びＲ５は前記定義と同義である。）
で表される酸ハロゲン化合物をシアノ化可能な量であれば特に限定されない。通常、当該酸ハロゲン化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌである。
工程２Ｂ−１においては、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より多くすることが好ましい。効果及びコスト等の観点から、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より２％〜２０％、好ましくは５％〜１５％多くすることが好ましい。これにより、目的とする前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を高収率で得ることができる。前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より少ない場合は、多くの副生物が生成し、目的とするニトリル化合物の収率が低下するおそれがある。また、前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量と同じ場合は、反応を十分に進行させることができないおそれがある。
【００５４】
なお、反応を促進させるため触媒を存在させていてもよい。触媒としては、工程２Ｂ−１の反応を促進するものであればよく、特に限定されない。触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド等が挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０００１ｍｏｌ〜１ｍｏｌ、好ましくは０．００１ｍｏｌ〜０．１ｍｏｌである。
有機溶媒としては、工程２Ｂ−１の反応が進行する限り特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３−メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン等の脂肪族炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
有機溶媒の使用量は、一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは２０Ｌ以下、より好ましくは１０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
本工程においては、反応性、生産性等の観点から、有機溶媒としてスルホン溶媒を用いることが好ましく、特に、目的とするニトリル化合物の収率が向上することからスルホランを用いることが好ましい。スルホン溶媒は、単独で使用することが好ましいが、他の有機溶媒と任意の割合で組み合わせて使用してもよい。
ハロゲン化剤との反応温度は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、下限としては、品質、反応性等の観点から、通常８０℃以上、好ましくは８５℃以上、特に好ましくは９０℃以上であり、上限としては、品質、反応性、コスト等の観点から、通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、特に好ましくは１２０℃以下である。
当該反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
前記一般式（７）で表される化合物との反応温度は、反応が進行する限り特に制限されないが、下限としては、生産性等の観点から、通常０℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上であり、上限としては、品質及びコスト等の観点から、通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、より好ましくは１２０℃以下であり、特に好ましくは２０℃〜１１０℃である。
当該反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
反応時間は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常０．５時間〜３０時間、好ましくは１時間〜１５時間である。反応時の圧力は、通常、常圧である。
【００５５】
本工程の一態様としては、２０℃〜７０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合した後で、８０℃〜１８０℃に昇温することが挙げられる。
また、本工程の別の態様としては、８０℃〜１８０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合することが挙げられる。
さらに、本工程のその他の態様としては、２０℃〜７０℃において、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、一般式（７）で表される化合物、有機溶媒、及び必要に応じて触媒を混合した後で８０℃〜１８０℃に昇温し、ハロゲン化剤を添加することが挙げられる。この態様は、反応中間体であるスルホンアミド化合物の析出を容易に抑制することができるため好ましい。
【００５６】
工程２Ｂ−２：
【００５７】
【化６】
2019208807.tif 000008
【００５８】
工程２Ｂ−２は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を、８０℃〜１８０℃で反応させて、前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を得る工程である。
【００５９】
ハロゲン化剤及び前記一般式（７）で表される化合物としては、工程２Ｂ−１と同じものが挙げられる。
【００６０】
ハロゲン化剤の使用量は、通常、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。また、コスト、生産性等の観点から当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して３ｍｏｌ以下とすることが好ましい。ハロゲン化剤の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、好ましくは１．０２ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌである。ハロゲン化剤は、反応を完遂させるために、理論量よりも若干多めに使用することが好ましい。
【００６１】
前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、通常、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。前記一般式（７）で表される化合物の使用量は、当該カルボン酸化合物１ｍｏｌに対して、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、より好ましくは１．０２ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ〜２ｍｏｌである。
【００６２】
工程２Ｂ−２においては、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より多くすることが好ましい。効果及びコスト等の観点から、前記一般式（７）で表される化合物の使用量をハロゲン化剤の使用量より２％〜２０％、好ましくは５％〜１５％多くすることが好ましい。これにより、目的とする前記一般式（１）で表されるニトリル化合物を高収率で得ることができる。前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量より少ない場合は、多くの副生物が生成し、目的とするニトリル化合物の収率が低下するおそれがある。また、前記一般式（７）で表される化合物の使用量がハロゲン化剤の使用量と同じ場合は、反応を十分に進行させることができないおそれがある。
【００６３】
第一の有機溶媒としては、工程２Ｂ−２の反応が進行する限り特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、エステル溶媒、エーテル溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒、炭化水素溶媒、塩基性有機溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
エステル溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステルを用いることができる。
エーテル溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の鎖状エーテル；シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテルを用いることができる。
ケトン溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトンを用いることができる。
ニトリル溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロパノニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル、イソバレロニトリル等の脂肪族ニトリル；ベンゾニトリル等の芳香族ニトリルを用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができる。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３−メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
炭化水素溶媒としては、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化水素を用いることができる。
塩基性有機溶媒としては、例えば、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン等のピリジン系溶媒を用いることができる。
第一の有機溶媒としては、炭化水素溶媒が好ましく、操作性、生産性及びコスト等の観点から、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンがより好ましく、特にトルエンが好ましい。
また、第一の有機溶媒としては、スルホン溶媒も好ましく、反応性、生産性等の観点からスルホランが好ましい。
さらに、第一の有機溶媒として、炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合物を用いることも好ましく、特に、トルエンとスルホランの混合物が好ましい。炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合比率（容量比）は、１：９９〜９９：１の範囲で適宜選択することができる
第一の有機溶媒の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは３０Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
第二の有機溶媒としては、反応性、生産性等の観点から、スルホン溶媒を用いることが好ましい。スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３−メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができる。
特に、目的とするニトリル化合物の収率が向上することからスルホランを用いることが好ましい。スルホン溶媒は、単独で使用することが好ましいが、他の有機溶媒（例えば、炭化水素溶媒）と任意の割合で混合して使用してもよい。
第二の有機溶媒の使用量は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは３０Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
触媒の種類及び使用量は、工程２Ｂ−１と同様である。
反応原料１は、前記一般式（４）で表されるカルボン酸化合物、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合して調製する。調製温度は、通常、１５℃〜６５℃、好ましくは２０℃〜６０℃、特に好ましくは３０℃〜５０℃である。調製温度が低すぎると、反応の進行が遅くなり生産性が低下する場合があり、高すぎると副生物が生成して目的とするニトリル化合物の品質が低下する場合がある。
反応原料１は、濃縮、精製等を行ってもよい。
反応原料２は、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合して調製する。調製温度は、特に限定されないが、通常、１０℃〜１８０℃、好ましくは２０℃〜１５０℃である。
また、反応原料１又は２には、必要に応じて、無機系添加剤（例えば、珪藻土、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）を添加してもよい。無機系添加剤を用いることにより、反応の進行をスムーズに行うことができる。
本工程においては、反応原料１と反応原料２を混合した後、昇温して８０℃〜１８０℃で反応させてもよいし、８０℃〜１８０℃の反応原料１と８０℃〜１８０℃の反応原料２を混合して反応させてもよい。また、反応原料１に反応原料２を添加して混合してもよいし、反応原料２に反応原料１を添加して混合してもよい。
反応原料１と反応原料２の反応時間は、用いるハロゲン化剤、有機溶媒、触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常０．５時間〜３０時間、好ましくは１時間〜１５時間、特に好ましくは２時間〜１０時間である。反応時の圧力は、通常、常圧である。
【００６４】
（３）後工程
前記工程２Ａ又は２Ｂにより得られた一般式（１）で表されるニトリル化合物を含有する反応液は、中和、分液、濾過等の処理を施してもよいし、濃縮、晶析等の単離手段により目的とする一般式（１）で表されるニトリル化合物を単離してもよい。
また、本発明で得られる一般式（１）で表されるニトリル化合物は、純度（ＨＰＬＣ）が、好ましくは９８％以上、特に好ましくは９９％以上の高品質であるが、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００６５】
本発明の製造方法はバッチ的であっても連続的であってもよい。
また、本発明における各化合物は、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、また反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
【００６６】
本発明においては、特に以下の工程が好ましい。
工程１：2'-アセトナフトン、硫黄及びモルホリンを反応させた後、加水分解して、２−ナフチル酢酸 を得る工程
【００６７】
【化７】
2019208807.tif 000009
【００６８】
工程２Ａ：２−ナフチル酢酸 と塩化チオニル、アンモニア（ガス又は水溶液）を反応させて２−ナフチルアセトアミドを得て、更に塩化ホスホリルと反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程
【００６９】
【化８】
2019208807.tif 000010
【００７０】
工程２Ｂ−１：２−ナフチル酢酸 、スルホラン、塩化チオニル、スルファミド及び必要に応じて触媒を、８０℃〜１８０℃で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程
【００７１】
【化９】
2019208807.tif 000011
【００７２】
工程２Ｂ−２：２−ナフチル酢酸 、塩化チオニル、トルエン及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、スルファミド及びスルホランを混合した反応原料２を、８０℃〜１８０℃で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程
【００７３】
【化１０】
2019208807.tif 000012
【実施例】
【００７４】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
なお、以下の実施例及び比較例において、2'-アセトナフトンは市販のものを使用した。また、得られた化合物の純度は、以下の分析条件によりＨＰＬＣで測定した。【００７５】
（ＨＰＬＣ分析条件−１）
分析機器    ：Agilent社製HPLC  (1200 series)
カラム      ：Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
移動相Ａ    ：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ    ：アセトニトリル
グラジェント：0分(B:15%)-15分(B:90%)-20分(B:90%) 
流量        ：1.0 mL/min
注入量      ：5 μL
検出波長    ：215 nm
カラム温度  ：40℃【００７６】
（ＨＰＬＣ分析条件−２）
分析機器    ：Agilent社製HPLC  (1200 series)
カラム      ：Cadenza CD-C18, 3 μm, 150 mm × 4.6 mm
移動相Ａ    ：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ    ：アセトニトリル
グラジェント：0分(B:15%)-20分(B:90%)-25分(B:90%)
流量        ：1.0 mL/min
注入量      ：5 μL
検出波長    ：280 nm
カラム温度  ：40℃【００７７】
（ＨＰＬＣ分析条件−３）
分析機器    ：Agilent社製HPLC  (1200 series)
カラム      ：Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm
移動相Ａ    ：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ    ：アセトニトリル
グラジェント：0分(B:30%)-15分(B:60%)-20分(B:95%)-30分(B:95%)
流量        ：1.0 mL/min
注入量      ：5 μL
検出波長    ：280 nm
カラム温度  ：40℃【００７８】
実施例１：カルボン酸化合物の合成【００７９】
【化１１】
2019208807.tif 000013
【００８０】
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン３．００ｇと硫黄０．８５ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．５モル倍）を入れ、さらにモルホリン４．６１ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃〜１２５℃で４時間反応させた（チオアミド体（thioamide compound）が生成）。
反応液を７０℃〜８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム３．５３ｇと水１４．１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃〜１０５℃で８時間反応させた（加水分解）。反応液を５０℃〜６０℃まで冷却し、活性炭（精製白鷺）０．１５ｇを添加し、撹拌した後、ろ過した。得られたろ液に、濃度３５％の塩酸（塩酸１４．６９ｇと水１２．４ｍＬを混合したもの）を添加し、撹拌した後、冷却し、２−ナフチル酢酸 を粗結晶として回収した。
得られた２−ナフチル酢酸 の粗結晶２．０ｇ（純度（ＨＰＬＣ分析条件−１）９２．６％）を、１１５℃でトルエン２０ｍＬに溶解した後、１０℃以下まで冷却し、カルボン酸化合物を析出させた。得られた２−ナフチル酢酸 は１．３ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−１）で測定した純度は９８．２Ａｒｅａ％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（400MHz, CDCl3）δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78-7.82 (3H, m)
得られたカルボン酸化合物（２−ナフチル酢酸 ）の粗結晶のＨＰＬＣ分析結果を図１に示す。また、得られたカルボン酸化合物（２−ナフチル酢酸 ）の精結晶のＨＰＬＣ分析結果を図２に、１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を図３にそれぞれ示す。【００８１】
実施例２：カルボン酸化合物の合成【００８２】
【化１２】
2019208807.tif 000014
【００８３】
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１２０．００ｇ、硫黄２８．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、パラトルエンスルホン酸一水和物（p-Toluenesulfonic acid monohydrate）１３．４１ｇ（2'-アセトナフトンに対して０．１０モル倍）及びモルホリン１８４．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃〜１２５℃で９時間反応させた（チオアミド体が生成）。
反応液を７０℃〜８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１４１．００ｇと水５６４．０１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃〜１０５℃で４時間反応させた（加水分解）。反応液を６０℃〜７０℃まで冷却し、水１２０．００ｇ及びトルエン２４０．００ｍＬを添加し、６５℃〜７５℃で撹拌し、静置した後、上層を廃棄した（未反応の硫黄の除去）。
得られた下層を、トルエン１２００ｍＬ及び濃度３５％の塩酸（塩酸２０５．６４ｇと水２８１．９０ｍＬを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して８モル倍の塩酸）の混合液中へ添加し、さらに、下層が入っていた反応容器に水１２．００ｇを加えて洗浄し、得られた液体も混合液中へ添加した。前記下層等が添加された混合液を６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し（カルボン酸化合物の抽出）、得られた下層を廃棄した。残った上層に水６００．００gを添加し、６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、残った上層に水６００．００gを添加し、６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
得られた上層を濃縮した後、１０℃以下まで冷却し、析出したカルボン酸化合物（２−ナフチル酢酸 ）の結晶を回収した。得られたカルボン酸化合物（２−ナフチル酢酸 ）は１０４．１４ｇであり、ＨＰＬＣで測定した純度（ＨＰＬＣ分析条件−３）は９９．６Ａｒｅａ％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（400MHz, CDCl3）δ3.80 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 3.0Hz), 7.43-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.78-7.82 (3H ,m)
得られたカルボン酸化合物（２−ナフチル酢酸 ）のＨＰＬＣ分析結果を図４に、１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を図５に、それぞれ示す。【００８４】
実施例３：カルボン酸化合物の合成【００８５】
【化１３】
2019208807.tif 000015
【００８６】
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１２０．００ｇとトルエン１２０ｍＬ（2'-アセトナフトンに対して１．０容量倍）、メシル酸０．３４ｇ（2'-アセトナフトンに対して０．００５モル倍）、さらにモルホリン１８４．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１５時間蒸留した。
その後、濃縮を行い、硫黄２８．２６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）を加えたのち、９５℃〜１０５℃で７時間反応させた（チオアミド体が生成）。
反応液を７０℃〜８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１４１．００ｇと水５６４．０１ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃〜１０５℃で７時間反応させた（加水分解）。反応液を６０℃〜７０℃まで冷却し、水１２０．００ｇ及びトルエン２４０．００ｍＬを添加し、６５℃〜７５℃で撹拌、静置後、上層を分液し廃棄した。
得られた下層を、トルエン１２００ｍＬ及び濃度３５％の塩酸（塩酸２０５．６４ｇと水２８１．９０ｍＬを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して塩酸として８モル倍）の混合液中へ添加した。６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。上層に水６００．００ｇを添加し、６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、上層に水６００．００ｇを添加し、６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
得られた上層を濃縮後、１０℃以下まで冷却し、２−ナフチル酢酸 の結晶を得た。得られた２−ナフチル酢酸 は１０４．８３ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）で測定した純度は９９．８Ａｒｅａ％であった。【００８７】
比較例１：カルボン酸化合物の合成【００８８】
【化１４】
2019208807.tif 000016
【００８９】
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２４ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、さらにピペリジン（piperidine）１．５０ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃〜１２５℃で５時間反応させた（チオアミド体が生成）。
反応液を７０℃〜８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．７０ｇと水２．８２ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して３モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃〜１０５℃で６時間反応させた後、さらに、濃度４８重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．７０ｇと水０．７６ｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して３モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、９０℃〜１０５℃で３時間反応させた（加水分解）。
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件−３）の結果、カルボン酸化合物（２−ナフチル酢酸 ）が７Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
カルボン酸化合物の収量が少なかったことから、モルホリンの代わりにピペリジンを使用した場合は反応が十分進行しないと考えられる。【００９０】
参考例１：チオアミド体の合成【００９１】
【化１５】
2019208807.tif 000017
【００９２】
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２０〜０．２８ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．０５〜１．５０モル倍）、さらにモルホリン１．５３ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、８０℃〜１２０℃で６〜２２時間反応させ、チオアミド体を合成した。
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件−３）の結果、チオアミド体が７７Ａｒｅａ％〜８５Ａｒｅａ％の純度で生成していた。結果を表１に示す。【００９３】
参考例２：チオアミド体の合成【００９４】
【化１６】
2019208807.tif 000018
【００９５】
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２３ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、添加剤（表１参照）、さらにモルホリン(morpholine) １．５４ｇ（2'-アセトナフトンに対して３．０モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃〜１２５℃で３〜２５時間反応させ、チオアミド体を合成した。
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件−３）の結果、チオアミド体が８４Ａｒｅａ％〜８８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。結果を表１に示す。
表１中、Na2SO4は硫酸ナトリウム、MgSO4は硫酸マグネシウム、pTsOH・H2Oはパラトルエンスルホン酸一水和物、MsOHはメタンスルホン酸を意味する。
表１から明らかなように、適切な添加剤を使用することによりチオアミド体の生成量が増加する。【００９６】
【表１】
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【００９７】
参考例３：チオアミド体の合成
非特許文献５（Green Chemistry Letters and Reviews, 2010, 315-318）に記載の方法に準じてチオアミド体を合成した。
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン１．００ｇと硫黄０．２１ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．１０モル倍）、さらにモルホリン０．５６ｇ（2'-アセトナフトンに対して１．１０モル倍）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ−６００）３．０ｍＬ（2'-アセトナフトンに対して３．０容量倍）を入れて撹拌した後、１００℃で７時間反応させ、チオアミド体を合成した。
ＨＰＬＣ分析（ＨＰＬＣ分析条件−３）の結果、チオアミド体が３４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。
ポリエチレングリコールを使用した場合、チオアミド体の収量が低く、ポリエチレングリコール使用による反応性の向上は確認できなかった。【００９８】
実施例４：ニトリル化合物の合成【００９９】
【化１７】
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【０１００】
窒素置換した反応容器に、実施例１で得られた２−ナフチル酢酸 ０．５０ｇ、塩化チオニル（thionyl chloride）０．３８ｇ（カルボン酸化合物に対して１．２モル倍）及びトルエン２．５ｍＬ（カルボン酸化合物に対して５容量倍）を混合し、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴添加し、４０℃で３時間反応させた（酸クロライド化）。
さらに酸クロライド化反応液を、濃度２８％のアンモニア水溶液０．８２ｇ（カルボン酸化合物に対して５モル倍のアンモニア）に滴下して、５０℃で１時間反応させた。室温まで冷却した後、析出したアミド化合物（amide compound）をろ過により回収した（収率７７％）。
上記のようにして得られたアミド化合物０．４０ｇと塩化ホスホリル（phosphoryl chloride）０．３６ｇ（アミド化合物に対して１．１モル倍）を８５℃で４時間反応させた。得られた反応液を分液処理した後、得られた有機層を減圧濃縮し、得られた濃縮残さに０．８ｍＬのトルエンと３．２ｍＬのヘプタン混合液（アミド化合物に対してそれぞれ２容量倍と８容量倍）を添加して、撹拌後、析出した２−ナフチルアセトニトリルを回収した。得られた２−ナフチルアセトニトリルは０．２６ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−２）で測定した純度は９７．２Ａｒｅａ％であった。
得られたアミド化合物のＨＰＬＣ分析結果（ＨＰＬＣ分析条件−２）を図６に、２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を図７に、それぞれ示す。【０１０１】
実施例５：ニトリル化合物の合成【０１０２】
【化１８】
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【０１０３】
窒素置換した反応容器に、実施例２で得られた２−ナフチル酢酸 ９０．０ｇ、スルファミド（sulfamide）５１．１ｇ（カルボン酸化合物に対して１．１モル倍）、スルホラン（sulfolane）３１５ｍＬ（カルボン酸化合物に対して３．５容量倍）を入れて撹拌した後、昇温し、９５℃〜１０５℃で塩化チオニル６９．０ｇ（カルボン酸化合物に対して１．２モル倍）を添加した。９５℃〜１０５℃で７時間反応した後、反応液を冷却し、５０℃〜６０℃で活性炭（強力白鷺）１．８ｇ（カルボン酸化合物に対して０．０２重量倍）とメタノール１８０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して２容量倍）を添加し、撹拌した後、ろ過した。ろ過残渣をメタノール９０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して１容量倍）で洗浄した。ろ液と洗浄後の液を混合した後、３５℃〜４５℃で水５４０ｍＬ（カルボン酸化合物に対して６容量倍）を添加し、撹拌した後、０℃〜１０℃に冷却し、析出した２−ナフチルアセトニトリルを回収した。得られた２−ナフチルアセトニトリルは６３．２ｇであり、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）で測定した純度は９９．５Ａｒｅａ％であった。
得られた２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を図８に、１Ｈ−ＮＭＲ測定結果を図９に、それぞれ示す。【０１０４】
実施例６：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２−ナフチル酢酸 １ｇ、トルエン１０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０μＬ、塩化チオニル０．６７２ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を混合し、４０℃で３時間反応後、溶媒を留去した。残渣をスルホラン１０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）と混合し、１２０℃で３時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが９４．１Ａｒｅａ％生成していた。【０１０５】
実施例７：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２−ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン５ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．６７２ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を滴下し、１００℃で８時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが９６．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１０６】
比較例２：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２−ナフチル酢酸 １．００ｇ、トルエン１０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、塩化チオニル０．６７２ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０μＬを入れて混合し、４０℃で１時間撹拌した。得られた反応液に、スルファミド０．６２０ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を加えて、１２０℃にて３時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが１８．６Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１０７】
比較例３：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２−ナフチル酢酸 １．００ｇ、トルエン１０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）、塩化チオニル０．６７２ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０μＬを入れて混合し、４０℃で１時間撹拌後、反応液を濃縮した。別途、スルファミド０．６２０ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）とＮ−メチルピロリドン５ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して５容量倍）を混合した溶液に、先に準備した濃縮残渣を滴下し、１００℃で７時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが６３．４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１０８】
比較例４：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２−ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルファミド０．６２０ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０μＬ、アセトニトリル１０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して１０容量倍）を入れて混合し、還流下、塩化チオニル０．６７２ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を加え１時間反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが０．３Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１０９】
比較例５：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして合成した２−ナフチル酢酸 １ｇ、スルホラン５ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、６０℃にて塩化チオニル０．６７２ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．０５モル倍）を滴下し、６０℃で２時間撹拌した。撹拌後、析出した結晶成分により反応液が固化していたため、８０℃に昇温し撹拌した。８０℃で撹拌することにより溶液状態となったため、その状態で５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルは検出されなかった。【０１１０】
実施例８：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２−ナフチル酢酸アミド０．４ｇ、トルエン２．８ｍＬ（２−ナフチル酢酸 アミドに対し７容量倍）、オキシ塩化リン０．３６４ｇ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、８０℃で２時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが９５．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１１】
実施例９：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２−ナフチル酢酸アミド０．３ｇ、トルエン４ｍＬ（２−ナフチル酢酸アミドに対し１３．３容量倍）、シアヌル酸クロリド０．３２８ｇ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、１２０℃で６時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが７３．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１２】
実施例１０：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成した２−ナフチル酢酸 アミド０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、五酸化二リン０．２５３ｇ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）を加え、８０℃で５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが９４．１Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１３】
実施例１１：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２−ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．３４１ｇ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）、ピリジン０．３２７μＬ（２−ナフチル酢酸アミドに対して２．５モル倍）を加え、１２０℃で１．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが８４．８Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１４】
比較例６：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２−ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン３ｍＬ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して１０容量倍）、塩化チオニル０．２５１ｇ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して１．３モル倍）を加え、９０℃で１５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが３４．４Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１５】
比較例７：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２−ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン４．０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 アミドに対し１３．３容量倍）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド０．３４１ｇ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して１．１モル倍）、トリエチルアミン０．５６３μＬ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して２．５モル倍）を加え、１２０℃で９．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが５１．６Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１６】
比較例８：ニトリル化合物の合成
窒素置換した反応容器に、実施例４と同様にして合成したアミド化合物（２−ナフチル酢酸 アミド）０．３ｇ、トルエン３．０ｍＬ（２−ナフチル酢酸 アミドに対し１０．０容量倍）、トリエチルアミン０．４０９ｇ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して２．５モル倍）、ジメチルスルホキシド１．２μＬ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して０．０１モル倍）、オキサリルクロリド０．２４７ｇ（２−ナフチル酢酸 アミドに対して１．２モル倍）を加え、２５℃で１時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが２８．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１７】
実施例１２：２−ナフチルアセトニトリルの合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして得られた２−ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン３．５ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して３．５容量倍）、スルファミド０．６２０ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．７０４ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を滴下し、１００℃で７．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが９６．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１８】
比較例９：２−ナフチルアセトニトリルの合成
窒素置換した反応容器に、実施例２と同様にして得られた２−ナフチル酢酸 １．００ｇ、スルホラン３．５ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して３．５容量倍）、スルファミド０．５６８ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０．７６８ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．２モル倍）を滴下し、１００℃で４．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが８４．１Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１１９】
比較例１０：２−ナフチルアセトニトリルの合成
窒素置換した反応容器に、実施例２で得られたカルボン酸化合物（２−ナフチル酢酸 ）０．５ｇ、スルホラン１．５ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して３容量倍）、スルファミド０．２８４ｇ（２−ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を入れて混合し、１００℃にて塩化チオニル０２１５μＬ（２−ナフチル酢酸 に対して１．１モル倍）を滴下した。更に、スルホラン０．２５ｍＬ（２−ナフチル酢酸 に対して０．５容量倍）を加え、１００℃で７．５時間撹拌して反応させた。反応生成物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−３）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが７９．２Ａｒｅａ％の純度で生成していた。【０１２０】
【表２】
2019208807.tif 000022
【０１２１】
表２から明らかなように、スルファミドの量が塩化チオニルの量より多い場合、高純度の２−ナフチルアセトニトリルを得ることができる（実施例１２）。一方、スルファミドの量が塩化チオニルの量より少ない場合は、副生物として高極性不純物が多く生成し、得られる２−ナフチルアセトニトリルの純度も低い（比較例９）。また、スルファミドの量が塩化チオニルの量と同じ場合は、副生物である高極性不純物の生成量は比較的少ないが、２−ナフチルアセトニトリルの純度が低く、反応が十分に進行しなかったと考えられる。【０１２２】
比較例１１：臭素化法
２−メチルナフタレンから２−（ブロモメチル）ナフタレンを合成する方法について検討した。【０１２３】
（１）２−（ブロモメチル）ナフタレンの合成
窒素置換した反応容器に、市販の２−メチルナフタレン（2-Methylnaphthalene）１．０ｇ、シクロヘキサン４．０ｍＬ（２−メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）１．００ｇ−１．４６ｇ（２−メチルナフタレンに対して０．８０−１．１７モル倍）及びアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２−メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、４０℃、６０℃、及び８０℃（ｒｅｆｌｕｘ）にて２時間反応させた。反応後、室温に冷却し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表３に示す。
なお、以下の表３〜表５中、ＭＲは２−メチルナフタレンに対するモル比、ＶＲは２−メチルナフタレンに対する容量比、ｃ−Ｈｅｘはシクロヘキサン、Ｐｒｏｄｕｃｔは２−（ブロモメチル）ナフタレン、Ｓ．Ｍ．は２-メチルナフタレン、ＤｉＢｒはジブロモ体、Ａ％はＨＰＬＣ分析によるＡｒｅａ％、Ｎ．Ｄ．は検出されなかったことを意味する。【０１２４】
【表３】
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【０１２５】
（２）２−（ブロモメチル）ナフタレンの合成
窒素置換した反応容器に、市販の２−メチルナフタレン１．０ｇ、シクロヘキサン４．０ｍＬ（２−メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＭＨ）０．９１−１．２１ｇ（２−メチルナフタレンに対して０．４５−０．６０モル倍）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２−メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、８０℃（ｒｅｆｌｕｘ）で２時間反応させた。反応後、室温に冷却し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表４に示す。【０１２６】
【表４】
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【０１２７】
（３）２−（ブロモメチル）ナフタレンの合成
窒素置換した反応容器に、市販の２−メチルナフタレン１．０ｇ、溶媒４．０ｍＬ（２−メチルナフタレンに対して４．０容量倍）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＭＨ）１．２１ｇ（２−メチルナフタレンに対して０．６０モル倍）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）３．５ｍｇ（２−メチルナフタレンに対して０．００３モル倍）を加え、８０℃で２時間反応させた。反応後、室温に冷却し２０重量％水酸化ナトリウム水溶液を２．０ｍＬ添加して反応を停止させた。その後、上層をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−１）にて分析し反応組成を分析した。結果を表５に示す。【０１２８】
【表５】
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【０１２９】
以上の検討結果から、目的物（２−（ブロモメチル）ナフタレン）の収率を上げると、副生物のジブロモ体が増加し、ジブロモ体の生成を抑制するためには目的物の収率を下げる必要があることが確認できた。その後の検討でもこの関係性を改善することが難しく、２−メチルナフタレンの臭素化による２−（ブロモメチル）ナフタレンの合成においては、収率の向上は困難であることが分かった。【０１３０】
（４）２−（ブロモメチル）ナフタレンから２−ナフチルアセトニトリルの合成
上記Run６と同様の方法で合成した２−（ブロモメチル）ナフタレン２．０ｇ（ジブロモ体１７Ａｒｅａ％含有）、ジメチルスルホキシド１０．０ｍＬ（２−（ブロモメチル）ナフタレンに対して５．０容量倍）、シアン化ナトリウム０．８９ｇ（２−（ブロモメチル）ナフタレンに対して２．０モル倍）を加え、４０℃で３．５時間反応させた。反応後、水１０．０ｍＬ（２−（ブロモメチル）ナフタレンに対して５．０容量倍）を滴下すると結晶が析出した。冷却し、１３℃で２．５時間撹拌した後、ろ過により結晶を回収した。得られた結晶をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ分析条件−１）にて分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルが６０．２Ａｒｅａ％の純度で生成しており、また、ジブロモ体が５．４Ａｒｅａ％含有されていた。
【産業上の利用可能性】
【０１３１】
本発明によれば、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体として有用な２−ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物及び２−ナフチル酢酸 等の芳香族カルボン酸化合物を、工業的に、安全にかつ安価に、高効率で、高純度で製造する新規な方法を提供することができる。さらに、このようにして得られた２−ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物を用いることにより、安全にかつ安価に（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の医薬品を製造することができる。【０１３２】
本出願は、米国仮特許出願第６２／６６３，０１４号（出願日：２０１８年４月２６日）及び米国仮特許出願第６２／７８０，４４５号（出願日：２０１８年１２月１７日）を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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