(57)【要約】合成適正を有する改変された化合物構造を取得できる化合物構造の生成方法、化合物構造の生成プログラム、及び化合物構造の生成装置を提供する。化合物構造の生成方法は、（Ａ）合成適性を評価する基準の化合物データベース、及び化合物構造を準備する工程と、（Ｂ）化合物構造への原子又は原子団の追加、又は化合物構造からの原子又は原子団の削除のいずれかを選択する工程と、（Ｃ）化合物構造への原子又は原子団の追加を選択した場合、化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子に新規原子又は新規原子団を結合させ、又は化合物構造からの原子又は原子団の削除を選択した場合、化合物構造に含まれる原子又は原子団の中から選択された原子又は原子団を削除し、改変された化合物構造を得る工程と、（Ｄ）改変された化合物構造の合成適性を、化合物データベースの情報に基づいて判断する工程と、（Ｅ）改変された化合物構造が合成適性を有する場合は改変を確率的に許容し、改変された化合物構造が合成適性を有さない場合は改変を確率的に棄却する工程と、（Ｆ）工程（Ｅ）を経た化合物構造が終了条件を満たすまで、工程（Ｂ）〜（Ｅ）を繰り返す工程と、を備える。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）合成適性を評価する基準の化合物データベース、及び化合物構造を準備する工程と、
（Ｂ）前記化合物構造への原子又は原子団の追加、又は前記化合物構造からの原子又は原子団の削除のいずれかを選択する工程と、
（Ｃ）前記化合物構造への原子又は原子団の追加を選択した場合、前記化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子に新規原子又は新規原子団を結合させ、又は前記化合物構造からの原子又は原子団の削除を選択した場合、前記化合物構造に含まれる原子又は原子団の中から選択された原子又は原子団を削除し、改変された化合物構造を得る工程と、
（Ｄ）改変された前記化合物構造の合成適性を、前記化合物データベースの情報に基づいて判断する工程と、
（Ｅ）改変された前記化合物構造が合成適性を有する場合は改変を確率的に許容し、改変された前記化合物構造が合成適性を有さない場合は改変を確率的に棄却する工程と、
（Ｆ）工程（Ｅ）を経た前記化合物構造が終了条件を満たすまで、工程（Ｂ）〜（Ｅ）を繰り返す工程と、
を備える化合物構造の生成方法。
【請求項２】
前記工程（Ａ）で準備される前記化合物構造は、１原子、又は化合物である、請求項１に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項３】
前記１原子は、ランダム、又は前記化合物データベースの現れる原子種の出現頻度に基づいて確率的に選択される、請求項２に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項４】
前記工程（Ｂ）において、原子又は原子団の追加、又は原子又は原子団の削除の選択は、ランダム、又は前記化合物データベースに含まれる原子種の出現頻度に基づいて確率的に選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項５】
前記工程（Ｃ）において、前記化合物構造に含まれる原子の中で、結合原子数が最大値未満の原子を確率的に選択し、前記選択された原子に新規原子を結合させることを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項６】
前記工程（Ｃ）において、結合原子数が最大値未満の原子を選択する際、結合原子数が最小値に達していない原子を優先的に選択し、全ての原子が全て最小値に達している場合には結合原子数と最大値の差が大きい原子を優先的に又はランダムに選択する、請求項５に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項７】
前記工程（Ｃ）において、前記新規原子が、前記化合物データベースの情報に基づいて、前記選択された原子に結合し得る原子種の中から確率的に、又はランダムに選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項８】
前記工程（Ｃ）において、前記選択された原子に前記新規原子を結合した結果、環状構造を取り得る原子配列が現れた場合には、前記化合物データベースの情報に基づいて、確率的に、又はランダムに環状構造を形成する、請求項７に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項９】
前記工程（Ｃ）において、前記化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子を削除する場合、前記化合物構造が２分子以上に分割されることを回避できる原子の候補を抽出し、前記候補から選択することを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項１０】
前記工程（Ｃ）において、前記化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子を削除する場合、前記候補からランダムに、又は前記候補から前記化合物データベースの情報に基づいて、削除する原子を選択することを含む、請求項９に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項１１】
前記工程（Ｄ）の合成適性では、前記化合物データベースに含まれる原子配列の結合本数ごとの出現頻度と、前記化合物構造における原子配列の結合本数ごとの出現頻度とに基づいて、前記化合物構造の合成適性スコアを算出することを含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物構造の生成方法。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物構造の生成方法をコンピュータに実行させる化合物構造の生成プログラム。
【請求項１３】
非一時的かつコンピュータ読取可能な記録媒体であって、前記記録媒体に格納された指令がコンピュータによって読み取られた場合に請求項１２に記載のプログラムをコンピュータに実行させる記録媒体。
【請求項１４】
合成適性を評価する基準の化合物データベース、及び化合物構造を取得する取得部と、前記化合物構造への原子又は原子団の追加、又は前記化合物構造からの原子又は原子団の削除のいずれかを選択する選択部と、
前記化合物構造への原子又は原子団の追加を選択した場合、前記化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子に新規原子を結合させ、又は前記化合物構造への原子又は原子団の削除を選択した場合、前記化合物構造に含まれる原子又は原子団の中から選択された原子又は原子団を削除し、改変された化合物構造を得る改変部と、
改変された前記化合物構造の合成適性を、前記化合物データベースの情報に基づいて判断する判断部と、
改変された前記化合物構造が合成適性を有する場合は改変を許容し、改変された前記化合物構造が合成適性を有さない場合は改変を棄却する決定部と、
前記判断部を経た前記化合物構造が終了条件を満たすまで前記選択部、前記改変部、及び前記判断部での処理を繰り返し実行する繰り返し制御部と、
を備える化合物構造の生成装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物構造の生成方法、化合物構造の生成プログラム、及び化合物構造の生成装置、特に、合成適性を有する化合物構造の生成する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
所望の物性値を有する化合物の構造の探索は従来、主として「順問題」（問題の原因としての分子構造を与えて、結果である物性値を求める）を解くことにより行われてきた。近年のインフォマティクスの発展に伴い「逆問題」（物性値を与えて、その物性値を有する分子構造を求めること）の解法についての研究が急速に進められている。逆問題を解くことによる構造の探索については、例えば非特許文献１が知られている。非特許文献１では、物性値の目標を与え、（１）複数の初期構造（化学構造）を生成し、（２）各構造をランダムに変化させ、（３）各構造の物性値を見積もり、（４）物性値と目標値の距離を基準に構造の変化を採用又は棄却して、目標に近い物性値を有する構造を求めることが記載されている（この過程で、（２）から（４）の処理が繰り返される）。このように、逆問題を解くには（１）から（４）を行う技術が必要とされている。【０００３】
上述した（１）から（４）を行うに際しては、化合物の合成適性を評価できる技術が必要である。つまり、計算機上で生成及び／又は改変した化学構造が合成困難なものばかりでは意味がない。合成適性を有する化合物構造を生成できる技術が必要であり、このような技術としては、部分構造あるいはフラグメントの学習による構造生成を行うもの（非特許文献１，２を参照）が知られている。さらに、物性値の評価結果に基づいて構造を更新する技術が必要である（非特許文献１を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】“Bayesian molecular design with a chemical language”、Hisaki Ikebata他、［２０１８年７月２３日検索］、インターネット（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28281211）
【非特許文献２】“RecGen (Refined Compound Generator)”、株式会社京都コンステラ・テクノロジーズ、［２０１８年７月２３日検索］、インターネット（http://recgen.czeek.jp/recgen/）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
非特許文献２では、フラグメントを接続する際に、のりしろの部分を用意して結合することにより、合成できない構造の生成を抑制する。しかしながら、非特許文献２では、合成適性は評価していない。また、非特許文献２の方法は既存の構造に新たな構造を付け加えていく方法であり、既存の構造から原子や原子団を削除することは難しい。【０００６】
上述した逆問題を解くためには、膨大な数の化合物構造を計算機上で生成する必要がある。一方、計算機上で生成された化合物構造が合成困難な場合、逆問題を解いて得た構造が実際には合成できないという問題が生じる。【０００７】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、合成適性を判断しながら原子又は原子団を削除することにより化合物構造を生成できる化合物構造の生成方法、化合物構造の生成プログラム、及び化合物構造の生成装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第１の態様に係る化合物構造の生成方法は、（Ａ）合成適性を評価する基準の化合物データベース、及び化合物構造を準備する工程と、（Ｂ）化合物構造への原子又は原子団の追加、又は化合物構造からの原子又は原子団の削除のいずれかを選択する工程と、（Ｃ）化合物構造への原子又は原子団の追加を選択した場合、化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子に新規原子又は新規原子団を結合させ、又は化合物構造からの原子又は原子団の削除を選択した場合、化合物構造に含まれる原子又は原子団の中から選択された原子又は原子団を削除し、改変された化合物構造を得る工程と、（Ｄ）改変された化合物構造の合成適性を、化合物データベースの情報に基づいて判断する工程と、（Ｅ）改変された化合物構造が合成適性を有する場合は改変を確率的に許容し、改変された化合物構造が合成適性を有さない場合は改変を確率的に棄却する工程と、（Ｆ）工程（Ｅ）を経た化合物構造が終了条件を満たすまで、工程（Ｂ）〜（Ｅ）を繰り返す工程と、を備える。【０００９】
第１の態様によれば、合成適性を判断しながら、原子又は原子団の追加、及び削除することにより、改変された化合物構造を生成できる。【００１０】
第２の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ａ）で準備される化合物構造は、１原子、又は化合物である。第２の態様によれば、１原子、又は化合物が初期構造の化合物構造として許容される。【００１１】
第３の態様に係る化合物構造の生成方法は、１原子は、ランダム、又は化合物データベースの現れる原子種の出現頻度に基づいて確率的に選択される。第３の態様によれば、１原子を選択する際の自由度が高い。【００１２】
第４の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｂ）において、原子又は原子団の追加、又は原子又は原子団の削除の選択は、ランダム、又は化合物データベースに含まれる原子種の出現頻度に基づいて確率的に選択される。第４の態様によれば、化合物構造に対して追加、又は削除する場合、対象となる原子又は原子団の選択の自由度が高い。【００１３】
第５の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｃ）において、化合物構造に含まれる原子の中で、結合原子数が最大値未満の原子を確率的に選択し、選択された原子に新規原子を結合させることを含む。第５の態様によれば、新規原子又は新規原子団を追加することが容易となる。【００１４】
第６の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｃ）において、結合原子数が最大値未満の原子を選択する際、結合原子数が最小値に達していない原子を優先的に選択し、全ての原子が全て最小値に達している場合には結合原子数と最大値の差が大きい原子を優先的に、またはランダムに選択する。第６の態様によれば、他の原子、又は原子団を結合できる可能性の高い原子を優先的に選択できる。また、結合原子数が最大値未満の原子を選択する際、予め指定しておいた１つまたは複数の原子が選択されないようにすることもできる。この態様によれば、たとえば母核を固定して構造を改変することが可能となる。【００１５】
第７の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｃ）において、新規原子が、化合物データベースの情報に基づいて、選択された原子に結合し得る原子種の中から確率的に、又はランダムに選択される。第７の態様によれば、新規原子が、選択された原子に結合し得る原子種から選択されるので、新規原子を選択する際の自由度が高い。【００１６】
第８の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｃ）において、選択された原子に新規原子を結合した結果、環状構造を取り得る原子配列が現れた場合には、化合物データベースの情報に基づいて、確率的に、又はランダムに環状構造を形成する。第８の態様によれば、環状構造を持つ化合物構造に容易に改変できる。【００１７】
第９の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｃ）において、化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子を削除する場合、化合物構造が２分子以上に分割されることを回避できる原子の候補を抽出し、候補から選択することを含む。第９の態様によれば、化合物構造を破壊することなく改変することができる。【００１８】
第１０の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｃ）において、化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子を削除する場合、候補からランダムに、又は候補から化合物データベースの情報に基づいて、削除する原子を選択することを含む。第１０の態様によれば、削除する原子を選択する際の自由度が高くなる。また、削除する原子を選択する際、予め指定しておいた１つまたは複数の原子が選択されないようにすることもできる。この態様によれば、たとえば母核を固定して構造を改変することが可能となる。【００１９】
第１１の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｄ）の合成適性では、化合物データベースに含まれる原子配列の結合本数ごとの出現頻度と、化合物構造における原子配列の結合本数ごとの出現頻度とに基づいて、化合物構造の合成適性スコアを算出することを含む。第１１の態様によれば、合成適性を有さない化合物構造が生成されることを抑制できる。【００２０】
第１２の態様に係る化合物構造の生成プログラムは、上述の化合物構造の生成方法をコンピュータに実行させる。【００２１】
第１３の態様に係る化合物構造の生成装置は、合成適性を評価する基準の化合物データベース、及び化合物構造を取得する取得部と、化合物構造への原子又は原子団の追加、又は化合物構造からの原子又は原子団の削除のいずれかを選択する選択部と、化合物構造への原子又は原子団の追加を選択した場合、化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子に新規原子を結合させ、又は化合物構造への原子又は原子団の削除を選択した場合、化合物構造に含まれる原子又は原子団の中から選択された原子又は原子団を削除し、改変された化合物構造を得る改変部と、改変された化合物構造の合成適性を、化合物データベースの情報に基づいて判断する判断部と、改変された化合物構造が合成適性を有する場合は改変を許容し、改変された化合物構造が合成適性を有さない場合は改変を棄却する決定部と、判断部を経た化合物構造が終了条件を満たすまで選択部、改変部、及び判断部での処理を繰り返し実行する繰り返し制御部と、を備える。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、合成適性を有する改変された化合物構造を生成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、化合物構造の生成装置の構成を示すブロック図である。
【図２】図２は処理部の構成を示す図である。
【図３】図３は、化合物構造の生成方法の手順を示すフローチャートである。
【図４】図４は、化合物構造から原子を削除する箇所を説明するための図である。
【図５】図５は、縦軸を採用確率ｐ、横軸を合計スコアＳとするグラフである。
【図６】図６は、縦軸を採用確率ｐ、横軸を合計スコアＳとするグラフである。
【図７】図７は、縦軸を採用確率ｐ、横軸を合計スコアＳとするグラフである。
【図８】図８は、処理を繰り返すにつれて化合物構造が改変されていく様子の一例を示す図である。
【図９】図９は、処理を繰り返すにつれて化合物構造が改変されていく様子の他の例を示す図である。
【図１０】図１０は、処理を繰り返すにつれて化合物構造が改変されていく様子の他の例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下、添付図面に従って、本発明に係る化合物構造の生成方法、化合物構造の生成プログラム、及び化合物構造の生成装置について説明する。本明細書中で、数値範囲を“  〜  ”を用いて表す場合は、“  〜  ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。
【００２５】
＜化合物構造の生成装置＞
図１は、化合物構造の生成装置１０（以下、単に「生成装置」ともいう）の構成を示すブロック図である。生成装置１０は、化合物データベースの情報、及び初期の化合物構造から、化合物構造に原子等を追加、又は化合物構造から削除することにより化合物構造を改変し、改変された化合物構造の合成適性を判断し、構造変化の採用を決定し、終了条件を満たすまで処理を繰り返し、化合物構造の生成を行う装置であり、コンピュータを用いて実現することができる。図１に示されるように、生成装置１０は処理部１００、記憶部２００、表示部３００、及び操作部４００を備え、互いに接続されて必要な情報が送受信される。これらの構成要素については各種の設置形態を採用することができ、各構成要素が１箇所（１筐体内、１室内等）に設置されていてもよいし、離れた場所に設置されネットワークＮＷを介して接続されていてもよい。また、生成装置１０はインターネット等のネットワークＮＷを介して外部サーバ５００、及び外部の化合物データベース５１０に接続し、必要に応じて化合物の構造式、タンパク質の結晶構造等の情報を取得することができる。図１では、化合物データベース５１０はネットワークＮＷを介して接続される場合を示したが、記憶部２００に化合物データベース５１０を準備してもよい。化合物データベース５１０は、構造多様性の高いデータベースであることが好ましい。但し、目的に応じて、特定の構造（例えば、色素系の化合物、医薬品系の化合物）の化合物データベースを適用することができる。目的に合う新規の化合物構造を取得することが可能になる。
【００２６】
＜処理部の構成＞
図２は処理部１００の構成を示す図である。処理部１００は取得部１０２、追加削除選択部１０４、化合物構造改変部１０６、合成適性判断部１０８、構造採用決定部１１０、制御部１１２、表示制御部１１４、ＣＰＵ１２０（ＣＰＵ：Central Processing Unit）、ＲＯＭ１２２（ＲＯＭ：Read Only Memory）、及びＲＡＭ１２４（ＲＡＭ：Random Access Memory）を備える。これら処理部１００の各部を用いた化合物構造生成方法の手順については、詳細を後述する。なお、各部での処理はＣＰＵ１２０の制御の下で行われる。
【００２７】
上述した処理部１００の各部の機能は、各種のプロセッサ（processor）を用いて実現できる。各種のプロセッサには、例えばソフトウェア（プログラム）を実行して各種の機能を実現する汎用的なプロセッサであるＣＰＵが含まれる。また、上述した各種のプロセッサには、画像処理に特化したプロセッサであるＧＰＵ（Graphics Processing Unit）、ＦＰＧＡ（Field Programmable Gate Array）などの製造後に回路構成を変更可能なプロセッサであるプログラマブルロジックデバイス（Programmable Logic Device：ＰＬＤ）も含まれる。さらに、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）などの特定の処理を実行させるために専用に設計された回路構成を有するプロセッサである専用電気回路なども上述した各種のプロセッサに含まれる。
【００２８】
各部の機能は１つのプロセッサにより実現されてもよいし、同種または異種の複数のプロセッサ（例えば、複数のＦＰＧＡ、あるいはＣＰＵとＦＰＧＡの組み合わせ、またはＣＰＵとＧＰＵの組み合わせ）で実現されてもよい。また、複数の機能を１つのプロセッサで実現してもよい。複数の機能を１つのプロセッサで構成する例としては、第１に、クライアント、サーバなどのコンピュータに代表されるように、１つ以上のＣＰＵとソフトウェアの組合せで１つのプロセッサを構成し、このプロセッサが複数の機能として実現する形態がある。第２に、システムオンチップ（System On Chip：ＳｏＣ）などに代表されるように、システム全体の機能を１つのＩＣ（Integrated Circuit）チップで実現するプロセッサを使用する形態がある。このように、各種の機能は、ハードウェア的な構造として、上述した各種のプロセッサを１つ以上用いて構成される。さらに、これらの各種のプロセッサのハードウェア的な構造は、より具体的には、半導体素子などの回路素子を組み合わせた電気回路（circuitry）である。これらの電気回路は、論理和、論理積、論理否定、排他的論理和、及びこれらを組み合わせた論理演算を用いて上述した機能を実現する電気回路であってもよい。
【００２９】
上述したプロセッサあるいは電気回路がソフトウェア（プログラム）を実行する際は、実行するソフトウェアのプロセッサ読み取り可能なコード（コンピュータ読み取り可能なコード）をＲＯＭ１２２（図２を参照）等の非一時的記録媒体に記憶しておき、プロセッサがそのソフトウェアを参照する。非一時的記録媒体に記憶しておくソフトウェアは、本発明に係る化合物構造の生成方法を実行するためのプログラム（化合物構造生成プログラム）を含む。ＲＯＭ１２２ではなく各種光磁気記録装置、半導体メモリ等の非一時的記録媒体にコードを記録してもよい。ソフトウェアを用いた処理の際には例えばＲＡＭ１２４が一時的記憶領域として用いられ、また例えば不図示のＥＥＰＲＯＭ（Electronically Erasable and Programmable Read Only Memory）に記憶されたデータを参照することもできる。
【００３０】
＜記憶部の構成＞
記憶部２００はＤＶＤ（Digital Versatile Disk）、ハードディスク（Hard Disk）、各種半導体メモリ等の非一時的記録媒体及びその制御部により構成され、化合物構造（初期の化合物構造、及び改変された化合物構造と）、化合物データベースと、化合物データベースに基づいて得られ原子種、原子配列及びそれぞれの出現頻度と、合成適性スコア等とを記憶することができる。
【００３１】
＜表示部及び操作部の構成＞
表示部３００はモニタ３１０（表示装置）を備えており、入力した画像、記憶部２００に記憶された情報、処理部１００による処理の結果等を表示することができる。操作部４００は入力デバイス及び／またはポインティングデバイスとしてのキーボード４１０及びマウス４２０を含んでおり、ユーザーはこれらのデバイス及びモニタ３１０の画面を介して、化合物構造生成方法の実行に必要な操作を行うことができる。ユーザーは、例えば処理開始指示、初期の化合物構造の入力、合成適性の難易度を制御するためのハイパーパラメータ等の指定を行うことができる。
【００３２】
＜化合物構造生成方法の手順＞
図３は化合物生成方法の手順を示すフローチャートである。
【００３３】
＜化合物データベース、及び化合物構造の準備＞
合成適性を評価するための化合物データベース、及び化合物構造（初期構造）が準備される（ステップＳ１０）。これらのデータは記憶部２００に記憶されていたものを用いてもよいし、ネットワークＮＷを介して外部サーバ５００及び化合物データベース５１０から取得してもよい。目的に合う化合物を含む化合物データベース５１０が選択される。どのようなデータを準備するかを、操作部４００を介したユーザーの指示入力に応じて決定してもよい。
【００３４】
化合物構造（初期構造）は、化合物データベース５１０から選択することができ、またユーザーにより操作部４００から入力されてもよい。化合物データベース５１０から選択する場合、化合物構造は化合物データベース５１０からランダムに選択することができ、また化合物データベース５１０の中での出現頻度を基準に確率的に選択することができる。ランダムに選択とは、無作為に選択されることであり、確率的に選択するとは、何らかの重みづけ基づいて選択することである。
【００３５】
化合物データベース５１０の中での出現頻度を基準に１原子単位で選択する場合の一例を説明する。表１は、化合物データベース５１０の原子種を出現頻度の高い順に並べた表である。原子種は、化合物データベース５１０に含まれる各化合物に含まれる原子、電子状態（結合種類）を含む。表１に示されるように、“Ｃ．ａｒ”の出現頻度が１番高く、“Ｃ．３”の出現頻度が２番に高く、“Ｌｒ”の出現頻度が最も低い。
【００３６】
表１において、ａｒは芳香族を意味し、“Ｃ．ａｒ”は芳香族炭素を意味する。“Ｃ．ａｒ”の結合原子数の最小値は２であり、最大値は３である。“Ｃ．３”は、ｓｐ３混成軌道の炭素であり、結合原子数の最小値は１であり、結合原子数の最大値は４となる。例えば、原子の電子状態を含む原子名として、例えば、Ｔｒｉｐｏｓ社のｍｏｌ２フォーマットを適用することができる。“Ｃ．１”はｓｐ１混成軌道の炭素であり、“Ｃ．２”はｓｐ２混成軌道の炭素である。
【００３７】
確率的に初期構造を選択する場合、原子種が出現頻度に応じて重みづけられる。重みづけに応じて、初期構造が選択される。例えば、出現頻度の高い原子種が選択される。一方、ランダムの場合、全ての原子種から無作為に選択される。例えば、出現頻度の低い原子種が選択される場合がある。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
化合物データベース、及び化合物構造（初期構造）のデータは、取得部１０２を介して処理部１００に入力される。化合物構造（初期構造）は、１原子、及び化合物のいずれであっても許容される。
【００４０】
化合物データベースとして、ＰｕｂＣｈｅｍ（ｈｔｔｐ：／／ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｅａｒｃｈ／）またはＤｒｕｇＢａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／）等を用いることができる。
【００４１】
＜化合物構造への原子又は原子団の追加又は削除＞
追加削除選択部１０４は、化合物構造への原子又は原子団の追加、又は化合物構造からの原子又は原子団の削除のいずれかを判断し、選択する（ステップＳ１２）。ここで、化合物構造生成方法の開始直後では、ステップＳ１２での化合物構造は初期構造の化合物構造を意味する。一方、後述するステップＳ２６を経由した後は、ステップＳ１２での化合物構造は、改変された化合物構造である。ステップＳ１２では、化合物構造に対して、１原子単位で追加又は削除する場合、及び原子団（２以上の原子の集団）単位で追加又は削除する場合が、許容される。
【００４２】
ステップＳ１２において、ステップＳ１０で準備された化合物構造が、１原子である場合、化合物構造への原子又は原子団の追加が選択される。
【００４３】
ステップＳ１２において、化合物構造の分子量に閾値を設定し、化合物構造の分子量が閾値以上になったら原子又は原子団の削除を選択する確率を大きくすることにより、生成される化合物構造の分子量を制限できる。
【００４４】
ステップＳ１２において、原子又は原子団の追加、又は原子又は原子団の削除の選択は、ランダム、又は化合物データベースに含まれる原子種の出現頻度に基づいて確率的に選択することができる。
【００４５】
＜改変された化合物構造の取得＞
化合物構造改変部１０６は、ステップＳ１２で化合物構造への原子又は原子団の追加を選択した場合、化合物構造に含まれる原子の中から結合原子数が最大値未満の原子を選択し（ステップＳ１４）、次いで化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子に新規原子又は新規原子団を結合する（ステップＳ１６）。また、化合物構造改変部１０６は、ステップＳ１２で化合物構造からの原子又は原子団の削除を選択した場合、化合物構造に含まれる原子又は原子団の中から選択された原子又は原子団を削除する（ステップＳ１８）。
【００４６】
ステップＳ１４では、化合物構造改変部１０６は化合物構造の各原子の結合原子数を調べる。各原子の結合原子数は、化合物データベース５１０に基づいて作成された表１から求めることができる。例えば、化合物構造から１原子を選択し、選択された１原子を表１から探し出すことにより、選択された１原子の結合原子数が求められる。化合物構造に含まれる全ての原子について同様の方法で結合原子数が求められる。結合原子数が求められた全ての原子がリスト化され、リストの中から原子又は原子団が追加される原子として１原子が確率的に選択される。
【００４７】
化合物構造に含まれる水素原子は、水素原子を考慮する必要がある場合を除き、省略することができる。抽出されると化合物構造が複雑化するからである。化合物構造の中で、原子又は原子団が追加される原子として結合原子数が最大値未満の１原子を選択する際には、結合原子数が最小値に達していない原子が最優先に選択されることが好ましい。化合物構造の中の全ての原子が最小値に達している場合、結合原子数と最大値の差が大きい原子が選択される確率が大きくなることが好ましい。
【００４８】
ステップＳ１６では、化合物構造改変部１０６は、化合物データベース５１０に基づいて、ステップＳ１４で選択された原子に結合し得る新規原子又は新規原子団を、原子配列（原子種、結合タイプ（単結合、二重結合等））の中から１つを確率的に選択し、結合を形成する。
【００４９】
表２は、化合物データベース５１０に基づいて作成された原子配列の表である。表２は、ステップＳ１４で選択された原子が“Ｃ．３”である場合において、“Ｃ．３”に結合し得る原子配列（原子種、結合タイプ、出現頻度）を記載している。表２では、“−”は単結合を、“＝”は二重結合を、“＃”は三重結合を、“：”は芳香族結合を表す。
【００５０】
【表２】
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【００５１】
例えば、ステップＳ１４で選択された原子に結合する新規原子を確率的に選択する場合、原子配列の出現頻度に応じて重みづけられる。重みづけに応じて、原子配列が選択され、原子配列に含まれる原子がステップＳ１４で選択された原子に新規原子として結合される。一方、ランダムの場合、全ての原子配列から無作為に選択される。
【００５２】
新規原子を結合した結果、環状構造を取り得る原子配列が現れた場合には、確率的に環状構造を形成させることができる。なお、環状構造を形成する確率は、化合物データベース５１０の中でその原子配列が環状構造だった割合をそのまま確率することが好ましい。但し、ランダムに環状構造を形成することができる。
【００５３】
ステップＳ１８では、化合物構造改変部１０６は、化合物構造の中の原子を削除した際に２分子以上に分割されるかを判断する。例えば、図４に示される化合物構造では、矢印Ａで示す原子が、化合物構造を２分子以上に分割することを回避できる候補として抽出される。一方、矢印Ｂで示す原子は候補として抽出されない。矢印Ｂで示す原子を削除した場合、化合物構造の２分子以上に分割されるからである。
【００５４】
化合物構造の中から削除する原子は、例えば、候補の原子がリスト化される。削除する原子は、リストの中からランダムに選択することができる。また、削除する原子は、リストの中で、化合物データベース５１０の中で出現頻度が小さい原子と同じ原子を優先的に選択することもできる。
【００５５】
化合物構造改変部１０６は、ステップＳ１６、又はステップＳ１８を経ることにより、改変された化合物構造を取得する。
【００５６】
＜合成適性の判断＞
合成適性判断部１０８は、化合物構造改変部１０６により取得された改変された化合物構造の合成適性を、化合物データベース５１０の情報に基づいて判断する（ステップＳ２０）。
【００５７】
合成適性の判断は、例えば、以下の手順で実施される。（１）化合物データベースに収容される化合物から原子配列を抽出し、原子配列の出現頻度を求め、（２）改変された化合物構造から原子配列を抽出し、原子配列の出現頻度を求め、（３）改変された化合物構造中の原子配列に含まれる結合本数、及び原子配列に対応する化合物データベースから求められた原子配列の出現頻度に基づいて、改変された化合物構造中の原子配列に含まれる結合本数及び出現頻度が大きくなるほど数値が小さくなる関数を用いて、改変された化合物構造中の原子配列が化合物データベースから求められた化合物中に出現する頻度を、部分スコアとして化合物構造中の各原子配列について計算し、（４）計算した複数の部分スコアを合計し、化合物構造の合成適性スコアとなる合計スコアを求め、合成適性を評価することを含む。
【００５８】
表３、及び表４は、結合本数を基準にして化合物データベース５１０に基づいて作成された、原子配列の表である。表３、及び表４は、結合本数、原子配列（原子種、結合タイプ、出現頻度）を含んでいる。
【００５９】
【表３】
2020054840.tif 000005
【００６０】
表３において、“Ｓ.３”は、ｓｐ３混成軌道の硫黄である。
【００６１】
【表４】
2020054840.tif 000006
【００６２】
表４において、“Ｎ．ｐｌ３”は、nitrogen trigonal planerであり、“Ｏ．ｃｏ２”は、oxygen in carboxylate and phosphate groups である。
【００６３】
改変された化合物構造から結合本数毎に原子配列が抽出される。抽出された原子配列の改変された化合物構造での、出現頻度が求められる。表５は、ある改変された化合物構造から求められた原子配列の表である。
【００６４】
【表５】
2020054840.tif 000007
【００６５】
表５において、“Ｏ．３”は、ｓｐ３混成軌道の酸素であり、ｅｄｇｅは分子の末端であることを意味する。
【００６６】
ｎ（ｓｕｂｓｔｒ）を原子配列の結合本数、ｆ（ｓｕｂｓｔｒ）を化合物データベースの中での原子配列の出現頻度、及びｆ１（ｓｕｂｓｔｒ）を改変された化合物構造の中での原子配列の出現頻度とした場合、部分スコアであるｓ（ｓｕｂｓｔｒ）は、式（１）により求めることができる。
【００６７】
【数１】
2020054840.tif 000008
【００６８】
例えば、改変された化合物構造に含まれる“Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ”の部分スコアは、次のように算出できる。表３から、化合物データベース５１０の中での“Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ”の出現頻度は７９９０８２０３４である。表５から、改変された化合物構造の中での“Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ”の出現頻度は６である。
ｓ（Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ）＝ｆ１（Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ）／（ｎ（Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ）×（ｆ（Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ）+１））＝６／（１×（７９９０８２０３４+１））＝７．５×１０−９
合計スコアＳは、改変された化合物構造に含まれる全ての原子配列について部分スコアを求め、部分スコアｓを合計することにより求めることができる。
【００６９】
合成適性の判断は、合計スコアＳに閾値を設定することで行うことができる。合計スコアＳが設定された閾値以下の場合、改変された化合物構造は合成適性を有すると判断される。
【００７０】
合計スコアＳに閾値を設定した場合、閾値より大きな合計スコアＳを有する化合物構造が全く発生しなくなる。実際、化合物構造（初期構造、改変された化合物構造を含む）に対し、新規原子又は新規原子団の追加、及び原子又は原子団の削除の処理を実行すると、閾値より大きな合計スコアＳの化合物構造を経由して後、閾値より小さな合計スコアＳの化合物構造が取得される場合がある。よって、閾値より大きな合計スコアＳの化合物構造を許容できる合成適性の判断が必要になる。
【００７１】
閾値より大きな合計スコアＳの化合物構造を許容できる合成適性の判断は、採用確率をｐ、合計スコアをＳ、及びハイパーパラメータをσとして、以下の式（２）により、確率的に行うことができる。改変された化合物構造の合成難易度の調整はハイパーパラメータσの値を変更することにより実行される。
【００７２】
【数２】
2020054840.tif 000009
【００７３】
次に、合成難易度の調整について説明する。図５から図７は、縦軸を採用確率ｐ、横軸を合計スコアＳとするグラフである。図５、及び図６は、ハイパーパラメータσを０．１とした際の結果を実線でプロットし、ハイパーパラメータσを１０とした際の結果を破線でプロットする。
【００７４】
図５のグラフに示されるように、ハイパーパラメータσが０．１の場合、合計スコアＳが０．５付近では採用確率ｐがほぼ０％となる。一方、ハイパーパラメータσが１０の場合、合計スコアＳが０．５付近では採用確率ｐは９０％以上となる。つまり、ハイパーパラメータσが１０の場合は、大きな合計スコアＳの化合物構造（いわゆる合成適性が低い構造）を合成適性有と判断し、その化合物構造を許容する。
【００７５】
図６のグラフに示されるように、ハイパーパラメータσが１０の場合、合計スコアＳが５０付近では採用確率ｐがほぼ０％となる。図５及び図６から、ハイパーパラメータσの値が、合成適性の難易度の調整を可能にすることが理解できる。
【００７６】
なお、ハイパーパラメータσが∞の場合には、どのような合計スコアＳであっても、採用確率ｐは１００％になる。式（２）は、合計スコアＳに閾値を設定しないで、合成適性を判断する場合を含んでいる。
【００７７】
また、合成適性の判断は、採用確率をｐ、合計スコアをＳ、ハイパーパラメータをσ、パラメータをｄとして、引き伸ばされた指数型関数の式（３）により、確率的に行うことができる。
【００７８】
【数３】
2020054840.tif 000010
【００７９】
図７のグラフは、パラメータｄを１とした際の結果を実線でプロットし、パラメータｄを２とした際の結果を破線でプロットし、パラメータｄを１００００とした際の結果を点線でプロットする。
【００８０】
パラメータｄが１の場合、式（３）は、式（２）で示される採用確率ｐの関数と同じになる。パラメータｄを大きくした場合、式（３）は以下のように変化する。
【００８１】
パラメータｄが∞の場合、合計スコアＳ＝ハイパーパラメータσでは採用確率ｐ＝１／ｅになる。また、合計スコアＳ＜ハイパーパラメータσでは採用確率ｐ＝１となり、合計スコアＳ＞ハイパーパラメータσでは採用確率ｐ＝０となる。プロットされたグラフは、いわゆるヘヴィサイドの階段関数に漸近する。図７において、パラメータｄ＝１００００の場合、点線のグラフはヘヴィサイドの階段関数に近くなる。これは、引き伸ばされた指数関数型（式（３））が、ｄが∞の極限において、合計スコアＳ自身に閾値を設ける場合を含んでいることを意味する。
【００８２】
なお、合成適性の判断が可能である限り、合成適性の判断は、上述の内容に限定されない。
【００８３】
＜化合物構造の許容及び棄却＞
構造採用決定部１１０は、改変された化合物構造が合成適性を有する場合は改変を確率的に許容し（ステップＳ２２）、改変された化合物構造が合成適性を有さない場合は改変を確率的に棄却する（ステップＳ２４）。
【００８４】
ここで、確率的にとは、ステップＳ２０において、採用確率ｐを適用することにより実現することができる。
【００８５】
実施形態の化合物構造の生成方法では、化合物構造を改変する毎に合成適性が判断される。合成適性の判断により、合成困難が困難な化合物構造が生成されることが抑制される。一方、合成適性の採用確率ｐを調整することにより、合成適性の低い化合物構造を許容することができる。化合物構造の改変に自由度を高め、新規な化合物構造の生成を促進する。
【００８６】
＜処理の繰り返し＞
上述の改変された化合物構造が合成適性を有する場合は化合物構造の改変を確率的に許容（ステップＳ２２）、又は改変された化合物構造が合成適性を有さない場合は化合物構造の改変を確率的に棄却（ステップＳ２４）されたら、制御部１１２は、終了条件を満たすか否かを判断する（ステップＳ２６）。例えば、制御部１１２は、化合物構造に含まれる全ての原子が、結合原子数に関し、最小値以上である場合に「終了条件を満たした」と判断することができる。制御部１１２は終了条件を満たしていない場合、ステップＳ１２からステップＳ２６を繰り返し実行する。一方、「終了条件を満たした」と判断されると、化合物構造の生成を終了する。
【００８７】
＜実施例＞
本発明について、実施例に即して具体的に説明する。この実施例についても、図１，２に示される生成装置１０及び図３に示すフローチャート（化合物構造生成方法及び化合物構造生成プログラムの処理）により処理を行うことができる。
【００８８】
図８に示されるように、準備工程（ステップＳ１０）では、インターネット上で利用可能なＰｕｂＣｈｅｍが、化合物データベース５１０として準備される。準備される初期構造の化合物構造として、化合物データベース５１０に出現する原子種の出現頻度から確率的に“Ｃ．３“が選択される（表１参照）。
【００８９】
原子又は原子団の追加又は削除の工程（ステップＳ１２）では、確率的に原子又は原子団の追加または削除が選択されるが、“Ｃ．３”は１原子であるので、原子または原子団の削除は選択されず、原子又は原子団の追加が選択される。
【００９０】
結合原子数が最大値未満の原子を選択する工程（ステップＳ１４）では、新規原子又は新規原子団を結合する原子として、結合原子数が最大値未満である“Ｃ．３”が選択される。ここで、“Ｃ．３”の結合原子数の最小値は１であり、最大値は４である。“Ｃ．３“は１原子であるので、結合原子数の最小値にも達していない状態にある。
【００９１】
新たな原子又は原子団を結合する工程（ステップＳ１６）では、“Ｃ．３“と結合し得る原子配列、及び結合タイプが、化合物データベース５１０に基づいて作成されたリスト（表２参照）から確率的に選択される。実施例では、2番目に出現頻度が高い”Ｃ．３−Ｃ．ａｒ“が選択される。図８では、理解を容易にするため、合成適性が判断される前（構造改変許容前）の化合物構造の結合は細線で、合成適性が判断された後（構造改変許容後）の化合物構造の結合は太線で示される。
【００９２】
次に、合成適性を判断する工程（ステップＳ２０）で、”Ｃ．３−Ｃ．ａｒ“の合成適性が判断される。実施例では、合成適性の採用確率ｐの算出には、合計スコアＳと、ハイパーパラメータσ＝０．１とする式（２）が適用される。この構造改変の採用確率ｐは以下の式（４）のように求められる。
【００９３】
【数４】
2020054840.tif 000011
【００９４】
採用確率ｐは、ほぼ１であるため合成適性有と判断される。構造変化はほぼ１００％許容される（ステップＳ２２）。図８の構造改変許容に示されるように、”Ｃ．３−Ｃ．ａｒ“の結合が細線から太線に変わる。
【００９５】
新規原子を追加（結合）した結果、“Ｃ．３”は結合原子数の最小値である１に達する。一方、“Ｃ．ａｒ“は、結合原子数の最小値である２に達していない。終了条件は満たしていないと判断される(ステップＳ２６)。ステップＳ１２に戻り、処理が繰り返される。以後、同様の処理が５回繰り返される。
【００９６】
６回目において、図８に示されるように、化合物構造に、矢印１で示す“Ｃ．ａｒ−Ｃ．ａｒ”を新規に結合した結果、改変された化合物構造が取得される。改変された化合物構造に含まれる“Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ”は、化合物データベース５１０に基づくと、８８％の確率で環状構造を取り得る。乱数での評価の結果、環状構造が採用されたとし、矢印２に示すＣ．ａｒ−Ｃ．ａｒ”をさら結合した環状構造が、改変された化合物構造として取得される。この改変された化合物構造が合成適性判断される。
【００９７】
この構造改変の採用確率ｐは以下の式（５）のように求められる。
【００９８】
【数５】
2020054840.tif 000012
【００９９】
採用確率ｐは、ほぼ１であるため合成適性有と判断される（ステップＳ２０）。構造変化はほぼ１００％許容される（ステップＳ２２）。図８の構造改変許容に示されるように、Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ“の結合が細線から太線に変わる。
【０１００】
結合原子数の可能な範囲に関して、“Ｃ．３”は１〜４であり、”Ｃ．ａｒ：“は、２〜３である。改変された化合物構造に含まれる原子は、終了条件である結合原子数の可能な範囲を満たす（ステップＳ２６）。化合物構造の改変を終え、化合物構造の生成方法を終了する。
【０１０１】
図８では、初期構造として１原子を準備した。初期構造は１原子に限定されない。初期構造は化合物構造の生成方法により生成された化合物構造であってもよい。図９では、初期構造として、化合物構造の生成方法により生成された化合物構造である。初期構造から１１回処理を繰り返し、改変された化合物構造を取得できることを確認した。
【０１０２】
実施形態の化合物構造の生成方法により、図１０に示されるように、メチルイエローという実在の化合物構造を確認できた。
【０１０３】
以上で本発明の実施形態及び実施例に関して説明してきたが、本発明は上述した態様に限定されず、本発明の精神を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。
【符号の説明】
【０１０４】
１０  化合物構造生成装置
１００  処理部
１０２  取得部
１０４  追加削除選択部
１０６  化合物構造改変部
１０８  合成適性判断部
１１０  構造採用決定部
１１２  制御部
１１４  表示制御部
１２０  ＣＰＵ
２００  記憶部
３００  表示部
３１０  モニタ
４００  操作部
４１０  キーボード
４２０  マウス
５００  外部サーバ
５１０  化合物データベース
ＮＷ  ネットワーク
【図１】
2020054840.tif 000013
【図２】
2020054840.tif 000014
【図３】
2020054840.tif 000015
【図４】
2020054840.tif 000016
【図５】
2020054840.tif 000017
【図６】
2020054840.tif 000018
【図７】
2020054840.tif 000019
【図８】
2020054840.tif 000020
【図９】
2020054840.tif 000021
【図１０】
2020054840.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】令和3年4月27日(2021.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
前記工程（Ｂ）において、原子又は原子団の追加、又は原子又は原子団の削除は、ランダム、又は前記化合物データベースに含まれる原子種の出現頻度に基づいて確率的に選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物構造の生成方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６】
前記工程（Ｃ）において、結合原子数が最大値未満の原子を選択する際、結合原子数が最小値に達していない原子を優先的に選択し、全ての原子が最小値に達している場合には結合原子数と最大値の差が大きい原子を優先的に又はランダムに選択する、請求項５に記載の化合物構造の生成方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
所望の物性値を有する化合物の構造の探索は従来、主として「順問題」（問題の原因としての分子構造を与えて、結果である物性値を求める）を解くことにより行われてきた。近年のインフォマティクスの発展に伴い「逆問題」（物性値を与えて、その物性値を有する分子構造を求めること）の解法についての研究が急速に進められている。逆問題を解くことによる構造の探索については、例えば非特許文献１が知られている。非特許文献１では、物性値の目標値を与え、（１）複数の初期構造（化学構造）を生成し、（２）各構造をランダムに変化させ、（３）各構造の物性値を見積もり、（４）物性値と目標値の距離を基準に構造の変化を採用又は棄却して、目標値に近い物性値を有する構造を求めることが記載されている（この過程で、（２）から（４）の処理が繰り返される）。このように、逆問題を解くには（１）から（４）を行う技術が必要とされている。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
非特許文献1 : “Bayesian molecular design with a chemical language model”、Hisaki Ikebata他、［２０１８年７月２３日検索］、インターネット（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28281211）
非特許文献2 : “RecGen (Refined Compound Generator)”、株式会社京都コンステラ・テクノロジーズ、［２０１８年７月２３日検索］、インターネット（http://recgen.czeek.jp/recgen/）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、合成適性を判断しながら原子又は原子団を追加又は削除することにより化合物構造を生成できる化合物構造の生成方法、化合物構造の生成プログラム、及び化合物構造の生成装置を提供することを目的とする。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
第１の態様によれば、合成適性を判断しながら、原子又は原子団の追加、又は削除することにより、改変された化合物構造を生成できる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
第４の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｂ）において、原子又は原子団の追加、又は原子又は原子団の削除は、ランダム、又は化合物データベースに含まれる原子種の出現頻度に基づいて確率的に選択される。第４の態様によれば、化合物構造に対して追加、又は削除する場合、対象となる原子又は原子団の選択の自由度が高い。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
第６の態様に係る化合物構造の生成方法は、工程（Ｃ）において、結合原子数が最大値未満の原子を選択する際、結合原子数が最小値に達していない原子を優先的に選択し、全ての原子が最小値に達している場合には結合原子数と最大値の差が大きい原子を優先的に、またはランダムに選択する。第６の態様によれば、他の原子、又は原子団を結合できる可能性の高い原子を優先的に選択できる。また、結合原子数が最大値未満の原子を選択する際、予め指定しておいた１つまたは複数の原子が選択されないようにすることもできる。この態様によれば、たとえば母核を固定して構造を改変することが可能となる
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
第１３の態様に係る化合物構造の生成装置は、合成適性を評価する基準の化合物データベース、及び化合物構造を取得する取得部と、化合物構造への原子又は原子団の追加、又は化合物構造からの原子又は原子団の削除のいずれかを選択する選択部と、化合物構造への原子又は原子団の追加を選択した場合、化合物構造に含まれる原子の中から選択された原子に新規原子を結合させ、又は化合物構造への原子又は原子団の削除を選択した場合、化合物構造に含まれる原子又は原子団の中から選択された原子又は原子団を削除し、改変された化合物構造を得る改変部と、改変された化合物構造の合成適性を、化合物データベースの情報に基づいて判断する判断部と、改変された化合物構造が合成適性を有する場合は改変を許容し、改変された化合物構造が合成適性を有さない場合は改変を棄却する決定部と、判断部の判断を経た化合物構造が終了条件を満たすまで選択部、改変部、及び判断部での処理を繰り返し実行する制御部と、を備える。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
＜記憶部の構成＞
記憶部２００はＤＶＤ（Digital Versatile Disk）、ハードディスク（Hard Disk）、各種半導体メモリ等の非一時的記録媒体及びその制御部により構成され、化合物構造（初期の化合物構造、及び改変された化合物構造）と、化合物データベースと、化合物データベースに基づいて得られ原子種、原子配列及びそれぞれの出現頻度と、合成適性スコア等とを記憶することができる。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
＜化合物データベース、及び化合物構造の準備＞
合成適性を評価するための化合物データベース、及び化合物構造（初期構造）が準備される（ステップＳ１０）。これらのデータは記憶部２００に記憶されていたものを用いてもよいし、ネットワークＮＷを介して外部サーバ５００及び化合物データベース５１０から取得してもよい。目的に合う化合物構造を含む化合物データベース５１０が選択される。どのようなデータを準備するかを、操作部４００を介したユーザーの指示入力に応じて決定してもよい。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
化合物構造（初期構造）は、化合物データベース５１０から選択することができ、またユーザーにより操作部４００から入力されてもよい。化合物データベース５１０から選択する場合、化合物構造は化合物データベース５１０からランダムに選択することができ、また化合物データベース５１０の中での出現頻度を基準に確率的に選択することができる。ランダムに選択とは、無作為に選択されることであり、確率的に選択するとは、何らかの重みづけに基づいて選択することである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
表２は、化合物データベース５１０に基づいて作成された原子配列の表である。表２は、ステップＳ１４で選択された原子が“Ｃ．３”である場合において、“Ｃ．３”に結合し得る原子配列（原子種、結合タイプ、出現頻度）を記載している。以下、“−”は単結合を、“＝”は二重結合を、“＃”は三重結合を、“：”は芳香族結合を表す。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
ステップＳ１８では、化合物構造改変部１０６は、化合物構造の中の原子を削除した際に２分子以上に分割されるかを判断する。例えば、図４に示される化合物構造では、矢印Ａで示す原子が、化合物構造を２分子以上に分割することを回避できる候補として抽出される。一方、矢印Ｂで示す原子は候補として抽出されない。矢印Ｂで示す原子を削除した場合、化合物構造が２分子以上に分割されるからである。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
実施形態の化合物構造の生成方法では、化合物構造を改変する毎に合成適性が判断される。合成適性の判断により、合成が困難な化合物構造が生成されることが抑制される。一方、合成適性の採用確率ｐを調整することにより、合成適性の低い化合物構造を許容することができる。化合物構造の改変に自由度を高め、新規な化合物構造の生成を促進する。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９６】
６回目において、図８に示されるように、化合物構造に、矢印１で示す“Ｃ．ａｒ−Ｃ．ａｒ”を新規に結合した結果、改変された化合物構造が取得される。改変された化合物構造に含まれる“Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ”は、化合物データベース５１０に基づくと、８８％の確率で環状構造を取り得る。乱数での評価の結果、環状構造が採用されたとし、矢印２に示す“Ｃ．ａｒ−Ｃ．ａｒ”をさらに結合した環状構造が、改変された化合物構造として取得される。この改変された化合物構造が合成適性判断される。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
採用確率ｐは、ほぼ１であるため合成適性有と判断される（ステップＳ２０）。構造変化はほぼ１００％許容される（ステップＳ２２）。図８の構造改変許容に示されるように、“Ｃ．ａｒ：Ｃ．ａｒ“の結合が細線から太線に変わる。
【国際調査報告】
2020054840.tif 000023
2020054840.tif 000024
2020054840.tif 000025
2020054840.tif 000026