(57)【要約】【課題】優れた滑り性（刺通特性）を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮できる医療器具を提供する。【解決手段】表面にシリコーンと下記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含むコーティングを有する医療器具：2019187860.tif 000011式（Ｉ）中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子またはメチル基である。【選択図】なし
2019187860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面にシリコーンと下記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含むコーティングを有する医療器具：
【化１】
2019187860.tif 000009
式（Ｉ）中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子またはメチル基である。
【請求項２】
前記コーティングがシリコーンとして架橋型シリコーンを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物がポリメトキシエチルアクリレートである、請求項１または２に記載の医療器具。
【請求項４】
前記コーティングがシリコーンとしてシリコーンオイルをさらに含む、請求項２に記載の医療器具。
【請求項５】
前記コーティングは、下層が前記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物および前記架橋型シリコーンを含み、上層が前記シリコーンオイルを含む構造である、請求項４に記載の医療器具。
【請求項６】
シリコーンおよび下記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物を含む混合溶液を基材にコートすることを有する、医療器具の製造方法：
【化２】
2019187860.tif 000010
式（Ｉ）中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子またはメチル基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療器具および医療器具の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カテーテル、留置針等生体内に挿入される医療器具は、輸液や輸血等を目的として使用されている。このような医療器具として、潤滑性を付与し、穿刺時の摩擦を低減するために、表面をシリコーンで処理したものが知られている。例えば、特公昭６１−３５８７０号公報には、アミノ基含有シランとエポキシ基含有シランの反応生成物と、シラノール基を含有するポリジオルガノシロキサンとの反応生成物を主成分とする組成物で表面処理された注射針が開示されている。
【発明の概要】
【０００３】
特公昭６１−３５８７０号公報に記載の注射針は、確かに表面をシリコーンでコーティングすることにより、優れた刺通特性を有している。
【０００４】
しかし、特公昭６１−３５８７０号公報に記載の組成物で血管内に留置される医療器具（例えば、留置カテーテル）の表面をコーティングした場合、優れた刺通特性を示すが、留置時間（例えば、２４時間以上）によっては、抗血栓性が十分でないという問題があった。
【０００５】
したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、優れた滑り性（特に、刺通特性）を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮する医療器具を提供することを目的とする。
【０００６】
本発明者は、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った。その結果、表面にシリコーンと下記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含むコーティングを有する医療器具により上記課題が解決することを見出した。
【０００７】
【化１】
2019187860.tif 000003
【０００８】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子またはメチル基である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、実施例で使用した血液循環実験の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施の形態を説明する。本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。
【００１１】
本明細書において、範囲を示す「Ｘ〜Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味する。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２５±１℃）／相対湿度４０〜５０％ＲＨの条件で測定する。
【００１２】
＜医療器具＞
本発明の一形態は、表面にシリコーンと下記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含むコーティングを有する医療器具である。
【００１３】
【化２】
2019187860.tif 000004
【００１４】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子またはメチル基である。
【００１５】
医療器具が、その表面にシリコーンと上記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含むコーティングを有することにより、優れた刺通特性を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することができる。このような効果が達成しうる理由は不明であるが、以下のように推測される。
【００１６】
医療器具が、その表面において滑り性を有するシリコーンと、抗血栓性を有する上記化合物が適度なサイズの分布状態を形成することにより、両者の性質を備えることができる。さらに抗血栓性においてはシリコーン（疎水性）と上記化合物（親水性）の分布が性能をより高めると考えられる。
【００１７】
なお、上記メカニズムは推定であり、本発明は上記推定によって限定されない。
【００１８】
本明細書において、医療器具の「表面」とは、医療器具が使用される際に血液などが接触する医療器具を構成する材料の表面および材料内の孔の表面部分をいう。例えば、医療器具が留置カテーテルである場合、表面は、外表面および／または内表面を意味する。
【００１９】
（シリコーン）
本形態に係るコーティングは、シリコーンを含む。シリコーンとしては、特に制限されず、生体適合性のシリコーンを１種類以上選択して、適宜使用できる。
【００２０】
本形態に係るコーティングは、形態の安定性の観点から、シリコーンとして架橋型シリコーンを含むことが好ましい。
【００２１】
架橋型シリコーンは、三次元の結合を含むシリコーン類である。架橋型シリコーンの具体例としては、特公昭６１−３５８７０号公報または特公昭６２−５２７９６号公報に記載のアミノ基含有シランとエポキシ基含有シランとの反応生成物と、シラノール基を含有するポリジオルガノシロキサンとの反応生成物、特公昭４６−３６２７号公報に記載のアミノアルキルシロキサンとジメチルシロキサンとの共重合体などが挙げられる。
【００２２】
アミノ基含有シランとしては、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、γ−アミノプロピルメチルジエトキシシラン、Ｎ−（β−アミノエチル）アミノメチルトリメトキシシラン、γ−（β−アミノエチル）アミノプロピルトリメトキシシラン、γ−（Ｎ−（β−アミノエチル）アミノ）プロピルメチルジメトキシシラン、Ｎ−（β−アミノエチル）アミノメチルトリブトキシシラン、γ−（Ｎ−（β−（Ｎ−（β−アミノエチル）アミノ）エチル）アミノ）プロピルトリメトキシシランなどが例示される。
【００２３】
エポキシ基含有シランとしては、γ−グリシドキシプロルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロメチルジメトキシシラン、β−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、β−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルメチルジメトキシシシラン、β−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルトリエトキシシラン、β−（３，４−エポキシシクロヘキシル）エチルメチルジエトキシシランなどが例示される。
【００２４】
シラノール基を含有するポリジオルガノシロキサンは、１分子中に少なくとも１個のシラノール基を有する。シラノール基を含有するポリジオルガノシロキサンの粘度は、２５℃において、０．００００２〜１ｍ２／ｓであり、好ましくは０．０００１〜０．１ｍ２／ｓである。粘度が０．００００２ｍ２／ｓ以上であると、十分な刺通性を得ることができる。粘度が１ｍ２／ｓ以下であると、硬化前の取り扱いが容易となる。シラノール基のケイ素原子に結合する有機基としては、メチル基等のアルキル基、フェニル基、ビニル基などが挙げられる。前記有機基は、ポリジオルガノシロキサン合成の容易さの観点から、好ましくはメチル基またはフェニル基であり、より好ましくはメチル基である。シラノール基を含有するポリジオルガノシロキサンの具体例としては、片末端がシラノール基で閉塞され、他端がトリメチルシリル基で閉塞されたポリジメチルシロキサン、両末端がシラノール基で閉塞されたポリジメチルシロキサン、両末端シラノール基で閉塞されたポリメチルフエニルシロキサンなどが挙げられる。
【００２５】
アミノ基含有シランとエポキシ基含有シランとの反応生成物は、アミノ基含有シランとエポキシ基含有シランとを撹拌しながら加熱して反応させることで得ることができる。
【００２６】
アミノ基含有シランとエポキシ基含有シランとの反応比は、アミノ基含有シラン１モルに対し、エポキシ基含有シラン０．５〜３．０モル、好ましくは０．７５〜１．５モルである。
【００２７】
アミノ基含有シランとエポキシ基含有シランとの反応生成物（Ａ成分）と、シラノール基を含有するポリジオルガノシロキサン（Ｂ成分）との反応生成物は、Ａ成分とＢ成分とを、必要に応じて溶媒を使用して、加熱しながら反応させることで得ることができる。Ａ成分とＢ成分との配合比は、Ａ成分とＢ成分との合計に対して、Ａ成分が０．１〜１０質量％であり、Ｂ成分が９０〜９９．９質量％である。前記配合比は、好ましくはＡ成分が１〜５質量％であり、Ｂ成分が９５〜９９質量％である。
【００２８】
また、架橋型シリコーンとして、市販品を使用することができる。使用可能な市販品としては、ＭＤＸ４−４１５９（ダウケミカル社製）などが挙げられる。
【００２９】
一実施形態において、本形態に係るコーティングは、架橋型シリコーンに加えて、シリコーンオイルをさらに含むことができる。これにより、刺通特性をより向上することができる。
【００３０】
シリコーンオイルとしては、例えばジメチルシリコーンオイル、メチルフェニルシリコーンオイル、メチルハイドロジェンシリコーンオイル、アミノ変性シリコーンオイル、エポキシ変性シリコーンオイル、カルボキシ変性シリコーンオイル、フッ素変性シリコーンオイルなどが挙げられる。シリコーンオイルは、ジメチルシリコーンオイル、メチルフェニルシリコーンオイルおよびメチルハイドロジェンシリコーンオイルの少なくとも１種であることが好ましく、ジメチルシリコーンオイルがより好ましい。
【００３１】
また、シリコーンオイルとして、市販品を使用することができる。使用可能な市販品としては、ＳＨ−２００、ＳＨ５１０、ＳＨ５５０、ＳＨ７１０（東レ・ダウコーニング株式会社製）、ＫＦ−９６、ＫＦ−９６Ｈ、ＫＦ−９６５、ＫＦ−９６８、ＫＦ−５０、ＫＦ−５３、ＫＦ−５４（信越化学工業株式会社製）、ＴＳＦ４５１、ＴＳＦ４３１、ＴＳＦ４３３、ＴＳＦ４３００（モメンティブ・パフォーマンス・マテリアルズ・ジャパン社製）、ＷＡＣＫＥＲ（登録商標）  ＳＩＬＩＣＯＮＥ  ＦＬＵＩＤ  ＡＫ、ＡＫＦ、ＡＫＣ、ＡＲ（旭化成ワッカーシリコーン株式会社製）などが使用できる。
【００３２】
一実施形態において、本形態に関わるコーティングは、下層が前記化合物と架橋型シリコーン、上層がシリコーンオイルを含む構造とすることができる。
【００３３】
（式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物）
本形態に係るコーティングは、下記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物を含む。
【００３４】
【化３】
2019187860.tif 000005
【００３５】
上記式（Ｉ）中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子またはメチル基である。
【００３６】
上記式（Ｉ）において、Ｒ１は、炭素数１〜４の環状、直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であることが好ましい。具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、シクロプロピレン基、テトラメチレン基、シクロブチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性の向上効果を考慮すると、炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であることが好ましく、メチレン基またはエチレン基であることが特に好ましい。
【００３７】
上記式（Ｉ）において、Ｒ２は、炭素数１〜４の環状、直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖のアルキル基であることが好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性の向上効果を考慮すると、炭素数１〜３の直鎖または分岐鎖のアルキル基であることが好ましく、メチル基またはエチル基であることがより好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
【００３８】
上記式（Ｉ）において、Ｒ３は、水素原子またはメチル基であり、水素原子であることが好ましい。
【００３９】
式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物は、さらに他の構成単位を有していてもよい。すなわち、式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物は、上記式（Ｉ）で示される構成単位と、他の構成単位とを含む共重合体であってもよい。当該「他の構成単位」の構造は、本発明の所期の効果が得られる限りにおいて特に制限されないが、例えば、以下で詳説する「他の単量体」に由来する構造であると好ましい。式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物が共重合体の場合、その構造も特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。
【００４０】
式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物は、優れた抗血栓性および生体適合性を得るという観点から、上記式（Ｉ）で示される構成単位からなる重合体であると好ましく、さらには、１種の単量体に由来する単独重合体（ホモポリマー）であるとより好ましい。かような重合体の具体例としては、好適に、ポリ２−メトキシエチル（メタ）アクリレート（ポリメトキシエチル（メタ）アクリレート）、ポリメトキシメチル（メタ）アクリレート、ポリエトキシメチル（メタ）アクリレート、ポリエトキシエチル（メタ）アクリレート、ポリブトキシメチル（メタ）アクリレート、ポリブトキシエチル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、水およびアルコールの混合溶媒への溶解性の観点から、ポリメトキシエチルアクリレート（「ポリ２−メトキシエチルアクリレート」または「ＰＭＥＡ」とも称する。）がより好ましい。本明細書中、「（メタ）アクリレート」とは、「アクリレートおよび／またはメタアクリレート」を意味する。
【００４１】
式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物の重量平均分子量は、例えば１万〜２００万であり、好ましくは５万〜１００万である。重量平均分子量は、標準物質としてポリスチレン、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いたゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用する。
【００４２】
式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物の製造方法は特に制限されないが、例えば、下記式（ＩＩ）：
【００４３】
【化４】
2019187860.tif 000006
【００４４】
で示される単量体を重合させることによって製造することができる。
【００４５】
式（ＩＩ）において、置換基Ｒ１’、Ｒ２’およびＲ３’はそれぞれ、式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２およびＲ３の定義と同様であるため、ここでは説明を省略する。
【００４６】
式（ＩＩ）で示される単量体としては、具体的には、メトキシメチルアクリレート、メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、メトキシプロピルアクリレート、メトキシブチルアクリレート、エトキシメチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート、エトキシプロピルアクリレート、エトキシブチルアクリレート、プロポキシメチルアクリレート、プロポキシエチルアクリレート、プロポキシプロピルアクリレート、プロポキシブチルアクリレート、ブトキシメチルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、ブトキシプロピルアクリレート、ブトキシブチルアクリレート、メトキシメチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、メトキシプロピルメタクリレート、メトキシブチルメタクリレート、エトキシメチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレート、エトキシプロピルメタクリレート、エトキシブチルメタクリレート、プロポキシメチルメタクリレート、プロポキシエチルメタクリレート、プロポキシプロピルメタクリレート、プロポキシブチルメタクリレート、ブトキシメチルメタクリレート、ブトキシエチルメタクリレート、ブトキシプロピルメタクリレート、ブトキシブチルメタクリレートが挙げられる。これらの中で、メトキシメチルアクリレート、メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）、エトキシメチルアクリレート、エトキシエチルアクリレート、メトキシメチルメタクリレート、メトキシエチルメタクリレート、エトキシメチルメタクリレート、エトキシエチルメタクリレートが好ましく、また、入手が容易であるという観点から、メトキシエチル（メタ）アクリレートがより好ましい。また、これらの単量体を１種単独で、または２種以上を混合して用いることもできる。
【００４７】
また、式（ＩＩ）で示される単量体に加え、さらに、式（ＩＩ）で示される単量体と共重合可能な他の単量体（以下、単に「他の単量体」とも称する。）を用いてもよい。式（ＩＩ）で示される単量体と共重合可能な他の単量体としては、例えば、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノイソプロピルアクリレート、ジアミノメチルアクリレート、ジアミノエチルアクリレート、ジアミノブチルアクリレート、メタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルメタクリルアミド、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、ジアミノメチルメタクリレート、ジアミノエチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチレン、プロピレン等がある。
【００４８】
式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物を製造する方法としては特に制限されないが、例えば、式（ＩＩ）で示される単量体を重合溶媒に溶解させ、得られた溶液を、別途調製した重合開始剤溶液と混合して重合反応液を調製し、重合反応を行うと好ましい。
【００４９】
ここで、重合溶媒としては、式（ＩＩ）で示される単量体を溶解できるものであれば、特に限定されないが、メタノールを主成分として含むものが好ましい。なお、「主成分として」とは、メタノール溶液に用いられる溶媒全体のうち、９５質量％以上、好ましくは９９質量％以上（上限１００質量％）がメタノールであることをいう。「メタノール溶液」に含まれるメタノール以外の重合溶媒としては、例えば、水；エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のアルコール類；クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の有機溶媒等から選択される１種または２種以上が挙げられるが、これらに限定されない。また、重合溶媒に含まれる式（ＩＩ）で示される単量体の濃度は、特に制限されないが、濃度を比較的高く設定することによって、得られる式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物の重量平均分子量を大きくすることができる。このため、式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物の重量平均分子量を調整する観点から、重合溶媒中の式（ＩＩ）で示される単量体濃度は、２５質量％以上であることが好ましく、３０質量％以上であることがより好ましく、５０質量％以上であることが特に好ましい。また、単量体濃度の上限は特に制限されないが、例えば飽和濃度以下であり、例えば９０質量％以下であり、好ましくは７０質量％以下である。
【００５０】
また、式（ＩＩ）で示される単量体を添加した重合溶媒を、重合開始剤の添加前に、３０〜７０℃程度の温度下で、脱気処理を行ってもよい。脱気処理は、例えば、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガスで０．５〜５時間程度バブリングすればよい。
【００５１】
また、式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物を製造する際に用いられる重合開始剤としては、特に制限されず、公知のものを使用できる。好ましくは、重合安定性に優れる点で、ラジカル重合開始剤が用いられ、具体的には、過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩；過酸化水素、ｔ−ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物；アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジヒドロクロリド、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジスルフェートジハイドレート、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン）］ハイドレート、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチルパーオキシネオデカノエート、α−クミルパーオキシネオデカノエート、１，１，３，３−テトラブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルパーオキシネオデカノエート、ｔ−ブチルパーオキシネオヘプタノエート、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ｔ−アミルパーオキシネオデカノエート、ｔ−アミルパーオキシピバレート、ジ（２−エチルヘキシル）パーオキシジカーボネート、ジ（ｓ−ブチル）パーオキシジカーボネート、アゾビスシアノ吉草酸等のアゾ化合物が挙げられる。また、例えば、上記ラジカル重合開始剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせてレドックス系開始剤として用いてもよい。重合開始剤の配合量は、１００質量部の式（ＩＩ）で示される単量体（複数種の単量体を用いる場合は、その全体）に対して、好ましくは０．００５〜２質量部であり、より好ましくは０．０１〜２質量部である。かような重合開始剤の配合量であれば、所望の重量平均分子量を有する式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物がより効率よく製造できる。
【００５２】
また、上記重合開始剤は、式（ＩＩ）で示される単量体および重合溶媒とそのまま混合されてもよいが、予め他の溶媒に溶解した溶液（開始剤溶液）の形態で、式（ＩＩ）で示される単量体および重合溶媒とそのまま混合されてもよい。後者の場合、他の溶媒としては、重合開始剤を溶解できるものであれば特に制限されないが、上記重合溶媒と同様の溶媒が例示できる。また、いずれの場合も、重合開始剤と、式（ＩＩ）で示される単量体と、溶媒（重合溶媒および必要に応じて使用される他の溶媒（開始剤溶液の溶媒）を合わせた溶媒）とを合わせて、上記の「重合反応液」となる。式（ＩＩ）で示される単量体の当該重合反応液における濃度は、特に制限されないが、式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物の重量平均分子量を調整する観点から、重合反応液中の式（ＩＩ）で示される単量体濃度は、２５質量％以上であることが好ましく、３０質量％以上であることがより好ましく、５０質量％以上であることが特に好ましい。また、上限は特に制限されないが、例えば飽和濃度以下であり、例えば９０質量％以下であり、好ましくは７０質量％以下である。また、他の溶媒は、上記重合溶媒と同じであってもまたは異なってもよいが、重合の制御のしやすさなどを考慮すると、上記重合溶媒と同じ溶媒であることが好ましい。
【００５３】
本発明において、式（ＩＩ）で示される単量体を含む重合反応液を加熱することにより、アルコキシアルキル（メタ）アクリレートまたはアルコキシアルキル（メタ）アクリレートおよび他の単量体を（共）重合することができる。ここで、重合方法は、例えば、上記のラジカル重合の他、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用でき、好ましくは製造が容易なラジカル重合を使用する。
【００５４】
重合条件は、式（ＩＩ）で示される単量体が重合できる条件であれば特に制限されない。具体的には、重合温度は、好ましくは３０〜６０℃であり、より好ましくは４０〜５５℃である。また、重合時間は、好ましくは１〜２４時間であり、好ましくは３〜１２時間である。かような条件であれば、上記したような高分子量の重合体がより効率的に製造できる。また、重合工程におけるゲル化を有効に抑制・防止すると共に、高い製造効率を達成できる。
【００５５】
また、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を、重合の際に適宜使用してもよい。
【００５６】
重合反応を行う雰囲気は特に制限されるものではなく、大気雰囲気下、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下等で行うこともできる。また、重合反応中は、反応液を攪拌してもよい。
【００５７】
重合後の重合体は、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することができる。コロイド溶液の調製に適した（共）重合体が得られるという理由から、上記の中でも、再沈殿法による精製を行うと好ましい。このとき、再沈殿を行うために用いる貧溶媒としては、エタノールを用いると好ましい。
【００５８】
精製後の重合体（すなわち、式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物）は、凍結乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥、または加熱乾燥等、任意の方法によって乾燥することもできるが、重合体の物性に与える影響が小さいという観点から、凍結乾燥または減圧乾燥が好ましい。
【００５９】
上述の製造方法によって、上記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物を得ることができる。
【００６０】
（コーティング）
本形態の医療器具は、表面にシリコーンと上記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含むコーティングを有する。本明細書において、コーティングとは、医療器具の表面の少なくとも一部がシリコーンと上記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とにより被覆されていることを意味する。すなわち、本形態の医療器具の表面は、シリコーンと式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とにより、表面の一部が被覆されていてもよく、表面全体が被覆されていてもよい。
【００６１】
本明細書において、「表面が被覆される」とは、医療器具の表面にシリコーンと式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含む構造が形成されている状態を含む。当該構造としては、網目構造、海島構造などが例示できる。なかでも、本発明の効果をより発揮するとの観点から、コーティングが網目構造であることが好ましい。医療器具の表面に形成された構造は、レーザー顕微鏡（例えば、対物レンズ１５０倍）で観察することにより確認できる。
【００６２】
網目構造とは、網目状に広がっている構造であり、糸の部分と網目部分とから構成される。網目構造において、糸の部分は、シリコーンと式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含む。網目部分は、実質的に被覆されておらず、基材の表面が露出していてもよい。
【００６３】
また、本形態に係るコーティングは、２種類以上の構造から形成されてもよい。例えば、コーティングは、網目構造部分と当該網目構造を覆う被覆部分とから形成されてもよい。
【００６４】
本形態に係るコーティングは、シリコーンおよび式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物以外の成分（その他の成分）をさらに含むことができる。その他の成分としては、薬理作用のある薬剤で徐放性のあるもの、例えば、抗菌剤、抗血栓性剤などが挙げられる。
【００６５】
（医療器具）
本形態の医療器具としては、体液や血液などと接触して用いる器具が挙げられる。上述のとおり、医療器具の表面がシリコーンと上記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含むコーティングを有することにより、優れた滑り性を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することができる。そのため、本形態の医療器具は、滑り性および／または抗血栓性を要求されるものであれば、いずれの用途で使用されてもよい。例えば、カテーテル、シース、カニューレ、針、三方活栓、ガイドワイヤなどが挙げられる。また、他の例としては、血液回路、人工透析器、人工（補助）心臓、人工肺、留置針、人工腎臓、ステントなどが挙げられる。血管などの体腔に挿入や留置をする医療器具の場合は、体腔と接触する際に滑り性を向上させるために当該器具の少なくとも一部の外表面に上記構造を有することができる。カテーテル、シースなど、内部空間に他の器具を挿入する医療器具の場合は、他の器具を挿入する際の滑り性を向上させるために、内部空間の少なくとも一部の表面に上記構造を有することができる。特に、本形態の医療器具は、滑り性、特に刺通特性と抗血栓性とを両立できるため、留置カテーテルとして好適に使用される。
【００６６】
＜医療器具の製造方法＞
本発明の別の形態は、シリコーンおよび下記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物を含む混合溶液を基材にコートすることを有する、医療器具の製造方法である。
【００６７】
【化５】
2019187860.tif 000007
【００６８】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキレン基であり、Ｒ２は、炭素数１〜４のアルキル基であり、Ｒ３は、水素原子またはメチル基である。
【００６９】
（混合溶液）
シリコーンおよび上記式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物については、上記医療器具の形態と同様であるため、説明を省略する。
【００７０】
混合溶液の調製方法は、特に制限されず、例えば溶媒にシリコーンおよび式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物を溶解して作製することができる。溶媒としては、シリコーンおよび式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物を溶解できるものであれば特に制限されない。例えば、シリコーンとして架橋型シリコーンおよび式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物としてポリメトキシエチルアクリレートを用いる場合、溶媒としては、ジクロロペンタフルオロプロパン、塩化メチレン、ハイドロクロロフルオロオレフィン、トランス１,２ジクロロエチレン、クロロホルムなどを使用できる。
【００７１】
混合溶液中のシリコーンの濃度は、特に制限されないが、例えば０．１〜２０ｖ／ｖ％であり、好ましくは１〜１０ｖ／ｖ％である。２種類以上のシリコーンを使用した場合、前記シリコーンの濃度は、それらの合計濃度である。
【００７２】
混合溶液中の式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物の濃度は、特に制限されないが、例えば０．０５〜２．０ｖ／ｖ％であり、好ましくは０．１〜０．５ｖ／ｖ％である。
【００７３】
（基材）
医療器具の基材の材質としては、特に制限されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−α−オレフィン共重合体等のポリオレフィンや変性ポリオレフィン；ポリアミド；ポリイミド；ポリウレタン；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリシクロヘキサンテレフタレート、ポリエチレン−２，６−ナフタレート等のポリエステル；ポリ塩化ビニル；ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）等のフッ素樹脂等の各種高分子材料、金属、セラミック、カーボン、およびこれらの複合材料等が例示できる。上記の高分子材料は延伸処理がなされたもの（例えば、ｅＰＴＦＥ）であっても良い。
【００７４】
基材の形状は医療器具の用途等に応じて適宜選択され、例えば、チューブ状、シート状、ロッド状等の形状をとりうる。基材の形態は、上記のような材料を単独で用いた成形体に限定されず、ブレンド成形物、アロイ化成形物、多層化成形物などでも使用可能である。基材は単層であっても、積層されていてもよい。この際、基材が積層されている場合には、各層の基材は同じものであっても、異なるものであってもよい。
【００７５】
（コート）
混合溶液を基材にコートする方法は、特に制限されず、塗布・印刷法、浸漬法（ディッピング法、ディップコート法）、噴霧法（スプレー法）、スピンコート法、混合溶液含浸スポンジコート法など、従来公知の方法を使用できる。
【００７６】
本形態の好ましい実施形態では、混合溶液を基材にコートする方法は、浸漬法（ディッピング法）である。浸漬温度は、特に制限されず、例えば１０〜５０℃であり、好ましくは、１５〜４０℃である。浸漬時間は、特に制限されず、例えば１０秒〜３０分である。
【００７７】
なお、カテーテル、ガイドワイヤ、注射針等の細く狭い内面にコーティングを形成させる場合、混合溶液中に基材を浸漬して、系内を減圧にして脱泡させてもよい。減圧にして脱泡させることにより、細く狭い内面に素早く溶液を浸透させ、コーティングの形成を促進できる。
【００７８】
混合溶液中に基材を浸漬した後は、基材を取り出して、乾燥処理を行う。基材を引き上げる際の速度は、特に制限されず、例えば１〜５０ｍｍ／ｓｅｃである。乾燥条件（温度、時間など）は、基材の表面にコーティングを形成できる条件であれば、特に制限されない。具体的には、乾燥温度は、好ましくは２０〜１５０℃である。乾燥時間は、好ましくは２０分〜２時間、好ましくは３０分〜１時間である。
【００７９】
乾燥時の圧力条件も何ら制限されるものではなく、常圧（大気圧）下で行うことができるほか、加圧ないし減圧下で行ってもよい。
【００８０】
乾燥手段（装置）としては、例えば、オーブン、減圧乾燥機などを利用することができるが、自然乾燥の場合には、特に乾燥手段（装置）は不要である。
【００８１】
上記方法により、表面にシリコーンと式（Ｉ）で示される構成単位を含む化合物とを含むコーティングを有する医療器具を製造できる。
【００８２】
コーティングは、上述のとおり、２種類以上の構造から形成されていてもよい。例えば、コーティングが網目構造部分と当該網目構造を覆う被覆部分とから形成されている場合、架橋型シリコーンおよびＰＭＥＡを含む混合溶液を基材にコートして、基材の表面に網目構造を形成した後、シリコーンオイルを含む溶液をさらにコートすることで、２種類の構造から形成されたコーティングを得ることができる。
【００８３】
（その他の工程）
上記方法により表面にコーティングを形成した基材は、そのまま医療器具として使用できるが、コーティングを形成した基材を洗浄してもよい。
【００８４】
洗浄方法は、特に制限されないが、網目構造を形成した基材を洗浄溶媒に浸漬する方法、網目構造を形成した基材に洗浄溶媒をシャワーする方法などが挙げられる。洗浄溶媒としては、網目構造を溶解させないものであれば特に制限されないが、水が好ましい。ここで、水は、好ましくはＲＯ水、純水、イオン交換水または蒸留水であり、より好ましくはＲＯ水である。洗浄後の乾燥方法は特に制限されず、従来公知の方法を用いることができる。
【実施例】
【００８５】
本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。特記しない限り、操作は室温（２５℃）で行った。また、特記しない限り、「％」および「部」は、それぞれ、「重量％」および「重量部」を意味する。【００８６】
（カテーテル基材の作製）
ポリウレタン樹脂（日本ミラクトン製製）を用いて押出成型を行い、その後１００℃で１時間アニール処理を行い、カテーテル基材を作製した。【００８７】
（ポリメトキシエチルアクリレート（ＰＭＥＡ）の作製）
メトキシエチルアクリレート（ＭＥＡ）１００ｇ（０．７７ｍｏｌ）を９５ｇのメタノールに溶解し、四ツ口フラスコに入れ、５０℃でＮ２バブリングを１時間行い、メタノール溶液を調製した（メタノール溶液調製工程）。その後、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）（Ｖ−７０、和光純薬工業株式会社製、１０時間半減期温度：３０℃）０．１ｇを５ｇのメタノールに溶解した開始剤溶液を、ＭＥＡを溶解したメタノール溶液に加えて重合反応液（重合反応液の単量体含量：５０質量％）を調製した。重合反応液を攪拌しつつ、窒素ガス雰囲気下にて５０℃で５時間重合させた。重合後の液をエタノールに滴下し、析出した重合体を回収した。なお、回収した重合体（ＰＭＥＡ）の重量平均分子量は、４０万であった。【００８８】
重量平均分子量は、ポリスチレンを標準物質とするゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した。具体的には、製造した重合体をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に溶解し、濃度：１ｍｇ／ｍｌの溶液を調製し、株式会社島津製作所製ＧＰＣシステムＬＣ−２０にＳｈｏｄｅｘ（登録商標）  ＧＰＣカラムＬＦ−８０４（昭和電工株式会社製）を取り付け、移動相としてＴＨＦを流し、標準ポリスチレンおよび重合体（ＰＭＥＡ）のＧＰＣを測定した。標準ポリスチレンで較正曲線を作成した後、当該重合体の重量平均分子量を算出した。【００８９】
（実施例１）
上記で作製したＰＭＥＡ（重量平均分子量４０万）と特公昭６１−３５８７０号公報に記載のコーティング剤調製例１に基づいて作られた架橋型シリコーンとをそれぞれ濃度が０．１ｖ／ｖ％と３ｖ／ｖ％とになるようアサヒクリンＡＫ２２５（ジクロロペンタフルオロプロパン；旭硝子株式会社）に溶解して、混合溶液を作製した。この混合溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、上記で作製したカテーテル基材を１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥して、カテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面に網目構造が形成されていた。【００９０】
（実施例２）
シリコーンオイル（メディカルフルイド３６０、ダウコーニング株式会社）を濃度が３ｖ／ｖ％となるようにｎ−ヘキサンに溶解して、溶液を作製した。この溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、実施例１で作製したカテーテルを１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥して、上層（表面）がシリコーンオイル、下層がＰＭＥＡ（重量平均分子量４０万）と架橋型シリコーンの混合物の２層コートのカテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面に網目構造が形成されていた。【００９１】
（実施例３）
上記で作製したＰＭＥＡ（重量平均分子量４０万）と特公昭６１−３５８７０号公報に記載のコーティング剤調製例１に基づいて作られた架橋型シリコーンとをそれぞれ濃度が０．５ｖ／ｖ％と３ｖ／ｖ％とになるようアサヒクリンＡＫ２２５（旭硝子株式会社）に溶解して、混合溶液を作製した。この混合溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、上記で作製したカテーテル基材を１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥して、カテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、表面に網目構造が形成されていた。【００９２】
（比較例１）
上記で作製したＰＭＥＡ（重量平均分子量４０万）を濃度が０．１ｖ／ｖ％になるようアサヒクリンＡＫ２２５（旭硝子株式会社）に溶解して、溶液を作製した。この溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、上記で作製したカテーテル基材を１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥して、比較カテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、均一な表面状態であった。【００９３】
（比較例２）
特公昭６１−３５８７０号公報に記載のコーティング剤調製例１に基づいて作られた架橋型シリコーンを濃度が３ｖ／ｖ％になるようアサヒクリンＡＫ２２５（旭硝子株式会社）に溶解して、溶液を作製した。この溶液に、株式会社アイエイアイ製ロボシリンダーを用いて、上記で作製したカテーテル基材を１０秒間浸漬し、速度５ｍｍ／ｓｅｃで引き上げ、６０℃で３０分乾燥して、比較カテーテルを作製した。作製したカテーテルをレーザー顕微鏡（対物レンズ１５０倍）を用いて確認したところ、均一な表面状態であった。【００９４】
＜評価＞
以下の評価において、比較例３の比較カテーテルとして、上記で作製したカテーテル基材を使用した。【００９５】
［刺通抵抗評価］
実施例１〜３のカテーテルおよび比較例１〜３の比較カテーテルについて、刺通抵抗（胴部抵抗）を測定した。具体的には、外径０．８ｍｍ、内径１．１ｍｍのカテーテルに内針を組み込み、島津株式会社製小型卓上試験機ＥＺ−１を用いて、厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムに角度９０度、速度３０ｍｍ／ｍｉｎで穿刺し、針先から１０ｍｍ通過後の最大抵抗値を測定し、胴部抵抗とした。胴部抵抗が０．１２Ｎ以下の場合、滑り性に優れているとした。結果を表１に示す。【００９６】
［抗血栓性評価］
実施例１〜３のカテーテルおよび比較例１〜３の比較カテーテルについて、図１に示す系にて３時間の血液循環実験を行った。循環後、トロンビン−アンチトロンビン複合体（ＴＡＴ）産生量を測定した。ＴＡＴ産生量は、ＥＩＡ法によって測定した。ＴＡＴ産生量が４００ｎｇ／ｍＬ以下の場合、抗血栓性に優れているとした。結果を表１に示す。【００９７】
【表１】
2019187860.tif 000008
【００９８】
表１に示すように、実施例のカテーテルは、比較例の比較カテーテルに比べて、優れた滑り性、具体的には刺通特性を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することが分かる。また上層（表面）がシリコーンオイル、下層がＰＭＥＡ（重量平均分子量４０万）と架橋型シリコーンの混合物の２層コートを塗布した実施例２のカテーテルは、穿刺中には上層（表面）のシリコーンオイルによって刺通特性（滑り性）が向上し、穿刺後は体内の血液によってシリコーンオイルが溶け出し、下層のＰＭＥＡ（重量平均分子量４０万）と架橋型シリコーンの混合物がカテーテルの表面に露出することで、抗血栓性を向上することができる。上層（表面）がシリコーンオイル、下層がＰＭＥＡ（重量平均分子量４０万）と架橋型シリコーンの混合物の２層コートにすることで、より優れた滑り性、具体的には刺通特性を有し、かつ優れた抗血栓性を発揮することができる。【００９９】
本出願は、２０１８年３月３０日に出願された日本国特許出願第２０１８−０６７８７１号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。
【図１】
2019187860.tif 000012
【国際調査報告】
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2019187860.tif 000015
2019187860.tif 000016
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