(57)【要約】本発明の目的は、Ｍ３ ＰＡＭ作用を有する化合物を提供することにある。本発明として、例えば次の式［１］で表されるアザベンゾイミダゾール化合物又はその医薬上許容される塩を挙げることができる。【化１】2019216294.tif 000152   本発明化合物は、Ｍ３ ＰＡＭ活性を有している。また、本発明化合物はＭ３ ＰＡＭ活性を有することから、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動及び神経因性膀胱における排尿障害や蓄尿障害の予防剤又は治療剤として有用である。【選択図】なし
2019216294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式［１］:
【化１】
2019216294.tif 000147
［式中、
Ｒ１は、水素原子、若しくはアルキルであるか、又は２つのＲ１が隣接する炭素原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル、若しくは酸素を含有する非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ３は水素原子、アルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ４はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、又はトリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ａは、以下のＡ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、又はＡ−５：
【化２】
2019216294.tif 000148
（各基の左側の結合手は式［１］のアザベンゾイミダゾールの２位に結合し、右側の結合手は式［１］のＷに結合し、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びニトロから選択される基である。）で表される基であり、
Ｗは、結合手、又は以下のＷ−１、Ｗ−２、若しくはＷ−３： 
【化３】
2019216294.tif 000149
（Ｒ２１は水素原子、又はアルキルである。）で表される基であり、
Ｂは、以下のＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、又はＢ−４：
【化４】
2019216294.tif 000150
（各基の左側の結合手は式［１］のＷに結合し、右側の結合手は式［１］のＹに結合し、Ｕ１は窒素原子、又はＣＲ４１であり、Ｕ２は窒素原子、又はＣＲ４２であり、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、又は水酸基であり、ｍ、及びｎはそれぞれ１、２又は３を表し、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、若しくはアルコキシアルキルを表すか、又はＲ３１とＲ３２は、隣接する炭素原子と一緒になって、アルキレン架橋を形成してもよく（Ｒ３１及びＲ３２は、Ｕ１、及びＵ２以外の置換可能な任意の位置に置換する。）、
Ｙは水素原子、又は以下のＹ−１〜Ｙ−４、若しくはＹ−１１〜Ｙ−１６：
【化５】
2019216294.tif 000151
（Ｒ５１はアルキルであり、ｐは１、２、又は３であり、ｑは０、１、又は２であり、ｒは１、２、又は３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ６１であり、ここでＲ６１は水素原子、アルキルであり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは０、又は１である。）で表される基をであり、以下の（ａ）〜（ｄ）のいずれかの場合から選択される。
（ａ）Ｗが結合手である場合
・ＢがＢ−１又はＢ−２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、
ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、
・ＢがＢ−１、Ｂ−２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき（Ｒ４２は前記と同義である。）、
Ｕ１は窒素原子であり、
ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、
・ＢがＢ−３、又はＢ−４であるとき、
Ｙは水素原子であり、
（ｂ）ＷがＷ−１である場合
・ＢがＢ−１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、
・ＢがＢ−１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である。）、
ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、
（ｃ）ＷがＷ−２である場合
・ＢがＢ−１又はＢ−２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、
ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、
・ＢがＢ−１又はＢ−２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である。）、
ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、
・ＢがＢ−３又はＢ−４であり、
Ｙは水素原子であり、
（ｄ）ＷがＷ−３である場合、
・ＢはＢ−１であり、
Ｕ１はＣＲ４１であり（Ｒ４１は前記と同義である。）、
Ｕ２が窒素原子のとき、
ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４である。）］
で表されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
【請求項２】
Ｗが結合手である、請求項１に記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
【請求項３】
以下の（１）、（２）、又は（３）の場合である；
（１）ＢがＢ−１又はＢ−２であり、
Ｕ２が窒素原子であり、
ＹがＹ−１、Ｙ−２、又はＹ−３であるか、
（２）Ｂが、Ｂ−１又はＢ−２であり、
Ｕ２がＣＲ４２であり、
ＹがＹ−１１、Ｙ−１２、又はＹ−１５であるか、
（３）Ｂが、Ｂ−４であり、Ｙが水素原子である、請求項１または２に記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つの基、並びにトリハロアルキルで置換されたピリジルである、請求項３に記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
【請求項５】
ＡがＡ−４である、請求項４に記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
【請求項６】
アザベンゾイミダゾール化合物が次の（１）〜（２１３）のいずれかに記載の化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（１）１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（２）１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（３）１−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（４）｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（５）３−［４−（５−｛５−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（６）３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（７）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（８）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９）１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−（｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１０）［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸、
（１１）１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１２）３−［４−フルオロ−４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、
（１３）３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１４）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１５）｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸、
（１６）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１７）［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸、
（１８）１−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１９）［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］酢酸、
（２０）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（２１）１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（２２）［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸、
（２３）５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−｛５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
（２４）８−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン、
（２５）１−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（２６）［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］酢酸、
（２７）２−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（２８）１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（２９）｛４−［１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝酢酸、
（３０）４−ヒドロキシ−１−（５−｛７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（３１）８−（４−｛７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸、
（３２）１−（５−｛７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（３３）８−（４−｛７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボン酸、
（３４）１−（４−｛７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸、
（３５）｛４−［（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝酢酸、
（３６）３−［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（３７）［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸、
（３８）４−フルオロ−１−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（３９）［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸、
（４０）Ｎ−［１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルグリシン、
（４１）［４−（４−｛７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］酢酸、
（４２）１−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（４３）［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］酢酸、
（４４）３−［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−オキソピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（４５）３−［４−（５−｛５−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（４６）［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］酢酸、
（４７）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（４８）４−［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブタン酸、
（４９）Ｎ−［１−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］グリシン、
（５０）｛［１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（５１）｛［１−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（５２）Ｎ−［１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−イル］グリシン、
（５３）［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］酢酸、
（５４）［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］酢酸、
（５５）［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］酢酸、
（５６）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（５７）３−［４−（５−｛７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（５８）３−［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝メチル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（５９）｛［１−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（６０）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（６１）１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６２）１−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６３）１−（４−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６４）１−（４−｛５−［５，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６５）１−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６６）１−（４−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６７）１−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６８）１−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（６９）１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７０）１−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７１）１−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７２）１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７３）１−（５−｛５−［３−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７４）１−（４−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７５）１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７６）１−（４−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７７）１−（５−｛５−［５−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７８）１−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（７９）１−（５−｛５−［５−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（８０）１−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（８１）１−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（８２）１−（４−｛７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（８３）１−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（エチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（８４）１−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（８５）１−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（８６）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（８７）１−（５−｛７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［６−プロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（８８）３−［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（８９）３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９０）３−［４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９１）３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９２）３−［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９３）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９４）｛［１−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（９５）｛［１−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（９６）３−［４−（５−｛５−［５，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９７）３−［４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９８）３−［４−（４−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（９９）３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１００）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１０１）３−［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブタン酸、
（１０２）３−［４−（４−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１０３）３−［４−（４−｛５−［５，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１０４）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１０５）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［５，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１０６）［１−（５−｛５−［５，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１０７）３−［４−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１０８）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１０９）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１１０）｛［１−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１１１）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［５，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１１２）２，２−ジフルオロ−３−｛［１−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝プロパン酸、
（１１３）｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］アミノ｝酢酸、
（１１４）３−［４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ブタン酸、
（１１５）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１１６）｛［１−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１１７）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１１８）｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ｝酢酸、
（１１９）３−［４−（５−｛７−［｛［１−（ブトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１２０）３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１２１）３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（５−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１２２）｛［１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１２３）３−［（２Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１２４）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１２５）｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１２６）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１２７）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１２８）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１２９）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１３０）３−［（２Ｒ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１３１）３−［（２Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１３２）３−［（２Ｒ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１３３）３−［（２Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１３４）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１３５）３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１３６）｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸、
（１３７）｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸、
（１３８）［４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］酢酸、
（１３９）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１４０）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１４１）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１４２）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１４３）３−［（２Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１４４）３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１４５）｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１４６）１−（４−｛５−［６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１４７）３−［（２Ｒ）−４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１４８）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１４９）｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１５０）｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１５１）｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸、
（１５２）｛［１−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１５３）１−（４−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１５４）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１５５）３−［（２Ｒ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１５６）３−［４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１５７）１−（５−｛５−［４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１５８）１−（４−｛５−［４−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１５９）｛［１−（５−｛５−［５−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１６０）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［５−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１６１）｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸、
（１６２）３−［４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１６３）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１６４）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１６５）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１６６）３−［４−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１６７）３−［（２Ｒ，６Ｓ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１６８）｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（１６９）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−（エチル｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１７０）｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸、
（１７１）１−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１７２）｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］スルファニル｝酢酸、
（１７３）｛［１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］スルファニル｝酢酸、
（１７４）［４−（４−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸、
（１７５）［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸、
（１７６）３−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、
（１７７）［４−（３−クロロ−４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸、
（１７８）３−［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、
（１７９）３−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］プロパン酸、
（１８０）［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］酢酸、
（１８１）１−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１８２）１−（４−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１８３）１−（４−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１８４）１−（４−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１８５）１−（４−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（１８６）｛１−［（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝酢酸、
（１８７）３−［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］プロパン酸、
（１８８）３−［４−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１８９）３−［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９０）３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９１）３−［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９２）３−［４−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９３）３−［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９４）３−［４−（５−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９５）３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９６）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９７）３−［（３Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−[｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１９８）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（１９９）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（２００）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（２０１）３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（２０２）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（２０３）［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］酢酸、
（２０４）１−（４−｛５−［４−エトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（２０５）１−（４−｛５−［５−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（２０６）３−［（３Ｒ）−４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（２０７）３−［（３Ｒ）−４−（４−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（２０８）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（２０９）５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−（５−｛４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
（２１０）５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−（５−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピペラジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
（２１１）Ｎ−｛２−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル｝メタンスルホン酸アミド、
（２１２）３−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸、又は
（２１３）［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル）ピペラジン−１−イル］酢酸。
【請求項７】
アザベンゾイミダゾール化合物が次の（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物である、請求項１〜６のいずれかに記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（１）１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（２）１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（３）１−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（４）｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸、
（５）３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（６）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（７）３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（８）１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸、
（９）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、
（１０）｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸、
（１１）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸、又は
（１２）３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれかに記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有するＭ３ ＰＡＭ。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、
Ｍ３受容体が関与する、膀胱・尿路系疾患における排尿障害、若しくは蓄尿障害、緑内障又は糖尿病の予防剤又は治療剤。
【請求項１１】
Ｍ３受容体が関与する膀胱・尿路系疾患における排尿障害又は蓄尿障害が、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全又は排尿筋−外尿道括約筋協調不全によるものである、請求項１０に記載の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアザベンゾイミダゾール化合物、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アセチルコリン（ＡＣｈ）は、副交感神経や運動神経の末端から放出され、アセチルコリン受容体（ＡＣｈＲ）に結合することで神経刺激を伝達する神経伝達物質である。アセチルコリン受容体はＧタンパク質共役型のムスカリン受容体とイオンチャネル型のニコチン受容体とに大別される。ムスカリン受容体はＭ１〜Ｍ５の５つのサブタイプに分類される。サブタイプＭ３のムスカリン受容体（以下、「Ｍ３受容体」という場合がある。）は主に膀胱、消化管、瞳孔、唾液腺、涙腺等で発現し、膀胱、消化管、瞳孔の収縮、唾液及び涙液の分泌等に関与することが報告されている（非特許文献１、２参照）。【０００３】
そして、Ｍ３受容体シグナルを増強する作用を有する化合物は膀胱・尿路系疾患、消化管疾患、口腔疾患、及び眼疾患等の予防剤又は治療剤として有用であると期待されている（非特許文献３〜６参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １９９８,  Ｖｏl．５０，  Ｎｏ．２，  ｐ．２７９−２９０
【非特許文献２】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ２００６，  Ｖｏｌ．１４８，  Ｎｏ．５，  ｐ．５６５−５７８
【非特許文献３】Ａｒａｂｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，  ２０１３，  Ｖｏｌ．１１，  Ｎｏ．４，  ｐ．３１９−３３０
【非特許文献４】Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｃｔａｌ  Ｓｕｒｇｅｒｙ.，  ２０１２，  Ｖｏｌ．２５，  ｐ．１２−１９
【非特許文献５】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，  ２００９，  Ｖｏｌ．１０，  Ｎｏ．１６，  ｐ．２６６３−２６７７
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，  ２０１７，  Ｎｏｖ ２１，  １４:２６
【非特許文献７】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０１７，  Ｖｏｌ．３８，  Ｎｏ．９，  ｐ．８３７−８４７
【非特許文献８】Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１２，  Ｖｏｌ．４８２，  ｐ．５５２−５５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｇタンパク質共役型の受容体において、内因性のアゴニストが結合するオルソステリック部位とは異なるアロステリック部位の構造が多数報告されており、近年、このアロステリック部位に大きな注目が集まっている（非特許文献７参照）。アロステリック部位に結合するリガンドによっては、受容体の構造を変化させ、内因性のアゴニストと受容体との結合力を増加させる。これにより、受容体に対して内因性のアゴニスト刺激依存的なシグナルレベルを増強することができる。本明細書において、このようにアロステリック部位に結合することにより内因性のアゴニストに起因する受容体のシグナルレベルを増強するリガンドをポジティブアロステリックモジュレーター（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ：ＰＡＭ）と呼ぶ。すなわち、ポジティブアロステリックモジュレーターとは、内因性のアゴニストが結合するオルソステリック部位とは異なるアロステリック部位に結合してアゴニストのシグナルを増強するリガンドを意味する。【０００６】
また近年、Ｍ３受容体についても内因性のアゴニスト（アセチルコリン、ムスカリン）が結合するオルソステリック部位とは異なるアロステリック部位が報告されている（非特許文献８参照）。Ｍ３受容体のＰＡＭ（以下、「Ｍ３ ＰＡＭ」とする。）は、Ｍ３ 受容体に対して内因性のアゴニスト刺激依存的なシグナルレベルを増強できると考えられる。このため、Ｍ３ ＰＡＭはより生理的な条件の下でＭ３ 受容体のシグナルレベルを増強でき、Ｍ３ 受容体が関与する疾患に対する治療上有望であることが期待される。【０００７】
本発明は、Ｍ３ ＰＡＭ活性を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究の結果、下記の式［１］で示されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物（明細書中、「本発明化合物」と称する場合がある。）がＭ３ ＰＡＭ活性を有することを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の（項１）〜（項４）の発明を挙げることができる。
（項１）
次の式［１］:
【化１】
2019216294.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、若しくはアルキルであるか、又は２つのＲ１が隣接する炭素原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル、若しくは酸素を含有する非芳香族複素環を形成してもよく、
Ｒ２は水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ３は水素原子、アルキル、又はアルコキシアルキルであり、
Ｒ４はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、又はトリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ａは、以下のＡ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、又はＡ−５：
【化２】
2019216294.tif 000004
（各基の左側の結合手は式［１］のアザベンゾイミダゾールの２位に結合し、右側の結合手は式［１］のＷに結合し、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びニトロから選択される基である。）で表される基であり、
Ｗは、結合手、又は以下のＷ−１、Ｗ−２、若しくはＷ−３： 
【化３】
2019216294.tif 000005
（Ｒ２１は水素原子、又はアルキルである。）で表される基であり、
Ｂは、以下のＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、又はＢ−４：
【化４】
2019216294.tif 000006
（各基の左側の結合手は式［１］のＷに結合し、右側の結合手は式［１］のＹに結合し、Ｕ１は窒素原子、又はＣＲ４１であり、Ｕ２は窒素原子、又はＣＲ４２であり、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、又は水酸基であり、ｍ、及びｎはそれぞれ１、２又は３であり、Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、若しくはアルコキシアルキルであるか、又はＲ３１とＲ３２は、隣接する炭素原子と一緒になって、アルキレン架橋を形成してもよく（Ｒ３１及びＲ３２は、Ｕ１、及びＵ２以外の置換可能な任意の位置に置換する。）、
Ｙは水素原子、又は以下のＹ−１〜Ｙ−４、若しくはＹ−１１〜Ｙ−１６：
【化５】
2019216294.tif 000007
（Ｒ５１はアルキルであり、ｐは１、２、又は３であり、ｑは０、１、又は２であり、ｒは１、２、又は３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ６１であり、ここでＲ６１は水素原子、アルキルであり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは０、又は１である。）で表される基であり、以下の（ａ）〜（ｄ）のいずれかの場合から選択される。
（ａ）Ｗが結合手である場合
・ＢがＢ−１又はＢ−２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、
ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、
・ＢがＢ−１、Ｂ−２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
Ｕ１は窒素原子であり、
ＹはＹ−１１、Ｙ−１２，Ｙ−１３、Ｙ−１４，Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、
・ＢがＢ−３、又はＢ−４であるとき、
Ｙは水素原子であり、
（ｂ）ＷがＷ−１である場合
・ＢがＢ−１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、
・ＢがＢ−１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
・Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３，Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、
（ｃ）ＷがＷ−２である場合
・ＢがＢ−１又はＢ−２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、
・ＢがＢ−１又はＢ−２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、
・ＢがＢ−３又はＢ−４のとき、Ｙは水素原子であり、
（ｄ）ＷがＷ−３である場合、
・ＢはＢ−１であり、
Ｕ１はＣＲ４１であり（Ｒ４１は前記と同義である）、
Ｕ２が窒素原子のとき、
ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４である。）］
で表されるアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
（項２）
（項１）に記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（項３）
（項１）、又は（項２）のいずれかに記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有するＭ３ ＰＡＭ。
（項４）
（項１）〜（項３）のいずれかに記載のアザベンゾイミダゾール化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、
Ｍ３受容体が関与する、膀胱・尿路系疾患における排尿障害若しくは蓄尿障害、緑内障又は糖尿病の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によると、Ｍ３ ＰＡＭ活性を有するアザベンゾイミダゾール化合物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本明細書で用いられる各用語の定義について詳述する。
【００１２】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。
【００１３】
「アルキル」としては、例えば、直鎖又は分枝鎖の１個〜１０個の炭素原子、好ましくは１個〜８個の炭素原子、より好ましくは１個〜６個の炭素原子を有するアルキルを挙げることができる。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、１−エチルブチル、イソヘキシル、ネオヘキシル、１，１−ジメチルブチル、テキシル、２−エチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、及びイソオクチル等を挙げることができる。
【００１４】
「アルコキシアルキル」、及び「シクロアルキルが置換したアルキル」のアルキル部分としては、上記と同様の「アルキル」を挙げることができる。
【００１５】
「トリハロアルキル」は、上記「アルキル」に上記「ハロゲン」が３個置換した基を示す。具体的には、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、及びトリフルオロエチル等を挙げることができる。
【００１６】
「アルコキシ」は、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を表す。例えば、直鎖又は分枝鎖の１個〜８個の炭素原子、好ましくは１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシを挙げることができる。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、及びｎ−オクチルオキシ等を挙げることができる。
【００１７】
「アルコキシアルキル」のアルコキシ部分としては、上記と同様の「アルコキシ」を挙げることができる。
【００１８】
「アルキレン」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を有するアルキレンを挙げることができる。具体的には、メチレン、エチレン、及びプロピレン等を挙げることができる。
【００１９】
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数が３個〜１０個であって、１〜３環性の飽和炭化水素基を挙げることができる。炭素数３個〜６個であって、単環のシクロアルキルが好ましい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチル等を挙げることができる。
【００２０】
「シクロアルキルが置換したアルキル」のシクロアルキル部分としては、上記と同様の「シクロアルキル」を挙げることができる。
【００２１】
「酸素を含有する非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子を含有する、３〜８員の非芳香族複素環基、より好ましくは５〜７員の非芳香族複素環基を挙げることができる。具体的には、オキソラニル（１−オキソラニル、２−オキソラニル）、オキサニル（１−オキサニル、２−オキサニル、３−オキサニル）、及びオキセパニル（１−オキセパニル、２−オキセパニル、３−オキセパニル）等を挙げることができる。
【００２２】
以下、式［１］の各記号について説明する。
【００２３】
式［１］におけるＲ１は、水素原子、若しくはアルキルであるか、又は２つのＲ１が隣接する炭素原子と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル、若しくは酸素を含有する非芳香族複素環を形成してもよい。
【００２４】
Ｒ１にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
【００２５】
Ｒ１にかかる「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが好ましく、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルがより好ましい。
【００２６】
Ｒ１にかかる「酸素を含有する非芳香族複素環基」としては、１−オキサニル、２−オキサニル、３−オキサニルが好ましく、３−オキサニルがより好ましい。
【００２７】
式［１］におけるＲ２は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルである。
【００２８】
Ｒ２にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルが好ましく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルがより好ましい。
【００２９】
Ｒ２にかかる「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチルが好ましい。
【００３０】
Ｒ２にかかる、「シクロアルキルが置換したアルキル」のシクロアルキルとしては、シクロブチル、シクロペンチルが好ましく、シクロブチルがより好ましい。
【００３１】
Ｒ２にかかる、「シクロアルキルが置換したアルキル」のアルキルとしてはメチル、エチルが好ましくメチルがより好ましい。
【００３２】
Ｒ２にかかる「アルコキシアルキル」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシが好ましく、メトキシ、エトキシがより好ましい。
【００３３】
Ｒ２にかかる「アルコキシアルキル」のアルキルとしては、メチル、エチル、プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
【００３４】
式［１］におけるＲ３は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルが置換したアルキル、又はアルコキシアルキルである。
【００３５】
Ｒ３にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
【００３６】
Ｒ３にかかる「アルコキシアルキル」のアルキルとしてはメチル、エチル、プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
【００３７】
Ｒ３にかかる「アルコキシアルキル」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシが好ましく、メトキシがより好ましい。
【００３８】
式［１］におけるＲ４は、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個若しくは２個の基で置換されていてもよいピリジル、又はトリハロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１個〜３個の基で置換されていてもよいフェニルである。
【００３９】
Ｒ４にかかる、１個又は２個のアルキルで置換されていてもよいピリジルにおける「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルが好ましい。
【００４０】
Ｒ４にかかる、１個又は２個のアルキルで置換されていてもよいピリジルにおける「トリハロアルキル」としては、トリフルオロメチルが好ましい。
【００４１】
Ｒ４にかかる、１個又は２個のアルコキシで置換されていてもよいピリジルにおける「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシが好ましく、エトキシがより好ましい。
【００４２】
Ｒ４にかかる、１個又は２個のシクロアルキルで置換されていてもよいピリジルにおける「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチルが好ましく、シクロプロピルがより好ましい。
【００４３】
Ｒ４にかかる、１個〜３個のトリハロアルキルで置換されていてもよいフェニルにおける「トリハロアルキル」としては、トリフルオロメチルが好ましい。
【００４４】
Ｒ４にかかる、１個〜３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルにおける「ハロゲン」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
【００４５】
Ｒ４にかかる、１個〜３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニルにおける「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシが好ましく、メトキシ、エトキシがより好ましい。
【００４６】
Ｒ４にかかる、フェニルに置換していてもよい「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチルが好ましく、シクロプロピルがより好ましい。
【００４７】
Ｒ４としては、上記アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、シアノ、及びシクロアルキルからなる群から選択される１つの基、並びにトリハロアルキルで置換されたピリジルが好ましい。
【００４８】
式［１］におけるＡは、下記Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、又はＡ−５で表される基である。
【化６】
2019216294.tif 000008
【００４９】
式［１］におけるＲ１１は、水素原子、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、及びニトロから選択される基である。
【００５０】
Ｒ１１にかかる「ハロゲン」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子が好ましく、塩素原子、フッ素原子がより好ましい。
【００５１】
Ｒ１１にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
【００５２】
Ｒ１１にかかる「アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシが好ましく、メトキシがより好ましい。
【００５３】
式［１］におけるＡとしては、Ａ−４が好ましい。
【００５４】
式［１］におけるＷは結合手（ａ  ｂｏｎｄ）、又は以下のＷ−１、Ｗ−２、若しくはＷ−３から選択される。
【化７】
2019216294.tif 000009
【００５５】
Ｗ−１におけるＲ２１は、水素原子、アルキルから選択される基である。
【００５６】
Ｒ２１にかかる「アルキル」としてはメチル、エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
【００５７】
式［１］におけるＷとしては、結合手（ａ  ｂｏｎｄ）が好ましい。
【００５８】
Ｂは、以下のＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、又はＢ−４から選択される。
【化８】
2019216294.tif 000010
（Ｂ−１〜Ｂ−４各基の左側の結合手は式［１］のＷに結合し、右側の結合手は式［１］のＹに結合する。）
【００５９】
Ｕ１は窒素原子、又はＣＲ４１を表し、Ｕ２は窒素原子、又はＣＲ４２を表す。
【００６０】
Ｒ４１、及びＲ４２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、又は水酸基を表す。
【００６１】
Ｒ４１、及びＲ４２にかかる「アルキル」としてはメチル、エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
【００６２】
ｍ、及びｎはそれぞれ１、２又は３である。
【００６３】
Ｒ３１及びＲ３２は、それぞれ独立して水素原子、アルキル、ハロゲン、若しくはアルコキシアルキルであり、又はＲ３１とＲ３２は、隣接する炭素原子と一緒になって、アルキレン架橋を形成してもよい。
Ｒ３１、及びＲ３２は、Ｕ１、及びＵ２以外の置換可能な任意の位置に置換する。
【００６４】
Ｒ3１、及びＲ３２にかかる「アルキル」としては、メチル、エチルが好ましく、メチルがより好ましい。
【００６５】
Ｒ3１、及びＲ３２にかかる「ハロゲン」としては、フッ素原子が好ましい。
【００６６】
Ｒ３１、及びＲ３２にかかる「アルコキシアルキル」の「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
【００６７】
Ｒ３１、及びＲ３２にかかる「アルコキシアルキル」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシが好ましく、メトキシがより好ましい。
【００６８】
Ｒ３１とＲ３２が一緒になって形成するアルキレン架橋としては、炭素数１〜３の直鎖のアルキレン架橋が好ましく、メチレン架橋、又はエチレン架橋がより好ましい。
【００６９】
式［１］におけるＢとしては、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−４が好ましく、Ｂ−１、Ｂ−４がより好ましく、Ｂ−１がさらに好ましい。
【００７０】
Ｙは水素原子、又は以下のＹ−１〜Ｙ−４、若しくはＹ−１１〜Ｙ−１６から選択される。
【化９】
2019216294.tif 000011
【００７１】
Ｒ５１はアルキルであり、ｐは１、２、又は３であり、ｑは０、１、又は２であり、ｒは１、２、又は３であり、ＴはＯ、Ｓ、ＳＯ２、又はＮＲ６１であり、ここでＲ６１は水素原子、アルキルであり、ｓは０、１、２、又は３であり、ｔは０、又は１である。
【００７２】
Ｒ５１、及びＲ６１にかかる「アルキル」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましい。
【００７３】
式［１］におけるＹとしては、Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｙ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１５が好ましい。
【００７４】
式［１］におけるＷ、Ｂ、及びＹの組み合わせとしては、
（ａ）Ｗが結合手である場合
・ＢがＢ−１又はＢ−２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、
ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３が好ましい。
・ＢがＢ−１、Ｂ−２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき（Ｒ４２は前記と同義である）、
Ｕ１は窒素原子であり、
ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、Ｙ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１５が好ましい。
・ＢがＢ−３、又はＢ−４であるとき、
Ｙは水素原子であり、
（ｂ）ＷがＷ−１である場合
・ＢがＢ−１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３が好ましい。
・ＢがＢ−１であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３，Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、Ｙ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１５が好ましい。
（ｃ）ＷがＷ−２である場合
・ＢがＢ−１又はＢ−２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２が窒素原子のとき、ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３が好ましい。
・ＢがＢ−１又はＢ−２であり、
Ｕ１が窒素原子であり、
Ｕ２がＣＲ４２のとき（Ｒ４２は前記と同義である）、ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、Ｙ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１５が好ましい。
・ＢがＢ−３又はＢ−４であり、
Ｙは水素原子であり、
（ｄ）ＷがＷ−３である場合、
・ＢはＢ−１であり、
Ｕ１はＣＲ４１であり（Ｒ４１は前記と同義である）、
Ｕ２は窒素原子であり、
ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３が好ましい。
【００７５】
本発明化合物は、公知化合物又は容易に合成可能な中間体から、例えば、以下に述べる方法、後述する実施例又は公知の方法に準じて製造することができる。本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼす置換基を有する場合には、原料をあらかじめ公知の方法により適当な保護基で保護した後に反応を行うのが一般的である。保護基は、反応後に、公知の方法により除去され得る。
【００７６】
本発明にかかるアザベンゾイミダゾール化合物は、そのまま医薬として使用することができるが、公知の方法により医薬上許容される塩、溶媒和物、又は塩の溶媒和物の形にして使用することもできる。医薬上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩、若しくはリチウム、カリウム、ナトリウムなどのアルカリ金属の塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属の塩、アンモニウム塩などの有機塩基の塩を挙げることができる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【００７７】
溶媒和物は、有機溶媒との溶媒和物、水和物を含有する。医薬上許容される溶媒和物としては、例えば、アルコール和物（例えば、エタノール和物などを挙げることができる）、水和物を挙げることができる。水和物としては、例えば、一水和物、二水和物などを挙げることができる。溶媒和物を形成する時は、任意の種類及び数の溶媒と配位していてもよく、医薬上許容される塩が溶媒和物を形成していてもよい。
【００７８】
例えば、本発明化合物が塩酸塩である場合、本発明にかかるアザベンゾイミダゾール化合物を塩化水素のアルコール溶液、塩化水素の酢酸エチル溶液、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液、塩化水素のシクロペンチルメチルエーテル溶液、又は塩化水素のジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
【００７９】
本発明化合物のうち、不斉炭素を有するものは、各立体異性体及びそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。立体異性体は、例えば、ラセミ体から、その塩基性を利用して光学活性な酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、１０−カンファースルホン酸等）を用いて公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物を原料に用いて製造することもできる。その他、キラルカラムを用いた光学分割や不斉合成により製造することもできる。
【００８０】
本発明における式［１］は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記に示す通り、互変異性体［１Ｅｑ］や立体異性体も含有する。
【化１０】
2019216294.tif 000012
（式中、各記号は前記と同義である。）
【００８１】
本発明化合物［１］及びその塩は、それ自身公知の化合物又は公知の化合物から容易に調製可能な中間体から、例えば下記の方法、後述する実施例又は公知の方法に準じて製造することができる。
【００８２】
以下の製造方法における各工程で用いられる溶媒、試薬及び原料が市販されている場合には、市販品をそのまま使用することができる。また、後述の製造方法における各工程で得られた化合物や、用いられる原料は、塩を形成していてもよく、公知の方法によって他の種類の塩、又は遊離体に変換することができる。逆に以下の製造方法における各工程で得られた化合物や、用いられる原料が遊離体である場合には、公知の方法によって目的とする塩に変換することができる。かかる塩の例としては、前述の本発明化合物に用いられる塩と同様のものを挙げることができる。
【００８３】
本発明化合物の製造において、原料が反応に影響を及ぼし得る置換基を有する場合には、これらの置換基に、あらかじめ公知の方法により保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。このような保護基としては、例えば、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年に示される保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
【００８４】
以下の製造方法の各工程で得られた化合物は、常法に従い、溶媒抽出、濃縮、蒸留、昇華、再結晶、再沈殿、クロマトグラフィーなどの方法を用いて単離若しくは精製することができ、あるいは、反応混合物若しくは粗生成物の状態で次の工程に使用することもできる。
【００８５】
以下の製造方法における各工程の反応は、特に記載の無い限り、公知の方法、例えば、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、１９９９年、日本化学会編「実験化学講座」、第４版、丸善、１９９２年、カーティー（Ｌ．Ｋｕｅｒｔｉ）及びザコー（Ｂ．Ｃｚａｋｏ）著、富岡清監訳「人名反応に学ぶ有機合成戦略」、化学同人、２００６年、ツヴァイフェル（Ｇ．Ｓ．Ｚｗｅｉｆｅｌ）及びナンツ（Ｍ．Ｈ．Ｎａｎｔｚ）著、檜山爲次郎訳「最新有機合成法・設計と戦略」化学同人、２００９年などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法などを適宜改良したり、組み合わせて使用することによって行われる。
【００８６】
本発明化合物［１］は、Ｗの種類により以下の化合物［Ｉ］、［ＩＩ］、［ＩＩＩ］、又は［ＩＶ］で構成され、以下に示す方法によって製造することができるが、本発明化合物、及びその原料の製造法は以下の例に限定されるものではない。
【化１１】
2019216294.tif 000013
（式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２１、Ａ、及び後述のＢ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｕ１、Ｕ２、ＣＲ４１、ＣＲ４２、Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｙ−４、Ｙ−１１、Ｙ−１２，Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５、Ｙ−１６は前記と同義である。
・［Ｉ］において、１ＢがＢ−１又はＢ−２であって、Ｕ２が窒素原子であるとき、１ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、１ＢがＢ−１、Ｂ−２であって、Ｕ２がＣＲ４２であるとき、Ｕ１は窒素原子であり、１ＹはＹ−１１、Ｙ−１２，Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６であり、１ＢがＢ−３、又はＢ−４であるとき、１Ｙは水素原子である。
・［ＩＩ］において、２ＢがＢ−１又はＢ−２であって、Ｕ１が窒素原子であり、Ｕ２が窒素原子であるとき、２ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４であり、２ＢがＢ−１、又はＢ−２であって、Ｕ１が窒素原子であり、Ｕ２がＣＲ４２であるとき、２ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３、Ｙ−１４、Ｙ−１５又はＹ−１６であり、２ＢがＢ−３又はＢ−４であるときは、２Ｙは水素原子であり、
・［ＩＩＩ］において、３ＢがＢ−１であって、Ｕ１が窒素原子であり、Ｕ２が窒素原子のとき、３ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３又はＹ−４であり、３ＢがＢ−１であって、Ｕ１が窒素原子であり、Ｕ２がＣＲ４２のとき、３ＹはＹ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１３，Ｙ−１４、Ｙ−１５、又はＹ−１６である。
・［ＩＶ］において、４ＢはＢ−１であり、Ｕ１はＣＲ４１であり、Ｕ２は窒素原子であり、４ＹはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、又はＹ−４である。）
【００８７】
製法１：化合物［Ｉａ］（Ｗが結合手である場合）の製法（その１）
【００８８】
化合物［Ｉ］において、１ＢがＢ−１、若しくはＢ−２であり、１ＹがＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｙ−４、Ｙ−１１，Ｙ−１２、Ｙ−１４、及びＹ−１５から選択される基である場合、又は１ＢがＢ−４であり、１Ｙが水素原子である場合は、以下の方法によって製造することができる。
【化１２】
2019216294.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＡは前記と同義である。１Ｙ’は、（ｉ）アルキル、（ｉｉ）Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｙ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１５それぞれに対するエステル体である、以下のＹ’−１、Ｙ’−２、Ｙ’−３、Ｙ’−１１、Ｙ’−１２、Ｙ’−１５で表される基、又は、（ｉｉｉ）Ｙ−４、Ｙ−１４それぞれの前駆体であるＹ’−４、Ｙ’−１４で表される基である。但し、１ＢａがＢ−１、又はＢ−２である場合、１Ｙ’はＹ’−１、Ｙ’−２、Ｙ’−３、Ｙ’−１１、Ｙ’−１２、又はＹ’−１５であり、１ＢａがＢ−４である場合、１Ｙ’はアルキルである。）
【化１３】
2019216294.tif 000015
（式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｔ、Ｒ５１、及び１Ｂａは前記と同義である。Ｒはアルキルを表し、例えばメチル、又はエチルを挙げることができる。）
【００８９】
工程１
本工程は、化合物［２］と市販、又は公知の方法に準じて製造できる化合物［３ａ］との縮合環化により化合物［４ａ］を製造する工程であって、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。
【００９０】
本工程で使用する化合物［３ａ］の量は、化合物［２］に対して０．５モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【００９１】
本工程は酸化剤の存在下で行う。使用する酸化剤としては、例えば亜ジチオン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。
【００９２】
酸化剤は、化合物［２］に対して、１モル当量〜５モル当量の範囲内が適当である。
【００９３】
本工程で使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という）、エチレングリコールジメチルエーテル（以下、「ＤＭＥ」という）などのエーテル類、ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という）、ジメチルアセトアミド（以下、「ＤＭＡ」という）、Ｎ−メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」という）などのアミド類、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という）、アセトニトリル、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【００９４】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃〜２００℃、好ましくは５０℃〜１８０℃の範囲内で行うことができる。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
【００９５】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【００９６】
工程２
本工程は、工程１によって得られた化合物［４ａ］の１Ｙ’がエステル体である場合に選択され、かかるエステル部分を適当な酸又は塩基の存在下、適当な溶媒中で加水分解することにより、化合物［Ｉａ］を得る工程である。
【００９７】
本工程において、使用される酸としては塩酸、硫酸のような無機酸、トリフルオロ酢酸（以下、「ＴＦＡ」という。）、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸のような有機酸を挙げることができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基を挙げることができる。
【００９８】
本工程において、酸、又は塩基の使用量は化合物［４ａ］に対して１モル当量〜１０モル当量の範囲内が適当である。必要に応じて、化合物［４ａ］に対して過剰量の酸、又は塩基を用いてもよい。
【００９９】
使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＤＭＥなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトンなどのケトン類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１００】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃〜２００℃、好ましくは２０℃〜１００℃の範囲内で行うことができる。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
【０１０１】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常０．５時間〜４日間の範囲内が適当である。
【０１０２】
工程２’
本工程は、工程１で得られた化合物［４ａ］の１Ｙ’がニトリル体である場合に選択され、かかるニトリル体と、アジド化合物及び適当なアミン塩とを反応させることでテトラゾール基を有する化合物［Ｉａ］を得る工程である。
【０１０３】
本工程において、使用するアジド化合物及びアミン塩の量は、化合物［４ａ］に対して１モル当量〜１０モル当量の範囲内が適当である。
【０１０４】
使用しうるアジド化合物としては、例えばナトリウムアジドなどを挙げることができる。
【０１０５】
使用しうるアミン塩としては、塩化アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩などを挙げることができる。
【０１０６】
使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、ＤＭＳＯ、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１０７】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常８０℃〜２００℃の範囲内で行うことができる。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
【０１０８】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜４８時間の範囲内が適当である。
【０１０９】
なお、本工程２’は、後述の化合物［ＩＩ］、［ＩＩＩ］、及び［ＩＶ］に対応するテトラゾール化合物の合成にも適用することができる。
【０１１０】
化合物［２］の製法
原料化合物であるジアミン化合物［２］は、例えば、次に挙げる製法に従って製造することができる。
【化１４】
2019216294.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、前記と同義である。Ｒ５ａ、及びＲ５ｂは、いずれもヒドロキシ基を表すか、又はＲ５ａとＲ５ｂが一緒になって、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、若しくはＯ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｏ−であり、Ｌ１、Ｌ２は脱離基であり、Ｌ１、Ｌ２の例としては、例えば、塩素原子、臭素原子などを挙げることができる。）
【０１１１】
工程１
本工程は、化合物［５］に対し、パラジウム触媒、及び塩基存在下、市販若しくは公知の方法によって製造しうるホウ素化合物［６］との反応、いわゆるクロスカップリング反応により化合物［７］を得る工程である。
【０１１２】
使用する化合物［６］の量は、化合物［５］に対して、１モル当量〜３モル当量の範囲内が適当である。
【０１１３】
使用するパラジウム触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム・クロロホルム付加体（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３」という）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム（以下、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」という）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（以下、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」という）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（以下、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２」という）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（以下、「ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２」という）、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（以下、「Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２」という）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（以下、「ＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２」という）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（以下、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」という）などを挙げることができる。
【０１１４】
使用するパラジウム触媒の量は、例えば、化合物［５］に対して０．０１モル当量〜０．３モル当量の範囲内が適当である。
【０１１５】
使用する塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。
【０１１６】
使用する塩基の量は、化合物［５］に対して、例えば、１モル当量〜４モル当量の範囲内が適当である。
【０１１７】
本工程において、必要に応じて適当な配位子を使用してもよい。使用しうる配位子の例としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（以下、「ｄｐｐｆ」という）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（以下、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」という）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（以下、「ＸＰｈｏｓ」という）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、「ＢＩＮＡＰ」という）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロピルビフェニル（以下、「ＲｕＰｈｏｓ」という）、トリフェニルホスフィン（以下、「ＰＰｈ３」という）、トリシクロヘキシルホスフィン（以下、「ＰＣｙ３」という）などを挙げることができる。
【０１１８】
使用する配位子の量は、例えば、パラジウム触媒に対して、１モル当量〜５モル当量の範囲内が適当である。
【０１１９】
本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１２０】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃〜２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
【０１２１】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０１２２】
また、化合物［７］は、以下の工程２及び工程３を経由して製造することもできる。
【０１２３】
工程２
本工程は、化合物［１０］と、化合物［６］とのパラジウム触媒を用いたクロスカップリング反応であり、前記工程１と同様の反応条件で実施することができる。
【０１２４】
工程３
本工程は、適当なニトロ化剤存在下、化合物［１１］をニトロ化して化合物［７］を得る工程であり、ニトロ化反応として公知の方法に準じて実施することができる。
【０１２５】
使用するニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、硝酸銅、硝酸ナトリウム、硝酸カリウムなどを挙げることができる。
【０１２６】
使用するニトロ化剤の量は、化合物［１１］に対して、１モル当量〜１．１モル当量の範囲内が適当である。
【０１２７】
本工程において、使用する溶媒としては、使用する試薬の種類に従って選択されるが、例えば、濃硫酸、濃塩酸などを挙げることができる。
【０１２８】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、０℃〜４０℃の範囲内、より好ましくは５℃〜１５℃の範囲内が適当である。
【０１２９】
反応時間は、使用する原料及び試薬の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間〜１２時間の範囲内、より好ましくは１時間〜３時間の範囲内が適当である。
【０１３０】
工程４
本工程は化合物［７］と市販、又は公知の方法に従って製造できる化合物［８］との反応により、芳香族アミノ化合物［９］を得る工程である。
【０１３１】
化合物［７］は、適当な酸との塩、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の形態で用いてもよい。
【０１３２】
化合物［８］の使用量としては、化合物［７］に対して０．５モル当量〜１．５モル当量の範囲内が適当である。
【０１３３】
本工程において、必要に応じて塩基を使用することができる。使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン（以下、「ＴＥＡ」という）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下、「ＤＩＰＥＡ」という）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（以下、「ＤＢＵ」という）などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基を挙げることができる。
【０１３４】
塩基の使用量としては、例えば、化合物［７］に対して１モル当量〜１０モル当量の範囲内が適当である。
【０１３５】
使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ＤＭＳＯ、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１３６】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃〜２００℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
【０１３７】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０１３８】
また、化合物［５］を原料として化合物［９］を製造する場合、工程１と工程４の順番を入れ替えても化合物［９］を得ることができる。その場合の反応条件は、前記、工程１、及び工程４の反応条件と同様である。
【０１３９】
工程５
本工程は、化合物［９］のニトロ基を還元することにより、芳香族ジアミン化合物［２］を得る工程であり、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。本還元反応は、例えば、適当な溶媒中、還元鉄と塩化アンモニウム等を使用する鉄還元、亜鉛粉末と塩化アンモニウム又は酢酸等を使用する亜鉛還元等を行うことで達成される。
【０１４０】
本還元反応で使用しうる還元剤としては、還元鉄、亜鉛粉末、塩化スズ（ＩＩ）等を挙げることができる。
【０１４１】
本工程において、使用する還元剤の量は、化合物［９］に対して１モル当量〜１０モル当量の範囲内が適当である。
【０１４２】
本還元反応において上記の金属試薬を使用する場合、通常、酸を使用する。使用する酸としては、塩酸、酢酸、塩化アンモニウム等を挙げることができる。
【０１４３】
本工程において、使用する酸の量は、化合物［９］に対して１モル当量〜１０モル当量の範囲内が適当である。
【０１４４】
本工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、１，４−ジオキサンなどの炭化水素類、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、ＤＭＦなどのアミド類、又はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１４５】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、０℃〜２００℃の範囲内が適当である。
【０１４６】
反応時間は、使用する原料及び試薬の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０１４７】
化合物［８］の製法
上記化合物［２］の原料である化合物［８］は、例えば、次に挙げる製法に従って製造することができる。
【０１４８】
【化１５】
2019216294.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同義である。ＲＡはアルキルであり、Ｒ１と同様のアルキルである。Ｒはアルキルであり、Ｒの例としては、例えば、メチル、エチル等を挙げることができる。ｕは０、１、２、３又は４であり、Ｌ３、Ｌ４、及びＬ５は脱離基を表し、Ｌ３、Ｌ４、及びＬ５の例としては、例えば、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子などを挙げることができる。Ｐ１は保護基を表し、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、「Ｂｏｃ」という）、ベンジルオキシカルボニル（以下、「Ｃｂｚ」という）、ベンジル（以下、「Ｂｎ」という）、ｐ−メトキシベンジル（以下、「ＰＭＢ」という）、２−ニトロベンゼンスルホニル（以下、「Ｎｓ」という）、及び４−トルエンスルホニル（以下、「Ｔｓ」という）等を挙げることができる。）
【０１４９】
工程１
本工程は、シアノ酢酸エステル［１２］を塩基存在下、アルキル化剤である［１３］、又は［１４］を用いて化合物［１５］を得る工程であり、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。
【０１５０】
使用するアルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタンなどを挙げることができる。
【０１５１】
使用するアルキル化剤の量は、アルキル化剤［１３］を使用する場合は、化合物［１２］に対して２モル当量〜２．５モル当量の範囲内が適当であり、アルキル化剤［１４］を使用する場合は、化合物［１２］に対して１モル当量〜１．３モル当量の範囲内が適当である。
【０１５２】
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどを挙げることができる。
【０１５３】
使用する塩基の量は、化合物［１２］に対して２モル当量〜５モル当量の範囲内が適当である。
【０１５４】
反応溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ＴＨＦなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ＤＭＳＯ、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１５５】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃〜１５０℃の範囲内が適当である。
【０１５６】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０１５７】
工程２
本工程は、化合物［１５］のエステル部分を還元剤により還元して化合物［１６］を得る工程である。
【０１５８】
使用する還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウムなどを挙げることができる。水素化ホウ素リチウムは、塩化リチウム、及び水素化ホウ素ナトリウムを反応系中で混合して調製することもできる。
【０１５９】
使用する還元剤の使用量は、化合物［１５］に対し１モル当量〜５モル当量の範囲内が適当である。
【０１６０】
水素化ホウ素リチウムを、上述の方法により反応系中で調製する場合の、塩化リチウム及び水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物［１５］に対し１モル当量〜５モル当量の範囲内が適当である。
【０１６１】
本工程で使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１６２】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、−１０℃〜８０℃の範囲内が適当である。
【０１６３】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０１６４】
工程３
本工程は、化合物［１６］の水酸基を、塩基存在下、アルキル化剤［１７］を用いてアルキル化し、化合物［１８］を得る工程であり、アルキル化反応として公知の方法に準じて行うことができる。
【０１６５】
使用するアルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１−ブロモブタン、１−ヨードブタン、１−ブロモ−２−メトキシエタンなどを挙げることができる。
【０１６６】
使用するアルキル化剤の量は、化合物［１２］に対して１モル当量〜１．５モル当量の範囲内が適当である。
【０１６７】
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＤＢＵなどを挙げることができる。
【０１６８】
使用する塩基の量は、化合物［１２］に対して１モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【０１６９】
本工程で使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ＴＨＦなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、ＤＭＳＯ、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１７０】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、０℃〜１５０℃の範囲内が適当である。
【０１７１】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜４８時間の範囲内が適当である。
【０１７２】
工程４
本工程は、化合物［１８］のニトリルを還元してアミン化合物［１９］を得る工程であり、ニトリルの還元反応としてそれ自体公知の方法（例えば、日本化学会編「実験化学講座」、第４版、丸善、１９９２年、第２０巻（有機合成ＩＩ  アルコール・アミン）、ｐ．２８０−２８２、及び第２６巻（有機合成ＶＩＩＩ）、ｐ．１９０−２６０、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，Ｖｏｌ．５１，Ｉｓｓｕｅ  ２１，ｐ．４０００−４００５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，Ｖｏｌ．５９，Ｉｓｓｕｅ  ２９，ｐ．５４１７−５４２３などを参照。）に準じて行うことができる。 
【０１７３】
ニトリルを還元する方法としては、例えば、酸化白金（ＩＶ）、白金、ラネーニッケル、白金−炭素（以下、「Ｐｔ−Ｃ」という）、パラジウム−炭素（以下、「Ｐｄ−Ｃ」という）などを触媒として水素添加する方法、又は水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化ホウ素リチウム、又は水素化ホウ素ニッケルなどを用いて還元する方法を挙げることができる。
【０１７４】
工程５
本工程は、化合物［１９］のアミノ基に保護基を導入する反応であって、前記、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して実施することができる。
【０１７５】
工程６
本工程は、化合物［２０］のアミノ基をアルキル化して化合物［２２］を得る工程であり、上記工程３と同様の方法により製造することができる。
【０１７６】
工程７
本工程は、化合物［２２］の保護基を脱保護して化合物［８］を得る工程であって、前記、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して製造することができる。
【０１７７】
化合物［３ａ］の製法
原料化合物である化合物［３ａ］は、例えば、次に示す方法に従って製造することができる。
【化１６】
2019216294.tif 000018
（式中、Ａ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ５１、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、１Ｂａ、Ｕ２、及びＰ１は前記と同義である。１Ｙ’ａはＹ’−１、Ｙ’−２、Ｙ’−３、Ｙ’−４、Ｙ’−１１、Ｙ’−１２、Ｙ’−１４、又はＹ’−１５、であり、１Ｙ’ｂはアルキルである。Ｒはアルキルであり、Ｒとしては、メチル、エチルなどを挙げることができる。Ｌ６、及びＬ７は脱離基であり、Ｌ６の例としては、フッ素原子、塩素原子等を挙げることができ、Ｌ７のとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。）
【０１７８】
工程１−１
本工程は化合物［２３］と市販、若しくは公知の方法に従って製造できる化合物［２４ａ］、［２４ｂ］、又は［２４ｃ］とを反応させて芳香族アミノ化合物［３ａ］を得る工程である。
【０１７９】
化合物［２４ａ］、［２４ｂ］、又は［２４ｃ］は、適当な酸との塩、例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の形態で用いてもよい。
【０１８０】
化合物［２４ａ］、［２４ｂ］、又は［２４ｃ］の使用量としては、化合物［２３］に対して１モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【０１８１】
本工程において、必要に応じて塩基を使用することができる。使用しうる塩基としては、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの無機塩基を挙げることができる。
【０１８２】
かかる塩基の使用量としては、例えば、化合物［２３］に対して１モル当量〜１０モル当量の範囲内が適当である。
【０１８３】
本工程で使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ＤＭＳＯ、水、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１８４】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、２０℃〜２００℃の範囲内で行うことができる。なお、必要に応じてマイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
【０１８５】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０１８６】
工程１−２
本工程は、化合物［２３］と、市販、又は公知の化合物［２５］から化合物［２６］を得る工程であり、上記化合物［３ａ］の製法、工程１−１と同様の方法で製造することができる。
【０１８７】
工程２
本工程は、化合物［２６］の保護基Ｐ１を脱保護して化合物［２７］を得る工程であって、前記化合物［８］の製法、工程７と同様の方法で製造することができる。
【０１８８】
工程３
本工程はアミン部分のアルキル化反応であって、化合物［２７］と、市販品、又はそれ自体公知の方法に準じて製造できる化合物［２８］、又は化合物［２９］を反応させ、化合物［３ａ］を得る工程である。
【０１８９】
使用する化合物［２８］、又は化合物［２９］の量は、化合物［２７］の量に対して１モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【０１９０】
本工程において、必要に応じて塩基を使用することができる。使用する塩基としては、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を挙げることができる。
【０１９１】
かかる塩基の量は、化合物［２７］の量に対して、１モル当量〜５モル当量の範囲内が適当である。
【０１９２】
用いられる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１、４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１９３】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常０℃〜１５０℃の範囲内が適当である。
【０１９４】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０１９５】
化合物［Ｉｂ］の製法
化合物［Ｉ］において、１ＢがＢ−１、又はＢ−２であり、１ＹがＹ−１３、Ｙ−１６である場合、または１ＢがＢ−３であり、１Ｙが水素原子である場合は、以下のようにして製造することができる。
【化１７】
2019216294.tif 000019
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は前記と同義である。１Ｙ’’はＹ−１３、又はＹ−１６であり、１ＢｂはＢ−１又はＢ−２である。）
【０１９６】
工程１
本工程は、上記化合物［３ｂ］を、化合物［２］と反応させることにより、化合物［Ｉｂ］を得る工程であり、製法１の工程１と同様の方法で製造することができる。
【０１９７】
化合物［３ｂ］の製法
化合物［３ｂ］は、以下のように製造することができる。
【化１８】
2019216294.tif 000020
（式中、Ａ、１Ｂｂ、Ｙ’’、Ｌ６は前記と同義である。）
【０１９８】
工程１
本工程は、化合物［２３］と化合物［３０］との芳香族アミノ化反応であり、化合物［３ａ］の製法工程１−１と同様の方法で製造することができる。
【０１９９】
化合物［３５］、および［３８］の製法
化合物［３ａ］のうち、式［３５］（前記ＣＲ４１のＲ４１が水酸基の場合）、及び式［３８］（前記ＣＲ４１のＲ４１がフッ素（ハロゲン）の場合）で表される化合物は、以下に示す方法でも製造することができる。
【化１９】
2019216294.tif 000021
（式中、Ａ、Ｒ３１、Ｒ３２、ｍ、及びｎは前記と同義である。１Ｙ’ｃはＹ’−１、Ｙ’−２である。Ｌ８は脱離基であり、Ｌ８の例としては、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。Ｐ２は保護基を表し、Ｐ２としては、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基等を挙げることができる。）
【０２００】
工程１
本工程は、塩基存在下、化合物［３１］と化合物［３２］とを反応させることにより化合物［３３］を得る工程である。
【０２０１】
反応は通常、適当な溶媒中、化合物［３１］を、適当な塩基と反応させた後、化合物［３２］と反応させることによって行われる。
【０２０２】
使用する化合物［３２］の量は、化合物［３１］に対し、０．５モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【０２０３】
使用する塩基としては、例えば、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等のような有機金属試薬を挙げることができる。
【０２０４】
かかる有機金属試薬の使用量は、化合物［３１］に対し、１モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【０２０５】
使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、１、４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０２０６】
本工程において、反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、−８０℃〜１００℃の範囲内が適当である。
【０２０７】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０２０８】
工程２−ａ
本工程は、化合物［３３］のアセタール基と、Ｐ２を脱保護して化合物［３４］を得る工程であり、前記、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して製造することができる。
【０２０９】
工程３−ａ
本工程は、アミンのアルキル化反応により化合物［３５］を得る工程であって、化合物［３ａ］の製法における工程３と同様の方法で製造することができる。
【０２１０】
工程２−ｂ
本工程は、フッ素化試薬存在下、化合物［３３］の水酸基をフッ素化して化合物［３６］を得る工程である。
【０２１１】
使用するフッ素化試薬の例としては、例えば、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（以下、「ＤＡＳＴ」という）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルアミノサルファートリフルオリドなどのような求電子フッ素化試薬が一般的である。
【０２１２】
使用するフッ素化試薬の量は、化合物［３３］に対し、１モル当量〜１．５モル当量の範囲内が適当である。
【０２１３】
使用する溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などを挙げることができる。
【０２１４】
本工程において、反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、０℃〜１００℃の範囲内が適当である。
【０２１５】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０２１６】
工程３−ｂ
本工程は、化合物［３６］のアセタール基と、Ｐ２を脱保護して化合物［３７］を得る工程であって、上記工程２−ａと同様の方法で製造することができる。
【０２１７】
工程４−ｂ
本工程は、アミンのアルキル化反応により化合物［３８］を得る工程であって、化合物［３ａ］の製法の工程３と同様の方法で製造することができる。
【０２１８】
上記化合物［３５］、及び［３８］は、製法１の工程１に従い、化合物［２］と反応させることにより、化合物［Ｉａ］に対応する化合物［Ｉｃ］に導くことができる。
【化２０】
2019216294.tif 000022
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３１、Ｒ３２、ｍ、ｎ、１Ｙ’ｃ、１Ｙｃは前記と同義である。Ｘは水酸基、又はフッ素原子を表す。）
【０２１９】
工程１  本工程は化合物［２］と化合物［３５］、または化合物［３８］との
縮合環化によって化合物［４ｃ］を得る工程であって、製法１の工程１と同様の方法で製造することができる。
【０２２０】
工程２
本工程は化合物［４ｃ］を加水分解することにより化合物［Ｉｃ］を得る工程であって、製法１の工程２と同様の方法で製造することができる。
【０２２１】
製法２：化合物［Ｉｄ］の製法
【化２１】
2019216294.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３１，Ｒ３２、Ｕ１、ｍ、ｎ、Ａは前記と同義である。１ＹｄはＹ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｙ−４であり、１Ｙ’−ｄはＹ’−１、Ｙ’−２、Ｙ’−３、Ｙ’−４である。Ｐ３、Ｐ４は保護基であり、Ｐ３は塩基性条件下で脱保護される保護基、例えば、トリフルオロアセチル基等が好ましく、Ｐ４は塩基性条件下で脱保護されない保護基、例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が好ましい）
【０２２２】
本製法は製法１の別法である。すなわち、以下に示す通り、化合物［２］と化合物［３９］を縮合環化して化合物［１］の基本構造を有する化合物［４０］とした後にＹを導入する方法である。
【０２２３】
工程１
本工程は、化合物［２］と化合物［３９］との縮合環化によって化合物［４０］を得る工程であって、製法１の工程１に準じて製造することができる。
【０２２４】
工程２
本工程は、化合物［４０］のアザベンゾイミダゾールのイミダゾール部分に保護基を導入する反応であって、前記、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して製造することができる。
【０２２５】
なお、本工程において、使用する保護化試薬や溶媒などの条件により、保護基がアザベンゾイミダゾールの１位に導入された化合物、又はアザベンゾイミダゾールの３位に導入された化合物、若しくはそれらの混合物が得られる場合があるが、混合物のまま次の反応に使用することができる。
【０２２６】
また、本工程で導入される保護基Ｐ４は、次工程（第３工程）の、Ｐ３を脱保護する条件で脱保護されない保護基Ｐ４の選択、又は／及び反応条件が必要であり、そのようなＰ３とＰ４の組み合わせとしては、例えばＰ４が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）の場合、Ｐ３はトリフルオロアセチル基、又はＢｎを挙げることができる。
【０２２７】
工程３
本工程は、化合物［４１］のＰ３を脱保護して化合物［４２］を得る工程であり、前記、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して製造することができる。
【０２２８】
工程４
本工程は、化合物［４２］のアミンをアルキル化し、化合物［４３］を得る工程であって、化合物［３ａ］の製法の工程３と同様の方法で製造することができる。
【０２２９】
工程５
本工程は、化合物［４３］のＰ４を脱保護して化合物［４ｄ］を得る工程であり、前記、ウッツ(Ｗｕｔｓ)及びグリーン(Ｇｒｅｅｎｅ)著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．、２００６年、又はコシエンスキー（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、第３版、Ｔｈｉｅｍｅ、２００５年を参照して製造することができる。
【０２３０】
工程６
本工程は化合物［４ｄ］を加水分解することにより、化合物［Ｉｄ］を得る工程であり、製法1の工程２と同様にして製造することができる。
【０２３１】
なお、本製法２は、後述の化合物［ＩＩ］、［ＩＩＩ］、及び［ＩＶ］にも適用することができる。
【０２３２】
製法３：化合物［ＩＩａ］（ＷがＷ−２の場合）の製法
【化２２】
2019216294.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ａ、Ｒ３１、Ｒ３２、ｍ、ｎ、及びＵ２は、前記と同義である。２Ｙａは、Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｙ−４、Ｙ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１４、及びＹ−１５であり、２Ｙ’ａは、Ｙ’−１、Ｙ’−２、Ｙ’−３、Ｙ’−４、Ｙ’−１１、Ｙ’−１２、Ｙ’−１４、及びＹ’−１５である。）
【０２３３】
本製法は式［１］で表される本発明化合物のうち、式［ＩＩａ］で表される化合物を製造する方法である。
【０２３４】
工程１
本工程は、化合物［２］と市販、又は公知の方法に準じて製造できる化合物［４４］との縮合環化によって化合物［４５］を得る工程であって、製法１の工程１と同様の方法で製造することができる。
【０２３５】
工程２
本工程は化合物［４５］を加水分解することにより、化合物［４６］を得る工程である。本工程は、製法１の工程２と同様の方法で製造することができる。
【０２３６】
工程３    
本工程は縮合剤存在下、化合物［４６］、又はその反応性誘導体と、アミン化合物［２４］とを縮合することにより化合物［４７］を得る工程である。
【０２３７】
化合物［４６］の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミドなど、アミド縮合反応に通常用いられるものを挙げることができる。
【０２３８】
本工程で使用する縮合剤、アミン化合物［２４ａ］の使用量としては、化合物［４６］に対してそれぞれ１モル当量〜３モル当量の範囲内が適当である。
【０２３９】
本工程で使用する縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール（以下、「ＣＤＩ」という）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、「ＥＤＣＩ」という）、ジイソプロピルカルボジイミド（以下、「ＤＩＣ」という）、シアノホスホン酸ジエチル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（以下、「ＨＢＴＵ」という）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（以下、「ＨＡＴＵ」という）などを挙げることができる。
【０２４０】
本工程において、必要に応じて塩基を使用することができる。使用しうる塩基としては、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＢＵなどの有機塩基を挙げることができる。
【０２４１】
かかる塩基の使用量は化合物［４６］に対して１モル当量〜１０モル当量の範囲内が適当である。
【０２４２】
本工程において、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＢｔ」という。）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（以下、「ＨＯＡｔ」という。）等の添加剤を加えることもできる。
【０２４３】
本工程で前記添加剤を使用する場合、かかる添加剤の使用量としては、化合物［４６］に対して０．１モル当量〜３モル当量の範囲内が適当である。
【０２４４】
用いられる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０２４５】
反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、−２０℃〜１５０℃の範囲内が適当である。また、必要に応じて、マイクロウェーブ反応装置を用いてもよい。
【０２４６】
反応時間は、使用する原料の種類や反応温度によって異なるが、通常、０．１時間〜７２時間の範囲内が適当である。
【０２４７】
工程４
本工程は、化合物［４７ａ］を加水分解することにより、化合物［ＩＩａ］を得る工程であって、製法1の工程２と同様の方法で製造することができる。
【０２４８】
化合物［４７ａ］において、２Ｙ’ａがＹ’−４、及びＹ’−１４（ニトリル体）の場合、製法１工程２’と同様の方法により、２ＹａがそれぞれＹ−４、及びＹ−１４である化合物［ＩＩａ］（テトラゾール体）に導くことができる。
【０２４９】
また、製法３の工程３に従い、下記の化合物［２４ｄ］と、化合物［４６］を反応させることで、化合物［Ｉｂ］に対応する化合物［ＩＩｂ］を製造することができる。
【化２３】
2019216294.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４２、Ａ、ｍ、及びｎは、前記と同義である。２Ｙ’’はＹ−１３、又はＹ−１６である。）
【０２５０】
製法４：化合物［ＩＩＩａ］（ＷがＷ−１であり、Ｒ２１がアルキルである場合）の製法
【化２４】
2019216294.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ２１、Ａ、Ｕ２、ｍ、及びｎは前記と同義である。３Ｙａは、Ｙ−１、Ｙ−２、Ｙ−３、Ｙ−４、Ｙ−１１、Ｙ−１２、Ｙ−１４、及びＹ−１５であり、３Ｙ’ａは、Ｙ’−１、Ｙ’−２、Ｙ’−３、Ｙ’−４、Ｙ’−１１、Ｙ’−１２、Ｙ’−１４、及びＹ’−１５である。）
【０２５１】
本製法は式［１］で表される本発明化合物のうち、式［ＩＩＩａ］（Ｒ２１がアルキルである場合）で表される化合物を製造する方法である。
【０２５２】
工程１
本工程は、化合物［２］と市販、又は公知の方法に準じて製造できる化合物［４８］との縮合環化により化合物［４９］を得る工程であって、製法１の工程１と同様の方法により製造することができる。
【０２５３】
工程２
本工程は、化合物［４９］と化合物［２４ｅ］との還元的アミノ化反応により化合物［５０］を得る工程であって、還元的アミノ化反応として公知の方法に準じて行うことができる。本工程は、イミン形成（第１工程）とイミン部分の還元（第２工程）を段階的に行う。第１工程と第２工程をワンポットで行うこともできる。
【０２５４】
第１工程は、化合物［２４ｅ］と化合物［４９］を反応させてイミン体を得る工程である。
【０２５５】
第１工程で使用する化合物［２４ｅ］の量は、化合物［４９］に対して１モル当量〜２．５モル当量の範囲内が適当である。
【０２５６】
第１工程において、必要に応じて酸、若しくは適当なルイス酸を使用することができる。反応に使用しうる酸としては、例えば、酢酸などを挙げることができ、使用しうるルイス酸としては、例えば、オルトチタン酸テトライソプロピルなどを挙げることができる。
【０２５７】
第１工程において、酸を使用する場合、使用する酸の量は、化合物［４９］の量に対して２モル当量〜３モル当量の範囲内が適当である。
【０２５８】
第１工程において、ルイス酸を使用する場合、使用するルイス酸の量は、化合物［４９］の量に対して１．５モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【０２５９】
第１工程において、使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０２６０】
第１工程において、反応温度は使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、０℃〜１００℃の範囲内が適当である。
【０２６１】
第１工程において、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．１時間〜４８時間の範囲内が適当である。
【０２６２】
第２工程は、還元剤を反応させることによって化合物［５０ａ］を得る工程である。
【０２６３】
第２工程で使用する還元剤としては、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどを挙げることができる。
【０２６４】
第２工程で使用する還元剤の量は、化合物［４９］に対し、１モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【０２６５】
第２工程で使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０２６６】
第２工程において、反応温度は使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、０℃〜１００℃の範囲内が適当である。
【０２６７】
第２工程において、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０２６８】
工程３
本工程は、化合物［５０ａ］を加水分解することにより化合物［ＩＩＩａ］を得る工程であり、製法１の工程２と同様の方法により製造することができる。
【０２６９】
化合物［５０ａ］において、３Ｙ’ａがＹ’−４、及びＹ’−１４（ニトリル体）の場合、製法１工程２’と同様の方法により、３ＹａがそれぞれＹ−４、及びＹ−１４である化合物［ＩＩＩａ］（テトラゾール体）に導くことができる。
【０２７０】
また、下記の化合物［２４ｆ］を、製法４の工程２に従い、化合物［４６］と反応させることにより、化合物［Ｉｂ］に対応する化合物［ＩＩＩｂ］に導くことができる。
【化２５】
2019216294.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４２、Ａ、ｍ、及びｎは、前記と同義である。３Ｙ’’はＹ−１３、又はＹ−１６である。）
【０２７１】
製法５：化合物［ＩＩＩｃ］（ＷがＷ−１であって、Ｒ２１が水素原子である場合）の製法
【化２６】
2019216294.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ２１、Ａ、Ｕ２、３Ｙ’３Ｙ、ｍ、及びｎは前記と同義である。）
【０２７２】
本製法は式［１］で表される本発明化合物のうち、式［ＩＩＩｃ］（Ｒ２１が水素原子である場合）で表される化合物を製造する方法である。
【０２７３】
工程１
本工程は、化合物［４８ｂ］と化合物［２４ｅ］との還元的アミノ化反応により化合物［５１ｃ］を得る工程であって、製法４の工程２と同様の方法で製造することができる。
【０２７４】
工程２
本工程は、化合物［２］と化合物［５１ｃ］との反応により化合物［５０ｂ］を得る工程であって、製法４の工程１と同様の方法により製造することができる。
【０２７５】
工程３
本工程は、化合物［５０ｂ］を加水分解することにより化合物［ＩＩＩｃ］を得る工程であり、製法1の工程２と同様の方法により製造することができる。
【０２７６】
また、下記の化合物［２４ｆ］を、製法１の工程１に従い、化合物［２］と反応させることにより、化合物［Ｉｂ］に対応する化合物［ＩＩＩｄ］に導くことができる。
【化２７】
2019216294.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ４２、Ａ、３Ｙ’’、ｍ、及びｎは前記と同義である。）
【０２７７】
製法６：化合物［ＩＶ］（ＷがＷ−３である場合）の製法
【０２７８】
【化２８】
2019216294.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ａ、４Ｂ、ｍ、及びｎは前記と同義である。４ＹａはＹ−１、Ｙ−２、又はＹ−３であり、４Ｙ’ａはＹ’−１、Ｙ’−２、又はＹ’−３である。）
【０２７９】
工程１
本工程は、化合物［５２］と化合物［５３］の光延反応により、エーテル化合物［５４］を得る工程であり、公知の方法に準じて行うことができる。
【０２８０】
本工程は通常、適当な溶媒中、アゾジカルボン酸エステル試薬とホスフィン試薬の存在下で行う。
【０２８１】
使用する化合物［５３］の量は、化合物［５２］に対して０．５モル当量〜１．５モル当量の範囲内が適当である。
【０２８２】
使用するアゾジカルボン酸エステル試薬の例としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（以下、「ＤＥＡＤ」という）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（以下、「ＤＩＡＤ」という）、ビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（以下、「ＤＭＥＡＤ」という）などを挙げることができる。
使用するホスフィン試薬の例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどを挙げることができる。
【０２８３】
使用するアゾジカルボン酸エステル試薬の量は、化合物［５２］に対して１モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である。
【０２８４】
使用するホスフィン試薬の量は、化合物［５２］に対して１モル当量〜２モル当量の範囲内が適当である
【０２８５】
使用する溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０２８６】
本工程において、反応温度は、使用する原料及び試薬の種類によって異なるが、通常、０℃〜１００℃の範囲内が適当である。
【０２８７】
反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、０．５時間〜２４時間の範囲内が適当である。
【０２８８】
なお、本工程において、化合物［５２］の代わりに、化合物［５２］の４Ｙ’ａを、前述の保護基Ｐ１とした原料［５２’］を用いることもできる。その場合、工程１で、化合物［５４］の４Ｙ’ａが保護基Ｐ１で置換された化合物［５４’］が得られる。かかる化合物［５４’］に対して、前述の化合物［３ａ］の製法における、工程２及び工程３と同様の方法を用いることにより、化合物［５４］へと導くことができる。
【０２８９】
工程２
本工程は、化合物［５４］と化合物［２］との縮合環化により化合物［５５］を得る工程であって、製法１の工程１と同様の方法で製造することができる。
【０２９０】
工程３
本工程は、化合物［５５］を加水分解することにより、化合物［ＩＶ］を得る工程であり、製法１の工程２と同様の方法により製造することができる。
【０２９１】
蓄尿及び排尿は膀胱及び尿道の働きによって調節される。膀胱平滑筋（排尿筋）の弛緩及び尿道括約筋の収縮によって尿禁制が維持され、蓄尿が行われる。一方、膀胱平滑筋の収縮及び尿道平滑筋の弛緩によって排尿が行われる。排尿時には、膀胱を支配する副交感神経である骨盤神経の神経終末からアセチルコリンが放出される。放出されたアセチルコリンが膀胱平滑筋のＭ３受容体に結合することによって膀胱平滑筋が収縮する。
【０２９２】
例えば過活動膀胱等によって蓄尿障害が生じると蓄尿時に尿を保持できない。また、例えば低活動膀胱等によって排尿障害が生じると排尿時に十分に尿を排出できない。さらに、排尿障害では排尿後の残尿が認められる場合がある。残尿量が増加すると、頻尿等の症状が生じる場合がある。すなわち、蓄尿障害と排尿障害とが重なって発症する場合がある（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  Ｒｅｐｏｒｔ，  ２０１６，  １７：１７を参照）。
【０２９３】
本発明化合物は、Ｍ３受容体が関与している疾患、特に、膀胱収縮が関与する膀胱・尿路系疾患、消化管収縮が関与する消化器疾患、唾液分泌が関与する口腔疾患、涙液分泌又は瞳孔収縮が関与する眼疾患等の予防又は治療に使用することができる。本発明化合物は、膀胱・尿路系疾患における排尿障害や蓄尿障害、眼疾患における緑内障、糖尿病の予防又は治療に特に有用である。ここで、糖尿病とは、Ｍ３受容体が関与しているインスリン分泌能（Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，  ２００６，  Ｖｏｌ．３，  ｐ．４４９−４６１を参照）が低下している糖尿病をいう。
【０２９４】
本発明化合物による予防又は治療が特に有用である排尿障害や蓄尿障害としては、例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、神経因性膀胱、尿道弛緩不全、排尿筋−外尿道括約筋協調不全、過活動膀胱、頻尿、夜間頻尿、尿失禁、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎及び尿路結石等における排尿障害や蓄尿障害を挙げることができる。
【０２９５】
本発明化合物は、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動、前立腺肥大症及び神経因性膀胱における排尿障害や蓄尿障害の予防又は治療に特に有用である。例えば低活動膀胱では、排尿時の膀胱排尿筋の収縮力の低下により排尿障害が生じるが、本発明化合物によれば排尿時の膀胱排尿筋の収縮力を向上させ、排尿を促進させることができる。
【０２９６】
本発明化合物は、特定の原因による、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、及び排尿筋低活動の予防又は治療に特に有用である。特定の原因としては、神経疾患（多系統萎縮症、パーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷、腰椎椎間板ヘルニアなど）、糖尿病、骨盤内手術、前立腺肥大症及び加齢等を挙げることができる。
【０２９７】
アセチルコリンは眼の毛様体筋のＭ３受容体を介して毛様体筋を収縮させる。毛様体筋の収縮によってシュレム管が開き、シュレム管を介して房水が排出される。これにより、眼圧が低下する。本発明化合物による予防又は治療が特に有用である緑内障としては、例えば、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障等を挙げることができる。
【０２９８】
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物をそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．００１％〜９９．５％、好ましくは０．１％〜９０％含有する医薬組成物として、人を含む哺乳動物に投与される。
【０２９９】
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与（経皮投与、点眼、腹腔内、胸腔内等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
【０３００】
医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路、本発明化合物の種類、塩か否か、塩の種類などを考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、０．０１ｍｇ〜５ｇ／成人の範囲内、好ましくは、１ｍｇ〜５００ｍｇ／成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、１日１回若しくは数回に分けて投与するか、又は静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは２４時間以内で持続的に投与することができる。
【０３０１】
本発明化合物の一つ以上の水素、炭素及び／又は他の原子は、それぞれ水素、炭素及び／又は他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ及び３６Ｃｌ、すなわち水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素が包含される。かかる同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、本発明化合物のすべての放射性標識体を包含する。
【０３０２】
以下に、比較例、実施例、及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明をこれに限定するものではない。
【０３０３】
実施例、参考例および後記の表中、以下の略号を使用する。
ＲＥｘ：参考例
ＰＲＥｘ：参照参考例
Ｅｘ：実施例番号
ＰＥｘ：参照実施例
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｐｔ−Ｃ：白金−炭素
Ｐｄ−Ｃ：パラジウム−炭素
Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム・クロロホルム付加体
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ビスパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＸＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＲｕＰｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロピルビフェニル
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ：べンジル
Ｔｓ：４−トルエンスルホニル
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＭＳ：マススペクトロメトリー
ＬＣＭＳ：高速液体クロマト質量分析
ＥＳＩ：電子衝撃イオン化法（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
【０３０４】
ＭＳは、ＬＣＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法を用いた。観測された質量分析の値をｍ／ｚで表す。
【０３０５】
ＬＣＭＳの測定条件は以下の通りである。
分析機器：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＭＳ／ＰＤＡ  システム（ウォーターズ社製）質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ  ３１００  ＭＳ検出器
フォトダイオードアレイ検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＰＤＡ  検出器（ＵＶ検出波長：２１０〜４００ｎｍ）
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
溶媒；
Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ；以下、同様）
Ｂ液：０．１％ギ酸／アセトニトリル
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（株式会社ＪＥＯＬ  ＲＥＳＯＮＡＮＣＥ製）により測定した。観測されたピークを化学シフト値δ（ｐｐｍ）で表す（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット）。
【０３０７】
マイクロ波実験は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を使用した。４０−２５０℃の温度を達成でき、２０バールまでの圧力に達しうる。
【０３０８】
本明細書における化合物名は、ＩＵＰＡＣの規則に準拠した命名ソフトウェア、ＡＣＤ／ＮＡＭＥ（登録商標、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）を使用するか、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（バージョン１４．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ社製）を使用するか、又はＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
【０３０９】
化合物名のｒ及びｓ（小文字）は、ＩＵＰＡＣ規則に従って、擬似不斉炭素原子の立体化学を示す。
【０３１０】
参考例１  Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝エタンアミン  塩酸塩
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメートの製造
１−（メトキシメチル）シクロペンタン−１−カルボニトリル（３３ｇ）をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解し脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、６５ｍＬ）、酸化白金（ＩＶ）（０．２７ｇ）を加え、水素雰囲気下（０．４５ＭＰａ）室温で２日間撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去した。残留物をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら、塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（５．６５ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｇ）を加えた後、氷冷下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（６３ｇ）を３０分かけて分割添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、不溶物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４０ｇ）を得た。
［工程２］  ｔｅｒｔ−ブチル  エチル｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメートの製造
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメート（２．０ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら６０％水素化ナトリウム（０．９９ｇ）を加え、同温で１０分間撹拌した。これにヨウ化エチル（２．０ｍＬ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（２．１ｇ）を得た。
［工程３］  Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝エタンアミン  塩酸塩の製造
工程２で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  エチル｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメート（２．０９ｇ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、５．８ｍＬ）を加え、同温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をヘキサン（３０ｍＬ）に懸濁させ沈殿を濾取、ヘキサンで洗浄後乾燥し、標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
参考例２  １−｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩
［工程１］  １−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンタン−１−カルボニトリルの製造
１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１−カルボニトリル（１．０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温撹拌下、６０％水素化ナトリウム（６９７ｍｇ）を添加し、同温で３０分間撹拌した。ここに１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．２ｇ）を加え、室温で撹拌した。ＴＬＣで原料の消失を確認後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
［工程２］  １−｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝メタンアミン  塩酸塩の製造
工程１で得た、１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンタン−１−カルボニトリル（１．３ｇ）のエタノール（２４ｍＬ）溶液を脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、３．５ｍＬ）、酸化白金（ＩＶ）（３２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（０．４５ＭＰａ）、室温で２日間撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧下留去した。残留物を乾燥し、標記化合物（１．４ｇ）を得た。
［工程３］  ｔｅｒｔ−ブチル  （｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝メチル）メチルカルバメートの製造
工程２で得た、１−｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝メタンアミン  塩酸塩（１．４ｇ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（１．９ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水、酢酸エチルで希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら、６０％水素化ナトリウム（０．４１ｇ）を添加し、同温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、ヨウ化メチル（０．５８ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温へと昇温し、終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．８７ｇ）を得た。
［工程４］  １−｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩の製造
工程３で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝メチル）メチルカルバメート（１．８７ｇ）の酢酸エチル（６．２ｍＬ）溶液を室温で撹拌し、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、７．８ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
参考例３  １−［１−（ブトキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩
［工程１］  １−（ブトキシメチル）シクロペンタン−１−カルボニトリルの製造
参考例２の工程１に準じた方法により、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりに１−ヨードブタンを用いて、標記化合物を得た。
［工程２］  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（ブトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメートの製造
工程１で得た、１−（ブトキシメチル）シクロペンタン−１−カルボニトリル（０．１９ｇ）のメタノール（２．６ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６ｇ）、塩化ニッケル（ＩＩ）６水和物（０．２５ｇ）を加えた後、氷冷下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（０．２８ｇ）を分割添加し、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
［工程３］  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（ブトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートの製造
工程２で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（ブトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメート（０．２４ｇ）をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（４８ｍｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、ヨウ化メチル（０．０７８ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温へと昇温し、終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
［工程４］  １−［１−（ブトキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩の製造
参考例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  エチル｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメートの代わりに、工程３で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（ブトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートを用いて、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
参考例４  １−［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩
［工程１］  １−（エトキシメチル）シクロペンタン−１−カルボニトリルの製造
参考例２の工程１に準じた方法により、１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにヨウ化エチルを用いて、標記化合物を得た。
［工程２］  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートの製造
水素化アルミニウムリチウム（１１．４ｇ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に懸濁し、氷冷撹拌下、工程１で得た、１−（エトキシメチル）シクロペンタン−１−カルボニトリル（４６．０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水（１１．４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１１．４ｍＬ）、水（３４．２ｍＬ）を順次滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌し、不溶物をセライトで濾別し、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）で３回洗浄した。かかる濾液に、室温で撹拌しながら、トリエチルアミン（４６．０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７２．１ｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をＤＭＦ（６００ｍＬ）に溶解し、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（１４．４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、ヨウ化メチル（２２．５ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水で希釈後、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７１．２ｇ）を得た。
［工程３］  １−［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩の製造
参考例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  エチル｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメートの代わりに、工程２で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートを用いて、標記化合物（５０．３ｇ）を得た。
【０３１１】
参考例５  １−［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメートの製造
［１−（アミノメチル）シクロペンチル］メタノール（５０．７ｇ）のＴＨＦ（３０４ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（６０．２ｍＬ）を添加した。ここに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９４．２ｇ）のＴＨＦ（１０１ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：９）（７００ｍＬ）で希釈し、室温で３時間撹拌した。不溶物を濾取、ヘキサンで洗浄後、乾燥し、標記化合物（４９．２ｇ）を得た。また、濾液について溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（１５．９ｇ）を得た。
［工程２］  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメートの製造
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメート（５８ｇ）のＤＭＦ（５０５ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、ヨウ化メチル（４７ｍＬ）を添加した。続いて、氷冷撹拌下、６０％水素化ナトリウム（３０ｇ）を分割添加した。氷冷下で３０分間撹拌後、室温に昇温して終夜撹拌した。反応混合物に、氷冷下、水（８００ｍＬ）を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６８ｇ）を得た。
［工程３］  １−［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩の製造
参考例１の工程３に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  エチル｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝カルバメートの代わりに、工程２で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝メチルカルバメート用いて、標記化合物（５２ｇ）を得た。
参考例６  ４−クロロ−６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン
［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（０．６ｇ）、４，６−ジクロロピリジン−２−アミン（０．４５ｇ）、炭酸カリウム（１．２ｇ）に１，４−ジオキサン（９．６ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１８ｍｇ）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．５ｇ）を得た。
参考例７  ４−クロロ−６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ニトロピリジン−２−アミン
４−クロロ−６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−アミン（０．５ｇ）に氷冷下、濃硫酸（２．５ｍＬ）を加え、ここに硝酸カリウム（１６５ｍｇ）を分割添加した。氷冷下、１５分間撹拌後、室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．３５ｇ）を得た。
参考例８  ６−クロロ−Ｎ４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ４−メチル−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン
４，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（６．３ｇ）、３−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルプロパン−１−アミン  塩酸塩（６．６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１６ｍＬ）、及び２−プロパノール（１００ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、水（５０ｍＬ）を加え、沈殿を濾取し、２−プロパノール、水で順次洗浄後、乾燥して標記化合物（８．０ｇ）を得た。
参考例９  ６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，６−ジアミン
６−クロロ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ４−メチル−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（２．５ｇ）、２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．７ｇ）、炭酸カリウム（３．０ｇ）、１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）及び水（１１ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２４ｇ）を添加した。これを９５℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．５ｇ）を得た。
【０３１２】
参考例１０  ２’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン
６−クロロ−Ｎ４−｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−３−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（０．７０ｇ）、２−エトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，−ジオキサボロラン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７８ｇ）、炭酸カリウム（０．８５ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（８．２ｍＬ）及び水（３．１ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，６−ジアミンを得た。これを２−プロパノール（６．８ｍＬ）、水（３．４ｍＬ）、塩化アンモニウム（０．３３ｇ）、亜鉛粉末（０．６７ｍｇ）と混合し、室温で１時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．８３ｇ）を得た。
参考例１１  ６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−（｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝メチル）−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン
４−クロロ−６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−ニトロピリジン−２−アミン（１００ｍｇ）、１−｛１−［（２−メトキシエトキシ）メチル］シクロペンチル｝−Ｎ−メチルメタンアミン  塩酸塩（７８ｍｇ）、２−プロパノール（１ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながらＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。ここに還元鉄（粉末状、５０ｍｇ）、塩化アンモニウム（４８ｍｇ）、水（０．５ｍＬ）を加え、同温で１６時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２６ｍｇ）を得た。
参考例１２  ２’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン
２’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，６−ジアミン（６８４ｍｇ）、２−プロパノール（７．５ｍＬ）、及び水（２．５ｍＬ）の混合物に、室温で塩化アンモニウム（２３４ｍｇ）、還元鉄（粉末状、２４４ｍｇ）を加え、９０℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、酢酸エチル、水で希釈し、不溶物をセライトにて濾別した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５７０ｍｇ）を得た。
参考例１３  ６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５−ニトロ−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，６−ジアミン（５．８ｇ）、塩化アンモニウム（１．９ｇ）、２−プロパノール（３９ｍＬ）、水（２０ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、亜鉛粉末（３．９ｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトで濾別した。濾液を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．３ｇ）を得た。
参考例１４  エチル  ［４−（４−ホルミルフェニル）ピペラジン−１−イル］アセテート
エチル  （４−フェニルピペラジン−１−イル）アセテート（１．１ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、オキシ塩化リン（１．３ｍＬ）を添加し、１００℃の油浴中で１時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．１ｇ）を得た。
【０３１３】
参考例１５  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（４−ホルミルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート
［工程１］  エチル  ３−［（３Ｒ）−３−メチル−４−フェニルピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
（２Ｒ）−２−メチル−１−フェニルピペラジン  二塩酸塩（１．５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．８ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、エチル  ３−ブロモプロパノエート（０．９２ｍＬ）を添加し、８０℃で４時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトで濾別後、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．５２ｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（４−ホルミルフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
参考例１４に準じた方法により、エチル  （４−フェニルピペラジン−１−イル）アセテートの代わりに、工程１で得た、エチル  ３−［（３Ｒ）−３−メチル−４−フェニルピペラジン−１−イル］プロパノエートを用いて、標記化合物（１．３５ｇ）を得た。
参考例１６  エチル  ｛４−［（４−ホルミルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝アセテート
テレフタルアルデヒド（４６７ｍｇ）、エチル  （ピペラジン−１−イル）アセテート（３００ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、氷冷下撹拌しながら、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１７ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３６ｍｇ）を得た。
参考例１７  メチル  ｛１−［（４−ホルミルフェニル）メチル］ピペリジン−４−イル｝アセテート
テレフタルアルデヒド（４１６ｍｇ）、メチル  （ピペリジン−４−イル）アセテート  塩酸塩（３００ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６８ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ここに、氷冷下撹拌しながら、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６０ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１９６ｍｇ）を得た。
参考例１８  エチル  ３−［４−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］プロパノエート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの製造
２−ブロモ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、３．０ｍＬ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。ここにｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃から室温へ昇温しながら１時間撹拌した。反応混合物を水、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．７７ｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ３−［４−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］プロパノエートの製造
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）と４Ｍ  塩酸（２ｍＬ）を混合後、室温で終夜撹拌し、次に６０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残留物をアセトニトリル（４ｍＬ）と混合し、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．４９４ｍＬ）、エチル  ３−ブロモプロパノエート（０．１４６ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。
参考例１９  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−４５℃で撹拌しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１Ｍ、ＴＨＦ溶液、４．８ｍＬ）を滴下し、０℃へ昇温して３０分間撹拌した。これを−４５℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、−４５℃から室温へ昇温しながら２時間撹拌した。反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．３ｇ）を得た。
参考例２０  エチル  ［４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）と４Ｍ  塩酸（１．５ｍＬ）を混合後、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）と混合し、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ）、ブロモ酢酸エチル（０．０３８ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
【０３１４】
参考例２１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を、氷浴下で撹拌しながら、ＤＡＳＴ（０．０８３４ｍＬ）を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
参考例２２  エチル  ３−［４−フルオロ−４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロパノエート
参考例１８の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
参考例２３  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの製造
５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（３５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５４１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．２８ｍＬ）、及びＴＨＦ（４．９ｍＬ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５５ｍｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（８１６ｍｇ）を、酢酸エチル（５．３ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、５．３ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）と混合し、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（２．３１ｍＬ）、エチル  ３−ブロモプロパノエート（０．４４２ｍＬ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６７６ｍｇ）を得た。
参考例２４  エチル  ［４−（４−ホルミルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセテート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの製造
２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（１．０ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ  ヘキサン溶液、３．０ｍＬ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。ここにｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃から室温へ昇温しながら１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．５ｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ［４−（４−ホルミルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセテートの製造
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）と塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、２ｍＬ）を混合後、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去後、残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）と混合し、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．２９７ｍＬ）、ブロモ酢酸エチル（０．０３８ｍＬ）を加え、同温で６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７２ｍｇ）を得た。
参考例２５  エチル  ［４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート
エチル  （４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセテート（１００ｍｇ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１３０ｍｇ）、ＴＨＦ（２．６７ｍＬ）の混合物に、ＰＰｈ３（２１０ｍｇ）、ＤＥＡＤ（０．３６ｍＬ）を加え、５０℃で４時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（２４６ｍｇ）を得た。
【０３１５】
参考例２６  エチル  ３−［４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］プロパノエート
４−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアルデヒド  塩酸塩（２００ｍｇ）、アセトニトリル（２．１ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．７１６ｍＬ）、エチル  ３−ブロモプロパノエート（０．１３７ｍＬ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１５８ｍｇ）を得た。
参考例２７  エチル  ［４−（３−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）、２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１７１ｍｇ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ＰＰｈ３（３９１ｍｇ）を加え、氷冷下で、ＤＥＡＤ（０．６８ｍＬ）を添加し、室温まで昇温して３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
［工程２］２−クロロ−４−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアルデヒド  塩酸塩
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ）の酢酸エチル（１．５ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、０．２３１ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。ここにメタノール（０．７７ｍＬ）を加え、室温で２時間、４０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物に塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、０．２３１ｍＬ）を追加し、同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、乾燥して標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
［工程３］  エチル  ［４−（３−クロロ−４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテートの製造
工程２で得た、２−クロロ−４−［（ピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアルデヒド  塩酸塩（８５ｍｇ）とアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ）、ブロモ酢酸エチル（０．０４５ｍＬ）を加え、同温で６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
参考例２８  エチル  ３−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（４−ホルミルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］プロパノエート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの製造
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（１．０ｇ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、有機層を飽和クエン酸水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物にヘキサンを加え、析出した沈殿を濾取、ヘキサンで洗浄後乾燥し、標記化合物（１．６ｇ）を得た。
［工程２］  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（４−ホルミルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの製造
参考例２７の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに、工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用い、２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの代わりに、４−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、標記化合物を得た。
［工程３］  エチル  ３−［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（４−ホルミルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］プロパノエートの製造
工程２で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（４−ホルミルフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．７７４ｇ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、２．９２ｍＬ）を加え、同温で撹拌した。ＴＬＣで反応の完結を確認後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ）、エチル  ３−ブロモプロパノエート（０．１８６ｍＬ）を添加し、７０℃で終夜撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（０．３５３ｇ）を得た。
参考例２９  エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７９０ｍｇ）のジクロロメタン（８．７ｍＬ）溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（２３ｍｇ）、ジアゾ酢酸エチル（１．４６ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ここにジアゾ酢酸エチル（０．７３１ｍＬ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．０８ｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート  塩酸塩の製造
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．０８ｇ）をエタノール（５ｍＬ）と混合し、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、２．６ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物にヘキサンを加え、析出した固体を濾取、ヘキサンで洗浄後乾燥し、標記化合物（０．５６７ｇ）を得た。
［工程３］  エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテートの製造
工程２で得た、エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート  塩酸塩（０．２８１ｇ）、５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（０．１５０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．７２８ｍＬ）、及びＴＨＦ（２．１ｍＬ）の混合物を７０℃で５時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．２５８ｇ）を得た。
参考例３０  エチル  ｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．７９０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−ニトロ安息香酸（０．８７１ｇ）、ＰＰｈ３（１．３７ｇ）を加え、氷冷下、ＤＥＡＤ（４０％  トルエン溶液、２．０５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１．０５ｇ）を得た。
［工程２］  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの製造
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．０５ｇ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（２ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（０．１７６ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記化合物（０．６６０ｇ）を得た。
［工程３］  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの製造
参考例２９の工程１に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりに、工程２で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用いて、標記化合物を得た。
［工程４］  エチル  ｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート  塩酸塩の製造
参考例２９の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりに、工程３で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを用いて、標記化合物を得た。
［工程５］  エチル  ｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテートの製造
参考例２９の工程３に準じた方法により、エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート  塩酸塩の代わりに、工程４で得た、エチル  ｛［（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート  塩酸塩を用いて、標記化合物（０．３１９ｇ）を得た。
【０３１６】
参考例３１  エチル  ３−［４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパノエート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）、エタノール（１．１７ｍＬ）、アクリル酸エチル（０．６８４ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ３−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパノエート  二塩酸塩の製造
参考例２９の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりに、工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を得た。
［工程３］  エチル  ３−［４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
参考例２９の工程３に準じた方法により、エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート  塩酸塩の代わりに、工程２で得た、エチル  ３−（２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパノエート  二塩酸塩を用いて、標記化合物（５６４ｍｇ）を得た。
参考例３２  エチル  ３−［４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート
［工程１］  エチル  ３−｛４−［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノエートの製造
５−ブロモ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１ｇ）、エチル  ３−（ピペラジン−１−イル）プロパノエート（１．６２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９９ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．４１４ｇ）、炭酸セシウム（４．２５ｇ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトにて不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１．５３ｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ３−［４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
工程１で得た、エチル  ３−｛４−［６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝プロパノエート（１．２０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１．３６ｇ）、アセトン（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．７３４ｇ）を得た。
参考例３３  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−４−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの製造
２−ブロモ−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９５．８ｍｇ）、ＲｕＰｈｏｓ（４０．６ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．７６ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（６２．７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（７２．６ｍｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−４−［５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ）をアセトン（１ｍＬ）、４Ｍ  塩酸（１ｍＬ）と混合し、６０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を減圧下留去し、残留物をアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。ここに室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）、エチル  ３−ブロモプロパノエート（０．０５３ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
参考例３４  エチル  １−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（０．４９ｇ）、エチル  ピペリジン−４−カルボキシレート（０．５４ｇ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、及び炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ）の混合物を、７０℃で１７時間撹拌した。室温に冷却後、氷冷し、水、２Ｍ  塩酸（６ｍＬ）、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．７９ｇ）を得た。
参考例３５  エチル  ２，２−ジフルオロ−３−｛［１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝プロパノエート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−エトキシ−２，２−ジフルオロ−３−オキソプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ）、エチル  ３−アミノ−２，２−ジフルオロプロパノエート  塩酸塩（１００ｍｇ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、及び酢酸（０．０９１ｍＬ）の混合物を室温で撹拌し、ここにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２４ｍｇ）を加え、同温で３日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合一して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１７６ｍｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ２，２−ジフルオロ−３−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロパノエート  二塩酸塩の製造
参考例２９の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりに、工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（３−エトキシ−２，２−ジフルオロ−３−オキソプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を得た。
［工程３］  エチル  ２，２−ジフルオロ−３−｛［１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝プロパノエートの製造
参考例２９の工程３に準じた方法により、エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート  塩酸塩の代わりに、工程２で得た、エチル  ２，２−ジフルオロ−３−［（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロパノエート  二塩酸塩を用いて、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
【０３１７】
参考例３６  エチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］グリシネート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）のアセトニトリル（２．８６ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．２５３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．７９２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５８８ｍｇ）を得た。
［工程２］  エチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］グリシネート  二塩酸塩
参考例２９の工程２に準じた方法により、ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの代わりに、工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、標記化合物を得た。
［工程３］  エチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］グリシネートの製造
参考例２９の工程３に準じた方法により、エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート  塩酸塩の代わりに、工程２で得た、エチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］グリシネート  二塩酸塩を用いて、標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。
参考例３７  エチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルグリシネート
エチル  Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］グリシネート（８４ｍｇ）、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ）、及びヨウ化メチル（０．０２５ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。ここにヨウ化メチル（０．０２５ｍＬ）を追加して終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
参考例３８  エチル  ３−［４−（３−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート
［工程１］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しながら、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．６７ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．４２ｍＬ）を追加し、室温で１時間撹拌した。ここに、氷冷下撹拌しながら、ＤＭＦ（０．２１６ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、希塩酸を加え中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２６９ｍｇ）を得た。
［工程２］  エチル  ３−［４−（３−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
工程１で得た、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ）、酢酸エチル（２ｍＬ）、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ）、エチル  ３−ブロモプロパノエート（０．１１ｍＬ）を加え、７０℃で４時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
参考例３９  エチル  ［４−（３−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセテート
参考例３８の工程２に準じた方法により、エチル  ３−ブロモプロパノエートの代わりに、ブロモ酢酸エチルを用いて、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
参考例４０  エチル  ３−［４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート
エチル  ３−（ピペラジン−１−イル）プロパノエート（０．１４２ｍＬ）、５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（４８５ｍｇ）、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３８ｍｇ）を得た。
【０３１８】
参考例４１  エチル  ｛［１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝アセテート
５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（０．５５ｇ）、エチル  ［（ピペリジン−４−イル）オキシ］アセテート  塩酸塩（０．９２ｇ）、ＴＨＦ（７．７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ）の混合物を、７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．０ｇ）を得た。
参考例４２  ［４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセトニトリル
５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（０．１０ｇ）、（ピペラジン−１−イル）アセトニトリル  ２塩酸塩（０．１４ｇ）、アセトニトリル（１．６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９１ｍｇ）を得た。
参考例４３  エチル  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
２’−エトキシ−Ｎ４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  １−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３２ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（５１ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
参考例４４  エチル  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
２’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  １−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３１ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４８ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
参考例４５  エチル  １−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−いる］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  １−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３０ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（２３ｍｇ）及びＤＭＦ（０．７２ｍＬ）の混合物を１００℃で８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
【０３１９】
参考例４６  エチル  ｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝アセテート
２’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（１１５ｍｇ）、エチル  ｛［１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝アセテート（７９ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１１２ｍｇ）及びＤＭＦ（２．６ｍＬ）の混合物を、１００℃で５時間攪拌した。室温へ冷却後、水、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
参考例４７  エチル  ３−［４−（５−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート
２’−フルオロ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（３０ｍｇ）、エチル  ３−［４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（２１ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３０ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合一し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
参考例４８  エチル  ３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（１．１２ｇ）、エチル  ３−［４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（０．７４２ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１．０５ｇ）及びＤＭＦ（２４ｍＬ）の混合物を、１１０℃で４時間攪拌した。室温へ冷却後、亜ジチオン酸ナトリウム（１．０５ｇ）を追加し、１００℃で３時間撹拌した。室温へ冷却後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．２４ｇ）を得た。
参考例４９  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（１．８ｇ）、エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（１．３ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１．４ｇ）及びＤＭＦ（３．９ｍＬ）の混合物を、１００℃で６時間攪拌した。室温へ冷却後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．６ｇ）を得た。
参考例５０  エチル  ３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（３８ｍｇ）、エチル  ３−［（２Ｓ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（２９ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３６ｍｇ）及びＤＭＡ（０．８２ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１１時間攪拌した。室温へ冷却後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
【０３２０】
参考例５１  エチル  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−（｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
２’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（３５ｍｇ）、エチル  １−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２３ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（２８ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
参考例５２  エチル  ［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（３５．６ｍｇ）、エチル  ［４−（３−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート（２５．７ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３４．５ｍｇ）及びＤＭＦ（０．７９ｍＬ）の混合物を１１０℃で終夜攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４０．７ｍｇ）を得た。
参考例５３  エチル  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート
２’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（２．３０ｇ）、エチル  １−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．４５ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（２．３０ｇ）及びＤＭＦ（２６ｍＬ）の混合物を１１０℃で４．５時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．０６ｇ）を得た。
参考例５４  エチル  ３−［４−フルオロ−４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロパノエート
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  ３−［４−フルオロ−４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロパノエート（４１ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４２ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で７時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
参考例５５  エチル  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート
６’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（６１ｍｇ）、エチル  ３−［４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（４５ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３４ｍｇ）及びＤＭＦ（１．４ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
【０３２１】
参考例５６  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（１．５ｇ）、エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（１．１ｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１．１ｇ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．９ｇ）を得た。
参考例５７  エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート
２’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート（３７ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４８ｍｇ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で１０時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
参考例５８  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート
２’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝−Ｎ４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）［２，４’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（３６ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４７ｍｇ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で８時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
参考例５９  エチル  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン（３０ｍｇ）、エチル  ［４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート（８９ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３２ｍｇ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１００℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
参考例６０  エチル  １−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン（９５ｍｇ）、エチル  １−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（６８ｍｇ）、ピロ亜硫酸ナトリウム（５９ｍｇ）及びアセトニトリル（２．４ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１８０℃で１．５時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
【０３２２】
参考例６１  １−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン（１８２ｍｇ）、１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（９５ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（１９２ｍｇ）及びＤＭＦ（４．４ｍＬ）の混合物を９０℃で２３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２４７ｍｇ）を得た。
参考例１８１  エチル  ８−（４−｛７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキシレート
Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２，３，４−トリアミン（７０ｍｇ）、エチル  ８−（４−ホルミルフェニル）−１−オキサ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−エン−３−カルボキシレート（５９ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（７７ｍｇ）及びＤＭＦ（２．１ｍＬ）の混合物を９０℃で終夜攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水で希釈し、１５分間撹拌した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄して粗生成物を得た。かかる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２３ｍｇ）を得た。
【０３２３】
実施例１  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチル  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７５ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．５６ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、水で希釈し、１Ｍ  塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取、乾燥して標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
実施例２  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチル  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７５ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．５４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、水で希釈し、１Ｍ  塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取、乾燥して標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例３  １−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチル  １−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７６ｍｇ）、エタノール（０．５４ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５４ｍＬ）、及び水（０．１８ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水で希釈後、６Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
実施例４  ｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝酢酸
エチル  ｛［１−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝アセテート（１４１ｍｇ）、ＴＨＦ（０．７８ｍＬ）、メタノール（０．７８ｍＬ）、及び水（０．７８ｍＬ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（３２．８ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌後、５０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物に水を加えて希釈した。ここに、室温で撹拌しながら、２Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
実施例５  ３−［４−（５−｛５−［２−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸
エチル  ３−［４−（５−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（１７．６ｍｇ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．２５ｍＬ）、及びＴＨＦ（０．２５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（５．１ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌し、７０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去し、残留物を水で希釈した。ここに、室温で撹拌しながら、２Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
【０３２４】
実施例６  ３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸
エチル  ３−［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（１．２４ｇ）、ＴＨＦ（８．４ｍＬ）、メタノール（８．４ｍＬ）、及び水（８．４ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（０．２８５ｇ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水で希釈し、室温で撹拌しながら、２Ｍ  塩酸（３．４ｍＬ）を加え中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（１．１４ｇ）を得た。
実施例７  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸
エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（１．６ｇ）、エタノール（１１ｍＬ）、及び４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）の混合物を、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水で希釈し、６Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（１．４４ｇ）を得た。
実施例８  ３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸
エチル  ３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−（メトキシメチル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（９６．７ｍｇ）、ＴＨＦ（０．７４ｍＬ）、メタノール（０．７４ｍＬ）、及び水（０．７４ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（２１．８ｍｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後、２Ｍ  塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（７６．３ｍｇ）を得た。
実施例９  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−（｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチル  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−（｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（４５ｍｇ）、エタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．０８２ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水で希釈し、６Ｍ  塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
実施例１０  ［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸
エチル  ［４−（４−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート（３９．５ｍｇ）のエタノール（１．１ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら、２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１３４ｍＬ）を加え、同温で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２Ｍ  塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（３５．６ｍｇ）を得た。
【０３２５】
実施例１１  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  ２塩酸塩
［工程１］  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
エチル  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（２８５ｍｇ）、エタノール（８ｍＬ）、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、溶媒を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈し、１Ｍ  塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取し、乾燥して、標記化合物（２４５ｍｇ）を得た。
［工程２］  １−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸  ２塩酸塩の製造
工程１で得た、１−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（２４５ｍｇ）を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、０．４７ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテルで希釈して、不溶物を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、標記化合物（２４４ｍｇ）を得た。
実施例１２  ３−［４−フルオロ−４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロパン酸  ３塩酸塩
エチル  ３−［４−フルオロ−４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロパノエート（３７ｍｇ）、２Ｍ  塩酸（１ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物を酢酸エチルで希釈して室温で撹拌した。不溶物を濾取、乾燥して標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
実施例１３  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸  ２塩酸塩
［工程１］  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸の製造
エチル  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（４１ｍｇ）、ＴＨＦ（０．３８ｍＬ）、水（０．３８ｍＬ）、及びエタノール（０．３８ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（９．７ｍｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に６Ｍ  塩酸を加えて中和し、析出した沈殿を濾取、水洗して標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
［工程２］  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸  ２塩酸塩の製造
工程１で得た、３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸（３６ｍｇ）、及び酢酸エチル（０．５２ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、０．０６６ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。生じた沈殿を濾取、酢酸エチルで洗浄し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
実施例１４  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸ナトリウム
［工程１］  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸の製造
エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（１．８２ｇ）、エタノール（９ｍＬ）、及び水（９ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、６Ｍ  塩酸で中和した。反応混合物を室温で終夜撹拌後、析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後乾燥して、標記化合物（１．７３ｇ）を得た。
［工程２］  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸ナトリウムの製造
工程１で得た、３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸（１．２０ｇ）、及びメタノール（３０ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  メタノール溶液、３．３２ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈して、室温で３時間撹拌した。ここにヘキサン（２０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（１．１６ｇ）を得た。
実施例１５  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸ナトリウム
［工程１］  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸の製造
エチル  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝アセテート（８５ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ  塩酸を加えて中和し、溶媒を減圧下留去後、残留物を水で希釈した。析出した沈殿を濾取し、水、ヘキサン−酢酸エチル（７：３）で順次洗浄後、乾燥して標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
［工程２］  ｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸ナトリウムの製造
工程１で得た、｛［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（５−｛５−［２−エトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］オキシ｝酢酸（５８ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  メタノール溶液、０．１６ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で希釈後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
【０３２６】
実施例１６  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸ナトリウム
［工程１］  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸の製造
エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（７６ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ  塩酸を加えて中和し、反応混合物を減圧下濃縮後、残留物を水で希釈した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
［工程２］  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸ナトリウムの製造
工程１で得た、３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［２−シクロプロピル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸（６８ｍｇ）、メタノール（１ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  メタノール溶液、０．１９ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で希釈後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（６３ｍｇ）を得た。
実施例１７  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸ナトリウム
［工程１］  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸の製造
エチル  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］アセテート３８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物に２Ｍ  塩酸を加えて中和し、水で希釈した。析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
［工程２］  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸ナトリウムの製造
工程１で得た、４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェノキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸（３２ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  メタノール溶液、０．０９８ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で希釈後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例１８  １−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
［工程１］  エチル  １−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
６’−エトキシ−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  １−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３３ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４０ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で７時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
［工程２］  １−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
工程１で得た、エチル  １−（４−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（５８ｍｇ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。ここにエタノール（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、水で希釈し、１Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取、水で洗浄して乾燥し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
実施例１９  ［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］酢酸  ３塩酸塩
［工程１］  エチル  ［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセテートの製造
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  ［４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセテート（３９ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（４２ｍｇ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１００℃で７時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
［工程２］  ［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］酢酸の製造
工程１で得た、エチル  ［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］アセテート（５２ｍｇ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．０９５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、水で希釈し、１Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取、水で洗浄して乾燥し、標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
［工程３］  ［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］酢酸  ３塩酸塩の製造
工程２で得た、［４−（６−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル］酢酸（３８ｍｇ）、酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、０．０７２ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾取、酢酸エチルで洗浄して乾燥し、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
実施例２０  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸ナトリウム
［工程１］  エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（３８ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３９ｍｇ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
［工程２］  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸の製造
工程１で得た、エチル  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（７５ｍｇ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１２７ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、水で希釈し、１Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取、水で洗浄して乾燥し、標記化合物（６６ｍｇ）を得た。
［工程３］  ３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸ナトリウムの製造
工程２で得た、３−［（３Ｒ）−４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸（６５ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  メタノール溶液、０．１８４ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で希釈後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（６５ｍｇ）を得た。
【０３２７】
実施例２１  １−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチル  １−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１３１ｍｇ）、ＴＨＦ（２．４ｍＬ）、及び水（０．８２ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．２５５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、水で希釈し、６Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、標記化合物（１２２ｍｇ）を得た。
実施例２２  ［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸ナトリウム
［工程１］  エチル  ［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセテートの製造
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（５０ｍｇ）、エチル  ［４−（３−フルオロ−５−ホルミルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセテート（３３ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３９ｍｇ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を１１０℃で３時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
［工程２］  ［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸の製造
工程１で得た、エチル  ［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］アセテート（６７ｍｇ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１１６ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、水で希釈し、１Ｍ  塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取、水で洗浄して乾燥し、標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
［工程３］  ［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸ナトリウムの製造
工程２で得た、［４−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］酢酸（５９ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  メタノール溶液、０．１６９ｍＬ）を加え、同温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で希釈後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾取、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後乾燥し、標記化合物（５６ｍｇ）を得た。
実施例２３  ５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−｛５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン
１−（５−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、塩化アンモニウム（１３．２ｍｇ）、及びナトリウムアジド（１６ｍｇ）を順次加え、１００℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却後、水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（７．４ｍｇ）を得た。
実施例２４  ８−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン（２５ｍｇ）、４−（３−オキソ−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンズアルデヒド（１７ｍｇ）、ピロ亜硫酸ナトリウム（１６ｍｇ）及びアセトニトリル（０．６ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて、１８０℃で１時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
実施例２５  １−（５−｛５−［６−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
６’−シクロプロピル−Ｎ４−｛［１−（エトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝−Ｎ４−メチル−５’−（トリフルオロメチル）［２，３’−ビピリジン］−４，５，６−トリアミン（４２ｍｇ）、１−（５−ホルミルピラジン−２−イル）−Ｎ−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（３０ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（３９ｍｇ）及びＤＭＦ（０．９ｍＬ）の混合物を１１０℃で５時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水で希釈し、生じた固体を濾取、水で洗浄した。かかる固体をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１、２ｍＬ）で希釈し、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後、乾燥し、標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
【０３２８】
実施例２６  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］酢酸
［工程１］  ２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オンの製造
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン（３００ｍｇ）、４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアルデヒド（２２８ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（２５３ｍｇ）及びＤＭＦ（３．５ｍＬ）の混合物を１００℃で７時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４４２ｍｇ）を得た。
［工程２］  ２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン、及びその異性体である、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オンの製造
工程１で得た、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オン（４３０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、氷冷撹拌下、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ）、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（０．１３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４８４ｍｇ）を得た。
［工程３］  ５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、及びその異性体である、５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
工程２で得た、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン、及びその異性体である、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン（４８０ｍｇ）、炭酸カリウム（４１０ｍｇ）にメタノール（４．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３９１ｍｇ）を得た。
［工程４］  エチル  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］アセテートの製造
工程３で得た、５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、及びその異性体である、５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン（７０ｍｇ）、エタノール（１ｍＬ）の混合物に、室温で攪拌しながら、炭酸水素ナトリウム（１１ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（０．０１２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。室温へ冷却後、濃硫酸（０．０２６ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５８ｍｇ）を得た。
［工程５］  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］酢酸の製造
工程４で得た、エチル  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］アセテート（５５ｍｇ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合物に、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水で希釈し、１Ｍ  塩酸を加え析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（４５ｍｇ）を得た。
実施例２７  ２−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸  ２塩酸塩
［工程１］  ２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オンの製造
実施例２６の工程１に準じた方法により、４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアルデヒドの代わりに、４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］ベンズアルデヒドを用いて、標記化合物を得た。
［工程２］  ２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン、及びその異性体である、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オンの製造
実施例２６の工程２に準じた方法により、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］エタン−１−オンの代わりに、工程１で得た、２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オンを用いて、標記化合物を得た。
［工程３］  ５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、及びその異性体である、５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミンの製造
実施例２６の工程３に準じた方法により、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オン、及びその異性体である、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝エタン−１−オンの代わりに、工程２で得た、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オン、及びその異性体である、２，２，２−トリフルオロ−１−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝エタン−１−オンを用いて、標記化合物を得た。
［工程４］  エチル  ２−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロパノエート、及びその異性体である、エチル  ２−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロパノエートの製造
工程３で得た、５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、及びその異性体である、５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ−メチル−２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン（９５ｍｇ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）の混合物に、室温で攪拌しながら炭酸カリウム（４８ｍｇ）、２−ブロモプロピオン酸エチル（０．０３５ｍＬ）を加え、１００℃で４時間加熱撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６７ｍｇ）を得た。
［工程５］  エチル  ２−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノエートの製造
工程４で得た、エチル  ２−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロパノエート、及びその異性体である、エチル  ２−｛４−［４−（５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝プロパノエート（６５ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、室温で攪拌しながら、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
［工程６］  ２−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸  ２塩酸塩の製造
工程５で得た、エチル  ２−［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（４０ｍｇ）、エタノール（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合物に、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、７０℃で１時間加熱撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水で希釈し、１Ｍ  塩酸を加え析出した沈殿を濾取し、固体を得た。得られた固体と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、室温で攪拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、０．０５２ｍＬ）を加え１時間攪拌した。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
実施例２８  １−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸
［工程１］  メチル  ４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾエートの製造
６−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝−Ｎ４−メチルピリジン−２，３，４−トリアミン（２００ｍｇ）、４−ホルミル安息香酸メチル（８４ｍｇ）、亜ジチオン酸ナトリウム（２１１ｍｇ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。室温へ冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１９３ｍｇ）を得た。
［工程２］  ４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝安息香酸の製造
工程１で得た、メチル  ４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾエート（１９３ｍｇ）、エタノール（２．５ｍＬ）の混合物に、１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１Ｍ  塩酸（１．７ｍＬ）を加え析出した沈殿を濾取し、水で洗浄後乾燥して標記化合物（１８２ｍｇ）を得た。
［工程３］  エチル  １−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレートの製造
工程２で得た、４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝安息香酸（４０ｍｇ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ｍＬ）、ＨＡＴＵ（３４ｍｇ）、エチル  ピペリジン−４−カルボキシレート（０．０１４ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
［工程４］  １−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボン酸の製造
実施例２６の工程５に準じた方法により、エチル  ［４−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）ピペリジン−１−イル］アセテートの代わりに、工程３で得た、エチル  １−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ベンゾイル）ピペリジン−４−カルボキシレートを用いて、標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
実施例２９  ｛４−［１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝酢酸  ３塩酸塩
［工程１］  １−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エタン−１−オンの製造
実施例２６の工程１に準じた方法により、４−［１−（トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−イル］ベンズアルデヒドの代わりに、１−ホルミル−４−アセチルベンゼンを用いて、標記化合物を得た。
［工程２］  エチル  ｛４−［１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アセテートの製造
工程１で得た、１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エタン−１−オン（５０ｍｇ）、１−ピペラジン酢酸エチル（３２ｍｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（０．０５５ｍＬ）、酢酸（０．０１６ｍＬ）、及びジクロロメタン（１ｍＬ）を混合し、室温で終夜攪拌した。ここに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９ｍｇ）を添加し、同温で終夜攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３８ｍｇ）を得た。
［工程３］  ｛４−［１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝酢酸  ３塩酸塩の製造
工程２で得た、エチル  ｛４−［１−（４−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝フェニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アセテート（３６ｍｇ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）の混合物に、４Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（０．０６５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、反応混合物を水で希釈し、１Ｍ  塩酸を加え析出した沈殿を濾取し、固体を得た。得られた固体と酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物に、室温で攪拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、０．０５６ｍＬ）を加え１時間攪拌した。沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
【０３２９】
実施例８９  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸  ２塩酸塩
［工程１］  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸の製造
エチル  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパノエート（４９ｍｇ）、ＴＨＦ（０．４５ｍＬ）、水（０．４５ｍＬ）、及びエタノール（０．４５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（１１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に６Ｍ  塩酸を加え中和し、水で希釈して析出した固体を濾取した。かかる固体をヘキサン−酢酸エチル（１：１）で洗浄し、標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
［工程２］  実施例８９  ３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸  ２塩酸塩の製造
工程１で得た、３−［４−（５−｛５−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロペンチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸（２１ｍｇ）、酢酸エチル（０．３ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、塩化水素（４Ｍ  酢酸エチル溶液、０．０３８ｍＬ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、標記化合物（２３ｍｇ）を得た。
実施例１０９  ３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸ナトリウム
［工程１］  ３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸の製造
エチル  ３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛（１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパノエート（５９ｍｇ）、ＴＨＦ（０．８５ｍＬ）、メタノール（０．８５ｍＬ）、及び水（０．８５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、水酸化リチウム一水和物（１４ｍｇ）を加え、同温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を水で希釈後、２Ｍ  塩酸で中和した。析出した沈殿を濾取、水で洗浄後、乾燥して標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
［工程２］  ３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸ナトリウムの製造
工程１で得た、３−［（２Ｓ）−４−（５−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−［｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］メチル｝（メチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピラジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］プロパン酸（５１ｍｇ）、メタノール（１．５ｍＬ）の混合物に、室温で撹拌しながら、ナトリウムメトキシド（０．５Ｍ  メタノール溶液、０．１５ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物にジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、不溶物をジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄後、乾燥して標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
以下に記載する表１〜表１０９に、参考例及び実施例化合物を示す。なお、表中、参照参考例とは、当該化合物が、その番号に該当する参考例番号の化合物の製造法に準じた方法により、対応する原料を用いて製造したことを表し、例えば、参照参考例の番号が１である参考例化合物は、参考例１に準じた方法によって製造したことを意味する。表中、参照実施例とは、当該化合物が、その番号に該当する実施例番号の化合物の製造法に準じた方法により、対応する原料を用いて製造したことを表し、例えば、参照実施例の番号が１である実施例化合物は、実施例１に準じた方法によって製造したことを意味する。また、表中、化学名とは、当該参考例及び実施例の番号に対応する化合物の名称を表し、物理化学的データとは、かかる化合物の機器分析データを表し、例えば、質量分析データ（ｍ／ｚ値）、１Ｈ  ＮＭＲデータ（ピークのδ（ｐｐｍ））、元素分析データ（Ｃ、Ｈ、Ｎの組成（％））などが該当する。
【０３３０】
【表１】
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【０３３１】
【表２】
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【０３３２】
【表３】
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【０３３３】
【表４】
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【０３３４】
【表５】
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【０３３５】
【表６】
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【０３３６】
【表７】
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【０３３７】
【表８】
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【０３３８】
【表９】
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【０３３９】
【表１０】
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【０３４０】
【表１１】
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【０３４１】
【表１２】
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【０３４２】
【表１３】
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【０３４３】
【表１４】
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【０３４４】
【表１５】
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【０３４５】
【表１６】
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【０３４６】
【表１７】
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【０３４７】
【表１８】
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【０３４８】
【表１９】
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【０３４９】
【表２０】
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【０３５０】
【表２１】
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【０３５１】
【表２２】
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【０３５２】
【表２３】
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【０３５３】
【表２４】
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【０３５４】
【表２５】
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【０３５５】
【表２６】
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【０３５６】
【表２７】
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【０３５７】
【表２８】
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【０３５８】
【表２９】
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【０３５９】
【表３０】
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【０３６０】
【表３１】
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【０３６１】
【表３２】
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【０３６２】
【表３３】
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【０３６３】
【表３４】
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【０３６４】
【表３５】
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【０３６５】
【表３６】
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【０３６６】
【表３７】
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【０３６７】
【表３８】
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【０３６８】
【表３９】
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【０３６９】
【表４０】
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【０３７０】
【表４１】
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【０３７１】
【表４２】
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【０３７２】
【表４３】
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【０３７３】
【表４４】
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【０３７４】
【表４５】
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【０３７５】
【表４６】
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【０３７６】
【表４７】
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【０３７７】
【表４８】
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【０３７８】
【表４９】
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【０３７９】
【表５０】
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【０３８０】
【表５１】
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【０３８１】
【表５２】
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【０３８２】
【表５３】
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【０３８３】
【表５４】
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【０３８４】
【表５５】
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【０３８５】
【表５６】
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【０３８６】
【表５７】
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【０３８７】
【表５８】
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【０３８８】
【表５９】
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【０３８９】
【表６０】
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【０３９０】
【表６１】
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【０３９１】
【表６２】
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【０３９２】
【表６３】
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【０３９３】
【表６４】
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【０３９４】
【表６５】
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【０３９５】
【表６６】
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【０３９６】
【表６７】
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【０３９７】
【表６８】
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【０３９８】
【表６９】
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【０３９９】
【表７０】
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【０４００】
【表７１】
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【０４０１】
【表７２】
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【０４０２】
【表７３】
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【０４０３】
【表７４】
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【０４０４】
【表７５】
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【０４０５】
【表７６】
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【０４０６】
【表７７】
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【０４０７】
【表７８】
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【０４０８】
【表７９】
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【０４０９】
【表８０】
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【０４１０】
【表８１】
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【０４１１】
【表８２】
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【０４１２】
【表８３】
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【０４１３】
【表８４】
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【０４１４】
【表８５】
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【０４１５】
【表８６】
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【０４１６】
【表８７】
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【０４１７】
【表８８】
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【０４１８】
【表８９】
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【０４１９】
【表９０】
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【０４２０】
【表９１】
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【０４２１】
【表９２】
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【０４２２】
【表９３】
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【０４２３】
【表９４】
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【０４２４】
【表９５】
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【０４２５】
【表９６】
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【０４２６】
【表９７】
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【０４２７】
【表９８】
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【０４２８】
【表９９】
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【０４２９】
【表１００】
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【０４３０】
【表１０１】
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【０４３１】
【表１０２】
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【０４３２】
【表１０３】
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【０４３３】
【表１０４】
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【０４３４】
【表１０５】
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【０４３５】
【表１０６】
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【０４３６】
【表１０７】
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【０４３７】
【表１０８】
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【０４３８】
【表１０９】
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【０４３９】
以下に、本発明に用いられる化合物の生物試験例を示す。
【０４４０】
各実施例の化合物の薬理活性を以下の試験により調べた。なお、以下の説明で、各実施例の化合物を各「被験化合物」という場合がある。
【０４４１】
＜試験例１：Ｍ３ ＰＡＭ活性の評価＞
ヒトムスカリンＭ３受容体遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＮＭ＿０００７４０．２）を導入してＭ３受容体を安定発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞（以下、「Ｍ３Ｒ発現細胞」と称する場合がある）を３７℃、５％ＣＯ２の条件下で増殖用培地を用いて継代培養した。増殖用培地として、最終濃度１０％の非働化ウシ胎児血清（Ｃａｔ．Ｎｏ．１７２０１２、Ｓｉｇｍａ社製）、最終濃度２ ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ（登録商標）（Ｃａｔ．Ｎｏ．３５０５０、ＧＩＢＣＯ社製）、最終濃度２０ Ｕ／ｍＬのペニシリン及び２０ μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ペニシリン−ストレプトマイシン混合溶液、Ｃａｔ．Ｎｏ．２６２５３−８４、ナカライテスク株式会社製）、最終濃度０．２ ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｃａｔ．Ｎｏ．１６５１３-２６、ナカライテスク株式会社製）を含むａｌｐｈａ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（α−ＭＥＭ、Ｄ８０４２、Ｓｉｇｍａ社製）を用いた。
【０４４２】
細胞内Ｃａ２＋濃度の測定の前日に、増殖用培地にＭ３Ｒ発現細胞を懸濁し、４０，０００個／ウェルとなるように黒色透明底の９６ウェルプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２１５００６、Ｐｏｒｖａｉｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）に播種した。９６ウェルプレートに播種したＭ３Ｒ発現細胞を３７℃、５％ＣＯ２の条件下で一晩培養した。
【０４４３】
カルシウム測定アッセイキット（Ｓｃｒｅｅｎ  ＱｕｅｓｔＦｌｕｏ−８  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｒｅｍｏｖａｌ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３６３０９、ＡＡＴ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社製）を用いて、添付説明書に準じてＭ３Ｒ発現細胞内のＣａ２＋濃度を測定した。測定日に増殖用培地を除去し、９６ウェルプレートに１００ μＬ／ウェルのローディングバッファーを加え、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３０分間培養した後に、室温で３０分間静置した。これにより、可視光励起のカルシウム指示薬（Ｆｌｕｏ−８（登録商標）、ＡＡＴ  Ｂｉｏｑｕｅｓｔ社製）をＭ３Ｒ発現細胞に負荷した。ローディングバッファーとして、カルシウム指示薬を含む緩衝液を用いた。緩衝液として、最終濃度２０ ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｃａｔ．Ｎｏ．３４０−０１３７１、株式会社同仁化学研究所製）及び最終濃度２．５ ｍＭのｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（１６５−１５４７２、和光純薬株式会社製）を含むｐＨ７．４のハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ緩衝液）を用いた。なお、ハンクス平衡塩類溶液は１０×ＨＢＳＳ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１４０６５−０５６、ＧＩＢＣＯ社製）を超純水で１０倍希釈して調製した。
【０４４４】
その後、９６ウェルプレートを蛍光スクリーニングシステム（ＦＬＩＰＲ  ＴＥＴＲＡ（登録商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）の中に移し、被験化合物による細胞内Ｃａ２＋濃度依存性の蛍光強度を測定した。なお、蛍光強度の測定において、励起波長を４７０−４９５ ｎｍとし、蛍光波長を５１５−５７５ ｎｍとした。
【０４４５】
９６ウェルプレートに被験化合物を含む媒体又は媒体のみを添加し、２分間蛍光強度を測定した。媒体としてＨＢＳＳ緩衝液を用いた。なお、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解させた後にＨＢＳＳ緩衝液に加えた。この時、ジメチルスルホキシドの最終濃度を２．５％にした。また、被験化合物の最終濃度を０〜３０ μＭの範囲で可変した。その後に、最大活性の約２０％の作用を与えるＥＣ２０（２０％ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）のアセチルコリンを添加し、蛍光強度を１分間測定した。この時、ＥＣ２０は約１０〜３０ ｎＭの範囲であった。
【０４４６】
被験化合物に替えてＨＢＳＳ緩衝液のみを添加して最終濃度１００ μＭのアセチルコリンを添加した場合の蛍光強度Ｌｂを１００％とし、ＥＣ２０のアセチルコリン存在下で被験化合物に替えてＨＢＳＳ緩衝液のみを添加した場合の蛍光強度Ｌａを０％とした。また、被験化合物を添加した場合の蛍光強度をＬｃとし、被験化合物による蛍光強度の増強率Ｇｒ（単位：％）を下記の式（１）により算出した。増強率Ｇｒに基づいて被験化合物のＭ３ ＰＡＭ活性を評価した。
【０４４７】
Ｇｒ＝１００×（Ｌｃ−Ｌａ）／（Ｌｂ−Ｌａ）・・・（１）
【０４４８】
被験化合物の各濃度における増強率Ｇｒに基づいて統計プログラム（ＳＡＳシステム、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｊａｐａｎ）を用いて、ロジスティック式より増強率ＧｒのＥＣ５０（５０％ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を推定した。本試験の結果を表１１０〜表１１５に示す。増強率ＧｒのＥＣ５０が低いほどＭ３ ＰＡＭ活性が高いと判断した。
【０４４９】
【表１１０】
2019216294.tif 000140
【０４５０】
【表１１１】
2019216294.tif 000141
【０４５１】
【表１１２】
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【０４５２】
【表１１３】
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【０４５３】
【表１１４】
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【０４５４】
【表１１５】
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【０４５５】
表１１０〜表１１５に示すように、被験化合物はいずれも高いＭ３ ＰＡＭ活性を示すことがわかった。
【０４５６】
なお、アセチルコリン非存在下で被験化合物単独の添加では蛍光強度は上昇しなかった。これにより、被験化合物はＭ３受容体アゴニスト活性を示さないことがわかった。
【０４５７】
＜試験例２：麻酔ラット骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇における作用＞
Ｉｎ  ｖｉｖｏにおける神経刺激依存的な膀胱収縮の作用として、ラットを用いた骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇に対する被験化合物の作用を以下の方法で測定した。
【０４５８】
ＳＤ系雌性ラット（日本エスエルシー株式会社）に対して、１２００ ｍｇ／ｋｇのウレタン（和光純薬工業株式会社製）を皮下投与して麻酔し、その後にラットの下腹部を正中線にて切開した。両側の尿管を結紮切断した後、膀胱内圧測定用のカニューレ（ＰＥ−６０、ＢＥＣＴＯＮ  ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ社製）を外尿道口より膀胱内に挿入し、縫合糸により固定した。膀胱内に挿入したカニューレを介して約２００ μＬの生理食塩水を注入した後、他方を圧力トランスデューサーに接続して膀胱内圧を測定した。
【０４５９】
実体顕微鏡観察下にラットの膀胱近傍の骨盤神経を剥離して神経刺激用電極（Ｋ２-１４０１５Ｍ−ＰＴ、株式会社ブレインサイエンス・イデア製）を留置した。ラットの腹腔内には流動パラフィン（２６１１４−７５、ナカライテスク株式会社製）を満たした。術後安定期間をおいた後、電気刺激装置（ＳＥＮ-７２０３、日本光電工業株式会社製）を用いて骨盤神経を電気刺激して膀胱内圧上昇を惹起させた。この時、刺激頻度を８ Ｈｚ、パルス幅を０．３ ｍ秒、刺激時間を１０秒間とした。電気刺激装置において、膀胱内圧の上昇幅が１０Ｖ刺激時の約５０〜７０％になるように電圧を調整した。
【０４６０】
その後、１０分間隔の電気刺激を繰り返し、電気刺激による膀胱内圧上昇が３回以上安定した後に、被験化合物（投与量 ０．３ ｍｇ／ｋｇ）、ジスチグミン臭化物（投与量 ０．０３、０．１ ｍｇ／ｋｇ）又は媒体を大腿静脈に留置したカテーテルを介して１．０ ｍＬ／ｋｇで単回静脈内投与し、被験化合物の膀胱内圧上昇に対する作用を１時間測定した。媒体として生理食塩水を用い、被験化合物はジメチルスルホキシドに溶解させた後に媒体に加えた。この時、ジメチルスルホキシドの最終濃度を１０％とした。
【０４６１】
反応データ（膀胱内圧）をデータ収集・解析システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を介してパーソナルコンピューターに取り込み、解析用ソフト（ＬａｂＣｈａｒｔ（登録商標）、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）にて解析した。各電気刺激に対して膀胱内圧上昇のＡＵＣ（膀胱内圧の推移の曲線下面積）を算出し、被験化合物投与前の値（ＡＵＣ）に対する変化率Ｒｃ（単位：％）を下記の式（２）により算出した。式（２）において、Ａｂは被験化合物投与前のＡＵＣを示し、Ａａは被験化合物投与後のＡＵＣを示す。そして、被験化合物投与後１時間の間での最大作用（最大の変化率Ｒｃ）を被験化合物の作用とした。変化率Ｒｃが大きいほど、膀胱収縮力を増強する作用が大きく膀胱内圧上昇作用が大きい。本試験の結果を表１１６に示す。
【０４６２】
Ｒｃ＝１００×（Ａａ−Ａｂ）／Ａｂ・・・（２）
【０４６３】
【表１１６】
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【０４６４】
被験化合物はいずれも膀胱収縮力増強作用を示した。なお、ジスチグミン臭化物も膀胱収縮力増強作用を示したが、０．１ ｍｇ／ｋｇでニコチン性の副作用（繊維束攣縮）が観察された。
【０４６５】
また、本試験にて評価した被験化合物はいずれもラットに電気刺激を与えない状態では膀胱内圧上昇を惹起しなかった。これにより、被験化合物単独では膀胱内圧上昇作用を示さないことが確認された。
【０４６６】
以上より、表１１６に記載の被験化合物は、ラットにおいて、被験化合物単独では膀胱内圧上昇作用を示さないが、骨盤神経電気刺激誘発膀胱内圧上昇を増強する作用を有することが確認された。
【０４６７】
上記のように、被験化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、Ｍ３ ＰＡＭ活性を有することが確認された。また、被験化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいても神経刺激依存的に膀胱内圧上昇を増強することが確認された。
【０４６８】
さらに、被験化合物は単独ではＭ３受容体に対するアゴニスト作用を示さず神経刺激依存的な膀胱収縮増強作用を有する。これにより、Ｍ３ ＰＡＭ活性を有する被験化合物はより生理的な条件の下でＭ３受容体のシグナルレベルを増強でき、Ｍ３受容体が関与する疾患に対する治療上有望であることが期待される。また、被験化合物は、既存の薬剤（例えばジスチグミン臭化物）に報告されるコリン作動性由来の副作用（コリン作動性クリーゼ）を回避できる可能性があり、より安全性に優れた治療薬となり得る。
【０４６９】
＜試験例３：ラット腰部脊柱管狭窄症モデルにおける作用＞
８週齢のＳＤ系雌性ラット（日本クレア株式会社）に対して、４０ ｍｇ／ｋｇのケタミン（ケタラ−ル（登録商標）、第一三共株式会社製）及び５ ｍｇ／ｋｇのキシラジン（セラクタール（登録商標）、バイエル薬品株式会社製）の混合麻酔を腹腔内投与し、ラットを麻酔する。麻酔下でラットの背部を切開し、第５腰椎弓及び第６腰椎弓を露出させる。
【０４７０】
第５腰椎弓に直径約１．５ ｍｍの穴を穿孔し、シリコーンゴム（株式会社コクゴ製）の小片を第５腰椎と第６腰椎との間の硬膜外腔に挿入する。これにより、ラットの馬尾神経を圧迫する。馬尾神経を圧迫したラットを以下、処置ラットという場合がある。なお、小片は縦３．５ ｍｍ、横５．０ ｍｍ、厚み０．５ ｍｍに形成する。小片の挿入後に切開部分を縫合して切開部分を閉じる。その後に、処置ラットに抗生物質（注射用ビクシリン、１匹につき１００ ｍｇ、明治製菓株式会社製）を全身投与する。
【０４７１】
馬尾神経圧迫処置２週間後に、処置ラットに対して一定量の注射用水（以下、「水」という）を経口投与にて負荷した後に、処置ラットを代謝ケージ（株式会社夏目製作所製）に入れ、水負荷開始から６時間内の排尿量を測定する。水負荷の１時間前に０．５％メチルセルロース水溶液（媒体）に溶解した被験化合物、ジスチグミン臭化物又は媒体のみを処置ラットに単回経口投与する。排尿量を電子天秤（ＧＸ-２００、株式会社エー・アンド・デイ製）により測定し、データ収集・解析システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）を介してパーソナルコンピューターに取り込み、解析用ソフト（ＬａｂＣｈａｒｔ（登録商標）、ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製）にて解析する。なお、代謝ケージの大きさは幅２３０ ｍｍ、長さ２２０ ｍｍ、高さ１５０ ｍｍとする。
【０４７２】
水負荷後６時間までの総排尿量を評価する。さらに、水負荷開始の６時間後に処置ラットを代謝ケージから出し、処置ラットの下腹部を指で押すことで指圧排尿を行い、残尿量を測定する。
【０４７３】
試験例１及び試験例２に記載のとおり、本発明化合物は、Ｍ３ ＰＡＭ活性を示し、ｉｎ  ｖｉｖｏモデルに対して有効であることから、例えば、低活動膀胱、低緊張性膀胱、無収縮膀胱、排尿筋低活動及び神経因性膀胱における排尿障害や蓄尿障害の予防剤又は治療剤として有用である。
【０４７４】
製剤例１
錠剤（内服錠）
処方１錠８０ｍｇ中
実施例１の本発明化合物              ５．０ｍｇ  
トウモロコシ澱粉                  ４６．６ｍｇ  
結晶セルロース                    ２４．０ｍｇ  
メチルセルロース                    ４．０ｍｇ  
ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ  
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
【産業上の利用可能性】
【０４７５】
本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、Ｍ３ ＰＡＭ活性を示すことから、Ｍ３受容体が関与する、膀胱・尿路系疾患における排尿障害若しくは蓄尿障害、緑内症又は糖尿病の予防剤又は治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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