(57)【要約】  本発明の課題は、多能性幹細胞をインスリン産生細胞へと効率的に分化誘導することができる新規化合物を提供すること。  本発明の解決手段は、一般式（I）で表される化合物またはその塩。【化１】2019142883.tif 000089［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびＡは、それぞれ明細書中の定義と同義である］
2019142883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
【化１】
2019142883.tif 000075
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ２：水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ３：置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいアリール基、置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、または置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル基
置換基群α：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基
置換基群β：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
ｎ：０、または１
Ａ：下記式（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかで表される基
【化２】
2019142883.tif 000076
（式中、各置換基は以下のように定義される。
・および＊：結合手を示し、・は一般式（Ｉ）のアミド基の窒素原子に結合し、＊はＲ３に結合する
Ｒ４：水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
Ｒ５：水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｙ：ＮまたはＣＨ）]
【請求項２】
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジハロゲノ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基群α１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群α１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
置換基群α１：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、５もしくは６員環非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β１：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
【請求項３】
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジハロゲノ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基群α２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群γ２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
置換基群α２：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、５もしくは６員環非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β２：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基
置換基群γ２：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
【請求項４】
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケン−１−イル基、置換基群α３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群γ３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である請求項１に記載の化合物またはその塩。
置換基群α３：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ基、モルホリン−１−イル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ２アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β３：フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基
置換基群γ３：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基、および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、塩素原子、またはメチル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子、またはメチル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａが式（ｉ）で表される基であって、Ｒ４が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基である請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａが式（ｉｉ）で表される基であって、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ５が水素原子、フッ素原子、またはメチル基である請求項９に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ａが式（ｉｉｉ）で表される基であって、Ｒ５が水素原子、フッ素原子、またはメチル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ａが式（ｉｖ）で表される基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
ｎが１である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ３が２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル基、またはフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、およびフェノキシ基からなる群より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
以下の化合物群から選択されるいずれか１である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化３】
2019142883.tif 000077
【請求項１６】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化４】
2019142883.tif 000078
【請求項１７】
下式で表される請求項１に記載の化合物の光学異性体またはその塩。
【化５】
2019142883.tif 000079
【請求項１８】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化６】
2019142883.tif 000080
【請求項１９】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化７】
2019142883.tif 000081
【請求項２０】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化８】
2019142883.tif 000082
【請求項２１】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化９】
2019142883.tif 000083
【請求項２２】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化１０】
2019142883.tif 000084
【請求項２３】
下式で表される請求項１に記載の化合物の光学異性体またはその塩。
【化１１】
2019142883.tif 000085
【請求項２４】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化１２】
2019142883.tif 000086
【請求項２５】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化１３】
2019142883.tif 000087
【請求項２６】
下式で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
【化１４】
2019142883.tif 000088
【請求項２７】
多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項２８】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する多能性幹細胞のインスリン産生細胞への分化誘導剤。
【請求項２９】
多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項３０】
ＵＣＨＬ１活性化剤を用いる多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための方法。
【請求項３１】
ＵＣＨＬ１活性化剤が請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を用いる多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための方法。
【請求項３３】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３４】
糖尿病または神経変性疾患の治療および／または予防のための請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
糖尿病または神経変性疾患が１型糖尿病、２型糖尿病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
糖尿病または神経変性疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための請求項１〜２６のいずれか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
糖尿病または神経変性疾患が１型糖尿病、２型糖尿病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
糖尿病または神経変性疾患の治療および／または予防のための方法における使用のための請求項１〜２６のいずれか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
糖尿病または神経変性疾患が１型糖尿病、２型糖尿病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である請求項３８に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
請求項１〜２６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる糖尿病または神経変性疾患の治療および／または予防のための方法。
【請求項４１】
糖尿病または神経変性疾患が１型糖尿病、２型糖尿病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である請求項４０に記載された方法。
【請求項４２】
温血動物がヒトである請求項４０または４１に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多能性幹細胞のインスリン産生細胞への分化を促進する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、様々な遺伝要因や環境要因を背景として発症し、慢性的な高血糖により腎症などの合併症が惹起された結果、患者のＱＯＬを著しく低下させる重篤な疾患である。現在、世界の糖尿病患者数は４億人を超え、医療経済的にも問題視されている。糖尿病は大きく１型および２型糖尿病に分類されるが、何れの病態においても、インスリン分泌機能を有する膵β細胞の喪失が大きな原因である。１型糖尿病や膵β細胞の喪失が著しい重篤な２型糖尿病の治療法としてはインスリン製剤の投与が一般的な手段となっているが、低血糖などの副作用や頻回の自己注射が必要とされるなど問題点が多い。近年、臓器提供者から単離した膵島細胞の１型糖尿病患者への移植が可能となり、インスリン治療を代替し糖尿病の完全寛解を可能とする治療法として期待されている。しかしながら、膵島ドナーの不足により普及が困難な状況であるため、多能性幹細胞からインスリン産生細胞を大量に作製するための技術の早急な実現化が望まれている。【０００３】
多能性幹細胞からインスリン産生細胞を作製するための技術としては、ＥＳ細胞やｉＰＳ細胞から下式に記載の化合物を用いて５段階から７段階の工程を経てインスリン産生細胞へ分化誘導する方法が報告されている（特許文献１、非特許文献１，２，３，４，５）。Ｓｈａｈｊａｌａｌらの方法（特許文献１、非特許文献４）では、ステップワイズに５段階の分化工程を経てヒトｉＰＳ細胞からインスリン産生細胞を作製できる。まず、ｉＰＳ細胞を維持培地中で増殖させた後、ステージ１では、アクチビンＡやＧＳＫ３β阻害剤ＣＨＩＲ９９２０１を含む培地で数日間培養しＳｏｘ１７陽性の胚体内胚葉細胞へと誘導させる。ステージ２では、胚体内胚葉細胞にＦＧＦ１０やソニックヘッジホッグ阻害剤ＫＡＡＤ−シクロパミンを数日間処置し、Ｆｏｘａ２陽性の原始腸管細胞へと誘導する。更に、ステージ３において、原始腸管細胞をレチノイン酸、ＫＡＡＤ−シクロパミン、ＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤ＳＢ４３１５４２やＢＭＰシグナル阻害因子Ｎｏｇｇｉｎを含む培地で数日処置し、ＰＤＸ１陽性の膵臓前駆細胞へと分化誘導させる。ステージ４では、膵臓前駆細胞に対してプロテインキナーゼＣ活性化剤インドラクタムＶ、ＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤であるＡＬｋ５  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＩＩやＮｏｇｇｉｎで刺激を与え、Ｎｇｎ３陽性の膵内分泌前駆細胞へと誘導する。最終段階のステージ５において、膵内分泌前駆細胞をＧＬＰ−１受容体アゴニストやニコチンアミドを含有する培地で数日間培養することにより、インスリン産生細胞が得られる。【０００４】
【化１】
2019142883.tif 000003
【０００５】
さらに下式に記載される化合物を用いた報告もある。上述の分化培養において使用されるＮｏｇｇｉｎの代わりに低分子阻害剤ＬＤＮ１９３１８９、ＫＡＡＤ−シクロパミンの代わりにＳＡＮＴ−１（非特許文献２、６）やＤｏｒｓｏｍｏｒｐｈｉｎが使用される場合がある（非特許文献５）。また、分化培養最終工程では、ＦｏｒｓｋｏｌｉｎやＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅが分化誘導剤として使用される場合がある（非特許文献５）。その他、ＡＸＬ阻害剤Ｒ４２８が、インスリン産生細胞の機能成熟化を促進すること  （非特許文献３）、ＡＫＴ阻害剤ＡＴ７８６７が、ＰＤＸ−１陽性の膵前駆細胞の増殖を促進する化合物として報告されている（非特許文献７）。【０００６】
【化２】
2019142883.tif 000004
【０００７】
多能性幹細胞由来のインスリン産生細胞を細胞治療に応用するためには、細胞機能の安定性と製造法の効率性が重要である。細胞機能の安定性については、得られたインスリン産生細胞における高グルコースに応答してインスリン分泌する能力やインスリンの分泌動態が、実験毎に再現性良く、一定の能力を示すことであるが、従来の方法で得られた細胞では、製造ロットや細胞株によって、これらの能力が変動し、安定した品質の確保が困難であるとの問題がある。製造法の効率性については、従来の方法では、分化誘導できるインスリン産生細胞の数が少ないことによりコスト効率が悪いという問題がある。【０００８】
ユビキチンＣ末端加水分解酵素（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  Ｌ１；以下、ＵＣＨＬ１と記載する）は、ユビキチンとそのＣ末端に結合した小さな付加物との結合を加水分解し、ユビキチンモノマーを生成する役割を有するユビキチン加水分解酵素の一種である。ＵＣＨＬ１は神経細胞または神経内分泌細胞に多く発現しており、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患に関連することが示唆されている（非特許文献８）。また本酵素は、膵β細胞でも発現が高く、当該細胞の生存や機能に対して重要な役割を果たしていることが報告されているため、当該細胞の分化や発生過程にも関与している可能性が推察される（非特許文献９および１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際出願公開第２０１５／１７８３９７号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋｒｏｏｎ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｅｎｄｏｄｅｒｍ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ  ｇｅｎｅｒａｔｅｓ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２６：  ４４３−４５２，  ２００８．
【非特許文献２】Ｐａｇｌｉｕｃａ  Ｆ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｈｕｍａｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  β  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ｃｅｌｌ，１５９：４２８−４３９，２０１４．
【非特許文献３】Ｒｅｚａｎｉａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，３２：１１２２−１１３３，２０１４．
【非特許文献４】Ｓｈａｈｊａｌａｌ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  β−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｉＰＳ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅｌｙ  ｘｅｎｏ−ｆｒｅｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６：３９４−４０８，２０１４．
【非特許文献５】Ｋｕｎｉｓａｄａ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８：２７４−２８４，２０１２．
【非特許文献６】Ｎａｋａｓｈｉｍａ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｐｌａｙ  ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｃｅｌｌｓ，２０：１０２８−１０４５，２０１５．
【非特許文献７】Ｋｉｍｕｒａ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＡＴ７８６７  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｅｓ  ＰＤＸ１−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２４：６１−６８，２０１７．
【非特許文献８】Ｓｅｔｓｕｉｅ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＵＣＨ−Ｌ１  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，５１：１０５−１１１，２００７．
【非特許文献９】Ｃｏｓｔｅｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，β−Ｃｅｌｌ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ＥＲＡＤ／Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ／Ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｉｓｌｅｔ  Ａｍｙｌｏｉｄ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ＵＣＨ−Ｌ１  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２０１１，Ｊａｎ；６０（１）：２２７−３８．
【非特許文献１０】Ｃｈｕ  Ｋ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  Ｌ１  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｂｅｔａ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｐｏｔｏｘｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２０１２，Ｊａｎ；５５（１）：１２８−４０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、従来の技術では困難であった幹細胞からインスリン産生細胞への高い分化の効率性を達成する低分子化合物を提供することである。また、本発明の別の課題は、従来の低分子化合物では困難であったＵＣＨＬ１の活性化により、糖尿病または神経変性疾患を治療および／または予防する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が多能性幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導を促進する顕著な効果を有すること、また、それら化合物またはその塩がインスリン産生細胞の製造に有用であることを見出し、本発明を完成させた。本発明の化合物は、既知の分化誘導剤とは全く異なる新規構造を有しており、分化過程の後半のステップにおいて、既知の分化促進化合物や増殖因子に上乗せして更に分化誘導効率を高める効果を発揮する。また、本発明者らは、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩がＵＣＨＬ１を活性化する作用を有し、糖尿病または神経変性疾患を治療および／または予防し得ることを見出し、本発明を完成させた。【００１３】
すなわち、本発明は以下に説明する[１]〜[２５]に関する。【００１４】
［１］
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩。【００１５】
【化３】
2019142883.tif 000005
【００１６】
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ２：水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ３：置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいアリール基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、またはヘテロシクリル基
置換基群α：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、フェニル基、およびベンゾイル基
置換基群β：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
ｎ：０、または１
Ａ：下記式（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかで表される基【００１７】
【化４】
2019142883.tif 000006
【００１８】
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ４：水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ５：水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｙ：ＮまたはＣＨ）]
［２］
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジハロゲノ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、または置換基群α１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基または５もしくは６員環ヘテロシクリル基である［１］に記載の化合物、またはその塩。
置換基群α１：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、５もしくは６員環非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β１：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
［３］
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジハロゲノ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基群α２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群γ２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である［１］に記載の化合物、またはその塩。
置換基群α２：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、５もしくは６員環非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β２：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基
置換基群γ２：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
［４］
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケン−１−イル基、置換基群α３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群γ３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である［１］に記載の化合物、またはその塩。
置換基群α３：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ基、モルホリン−１−イル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ２アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β３：フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基
置換基群γ３：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基、および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基
［５］
Ｒ１が水素原子、塩素原子、またはメチル基である［１］〜［４］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
［６］
Ｒ２が水素原子、またはメチル基である［１］〜［５］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
［７］
Ａが式（ｉ）で表される基であって、Ｒ４が水素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基である［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
［８］
Ａが式（ｉｉ）で表される基であって、Ｒ５が水素原子、フッ素原子、またはメチル基である［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
［９］
Ａが式（ｉｉｉ）で表される基であって、Ｒ５が水素原子、フッ素原子、またはメチル基である［１］〜［６］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
［１０］
ｎが１である［１］〜［９］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
［１１］
Ｒ３が２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル基、またはフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、およびフェノキシ基からなる群より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基である［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
［１２］
以下の化合物群から選択されるいずれか１である［１］に記載の化合物、またはその塩。【００１９】
【化５】
2019142883.tif 000007
【００２０】
［１３］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００２１】
【化６】
2019142883.tif 000008
【００２２】
［１４］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００２３】
【化７】
2019142883.tif 000009
【００２４】
［１５］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００２５】
【化８】
2019142883.tif 000010
【００２６】
［１６］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００２７】
【化９】
2019142883.tif 000011
【００２８】
［１７］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００２９】
【化１０】
2019142883.tif 000012
【００３０】
［１８］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００３１】
【化１１】
2019142883.tif 000013
【００３２】
［１９］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００３３】
【化１２】
2019142883.tif 000014
【００３４】
［２０］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００３５】
【化１３】
2019142883.tif 000015
【００３６】
［２１］
下式で表される［１］に記載の化合物またはその塩。【００３７】
【化１４】
2019142883.tif 000016
【００３８】
［２２］
多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
［２３］
多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩の使用。
［２４］
［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩を用いる多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための方法。
［２５］
［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩を用いるインスリン産生細胞の製造方法。【００３９】
また、本発明は別の態様において以下の[Ａ−１]〜[Ａ−４８]に関する。【００４０】
［Ａ−１］
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
【化１５】
2019142883.tif 000017
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ２：水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｒ３：置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいアリール基、置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、または置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル基
置換基群α：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基
置換基群β：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
ｎ：０、または１
Ａ：下記式（ｉ）〜（ｉｖ）のいずれかで表される基
【化１６】
2019142883.tif 000018
（式中、各置換基は以下のように定義される。
・および＊：結合手を示し、・は一般式（Ｉ）のアミド基の窒素原子に結合し、＊はＲ３に結合する
Ｒ４：水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
Ｒ５：水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基
Ｙ：ＮまたはＣＨ）]
［Ａ−２］
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジハロゲノ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基群α１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群α１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
置換基群α１：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、５もしくは６員環非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β１：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
［Ａ−３］
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジハロゲノ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基群α２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群γ２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
置換基群α２：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、５もしくは６員環非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β２：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基
置換基群γ２：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基
［Ａ−４］
Ｒ３がナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケン−１−イル基、置換基群α３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群γ３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
置換基群α３：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ基、モルホリン−１−イル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ２アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基
置換基群β３：フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基
置換基群γ３：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基、および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基
［Ａ−５］
Ｒ１が水素原子、塩素原子、またはメチル基である［Ａ−１］〜［Ａ−４］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−６］
Ｒ２が水素原子、またはメチル基である［Ａ−１］〜［Ａ−５］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−７］
Ａが式（ｉ）で表される基であって、Ｒ４が水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基である［Ａ−１］〜［Ａ−６］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−８］
Ｒ４が水素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基である［Ａ−７］に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−９］
Ａが式（ｉｉ）で表される基であって、Ｒ５が水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基である［Ａ−１］〜［Ａ−６］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−１０］
Ｒ５が水素原子、フッ素原子、またはメチル基である［Ａ−９］に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−１１］
Ａが式（ｉｉｉ）で表される基であって、Ｒ５が水素原子、フッ素原子、またはメチル基である［Ａ−１］〜［Ａ−６］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−１２］
Ａが式（ｉｖ）で表される基である［Ａ−１］〜［Ａ−６］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−１３］
ｎが１である［Ａ−１］〜［Ａ−１２］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−１４］
Ｒ３が２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル基、またはフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、およびフェノキシ基からなる群より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基である［Ａ−１］〜［Ａ−１３］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−１５］
以下の化合物群から選択されるいずれか１である［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化１７】
2019142883.tif 000019
［Ａ−１６］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化１８】
2019142883.tif 000020
［Ａ−１７］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物の光学異性体またはその塩。
【化１９】
2019142883.tif 000021
［Ａ−１８］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物の光学異性体またはその塩であって、下記の分析条件で測定した際に１４．９分の保持時間を示す光学異性体またはその塩。
【化２０】
2019142883.tif 000022
（分析条件）
カラム：ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ    Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  （５ｕｍ），２５０  ｘ  ４．６  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，カラム温度：２５℃，流速：０．５  ｍｌ／ｍｉｎ，移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝７０／３０，測定波長：２９３ｎｍ
［Ａ−１９］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物の光学異性体またはその塩であって、下記の分析条件で測定した際に２１．６分の保持時間を示す光学異性体またはその塩。
【化２１】
2019142883.tif 000023
（分析条件）
カラム：ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ    Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ  （５ｕｍ），２５０  ｘ  ４．６  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，カラム温度：２５℃，流速：０．５  ｍｌ／ｍｉｎ，移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝７０／３０，測定波長：２９３ｎｍ
［Ａ−２０］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化２２】
2019142883.tif 000024
［Ａ−２１］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化２３】
2019142883.tif 000025
［Ａ−２２］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化２４】
2019142883.tif 000026
［Ａ−２３］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化２５】
2019142883.tif 000027
［Ａ−２４］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化２６】
2019142883.tif 000028
［Ａ−２５］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物の光学異性体またはその塩。
【化２７】
2019142883.tif 000029
［Ａ−２６］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化２８】
2019142883.tif 000030
［Ａ−２７］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化２９】
2019142883.tif 000031
［Ａ−２８］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物の光学異性体またはその塩であって、下記の分析条件で測定した際に１３．６分の保持時間を示す光学異性体またはその塩。
【化３０】
2019142883.tif 000032
（分析条件）
カラム：ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ    Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＣ  （５ｕｍ），２５０  ｘ  ４．６  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，カラム温度：２５℃，流速：０．５  ｍｌ／ｍｉｎ，移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝４０／６０，測定波長：２８８ｎｍ
［Ａ−２９］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物の光学異性体またはその塩であって、下記の分析条件で測定した際に２３．４分の保持時間を示す光学異性体またはその塩。
【化３１】
2019142883.tif 000033
（分析条件）
カラム：ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ    Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＣ  （５ｕｍ），２５０  ｘ  ４．６  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，カラム温度：２５℃，流速：０．５  ｍｌ／ｍｉｎ，移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝４０／６０，測定波長：２８８ｎｍ
［Ａ−３０］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化３２】
2019142883.tif 000034
［Ａ−３１］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化３３】
2019142883.tif 000035
［Ａ−３２］
下式で表される［Ａ−１］に記載の化合物またはその塩。
【化３４】
2019142883.tif 000036
［Ａ−３３］
多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための［Ａ−１］〜［Ａ−３２］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
［Ａ−３４］
［Ａ−１］〜［Ａ−３２］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する多能性幹細胞のインスリン産生細胞への分化誘導剤。
［Ａ−３５］
多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための［Ａ−１］〜［Ａ−３２］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
［Ａ−３６］
ＵＣＨＬ１活性化剤を用いる多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための方法。
［Ａ−３７］
ＵＣＨＬ１活性化剤が［Ａ−１］〜［Ａ−３２］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩である［Ａ−３６］に記載の方法。
［Ａ−３８］
［Ａ−１］〜［Ａ−３２］のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を用いる多能性幹細胞をインスリン産生細胞に分化させるための方法。
［Ａ−３９］
［Ａ−１］〜［Ａ−３２］のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［Ａ−４０］
糖尿病または神経変性疾患の治療および／または予防のための［Ａ−３９］に記載の医薬組成物。
［Ａ−４１］
糖尿病または神経変性疾患が１型糖尿病、２型糖尿病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である［Ａ−４０］に記載の医薬組成物。
［Ａ−４２］
糖尿病または神経変性疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための［Ａ−１］〜［Ａ−３２］のいずれか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
［Ａ−４３］
糖尿病または神経変性疾患が１型糖尿病、２型糖尿病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である［Ａ−４２］に記載の使用。
［Ａ−４４］
糖尿病または神経変性疾患の治療および／または予防のための方法における使用のための［Ａ−１］〜［Ａ−３２］のいずれか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
［Ａ−４５］
糖尿病または神経変性疾患が１型糖尿病、２型糖尿病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である［Ａ−４４］に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩。
［Ａ−４６］
［Ａ−１］〜［Ａ−３２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬理学的有効量を温血動物に投与することによる糖尿病または神経変性疾患の治療および／または予防のための方法。
［Ａ−４７］
糖尿病または神経変性疾患が１型糖尿病、２型糖尿病、パーキンソン病、またはアルツハイマー病である［Ａ−４６］に記載された方法。
［Ａ−４８］
温血動物がヒトである［Ａ−４６］または［Ａ−４７］に記載された方法。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の一般式（Ｉ）をもつ化合物またはその塩は、公知の分化誘導方法と比較し、哺乳類動物由来の多能性幹細胞をインスリン産生細胞へと分化させる際に顕著な効果を有する。したがって本発明の化合物またはその塩はインスリン産生細胞を製造する目的で使用することができる。また、そのようにして分化誘導されたインスリン産生細胞は、１型糖尿病および２型糖尿病の治療に有用である。また、本発明の化合物またはその塩は、ＵＣＨＬ１を活性化する作用を有することから、温血動物（特にヒト）の糖尿病または神経変性疾患を治療または予防するために使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下に本発明について詳細に説明する。
【００４３】
本明細書中では以下に説明する用語を使用する。
【００４４】
「ハロゲン原子」：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
【００４５】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」：炭素数１〜６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、または１，２−ジメチルブチル基などである。
【００４６】
「アリール基」：炭素数６〜１０の単環または２環式芳香族炭素環であって非芳香族ヘテロ環もしくはシクロアルカンと縮合していてもよい。具体的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、テトラリニル基、インダニル基、クロマニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル基、インドリニル基、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル基などである。好適にはフェニル基、ナフチル基、または１，３−ベンゾジオキソリル基などである。
【００４７】
「Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基」：炭素数５〜１０の環内に二重結合を１つ有した炭化水素環であり、アルキレン基で架橋されていてもよく、具体的には、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル基、またはビシクロ［２．２．２］オクテニル基などが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロシクリル基」：環を構成する原子が炭素以外に窒素、酸素、硫黄から独立して選択される１〜４のヘテロ原子によって構成される４〜１０員環の基であって、芳香族または非芳香族であってもよく、また非芳香族の場合はアルキレン基によって架橋されていても良い。具体的には、例えば、非芳香族ヘテロシクリル基としてはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、モルホリニル基、オキサゼパニル基、チオモルホリニル基、チアゼパニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、ジオキサニル基、ジオキソラニル基、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、９−アザビシクロ［３．３．１］ノニル基、３，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、テトラヒドロピラジル基、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル基、１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル基、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル基、または１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル基などが挙げられる。芳香族ヘテロシクリル基としてはフリル基、ピロリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、またはナフチリジニル基などが挙げられる。
【００４９】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」：酸素原子に前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、またはイソヘキシルオキシ基などである。
【００５０】
「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」：前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に１〜７個のハロゲン原子が置換した基であり、具体的には、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、または２，２，２−トリフルオロエチル基などである。
【００５１】
「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基」：前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基が１〜７個の前記ハロゲン原子で置換された基であり、具体的には、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ヨードエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、５−フルオロペンチルオキシ基、または６−フルオロヘキシルオキシ基などである。
【００５２】
「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基」：前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に１個のヒドロキシ基が置換した基であり、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、またはヒドロキシヘキシル基などである。
【００５３】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基」：前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基に前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基が置換した基であり、具体的には、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基、またはプロポキシプロポキシ基などである。
【００５４】
「（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基」：カルボニル基に前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、またはピバロイル基などが挙げられる。
【００５５】
「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基」：カルボニル基に前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、またはイソヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５６】
「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基」：カルボニルオキシ基に前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、イソブトキシカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、イソペンチルオキシカルボニルオキシ基、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基、またはイソヘキシルオキシカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００５７】
「フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基」：前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基の任意の位置にフェニル基が置換した基であり、具体的には、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、１−フェニルプロピルオキシ基、２−フェニルプロピルオキシ基、または３−フェニルプロピルオキシ基などが挙げられる。
【００５８】
「１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」：カルバモイル基、またはカルバモイル基に前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が１つもしくは２つ結合した基であり、具体的には、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、またはジプロピルカルバモイル基などである。
【００５９】
「１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基」：前記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基に前記１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換した基であり、具体的には、例えば、カルバモイルメチルオキシ基、カルバモイルエチルオキシ基、メチルカルバモイルメチルオキシ基、メチルカルバモイルエチルオキシ基、ジメチルカルバモイルメチルオキシ基、ジメチルカルバモイルエチルオキシ基、エチルカルバモイルメチルオキシ基、エチルカルバモイルエチルオキシ基、ジエチルカルバモイルメチルオキシ基、ジエチルカルバモイルエチルオキシ基、エチルメチルカルバモイルメチルオキシ基、エチルメチルカルバモイルエチルオキシ基、プロピルカルバモイルメチルオキシ基、プロピルカルバモイルエチルオキシ基、ジプロピルカルバモイルメチルオキシ基、またはジプロピルカルバモイルエチルオキシ基などである。
【００６０】
「１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基」：スルファモイル基に前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基が１つもしくは２つ結合した基であり、具体的には、例えばメチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、またはジプロピルスルファモイル基などである。
【００６１】
「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」：炭素数１〜４個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、またはｔｅｒｔ−ブチル基などである。
【００６２】
「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」：酸素原子に前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、またはｔｅｒｔ−ブトキシ基などである。
【００６３】
「Ｃ１−Ｃ２アルキル基」：炭素数１または２個の直鎖アルキル基であり、メチル基およびエチル基である。
【００６４】
「ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基」：前記Ｃ１−Ｃ２アルキル基に１〜５個のハロゲン原子が置換した基であり、具体的には、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、または２，２，２−トリフルオロエチル基などである。
【００６５】
「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基」：酸素原子に前記Ｃ１−Ｃ２アルキル基が結合した基であり、具体的には、メトキシ基およびエトキシ基である。
【００６６】
「ハロゲノＣ１−Ｃ２アルコキシ基」：前記Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基が１〜５個の前記ハロゲン原子で置換された基であり、具体的には、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ヨードエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２，２−トリクロロエトキシ基、またはペンタフルオロエトキシ基などである。
【００６７】
「ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基」：前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基に１個のヒドロキシ基が置換した基であり、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、またはヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などである。
【００６８】
「Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ基」：前記Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基に前記Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基が置換した基であり、具体的には、例えば、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシメトキシ基、またはエトキシエトキシ基などである。
【００６９】
「（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基」：カルボニル基に前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、またはピバロイル基などが挙げられる。
【００７０】
「（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基」：カルボニル基に前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
【００７１】
「（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基」：カルボニルオキシ基に前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が結合した基であり、具体的には、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ基、イソブトキシカルボニルオキシ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【００７２】
「フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ基」：前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基の任意の位置にフェニル基が置換した基であり、具体的には、例えば、ベンジルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、２−フェニルエチルオキシ基、１−フェニルプロピルオキシ基、２−フェニルプロピルオキシ基、または３−フェニルプロピルオキシ基などが挙げられる。
【００７３】
「１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基」：カルバモイル基、またはカルバモイル基に前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基が１つもしくは２つ結合した基であり、具体的には、例えば、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、またはジプロピルカルバモイル基などである。
【００７４】
「１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ２アルコキシ基」：前記Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基に前記１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換した基であり、具体的には、例えば、カルバモイルメチルオキシ基、カルバモイルエチルオキシ基、メチルカルバモイルメチルオキシ基、メチルカルバモイルエチルオキシ基、ジメチルカルバモイルメチルオキシ基、ジメチルカルバモイルエチルオキシ基、エチルカルバモイルメチルオキシ基、エチルカルバモイルエチルオキシ基、ジエチルカルバモイルメチルオキシ基、ジエチルカルバモイルエチルオキシ基、エチルメチルカルバモイルメチルオキシ基、エチルメチルカルバモイルエチルオキシ基、プロピルカルバモイルメチルオキシ基、プロピルカルバモイルエチルオキシ基、ジプロピルカルバモイルメチルオキシ基、またはジプロピルカルバモイルエチルオキシ基などである。
【００７５】
「１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたスルファモイル基」：スルファモイル基に前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基が１つもしくは２つ結合した基であり、具体的には、例えばメチルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、またはジプロピルスルファモイル基などである。
【００７６】
「幹細胞」：自己複製能および多分化能を有する細胞であって、例えば、ＥＳ細胞、ｉＰＳ細胞、成体幹細胞などが挙げられる。
【００７７】
「多能性幹細胞」：生体の種々の細胞に分化する能力を有する細胞であって、好ましくはＥＳ細胞またはｉＰＳ細胞である。
【００７８】
「インスリン産生細胞」：高血糖などに反応してインスリンを分泌する細胞であって、グルカゴンまたはソマトスタチンなどの他の膵ホルモンに比べてインスリン発現能力が優位に優れている細胞のことである。
【００７９】
本発明における一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様について以下に説明する。
【００８０】
本発明における置換基Ｒ１としては水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を挙げることができる。好適には水素原子、塩素原子、臭素原子、またはメチル基であり、より好適には水素原子、塩素原子、またはメチル基である。Ｒ１の置換位置としては任意の位置をとることができ、以下に示す（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）をとり得る。
【００８１】
【化３５】
2019142883.tif 000037
【００８２】
本発明における置換基Ｒ２としては水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を挙げることができる。好適には水素原子またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり、より好適には水素原子またはメチル基である。
【００８３】
本発明における置換基Ｒ３としては置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいアリール基、置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、または置換基群αより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル基が挙げられる。好適にはナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジハロゲノ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基群α１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群α１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基であり、より好適にはナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジハロゲノ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル基、置換基群α２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群γ２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基である。さらにより好適にはナフチル基、１，３−ベンゾジオキソリル基、２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケン−１−イル基、置換基群α３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基、または置換基群γ３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよい５もしくは６員環ヘテロシクリル基であり、特に２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソリル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル基、またはフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、およびフェノキシ基からなる群より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基が好ましい。各置換基群α〜γに関しては以下の通りである。
【００８４】
本発明における置換基群αとしてはハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および置換基群βより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいベンゾイル基が挙げられる。好適には置換基群α１：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ６アルコキシ基、５もしくは６員環非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β１より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、より好適には置換基群α２：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、５もしくは６員環非芳香族ヘテロシクリル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ６アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β２より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基である。さらにより好適には置換基群α３：ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、フェノキシ基、ベンゾイル基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ２アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルオキシ基、フェニルＣ１−Ｃ４アルコキシ基、モルホリン−１−イル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基が置換したＣ１−Ｃ２アルコキシ基、１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたスルファモイル基、および置換基群β３より独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、特に好適にはフッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ベンジルオキシ基、またはフェノキシ基である。
【００８５】
本発明における置換基群βとしてはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。好適には置換基群β１：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基であり、より好適には置換基群β２：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ基である。さらにより好適には置換基群β３：フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、およびＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、特に好適にはメチル基、またはメトキシ基である。
【００８６】
本発明における置換基群γとしては置換基群γ２：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。好適には置換基群γ３：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）カルボニル基、および（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル基であり、より好適にはフッ素原子、塩素原子、メチル基、イソブトキシ基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００８７】
本発明におけるｎとしては０または１の数値を取り得る。ｎ＝０のとき、本発明の化合物は以下の式（ＩＩ）：
【００８８】
【化３６】
2019142883.tif 000038
【００８９】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記と同義を示す］
で表されるジヒドロピロリジノン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｏｎｅ）構造を有する化合物であり、ｎ＝１のとき、本発明の化合物は以下の式（ＩＩＩ）：
【００９０】
【化３７】
2019142883.tif 000039
【００９１】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記と同義を示す］
で表されるジヒドロインドリジノン構造を有する化合物である。本発明におけるｎとして好適にはｎ＝１であり、ジヒドロインドリジノン構造を有する化合物がより好ましい。
【００９２】
本発明におけるＡとしては以下の一般式（ｉ）〜（ｉｖ）：
【００９３】
【化３８】
2019142883.tif 000040
【００９４】
［式中、・、＊、Ｒ４、Ｒ５、およびＹは上記と同義を示す］
で表される基である。
【００９５】
Ａが一般式（ｉ）で表される基を有するとき、本発明の化合物は以下の式（ＩＶ）：
【００９６】
【化３９】
2019142883.tif 000041
【００９７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、およびｎは上記と同義を示す］
で表される化合物である。
【００９８】
Ａが一般式（ｉｉ）で表される基を有するとき、本発明の化合物は以下の式（Ｖ）：
【００９９】
【化４０】
2019142883.tif 000042
【０１００】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、ｎ、およびＹは上記と同義を示す］
で表される化合物である。Ｒ５の置換位置としては任意の位置を取ることができ、以下に示す（Ｖ−ｉ）〜（Ｖ−ｉｉｉ）をとり得る。
【０１０１】
【化４１】
2019142883.tif 000043
【０１０２】
Ａが一般式（ｉｉｉ）で表される基を有するとき、本発明の化合物は以下の式（ＶＩ）：
【０１０３】
【化４２】
2019142883.tif 000044
【０１０４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５、およびｎは上記と同義を示す］
で表される化合物である。Ｒ５の置換位置としては任意の位置を取ることができ、以下に示す（ＶＩ−ｉ）〜（ＶＩ−ｉｉｉ）をとり得る。
【０１０５】
【化４３】
2019142883.tif 000045
【０１０６】
Ａが一般式（ｉｖ）で表される基を有するとき、本発明の化合物は以下の式（ＶＩＩ）：
【０１０７】
【化４４】
2019142883.tif 000046
【０１０８】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、およびｎは上記と同義を示す］
で表される化合物である。
【０１０９】
本発明における置換基Ｒ４としては水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。好適には水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、またはハロゲノＣ１−Ｃ２アルキル基であり、より好適には水素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基である。
【０１１０】
本発明における置換基Ｒ５としては水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。好適には水素原子、フッ素原子またはメチル基である。
【０１１１】
本発明におけるＹとしてはＮまたはＣＨが挙げられ、ＹがＮのとき、Ａにおける（ｉｉ）はピリジン環を表し、ＹがＣＨのとき、Ａにおける（ｉｉ）はベンゼン環を表す。当該Ａの（ｉｉ）におけるＹとしては好適にはＣＨである。
【０１１２】
一般式（Ｉ）を有する化合物は、好適には、実施例に記載の化合物であり、より好適には、以下の化合物である。
【０１１３】
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
Ｎ−［５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
【０１１４】
なお、その構造式は、順に以下に示すとおりである。
【０１１５】
【化４５】
2019142883.tif 000047
【０１１６】
一般式（Ｉ）を有する化合物は、さらにより好適には、８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドの光学活性体またはその塩、並びにＮ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドの光学活性体またはその塩である。
【０１１７】
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドの光学活性体はそれぞれ、
（５Ｒ）−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド、または
（５Ｓ）−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドであり、
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドの光学活性体はそれぞれ、
（５Ｒ）−Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド、または
（５Ｓ）−Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドである。
【０１１８】
なお、その構造式は、順に以下に示すとおりである。
【０１１９】
【化４６】
2019142883.tif 000048
【０１２０】
ラセミ化合物からの各光学異性体の分離・分析はキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などにより達成され得る。ＨＰＬＣによる光学異性体の同定は、その保持時間を参考に行われ得るが、その保持時間はカラムの劣化や装置間の再現性などによって影響を受ける場合があるため、好ましくはラセミ化合物または光学異性体の標準試料と分析試料との混合物を分析することによって行われ得る。また、各光学異性体のＨＰＬＣによる測定においては、同一測定条件下では各光学異性体が溶出される順序が変化しないため、特定条件下で相対的に保持時間が短い第一ピークと相対的に保持時間が長い第二ピークによって光学異性体を特徴付ける場合もあり得る。
【０１２１】
（塩）
「その塩」とは化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、「塩基との塩」または「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。温血動物（特にヒト）に対する治療の目的で使用する場合、その塩は薬学的に許容される塩が好ましい。また、「その塩」および「薬学的に許容される塩」とは、その水和物も包含する。
【０１２２】
化合物の「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類、またはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、より好適には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。
【０１２３】
化合物の「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、より好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
【０１２４】
（水和物等）
本発明の化合物またはその塩は、大気中に放置したりまたは再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物および結晶多形の化合物も包含する。
【０１２５】
（異性体）
本発明の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
本発明の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【０１２６】
（同位体）
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１または２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
【０１２７】
（プロドラッグ）
本発明には、本発明の化合物の薬理学上許容されるプロドラッグも包含する。薬理学上許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ，５，２１５７−２１６１（１９８５）に記載の基が挙げられる。
【０１２８】
当該プロドラッグとして、より具体的には、化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化された化合物等である）等を挙げることができる。
【０１２９】
化合物に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。
【０１３０】
化合物にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化またはメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【０１３１】
（製造方法）
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造方法について説明する。本発明の化合物は種々の製造方法により製造することができ、以下に示す製造方法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
【０１３２】
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩およびそれらの合成中間体は、それらの基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．，１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９年等に記載された方法がある。
【０１３３】
また、本発明の化合物およびその塩は、以下に記載するＡ〜Ｃ法に従って合成することができる。本発明の化合物を合成する際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）で保護しておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）およびグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件を適宜選択して用いればよい。一般的に当業者によって合成ルートが設定されると、当該合成ルートに最適な保護基は当業者によって適宜設定される。
【０１３４】
このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で、特定の基を導入、あるいは得られた化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等の方法を適用することにより行うことができる。
【０１３５】
本発明の化合物は公知の方法またはその変法によって合成可能な中間体を用いて製造することができる。特にＡに相当する一般式（ｉｉ）〜（ｉｖ）で表される基を含む中間体については市販の原料を用いて公知の方法またはその変法を適用することによって製造することができる。
【０１３６】
下記Ａ〜Ｃ法の各工程で得られる化合物はその化合物とともに形成される塩であってもよい。例えば、塩酸塩もしくは硫酸塩等、またはナトリウム塩もしくはカリウム塩等が挙げられる。
【０１３７】
下記Ａ〜Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセ卜ニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ卜アミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
【０１３８】
下記Ａ〜Ｃ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、および、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸からなる。
【０１３９】
下記Ａ〜Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド； ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化イソブチルマグネシウムのようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１, ４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１, ８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機アミンからなる。
【０１４０】
下記Ａ〜Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
【０１４１】
下記Ａ〜Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を漏去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、または、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。得られた目的化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成または純度を分析することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０１４２】
下記Ａ〜Ｃ法の各工程において、（Ｒ）または（Ｓ）−フェネチルアミンのような光学活性アミンを用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
【０１４３】
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【０１４４】
［Ａ法］
Ａ法は一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する際に合成中間体として用いることのできる化合物（Ａ２）を製造する方法である。化合物（Ａ２）は本法および実施例で例示される合成法の他に公知の方法またはその変法などによっても製造することができる。
【０１４５】
【化４７】
2019142883.tif 000049
［式中、Ｒ３およびＲ４は上記と同義を示す］
【０１４６】
（工程Ａ−１）チアゾール環形成
工程Ａ−１は化合物（Ａ１）に対して等量もしくは過剰量のハロゲン化剤もしくはブロモトリメチルシラン、およびチオウレアを作用させ、化合物（Ａ２）を製造する工程である。ハロゲン化剤としては塩素、臭素などが挙げられる。反応の溶媒は、反応が進行する限り特に限定はされないが、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸等が用いられる。反応温度は通常、０〜１００℃であり、反応時間は通常、０．５時間〜２日間程度である。
【０１４７】
（Ｂ法）
Ｂ法は一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する際に合成中間体として用いることのできる化合物（Ｂ３）を製造する方法である。以下の図中のＰ１およびＰ２はアミノ基の保護基あるいは水素原子を示し、具体的な保護基としてはＢｏｃ基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｃｂｚ基（ベンジルオキシカルボニル基）、ベンジリデン基、またはジフェニルメチレン基などが挙げられる。Ｐ１がベンジリデン基、ジフェニルメチレン基の場合にはＰ２はＰ１と同一保護基を示す。Ｒ３およびＡはそれらに含まれる置換基上に保護基を有していてもよく、各工程は必要に応じて置換基の保護や保護基の除去を行う工程を含む。
【０１４８】
【化４８】
2019142883.tif 000050
［式中、Ｒ３は上記と同義、Ｘ１はハロゲン原子またはメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基、Ｐ１およびＰ２は任意の保護基を示す］
【０１４９】
（工程Ｂ−１）カップリング反応
工程Ｂ−１は化合物（Ｂ１）のＡ上の置換基Ｘ１に対し、パラジウム触媒存在下、等量もしくは過剰量のボロン酸もしくはボロン酸エステル（Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ３−Ｂ（ＯＲ）２、Ｒは任意のアルキル基を示す）を用いる条件（鈴木・宮浦カップリング）；有機スズ試薬（Ｒ３−ＳｎＲ３）を用いる条件（Ｓｔｉｌｌｅカップリング）；または有機亜鉛試薬（Ｒ３−ＺｎＸ；Ｘはハロゲン原子を示す）を用いる条件（根岸カップリング）等により、置換基Ｒ３の導入を行って化合物（Ｂ２）を得る工程である。上記反応では必要により、塩基を加えることができる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´４´６´−トリイソプロピル−１，１´−ビフェニル）［２−（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、またはリン酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。反応溶媒としては、反応が進行する限り特に限定はされないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、またはこれらの混合物等を挙げることができる。反応温度は通常２０〜１５０℃程度である。反応時間は通常１時間〜２日程度である。本カップリング反応についてはＡ．ＭｅｉｊｅｒｅおよびＦ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ著、「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（第２版、２００４年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
【０１５０】
（工程Ｂ−２）脱保護
工程Ｂ−２は化合物（Ｂ２）における保護基Ｐ１およびＰ２を除去して化合物（Ｂ３）を製造する工程である。本工程では必要に応じてＲ３における保護基の脱保護を行うことができる。本反応条件は保護基Ｐ１およびＰ２の種類により変わるが、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の方法に準じて行うことができる。
【０１５１】
（Ｃ法）
Ｃ法は公知の方法またはその変法などを用いて合成可能な化合物（Ｃ１）から本発明の化合物（Ｉ）を製造する方法である。
【０１５２】
【化４９】
2019142883.tif 000051
［式中、Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、ＡおよびＸ１は上記と同義、Ｘ２はハロゲン原子、Ｐ３は任意の保護基を示す］
【０１５３】
（工程Ｃ−１）アルキル化反応
工程Ｃ−１は化合物（Ｃ１）に対して等量もしくは過剰量のアルキル化剤存在下、塩基で処理することにより置換基Ｒ２を導入し、化合物（Ｃ２）を製造する工程である。アルキル化剤としてはハロゲン化アルキル、メタンスルホン酸アルキルエステルまたはｐ−トルエンスルホン酸アルキルエステル等を用いることができる。塩基としては、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどが挙げられる。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定はされないが、テトラヒドロフランが好ましい。反応温度は通常、−７８〜０℃である。反応時間は通常、０．５〜２４時間である。
【０１５４】
（工程Ｃ−２）ハロゲン化およびアルキル化
工程Ｃ−２は化合物（Ｃ１）に対して等量もしくは過剰量のハロゲン化剤を用いてハロゲン化を行った後、アルキル化を行うことによって化合物（Ｃ３）を製造する工程である。ハロゲン化とアルキル化の順番は適宜入れ替えることができる。ハロゲン化剤としては、例えばＮ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどが挙げられる。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定はされないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は通常０〜５０℃程度である。反応時間は通常０．５〜２４時間である。アルキル化は工程Ｃ−１と同様の方法で行うことができる。
【０１５５】
（工程Ｃ−３）カップリング反応
工程Ｃ−３は化合物（Ｃ３）にカップリング反応を行って化合物（Ｃ４）を製造する工程である。工程Ｂ−１と同様の方法で行うことができる。
【０１５６】
（工程Ｃ−４）
工程Ｃ−４は化合物（Ｃ２）または化合物（Ｃ５）に対してハロゲン化、またはハロゲン化に続くカップリング反応を行って化合物（Ｃ４）または本発明の化合物（Ｉ）を得る工程である。ハロゲン化は工程Ｃ−２、カップリング反応は工程Ｂ−１と同様の方法で行うことができる。
【０１５７】
（工程Ｃ−５）縮合反応
工程（Ｃ−５）は化合物（Ｃ２）または化合物（Ｃ４）のカルボキシ基の保護基を除去してカルボン酸とした後、Ａ法の化合物（Ａ２）またはＢ法の化合物（Ｂ３）を等量もしくは過剰量用いて縮合を行い、化合物（Ｃ５）または本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程である。カルボキシ基の脱保護はＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の方法に準じて行うことができる。縮合反応は化合物（Ｃ２）および化合物（Ｃ４）から得られたカルボン酸に対して塩基存在下、適当なスルホニル化剤または適当な縮合剤を作用させることによって行う。縮合反応では必要に応じて反応を促進する添加剤を加えることができる。スルホニル化剤としては、例えば２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮合剤としては、例えばＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド），ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）、ＣＤＩ（１、１´−カルボニルジイミダゾール）、ＤＥＰＣ（ジエチルホスホロシアニダート）、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）などが挙げられる。塩基としては、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類やトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）などの３級アミン類などが挙げられる。添加剤の代表的な例として、ＨＯＡｔ（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール）、ＨＯＢｔ（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール）、ＨＯＳｕ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）などが挙げられる。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定はされないが、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は通常、０〜５０℃である。反応時間は通常、０．５〜２４時間である。
【０１５８】
（工程Ｃ−６）縮合反応
工程（Ｃ−６）は化合物（Ｃ４）のカルボキシ基の保護基を除去した後、アミン誘導体と縮合し、化合物（Ｃ６）を製造する工程である。工程（Ｃ−５）と同様の方法を用いることができる。
【０１５９】
（工程Ｃ−７）カップリング反応
工程（Ｃ−７）は化合物（Ｃ６）に対してカップリング反応を行って本発明の化合物（Ｉ）を製造する工程である。工程（Ｂ−１）と同様の方法を用いて行うことができる。
【０１６０】
本発明の化合物またはその塩のインスリン産生細胞への分化促進効果は、後述の試験例１の方法により確認することができる。
【０１６１】
本発明の化合物またはその塩は、多能性幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導を促進するための薬剤または試薬の主要成分として使用でき、本発明はこのような薬剤または試薬を提供する。
対象とする多能性幹細胞は、内胚葉細胞への分化能を有する幹細胞であれば、さまざまな幹細胞を採用できるが、好ましくはＥＳ細胞またはｉＰＳ細胞であり、より好ましくはｉＰＳ細胞である。多能性幹細胞の由来は、哺乳動物であれば、さまざまなものを採用することができるが、好ましくは、ヒト、マウス、ラット、イヌやネコなどの愛玩動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどの家畜動物であり、より好ましくはヒトである。
【０１６２】
多能性幹細胞からインスリン産生細胞への分化過程は、例えば、非特許文献４に記載されるように、５段階に分けられる。すなわち、多能性幹細胞からＳｏｘ１７陽性の胚体内胚葉細胞が誘導されるステージ１、胚体内胚葉細胞からＦｏｘａ２陽性の原始腸管細胞が誘導されるステージ２、原始腸管細胞からＰＤＸ１陽性の膵臓前駆細胞が誘導されるステージ３、膵臓前駆細胞からＮｇｎ３陽性の膵内分泌前駆細胞が誘導されるステージ４、および、膵内分泌前駆細胞から最終的にインスリン産生細胞が誘導されるステージ５である。本明細書において、細胞の分化段階の表示にはこれらのステージにより表示する場合がある。これらの培養に用いられる培地としては、通常の細胞培養に用いられる培地であれば特に限定されず、さまざまな培地を用いることができるが、例えばＤＭＥＭ培地やＢ−２７サプリメントなどを例示することができる。
【０１６３】
本発明の化合物またはその塩は、インスリン産生細胞への分化過程において、原始腸管細胞以降の分化段階に添加されることによって、インスリン産生細胞への分化を顕著に促進する。本発明の化合物は、多能性幹細胞から誘導された原始腸管細胞、膵臓前駆細胞および／または膵内分泌前駆細胞の培養時に添加する。上記の分化段階においては、ステージ３からステージ５に相当し、いずれかひとつのステージのみに添加しても良く、２つのステージ、または３つすべてのステージで添加しても良いが、ステージ３からステージ５のすべてに添加されることが好ましい。
【０１６４】
ステージ３では、通常、レチノイン酸、ＫＡＡＤ−シクロパミン、ＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＳＢ４３１５４２）やＢＭＰシグナル阻害因子（例えば、Ｎｏｇｇｉｎ）を含有する培地を使用するが、本発明の化合物またはその塩は、これらの代わりに添加してもよく、またこれらに追加して添加されても良い。
【０１６５】
ステージ４では、通常培地にプロテインキナーゼＣ活性化剤（例えば、インドラクタムＶ）、ＴＧＦβ受容体キナーゼ阻害剤（例えば、ＡＬｋ５  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＩＩ）やＮｏｇｇｉｎを含有する培地で培養するが、本発明の化合物またはその塩は、これらの代わりに添加してもよく、またこれらに追加して添加されても良い。
【０１６６】
ステージ５では、通常、ＧＬＰ−１受容体アゴニストやニコチンアミドを含有する培地で培養するが、本発明の化合物またはその塩は、これらの代わりに添加してもよく、またこれらに追加して添加されても良い。
【０１６７】
本発明の化合物またはその塩は固体状の化合物をそのまま、もしくは粉末状にして、またはジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に溶解して培地に添加することができる。その添加量は特に限定されないが、多能性幹細胞からインスリン産生細胞へと効率的に分化が進むように当業者によって設定される。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物は１ｎｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｎｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５０ｎｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは１００ｎｇ／ｍＬ〜１ｍｇ／ｍＬ培地中に存在するように添加される。
【０１６８】
本発明の化合物またはその塩は、ＵＣＨＬ１に結合し、その酵素活性を向上させる効果が確認された。ＵＣＨＬ１は、膵β細胞において高い発現レベルを示すこと、２型糖尿病患者の膵β細胞では欠乏していること、その発現量や活性の低下が膵β細胞にアポトーシスを誘導することなどが報告されており、膵β細胞の生存と機能に非常に重要な酵素であると考えられている。このＵＣＨＬ１を活性化する作用を有する本発明の化合物がインスリン産生細胞への分化誘導を促進したことは、細胞内のＵＣＨＬ１の活性化によって分化細胞のインスリン産生細胞としてのフェノタイプを誘導、促進および／または支持したことを示唆すると考えられる。すなわち本発明は、多能性幹細胞からインスリン産生細胞への分化誘導において、分化過程の細胞内のＵＣＨＬ１の機能を亢進させることにより、その分化誘導を促進する方法をも提供する。細胞内のＵＣＨＬ１の機能を亢進する方法としては、本発明の化合物の添加に限定されず、ＵＣＨＬ１遺伝子の導入または遺伝子編集によるＵＣＨＬ１タンパク質の発現量を増加させる方法、培養液にＵＣＨＬ１タンパク質を添加する方法、ＵＣＨＬ１遺伝子の上流シグナルを活性化させる物質を添加することによって細胞内のＵＣＨＬ１タンパク質の発現を亢進させる方法等を採用することができる。
【０１６９】
本発明の化合物またはその塩は、ＵＣＨＬ１の活性化作用を有し、ＵＣＨＬ１の活性化により病態の改善が期待できる疾患の治療および／または予防のために使用することができる。このような疾患としては、例えば１型糖尿病または２型糖尿病などの糖尿病、アルツハイマー病またはパーキンソン病などの神経変性疾患を例示することができる。本発明の化合物またはその塩のＵＣＨＬ１活性化作用は後述の試験例２によって確認することができる。
【０１７０】
本発明の化合物またはその塩は糖尿病病態の改善作用を有し、糖尿病の治療および予防のために使用することができる。当該糖尿病病態の改善作用は、後述の試験例３によって確認することができる。
【０１７１】
（投与形態）
本発明の化合物またはその塩は種々の形態によって投与される。その投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【０１７２】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分は、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【０１７３】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【０１７４】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【０１７５】
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【０１７６】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【０１７７】
（投与量）
通常、経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１−３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１−１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回で、あるいは２回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１−１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１−１００ｍｇ／ｋｇを１日１回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【０１７８】
（併用）
本発明の化合物またはその塩は、その化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【０１７９】
（製剤例１）  散剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇおよびトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例２）  顆粒剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３）  錠剤
本発明の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【０１８０】
以下、参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１８１】
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製のシリカゲル６０Ｆ２５４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ−８５（２３０〜４００メッシュ）、もしくは富士シリシア化学  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ（２００−３５０メッシュ）を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Ｐｕｒｉｆ−α２もしくはＰｕｒｉｆ−ｅｓｐｏｉｒ２）などを適宜使用した。溶出溶媒はＴＬＣ観察を基に決定した。
【０１８２】
なお、以下の参考例、実施例および試験例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｍｇ：ミリグラム，ｇ：グラム，μＬ：マイクロリットル，ｍＬ：ミリリットル，ｍｍｏｌ：ミリモル，ｍＭ：ミリモル濃度，μＭ：マイクロモル濃度，μｍ：マイクロメートル，ｍｍ：ミリメートル，ＭＨｚ：メガヘルツ。
【０１８３】
以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。分裂パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。質量分析（以下、ＭＳ）は、ＥＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）法、ＥＳＩ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）法、もしくはＦＡＢ（Ｆａｓｔ  Ａｔｏｍ  Ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ）法で行った。
【実施例】
【０１８４】
参考例１
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボン酸
（１．５１ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）、市販の５−ブロモチアゾール−２−アミン（２．６４ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（１．２３ｇ，９．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド  塩酸塩（２．４３ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９４ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／１０％メタノール  酢酸エチル溶液＝３／１−０／１）にて精製し、標記化合物１．８８ｇ（収率６６％）を固体として得た。【０１８５】
参考例２
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−ブロモアニリンを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物４．６６ｇ（収率８４％）を固体として得た。【０１８６】
参考例３
Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−ブロモ−２−フルオロアニリンを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物３４５ｍｇ（収率５８％）を固体として得た。【０１８７】
参考例４
Ｎ−（５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−ブロモ−４−メチル−チアゾール−２−アミンを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物２５２ｍｇ（収率２５％）を固体として得た。【０１８８】
参考例５
Ｎ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾールを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物５８５ｍｇ（収率４２％）を固体として得た。【０１８９】
参考例６
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−ブロモ−２−メチル−アニリンを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物５１５ｍｇ（収率６６％）を固体として得た。【０１９０】
参考例７
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−ブロモピリジン−２−アミンを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物４５５ｍｇ（収率５８％）を固体として得た。【０１９１】
参考例８
Ｎ−（２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−アミンを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物６３７ｍｇ（収率７６％）を固体として得た。【０１９２】
参考例９
５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−アミン
ＷＯ２００３０１４０９５記載のＮ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−１，１−ジフェニル−メタンイミン（１．４６ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）、市販の４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９７ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）、水（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（３３８ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、１００℃にて４時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−３／１）にて精製した。得られた油状物のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１Ｎ塩酸（５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５．５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、析出した固体をジクロロメタンにて洗浄し、標記化合物８９７ｍｇ（収率８１％）を固体として得た。【０１９３】
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］カーバメート
市販のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）カーバメート（５００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、室温にて［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］ボロン酸（５１９ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（７４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。反応混合物に炭酸カリウム（７４３ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）および水（３．０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃にて４．５時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０−９３／７、９０／１０−７０／３０）にて精製し、標記化合物１７２ｍｇ（収率２８％）を固体として得た。【０１９４】
参考例１１
４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
参考例１０で得られたｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［５−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］カーバメート（１７２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した後、放置した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物１１８ｍｇ（収率９６％）を固体として得た。【０１９５】
参考例１２
５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チアゾール−２−アミン
市販の１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸を用いて、参考例１０の方法に準じて成績体を得た後、参考例１１の方法に準じて標記化合物１２３ｍｇ（３１％，２ｓｔｅｐｓ）を固体として得た。【０１９６】
参考例１３
４−（２−アミノチアゾール−５−イル）ベンゾニトリル
市販の４−（２−オキソエチル）ベンゾニトリル（１４２ｍｇ，０９７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍL）溶液に、氷冷下、臭素（５６μL，１．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５６ｍL）溶液を加えた。反応液を室温まで戻した後、３時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣のエタノール（３０ｍL）溶液に、チオウレア（１５０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間加熱還流下、攪拌した。冷却後、減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１−９５／５）にて精製し、標記化合物８．３ｍｇ（４．２％）を固体として得た。【０１９７】
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル］フェノキシ］アセテート
市販のｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセテート（２．４ｇ，７．２ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１０の方法に準じて標記化合物２４８ｍｇ（１１％）を固体として得た。【０１９８】
参考例１５
メチル  ２−［４−（２−アミノチアゾール−５−イル）フェノキシ］アセテート
参考例１４で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ２−［４−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール−５−イル］フェノキシ］アセテート（１９３ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１１の方法に準じて固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合溶液に、室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（０．６Ｍ  ヘキサン溶液，１．０ｍL）を加え、６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１−９７／３）にて精製し、標記化合物９２．５ｍｇ（収率７４％）を固体として得た。【０１９９】
参考例１６
メチル  ２−［４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］フェノキシ］アセテート
参考例１５で得られたメチル  ２−［４−（２−アミノチアゾール−５−イル）フェノキシ］アセテートを用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物８５．７ｍｇ（収率８９％）を固体として得た。【０２００】
参考例１７
メチル  ２−ブロモ−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキシレート
市販のメチル  ８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキシレート（２６１ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（２２８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−２／１）にて精製し、標記化合物５６．９ｍｇ（収率１６％）を固体として得た。【０２０１】
参考例１８
２−ブロモ−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１７で得られたメチル  ２−ブロモ−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキシレート（５６．９ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。１Ｎ塩酸を用いて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去し、黄色固体（５２．５ｍｇ）を得た。得られた固体（５２．５ｍｍｏｌ）および参考例９で得られた５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−アミンを用いて、実施例９の方法に準じて標記化合物４８．０ｍｇ（収率５５％）を固体として得た。【０２０２】
参考例１９
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１７で得られたメチル  ２−ブロモ−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキシレート（６５．２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０，２０１ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた後、［１，１‘−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５．６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて２．５時間攪拌した。反応液に水および１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物２３．９ｍｇ（収率２２％）を固体として得た。【０２０３】
参考例２０
メチル  ２−クロロ−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキシレート
市販のＮ−クロロスクシンイミドを用いて、参考例１７の方法に準じて標記化合物５６．３ｍｇ（収率５．２％）を固体として得た。【０２０４】
参考例２１
メチル  ５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキシレート
市販のメチル  ８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキシレート（９８７ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．２７ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、−７８℃において１．０Ｍ  カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド  テトラヒドロフラン溶液（１１．２ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１−１／１）にて精製し、標記化合物５９２ｍｇ（収率５６％）を油状物として得た。【０２０５】
参考例２２
５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボン酸
参考例２１で得られたメチル  ５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキシレート（６３．０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９１ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物４８．３ｍｇ（収率８２％）を固体として得た。【０２０６】
参考例２３
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
参考例２２で得られた５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボン酸（４７２ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物６２８ｍｇ（収率７３％）を固体として得た。【０２０７】
参考例２４
Ｎ−（５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール−２−アミンを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物２８７ｍｇ（収率４３％）を固体として得た。【０２０８】
参考例２５
メチル  ５−ブロモ−２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
市販のメチル  ２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートを用いて、参考例１の方法に準じて標記化合物２１９ｍｇ（収率２９％）をアモルファス状物として得た。【０２０９】
実施例１
８−オキソ−Ｎ−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボン酸（１．５ｇ，８．４ｍｍｏｌ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８３， ２６， １１５８−１１６３記載の５−フェニルチアゾール−２−アミン（１．０ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、室温にて市販の２，４，６−トリイソプロピルスルホニル  クロリド（２．５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１−９５／５）にて精製し、標記化合物１．５９ｇ（収率８３％）を固体として得た。【０２１０】
実施例２
メチル  ４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］ベンゾエート
ＷＯ２０１２１２１１６８記載のメチル  ４−（２−アミノチアゾール−５−イル）ベンゾエートを用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物１８．４ｇ（収率５４％）を固体として得た。【０２１１】
実施例３
Ｎ−［５−［４−（ジメチルカルバモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１１で得られた４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物７．１７ｇ（収率７５％）を固体として得た。【０２１２】
実施例４
Ｎ−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１２で得られた５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チアゾール−２−アミンを用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物１３０ｍｇ（収率６２％）を固体として得た。【０２１３】
実施例５
４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］安息香酸
実施例２で得られたメチル  ４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］ベンゾエート（３８３ｍｇ，０．９６９ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．８ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、１Ｎ塩酸にて中和し、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥し、標記化合物３２６ｍｇ（収率８８％）を固体として得た。【０２１４】
実施例６
Ｎ−［５−（４−カルバモイルフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
実施例５で得られた４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］安息香酸（１７ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、室温にて［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イロキシ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２５ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）および７Ｍアンモニア  メタノール溶液（６４μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／５０％メタノール  酢酸エチル溶液  ＝９５／５−９０／１０）にて精製し、標記化合物４．９ｍｇ（収率２９％）を得た。【０２１５】
実施例７
Ｎ−［５−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１３で得られた４−（２−アミノチアゾール−５−イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物９．０ｍｇ（収率６０％）を得た。【０２１６】
実施例８
Ｎ−［５−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エトキシ］フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１６で得られたメチル  ２−［４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］フェノキシ］アセテート（８４ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）の混合溶液に、室温にて５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した後、一晩放置した。５Ｎ塩酸にて中和し、減圧下にて溶媒を留去し固体を得た。得られた固体のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）および２．０Ｍジメチルアミン  テトラヒドロフラン溶液（０．５０ｍＬ, １．０ｍｍｏｌ）を加えた後、［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イロキシ）メチレン］ジメチルアンモニウム  ヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９９／１−９５／５）にて精製し、標記化合物３９．１ｍｇ（収率８９％）を固体として得た。【０２１７】
実施例９
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボン酸（１０９ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、参考例９で得られた５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−アミン（１２７ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシトリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン（１２８ｍｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温にて１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル) カルボジイミド  塩酸塩（３５２ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３１ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈した後、水および飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、ろ過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル溶液＝３／１−０／１）にて精製し、標記化合物７４．３ｍｇ（収率２９％）を固体として得た。【０２１８】
実施例１０
（５Ｒ）−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド  および
（５Ｓ）−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
実施例９で得られた８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドを用いてＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ（５μｍ）  ２５０ｘ３０ｍｍＩ．Ｄ．、流速：３１．８ｍｌ／ｍｉｎ、溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール＝７０／３０）にて光学分割を行った。先に溶出する第一ピークを集めた後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物（４８ｍｇ，光学純度  ９９．９％ｅｅ）を固体として得た。また、後から溶出する第二ピークを集めた後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物（４８ｍｇ，光学純度  ９９．８％ｅｅ）を固体として得た。【０２１９】
実施例１１
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１で得られたＮ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド（１３７ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）、市販の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロン酸（３８９ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´，４´，６´−トリイソプロピル−１，１´−ビフェニル）［２−（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３３．２ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−０／１）にて精製し、標記化合物６３．３ｍｇ（収率３９％）を固体として得た。【０２２０】
実施例１２
Ｎ−［５−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１１．０ｍｇ（収率６．４％）を固体として得た。【０２２１】
実施例１３
Ｎ−［５−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−（３−クロロフェニル）チアゾール−２−アミンを用いて、実施例９の方法に準じて標記化合物１５８ｍｇ（収率４８％）を固体として得た。【０２２２】
実施例１４
Ｎ−［５−（２−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の２−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１３．２ｍｇ（収率８．０％）を得た。【０２２３】
実施例１５
Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−（３−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミンを用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物１２７ｍｇ（収率８７％）を固体として得た。【０２２４】
実施例１６
Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミンを用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物１９８ｍｇ（収率６４％）を固体として得た。【０２２５】
実施例１７
Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−（２−フルオロフェニル）チアゾール−２−アミンを用いて、実施例１の方法に準じて標記化合物１１９ｍｇ（収率８２％）を固体として得た。【０２２６】
実施例１８
８−オキソ−Ｎ−［５−（ｐ−トリル）チアゾール］−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物２４．７ｍｇ（収率１８％）を固体として得た。【０２２７】
実施例１９
Ｎ−［５−（ｏ−トリル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の２−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１６．６ｍｇ（収率１１％）を固体として得た。【０２２８】
実施例２０
Ｎ−［５−（ｍ−トリル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−（ｍ−トリル）チアゾール−２−アミンを用いて、実施例９の方法に準じて標記化合物１１５ｍｇ（収率５８％）を得た。【０２２９】
実施例２１
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物３２．９ｍｇ（収率１７％）を得た。【０２３０】
実施例２２
Ｎ−［５−［４−（２−メトキシフェニル）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（２−メトキシフェニル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物３．６ｍｇ（収率１６％）を得た。【０２３１】
実施例２３
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（ｐ−トリル）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（ｐ−トリル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物９．０ｍｇ（収率４２％）を得た。【０２３２】
実施例２４
Ｎ−［５−（２−ナフチル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−ナフチル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１．６ｍｇ（収率８．２％）を得た。【０２３３】
実施例２５
８−オキソ−Ｎ−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物９．０ｍｇ（収率４３％）を得た。【０２３４】
実施例２６
Ｎ−［５−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１９．７ｍｇ（収率１７％）を固体として得た。【０２３５】
実施例２７
Ｎ−［５−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（３−メトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１．９ｍｇ（収率３８％）を得た。【０２３６】
実施例２８
Ｎ−［５−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物４．２ｍｇ（収率１９％）を得た。【０２３７】
実施例２９
Ｎ−［５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物８．４ｍｇ（収率３８％）を得た。【０２３８】
実施例３０
Ｎ−［５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物２．８ｍｇ（収率１２％）を得た。【０２３９】
実施例３１
Ｎ−［５−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［３−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物９．１ｍｇ（収率４０％）を得た。【０２４０】
実施例３２
Ｎ−［５−（４−ベンジルオキシフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−ベンジルオキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７．６ｍｇ（収率３４％）を得た。【０２４１】
実施例３３
Ｎ−［５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物２９．０ｍｇ（収率２４％）を固体として得た。【０２４２】
実施例３４
Ｎ−（４−メチル−５−フェニルチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−メチル−５−フェニルチアゾール−２−アミンを用いて、実施例９の方法に準じて標記化合物１６０ｍｇ（収率８２％）を得た。【０２４３】
実施例３５
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例４で得られたＮ−（５−ブロモ−４−メチルチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド（１０６ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、市販の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロン酸（２９２ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９６ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´，４´，６´−トリイソプロピル−１，１´−ビフェニル）［２−（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２５．０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃にて５時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−０／１）にて精製した後、得られた固体をジエチルエーテルにて洗浄し、標記化合物６５．０ｍｇ（収率５１％）を固体として得た。【０２４４】
実施例３６
Ｎ−［４−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物７２．０ｍｇ（収率４９％）を得た。【０２４５】
実施例３７
Ｎ−［５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物５．３ｍｇ（収率２９％）を得た。【０２４６】
実施例３８
Ｎ−［５−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物０．６ｍｇ（収率２．７％）を得た。【０２４７】
実施例３９
Ｎ−［５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７．０ｍｇ（収率３５％）を得た。【０２４８】
実施例４０
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物９．４ｍｇ（収率４５％）を得た。【０２４９】
実施例４１
Ｎ−［５−（４−モルフォリノフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリンを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物２７．６ｍｇ（収率２４％）を固体として得た。【０２５０】
実施例４２
Ｎ−［５−［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（ジメチルスルファモイル）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物９．７ｍｇ（収率４４％）を得た。【０２５１】
実施例４３
Ｎ−［５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物６２．８ｍｇ（収率３３％）を固体として得た。【０２５２】
実施例４４
Ｎ−［５−（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−ベンジルオキシ−２−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物９．７ｍｇ（収率４２％）を得た。【０２５３】
実施例４５
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物５３．０ｍｇ（収率２８％）を固体として得た。【０２５４】
実施例４６
８−オキソ−Ｎ−［５−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−フェノキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物５３．０ｍｇ（収率２９％）を固体として得た。【０２５５】
実施例４７
Ｎ−［５−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の５−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−アミンを用いて、実施例９の方法に準じて標記化合物７５５ｍｇ（収率５９％）を固体として得た。【０２５６】
実施例４８
ｔｅｒｔ−ブチル  ［４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］フェニル］カーボネート
市販の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１．０ｍｇ（収率４．３％）得た。【０２５７】
実施例４９
Ｎ−［５−（４−イソブトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−イソブトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物６．５ｍｇ（収率３２％）を得た。【０２５８】
実施例５０
Ｎ−［５−（シクロヘキセン−１−イル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の２−（シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１３．８ｍｇ（収率１３％）を固体として得た。【０２５９】
実施例５１
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
市販のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７．７ｍｇ（収率３５％）を得た。【０２６０】
実施例５２
Ｎ−［５−（５−クロロ−６−イソブトキシ−３−ピリジル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（５−クロロ−６−イソブトキシ−３−ピリジル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物３．２ｍｇ（収率１５％）を得た。【０２６１】
実施例５３
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレート
市販のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロピロール−１−カルボキシレートを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７．６ｍｇ（収率３５％）を得た。【０２６２】
実施例５４
Ｎ−［５−（５−メチル−２−フリル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチル−２−フリル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７．３ｍｇ（収率４３％）を得た。【０２６３】
実施例５５
Ｎ−［５−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物３．６ｍｇ（収率１９％）を得た。【０２６４】
実施例５６
Ｎ−［５−（５−クロロ−２−チエニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（５−クロロ−２−チエニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１．０ｍｇ（収率５．２％）を得た。【０２６５】
実施例５７
Ｎ−［５−（４−アセチルフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−アセチルフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物６．２ｍｇ（収率３３％）を得た。【０２６６】
実施例５８
１−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロピロリジン−３−カルボキサミド
市販の１−オキソ−２，３−ジヒドロピロリジン−３−カルボン酸を用いて、実施例９の方法に準じて標記化合物７１．９ｍｇ（収率２９％）を固体として得た。【０２６７】
実施例５９
８−オキソ−Ｎ−［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例５で得られたＮ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物５９．５ｍｇ（収率４６％）を固体として得た。【０２６８】
実施例６０
Ｎ−［６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例５で得られたＮ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１１．２ｍｇ（収率４９％）を得た。【０２６９】
実施例６１
Ｎ−［６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例５で得られたＮ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１２．６ｍｇ（収率５４％）を得た。【０２７０】
実施例６２
２−メチル−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１８で得られた２−ブロモ−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド（４２．８ｍｇ，０．０８５６ｍｍｏｌ）、市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．１２７ｍＬ，０．９０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´４´６´−トリイソプロピル−１，１´−ビフェニル）［２−（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５．３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて４時間攪拌した。原料が残存していたため、再度同様の操作を繰り返し原料の消失を確認した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１−１／１）にて精製し、標記化合物５．６ｍｇ（収率１５％）を固体として得た。【０２７１】
実施例６３
Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）チアゾール−２−イル］−２−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例１９で得られたＮ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−２−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物６．４ｍｇ（収率２２％）を固体として得た。【０２７２】
実施例６４
２−クロロ−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例２０で得られたメチル  ２−クロロ−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキシレート（６６．２ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液に、室温にて１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣（カルボン酸化合物６２ｍｇ）を用いて、実施例９の方法に準じて標記化合物６８．０ｍｇ（収率３７％）を固体として得た。【０２７３】
実施例６５
５−メチル−８−オキソ−Ｎ−［５−［４−トリフルオロメトキシ］フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
参考例２３で得られたＮ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド（１６８ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）、市販の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（５８８ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´４´６´−トリイソプロピル−１，１´−ビフェニル）［２−（２´−アミノ−１，１´−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３８．６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１−０／１）にて精製し、標記化合物５９．７ｍｇ（収率２９％）を固体として得た。【０２７４】
実施例６６
５−メチル−８−オキソ−Ｎ−［５−（ｐ−トリル）チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例６５の方法に準じて標記化合物８．６ｍｇ（収率４７％）を得た。【０２７５】
実施例６７
５−メチル−Ｎ−［５−（ｍ−トリル）チアゾール−２−イル］−８オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
市販の３−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例６５の方法に準じて標記化合物８．１ｍｇ（収率４４％）を得た。【０２７６】
実施例６８
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）チアゾール−２−イル］−５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
市販の（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸を用いて、実施例６５の方法に準じて標記化合物０．６ｍｇ（収率３．０％）を得た。【０２７７】
実施例６９
Ｎ−［５−（４−イソプロポキシフェニル）チアゾール−２−イル］−５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−イソプロポキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例６５の方法に準じて標記化合物６．８ｍｇ（収率３３％）を得た。【０２７８】
実施例７０
５−メチル−Ｎ−［５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
市販の［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例６５の方法に準じて標記化合物８．３ｍｇ（収率３７％）を得た。【０２７９】
実施例７１
Ｎ−［５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−５−メチル−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
市販の［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例６５の方法に準じて標記化合物５．０ｍｇ（収率２１％）を得た。【０２８０】
実施例７２
５−メチル−８−オキソ−Ｎ−［５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
市販の［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例６５の方法に準じて標記化合物７．８ｍｇ（収率３６％）を得た。【０２８１】
実施例７３
８−オキソ−Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例２で得られたＮ−（４−ブロモフェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド（１．２１ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）および市販の４−（トリフルオロメトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１．２９ｇ（収率８６％）を固体として得た。【０２８２】
実施例７４
Ｎ−［４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例２で得られたＮ−（４−ブロモフェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１０．４ｍｇ（収率５０％）を得た。【０２８３】
実施例７５
Ｎ−［４−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例２で得られたＮ−（４−ブロモフェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１１．５ｍｇ（収率５８％）を得た。【０２８４】
実施例７６
Ｎ−［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例２で得られたＮ−（４−ブロモフェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７．０ｍｇ（収率３１％）を得た。【０２８５】
実施例７７
３−ブロモ−８−オキソ−Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
実施例７３で得られた８−オキソ−Ｎ−［４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、室温にてＮ−ブロモスクシイミド（４５．９ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加え４．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／１０％メタノール  酢酸エチル溶液＝３／１−１／１）にて精製し、標記化合物９３．６ｍｇ（収率５２％）を固体として得た。【０２８６】
実施例７８
Ｎ−［２−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例３で得られたＮ−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７３．４ｍｇ（収率９１％）を固体として得た。【０２８７】
実施例７９
Ｎ−［４−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フルオロフェニル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例３で得られたＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物５．０ｍｇ（収率２１％）を得た。【０２８８】
実施例８０
Ｎ−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−２−フルオロフェニル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例３で得られたＮ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドを用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７５．０ｍｇ（収率８４％）を固体として得た。【０２８９】
実施例８１
Ｎ−［２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フェニル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例６で得られたＮ−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１８４ｍｇ（収率９２％）を固体として得た。【０２９０】
実施例８２
８−オキソ−Ｎ−［５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−ピリジル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例７で得られたＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物４．０ｍｇ（収率１７％）を得た。【０２９１】
実施例８３
８−オキソ−Ｎ−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ベンゾトリアゾール−６−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例８で得られたＮ−（２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物８６．８ｍｇ（収率５８％）を固体として得た。【０２９２】
実施例８４
Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロインドリジン−５−カルボキサミド
市販の（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物１０．４ｍｇ（収率４８％）を得た。【０２９３】
実施例８５
Ｎ−［５−（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物１０．４ｍｇ（収率４４％）を得た。【０２９４】
実施例８６
Ｎ−［５−（４−イソブトキシフェニル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（４−イソブトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物１２．２ｍｇ（収率５８％）を得た。【０２９５】
実施例８７
Ｎ−［５−（５−クロロ−６−イソブトキシ−３−ピリジル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の（５−クロロ−６−イソブトキシ−３−ピリジル）ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物６．６ｍｇ（収率２９％）を得た。【０２９６】
実施例８８
Ｎ−［４−メチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物１３．２ｍｇ（収率５９％）を得た。【０２９７】
実施例８９
Ｎ−［４−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物７．５ｍｇ（収率３３％）を得た。【０２９８】
実施例９０
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−メチル−２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート
市販のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物１２．８ｍｇ（収率５６％）を得た。【０２９９】
実施例９１
Ｎ−［５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例５で得られたＮ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物１０．９ｍｇ（収率５２％）を得た。【０３００】
実施例９２
Ｎ−［６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例５で得られたＮ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１４．０ｍｇ（収率５８％）を得た。【０３０１】
実施例９３
Ｎ−［６−（４−クロロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例５で得られたＮ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の４−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物２．８ｍｇ（収率１３％）を得た。【０３０２】
実施例９４
Ｎ−［６−（４−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例５で得られたＮ−（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の４−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物１３．０ｍｇ（収率６４％）を得た。【０３０３】
実施例９５
Ｎ−［５−（４−ベンゾイルフェニル）チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
市販の４−ベンゾイルフェニルボロン酸を用いて、実施例１１の方法に準じて標記化合物７５．４ｍｇ（収率２８％）を固体として得た。【０３０４】
実施例９６
Ｎ−［４−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
参考例２４で得られたＮ−（５−ブロモ−４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよび市販の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物１１２．２ｍｇ（収率６６％）を得た。【０３０５】
実施例９７
Ｎ−［５−［１−（２−メチルプロパノイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
実施例５１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート（１３９ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、室温にてトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタンを加えて数回共沸し、油状物（２２６ｍｇ）を得た。得られた油状物（６８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、氷冷下、２−メチルプロパノイル  クロリド（０．０３２ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈した後、水および飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１−１／２）にて精製し、標記化合物５０．３ｍｇ（収率８１％）を固体として得た。【０３０６】
実施例９８
Ｎ−［５−［１−（イソプロピルカルバモイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル］チアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
実施例５１で得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレートおよび２−イソシアナートプロパンを用いて、実施例９７の方法に準じて標記化合物３０．６ｍｇ（収率４８％）を固体として得た。【０３０７】
実施例９９
メチル  ２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］チアゾール−４−カルボキシレート
参考例２５で得られたメチル  ５−ブロモ−２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−４−カルボキシレートおよび市販の［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物４２．３ｍｇ（収率３１％）を得た。【０３０８】
実施例１００
メチル  ５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−４−カルボキシレート
参考例２５で得られたメチル  ５−ブロモ−２−［（８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボニル）アミノ］チアゾール−４−カルボキシレートおよび市販の（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）ボロン酸を用いて、実施例３５の方法に準じて標記化合物４５．８ｍｇ（収率３８％）を得た。【０３０９】
実施例１０１
（５Ｒ）−Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド  および
（５Ｓ）−Ｎ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミド
実施例３５で得られたＮ−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−２−イル］−８−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドリジン−５−カルボキサミドおよびＹＭＣ  ＣＨＩＲＡＬ  ＡＲＴ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＣ（１０μｍ）  ２５０ｘ１０ｍｍＩ．Ｄ．、流速：２．３ｍｌ／ｍｉｎ、溶媒：ｎ−ヘキサン／エタノール＝４０／６０）にて光学分割を行った。先に溶出する第一ピークを集めた後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物（５３ｍｇ，光学純度  ＞９９％ｅｅ）をアモルファス状物として得た。また、後から溶出する第二ピークを集めた後、減圧下にて溶媒を留去し、標記化合物（５３ｍｇ，光学純度  ＞９９％ｅｅ）をアモルファス状物として得た。【０３１０】
以下の表に参考例および実施例で合成した化合物の構造式および物理化学データを示す。
【０３１１】
【表１−１】
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【０３１２】
【表１−２】
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【０３１３】
【表１−３】
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【０３１４】
【表２−１】
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【０３１５】
【表２−２】
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【０３１６】
【表２−３】
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【０３１７】
【表２−４】
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【０３１８】
【表２−５】
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【０３１９】
【表２−６】
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【０３２０】
【表２−７】
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【０３２１】
【表２−８】
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【０３２２】
【表２−９】
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【０３２３】
【表２−１０】
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【０３２４】
【表２−１１】
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【０３２５】
【表２−１２】
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【０３２６】
【表２−１３】
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【０３２７】
【表２−１４】
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【０３２８】
【表２−１５】
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【０３２９】
【表２−１６】
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【０３３０】
［試験例１］ヒトｉＰＳ細胞からインスリン産生細胞への分化促進効果の評価
ヒトｉＰＳ細胞からインスリン産生細胞への分化促進効果（薬効）の評価系は、公知情報（非特許文献６）を参考に構築した。また、各分化ステージで使用する培地も上記公知情報を参考に作成した（ステージ１〜５に対して、各々、非特許文献６記載の分化培地Ａ〜Ｅ（Ｍｅｄｉｕｍ Ａ〜Ｅ）を使用。ただし、分化培地Ｅに関してはＧＬＰ−１受容体アゴニスト及びニコチンアミドを含んでいないものを使用）。
化合物の薬効を評価するため、陽性コントロールとして実施例１の化合物を使用し、化合物無処置コントロールとして終濃度０．１％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＳＩＧＭＡ、Ｄ２６５０）を用いた。全ての化合物はＤＭＳＯで溶解させ、培地へ添加後の化合物の終濃度が２μＭおよび１０μＭとなるように２種類の化合物溶液を調製した。以下の評価において、化合物溶液はＤＭＳＯの終濃度０．１％となるように培地に添加した。
まず、非特許文献６の「ヒトｉＰＳ細胞から膵β細胞への分化誘導」の方法に従い、ヒトｉＰＳ細胞Ｔｏｅ株（医薬基盤研究所）から培養7日目の細胞（分化培地Ｃに交換して2日後（ＦＯＸＡ２陽性原始腸管細胞からＰＤＸ１陽性膵前駆細胞への分化過程の細胞）まで誘導し、細胞を回収後、バンバンカー（日本ジェネティクス）を用いて１ｘ１０７細胞／ｍＬ／チューブにて液体窒素中に保存し、評価用細胞ストックを作製した。薬効評価の開始時に本細胞ストックを溶解し、ステージ３用の分化培地Ｃ（ＤＭＥＭ ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１１９６５０９２）、０．２５μＭ ＳＡＮＴ−１、 ０．１μＭ ＬＤＮ１９３１８９（Ｓｔｅｍｇｅｎｔ、０４−００７４）、１０μＭ ＳＢ４３１５４２, ２μＭ Ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ（Ｓｔｅｍｇｅｎｔ、０４−００２１）、１％ Ｂ２７ ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１７５０４０４４）に懸濁後、シンセマックスＩＩ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃５６５６）でコートした９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３３４０）に１ｘ１０５細胞／ウェル播種した。２日間培養後、培地を除去し、化合物あるいはＤＭＳＯのみを添加した新しいステージ３用の分化培地Ｃを１００μＬ／ウェル添加した。２日間培養後、培地を除去し、化合物あるいはＤＭＳＯのみを添加した新しいステージ４用の分化培地Ｄ（ＤＭＥＭ ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ、 ０．１μＭ ＬＤＮ１９３１８９、５μＭ ＴＧＦ−β ｔｙｐｅ Ｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＩＩ （Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ６１６４５２）、０．３μＭ （−）−ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ Ｖ （Ｅｎｚｏ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅ ＡＬＸ−４２０−０１１−Ｃ３００）、１％ Ｂ２７ ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）を１００μＬ／ウェル添加した。２〜３日間培養後、培地を除去し、化合物あるいはＤＭＳＯのみを添加した新しいステージ５用の分化培地Ｅ（ＧＬＰ−１受容体アゴニスト及びニコチンアミド不含；Ｋｎｏｃｋｏｕｔ ＤＭＥＭ/Ｆ−２０ （Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２６６００１２）、 １％ Ｂ２７ ｓｅｒｕｍ ｆｒｅｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）を２００μＬ／ウェル添加した。２日間培養後、培地を除去し、４％パラホルムアルデヒドりん酸緩衝液（Ｗａｋｏ、１６３−２０１４５）を１５０μＬ／ウェル添加し、３０〜６０分間室温に置いて細胞を固定した。１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ、Ｔ８７８７）を含むりん酸緩衝液（ＰＢＳ）（Ｔａｋａｒａ、Ｔ９１８１）で１５分間室温に置いた後、ＰＢＳ−Ｔ（Ｔａｋａｒａ、Ｔ９１８３）で洗浄し、ＰＢＳ−Ｔで希釈した２０％  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｏｎｅ（Ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて室温で１時間ブロッキングを行った。Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｏｎｅを除去後、２０％Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｏｎｅで２００倍に希釈したモルモット抗インスリン抗体（アブカム、ａｂ７８４２）を５０μＬ／ウェル添加し、一晩４℃に置いた。ＰＢＳ−Ｔで３回洗浄後、２０％Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  Ｏｎｅで１０００倍に希釈したＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４８標識抗モルモット抗体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏ���ｉｅｓ、Ａ１１０７５）及び６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を添加して２時間室温に置いた。ＰＢＳ−Ｔで３回洗浄後、細胞の蛍光画像の解析を行った。【０３３１】
細胞画像の撮影はハイコンテンツイメージングシステムＯｐｅｒａ  ＰｈｅｎｉｘあるいはＯｐｅｒｅｔｔａ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて行った。更に、Ｈａｒｍｏｎｙ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いた解析によりインスリン陽性細胞およびＤＡＰＩ陽性総細胞数を計測し、総細胞数に対するインスリン陽性細胞数の割合（インスリン陽性細胞率）を算出した。陽性コントロールとして実施例１の化合物を使用し、化合物無処置コントロールとして終濃度０．１％のＤＭＳＯを用いた。１０μＭの実施例１の化合物におけるインスリン陽性細胞率（３０例の平均インスリン陽性細胞率、１３％）の化合物無処置コントロール(３０例の平均インスリン陽性細胞率、４．９％)からの増加分を１００％とし、これを基準に各化合物各濃度のインスリン陽性細胞率増加分を百分率（％）に換算し、活性値とした。化合物の一次評価は、陽性コントロールを含めて各化合物は、２μＭおよび１０μＭの２種類の濃度で、複数のウェルを用いて実施した。両濃度における活性値の和を陽性コントロールと比較することにより活性強度を判断した。両濃度における活性値の和が、化合物無処置コントロールに比べて明らかに高いが、陽性コントロールよりも低い場合を＋、陽性コントロールと同等な場合を＋＋、陽性コントロールよりも高い場合を＋＋＋と表記した。活性強度が弱い化合物に関しては、０．４、２、５あるいは１０μＭの濃度で、複数のウェルを用いて再評価を実施し、化合物無処置コントロールに比べて明らかに活性値が高いか、もしくは何れかの濃度での活性値が１５％以上を示し、化合物無処置コントロールと比較したｔ検定によって有意差（Ｐ＜０．０５）を示した化合物を有効と判断した。比較的強い薬効を示した化合物については、濃度依存的効果を調べるため、０．０１〜１０μＭの濃度で複数のウェルを用いて二次評価を実施し、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてＥＣ５０（１０μＭの実施例１の化合物の薬効を１００％とした場合に、その５０％に相当する薬効を発揮できる化合物の濃度）を算出した。
【０３３２】
試験例１の結果を表３および表４に示す。【０３３３】
【表３】
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【０３３４】
【表４】
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【０３３５】
試験例１の結果より、本発明の化合物またはその塩は化合物を添加しない場合と比較し、多能性幹細胞を効率的にインスリン産生細胞に分化させ得ることが分かった。【０３３６】
［試験例２］ＵＣＨＬ１活性化の評価【０３３７】
ＵＣＨＬ１の酵素活性の評価系は、公知情報（非特許文献，ＰＮＡＳ，１１０，３４８９−３４９４，２０１３に記載の方法）を参考に構築した。評価系が成立していることを確認するため、ＵＣＨＬ１阻害剤である最終濃度５０μＭのＬＤＮ−５７４４４（ＳＩＧＭＡ，Ｌ４１７０）により酵素活性が阻害されることを確認した。化合物無処置コントロール（以下、コントロールと記載する）としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（ＳＩＧＭＡ、Ｄ２６５０）を用い、全ての被験化合物はＤＭＳＯに溶解させて用いた。ＤＭＳＯ及び被験化合物溶液は、最終濃度が２％となるように酵素反応液に添加した。酵素活性測定のため、まずＵＣＨＬ１タンパク（Ｒ＆Ｄ、Ｅ−３４０−０２５）を最終濃度２５ｎＭになるようバッファー｛５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ジチオスレイトール（ＳＩＧＭＡ、Ｄ９７７９）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ、＃１５５７５）｝に溶解し、４℃で保存した。９６穴プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃２３６１０５）にＵＣＨＬ１タンパク溶液を４０ｕｌ／ウェル分注後、ＤＭＳＯ、あるいは最終濃度が１０μＭになるように被験化合物溶液を添加し、更に室温にて１０μｌの蛍光標識基質ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ＡＭＣ（７−ａｍｉｄｏ−４−ｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ）（Ｅｎｚｏ、ＢＭＬ−ＳＥ２１１）を最終濃度が５７０ｎＭになるように添加して酵素反応液を調製し、酵素反応を開始した。酵素反応開始１０分後及び２時間後に蛍光標識基質の加水分解により生じたＡＭＣの蛍光量（励起波長：３５０ｎｍ、蛍光波長：４４０ｎｍ）を測定し、両者を差し引きして蛍光量増加分を算出した。【０３３８】
ＡＭＣの蛍光量の測定は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて行った。コントロールの蛍光量増加分を１００％とし、これを基準として各被験化合物の蛍光量増加分を百分率（％）に換算して酵素活性値とした。
酵素活性値（％）＝｛（各被験化合物の蛍光量増加分）／（コントロールの蛍光量増加分）｝×１００
コントロール実験及び被験化合物添加実験は、各々、ｎ＝６及びｎ＝３で実施し、その平均値を酵素活性値として示した。【０３３９】
試験例２の結果を表５に示す。【０３４０】
【表５】
2019142883.tif 000073
【０３４１】
試験例２の結果より、本発明の化合物またはその塩はＵＣＨＬ１を活性化することが分かった。したがって、本発明の化合物はＵＣＨＬ１を活性化することによって治療または予防され得る疾患（例えば、神経変性疾患など）の治療または予防に使用することができる。【０３４２】
［試験例３］ＺＤＦラットを用いた糖尿病病態の改善作用の評価【０３４３】
８週齢の雄性ＺＤＦ病態ラット（日本チャールスリバー株式会社）へ実施例９に記載の化合物を４週間（Ｄａｙ１から２８まで）反復経口投与後、Ｄａｙ２８において糖負荷試験を実施して糖尿病病態改善効果を調べた。ＺＤＦ病態ラットは、Ｄａｙ０において、随時血糖、インスリン値、及び体重を測定し、多変数によるブロック化割付を実施し、群分けを行った。雄性ＺＤＦ Ｌｅａｎ ラット４匹（リーン群）、ＺＤＦ病態ラット０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００溶液（以下、０．５％ＭＣ）投与群８匹（ビヒクル群）、及びＺＤＦ病態ラット実施例９化合物投与群８匹（実施例９群）、の合計３群で実験を行った。実施例９に記載の化合物は０．５％ＭＣに懸濁し、一日一回、１０ｍｇ／ｋｇになるように経口投与した。【０３４４】
糖負荷試験は下記のように実施した。即ち、糖負荷試験前日の夕方から翌朝まで絶食し、糖負荷前３０分に化合物の最終投与を行った。大塚糖液５０％（大塚製薬株式会社）を４ｍＬ／ｋｇで経口投与し、２ｇ／ｋｇの糖負荷を実施した。糖負荷前、および糖負荷後の６０分の時点で尾静脈採血を行い、血糖値の測定を行った。【０３４５】
血糖値は、グルコースＣ２−テストワコー（和光純薬工業株式会社，Ｃａｔ  Ｎｏ．４３７−９０９０２，７００回用）を用いて測定した。各個体の糖負荷後６０分の測定値から糖負荷前の測定値を差し引いた値（Δ血漿グルコース）を表６に示す。【０３４６】
【表６】
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【０３４７】
試験例３の結果より、本発明の化合物またはその塩は、糖尿病病態を改善する効果を示すことが分かった。したがって、本発明の化合物またはその塩は、温血動物（特にヒト）において糖尿病を治療または予防するために使用することができる。
【国際調査報告】
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