(57)【要約】エドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有し、水を加えた際に速やかに溶解または懸濁する性質を有する顆粒剤を提供すること。（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩、（Ｂ）糖アルコール、および（Ｃ）水膨潤性添加剤を含有する第一顆粒と（Ｄ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、および（Ｅ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトール、またはソルビトールを含有する第二顆粒とを含む顆粒剤。
2020004456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩
（Ｂ）糖アルコール、および
（Ｃ）水膨潤性添加剤
を含有する第一顆粒と
（Ｄ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、および
（Ｅ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトール、またはソルビトール
を含有する第二顆粒とを含む顆粒剤。
【請求項２】
第一顆粒のメジアン径（Ｒ１）と第二顆粒のメジアン径（Ｒ２）の比（Ｒ２／Ｒ１）が０．７５〜１．７５である請求項１に記載の顆粒剤。
【請求項３】
第一顆粒のメジアン径（Ｘ５０）が１３０μｍ〜２４０μｍであり、第二顆粒のメジアン径（Ｘ５０）が１７０μｍ〜２４０μｍである請求項１に記載の顆粒剤。
【請求項４】
製剤総重量に対して０．３〜１０重量％の（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩を含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項５】
（Ａ）エドキサバンまたはその薬理上許容される塩がエドキサバントシル酸塩一水和物である請求項１〜４のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項６】
（Ｂ）糖アルコールがＤ−マンニトール、キシリトール、またはエリスリトールである請求項１〜５のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項７】
（Ｂ）糖アルコールがＤ−マンニトールである請求項６に記載の顆粒剤。
【請求項８】
製剤総重量に対して３〜１５重量％の（Ｂ）糖アルコールを含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項９】
（Ｃ）水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプン、および／または結晶セルロースである請求項１〜８のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項１０】
（Ｃ）水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンである請求項９に記載の顆粒剤。
【請求項１１】
製剤総重量に対して１〜１０重量％の（Ｃ）水膨潤性添加剤を含む請求項１〜１０のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項１２】
さらに崩壊剤を含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項１３】
前記崩壊剤が第一顆粒に含まれる請求項１２に記載の顆粒剤。
【請求項１４】
前記崩壊剤がクロスポビドン、および／またはカルボキシメチルスターチナトリウムである請求項１２または１３に記載の顆粒剤。
【請求項１５】
前記崩壊剤がクロスポビドンである請求項１４に記載の顆粒剤。
【請求項１６】
さらに結合剤を含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項１７】
前記結合剤が第一顆粒に含まれる請求項１６に記載の顆粒剤。
【請求項１８】
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項１６または１７に記載の顆粒剤。
【請求項１９】
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤、またはドライシロップ剤である請求項１〜１８のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項２０】
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤である請求項１９に記載の顆粒剤。
【請求項２１】
前記顆粒剤がドライシロップ剤である請求項１９に記載の顆粒剤。
【請求項２２】
水溶液、または水性懸濁液として使用される請求項１〜２１のいずれか１項に記載の顆粒剤。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の顆粒剤の水溶液、または水性懸濁液。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の顆粒剤の水溶液、または水性懸濁液としての使用。
【請求項２５】
（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩、
（Ｂ）Ｄ−マンニトール
（Ｃ）部分アルファー化デンプン
（Ｄ）クロスポビドン、および
（Ｅ）ヒドロキシプロピルセルロース
を水、または（Ｅ）ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を用いて湿式造粒することによって第一顆粒を得る工程；
（Ｆ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、および
（Ｇ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトール、またはソルビトール
を水、または（Ｆ）カルメロースナトリウムの水溶液を用いて湿式造粒することによって第二顆粒を得る工程；および、
得られた第一顆粒と第二顆粒を混合する工程を含む顆粒剤の製造方法。
【請求項２６】
湿式造粒が流動層造粒である請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
第一顆粒のメジアン径（Ｒ１）と第二顆粒のメジアン径（Ｒ２）の比（Ｒ２／Ｒ１）が０．７５〜１．７５である請求項２５または２６に記載の製造方法。
【請求項２８】
第一顆粒のメジアン径（Ｘ５０）が１３０μｍ〜２４０μｍであり、第二顆粒のメジアン径（Ｘ５０）が１７０μｍ〜２４０μｍである請求項２５または２６に記載の製造方法。
【請求項２９】
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤またはドライシロップ剤である請求項２５〜２８に記載の製造方法。
【請求項３０】
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤である請求項２９に記載の製造方法。
【請求項３１】
前記顆粒剤がドライシロップ剤である請求項２９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はエドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有し、水を加えた際に速やかに溶解または懸濁する性質を有する顆粒剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式（I）【０００３】
【化１】
2020004456.tif 000003
で表されるＮ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドは一般名：エドキサバンを有する。エドキサバンは血液凝固カスケードにおいて、プロトロンビンからトロンビンを生成し、フィブリン形成を促進することにより血栓を形成する作用のある活性化血液凝固第Ｘ因子（ａｃｔｉｖａｔｅｄｂｌｏｏｄｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＸまたはＦＸａ）を選択的、可逆的かつ直接的に阻害することにより、血栓形成抑制作用を発現する（特許文献１）。【０００４】
医薬品および食品の分野における経口用固形製剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤など数多くのものが知られている。そのような剤形の中でも近年、高齢者、小児などの嚥下困難な患者にもより服用しやすい剤形として、顆粒剤、ドライシロップ剤、経口ゼリー剤または口腔内崩壊錠などの剤形が注目を集め、盛んに開発が行われている。【０００５】
経口ゼリー剤は水分を多く含み、適度な流動性を有することから嚥下能力が低い、または低下した患者において服用しやすく、携行性に優れ、さらには投与量の調整も可能である。また、経口ゼリー剤は甘味を有し、薬剤がもつ苦味を抑制することから小児にも適した剤形である。しかしながら、経口ゼリー剤は水分を多く含み、製造工程において薬剤を水に溶解、または分散させる必要があり、その結果、長期にわたって薬剤の安定性を保つことが難しいという課題をもつ。【０００６】
口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加え、通常の錠剤と同じく、製造、輸送、使用に際しては、物理的な衝撃に耐えうる十分な硬度を併せ持つ。上記の理由から口腔内崩壊錠は嚥下能力の低下した患者に対する好ましい剤形として幅広い支持を受けている。しかしながら、上市されている多くの口腔内崩壊錠は成人を対象とした規格で製品化されており、錠剤の一般的な性質として細かな用量調整には適さないことから、小児に適する剤形としては課題が残っている。【０００７】
顆粒剤は粉末または粒状の製剤であることから携行性に優れ、高齢者や小児などの嚥下能力が低い、または低下した患者においても服用しやすく、さらには投与患者の体重に合わせた細かな投与量の調整を行うこともできる。上記の理由から顆粒剤は服薬コンプライアンスの向上に貢献し、嚥下能力の低下した患者、特に小児に対する好ましい剤形として幅広い支持を受けている。さらに顆粒剤は主薬の苦味を低減するために甘味を加えることができる点が好ましい。【０００８】
経口懸濁剤用の顆粒剤およびドライシロップ剤は水を加えるとき、懸濁液または水溶液となる顆粒状の製剤であり、通例、用時溶解または用時懸濁して用いる。経口懸濁剤用の顆粒剤およびドライシロップ剤は顆粒剤が有する携行性という点に加え、水を加えた際に速やかに溶解または懸濁し、溶液または懸濁液として経口投与できる点で優れている。経口懸濁剤用の顆粒剤およびドライシロップ剤は溶解または懸濁した後、経口注射器などを用いて容量を基準に投与され得る。【０００９】
嚥下能力の低下した患者に対する顆粒剤としてはこれまでに以下の報告がある。特許文献２には疎水性薬物であるロラタジン、セルロース類縁体および／または天然高分子を含む顆粒剤に関する発明の記載がある。該発明は疎水性薬物の顆粒剤を製造する際、従来必要とされていた界面活性剤や消泡剤を必要としない特徴を有する。しかしながら、本発明に記載されるエドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有し、水を加えた際に速やかに溶解または懸濁する性質を有する顆粒剤に関する記載はない。【００１０】
特許文献３には難水溶性薬物および２０℃における２（ｗ／ｖ）％水溶液の粘度が３．０ｍＰａ・ｓ未満であるヒドロキシプロピルセルロースを０．５（ｗ／ｗ）％以上含有する、顆粒剤に関する発明の記載がある。しかしながら、主薬としてエドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有する顆粒剤に関する記載はない。【００１１】
一方、エドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物に関する発明としては以下のものが挙げられる。特許文献４には（ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩、またはそれらの水和物、（ｂ）糖アルコール類および水膨潤性添加剤から選ばれる１種または２種以上を含有することを特徴とする医薬組成物に関する発明が記載されている。【００１２】
特許文献５にはエドキサバンまたはその薬理上許容される塩の含有量を調節した医薬組成物に関する発明が記載されている。【００１３】
特許文献６にはエドキサバン、またはその薬理上許容される塩を含有し、造粒中の造粒物の最大水分値を１０％以下に維持して造粒した造粒物に関する発明の記載がある。【００１４】
特許文献７にはエドキサバンまたはその薬理上許容される塩、および有機酸を含有する医薬組成物に関する発明が記載されている。【００１５】
しかしながら、上記特許文献４〜７にはエドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有し、水を加えた際に速やかに溶解または懸濁する性質を有する顆粒剤に関する発明の記載はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
特許文献１：米国特許第７３６５２０５号明細書
特許文献２：米国特許出願公開第２００８０６４７１３号明細書
特許文献３：国際公開第２００５/００９４７４号パンフレット
特許文献４：米国特許第９１４９５３２号明細書
特許文献５：米国特許第８４４９８９６号明細書
特許文献６：米国特許出願公開第２０１３００２２６８３号明細書
特許文献７：米国特許第９４０２９０７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
エドキサバンは、強酸性水溶液では良好な溶解性を示すが、中性の水溶液（中性の緩衝液など）では溶解性（水溶性）が低下することが知られている（特許文献４）。そのような状況下、発明者らは、溶出性が高く、高齢者や小児などの嚥下能力が低下した患者においても服用しやすい顆粒剤を提供するために鋭意検討を行った結果、エドキサバンおよび高含量のキシリトールまたはソルビトールを同一の顆粒に含有する顆粒剤は、キシリトールおよびソルビトールの吸湿性が高く、製造性が悪いため、製造された製剤におけるエドキサバンの含量が低下することを発見した。また、発明者らは、エドキサバンは口腔内で苦味を呈することを発見した。【００１８】
本発明の課題は、エドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有し、水を加えた際に速やかに溶解または懸濁し、優れた溶出性を有し、主薬の苦味が低減された顆粒剤を提供することである。【００１９】
本発明の別の課題は、エドキサバンまたはその薬理上許容される塩および高含量のキシリトールまたはソルビトールを含有し、製造性が良好であり、主薬の含量が低下しない顆粒剤およびその製造方法を提供することである。【００２０】
本発明のさらに別の課題は、エドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有する薬物含有顆粒とそれらを含まない薬物不含有顆粒の２種類の顆粒を混合した際に粒子の粒子径の違いにより、混合粒子が分離すること（以下、本現象を偏析ということがある）がない製剤均一性に優れた顆粒剤およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩、（Ｂ）糖アルコール、および（Ｃ）水膨潤性添加剤を含有する第一顆粒と、（Ｄ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、および（Ｅ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトール、またはソルビトールを含有する第二顆粒とを含む顆粒剤が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成した。【００２２】
すなわち本発明は、以下の[１]〜[３２]に関するものである。
［１］
（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩
（Ｂ）糖アルコール、および
（Ｃ）水膨潤性添加剤
を含有する第一顆粒と
（Ｄ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、および
（Ｅ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトール、またはソルビトール
を含有する第二顆粒とを含む顆粒剤。
［２］
第一顆粒のメジアン径（Ｒ１）と第二顆粒のメジアン径（Ｒ２）の比（Ｒ２／Ｒ１）が０．７５〜１．７５である［１］に記載の顆粒剤。
［３］
第一顆粒のメジアン径（Ｘ５０）が１３０μｍ〜２４０μｍであり、第二顆粒のメジアン径（Ｘ５０）が１７０μｍ〜２４０μｍである［１］に記載の顆粒剤。
［４］
製剤総重量に対して０．３〜１０重量％の（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩を含む［１］〜［３］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［５］
（Ａ）エドキサバンまたはその薬理上許容される塩がエドキサバントシル酸塩一水和物である［１］〜［４］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［６］
（Ｂ）糖アルコールがＤ−マンニトール、キシリトール、またはエリスリトールである［１］〜［５］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［７］
（Ｂ）糖アルコールがＤ−マンニトールである［６］に記載の顆粒剤。
［８］
製剤総重量に対して３〜１５重量％の（Ｂ）糖アルコールを含む［１］〜［７］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［９］
（Ｃ）水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプン、および／または結晶セルロースである［１］〜［８］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［１０］
（Ｃ）水膨潤性添加剤が部分アルファー化デンプンである［９］に記載の顆粒剤。
［１１］
製剤総重量に対して１〜１０重量％の（Ｃ）水膨潤性添加剤を含む［１］〜［１０］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［１２］
さらに崩壊剤を含む［１］〜［１１］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［１３］
前記崩壊剤が第一顆粒に含まれる［１２］に記載の顆粒剤。
［１４］
前記崩壊剤がクロスポビドン、および／またはカルボキシメチルスターチナトリウムである［１２］または［１３］に記載の顆粒剤。
［１５］
前記崩壊剤がクロスポビドンである［１４］に記載の顆粒剤。
［１６］
さらに結合剤を含む［１］〜［１５］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［１７］
前記結合剤が第一顆粒に含まれる［１６］に記載の顆粒剤。
［１８］
前記結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである［１６］または［１７］に記載の顆粒剤。
［１９］
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤、またはドライシロップ剤である［１］〜［１８］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［２０］
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤である［１９］に記載の顆粒剤。
［２１］
前記顆粒剤がドライシロップ剤である［１９］に記載の顆粒剤。
［２２］
水溶液、または水性懸濁液として使用される［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の顆粒剤。
［２３］
［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の顆粒剤の水溶液、または水性懸濁液。
［２４］
［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の顆粒剤の水溶液、または水性懸濁液としての使用。
［２５］
（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩、
（Ｂ）Ｄ−マンニトール
（Ｃ）部分アルファー化デンプン
（Ｄ）クロスポビドン、および
（Ｅ）ヒドロキシプロピルセルロース
を水、または（Ｅ）ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を用いて湿式造粒することによって第一顆粒を得る工程；
（Ｆ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、および
（Ｇ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトール、またはソルビトール
を水、または（Ｆ）カルメロースナトリウムの水溶液を用いて湿式造粒することによって第二顆粒を得る工程；および、
得られた第一顆粒と第二顆粒を混合する工程を含む顆粒剤の製造方法。
［２６］
湿式造粒が流動層造粒である［２５］に記載の製造方法。
［２７］
第一顆粒のメジアン径（Ｒ１）と第二顆粒のメジアン径（Ｒ２）の比（Ｒ２／Ｒ１）が０．７５〜１．７５である［２５］または［２６］に記載の製造方法。
［２８］
第一顆粒のメジアン径（Ｘ５０）が１３０μｍ〜２４０μｍであり、第二顆粒のメジアン径（Ｘ５０）が１７０μｍ〜２４０μｍである［２５］または［２６］に記載の製造方法。
［２９］
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤またはドライシロップ剤である［２５］〜［２８］に記載の製造方法。
［３０］
前記顆粒剤が経口懸濁剤用の顆粒剤である［２９］に記載の製造方法。
［３１］
前記顆粒剤がドライシロップ剤である［２９］に記載の製造方法。【００２３】
[３２]
（Ａ）エドキサバン、またはその薬理上許容される塩
（Ｂ）糖アルコール
（Ｃ）水膨潤性添加剤
（Ｄ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、および
（Ｅ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトール、またはソルビトール
を含む顆粒剤。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、エドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有し、水を加えた際に速やかに溶解または懸濁し、優れた溶出性を有し、主薬の苦味が低減された顆粒剤が提供された。さらに本発明により、エドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有し、薬物含有顆粒と薬物不含有顆粒の２種類の顆粒を混合した際に偏析がなく、製剤均一性に優れた顆粒剤および、上記顆粒剤の製造方法が提供された。また、本発明により、エドキサバンまたはその薬理上許容される塩を含有し、煩雑な操作を必要とせずに通常の設備を用いて上記のような優れた特性を有する顆粒剤を製造する製造方法が提供された。さらに本発明により、エドキサバンまたはその薬理上許容される塩および高含量のキシリトールまたはソルビトールを含有し、製造性が良好であり、製造後の主薬の含量が低下しない顆粒剤およびその製造方法が提供された。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】：流動層造粒法によって製造した比較例３−１（１顆粒法）および実施例３−１（２顆粒法）の顆粒剤のｐＨ６．０のリン酸緩衝液中におけるエドキサバンの溶出率を示すグラフである。該図において縦軸は溶出率（％）、横軸は時間（分）を示す。
【図２】：第一顆粒と第二顆粒の混合に用いられるビン型混合機の模式図である。図中のＡ〜Ｊは実施例４−１〜４−３の混合均一性を評価する際にサンプルを採取する位置を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書において経口懸濁剤用の顆粒剤とは、水を加えるとき、経口投与用の懸濁剤を与える顆粒剤であって、通常、用時懸濁して用いる製剤である。経口懸濁剤用の顆粒剤は懸濁した後に適切な投与デバイス（例えば、経口注射器など）を用いて投与することもできる。経口懸濁剤用の顆粒剤の定義は第９版欧州薬局方におけるpowders and granules for oral solutions and suspensionsに記載の定義に準じる。
【００２７】
本明細書においてドライシロップ剤とは水を加えるとき，溶液または懸濁液となる顆粒状の製剤であって、通常、用時溶解または用時懸濁して用いる製剤である。ドライシロップ剤は溶解または懸濁した後に適切な投与デバイス（例えば、経口注射器など）を用いて投与することもできる。ドライシロップ剤の定義は第１７改正日本薬局方に記載の定義に準じる。
【００２８】
本明細書において製剤総重量とは第一顆粒と第二顆粒を用いる製剤においては、第一顆粒、第二顆粒およびその他の添加物の重量を足した製剤の総重量を示す。
【００２９】
本発明における「Ｘ５０」とは、ふるい分け法により測定した累積５０％粒子径のことを示す。本明細書においてＸ５０はメジアン径と呼ぶことがある。
【００３０】
本発明における甘味剤の甘味度とはショ糖の甘さを１．０としたときの各甘味剤の甘さの強さを示す相対的な値である。一般的には、ヒトによる官能検査により、一定濃度のショ糖溶液と同じ甘味の強さを示す各甘味料の濃度との比較により求めることができる。
【００３１】
本発明における「Ｒ２／Ｒ１」とは第一顆粒のメジアン径（Ｒ１）と第二顆粒のメジアン径（Ｒ２）の比を示す。
【００３２】
本発明に用いられるエドキサバンとは下記式（Ｉ）
【００３３】
【化２】
2020004456.tif 000004
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド（以下、化合物Ｉと記載することがある）である。
【００３４】
化合物Ｉは薬理上許容される塩であってもよく、その薬理上許容される塩には溶媒和物（水和物を含む）も含まれる。上記化合物Ｉの塩としては、好適には、下記式（Ｉａ）
【００３５】
【化３】
2020004456.tif 000005
で表される、Ｎ１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ２−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミドｐ−トルエンスルホン酸塩一水和物（エドキサバントシル酸塩水和物）が挙げられる。
【００３６】
エドキサバンまたはその薬理上許容される塩は、血液凝固カスケードにおいて、プロトロンビンからトロンビンを生成し、フィブリン形成を促進することにより血栓を形成する作用のある活性化血液凝固第Ｘ因子（Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｘ、またはＦＸａ）を選択的、可逆的かつ直接的に阻害することにより、血栓形成抑制作用を発現する。
【００３７】
エドキサバンまたはその薬理上許容される塩は、日本国内および海外で実施した臨床試験により、膝関節全置換術、股関節全置換術、股関節骨折手術を含む下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制に、また非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、ならびに静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症）の治療および再発抑制に用いられている。
【００３８】
エドキサバンまたはその薬理上許容される塩は、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制、ならびに静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症）の治療および再発抑制においては通常、成人には、エドキサバンとして３０ｍｇ（体重が６０ｋｇ以下の場合）または６０ｍｇ（体重が６０ｋｇを超える場合）の用量を１日１回経口投与する。なお、腎機能、併用薬に応じて１日１回３０ｍｇに減量することもできる。また、下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制においては、通常、成人には、エドキサバンとして３０ｍｇを１日１回経口投与する。
【００３９】
本発明の顆粒剤に含まれるエドキサバンまたはその薬理上許容される塩の含有量は、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、製剤総重量に対して好ましくは０．３〜１０重量％、より好ましくは０．３〜５重量％、さらに好ましくは０．３〜３重量％である。
【００４０】
本発明における（Ｂ）糖アルコールとしてはＤ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、またはソルビトールが挙げられ、これらは、１種または２種以上を組み合わせて配合することができる。（Ｂ）糖アルコールとしては、好ましくはＤ−マンニトール、キシリトール、またはエリスリトール、より好ましくはＤ−マンニトールが挙げられる。Ｄ−マンニトールとしては、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常、用いることができる。
【００４１】
上記（Ｂ）糖アルコールの配合量は、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、製剤総重量に対して、通常３〜１５重量％であり、好ましくは３〜１０重量％である。
【００４２】
本発明における（Ｃ）水膨潤性添加剤とは、水を添加すると膨潤する医薬用添加物を意味する。本発明における（Ｃ）水膨潤性添加剤としては、例えば、水膨潤性を有する賦形剤および基剤等が挙げられる。水膨潤性添加剤の具体例としては、部分アルファー化デンプン、アルファー化デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム（クロスカルボキシメチルセルロースナトリウム）、大豆レシチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トラガント末、ベントナイト等が挙げられ、これらは、１種または２種以上を組み合わせて配合することができる。（Ｃ）水膨潤性添加剤としては、このうち、部分アルファー化デンプンおよび／または結晶セルロースが好ましく、部分アルファー化デンプンがより好ましい。
【００４３】
本発明における（Ｃ）水膨潤性添加剤の配合量は、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、製剤総重量に対して、通常１〜１０重量％であり、好ましくは１〜５重量％である。
【００４４】
本発明における（Ｃ）水膨潤性添加剤と（Ｂ）糖アルコールの配合比は本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、（Ｃ）水膨潤性添加剤１重量部に対して（Ｂ）糖アルコールが１〜１０重量部、好ましくは１．５〜４重量部である。
【００４５】
崩壊剤としては、アジピン酸、アルギン酸、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム（以下、ＣＭＣ−Ｎａと記載することがある）、含水二酸化ケイ素、クエン酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、コムギデンプン、コメデンプン、酢酸フタル酸セルロース、ステアリン酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、トラガント末、バレイショデンプン、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、フマル酸一ナトリウム、ポビドン、無水クエン酸、メチルセルロース、リン酸二水素カルシウム等が挙げられ、これらは、１種または２種以上を組み合わせて配合することができる。崩壊剤としては、好ましくはクロスポビドン、および／またはカルボキシメチルスターチナトリウムであり、より好ましくはクロスポビドンである。
【００４６】
上記崩壊剤の配合量は本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、好ましくは製剤総重量に対して０．１〜１０重量％、より好ましくは０．１〜５重量％、さらにより好ましくは０．３〜３重量％である。
【００４７】
結合剤としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびマクロゴール等が挙げられ、これらは、１種または２種以上を組み合わせて配合することができる。上記結合剤としては、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４８】
上記結合剤の配合量は本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、好ましくは製剤総重量に対して０．１〜５重量％、より好ましくは０．１〜３重量％、さらにより好ましくは０．１〜１重量％である。
【００４９】
本発明の顆粒剤に含まれるカルメロースナトリウムとしては日本、欧州、または米国の薬局方に適合する製品を通常使用することができる。カルメロースナトリウムは水を加えた際に適度な粘性を示すことから、薬物の懸濁を助ける役割が期待できる。本発明においてカルメロースナトリウムは、キシリトールまたはソルビトールと共に薬物の懸濁を助ける効果を発揮する。（Ｄ）成分としてのカルメロースの配合量は、本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、好ましくは製剤総重量に対して０．５〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％、さらにより好ましくは１〜５重量％である。
【００５０】
本発明の顆粒剤に用いられるキシリトールまたはソルビトールは日本、欧州、または米国の薬局方に適合する製品を通常使用することができる。キシリトールまたはソルビトールは、それらが有する甘みにより主薬の苦味を低減する甘味料としての働きだけでなく、水を加えた際に適度な粘性を示すことから、薬物の懸濁を助ける役割が期待できる。（Ｅ）成分としてのキシリトールまたはソルビトールの配合量は本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、好ましくは製剤総重量に対して７０〜９０重量％、より好ましくは８０〜９０重量％である。
【００５１】
本発明の顆粒剤は、本発明の効果に支障のない限り、上記以外にも製剤の製造に一般に用いられる種々の添加剤を含むことができる。
【００５２】
添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、発泡剤および界面活性剤等を挙げることができる。
【００５３】
賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、デンプン類、セルロース類から選ばれる有機賦形剤、ならびに無機賦形剤を挙げることができる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖および蜂蜜糖から選択される１つまたは２つ以上組み合わせを挙げることができる。糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプンおよびアルファー化デンプンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。セルロース類としては、結晶セルロースに加え、例えば、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび水酸化マグネシウムから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００５４】
結合剤としては例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびマクロゴールから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００５５】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびタルクから選ばれる１つまたは２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００５６】
粉末状の薬物の表面（結晶の表面）または造粒された薬物の顆粒表面を被覆するコーティング剤としては、たとえば、セルロース誘導体：ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース等；ポリビニル化合物：ポリビニルアルコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸ビニル樹脂等；アクリル酸誘導体：アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ，アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等；及び糖類（糖アルコールを含む）：糖衣コーティングに用いられる白糖及びマンニトール等；から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００５７】
コーティング剤と組み合わせる可塑剤としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコールおよびトリアセチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００５８】
着色剤としては、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、β−カロチンおよびリボフラビンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００５９】
着香剤としては、例えば、オレンジ、レモン、ストロベリー、ハッカ、メントール、メントールミクロンおよび各種香料から選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００６０】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、グリチルリチン酸二カリウム、スクラロース、ステビアおよびソーマチンから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００６１】
矯味剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、イノシン酸二ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウムおよびハチミツから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００６２】
流動化剤としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびタルクから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００６３】
発泡剤としては、例えば、酒石酸および／または無水クエン酸を挙げることができる。
【００６４】
界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリンおよびラウリル硫酸ナトリウムから選択される１つまたは２つ以上の組み合わせを挙げることができる。
【００６５】
以下、本発明の顆粒剤の製造方法について記載する。
【００６６】
本発明の顆粒剤は、以下に記載の製造方法によって製造することができる。
【００６７】
本発明の顆粒剤の製造には好ましくは、以下に記載する（ｂ）２顆粒法を採用することができる。
（ａ）１顆粒法による顆粒剤の製造方法
（Ａ）エドキサバンまたはその薬理上許容される塩、（Ｂ）糖アルコール、（Ｃ）水膨潤性添加剤、（Ｄ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、（Ｅ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトール、およびその他の添加剤等を水、または結合剤の水溶液もしくは分散液を用いて湿式造粒する。湿式造粒法としては一般に用いられる混合撹拌造粒法、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法などを用いることができるが、好ましくは高速撹拌造粒法、または流動層造粒法であり、より好ましくは流動層造粒法である。
（ｂ）２顆粒法による顆粒剤の製造方法
１．第一顆粒（薬物含有顆粒）を製造する工程
（Ａ）エドキサバンまたはその薬理上許容される塩、（Ｂ）糖アルコール、（Ｃ）水膨潤性添加剤、およびその他の添加剤等を水、または結合剤の水溶液もしくは分散液を用いて湿式造粒する。湿式造粒法としては一般に用いられる混合撹拌造粒法、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、または転動造粒法などを用いることができるが、好ましくは高速撹拌造粒法、または流動層造粒法であり、より好ましくは流動層造粒法である。
【００６８】
得られた第一顆粒は必要に応じ、乾燥および／または整粒してもよい。第一顆粒の粒子径としては本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、好ましくはそのメジアン径（Ｘ５０）が１３０μｍ〜２４０μｍであり、より好ましくは１３０〜２２０μｍである。
２．第二顆粒（薬物不含有顆粒）を製造する工程
（Ｄ）製剤総重量に対して０．５〜１０重量％のカルメロースナトリウム、および（Ｅ）製剤総重量に対して７０〜９０重量％のキシリトールを、水を用いて湿式造粒する。別の態様として（Ｄ）カルメロースナトリウムの一部もしくは全部を水に溶解、または分散した液を利用することによって湿式造粒することもできる。湿式造粒法としては一般に用いられる混合撹拌造粒法、高速撹拌造粒法、流動層造粒法、または転動造粒法などを用いることができるが、好ましくは高速撹拌造粒法、または流動層造粒法であり、より好ましくは流動層造粒法である。
【００６９】
得られた第二顆粒は必要に応じ、乾燥および／または整粒してもよい。第二顆粒の粒子径としては本発明の効果を損なわない範囲であれば特に限定されないが、そのメジアン径（Ｘ５０）が１７０μｍ〜２４０μｍであることが好ましい。
３．第一顆粒と第二顆粒を混合する工程
得られた第一顆粒と第二顆粒を混合することによって本発明の顆粒剤が得られる。得られた第一顆粒および第二顆粒を混合する際、２種類の顆粒が偏析を起こさないように、第一顆粒のメジアン径（Ｒ１）と第二顆粒のメジアン径（Ｒ２）の比（Ｒ２／Ｒ１）が選択される。上記、メジアン径の比（Ｒ２／Ｒ１）は、好ましくは０．７５〜１．７５であり、より好ましくは０．８５〜１．７０である。混合には一般に用いられる撹拌混合機やＶ型混合機を用いることができる。
【００７０】
上記の工程を経て得られた本発明の顆粒剤は、水を加えた際に速やかに溶解または懸濁し、主薬の苦味が低減される特徴を有している。また、本発明の顆粒剤は２種類の顆粒を混合した際に偏析がなく、製剤均一性、主薬の溶出性に優れる特徴を合わせて有している。さらに上記特徴に加え、本発明の顆粒剤は煩雑な操作を必要とせずに通常の設備を用いて製造することができる。
【００７１】
本発明の顆粒剤の溶出性は、例えば、日本薬局方、米国薬局方（ＵＳＰ）および欧州薬局方に記載されている溶出試験法によって評価することができる。本発明の顆粒剤は、欧州薬局方に記載の方法（パドル法；毎分５０回転）で溶出試験を行うとき、ｐＨ６．０の溶出試験液中におけるエドキサバンの平均溶出率が、溶出試験開始後４５分で７０％以上であり、好ましくは溶出試験開始後４５分で７５％以上であり、さらに好ましくは４５分で８０%以上である。
【００７２】
本発明の顆粒剤の製剤均一性は、日本、米国、および欧州薬局方に規定された製剤均一性試験法のなかの含量均一性試験に従って評価することができる。具体的には、本発明の顆粒剤を充填したボトル１０個若しくは３０個について、製剤中のエドキサバンの含量をＨＰＬＣにより測定し、以下の式（ａ）により判定値（ＡＶ）を計算し、ＡＶが１５．０％以下（試料１０個）または２５．０％以下（試料３０個）のとき、製剤中の含量は均一であると判定する。
【００７３】
【数１】
2020004456.tif 000006
【００７４】
本発明の顆粒剤は水を加えて水溶液もしくは懸濁液にし、経口投与により（経口注射器などのデバイスを用いても良い）、患者に投与することができる。本発明の顆粒剤により、一般の患者だけでなく、嚥下の困難なお年寄りまたは小児の患者においても簡便に服用できる製剤を提供することができる。
【００７５】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【００７６】
本実施例において高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと記載することがある）による測定は以下の条件で行った。【００７７】
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：ＡＧＩＬＥＮＴ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ  Ｃ１８（２．７μｍ，５０×４．６ｍｍ）
温度：４０℃
移動相：Ａ液−ｐＨ４．５酢酸緩衝液／アセトニトリル（９／１（ｖ／ｖ））
Ｂ液−ｐＨ４．５酢酸緩衝液／アセトニトリル（２／８（ｖ／ｖ））
Ａ液：Ｂ液＝７４：２６
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２９０ｎｍ
注入量：５μＬ（１０℃で注入）【００７８】
（実施例１）甘味剤の検討および懸濁液の安定性評価
甘味剤としてスクラロース、キシリトール、またはソルビトールを用いて官能試験および懸濁液の安定性評価を行った。甘味剤の含量は甘味度（スクラロース：６００，キシリトール：１，ソルビトール：０．８）を参考に各製剤が同程度の甘みになるように設定した。
（１）顆粒剤の製造方法
流動層造粒乾燥機（Ｓ２−Ｂ５−Ｆ２，Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＡＧ社）に表１−１に記載の処方の重量比に従って、エドキサバントシル酸塩水和物、Ｄ−マンニトール、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、甘味剤、およびカルメロースナトリウムを投入し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびストロベリーフレーバーを精製水に溶解した液を噴霧することによって造粒した後、乾燥することによって比較例１−１および１−２、ならびに実施例１−１〜１−３の顆粒剤を得た。【００７９】
（２）評価方法
官能評価：上記方法により製造した比較例１−１および１−２、ならびに実施例１−１〜１−３の顆粒剤をヒトに投与し、その味、ならびに投与直後および投与から２〜５分後の満足度を５段階（１：とても嫌い，２：嫌い，３：わからない，４：好き，５：とても好き）で評価した。評価の結果、その平均値が4点を越えたものに関して○、下回ったものに関して×を表１−２に記載した。
懸濁液の安定性評価：表１−１に記載の処方に従って２５ｍＬ褐色ガラス瓶（Ｃｏｄｅ：０７５５，Ｇｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ社）にエドキサバントシル酸塩水和物、Ｄ−マンニトール、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、甘味剤、ＣＭＣ−Ｎａ、およびストロベリーフレーバーを秤量した後に混合した。エドキサバンの理論含量として６ｍｇ／ｍＬとなるように水を加えた。混合物を振とうし、懸濁液を調製した後、調製直後、５分後、１５分後、３０分後に懸濁液の液面から１ｃｍの位置より１ｍＬのサンプルを採取し、エドキサバンの濃度をＨＰＬＣ（ＡＧＩＬＥＮＴ  １１００，１２００，または１２６０；ＡＧＩＬＥＮＴ社）により評価した。濃度の経時変化が全評価時点において９０％〜１１０％の範囲内であったものに関しては表１−２に○と記載し、経時変化が上記の範囲を超えたものを×と記載した。【００８０】
（３）結果
官能評価および懸濁液の安定性評価の結果を表１−２に示す。実施例１−１〜１−３のように甘味剤としてキシリトールまたはソルビトールを用いた際には官能評価の結果、服用に際して製剤の味が障害とはならないことが分かった。また、実施例１−１〜１−３の顆粒剤は懸濁液中のエドキサバンの濃度の変化が９０％〜１１０％であることがわかった。すなわち、ＣＭＣ−Ｎａとキシリトールまたはソルビトールの組み合わせを採用した顆粒剤は懸濁液の安定性が高く、本発明の顆粒剤として適した性能を有することが分かった。【００８１】
【表１−１】
2020004456.tif 000007
【００８２】
【表１−２】
2020004456.tif 000008
【００８３】
（実施例２）製造方法の検討
以下に記載する１顆粒法および２顆粒法による本発明の顆粒剤の製造方法を検討した。
（１）１顆粒法による顆粒剤の製造方法
表２−１に記載の処方の重量比に従って、実施例１と同様の方法により、比較例２−１〜２−５の顆粒剤を製造した。【００８４】
（２）２顆粒法による顆粒剤の製造方法
第一顆粒（薬物含有顆粒）の製造：表２−１に記載の処方の重量比に従って、流動層造粒乾燥機（Ｓ２−Ｂ５−Ｆ２，Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＡＧ社）にエドキサバントシル酸塩水和物、Ｄ−マンニトール、部分アルファー化デンプン、およびクロスポビドンを投入し、ヒドロキシプロピルセルロースを精製水に溶解した液を噴霧した後、乾燥することによって第一顆粒（薬物含有顆粒）を得た。【００８５】
第二顆粒（薬物不含有顆粒）の製造：表２−１に記載の処方の重量比に従って、流動層造粒乾燥機（Ｓ２−Ｂ５−Ｆ２，Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＡＧ社）にキシリトールおよび全量の約９割のＣＭＣ−Ｎａを投入し、残りのＣＭＣ−Ｎａおよびストロベリーフレーバーを精製水に溶解した液を噴霧した後、乾燥することによって第二顆粒（薬物不含有顆粒）を得た。【００８６】
２種類の顆粒の混合：タンブルミキサー（Ｌｉｍｉｔｅｃ  ＧｍｂＨ社）に第一顆粒を１４．４重量％、および第二顆粒を８５．６重量％の重量比で投入し、１５分間混合し、表２−３に記載の実施例２−１〜２−４の顆粒剤を得た。【００８７】
（３）評価方法
上記方法で得られた比較例２−１〜２−５、および実施例２−１〜２−４の顆粒剤をメスフラスコに秤量し、アセトニトリルと水の混合溶媒（３：７（ｖ／ｖ））でメスアップし、振とうおよび超音波を当てることにより完全に溶解させた。得られた溶液から一部を採取し、理論量としてエドキサバントシル酸塩水和物を８０．８μｇ／ｍＬ含むように希釈することによって評価用溶液を調製した。別途、エドキサバントシル酸塩水和物の標準溶液を調製し、ＨＰＬＣを用いて評価用溶液中のエドキサバントシル酸塩水和物の含量を測定し、理論含量に対する実含量の割合（含量％）を算出した。【００８８】
（４）結果
１顆粒法および２顆粒法の製造方法に従って製造した顆粒剤についてエドキサバンの含量を測定した結果を表２−２および表２−３に示した。その結果、１顆粒法で製造した比較例２−１〜２−５の顆粒剤においてはエドキサバンの含量が低下することが分かった。この含量低下は、１顆粒法では造粒工程中に原料の大部分を占めるキシリトールが吸湿し、その一部が原薬とともに壁面およびバグフィルターへ付着することに起因する可能性が示唆された。一方、２顆粒法では吸湿性のあるキシリトールと原薬のエドキサバンを別々の顆粒にして製造することにより、原薬の製造機器内部への付着が抑制され、この問題が解決された。すなわち、２顆粒法で製造した実施例２−１〜２−４の顆粒剤はエドキサバンの含量が低下しないことが分かった。【００８９】
【表２−１】
2020004456.tif 000009
【００９０】
【表２−２】
2020004456.tif 000010
【００９１】
【表２−３】
2020004456.tif 000011
【００９２】
（実施例３）1顆粒法と２顆粒法で製造した顆粒剤の溶出性能の比較
前記１顆粒法および２顆粒法で製造した顆粒剤について溶出試験を行って製法の異なる顆粒剤の溶出性能を比較した。
（１）顆粒剤の製造方法
実施例２の（１）に記載の１顆粒法による顆粒剤の製造方法、実施例２の（２）に記載の２顆粒法による顆粒剤の製造方法、および表２−１に記載の処方の重量比に従って、比較例３−１（１顆粒法）および実施例３−１（２顆粒法）の顆粒剤を製造した。【００９３】
（２）評価方法
溶出試験法
ｐＨ６．０のリン酸緩衝液を用い、欧州薬局方に記載の方法（パドル法：毎分５０回転）に従って溶出試験を行った。【００９４】
（３）結果
１顆粒法によって製造した比較例３−１、および２顆粒法によって製造した実施例３−１の顆粒剤の溶出試験の結果を図１に示す。１顆粒法で製造した顆粒剤は高い溶出性を示したが、実施例２の結果から分かるように、エドキサバンの含量が低下しており、溶出率が１００％とはならなかった（すなわち理論含量まで到達しなかった）。一方、２顆粒法で製造した顆粒剤は高い溶出性を示し、またエドキサバンの含量の低下がないことから優れた製剤であることが分かった。【００９５】
（実施例４）２顆粒法における第一顆粒および第二顆粒の混合条件の検討
第一顆粒と第二顆粒の粒子径の検討を行い、偏析を起こさない顆粒剤の条件を探索した。
（１）製造方法
実施例２の（２）に記載の２顆粒法による製造方法および表２−１に記載の処方の重量比に従って第一顆粒および第二顆粒を製造した後、整粒機（ＱＣ−１９７ｓ，Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ，Ｑｕａｄｒｏ社）を用いて整粒操作を行うことによって、第一顆粒に関してそのメジアン径（Ｘ５０）が１３７、１７７、もしくは２１２μｍの顆粒を、また、第二顆粒に関してそのメジアン径（Ｘ５０）が１７９、１８１、もしくは２３４μｍの顆粒を得た。上記第一顆粒および第二顆粒の粒度分布はふるい分け振とう機（ＡＳ２００，Ｒｅｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ製）を用いたふるい分け法により測定し、累積５０％粒子径（Ｘ５０；メジアン径）を算出した。
次に顆粒剤の総量が約１０ｋｇのスケールで表４−１に記載の第一顆粒および第二顆粒の粒子径の組み合わせに従って第一顆粒と第二顆粒の混合条件の検討実験を行った。第一顆粒が１４．４重量％、および第二顆粒が８５．６重量％の割合になるように上記方法により得られた顆粒をビン型混合機（Ｌｉｍｉｔｅｃ  ＧｍｂＨ製）に投入し、毎分６回転で２０分間混合することによって実施例４−１〜４−３に記載の顆粒剤を製造した。【００９６】
（２）評価方法
・混合均一性
上記の実施例４の（１）に記載の製造方法においてビン型混合機で混合を開始してから１０分、１５分、２０分後に、図２の模式図上に示した採取位置Ａ〜Ｊよりサンプルを採取した。得られたサンプルについてエドキサバンの含量を実施例２の（３）と同様の方法で測定し、その平均値と標準偏差を算出することによって混合均一性を評価した。【００９７】
・製剤均一性 
上記実施例４の（１）に記載の製造方法で製造した顆粒剤をボトル充填機（ＳＷ７０３，Ｃｏｌｌｉｓｃｈａｎ  ＧｍｂＨ社）を用いて１ボトル当たり２．７５ｇ（エドキサバントシル酸塩水和物の理論量として８０．８ｍｇ）充填した。ボトル充填工程中に時系列的に採取した１０サンプルに関して、１ボトルに含まれるエドキサバンの理論含量に対する実含量の割合（含量％）を測定した。測定は実施例２の（３）と同様の方法で行い、平均含量、含量標準偏差を算出した。また、欧州薬局方に従い判定値を算出することで、製剤均一性を評価した。【００９８】
（３）結果
第一顆粒と第二顆粒の粒子径の組み合わせをさまざまに変えて製造した実施例４−１〜４−３の顆粒剤について、混合均一性および製剤均一性の結果を表４−１に記載した。実施例４−１は第一顆粒のＸ５０が第二顆粒のＸ５０よりも大きいことを特徴とする顆粒剤である。実施例４−２は第一顆粒のＸ５０が第二顆粒のＸ５０と同程度の大きさであることを特徴とする顆粒剤である。実施例４−３は第一顆粒のＸ５０が第二顆粒のＸ５０よりも小さいことを特徴とする顆粒剤である。実施例４−１〜４−３において、１０分、１５分、２０分の時点での標準偏差の値にばらつきが見られるが、これは均一性が定常に達した状態においてサンプリングに起因するばらつきが存在することを示唆している。実施例４−１〜４−３における製剤均一性と混合終了時（混合開始から２０分後）の混合均一性の標準偏差の値の大きさは同じ順序（実施例４−２＜実施例４−３＜実施例４−１）になっているが、その値を比較すると製剤均一性の値の方が混合均一性の値よりも小さくなっている。実施例４−１〜４−３の製剤均一性の判定値は欧州薬局方の基準であるＬ１（１５％）よりも小さくなっており、その基準を満たすことが分かった。
以上より、本発明により約１０ｋｇのスケールで各国の規制当局が求める基準を満たす顆粒剤を製造できることが明らかになった。【００９９】
【表４−１】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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