(57)【要約】  本発明の目的は、モノアルキル硫酸塩の混入が少ないクロピドグレル硫酸塩の製造方法、及びモノアルキル硫酸塩の混入が少ないクロピドグレル硫酸塩を提供することである。  前記課題は、本発明の（１）（ａ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、１．３重量部以上の１−ブタノールを含む溶媒、又は（ｂ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、０．９重量部以上の１−ブタノール及び０．０５重量部以上の水を含む溶媒、の存在下で、クロピドグレル遊離塩基に濃硫酸を接触させ、クロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶を得る工程、を含むクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法によって解決することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）（ａ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、１．３重量部以上の１−ブタノールを含む溶媒、又は
（ｂ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、０．９重量部以上の１−ブタノール及び０．０５重量部以上の水を含む溶媒、
の存在下で、クロピドグレル遊離塩基に濃硫酸を接触させ、下記一般式（１）：
【化１】
2020013305.tif 000010
で表されるクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶を得る工程、
を含むクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法。
【請求項２】
前記溶媒のメチルｔ−ブチルエーテルに対する１−ブタノールの重量比が１０重量部以下である、請求項１に記載のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法。
【請求項３】
（２）前記Ｉ型結晶を５０℃以下で乾燥する工程、を更に含む請求項１又は２に記載のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法。
【請求項４】
前記乾燥工程（２）が、相対湿度４５〜９９％及び温度０〜５０℃の気体と接触させる操作を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法。
【請求項５】
前記気体が、空気又は窒素である、請求項４に記載のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法に関する。本発明によれば、不純物であるクロピドグレルのモノアルキル硫酸塩の含有量が少ないクロピドグレル硫酸塩を製造することができる。
【背景技術】
【０００２】
クロピドグレル硫酸塩（（＋）−（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチル硫酸塩）は、血小板凝集阻害作用を有しており、脳卒中及び血栓、塞栓などの末梢動脈性疾患、並びに心筋梗塞、及び狭心症などの冠状動脈性疾患の治療に効果的に用いられている。【０００３】
クロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶（フォームＩ結晶）の製造に関して、特許文献１は、メチルｔ−ブチルエーテル及びクロピドグレルの遊離塩基の混合物にｎブタノール及び濃硫酸を添加する製造方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０４２８０４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、クロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶（フォームＩ結晶）の製造において、モノアルキル硫酸（ブチル硫酸）が生成され、これがクロピドグレルの遊離塩基と結合し、クロピドグレル硫酸塩の生成物にクロピドグレルのモノアルキル硫酸塩が混入することを確認した。
従って、本発明の目的は、モノアルキル硫酸塩の混入が少ないクロピドグレル硫酸塩の製造方法、及びモノアルキル硫酸塩の混入が少ないクロピドグレル硫酸塩を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、モノアルキル硫酸塩の生成が少ないクロピドグレル硫酸塩の製造方法について、鋭意研究した結果、驚くべきことに、メチルｔ−ブチルエーテル及び１−ブタノールの混合比を調整することによって、モノアルキル硫酸塩の生成を劇的に抑制できることを見出した。具体的には、メチルｔ−ブチルエーテルに対する１−ブタノールの量を増加させることによって、モノアルキル硫酸塩の生成を抑制することが可能になった。
本発明は、こうした知見に基づくものである。
従って、本発明は、
［１］（１）（ａ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、１．３重量部以上の１−ブタノールを含む溶媒、又は（ｂ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、０．９重量部以上の１−ブタノール及び０．０５重量部以上の水を含む溶媒、の存在下で、クロピドグレル遊離塩基に濃硫酸を接触させ、下記一般式（１）：
【化１】
2020013305.tif 000002
で表されるクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶を得る工程、を含むクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法、
［２］前記溶媒のメチルｔ−ブチルエーテルに対する１−ブタノールの重量比が１０重量部以下である、［１］に記載のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法、
［３］（２）前記Ｉ型結晶を５０℃以下で乾燥する工程、を更に含む［１］又は［２］に記載のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法、
［４］前記乾燥工程（２）が、相対湿度４５〜９９％及び温度０〜５０℃の気体と接触させる操作を含む、［１］〜［３］のいずれかに記載のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法、及び
［５］前記気体が、空気又は窒素である、［４］に記載のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法によれば、モノアルキル硫酸塩の混入が少ないクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の製造方法で得られたクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法は、（１）（ａ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して１．３重量部以上の１−ブタノールを含む溶媒、又は（ｂ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、０．９重量部以上の１−ブタノール及び０．０５重量部以上の水を含む溶媒、の存在下で、クロピドグレルの遊離塩基に濃硫酸を接触させ、下記一般式（１）：
【化２】
2020013305.tif 000003
で表されるクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶を得る工程、を含む。更に、本発明のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶の製造方法は、好ましくは（２）前記Ｉ型結晶を５０℃以下で乾燥する工程、を含む。
【００１０】
《クロピドグレル硫酸塩》
本発明の製造方法によって得ることのできるクロピドグレル硫酸塩（（＋）−（Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）酢酸メチル硫酸塩）は、前記一般式（１）で表される化合物のＩ型結晶である。
【００１１】
《モノアルキル硫酸塩》
本発明の製造方法においては、クロピドグレルのモノアルキル硫酸塩の生成が抑制される。従って、本発明の製造方法によって得られるクロピドグレル硫酸塩は、クロピドグレルのモノアルキル硫酸塩の含有量が少ない。
モノアルキル硫酸塩は、式（２）：
【化３】
2020013305.tif 000004
で表されるクロピドグレルモノブチル硫酸塩である。
【００１２】
本発明の製造方法によって得られるクロピドグレル硫酸塩は、モノアルキル硫酸塩の混入量が少ない。モノアルキル硫酸塩の混入量は、好ましくは０．２０重量％以下であり、より好ましくは０．１５重量％以下であり、更に好ましくは０．１０重量％以下であり、最も好ましくは０．０５重量％以下である。
【００１３】
［１］結晶化工程
本発明のクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶を得る工程（以下、結晶化工程と称することがある）において、（ａ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して１．３重量部以上の１−ブタノールを含む溶媒、又は（ｂ）１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、０．９重量部以上の１−ブタノール及び０．０５重量部以上の水を含む溶媒の存在下で、クロピドグレル遊離塩基に濃硫酸を接触させる。例えば、メチルｔ−ブチルエーテル及び１−ブタノールを含む溶媒、又はメチルｔ−ブチルエーテル、１−ブタノール、及び水を含む溶媒にクロピドグレル遊離塩基を溶解するが、メチルｔ−ブチルエーテル、１−ブタノール、水、及びクロピドグレル遊離塩基の混合の順番は特に限定されない。そして、好ましくはクロピドグレル遊離塩基を溶解した溶液に、濃硫酸を滴下し、そして種結晶を添加する。また、濃硫酸とクロピドグレル遊離塩基との接触については、例えば前記溶媒に、濃硫酸を添加し、それにクロピドグレル遊離塩基を添加して、その後に種結晶を添加してもよい。得られた混合物を撹拌することによって、クロピドグレル硫酸塩の結晶を得ることができる。
結晶化工程の温度は、特に限定されるものではないが、好ましくは−１０〜３０℃であり、より好ましくは０〜１０℃である。結晶化工程の圧力は、特に限定されるものではなく、加圧下でも、常圧下でもよいし、減圧下でもよい。
前記種結晶は、Ｉ型結晶である限りにおいて、特に限定されるものではない。
【００１４】
《溶媒》
溶媒は、クロピドグレル遊離塩基を溶解し、クロピドグレル遊離塩基と硫酸との反応を効率的に行うものである。本発明の製造方法においては、溶媒は、１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して１．３重量部以上の１−ブタノールを含む限りにおいて、又は１重量部のメチルｔ−ブチルエーテルに対して、０．９重量部以上の１−ブタノール及び０．０５重量部以上の水を含む限りにおいて、特に限定されるものではなく、その他の成分を含んでもよい。
【００１５】
（メチルｔ−ブチルエーテル）
溶媒として、メチルｔ−ブチルエーテル（以下、ＭＴＢＥと称することがある）を用いることにより、効率的に目的物を晶析することができる。
クロピドグレル遊離塩基に対するメチルｔ−ブチルエーテルの量は、クロピドグレル硫酸塩が生成される限りにおいて、特に限定されるものではないが、クロピドグレル遊離塩基１重量部に対してメチルｔ−ブチルエーテルが、好ましくは１〜１０重量部であり、より好ましくは１．２〜８重量部であり、更に好ましくは１．５〜６重量部である。前記範囲であることにより、モノアルキル硫酸塩の生成を抑制することができ、安定且つ効率的にＩ型結晶を得ることができる。
【００１６】
（１−ブタノール）
前記溶媒は、１−ブタノールを含む。溶媒として、１−ブタノールを用いることにより、安定且つ効率的にＩ型結晶を得ることができる。
クロピドグレル遊離塩基に対する１−ブタノールの量は、クロピドグレル硫酸塩が生成される限りにおいて、特に限定されるものではないが、クロピドグレル遊離塩基１重量部に対して１−ブタノールが、好ましくは２〜１５重量部であり、より好ましくは３〜１３重量部であり、更に好ましくは４〜１２重量部である。前記範囲であることにより、クロピドグレルモノアルキル硫酸塩の生成を抑制することができる。
【００１７】
（メチルｔ−ブチルエーテル及び１−ブタノールの重量比）
（ａ）メチルｔ−ブチルエーテル１重量部に対して１−ブタノール１．３重量部以上を使用する場合
メチルｔ−ブチルエーテル及び１−ブタノールの重量比は、メチルｔ−ブチルエーテル１重量部に対して１−ブタノール１．３重量部以上であり、好ましくは１．４重量部以上であり、さらに好ましくは１．５重量部以上であり、最も好ましくは１．６重量部以上である。メチルｔ−ブチルエーテルに対する１−ブタノールの重量比の上限は、限定されるものではないが、好ましくは１０重量部以下であり、より好ましくは９重量部以下であり、最も好ましくは８重量部以下である。上限と下限とは、所望により任意に組み合わせることができる。前記範囲であることにより、モノアルキル硫酸塩の生成を抑制することができる。メチルｔ−ブチルエーテルに対する１−ブタノールの上限が、１０重量部を超える場合も、十分にクロピドグレルのモノアルキル硫酸塩の生成を抑制することができるが、II型結晶が産生されるリスクがあるので、メチルｔ−ブチルエーテルに対する１−ブタノールの上限は、好ましくは１０重量部以下である。
また、メチルｔ−ブチルエーテル１重量部に対して１−ブタノール１．３重量部以上を使用する場合は、水を添加せずに本発明の効果を得ることができるが、更に水を添加してもよい。水の含有量は特に限定されないが、好ましくは０．５重量部以下であり、より好ましくは０．２重量部以下である。
【００１８】
（ｂ）メチルｔ−ブチルエーテル１重量部に対して１−ブタノール０．９重量部以上を使用する場合
メチルｔ−ブチルエーテル及び１−ブタノールの重量比は、水を溶媒に添加する場合は、メチルｔ−ブチルエーテル１重量部に対して１−ブタノール０．９重量部以上であり、好ましくは１．０重量部以上であり、さらにこの好ましくは１．１重量部以上であり、最も好ましくは１．２重量部以上である。メチルｔ−ブチルエーテルに対する１−ブタノールの重量比の上限は、限定されるものではないが、好ましくは１０重量部以下であり、より好ましくは９重量部以下であり、最も好ましくは８重量部以下である。また、メチルｔ−ブチルエーテルに対する水の重量比は、メチルｔ−ブチルエーテル１重量部に対して水０．０５重量部以上であり、好ましくは０．０６重量部以上であり、さらにこの好ましくは０．０７重量部以上であり、最も好ましくは０．０８重量部以上である。メチルｔ−ブチルエーテルに対する水の重量比の上限は、特に限定されるものではないが、好ましくは０．３重量部であり、より好ましくは０．２５重量部以下であり、最も好ましくは０．２重量部以下である。上限と下限とは、所望により任意に組み合わせることができる。前記範囲であることにより、モノアルキル硫酸塩の生成を抑制することができる。
【００１９】
（その他の成分）
前記溶媒は、本発明の効果が得られる限りにおいて、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテル以外のその他の成分を含むことができる。すなわち、クロピドグレルのモノアルキル硫酸塩の生成を増加させない限りにおいて、その他の成分を含むことができる。その他の成分としては、トルエン、塩又はアルコールを挙げることができる。すなわち、少量の無機塩又は有機溶媒は、本発明の反応に影響を与えない。
【００２０】
《クロピドグレル遊離塩基》
本発明に用いるクロピドグレル遊離塩基は、例えば下記の反応式（３）に従って、調製することができる。
【化４】
2020013305.tif 000005
すなわち、クロピドグレル・（−）−カンファースルホン酸塩に、トルエン及び炭酸水素ナトリウムを添加し、反応させる。有機層に水を加えて分液洗浄し、有機層を回収する。滅圧下で溶媒を留去することによって、クロピドグレル遊離塩基を得ることができる。
【００２１】
《濃硫酸》
本発明の製造方法において、濃硫酸を前記クロピドグレル遊離塩基に接触させることによって、クロピドグレル硫酸塩を得ることができる。本明細書において、濃硫酸とは、硫酸の濃度が９０重量％以上のものを意味する。濃硫酸として市販されているものは、通常９６〜９８重量％の濃度であり、このような濃度の濃硫酸を用いて、本発明の製造方法を実施することができる。
【００２２】
《溶媒、クロピドグレル遊離塩基、及び硫酸の重量比》
本発明の製造方法における溶媒、クロピドグレル遊離塩基、及び硫酸の重量比は、クロピドグレル硫酸塩が得られる限りにおいて限定されない。通常、以下の重量比で反応を行うことができる。
クロピドグレル遊離塩基と濃硫酸の比率は、１：１のモル比が理論値であるが、通常はクロピドグレル遊離塩基１モルに対して、濃硫酸０．８〜２モルで反応させることができる。
クロピドグレル遊離塩基と溶媒との比率は、限定されるものではないが、クロピドグレル遊離塩基１重量部に対して、好ましくは溶媒が２〜３０重量部であり、より好ましくは４〜２０重量部であり、最も好ましくは５〜１５重量部である。
濃硫酸と溶媒との比率も限定されるものではないが、濃硫酸１重量部に対して、好ましくは溶媒が５〜１００重量部であり、より好ましくは７〜８０重量部であり、最も好ましくは９〜７０重量部である。
【００２３】
［２］乾燥工程
本発明の乾燥工程において、前記クロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶を５０℃以下で乾燥し、残留１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルを除去する。乾燥方法は、クロピドグレルのモノアルキル硫酸塩が過度に増加しない限りにおいて、特に限定されるものではなく、滅圧乾燥法、送風乾燥、又は調湿気体による乾燥法を挙げることができるが、好ましくは調湿気体による乾燥法である。
調湿気体による乾燥法としては、具体的には、相対湿度４５〜９９％及び温度０〜５０℃の気体と接触させる操作が好ましい。調湿気体による乾燥は、残存している１−ブタノールを効率良く除去できるため、モノアルキル硫酸塩の生成を抑制することができる。
相対湿度は、好ましくは５０〜９５％であり、更に好ましくは５５〜９０％である。また、温度は好ましくは５〜４５℃であり、更に好ましくは１０〜４０℃である。前記の相対湿度及び温度であることにより、１−ブタノールを効率よく除去することができる。
【００２４】
《作用》
本発明の製造方法において、クロピドグレルのモノアルキル硫酸塩の生成が抑制される機構は、詳細には解明されていないが、以下のように考えることができる。しかしながら、本発明は、以下の説明によって限定されるものではない。
本発明で溶媒として用いる１−ブタノールは、硫酸と接触することによりモノアルキル硫酸を生成することがある。このモノアルキル硫酸は、クロピドグレル遊離塩基と結合してクロピドグレルのモノアルキル硫酸塩を生成する。本発明の製造方法においては、１−ブタノールの量を通常よりも増加させ、貧溶媒であるメチルｔ−ブチルエーテルと１−ブタノールとの量を特定の比率とすることにより、アルキル硫酸塩の過度な生成が抑制され、そしてアルキル硫酸塩が除去され、安定且つ効率的にＩ型結晶を得ることができるものと推定される。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００２６】
《調製例１》
本調製例では、クロピドグレル遊離塩基（化合物２）を下記式（４）に従って調製した。
【化５】
2020013305.tif 000006
容量１Ｌの反応フラスコに、化合物１（クロピドグレル・（−）−カンファースルホン酸塩；１００ｇ；０．１８ｍｏｌ）、トルエン（３００ｇ）を仕込み、炭酸水素ナトリウム（１６．７ｇ；０．２０ｍｏｌ）水溶液（３００ｇ）を滴下した。室温で３０分間撹拌後、分液した。有機層を水（３００ｇ）で洗浄後、減圧下、溶媒を留去して、化合物２（クロピドグレル遊離塩基；ＣＬＯＰ−ＦＢ）を得た。【００２７】
《実施例１》
本実施例では、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（５．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（６０ｇ）、及びメチルｔ−ブチルエーテル（２０ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（１．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、１５℃で２６時間撹拌した。結晶をろ取し、３０℃で７時間減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：６．１ｇ）を得た。
フォームＩ結晶、収率８１％、化学純度９９．９６％。
下記式（２）：
【化６】
2020013305.tif 000007
で表される化合物４（クロピドグレルモノブチル硫酸塩）の含有量は０．０２％であった。結果を表１に示す。【００２８】
《実施例２》
本実施例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（５．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（５０ｇ）、及びメチルｔ−ブチルエーテル（３０ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（１．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、１５℃で２３時間撹拌した。結晶をろ取し、３０℃で７時間減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：５．９ｇ）を得た。
フォームＩ結晶、収率７７％、化学純度９９．９６％。
化合物４の含有量は０．１０％であった。結果を表１に示す。【００２９】
《実施例３》
本実施例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（１１．６ｇ；３６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（６０ｇ）、及びメチルｔ−ブチルエーテル（２０ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（３．５ｇ；３６ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、５℃で２２時間撹拌した。結晶をろ取し、３０℃で７時間減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：１２．９ｇ）を得た。
フォームＩ結晶、収率８５％、化学純度９９．９７％。
化合物４の含有量は０．０２％であった。結果を表１に示す。【００３０】
《実施例４》
本実施例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（１１．６ｇ；３６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（５０ｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（３０ｇ）、水（２ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（３．７ｇ；３８ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、５℃で４３時間撹拌した。結晶をろ取し、３０℃で７時間減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：１２．５ｇ）を得た。
フォームＩ結晶、収率８２％、化学純度９９．８７％。
化合物４の含有量は０．０２％であった。結果を表１に示す。【００３１】
《実施例５》
本実施例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（１１．６ｇ；３６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（７２．７ｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（７．３ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（３．５ｇ；３５ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、４℃で２４時間撹拌した。結晶をろ取し、３０℃で５時間減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：１３．２ｇ）を得た。
フォームＩ結晶、収率８７％、化学純度９９．９４％。
化合物４の含有量は０．０２％であった。結果を表１に示す。【００３２】
《比較例１》
本比較例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（５．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（４０ｇ）、及びメチルｔ−ブチルエーテル（４０ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（１．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、１５℃で４３時間撹拌した。結晶をろ取し、減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：５．９ｇ）を得た。
フォームＩ結晶、収率７８％、化学純度９９．９３％。
化合物４の含有量は０．４４％であった。結果を表１に示す。【００３３】
《比較例２》
本比較例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、１−ブタノール（２０ｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（４０ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（１．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、１０℃以下で化合物２（５．８ｇ；１８ｍｍｏｌ）のメチルｔ−ブチルエーテル（２０ｇ）溶液を滴下し、１５℃で２２時間撹拌した。結晶をろ取し、減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：７．１ｇ）を得た。
フォームＩ結晶、収率９３％、化学純度９９．９１％。
化合物４の含有量は１．２２％であった。結果を表１に示す。【００３４】
《実施例６》
本実施例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（１１．６ｇ；３６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（４０ｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（４０ｇ）、水（６ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（３．５ｇ；３５ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、４℃で２４時間撹拌した。結晶をろ取し、３０℃で５時間減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：８．８ｇ）を得た。ＸＲＰＤディフラクトグラムを図１に示す。９．００、１０．６９、１４．６１、１７．７４、１８．７４、２０．３７、２２．９６、２５．３１（±０．２）°２θ付近に特徴的なピークを有していた。
フォームＩ結晶、収率５８％、化学純度９９．９８％。
化合物４の含有量は０．０１％であった。結果を表１に示す。【００３５】
《実施例７》
本実施例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（１１．６ｇ；３６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（４０ｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（４０ｇ）、水（４．２ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（３．５ｇ；３５ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、４℃で２４時間撹拌した。結晶をろ取し、３０℃で５時間減圧乾燥し、化合物３（クロピドグレル硫酸塩：９．８ｇ）を得た。
フォームＩ結晶、収率６５％、化学純度９９．９７％。
化合物４の含有量は０．０２％であった。結果を表１に示す。【００３６】
《比較例３》
本比較例では、１−ブタノール及びメチルｔ−ブチルエーテルの量比を変更して、クロピドグレル硫酸塩を生成した。
容量２００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（１１．６ｇ；３６ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（３０ｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｇ）、水（６ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（３．５ｇ；３５ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、４℃で２４時間撹拌したが、オイルアウトし、結晶の析出は見られなかった。すなわち、メチルｔ−ブチルエーテルに対して１−ブタノールの量が少なすぎると、クロピドグレル硫酸塩の結晶が得られなかった。【００３７】
【表１】
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１−ブタノール／メチルｔ−ブチルエーテルが１．３０以上である実施例１〜４のクロピドグレル硫酸塩は、不純物であるクロピドグレルモノブチル硫酸塩（化合物４）の含有量が０．１０重量％以下に抑制されたが、１−ブタノール／メチルｔ−ブチルエーテルが１．３０未満の比較例１及び２では、化合物４の含有量が多かった。しかし、１−ブタノール／メチルｔ−ブチルエーテルが１：１であっても、溶媒に水を添加することによって、化合物４の含有量を抑制することができた（実施例６及び７）。一方、１−ブタノールの添加量が少なすぎると、クロピドグレル硫酸塩の結晶が得られなかった（比較例３）。【００３８】
《調製例２》
本調製例では、化合物３（クロピドグレル硫酸塩）の粗乾燥結晶を調製した。
容量１０００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（５８．１ｇ；０．１８ｍｏｌ）、１−ブタノール（２５０ｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｇ）、水（９ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（１８．１ｇ；１８ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、５℃で４７時間撹拌した。結晶をろ取し、化合物３の湿結晶７５．１ｇを得た。化合物３の湿結晶を３０℃で４時間減圧乾燥し、化合物３の粗乾燥結晶６７．４ｇを得た。粗乾燥結晶の化合物４の含有量は０．０５％であり、残留１−ブタノールは４７４４ｐｐｍであった。【００３９】
《実施例８》
調製例２で得た化合物３の粗乾燥結晶５ｇを使用し、３０℃で３、６、９、１２時間減圧乾燥した。１２時間乾燥後の化合物４の含有量は０．０６％であり、残留１−ブタノールは３９００ｐｐｍであった。結果を表２に示す。【００４０】
《実施例９》
滅圧乾燥の温度を、３０℃に代えて、４０℃とした以外は実施例８の操作を繰り返して、化合物３を得た。１２時間乾燥後の化合物４の含有量は０．１３％であり、残留１−ブタノールは３５２７ｐｐｍであった。結果を表２に示す。【００４１】
《実施例１０》
調製例２で得た化合物３の粗乾燥結晶５ｇを使用し、３０℃で３、６、９、１２時間、乾燥窒素を通風した。１２時間通風後の化合物４の含有量は０．０７％であり、残留１−ブタノールは３８９９ｐｐｍであった。結果を表２に示す。【００４２】
《実施例１１》
乾燥温度を、３０℃に代えて、４０℃とした以外は実施例１０の操作を繰り返して、化合物３を得た。１２時間通風後の化合物４の含有量は０．１１％であり、残留１−ブタノールは３６１３ｐｐｍであった。結果を表２に示す。【００４３】
《調製例３》
本調製例では、化合物３（クロピドグレル硫酸塩）の粗乾燥結晶を生成した。
容量１０００ｍＬの反応フラスコに、化合物２（５８．１ｇ；０．１８ｍｏｌ）、１−ブタノール（２５０ｇ）、メチルｔ−ブチルエーテル（１５０ｇ）、水（９ｇ）を仕込み、１０℃以下で硫酸（１８．１ｇ；１８ｍｍｏｌ）を滴下した。種結晶を添加後、５℃で７２時間撹拌した。結晶をろ取し、化合物３の湿結晶７３．０ｇを得た。化合物３の湿結晶を３０℃で８時間減圧乾燥し、化合物３の粗乾燥結晶６５．８ｇを得た。粗乾燥結晶の化合物４の含有量は０．０６％であり、残留１−ブタノールは５２８６ｐｐｍであった。【００４４】
《実施例１２》
調製例３で得た化合物３の粗乾燥結晶５ｇを使用し、３０℃で３、６、９、１２時間、湿度９０％の窒素を通風した。１２時間通風後の化合物４の含有量は０．０８％であり、残留１−ブタノールは１７１７ｐｐｍであった。結果を表２に示す。【００４５】
《実施例１３》
乾燥温度を、３０℃に代えて、４０℃とした以外は実施例１２の操作を繰り返して、化合物３を得た。１２時間通風後の化合物４の含有量は０．０９％であり、残留１−ブタノールは２３３０ｐｐｍであった。結果を表２に示す。【００４６】
《実施例１４》
乾燥温度を、３０℃に代えて、５０℃とした以外は実施例１２の操作を繰り返して、化合物３を得た。１２時間通風後の化合物４の含有量は０．１５％であり、残留１−ブタノールは２１５９ｐｐｍであった。結果を表２に示す。【００４７】
【表２】
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乾燥工程により、１−ブタノールの含有量を低下させることが可能であり、１−ブタノール及び硫酸によって生成されるモノアルキル硫酸（化合物４）を減少させることができる。減圧乾燥、及び乾燥窒素フローによっても、１−ブタノールの含有量を減少させることが可能であるが、湿窒素フローによる乾燥により、より効率的に１−ブタノールの含有量を減少させることができる。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の製造方法は、モノアルキル硫酸塩の混入の少ないクロピドグレル硫酸塩のＩ型結晶を製造に用いることができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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