(57)【要約】  ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩の水性製剤を迅速かつ簡便に調製するための技術として、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、を含み、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の配合量が０．５モル以上２モル未満である、ダントロレン水性製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、を含み、
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の配合量が０．５モル以上２モル未満である、
ダントロレン水性製剤。
【請求項２】
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の配合量が０．７モル以上１．３モル以下である、請求項１記載のダントロレン水性製剤。
【請求項３】
前記シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びα−シクロデキストリンからなる群から選択されるいずれか１以上である、請求項１又は２記載のダントロレン水性製剤。
【請求項４】
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、水性溶媒と、を含んでなり、
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の量が０．５モル以上２モル未満である、
ダントロレン水性製剤調製キット。
【請求項５】
ダントロレン水性製剤の調製方法であって、
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、を４０℃以上４５℃以下で水性溶媒に溶解させる手順、ここでダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の量が０．５モル以上２モル未満である、を含む調製方法。
【請求項６】
前記手順において製剤のｐＨが９．０−１０．５に調製される、請求項５記載の調製方法。
【請求項７】
前記手順において製剤のｐＨが９．３−１０．０に調製される、請求項６記載の調製方法。
【請求項８】
ダントロレン静注用注射製剤の調製方法であって、
ダントロレンナトリウムと、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、を４０℃以上４５℃以下で水に溶解させてｐＨ９．０−１０．０の製剤を得る手順、ここでダントロレンナトリウム１モルに対するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量が０．７３モル以上１．３１モル以下である、を含む調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダントロレン水性製剤及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
悪性高熱症は、全身麻酔の合併症であり、最も死亡率が高い重篤な合併症である。悪性高熱症は、揮発性吸入麻酔薬（ハロタンなど）あるいは筋弛緩薬（スキサメトニウムなど）を用いた全身麻酔によって遺伝的素因のある患者で発症する。悪性高熱症の特徴的な症状は、筋硬直、頻脈及び急激な体温上昇である。【０００３】
ダントロレン（Dantrolene）注射製剤は、悪性高熱症に対する唯一の治療薬である。ダントロレンは、筋弛緩薬の一つであり、リアノジン受容体を遮断して横行小管から筋小胞体への興奮の伝達過程を遮断することにより筋小胞体からのカルシウムイオンの遊離を抑制し、筋弛緩を引き起こす。【０００４】
ダントロレン注射製剤は、用時の調製で用いられる。ダントロレンは、水性組成物としての貯蔵寿命が短いため、水性組成物を乾燥して粉末としたものを使用直前に溶解し再構成して使用されている。ダントロレン注射製剤は、バイアルに注射用水を加えて振り混ぜ、溶液が澄明になったことを確認した後に使用される。しかしながら、ダントロレンは水に極めて難溶性であるため、溶解に多量の溶媒が必要となって手間がかかり、緊急時に迅速に調製することが難しいという問題がある。
特許文献１では、シクロデキストリン誘導体を用いてダントロレンの溶解度を改善する試みがなされている。特許文献１に記載されるダントロレン水性組成物は、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対して、シクロデキストリン誘導体を２−３０モル配合したものとされている。一方で、シクロデキストリン誘導体は腎毒性が懸念されている。【０００５】
また、ダントロレンは、アルカリ溶液中で加水分解を受けて、ヒダントイン開環により分解して開環化合物（5-(p-nitrophenyl)-2-furaldehyde-2-carboxymethyl-semicarbazone）を生成することが知られている。分解は、ｐＨ値の増加とともに加速され、高温で増強される。
特許文献２では、アルカリ金属の正塩又は水素塩を用いてダントロレンの分解を防止することが提案されている。【０００６】
本発明に関連して、非特許文献１には、ダントロレンのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン包摂錯体が、経口投与によるダントロレンのバイオアベイラビリティを改善したことが報告されている。同文献は、ダントロレンとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを４５℃で３時間攪拌して包摂錯体を形成させているが、ここではダントロレン２５０ｍｇに対して１０ｇという大量のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが用いられている（１５４頁右欄「2.2 Preparation of Da-HP-β-CD complex」参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１７／０６７９８０号
【特許文献２】特開昭５３−２０４１３号公報
【非特許文献】
【０００８】
【特許文献１】"Preparation, characterization and in vivo evaluation of a formulation of dantrolene sodium with hydroxypropyl-β-cyclodextrin", Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2017, Vol.135, p.153-159
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩の水性製剤を迅速かつ簡便に調製するための技術を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題解決のため、本発明は、以下の［１］−［１５］を提供する。
［１］  ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、を含み、
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の配合量が０．５モル以上２モル未満である、
ダントロレン水性製剤。
［２］  ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の配合量が０．７モル以上１．３モル以下である、［１］のダントロレン水性製剤。
［３］  前記シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びα−シクロデキストリンからなる群から選択されるいずれか１以上である、［１］又は［２］のダントロレン水性製剤。
［４］  静注用注射製剤である、［１］−［３］のいずれかのダントロレン水性製剤。【００１１】
［５］  ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、水性溶媒と、を含んでなり、
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の量が０．５モル以上２モル未満である、
ダントロレン水性製剤調製キット。
［６］  ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の量が０．７モル以上１．３モル以下である、［５］のダントロレン水性製剤調製キット。
［７］  前記シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びα−シクロデキストリンからなる群から選択されるいずれか１以上である、［５］又は［６］のダントロレン水性製剤調製キット。
［８］  静注用注射製剤調製キットである、［５］−［７］のいずれかのダントロレン水性製剤調製キット。【００１２】
［９］  ダントロレン水性製剤の調製方法であって、
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、を４０℃以上４５℃以下で水性溶媒に溶解させる手順、ここでダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の量が０．５モル以上２モル未満である、を含む調製方法。
［１０］  前記手順において製剤のｐＨが９．０−１０．５に調製される、［９］の調製方法。
［１１］  前記手順において製剤のｐＨが９．３−１０．０に調製される、［１０］の調製方法。
［１２］  ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の量が０．７モル以上１．３モル以下である、［９］−［１１］のいずれかの調製方法。
［１３］  前記シクロデキストリン誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びα−シクロデキストリンからなる群から選択されるいずれか１以上である、［９］−［１２］の調製方法。
［１４］  ダントロレン水性製剤が、静注用注射製剤である、［９］−［１３］のいずれかの調製方法。【００１３】
［１５］  ダントロレン静注用注射製剤の調製方法であって、
ダントロレンナトリウムと、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと、を４０℃以上４５℃以下で水に溶解させてｐＨ９．０−１０．０の製剤を得る手順、ここでダントロレンナトリウム１モルに対するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量が０．７３モル以上１．３１モル以下である、を含む調製方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩の水性製剤を迅速かつ簡便に調製するための技術を提供することを主な目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
【００１６】
本発明に係るダントロレン水性製剤は、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、を含み、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の配合量が０．５モル以上２モル未満とされる。
【００１７】
また、本発明に係るダントロレン水性製剤調製キットは、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩と、シクロデキストリン誘導体と、任意に水性溶媒と、を含んでなり、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の量が０．５モル以上２モル未満とされる。
【００１８】
ダントロレンの構造を以下に示す。
【００１９】
【化１】
2020049670.tif 000002
【００２０】
ダントロレンの薬理学的に許容され得る塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ポリアルキルアンモニウム塩、アリールアンモニウム塩、置換または非置換キノリジニウム塩、及び置換又は非置換ピリジニウム塩からなる群から選択されるいずれ一以上の塩であってよい。
ダントロレンの薬理学的に許容され得る塩は、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩であり、特に好ましくはナトリウム塩である。
【００２１】
水性溶媒は、水または生理学的に許容される溶媒と水との混合物であり、好ましくは水である。
生理学的に許容される溶媒としては、Ｃ１−６アルコール（特にエタノール）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、１−メチルー２−２ピロリドン及び１−エチル−２−ピロリドンが挙げられる。
なお、水性溶媒は、本発明に係るキットの必須の構成要素とはならず、調製者においてキットとは別に入手されものであってもよい。
【００２２】
シクロデキストリンは、疎水性中心空洞および親水性外表面を有する環状（α−１，４）結合オリゴ糖である。
シクロデキストリン誘導体は、シクロデキストリンに、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル及びヒドロキシ−（モノまたはポリ）アルキル基からなる群から選択される置換基が導入されたものである。
シクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びα−シクロデキストリンからなる群から選択されるいずれか１以上であってよい。このうち、特にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましい。
【００２３】
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩の水性製剤中の配合量は、０．１−１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２−７．０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．３−４．０ｍｇ／ｍｌである。
また、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩の水性製剤中の配合量は、０．２５−２５．０ｍＭ、より好ましくは０．５０−１７．５０ｍＭ、より好ましくは０．７５−１０．０ｍＭである。
【００２４】
シクロデキストリン誘導体の水性製剤中の配合量は、３．４−１３．７ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５−９．５ｍｇ／ｍｌである。
また、シクロデキストリン誘導体の水性製剤中の配合量は、２５−９９ｍＭ、好ましくは３６−６９ｍＭである。
【００２５】
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の配合量は、０．５モル以上２モル未満とされ、好ましくは０．７モル以上１．３モル以下とされる。
後述する試験例１では、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対して約０．７モル以上のシクロデキストリン誘導体を配合することで、良好なダントロレンの溶解度と製剤の濁度が得られることが明らかになっている。シクロデキストリン誘導体は、腎毒性が疑われているため、その配合量は、良好なダントロレンの溶解度と製剤の濁度を達成するために必要最小限とされることが望ましい。したがって、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩１モルに対するシクロデキストリン誘導体の配合量は、０．７モル以上１．３モル以下が好ましい。
ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩にシクロデキストリン誘導体を上記配合比率範囲で添加することで、ダントロレンの溶解度を向上させ、かつ澄明な製剤を得ることができる。したがって、本発明に係るダントロレン水性製剤及びその調製キットによれば、悪性高熱症の臨床においてダントロレン静注用注射製剤を迅速かつ簡便に提供するために有効である。
【００２６】
ダントロレン水性製剤及びその調製キットは、ｐＨ調節剤、浸透圧調整剤及び／又は界面活性剤を含んでいてもよい。
【００２７】
ｐＨ調節剤は、クエン酸塩、炭酸塩、リン酸塩、アルギニン、リジン、メグルミン、トロメタミン、ヒスチジン及びそれらの混合物からなる群から選択される。ｐＨ調節剤は、製剤のｐＨを上記範囲内に調整し維持するのに適した量で用いられる。
【００２８】
浸透圧調整剤は、マンニトール、フルクトース、グルコース、グルコノラクトン、グルコン酸塩、スクロース、ラクトース、トレハロース、デキストロース、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプンからなる群から選択される2〜10個の炭素原子を有する脂肪族ポリヒドロキシアルカノールおよびそれらの混合物からなる群から選択される。このうち、特にマンニトールが好ましい。ｐＨ調節剤は、製剤の浸透圧を約１（生理食塩液に対する比）に調整し維持するのに適した量で用いられる。
【００２９】
界面活性剤としては、特に限定されないが、PEG-40水添ヒマシ油（NIKKOL HCO-40、日光ケミカルズ株式会社）、PEG-50水添ヒマシ油（NIKKOL HCO-50、日光ケミカルズ株式会社）、PEG-60水添ヒマシ油（NIKKOL HCO-60、日光ケミカルズ株式会社）、ポリソルベート２０（NIKKOL TL-10、日光ケミカルズ株式会社）、ポリエチレングリコール（マクロゴール400、三洋化成工業株式会社）、ポリオキシエチレン脂肪酸モノエステル（イオネットMO-400又はMS-400、三洋化成工業株式会社）及びモノステアリン酸グリセリル（TG-C、三洋化成工業株式会社）が例示される。
【００３０】
ダントロレン水性製剤調製キットは、バイアル等の容器に収容したダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩とシクロデキストリン誘導体に水性溶媒を加えて溶解させることにより、ダントロレン水性製剤として再構成することができる。
【００３１】
溶解時の温度は、４０℃以上４５℃以下とすることが好ましい。溶解温度を上記範囲に設定することで、ダントロレンの溶解度をさらに向上させ、かつより澄明な製剤を得ることができる（試験例２）。このため、通常の室温での溶解に比して、ダントロレン又はその薬理学的に許容され得る塩に対するシクロデキストリン誘導体の配合量を抑制しつつ、良好なダントロレンの溶解度と製剤の濁度を達成できる可能性がある。
なお、上記温度範囲を超えると、ダントロレンの加水分解による不純物の生成が増強される懸念がある。
【００３２】
溶解後の製剤のｐＨは、９．０−１０．５、好ましくは９．３−１０．０に調製される。製剤のｐＨを上記範囲に設定することで、ダントロレンの良好な溶解度を維持しつつ、不純物の生成も抑制することが可能となる（試験例３）。
【実施例】
【００３３】
［試験例１：ダントロレンとシクロデキストリン誘導体のモル比がダントロレンの溶解度と製剤の濁度に及ぼす影響の検討］
ダントロレンナトリウム２０ｍｇ（５０ｍＭ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）及びマンニトール８００ｍｇを４５℃の水１０ｍｌに溶解し、１５分攪拌して製剤化した。
ＨＰβＣＤの添加モル量を変化させて、ダントロレンの溶解度と製剤の濁度を測定した。【００３４】
ダントロレンの溶解度の測定は、以下のようにして行った。
サンプル１ｍＬを分取し、０．２２μｍのフィルターでろ過後、純水で０．０２μｇ／ｍＬに希釈した。希釈液の吸光度（３９０ｎｍ）を紫外可視分光光度計で測定した。あらかじめ作成した検量線に基づき、測定された吸光度から溶解度を算出した。【００３５】
製剤の濁度は、サンプル５ｍＬをバイアルに入れ、濁度計で測定した。【００３６】
結果を「表１」に示す。【００３７】
【表１】
2020049670.tif 000003
【００３８】
ダントロレンナトリウム１モルに対して０．７３モル以上のＨＰβＣＤを添加することで、良好なダントロレンの溶解度と製剤の濁度を得られることが明らかとなった。【００３９】
［試験例２：溶解温度がダントロレンの溶解度と製剤の濁度に及ぼす影響の検討］
ダントロレンナトリウム２０ｍｇ、ＨＰβＣＤ７５ｍｇ及びマンニトール８００ｍｇを水１０ｍｌに溶解し、１５分攪拌して製剤化した。
溶解温度を変化させて、ダントロレンの溶解度と製剤の濁度を試験例１と同様にして測定した。【００４０】
結果を「表２」に示す。【００４１】
【表２】
2020049670.tif 000004
【００４２】
溶解温度を３５℃では製剤の濁度が不良であった。溶解温度を４０℃（好ましくは４５℃）とすることで、良好なダントロレンの溶解度と製剤の濁度得られることが明らかとなった。【００４３】
［試験例３：調製時のｐＨがダントロレンの溶解度並びに製剤の濁度及び不純物濃度に及ぼす影響の検討］
ダントロレンナトリウム２０ｍｇ、ＨＰβＣＤ２００ｍｇ及びマンニトール８００ｍｇを室温で水１０ｍｌに溶解し、２４時間攪拌して製剤化した。
調製時に維持する水のｐＨ範囲を変更させることにより調製後の製剤のｐＨを変化させて、ダントロレンの溶解度を試験例１と同様にして測定した。【００４４】
結果を「表３」に示す。【００４５】
【表３】
2020049670.tif 000005
【００４６】
次に、ダントロレンナトリウム２０ｍｇ、ＨＰβＣＤ７５ｍｇ及びマンニトール８００ｍｇを水１０ｍｌに溶解し、約３０〜５０秒攪拌して製剤化した。
調製時に維持する水のｐＨ範囲を変更させることにより調製後の製剤のｐＨを変化させて、製剤の濁度及び不純物濃度を測定した。製剤の濁度は試験例１と同様にして測定した。【００４７】
不純物（5-(p-nitrophenyl)-2-furaldehyde-2-carboxymethyl-semicarbazone：Ｆ−５２４）はダントロレン原体から経時変化によって生成する分解物である。Ｆ−５２４の濃度の測定は、液体クロマトグラフを用いて以下の条件で行った。
カラム：ZORBAX ODS, 4.6 mm × 150 mm, 5 μm
希釈液：６０％アセトニトリル
バッファー：酢酸アンモニウムバッファー、ｐＨ４．５±０．１
移動相Ａ：バッファー８４０ｍＬ、アセトニトリル５６０ｍＬ及び酢酸４９ｍＬの混合液
移動相Ｂ：アセトニトリル３５０ｍＬと純水１５０ｍＬの混合液
グラジエント条件：「表４」に示す。【００４８】
【表４】
2020049670.tif 000006
【００４９】
結果を「表５」に示す。【００５０】
【表５】
2020049670.tif 000007
【００５１】
「表３」に示す溶解度の結果から、製剤のｐＨは９．０以上に調製されることが好ましいことが明らかとなった。また、「表５」に示す結果から、ｐＨが低いと濁度が高くなり、ｐＨが高くなるにしたがって不純物濃度が上がることが予測される。これらの結果から、製剤のｐＨは９．３−１０．０程度が望ましいと考えられた。
【国際調査報告】
2020049670.tif 000008
2020049670.tif 000009
2020049670.tif 000010
2020049670.tif 000011