(57)【要約】  平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍであるアビラテロン酢酸エステルの粒子と、アビラテロン酢酸エステルの含有量に対し、１０質量％〜１５０質量％のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む医薬組成物及びその製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍであるアビラテロン酢酸エステルの粒子と、
前記アビラテロン酢酸エステルの粒子の含有量に対し、１０質量％〜１５０質量％のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が１４万以下である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに、界面活性剤を含む請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記界面活性剤が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ラウロマクロゴール、デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、ポリソルベート２０、及びポリソルベート８０からなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤の含有量が、前記アビラテロン酢酸エステルの含有量に対し、０．１質量％〜４０質量％である請求項３又は請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤の含有量が、前記ヒドロキシプロピルセルロースの含有量に対し、０質量％を超え１００質量％以下である請求項３〜請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
固体製剤である請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
粉末製剤である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
さらに、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤を含有し、錠剤である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤の合計含有量が、前記医薬組成物の全質量に対し、１０質量％〜８０質量％である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経口投与に供される請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アビラテロン酢酸エステルと、前記アビラテロン酢酸エステルの含有量に対し、１０質量％〜１５０質量％のヒドロキシプロピルセルロースと、分散媒と、を含む被分散物を、湿式粉砕法により分散して、平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍであるアビラテロン酢酸エステルの粒子を含む分散物を得る工程を含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
前記湿式粉砕法が、メディアを用いる粉砕分散処理法を含む請求項１２に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
さらに、前記分散物から分散媒を除去して、粉末製剤を得る工程を含む請求項１２又は請求項１３に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬組成物及び医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アビラテロンは、ＣＹＰ１７（１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ）の不可逆的かつ選択的な阻害作用を示し、精巣、副腎及び前立腺腫瘍組織内におけるアンドロゲン合成を阻害することが報告されている。
アビラテロンはプロドラッグであるアビラテロン酢酸エステルの形態で経口用の前立腺がん治療剤として有用であることが報告されている。
アビラテロン酢酸エステルは疎水性であり、水溶性が低い。経口投与される医薬組成物において、水溶性が低いために、消化管内において速やかに吸収し得る溶解性を有せず、循環血液中に完全に吸収される前に体外に排出されることが問題となることがある。経口投与する際における吸収性が良好なアビラテロン酢酸エステルの製剤化を目的として種々の検討がなされている。【０００３】
例えば、アビラテロン酢酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの添加剤及び界面活性剤を含み、１０００μｍ以下のＤ５０サイズを有する、溶解速度の高いアビラテロン酢酸エステル分散物が提案されている（国際公開第２０１４／００９４３６号参照）。
また、アビラテロン酢酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの添加剤を、溶媒に加熱溶解して、自己乳化製剤とする医薬組成物（米国特許公開第２０１６／０１５１３９２号参照）、可溶化剤であるソルプラス（商品名）等を用いて、アビラテロン酢酸エステルを溶媒析出法により微細粒子に分散する技術（米国特許公開第２０１６／０３３１７６３号参照）等が提案されている。
酢酸アビラテロンを、乳糖とイオン性界面活性剤との存在下、乾式粉砕して１００ｎｍ〜３００ｎｍの微粒子製剤を得る方法が提案されている（特表２０１７−５２８４５７号公報参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述の通り、水に難溶なアビラテロン酢酸エステルを医薬組成物に適用する際においては、微細な粒子の分散物とする種々の提案がなされている。
国際公開第２０１４／００９４３６号には、種々の分散剤が並列に記載され、なかでも、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、初期の粒径が１３０ｎｍ程度の分散粒子を有する分散物を得たことが記載されてはいるが、消化管内での分散物安定性までは検討されていない。また、ヒドロキシプロピルセルロースは一例として例示されてはいるが、アビラテロン酢酸エステルと併用された具体的な態様は記載されていない。
米国特許公開第２０１６／０１５１３９２号参照に記載の医薬組成物は、溶解剤、界面活性剤をアビラテロン酢酸エステルの８倍量以上添加して微細化しているため、製剤サイズが大きくなり、服用時の被投与者の負担が懸念される。
米国特許公開第２０１６／０３３１７６３号に記載の分散物は、溶媒析出法により得られるが、有機溶剤系から溶媒を除去する粉末化方法では、製剤化の効率が低く、且つ、残留溶媒が懸念されるなどの問題点がある。
特表２０１７−５２８４５７号公報に記載の方法では、分散にイオン性界面活性剤を用いているため、例えば、胃液などの酸性雰囲気下では凝集、沈殿して、吸収性が低下する懸念がある。
また、既述の各文献では、得られたアビラテロン酢酸エステルを含む分散物、粉末などは、初期粒径は微細ではあるが、例えば、経口摂取した際の吸収性を向上させ得ると考えられるナノオーダーの粒子径を消化管内でも安定に維持することができるか否か、についての詳細な検討はなされていないのが現状である。【０００５】
本発明の一実施形態が解決しようとする課題は、消化管内でも安定なアビラテロン酢酸エステルの微細粒子を含有する医薬組成物を提供することである。
本発明の別の一実施形態の課題は、消化管内でも安定なアビラテロン酢酸エステルの微細粒子を含有する医薬組成物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の課題を解決するための手段は、以下の実施形態を含む。
＜１＞  平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍであるアビラテロン酢酸エステルの粒子と、アビラテロン酢酸エステルの粒子の含有量に対し、１０質量％〜１５０質量％のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む医薬組成物。
＜２＞  ヒドロキシプロピルセルロースの重量平均分子量が１４万以下である＜１＞に記載の医薬組成物。【０００７】
＜３＞  さらに、界面活性剤を含む＜１＞又は＜２＞に記載の医薬組成物。
＜４＞  界面活性剤が、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ラウロマクロゴール、デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、ポリソルベート２０、及びポリソルベート８０からなる群より選ばれる少なくとも１種である＜３＞に記載の医薬組成物。
＜５＞  界面活性剤の含有量が、アビラテロン酢酸エステルの含有量に対し、０．１質量％〜４０質量％である＜３＞又は＜４＞に記載の医薬組成物。
＜６＞  界面活性剤の含有量が、ヒドロキシプロピルセルロースの含有量に対し、０質量％を超え１００質量％以下である＜３＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。【０００８】
＜７＞  固体製剤である＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
＜８＞  粉末製剤である＜７＞に記載の医薬組成物。
＜９＞  さらに、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤を含有し、錠剤である＜７＞に記載の医薬組成物。
＜１０＞  上記薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤の合計含有量が、上記医薬組成物の全質量に対し、１０質量％〜８０質量％である＜９＞に記載の医薬組成物。
＜１１＞  経口投与に供される＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。【０００９】
＜１２＞  アビラテロン酢酸エステルと、アビラテロン酢酸エステルの含有量に対し、１０質量％〜１５０質量％のヒドロキシプロピルセルロースと、分散媒と、を含む被分散物を、湿式粉砕法により分散して、平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍであるアビラテロン酢酸エステルの粒子を含む分散物を得る工程を含む医薬組成物の製造方法。
＜１３＞  湿式粉砕法が、メディアを用いる粉砕分散処理法を含む＜１２＞に記載の医薬組成物の製造方法。
＜１４＞  さらに、分散物から分散媒を除去して、粉末製剤を得る工程を含む＜１２＞又は＜１３＞に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の一実施形態によれば、消化管内でも安定的なアビラテロン酢酸エステルの微細粒子を含有する医薬組成物を提供することができる。
本発明の別の一実施形態によれば、消化管内でも安定的なアビラテロン酢酸エステルの微細粒子を含有する医薬組成物の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本開示の医薬組成物及び医薬組成物の製造方法について詳細に説明する。
以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されない。
なお、本開示において、数値範囲を示す「〜」とはその前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む意味で使用される。
本開示中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本開示中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本開示において、好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
本開示において、組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合は、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本開示において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
【００１２】
＜医薬組成物＞
本開示の医薬組成物は、平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍであるアビラテロン酢酸エステルの粒子と、アビラテロン酢酸エステルの粒子の含有量に対し、１０質量％〜１５０質量％のヒドロキシプロピルセルロースと、を含む。
なお、以下、本開示では、アビラテロン酢酸エステルを「ＡＢＲ」と、ヒドロキシプロピルセルロースを「ＨＰＣ」と、それぞれ略称することがある。
以下、医薬組成物に含まれる各成分について、順次説明する。
【００１３】
（アビラテロン酢酸エステル：ＡＢＲ）
ＡＢＲは、生体内で速やかにアビラテロンへ加水分解され、ＣＹＰ１７に対する阻害効果を発現する。
本開示の医薬組成物に使用されるＡＢＲは、アビラテロンの水酸基を酢酸エステル化した化合物であり、酢酸１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５,１６−ジエン−３β−イルとも称される。
ＡＢＲには特に制限はなく、市販品、合成品などを適宜使用することができる。
【００１４】
ＡＢＲは、本開示の医薬組成物に平均粒子径５０ｎｍ〜２００ｎｍの粒子形状で含まれる。ＡＢＲの粒子の平均粒子径は、５０ｎｍ〜１８０ｎｍがより好ましく、５０ｎｍ〜１５０ｎｍがさらに好ましい。
本開示においては、ＡＢＲの粒子の平均粒子径は、分散液中の粒子径を動的光散乱法により測定し、得られた散乱強度分布のメジアン径を粒子径として採用している。動的光散乱法を用いた市販の粒子径測定装置としては、例えば、ナノトラックＵＰＡ（日機装（株））、動的光散乱式粒径分布測定装置ＬＢ−５５０（（株）堀場製作所）、濃厚系粒径アナライザー  ＦＰＡＲ−１０００（商品名：大塚電子(株）製）等を用いることができる。
ＡＢＲの粒子の平均粒子径が上記範囲において、薬効成分であるＡＢＲの消化管内での溶解性が向上し、体内への高い吸収性が期待できる。
【００１５】
ＡＢＲの粒子の平均粒子径は、後述する分散剤としてのＨＰＣの種類、含有量及び分散条件などを制御することで、適宜調整することができる。
【００１６】
なお、上記ＡＢＲの粒子の平均粒子径は、医薬組成物における粒子径である。医薬組成物を調製に用いるＡＢＲ原料の粒子径は必ずしも上記範囲である必要はない。
【００１７】
本開示の医薬組成物におけるＡＢＲの含有量は、薬学的に許容される範囲内において、治療又は予防の目的に応じて適宜選択することができる。
一般的には、医薬組成物に含まれるＡＢＲの１回の投与量として５ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲とすることができる。
【００１８】
＜ヒドロキシプロピルセルロース：ＨＰＣ＞
本開示の医薬組成物は、ＡＢＲの粒子の含有量に対し、１０質量％〜１５０質量％のＨＰＣの少なくとも１種を含む。医薬組成物において、ＨＰＣはＡＢＲの粒子の分散剤として機能する。
ＡＢＲの粒子の含有量に対し、１０質量％〜１５０質量％のＨＰＣを共存させることで、ＡＢＲ粒子は、平均粒子径５０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲のナノサイズの粒子の形態で、医薬組成物中に安定に存在する。
【００１９】
ＨＰＣは、重量平均分子量が１４万以下のＨＰＣが好ましい。
ＨＰＣの重量平均分子量は、１０万以下であることがより好ましく、５万以下であることがさらに好ましい。
ＨＰＣの分子量の下限値には、特に制限はないが、効果の観点からは、１万以上とすることができる。
ＨＰＣの重量平均分子量は、市販品を用いる場合には、市販品のカタログ値を採用すればよい。
ＨＰＣの重量平均分子量を直接測定する方法としては、ゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）又はサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いる方法が挙げられる。
例えば、水溶性高分子であるＨＰＣの重量平均分子量は、ＧＰＣを用いて、ポリスチレン（ＰＳＴ）あるいはプルラン換算の重量平均分子量の値として求めることができる。
ＧＰＣ法を適用して重量平均分子量を測定する際、測定用の溶離液にＰＳＴが溶解する場合には、ＰＳＴ換算で測定し、溶離液にプルランが溶解する場合には、プルラン換算で測定すればよい。
【００２０】
ＨＰＣは、市販品を用いることができる。
ＨＰＣの市販品としては、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＳＬ（商品名、分子量：４万）、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＬ（商品名、分子量：１０万）、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−Ｌ（商品名、分子量：１４万）、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＬＭ（商品名、分子量：１８万、以上、日本曹達(株）製）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＬＦ  Ｐｈａｒｍ（商品名、分子量：４万）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＦ  Ｐｈａｒｍ（商品名、分子量：８万）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ  Ｐｈａｒｍ（商品名、分子量：９．５万）、Ｋｌｕｃｅｌ  ＪＦ  Ｐｈａｒｍ（商品名、分子量：１４万、以上、Ａｓｈｌａｎｄ社製）等が挙げられる。
【００２１】
ＨＰＣの含有量は、医薬組成物に含まれるＡＢＲの粒子の全質量に対して、１０質量％〜１５０質量％であり、２０質量％〜１００質量％であることが好ましく、３０質量％〜８０質量％であることがより好ましい。
即ち、ＨＰＣの含有量は、医薬組成物に含まれるＡＢＲの粒子１００質量部に対して、１０質量部〜１５０質量部の範囲であり、２０質量部〜１００質量部の範囲であることが好ましく、３０質量部〜８０質量部であることがより好ましい。
ＨＰＣの含有量が上記範囲において、得られる医薬組成物中のＡＢＲ粒子がより安定に分散され、粒子の凝集がより効果的に抑制される結果、ＡＢＲの粒子の平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲となり易い。
【００２２】
(界面活性剤）
本開示の医薬組成物は、既述のＨＰＣに加え、界面活性剤をさらに含んでいてもよい。
界面活性剤は、分散助剤あるいは分散安定化剤として使用することができる。
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ひまし油（例えば、ポリオキシエチレン硬化ひまし油４０、ポリオキシエチレン硬化ひまし油５０、ポリオキシエチレン硬化ひまし油６０等）、ポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（例えば、ラウロマクロゴールＢＬ−９、ラウロマクロゴールＢＬ−２５）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポロキサマー、プルロニック類、例えば、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７）、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム等が挙げられる。
なかでも、界面活性剤として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ラウロマクロゴール、デオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート、ポリソルベート２０、及びポリソルベート８０からなる群より選ばれる少なくとも１種を含むことが好ましく、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及びポリオキシエチレン硬化ひまし油から選ばれる少なくとも１種を含むことがより好ましい。
【００２３】
本開示の医薬組成物が界面活性剤を含む場合、界面活性剤の含有量としては、医薬組成物におけるＡＢＲの含有量に対し、０．１質量％〜４０質量％であることが好ましく、１質量％〜３０質量％であることがより好ましい。
また、本開示の医薬組成物が界面活性剤を含む場合における界面活性剤の含有量は、医薬組成物におけるＨＰＣの含有量に対し、０質量％を超え１００質量％以下であることが好ましく、５質量％〜１００質量％であることがより好ましく、７．５質量％〜７５質量％であることがさらに好ましい。
医薬組成物における界面活性剤の含有量が、上記範囲であることで、界面活性剤による、消化管内におけるＡＢＲの粒子の分散安定性の向上効果が十分に得られ、また、界面活性剤の含有量が多すぎる場合に生じるＡＢＲの吸収性の低下、界面活性剤の生体への影響を生じる懸念がない。
【００２４】
医薬組成物の製造方法としては、ＨＰＣを溶解した溶液に、ＡＢＲを添加して分散処理する方法が挙げられる。しかし、製造方法は上記の方法には限定されない。なお、医薬組成物の好ましい製造方法の詳細については、後述する。
【００２５】
（医薬組成物の剤型、投与方法）
本開示の医薬組成物の剤型は、生体に投与可能な形態であれば、特に制限はない。
本開示の医薬組成物は、経口投与に供されることが好ましい。
剤型としては、例えば、経口投与可能な剤型として、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤などが挙げられる。
錠剤には、打錠した錠剤、糖衣錠等の他、チュアブル錠、トローチ剤、ドロップ剤、口腔内で速やかに溶解又は崩壊し、水なしでも服用できる、粒状物を含んで調製される所謂口腔内崩壊錠を含み、さらに、用時溶解して用いる発泡錠等の再溶解錠を含む。
顆粒剤、散剤及び細粒剤は、用時溶解して用いるドライシロップ剤を含み、また、口腔内で速やかに溶解又は崩壊し、水なしでも服用できる粒状物を含む。
液剤及びシロップ剤は、さらに、薬学的に許容される種々の分散媒を含んでもよい。
【００２６】
本開示の医薬組成物は、固体製剤であることが好ましい。
本開示の医薬組成物は消化管内、即ち、胃及び腸内におけるＡＢＲ粒子の安定性が良好であるため、粉末製剤、粉末製剤を打錠して得られる錠剤、粉末製剤をカプセルに内包させたカプセル剤などの固体製剤としても好適に用いることができる。
なお、本開示における固体製剤は、粉末製剤（散剤）に加え、粉末製剤と賦形剤とを含む顆粒剤、粉末製剤を打錠して得られる錠剤、得られた錠剤をコーティングしたコーティング錠、粉末製剤をカプセルに内包したカプセル剤等の形態を包含する。本開示の医薬組成物を固体製剤とすることで、医薬組成物の製造性及び保存性がより良好となり、容易に携帯し得る上に、必要量を服用し易いという利点をも有する。
【００２７】
本開示の医薬組成物を、固体製剤としての粉末製剤、顆粒剤、カプセル剤及び錠剤とする場合には、服用し易さの観点から、１日に経口投与される製剤の総質量は２４００ｍｇ以下が好ましく、２０００ｍｇ以下がさらに好ましい。例えば、本開示の医薬組成物を錠剤として、１日４錠で経口投与される場合は、１錠あたりの質量が６００ｍｇ以下であることが好ましく、５００ｍｇ以下であることがさらに好ましい。また、１日２錠で経口投与される場合は、１錠あたりの質量が１２００ｍｇ以下であることが好ましく、１０００ｍｇ以下であることがさらに好ましい。
【００２８】
（製剤添加物）
本開示の医薬組成物は、効果を妨げない限りにおいて、一般に用いられ、薬学的に許容される種々の製剤添加物を含んでいてもよい。
製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤、ｐＨ調整剤等を挙げることができる。
なお、本開示における固体製剤成形用添加剤とは、ＡＢＲを含む医薬組成物を、固体製剤、例えば、粉末製剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤等の剤型に成形するために用いられる添加剤を指す。
【００２９】
（賦形剤）
本開示の医薬組成物が粉末製剤及び錠剤を含む固体製剤である場合、安定な剤型を維持するため、固体製剤成形用の賦形剤を含むことが好ましい。
賦形剤としては、糖類（例えば、グルコース、乳糖、スクロース、マルトース、トレハロース、デキストリン、シクロデキストリン等）、糖アルコール（例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸・結晶セルロース、カルシウム塩（例えば、無水リン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム）、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、アミノ酸類（例えば、グリシン、アラニン、アスパラギン、トリプロファン等）等が挙げられる。
なお、マンニトールは光学活性物質であり、ｄ体、ｌ体、ラセミ体などが存在するが、天然に多く存在するｄ−マンニトールが賦形剤として好適である。
賦形剤としては、崩壊性とＡＢＲ粒子の凝集抑制の観点から、糖類もしくは糖アルコール類が好ましい。また、本開示の医薬組成物を、粉末製剤、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤とする場合には、軽質無水ケイ酸・結晶セルロース、ｄ−マンニトール、スクロース、乳糖、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、及びマルトースからなる群より選ばれる少なくとも１種の賦形剤を含むことが好ましい。
【００３０】
（水溶性高分子）
本開示の医薬組成物は、さらに、ＨＰＣ以外の水溶性高分子（以下、他の水溶性高分子と称することがある）を含むことができる。
他の水溶性高分子を含むことで、ＨＰＣと併用してＡＢＲ粒子の分散安定性を向上させることができる。また、錠剤を含む粉末製剤に用いる場合には、結合剤として機能し、粉末製剤などの固体製剤の安定性を高め、且つ、固体製剤が経口摂取された場合には、速やかに溶解して医薬組成物に含まれる成分を再分散させることができる。
水溶性高分子としては、ＨＰＣ以外のセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシプロピルメチルセルロース等）、ヒドロキシプロピルスターチ、デキストリン、カルボマー（化粧品原料名：架橋ポリアクリル酸）、ビニルピロリドン重合体（例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体等）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００３１】
（崩壊剤）
医薬組成物は、崩壊剤を含有してもよい。医薬組成物が、錠剤、顆粒剤などの剤型である場合、医薬組成物が崩壊剤を含有することで、経口摂取された製剤がより速やかに崩壊し、より早い消化管内での溶解性改善効果の発現が期待できる。
崩壊剤としては、カルメロース、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、加工コーンスターチなどが挙げられ、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムが好ましい。
【００３２】
（ｐＨ調整剤）
医薬組成物は、製造に際し、必要に応じてｐＨ調整剤を含むことができる。ｐＨ調整剤としては、生体適合性の酸又はアルカリ剤であれば特に制限なく用いることができる。
公知のｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、塩酸（ＨＣｌ）等が挙げられる。
【００３３】
（その他の製剤添加剤）
医薬組成物は、外観及び経口摂取する際の感触向上を目的として、滑沢剤、着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤等を含有してもよい。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。
着色剤としては、食用黄色５号色素、食用赤色２号色素、食用青色２号色素、食用レーキ色素、黄色三二酸化鉄、酸化チタンなどの可食着色剤を挙げることができる。
着香剤としては、オレンジ香料、レモン香料、その他の経口摂取可能な各種香料などを挙げることができる。
【００３４】
甘味剤としては、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウムなどを挙げることができる。
矯味剤としては、Ｌ−メントール、カンフル、ハッカ、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、イノシン酸二ナトリウム、塩化マグネシウムなどを挙げることができる。
【００３５】
既述の製剤添加物は、医薬組成物の製造に際して、適宜、適当な工程で添加すればよい。
【００３６】
＜医薬組成物の製造方法＞
既述の本開示の医薬組成物の製造方法には特に制限はなく、公知の方法にて製造することができる。
なかでも、以下に記載する本開示の医薬組成物の製造方法により製造することが好ましい。
本開示の医薬組成物の製造方法（以下、単に、本開示の製造方法と称することがある）は、ＡＢＲと、医薬組成物におけるＡＢＲの含有量に対し１０質量％〜１５０質量％のＨＰＣと、分散媒と、を含む被分散物を、湿式粉砕法により分散して、平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍのＡＢＲ粒子を含む分散物を得る工程（工程（Ｉ））を含む。
【００３７】
（工程（Ｉ））
本開示の製造方法における湿式粉砕法による分散について詳述する。
原料として用いるＡＢＲの粒子の平均粒子径は任意である。市販のＡＢＲをそのまま原料として使用してもよい。
好ましくは、まず、ＨＰＣを溶媒に溶解する。溶媒は目的に応じて選択される。なかでも、ＨＰＣの溶解性がより良好である点、得られる医薬組成物の処方の自由度がより高い点などを考慮すれば、溶媒としては水を用いることが好ましい。
ここで、ＨＰＣを溶解する溶媒は、そのまま被分散物の分散媒としても機能し得る。
ＨＰＣの溶解に用いられる水は、不純物が少ないという観点から、イオン交換水、純水、超純水、注射用水、精製水等が好ましい。
【００３８】
得られたＨＰＣの溶液に、原料としてのＡＢＲを添加して被分散物を調製する。
得られた被分散物中のＡＢＲ粒子を、湿式粉砕法により分散処理する。より具体的には、被分散物を、固体分散機を用いて機械的分散処理を行ない、分散媒中で、固体状のＡＢＲを粉砕し、微細なＡＢＲの粒子を含む分散物を調製する。
【００３９】
分散物の調製に用いられる公知の固体分散機には、駆動部やメディアを使って分散粒子に直接剪断力を与えるトライポロジー剪断力型分散機と、分散粒子に液媒体を介して剪断力を与えるレオロジー剪断力型分散機がある。
トライポロジー剪断力型分散機としては、固体状の被分散物を含むスラリーを、複数本のロール間を通過させることで分散するロールミル、スラリーに撹拌翼で剪断力を付与するニーダー、スラリー中にビーズ等のメディアを共存させ、メディアを介して剪断力を付与するメディアミル等が挙げられる。
レオロジー剪断力型分散機としては、各種撹拌型分散機、高圧分散機、超音波分散機等が挙げられる。
【００４０】
本開示の製造方法では、固体状のＡＢＲに直接、高剪断力を付加して、ＡＢＲを粉砕し、且つ、分散する機械的分散機を用いることが、微細且つ安定的な分散物粒子を形成し易いという観点から好ましい。従って、工程（Ｉ）においては、湿式粉砕法に好適なトライポロジー剪断力型分散機を用いて湿式粉砕する方法を含むことがより好ましく、メディアミルに代表されるメディアを用いる湿式分散処理法を含むことがさらに好ましい。
メディアを用いる湿式分散処理法としては、ＡＢＲ粒子を含む被分散物と、目的に応じて選択された素材と粒径を有するメディアとを混合して、メディア分散を行う方法が挙げられる。工程（Ｉ）が、メディアを用いる湿式分散処理法を含むことで、微細なＡＢＲ粒子が安定に分散された分散物を得ることができる。
【００４１】
メディアとしては、目的とする分散粒子の粒径に応じて、ボール、ビーズなどのメディアから適宜選択して用いることができ、より微細な分散粒子を得ることができるという観点からは、メディアとしてビーズを用いることが好ましい。
分散に用いるメディアの材質としては、ジルコニア、アルミナ、ステアタイト、炭化ケイ素、窒化ケイ素、シリカ、砂、メノー、鋼球、ステンレス、ガラス等の無機化合物、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアミド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリイミド等の高分子樹脂等が挙げられる。
なかでも、分散力、耐久性、及びメディアに起因する不純物混入の懸念がないという観点から、メディアとしては、ジルコニアビーズが好ましい。
【００４２】
メディアに運動力を付加するメディア分散機には、撹拌方式、メディアの分離機構、縦型か横型か、冷却方式等によって種々の分散機が知られているが、特に０．１ｍｍφ以下の微小ビーズの分離機構を備えたビーズミルが好ましい。
０．１ｍｍφ以下の如き微小ビーズ分離機構を有するビーズミル分散機の市販品としては、ウルトラアペックスミル（商品名：寿工業）、スターミル（商品名：アシザワファインテック）、パールミル（商品名：ビューラー）、ＯＢミル（商品名：フロイント産業）、ダイノーミル（商品名：ＷＡＢ）等が挙げられ、いずれも本開示の医薬組成物の製造方法に使用することができる。なお、分散処理に使用し得る分散装置は既述の例に限定されない。
【００４３】
なお、ビーズの分離機構を備えていない分散装置であっても、分散処理後に、ビーズ濾過の後工程を加えることで本開示の製造方法に使用することができる。
本開示の製造方法に使用し得るビーズの分離機構を備えていない分散機としては、ボールミル、サンドグラインダーミル、遊星ボールミ等がある。
ボールミルは、回転台の上にスラリーとビーズを入れた磁製、ナイロン製、ポリマー製、ステンレス製等から選ばれる材料により形成されたポットを載せて回転させる分散装置である。
サンドグラインダーミルとしては、スラリーの粘性に応じてアジテーターの形状をピン型又はディスク型に変えることができる形態の装置が多く、レディーミル（商品名：アイメックス）等が知られている。
遊星ボールミルはスラリーとボールを入れたベッセルが自転しながら公転する構造になっており、一般のボールミルより分散効率に優れているが、遊星ボールミルの例としては、遊星型ボールミル（商品名：フリッチュ）、自転・公転ナノ粉砕機ＮＰ−１００（商品名：シンキー）等が挙げられる。
【００４４】
湿式粉砕法による分散処理において、ＡＢＲの粒子を含む分散粒子の調製に際してジルコニアビーズを用いたメディア分散処理を行う場合、二段階以上の多段分散処理を行うことができ、三段階以上の多段分散処理を行なってもよい。
なかでも、効果と、工程の簡易性の観点から二段階分散処理を行なうことが好ましい。
二段階分散処理を例に挙げれば、一段目の分散処理はＡＢＲの比較的粗大な原料粒子を、ある程度の大きさ、例えば、１μｍ〜１０μｍ程度まで粉砕する工程を行い、その後、さらに、微細な粒子を得るための二段目の分散を行なう方法が挙げられる。
多段階分散を行う際の一段目の分散処理においては、必ずしも湿式粉砕法を適用しなくてもよい。即ち、メディアを用いた湿式分散機を用いなくてもよく、例えば、高速撹拌方式等のレオロジーせん断力型の分散機を使うこともできる。しかしながら、分散効率の観点からは、０．５ｍｍφ以上の比較的大きなビーズを使い、メディア分散機で粗分散を行うことが好ましい。一段目の分散工程、（以下、粗分散工程と称することがある）に続いて、二段階分散処理の場合には、二段目の分散、即ち、本分散を行う。二段目の分散処理には、メディアとして０．３ｍｍφ以下の微小ビーズを用いたメディア分散機を適用した、メディアを用いる粉砕分散処理法を行うことが好ましい。
二段目の分散処理において、ＡＢＲの粒子が、目的の粒子径である平均粒子径５０ｎｍ〜２００ｎｍ程度まで微細分散された分散物を得る。
【００４５】
既述の如く、多段階分散を行なう場合には、いずれかの段階でメディアを用いる粉砕分散処理法を含むことが好ましく、最終段階の分散処理において、メディアを用いる粉砕分散処理法を行なうことがより好ましい。
【００４６】
機械的分散工程において、多段分散処理を行う際、一段目の分散処理である粗分散処理に補助的に用いることのできる、メディア分散機以外の分散機としては、レオロジー剪断力型分散機である、ホモミキサー、ディスパーミキサー、ウルトラミキサー、クレアミックス（商品名：エムテクニック）等の撹拌機、超音波ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー等を用いることができる。高圧ホモジナイザーとしては、マイクロフルイダイザー（商品名：マイクロフルイディクス）、ナノマイザー（商品名：吉田機械興業）、スターバースト（商品名：スギノマシン）、ゴーリンホモジナイザー（商品名：ＡＰＶ）、ラニエホモジナイザー（商品名：ラニエ）、高圧ホモジナイザー（商品名：ニロ・ソアビ）、ホモゲナイザー（商品名：三和機械）、高圧ホモゲナイザー（商品名：イズミフードマシナリ）、超高圧ホモジナイザー（商品名：イカ）等が挙げられる。
なお、機械的分散処理は、三段以上の多段分散処理であってもよい。
【００４７】
湿式粉砕法による分散処理を行なう際に、原料としてのＡＢＲの粒子とＨＰＣとを共存させて分散物を調製することで、粉砕されたＡＢＲの粒子の破砕面の少なくとも一部に、ＨＰＣが吸着し、新たな破砕面にさらにＨＰＣが吸着され、微細化されたＡＢＲの粒子は、所謂保護層を有する如き粒子となり、水を含む分散媒中において、隣接する分散粒子同士の再凝集が、粒子表面の少なくとも一部に吸着したＨＰＣの存在により効果的に抑制される。従って、得られたＡＢＲの粒子を含む分散物は、ＡＢＲの粒子の平均粒子径が２００ｎｍ以下のナノオーダーとなり、且つ、粒子の分散性、及び分散安定性に優れる。
従って、好ましくは、本開示の医薬組成物におけるＡＢＲの粒子は、粒子表面の少なくとも一部に、ＨＰＣを有する。
【００４８】
湿式粉砕法による分散処理を行なうことで、得られたＡＢＲの粒子の平均粒子径を、既述の５０ｎｍ〜２００ｎｍとすることができる。分散粒子の平均粒子径は５０ｎｍ〜１８０ｎｍがより好ましく、５０ｎｍ〜１５０ｎｍがさらに好ましい。
【００４９】
既述の本開示の製造方法により得られた医薬組成物は、水を含む分散媒中に微細なＡＢＲの粒子が安定に分散された分散物となる。
界面活性剤は湿式粉砕法による分散処理を行った後に添加してもよいし、分散処理の際に分散剤として添加するＨＰＣと同時に添加してもよい。
湿式粉砕法により得られたＡＢＲの粒子は、模擬胃液及び模擬腸液といった消化管内環境下においても好ましくは３００ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下の粒子サイズを維持し、良好な吸収性が期待できる。
上記分散物は、そのまま、液剤、シロップ剤、或いはローション剤として用いてもよい。また、薬学的に許容される種々の分散媒、水を含む溶媒等を用いて希釈し、飲用として適正な物性に調整してもよい。さらに、飲用に適する味、外観などに調整するため、既述の着色剤、着香剤、甘味剤、矯味剤等を、適宜、添加してもよい。既述の調整の少なくともいずれかを行なうことで、飲用により適する医薬組成物とすることができる。
【００５０】
本開示の医薬組成物の製造方法は、さらに、既述の工程（Ｉ）で得られた、平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍのＡＢＲの粒子を含む分散物から分散媒を除去して、固体製剤を得る工程（工程（ＩＩ））を含むことができる。
分散物から分散媒を除去する方法には特に限定はなく、公知の方法を適用することができる。なお、本開示において、「分散媒を除去する」とは、必ずしも分散媒を全て除去して絶乾状態とすることを意味するものではなく、固体製剤としての剤型を維持できる程度に分散媒の含有量を減少させることを含む。
【００５１】
（工程（ＩＩ））
工程（ＩＩ）は、既述の工程（Ｉ）で得られた平均粒子径５０ｎｍ〜２００ｎｍのＡＢＲの粒子の分散物を、固体製剤である医薬組成物とする工程である。
具体的には、工程（Ｉ）で得られた分散物、好ましくは、分散物と固体製剤成形用の賦形剤との混合物に対し、噴霧乾燥等の乾燥手段により分散媒を除去し、粉末状の固体製剤とすればよい。粉末状の固体製剤を、以下、粉末製剤とも称する。
【００５２】
固体製剤形成用の賦形剤としては、マンニトール、スクロース、乳糖、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、及びマルトースから選ばれる少なくとも１種が好ましく、マンニトール、乳糖、トレハロースから選ばれる少なくとも１種がより好ましい。
分散媒の除去に際し、賦形剤を用いることで、乾燥後も凝集し難い粉末製剤が得られる。得られた粉末製剤は、例えば、直接、打錠工程に供して錠剤を製造することができる。また、後述するように、粉末製剤をさらに造粒し、得られた造粒物を打錠工程に供して錠剤を製造することもできる。
【００５３】
分散媒の除去手段（以下、乾燥手段と称することがある）としては、公知の乾燥手段を用いることができ、例えば、自然乾燥、加熱乾燥、熱風乾燥、高周波乾燥、超音波乾燥、減圧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥等が挙げられる。乾燥手段は単独で用いてもよいが、２種以上の乾燥手段を組み合わせて用いることもできる。
【００５４】
乾燥手段としては、凍結状態にある材料から氷を昇華させて水分を除去する凍結乾燥を適用することもできる。
凍結乾燥に使用し得る市販の凍結乾燥機の例としては、凍結乾燥機ＶＤ−８００Ｆ（商品名：タイテック（株））、フレキシドライＭＰ（商品名：ＦＴＳシステムズ社）、デュラトップ・デュラストップ（商品名：ＦＴＳシステムズ社）、宝真空凍結乾燥機Ａ型（商品名：（株）宝エーテーエム）、卓上凍結乾燥機ＦＤ−１０００（商品名：東京理化器械（株））、真空凍結乾燥機ＦＤ−５５０（商品名：東京理化器械（株））、真空凍結乾燥機（商品名：（株）宝製作所）等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５５】
また、乾燥手段として、生産効率と品質を両立する観点からは、噴霧乾燥が好ましい手段として挙げられる。噴霧乾燥法を適用する場合、工程（Ｉ）で得られたＡＢＲの粒子の分散物である液状組成物と賦形剤とを含む混合物を噴霧しながら水分を除去して固体製剤としての粉末製剤を調製すればよい。
噴霧乾燥に用い得る市販の噴霧乾燥機の例としては、噴霧乾燥機スプレードライヤＳＤ−１０００（商品名：東京理化器械（株））、スプレードライヤＬ−８ｉ（商品名：大川原化工機（株））、クローズドスプレードライヤＣＬ−１２（商品名：大川原化工機（株））、スプレードライヤＡＤＬ３１０（商品名：ヤマト科学（株））、ミニスプレードライヤＢ−２９０（商品名：ビュッヒ（ＢＵＣＨＩ）社）、ＰＪ−ＭｉｎｉＭａｘ（商品名：パウダリングジャパン（株））、ＰＨＡＲＭＡＳＤ（商品名：ニロ社）等が挙げられる。
また、例えば、流動層造粒乾燥機ＭＰ−０１（商品名：（株）パウレック）、流動層内蔵型スプレードライヤＦＳＤ（商品名：ニロ社）等を用いた処理の如く、既述の装置を用いて、乾燥と造粒とを同時に行う方法をとることもできる。
【００５６】
得られた粉末製剤は、表面の少なくとも一部に、ＨＰＣを有し、且つ、平均粒子径が５０ｎｍ〜２００ｎｍのＡＢＲの粒子と、好ましくは少なくとも１種の賦形剤と、含む。
賦形剤の含有量は、粉末製剤に含まれるＡＢＲの粒子１００質量部に対し、１０質量部〜５００質量部が好ましく、２０質量部〜３００質量部がより好ましく、５０質量部〜２００質量部がさらに好ましい。
賦形剤の含有量が上記範囲において、良好な粉末製剤が得られる。
【００５７】
得られた粉末製剤は、そのまま顆粒状の医薬組成物とすることができる。さらに、粉末製剤を用いて、ＡＢＲの粒子を含む造粒物、ＡＢＲの粒子を含む錠剤等を形成することもできる。
即ち、本開示の製造方法は、既述の工程（ＩＩ）にて得られた粉末製剤を打錠して固体製剤としての錠剤を得る工程（工程（ＩＩＩ））をさらに含むことができる。
【００５８】
（工程（ＩＩ−２））
工程（ＩＩ−２）は、既述の工程（ＩＩ）で得られた粉末製剤を造粒する工程である。粉末製剤を予め造粒して造粒物を製造し、得られた造粒物を打錠して固体製剤としての錠剤を得る工程（工程（ＩＩＩ））に供することが好ましい。即ち、工程（ＩＩＩ）により錠剤を製造するに際しては、本開示の医薬組成物の製造方法は、造粒物を調製する工程（ＩＩ−２）を更に含むことが好ましい。
造粒には、乾式造粒及び湿式造粒があり、いずれもが使用可能であるが、ナノオーダーのＡＢＲの粒子の凝集抑制の観点から乾式造粒であることが好ましい。
湿式造粒には、流動層造粒法、高速撹拌造粒法、押出造粒法等の公知の湿式造粒法が適用可能である。
【００５９】
造粒物を調製する工程（ＩＩ−２）では、工程（ＩＩ）で得られた粉末製剤に、少なくとも１つの薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤を添加し、乾式造粒して、乾式造粒物を調製することが好ましい。
乾式造粒とは、溶液を使用することなく、混合粉末から乾式造粒物（即ち、粒状物）を形成することをいう。
【００６０】
乾式造粒の方法としては、コンパクティング法及びスラッギング法が挙げられ、コンパクティング法が好ましい。
コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを用いて圧縮成形物を製造し、それを破砕して、乾式造粒物を得る方法が挙げられる。コンパクティング法には、ローラーコンパクター  ＴＦ−ＬＡＢＯ、ＴＦ−ＭＩＮＩ（フロイント産業（株））等の装置を用いることができる。
【００６１】
なお、本開示の医薬組成物の製造方法においては、製造スケールが小さい場合は、乾式造粒に打錠機を用いてもよく、打錠機を用いて圧縮成形物としての造粒物を製造することができる。
打錠機により、以下のようにして造粒物を製造することができる。
まず、得られた粉末製剤に少なくとも１種の薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤を添加し、混合粉末を得た後、打錠機にて圧縮成形し、圧縮成形物を得る。その後、得られた圧縮成形物を乳鉢にて破砕し、粉砕物を試験篩により整粒することで、乾式造粒を行うことができる。試験篩により整粒することで、所望のサイズの造粒物を得ることができる。
【００６２】
造粒物を調製する工程（ＩＩ−２）で用いられる薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤としては、既述の製剤添加物の項に記載の崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤、造粒剤、流動化促進剤などが挙げられ、これらの添加剤のうち１種以上を目的とする添加量に応じて選択して用いることができる。
乾式造粒物を調製する工程（ＩＩ−２）においては、添加剤として、崩壊剤、賦形剤及び滑沢剤からなる群より選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。
【００６３】
（工程（ＩＩＩ））
工程（ＩＩＩ）は、工程（ＩＩ）で得られた粉末混合物又は工程（ＩＩ−２）で得られた造粒物を圧縮し、打錠して錠剤を形成する工程である。
即ち、上記工程（ＩＩ）で得られた粉末混合物又は上記工程（ＩＩ）で得られた造粒物を圧縮して打錠することで、錠剤としての医薬組成物を調製することができる。
錠剤を形成する際には、粉末混合物又は造粒物を、必要に応じて、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、結合剤等の薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤の少なくとも１種と混合し、得られた混合物を打錠機の型内に導入して圧縮打錠し、錠剤を得ればよい。
工程（ＩＩＩ）における打錠方法としては、一般に適用されている打錠方法をそのまま適用すればよく、特に制限はない。
打錠に用いる装置としては、例えば、回転式錠剤作製機  ＨＴ−ＡＰ  ｓｅｒｉｅｓ（畑鐵工所（株））、卓上ロータリー式打錠機  ＰＩＣＣＯＬＡ（ＲＩＶＡ社）、卓上簡易錠剤成形機  ＨＡＮＤＴＡＢ−ｊｒ，ＨＡＮＤＴＡＢ−１００（市橋精機（株））等が挙げられる。
打錠圧、錠剤のサイズなどは、錠剤の使用目的等に応じて適宜選択される。
【００６４】
錠剤を形成する工程（工程（ＩＩＩ））の一例を挙げれば、まず、工程（ＩＩ）により得られた粉末製剤と、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤からなる群より選ばれる少なくとも１種を含む薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤と、を混合して、粉末混合物を調製し、得られた粉末混合物を打錠する工程が挙げられる。
粉末混合物の調製に用いられる添加剤は、少なくとも賦形剤及び滑沢剤を含むことが好ましい。
【００６５】
錠剤の形成時に用い得る固体製剤成形用賦形剤としては、マンニトール、トウモロコシデンプン、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、ソルビトール、エリスリトール、軽質無水ケイ酸・結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム及びこれらの混合物が挙げられる。
固体製剤成形用賦形剤の市販品としては、ロケットジャパン(株）製のペアリトールフラッシュなどが挙げられる。
【００６６】
錠剤の形成時に用い得る固体製剤成形用添加剤である滑沢剤は、原料粉体の流動性を向上させ、打錠機の臼に一定量が充填し易くする機能を有し、さらに、打錠の際のキャッピング、スティッキング及びバインディング等を防止し、錠剤の表面に光沢を与える成分である。
例えば、上記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、硬化油、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤は市販品を使用してもよい。市販品としてはメルク社製のＰａｒｔｅｋ  ＭＳＴ（商品名：ステアリン酸マグネシウム）等が挙げられる。
【００６７】
粉末混合物を調製する際の混合方法としては、各成分を混合することができれば、特に制限されない。
混合方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）等の公知の混合器を用いて、混合する方法が挙げられる。
混合に要する時間等の混合条件は、粉末製剤と結合剤との量、種類等により適宜調整することができる。
【００６８】
工程（ＩＩＩ）の他の例としては、既述のように、工程（ＩＩ−２）により得られた造粒物を打錠する工程が挙げられる。造粒物を打錠する際にも、必要に応じて薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤の少なくとも１種を予め混合して混合物を調製し、得られた混合物を圧縮して打錠することができる。
造粒物を打錠する際にも、既述の固体製剤成形用添加剤の少なくとも１種を必要に応じて造粒物と混合し、混合物を得た後、圧縮し、打錠することができる。
本開示における錠剤である医薬組成物の製造においては、工程（ＩＩＩ）は、工程（ＩＩ−２）で得られた造粒物を含む混合物を打錠する工程であることが好ましい。
【００６９】
（再分散性）
本開示の医薬組成物が、造粒物又は錠剤などの固体製剤の形態を有する場合、固体製剤を水に浸漬すると速やかに再分散され、再分散された場合にも、ＡＢＲの粒子は、５０ｎｍ〜２００ｎｍの粒子サイズを維持する。
本開示の医薬組成物は、粉末製剤の形態である場合でも、目的とする平均粒子径のＡＢＲの粒子を含む状態に再分散されるため、良好な吸収性が期待できる。
既述の如く、粉末製剤、或いはこれを打錠した錠剤の形態をとる本開示の医薬組成物を、必要に応じて水などの溶媒に溶解して服用する「用時調製用」の医薬組成物として用いることもできる。
粉末状又は錠剤の医薬組成物と、水又は水溶液等の溶媒とを混合し、固体製剤である医薬組成物を溶媒に溶解又は分散することで、溶媒中に、ＡＢＲの粒子が微細な分散粒子状に再分散され、良好な吸収性を期待できる。
【００７０】
水に再分散されたＡＢＲの粒子は、５０ｎｍ〜２００ｎｍとすることができ、５０ｎｍ〜１８０ｎｍが好ましく、５０ｎｍ〜１５０ｎｍがより好ましい。
【００７１】
＜治療方法＞
本開示の他の実施形態は、有効成分としてＡＢＲの粒子を含む本開示の医薬組成物を、治療対象となる適用対象者へ経口投与することを含む治療方法も包含する。
【実施例】
【００７２】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
なお、特に断りのない限り、「％」及び「部」は質量基準である。
以下の実施例において、アビラテロン酢酸エステル（ＡＢＲ）の粒子をＡＢＲ粒子と称することがある。【００７３】
（実施例１）
［粒子分散液の調製］
分散剤としてのヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＳＬ、分子量：４万、日本曹達(株）製）３００ｍｇを水８ｇに溶解し、ｐＨ調整剤（０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ又はＨＣｌ）を添加して、ｐＨを６．８〜７．２に調整した後、全量が９．２５ｇとなる量の水を加えＨＰＣ溶液を得た。
アビラテロン酢酸エステル（ＡＢＲ）７５ｍｇに対し、得られたＨＰＣ溶液を９２５ｍｇ加えて、被分散物を得た。
得られた被分散物を、メディアとしての直径０．１ｍｍのジルコニアビーズ３ｇと混合し、混合物を外温５℃にて２０時間メディアを用いた湿式粉砕法により分散処理し、粉砕されたＡＢＲ粒子を含む分散液を得た（工程（Ｉ））。【００７４】
［調製直後のＡＢＲ粒子の平均粒子径］
得られた分散液中のＡＢＲ粒子の平均粒子径は、濃厚系粒径アナライザー  ＦＰＡＲ−１０００（商品名：大塚電子(株）製）を用いて、動的光散乱法により測定し、Ｄ５０として求めた。結果を下記表１に示す。【００７５】
［模擬消化管液中におけるＡＢＲ粒子の平均粒子径］
経口投与されたＡＢＲ粒子の消化液中での挙動を確認する目的で、以下の試験を行なった。
（１）模擬胃液との混合
得られた分散液（ＡＢＲ粒子含有量２０ｍｇ相当）に対し、模擬胃液としての溶出試験第１液(日本薬局方準拠、関東化学（株）社製）１ｍＬ（ミリリットル）を添加、混合し、３７℃環境下で３０分間静置した。３０分間静置後のＡＢＲ粒子の平均粒子径を、既述と同様にして測定した。結果を下記表１に示す。【００７６】
（２）模擬腸液との混合
上記（１）にて模擬胃液と混合し、３０分間静置した後の試験液０．２ｍＬに対し、模擬腸液としてのＦａＳＳＩＦ  ０．８ｍＬ（ミリリットル）を添加、混合し、３７℃環境下で６０分間静置した。６０分間静置後のＡＢＲ粒子の平均粒子径を、既述と同様にして測定した。結果を下記表１に示す。【００７７】
模擬胃液として用いた溶出試験第１液は、塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ(ミリリットル）及び水に溶かして１０００ｍＬとした液であり、無色澄明であり、ｐＨは、約１．２である。
模擬腸液として用いたＦａＳＳＩＦ（絶食時模擬腸液：Ｆａｓｔｅｄ Ｓｔａｔｅ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ）は、人工腸液調製試薬（（株）セレステ社）２．１８ｇ、塩化ナトリウム６．１９ｇ及びリン酸二水素ナトリウム・２水和物４．４７ｇを水に溶かして１０００ｍＬにした液であり、ｐＨは１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウムを用いて８．０に調整した液である。【００７８】
（実施例２〜実施例３、比較例１〜比較例１６）
ＨＰＣ又は比較分散剤の種類を下記表１に記載の如く変えた以外は実施例１と同様にしてＡＢＲ粒子の分散物を得た。
得られた分散物に対して、実施例１と同様にして調製直後、模擬胃液と混合後、さらに模擬腸液と混合後の平均粒子径を測定した。結果を下記表１に示す。【００７９】
なお、各実施例にて使用した成分の詳細は以下の通りである。なお、ＨＰＣの分子量はカタログ値である。
（ＡＢＲ）
アビラテロン酢酸エステル（テバファーマスーティカル(株)製）【００８０】
（ＨＰＣ）
ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達(株）製、分子量：４万）
ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達(株）製、分子量：１０万）
ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達(株）製、分子量：１４万）【００８１】
（比較分散剤）
メチルセルロース（ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）ＳＭ−４、信越化学工業(株）製）
ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ  ２５０（商品名）、ＡＳＨＬＡＮＤ(株）製）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ３０、ＢＡＳＦ(株）製）
ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）  Ｐ４０７、ＢＡＳＦ(株）製）
ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８、ＢＡＳＦ(株）製）
ポリオキシエチレンヒマシ油（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）  ＥＬ、ＢＡＳＦ(株）製）
ポリオキシエチレンヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５、ＢＡＳＦ(株）製）
ポリソルベート２０（富士フイルム和光純薬(株）製）
ポリソルベート８０（日油 (株）製）
ラウロマクロゴール  ＢＬ−２５（日光ケミカルズ (株）製）
ポリオキシエチレン硬化ひまし油５０（ＮＩＫＫＯＬ（登録商標）ＨＣＯ-５０、日光ケミカルズ（株）製）
デオキシコール酸ナトリウム（東京化成工業(株）製）
ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ、商品名：エマールＯＳ、花王（株）製）
ドクサートナトリウム（東京化成工業（株）製）
カルメロースナトリウム（セロゲンＰＲ−Ｓ、第一工業製薬(株）製)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ２９１０  ＴＣ−５Ｍ、信越化学工業（株）製、分子量：２．２万）【００８２】
【表１】
2019208725.tif 000002
【００８３】
表１の記載より、実施例１〜実施例３の医薬組成物では、いずれも、ＡＢＲ粒子の分散液の調製直後の平均粒子径は２００ｎｍ以下であり、ナノオーダーのＡＢＲ粒子の分散物であった。さらに、模擬胃液、及びさらに模擬腸液と混合し、静置した後においても、ＡＢＲ粒子の平均粒子径の大幅な上昇が抑制され、模擬胃液との混合後では、平均粒子径の最大値が２２１ｎｍであり、模擬腸液との混合後の平均粒径の最大値は２６５ｎｍであり、いずれも、ＡＢＲ粒子がナノオーダーの平均粒子径に維持されることが確認された。【００８４】
他方、比較分散剤を用いて得た分散液（医薬組成物）では、調製直後のＡＢＲ粒子の平均粒子径は２００ｎｍ以下である例もあるが、模擬胃液中では平均粒子径が大幅に上昇した例が認められた。また、比較例１２〜比較例１３の如く、比較分散剤としてイオン性の界面活性剤を用いた場合では、消化管液により固化したり、粗大粒子の発生及び沈殿が認められたりした。
例えば、比較分散剤として、構造がＨＰＣと類似するヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた比較例１６においては、調製直後の平均粒子径は２００ｎｍを超え、模擬腸液との混合後には、平均粒径の大幅な上昇はなかったが、目視により確認できる粗大粒子の発生が認められた。
上記の結果より、実施例の医薬組成物では、ＡＢＲ粒子の平均粒子径が、調製直後のみならず、模擬胃液、さらには、模擬腸液との混合によってもナノオーダーに維持されるため、医薬組成物として、ＡＢＲの体内吸収性が良好であることが期待できる。【００８５】
（実施例４〜実施例８）
［粒子分散液の調製］
上記実施例１にて用いたＡＢＲの含有量、ＨＰＣの種類、ＨＰＣの含有量及び被分散物の分散処理時間を、下記表２に記載の如く変えた以外は実施例１と同様にしてＡＢＲ粒子の分散物を得た。
得られた分散物に対して、実施例１と同様にして調製直後のＡＢＲ粒子の平均粒子径を測定した。結果を下記表２に示す。【００８６】
【表２】
2019208725.tif 000003
【００８７】
表２の結果より、実施例４〜実施例８の医薬組成物におけるＡＢＲ粒子の平均粒子径はいずれも２００ｎｍ以下であり、微細粒子の分散が達成されていた。
ＨＰＣの重量平均分子量が４万〜１４万の範囲では、重量平均分子量が４万の実施例４が、粒子径の観点からは、やや良好ではあるが、大きな差異は見られなかった。また、実施例４、５、６と、実施例７、８との対比より、分散処理時間を長くすることで、分散粒子の平均粒子径が小さくなる傾向がみられ、さらに重量平均分子量が４万の実施例が、より短時間で微細粒子を得ることがわかる。【００８８】
（実施例９〜実施例１５、比較例１７〜比較例１９）
ＨＰＣとして重量平均分子量４万のＨＰＣ−ＳＳＬを用い、上記実施例１にて用いたＡＢＲの含有量、ＨＰＣの含有量及び被分散物の分散処理時間を、下記表３に記載の如く変えた以外は実施例１と同様にしてＡＢＲ粒子の分散物を得た。
得られた分散物に対して、実施例１と同様にして調製直後のＡＢＲ粒子の平均粒子径を測定した。結果を下記表３に示す。【００８９】
【表３】
2019208725.tif 000004
【００９０】
表３に記載の結果より、医薬組成物におけるＡＢＲの含有量に対し、ＨＰＣを１０％〜１５０％含有する実施例９〜実施例１５及び表２に記載の実施例４の医薬組成物は、含まれるＡＢＲ粒子の平均粒子径がいずれも２００ｎｍ以下であった。
他方、ＡＢＲの含有量に対するＨＰＣの含有量が２００％の比較例１７では、分散処理時間を長くすることで、平均粒子径は２００ｎｍ以下となったが、分散物中に目視で確認できる粗大粒子の存在が認められ、分散性に問題があった。また、ＡＢＲの含有量に対するＨＰＣの含有量が１０％未満の比較例１８では、得られたＡＢＲ粒子の平均粒子径は２００ｎｍを超え、比較例１９では、分散剤としてのＨＰＣが少なすぎるため、実施例１０〜実施例１５と同条件の分散処理では、均一分散ができなかった。【００９１】
（実施例１６〜実施例３０）
〔分散物の調製〕
ＨＰＣとして重量平均分子量４万のＨＰＣ−ＳＳＬを用い、上記実施例１と同様の方法でＡＢＲ粒子の分散物を得た。次に、表４に示す賦形剤を含有する水溶液を調製し、得られた分散物に対し表４に示すＡＢＲ及びＨＰＣ含有量となる量を添加して混合液を調製した。さらに、実施例２２〜実施例２８では、表４に示す賦形剤を含有する水溶液を調製する際に界面活性剤であるＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  Ｐ４０７を含有させ、分散物に添加することで混合液を得た。（工程（Ｉ））。
得られた混合液に対して、実施例１と同様にして調製直後のＡＢＲ粒子の平均粒子径を測定した。結果を下記表４示す。【００９２】
〔粉末製剤の調製〕
工程（Ｉ）で得られた混合液を、噴霧乾燥器（スプレードライヤー、ＢＵＣＨＩ（株）製）にて、入口温度１００℃、出口温度５０℃、液速度３ｇ／ｍｉｎにて噴霧乾燥してＡＢＲを含有する粉末製剤を得た（工程（ＩＩ））。【００９３】
（賦形剤）
スクロース（精製白糖、商品名：シュクレーヌＳＲ８０／１００、塩水港精糖（株）製）
ｄ−マンニトール（商品名：マンニットＰ、三菱商事フードテック（株）製）
乳糖（乳糖１水和物、商品名：グラニュトールＲ、フロイント産業（株）製）
トレハロース（林原（株）製）
マルトース（マルトース１水和物、富士フイルム和光純薬（株）製）
エリスリトール（三菱ケミカルフーズ（株）製）
マルチトール（アマルティ（商標登録）、三菱商事フードテック（株）製）【００９４】
〔粉末製剤の再分散性〕
得られた粉末製剤を、ＡＢＲが０．５ｍｇ／ｍＬとなる量で２５℃の精製水に添加し、目視で固形分が無くなるまで緩やかに撹拌し、粉末製剤を精製水に再分散させた。
得られた再分散液に含まれるＡＢＲ粒子の平均粒子径を、実施例１における調製直後のＡＢＲ粒子の平均粒子径の測定方法と同様にして測定した。結果を下記表４に示す。
なお、表４中、「−」は、当該成分を含有しないことを表す。【００９５】
【表４】
2019208725.tif 000005
【００９６】
表４の結果に示すように、実施例１６〜実施例３０の分散物はいずれも、分散物に含まれるＡＢＲ粒子の平均粒子径は１５０ｎｍ以下であった。分散物を粉末製剤とし、精製水に再分散した場合もＡＢＲ粒子の平均粒子径はいずれも２００ｎｍ以下であり、粉末製剤の再分散性にも優れることがわかる。このため、実施例の医薬組成物はいずれも、粉末製剤とした際にも、経口投与されると速やかに再分散されたナノオーダーのＡＢＲ粒子となり、吸収性が良好な医薬組成物であることが期待できる。
実施例２０と、実施例２２との対比より、界面活性剤の共存によりＡＢＲ粒子の平均粒子径がより小さくなり、界面活性剤が再分散性に寄与していることが分かる。【００９７】
（実施例３１〜実施例４０）
ＨＰＣとして重量平均分子量４万のＨＰＣ−ＳＳＬを用いた。用いたＡＢＲの含有量及びをＨＰＣの含有量を下記表５に記載の量とした。さらに、表５に記載の界面活性剤を分散助剤として含有させた。
界面活性剤の添加方法として、被分散物に当初より界面活性剤を含有させ、界面活性剤を含有する被分散物に対して実施例１と同様の分散処理を行なったものは、表５の添加方法に「被分散物」と記載した。また、被分散物に界面活性剤を加えない状態で分散処理を行なって分散物を得た後、得られた分散物に界面活性剤を含有させたものは、表５の添加方法に「分散後」と記載した。
得られた分散物に対して、実施例１と同様にして調製直後のＡＢＲ粒子の平均粒子径を測定した。結果を下記表５示す。なお、対照として、界面活性剤を含まない実施例１の評価結果を表５に併記した。【００９８】
その後、実施例１と同様にして、模擬消化管液中におけるＡＢＲ粒子の平均粒子径を測定した。結果を下記表５に示す。
なお、対照として、界面活性剤を含まない実施例１の評価結果を表５に併記した。【００９９】
【表５】
2019208725.tif 000006
【０１００】
表５の結果に記載された如く、界面活性剤を含有させることで、ＡＢＲ粒子の平均粒子径がより小さいまま維持されることがわかる。
界面活性剤は、被分散物に添加し、その後、メディアを用いた湿式粉砕法により分散処理した場合、及び、湿式粉砕法により分散処理された分散液に添加した場合のいずれにおいても、界面活性剤の添加によるＡＢＲ粒子の分散性が向上し、得られるＡＢＲ粒子の平均粒子径及び模擬消化管液中のＡＢＲ粒子の平均粒子径のいずれもが、界面活性剤を添加しない場合に比較してより小さく安定に維持できていることが分かる。【０１０１】
（実施例４１〜実施例４８）
界面活性剤の種類及び含有量の少なくともいずれかを表６に記載の如く変更した以外は、実施例３５と同様にして、ＡＢＲ粒子を含む分散物を調製した。即ち、表６に記載の各実施例では、界面活性剤は、ＡＢＲを湿式粉砕法により分散して得た分散物に添加した。
分散物におけるＡＢＲ粒子の平均粒子径及び模擬消化管液と混合した後のＡＢＲ粒子の平均粒子径を、実施例１と同様にして測定した。結果を表６に示す。なお、対照例として、界面活性剤を含まない実施例１、ＨＰＣの含有量が異なる実施例３５及び実施例３６の評価結果を表６に併記した。【０１０２】
【表６】
2019208725.tif 000007
【０１０３】
表６の結果より、分散助剤としての界面活性剤を含有させることで、ＡＢＲ粒子の平均粒子径を分散物のみならず、模擬消化液中でもより小さく維持し得ることがわかる。なかでも、界面活性剤としてＫｏｌｌｉｐｈｏｒ  Ｐ４０７を用いた場合には、ＡＢＲの含有量に対して、４％〜４０％、ＨＰＣに対しては、１０％〜１００％でより良好な効果が得られ、界面活性剤としてＨＣＯ−５０を用いた場合には、ＡＢＲの含有量に対して、３０％〜４０％、ＨＰＣに対しては、７５％〜１００％でより良好な効果が得られた。このことから、界面活性剤の種類及び含有量を適宜選択して用いることで、ＡＢＲ粒子の平均粒子径をより小さく、より安定に維持しうることが期待される。【０１０４】
（実施例４９〜実施例５３）
［錠剤の調製］
工程（Ｉ）及び工程（ＩＩ）を経て得られた実施例２９で得た粉末製剤に対し、固体製剤成形用の崩壊剤、賦形剤として軽質無水ケイ酸・結晶セルロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを表７に記載の造粒物調製工程で用いる処方比率に従って混合し、粉末混合物を得た。混合はＶ型混合機（ＶＭ−２型  筒井理化学器械（株））を用いて行なった。
続いて、得られた粉末混合物を、卓上簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−ｊｒ  市橋精機（株））にて圧縮成形した後、圧縮成形物を乳鉢にて破砕、試験篩により整粒することで、乾式造粒を行い、顆粒状の乾式造粒物を得た。（工程ＩＩ−２）【０１０５】
その後、得られた乾式造粒物に対し、表７に記載の固体製剤成形用の崩壊剤、賦形剤、及び滑沢剤を、表７に記載の含有量となる量で混合して、ＡＢＲ粒子含有造粒物を含む混合物を得た。
また、表７中、「−」は、当該成分を含有しないことを表す。
得られた混合粉末１１５ｍｇを臼杵（サイズ：１０ｍｍ×５ｍｍ  オーバル型）に導入し、卓上簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ−ｊｒ  市橋精機（株））にて打錠し、錠剤を得た。（工程（ＩＩＩ））【０１０６】
表７〜表９に記載の固体製剤成形用の添加物は以下のものを用いた。
デンプングリコール酸ナトリウム（商品名  ｐｒｉｍｏｊｅｌ  ：ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）
カルメロースカルシウム（商品名  ＥＣＧ−５０５：五徳薬品（株）製）
クロスカルメロースＮａ（クロスカルメロースナトリウム）（商品名  ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ  ：ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）
部分α化デンプン（商品名  ＰＣＳ  ＰＣ１０：旭化成（株）製）
クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０：Ａｓｈｌａｎｄ社製）
軽質無水ケイ酸・結晶セルロース（商品名  ｐｒｏｓｏｌｖ  ＳＭＣＣ９０：木村産業（株）製）
スプレードライ乳糖（商品名  ｓｕｐｅｒｔａｂ  １１ＳＤ：ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）
Ｄ−マンニトール（商品名  グラニュトールＦ：フロイント産業（株）製）
ケイ酸カルシウム（商品名  フローライト（登録商標）Ｒ：エーザイフード・ケミカル（株））
軽質無水ケイ酸（商品名  アドソリダー（登録商標）１０２、フロイント産業（株））
含水無水ケイ酸（商品名  カープレックス＃６７、デグサ社）
含水無水ケイ酸（商品名  カープレックス＃８０、デグサ社）
含水無水ケイ酸（商品名  サイシリア３５０、富士シリシア化学（株））【０１０７】
〔錠剤の評価〕
得られた錠剤を、以下の方法で評価した。
［１．錠剤の再分散性評価］
得られた錠剤を乳鉢で粉砕し、錠剤の一部を、粉砕物に含まれるＡＢＲが０．５ｍｇ／ｍＬとなる量で２５℃の精製水に添加し、目視で固形分が無くなるまで緩やかに撹拌し、精製水に再分散させ、再分散液を調製した。
得られた再分散液に含まれるＡＢＲ粒子の平均粒子径を、実施例１における調製直後のＡＢＲ粒子の平均粒子径の測定方法と同様にして測定した。結果を表７に併記した。【０１０８】
【表７】
2019208725.tif 000008
【０１０９】
表７の結果より、薬学的に許容される固体製剤成形用添加剤を用いて製造した錠剤は、いずれも再分散性が良好であることが分かる。再分散粒子径の結果から、崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウムとクロスカルメロースナトリウムがより好ましいことがわかる。【０１１０】
（実施例５４〜実施例６１）
［錠剤の調製］
工程（Ｉ）及び工程（ＩＩ）を経て得られた実施例２９で得た粉末製剤の含有量、及び崩壊剤、賦形剤、滑沢剤の含有量を表８に記載の割合に変更した以外は実施例４９と同様の操作を行い、ＡＢＲ造粒物を含む混合粉末を得た。
ＡＢＲ  １００ｍｇを含有する量の混合粉末を臼杵に導入し、実施例４９と同様の操作を行い、錠剤を得た。【０１１１】
［錠剤の評価］
［１．錠剤の再分散性評価］
得られた各実施例の錠剤に対し、実施例４９と同様の操作を行い、錠剤の再分散性を評価した。実施例５４〜実施例６１の評価結果を表８に記載した。また、実施例４９の評価結果を表８に併記した。【０１１２】
〔２．錠剤の崩壊性評価〕
得られた錠剤を、日本薬局方に記載の崩壊試験法に適用し、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を計測した。
試験条件を以下に示す。
試験装置：崩壊試験機（ＨＭ−４１Ｄ  宮本理研（株））
試験液：０．１  ｍｏｌ／Ｌ  塩酸水溶液
試験温度：３７℃
往復速度：３０回／１分間
崩壊時間が短いほど、消化管内で錠剤から薬物が速やかに放出され、良好な吸収性が期待できると評価される。結果を表８に併記した。【０１１３】
【表８】
2019208725.tif 000009
【０１１４】
表８の結果から、実施例５４〜実施例６１の錠剤はいずれも再分散性及び錠剤の崩壊性が良好であることがわかる。また、錠剤中の固体製剤成形用添加剤の含有量が２８質量％〜７０質量％の範囲である実施例４９、及び実施例５６〜実施例６１の錠剤は、崩壊性がより良好であり、錠剤中の固体製剤成形用添加剤の含有量が３７質量％〜７０質量％となる実施例５７〜実施例６１の錠剤は、崩壊性が更に良好となることがわかる。【０１１５】
（実施例６２〜実施例７１）
ＡＢＲ粒子含有造粒物、併用する固体製剤成形用の崩壊剤、賦形剤、及び滑沢剤の種類と含有量とを、表９に記載の如く変えた以外は、実施例４９と同様にしてＡＢＲ造粒物を含む混合粉末を得た。
混合粉末１２０ｍｇを臼杵に導入し、実施例４９と同様の操作を行い実施例６２〜実施例７１の錠剤を得た。得られた各実施例の錠剤に対し、実施例４９と同様にして錠剤の再分散性と崩壊性を評価した。結果を表９に併記する。【０１１６】
実施例６２〜実施例７１では、上記評価に加え、さらに錠剤の安定性についても評価した。
〔３．錠剤の安定性評価〕
得られた錠剤を、シリカゲルを同梱したバイアル瓶に入れて密栓し、７０℃にて６日間保管した。保管後、錠剤を取り出し、錠剤中のアビラテロン酢酸エステルの類縁体の量を、高速液体クロマトグラフィー法を用いて測定した。
アビラテロン酢酸エステルの類縁体の指標として、７−ケト−アビラテロン（表中には、「7-keto abiraterone」と記載）の生成量を測定した。
高速液体クロマトグラフィー法はＨＰＬＣシステム（ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  島津製作所社製）を用い、以下の条件で評価を実施した。
（測定条件）
カラム：  ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ  Ｃ１８  ３．０μｍ、３．０＊１５０ｍｍ
溶離液Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／エタノール＝７／３（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
溶離液Ｂ：アセトニトリル／エタノール＝７／３（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
溶離条件：以下の時間のとおりにグラジエントで分離した。
時間０分→３５分  溶離液Ｂ＝３０体積％→６５体積％
時間３５分→４５分  溶離液Ｂ＝６５体積％→１００体積％
時間４５分→５５分  溶離液Ｂ＝１００体積％→１００体積％
流量：０．４５ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出波長：２５４ｎｍ【０１１７】
生成した類縁体の量が少ないほど保存性に優れた安定性の高い錠剤であると評価できる。結果を表９に併記する。【０１１８】
【表９】
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【０１１９】
表９の結果から、実施例６２〜実施例７１の錠剤はいずれも、再分散性、崩壊性、さらに安定性も良好であることがわかる。また、崩壊性と安定性の結果から、賦形剤としては、カープレックス＃８０、スプレードライ乳糖がより好ましく、アドソリダー１０２、Ｄ−マンニトールがさらに好ましいことがわかる。【０１２０】
２０１８年４月２５日に出願された日本国特許出願２０１８−０８４３２１の開示は参照により本開示に取り込まれる。
本開示に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本開示中に参照により取り込まれる。
【国際調査報告】
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