(57)【要約】【課題】急性帯状疱疹痛用の治療薬を提供する。【解決手段】フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物を有効成分として含む、急性帯状疱疹痛の治療剤、及び医薬組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物を有効成分として含む、急性帯状疱疹痛の治療剤。
【請求項２】
前記有効成分が、フェニトインまたはホスフェニトインである請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
前記有効成分が、ホスフェニトインである請求項１に記載の治療剤。
【請求項４】
フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物、及び
薬学的に許容される担体、を含む、急性帯状疱疹痛治療用の医薬組成物。
【請求項５】
注射剤、経口剤または経皮吸収製剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
注射剤である、請求項４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、てんかんの治療薬として使用されている化合物の新規な用途に関する。詳細には、本発明は、フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物を有効成分として用いた急性帯状疱疹痛の治療薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
帯状疱疹は、水痘・帯状疱疹ウイルス（ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ  ｖｉｒｕｓ、ＶＺＶ）の回帰感染により発症する疾患であり、脊髄後根神経節や三叉神経節などの感覚神経節に潜伏感染していたＶＺＶの再活性化によって生じる。ＶＺＶは、初感染により水痘（水ぼうそう）を生じ、治癒後、感覚神経節に潜伏感染する。免疫力低下やストレスなどが原因となりウイルスが再活性化すると、神経節内で増殖したＶＺＶは一次感覚神経の軸索を伝って末梢に伝播し、皮膚に水疱を作る。感覚神経節の支配領域帯状に皮膚病変を生じることから、帯状疱疹とよばれ、神経痛や感覚異常などの神経病変を生じる。【０００３】
帯状疱疹にみられる痛みはその皮膚症状から想像されるものよりも強烈であり、７０％以上の患者が夜も眠れないほどの激痛を体験する。帯状疱疹患者の大部分は、皮疹の治癒とともに疼痛も消失するが、患者の１０％前後は皮疹の治癒後も痛みが長年にわたって残存することがある。これは帯状疱疹後神経痛とよばれ、持続的な灼熱感や鈍痛、周期的に起こる電撃痛や刺痛、服がこすれただけでも激しい痛みを感じるアロディニアなど、様々な種類の痛みを訴える。帯状疱疹は高齢者や免疫の低下した患者に多く発症し、帯状疱疹後神経痛への移行率も高齢者に高いため、高齢化が急速に進み、ストレスの多い現代社会では、帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛の患者数が今後ますます増加すると予想される（非特許文献１）。【０００４】
即ち、帯状疱疹における疼痛には、皮疹の出現する前からあるいは皮疹の出現と同時に生じる炎症による急性帯状疱疹痛と、急性期の炎症によって神経に強い損傷が生じることに起因し，帯状疱疹の皮疹治癒後も疼痛が持続する帯状疱疹後神経痛とがある。急性帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛とも、日常生活を困難にすることが少なくない。【０００５】
急性帯状疱疹痛の治療には、現在、鎮痛薬として、主に非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン、エテンザミド、ロキソニン、イブプロフェン、ジクロフェナク等）や鎮痛剤（アセトアミノフェン）が用いられ、疼痛強度が高い疼痛にはオピオイド（モルヒネ、リン酸コデイン、オキシコドン）が用いられることもある。また、急性帯状疱疹そのものの治療を行う目的で抗ウイルス剤（ビタラビン、アシクロビル、バラシクロビル等）が用いられている。【０００６】
一方、帯状疱疹後神経痛の治療には、主にプレガバリンが用いられており、三環系抗うつ薬（アミトリプチリン、イミプラミン等）、ノルトリプチリン、ガバペンチン等が用いられることもある。これら薬剤の効果が認められない場合には、鎮痛補助剤として抗てんかん薬が用いられている。【０００７】
現在のところ、既存の鎮痛薬では激しい帯状疱疹後神経痛を緩和できていないのが現状であり、また、帯状疱疹後神経痛の適応を有する薬剤は経口薬しかないため、速効性を有する有効な鎮痛薬の開発が急務となっている。【０００８】
そして、急性帯状疱疹の痛みの強さそのものが帯状疱疹後神経痛の発症のリスクファクターであることが指摘されていることから、帯状疱疹後神経痛への移行を低減するためにも、早期に急性帯状疱疹痛を抑制又は治療することが必要であり、より使い勝手のよい急性帯状疱疹痛薬の開発が求められている。【０００９】
一方、てんかんの治療薬としては、現在ヒダントイン系薬剤として、例えば、フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトイン等が使用されており、ヒダントイン系薬剤では、脳内の電位依存性ナトリウムチャネルを阻害して、脳の異常興奮を抑制することで抗痙攣作用を示すというメカニズムが提示されている。そして、これらのてんかんの治療薬は神経障害性疼痛にも効果があるとされているが、現在まで急性期の疼痛に対しても効果があるという報告は存在しない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】薬学雑誌、１３１巻、２号、２９９−３０６頁、２０１１年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、新たな急性帯状疱疹痛の治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
すなわち本発明は、フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物を有効成分として含む、急性帯状疱疹痛の治療剤、を提供する。【００１３】
更に、本発明は、フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物、及び、薬学的に許容される担体、を含む急性帯状疱疹痛治療用の医薬組成物、を提供する。【００１４】
別の実施形態では、本発明は、急性帯状疱疹痛の治療のための、フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物を提供する。【００１５】
更に別の実施形態では、本発明は、フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物を患者に投与することを含む、急性帯状疱疹痛の治療方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のフェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物を含む治療剤を帯状疱疹患者に投与することにより、急性帯状疱疹痛の治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】帯状疱疹痛モデルマウスの疼痛反応に対するホスフェニトインの効果を示す図である。ホスフェニトイン（ＦＴＮ）投与は、ホスフェニトインナトリウムとして１５又は３０ｍｇ／ｋｇであり、コントロールとして生理食塩水（ＳＬＮ）を用いている。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１９】
本発明において、投与対象（患者）は、温血動物であり、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、投与対象はヒトである。
【００２０】
有効成分
本発明の治療剤で用いる有効成分は、フェニトイン、ホスフェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸及びエトトインよりなる群から選択されるヒダントイン系化合物である。フェニトインは、日本薬局方に収載されており、例えばアレビアチンの販売名で大日本住友製薬株式会社から又はヒダントールの販売名で第一三共株式会社から販売されており、ホスフェニトインは、ホストインの販売名でエーザイ株式会社から販売されている。そして、ホスフェニトインは、フェニトインのプロドラッグである。そして、エトトインは、アクセノンの販売名で大日本住友製薬株式会社から販売されている。一方、メフェニトイン、ニルバノール、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸は現在市販されてはいないが、てんかんの治療薬として古くから公知の化合物である。なかでも、フェニトイン、ホスフェニトインが好ましく、特にホスフェニトインが推奨される。
【００２１】
特に、ホスフェニトインは、生体内でアルカリホスファターゼにより活性代謝物であるフェニトインに加水分解されフェニトインとして作用するものであり、フェニトインの有する副作用が軽減されており、好ましく使用される。
【００２２】
これらの有効成分は、単独で使用可能であり、又は、複数を組み合わせて使用することも可能である。
【００２３】
有効成分の光学異性体
本発明の有効成分であるヒダントイン系化合物が不斉中心を含有する場合、例えばエトトインの場合、ラセミ体およびラセミ混合物、単一鏡像異性体として存在してよい。本発明は、単一種として、またはその混合物としての何れかの、化合物の全てのこのような異性体を包含するものとする。
【００２４】
有効成分の塩
本発明の有効成分であるヒダントイン系化合物は、塩の形態で使用することもできる。例えば、ホスフェニトインはリン酸基を有しており、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸は、アミノ基とカルボキシル基を有しており、それらの薬学的に許容される塩の形態も使用可能である。
【００２５】
本発明において「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明のヒダントイン系化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む、薬学的に許容される非毒性塩基から調製することができる。例えば、そのような塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二及び第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二及び第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。なかでも、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩が好ましい。特に、ホスフェニトインの場合は、そのナトリウム塩、カリウム塩が好ましく、特にナトリウム塩が推奨される。
【００２６】
一方、本発明の有効成分であるヒダントイン系化合物が塩基性である場合、その対応する塩は、薬学的に許容される非毒性の無機酸及び有機酸から調製することができる。そのような酸には、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。
【００２７】
特に、アミノ（ジフェニルヒダントイン）吉草酸のように分子内に酸性基と塩基性基の両方を有する場合は、両性イオンの形態で存在することもできる。
【００２８】
本明細書において、ヒダントイン系化合物への言及は薬学的に許容される塩も含むものであることは当然理解される。
【００２９】
本発明で用いる有効成分の適切な投薬量レベルは、通常約０．０１〜５００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日であり、単回または複数回投与で投与することができる。適した投薬量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投薬量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。有効成分は、１日に１〜４回の投与レジメで投与されてもよいし、１日に１回または２回投与されてもよい。
【００３０】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は変動し、用いる具体的な有効成分の活性、その有効成分の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与様式および回数、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の症状の重症度、および治療を受けるホストを含む、多様な要因に依存することは当業者に理解される。
【００３１】
本発明の有効成分は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下、口内または局所の投与経路によって投与してよく、単独又は一緒で、各々の投与経路に適切な従来の無毒の薬学的に許容される担体を含有する適切な投薬単位製剤に処方され得る。
【００３２】
医薬組成物
本発明の治療剤の有効成分は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、医薬組成物として患者に投与される。医薬組成物としては、経口、経直腸、局所、ならびに非経口（例えば、皮下、筋肉内および静脈内）投与に適した組成物が挙げられるが、所定の症例における最も適した経路は、具体的な宿主、ならびに有効成分の投与対象の病状の性質および重症度に依存する。
【００３３】
一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微粉砕した固体担体または両方と均一にかつ均質に会合させ、その後、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物中の有効成分は、疾患の過程または症状への効果を生じるために十分な量を含む。
【００３４】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳濁液、溶液、硬または軟カプセル、あるいはシロップもしくはエリキシル剤に製剤化される。経口使用のための組成物は、医薬組成物の製造のための当分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適した無毒の製薬上許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアガム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期にわたる持続的な作用をもたらすために既知技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いればよい。また、それらは従来公知の方法によってコーティングして、制御放出のための浸透圧による治療錠剤を形成してもよい。また、即時放出のための経口錠剤、例えば高速溶解錠剤もしくはウエハー、急速溶解錠剤または急速溶解フィルムなどを処方することもできる。
【００３５】
また、経口使用のための製剤は、有効成分が不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提示されてもよい。
【００３６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した有効成分を含有する。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、または、アルキレン酸化物と脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、またはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。また、水性懸濁液は、防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、着色剤、香味剤、および甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
【００３７】
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含むことができる。上記に示したものなどの甘味剤および香味剤を添加し、美味な経口調製物を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【００３８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、有効成分を、分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１以上の防腐剤と混合して提供する。適した分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、すでに上に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色剤も存在してよい。
【００３９】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態で存在することができる。油性相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、例えば流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。適した乳化剤は、天然に存在するガム、例えばアラビアガムまたはトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。また、これらの乳濁液は甘味料および香味剤を含有してもよい。
【００４０】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方することができる。また、そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤および香味料および着色剤を含有してもよい。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記の分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて、既知技術によって処方することができる。また、滅菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液としてもよい。許容されるビヒクル又は溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水溶液が挙げられる。更に、油性の懸濁液用のビヒクル又は溶媒として、滅菌不揮発油、例えば、合成モノ−もしくはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発油が挙げられる。
【００４２】
また、本発明の医薬組成物は、薬物の直腸投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのために直腸で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００４３】
経皮吸収のような局所投与には、本発明の有効成分を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が用いられる。同様に、経皮パッチも局所投与に使用される。
【００４４】
上記形態の中でも、本発明の医薬組成物は、注射剤、経口剤または経皮吸収製剤が好ましい。
【００４５】
更には、本発明の治療剤は急性の帯状疱疹痛治療に用いられるので、医薬組成物としては、投与後に直ちに血中濃度が上がり効果を発揮できるよう、注射用、特に静脈注射用の製剤が好ましい。
【実施例】
【００４６】
以下に具体的な実施形態を挙げて本発明を説明するが、本発明はその実施形態に限定されるものではなく、それらにおける様々な変更および改変が当業者によって、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく実行され得ることが理解される。【００４７】
実験動物
実験には雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（実験開始時６週齢、体重１８−２０ｇ、日本ＳＬＣ）を使用した。飼育は１２時間の明暗サイクル（午前７時から午後７時まで明期）、室温２２±１℃、湿度５５±１０％の環境下で行った。水と飼料（ＣＡ−１；日本クレア）は自由摂取させた。【００４８】
雄性マウスを使用した場合、除毛した雄性マウス同士を同ケージにて飼育すると、けんかにより除毛した皮膚に損傷が見られ、ＨＳＶ−１由来の皮疹との区別がつかなくなる。また、けんかによりマウスの行動が過敏となることがあり、疼痛反応の測定に悪影響を及ぼす。雌性マウスでは、そのようなけんかは少なく、雄性マウスに比べおとなしいため、以下のＨＳＶ−１感染実験には、雌性マウスを使用している。【００４９】
ウイルス接種
マウスを搬入後、１週間程度の慣らし飼育を行った（下記の研究スケジュール表参照）。マウスをｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）麻酔下、右後肢および腹部をバリカンと除毛クリームを用いて脱毛した。脱毛３日後、マウスを無麻酔下保定し、後肢膝関節下部（脛）の表皮を１０本に束ねた２７Ｇ注射針で乱切し、１×１０６  ｐｌａｑｕｅ−ｆｏｒｍｉｎｇ  ｕｎｉｔ／１０μｌのＨＳＶ−１（７４０１Ｈ株）を滴下・塗布することにより感染させた。【００５０】
【表１】
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【００５１】
薬物投与
ホスフェニトインナトリウム注射液（製品名：ホストイン（登録商標）静注７５０ｍｇ）を生理食塩水にて希釈し、マウス体重１０ｇあたり０．１ｍＬの容量で尾静脈より注射した。検討したホスフェニトインの用量は、ホスフェニトインナトリウムとして１５又は３０ｍｇ／ｋｇである。一方、コントロールとして薬剤を加えない生理食塩水を投与する。【００５２】
疼痛様行動の測定
マウスを、金網を敷いた観察用ケージ（Ｗ１０×Ｄ１０×Ｈ１５ｃｍ）に入れ、約３０分間放置して実験環境に馴れさせた。強度が０．１７ｇと１．２０ｇの２種類のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ（以下ＶＦＦ）を、マウスの後肢足蹠に軽く曲がる程度に当てて刺激した。ＶＦＦ刺激に対するマウスの反応（行動）を観察し以下のようにスコアをつけた：０＝反応なし；１＝後肢を上げる（ｌｉｆｔｉｎｇ）；２＝ＶＦＦから後肢を素早く逃避する、あるいは後肢を振る（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）。各ＶＦＦについて、この刺激を６回繰り返し、そのスコアの平均を疼痛関連スコアとした。尚、下記で説明するとおり、マウスは、ウイルス感染させた側（ＨＳＶ−１接種側）とウイルス感染させていない側（ＨＳＶ−１非接種側）の双方で、同様の実験を行っている。【００５３】
疼痛様行動の測定は、すべてのマウスに帯状疱疹様の皮疹が発症し、かつ安定して疼痛様行動が見られる、ＨＳＶ−１接種６日目に行った。
薬物投与後、マウスの測定への「馴れ」を最大限に減少させる目的で、測定に1時間以上の間隔をあけて行った。したがって、1つの用量につき、以下の２群に分けて疼痛様行動を観察した。
Ａ群測定：０（ｐｒｅ）、６０分、１２０分、２４０分、２４時間後
Ｂ群測定：０（ｐｒｅ）、３０分、９０分、１８０分、２４時間後
なお、Ａ郡およびＢ郡について、それぞれ８匹のマウスを用いた実験を行った。その結果、２４時間点については１６匹、その他の時間点については8匹のマウスによる実験結果を得た。【００５４】
データ解析
行動測定を行ったＡ群、Ｂ群のデータをまとめ、平均値±標準誤差で示した。有意差検定は、ＲＭ−ＡＮＯＶＡを使用し、多重比較としてＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ（コントロールとの比較）を行った。【００５５】
実施例１
ＨＳＶ−１接種６日目に観察される急性帯状疱疹痛（後肢足蹠への０．１７ｇおよび１．２ｇの刺激に対する過敏反応）に対する、ホスフェニトイン（ホスフェニトインナトリウムとして１５および３０ｍｇ／ｋｇ、尾静脈投与）の効果を検討した。【００５６】
（１）ＨＳＶ−１接種６日後のマウスに、ホスフェニトインナトリウム（ＦＴＮ）１５又は３０ｍｇ／ｋｇ、および、コントロールとして生理食塩水（ＳＬＮ）を尾静脈投与した。
（Ａ）ＨＳＶ−１非接種側における０．１７ｇ刺激に対する反応、（Ｂ）ＨＳＶ−１接種側における０．１７ｇ刺激に対する反応、（Ｃ）ＨＳＶ−１非接種側における１．２ｇ刺激に対する反応、（Ｄ）ＨＳＶ−１接種側における１．２ｇ刺激に対する反応を調べた。【００５７】
ホスフェニトインナトリウム１５又は３０ｍｇ／ｋｇの尾静脈投与はＨＳＶ−１非接種側の反応に影響をおよぼさなかった（図１（Ａ）および（Ｃ））。接種側における痛覚過敏反応（０．１７ｇの刺激に対する過敏反応）に対し、ホスフェニトインナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ投与群において投与後１時間以降に抑制傾向が見られた（図１（Ｂ））。ホスフェニトインナトリウム１５ｍｇ／ｋｇ投与群の投与後３時間において、コントロール（生理食塩水投与群）と比較して有意な抑制が見られた（Ｐ＜０．０５、図１（Ｂ））。接種側における痛覚過敏反応（１．２ｇの刺激に対する過敏反応）に対し、ホスフェニトインナトリウム１５および３０ｍｇ／ｋｇは、抑制効果を示した（図１（Ｄ））。１５ｍｇ／ｋｇ投与群においては投与２および４時間後において、３０ｍｇ／ｋｇ投与群においては投与４時間後において、コントロールと比較して有意な抑制効果が見られた（Ｐ＜０．０５）。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の治療薬は、急性帯状疱疹痛の治療薬となり得、急性帯状疱疹痛の治療の選択肢が増え、幅広い患者に適応可能となる。
【図１】
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【国際調査報告】
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