(57)【要約】  本発明の課題は、医薬品として実用的な粘着力及び凝集力を有し、高い薬物溶解性及び十分な薬物皮膚透過性を示す皮膚貼付用粘着シートを提供することである。本発明によれば、支持体上に粘着剤層を有する皮膚貼付用粘着シートであって、前記粘着剤層は、少なくとも熱可塑性エラストマー及び総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコールを含み、１００重量部の前記熱可塑性エラストマーに対して４０重量部以上２００重量部以下の前記分岐長鎖アルコールが含まれ、前記粘着剤層は、粘着付与剤を含まないか、又は粘着剤層全体に対して３０重量％以下の粘着付与剤を含む、皮膚貼付用粘着シートが提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体上に粘着剤層を有する皮膚貼付用粘着シートであって、
前記粘着剤層は、少なくとも熱可塑性エラストマー及び総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコールを含み、１００重量部の前記熱可塑性エラストマーに対して４０重量部以上２００重量部以下の前記分岐長鎖アルコールが含まれ、
前記粘着剤層は、粘着付与剤を含まないか、又は粘着剤層全体に対して３０重量％以下の粘着付与剤を含む、
皮膚貼付用粘着シート。
【請求項２】
１００重量部の前記熱可塑性エラストマーに対して５０重量部以上２００重量部以下の前記分岐長鎖アルコールが含まれる、請求項１に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項３】
分岐長鎖アルコールが、粘着剤層全体に対して１０重量％以上含まれる、請求項１又は２に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項４】
分岐長鎖アルコールが、粘着剤層全体に対して２０重量％以上含まれる、請求項１から３の何れか一項に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項５】
熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体である、請求項１から４の何れか一項に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項６】
スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体との混合物である、請求項５に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項７】
前記混合物中のスチレン−イソプレンブロック共重合体の含有量が３０重量％以上である、請求項６に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項８】
前記混合物中のスチレン−イソプレンブロック共重合体の含有量の含有量が５０重量％以上である、請求項６又は７に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項９】
粘着付与剤の含有量が粘着剤層全体に対して２０重量％以下である、請求項１から８の何れか一項に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項１０】
粘着付与剤の含有量が粘着剤層全体に対して１５重量％以下である、請求項１から９の何れか一項に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項１１】
粘着付与剤の含有量が粘着剤層全体に対して１０重量％以下である、請求項１から１０の何れか一項に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項１２】
粘着付与剤を含まない、請求項１から１１の何れか一項に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項１３】
粘着剤層が、前記分岐長鎖アルコール１００重量部に対して４０重量部以下のアルコール系溶媒をさらに含む、請求項１から１２の何れか一項に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項１４】
アルコール系溶媒が、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルである、請求項１３に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項１５】
支持体上に粘着剤層を有する皮膚貼付用粘着シートであって、粘着剤層は少なくとも熱可塑性エラストマー及び可塑剤として少なくとも総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコールを含み、可塑剤が粘着層全体に対して２０重量％以上含まれる皮膚貼付用粘着シート。
【請求項１６】
粘着剤層が、薬物又はその薬学的に許容し得る塩をさらに含有する、請求項１から１５の何れか一項に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【請求項１７】
貼付剤として使用する、請求項１６に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、熱可塑性エラストマーと分岐長鎖アルコールで構成された皮膚貼付用粘着シートに関する。さらに詳しくは、本発明は、皮膚に対する十分な粘着性を有しながら、高い薬物溶解性及び十分な薬物皮膚透過性を示す、皮膚貼付用粘着シートに関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚貼付用粘着シートの粘着剤層には、ゴム系、アクリル系又はシリコーン系等の親油性粘着基剤が一般的に使用されている。中でも、ゴム系の粘着基剤は、他の粘着基剤に比較して添加剤の配合が容易であるため、広く用いられている。ゴム系粘着基剤を使用する場合には、粘着性を出すために粘着付与剤は必須添加剤とされているが、粘着付与剤に起因して皮膚刺激が生じることが判明した。【０００３】
一方、皮膚貼付用粘着シートに薬物を含有させて貼付剤として使用する場合、十分な薬効を得るためには高い皮膚透過性が必須であり、そのためには粘着剤層中に高濃度の薬物を含有させなければならない。ゴム系粘着基剤に高濃度の薬物を含有すると、薬物が結晶化により粘着基剤から析出してしまうため、薬物を溶解剤に溶解させて粘着基剤に添加する方法が一般的である。しかし、大量の溶解剤を使用すると粘着基剤の凝集力が低下し、粘着基剤として成立しなくなるという問題がある。【０００４】
溶解剤として２−オクチル−１−ドデカノール又はイソステアリルアルコールを用いると薬物の結晶析出の抑制及び薬物放出率が向上するという貼付剤が提案されている（特許文献１）。しかし、薬物（リドカイン）が低濃度であるため、結晶析出は容易に抑制可能であり、さらに皮膚透過性は高くないことが予想される。【０００５】
また、可塑剤の代わりにラウリルアルコール又はオレイルアルコールと、大量の粘着付与剤を加えたゴム系粘着基剤が提案されている（特許文献２）。しかしながら本発明者らの検討により、特許文献２に記載の粘着基剤の凝集力は低く、薬物は溶解していないことが明らかになった。また大量の粘着付与剤を含有しているため、剥離時の皮膚刺激が強いことも明らかになった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００８−２６６１９８号公報
【特許文献２】特開２００３−０６３９５５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、医薬品として実用的な粘着力及び凝集力を有し、高い薬物溶解性及び十分な薬物皮膚透過性を示す皮膚貼付用粘着シートを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、支持体上に粘着剤層を有する皮膚貼付用粘着シートにおいて、粘着剤層は、少なくとも熱可塑性エラストマー及び総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコールを含み、１００重量部の前記熱可塑性エラストマーに対して４０重量部以上２００重量部以下の前記分岐長鎖アルコールが含まれ、粘着剤層は、粘着付与剤を含まないか、又は粘着剤層全体に対して３０重量％以下の粘着付与剤を含むという構成を採用することによって、医薬品として実用的な粘着力及び凝集力を有し、高い薬物溶解性及び十分な薬物皮膚透過性を示す皮膚貼付用粘着シートを提供できることを見出し、本発明の完成に至った。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の［１］から［１７］に関する。
［１］  支持体上に粘着剤層を有する皮膚貼付用粘着シートであって、
前記粘着剤層は、少なくとも熱可塑性エラストマー及び総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコールを含み、１００重量部の前記熱可塑性エラストマーに対して４０重量部以上２００重量部以下の前記分岐長鎖アルコールが含まれ、
前記粘着剤層は、粘着付与剤を含まないか、又は粘着剤層全体に対して３０重量％以下の粘着付与剤を含む、
皮膚貼付用粘着シート。
［２］  １００重量部の前記熱可塑性エラストマーに対して５０重量部以上２００重量部以下の前記分岐長鎖アルコールが含まれる、［１］に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［３］  分岐長鎖アルコールが、粘着剤層全体に対して１０重量％以上含まれる、［１］又は［２］に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［４］  分岐長鎖アルコールが、粘着剤層全体に対して２０重量％以上含まれる、［１］から［３］の何れか一に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［５］  熱可塑性エラストマーが、スチレン系ブロック共重合体である、［１］から［４］の何れか一に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［６］  スチレン系ブロック共重合体が、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体との混合物である、［５］に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［７］  前記混合物中のスチレン−イソプレンブロック共重合体の含有量が３０重量％以上である、［６］に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［８］  前記混合物中のスチレン−イソプレンブロック共重合体の含有量の含有量が５０重量％以上である、［６］又は［７］に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［９］  粘着付与剤の含有量が粘着剤層全体に対して２０重量％以下である、［１］から［８］の何れか一に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［１０］  粘着付与剤の含有量が粘着剤層全体に対して１５重量％以下である、［１］から［９］の何れか一に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［１１］  粘着付与剤の含有量が粘着剤層全体に対して１０重量％以下である、［１］から［１０］の何れか一に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［１２］  粘着付与剤を含まない、［１］から［１１］の何れか一に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［１３］  粘着剤層が、前記分岐長鎖アルコール１００重量部に対して４０重量部以下のアルコール系溶媒をさらに含む、［１］から［１２］の何れか一に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［１４］  アルコール系溶媒が、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルである、［１３］に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［１５］  支持体上に粘着剤層を有する皮膚貼付用粘着シートであって、粘着剤層は少なくとも熱可塑性エラストマー及び可塑剤として少なくとも総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコールを含み、可塑剤が粘着層全体に対して２０重量％以上含まれる皮膚貼付用粘着シート。
［１６］  粘着剤層が、薬物又はその薬学的に許容し得る塩をさらに含有する、［１］から［１５］の何れか一に記載の皮膚貼付用粘着シート。
［１７］  貼付剤として使用する、［１６］に記載の皮膚貼付用粘着シート。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、医薬品として実用的な粘着力及び凝集力を有し、高い薬物溶解性及び十分な薬物皮膚透過性を示す皮膚貼付用粘着シートを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、既存のゴム系粘着基剤のリドカイン含有局所麻酔製剤及び実施例６の貼付剤について累積薬物皮膚透過量を測定した結果を示す。
【図２】図２は、既存のリドカイン５％含有パップ剤、並びに実施例６及び実施例７の貼付剤について累積薬物皮膚透過量を測定した結果を示す。
【図３】図３は、既存のテトラカイン４％含有ゲル剤、並びに実施例１１及び１２の貼付剤について累積薬物皮膚透過量を測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の実施の形態について説明する。
本発明は、支持体上に粘着剤層を有する皮膚貼付用粘着シートであって、
前記粘着剤層は、少なくとも熱可塑性エラストマー及び総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコールを含み、１００重量部の前記熱可塑性エラストマーに対して４０重量部以上２００重量部以下の前記分岐長鎖アルコールが含まれ、
前記粘着剤層は、粘着付与剤を含まないか、又は粘着剤層全体に対して３０重量％以下の粘着付与剤を含む、
皮膚貼付用粘着シートに関する。
【００１３】
＜皮膚貼付用粘着シートを構成する成分について＞
本発明における粘着剤層は、少なくとも（ａ）熱可塑性エラストマー及び（ｂ）総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコールを含む。
【００１４】
（ａ）熱可塑性エラストマー
本発明において用いる「熱可塑性エラストマー」とは、熱を加えると軟化して流動性を示し、冷却すればゴム状弾性体に戻る熱可塑性を示すエラストマーであり、ウレタン系、アクリル系、スチレン系、オレフィン系など、各種の熱可塑性エラストマーが挙げられる。特に、本発明の目的である十分な皮膚粘着性と低皮膚刺激性を両立させる観点から、スチレン系熱可塑性エラストマー、特に、スチレン系ブロック共重合体が好ましく用いられる。
熱可塑性エラストマーとしてのスチレン系ブロック共重合体として、具体的には、スチレン−ブタジエンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレンブロック共重合体、スチレン−エチレン／プロピレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレンブロック共重合体、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。なお、前記において、「エチレン／ブチレン」はエチレン及びブチレンの共重合体ブロックを示し、「エチレン／プロピレン」はエチレン及びプロピレンの共重合体ブロックを示す。これらスチレン系ブロック共重合体は、１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
【００１５】
上記スチレン系ブロック共重合体のうち、十分な皮膚粘着性及び粘着剤層の凝集力向上による糊残り抑制の両立のほか、貼付剤用製品の入手性や取り扱い性の観点から、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、及びスチレン−イソプレンブロック共重合体からなる群より選択される１種又は２種以上が特に好ましく用いられる。スチレン系ブロック共重合体としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体との混合物であることが最も好ましい。
【００１６】
スチレン系ブロック共重合体としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体との混合物を使用する場合、前記混合物中のスチレン−イソプレンブロック共重合体の含有量は１５重量％以上であることが好ましく、２０重量％以上であるものがより好ましく、３０重量％以上であることがさらに好ましく、４０重量％以上であることがさらに一層好ましく、５０重量％以上であることが特に好ましい。前記混合物中のスチレン−イソプレンブロック共重合体の含有量の上限は８０重量％以下であることが好ましい。
【００１７】
本発明の目的には、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％以上６０重量％以下であるものが好ましく、１０重量％以上５０重量％以下であるものがより好ましい。また、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した重量平均分子量が２０，０００以上５００，０００以下であるものが好ましく、３０，０００以上３００，０００以下であるものがより好ましい。また、スチレン−イソプレンブロック共重合体としては、共重合体におけるスチレン含有量が５重量％以上５０重量％以下であるものが好ましく、１０重量％以上４０重量％以下であるものがより好ましい。また、ＧＰＣにより測定した重量平均分子量が１０，０００以上５００，０００以下であるものが好ましく、２０，０００以上３００，０００以下であるものがより好ましい。
【００１８】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、自体公知の方法により製造した共重合体を用いることができる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体及びスチレン−イソプレンブロック共重合体は、それぞれ、上記の特性を満たす市販の製品を使用することがきる。また、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体の混合物も市販されており、上記の特性を満たすスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体とが上記の混合比率で混合された混合物の市販品を好適に使用することができる。
【００１９】
市販品としては、たとえば、ＫＲＡＴＯＮ  ＰＯＬＹＭＥＲＳ社製の「ＫＲＡＴＯＮ（登録商標）  Ｄ１１１１」、「ＫＲＡＴＯＮ（登録商標）Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ（登録商標）Ｄ１１１３」、「ＫＲＡＴＯＮ（登録商標）Ｄ１１１９」、ＪＳＲ社製の「ＪＳＲ  ＳＩＳ（登録商標）５２２９」、「ＪＳＲ  ＳＩＳ（登録商標）５００２」、「ＪＳＲ  ＳＩＳ（登録商標）５４０３」「ＪＳＲ  ＳＩＳ（登録商標）５５０５」、日本ゼオン社製の「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３４２１」、「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３４３３Ｎ」、「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３５２０」、「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３４５０」、「Ｑｕｉｎｔａｃ  ３２７０」等が挙げられる。このうち、上記トリブロック共重合体とジブロック共重合体の混合比率、及び溶液粘度の観点から、「ＫＲＡＴＯＮ（登録商標）Ｄ１１６３」、「ＫＲＡＴＯＮ（登録商標）Ｄ１１１３」、「ＪＳＲ  ＳＩＳ（登録商標）５４０３」「ＪＳＲ  ＳＩＳ（登録商標）５５０５」、「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３４３３Ｎ」、「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３５２０」が好ましく、「ＪＳＲ  ＳＩＳ（登録商標）５５０５」、「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３５２０」が特に好ましく用いられ、これらのスチレン系ブロック共重合体は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とスチレン−イソプレンブロック共重合体との混合物であり、前記混合物中のスチレン−イソプレンブロック共重合体の含有量の含有量が５０重量％以上である。
【００２０】
粘着剤層における熱可塑性エラストマーの含有量が少な過ぎると粘着剤層の形状の維持が困難となり、多過ぎると皮膚粘着性が不十分となる。従って、本発明の皮膚貼付用粘着シートの粘着剤層中における熱可塑性エラストマー含有量は、好ましくは２０重量％以上６５重量％以下であり、より好ましくは２５重量％以上６５重量％以下、特に好ましくは３０重量％以上６０重量％以下である。
【００２１】
（ｂ）総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコール
本発明において用いることのできる「総炭素数が１３以上である分岐長鎖アルコール」とは、分岐構造を有し、総炭素数が１３以上の脂肪族アルコールである。分岐構造を有し、かつ総炭素数が１３以上のアルコールには可塑効果があり、流動パラフィンに代表される可塑剤を添加しなくても、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体との組合せで粘着剤層として成立することを見出した。総炭素数が１２以下のアルコールの場合、可塑効果が低く、粘着剤の凝集力低下が著しいため、少量添加であっても粘着剤として成立しない。一方、直鎖アルコールの場合、可塑効果が低い上、粘着剤にすると成分のしみ出しが発生する。
【００２２】
分岐長鎖アルコールの含有量としては、好ましくは粘着剤層全体に対し１０重量％以上であり、より好ましくは２０重量％以上であり、さらに好ましくは３０重量％以上であり、特に好ましくは４０重量％以上である。分岐長鎖アルコールの含有量の上限は粘着剤層全体に対し７５重量％以下である。
【００２３】
熱可塑性エラストマーに対する分岐長鎖アルコールの含量の下限としては、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して４０重量部以上であり、好ましくは５０重量部以上であり、より好ましくは７５重量部以上であり、さらに好ましくは１００重量部以上である。熱可塑性エラストマーに対する分岐長鎖アルコールの含量の上限としては、熱可塑性エラストマー１００重量部に対して２００重量部以下であり、好ましくは１７５重量部以下であり、より好ましくは１５０重量部以下である。
【００２４】
本発明の目的に使用できる分岐長鎖アルコールとしては、例えば、２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、イソステアリルアルコール、２−デシルー１−テトラデカノールなどが挙げられる。なかでも、粘着剤層の凝集性及び粘着性、薬物の溶解性のバランスの観点から、２−ヘキシル−１−デカノール、２−オクチル−１−ドデカノール、２−デシルー１−テトラデカノールが好ましい。これら分岐長鎖アルコールは、１種のみを用いても、２種以上を組合せて用いてもよい。
【００２５】
（ｃ）粘着付与剤
本発明における粘着剤層は、粘着付与剤を含まないか、又は粘着剤層全体に対して３０重量％以下の粘着付与剤を含む。
「粘着付与剤」とは、通常貼付剤の分野で汎用される粘着付与剤であり、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、クマロン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペン樹脂、テルペン−フェノール樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。粘着付与剤を大量に添加すると薬物の放出性が低下、及び皮膚刺激性が増大することから、粘着付与剤の含量は粘着剤成分全量に対して２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がより一層好ましく、１５重量％以下がさらに好ましく、１０重量％以下がさらに一層好ましく、５重量％以下が特に好ましく、粘着付与剤を全く含まないことが最も好ましい。
【００２６】
（ｄ）薬物又はその薬学的に許容し得る塩
本発明では、皮膚貼付用粘着シートの粘着剤層に、更に（ｄ）薬物又はその薬学的に許容し得る塩を含有させることにより、貼付剤として使用することができる。
【００２７】
本発明における「薬物又はその薬学的に許容し得る塩」とは、経皮吸収させるために使用される薬物とその塩を言い、特に限定されるものではない。薬物としては例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アミノピリン、アルクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、アンフェナクナトリウム、メピリゾール、インドメタシン、ピロキシカム、フェルビナク等の消炎鎮痛薬；ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド系抗炎症剤；塩酸ジルチアゼム、四硝酸ペンタエリスリトール、硝酸イソソルビド、タラジピル、ニコランジル、ニトログリセリン、乳酸プレニラミン、モルシドミン、亜硝酸アルミ、塩酸トラゾリン、ニフェジピン等の血管拡張薬；塩酸プロカインアミド、塩酸リドカイン、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、ナドロール、酒石酸メトプロロール、アジマリン、ジソピラミド、塩酸メキシレチン等の抗不整脈薬；塩酸エカラジン、インダパミド、塩酸クロニジン、塩酸ブニトロロール、塩酸ラベタロール、カプトプリル、酢酸グアナベンズ、メブタメート、硫酸ベタニジン等の血圧降下薬；クエン酸カルベタペンタン、クロペラスチン、タンニン酸オキセラジン、塩酸クロプチノール、塩酸クロフェダノール、塩酸ノスカピン、塩酸エフェドリン、塩酸イソプロテレノール、塩酸クロリプレナリン、塩酸メトキシフェナミン、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸クレンプテロール、フマル酸ケトチフェン等の鎮該去痰薬；シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、マイトマイシンC、塩酸プロカルバジン、ドキシフルリジン、ラニムスチン等の抗悪性腫瘍薬；アミノ安息香酸エチル、塩酸テトラカイン、塩酸ブロカイン、塩酸ジブカイン、塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン、塩酸プロピトカイン等の局所麻酔薬；塩酸イソコナゾール、エフィナコナゾール、イトラコナゾール、塩酸ネチコナゾール、塩酸オキシコナゾール、ケトコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィン、硝酸ミコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾールなどの  プロピルチオウラシル、チアマゾール、酢酸メテロノン、エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン等のホルモン剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、プロメタジン、塩酸ジプロヘプタジン、塩酸ジフェニルピラリン等の抗ヒスタミン薬；ワルファリンカリウム、塩酸チクロピジン等の血液凝固阻止薬；臭化メチルアトロピン、スコポラミン、バクロフェン等の鎮痙剤；チオペンタールナトリウム、ペントバルビタールナトリウム等の全身麻酔薬；ブロムワレニル尿素、アモバルビタール、フェノバルビタール等の催眠・鎮痛薬；フェニトインナトリウム等の抗癲癇薬；塩酸メタンフェタミン等の興奮・覚醒薬；塩酸ジフェンドール、メシル酸ベタヒスチン等の鎮暈薬；塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、メプロバメート、塩酸イミプラミン、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、リスペリドン、パリペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、パロキセチン、デュロキセチン、クエチアピン、チアプリド等の精神神経用薬；塩酸スキサメトニウム、塩酸エペリゾン等の骨格筋弛緩薬；臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等の自律神経用薬；塩酸アマンタジン、ロチゴチン、ロピニロール等の抗パーキンソン薬；ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等の抗アルツハイマー型認知症薬；ヒドロフルメチアジド、イソソルビド、フロセミド等の利尿薬；塩酸フェニレフリン等の血管収縮薬；臭化ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等の呼吸促進薬；臭化グリコピロニウム、プログルミド、塩酸セトラキサート、シメチジン、スピゾフロン等の消化性潰瘍治療薬；ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等の利胆薬；ヘキサミン、スパルティン、ジノプロスト、塩酸リトドリン、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン等の泌尿生殖器及び肛門用薬；サリチル酸、シクロピロクスオラミン、塩酸コロコナゾール等の寄生性皮膚疾患用薬；尿素等の皮膚軟化薬；カルシトリオール、塩酸チアミン、リン酸リボフラピンナトリウム、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸等のビタミン；塩化カルシウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等の無機質製剤；エタンシラート剤の止血薬；チオプロニン等の肝臓疾患用薬；シアナミド等の習慣性中毒用薬；コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等の通風治療薬；トルブタミド、クロルプロパミド、グリミジンナトリウム、グリプゾール、塩酸プホルミン、インスリン等の糖尿病用薬；ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピリシン、カルベニシリンナトリウム、セファロリジン、セフォキシチンナトリウム、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、メトロニダゾール等の抗生物質；イソシアニド、ピラジナミド、エチオナミド等の化学療法薬；塩酸モルヒネ、リン酸コディン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン、クエン酸フェンタニル等の麻薬、ナルメフェン等の減酒薬、ロルカセリン等の抗肥満薬等が挙げられる。また塩としては、上記に限らず、各種塩もしくは遊離型で用いることができる。本発明においては、上記の中でも、例えば、リドカイン、ジクロフェナクナトリウム、又はテトラカインを使用してもよい。また本発明では、上記の中でも溶解性に課題のある薬物を使用してもよく、例えば、ドネペジル、ロチゴチン、アリピプラゾール、バクロフェン等を使用してもよい。
【００２８】
粘着剤層における薬物又はその薬学的に許容し得る塩の含有量は特に限定されないが、一般的には０．１重量％以上６０重量％以下であり、好ましくは０．５重量％以上５０重量％以下であり、より好ましくは１重量％以上４０重量％以下であり、さらに好ましくは１重量％以上３０重量％以下であり、さらに好ましくは２重量％以上３０重量％以下である。
【００２９】
［その他の成分］
本発明の皮膚貼付用粘着シートは、粘着剤層中における薬物の分散性や経皮吸収性を高める観点から、必要に応じてさらに（ｅ１）アルコール系溶媒、（ｅ２）アミド系溶媒、（ｅ３）エステル系溶媒、（ｅ４）液状の有機酸、（ｅ５）カルボン酸塩、（ｅ６）ラクトン、（ｅ７）界面活性剤、（ｅ８）抗酸化剤、（ｅ９）重点剤を含んでいてもよい。
【００３０】
（ｅ１）アルコール系溶媒
アルコール系溶媒としては、例えば、ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール等の炭素数１２以上２０以下の常温で液状の高級飽和脂肪族アルコール；オレイルアルコール等の炭素数１２以上２０以下の常温で液状の高級不飽和脂肪族アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、分子量１００以上６００以下のポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコール、プロピレングリコールモノカプロエート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノミリステート、プロピレングリコールモノステアレート等のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルなどが挙げられる。なかでも、薬物の溶解性を向上させる観点から、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、ポリエチレングリコール等の常温で液状の多価アルコール、プロピレングリコールモノカプリレートが好ましく、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、分子量１００以上６００以下のポリエチレングリコール等の常温で液状のジオール、プロピレングリコールモノカプリレートがより好ましい。
【００３１】
プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを混合して用いると、分岐長鎖アルコールの可塑効果を妨げることなく、薬物溶解性を向上させることができる。プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルなどのアルコール系溶媒の含有量は、分岐長鎖アルコール１００重量部に対し、４０重量部以下が好ましく、３５重量部以下であることがより好ましく、３０重量部以下であることがさらに好ましく、２５重量部以下であることが特に好ましい。プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルなどのアルコール系溶媒の含有量を分岐長鎖アルコール１００重量部に対し４０重量部以下にすることにより粘着基剤の凝集力の低下を防止することができる。
【００３２】
（ｅ２）アミド系溶媒
アミド系溶媒としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ラウリルピロリドン、２−ピロリドン等のピロリドン；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミダゾリジノン；クロタミトン等のＮ−置換トルイジン；ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロパンアミド等のアルカンアミドなどが挙げられる。
上記アミド系溶媒のうち、薬物の溶解性、分散性及び経皮吸収性を向上させる観点から、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ラウリルピロリドン、クロタミトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましく、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロタミトンがより好ましい。
【００３３】
（ｅ３）エステル系溶媒
エステル系溶媒としては、たとえば長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル、炭酸エステル等が挙げられる。
長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、炭素数１２以上２０以下の長鎖飽和脂肪酸と炭素数１以上２０以下の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のエステルが好ましく、たとえばミリスチン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の常温で液状のミリスチン酸エステル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル等の常温で液状のパルミチン酸エステル、ステアリン酸イソプロピル等の常温で液状のステアリン酸エステルなどが挙げられる。また、炭素数１２以上２０以下の長鎖不飽和脂肪酸と炭素数１以上ら２０以下の一価の脂肪族アルコールとのエステルも好ましく用いることができ、たとえばオレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル等の常温で液状のオレイン酸エステル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル等の常温で液状のリノール酸エステルなどを挙げることができる。
【００３４】
中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等の炭素数６以上１２以下の脂肪酸と、グリセリンよりなるトリグリセリドであり、本発明においては、常温で液状のカプリル酸トリグリセリド、カプリル酸及びカプリン酸のトリグリセリド混合物、カプリル酸、カプリン酸及びラウリン酸のトリグリセリド混合物等を用いることができる。また、これらを多く含む常温で液状の油脂を用いることもできる。かかる油脂としては、落花生油、オリーブ油、ヒマシ油等を挙げることができる。
【００３５】
なお、本発明においては、常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド、又は常温で液状の中鎖脂肪酸トリグリセリド含有油脂として、医薬品用として市販されている製品を用いることもできる。
多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステルとしては、たとえば、アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル等の常温で液状のアジピン酸ジエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチルドデシル等の常温で液状のセバシン酸ジエステルなど、炭素数２以上１２以下のジカルボン酸と、炭素数１以上２０以下の一価の脂肪族アルコールとの常温で液状のジエステルを挙げることができる。
【００３６】
炭酸エステルとしては、炭酸と炭素数２以上１０以下のジオールとの環状炭酸エステル、たとえば炭酸エチレン、炭酸プロピレン、炭酸ビニレン等が挙げられ、炭酸プロピレンが好ましい。
上記のエステル系溶媒のなかでも、ミリスチン酸エステル、中鎖脂肪酸トリグリセリド混合物、セバシン酸ジエステル、炭酸エステルが好ましく、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸及びカプリン酸のトリグリセリド混合物、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンがより好ましい。
【００３７】
本発明においては、上記アルコール系溶媒、アミド系溶媒及びエステル系溶媒は、必要に応じてこれらより１種又は２種以上を選択して用いることができる。これら溶媒の含有量（それぞれ個別の含有量）としては、粘着剤層全量に対し好ましくは０．１重量％以上２０重量％以下であり、より好ましくは０．５重量％以上１５重量％以下である。
【００３８】
（ｅ４）液状の有機酸
液状の有機酸としては、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸（ヘプタン酸）、カプリル酸、ペラルゴン酸（ノナン酸）等の脂肪族モノカルボン酸；オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、ドコサヘキサエン酸等の脂肪族不飽和モノカルボン酸；乳酸（ＤＬ−乳酸、もしくは、Ｌ−乳酸及び／又はＤ−乳酸と無水乳酸の混合物）等のヒドロキシカルボン酸；メトキシ酢酸等のアルコキシ基で置換された液状のカルボン酸；メタンスルホン酸等のスルホン酸などが挙げられる。
【００３９】
これらの液状の有機酸は、塩基性薬物の溶解を補助する機能を有し、塩基性薬物を粘着剤層中において高濃度に含有させることができるとともに、分散性も向上させることができ、さらに経皮吸収性を向上させる効果を有する。このような観点から、これら液状の有機酸のうち、日本薬局方乳酸、オレイン酸、イソステアリン酸が好ましく用いられ、日本薬局方乳酸が特に好ましく用いられる。
本発明においては、必要に応じて上記液状の有機酸から１種又は２種以上を選択して含有させることができる。液状の有機酸の含有量としては、粘着剤層全量に対し好ましくは０．１重量％以上２０重量％以下であり、より好ましくは０．５重量％以上１５重量％以下である。
【００４０】
（ｅ５）カルボン酸塩
カルボン酸塩としては、脂肪族モノカルボン酸、脂環式モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸等の塩が挙げられる。
脂肪族モノカルボン酸としては、たとえば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が２から７の短鎖脂肪酸、たとえばオクタン酸、デカン酸等の炭素数８以上１１以下の中鎖脂肪酸、たとえばミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸等の炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、たとえばグリコール酸、乳酸、３−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸等のヒドロキシモノカルボン酸、たとえばメトキシ酢酸等のアルコキシ基で置換されたモノカルボン酸、たとえばレブリン酸等のケトモノカルボン酸などを挙げることができる。
【００４１】
脂環式モノカルボン酸としては、たとえばシクロヘキサンカルボン酸等の炭素数が６から８の脂環式モノカルボン酸を挙げることができる。
脂肪族ジカルボン酸としては、たとえばセバシン酸、アジピン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等を挙げることができる。
好ましいカルボン酸としては、炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、ヒドロキシモノカルボン酸を挙げることができ、たとえば、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、乳酸を挙げることができる。より好ましくはオレイン酸、乳酸である。
上記カルボン酸の塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩や、アミン塩が挙げられるが、入手のしやすさ、安定性及び経皮吸収性の向上効果の観点から、ナトリウム塩が好ましく用いられる。
【００４２】
（ｅ６）ラクトン
ラクトンとしては、たとえばアスコルビン酸、イソアスコルビン酸等の５員環ラクトン等を挙げることができる。
本発明の皮膚貼付用粘着シートにおいては、薬剤の安定性向上効果、又は経皮吸収性向上効果を考慮すると、カルボン酸塩又はラクトンとしては、オレイン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、アスコルビン酸又はイソアスコルビン酸が好ましく用いられる。
本発明の皮膚貼付用粘着シートにカルボン酸塩又はラクトンを含有させる場合の粘着剤層における含有量（それぞれ個別の含有量）としては、特に限定されないが、薬物１モルに対し、好ましくは０．１モル以上５モル以下、さらに好ましくは０．２モル以上３モル以下である。薬物１モルに対する添加量が０．１モルより少ない場合には、十分な経皮吸収性向上効果が得られないことがあり、薬物１モルに対する添加量が５モルより多い場合には、粘着特性等の製剤物性が悪化することがある。
【００４３】
（ｅ７）界面活性剤
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンモノラウレート等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル、グリセリンモノオレエート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレン高級脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルアミン、ポリオキシエチレンオレイルアミン等のポリオキシエチレンアルキルアミノエーテル、プルロニックＬ−３１、プルロニックＬ−４４等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体などの非イオン性界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム類などの陰イオン性界面活性剤、アルキルトリメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルアンモニウム塩等の陽イオン性界面活性剤、アルキルジメチルアミンオキシド、アルキルカルボキシベタイン等の両性界面活性剤が挙げられ、これらより１種又は２種以上を選択して用いることができる。
【００４４】
上記界面活性剤のうち、経皮吸収性を高める上で、常温で液状の非イオン性界面活性剤が好ましく、常温で液状のソルビタン脂肪酸エステルがより好ましく、ソルビタンモノラウレートが特に好ましい。
本発明の皮膚貼付用粘着シートにおいて、界面活性剤を含有させる場合の粘着剤層中における含有量としては、好ましくは０．０１重量％以上１０重量％以下、より好ましくは０．１重量％以上５重量％以下である。
【００４５】
（ｅ８）抗酸化剤
抗酸化剤としては、例えばジブチルヒドロキシルトルエン、４−ジオキシフェノール、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、ＥＤＴＡ−２Ｎａ、ルチン、アスコルビン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオウレア、Ｌ−システイン、１−チオグリセロール、２−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げることができる。中でも好ましくはジブチルヒドロキシルトルエンである。抗酸化剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。
【００４６】
抗酸化剤の含有量は特に限定されず、高い皮膚透過性及び貼付剤として十分な凝集力、粘着力が維持できる範囲で含有させることができる。中でも好ましくは、粘着剤成分全量に対し、１０重量％以下であり、さらに好ましくは５重量％以下であり、最も好ましくは２重量％以下である。
【００４７】
（ｅ９）充填剤
粘着剤層の柔軟性を制御するために充填剤を含有させることができる。
充填剤としては、例えば、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸等のケイ素化合物、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子、乾燥水酸化アルミニウムゲル、含水ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物、カオリン、酸化チタン等が挙げられる。充填剤は、単独でも２種以上混合して使用してもよい。
【００４８】
充填剤の含有量は特に限定されず、高い皮膚透過性及び貼付剤として十分な凝集力、粘着力が維持できる範囲で含有させることができる。中でも好ましくは、粘着剤成分全量に対して１０重量％以下であり、さらに好ましくは５重量％以下であり、最も好ましくは２重量％以下である。
【００４９】
＜皮膚貼付用粘着シートの構成＞
本発明の皮膚貼付用粘着シートは、上記の構成からなる粘着剤層を支持体上に展延して構成される。
本発明において「支持体」としては特に限定されず、皮膚貼付用粘着シートや経皮吸収製剤に汎用されるものを使用することができる。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等の伸縮性又は非伸縮性の織布又は不織布、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル等のフィルム、あるいはポリオレフィン、ポリウレタン等の発泡性支持体が挙げられる。これらは、単独で使用してもよく、複数種が積層されたものを使用してもよい。さらに、支持体に静電気が蓄積することを防止するため、支持体を構成する前記織布、不織布、フィルム等に帯電防止剤を含有させてもよい。また、粘着剤層との良好な投錨性を得るため、支持体として不織布もしくは織布、又はこれらとフィルムの積層体を用いることができる。支持体の厚さは、フィルムについては通常１０μｍ以上１００μｍ以下、好ましくは１５μｍ以上５０μｍ以下であり、織布、不織布、発泡性支持体等の多孔性シートについては通常５０μｍ以上２，０００μｍ以下、好ましくは１００μｍ以上１，０００μｍ以下である。
【００５０】
また、本発明の皮膚貼付用粘着シートは、当該分野において一般的な剥離ライナーを備えることもできる。剥離ライナーとしては、グラシン紙、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリスチレンなどの樹脂フィルム、アルミフィルム、発泡ポリエチレンフィルム又は発泡ポリプロピレンフィルム等、もしくは前記のうち２種以上の積層物を用いることができ、さらにこれらにシリコーン加工したものやフッ素樹脂加工したもの、エンボス加工、親水性加工、疎水性加工等を施したものなどを用いることもできる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０μｍ以上２００μｍ以下、好ましくは１５μｍ以上１５０μｍ以下である。
【００５１】
＜皮膚貼付用粘着シートの製造＞
本発明の皮膚貼付用粘着シートは、たとえば、（ａ）熱可塑性エラストマー、（ｂ）分岐長鎖アルコール、（ｃ）粘着付与剤、（ｄ）薬物又はその薬学的に許容し得る塩をそれぞれ、トルエン等の溶媒に溶解又は分散させて、粘着剤層形成用の塗工液を調製し、得られた塗工液を支持体に塗布し、次いで乾燥させることによって製造することができる。剥離ライナーを用いる場合には、粘着剤層に剥離ライナーを圧着して、積層することができる。あるいは、前記塗工液を剥離ライナー上に塗布し、乾燥して剥離ライナーの表面に粘着剤層を形成させ、その後支持体を粘着剤層上に圧着して貼り合わせてもよい。
【００５２】
塗工液に使用する溶媒としては、前記（ａ）、前記（ｂ）、前記（ｃ）、前記（ｄ）を、均一に溶解又は分散できるものが好ましく、例えば、トルエン等の芳香族系炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族系炭化水素、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル類などが挙げられる。これらの溶媒は、単独、もしくは二種以上を組み合わせて使用することができる。粘着剤層を構成する各成分の溶解性が良好なことから、トルエン等の芳香族系炭化水素、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族系炭化水素を単独もしくは混合して使用すること、もしくは、トルエン等の芳香族系炭化水素、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族系炭化水素と、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等の酢酸エステル類を組み合わせて使用することがさらに好ましい。
【００５３】
粘着剤層形成用の塗工液の塗布は、例えば、ロールコーター、ダイコーター、グラビアロールコーター、リバースロールコーター、キスロールコーター、ディップロールコーター、バーコーター、ナイフコーター、スプレーコーター等の慣用のコーターを用いて行うことができる。また、前記塗工液の乾燥は、加熱下、たとえば４０℃以上１５０℃以下の温度で行うことが好ましく、使用する溶媒や使用量によって、乾燥温度や乾燥時間、乾燥方式を調製すればよい。乾燥後の粘着剤層は、必要とする皮膚粘着性や、経皮吸収性能により単位面積当たりの重量を調整すればよい。皮膚粘着性を得つつ、製造可能な範囲としては、乾燥後の粘着剤層が、好ましくは１０ｇ／ｍ２以上１，０００ｇ／ｍ２以下であり、より好ましくは２０ｇ／ｍ２以上８００ｇ／ｍ２以下、さらに好ましくは３０ｇ／ｍ２以上６００ｇ／ｍ２以下である。
本願は、２０１８年１月２２日に出願された日本国特許出願第２０１８−００８１０６号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１８年１月２２日に出願された日本国特許出願第２０１８−００８１０６号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
【実施例】
【００５４】
以下実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例の表中の数値は重量部を示す。【００５５】
（評価方法）凝集力
以下の視点で、貼付剤の凝集力を評価した。
○：糊残りは認められなかった。
△：やや凝集力が不足しているが、問題のない範囲であった。
×：糊残り、型崩れ等が認められ、凝集力不足が顕著であった。【００５６】
（評価方法）粘着性
以下の視点で、貼付剤の粘着性を評価した。
○：ゴム系粘着基剤の既存の局所麻酔貼付剤（リドカインテープ剤）と比較して高い粘着性を示した。
△：ゴム系粘着基剤の既存の局所麻酔貼付剤（リドカインテープ剤）よりやや低い粘着性であった。
×：剥がれが顕著であった。【００５７】
（評価方法）皮膚透過性の評価
除毛した雄性Ｗｉｓｔｅｒ系ラット（５週齢）の腹部抽出皮膚を縦型フランツ拡散セル（ビードレックス社製、型番：ＴＰ−８ｓ）に装着し、実施例及び比較例で作製した貼付剤を直径１．３ｃｍの円形に打ち抜き、フランツ拡散セルのラット皮膚上に貼付した。バッファーとして５％エタノール含有０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２から７．４）を用い、バッファー温度３２℃で試験を行った。試験開始後、一定時間ごとにバッファーの一部をサンプリングし、バッファー中のラット皮膚を透過してきたリドカイン量をＨＰＬＣにより定量した。【００５８】
［実施例１から５、比較例１から６］皮膚貼付用粘着シートの調製
表１及び２に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。まず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（日本ゼオン社製「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３５２０」）をトルエンで溶解した後、実施例１から５及び比較例１，２は２−ヘキシル−１−デカノールを、比較例３，４はラウリルアルコールを、比較例５，６はオレイルアルコールを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗工液を調製した。
上記塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層が約４００μmとなるように調製した。５０℃のオーブンにて６０分間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の皮膚貼付用粘着シートを得た。【００５９】
【表１】
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【００６０】
【表２】
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【００６１】
実施例１から５の皮膚貼付用粘着シートはいずれも良好な凝集力と粘着力を示した。一方、比較例１に関しては、表２に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し上記方法で貼付剤を調整したが、凝集力が低すぎて粘着剤層が維持できず、粘着力の評価はできなかった。比較例２に関しては、粘着力が低く貼付後すぐに皮膚から剥離した。比較例３及び５に関しては、支持体の剥離（デラミ）が認められ、かつ液状成分の染み出し（ブリード）が発生し、粘着力の評価ができなかった。また、比較例４、６に関しては粘着力が低く貼付後すぐに皮膚から剥離した上、デラミが認められた。【００６２】
［実施例６から１０、比較例７から９］貼付剤の調製
表３、４に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取した。まず、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（日本ゼオン社製「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３５２０」及びＪＳＲ社製「５５０５」）をトルエンで溶解した後、２−ヘキシル−１−デカノール及び２−オクチル−１−ドデカノールを加えた後、さらにリドカインを加えて混合撹拌し、粘着剤層形成用の塗工液を調製した。
上記塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層が約４００μmとなるように調製した。５０℃のオーブンにて６０分間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。【００６３】
【表３】
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【００６４】
【表４】
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【００６５】
実施例６から１０の貼付剤は、いずれも良好な凝集力と粘着力を示した。一方、炭素鎖が短い分岐長鎖アルコールを用いた比較例７及び直鎖のオレイルアルコールを用いた比較例９に関しては、表４に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し上記方法で貼付剤を調整したが、凝集力が低すぎて粘着剤層が維持できず、粘着力の評価はできなかった。比較例８に関しては、支持体の剥離（デラミ）が認められ、かつ液状成分の染み出し（ブリード）が発生し、粘着力の評価ができなかった。【００６６】
次に、既存のゴム系粘着基剤のリドカイン含有局所麻酔製剤（商品名ユーパッチ（登録商標）（祐徳薬品））を対照製剤として、実施例６の貼付剤の皮膚透過性を測定した。結果を図１に示す。試験開始５時間後の累積薬物皮膚透過量は既存局所麻酔製剤の３．５倍と高い値を示した。
また、米国で帯状疱疹後神経痛治療薬として上市されているリドカイン５％含有パップ剤（商品名LIDODERM（登録商標）（帝國製薬））をを対照製剤とした皮膚透過性試験も行った結果を図２に示す。図２に示す通り、実施例６及び実施例７の貼付剤の試験開始２４時間後の累積薬物皮膚透過量は、既存リドカイン５％含有パップ剤の４．５倍及び３．７倍と高い値を示した。【００６７】
表５に示す処方に従って、特許文献２に記載の貼付剤を調製した（比較例１０，１１）。スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（日本ゼオン社製「Ｑｕｉｎｔａｃ（登録商標）３５２０」及びＪＳＲ社製「５００２」）を使用した。ＢＨＴはジブチルヒドロキシトルエンを示す。【００６８】
【表５】
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【００６９】
比較例１０及び１１の貼付剤は、それぞれの直鎖の長鎖アルコールにジクロフェナクナトリウムが溶解しないので、粘着基剤中に分散している状態であった。また、粘着基剤の凝集性が低く、ライナー剥離時にブリードが認められた。【００７０】
実施例６から１０の貼付剤では、なりゆき室温（２３℃）条件下では結晶析出は確認されなかった。一方、４℃条件下では、実施例１０の貼付剤において結晶析出が確認された。実施例６から９の貼付剤では、４℃条件下で保管時には結晶析出が認められるものの、室温に戻すと結晶が解消された。【００７１】
【表６】
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【００７２】
［実施例１１から１２、比較例１２］貼付剤の調製
表７に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し、粘着剤層形成用の塗工液を調製した。上記塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層が約４００μｍとなるように調製した。５０℃のオーブンにて６０分間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。【００７３】
【表７】
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【００７４】
実施例１１及び１２の貼付剤は、いずれも良好な凝集力と粘着力を示した。また、４℃保存条件下における結晶析出を確認したところ、結晶析出は認められなかった。一方、可塑剤に流動パラフィンを用いた比較例１２に関しては、良好な凝集力と粘着力を示したものの、４℃保存において結晶の析出が認められた。【００７５】
次に、既存のテトラカイン４％含有ゲル剤（商品名Ａｍｅｔｏｐ）を対照製剤として、実施例１１及び１２の貼付剤の皮膚透過性を測定した。結果を図３に示す。試験開始３時間目までは対照製剤とほぼ同等の皮膚透過性を示し、それ以降の時間においては対照製剤よりも高い皮膚透過性を示した。試験開始２４時間後では累積薬物皮膚透過量が対照製剤の６．６倍と極めて高い値を示した。【００７６】
［実施例１３から１５］貼付剤の調製
表８に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し、粘着剤層形成用の塗工液を調製した。上記塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層が約４００μｍとなるように調製した。５０℃のオーブンにて６０分間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。
実施例１３から１５の貼付剤は、いずれも良好な凝集力と粘着力を示した。【００７７】
【表８】
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【００７８】
［実施例１６から２２、比較例１３から１９］貼付剤の調製
表９及び表１０に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し、粘着剤層形成用の塗工液を調製した。上記塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層が約４００μｍとなるように調製した。５０℃のオーブンにて６０分間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。【００７９】
【表９】
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【００８０】
【表１０】
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【００８１】
実施例１６〜２２の貼付剤は、いずれも良好な凝集力と粘着力を示した。また、４℃保存条件下における結晶析出を確認したところ、結晶析出は認められなかった。一方、可塑剤に流動パラフィンを用いた比較例１３〜１９に関しては、４℃保存において結晶の析出が認められた。【００８２】
［実施例２３から２７］貼付剤の調製
表１１に示す処方に従って、粘着剤層を構成する各成分を秤取し、粘着剤層形成用の塗工液を調製した。上記塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製フィルム（剥離ライナー）に塗布し、乾燥後の粘着剤層が約４００μｍとなるように調製した。５０℃のオーブンにて６０分間乾燥後、該粘着剤層の表面にＰＥＴ製フィルム（支持体）をラミネートし、１５ｃｍ×３０ｃｍの大きさに裁断して、目的の貼付剤を得た。【００８３】
【表１１】
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【００８４】
アルコール系溶媒として、プロピレングリコールモノ脂肪酸エステルであるプロピレングリコールモノカプリレートを使用した場合においても、許容可能な凝集力と粘着力を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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