(57)【要約】  本発明は、オレキシン２型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供する。  式（Ｉ）：2020122092.tif 000122［式中、各記号は明細書記載のとおりである。］で表される化合物またはその塩は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。
2020122092.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2020122092.tif 000114
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよい３ないし６員環スルホニル基、ホルミルカルボニル基、カルボキシカルボニル基、カルバモイルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基または置換されていてもよい３ないし６員環カルボニル基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン原子を示し；
Ｘは、置換されていてもよいメチレン基、ＮＲａまたは酸素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子、ＣＨまたは窒素原子を示し；
【化２】
2020122092.tif 000115
は、Ｚ−ＹまたはＺ＝Ｙを示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員含窒素非芳香族複素環を示し；
Ｌは、置換されていてもよいメチレン基、酸素原子、−Ｏ−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｏ−または−Ｌ１−Ｌ２−を示し；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいメチレン基を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい４ないし７員環を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｌが、置換されていてもよいメチレン基または酸素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
(1) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基、
(3) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基、または
(5) ３ないし６員非芳香族複素環カルボニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｘが、
(1) Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいメチレン基、または
(2)カルボニル基
であり；
【化３】
2020122092.tif 000116
で表される部分構造が、
【化４】
2020122092.tif 000117
で表される部分構造であり；
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有する５または６員含窒素非芳香族複素環であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（当該Ｃ６−１４アリール基は３ないし８員単環式非芳香族複素環と縮合していてもよい）、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(f)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、および
(i) Ｃ２−６アルケニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換された４ないし７員環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｘが、メチレン基であり；
【化５】
2020122092.tif 000118
で表される部分構造が、
【化６】
2020122092.tif 000119
で表される部分構造であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリジン環、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環
であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基でさらに置換されたチアゾール環
である、
請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｘが、メチレン基であり；
【化７】
2020122092.tif 000120
で表される部分構造が、
【化８】
2020122092.tif 000121
で表される部分構造であり；
環Ａが、１個のＣ１−６アルキル基で置換され、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
でさらに置換されたベンゼン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミドまたはその塩。
【請求項７】
1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミドまたはその塩。
【請求項８】
N-{(5R,6S)-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-5-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル}シクロプロパンスルホンアミドまたはその塩。
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１０】
オレキシン２型受容体作動薬である、請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
ナルコレプシーの予防または治療剤である、請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン２型受容体作動方法。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法。
【請求項１５】
ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物、特にオレキシン２型受容体作動活性を有する複素環化合物に関する。【０００２】
（発明の背景）
オレキシンは、脳視床下部外側野及びその周辺領域に散在する特定の神経細胞で特異的に産生される神経ペプチドであり、オレキシンＡとオレキシンＢの二つのサブタイプからなる。オレキシンＡとオレキシンＢは、ともに主として脳内に存在するＧタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体の内在性リガンドで、オレキシン受容体には１型と２型の２種類のサブタイプが知られている（非特許文献１）。【０００３】
オレキシンを産生する神経細胞(オレキシン神経細胞)は摂食中枢近傍に局在し、オレキシンペプチドを脳室内投与すると摂食量の増加が認められることから、発見当初、オレキシンは摂食調節作用を有する神経ペプチドとして注目されたが、その後、イヌ・ナルコレプシーの原因がオレキシン２型受容体の遺伝子変異であることが報告され（非特許文献２）、オレキシンの睡眠・覚醒制御における役割にも注目が集まっている。【０００４】
オレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスと、このマウスとオレキシン過剰発現トランスジェニックマウスとを掛け合わせたダブルトランスジェニックマウスを用いた研究等から、オレキシン神経細胞の変性によって出現するナルコレプシー様の症状がオレキシンの持続的な発現により消失することが明らかとなった。同様にオレキシン神経細胞を変性させたトランスジェニックマウスにオレキシンペプチドを脳室内投与した場合にもナルコレプシー様の症状の改善が認められた（非特許文献３）。また、オレキシン2型受容体ノックアウトマウスの研究により、オレキシン２型受容体が覚醒を維持するために重要である事が示唆されている（非特許文献４、非特許文献５）。このような背景から、オレキシン２型受容体作動薬は、ナルコレプシー治療薬やその他の過眠を呈する睡眠障害の治療薬になる事が示唆されている（非特許文献６）。【０００５】
また、オレキシン２型受容体に選択的に作用するペプチド性の作動薬はマウスの高脂肪食負荷による肥満を改善する事が示唆されている（非特許文献７）。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、ラットの全身麻酔時間を短縮させる事が示唆されている（非特許文献８）。
また、睡眠時無呼吸症候群患者は、血漿中のオレキシンＡ濃度レベルが低い事が示唆されている（非特許文献９）。
また、オレキシンペプチドの脳室内投与が、認知機能障害を持つ老化促進モデルマウス（ＳＡＭＰ８）の記憶保持を改善する事が示唆されている（非特許文献１０）。
また、オレキシン２型受容体作動薬は、心不全治療薬になる事が示唆されている（特許文献１、非特許文献１１）。
また、パーキンソン病患者の日中の眠気が、オレキシン神経の脱落が原因である事が示唆されている（非特許文献１２）。
また、オレキシンが骨形成や骨減少を制御しており、オレキシン２型受容体作動薬は、骨粗鬆症、関節リュウマチなどの骨量減少に関わる疾患の治療薬になる事が示唆されている（特許文献２）。
また、敗血症性ショックモデルマウスにおいてオレキシンを末梢から持続投与するだけで有意に死亡率の改善が認められた事から、オレキシン受容体作動薬は敗血症、重症敗血症、敗血症ショックの予防または治療に有用である事が示唆されている（特許文献３）。【０００６】
したがってオレキシン２型受容体作動活性を有する化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、昏睡などの意識障害、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）、アルツハイマー、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症などの治療薬、さらに麻酔拮抗薬、麻酔による副作用や合併症の予防または治療薬として有用であると期待される。【０００７】
一方、スルホンアミド誘導体として、
式【０００８】
【化１】
2020122092.tif 000003
【０００９】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献４）が報告されている。【００１０】
また、オレキシン２型受容体作動活性を有する化合物としては、以下の化合物が報告されている。
式【００１１】
【化２】
2020122092.tif 000004
【００１２】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献５）。
式【００１３】
【化３】
2020122092.tif 000005
【００１４】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献６）。
式【００１５】
【化４】
2020122092.tif 000006
【００１６】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献７）。
式【００１７】
【化５】
2020122092.tif 000007
【００１８】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献８）。
式【００１９】
【化６】
2020122092.tif 000008
【００２０】
（式中の各記号は文献に記載された通りである。）
で表される化合物（特許文献９）。【００２１】
しかし、これらの化合物は活性、薬物動態または安全性の面で十分なものではないと考えられ、なお、オレキシン２型受容体作動活性を有する化合物の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】WO 2015/073707 A1
【特許文献２】WO 2015/048091 A1
【特許文献３】WO 2015/147240 A1
【特許文献４】WO 2012/137982 A9
【特許文献５】WO 2017/135306 A1
【特許文献６】WO 2018/164191 A1
【特許文献７】WO 2018/164192 A1
【特許文献８】WO 2019/027003 A1
【特許文献９】WO 2019/027058 A1
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】セル、第９２巻、５７３−５８５頁、１９９８年（Cell, Vol.92, 573-585, 1998）
【非特許文献２】セル、第９８巻、３６５−３７６頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 365-376, 1999）
【非特許文献３】プロシーディングズ  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  オブ  ユナイデッド  ステイツ  オブ  アメリカ、第１０１巻、４６４９−４６５４頁、２００４年（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004）
【非特許文献４】セル、第９８巻、４３７−４５１頁、１９９９年（Cell, Vol.98, 437-451, 1999）
【非特許文献５】ニューロン、第３８巻、７１５−７３０頁、２００３年（Neuron, Vol.38, 715-730, 2003）
【非特許文献６】シーエヌエス  ドラッグス、第２７巻、８３−９０頁、２０１３年（CNS Drugs, Vol.27, 83-90, 2013）
【非特許文献７】セル  メタボリズム  第９巻、６４−７６頁、２００９年（Cell Metabolism, Vol.9, 64-76, 2009）
【非特許文献８】ニューロサイエンス、第１２１巻、８５５−８６３頁、２００３年（Neuroscience, Vol.121, 855-863, 2003）
【非特許文献９】リスピレーション、第７１巻、５７５−５７９頁、２００４年（Respiration, Vol.71, 575-579, 2004）
【非特許文献１０】ペプタイズ、第２３巻、１６８３−１６８８頁、２００２年（Peptides, Vol.２３, 1683-1688, 2002）
【非特許文献１１】ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  コリーグ  オブ  カルディオロジー、第６６巻、２５２２−２５３３頁、２０１５年  （Journal of the American College of Cardiology. Vol. 66, 2015, Pages 2522-2533）
【非特許文献１２】ブレイン、第１３０巻、１５８６−１５９５頁、２００７年（Brain. Vol. 130, 2007, Pages 1586-1595）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、オレキシン２型受容体作動活性を有する複素環化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明者らは、下記の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、オレキシン２型受容体作動活性を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。【００２６】
即ち、本発明は、以下に関する。
［１］
式：【００２７】
【化７】
2020122092.tif 000009
【００２８】
［式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよい３ないし６員環スルホニル基、ホルミルカルボニル基、カルボキシカルボニル基、カルバモイルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基または置換されていてもよい３ないし６員環カルボニル基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン原子を示し；
Ｘは、置換されていてもよいメチレン基、ＮＲａまたは酸素原子を示し；
Ｒａは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子、ＣＨまたは窒素原子を示し；【００２９】
【化８】
2020122092.tif 000010
【００３０】
は、Ｚ−ＹまたはＺ＝Ｙを示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員含窒素非芳香族複素環を示し；
Ｌは、置換されていてもよいメチレン基、酸素原子、−Ｏ−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｏ−または−Ｌ１−Ｌ２−を示し；
Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいメチレン基を示し；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい４ないし７員環を示す。］
で表される化合物またはその塩。【００３１】
［２］
Ｌが、置換されていてもよいメチレン基または酸素原子である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３２】
［３］
Ｒ１が、
(1) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基、
(3) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基、または
(5) ３ないし６員非芳香族複素環カルボニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子であり；
Ｘが、
(1) Ｃ１−６アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいメチレン基、または
(2)カルボニル基
であり；【００３３】
【化９】
2020122092.tif 000011
【００３４】
で表される部分構造が、【００３５】
【化１０】
2020122092.tif 000012
【００３６】
で表される部分構造であり；
環Ａが、
(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい）、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(g) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有する５または６員含窒素非芳香族複素環であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(a) ハロゲン原子、
(b) Ｃ１−６アルキル基、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（当該Ｃ６−１４アリール基は３ないし８員単環式非芳香族複素環と縮合していてもよい）、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基、
(f)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、および
(i) Ｃ２−６アルケニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換された４ないし７員環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００３７】
［４］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｘが、メチレン基であり；【００３８】
【化１１】
2020122092.tif 000013
【００３９】
で表される部分構造が、【００４０】
【化１２】
2020122092.tif 000014
【００４１】
で表される部分構造であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリジン環、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環
であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基でさらに置換されたチアゾール環
である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。【００４２】
［５］
Ｒ１が、１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｘが、メチレン基であり；【００４３】
【化１３】
2020122092.tif 000015
【００４４】
で表される部分構造が、【００４５】
【化１４】
2020122092.tif 000016
【００４６】
で表される部分構造であり；
環Ａが、１個のＣ１−６アルキル基で置換され、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(a) ハロゲン原子、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
でさらに置換されたベンゼン環である、上記［１］記載の化合物またはその塩。【００４７】
［６］
N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミドまたはその塩。
［７］
1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミドまたはその塩。
［８］
N-{(5R,6S)-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-5-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル}シクロプロパンスルホンアミドまたはその塩。【００４８】
［９］
上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［１０］
オレキシン２型受容体作動薬である、上記［９］記載の医薬。
［１１］
ナルコレプシーの予防または治療剤である、上記［９］記載の医薬。
［１２］
ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１３］
上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるオレキシン２型受容体作動方法。
［１４］
上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるナルコレプシーの予防または治療方法。
［１５］
ナルコレプシーの予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００４９】
本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。【００５０】
（発明の詳細な説明）
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。【００５１】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。【００５２】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。【００５３】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。【００５５】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。【００５６】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５または６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。【００５７】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。【００５８】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００５９】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。【００６０】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。【００６１】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。【００６２】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。【００６３】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。【００６４】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。【００６５】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。【００６６】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。【００６７】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。【００６８】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５または６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。【００６９】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。【００７０】
本明細書中、「５または６員含窒素非芳香族複素環」としては、「３ないし８員単環式非芳香族複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有し、かつ５または６員のものが挙げられる。
本明細書中、「４ないし７員環」としては、Ｃ４−７シクロアルカン、ベンゼン、５または６員単環式芳香族複素環および４ないし７員単環式非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ４−７シクロアルカン」としては、「Ｃ３−１０シクロアルカン」のうち、４ないし７員のものが挙げられる。
本明細書中、「４ないし７員単環式非芳香族複素環」としては、「３ないし８員単環式非芳香族複素環」のうち、４ないし７員のものが挙げられる。【００７１】
本明細書中、「３ないし６員環基」としては、Ｃ３−６シクロアルキル基、フェニル、５または６員単環式芳香族複素環基および３ないし６員単環式非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」のうち、３ないし６員のものが挙げられる。
本明細書中、「３ないし６員単環式非芳香族複素環基」としては、「３ないし８員単環式非芳香族複素環基」のうち、３ないし６員のものが挙げられる。【００７２】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」は、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」が結合したスルホニル基を意味する。
本明細書中、「３ないし６員環スルホニル基」は、「３ないし６員環基」が結合したスルホニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルボニル基」は、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」が結合したカルボニル基を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基」は、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」が結合したカルボニル基を意味する。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基」は、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」が結合したカルボニル基を意味する。
本明細書中、「３ないし６員環カルボニル基」は、「３ないし６員環基」が結合したカルボニル基を意味する。【００７３】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよい３ないし６員環スルホニル基、ホルミルカルボニル基、カルボキシカルボニル基、カルバモイルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基、置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基または置換されていてもよい３ないし６員環カルボニル基を示す。
上記「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基」、「置換されていてもよい３ないし６員環スルホニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基」、「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−カルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル−カルボニル基」、「置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基」および「置換されていてもよい３ないし６員環カルボニル基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００７４】
Ｒ１は、好ましくは、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(2) 置換されていてもよい３ないし６員環スルホニル基（好ましくはＣ３−６シクロアルキルスルホニル基）、
(3) 置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基、または
(4) 置換されていてもよい３ないし６員環カルボニル基（好ましくはＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基または３ないし６員非芳香族複素環カルボニル基）
である。【００７５】
Ｒ１は、より好ましくは、
(1) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(3) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基（例、ジメチルカルバモイルカルボニル）、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(5) ３ないし６員非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル）
である。【００７６】
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
である。【００７７】
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、または
(2) １個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
である。【００７８】
Ｒ１は、特に好ましくは、１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）である。【００７９】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはハロゲン原子を示す。
Ｒ２またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
Ｒ２は、より好ましくは、水素原子である。【００８０】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
Ｒ３は、より好ましくは、水素原子である。【００８１】
Ｘは、置換されていてもよいメチレン基、ＮＲａまたは酸素原子を示す。Ｒａは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｘで示される「置換されていてもよいメチレン基」およびＲａで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【００８２】
Ｘは、好ましくは、置換されていてもよいメチレン基である。
Ｘは、より好ましくは、
(1) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいメチレン基、または
(2) カルボニル基
である。
Ｘは、特に好ましくは、メチレン基である。【００８３】
ＹおよびＺは、それぞれ独立して、炭素原子、ＣＨまたは窒素原子を示す。【００８４】
【化１５】
2020122092.tif 000017
【００８５】
は、Ｚ−ＹまたはＺ＝Ｙを示す。【００８６】
【化１６】
2020122092.tif 000018
【００８７】
がＺ＝Ｙのとき、ＹおよびＺは、共に炭素原子を示し、【００８８】
【化１７】
2020122092.tif 000019
【００８９】
がＺ−Ｙのとき、Ｙは炭素原子、ＣＨまたは窒素原子を示し、かつＺはＣＨまたは窒素原子を示す。すなわち、【００９０】
【化１８】
2020122092.tif 000020
【００９１】
で表される部分構造は、【００９２】
【化１９】
2020122092.tif 000021
【００９３】
で表される部分構造である。【００９４】
好ましくは、Ｙが、炭素原子、ＣＨまたは窒素原子であり、かつＺが、炭素原子または窒素原子である。すなわち、【００９５】
【化２０】
2020122092.tif 000022
【００９６】
で表される部分構造は、好ましくは、
【化２１】
2020122092.tif 000023
【００９７】
で表される部分構造である。 【００９８】
より好ましくは、Ｙが、炭素原子またはＣＨであり、かつＺが、炭素原子または窒素原子である。すなわち、【００９９】
【化２２】
2020122092.tif 000024
【０１００】
で表される部分構造は、より好ましくは、【０１０１】
【化２３】
2020122092.tif 000025
【０１０２】
で表される部分構造である。【０１０３】
さらに好ましくは、Ｙが、炭素原子であり、かつＺが、炭素原子または窒素原子である。すなわち、【０１０４】
【化２４】
2020122092.tif 000026
【０１０５】
で表される部分構造は、さらに好ましくは、【０１０６】
【化２５】
2020122092.tif 000027
【０１０７】
で表される部分構造である。【０１０８】
特に好ましくは、Ｙが、炭素原子であり、かつＺが、炭素原子である。すなわち、【０１０９】
【化２６】
2020122092.tif 000028
【０１１０】
で表される部分構造は、特に好ましくは、【０１１１】
【化２７】
2020122092.tif 000029
【０１１２】
で表される部分構造である。【０１１３】
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員含窒素非芳香族複素環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員含窒素非芳香族複素環」は、式（Ｉ）中のＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基に加えて、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１１４】
環Ａは、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、エチル−ｄ５、イソプロピル−ｄ７））、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(g) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有する５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、モルホリン）である。【０１１５】
環Ａは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、エチル−ｄ５））、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(g) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリジン環、
(2) Ｚの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するテトラヒドロピリジン環、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するイミダゾリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロイミダゾール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピラゾール環、
(7) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピラジン環、
(8)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、イソプロピル−ｄ７））、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するテトラヒドロピリミジン環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するヘキサヒドロピリミジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリダジン環、または
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するモルホリン環
である。【０１１６】
環Ａは、さらに好ましくは、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）で置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリジン環、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）で置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環
である。【０１１７】
環Ａは、さらにより好ましくは、
(1) １個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）で置換され、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリジン環、または
(2) １個のＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）で置換され、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環
である。【０１１８】
環Ａは、特に好ましくは、１個のＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）で置換され、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環である。【０１１９】
【化２８】
2020122092.tif 000030
【０１２０】
で表される部分構造が、【０１２１】
【化２９】
2020122092.tif 000031
【０１２２】
で表される部分構造のとき、【０１２３】
【化３０】
2020122092.tif 000032
【０１２４】
で表される環Ａの環構造は、好ましくは、以下の環構造（ａ１）〜（ａ７）である。【０１２５】
【化３１】
2020122092.tif 000033
【０１２６】
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、ＲｐおよびＲｑは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。］
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、ＲｐおよびＲｑで示される「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。【０１２７】
（ａ１）において、
Ｒａは、好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、エチル−ｄ５））
である。
Ｒｂは、好ましくは、水素原子である。
Ｒｃは、好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
である。【０１２８】
（ａ２）において、
Ｒｄは、好ましくは、
(1) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、イソプロピル−ｄ７））、または
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
である。
Ｒｅは、好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である。【０１２９】
（ａ３）において、
Ｒｆは、好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である。
Ｒｇは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１３０】
（ａ４）において、
Ｒｈは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）である。
Ｒｉは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１３１】
（ａ５）において、
Ｒｊは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）である。
Ｒｋは、好ましくは、水素原子である。
Ｒｌは、好ましくは、水素原子である。【０１３２】
（ａ６）において、
Ｒｍは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）である。
Ｒｎは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒｏは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１３３】
（ａ７）において、
Ｒｐは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）である。
Ｒｑは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。【０１３４】
【化３２】
2020122092.tif 000034
【０１３５】
で表される部分構造が、【０１３６】
【化３３】
2020122092.tif 000035
【０１３７】
で表される部分構造のとき、【０１３８】
【化３４】
2020122092.tif 000036
【０１３９】
で表される環Ａの環構造は、好ましくは、以下の環構造（ｂ１）である。【０１４０】
【化３５】
2020122092.tif 000037
【０１４１】
［式中、ＲｒおよびＲＳは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。］
ＲｒおよびＲＳで示される「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。【０１４２】
（ｂ１）において、
Ｒｒは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
ＲＳは、好ましくは、水素原子である。【０１４３】
【化３６】
2020122092.tif 000038
【０１４４】
で表される部分構造が、【０１４５】
【化３７】
2020122092.tif 000039
【０１４６】
で表される部分構造のとき、【０１４７】
【化３８】
2020122092.tif 000040
【０１４８】
で表される環Ａの環構造は、好ましくは、以下の環構造（ｃ１）〜（ｃ４）である。【０１４９】
【化３９】
2020122092.tif 000041
【０１５０】
［式中、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。］
Ｒｔ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃで示される「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。【０１５１】
（ｃ１）において、
Ｒｔは、好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である。
Ｒｕは、好ましくは、水素原子である。
Ｒｖは、好ましくは、水素原子である。【０１５２】
（ｃ２）において、
Ｒｗは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒｘは、好ましくは、水素原子である。【０１５３】
（ｃ３）において、
Ｒｙは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒｚは、好ましくは、水素原子である。
Ｒａａは、好ましくは、水素原子である。【０１５４】
（ｃ４）において、
Ｒｂｂは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒｃｃは、好ましくは、水素原子である。【０１５５】
【化４０】
2020122092.tif 000042
【０１５６】
で表される部分構造が、【０１５７】
【化４１】
2020122092.tif 000043
【０１５８】
で表される部分構造のとき、【０１５９】
【化４２】
2020122092.tif 000044
【０１６０】
で表される環Ａの環構造は、好ましくは、以下の環構造（ｄ１）〜（ｄ５）である。【０１６１】
【化４３】
2020122092.tif 000045
【０１６２】
［式中、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、ＲｎｎおよびＲｏｏは、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。］
Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、ＲｎｎおよびＲｏｏで示される「置換基」としては、上記「置換基」が挙げられる。【０１６３】
（ｄ１）において、
Ｒｄｄは、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、または
(8) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
である。
Ｒｅｅは、好ましくは、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である。
Ｒｆｆは、好ましくは、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
である。【０１６４】
（ｄ２）において、
Ｒｇｇは、好ましくは、水素原子である。
Ｒｈｈは、好ましくは、水素原子である。
Ｒｉｉは、好ましくは、水素原子である。【０１６５】
（ｄ３）において、
Ｒｊｊは、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）である。
Ｒｋｋは、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）である。【０１６６】
（ｄ４）において、
Ｒｌｌは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒｍｍは、好ましくは、水素原子である。【０１６７】
（ｄ５）において、
Ｒｎｎは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）である。
Ｒｏｏは、好ましくは、水素原子である。【０１６８】
上記の環Ａの環構造は、より好ましくは、以下の環構造（ａ１）、（ａ２）または（ｄ１）である。【０１６９】
【化４４】
2020122092.tif 000046
【０１７０】
（ａ１）において、
Ｒａは、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）である。
Ｒｂは、より好ましくは、水素原子である。
Ｒｃは、より好ましくは、水素原子である。【０１７１】
（ａ２）において、
Ｒｄは、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）である。
Ｒｅは、より好ましくは、水素原子である。【０１７２】
（ｄ１）において、
Ｒｄｄは、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒｅｅは、より好ましくは、水素原子である。
Ｒｆｆは、より好ましくは、水素原子である。【０１７３】
上記の環Ａの環構造は、特に好ましくは、以下の環構造（ａ２）である。【０１７４】
【化４５】
2020122092.tif 000047
【０１７５】
（ａ２）において、
Ｒｄは、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）である。
Ｒｅは、特に好ましくは、水素原子である。【０１７６】
Ｌは、置換されていてもよいメチレン基、酸素原子、−Ｏ−Ｌ１−、−Ｌ１−Ｏ−または−Ｌ１−Ｌ２−を示す。Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、置換されていてもよいメチレン基を示す。
Ｌ、Ｌ１またはＬ２で示される「置換されていてもよいメチレン基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１７７】
Ｌは、好ましくは、置換されていてもよいメチレン基または酸素原子である。
Ｌは、より好ましくは、置換されていてもよいメチレン基である。
Ｌは、さらに好ましくは、メチレン基である。【０１７８】
環Ｂは、さらに置換されていてもよい４ないし７員環を示す。
環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい４ないし７員環」は、式（Ｉ）中の−Ｌ−６員環（Ｘ、ＹおよびＺを含む）に加えて、さらに置換基を有していてもよい。このような置換基としては、上記「置換基」が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０１７９】
環Ｂは、好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）（当該Ｃ６−１４アリール基は３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、テトラヒドロフラン）と縮合していてもよい（例、ジヒドロベンゾフラン））、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル））、
(f)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル））、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) Ｃ２−６アルケニル基（例、２−メチル−１−プロペニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換された４ないし７員環（好ましくは５または６員芳香族複素環（例、ベンゼン、ピリジン、チアゾール））である。【０１８０】
環Ｂは、より好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）（当該Ｃ６−１４アリール基は３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、テトラヒドロフラン）と縮合していてもよい（例、ジヒドロベンゾフラン））、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル））、
(f)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル））、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) Ｃ２−６アルケニル基（例、２−メチル−１−プロペニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたピリジン環、または
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたチアゾール環
である。【０１８１】
環Ｂは、さらにより好ましくは、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたチアゾール環
である。【０１８２】
環Ｂは、特に好ましくは、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
でさらに置換されたベンゼン環である。【０１８３】
化合物（Ｉ）において、−ＮＨＲ１が結合する炭素原子と−Ｌ−環Ｂが結合する炭素原子における立体配置はシス配置が好ましい。即ち、化合物（Ｉ）は、好ましくは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）：【０１８４】
【化４６】
2020122092.tif 000048
【０１８５】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表され、より好ましくは、式（ＩＡ）：【０１８６】
【化４７】
2020122092.tif 000049
【０１８７】
［式中の各記号は前記と同義である。］
で表される。【０１８８】
化合物（Ｉ）の好ましい態様としては、以下の化合物が挙げられる。これらの化合物は、好ましくは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表される化合物であり、より好ましくは、式（ＩＡ）で表される化合物である。【０１８９】
［化合物Ａ］
Ｒ１が、
(1) 置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
(2) 置換されていてもよい３ないし６員環スルホニル基（好ましくはＣ３−６シクロアルキルスルホニル基）、
(3) 置換されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基、または
(4) 置換されていてもよい３ないし６員環カルボニル基（好ましくはＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基または３ないし６員非芳香族複素環カルボニル基）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、共に水素原子であり；
Ｘが、置換されていてもよいメチレン基であり；【０１９０】
【化４８】
2020122092.tif 000050
【０１９１】
で表される部分構造が、【０１９２】
【化４９】
2020122092.tif 000051
【０１９３】
で表される部分構造であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよい５または６員含窒素非芳香族複素環であり；
Ｌが、置換されていてもよいメチレン基であり；かつ
環Ｂが、さらに置換されていてもよい４ないし７員環である；
化合物（Ｉ）。【０１９４】
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、
(1) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(3) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基（例、ジメチルカルバモイルカルボニル）、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(5) ３ないし６員非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｘが、
(1) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいメチレン基、または
(2)カルボニル基
であり；【０１９５】
【化５０】
2020122092.tif 000052
【０１９６】
で表される部分構造が、【０１９７】
【化５１】
2020122092.tif 000053
【０１９８】
で表される部分構造であり；
環Ａが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(ii) ヒドロキシ基、および
(iii) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、エチル−ｄ５、イソプロピル−ｄ７））、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(g) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有する５または６員含窒素非芳香族複素環（例、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、モルホリン）であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）（当該Ｃ６−１４アリール基は３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、テトラヒドロフラン）と縮合していてもよい（例、ジヒドロベンゾフラン））、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル））、
(f)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル））、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) Ｃ２−６アルケニル基（例、２−メチル−１−プロペニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換された４ないし７員環（好ましくは５または６員芳香族複素環（例、ベンゼン、ピリジン、チアゾール））である；
化合物（Ｉ）。【０１９９】
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、
(1) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル）、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）、
(3) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル−カルボニル基（例、ジメチルカルバモイルカルボニル）、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル）、または
(5) ３ないし６員非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｒ３が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）であり；
Ｘが、
(1) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）およびハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいメチレン基、または
(2)カルボニル基
であり；【０２００】
【化５２】
2020122092.tif 000054
【０２０１】
で表される部分構造が、【０２０２】
【化５３】
2020122092.tif 000055
【０２０３】
で表される部分構造であり；
環Ａが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(b) シアノ基、
(c)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、エチル−ｄ５））、
(d) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(e) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(f) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、および
(g) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリジン環、
(2) Ｚの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するテトラヒドロピリジン環、
(3) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するピペリジン環、
(4) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するイミダゾリジン環、
(5) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロイミダゾール環、
(6) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピラゾール環、
(7) １ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピラジン環、
(8)(a) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、イソプロピル−ｄ７））、および
(b) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環、
(9) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するテトラヒドロピリミジン環、
(10) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するヘキサヒドロピリミジン環、
(11) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリダジン環、または
(12) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）でさらに置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するモルホリン環
であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(b) Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）、
(c) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(d)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(ii) ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、ジフルオロメチル）、および
(iii) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）（当該Ｃ６−１４アリール基は３ないし８員単環式非芳香族複素環（例、テトラヒドロフラン）と縮合していてもよい（例、ジヒドロベンゾフラン））、
(e) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは５または６員単環式芳香族複素環基（例、ピリジル、ピラゾリル））、
(f)(i) オキソ基、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（好ましくは３ないし８員単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロピリジル））、
(g) Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、
(h) Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、および
(i) Ｃ２−６アルケニル基（例、２−メチル−１−プロペニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたピリジン環、または
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたチアゾール環
である；
化合物（Ｉ）。【０２０４】
［化合物Ｃａ］【０２０５】
【化５４】
2020122092.tif 000056
【０２０６】
で表される環Ａの環構造が、以下の環構造（ａ１）〜（ａ７）、（ｂ１）、（ｃ１）〜（ｃ４）または（ｄ１）〜（ｄ５）【０２０７】
【化５５】
2020122092.tif 000057
【０２０８】
【化５６】
2020122092.tif 000058
【０２０９】
【化５７】
2020122092.tif 000059
【０２１０】
【化５８】
2020122092.tif 000060
【０２１１】
であり；
（ａ１）において、
Ｒａが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、エチル−ｄ５））
であり；
Ｒｂが、水素原子であり；かつ
Ｒｃが、
(1) 水素原子、または
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
であり；
（ａ２）において、
Ｒｄが、
(1) １ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）（当該Ｃ１−６アルキル基は重水素化されていてもよい（例、イソプロピル−ｄ７））、または
(2) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
であり；かつ
Ｒｅが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
（ａ３）において、
Ｒｆが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；かつ
Ｒｇが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
（ａ４）において、
Ｒｈが、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）であり；かつ
Ｒｉが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
（ａ５）において、
Ｒｊが、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）であり；
Ｒｋが、水素原子であり；かつ
Ｒｌが、水素原子であり；
（ａ６）において、
Ｒｍが、Ｃ１−６アルキル基（例、エチル）であり；
Ｒｎが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｏが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
（ａ７）において、
Ｒｐが、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）であり；かつ
Ｒｑが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
（ｂ１）において、
Ｒｒが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｓが、水素原子であり；
（ｃ１）において、
Ｒｔが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
Ｒｕが、水素原子であり；かつ
Ｒｖが、水素原子であり；
（ｃ２）において、
Ｒｗが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｘが、水素原子であり；
（ｃ３）において、
Ｒｙが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒｚが、水素原子であり；かつ
Ｒａａが、水素原子であり；
（ｃ４）において、
Ｒｂｂが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｃｃが、水素原子であり；
（ｄ１）において、
Ｒｄｄが、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(3) シアノ基、
(4)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、
(5) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(6) Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7) Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル）、または
(8) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ）
であり；
Ｒｅｅが、
(1) 水素原子、または
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；かつ
Ｒfｆが、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、または
(3) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；
（ｄ２）において、
Ｒｇｇが、水素原子であり；
Ｒｈｈが、水素原子であり；かつ
Ｒｉｉが、水素原子であり；
（ｄ３）において、
Ｒｊｊが、ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；かつ
Ｒｋｋが、ハロゲン原子（例、塩素原子）であり；
（ｄ４）において、
Ｒｌｌが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；かつ
Ｒｍｍが、水素原子であり；
（ｄ５）において、
Ｒｎｎが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）であり；かつ
Ｒｏｏが、水素原子である；
［化合物Ｂ］または［化合物Ｃ］。【０２１２】
［化合物Ｄ］
Ｒ１が、
(1) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）
であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｘが、メチレン基であり；【０２１３】
【化５９】
2020122092.tif 000061
【０２１４】
で表される部分構造が、【０２１５】
【化６０】
2020122092.tif 000062
【０２１６】
で表される部分構造であり；
環Ａが、
(1) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソプロピル）で置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリジン環、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）で置換されていてもよく、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環
であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(1)(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されたベンゼン環、または
(2) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）でさらに置換されたチアゾール環
である；
化合物（Ｉ）。【０２１７】
［化合物Ｄａ］【０２１８】
【化６１】
2020122092.tif 000063
【０２１９】
で表される環Ａの環構造が、以下の環構造（ａ１）、（ａ２）または（ｄ１）【０２２０】
【化６２】
2020122092.tif 000064
【０２２１】
であり；
（ａ１）において、
Ｒａが、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）であり；
Ｒｂが、水素原子であり；かつ
Ｒｃが、水素原子であり；
（ａ２）において、
Ｒｄが、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）であり；かつ
Ｒｅが、水素原子であり；
（ｄ１）において、
Ｒｄｄが、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒｅｅが、水素原子であり；かつ
Ｒｆｆが、水素原子である；
［化合物Ｄ］。【０２２２】
［化合物Ｅ］
Ｒ１が、１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル）であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３が、水素原子であり；
Ｘが、メチレン基であり；【０２２３】
【化６３】
2020122092.tif 000065
【０２２４】
で表される部分構造が、【０２２５】
【化６４】
2020122092.tif 000066
【０２２６】
で表される部分構造であり；
環Ａが、１個のＣ１−６アルキル基（例、イソプロピル）で置換され、かつＺの隣接する炭素原子上に１個のオキソ基を有するジヒドロピリミジン環であり；
Ｌが、メチレン基であり；かつ
環Ｂが、
(a) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいフェニル基
でさらに置換されたベンゼン環である；
化合物（Ｉ）。【０２２７】
［化合物Ｅａ］【０２２８】
【化６５】
2020122092.tif 000067
【０２２９】
で表される環Ａの環構造が、以下の環構造（ａ２）【０２３０】
【化６６】
2020122092.tif 000068
【０２３１】
であり；
（ａ２）において、
Ｒｄが、Ｃ１−６アルキル基（例、イソプロピル）であり；かつ
Ｒｅが、水素原子である；
［化合物Ｅ］。【０２３２】
化合物（Ｉ）の具体例としては、後述の実施例１〜２３、２５〜２１６の化合物が挙げられる。
化合物（Ｉ）の具体例として、好ましくは、
N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミドまたはその塩（実施例１７６）、
1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミドまたはその塩（実施例１８０）、
N-{(5R,6S)-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-5-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル}シクロプロパンスルホンアミドまたはその塩（実施例１９５）
が挙げられる。【０２３３】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。【０２３４】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。【０２３５】
以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。【０２３６】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。【０２３７】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。【０２３８】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。【０２３９】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。【０２４０】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。【０２４１】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。【０２４２】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。【０２４３】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。【０２４４】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。【０２４５】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。【０２４６】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。【０２４７】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。【０２４８】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。【０２４９】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。【０２５０】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸塩類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。【０２５１】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。【０２５２】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。【０２５３】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。【０２５４】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。【０２５５】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。【０２５６】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。【０２５７】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。【０２５８】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。【０２５９】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。【０２６０】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。【０２６１】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。【０２６２】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。【０２６３】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。【０２６４】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。【０２６５】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。【０２６６】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。【０２６７】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。【０２６８】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。【０２６９】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。【０２７０】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。【０２７１】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。【０２７２】
後述の反応式２で用いられる化合物（６）のうち、化合物（６）−１は、化合物（１）より以下の反応式１に示す方法で製造することができる。式中、ＬＧ１およびＬＧ2は、それぞれ独立して脱離基を示し、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の各記号は前記と同義である。【０２７３】
【化６７】
2020122092.tif 000069
【０２７４】
ＬＧ１またはＬＧ2で示される「脱離基」としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）等が挙げられる。【０２７５】
Ｒ４またはＲ５で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基が挙げられる。これら置換基の数は、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。【０２７６】
化合物（１）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０２７７】
化合物（３）は、塩基の存在下、化合物（１）と化合物（２）との求核置換反応によって製造することができる。化合物（２）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類や有機リチウム類などが挙げられる。【０２７８】
化合物（５）は、化合物（３）と化合物（４）とのカップリング反応により製造することができる。化合物（４）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０２７９】
後述の反応式３で用いられる化合物（８）は、化合物（６）より以下の反応式２に示す方法で製造することができる。式中、各記号は前記と同義である。【０２８０】
【化６８】
2020122092.tif 000070
【０２８１】
化合物（７）は、塩基の存在下、化合物（６）の縮合反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、無機塩基類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類などが挙げられる。【０２８２】
化合物（８）は、酸の存在下、化合物（７）の脱炭酸反応によって製造することができる。用いられる酸としては、無機酸類、有機酸類などが挙げられる。【０２８３】
化合物（Ｉ）は、化合物（８）より以下の反応式３に示す方法で製造することができる。式中、ＬＧ3およびＬＧ4は、それぞれ独立して脱離基を示し、その他の各記号は前記と同義である。【０２８４】
【化６９】
2020122092.tif 000071
【０２８５】
ＬＧ3またはＬＧ4で示される「脱離基」としては、ＬＧ１またはＬＧ2で示される「脱離基」で例示したものと同様のものが挙げられる。【０２８６】
化合物（１０）は、塩基の存在下、化合物（８）と化合物（９）との求核置換反応によって製造することができる。用いられる塩基としては、アルカリ金属水素化物類や有機リチウム類などが挙げられる。あるいは、化合物（８）を対応するエナミンに変換後、化合物（９）と反応させるような２段階の反応を経て合成する方法を用いてもよい。化合物（９）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
エナミン形成に用いられるアミン類としてはピロリジン、モルホリンやＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジンなどが挙げられる。エナミンと化合物（９）との反応においては塩基を加えてもよく、このような塩基としては、アルカリ金属水素化物類や有機リチウム類などが挙げられる。さらに反応を促進する触媒を加えてもよく、用いられる触媒としてはテトラブチルアンモニウムヨージドなどが挙げられる。【０２８７】
化合物（１１）は、化合物（１０）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。使用されるアミンとしてはアンモニアなどが挙げられる。さらに金属触媒を加えてもよく、用いられる触媒としてはイリジウム触媒などが挙げられる。あるいは、化合物（１０）を対応するオキシムに変換の後、還元反応に供するような２段階の反応を経て合成する方法を用いてもよい。オキシム形成に用いられるアミン類としては、ヒドロキシルアミンやＯ−メチルヒドロキシルアミンなどが挙げられる。使用される還元剤としては、ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。さらに金属触媒を加えてもよく、用いられる触媒としては三酸化モリブデンなどが挙げられる。【０２８８】
化合物（Ｉ）は、化合物（１１）と化合物（１２）または化合物（１３）との縮合反応よって製造することができる。縮合反応は、アミド化反応、ウレア化反応、カーバメート化反応、スルホンアミド化反応、スルファミド化反応、スルファメート化反応などを含む。使用される化合物（１３）としては、酸クロリド、酸ブロミド、クロロぎ酸アルキル、カルバモイルクロリドなどのハロゲン化アシル体、スルホニルクロリド、スルファモイルクロリド、クロロ硫酸アルキルなどが挙げられる。化合物（１２）および化合物（１３）は、市販品をそのまま用いるか、自体公知の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０２８９】
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。【０２９０】
上記製造法において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。【０２９１】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。【０２９２】
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ，ＤＳＣ１）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。【０２９３】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０２９４】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物（例えば、無水物）であっても、溶媒和物（例えば、水和物）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。【０２９５】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（医薬とも呼ぶ）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。【０２９６】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。【０２９７】
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。本発明化合物および本発明の医薬は経口的あるいは非経口的（例、直腸内、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。【０２９８】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。【０２９９】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。【０３００】
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。【０３０１】
本発明化合物は、優れたオレキシン２型受容体作動活性を有し、オレキシン２型受容体と関連した多様な神経学的及び精神医学的疾患のリスクを治療し、予防し、寛解させ得る。本発明化合物は、例えば、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、クライネレヴィン症候群、過眠を伴う大うつ病、レビー小体型認知症、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、プラダウィリー症候群、メビウス症候群、低換気症候群、ニーマンピック病Ｃ型、脳挫傷、脳梗塞、脳腫瘍、筋ジストロフィー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、ラスムッセン脳炎、ウェルニッケ脳炎、辺縁系脳炎、橋本脳症）、昏睡、意識の消失、肥満（例えば、悪性肥満細胞、外因性肥満、過インシュリン性肥満症、過血漿性肥満、下垂体性肥満、減血漿性肥満症、甲状腺機能低下肥満症、視床下部性肥満、症候性肥満症、小児肥満、上半身肥満、食事性肥満症、性機能低下性肥満、全身性肥満細胞症、単純性肥満、中心性肥満）、インスリン抵抗性症候群、アルツハイマー病、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症、睡眠撹乱、睡眠問題、不眠症、断続性睡眠、夜間間代性筋痙攣、ＲＥＭ睡眠中断、時差ぼけ、時差ぼけ症候群、交代性勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、鬱病、大鬱病、夢遊病、遺尿症、睡眠障害、アルツハイマー性夕暮れ症、概日リズムと関連した疾患、線維筋痛症、睡眠の質の低下から生じる状態、過食、強迫性摂食障害、肥満関連疾患、高血圧、糖尿病、血漿インスリン濃度及びインスリン抵抗性の上昇、高脂質血症、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓病、心臓の異常な鼓動、不整脈、心筋梗塞、鬱血性心不全、心不全、冠動脈性心疾患、心臓血管障害、突然死、多嚢胞性卵巣疾患、頭蓋咽頭腫、フローリッヒ症候群、成長ホルモン欠乏者、正常変異型低身長、ターナー症候群、急性リンパ球芽性白血病を罹患している子供、症候群Ｘ、生殖系ホルモン異常、受胎能力の低下、不妊、男性の性腺機能低下、女性の男性型多毛症などの性及び生殖機能障害、妊婦肥満と関連した胎児の欠陥、肥満関連胃食道逆流などの胃腸の運動性の疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、呼吸困難などの呼吸性疾患、脈管系の全身性炎症などの炎症、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、下背部痛、胆嚢疾患、痛風、腎臓癌、左心室肥大の危険を低下させるなどの肥満の二次的な結果の危険性、片頭痛、頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病、統合失調症、顔面潮紅、寝汗、性器／泌尿器系の疾患、性機能又は受胎能力に関する疾患、気分変調性障害、双極性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環気質障害、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、不安障害、心臓バイパス手術及び移植後の脳性欠損症などの急性神経学的及び精神医学的障害、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖性神経損傷、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼損傷、網膜症、認知障害、筋攣縮、振戦、癲癇、筋痙縮と関連する障害、譫妄、健忘障害、加齢関連性認知低下、分裂感情障害、妄想性障害、薬物依存症、運動異常症、慢性疲労症候群、疲労、投薬誘発性パーキンソン症候群、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、舞踏病、ミオクローヌス、チック、下肢むずむず症候群、ジストニア、ジスキネジア、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、行為障害、尿失禁、離脱症状、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、神経損傷、網膜症、黄斑変性症、嘔吐、脳浮腫、疼痛、骨痛、関節痛、歯痛、カタプレキシー、外傷性脳障害などの各種疾患の予防また治療薬として有用である。【０３０２】
特に、本発明化合物は、ナルコレプシー、特発性過眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、ナルコレプシー様症状を伴うナルコレプシー症候群、日中の過眠を伴う過眠症症候群（たとえば、パーキンソン病、ギランバレー症候群やクライネレヴィン症候群）、アルツハイマー病、肥満、インスリン抵抗性症候群、心不全、骨量減少に関わる疾患、敗血症、昏睡などの意識障害、麻酔による副作用や合併症などの治療または予防、及び麻酔拮抗薬として有用である。【０３０３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。【０３０４】
本発明化合物は、他の薬物（以下、併用薬物と略記する）と組み合わせて用いることができる。
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。【０３０５】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０３０６】
併用薬物としては、たとえば以下が挙げられる。ナルコレプシー治療薬（例、メチルフェニデート、アンフェタミン、ペモリン、フェネルジン、プロトリプチリン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、カフェイン）、抗肥満薬（アンフェタミン、ベンズフェタミン、ブロモクロプチン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、エグゼナチド、フェンフルラミン、リオチロニン、リラグルチド、マジンドール、メタンフェタミン、オクトレオチド、オクトレオチド、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、Ｑｎｅｘａ（登録商標）、フェニルプロパノールアミン、プラムリンチド、プロピルヘキセドリン、リコンビナント  レプチン、シブトラミン、トピラマート、ジメリジン、ゾニサミド、ロルカセリン、メトホルミン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル、イデベノン、タクリン）、抗認知症剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９−２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平１１−５１４３３３）、ＰＰＩ−５５８（特表２００１−５００８５２）、ＳＫＦ−７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３−２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニ���ル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、認知症の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ−１１８９、ＩＤＮ−６５５６、ＣＥＰ−１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ−５７７４６−Ａ）、ＳＢ−２１６７６３、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６−ジメトキシ−２−［２，２，４，６，７−ペンタメチル−３−（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、５，６−ジメトキシ−２−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］イソインドリン、６−［３−（４−イソプロピルフェニル）−２，２，４，６，７−ペンタメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)、ベンゾジアゼピン系薬剤（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ−型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５−ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５−ＨＴ２Ａ拮抗薬、５−ＨＴ２Ａ逆作動薬、５−ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ−８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ−１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ−型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗癌剤など。【０３０７】
上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用することも可能である。
抗体医薬およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（例、Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７）、抗ＨＩＶ抗体やＨＩＶワクチン製剤等の他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤等が挙げられる。その他、ＧＨやＩＧＦ等の成長因子に関わる生物製剤との併用も可能である。
遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物、Ｇ蛋白、Ｇ蛋白共役型受容体およびそのリン酸化酵素に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイ等のＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例、コレステロールまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロールまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子）を用いた治療法、末梢血管閉塞症等を対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例、ＨＧＦ、ＶＥＧＦ等の増殖因子）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦ等のサイトカインに対するアンチセンス等が挙げられる。
薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
また、本発明化合物は、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用することも可能である。
【実施例】
【０３０８】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０  Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、ＤＩＯＬと記載した場合は３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
１Ｈ  ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴  
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計  
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
HATU : (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
IPE : イソプロピルエーテル
DIPEA : N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
THF : テトラヒドロフラン
DME : 1,2-ジメトキシエタン
MeOH : メタノール
EtOH : エタノール
t-AmOH: 2-メチル-2-ブタノール
CH3CN:  アセトニトリル
TEA : トリエチルアミン
TMSCl : トリメチルシリルクロリド
LDA : リチウムジイソプロピルアミド
LHMDS：  リチウム  ヘキサメチルジシラジド
NBS : N-ブロモスクシンイミド
TBAI: テトラブチルアンモニウムヨージド
XPhos Pd G2: クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)
XPhos Pd G3: (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II) メタンスルホネート
MP-Carbonate : マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン炭酸塩【０３０９】
実施例1
rac-N-{(3S,4S)-4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}メタンスルホンアミド【０３１０】
A) 6-ブロモピリジン-2-オール
2-ブロモ-6-メトキシピリジン (4.64 g)、ヨウ化ナトリウム (18.5 g)とCH3CN (120 ml)の混合物にTMSCl (13.4 g)を0 ℃で加えた。混合物を50 ℃で5時間撹拌した。混合物を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(3.58 g)を得た。
MS: [M+H]+ 173.8.【０３１１】
B) メチル (6-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセタート
6-ブロモピリジン-2-オール (3.58 g)とTHF (40 ml)の混合物にリチウム 2-メチルプロパン-2-オラート (1.73 g)を室温で加えた。反応混合物を15分間撹拌した後、メチル ブロモアセタート (15.7 g)を加えた。混合物を2時間還流した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(4.57 g)を得た。
MS: [M+H]+ 245.8.【０３１２】
C) エチル (2E)-3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]プロパ-2-エノアート
メチル (6-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセタート (4.57 g)、エチル アクリラート (9.30 g)、DIPEA (7.20 g)、パラジウム(2+) ジアセタート (0.334 g)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン (0.678 g)およびCH3CN (45 ml)の混合物を3バッチに分けて、それぞれを150 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。反応液を混合した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて不純物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(2.76 g)を得た。
MS: [M+H]+ 266.0.【０３１３】
D) エチル 3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]プロパノアート
エチル (2E)-3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]プロパ-2-エノアート (2.76 g)、10%パラジウム炭素(60 mg)およびMeOH (50 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(2.65 g)を得た。
MS: [M+H]+ 267.9.【０３１４】
E) 4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン
エチル 3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]プロパノアート (500 mg)とTHF (10 ml)の混合物に5 M ナトリウム メタノラートのMeOH溶液 (0.412 ml)を室温で加えた。 30分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に濃塩酸 (10 ml)を加え、2時間還流した後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣とCH3CN (10 mL)の混合物にピロリジン (266 mg)を室温で加えた。1時間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣にTBAI (69.1 mg)、および3-(ブロモメチル)ビフェニル (231 mg)のCH3CN (10 mL)溶液を加えた。 混合物を室温で15分間および70 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (75.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 330.2.【０３１５】
F) 6-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン
4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン (75.7 mg)とEtOH (1 ml)の混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (63.9 mg)と酢酸ナトリウム (113 mg)を室温で加えた。混合物を10分間還流した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DIOL、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (72.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 345.2.【０３１６】
G) rac-(6S,7S)-7-アミノ-6-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン
6-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン (72.0 mg)、モリブデン(6+) トリオキシド (45.1 mg)とMeOH (1 ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (39.5 mg)を室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、モリブデン(6+) トリオキシド (45.1 mg)と水素化ホウ素ナトリウム (39.5 mg)を加えた。30分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 331.2.【０３１７】
H) rac-N-{(3S,4S)-4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
rac-(6S,7S)-7-アミノ-6-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン (69.1 mg)、TEA (25.4 mg)とTHF (1 ml)の混合物にメタンスルホン酸 無水物 (36.4 mg)を室温で加えた。15分間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DIOL、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (42.1 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06-2.17 (1H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.94-3.23 (4H, m), 3.77-3.92 (1H, m), 4.08 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.44-5.58 (1H, m), 6.00-6.08 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.28-7.70 (10H, m).【０３１８】
実施例5
rac-N-{(3S,4S)-4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-ブロモ-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}メタンスルホンアミド【０３１９】
A) エチル 3-[5-ブロモ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]プロパノアート
エチル 3-[1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]プロパノアート (1.28 g)とCH3CN (10 ml)の混合物にNBS (852 mg)を室温で加えた。混合物を2時間撹拌した後、得られた固体を濾取し、冷却したCH3CNで洗浄して標題化合物 (874 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 345.9.【０３２０】
B) 7-ブロモ-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン
エチル 3-[5-ブロモ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル]プロパノアート (2.95 g)とトルエン (85 ml)の混合物にカリウム tert-ブトキシド (1.43 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に１ M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣と6 M塩酸 (30 ml)の混合物を100 ℃で3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.78 g)を得た。
MS: [M+H]+ 242.0.【０３２１】
C) 4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-ブロモ-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン
7-ブロモ-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン (55 mg)とCH3CN (1 mL)の混合物にピロリジン (32.3 mg)を室温で加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にTBAI (16.8 mg)と3-(ブロモメチル)ビフェニル(56.1 mg)のCH3CN (1 mL)溶液を加えた。混合物を室温で15分間撹拌および70 ℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えて30分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (28.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 408.1.【０３２２】
D) 6-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-ブロモ-7-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン
4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-ブロモ-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン (34.8 mg)とEtOH (0.5 ml)の混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (23.7 mg)と酢酸ナトリウム (42.0 mg)を室温で加えた。 10分間還流後、反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (36.1 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 423.2.【０３２３】
E) rac-(6S,7S)-7-アミノ-6-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン
6-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-ブロモ-7-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン (36.1 mg)、モリブデン(6+) トリオキシド (18.4 mg)とMeOH (0.5 ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (16.1 mg)を室温で加えた。混合物を15分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 409.2.【０３２４】
F) rac-N-{(3S,4S)-4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-ブロモ-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
rac-(6S,7S)-7-アミノ-6-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-ブロモ-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン (34.9 mg)、TEA (10.4 mg)とTHF (0.5 ml)の混合物にメタンスルホン酸 無水物 (14.9 mg)を室温で加えた。15分間撹拌後、反応液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（DIOL、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた固体を酢酸エチル/IPEで洗浄して標題化合物 (18.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.19 (1H, m), 2.23-2.37 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.94-3.18 (3H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 5.46-5.59 (1H, m), 5.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.33-7.50 (5H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.63-7.74 (2H, m).【０３２５】
実施例6
rac-N-{(3S,4S)-4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-メチル-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
rac-N-{(3S,4S)-4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-ブロモ-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}メタンスルホンアミド(15.5 mg)、トリメチルボロキシン (12.0 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (2.33 mg)、炭酸カリウム (11.0 mg)とDME (0.3 ml)の混合物を110 ℃で30分間マイクロウェーブ照射した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (12.2 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.06-2.20 (4H, m), 2.21-2.37 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.91-3.26 (4H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.50-5.61 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.32-7.69 (9H, m).【０３２６】
実施例10
保持時間の小さい方のrel-N-{(3S,4S)-4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-メチル-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}メタンスルホンアミド
rac-N-{(3S,4S)-4-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-メチル-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}メタンスルホンアミド (57 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK ID、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 200/800) にて分取し、保持時間の小さい方の化合物を得た。得られた化合物をIPEに懸濁させ、固体を濾取して標題化合物 (17.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.82 (3H, s), 1.88-1.98 (1H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.96-3.08 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 14.2, 5.4 Hz), 3.56-3.70 (1H, m), 5.38-5.46 (1H, m), 5.98 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.39-7.47 (3H, m), 7.53-7.59 (3H, m).【０３２７】
実施例50
(2S)-N-{(3SR,4SR)-4-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-メチル-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}オキソラン-2-カルボキサミド【０３２８】
A) (2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール
(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)メタノール (5.0 g)、DME (50 ml)と水 (10 ml)の混合物に(3-フルオロフェニル)ボロン酸 (4.09 g)、炭酸カリウム (6.74 g)とXPhos Pd G2 (0.096 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、60 ℃で5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (5.35 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.83 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.08 (1H, tdd, J = 8.4, 2.6, 1.1 Hz), 7.20-7.48 (6H, m).【０３２９】
B) (2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル メタンスルホナート
(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メタノール (1.0 g)とTHF (20 ml)の混合物にTEA (0.919 g)とメタンスルホン酸 無水物 (0.949 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で30分間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.38 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.05 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.22-7.35 (3H, m), 7.38-7.55 (3H, m).【０３３０】
C) 7-ブロモ-4-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン
7-ブロモ-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン (1.10 g)、ピロリジン (0.486 g)およびトルエン (20 ml)の混合物を2時間還流した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣と(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル メタンスルホナート (1.36 g)、TBAI (0.337 g)およびCH3CN (30 ml)の混合物を、80 ℃で4時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (519 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 444.0.【０３３１】
D) 3-ブロモ-6-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン
7-ブロモ-4-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-2H-キノリジン-3,6(1H,4H)-ジオン (678 mg)とEtOH (6 ml)の混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (413 mg)と酢酸ナトリウム (611 mg)を室温で加えた。反応液を30分間還流後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (0.69 g)を得た。
MS: [M+H]+ 459.1.【０３３２】
E) rac-(6S,7S)-7-アミノ-3-ブロモ-6-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン
3-ブロモ-6-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-(ヒドロキシイミノ)-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン (0.69 g)、モリブデン(6+) トリオキシド (0.324 g)とMeOH (65 ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (0.682 g)を0 ℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (691 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 445.1.【０３３３】
F) (2S)-N-{(3SR,4SR)-7-ブロモ-4-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}オキソラン-2-カルボキサミド
rac-(6S,7S)-7-アミノ-3-ブロモ-6-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-4H-キノリジン-4-オン (360 mg)とDMF (5 ml)の混合物にDIPEA (209 mg)、(2S)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸 (122 mg)およびHATU (461 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (327 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 543.2.【０３３４】
G) (2S)-N-{(3SR,4SR)-4-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-メチル-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}オキソラン-2-カルボキサミド
(2S)-N-{(3SR,4SR)-7-ブロモ-4-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}オキソラン-2-カルボキサミド (80 mg)、トリメチルボロキシン (55.4 mg)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (10.8 mg)および炭酸カリウム (50.9 mg)およびDME (5 ml)の混合物を110 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。不純物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (68.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 479.3.【０３３５】
実施例52
rac-N-[(7S,8R)-8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-オキソ-2-(プロパン-2-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロイソキノリン-7-イル]メタンスルホンアミド【０３３６】
A) 2-フルオロ-4-ヨード-3-(プロパ-2-エン-1-イル)ピリジン
2-フルオロ-3-ヨードピリジン (25.0 g)とTHF (300 ml)の混合物に2M LDAのTHF/ヘプタン溶液(56.1 ml)を窒素雰囲気下、-78 ℃で滴下した。-78 ℃で1時間撹拌した後、混合物に臭化アリル (13.6 g)を-78 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、20 ℃で15時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (25.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 263.8.【０３３７】
B) 4-ヨード-2-メトキシ-3-(プロパ-2-エン-1-イル)ピリジン
2-フルオロ-4-ヨード-3-(プロパ-2-エン-1-イル)ピリジン (25.7 g)、MeOH (12.5 g)とTHF (250 ml)の混合物に60%水素化ナトリウム (7.03 g)を0 ℃で1時間かけて少量ずつ加えた。混合物を15 ℃で2時間撹拌した。混合物に氷水と酢酸エチルを加えた後、室温まで昇温させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (29.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 275.8.【０３３８】
C) メチル (4-ヨード-2-メトキシピリジン-3-イル)アセタート
4-ヨード-2-メトキシ-3-(プロパ-2-エン-1-イル)ピリジン (29.0 g)をジクロロメタン (200 ml)に溶解させ、水酸化ナトリウム (15.6 g)とMeOH (100 ml)の混合物を加えた。反応液を-78 ℃まで冷却し、オゾンを反応液に30分間通した。反応液に酸素を通した後、水と酢酸エチルを加えて室温まで昇温させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (4.25 g)を得た。
MS: [M+H]+ 307.9.【０３３９】
D) メチル 3-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-ヨード-2-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート
メチル(4-ヨード-2-メトキシピリジン-3-イル)アセタート (4.25 g)、3-(ブロモメチル)ビフェニル (3.59 g)、ヨウ化カリウム (4.59 g)およびDMF (70 ml)の混合物に、1 M LHMDSのTHF溶液(15.2 ml)を窒素雰囲気下、-10 ℃で加えた。混合物を15 ℃まで昇温させ、15 ℃で14時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (4.70 g)を得た。
MS: [M+H]+ 474.1.【０３４０】
E) エチル (2E)-3-{3-[3-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル]-2-メトキシピリジン-4-イル}プロパ-2-エノアート
メチル3-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(4-ヨード-2-メトキシピリジン-3-イル)プロパノアート (4.70 g)、エチル アクリラート(2.98 g)、DIPEA (3.85 g)、パラジウム(2+) ジアセタート (223 mg)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン (453 mg)およびCH3CN (80 ml)の混合物を窒素雰囲気下、85 ℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えて水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (3.40 g)を得た。
MS: [M+H]+ 446.2.【０３４１】
F) メチル 3-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-2-メトキシピリジン-3-イル]プロパノアート
エチル(2E)-3-{3-[3-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1-メトキシ-1-オキソプロパン-2-イル]-2-メトキシピリジン-4-イル}プロパ-2-エノアート (4.06 g)、10%パラジウム炭素(400 mg)およびMeOH (70 ml)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (3.60 g)を得た。
MS: [M+H]+ 448.3.【０３４２】
G) 8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-メトキシ-5,8-ジヒドロイソキノリン-7(6H)-オン
メチル3-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-[4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-2-メトキシピリジン-3-イル]プロパノアート (2.60 g)とTHF (40 ml)の混合物に1 Mカリウム tert-ブトキシドのTHF溶液(6.4 ml)を15 ℃で加えた。混合物を15 ℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣にMeOHを加えて再度減圧下濃縮した。残渣に濃塩酸 (40 ml)を加え、混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、EtOHを加えて不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、標題化合物 (3.10 g)を得た。
MS: [M+H]+ 344.2.【０３４３】
H) 8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-2,5,6,8-テトラヒドロイソキノリン-1,7-ジオン
8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-メトキシ-5,8-ジヒドロイソキノリン-7(6H)-オン (3.10 g)、ヨウ化ナトリウム (2.61 g)とCH3CN (45 ml)の混合物にTMSCl (1.89 g)を0 ℃で加えた。混合物を50 ℃で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (1.52 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 352.2.【０３４４】
I) 8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-(ヒドロキシイミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-2,5,6,8-テトラヒドロイソキノリン-1,7-ジオン (1.52 g)とEtOH (25 ml)の混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (603 mg)と酢酸ナトリウム (979 mg)を室温で加えた。反応液を80 ℃で2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.65 g)を得た。
MS: [M+H]+ 345.2.【０３４５】
J) rac-(7S,8R)-7-アミノ-8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-(ヒドロキシイミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1(2H)-オン (1.65 g)とMeOH (65 ml)の混合物にモリブデン(6+) トリオキシド (995 mg)、水素化ホウ素ナトリウム (872 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.62 g)を得た。
MS: [M+Na]+ 353.2.【０３４６】
K) rac-N-{(7S,8R)-8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロイソキノリン-7-イル}メタンスルホンアミド
rac-(7S,8R)-7-アミノ-8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン-1(2H)-オン (1.62 g)、TEA (1.87 g)とジクロロメタン (25 ml)の混合物に、0 ℃でメタンスルホニル クロリド (634 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、20 ℃で2時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をTHF (20 ml)と水 (20 ml)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物 (580 mg)を加えた。混合物を50 ℃で14時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (810 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 409.3.【０３４７】
L) rac-N-[(7S,8R)-8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-オキソ-2-(プロパン-2-イル)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロイソキノリン-7-イル]メタンスルホンアミド
rac-N-{(7S,8R)-8-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-1-オキソ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロイソキノリン-7-イル}メタンスルホンアミド (80 mg)、炭酸カリウム (41 mg)とDMF (4 ml)の混合物に、0 ℃で2-ヨードプロパン (33 mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、20 ℃で14時間撹拌した。混合物に2-ヨードプロパン (66 mg)を加え、更に20 ℃で14時間撹拌した。混合物に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取HPLCで精製した後、凍結乾燥して標題化合物 (17 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.00-2.15 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.65-2.85 (3H, m), 3.20 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.65-3.80 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.26-5.40 (1H, m), 6.04 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.28-7.50 (5H, m), 7.51-7.63 (3H, m), 7.67 (1H, s).【０３４８】
実施例54
保持時間の大きい方の(2S)-N-{(3S*,4S*)-4-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-メチル-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}オキソラン-2-カルボキサミド
(2S)-N-{(3SR,4SR)-4-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-7-メチル-6-オキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-キノリジン-3-イル}オキソラン-2-カルボキサミド (64.0 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK ADH、20 mmID×250 mmL (VA001)、ダイセル化学工業製、移動相：EtOH) にて分取し、標題化合物 (27.4 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.33 (1H, m), 1.62-1.80 (4H, m), 1.87 (1H, ddt, J = 12.7, 7.8, 6.1 Hz), 1.98-2.13 (3H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 2.92-3.13 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J = 14.2, 10.0 Hz), 3.53-3.70 (3H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 5.52 (1H, dt, J = 9.7, 3.6 Hz), 5.96 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.64 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.25 (3H, m), 7.27-7.44 (4H, m), 7.75-7.81 (1H, m).【０３４９】
実施例99
保持時間の大きい方のrel-N-[(5R,6S)-5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]メタンスルホンアミド【０３５０】
A) 3',5',7',8'-テトラヒドロ-4'H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,6'-キナゾリン]-4'-オン
メチル 8-オキソ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-カルボキシラート (68.6 g)とMeOH (640 ml)の混合物にイミドホルムアミド 塩酸塩 (38.7 g)と5 Mナトリウム メタノラートのMeOH溶液 (160 ml)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、60 ℃で30分間撹拌した。室温まで放冷後、混合物を4 M塩化水素／酢酸エチル溶液を用いて中和した後、シリカゲルを加えて減圧下濃縮した。得られた残渣をMeOHと酢酸エチルの1:1混合液で洗浄し、濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をEtOHとIPEを用いて粉砕し、標題化合物 (43.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 209.2.【０３５１】
B) 3'-(プロパン-2-イル)-3',5',7',8'-テトラヒドロ-4'H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,6'-キナゾリン]-4'-オン
3',5',7',8'-テトラヒドロ-4'H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,6'-キナゾリン]-4'-オン (20 g)とt-AmOH (480 ml)の混合物に2-ヨードプロパン (82 g)とリン酸三カリウム (61.2 g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、90 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をIPEを用いて粉砕し、標題化合物 (11.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 251.2.【０３５２】
C) 3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン
3'-(プロパン-2-イル)-3',5',7',8'-テトラヒドロ-4'H-スピロ[1,3-ジオキソラン-2,6'-キナゾリン]-4'-オン (27.4 g)とTHF (273 ml)の混合物に2 M塩酸 (273 ml)を室温で加えた。混合物を70 ℃で4時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をIPEを用いて粉砕し、標題化合物 (17.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 207.1.【０３５３】
D) 5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン
3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン (1.5 g)とトルエン (24.2 ml)の混合物にピロリジン (2.07 g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣とCH3CN (24.2 ml)の混合物に3-(ブロモメチル)ビフェニル (1.80 g)とTBAI (0.537 g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (2.43 g)を得た。
MS: [M+H]+ 373.2.【０３５４】
E) 5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6-(ヒドロキシイミノ)-3-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン
5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン (2.43 g)とEtOH (32.6 ml)の混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (0.499 g)と酢酸ナトリウム(0.696 g)を室温で加えた。混合物を80 ℃で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (2.53 g)を得た。
MS: [M+H]+ 388.2.【０３５５】
F) rac-(5R,6S)-6-アミノ-5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン
5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-6-(ヒドロキシイミノ)-3-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン (2.53 g)とMeOH (32.6 ml)の混合物にモリブデン(6+) トリオキシド (1.41 g)と水素化ホウ素ナトリウム (1.23 g)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で1時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、MeOH/酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (1.36 g)を得た。
MS: [M+H]+ 374.3.【０３５６】
G) rac-N-[(5R,6S)-5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]メタンスルホンアミド
rac-(5R,6S)-6-アミノ-5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン (195 mg)とTHF (3 ml)の混合物にTEA (106 mg)とメタンスルホン酸 無水物 (109 mg)を0 ℃で加えた。混合物を0 ℃で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/酢酸エチル）で精製し、標題化合物(195 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 452.3.【０３５７】
H) 保持時間の大きい方のrel-N-[(5R,6S)-5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]メタンスルホンアミド
rac-N-[(5R,6S)-5-[([1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]メタンスルホンアミド (149 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (VB004)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：EtOH) にて分取し、標題化合物 (68.8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (6H, t, J = 6.6 Hz), 2.06-2.19 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.77-2.90 (3H, m), 3.14 (1H, dd, J = 14.4, 2.7 Hz), 3.63-3.71 (1H, m), 3.74-3.86 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.07 (1H, spt, J = 6.8 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.39-7.49 (5H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.05 (1H, s).【０３５８】
実施例156
保持時間の大きい方のrel-1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-{[2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド【０３５９】
A) 5-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン
3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン (3.74 g)とトルエン (60.5 ml)の混合物にピロリジン (5.16 g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、反応液を濃縮した。残渣とCH3CN (60.5 ml)の混合物に2-ブロモ-4-(ブロモメチル)-1,3-チアゾール (4.66 g)とTBAI (1.34 g)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で1時間撹拌した。室温まで放冷後、混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (6.05 g)を得た。
MS: [M+H]+ 382.0.【０３６０】
B) 5-{[2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン
5-[(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]-3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン (540 mg)とTHF (14.1 mL)の混合物に(2-フルオロフェニル)ボロン酸 (395 mg)、XPhos Pd G3 (120 mg)および1 Mリン酸三カリウム水溶液 (4.24 ml)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、70 ℃で2時間撹拌した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (407 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 398.1.【０３６１】
C) rac-1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-{[2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド
5-{[2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン (407 mg)とトルエン (10.2 mL)の混合物に1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド (157 mg)とチタン(4+) テトラエタノラート (701 mg)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とMeOH (11.1 ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (126 mg)を0 ℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、30分毎に水素化ホウ素ナトリウム (126 mg)を加えながら、0 ℃で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (128 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 521.2.【０３６２】
D) 保持時間の大きい方のrel-1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-{[2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド
rac-1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-{[2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド(120 mg)をHPLC (カラム：CHIRALPAK IC (VB004)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/EtOH=750/250) にて分取し、標題化合物 (40 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (6H, dd, J = 15.9, 6.8 Hz), 1.36-1.60 (4H, m), 1.80-1.92 (1H, m), 1.94-2.12 (1H, m), 2.54-2.76 (2H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.47 (1H, br d, J = 5.1 Hz), 3.64-3.77 (1H, m), 4.59-4.73 (1H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 8.00-8.09 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.29-8.38 (1H, m).【０３６３】
実施例157
rac-1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-{[2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4,5,6,7,8-オクタヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド
5-{[2-(2-フルオロフェニル)-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン (407 mg)とトルエン (10.2 mL)の混合物に1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド (157 mg)とチタン(4+) テトラエタノラート (701 mg)を室温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とMeOH (11.1 ml)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (126 mg)を0 ℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、30分毎に水素化ホウ素ナトリウム (126 mg)を加えながら、0 ℃で3時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (39 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76-0.81 (3H, m), 0.95-0.99 (3H, m), 1.36-1.56 (4H, m), 1.68-1.81 (1H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.21-2.37 (2H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.14-3.23 (1H, m), 3.32-3.35 (1H, m), 3.56-3.67 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.23-4.36 (2H, m), 6.42 (1H, br d, J = 2.4 Hz), 7.30 (3H, br d, J = 2.0 Hz), 7.45-7.57 (1H, m), 8.17-8.30 (2H, m).【０３６４】
実施例172
N-[(5R,6S)-5-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミド【０３６５】
A) 5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン
3-(プロパン-2-イル)-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン (5.56 g)とトルエン (200 mL)の混合物にピロリジン (7.67 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣とCH3CN (150 mL)の混合物に1-ブロモ-3-ブロモメチル-2-フルオロベンゼン(7.80 g)とTBAI (0.996 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、70 ℃で2.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にTHFと飽和塩化アンモニウム水溶液を室温で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (9.31 g)を得た。
MS: [M+H]+ 393.1.【０３６６】
B) 5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-6-(ヒドロキシイミノ)-3-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン
5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン（9.31 g）とEtOH (200 mL)の混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩 (6.58 g)と酢酸ナトリウム (9.71 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、90 ℃で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮後、0 ℃にて飽和食塩水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (10.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 408.1.【０３６７】
C) rac-(5R,6S)-6-アミノ-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン
5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-6-(ヒドロキシイミノ)-3-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン（10.6 g）とMeOH (150 mL)の混合物にモリブデン(6+) トリオキシド (5.59 g)と水素化ホウ素ナトリウム (2.94 g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下濃縮して標題化合物 (10.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 394.2.【０３６８】
D) rac-tert-ブチル ((5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート
rac-(5R,6S)-6-アミノ-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン（10.2 g）とTHF (100 mL)と水(100 mL)の混合物に、炭酸水素ナトリウム（4.35 g）とジ-t-ブチルジカルボナート（11.9 mL）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。0 ℃にて混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた固体をIPE/ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、標題化合物 (6.05 g)を得た。
MS: [M+H]+ 494.2.【０３６９】
E) tert-ブチル ((5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート
rac-tert-ブチル ((5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート（3.71 g）をHPLC (カラム：CHIRALPAK IA (LA015)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/EtOH) にて光学分割し、保持時間の小さい方の標題化合物（1.67 g）を得た。
MS: [M+H]+ 494.2.【０３７０】
F) tert-ブチル [(5R,6S)-5-{[2,3'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-3-イル]メチル}-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]カルバマート
tert-ブチル ((5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート (425 mg)、(3-フルオロフェニル)ボロン酸(601 mg)、1 M リン酸カリウム水溶液 (2.58 mL)、XPhos Pd G3 (21.8 mg)およびTHF (12 mL)の混合物に80 ℃で40分間マイクロウェーブを照射した。混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (454 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 510.4. 【０３７１】
G) (5R,6S)-6-アミノ-5-{[2,3'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-3-イル]メチル}-3-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン
tert-ブチル [(5R,6S)-5-{[2,3'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-3-イル]メチル}-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]カルバマート (438 mg)と10% 塩化水素/MeOH (20 mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣とMeOH (20 mL)の混合物にMP-carbonateを加え、室温で2 時間攪拌した。MP-carbonateを濾別した後、得られた母液を減圧下濃縮し、標題化合物 (352 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 410.3. 【０３７２】
H) N-[(5R,6S)-5-[(2,3'-ジフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミド
(5R,6S)-6-アミノ-5-{[2,3'-ジフルオロ-(1,1'-ビフェニル)-3-イル]メチル}- 3-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン (103 mg)とTHF (4 mL)の混合物にTEA (0.473 mL)とシクロヘキサンスルホニルクロリド(0.095 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1日間撹拌し、シクロヘキサンスルホニルクロリド(0.095 mL)を室温で6時間から1日の間隔で4回追加し、計3日間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (70.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (4H, s), 1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.85-2.14 (2H, m), 2.52-2.65 (2H, m), 2.65-2.79 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 12.7, 5.1 Hz), 3.45-3.68 (2H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.14-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.46-7.54 (1H, m),8.24 (1H, s).【０３７３】
実施例176
N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミド【０３７４】
A) tert-ブチル ((5R,6S)-5-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート
tert-ブチル ((5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート (515 mg)、フェニルボロン酸 (254 mg)、XPhos Pd G3 (88 mg)、1Mリン酸カリウム水溶液 (3.13 mL)とTHF (12 mL)の混合物を70 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。室温にて混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (530 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 492.3.【０３７５】
B) (5R,6S)-6-アミノ-5-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン
tert-ブチル ((5R,6S)-5-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート（0.53 g）と5-10% 塩化水素/MeOH溶液（5 mL）の混合物に、4M 塩化水素/CPME溶液（10 mL）を0 ℃で加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、MeOHで希釈し、混合物にMP-Carbonateを0 ℃で加え、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物（457 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 392.3.【０３７６】
C) N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミド
(5R,6S)-6-アミノ-5-((2-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4(3H)-オン (90 mg)とTHF (5 mL)の混合物にTEA (0.096 mL)とシクロプロパンスルホニルクロリド (0.047 mL)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温にて終夜撹拌した。混合物に0 ℃で飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (51.3 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87-1.02 (4H, m), 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.90 (1H, d, J = 8.8 Hz), 1.98-2.13 (1H, m), 2.53-2.65 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J = 13.2, 5.1 Hz), 3.52-3.65 (2H, m), 4.50 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 7.00-7.07 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.18-7.24 (1H, m), 7.33-7.46 (6H, m), 8.24 (1H, s).【０３７７】
実施例180
1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド【０３７８】
A) N-((5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)-1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド
5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-3,5,7,8-テトラヒドロキナゾリン-4,6-ジオン (5.9 g)とトルエン (200 mL)の混合物に1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド (2.19 g)とチタン(4+) テトラエタノラート (10.3 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下、100 ℃で終夜撹拌した。混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣とMeOH (150 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (3.46g)を0 ℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下、30分毎に水素化ホウ素ナトリウム (3.46 g)を加えて、0 ℃で３時間撹拌した。混合物に0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン、およびNH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物のラセミ体(4.48 g)を得た。ラセミ体をHPLC (カラム：CHIRALPAK IG(VJ003) 20mmID*250mmL、ダイセル化学工業製、移動相：EtOH) にて光学分割し、保持時間の小さい方の標題化合物（1.61 g）を得た。
MS: [M+H]+ 516.2.【０３７９】
B) 1-フルオロ-N-[(5R,6S)-5-[(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパン-1-スルホンアミド
N-((5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)-1-フルオロシクロプロパン-1-スルホンアミド (302 mg)、フェニルボロン酸 (143 mg)、XPhos Pd G3 (49.5 mg)、1Mリン酸カリウム水溶液(1.75 mL)とTHF (4 mL)の混合物を70 ℃で1時間マイクロウェーブ照射した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製後、更にHPLC (カラム：L-column2 ODS(CERI)、20 mmID×150 mmL、化学物質評価研究機構製、移動相：重炭酸アンモニウム水溶液/MeCN)にて精製し、標題化合物 (210 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 514.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.34-1.62 (4H, m), 1.84-1.96 (1H, m), 2.07-2.28 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 12.8, 10.2 Hz), 2.66-2.81 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J = 13.4, 4.7 Hz), 3.52-3.72 (2H, m), 4.47 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 7.00-7.24 (3H, m), 7.33-7.48 (5H, m), 8.22 (1H, s), 8.31 (1H, brs).【０３８０】
実施例195
N-{(5R,6S)-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-5-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル}シクロプロパンスルホンアミド【０３８１】
A) (5R,6S)-6-アミノ-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾキン-4(3H)-オン
tert-ブチル ((5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-イソプロピル-4-オキソ-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル)カルバマート (710 mg)と10% 塩化水素/MeOH (30 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣とMeOH (40 ml)の混合物にMP-carbonateを加え、3 時間攪拌した。MP-carbonateを濾別した後、得られた母液を減圧下濃縮し、標題化合物 (550 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 394.1. 【０３８２】
B) N-[(5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミド
(5R,6S)-6-アミノ-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-3-(プロパン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロキナゾキン-4(3H)-オン (550 mg)、TEA (1.94 mL)、DMAP (0.341 g)およびTHF (20 mL)の混合物に、シクロヘキサンスルホニルクロリド (0.568 mL)を0 ℃で加えた。混合物を8時間晩撹拌した後、シクロヘキサンスルホニルクロリド(0.568 mL)を加えた。さらに1日間攪拌し、シクロヘキサンスルホニルクロリド(0.568 mL)を加え、1日間攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (0.340 g)を得た。
MS: [M+H]+ 498.1. 【０３８３】
C) N-{(5R,6S)-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-5-[(2,3',5'-トリフルオロ[1,1'-ビフェニル]-3-イル)メチル]-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル}シクロプロパンスルホンアミド
N-[(5R,6S)-5-(3-ブロモ-2-フルオロベンジル)-4-オキソ-3-(プロパン-2-イル)-3,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキナゾリン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミド (340 mg)、 (3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (539 mg)、1M リン酸カリウム水溶液 (2.05 mL)、XPhos Pd G3 (17.3 mg)および THF (10 mL)の混合物に80 ℃で40分間マイクロウェーブを照射した。混合物を酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した後、得られた固体をIPE/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 0.82-1.04 (4H, m), 1.10 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.23-1.29 (1H, m), 1.85-2.17 (2H, m), 2.52-2.78 (4H, m), 3.18 (1H, dd, J = 13.2, 6.4 Hz), 3.49-3.67 (2H, m), 4.45-4.60 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.14-7.34 (5H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 8.23 (1H, s).【０３８４】
実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例2〜4、7〜9、11〜23、25〜49、51、53、55〜98、100〜155、158〜171、173〜175、177〜179、181〜194、196〜216の化合物を製造した。【０３８５】
【表１−１】
2020122092.tif 000072
【０３８６】
【表１−２】
2020122092.tif 000073
【０３８７】
【表１−３】
2020122092.tif 000074
【０３８８】
【表１−４】
2020122092.tif 000075
【０３８９】
【表１−５】
2020122092.tif 000076
【０３９０】
【表１−６】
2020122092.tif 000077
【０３９１】
【表１−７】
2020122092.tif 000078
【０３９２】
【表１−８】
2020122092.tif 000079
【０３９３】
【表１−９】
2020122092.tif 000080
【０３９４】
【表１−１０】
2020122092.tif 000081
【０３９５】
【表１−１１】
2020122092.tif 000082
【０３９６】
【表１−１２】
2020122092.tif 000083
【０３９７】
【表１−１３】
2020122092.tif 000084
【０３９８】
【表１−１４】
2020122092.tif 000085
【０３９９】
【表１−１５】
2020122092.tif 000086
【０４００】
【表１−１６】
2020122092.tif 000087
【０４０１】
【表１−１７】
2020122092.tif 000088
【０４０２】
【表１−１８】
2020122092.tif 000089
【０４０３】
【表１−１９】
2020122092.tif 000090
【０４０４】
【表１−２０】
2020122092.tif 000091
【０４０５】
【表１−２１】
2020122092.tif 000092
【０４０６】
【表１−２２】
2020122092.tif 000093
【０４０７】
【表１−２３】
2020122092.tif 000094
【０４０８】
【表１−２４】
2020122092.tif 000095
【０４０９】
【表１−２５】
2020122092.tif 000096
【０４１０】
【表１−２６】
2020122092.tif 000097
【０４１１】
【表１−２７】
2020122092.tif 000098
【０４１２】
【表１−２８】
2020122092.tif 000099
【０４１３】
【表１−２９】
2020122092.tif 000100
【０４１４】
【表１−３０】
2020122092.tif 000101
【０４１５】
【表１−３１】
2020122092.tif 000102
【０４１６】
【表１−３２】
2020122092.tif 000103
【０４１７】
【表１−３３】
2020122092.tif 000104
【０４１８】
【表１−３４】
2020122092.tif 000105
【０４１９】
【表１−３５】
2020122092.tif 000106
【０４２０】
【表１−３６】
2020122092.tif 000107
【０４２１】
【表１−３７】
2020122092.tif 000108
【０４２２】
【表１−３８】
2020122092.tif 000109
【０４２３】
【表１−３９】
2020122092.tif 000110
【０４２４】
【表１−４０】
2020122092.tif 000111
【０４２５】
試験例１：ヒトオレキシン２型受容体（ｈＯＸ２Ｒ）安定発現細胞の取得
ヒトオレキシン２型受容体を安定発現する細胞クローンを得るため、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）プラスミドベクター(インビトロジェン)にヒトオレキシン２型受容体ｃＤＮＡを挿入し、ヒトオレキシン２型受容体発現用プラスミドＤＮＡ(ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ｈＯＸ２Ｒ)をクローニングした。このプラスミドＤＮＡをＣＨＯ−ｄｈｆｒ細胞にエレクトロポレーション法により導入し、Ｇ４１８薬剤耐性を選択マーカーとして限界希釈法によりヒトオレキシン２型受容体発現クローン細胞を取得した。【０４２６】
試験例２：オレキシン２型受容体アゴニスト活性の測定
384ウェル黒色透明底プレート (BDファルコン)にヒトOX2受容体を強制発現させたCHO細胞を7,500個/ウェルで播種し、37 ℃、5 % CO2インキュベーター内で一日培養した。細胞プレートの培地を除去後、カルシウム指示薬を含むアッセイ緩衝液A (HBSS (Thermo Fisher Scientific )、20 mM HEPES (Thermo Fisher Scientific )、0.1 % BSA (シグマ アルドリッチ)、2.5μg/mL Fluo-4 AM (同仁化学)、0.08 % Pluronic F127 (同仁化学)、1.25 mM probenecid (同仁化学))を30μL/ウェル添加した。37 ℃、5 % CO2インキュベーター内に30分間静置した後、室温でさらに30分間静置した。アッセイ緩衝液B (HBSS、20 mM HEPES、0.1 % BSA)で希釈調製した被検化合物を10μL/ウェル添加し、FDSSμCELL (浜松ホトニクス)で蛍光値を1秒毎に1分間、その後2秒毎に1分40秒間測定した。被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の蛍光値変化量を0%、最終濃度10 nMのオレキシンＡ（ヒト）（ペプチド研究所）を添加した場合の蛍光変化量を100%と定義して被検化合物の活性(%)を算出した。表２に、各化合物の３μＭ濃度での活性を示した。この結果から明らかな通り、本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有することが示された。【０４２７】
【表２】
2020122092.tif 000112
【０４２８】
試験例３：野生型マウスにおける覚醒促進効果の評価
覚醒促進効果は、野生型マウス（C57BL/6Jマウス, CLEA Japan Inc., Tokyo, Japan）の脳波（EEG)および筋電図（EMG）を測定することにより評価した。ペントバルビタールナトリウム麻酔 (50 mg/kg, intraperitoneal, Somnopentyl(R), Kyoritsu Seiyaku, Tokyo, Japan)下、11週齢の雄の野生型マウスに、手術でEEG電極およびEMG電極を埋め込んだ。EEGリード（Biotex, Kyoto, Japan）を頭頂部に定位的に2箇所配置し、ステンレス製のネジを硬膜上に接触させて頭蓋に固定した。またEMGリード（Biotex）を頸部背面筋肉に2箇所埋め込んだ。ケージ内での少なくとも１週間の回復期間後、野生型マウスを電気的に遮蔽された防音室にある記録チャンバーで馴化させた。馴化後、皮質のEEGおよびEMGシグナルをVitalRecorder(R) (Kissei Comtec Co., Ltd., Nagano, Japan)を用いて記録した。睡眠評価システム（SleepSign(R), Kissei Comtec Co., Ltd.）により、シグナルを4秒epochで自動的にスコア化した。10% DMSO, 10% Cremophor EL, 20% PEG400および60% H2Oを含む混合溶液に溶解した試験化合物(30 mg/kg, 表X-1)、またはコントロール溶媒（即ち、10% DMSO, 10% Cremophor EL, 20% PEG400および60% H2Oを含む混合溶液）を、ツァイトゲーバー時間5に、10 mL/kgの容量で野生型マウスに経口投与（p.o.）した。EEGおよびEMGは、化合物投与後2時間記録した。投与後2時間の覚醒時間（コントロール群に対する%）をSleepSignを用いて算出した。その結果を表３に示す。【０４２９】
【表３】
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【０４３０】
結果から明らかなように、本発明の試験化合物は、野生型マウスにおいて、コントロール群と比較して覚醒時間を増加させた。すなわち、これらの化合物は、ナルコレプシーの治療に有効であることが示された。【０４３１】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                              ３０ mg
２）微粉末セルロース                              １０ mg
３）乳糖                                          １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム                        １ mg
計  ６０ mg
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。【０４３２】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                              ３０ g
２）乳糖                                          ５０ g
３）トウモロコシデンプン                          １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム          ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム                        １ g
１０００錠      計  １４０ g
１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０４３３】
本発明化合物は、オレキシン２型受容体作動活性を有し、ナルコレプシーの予防または治療剤として有用である。【０４３４】
本出願は、日本で２０１８年１２月１２日に出願された特願２０１８−２３２９９２号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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