(57)【要約】  カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、又は、カルボン酸とハロゲン化ギ酸エステルとを反応させた後に、第１の塩基と反応させ、アミンと反応させてアミドを得ることを含み、前記第１の塩基との反応及び／又はアミンとの反応を、酸を添加して行う、アミドの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、又は、カルボン酸とハロゲン化ギ酸エステルとを反応させた後に、第１の塩基と反応させ、アミンと反応させてアミドを得ることを含み、
前記第１の塩基との反応及び／又はアミンとの反応を、酸を添加して行う、アミドの製造方法。
【請求項２】
第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、又は
カルボン酸及びハロゲン化ギ酸エステルを混合して得られた混合物を反応させた生成物と、
第１の塩基と、酸と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法。
【請求項３】
ホスゲン、又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて、前記カルボン酸同士を脱水縮合させる、請求項１又は２に記載のアミドの製造方法。
【請求項４】
同じ種類の前記カルボン酸同士を脱水縮合させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項５】
前記ハロゲン化ギ酸エステルが、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸イソプロピル、ブロモギ酸イソブチル及びブロモギ酸エチルからなる群から選択されるいずれか一種以上である、請求項１又は２に記載のアミドの製造方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第２の塩基と、前記ハロゲン化ギ酸エステルとを反応させることを含む、請求項１、２又は５に記載のアミドの製造方法。
【請求項７】
前記第２の塩基が、第三級アミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群から選択されるいずれか一種以上である、請求項６に記載のアミドの製造方法。
【請求項８】
前記酸は、ハロゲン化水素、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸からなる群から選択されるいずれか一種以上である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項９】
前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項１０】
前記カルボン酸が、フェニルグリシン、システイン、セリン、アスパラギン酸、ヒスチジン又はそれらの誘導体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項１１】
前記第１の塩基が、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項１２】
前記第１の塩基が、４−モルホリノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピリジン、４−メトキシピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である請求項１〜１１のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項１３】
前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項１４】
前記アミンの求核性が、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる２０種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた１８種のアミノ酸の求核性よりも低い、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項１５】
前記アミンが、バリン、イソロイシン若しくはＮ−アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体である、請求項１３又は１４に記載のアミドの製造方法。
【請求項１６】
前記アミンと反応させることを、流通系反応装置で行う、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のアミドの製造方法。
【請求項１７】
さらに、前記カルボン酸同士を反応させること、又は、前記カルボン酸と前記ハロゲン化ギ酸エステルとを反応させること、及び、前記第１の塩基と反応させることを、流通系反応装置で行う、請求項１６に記載のアミドの製造方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミドの製造方法に関する。
本願は、２０１８年１２月２５日に日本に出願された特願２０１８−２４１５９８に基づく優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチド合成では、アミノ酸のカルボキシル基を活性化させて、アミノ酸のアミノ基と反応させ、カップリング反応を起こしてアミド結合を形成させ、これを繰り返すことでアミノ酸を逐次伸張させることが行われている。カルボキシル基を活性化させる方法としてはいくつかの方法が知られている。活性化度の弱い縮合剤を使って、異性化や副生成物の生成を抑制しつつペプチドを合成する手法や、活性化剤を使い短時間でペプチドを合成する方法がある。
高活性な活性化剤を使って前記カルボキシル基を活性化させる方法として、酸塩化物法や酸無水物法がある。これら酸塩化物法や、酸無水物法は、活性化度の弱い縮合剤を使った活性法と比較して、活性化剤の構造が簡単であるため、単価が安く、更には活性化剤由来の副生成物の生成が少ない等の利点がある。【０００３】
酸無水物法は、対称酸無水物法と混合酸無水物法に分けられる。【０００４】
例えば非特許文献１〜２では、カルボン酸の活性種として対称酸無水物を用いたアミドの合成法が開示されている。
非特許文献１〜２で開示される対称酸無水物法は、
カルボン酸同士の縮合反応による対称酸無水物の生成の第１のステップと、
前記対称酸無水物とアミンとのカップリング反応を行う第２のステップと、
を備える方法ということができる。【０００５】
また、例えば非特許文献３では、カルボン酸の活性種として混合酸無水物を用いたアミドの合成法が開示されている。
非特許文献３には、カルボン酸とクロロギ酸イソプロピルを第１のマイクロミキサーで混合し、混合酸無水物を短時間で合成し、続いて、合成した混合酸無水物がラセミ化しないよう、すぐさま混合酸無水物を含む溶液とアミンおよび触媒（塩基）を第二のマイクロミキサーで混合しアミド化を行うことが記載されている。
非特許文献３で開示される混合酸無水物法は、
カルボン酸とクロロギ酸エステルとを反応させて混合酸無水物を得る第１のステップと、
前記混合酸無水物に塩基を添加してアシルピリジニウム種を得る第２のステップと、
前記アシルピリジニウム種とアミンとのカップリング反応を行い、アミドを得る第３のステップと、
を備える方法ということができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】“Efficient Amide Bond Formation through a Rapid and StrongActivation of Carboxylic Acids in a Microflow Reactor”, Fuse, S. Mifune, Y. Takahashi, T., Angew Chem. Int. Ed. 53, 851-855 (2014).
【非特許文献２】“Total synthesis of feglymycin based on a linear/convergent hybrid approach using micro-flow amide bond formation”, Fuse, S. Mifune, Y. Nakamura, H. Tanaka, H. Nat.Commun. 7, 13491 (2016).
【非特許文献３】小竹佑磨、中村浩之、布施新一郎、「マイクロフロー法を駆使するＮ−メチル化ペプチドの効率的合成」、２０１７年３月１６日、日本化学会第９７春季年会、３Ｆ４−１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、対称酸無水物法では、対称酸無水物のアミンとの反応性が低いため、求核性の低いアミンとのカップリング反応に時間がかかる又は反応が進行しないという問題があった。【０００８】
一方、混合酸無水物法では、求核性の低いアミンとであってもカップリング反応が進行し得る。【０００９】
しかし、対称酸無水物法であっても、混合酸無水物法であっても、望まない副反応生成物であるエピマーが生成される場合がある。これは、求核性の低いアミンとのカップリング反応において特に問題となる。例えば、天然アミノ酸に代表される通常のカップリング反応では、アミノ酸のラセミ化の反応速度と目的物が生成する反応速度の差は十分にあり、エピマー生成はほとんど起きない。しかし、求核性の低いＮ−メチルアミノ酸等との反応の場合、ラセミ化の反応速度と目的物が生成する反応速度の差が十分でなく、エピマー生成を抑えきれない場合がある。特に、ラセミ化が起こりやすいフェニルグリシンやシステイン等をカルボン酸に、求核性の低いＮ−メチルアミノ酸等をアミンに使用する場合ではアミドのエピマー生成が顕著に生じるという問題があった。【００１０】
本発明は、上記のような問題点を解消するためになされたものであり、カルボキシル基を活性化させて、アミノ基と反応させ、カップリング反応を起こしてアミド結合を形成させる反応において、反応効率が良好であり、エピマー生成等の副反応が生じ難い、アミドの製造方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、反応系に酸を添加することにより、エピマー生成が抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の一態様は、下記のとおりである。【００１２】
（１）カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、又は、カルボン酸とハロゲン化ギ酸エステルとを反応させた後に、第１の塩基と反応させ、アミンと反応させてアミドを得ることを含み、
前記第１の塩基との反応及び／又はアミンとの反応を、酸を添加して行う、アミドの製造方法。
（２）第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、又は
カルボン酸及びハロゲン化ギ酸エステルを混合して得られた混合物を反応させた生成物と、
第１の塩基と、酸と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法。
（３）ホスゲン、又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて、前記カルボン酸同士を脱水縮合させる、前記（１）又は（２）に記載のアミドの製造方法。
（４）同じ種類の前記カルボン酸同士を脱水縮合させる、前記（１）〜（３）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（５）前記ハロゲン化ギ酸エステルが、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸イソプロピル、ブロモギ酸イソブチル及びブロモギ酸エチルからなる群から選択されるいずれか一種以上である、前記（１）又は（２）に記載のアミドの製造方法。
（６）前記ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第２の塩基と、前記ハロゲン化ギ酸エステルとを反応させることを含む、前記（１）、（２）又は（５）に記載のアミドの製造方法。
（７）前記第２の塩基が、第三級アミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群から選択されるいずれか一種以上である、前記（６）に記載のアミドの製造方法。
（８）前記酸は、ハロゲン化水素、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸からなる群から選択されるいずれか一種以上である、前記（１）〜（７）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（９）前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、前記（１）〜（８）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１０）前記カルボン酸が、フェニルグリシン、システイン、セリン、アスパラギン酸、ヒスチジン又はそれらの誘導体である、前記（１）〜（９）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１１）前記第１の塩基が、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である、前記（１）〜（１０）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１２）前記第１の塩基が、４−モルホリノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピリジン、４−メトキシピリジン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上である前記（１）〜（１１）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１３）前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、前記（１）〜（１２）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１４）前記アミンの求核性が、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる２０種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた１８種のアミノ酸の求核性よりも低い、前記（１）〜（１３）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１５）前記アミンが、バリン、イソロイシン若しくはＮ−アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体である、前記（１３）又は（１４）に記載のアミドの製造方法。
（１６）前記アミンと反応させることを、流通系反応装置で行う、前記（１）〜（１５）のいずれか一つに記載のアミドの製造方法。
（１７）さらに、前記カルボン酸同士を反応させること、又は、前記カルボン酸と前記ハロゲン化ギ酸エステルとを反応させること、及び、前記第１の塩基と反応させることを、流通系反応装置で行う、前記（１６）に記載のアミドの製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、反応効率が良好であり、エピマー生成等の副反応が生じ難い、アミドの製造方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】流通系反応装置１の概略的な構成を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明のアミドの製造方法の実施形態を説明する。
【００１６】
≪アミドの製造方法≫
実施形態のアミドの製造方法は、以下の１）又は２）の方法である。
１）カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、第１の塩基と反応させ、アミンと反応させてアミドを得ることを含み、前記第１の塩基との反応及び／又はアミンとの反応を、酸を添加して行う、アミドの製造方法。
２）カルボン酸とハロゲン化ギ酸エステルとを反応させた後に、第１の塩基と反応させ、アミンと反応させてアミドを得ることを含み、前記第１の塩基との反応及び／又はアミンとの反応を、酸を添加して行う、アミドの製造方法。
上記１）に係る、実施形態のアミドの製造方法は、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、第１の塩基と、酸と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法であってもよい。上記１）に係る実施形態のアミドの製造方法は、第一のカルボン酸、第二のカルボン酸及びホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を混合して得られた混合物を反応させた生成物と、第１の塩基と、酸と、アミンとを混合させることを含む方法であってもよい。ここで、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を混合して得られた混合物を反応させた生成物は、第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を脱水縮合させた酸無水物を含むことができる。
上記２）に係る、実施形態のアミドの製造方法は、カルボン酸及びハロゲン化ギ酸エステルを混合して得られた混合物を反応させた生成物と、第１の塩基と、酸と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法であってもよい。上記２）に係る実施形態のアミドの製造方法は、カルボン酸、ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第２の塩基、及びハロゲン化ギ酸エステルを混合して得られた混合物を反応させた生成物と、第１の塩基と、酸と、アミンとを混合させることを含む、アミドの製造方法であってもよい。ここで、カルボン酸及びハロゲン化ギ酸エステルを混合して得られた混合物を反応させた生成物、又は、カルボン酸、ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第２の塩基及びハロゲン化ギ酸エステルを混合して得られた混合物を反応させた生成物は、混合酸無水物を含むことができる。
なお、当該第１の塩基は、カチオン性活性種を生成させるものであってよく、塩基（ただし、当該アミンを除く）であってよい。
なお、ここでいう混合とは、反応系に原料等の物質を添加する動作を指すものであり、反応系内でこれらが混合されたときには、原料等が添加前とは別の物質に変化していてもよい。
【００１７】
酸無水物の調製にあたっては、上記のとおり、１）の方法で酸無水物を得る場合と、２）の方法で酸無水物を得る場合とを例示できる。１）及び２）のアミドの製造方法は、どちらも、カルボン酸から“酸無水物”を得た後に、それを第１の塩基と反応させることについて共通であるとして、すなわち、１）又は２）のアミドの製造方法は、以下の工程１〜３を含んでいてもよい。なお、本発明に係るアミドの製造方法の反応は、下記の各工程に例示される反応に限定されるものではない。
工程１：カルボン酸から、酸無水物を得る工程。
工程２：前記工程１で得られた前記酸無水物と、第１の塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程。
工程３：前記工程２で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程。
【００１８】
ただし、上記１）及び２）のアミドの製造方法は、以下の反応で酸を添加して行うこととする。
前記工程２の反応を、酸を添加して行う、
前記工程３の反応を、酸を添加して行う、又は
前記工程２及び前記工程３の反応を、酸を添加して行う。
【００１９】
また、酸の添加は、工程１の段階で予め行ってもよいが、反応効率の観点からは、工程１の後に酸を添加することが好ましく、第１の塩基とともに酸を添加することがより好ましい。
なお、工程１の後に酸を添加すると、工程２の反応、又は、工程２及び工程３の反応が、酸の存在下での反応になるものと考えられる。酸の存在下とは、例えば、酸を添加した溶媒中のことを意味する。
なお、後述の実施例に示す方法においては、工程１の後に第１の塩基とともに酸を添加して、アミドの製造を行っている。
【００２０】
すなわち、酸の添加については、以下の１’）又は２’）のアミドの製造方法が好ましい。
１’）カルボン酸同士を脱水縮合させた後に、酸を添加して第１の塩基と反応させ、アミンと反応させてアミドを得ることを含み、前記第１の塩基との反応及び／又はアミンとの反応を、酸を添加して行う、アミドの製造方法。
２’）カルボン酸とハロゲン化ギ酸エステルとを反応させた後に、酸を添加して第１の塩基と反応させ、アミンと反応させてアミドを得ることを含み、前記第１の塩基との反応及び／又はアミンとの反応を、酸を添加して行う、アミドの製造方法。
以下の実施形態では、主に、第１の塩基とともに酸を添加する場合について説明する。
第１の塩基とともに酸を添加する場合には、第１の塩基と酸との混合物を添加してもよい。
【００２１】
以下、＜第１実施形態＞として、１’）における方法でカルボン酸同士を脱水縮合させて、酸無水物を得る場合を説明する。本実施形態において、上記工程１、工程２、及び工程３は、それぞれ工程１−１、工程２−１、及び工程３−１に対応する。
また、＜第２実施形態＞として、２’）における方法でカルボン酸とハロゲン化ギ酸エステルとを反応させて、混合酸無水物を得る場合を説明する。本実施形態において、上記工程１、工程２、及び工程３は、それぞれ工程１−２、工程２−２、及び工程３−２に対応する。
以下、工程１−１及び工程１−２の両方を指して、単に工程１と略することがあり、工程２−１及び工程２−２の両方を指して、単に工程２と略することがあり、工程３−１及び工程３−２の両方を指して、単に工程３と略することがある。
【００２２】
＜第１実施形態＞
前記１’）の製造方法は、以下の工程１−１〜３−１を含んでいてもよい。
工程１−１：カルボン酸同士を脱水縮合させて、酸無水物を得る工程。
工程２−１：酸を添加して、前記工程１−１で得られた前記酸無水物と、第１の塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程。
工程３−１：前記工程２−１で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程。
以下、上記の各工程について説明する。なお、本発明に係るアミドの製造方法の反応は、下記の各工程に例示される反応に限定されるものではない。
【００２３】
＜工程１−１＞
工程１−１は、カルボン酸同士を脱水縮合させて、酸無水物を得る工程である。
前記カルボン酸同士は、ホスゲン、又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて、前記カルボン酸同士を脱水縮合させることができる。
カルボン酸は、分子の末端にカルボキシル基を有するものであればよく、下記一般式（１）で表すことができる。
【００２４】
【化１】
2020137545.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子又は一価の有機基である。）
【００２５】
カルボン酸は、脱プロトン化されてカルボキシラートイオンとなってもよく、下記一般式（１ｉ）で表すことができる。
【００２６】
【化２】
2020137545.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子又は一価の有機基である。）
【００２７】
カルボン酸の脱プロトン化は、例えば、反応系内のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）等の求核性の低い塩基の存在下に、カルボン酸を置くことで達成できる。
塩基の存在下とは、例えば、塩基を添加した溶媒中のことを意味する。当該塩基の種類は、反応系内でカルボン酸の脱プロトン化を可能とするものであれば、特に限定されない。
【００２８】
実施形態に係るアミドの製造方法の工程１−１は、下記一般式（１）で表されるカルボン酸及び下記一般式（１）’で表されるカルボン酸同士を脱水縮合させて、下記一般式（２）で表される酸無水物を得るものである。前記酸無水物は、例えば、カルボン酸にホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を反応させて得ることができる。
【００２９】
【化３】
2020137545.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は一価の有機基である。）
【００３０】
ホスゲン等価体は、反応系内で分解してホスゲンを生成するものであり、合成反応上、ホスゲンと実質的に同等なものとして使用できる。ホスゲン等価体としては、ジホスゲン、トリホスゲン等が挙げられる。
【００３１】
前記脱水縮合は、異なる種類のカルボン酸同士を脱水縮合させてもよく、同じ種類のカルボン酸同士を脱水縮合させてもよい。即ち、前記式（１）及び（１）’におけるＲ１とＲ２とは同一でもよく、互いに異なっていてもよい。
【００３２】
Ｒ１とＲ２とが同一である場合は、一般式（２）で表される酸無水物は、対称酸無水物である。Ｒ１とＲ２とが同一である場合は、後述の工程２−１で生成するカチオン性活性種のカウンターアニオンが活性化前のカルボキシラートイオンと同一となる。カウンターアニオンはカチオン性活性種と自己反応してしまう場合があるが、カウンターアニオンが活性化前のカルボキシラートイオンと同一であれば、自己反応しても生成物はカチオン性活性種に活性化される前の対称酸無水物と同一となる。
したがって、Ｒ１とＲ２とが同一である場合には、反応系中に得られるアミドの種類が均一化され、目的とする種類の反応生成物の計画的な取得が容易であるという利点がある。
【００３３】
前記カルボン酸は、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であることが好ましい。ここでのカルボン酸とは、酸無水物の前駆体であるカルボン酸を包含する。前記アミノ酸は、α−アミノ酸が好ましい。また、通常、生体内でのペプチド又はタンパク質を構成するアミノ酸がＬ型であることから、前記アミノ酸はＬ型であってよい。前記α−アミノ酸は、下記一般式（１−１）で表される化合物であってよい。
【００３４】
【化４】
2020137545.tif 000005
（式中、Ｒ０はアミノ酸の側鎖を表わす。）
【００３５】
前記アミノ酸は、生体内でペプチド又はタンパク質を構成し遺伝情報としてコードされている２０種類のアミノ酸であってよい。これらのアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンが挙げられる。また、前記アミノ酸は、シスチン等の遺伝情報としてコードされていない種類のアミノ酸であってもよい。
例えば、前記式（１−１）中のＲ０は、前記アミノ酸がアラニンの場合には「−ＣＨ３」であり、グリシンの場合には「−Ｈ」であり、バリンの場合には「−ＣＨ（ＣＨ３）２」であり、イソロイシンの場合には「−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３」である。他のアミノ酸についても同様である。
前記式（１）及び（１）’がアミノ酸である場合、−Ｒ１及び−Ｒ２は、それぞれ、−ＣＨ（Ｒ０）ＮＨ２であってよい。
【００３６】
前記アミノ酸はα−アミノ酸でなくともよい。例えば、β−アラニン等のβ−アミノ酸であってもよい。
【００３７】
前記カルボン酸は、アミノ酸誘導体であってもよい。アミノ酸誘導体とはアミノ酸と実質的に同等の性質を有する化合物であってよく、天然に存在する天然型のものであってもよく、天然型とは異なる修飾、付加、官能基の置換等の改変等を有するものであってもよい。
アミノ酸と実質的に同等の性質を有する場合の一例として、アミノ酸を基質とする酵素に取り込まれ得る、又はアミノ酸と結合する分子と結合し得る場合が挙げられる。
アミノ酸誘導体としては、アミノ酸において、１個以上の水素原子又は基が、それ以外の基（置換基）で置換されたものが挙げられる。アミノ酸誘導体の一例として、官能基が保護基で保護された、保護アミノ酸が挙げられる。保護基は、反応性の官能基を不活性化する作用を有する。保護基を脱保護して、保護された官能基を保護される前の状態に戻すことも可能である。ここで官能基が保護されたとは、前記官能基を構成する原子が、保護基で置換されていることをいう。保護基で保護される部位としては、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖からなる群から選択されるいずれか一種以上の部位が挙げられる。側鎖に含まれる官能基は１箇所又は２箇所以上が保護基で保護されていてもよい。当該工程１においては、カルボキシル基以外の反応性の官能基の反応を防止するよう、アミノ基及び／又は側鎖の官能基が保護されていることが好ましい。
【００３８】
保護基の種類としては、特に制限されず、保護される官能基の種類に応じて適宜選択することができる。例えば、アミノ基の保護基としては、カルバメート系やスルホンアミド系、アシル系、アルキル系等の保護基が挙げられ、これらに制限されない。
カルバメート系の保護基としては、２−ベンジルオキシカルボニル基（−Ｚ又は−Ｃｂｚと略されることがある。）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（−Ｂｏｃと略されることがある。）、アリルオキシカルボニル基（−Ａｌｌｏｃと略されることがある。）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基（−Ｔｒｏｃと略されることがある。）、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（−Ｔｅｏｃと略されることがある。）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（−Ｆｍｏｃと略されることがある。）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基（−Ｚ（ＮＯ２）と略されることがある。）、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基（−Ｂｐｏｃと略されることがある。）等が挙げられる。
スルホンアミド系の保護基としては、ｐ−トルエンスルホニル基（−Ｔｓ又は−Ｔｏｓと略されることがある。）や、２−ニトロベンゼンスルホニル基（−Ｎｓと略されることがある。）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（−Ｐｂｆと略されることがある。）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル（−Ｐｍｃと略されることがある。）、１，２−ジメチルインドール−３−スルホニル（−ＭＩＳと略されることがある。）等が挙げられる。
【００３９】
実施形態のアミドの製造方法によれば、アミドのエピマー生成を抑制可能であるため、実施形態のアミドの製造方法は、アミドのエピマー生成を起こしやすい原料カルボン酸との反応に好適である。アミドのエピマー生成を起こしやすいカルボン酸とは、具体的には、フェニルグリシン、システイン、セリン、アスパラギン酸、ヒスチジン又はそれらの誘導体を例示できる。
【００４０】
＜工程２−１＞
工程２−１は、酸を添加して、前記工程１−１で得られた前記酸無水物と、第１の塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程である。
実施形態に係るアミドの製造方法の工程２−１は、下記一般式（２）で表される酸無水物と、Ｂで表される第１の塩基とを、Ａで表される酸を添加して反応させて下記一般式（４）で表されるカチオン性活性種を得るものである。なお、当該反応においては、カチオン性活性種のカウンターアニオンとして、下記一般式（５）で表される化合物が生成される。
【００４１】
【化５】
2020137545.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子または一価の有機基である。）
【００４２】
工程２−１で添加する酸は、無機酸又は有機酸のいずれでもよく、例えば、塩酸、次亜塩素酸、亜塩素酸、塩素酸、過塩素酸、次過塩素酸、臭化水素酸、次亜臭素酸、臭素酸、フッ化水素酸、硝酸、硫酸、過硫酸、リン酸、過リン酸、ヘキサフルオロリン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、ヘキサフルオロアンチモン酸、ヨウ素酸、次亜ヨウ素酸、過ヨウ素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、炭酸、過炭酸、過マンガン酸、クロム酸、チオシオン酸、酢酸、過酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、安息香酸、過安息香酸、メタクロロ安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、クエン酸、ギ酸、グルコン酸、乳酸、シュウ酸、酒石酸等、またはそれらと反応して得られる塩が挙げられるが、これらに限られない。
なお、ここで添加する酸はカルボン酸であってもよい。工程１−１では、予めカルボン酸を用いているが、工程１−１のカルボン酸は酸無水物となって活性種に変換されている。工程２−１でカルボン酸を添加したとしても、添加したカルボン酸が活性種とはなり難く、工程２−１で添加したカルボン酸は、アミドの構成単位として組み込まれ難いため、ここで添加する酸はカルボン酸であっても構わない。とはいえ、当該酸としては、カルボン酸を除く酸であることが好ましい。
収率の観点からは、当該酸としては、ハロゲン化水素、過塩素酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸及びパラトルエンスルホン酸からなる群から選択されるいずれか一種以上が好ましく、ハロゲン化水素がより好ましく、なかでも塩酸がより好ましい。
酸の添加により、アミドのエピマー生成を抑制できるとともに、カルボン酸とアミンとのカップリング反応速度が向上し、非常に高効率に、アミドを製造可能となる。
【００４３】
工程２−１における当該第１の塩基は、前記酸無水物と反応してカチオン性活性種を生成させるものであり、求核性の高いものが好ましく、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上であることがより好ましい。
【００４４】
ピリジン誘導体は、ピリジンの一個以上の水素原子が、他の基で置換されたものであってよく、塩基の性質を有しているものであれば特に限定されないが、ピリジン及びピリジン誘導体は、下記一般式（３−１）で表される化合物であることが好ましい。
【００４５】
【化６】
2020137545.tif 000007
（式中、Ｘ１は水素原子、又は下記式（ａ）〜（ｃ）で示される群から選択されるいずれかの基を表す。）
【００４６】
【化７】
2020137545.tif 000008
（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、それぞれ独立にアルキル基を表す。Ｒ３３及びＲ３４は相互に結合して環を形成していてもよく、前記アルキル基中の、Ｒ３３又はＲ３４に直接結合していない１個のメチレン基は、酸素原子で置換されていてもよい。）
【００４７】
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４における前記アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよい。環状である場合、前記アルキル基は、単環状又は多環状のいずれでもよい。前記アルキル基は、炭素数が１〜２０であってもよく、１〜１５であってもよく、１〜１０であってもよい。
【００４８】
直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３−エチルペンチル基、２，２，３−トリメチルブチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が例示できる。
【００４９】
一般式（３−１）で表される化合物は、下記一般式（３−１−１）で表される化合物であることが好ましい。Ｘ１が水素原子以外の前記式（ａ）〜（ｃ）で示される群から選択されるいずれかの基である場合、係る位置に結合していることでＸ１は電子供与性基として効果的に作用し、ピリジン環のＮ原子の求核性がより良好なものとなる傾向がある。
【００５０】
【化８】
2020137545.tif 000009
（式（３−１−１）中、Ｘ１は、上記式（３−１）におけるＸ１と同一の意味を表す。）
【００５１】
一般式（３−１）で表される化合物は、Ｘ１が前記式（ｃ）で示される基であり、Ｒ３３及びＲ３４は相互に結合して環を形成しており、前記アルキル基中の、Ｒ３３又はＲ３４に直接結合していない１個のメチレン基が酸素原子で置換されている場合として、下記式（３−１−２）で表される４−モルホリノピリジンを含む。
【００５２】
【化９】
2020137545.tif 000010
【００５３】
前記ピリジン及びピリジン誘導体としては、ピリジン、上記の４−モルホリノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、４−ピロリジノピリジン及び４−メトキシピリジンを好ましいものとして例示できる。なかでも、４−モルホリノピリジン及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンは、これらを用いることで、単位時間当たりでのアミドの合成収率が高く、かつ、且つ副反応物の生成を著しく低減させることが可能であるという点で、特に好ましい。
【００５４】
上記で例示したピリジン及びピリジン誘導体を用いた場合のカチオン性活性種とは、アシルピリジニウムカチオン（アシルピリジニウム種）である。アシルピリジニウム種は、求電子性が高いという特徴を持つ。そのため、後述する求核性の低いアミンとの反応であっても、非常に早い速度で反応を進めることができ、且つ副反応物の生成を著しく低減させることが可能である。
【００５５】
イミダゾール誘導体は、イミダゾールの一個以上の水素原子が、他の基で置換されたものであってよく、塩基の性質を有しているものであれば特に限定されないが、イミダゾール及びイミダゾール誘導体は、下記一般式（３−２）で表される化合物であることが好ましい。
【００５６】
【化１０】
2020137545.tif 000011
（式中、Ｒ３５及びＲ３６は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基である。）
【００５７】
Ｒ３５及びＲ３６におけるアルキル基としては、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４における前記アルキル基で例示したものが挙げられる。
【００５８】
前記イミダゾール及びイミダゾール誘導体としては、イミダゾール及びＮ−メチルイミダゾールを好ましいものとして例示できる。
【００５９】
一般式（３−２）で表される化合物は、Ｒ３６が水素原子であり、Ｒ３５がメチル基である場合、下記式（３−２−１）で表されるＮ−メチルイミダゾールを含む。
【００６０】
【化１１】
2020137545.tif 000012
【００６１】
また、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体の他に、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）を好ましいものとして例示できる。
【００６２】
＜工程３−１＞
工程３−１は、前記工程２−１で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程である。
実施形態に係るアミドの製造方法の工程３−１は、下記一般式（４）で表されるカチオン性活性種と、下記一般式（６）で表されるアミンと、を反応させて下記一般式（７）で表されるアミドを得るものである。なお、下記式では示していないが、反応系内に上記工程２−１で添加された酸が存在していてもよい。
【００６３】
【化１２】
2020137545.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素原子または一価の有機基である。）
【００６４】
前記アミンは、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であることが好ましい。
アミノ酸及びアミノ酸誘導体としては、前記カルボン酸において例示したものが挙げられる。
前記式（６）がアミノ酸である場合、−Ｒ３と−Ｒ４は、例えば、−Ｈと−ＣＨ（Ｒ０）ＣＯＯＨであってよい。
アミノ酸誘導体の一例として、官能基が保護基で保護された、保護アミノ酸が挙げられる。保護基で保護される部位としては、アミノ基、カルボキシル基、及び側鎖からなる群から選択されるいずれか一種以上の部位が挙げられる。側鎖に含まれる官能基は１箇所又は２箇所以上が保護基で保護されていてもよい。当該工程３−１においては、アミノ基以外の反応性の官能基の反応を防止するよう、カルボキシル基及び／又は側鎖の官能基が保護されていることが好ましい。
【００６５】
保護基の種類としては、特に制限されず、保護される官能基の種類に応じて適宜選択することができる。カルボキシル基の保護は、中和して塩の形にするだけでよい場合もあるが、通常はエステルの形にして保護する。エステルとしては、メチル、エチル等のアルキルエステルのほか、ベンジルエステル（Ｂｎ又はＢＺｌと略されることがある。）等が挙げられ、これらに制限されない。
【００６６】
実施形態のアミドの製造方法は、工程３−１で前記カチオン性活性種とアミンとを反応させる。ここで実施形態のアミドの製造方法は、前記カチオン性活性種の求電子性が高いため、反応速度がアミンの求核性に左右されないという利点を有する。
したがって、実施形態のアミドの製造方法は、求核性の低いアミンとの反応に好適である。求核性の低いアミンとは、具体的には、タンパク質を構成し遺伝情報としてコードされる２０種のアミノ酸からバリン及びイソロイシンを除いた１８種のアミノ酸の求核性よりも低いアミンであってもよく、より具体的には、バリン、イソロイシン若しくはＮ−アルキル化されたアミノ酸、又はそれらの誘導体を例示できる。Ｎ−アルキル化されたアミノ酸とは、α炭素に結合したアミノ基の１又は２つの水素原子がアルキル基に置換されているものであってよく、１又は２つの水素原子がメチル基に置換されたＮ−メチルアミノ酸が好ましい。これらの求核性の低いアミンは、従来、酸無水物法で合成に用いることが困難であった。しかし、実施形態のアミドの製造方法によれば、従来、酸無水物法で合成に用いることの困難であった求核性の低いアミンであっても使用することができ、かかる点においても実施形態のアミドの製造方法は画期的である。
【００６７】
ここでのアミンの求核性は、例えば、実施例１に示す条件下で酸無水物法を行い、実施例１で生成した酸無水物と、求核性を求めたいアミンとを反応させて、その反応効率の程度から求めることができる。
【００６８】
＜第２実施形態＞
前記２’）の製造方法は、以下の工程１−２〜３−２を含んでいてもよい。
工程１−２：カルボン酸とハロゲン化ギ酸エステルとを反応させて、混合酸無水物を得る工程。
工程２−２：酸を添加して、前記工程１−２で得られた前記混合酸無水物と、第１の塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程。
工程３−２：前記工程２−２で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程。
以下、上記の各工程について説明する。なお、本発明に係るアミドの製造方法の反応は、下記の各工程に例示される反応に限定されるものではない。
【００６９】
＜工程１−２＞
工程１−２は、カルボン酸とハロゲン化ギ酸エステルとを反応させて、混合酸無水物を得る工程である。
【００７０】
実施形態に係るアミドの製造方法の工程１−２は、下記一般式（Ｉ）で表されるカルボン酸と、下記一般式（Ｉ）’で表されるハロゲン化ギ酸エステルとを反応させて、下記一般式（ＩＩ）で表される混合酸無水物を得るものである。
【００７１】
【化１３】
2020137545.tif 000014
（式中、Ｒ１１は水素原子又は一価の有機基を表し、Ｒ１２は水素原子又は炭化水素基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す。）
【００７２】
前記カルボン酸としては、上記＜第１実施形態＞において例示したものが挙げられる。
【００７３】
ハロゲン化ギ酸エステルにおけるハロゲン化とは、ハロゲン原子がカルボニル基に結合していることを指す。
【００７４】
Ｒ１２の炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基であってもよく芳香族炭化水素基（アリール基）であってもよい。前記脂肪族炭化水素基は、飽和脂肪族炭化水素基（アルキル基）であってもよく、不飽和脂肪族炭化水素基であってもよく、アルキル基が好ましい。
前記脂肪族炭化水素基は、炭素数が１〜２０であってもよく、１〜１５であってもよい。
前記アルキル基は、直鎖状、分岐鎖状及び環状のいずれでもよい。環状である場合、前記アルキル基は、単環状又は多環状のいずれでもよい。前記アルキル基は、炭素数が１〜２０であってもよく、１〜１０であってもよく、１〜５であってもよい。
【００７５】
直鎖状又は分岐鎖状の前記アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、２，２−ジメチルペンチル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、３−エチルペンチル基、２，２，３−トリメチルブチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基等が例示できる。
【００７６】
Ｙの前記ハロゲン原子は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ等の周期表において第１７族に属する元素であり、Ｃｌ又はＢｒが好ましい。
【００７７】
副反応をより効果的に抑制するという観点からは、前記一般式（Ｉ）’で表されるハロゲン化ギ酸エステルは、Ｙの前記ハロゲン原子がＣｌ又はＢｒであり、Ｒ１２の炭化水素基が分岐鎖状の炭素数１〜５のアルキル基であることが好ましく、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチル、ブロモギ酸イソプロピル、ブロモギ酸イソブチル及びブロモギ酸エチルからなる群から選択されるいずれか一種以上であることがより好ましい。
【００７８】
なお工程１−２の反応は、前記ハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第２の塩基と、前記ハロゲン化ギ酸エステルとを反応させ、反応をより進めやすくすることもできる。ここでは、活性化されたハロゲン化ギ酸エステルも、ハロゲン化ギ酸エステルの概念に包含されるものとする。
前記第２の塩基は、前記ハロゲン化ギ酸エステルと反応してカチオン性活性種を生成させるものであり、工程１−２の生成物である前記混合酸無水物よりも前記ハロゲン化ギ酸エステルと優先的に反応するものが好ましく、第三級アミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ピリジン誘導体、イミダゾール、イミダゾール誘導体及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンからなる群より選択されるいずれか一種以上であることがより好ましい。ピリジン誘導体及びイミダゾール誘導体としては、前記工程２−１で例示したものが挙げられる。第三級アミンについてはアミンのＮ原子に結合する基の少なくとも一つがメチル基であることが好ましい。アミンのＮ原子に結合する基の二つがメチル基であるものはより好ましい。第三級アミンのN原子に結合する基の少なくとも一つをメチル基とすることで、Ｎ原子周囲の立体障害が小さくなり、前記ハロゲン化ギ酸エステルとの反応効率を向上させることができる。
上記の観点により、第２の塩基として好ましいものとしては、４−メチルモルホリン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアリルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルピペリジンが挙げられるが、これらに限られない。
収率の観点からは、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンを用いることが好ましい。反応系への過剰な第２の塩基の添加は、酸の添加による析出（塩の形成）が生じるおそれがある。その点、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンは、反応性が良好であるため、当量を下げても反応が進みやすいために析出の問題が生じ難い。そのため、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンは、析出の影響を受けやすい流通系反応装置を使用した製造方法に好適である。
【００７９】
＜工程２−２＞
工程２−２は、酸を添加して、前記工程１−２で得られた前記混合酸無水物と、第１の塩基と、を反応させてカチオン性活性種を得る工程である。
実施形態に係るアミドの製造方法の工程２−２は、下記一般式（ＩＩ）で表される混合酸無水物と、Ｂで表される第１の塩基とを、Ａで表される酸を添加して反応させて下記一般式（ＩＶ）で表されるカチオン性活性種を得るものである。なお、当該反応においては、カチオン性活性種のカウンターアニオンとして、下記一般式（Ｖ）で表される化合物が生成される。
【００８０】
【化１４】
2020137545.tif 000015
（式（ＩＶ）及び式（Ｖ）中、Ｒ１１及びＲ１２は、上記式（ＩＩ）におけるＲ１１及びＲ１２と同一の意味を表す。）
【００８１】
前記酸としては、上記＜第１実施形態＞において例示したものが挙げられる。
前記第１の塩基としては、上記＜第１実施形態＞において例示したものが挙げられる。
【００８２】
酸の添加により、アミドのエピマー生成を抑制できるとともに、カルボン酸とアミンとのカップリング反応速度が向上し、非常に高効率に、アミドを製造可能となる。
【００８３】
＜工程３−２＞
工程３−２は、前記工程２−２で得られた前記カチオン性活性種と、アミンと、を反応させてアミドを製造する工程である。
実施形態に係るアミドの製造方法の工程３−２は、下記一般式（ＩＶ）で表されるカチオン性活性種と、下記一般式（ＶＩ）で表されるアミンと、を反応させて下記一般式（ＶＩＩ）で表されるアミドを得るものである。なお、下記式では示していないが、反応系内に上記工程２−２で添加された酸が存在していてもよい。
【００８４】
【化１５】
2020137545.tif 000016
（式（ＩＶ）及び式（ＶＩＩ）中のＲ１１は、上記式（ＩＩ）におけるＲ１１と同一の意味を表す。式（ＶＩ）及び式（ＶＩＩ）中のＲ１３及びＲ１４は、それぞれ独立に水素原子または一価の有機基である。式（Ｖ）中のＲ１２は、上記式（ＩＩ）におけるＲ１２と同一の意味を表す。）
【００８５】
前記アミンとしては、上記＜第１実施形態＞において例示したものが挙げられる。
なお、上記工程２−２及び工程３−２において、式（Ｖ）に代えてアルコキシド（Ｏ−―Ｒ１２）及びＣＯ２が生成してもよい。
【００８６】
＜反応条件＞
実施形態において、工程１〜３の反応時の各化合物の使用量は、これらの化合物の種類を考慮し、目的とする反応に応じて適宜調節すればよい。
活性化したカルボン酸とアミンとの、反応系内のモル当量比（活性化したカルボン酸：アミン）は、１０：１〜１／１０：１であってよく、５：１〜１／５：１であってよく、３：１〜１／３：１であってよい。活性化したカルボン酸とは、例えば前記一般式（４）又は（ＩＶ）で表される化合物である。実施形態のアミドの製造方法によれば、活性化したカルボン酸に対して、等量に近い比較的少量のアミンを反応させた場合であっても、高効率でアミドを製造可能である。
【００８７】
実施形態において、活性化したカルボン酸と酸との、反応系内のモル当量比（活性化したカルボン酸：酸）は、反応効率の観点から、１０：０．１〜１０：５であってよく、１０：０．５〜１０：４であってよい。
【００８８】
実施形態において、各工程の反応時間は、反応温度等、その他の条件に応じて適宜調節すればよい。一例として、工程１の反応時間は０．０５秒〜３０分であってもよく、０．１秒〜５分であってもよく、０．５秒〜３０秒であってもよい。工程２及び工程３を同時に行う場合、工程２及び工程３の反応時間は、１秒〜６０分であってもよく、５秒〜３０分であってもよく、１分〜１０分であってもよい。
【００８９】
実施形態において、工程１〜３の反応時の温度（反応温度）は、工程１〜３で使用する化合物の種類に応じて適宜調節すればよい。一例として、反応温度は０〜１００℃の範囲であることが好ましく、２０〜６０℃の範囲であることがより好ましい。
【００９０】
本実施形態において、工程１〜工程３の反応は、溶媒の共存下で行ってもよい。前記溶媒は特に限定されないが、化合物の反応を妨げないものが好ましく、反応で用いる原料の溶解性が高いものが好ましい。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジメトキシエタン等が挙げられる。
【００９１】
本実施形態において、工程１〜工程３の反応は、アミドの生成を達成可能な範囲において、上記に例示した化合物に該当しないその他の化合物を、反応系内にさらに含んでもよい。
【００９２】
本実施形態において、工程１〜工程３の反応は、それぞれを別々に行ってもよく、同時に行ってもよい。副反応物の生成をより効果的に抑制するという観点から、工程２及び工程３を同時に行うことが好ましい。
【００９３】
以上で説明した実施形態のアミドの製造方法において、生成物の存在及び構造は、ＮＭＲ、ＩＲ、マス等の解析により得られたスペクトルの測定や、元素分析等によって確認可能である。また、必要に応じて、生成物を精製してもよく、精製方法としては、蒸留、抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって精製可能である。
【００９４】
実施形態のアミドの製造方法によれば、非常に高効率にアミドを製造可能である。工程１で得られる酸無水物であっても活性種として求核種（アミン）を受け入れる状態ではある。本方法では、さらに工程２でカチオン性活性種を形成させ、これに対して初めてアミンを反応させる。ここで生成されるカチオン性活性種は、酸無水物と比較して著しく活性が高いため、非常に速い速度で反応を進行させることができ、従来法と比較して副生成物の生成をも劇的に抑制可能である。さらには、従来法では反応の困難であった反応性の低いアミンとであっても、容易に反応を進行させることが可能である。
【００９５】
実施形態のアミドの製造方法によれば、反応系への酸の添加によって、おそらく、カルボン酸に由来する中間体（例えばカチオン性活性種）の生成を効率化させることができるとともに、アミドのエピマー生成を抑制可能である。これらの効果が生じるメカニズムについては、例えば、以下のように考察できる。
一つは、酸の添加により、反応系にプロトンが供給され、原料のカルボン酸に由来する中間体におけるラセミ化が抑制されることが考えられる。ラセミ化はプロトンが脱離したアニオンが安定的な構造であり、そこに再びプロトンが付加されるときに生じ得る。すなわち、ラセミ化は塩基性条件でより発生しやすく、酸を添加して中性条件に近づけることで、ラセミ化が抑制されると考えられる。
このことについては、酸の添加により、過剰な塩基が中和され、原料のカルボン酸に由来する中間体におけるラセミ化が抑制されることも考えられる。この場合のラセミ化は、原料カルボン酸に由来する中間体（例えばカチオン性活性種）が塩基と反応して生じた中間体で、プロトンが脱離したアニオンが安定的な構造である場合に、酸の添加によって塩基との反応を阻害することにより、ラセミ化が抑制されると考えられる。これは、工程２及び／又は工程３において副反応が抑制される場合と理解される。
あるいは、酸の添加による複合的要因により、カルボン酸とアミンとのカップリング反応の効率が高められたことで、相対的に、アミドのエピマー生成反応が抑制されることが考えられる。これは、工程３において副反応が抑制される場合と理解される。
【００９６】
上記のとおり、実施形態のアミドの製造方法によれば、エピマー生成を抑制でき、非常に高効率にアミドを製造可能である。
【００９７】
≪ペプチドの製造方法≫
実施形態のアミドの製造方法は、前記カルボン酸が、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であり、且つ、前記アミンが、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である場合、ペプチド又はタンパク質を合成できる。ペプチド又はタンパク質の製造方法は、アミドの製造方法に包含される。
上記工程３で得られたアミドを、工程１におけるカルボン酸として用い、工程１〜３の後に、さらに工程１〜３を繰り返すことで、ポリペプチド鎖を伸長させることができる。
即ち、前記カルボン酸としてはポリペプチドも含まれ、実施形態に係るアミノ酸又はアミノ酸誘導体（カルボン酸）として、ポリペプチドの構成単位としてＣ末端に位置するアミノ酸又はアミノ酸誘導体（カルボン酸）も含まれる。このように、実施形態のアミドの製造方法は、ペプチド又はタンパク質の製造方法として好適である。
【００９８】
≪流通系反応装置≫
実施形態のアミドの製造方法は、流通系反応装置を使用して実施することができる。流通系反応装置は、実施形態のアミドの製造方法における反応に用いられる原料又は中間体を含む流体を輸送する流路と、該流体を混合するための混合機と、を備えるものを例示できる。流通系反応装置の使用について、例えば、少なくとも前記工程３における、アミンとの反応を流通系反応装置で行うのであってもよく、前記工程２及び工程３における、第１の塩基と反応させ、アミンと反応させる反応を流通系反応装置で行うのであってもよく、前記工程１〜３における、酸無水物を得た後に、第１の塩基と反応させ、アミンと反応させる反応を流通系反応装置で行うのであってもよい。なお、実施形態のアミドの製造方法は、流通系反応装置を使用して実施するものに限定されない。例えば、容積が小さく高速な攪拌速度が得られるバッチ容器を用いてもよい。バッチ容器の混合部の体積は、１〜１００ｍＬであってもよく、５〜５０ｍＬであってもよい。
【００９９】
以下、実施形態に係る流通系反応装置の形態と、それを用いた上記第２実施形態のアミドの製造方法を、図１を参照して説明する。
図１は、流通系反応装置１の概略的な構成を示す模式図である。流通系反応装置１は、第１の液を収容するタンク１１と、第２の液を収容するタンク１２と、第３の液を収容するタンク１３とを備える。
一例として、第１の液はカルボン酸を含み、第２の液はハロゲン化ギ酸エステルを含み、第３の液は第１の塩基、酸、及びアミンを含むことができる。他の一例として、第１の液はカルボン酸及びハロゲン化ギ酸エステルを活性化する第２の塩基を含み、第２の液はハロゲン化ギ酸エステルを含み、第３の液は第１の塩基、酸、及びアミンを含むことができる。より具体的な一例としては、図１に示すように、第１の液は、カルボン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン（第２の塩基）及びＤＩＥＡを含み、第２の液はクロロギ酸イソプロピルを含み、第３の液はＮ−メチルイミダゾール（第１の塩基）、塩酸（酸）及びアミンを含む。
流通系反応装置の使用について、例えば、少なくとも第１の液と第２の液との混合物と、第３の液との混合を流通系反応装置で行うのであってもよく、更には、第１の液と第２の液との混合を流通系反応装置で行うのであってもよい。
【０１００】
流通系反応装置１は流体を輸送するための流路ｆ１，ｆ２，ｆ３，ｆ４，ｆ５を備える。流路の内径は、一例として０．１〜１０ｍｍであってもよく、０．３〜８ｍｍであってもよい。流通系反応装置１は流体を混合するための混合機３１，３２を備える。混合機内部の流路の内径は、一例として０．１〜１０ｍｍであってもよく、０．３〜８ｍｍであってもよい。混合機としては、駆動部を有さないスタティックミキサーが挙げられる。駆動部とは、動力が与えられて動く部分のことを指す。
上記の流路の内径とは、流路の長さ方向と直角に交わる方向での流路断面における、流路内部分（流体が通る部分）の直径とすることができる。流路内部分の形状が真円形でない場合には、上記の流路の内径とは、上記流路内部分の形状を面積基準で真円換算したときの直径とすることができる。
タンク１１，１２，１３，１４、混合機３１，３２及び流路ｆ１，ｆ２，ｆ３，ｆ４，ｆ５は、一例として、プラスチックやエラストマー等の樹脂や、ガラス材、金属、セラミックなどで形成されている。
【０１０１】
タンク１１はポンプ２１に接続し、ポンプ２１の作動により、タンク１１に収容された第１の液は、流路ｆ１内を移動して混合機３１に流入する。タンク１２はポンプ２２に接続し、ポンプ２２の作動により、タンク１２に収容された第２の液は、流路ｆ２内を移動して混合機３１に流入する。そして、第１の液及び第２の液は、混合機３１により混合されて第１の混合液となり、流路ｆ４へと送られる。この混合後の過程で、第１の液に含まれるカルボン酸と第２の液に含まれるクロロギ酸イソプロピルとで脱水縮合が生じ、混合酸無水物が得られる（アミドの製造方法の工程１−２）。得られた酸無水物を含む第１の混合液は、混合機３２へと流入する。
【０１０２】
一方、タンク１３はポンプ２３に接続し、ポンプ２３の作動により、タンク１３に収容された液は、流路ｆ３内を移動して混合機３２へと流入し、第１の混合液と混合されて第２の混合液となり、流路ｆ５へと送られる。この混合後の過程で、工程１−２で得られた混合酸無水物と、第３の液に含まれるＮ−メチルイミダゾールとが反応してカチオン性活性種となり（アミドの製造方法の工程２−２）、続いて得られたカチオン性活性種と第３の液に含まれるアミンとが反応してアミドが得られる（アミドの製造方法の工程３−２）。製造されたアミドを含む第２の混合液は、タンク１４に貯留される。
【０１０３】
実施形態に係る流通系反応装置１によれば、反応溶液の体積あたりの熱交換を行う面積を大きくすることができる。加えて、流量や流路の長さによって反応時間を制御することができる。このため、反応溶液の厳密な制御を可能とし、結果、望まない副反応の進行を最小化でき、目的物の収率を向上させることができる。
【０１０４】
前記工程２で得られるカチオン性活性種は、活性度が高いため反応性の低いアミンであっても反応させることができるという利点がある一方、反応のコントロールが重要となる。また、工程１で得られる酸無水物であっても十分に活性度が高いため、反応のコントロールが重要となる。
実施形態に係る流通系反応装置１によれば、流路を通じて液を連続的に流通させることで化合物の衝突の機会が向上し、より高効率に反応を進めることができ、副反応の抑制も容易となる。例えば、工程１で生じた酸無水物を、すぐさまＮ−メチルイミダゾール（第１の塩基）と反応させることが可能となるので、酸無水物が活性化状態でいる時間を短くでき、異性化等の副反応が生じる確率を低減できる。
【０１０５】
なお、本実施形態に係る流通系反応装置では、混合機により液が混合される形態を例示したが、液の混合は流路同士が連通することのみで達成され得るため、実施形態の流通系反応装置は、必ずしも混合機を備えていなくともよい。
なお、上記に例示した流通系反応装置では、第２実施形態のアミドの製造方法を例に説明したが、アミドの製造方法の第１実施形態も、同様に実施することができる。
一例として、第１の液は第一のカルボン酸及び第二のカルボン酸を含み、第２の液はホスゲン又は反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を含み、第３の液は第１の塩基、酸及びアミンを含むことができる。より具体的な一例としては、第１の液はカルボン酸及びＤＩＥＡを含み、第２の液はトリホスゲン（ホスゲン等価体）を含み、第３の液は４−モルホリノピリジン（第１の塩基）、塩酸（酸）及びアミンを含むことができる。
【０１０６】
ここで示したように、実施形態のアミドの製造方法は、液相法により実施できる。例えば、現在主流となっているペプチド（アミド）の製造方法は固相法であり、固相上でペプチドを合成していく。一方、液相法は、ラージスケールの合成に適しており、分子の自由度が高まるために反応性も良好である。液相法は、反応性の低いアミンとの反応にも効果を発揮する。
【０１０７】
なお、本実施形態に係る流通系反応装置では、反応させる５種類の化合物を３つのタンクに分けて収容したが、例えば、それぞれを計５つの別々のタンクに収容しておき、順次混合させてもよい。
しかし、上記実施形態の第３の液として示したように、Ｎ−メチルイミダゾール（第１の塩基）とアミンとは、あらかじめ同じ液中に存在させることが好ましい。即ち、工程２及び工程３は同時に行ってもよく、これにより、工程２で生じた反応性の高いカチオン性活性種を、すぐさま目的のアミンと反応させることが容易となり、カチオン性活性種が活性化状態でいる時間を短くでき、望まない副反応物の生成を効果的に抑制できる。
【０１０８】
また、上記実施形態の第３の液として示したように、Ｎ−メチルイミダゾール（第１の塩基）と酸とは、あらかじめ同じ液中に存在させることが好ましい。これにより、望まないエピマー生成を効果的に抑制できる。
【０１０９】
以上、この発明の実施形態について化学式及び図面を参照して詳述してきたが、実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は一例であり、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。また、本発明は各実施形態によって限定されることはなく、請求項（クレーム）の範囲によってのみ限定される。
【実施例】
【０１１０】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。【０１１１】
＜実施例１＞混合酸無水物法におけるＨＣｌの添加
〔原料〕
カルボン酸として用いたアミノ酸には、アミノ基がＦｍｏｃ基によって保護された、フェニルグリシンである、Ｆｍｏｃ−２−Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ−ＯＨ（市販品）を用いた。アミンとして用いたアミノ酸には、カルボキシル基がメチル基で保護され、かつアミノ基がメチル化されたフェニルアラニンである、Ｈ−ＭｅＰｈｅ−ＯＭｅ（市販品）を用いた。【０１１２】
〔酸アミドのフロー合成〕
カルボン酸として用いたアミノ酸と、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、ＰＴＦＥ製チューブ（内径０．８ｍｍ，外径１．５９ｍｍ）とＳＵＳ製チューブ（内径０．８ｍｍ、外径１．５８ｍｍ）とＳＵＳ製継手とＴ字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は３つに分けて調整した。第１の溶液は、カルボン酸として用いたＦｍｏｃ−２−Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ−ＯＨと、ＤＩＥＡと、第２の塩基として用いたＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンとを１，４−ジオキサンに溶解して得た。第２の溶液は、クロロギ酸イソプロピルを１，４−ジオキサンに溶解して得た。第３の溶液は、アミンとして用いたＨ−ＭｅＰｈｅ−ＯＭｅと、第１の塩基として用いたＮ−メチルイミダゾールと、ＨＣｌとを１，４−ジオキサンとＭｅＣＮの混合溶媒に溶解して得た。流通系反応装置中でのそれぞれのモル濃度の比は、Ｈ−ＭｅＰｈｅ−ＯＭｅ（アミン）１．０に対して、Ｆｍｏｃ−２−Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ−ＯＨ（カルボン酸）が１．１、ＤＩＥＡが１．１、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンが０．０５５、クロロギ酸イソプロピルが１．０５、Ｎ−メチルイミダゾールが０．１、ＨＣｌが０．１５５とした。【０１１３】
流通系反応装置中でカップリングを行うために、初めに、第１の溶液と第２の溶液とをＴ字型ミキサーにて混合し、流通系反応装置中で５秒間反応させることで混合酸無水物を得た。その後すぐさま混合酸無水物を含む反応溶液と第３の溶液とを新たなＴ字型ミキサーを用いて混合し、流通系反応装置中で１２０秒間反応させた。これらの反応は全て６０℃で実施し、それぞれの反応前の溶液がミキサーへ到達する前に熱交換を行うための時間として１０秒を設定した。各種溶液はシリンジポンプを用いて流出した。各ポンプの流量はそれぞれ、第１の溶液が２．０ｍＬ／ｍｉｎ、第２の溶液が１．２ｍＬ／ｍｉｎ、第３の溶液が２．０ｍＬ／ｍｉｎとした。【０１１４】
実施例１における、アミドの製造方法の工程１の反応を以下に示す。【０１１５】
【化１６】
2020137545.tif 000017
〔式中、Ｒｐｇはフェニルグリシン側鎖を表す。〕【０１１６】
実施例１における、アミドの製造方法の工程２及び工程３の反応を以下に示す。【０１１７】
【化１７】
2020137545.tif 000018
〔式中、Ｒｐｇはフェニルグリシン側鎖を表し、Ｒｐはフェニルアラニン側鎖を表す。〕【０１１８】
〔分析法〕
目的物の単離にはシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い、ＮＭＲ解析にて同定した。【０１１９】
目的物の収率は、単離精製した目的物の重量から算出した。即ち、アミンのモル当量比を１．０とし、単離されたジペプチドの重量から、アミンがカップリングした割合を算出した。【０１２０】
エピマー生成率は、単離精製したアミドの異性体をＨＰＬＣによって分離し、目的物のアミドとエピマーのUV吸収強度の面積比からエピマー生成率を算出した。目的物は、保持時間35.576分（面積比73.58）に検出され、エピマーは、保持時間39.658分（面積比26.42）に検出された。【０１２１】
〔結果〕
得られたジペプチドのＮＭＲデータを以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４６−６．８４（ｍ、１４Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．１１（ｍ、１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）【０１２２】
反応後の生成物を分析した結果、目的物であるジペプチドは、カップリング収率が８６％であり、そのうちエピマー生成率は２３％程度であった。【０１２３】
実施例１の方法によれば、アミンに対するカルボン酸のモル濃度の比が１：１．１であり、反応時間が１２０秒という短い時間であるにもかかわらず、８６％の高いカップリング収率が達成できた。また、非常にエピマー生成を生じやすいフェニルグリシンをカルボン酸として用いたにもかかわらず、後述の比較例１と比較し、エピマーの生成率を大幅に削減できた。【０１２４】
＜比較例１＞混合酸無水物法
〔原料〕
カルボン酸として用いたアミノ酸には、アミノ基がＦｍｏｃ基によって保護された、フェニルグリシンである、Ｆｍｏｃ−２−Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ−ＯＨ（市販品）を用いた。アミンとして用いたアミノ酸には、カルボキシル基がメチル基で保護され、かつアミノ基がメチル化されたフェニルアラニンである、Ｈ−ＭｅＰｈｅ−ＯＭｅ（市販品）を用いた。【０１２５】
〔酸アミドのフロー合成〕
カルボン酸として用いたアミノ酸と、アミンとして用いたアミノ酸とのカップリング反応を行った。カップリング反応は、ＰＴＦＥ製チューブ（内径０．８ｍｍ，外径１．５９ｍｍ）とＳＵＳ製チューブ（内径０．８ｍｍ、外径１．５８ｍｍ）とＳＵＳ製継手とＴ字型ミキサーで構成された流通系反応装置を用いた。反応前の溶液は３つに分けて調製した。第１の溶液は、カルボン酸として用いたＦｍｏｃ−２−Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ−ＯＨと、Ｎ−メチルモルホリンと、ＤＩＥＡとを１，４−ジオキサンに溶解して得た。第２の溶液は、クロロギ酸イソプロピルを１，４−ジオキサンに溶解して得た。第３の溶液はアミンとして用いたＨ−ＭｅＰｈｅ−ＯＭｅと、４−モルホリノピリジンとを１，４−ジオキサンに溶解して得た。流通系反応装置中でのそれぞれのモル濃度の比は、Ｈ−ＭｅＰｈｅ−ＯＭｅ（アミン）が１．０に対して、Ｆｍｏｃ−２−Ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ−ＯＨ（カルボン酸）が１．３、ＤＩＥＡが１．３、Ｎ−メチルモルホリンが１．３、クロロギ酸イソプロピルが１．２５、４−モルホリノピリジンが０．０１とした。【０１２６】
流通系反応装置中でカップリングを行うために、初めに、第１の溶液と第２の溶液をＴ字型ミキサーにて混合し、流通系反応装置中で５秒間反応させることで混合酸無水物を得た。その後すぐさま混合酸無水物を含む反応溶液と第３の溶液とを新たなＴ字型ミキサーを用いて混合し、流通系反応装置中で１５０秒間反応させた。これらの反応は全て６０℃で実施し、それぞれの反応前の溶液がミキサーへ到達する前に熱交換を行うための時間として１０秒を設定した。各種溶液はシリンジポンプを用いて流出した。各ポンプの流量はそれぞれ、第１の溶液が１．２ｍＬ／ｍｉｎ、第２の溶液が１．２ｍＬ／ｍｉｎ、第３の溶液が２．０ｍＬ／ｍｉｎとした。【０１２７】
〔分析法〕
実施例１と同様の方法により行った。【０１２８】
〔結果〕
反応後の生成物を分析した結果、目的物であるジペプチドは、カップリング収率が９３％であり、そのうちエピマー生成率は４１％程度であり、半数近くがエピマーであったことから、エピマー生成がほとんど抑制されていないことが判明した。【０１２９】
結果、比較例１では、フェニルグリシンをカルボン酸に用いた場合、エピマー生成を抑えることが困難であった。
【符号の説明】
【０１３０】
１…流通系反応装置、１１，１２，１３，１４…タンク、２１，２２，２３…ポンプ、３１，３２…混合機、ｆ１，ｆ２，ｆ３，ｆ４，ｆ５…流路
【図１】
2020137545.tif 000019
【国際調査報告】
2020137545.tif 000020
2020137545.tif 000021
2020137545.tif 000022
2020137545.tif 000023
2020137545.tif 000024