(57)【要約】  本発明により、  Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝９．２°、１２．１°、２１．６°、２３．７°に特徴的なピークを有するアジルサルタンＡ型結晶の製造方法であって、  少なくとも２θ＝９．４°、１１．５°、１３．３°、１４．８°、２６．０°に特徴的なピークを有するアジルサルタン結晶をプロトン性溶媒、エステル類、アセトニトリルの中から選択される少なくとも一つの溶媒と接触させることを特徴とする方法が提供される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝９．２°、１２．１°、２１．６°、２３．７°に特徴的なピークを有するアジルサルタンＡ型結晶の製造方法であって、
少なくとも２θ＝９．４°、１１．５°、１３．３°、１４．８°、２６．０°に特徴的なピークを有するアジルサルタン結晶をプロトン性溶媒、エステル類、アセトニトリルの中から選択される少なくとも一つの溶媒と接触させることを特徴とする方法。
【請求項２】
前記溶媒がプロトン性溶媒である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記プロトン性溶媒がアルコール類である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記アジルサルタン結晶を溶媒に対して分割して接触させる請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高純度のアジルサルタン（化学名称：１−［［２′−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）[１，１′−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）Ａ型結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（１）【０００３】
【化１】
2019155922.tif 000002
【０００４】
で示されるアジルサルタン（化学名称：１−［［２′−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）[１，１′−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として非常に有用な化合物である（特許文献１）。以下、単に、「アジルサルタン」と称する場合もある。【０００５】
アジルサルタンは、通常、下記式（２）【０００６】
【化２】
2019155922.tif 000003
【０００７】
で示されるアジルサルタンメチルエステル（化学名称：メチル−１−［［２′−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート）をアルカリ性水溶液中で加水分解することによって合成される（特許文献１、非特許文献１、２参照）。【０００８】
このような治療薬として有用なアジルサルタンは、非常に高純度のものが望まれており、かつ安定である必要がある。アジルサルタンには、種々の結晶形が存在することが知られている（特許文献１〜３、非特許文献１参照）。これら文献（具体的には、特許文献２）には、Ａ型結晶として融点が２００℃以上２１４℃以下である結晶が記載されている。そして、このＡ型結晶のアジルサルタンが、最も融点が高く、安定形であることが知られており、通常はＡ型結晶が原薬として使用されている。【０００９】
このＡ型結晶のアジルサルタンの製造方法として、例えば、特許文献１（実施例５参照）、および非特許文献１には、加水分解後の反応溶液を中和処理し、得られた結晶をエタノールで洗浄することで、Ａ型結晶のアジルサルタンを合成する方法が記載されている。しかしながら、本発明者がエタノールを溶媒として再結晶を試みたところ、高い精製効果が得られるものの、多量の溶媒が必要であり、さらにアルコール中でアジルサルタンを加熱すると経時的に加水分解が進行し、下記式（３）【００１０】
【化３】
2019155922.tif 000004
【００１１】
で示されるデスエチル体（化学名称：１−［［２′−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）[１，１′−ビフェニル−４−イル]メチル]−２−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボン酸）が不純物として増加してしまうことが分かった。従って、当該方法においては、安定してＡ型結晶が合成できるものの、加熱中に分解されてしまい、高純度化が困難であるという問題があった。【００１２】
また、非特許文献２には、アセトンに懸濁させたアジルサルタンを還流条件下で１時間撹拌することで、Ａ型結晶のアジルサルタンを合成する方法が記載されている。しかしながら、当該方法においては十分な精製効果が得られず、高純度のアジルサルタンを取得する為には、該精製操作を繰り返して行う必要があり、工程が煩雑になる点で改善の余地があった。さらに、本発明者がアセトンを溶媒として再結晶を試みたところ、一定の精製効果が認められたが、得られるアジルサルタンはＨ型結晶となることが分かった。また、アジルサルタンはアセトンに対しても溶解度が低いため、再結晶操作を行う場合には多量の溶媒が必要であった。つまり、当該方法においては一定の精製効果が得られるものの、安定的にＡ型結晶のアジルサルタンを取得できないという問題があった。【００１３】
以上のように、精製効果が高く、さらにＡ型結晶を安定的に合成できる簡便な方法は確立されておらず、操作性の面で大きな課題があった。アジルサルタンは、上記のように多くの有機溶媒に対して溶解性が低いことから、溶解性を改善した結晶形の検討も行われている（特許文献２、３）。【００１４】
具体的には、特許文献２では、より優れた物理化学的性質を有し、特に相対的に高い溶解度、バイオアベイラビリティー及び／又は有効性を有するアジルサルタンの結晶形Ａ〜Ｋの製造方法が記載されている。しかしながら、本発明者が特許文献２に記載の方法でアジルサルタンの結晶形の一部を合成したところ、有機溶媒に対する溶解度は低いままであり、精製効果の高い有機溶媒を用いた精製操作を行う場合には、従来のアジルサルタンの結晶と同様に多量の溶媒が必要となる。そのため、アジルサルタンの精製を工業的に行う場合には大きな問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】特許２６４５９６２号公報
【特許文献２】特表２０１４−５３０８０５号公報
【特許文献３】特開２０１７−１３２７１９号公報
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー、（米国）、１９  ９６年、ｖｏｌ．３９、ｐ．５２２８−５２３５
【非特許文献２】オーガニック  プロセス  リサーチ  アンド  ディベロップメント、（米国）２０１３年、Ｖｏｌ.１７、ｐ．７７−８６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
したがって、本発明の目的は、安定して高純度、かつ安定なアジルサルタンの結晶を簡便に製造できる方法を提供することにある。特にアジルサルタンの分解物であるデスエチル体の含有量が低減されたアジルサルタンＡ型結晶を安定的、且つ効率的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記課題に対して鋭意検討を行った。本発明者らは、アジルサルタンの他結晶形として、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝９．４°、１１．５°、１３．３°、１４．８°、２６．０°に特徴的なピークを有するアジルサルタン結晶（以下、「アジルサルタンＭ型結晶」とも言う）を見出し、該結晶形でデスエチル体が効率的に低減できることを既に提案している（ＷＯ２０１７／１３１２１８）。そこで、このアジルサルタンＭ型結晶をＡ型結晶に転換する方法について検討を行った。その結果、上記アジルサルタンＭ型結晶をプロトン性溶媒、エステル類、アセトニトリルから選択される少なくとも一つの溶媒中で混合撹拌すると溶媒媒介転移を起こし、安定なアジルサルタンＡ型結晶として析出することを見出した。さらに、得られるアジルサルタンＡ型結晶はデスエチル体が低減された高純度のアジルサルタンとなることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１９】
即ち、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝９．２°、１２．１°、２１．６°、２３．７°に特徴的なピークを有するアジルサルタンＡ型結晶の製造方法であって、少なくとも２θ＝９．４°、１１．５°、１３．３°、１４．８°、２６．０°に特徴的なピークを有するアジルサルタンM型結晶をプロトン性溶媒、エステル類、アセトニトリルの中から選択される少なくとも一つの溶媒と接触させることを特徴とする方法である。【００２０】
なお、本発明においては、前記プロトン性溶媒がアルコール類であることが好ましい。
また、本発明においては、前記アジルサルタンM型結晶を溶媒に対して分割して接触させることがより好ましい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の方法によれば、特に、不純物であるデスエチル体の含有量が低減された、高純度のアジルサルタンＡ型結晶を、精製操作を繰り返すことなく、安定的かつ簡便な方法によって製造することができるため、その工業的利用価値は高い。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】製造例３において製造された本発明のアジルサルタンＭ型結晶のＸ線回折チャートである。
【図２】実施例１において製造された本発明のアジルサルタンＡ型結晶のＸ線回折チャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明のアジルサルタンＡ型結晶の製造方法について、順を追って説明する。
【００２４】
（アジルサルタンＭ型結晶）
本発明の製造方法において、原料となるアジルサルタンＭ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝９．４°、１１．５°、１３．３°、１４．８°、２６．０°に特徴的なピークを有する化合物である。この場合、Ｘ線回折角の測定誤差は、±０．２°まで許容される。このアジルサルタンＭ型結晶のＸ線回折測定結果を図１に示した。
【００２５】
本発明におけるアジルサルタンＭ型結晶は、特許文献１、２、非特許文献１、２に記載されている既知のアジルサルタン結晶と比較して、メタノールやエタノールなどのアルコール類、酢酸エチルなどのエステル類、アセトンなどのケトン類などの有機溶媒に対する溶解性が改善されたアジルサルタン結晶である。また、アジルサルタンＭ型結晶は既知のアジルサルタン結晶と比較して最も低い融点を示し、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点が１１５℃以上１３５℃以下である。なお、本発明において、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点は、測定により得られた吸熱ピークのピークトップ温度を指す。
【００２６】
上記アジルサルタンＭ型結晶は、ＷＯ２０１７／１３１２１８に記載のとおり、粗アジルサルタンをジメチルホルムアミドに溶解することで得た溶液に、ケトン類、或いはエステル類の溶媒を加えてアジルサルタンＭ型結晶を析出させることで取得することが出来る。
【００２７】
（粗アジルサルタン）
前記アジルサルタンＭ型結晶の製造において使用される粗アジルサルタンは、特に制限されず、公知の方法で製造されたものを使用することができる。例えば、特許文献１に記載の方法、すなわち、アジルサルタンメチルエステル（化学名称：メチル−１−［［２′−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−７−カルボキシレート）をメタノールと水酸化リチウム水溶液の混合溶液中で３時間、加熱還流しながら反応させることによって製造することができる（特許文献１、実施例１ｅを参照）。
【００２８】
前記アジルサルタンＭ型結晶の製造において使用される粗アジルサルタンは、一旦溶液状態とするため、その結晶形などは特に限定されない。例えば、非特許文献１、２および特許文献１、２に記載の結晶形、アモルファス、有機アミン塩またはこれらが混合した形態であってもよく、粉末、塊状物、またはこれらが混合した形状であってもよく、無水物、水和物、溶媒和物またはこれらが混合した形態であってもよい。水和物または溶媒和物であるときの水または溶媒の分子数は特に制限されない。また、アジルサルタンＭ型結晶の製造時にジメチルホルムアミドとケトン類、或いはエステル類の溶媒を用いることから、当該有機溶媒を含む湿体であってもよく、その他の溶媒についても、結晶化の際に影響を及ぼさない範囲、具体的には、当該アジルサルタンの５０質量％以下の量で残留していてもよいが、当該有機溶媒以外の溶媒を含まないことが最も好ましい。また、使用する粗アジルサルタンの純度は特に制限されず、上記製造方法によって得られたものをそのまま使用することができる。ただし、最終的に得られるアジルサルタンの結晶の純度をより高くするために、一般的な精製方法、例えば再結晶やリスラリー、カラムクロマトグラフィーなどの方法により、必要に応じて１回以上精製したものを、アジルサルタンとして利用することもできる。本発明における粗アジルサルタンは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析で９５．０％以上９９．９％以下の純度のアジルサルタンであってもよい（以下、本発明において、純度、不純物の割合（％）は、ＨＰＬＣで測定した際の面積％の値である。）。また、本発明による方法を用いることで、アジルサルタンＡ型結晶を安定的に製造することができる。そのため、Ａ型結晶のアジルサルタンを得ることを目的として、Ａ型結晶以外の結晶形を有する純度１００％のアジルサルタンを粗アジルサルタンとすることもできる。
【００２９】
また、粗アジルサルタンには、下記式（４）
【００３０】
【化４】
2019155922.tif 000005
【００３１】
で示されるアジルサルタン二量体が不純物として含まれる場合がある。そのため、当該不純物の除去を目的としてＷＯ２０１７／１３１２１８に記載のとおり、活性炭処理を施したアジルサルタンを粗アジルサルタンとすることがより好ましい。活性炭処理を行うことでアジルサルタン二量体の不純物量を低減し、より高純度のアジルサルタンＭ型結晶を得ることができ、さらに本発明の製造方法により、高純度のアジルサルタンＡ型結晶を取得することができる。
【００３２】
（アジルサルタンＡ型結晶の製造方法）
本発明のアジルサルタンＡ型結晶の製造方法は、前述のアジルサルタンＭ型結晶と、プロトン性溶媒、エステル類、アセトニトリルの中から選択される少なくとも一つの溶媒と、を接触させることを特徴とする。かかる方法によって、アジルサルタンＭ型結晶は、溶媒媒介転移によってアジルサルタンＡ型結晶へと変化しているものと推測される。ここで、溶媒媒介転移現象とは、溶液中で溶質が溶解度の差に基づき転移する現象であり、準安定形結晶（本発明においてはアジルサルタンＭ型結晶を指す）が溶解すると共に安定形結晶（本発明においてはアジルサルタンＡ型結晶を指す）の結晶核が発生して成長することにより転移が進行する現象である。
【００３３】
具体的には、有機溶媒に溶解し易いアジルサルタンＭ型結晶と、プロトン性溶媒、エステル類、アセトニトリルの中から選択される少なくとも一つの溶媒と、を接触させると、アジルサルタンＭ型結晶が上記溶媒に一度溶解した後、該溶媒に対する溶解度が低く且つ、該溶媒中で安定なアジサルタンＡ型結晶が析出してくるものと推測される。従って、アジルサルタンＭ型結晶を得る際に十分な精製処理を行って高純度のアジルサルタンＭ型結晶を得、次いで該Ｍ型結晶をアジルサルタンＡ型結晶と変換することで、高純度のアジルサルタンＡ型結晶を効率的に得ることができる。
【００３４】
（アジルサルタンＭ型結晶を接触させる溶媒）
本発明において使用する溶媒は、プロトン性溶媒、エステル類、アセトニトリルの中から選択される。当該溶媒を選択することで安定してＡ型結晶への転移を起こすことが可能となる。具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ヘキサノール、２−メチル−１−ペンタノール、３−メチル−１−ペンタノール、２−メチル−２−ペンタノール、２，４−ジメチル−３−ペンタノール、３−エチル−３−ペンタノール等のアルコール類や、酢酸、ギ酸等の有機酸溶液、水などを含むプロトン性溶媒；  酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル等のエステル類；  アセトニトリルが挙げられる。この中でも、得られるアジルサルタンＡ型結晶の収率、純度、およびデスエチル体の除去効果という点から、プロトン性溶媒を選択することが好ましく、中でもアルコール類を選択することが特に好ましい。具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、水が好ましく、メタノール、エタノール、１−プロパノールが特に好ましい。当該溶媒を選択することで、効率的にデスエチル体を除去することが出来、より高純度化されたアジルサルタンＡ型結晶を取得することができる。
【００３５】
以上例示した溶媒は、１種類で使用することもできるし、２種類以上の混合物を使用することもできる。混合物として使用した場合には、使用する量の基準は、混合物の全量を対象とすればよい。なお、本発明において使用する溶媒は、プロトン性溶媒、エステル類、アセトニトリルの中から選択されるのであって、他の溶媒は実質的に含まない。実質的に含まないとは、全溶媒量に対して１０体積％以上の量で含まないことを意味する。
【００３６】
本発明における、溶媒の使用量は、選択する溶媒の種類やアジルサルタンＭ型結晶の添加方法等により適宜決定すればよく、通常、上記アジルサルタンＭ型結晶１ｇに対して１ｍＬ以上５０ｍＬ以下とすればよく、収率、操作性を考慮すると５ｍＬ以上３０ｍＬ以下とすることが好ましい。使用する溶媒の種類にもよるが、通常使用する溶媒の量が多くなるとアジルサルタンＡ型結晶の溶解度が増加するため収率が低下してしまう。また、使用する溶媒の量が少ないとアジサルタンＭ型結晶からアジルサルタンＡ型結晶への転移速度が速くなるため、析出したアジルサルタンＡ型結晶の結晶内部に溶媒を取り込みやすくなる。
【００３７】
（アジルサルタンＭ型結晶と溶媒とを接触させる方法）
本発明において、アジルサルタンＭ型結晶と溶媒とを接触させる方法は特に制限されず、添加順序や添加方法も制限されるものではない。さらに、本発明におけるアジルサルタンＭ型結晶と溶媒とを接触させる温度は、選択した溶媒の種類や使用量によって適宜決定すればよく、アジルサルタンＭ型結晶がＡ型結晶に十分変換される条件下で行えば良い。また、接触させる時間も同様である。通常、接触させる温度が低い場合には、アジルサルタンＭ型結晶からアジルサルタンＡ型結晶への転移速度が遅くなるため、接触させる時間は長くなる。一方で、接触させる温度が高い場合には、転移速度は速くなる。しかし、接触させる温度が高すぎる場合には、加水分解物である前述のデスエチル体の含有量が増加する。そのため、０℃以上４５℃以下で行うことが好ましく、５℃以上３５℃以下で行うことが特に好ましい。接触させる時間は、通常１時間以上である。
【００３８】
本発明は結晶形間の溶解度差を利用したアジサルタンの精製法である。つまり、溶媒に対して溶解度が高いアジルサルタンＭ型結晶が溶媒に溶解した後、該溶媒に対する溶解度が低く且つ、該溶媒中で安定なアジサルタンＡ型結晶が溶媒媒介転移によって析出すると推測される。この際に、アジルサルタンＡ型結晶への転移速度が速い場合には、析出するアジルサルタンＡ型結晶の結晶内部に溶媒を取り込みやすくなる。そのため、得られるアジルサルタンＡ型結晶中の残留溶媒量を低減するためには、溶媒に対してアジサルタンＭ型結晶を数回に分割して接触させて、アジルサルタンＡ型結晶に転移させる方法を採用することがより好ましい。アジルサルタンＭ型結晶を溶媒に対して分割して接触させることで、アジルサルタンＡ型結晶への転移速度を抑制し、残留溶媒量が低減されたアジルサルタンＡ型結晶を取得することができる。アジサルタンＭ型結晶を分割して接触させる方法は特に制限されるものではないが、操作性を考慮すると６分割以内とすることが好ましい。また、分割して接触させる場合には、接触間隔を１０分以上空けることが好ましく、３０分以上空けることがより好ましく、効率性を考慮すると３時間以内とすることが適当である。当該時間の間隔は毎回同じで時間であっても良いし、毎回異なる時間であっても良い。また、分割して接触させるアジルサルタンＭ型結晶の量についても同様である。分割してアジルサルタンＭ型結晶を接触させることで、溶媒の使用量を低減し、さらに残留溶媒量が低減されたアジルサルタンＡ型結晶を取得することができる。
【００３９】
本発明では、アジサルタンＭ型結晶を溶媒と接触させた後、さらに低温で一定時間保持することが好ましい。低温条件下で保持することで、より収率を高めることができる。この際に保持する温度は−５℃以上３０℃以下とすればよく、より高収率にてアジルサルタンＡ型結晶を取得するためには、０℃以上１０℃以下で保持することが好ましい。また、保持する時間は、保持する温度により適宜決定すればよいが、通常３時間以上とすることが好ましい。
【００４０】
このようにして析出したアジルサルタンＡ型結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離した後、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などの方法で乾燥することにより単離することができる。
【００４１】
（アジルサルタンＡ型結晶）
本発明の方法において、得られるアジルサルタンＡ型結晶は、Ｃｕ−Ｋα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝９．２°、１２．１°、２１．６°、２３．７°に特徴的なピークを有する化合物である。この場合、Ｘ線回折角の測定誤差は、±０．２°まで許容される。このアジルサルタンＡ型結晶のＸ線回折測定結果を図２に示した。また、本発明におけるアジルサルタンＡ型結晶は、アジルサルタンの結晶形の中でも最も高い融点を示す。示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点は、２００℃以上２１４℃以下である。本発明において、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定で決定される融点は、測定により得られた吸熱ピークのピークトップ温度を指す。
【００４２】
本発明の方法で取得されるアジルサルタンは、デスエチル体が低減された高純度のアジルサルタンである。さらに、得られるアジルサルタンは安定なＡ型結晶となる。本発明の方法を用いれば、安定して高純度のアジルサルタンＡ型結晶を取得することができる。
【実施例】
【００４３】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。【００４４】
先ず、アジルサルタンの純度、およびデスエチル体含有量の測定（高速液体クロマトグラフィー測定）、残留溶媒量の測定（ガスクロマトグラフィー測定）、結晶形の確認（粉末Ｘ線回折の測定）、融点の測定（示差走査熱量計の測定）は以下の方法でおこなった。【００４５】
＜アジルサルタンの定量、および純度、デスエチル体含有量の測定＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
機種：２６９５−２４８９−２９９８（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μｍ）
（ＡｋｚｏＮｏｂｅｌ社製）
カラム温度：３０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：１５ｍＭリン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ＝２．５  リン酸にて調整）
移動相の送液：移動相Ａ，Ｂの混合比を下記表１のように変えて濃度勾配制御する。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
測定時間：４０分【００４６】
【表１】
2019155922.tif 000006
【００４７】
上記条件において、アジルサルタンは約７．３分、不純物であるデスエチル体は約３．３分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、アジルサルタンの純度、並びに、デスエチル体の含有量は、すべて、上記条件で測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合である。【００４８】
＜アジルサルタンの残留溶媒量の測定＞
試料に含まれる各溶媒の残留溶媒量は、下記の条件にて、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による測定をして求められた各溶媒のピーク面積値から、検量線法により算出した。ここで、各溶媒の残留溶媒量は、試料の質量に対する各溶媒の質量の割合を示したものである。【００４９】
測定方法：ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）
装置：島津製作所製  ＧＣ−２０１０  Ｐｌｕｓ
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：アジレント・テクノロジー社製  ＤＢ−ＷＡＸ（長さ３０ｍ、内径０．５３０ｍｍ、膜厚：１．００μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入後、５分間維持し、次いで毎分１０℃で２３０℃まで昇温し、２３０℃で１０分間維持した。
注入口温度：１８０℃
検出器温度：２６０℃
キャリアーガス：Ｈｅ
カラム圧力：３．０７１ｐｓｉ
上記条件において、メタノールは約５．５分にピークが確認される。【００５０】
＜アジルサルタンの結晶形の測定＞
装置：Ｘ線回折装置（ＸＲＤ）
機種：ＳｍａｒｔＬａｂ（株式会社リガク製）
測定方法：ＡＳＣ６  ＢＢ  Ｄｔｅｘ
Ｘ線出力：４０ｋＶ−３０ｍＡ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８８２Å【００５１】
＜アジルサルタンの融点の測定＞
装置：示差走査熱量計（ＤＳＣ）
機種：ＤＳＣ６２００（エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）
昇温条件：５℃／分
ガス：アルゴン【００５２】
製造例１（粗アジルサルタンの製造：活性炭処理なし）
直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコにアジルサルタンメチルエステル（アジルサルタンメチルエステル純度：９９．１％）５０ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液に含まれるアジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．６２％、アジルサルタンデスエチル体：０．０６％、アジルサルタン二量体：０．０８％であった。反応後の溶液を４０℃まで冷却した後、同温度でアセトン２５０ｍＬ、酢酸１７０ｍＬ、水１７０ｍＬを加えて、粗アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を−２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度で６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、４７ｇの粗アジルサルタンの結晶を得た（収率：９６．４％）。この粗アジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．７１％、アジルサルタンデスエチル体：０．０６％、アジルサルタン二量体：０．０６％であった。また、この粗アジルサルタンを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝９．２°、１２．１°、２１．７°、２３．７°に特徴的なピークを有するＡ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。【００５３】
製造例２（粗アジルサルタンの製造：活性炭処理あり）
直径１５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた５０００ｍＬ四つ口フラスコにアジルサルタンメチルエステル（アジルサルタンメチルエステル純度：９９．１％）２５０ｇを量りとり、１．２５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０００ｍＬを加え、７０℃まで加熱した後、同温度にて２時間反応を行った。反応後の粗アジルサルタン溶液に含まれるアジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．６１％、アジルサルタンデスエチル体：０．０６％、アジルサルタン二量体：０．０８％であった。反応後の溶液を３０℃まで冷却した後、精製白鷺（大阪ガスケミカル製、比表面積：１４３０ｍ２／ｇ、累計細孔容積：１．１７ｍＬ／ｇ）１２．５ｇを加えて、２０〜３０℃で１時間撹拌を行った。活性炭処理後の溶液に含まれるアジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．８５％、アジルサルタンデスエチル体：０．０５％、アジルサルタン二量体：０．０１％であった。次いで、減圧濾過して精製白鷺を除去し、得られたろ液を４０℃まで加温した後、同温度でアセトン１２５０ｍＬ、酢酸８５０ｍＬ、水８５０ｍＬを加えて、粗アジルサルタンの結晶を析出させた。反応液を−２０℃／時間の速度で２０℃まで冷却した後、同温度で６時間撹拌した。次いで、得られたスラリー液を減圧濾過して析出した結晶を分取し、４０℃で乾燥して、２３１ｇの粗アジルサルタンの結晶を得た（収率：９５．４％）。この粗アジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．８９％、アジルサルタンデスエチル体：０．０４％、アジルサルタン二量体：未検出であった。また、この粗アジルサルタンを試料として、ＸＲＤを測定すると２θ＝９．２°、１２．０°、２１．６°、２３．６°に特徴的なピークを有するＡ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。【００５４】
製造例３（アジルサルタンＭ型結晶の製造）
直径７．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１０００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られた粗アジルサルタン７０ｇを量りとり、ジメチルホルムアミド１４０ｍＬを加えて、３５℃で加熱溶解した。得られたアジルサルタン溶液を３０℃以下まで冷却した後、酢酸エチル７００ｍＬを加え、さらに冷却し、５℃で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、６９ｇのアジルサルタンの結晶を得た（アジルサルタン純度：９９．９２％、デスエチル体：０．０３％）。このアジルサルタンを試料として、ＸＲＤを測定すると、図１に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝９．３°、１１．５°、１３．３°、１４．８°、２６．０°に特徴的なピークを有するＭ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は１２８℃であった。【００５５】
実施例１（アジルサルタンＡ型結晶の製造）
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例３で得られたアジルサルタンＭ型結晶４ｇを量りとり、メタノール４０ｍＬを加えて、３５℃で撹拌しながら溶解した。３５℃で１時間保持するとアジルサルタンの結晶が析出してきた。その後、５℃まで冷却し、終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、３．２ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：８０％）。得られたアジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．９６％、デスエチル体：０．０１％であった。また、残留溶媒を測定すると、メタノールが９４９ｐｐｍ検出された。さらに、このアジルサルタンを試料として、ＸＲＤを測定すると、図２に示すＸ線回折チャートが得られ、この結晶は２θ＝９．２°、１２．１°、２１．６°、２３．７°に特徴的なピークを有するＡ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は２０２℃であった。【００５６】
実施例２（アジルサルタンＡ型結晶の製造；分割添加）
直径２．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコにメタノール３０ｍＬを加えて、３５℃に昇温して撹拌した。製造例３で得られたアジルサルタンＭ型結晶３ｇを３回に分けて１時間毎に添加して撹拌した。アジルサルタンＭ型結晶を全量添加した後、３５℃で１時間保持した。その後、５℃まで冷却し、終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、２．４ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：８０％）。得られたアジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．９６％、デスエチル体：０．０１％であった。また、残留溶媒を測定すると、メタノールが２５７ｐｐｍ検出された。さらに、このアジルサルタンを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．２°、１２．１°、２１．６°、２３．６°に特徴的なピークを有するＡ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は２０３℃であった。【００５７】
実施例３〜９（アジルサルタンＡ型結晶の製造）
実施例１において、使用する有機溶媒の種類、使用量を変更した以外は同様の操作を行い、得られたアジルサルタンについてＨＰＬＣ純度測定、およびＸＲＤによる結晶形の確認を行った。結果を表２に示した。【００５８】
比較例１（ジメチルホルムアミド）
実施例１において、使用する有機溶媒をジメチルホルムアミドに変更した以外は同様の操作を行い、得られたアジルサルタンについてＨＰＬＣ純度測定、およびＸＲＤによる結晶形の確認を行った。ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．３°、１１．５°、１３．４°、１４．８°、２６．０°に特徴的なピークを有するＭ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は１２６℃であった。結果を表２に示した。【００５９】
比較例２（ヘプタン）
実施例１において、使用する有機溶媒をヘプタンに変更した以外は同様の操作を行い、得られたアジルサルタンについてＨＰＬＣ純度測定、およびＸＲＤによる結晶形の確認を行った。ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．３°、１１．５°、１３．３°、１４．８°、２６．１°に特徴的なピークを有するＭ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は１２８℃であった。結果を表２に示した。【００６０】
比較例３（アセトン）
実施例１において、使用する有機溶媒をアセトンに変更した以外は同様の操作を行い、得られたアジルサルタンについてＨＰＬＣ純度測定、およびＸＲＤによる結晶形の確認を行った。ＸＲＤを測定すると、２θ＝７．６°、８．６°、１１．１°、１９．０°、２１．１°に特徴的なピークを有するＨ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。また、ＤＳＣ測定による融点は１７７℃であった。結果を表２に示した。【００６１】
実施例１０
直径５．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られた粗アジルサルタン６ｇを量りとり、ジメチルホルムアミド１２ｍＬを加えて、３５℃で加熱溶解した。得られたアジルサルタン溶液を３０℃以下まで冷却した後、酢酸エチル６０ｍＬを加え、さらに冷却し、５℃で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出したアジルサルタンＭ型結晶を湿体として得た。
直径５．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコにメタノール６０ｍＬを加えて、２０℃で撹拌した。上記アジルサルタンＭ型結晶の湿体を６分割して１時間毎に添加した。全量添加した後、２０℃でさらに１時間保持した。その後、５℃まで冷却し、６時間撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、４．８ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：８０％）。得られたアジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．９７％、デスエチル体：０．０１％であった。また、残留溶媒を測定すると、メタノールが１８０ｐｐｍ検出された。さらに、このアジルサルタンを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．２°、１２．１°、２１．６°、２３．６°に特徴的なピークを有するＡ型結晶構造のアジルサルタンであることが分かった。【００６２】
実施例１１
直径５．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコに製造例２で得られた粗アジルサルタン６ｇを量りとり、ジメチルホルムアミド１２ｍＬを加えて、３５℃で加熱溶解した。得られたアジルサルタン溶液を３０℃以下まで冷却した後、酢酸エチル６０ｍＬを加え、さらに冷却し、５℃で終夜撹拌した。次いで、減圧濾過して析出したアジルサルタンＭ型結晶を湿体として得た。
直径５．５ｃｍの２枚撹拌翼を備えた１００ｍＬ三つ口フラスコにエタノール３０ｍＬ、水３０ｍＬを加えて、２０℃で撹拌した。上記アジルサルタンＭ型結晶の湿体を６分割して１時間毎に添加した。全量添加した後、２０℃でさらに１時間保持した。その後、５℃まで冷却し、７時間撹拌した。次いで、減圧濾過して析出した結晶を分取し、５０℃で乾燥して、５．３ｇのアジルサルタンの結晶を得た（収率：８８％）。得られたアジルサルタンは、アジルサルタン純度：９９．９４％、デスエチル体：０．０２％であった。また、残留溶媒を測定すると、エタノールが３０９ｐｐｍ検出された。さらに、このアジルサルタンを試料として、ＸＲＤを測定すると、２θ＝９．２°、１２．１°、２１．６°、２３．７°に特徴的なピークを与えるＡ型結晶構造を有するアジルサルタンであることが分かった。【００６３】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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