(57)【要約】  【課題】被験者において発症している疾病の種類、及び、被験者において発症している疾病の進行状況からなる群より選択される少なくとも１種を判断するための情報を、より正確に、かつ、簡易に提供できる、診断装置の提供を課題とする。また、分析方法を提供することも課題とする。  【解決手段】採取した体液を含む試料溶液を導入するセルと、セル内に配置され、試料溶液と接触する少なくとも２つの電極と、電極の間に電圧を印加する電圧印加部と電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する測定部と、基準を記憶する記憶部と、応答から得られる数値と基準とを比較し、被験者において発症している疾病の種類、及び、被験者において発症している疾病の進行状態からなる群より選択される少なくとも１種を判断するための情報を提供する解析出力部と、を備える、診断装置。
2020013093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入するセルと、
前記セル内に配置され、前記試料溶液と接触する少なくとも２つの電極と、
前記電極の間に電圧を印加する電圧印加部と
前記電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する測定部と、
前記応答から得られる数値と、疾病の種類及び疾病の進行状態の少なくとも一方と、の関係を定義した基準を記憶する記憶部と、
前記被験者について得られた前記数値と前記基準とを比較し、前記被験者において発症している前記疾病の種類及び前記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する解析出力部と、
を備える、診断装置。
【請求項２】
前記数値は、
前記測定部で測定された電流の絶対値、又は、
前記被験者から取得した体液を用いて測定した前記応答に対する、健常時の前記被験者、及び、前記被験者とは異なる健常者の少なくとも一方から取得した体液を用いて測定した前記応答との差である、
請求項１に記載の診断装置。
【請求項３】
前記体液が、唾液である、
請求項１又は２に記載の診断装置。
【請求項４】
前記疾病が、う蝕及び歯周病の少なくとも一方である、
請求項３に記載の診断装置。
【請求項５】
前記電極が、参照電極及び対極の少なくとも一方を含む、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項６】
前記電圧印加部が、前記電極間に所定の電圧を印加する、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項７】
前記電圧印加部が、前記電極間に掃引電圧を印加する、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項８】
前記記憶部は、測定した前記応答を記録し、
前記解析出力部は、
前記試料溶液の測定で得られた前記応答と、当該測定より前の測定で得られ、既に前記記憶部に記録されている前記応答と、を比較し、
前記比較の結果から、前記基準に基づき、前記被験者において発症している前記疾病の種類及び前記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項９】
前記セルが気密封止可能に構成されている、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１０】
前記セル内における、前記電極間の最短の距離が、前記疾病の原因となる微生物の１つの細胞が短絡可能な距離である、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１１】
前記セル内における、前記電極間の最短の距離が７００〜２０００ｎｍである、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１２】
前記電極が、くし型電極を含む、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１３】
通信回線を介して前記応答を外部サーバへ送信する送信部と、
前記送信部から送信された前記応答に基づき、外部サーバで機械学習により算出された、受診期限、及び疾病の進行予想の少なくとも一方を受信する受信部と、
を更に備える、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１４】
前記応答に基づき、機械学習によって前記基準を作成する基準作成装置を更に備える、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の診断装置。
【請求項１５】
少なくとも２つの電極が配置されたセルに、前記電極に接触するよう、被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入する工程と、
前記電極の間に電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する工程と、
前記応答から得られる数値と、疾病の種類及び疾病の進行状態の少なくとも一方と、の関係を定義した基準と、
前記被験者について得られた前記数値と、
を比較して、前記被験者における前記疾病の種類及び前記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する工程と、
を有する、分析方法。
【請求項１６】
前記印加される電圧が、所定の電圧である、
請求項１５に記載の分析方法。
【請求項１７】
前記印加される電圧が、掃引電圧である、
請求項１５に記載の分析方法。
【請求項１８】
前記体液が唾液である、
請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の分析方法。
【請求項１９】
前記疾病が、う蝕及び歯周病の少なくとも一方である、
請求項１８に記載の分析方法。
【請求項２０】
診断装置と、コンピュータであるサーバと、を有し、前記診断装置と、前記サーバとがネットワークを介して通信可能に構成され、
前記診断装置が、
被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入するセルと、
前記セル内に配置され、前記試料溶液と接触する少なくとも２つの電極と、
前記電極の間に電圧を印加する電圧印加部と、
前記電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する測定部と、
前記応答からから得られる数値と、疾病の種類及び疾病の進行状態の少なくとも一方と、の関係を定義した基準を記憶する記憶部と、
前記被験者について得られた前記数値と前記基準とを比較し、前記被験者において発症している前記疾病の種類及び前記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する解析出力部と、
表示部と、
を備える、
システムにおいて、
前記コンピュータに、
前記診断装置により取得された前記応答のうち、前記数値と前記基準との比較によって、異常と判断された特定応答を受信する手順と
前記試料溶液とは異なる学習用試料溶液についての電気化学的な応答、及び、前記学習用試料溶液についての微生物叢解析結果を含む学習用データによって予め学習され、電気化学的な応答を入力すると、前記疾病の原因となる病原微生物の発生の有無を推測するように学習させた推測モデルに、前記特定応答を適用し、前記試料溶液における前記病原微生物の発生を推測する手順と、
前記病原微生物の発生が推測される場合に、前記表示部に、微生物叢解析が必要である旨を表示するよう促す手順と、
を実行させるためのプログラム。
【請求項２１】
診断装置と、コンピュータであるサーバと、微生物叢解析が可能な分析装置と、を有し、前記診断装置と、前記サーバと、前記分析装置とがネットワークを介して通信可能に構成され、
前記診断装置が、
被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入するセルと、
前記セル内に配置され、前記試料溶液と接触する少なくとも２つの電極と、
前記電極の間に電圧を印加する電圧印加部と、
前記電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する測定部と、
前記応答から得られる数値と、疾病の種類及び疾病の進行状態の少なくとも一方と、の関係を定義した基準を記憶する記憶部と、
前記被験者について得られた前記数値と前記基準とを比較し、前記被験者において発症している前記疾病の種類及び前記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する解析出力部と、
表示部と、
を備える、
システムにおいて、
前記コンピュータに、
前記診断装置により取得された前記応答のうち、前記数値と前記基準との比較によって、異常と判断された特定応答と、前記試料溶液に対応する試料ＩＤとを受信する手順と
前記試料溶液とは異なる学習用試料溶液についての電気化学的な応答、及び、前記学習用試料溶液についての微生物叢解析結果を含む学習用データによって予め学習され、電気化学的な応答を入力すると、前記疾病の原因となる病原微生物の発生の有無を推測するように学習させた推測モデルに、前記特定応答を適用し、前記試料溶液における前記病原微生物の発生を予測する手順と、
前記病原微生物の発生が予想される場合に、前記表示部に、前記試料溶液について微生物叢解析が必要である旨を表示するよう促す手順と、
前記試料溶液の微生物叢解析の結果と、前記試料ＩＤとを前記分析装置から受信する手順と、
前記微生物叢解析の結果から、前記試料溶液における病原微生物の発生の有無を判定する手順と、
前記微生物叢解析の結果から、前記病原微生物が発生していないと判定される場合に、前記診断装置に対して、前記基準を変更するよう促す手順と、
を実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、診断装置、分析方法、及び、プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
被験者の体液等から、被験者において発症している疾病の種類、及び／又は、疾病の進行状態を診断するための方法の開発が進んでいる。
例えば、被験者の口腔内から取得した唾液等を用いて、口腔内におけるう蝕、及び、歯周病等の進行状態を診断するための情報を提供するための方法が知られている。【０００３】
上記の様な技術として、特許文献１には「プラークサンプルまたは唾液サンプル中のう食原性細菌の半定量的な測定のための方法であって、（ａ）プラークサンプルまたは唾液サンプル中に含まれる微生物を、必要に応じて濃縮する；（ｂ）該微生物を、該う食原性細菌によって酸へ発酵される炭素源と接触させる；（ｃ）該微生物と該炭素源とを、該う食原性細菌による選択的な酸の形成を促進する条件下でインキュベートする；（ｄ）該炭素源の添加後、１２時間の期間内で少なくとも１回、ｐＨを決定する；ここで、該サンプル中の該う食原性細菌の該半定量的な測定は、工程（ｄ）において決定されたｐＨと少なくとも１つの参照値とを比較することによって実行される、方法。」が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１２−２４０８５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、特許文献１に記載された方法によれば、被験者において発症している疾病の種類、及び、疾病の進行状況を判断するための正確な情報が提供できない場合があることを知見している。また、特許文献１に記載された方法は、操作が煩雑であり、かつ、情報の提供までに時間がかかるという問題を知見している。【０００６】
そこで、本発明は、被験者において発症している疾病の種類、及び、被験者において発症している疾病の進行状況からなる群より選択される少なくとも１種を判断するための情報を、より正確に、かつ、簡易に提供できる、診断装置の提供を課題とする。また、本発明は、分析方法、及び、プログラムを提供することも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、以下の構成により上記課題を達成することができることを見出した。【０００８】
［１］被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入するセルと、上記セル内に配置され、上記試料溶液と接触する少なくとも２つの電極と、上記電極の間に電圧を印加する電圧印加部と上記電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する測定部と、上記応答から得られる数値と、疾病の種類及び疾病の進行状態の少なくとも一方と、の関係を定義した基準を記憶する記憶部と、上記被験者について得られた上記数値と上記基準とを比較し、上記被験者において発症している上記疾病の種類及び上記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する解析出力部と、を備える、診断装置。
［２］上記数値は、上記測定部で測定された電流の絶対値、又は、上記被験者から取得した体液を用いて測定した上記応答に対する、健常時の上記被験者、及び、上記被験者とは異なる健常者の少なくとも一方から取得した体液を用いて測定した上記応答との差である、［１］に記載の診断装置。
［３］上記体液が、唾液である、［１］又は［２］に記載の診断装置。
［４］上記疾病が、う蝕及び歯周病の少なくとも一方である、［３］に記載の診断装置。
［５］上記電極が、参照電極及び対極の少なくとも一方を含む、［１］〜［４］のいずれかに記載の診断装置。
［６］上記電圧印加部が、上記電極間に所定の電圧を印加する、［１］〜［５］のいずれかに記載の診断装置。
［７］上記電圧印加部が、上記電極間に掃引電圧を印加する、［１］〜［６］のいずれかに記載の診断装置。
［８］上記記憶部は、測定した上記応答を記録し、上記解析出力部は、上記試料溶液の測定で得られた上記応答と、当該測定より前の測定で得られ、既に上記記憶部に記録されている上記応答と、を比較し、上記比較の結果から、上記基準に基づき、上記被験者において発症している上記疾病の種類及び上記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する、［１］〜［７］のいずれかに記載の診断装置。
［９］上記セルが気密封止可能に構成されている、［１］〜［８］のいずれかに記載の診断装置。
［１０］上記セル内における、上記電極間の最短の距離が、上記疾病の原因となる微生物の１つの細胞が短絡可能な距離である、［１］〜［９］のいずれかに記載の診断装置。
［１１］上記セル内における、上記電極間の最短の距離が７００〜２０００ｎｍである、［１］〜［１０］のいずれかに記載の診断装置。
［１２］上記電極が、くし型電極を含む、［１］〜［１１］のいずれかに記載の診断装置。
［１３］通信回線を介して上記応答を外部サーバへ送信する送信部と、
上記送信部から送信された上記応答に基づき、外部サーバで機械学習により算出された、受診期限、及び疾病の進行予想の少なくとも一方を受信する受信部と、を更に備える、［１］〜［１２］のいずれかに記載の診断装置。
［１４］上記応答に基づき、機械学習によって上記基準を作成する基準作成装置を更に備える、［１］〜［１３］のいずれかに記載の診断装置。
［１５］少なくとも２つの電極が配置されたセルに、上記電極に接触するよう、被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入する工程と、上記電極の間に電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する工程と、上記応答から得られる数値と、疾病の種類及び疾病の進行状態の少なくとも一方と、の関係を定義した基準と、上記被験者について得られた上記数値と、を比較して、上記被験者における上記疾病の種類及び上記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する工程と、を有する、分析方法。
［１６］上記印加される電圧が、所定の電圧である、［１５］に記載の分析方法。
［１７］上記印加される電圧が、掃引電圧である、［１５］に記載の分析方法。
［１８］上記体液が唾液である、［１５］〜［１７］のいずれかに記載の分析方法。
［１９］上記疾病が、う蝕及び歯周病の少なくとも一方である、［１８］に記載の分析方法。
［２０］診断装置と、コンピュータであるサーバと、を有し、上記診断装置と、上記サーバとがネットワークを介して通信可能に構成され、上記診断装置が、被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入するセルと、上記セル内に配置され、上記試料溶液と接触する少なくとも２つの電極と、上記電極の間に電圧を印加する電圧印加部と、上記電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する測定部と、上記応答から得られる数値と、疾病の種類及び疾病の進行状態の少なくとも一方と、の関係を定義した基準を記憶する記憶部と、上記被験者について得られた上記数値と上記基準とを比較し、上記被験者において発症している上記疾病の種類及び上記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する解析出力部と、表示部と、を備える、システムにおいて、上記コンピュータに、上記診断装置により取得された上記応答のうち、上記数値と上記基準との比較によって、異常と判断された特定応答を受信する手順と上記試料溶液とは異なる学習用試料溶液についての電気化学的な応答、及び、上記学習用試料溶液についての微生物叢解析結果を含む学習用データによって予め学習され、電気化学的な応答を入力すると、上記疾病の原因となる病原微生物の発生の有無を推測するように学習させた推測モデルに、上記特定応答を適用し、上記試料溶液における上記病原微生物の発生を推測する手順と、上記病原微生物の発生が推測される場合に、上記表示部に、微生物叢解析が必要である旨を表示するよう促す手順と、を実行させるためのプログラム。
［２１］診断装置と、コンピュータであるサーバと、微生物叢解析が可能な分析装置と、を有し、上記診断装置と、上記サーバと、上記分析装置とがネットワークを介して通信可能に構成され、上記診断装置が、被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入するセルと、上記セル内に配置され、上記試料溶液と接触する少なくとも２つの電極と、上記電極の間に電圧を印加する電圧印加部と、上記電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する測定部と、上記応答から得られる数値と、疾病の種類及び疾病の進行状態の少なくとも一方と、の関係を定義した基準を記憶する記憶部と、上記被験者について得られた上記数値と上記基準とを比較し、上記被験者において発症している上記疾病の種類及び上記疾病の進行状態の少なくとも一方を判断するための情報を提供する解析出力部と、表示部と、を備える、システムにおいて、上記コンピュータに、上記診断装置により取得された上記応答のうち、上記数値と上記基準との比較によって、異常と判断された特定応答と、上記試料溶液に対応する試料ＩＤとを受信する手順と上記試料溶液とは異なる学習用試料溶液についての電気化学的な応答、及び、上記学習用試料溶液についての微生物叢解析結果を含む学習用データによって予め学習され、電気化学的な応答を入力すると、上記疾病の原因となる病原微生物の発生の有無を推測するように学習させた推測モデルに、上記特定応答を適用し、上記試料溶液における上記病原微生物の発生を予測する手順と、上記病原微生物の発生が予想される場合に、上記表示部に、上記試料溶液について微生物叢解析が必要である旨を表示するよう促す手順と、上記測定溶液の微生物叢解析の結果と、上記試料ＩＤとを上記分析装置から受信する手順と、上記微生物叢解析の結果から、上記試料溶液における病原微生物の発生の有無を判定する手順と、上記微生物叢解析の結果から、上記病原微生物が発生していないと判定される場合に、上記診断装置に対して、上記基準を変更するよう促す手順と、を実行させるためのプログラム。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、被験者において発症している疾病の種類、及び、被験者において発症している疾病の進行状況からなる群より選択される少なくとも１種を判断するための情報を、より正確に、かつ、簡易に提供できる、診断装置が提供できる。また、本発明によれば、分析方法、及び、プログラムが提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の第１実施形態に係る診断装置を表す模式図である。
【図２】酸性条件（ｐＨ４）、すなわち、培養したＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ菌に酸化還元反応特異的に染色した切片の透過型電子顕微鏡像である。
【図３】中性条件下で培養したＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ菌に酸化還元反応特異的に染色した切片の透過型電子顕微鏡像である。
【図４】細菌とグルコースとを含有する溶液を本発明の実施形態に係る診断装置を用いて測定した場合のグルコース酸化電流の時間変化を表す図である。
【図５】嫌気条件下で培養したＣａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ菌の電子顕微鏡写真である。
【図６】嫌気条件下で培養したＣａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ菌の電流の時間変化を表す図である。
【図７】解析出力部による比較の方法の例を説明するための説明図である。
【図８】電極間に掃引電圧を印加した場合の、試料溶液Ｄ３と、試料溶液Ｄ４の電極間の電位差に対する電流値の大きさを表した模式的なグラフである。
【図９】本発明の実施形態に係る診断装置を用いた分析フローの一例である。
【図１０】本発明の実施形態に係る診断装置を用いた他の分析フローの一例である。
【図１１】本発明の第２実施形態に係る診断装置が有するバイオセンサを表す斜視図である。
【図１２】バイオセンサの上部絶縁基板を分離した状態を示す斜視図である。
【図１３】本発明の実施形態に係る診断装置の上面図である。
【図１４】試料溶液における電流値が基準以上であった場合の表示内容の例を表す図である。
【図１５】試料溶液における電流値が基準以上であった場合の表示内容の例を表す図である。
【図１６】試料溶液における電流値が基準以上であった場合の表示内容の例を表す図である。
【図１７】測定装置、及び、バイオセンサを有する診断装置の機能構成を説明する図である。
【図１８】本発明の実施形態に係る診断装置に使用可能なバイオセンサの他の実施形態を表す上面図である。
【図１９】バイオセンサの上部絶縁基板を除去した状態を模式的に表す上面図である。
【図２０】くし形電極の他の実施形態を表す模式図である。
【図２１】くし形電極の他の実施形態を表す模式図である。
【図２２】本発明の第３実施形態に係る診断装置を表す模式図である。
【図２３】測定装置と、バイオセンサとを有し、更に、電流値に基づき機械学習によって基準を作成する基準作成装置とを有する診断装置の機能説明図である。
【図２４】診断装置を含むシステムの概略図を表す模式図である。
【図２５】診断装置と、コンピュータであるサーバとを有し、上記診断装置と、上記サーバとがネットワークを介して通信可能に構成されたシステムの模式図である。
【図２６】本発明の第１実施形態に係るプログラムの処理フローである。
【図２７】診断装置に表示される微生物叢解析が必要な旨の表示の一例である。
【図２８】診断装置と、コンピュータであるサーバと、微生物叢解析が可能な分析装置とを有し、上記診断装置と、上記サーバと、上記分析装置とが、ネットワークを介して通信可能に構成されたシステムの模式図である。
【図２９】本発明の第２実施形態に係るプログラムの処理フローである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施形態に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に制限されるものではない。
なお、本明細書において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
また、本明細書において、疾病の進行状態とは、疾病の有無、疾病のリスク（罹患の危険度）、及び、疾病の進行度からなる群より選択される少なくとも１種を意味する。
【００１２】
［診断装置の第１実施形態］
本発明の実施形態に係る診断装置は、被験者から採取した体液を含む試料溶液を導入するセルと、上記セル内に配置され、上記試料溶液と接触する少なくとも２つの電極と、上記電極の間に電圧を印加する電圧印加部と、上記電圧を印加した際の電気化学的な応答を測定する測定部と、上記応答から得られる数値と、疾病の種類、及び、疾病の進行状態からなる群より選択される少なくとも１種と、の関係を定義した基準を記憶する記憶部と、上記被験者について得られた上記数値と上記基準とを比較し、上記被験者において発症している上記疾病の種類、及び、上記被験者において発症している上記疾病の進行状態からなる群より選択される少なくとも１種を判断するための情報を提供する解析出力部と、を備える、診断装置である。
【００１３】
以下では、まず、本発明の実施形態の１つとして、上記体液が、唾液であり、疾病がう蝕、及び、歯周病である場合について説明する。
【００１４】
図１は、本発明の第１実施形態に係る診断装置を表す模式図である。診断装置１００は、被験者の口腔内から取得した唾液を含む試料溶液１０２を導入するためのセル１０１を有しており、上記セル１０１には、導入された試料溶液１０２と接触するように、第１電極１０３と、第２電極１０４が配置されている。
【００１５】
第１電極１０３と第２電極１０４とは、回路１１１を介して電気的に接続されており、上記回路１１１上には、第１電極１０３と第２電極１０４との間に電圧を印加するための電圧印加部１０５が配置されている。また、上記電圧印加部１０５により、第１電極１０３と第２電極１０４との間に電圧が印加された際の電気的な応答、典型的には、上記電極間（回路１１１）に流れる電流値を測定するための測定部１０６も同様に配置されている。
【００１６】
診断装置１００において、電圧印加部１０５、及び、測定部１０６は、ポテンシオスタット１０７を構成している。
なお、診断装置１００における電圧印加部１０５及び測定部１０６はポテンシオスタット１０７を構成しているが、本発明の実施形態に係る診断装置としては上記に制限されず、電圧印加部１０５、及び、測定部１０６をそれぞれ独立に有していてもよい。
【００１７】
診断装置１００は、ポテンシオスタット１０７と相互にデータ通信可能なように接続された端末１１０を有し、端末１１０は、記憶部１０８、及び、解析出力部１０９とを有している。
なお、端末１１０は更に、プロセッサである制御部（図示していない）を有しており、上記制御部によって、記憶部１０８、及び、解析出力部１０９が制御される。また、上記制御部は、ポテンシオスタット１０７を制御してもよい。
【００１８】
なお、上記端末１１０は、典型的にはディスプレイ表示装置（表示部）を備えるコンピュータであり、制御部のプロセッサとしては、ＣＰＵ（中央演算装置）又はＧＰＵ（グラフィックスプロセッシングユニット）といったプロセッサを利用することができる。制御部は、記憶部に記憶されているプログラムを読み出し、このプログラムに従って所定の演算処理を実施する。
また、制御部は、解析出力部により得た演算結果を、記憶部に適宜書き込んだり、記憶部から読み出したりすることができる。
また、記憶部のストレージ機能は，例えばＨＤＤ（ハードディスクドライブ）及びＳＳＤ（ソリッドステートドライブ）といった不揮発性メモリによって実現できる。また、記憶部は、解析出力部による演算処理の途中経過等を書き込む又は読み出すためのメモリとしての機能を有していてもよい。記憶部のメモリ機能は、ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリー）やＤＲＡＭ（ダイナミックランダムアクセスメモリー）といった揮発性メモリにより実現できる。
【００１９】
上記の診断装置１００を用いて、被験者の口腔内における疾病の進行状態を判断するための情報を提供するための手順及び測定の原理を以下に説明する。
【００２０】
従来、う蝕の原因となるバイオフィルムの酸性化は、細菌が糖を分解し、生成する乳酸によって引き起こされると考えられてきた。しかし、本発明者らは、電気細菌が電極へと電子移動を行う際にバイオフィルムの酸性化が進行することを初めて見出した。
更に、本発明者らは、代表的なう蝕原因菌であるＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ、及び、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｏｂｒｉｎｕｓ等が酸性条件下において特異的に電気化学活性を発現し、電流生成を行うことを見出した。
【００２１】
本発明は、「病原状態の」う蝕原因菌を特異的に、電気化学的に検出できるという新たな知見をもとに完成されたものである。
【００２２】
図２は、酸性条件（ｐＨ４）、すなわち、培養したＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ菌に酸化還元反応特異的に染色した切片の透過型電子顕微鏡像を示した。細胞壁の表面、及び、内側の細胞膜が染色されており、電子伝達能を持つ酵素が発現していることが示唆される。
【００２３】
図３には、中性条件下で培養したＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ菌に酸化還元反応特異的に染色した切片の透過型電子顕微鏡像を示した。細胞壁内部の細胞膜が染色されているが、図２と比較すると細胞内とのコントラストが弱く、細胞壁の表面は染色されていないことから、中性培養条件では電子伝達能を持つ酵素が酸性培養条件に比べて発現していないことが示唆される。
【００２４】
次に、図４には、上記細菌とグルコースとを含有する溶液を本発明の実施形態に係る診断装置を用いて測定した場合のグルコース酸化電流の時間変化（すなわち、電圧を印加した際の電気化学的な応答）を示した。なお、電極には酸化インジウムスズ製電極を用いた。
図４によれば、酸性条件下、すなわち、細菌が病原性を発揮する状態にある場合（以下、本明細書においてこのような状態にある微生物を「病原微生物」ともいう。）に限って、特異的に電流値が上昇していることが示された（図４の「ｐＨ４」と記載された線）。これは、図２及び図３に示したとおり、酸性条件下において、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ菌の細胞外膜に電子伝達酵素が特異的に発現することに起因しているものと推測される。
【００２５】
この分析方法は、う蝕原因菌以外の口腔内疾病の原因となる微生物にも適用できることを本発明者らは確かめている。図５は、嫌気条件下で培養したＣａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ菌の電子顕微鏡写真である。Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ菌はいわゆる日和見菌の一種ではあるが、歯周病の原因となることが知られている。
このＣａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ  ｏｃｈｒａｃｅａ菌についても、病原性が発揮される嫌気条件下で培養することによって、電子伝達酵素が発現していることを確認している。
【００２６】
また、このとき、上記と同様の診断装置を用いて、応答を測定したところ（図６）、嫌気条件下において、特異的に電気化学的性質が発現し、病原状態にある菌の存在を容易に検出できることがわかった。
【００２７】
本発明者らは、上記応答を測定することによれば、試料溶液中に含まれる「病原状態の（病原性を有する）」微生物（典型的には細菌）の存在を精度良く検知できることに着想を得て、本発明を完成させた。すなわち、いわゆる日和見菌の一種である口腔内疾病の原因微生物のうち、病原状態のものが試料溶液中に存在するかについて、電気化学的な応答を計測することにより検知が可能であることに着想を得て、本発明を完成させたものである。
【００２８】
これまでのう蝕検知方法及び診断装置（特許文献１）は、上記う蝕の原因微生物そのもの、及び／又は、その代謝物等を検知しようするものであった。しかし、う蝕の原因となる微生物はいわゆる日和見菌として知られ、健常者の口腔内においても存在していると推測される。従来のう蝕検知方法では、細菌がう蝕を生ぜしめる状態（病原性を有する状態）で被験者の口腔内に存在しているのか否かを全く考慮しておらず、結果として、得られる結果が不正確になる要因の一つであったと本発明者らは推測している。
【００２９】
本発明の実施形態に係る診断装置は、上記のとおり、口腔内疾病に係る微生物が病原状態において特異的に電子伝達酵素を発現し、それにより電流生成がみられるという本発明者らが新たに見出した電気特性を測定原理としている。そのため、被験者の口腔内における疾病の進行状態を判断するための情報をより正確に、かつ、簡易に提供できるものである。
【００３０】
なお、上記は、体液が唾液であり、疾病がう蝕、及び、歯周病である場合について説明したが、本発明の実施形態に係る測定装置としては上記に制限されず、微生物（特に細菌）が原因となる疾病については、体液の種類、及び、疾病の種類によらず適用可能である。
本発明の実施形態に係る診断装置に適用可能な体液としては、特に制限されないが、例えば、血液、リンパ液、組織液、体腔液、消化液、汗、涙、鼻水、尿、精液、膣液、羊水、及び、乳汁等が挙げられる。
また、疾病としては、特に制限されないが、真正細菌感染症、及び、真菌感染症等が挙げられる。
【００３１】
＜試料溶液＞
本発明の実施形態に係る診断装置に適用できる試料溶液としては被験者の体液を含有していれば特に制限されない。体液としては、すでに説明したとおりである。
試料溶液の取得方法としては特に制限されないが、被験者の体液を直接採取してもよいし、例えば、被験者の体を拭き取った部材から回収したり、被験者の体を緩衝液で洗って、その洗浄液を回収したりする方法が挙げられ、特に制限されない。
【００３２】
なかでも、体液としては唾液が好ましい。唾液には、被験者の口腔内の細菌が含有される。本実施形態に係る診断装置によれば、被験者の口腔内における、病原状態にある細菌の存否、及び、増殖状況等を判断するための情報が提供でき、結果として、口腔内において発症している疾病の種類、及び、進行状態を判断するための情報が提供できる。
【００３３】
試料溶液が唾液を含有する場合、被験者としては特に制限されず、歯牙を有する動物（特に哺乳類）が好ましく、ヒトが好ましい。ヒト以外の哺乳類としては、特に制限されないが、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ロバ、ラバ、ラクダ、ラマ、アルパカ、トナカイ、コブウシ、ヤク、モルモット、ウサギ、キツネ、フェネック、及び、サル等が挙げられる。
【００３４】
試料溶液は唾液を含有していればよく、唾液以外の成分を含有していてもよい。唾液以外の成分としては、溶媒（水、及び／又は、有機溶媒）、及び、添加剤等が挙げられる。添加剤としては、特に制限されないが、微生物に資化される有機物（例えばグルコース、及び、酵母エキス等）が挙げられる。
【００３５】
試料溶液１０２は、診断装置１００において第１電極１０３と第２電極１０４とに接するように、セル１０１に導入される。試料溶液１０２をセル１０１に導入する方法としては特に制限されず、被験者の口腔から直接導入してもよいし、被験者の口腔から取得した唾液に必要に応じて溶媒、及び／又は、添加剤を添加して作成した試料溶液を導入してもよい。
【００３６】
電圧印加部１０５は、第１電極１０３と第２電極１０４との間（「電極間」ともいう。）に印加する電圧値、及び、タイミング等を制御することができる。
診断装置１００においては、上記電圧印加部１０５はポテンシオスタット１０７を形成しているが、本発明の実施形態に係る診断装置としては特に制限されず、電圧印加部１０５は、第１電極１０３と第２電極１０４との間に所望の電圧を印加できればよい。
【００３７】
診断装置の操作者（被験者以外のオペレータ、又は、被験者本人であってもよい）は、ポテンシオスタット１０７を操作して、電圧印加部１０５によって電極間に電圧を印加する。このとき、電極間に印加される電圧は、一定（定電圧）であってもよいし、印加する時間に応じて増加、又は、減少させてもよい。印加する電圧を増加、又は、減少させる場合、印加する時間に対して電圧を段階的に変化させてもよいし、電圧を印加する時間に対して電圧を連続的に変化させてもよい。すなわち、印加される電圧は、所定の値（一定値）でもよいし、掃引電圧でもよいし、これらの組合せであってもよい。
【００３８】
診断装置１００においては、操作者がポテンシオスタット１０７を操作して電圧印加部１０５によって電極間に電圧を印加するが、本発明の実施形態に係る診断装置としては上記に制限されない。例えば、ポテンシオスタットと相互にデータ通信可能に接続された端末１１０の制御部からポテンシオスタット（結果として電圧印加部）を制御する形態であってもよい。この場合、操作者は端末を操作することによって、電極間に電圧を印加することができる。
また、後述（例えば第２実施形態に係る診断装置）のように、電圧印加部と制御部とが一体として構成された診断装置であれば、診断装置そのものを操作して、電圧を印加すればよい。
【００３９】
電極間に電圧が印加されると、試料溶液中に病原微生物（典型的には、病原状態の細菌）が存在する場合、有機物酸化による代謝電流、及び／又は、細胞外膜に発現した電子伝達酵素による酸化還元電流が生じ、測定部において上記応答が検知される。
【００４０】
一般に唾液には１００種類以上、１０８〜１０１１ＣＦＵ／ｍｌの細菌が含まれることが知られている。これらの細菌には、疾病の原因となる細菌と、疾病の原因とはならない菌とが混在し、かつ、疾病の原因となる細菌であっても、病原状態のものと、そうでないものとが混在している。
本発明の実施形態に係る診断装置によれば、上記の細菌のうち、口腔内の疾病の原因となる細菌が病原状態で存在する場合に、特異的に上記電流値を検出し、被験者の口腔内における疾病の進行状態を判断するための情報を提供できる。
【００４１】
＜電極＞
電極の材料としては特に制限されず、公知の電極材料を用いることができる。電極材料としては、例えば、炭素、金、白金、銀、モリブデン、コバルト、ニッケル、パラジウム、及び、ルテニウム等が挙げられ、酸化インジウムスズ等であってもよく、電極用として公知の材料を用いることができる。
また、形状等についても特に制限されず、電気化学測定セル用として公知の電極が使用できる。なかでも、より少ない試料溶液（具体的には、０．１〜５ｍｌ）でも好感度に検出できる点で、試料溶液に接する電極の面積として１ｃｍ２以下であることが好ましい。
【００４２】
＜セル＞
セルとしては特に制限されず、電気化学測定用として公知のセルが使用できる。セルは絶縁性材料で構成されることが好ましく、例えば、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、及び、ポリエチレン（ＰＥ）等の熱可塑性樹脂、ポリイミド樹脂、エポキシ樹脂等の熱硬化性樹脂、ガラス、セラミック、紙のような絶縁性材料で形成される。セルの大きさとしては特に制限されないが、使用する試料溶液の量に応じて適宜選択可能であり、０．１〜５ｍｌ程度の容量であることが好ましい。
【００４３】
また、セルは気密封止可能に構成されていてもよい。セルが気密に構成されている場合、より好感度な測定が可能となる場合がある。セルを気密に構成する方法としては特に制限されず、公知の方法が適用できる。例えば、セルと、セルの開口部を覆う蓋部とを有する蓋つきセルを用いる方法等が挙げられる。
【００４４】
測定された応答は、当該応答から得られる数値によって、解析出力部１０９において基準と比較され、その結果、被験者の口腔内において発症している疾病の種類、及び、疾病の進行状態からなる群より選択される少なくとも１種を判断するための情報が解析出力部１０９から提供（外部に出力）される。
ここで、基準は、電気化学的な応答から得られる数値と、発症している疾病の種類、及び、疾病の進行状態からなる群より選択される少なくとも１種と、の関係を定義した基準であり、予め記憶部１０８に記憶されている。
【００４５】
解析出力部による上記比較の方法の例を説明するための説明図を図７に示した。図７は、電極間に所定の電圧を印加した場合（定電位測定）における、試料溶液Ｄ１と、試料溶液Ｄ２のそれぞれから得られる電流値と、電圧印加時間（測定時間）との関係（電気的な応答）を表した模式的なグラフである。
図７における基準は、所定の測定時間における電流値の大きさであり、被験者の口腔内における疾病（典型的には、う蝕）の発症の有無との関連で機械学習等により予め定められた値ＩＣＡとして記憶部１０８に記憶されている。
【００４６】
ここで、試料溶液Ｄ１について測定したところ、時間ｔにおいて検出された電流値がＩ１であった場合、解析出力部は、この値をＩＣＡと比較し、被験者の口腔内において疾病（典型的には、う蝕）が発症している可能性がある旨の出力を行う。
なお、出力内容としては、例えば、Ｉ１とＩＣＡの差の値そのものであってもよいし、差の値、及び、疾病の発症の可能性に関する情報の両方であってもよい。また、Ｉ１及び／又はＩ１とＩＣＡとの差の値は、疾病の診断マーカとして利用可能である。
【００４７】
一方、試料溶液Ｄ２について測定したところ、時間ｔにおいて検出された電流値がＩ２であった場合、解析出力部は、この値をＩＣＡと比較し、被験者の口腔内において疾病が発症している可能性はない旨の出力を行う。この場合の出力内容についても上記と同様である。
【００４８】
なお、図７における基準は、所定の測定時間における電流値の大きさであるが、本発明の実施形態に係る診断装置における基準としては上記に制限されず、測定された応答から得られた数値であればよい。このような数値としては、例えば、電流の絶対値、電流の変化率（ｄＩ／ｄｔ、一階微分値）、二階微分値（ｄ２Ｉ／ｄｔ２）、ｄＩ／ｄｔの変曲点（電流値の立ち上がりまでの時間）、電流の最大値、及び、電流の最大値に至るまでの時間等であってもよい。
【００４９】
基準と比較する数値は、電流の絶対値、又は、応答に対する、健常時の被験者、及び、被験者とは異なる健常者からなる群より選択される少なくとも一方の口腔内から取得した体液（典型的には唾液）を用いて測定した応答との差（例えば、時間−電流値のグラフの形状の差）であることが好ましい。
【００５０】
また、他の形態として、図８には、電極間に掃引電圧を印加した場合の、試料溶液Ｄ３と、試料溶液Ｄ４の電極間の電位差に対する電流の大きさを表した模式的なグラフである。
ここで、試料溶液Ｄ３について測定したところ、掃引電圧に対して検出された電流の最大値がＩ３であった場合、解析出力部は、この値を基準ＩＣＢと比較し、被験者の口腔内において疾病（典型的には、う蝕）が発症している可能性がある旨の出力を行う。
なお、出力内容としては、例えば、Ｉ３とＩＣＢの差の値そのものであってもよいし、差の値、及び、疾病の発症の可能性に関する情報の両方であってもよい。Ｉ３及び／又はＩ３とＩＣＢとの差の値は、疾病の診断マーカとして利用可能である。
【００５１】
一方、試料溶液Ｄ４について測定したところ、掃引電圧に対して検出された電流値の最大値がＩ４であった場合、解析出力部は、この値をＩＣＢと比較し、被験者の口腔内において疾病が発症している可能性はない旨の出力を行う。この場合の出力内容についても上記と同様である。
【００５２】
なお、図８における基準は、掃引電圧に対して得られる電流の最大値であるが、本発明の実施形態に係る診断装置における基準としては上記に制限されず、例えば、ピークの数、及び／又は、ピークの幅等であってもよい。
【００５３】
図９には、本発明の実施形態に係る診断装置を用いた分析フローの一例を示した。まず、唾液を含有する試料がセルに導入され、分析が開始される。次に、電極間に電圧が印加され、得られる応答（ここでは電流値）が測定される。得られた電流値が基準と比較され、電流値が基準以上である場合、異常値として処理され、被験者の口腔内において疾病の発症の可能性が高いことを意味する「う蝕リスク高」と出力される。
一方、基準未満である場合には正常値として処理され、被験者の口腔内において疾病のリスクが低いことを意味する「う蝕リスク低」と出力され、分析が終了する。
【００５４】
なお、図９では出力内容として「う蝕リスク高」「う蝕リスク低」と記載しているが本発明の実施形態に係る診断装置としては特に制限されず、正常値の場合には、う蝕が無い（又は進行していない）、異常値の場合には、う蝕がある（又は、進行している）旨を上記以外の出力で示す形態であってもよい。また、得られる電流値そのもの、及び／又は、基準と測定値との関係（典型的には基準と測定値との差）を示す形態であってもよい。
【００５５】
また、上記実施形態において、基準との比較において、基準以上を異常値として処理するが、基準を超える場合を異常値と診断するようにしてもよく、その場合、基準以下の場合を正常値と診断するよう構成することが好ましい。
【００５６】
図１０には、本発明の実施形態に係る診断装置を用いた他の分析フローの一例を示した。まず、唾液を含有する試料がセルに導入され、診断が開始される。次に、電極間に電圧が印加され、得られる応答（ここでは電流値）が測定される。次に、得られた電流値と、記憶部に記録された前の測定値との差が計算される。
前の測定値は、同一の被験者から別の時期に取得した唾液を含有する、異なる試料溶液の測定値であることが好ましい。例えば、前日の略同時刻に同一の被験者から取得した唾液を含有する試料溶液について測定した値であることが好ましい。
【００５７】
次に、得られた差と、基準とが比較され、基準以上である場合、異常値として処理される。
このとき、同一の被験者から取得した唾液を含有する別の試料溶液について以前に測定した電流値（前の電流値）と、今回の電流値との差を求め、これを基準と比較すれば、口腔内疾病（典型的にはう蝕）の進行の有無を判断するための情報を提供できる。
すなわち、電流値の差と基準とを比較して基準以上であれば、疾病（典型的にはう蝕）が進行している可能性があり、「う蝕進行あり」と出力される。一方、基準未満である場合には、正常値として処理され、被験者の口腔内でう蝕が進行していない可能性が高いため「う蝕進行無し」と出力され、分析が終了する。
【００５８】
なお、図１０では出力内容として「う蝕進行あり」「う蝕進行無し」と記載しているが本発明の実施形態に係る診断装置に係る出力内容としては特に制限されず、正常値の場合には、う蝕が進行していない、異常値の場合には、う蝕が進行している旨を上記以外の出力で示す形態であってもよい。
また、上記実施形態において、基準との比較において、例えば、特定の電極条件における電流値を比較する場合、基準以上を異常値として処理するが、基準を超える場合を異常値と診断するようにしてもよく、その場合、基準以下の場合を正常値と診断するよう構成することが好ましい。
【００５９】
従来は、歯科医師の目視によって、被験者（患者）の対象歯のエナメル質部分に黒点が認められた時に、う蝕が発生したと判断し、う蝕発生部分を除去する等の治療が行われていた。
本発明の実施形態に係る診断装置によれば、黒点が認められる以前の段階で、う蝕発生の可能性を検知できるため、その後の治療もより軽微なもので済むという利点を有する。
【００６０】
［診断装置の第２実施形態］
本発明の第２実施形態に係る診断装置は、第１電極と、第２電極と、セルと、を有するカートリッジ式のバイオセンサと、電圧印加部と、測定部と、記憶部と、解析出力部と、上記各部を制御する制御部とを有する測定装置と、を有し、上記バイオセンサの各電極と、測定装置の電圧印加部、及び、測定部が電気的に接続可能に構成された、診断装置である。
【００６１】
図１１は、本発明の第２実施形態に係る診断装置が有するバイオセンサを表す斜視図である。
図１１のバイオセンサ２００は、下部絶縁基板２０１上にフィルム状の第１電極１０３とフィルム状の第２電極１０４とが配置されている。
バイオセンサ２００は、上部絶縁基板２０２と下部絶縁基板２０１とにより形成されたセル１０１を有しており、ここに試料溶液１０２をピペット２０３により滴下して使用することができる。
なお試料溶液は、ピペット以外により滴下してもよい。
【００６２】
図１２は、バイオセンサ２００の上部絶縁基板２０２を分離した状態を示す斜視図である。バイオセンサ２００における第１電極１０３及び第２電極１０４は、例えば、公知のフォトリソグラフィ技術、及び、公知の印刷技術等を用いて形成することができる。
【００６３】
バイオセンサ２００における、第１電極１０３と第２電極１０４との最短の距離、すなわち、第１電極１０３と第２電極１０４とが最も近い部分における両電極間の距離ｄ１としては特に制限されないが、より応答速度の速い診断装置が得られる点で１０〜３０００ｎｍが好ましい。
【００６４】
第１電極１０３と第２電極１０４との最短の距離ｄ１が上記範囲内であると、電位差のある両電極間を、口腔内の疾病の原因となる細菌であって、かつ、病原状態にある細菌がブリッジすることにより、電極間に電流が流れる。つまり、試料溶液中に病原状態にある細菌が存在すれば、上記電流値を検知することにより、即時にそれらの細菌を検出することができる。
具体的には、５０ｍＶの電位差のある電極間を、上記の細菌が１個ブリッジすることで、１００ｐＡ程度の電流値が測定できると推測される。
上記実施形態に係る診断装置によれば、試料溶液をセルに導入してからの電流検出までの時間がより短くなるという効果が得られる。
【００６５】
最短の距離ｄ１としては、検知すべき細菌の大きさに応じて適宜選択可能である。なかでも、距離ｄ１が、疾病の原因となる微生物（典型的には細菌）の１つの細胞が短絡可能な距離である場合、上記診断装置において、被験者において発症している疾病の種類を判断するための情報を簡易、かつ、迅速に提供できる点で好ましい。
【００６６】
例えば、距離ｄ１を７００〜２０００ｎｍとした場合について説明する。
唾液を含有する試料溶液に、う蝕の原因となる細菌（例えば、ストレプトコッカス・ミュータンス）、及び、歯周病の原因となる細菌（例えば、プロフィロモナス・ジンジバーリス（以下「ＰＧ菌」）、及び、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス（以下「ＡＡ菌」）等）が含まれているような場合を想定する。
このとき、う蝕の原因となる細菌はレンサ球菌属であり、その１細胞のサイズは、直径４００〜５００ｎｍ程度である。一方、ＰＧ菌、及び、ＡＡ菌は、嫌気性桿菌、及び、通性嫌気性桿菌であり、その１細胞のサイズは、１〜２μｍ程度である。
このとき、距離ｄ１が７００〜２０００ｎｍであると、試料溶液中に歯周病の原因となる細菌が存在している場合、上記菌が電極間に付着し、細胞外膜に発現した電子伝達酵素の働きにより電極間が短絡されることとなり、選択的に検出できる。一方、う蝕原因菌のサイズは、電極間の距離ｄ１に満たないため、瞬時には検出されない。
【００６７】
上記の様に、測定対象とする細菌の細胞のサイズにあわせて、距離ｄ１を設定することで、対象となる細菌を選択的に、簡易に、かつ、迅速に測定可能である。
【００６８】
図１３は、本実施形態に係る診断装置３００の上面図である。診断装置３００はすでに説明したバイオセンサ２００と、測定装置３０１と、を有し、測定装置３０１のセンサ挿入口３０２にバイオセンサ２００を挿入して用いる。バイオセンサ２００をセンサ挿入口３０２に挿入すると、測定装置３０１中の図示しない測定部、及び、電圧印加部と、バイオセンサ２００が有する電極とが電気的接続され、使用可能になる。
【００６９】
本実施形態に係る診断装置によれば、バイオセンサ２００は試料溶液ごとに交換することができ、電極表面を含むセル内が清浄な状態で分析を行うことができる。そのため、より正確な結果を提供することが可能になる。
【００７０】
測定装置３０１は、筐体上に操作ボタン３０３、及び、表示部３０４を有している。診断装置３００の操作者は、試料溶液をバイオセンサ２００のセルに滴下した後、バイオセンサ２００を測定装置３０１のセンサ挿入口３０２に挿入し、表示部３０４の表示内容に従い、操作ボタン３０３を操作して、測定を行うことができる。
なお、操作ボタン３０３は、測定装置に係る各種の設定、診断の開始、及び、診断の終了等の操作のために使用され得る。測定装置は、操作ボタンともに、又は、操作ボタンに代えて、上記の各操作に使用できるタッチパネルを備えていてもよい。
【００７１】
また、表示部３０４は測定装置３０１が有する解析出力部から提供される情報を表示したり、診断に係る設定情報、及び、測定の進行状況等を表示するために使用される。表示部３０４は、液晶パネル、プラズマディスプレイパネル、及び、エレクトロルミネッセンスパネル等であってよい。また、表示部がタッチパネルである場合、表示部によって、測定装置の操作を行う形態、すなわち、操作ボタンと表示部とが一体として形成されていてもよい。
【００７２】
例えば、すでに説明した測定フローによって、試料溶液における電流値が基準以上であった場合には、表示部３０４に「う蝕リスク高」と表示される（図１４）。また、電流値が、前の電流値と比較して基準以上であった場合には、「う蝕進行あり」（図１５）と表示される。また、後述するとおり、歯科医院への推奨受診期限を表示することもできる（図１６）。
【００７３】
なお、測定装置３０１は、図示しない測定部、電圧印加部、記憶部、解析出力部、及び、これらの各部を制御する制御部を有しており、制御部はプロセッサである。例えば、制御部は、中央演算装置（ＣＰＵ）、マイクロプロセッサ、プロセッサコア、マルチプロセッサ、ＡＳＩＣ（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｃｉｒｃｕｉｔ）、及び、ＦＰＧＡ（ｆｉｅｌｄ  ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ｇａｔｅ  ａｒｒａｙ）等が挙げられるが、上記に限定されない。
【００７４】
また、制御部は、記憶部に記憶されているプログラムを読み出し、このプログラムに従って所定の演算処理を実施する。
また、制御部は、プログラムに従った演算結果を、記憶部に適宜書き込んだり読み出したりすることができる。
また、記憶部のストレージ機能は、例えばＨＤＤ（ハードディスクドライブ）及びＳＳＤ（ソリッドステートドライブ）といった不揮発性メモリによって実現できる。また、記憶部は、制御部による演算処理の途中経過等を書き込む又は読み出すためのメモリとしての機能を有していてもよい。記憶部のメモリ機能は，ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリー）やＤＲＡＭ（ダイナミックランダムアクセスメモリー）といった揮発性メモリにより実現できる。
【００７５】
図１７は、測定装置３０１、及び、バイオセンサ２００を有する診断装置の機能構成を説明する図である。
測定装置３０１は、電圧印加部４０１、測定部４０２、記憶部４０３、解析出力部４０４、及び、上記各部を制御するプロセッサである制御部４０５とを有する。
また、バイオセンサ２００は、第１電極４０６、第２電極４０７、及び、セル４０８とを有する。
【００７６】
まず、試料溶液が、第１電極４０６、及び、第２電極４０７と接するようにセル４０８に導入される。次に、バイオセンサ２００と測定装置３０１とが接続され、第１電極４０６と第２電極４０７が電圧印加部４０１及び測定部４０２と電気的に接続される。
【００７７】
次に、制御部４０５に制御された電圧印加部４０１が第１電極４０６と第２電極４０７との間に電圧を印加し、その際の電流値を測定部４０２が測定する。次に、制御部４０５に制御された解析出力部４０４が、予め記憶部４０３に記憶された基準と得られた電流値とを比較して、被験者の口腔内における疾病の進行状態に係る情報を出力し、これが、すでに説明した表示部に表示される。なお、基準については、本発明の第１実施形態に係る診断装置の説明において、すでに説明したとおりである。
【００７８】
上記実施形態に係る診断装置においては、バイオセンサがカートリッジ式であり、試料溶液毎に、バイオセンサを更新してもよい。上記の様にすることで、電極上における異なる試料溶液間のコンタミネーションを防止しやすくなる。
【００７９】
（バイオセンサの他の実施形態）
図１８は、本発明の実施形態に係る診断装置に使用可能なバイオセンサの他の実施形態を表す上面図である。バイオセンサ５００は、下部絶縁基板２０１上に配置されたくし型の第１電極５０１、及び、くし型の第２電極５０２とを有している。下部絶縁基板２０１、及び、上部絶縁基板２０２の開口部とによりセルが形成されている。
【００８０】
図１９は、バイオセンサ５００の上部絶縁基板２０２を除去した状態を模式的に表す上面図である。くし型の第１電極５０１、及び、第２電極５０２は相互に対応するくし型電極である。なお、本実施形態に係るバイオセンサにおいては、第１電極、及び、第２電極の両方がくし型電極であるが、又は、第１電極、及び、第２電極からなる群より選択される少なくとも一方の電極がくし型電極であると、上記のとおり、応答がより早くなりやすい。
このとき、距離ｄ１の形態としてはすでに説明したとおりである。
【００８１】
なお、本明細書において、くし型電極とは、対向する２つの電極が互いに組みあわせせられるように構成された電極を意味する。なお、くし型電極の構造としてはいわゆる櫛状であってもよいし、図２０に示すような同心円状、及び、図２１に示すような波型の形状であってもよい。
【００８２】
［診断装置の第３実施形態］
図２２は、本発明の第３実施形態に係る診断装置を表す模式図である。診断装置６００は、セル１０１内に、試料溶液１０２と接触するように更に参照電極６０１を有していることを除いては、すでに説明した第１実施形態に係る診断装置と同様である。
なお、参照電極６０１は、ポテンシオスタット１０７を介して第１電極１０３と第２電極１０４とが電気的に接続されている。
なお、診断装置６００は、第１電極１０３、第２電極１０４、及び、参照電極６０１を有しているが、本発明の実施形態に係る診断装置としては上記に制限されず、参照電極６０１に代えて、対極を有していてもよいし、第１電極と参照電極２つを有していてもよいし、第１電極、第２電極、及び、２つ以上の参照電極を有していてもよい。
【００８３】
なお、参照電極を有する診断装置においては、電極電位を測定することが可能になり、より優れた本発明の効果を有する診断装置が得られる。
なお、参照電極としては、電気化学測定セル用として公知の参照電極を使用でき、例えば、銀／塩化銀電極等が使用可能である。
また、対極としては、電気化学測定セル用として公知の対極を使用できる。
【００８４】
［診断装置の第４実施形態］
図２３は、測定装置３０１と、バイオセンサ２００とを有し、更に、応答に基づき機械学習によって基準を作成する基準作成装置７０１とを有する診断装置７００の機能説明図である。
診断装置７００は、バイオセンサ２００と、測定装置３０１と、基準作成装置７０１とを有し、測定装置３０１と基準作成装置７０１とは相互にデータ通信可能なように接続されている。
【００８５】
基準作成装置７０１は、電流値の時間変化であるデータを入力するデータ入力部７０２と、入力された電流値から、特徴量を抽出する特徴量抽出部７０３と、上記特徴量をもとに機械学習によって基準を算出するＡＩ学習装置７０４と、記憶部７０５と、上記各部を制御するプロセッサである制御部７０６とを備える。
【００８６】
制御部７０６は、基準作成装置７０１の各部を制御する機能を有するプロセッサである。例えば、制御部７０６は、中央演算装置（ＣＰＵ）、マイクロプロセッサ、プロセッサコア、マルチプロセッサ、ＡＳＩＣ（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｃｉｒｃｕｉｔ）、及び、ＦＰＧＡ（ｆｉｅｌｄ  ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ｇａｔｅ  ａｒｒａｙ）等が挙げられるが、上記に限定されない。
【００８７】
また、制御部７０６は、記憶部７０５に記憶されているプログラムを読み出し、このプログラムに従って所定の演算処理を実施する。
また、制御部は、プログラムに従った演算結果を、記憶部７０５に適宜書き込んだり読み出したりすることができる。
また、記憶部７０５のストレージ機能は、例えばＨＤＤ（ハードディスクドライブ）及びＳＳＤ（ソリッドステートドライブ）といった不揮発性メモリによって実現できる。また、記憶部は、制御部による演算処理の途中経過等を書き込む又は読み出すためのメモリとしての機能を有していてもよい。記憶部のメモリ機能は，ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリー）やＤＲＡＭ（ダイナミックランダムアクセスメモリー）といった揮発性メモリにより実現できる。
【００８８】
測定装置３０１は、制御部４０５の制御によって、試料溶液に係る電流値の時間変化に係るデータ（応答）を基準作成装置７０１に送信する。
【００８９】
特徴量抽出部７０３は、入力された電流値の時間変化（応答）から、例えば、電流の絶対値、時間の一階微分値、時間の二階微分値、電流値の立ち上がりまでの時間、最大電流値、最大電流値に至るまでの時間、及び、電流値の立ち上がり方等の情報を抽出し、抽出した情報（特徴量）をＡＩ学習装置７０４へと送る。
【００９０】
ＡＩ学習装置７０４では、特徴量抽出部７０３から提供された上記特徴量と、疾病の種類、及び／又は、疾病の進行状態に関する情報とに基づき、機械学習を実施する。ＡＩ学習装置７０４は、機械学習の結果、応答から得られる数値と、疾病の種類、及び、疾病の進行状態からなる群より選択される少なくとも１種と、の関係を定義した基準を作成する。
機械学習の方法は特に制限されず、例えば、ニューラルネットワーク、判別分析、ロジスティック回帰分析、遺伝的プログラミング、帰納論理プログラミング、サポートベクタマシン、及び、クラスタリング等の公知の方法を用いればよい。
【００９１】
なお、制御部７０６は、記憶部７０５に記憶されているプログラムを読み出し、このプログラムに従って所定の演算処理を実施する。
また、制御部７０６は、プログラムに従った演算結果を、記憶部７０５に適宜書き込んだり読み出したりすることができる。
また，記憶部７０５のストレージ機能は，例えばＨＤＤ（ハードディスクドライブ）及びＳＳＤ（ソリッドステートドライブ）といった不揮発性メモリによって実現できる。また、記憶部７０５は、制御部７０６による演算処理の途中経過等を書き込む又は読み出すためのメモリとしての機能を有していてもよ い。記憶部のメモリ機能は，ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリー）やＤＲＡＭ（ダイナミックランダムアクセスメモリー）といった揮発性メモリにより実現できる。
【００９２】
記憶部７０５に記憶された基準は、制御部７０６によって測定装置３０１に送信される。測定装置３０１は、上記基準を受信し、受信した基準は、測定装置３０１の記憶部４０３に記録され、分析に用いられる。
【００９３】
［診断装置の第５実施形態］
本発明の第５実施形態に係る診断装置は、更に、通信回線を介して応答を外部サーバへ送信する送信部と、送信部から送信された応答に基づき、外部サーバで機械学習により算出された、受診期限、及び、疾病の進行予想からなる群より選択される少なくとも１種を受信する受信部と、を有する診断装置である。
【００９４】
図２４は上記実施形態に係る診断装置を含むシステムの概略図を示した。診断装置８０３は、それぞれの被験者８０４の体液から得られた応答（すでに説明した特徴量を含む）をネットワーク（例えばインターネット）８０２を介して、サーバ８０１に送信する。サーバ８０１ではすでに説明した機械学習によって、受診期限、及び、疾病の進行予想からなる群より選択される少なくとも１種を計算により算出する。
【００９５】
上記サーバ８０１には、他人のデータ（応答）が蓄積されており、それと近い挙動を示す人のデータをＡＩが選び取り、この後何日間でどういった応答の変化（例えば、電流値の上昇）が起こるかという予想データが算出される（疾病の進行予想）。また、これにより、医療機関を受診すべき期限（今後何日間で基準を超えるか、によって、定められる；受診期限）も算出される。
【００９６】
診断装置８０３は、サーバ８０１から、受診期限、及び、疾病の進行予想からなる群より選択される少なくとも１種を受信し、それを表示する。
【００９７】
［プログラム（第１実施形態）］
本発明の実施形態に係るプログラムは、上記診断装置と、コンピュータであるサーバとがネットワークを介して通信可能に構成されたシステムにおいて、上記コンピュータに、上記診断装置により取得されたた上記応答のうち、当該応答から得られる数値と上記基準との比較によって異常と判断された特定応答を受信する手順と、上記試料溶液とは異なる学習用試料溶液についての電気化学的な応答、及び、上記学習用試料についての微生物叢解析結果を含む学習用データによって予め学習され、電気化学的な応答を入力すると、上記疾病の原因となる病原微生物の発生の有無を推測するように学習させた推測モデルに、上記特定応答を適用し、上記試料溶液における上記病原微生物の発生を予測する手順と、上記病原微生物の発生が予想される場合に、上記表示部に、微生物叢解析が必要である旨を表示するよう促す手順と、を実行させるためのプログラムである。
【００９８】
＜システム＞
上記プログラムは、すでに説明した診断装置と、コンピュータであるサーバとを有し、上記診断装置と、上記サーバとがネットワークを介して通信可能に構成されたシステムである。図２５には上記システムの模式図を示した。
【００９９】
図２５において、サーバ１００１は、プログラムを実行して処理を行うコンピュータであり、具体的には、制御部１００２、記憶部１００３、判定部１００４、受信部１００５、及び、送信部１００６を有している。
制御部１００２は、コンピュータの各部を制御する機能を有するプロセッサである。例えば、制御部１００２は、中央演算装置（ＣＰＵ）、マイクロプロセッサ、プロセッサコア、マルチプロセッサ、ＡＳＩＣ（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｃｉｒｃｕｉｔ）、及び、ＦＰＧＡ（ｆｉｅｌｄ  ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  ｇａｔｅ  ａｒｒａｙ）等が挙げられるが、上記に限定されない。
【０１００】
また、制御部１００２は、記憶部１００３に記憶されているプログラムを読み出し、このプログラムに従って所定の演算処理を実施する。
また、制御部は、プログラムに従った演算結果を、記憶部１００３に適宜書き込んだり読み出したりすることができる。
また、記憶部１００３のストレージ機能は、例えばＨＤＤ（ハードディスクドライブ）及びＳＳＤ（ソリッドステートドライブ）といった不揮発性メモリによって実現できる。また、記憶部は、制御部による演算処理の途中経過等を書き込む又は読み出すためのメモリとしての機能を有していてもよい。記憶部のメモリ機能は，ＲＡＭ（ランダムアクセスメモリー）やＤＲＡＭ（ダイナミックランダムアクセスメモリー）といった揮発性メモリにより実現できる。
【０１０１】
送信部１００６、及び、受信部１００５は、インターネット等のネットワークを介して接続される装置と各種データ等を送受信する。具体的には、無線等によって診断装置と送受信するＩ／Ｆであってもよい。
【０１０２】
＜サーバによる処理＞
上記プログラムはサーバにより実行されるプログラムであって、その処理フローを図２６に示した。
まず、ステップＳ１ではサーバの制御部は、受信部に指示して、試料溶液に係る電気化学的な応答のうち、診断装置において異常と判断された特定の応答（特定応答）を診断装置から受信し、そのデータを記憶部に記憶させる。診断装置から受信する電気化学的な応答としてはすでに説明したとおりであるが、典型的には、電流値と電圧印加時間との関係、及び、電流値と印加電圧の関係等が挙げられる。
【０１０３】
次に、ステップＳ２では、サーバの制御部は、受信した電気化学的な応答を記憶部に記憶された推測モデルに適用する。この推測モデルは、学習用試料溶液についての電気化学的な応用、及び、上記学習用試料についての微生物叢解析結果を含むデータによって予め学習されたものである。上記微生物叢解析結果には検出された微生物が疾病の原因となる病原微生物に該当するか否かの情報も含まれているため、上記推測モデルに試料溶液の電気化学的な応答を入力すると、病原微生物の発生の有無を推測できる（ステップＳ３）。本実施形態においては、多層ニューラルネットワークを含むニューラルネットワークにより構築された学習モデルに従って学習が行われる。入力層、出力層、そして中間層を含むニューラルネットワークにより構築された学習モデルは適宜の方式を用いることができる。例えば、ＣＮＮ（Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｔｗｏｒｋ）を適用することもできる。
なお、上記ステップＳ２及びステップＳ３は、制御部が判定部を制御して、記憶部に記憶された推測モデルを呼び出して実行される。
【０１０４】
次に、上記ステップＳ３において、試料溶液において病原微生物の発生が推測される場合、制御部は、送信部を制御して、診断装置の表示部に、該当する試料溶液について微生物叢解析が必要な旨を表示するよう促す。
図２７は、微生物叢解析が必要である旨の表示の例を示している。図２７においては、微生物叢解析が必要な試料溶液を、測定ごとに付与される試料ＩＤにより特定し、上記試料ＩＤに係る試料溶液ついて微生物叢解析が必要な旨、及び、上記微生物叢解析の手順が記憶された２次元バーコード（例えば、「ＱＲコード（登録商標）」）が表示される。微生物叢解析の手順としては、微生物叢解析用の試料溶液を分析装置を有する分析機関へ送付するための方法、及び、送付期限等である。
【０１０５】
［プログラム（第２実施形態）］
本発明の実施形態に係るプログラムは、上記診断装置と、コンピュータであるサーバと、微生物叢解析が可能な分析装置と、を有し、上記診断装置と、上記サーバと、上記分析装置とがネットワークを介して通信可能に構成されたシステムにおいて、上記コンピュータに、上記診断装置により取得された上記応答のうち、当該応答から得られる数値と上記基準との比較によって、異常と判断された特定応答と、上記試料溶液に対応する試料ＩＤとを受信する手順と、上記試料溶液とは異なる学習用試料溶液についての電気化学的な応答、及び、上記学習用試料溶液についての微生物叢解析結果を含む学習用データによって予め学習され、電気化学的な応答を入力すると、上記疾病の原因となる病原微生物の発生の有無を推測するように学習させた推測モデルに、上記特定応答を適用し、上記試料溶液における上記病原微生物の発生を予測する手順と、上記病原微生物の発生が予想される場合に、上記表示部に、上記試料溶液について微生物叢解析が必要である旨を表示するよう促す手順と、上記測定溶液の微生物叢解析の結果と、上記試料ＩＤとを上記分析装置から受信する手順と、上記微生物叢解析の結果から、上記試料溶液における病原微生物の発生の有無を判定する手順と、上記微生物叢解析の結果から、上記病原微生物が発生していないと判定される場合に、上記診断装置に対して、上記基準を変更するよう促す手順と、を実行させるためのプログラムである。
【０１０６】
＜システム＞
上記プログラムは、すでに説明した診断装置と、コンピュータであるサーバと、微生物叢解析が可能な分析装置とを有し、上記診断装置と、上記サーバと、上記分析装置とが、ネットワークを介して通信可能に構成されたシステムである。図２８には、上記システムの模式図を示した。
【０１０７】
図２８において、診断装置、及び、サーバは、すでに説明した第１実施形態に係るプログラムが適用されるシステムにおける診断装置、及び、サーバと同様である。
【０１０８】
＜サーバによる処理＞
上記プログラムはサーバにより実行されあるプログラムであって、その処理フローを図２９に示した。
まず、ステップＳ１ではサーバの制御部は、受信部に指示して、試料溶液に係る電気化学的な応答のうち、診断装置において異常と判断された特定応答を診断装置から受信し、そのデータを記憶部に記憶させる。診断装置から受信する電気化学的な応答としてはすでに説明したとおりであるが、典型的には、電流値と電圧印加時間との関係、及び、電流値と印加電圧の関係等が挙げられる。
【０１０９】
次に、ステップＳ２では、サーバの制御部は、受信した電気化学的な応答を記憶部に記憶されたすでに説明した推測モデルに適用する。上記推測モデルに試料溶液の電気化学的な応答を入力すると、病原微生物の発生の有無を推測できる（ステップＳ３）。
【０１１０】
次に、上記ステップＳ３において、試料溶液において病原微生物の発生が推測される場合、制御部は、送信部を制御して、診断装置の表示部に、該当する試料溶液について微生物叢解析が必要な旨を出力する（ステップＳ４）。
【０１１１】
次に、ステップＳ５においてサーバの制御部は受信部を制御して、試料ＩＤと試料溶液に係る微生物叢解析結果を分析装置から受信し、記憶部に記憶させる。この試料ＩＤは、診断装置において応答が測定された試料溶液と、分析装置において微生物叢解析を行った試料溶液とに共通して付された試料溶液であり、試料溶液に固有の値として診断装置の制御部により割り振られたものである。
【０１１２】
次に、ステップＳ６において、サーバの制御部は判定部を制御して、微生物叢解析結果から、試料溶液における病原微生物の発生の有無を判定する。
その結果、病原微生物が発生していないと判定される場合、制御部は判定部を制御して、上記特定応答について、正常と判断されるような新たな基準を作成し、送信部に指示して、診断装置に新たな基準を送信するとともに診断装置に基準を変更するよう促す（ステップＳ７）。
このとき、新たな基準を送信せず、基準を変更するよう促すのみであってもよく、この場合、新たな基準は診断装置において作成される。
上記プログラムによれば、診断装置において異常と判断された応答であって微生物叢解析によって病原微生物が検出されていない場合（擬陽性）の場合に、診断装置の基準を更新し、診断装置からより正確な情報が提供されるようにすることができる。
【符号の説明】
【０１１３】
１００  ：診断装置
１０１  ：セル
１０２  ：試料溶液
１０３  ：第１電極
１０４  ：第２電極
１０５  ：電圧印加部
１０６  ：測定部
１０７  ：ポテンシオスタット
１０８  ：記憶部
１０９  ：解析出力部
１１０  ：端末
１１１  ：回路
２００  ：バイオセンサ
２０１  ：下部絶縁基板
２０２  ：上部絶縁基板
２０３  ：ピペット
３００  ：診断装置
３０１  ：測定装置
３０２  ：センサ挿入口
３０３  ：操作ボタン
３０４  ：表示部
４０１  ：電圧印加部
４０２  ：測定部
４０３  ：記憶部
４０４  ：解析出力部
４０５  ：制御部
４０６  ：第１電極
４０７  ：第２電極
４０８  ：セル
５００  ：バイオセンサ
５０１  ：第１電極
５０２  ：第２電極
６００  ：診断装置
６０１  ：参照電極
７００  ：診断装置
７０１  ：基準作成装置
７０２  ：データ入力部
７０３  ：特徴量抽出部
７０４  ：ＡＩ学習装置
７０５  ：記憶部
７０６  ：制御部
８０１  ：サーバ
８０３  ：診断装置
８０４  ：被験者
９０１  ：測定装置
１００１  ：サーバ
１００２  ：制御部
１００３  ：記憶部
１００４  ：判定部
【図１】
2020013093.tif 000003
【図２】
2020013093.tif 000004
【図３】
2020013093.tif 000005
【図４】
2020013093.tif 000006
【図５】
2020013093.tif 000007
【図６】
2020013093.tif 000008
【図７】
2020013093.tif 000009
【図８】
2020013093.tif 000010
【図９】
2020013093.tif 000011
【図１０】
2020013093.tif 000012
【図１１】
2020013093.tif 000013
【図１２】
2020013093.tif 000014
【図１３】
2020013093.tif 000015
【図１４】
2020013093.tif 000016
【図１５】
2020013093.tif 000017
【図１６】
2020013093.tif 000018
【図１７】
2020013093.tif 000019
【図１８】
2020013093.tif 000020
【図１９】
2020013093.tif 000021
【図２０】
2020013093.tif 000022
【図２１】
2020013093.tif 000023
【図２２】
2020013093.tif 000024
【図２３】
2020013093.tif 000025
【図２４】
2020013093.tif 000026
【図２５】
2020013093.tif 000027
【図２６】
2020013093.tif 000028
【図２７】
2020013093.tif 000029
【図２８】
2020013093.tif 000030
【図２９】
2020013093.tif 000031
【国際調査報告】
2020013093.tif 000032
2020013093.tif 000033
2020013093.tif 000034
2020013093.tif 000035