(57)【要約】  本発明の目的は、不純物の含有量の少ない１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを提供することである。  前記課題は、本発明の（１）下記式〔１〕：2019142901.tif 000027で表される１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：2019142901.tif 000028で表される１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）前記１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、（３）前記有機層から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、及び（４）得られた１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルと下記式〔３〕：2019142901.tif 000029で表される４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、下記式〔４〕：2019142901.tif 000030で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを得る工程、を含む、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法によって解決することができる。
2019142901.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）下記式〔１〕：
【化１】
2019142901.tif 000017
で表される１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：
【化２】
2019142901.tif 000018
で表される１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、
（２）前記１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、
（３）前記有機層から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、及び
（４）得られた１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルと下記式〔３〕：
【化３】
2019142901.tif 000019
で表される４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、下記式
〔４〕：
【化４】
2019142901.tif 000020
で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを得る工程、
を含む、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法。
【請求項２】
前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、請求項１に記載の１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の工程（１）〜（４）、並びに
（５）工程（４）で得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを、塩基の存在下にメシルクロリドと反応させて、下記式〔５〕：
【化５】
2019142901.tif 000021
で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを得る工程、及び
（６）前記１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、下記式〔６〕：
【化６】
2019142901.tif 000022
で表される１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを得る工程、
を含む、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法。
【請求項４】
前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、請求項３に記載の１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法。
【請求項５】
（１）下記式〔１〕：
【化７】
2019142901.tif 000023
で表される１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：
【化８】
2019142901.tif 000024
で表される１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、
（２）１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルの反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、並びに
（３）前記有機層から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、
を含む１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、請求項５に記載の４−ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法。
【請求項７】
下記式〔７〕：
【化９】
2019142901.tif 000025
で表される（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジンの含有量が１．０％以下である、下記式〔６〕：
【化１０】
2019142901.tif 000026
で表される１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法に関する。本発明によれば、副生成物である１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジンの混入量の少ない１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを製造することができる。
【背景技術】
【０００２】
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは、例えばファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の合成中間体として有用であることが開示されている（特許文献１）。
前記１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法として、Ｎ−アラルキルピペリジン誘導体（例えば、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン）を塩基の存在下にメシルハライド（メシルクロリド）と反応させ、得られたメシル体（１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン）を水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることによって１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンが得られることが開示されている（特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００６−５１１４８１号公報
【特許文献２】特開２００４−１３１４８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、引用文献２に記載の方法によって１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン（以下、ＰＡＡ−ＭＰＮと称することがある）を製造したところ、わずかに１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジン（以下、ＷＰＡ−ＭＰＮと称することがある）が不純物として含まれることが分かった。
前記の通り、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは医薬品の合成中間体として用いられる。従って、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンに含まれる不純物は、可能な限り少ない方が好ましい。
従って、本発明の目的は、不純物の含有量の少ない１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、不純物の含有量の少ない１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ−ＭＰＮ）について、鋭意研究した。
前記特許文献２に記載のＰＡＡ−ＭＰＮの製造方法は、具体的には、１−ベンジル−４−ピペリドン（以下、１−ＢＰＤと称することがある）とジエチルホスホノ酢酸エチル（以下、ＥＤＥＰＡと称することがある）とを塩基の存在下に反応させる工程（Ｉ）、得られた１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステル（以下、１−ＢＰＤＥと称することがある）を還元反応させる工程（II）、得られた１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステル（以下、１−ＢＰＡＥと称することがある）と４−ヒドロキシピペリジン（以下、４−ＨＰＰＮと称することがある）とを塩基の存在下に反応させる工程（III）、得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン（以下、ＢｎＰＡ−Ｈと称することがある）をメシルクロリドと反応させる工程（IV）、得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン（以下、ＢｎＰＡ−Ｍと称することがある）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させる工程（Ｖ）により、ＰＡＡ−ＭＰＮが合成される。
本発明者らは、驚くべきことに、前記工程（II）において得られる１−ＢＰＡＥを、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒により分液抽出し、抽出された１−ＢＰＡＥを工程（III）に用いることにより、ＰＡＡ−ＭＰＮに含まれる副生成物のＷＰＡ−ＭＰＮが劇的に減少することを見いだした。
本発明は、こうした知見に基づくものである。【０００６】
従って、本発明は、
［１］（１）下記式〔１〕：
【化１】
2019142901.tif 000003
で表される１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：
【化２】
2019142901.tif 000004
で表される１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）前記１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、（３）前記有機層から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、及び（４）得られた１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルと下記式〔３〕：
【化３】
2019142901.tif 000005
で表される４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、下記式〔４〕：
【化４】
2019142901.tif 000006
で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを得る工程、を含む、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法、
［２］前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、［１］に記載の１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法、
［３］［１］に記載の工程（１）〜（４）、並びに（５）工程（４）で得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを、塩基の存在下にメシルクロリドと反応させて、下記式〔５〕：
【化５】
2019142901.tif 000007
で表される１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを得る工程、及び（６）前記１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、下記式〔６〕：
【化６】
2019142901.tif 000008
で表される１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを得る工程、を含む、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法、
［４］前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、［３］に記載の１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法、
［５］（１）下記式〔１〕：
【化７】
2019142901.tif 000009
で表される１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、下記式〔２〕：
【化８】
2019142901.tif 000010
で表される１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルの反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、並びに（３）前記有機層から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、を含む１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法、
［６］前記有機溶媒が、炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、及びハロゲン系有機溶媒からなる群から選択される有機溶媒である、［５］に記載の４−ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法、及び
［７］下記式〔７〕：
【化９】
2019142901.tif 000011
で表される（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジンの含有量が１．０％以下である、下記式〔６〕：
【化１０】
2019142901.tif 000012
で表される１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法によれば、副生成物である１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジンの混入量の非常に少ない１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
［１］１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法
本発明の１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法は、
（１）１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、
（２）前記１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、
（３）前記有機層から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、
（４）得られた１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルと４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを得る工程、
（５）得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを、塩基の存在下にメシルクロリドと反応させて、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを得る工程、及び
（６）前記１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンを得る工程、を含む。
なお、前記工程（１）で用いる１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルは、１−ベンジル−４−ピペリドンと、ジエチルホスホノ酢酸エチルとを塩基の存在下に反応させて、１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを得る工程、によって得ることができる。
【０００９】
ＰＡＡ−ＭＰＮは、本発明のＰＡＡ−ＭＰＮの製造方法における工程（１）、及び工程（４）〜（６）によって製造される（特許文献２）。この製造方法によって得られたＰＡＡ−ＭＰＮには、副生成物である１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジン（ＷＰＡ−ＭＰＮ）が、１．２％程度含まれている（比較例１）。本発明のＰＡＡ−ＭＰＮの製造方法における工程（２）及び（３）により、ＰＡＡ−ＭＰＮに含まれるＷＰＡ−ＭＰＮの含有量を１．０％以下に低下させることができる。
【００１０】
工程（２）における塩化アンモニウム水溶液の濃度は、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば塩化アンモニウム水溶液の濃度の下限は０．５重量％以上であり、より好ましくは１重量％以上であり、更に好ましくは２重量％以上である。塩化アンモニウム水溶液の濃度の上限も限定されるものではなく、塩化アンモニウムの溶解度２７重量％（２０℃）以下であり、好ましくは２０重量％以下であり、より好ましくは１５重量％以下である。前記塩化アンモニウム水溶液の濃度の上限値と下限値とは、独立して組み合わせることができる。すなわち、上限値と下限値のそれぞれの組み合わせを塩化アンモニウム水溶液の濃度の範囲とすることができる。
０．５重量％以上の塩化アンモニウム水溶液を用いることにより、ＰＡＡ−ＭＰＮに含まれるＷＰＡ−ＭＰＮの濃度を十分に低下させることができる。例えば、１重量％の塩化アンモニウム水溶液を用いることにより、ＰＡＡ−ＭＰＮに含まれるＷＰＡ−ＭＰＮの濃度を０．１％未満に低下させることができると考えられる。
【００１１】
塩化アンモニウム水溶液のｐＨは、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば、ｐＨの下限は、ｐＨ１以上であり、より好ましくはｐＨ１．５以上である。ｐＨの上限は、ｐＨ１２以下であり、より好ましくはｐＨ１１以下である、更に好ましくはｐＨ１０以下であり、最も好ましくはｐＨ９以下である。
【００１２】
本発明の製造方法に用いる有機溶媒は、塩化アンモニウム水溶液と、分離できる有機溶媒であれば特に限定されるものではないが、例えば炭化水素系有機溶媒、エステル系有機溶媒、エーテル系有機溶媒、ハロゲン系有機溶媒、又はケトン系有機溶媒が挙げられる。
前記炭化水素系有機溶媒としては、１−ＢＰＡＥが溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、脂肪族炭化水素、脂環式炭化水素、芳香族炭化水素が挙げられる。脂肪族炭化水素としては、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン等が挙げられ、脂環式炭化水素としては、シクロペンタン、メチルシクロペンタン、エチルシクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、ｏ−メンタン、ｍ−メンタン、ｐ−メンタン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロデカン、デカリン等が挙げられ、芳香族炭化水素としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、クメン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ジエチルベンゼン、メシチレン、テトラリン等が挙げられる。
前記エステル系有機溶媒としては、１−ＢＰＡＥが溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、又はプロピオン酸エチルが挙げられる。
前記エーテル系有機溶媒としては、１−ＢＰＡＥが溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、又はメチルテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロピランが挙げられる。
前記ハロゲン系有機溶媒としては、１−ＢＰＡＥが溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、四塩化炭素、又はクロロベンゼンが挙げられる。
【００１３】
塩化アンモニウム水溶液と有機溶媒との比率は、有機溶媒に１−ＢＰＡＥが溶解し、そして塩化アンモニウム水溶液に不純物が溶解できる限りにおいて、特に限定されるものではない。しかしながら、例えば有機溶媒１容量部に対して、塩化アンモニウム水溶液は０．０５〜１０容量部であり、好ましくは０．１〜５容量部であり、更に好ましくは０．２〜２容量部である。
また、１−ＢＰＡＥを含む液に対する塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒の合計量の比率も、本発明の効果が得られる限りにおいて、特に限定されるものではないが、例えば１−ＢＰＡＥ含有液１容量部に対して、合計量が０．５〜５０容量部であり、好ましくは１〜２０容量部であり、最も好ましくは２〜１０容量部である。
【００１４】
（１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法）
本発明の１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法における工程（１）〜（４）によって、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを製造できる。
すなわち、本発明の１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造方法は、（１）１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）前記１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを含む液に、塩化アンモニウム水溶液と有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、（３）前記有機層から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、及び（４）得られた１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルと４−ヒドロキシピペリジンとを塩基の存在下に反応させることにより、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンを得る工程、を含む。
本発明の製造方法により得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンは、ＰＡＡ−ＭＰＮの原料として有用に用いることができる。
【００１５】
（１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法）
本発明の１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの製造方法における工程（１）〜（３）によって、４−ピペリジル酢酸エチルエステル（以下、ＥＰＮＡと称することがある）が混入した反応混合物から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収することができる。すなわち、本発明の１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルの回収方法は、（１）１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルを還元反応させて、１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを得る工程、（２）１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルの反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液及び有機溶媒を添加し、混合し、そして有機層及び水層に分離させる工程、並びに（３）前記有機層から１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを回収する工程、を含む。
【００１６】
［２］１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン
本発明の１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ−ＭＰＮ）は、１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジン（ＷＰＡ−ＭＰＮ）の含有量が１．０％以下である。
ＷＰＡ−ＭＰＮの含有量は、好ましくは０．８％であり、より好ましくは０．５％であり、最も好ましくは０．１％である。ここで、ＷＰＡ−ＭＰＮの含有量は、液体クロマトグラフィーによる分析の面積比から計算される。具体的には、前記ＷＰＡ−ＭＰＮの含有量は、液体クロマトグラフィーにより、取得したＰＡＡ−ＭＰＮを測定し、その面積百分率により示すことができる。
【００１７】
《作用》
本発明の製造方法により得られる１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ−ＭＰＮ）において、副生成物である１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジン（ＷＰＡ−ＭＰＮ）の含有量が少ないことのメカニズムは、以下のように推定される。しかしながら、本発明は以下の推定によって限定されるものではない。
ＰＡＡ−ＭＰＮは、特許文献２に記載の方法によれば、１−ＢＰＤとＥＤＥＰＡとを塩基の存在下に反応させる工程、得られた１−ＢＰＤＥを還元反応させる工程、得られた１−ＢＰＡＥと４−ＨＰＰＮとを塩基の存在下に反応させる工程、得られたＢｎＰＡ−Ｈをメシルクロリドと反応させる工程、得られたＢｎＰＡ−Ｍを水素及びパラジウムを含有する触媒の存在下に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを反応させる工程により合成される。本発明者らは、副生成物のＷＰＡ−ＭＰＮは、以下の反応式〔８〕に示すように、１−ＢＰＤＥを還元反応させる工程において、１−ＢＰＤＥのベンジル基が過剰に還元されることで副生成された４−ピペリジル酢酸エチルエステル（ＥＰＮＡ）が、４−ＨＰＰＮと反応し１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジンとなり、それがＷＰＡ−ＭＰＮとなるものと推定した。
【化１１】
2019142901.tif 000013
【００１８】
実施例に示すように、本発明者らは１−ＢＰＤＥの還元反応工程後に得られる１−ＢＰＡＥに、少量のＥＰＮＡが含まれることを確認した。従って、１−ＢＰＤＥの還元反応工程後に、ＥＰＮＡを除去することにより副生成物のＷＰＡ−ＭＰＮの生成が抑制され、そしてＰＡＡ−ＭＰＮへのＷＰＡ−ＭＰＮの混入量が抑えられると推定される。
従来の製造方法においては、ＥＰＮＡの除去を行っていなかったために、前記の反応工程により、最終的に得られるＰＡＡ−ＭＰＮにＷＰＡ−ＭＰＮが副生成物として混入していたと考えられる。更に、特許文献２以外の合成方法によって、ＰＡＡ−ＭＰＮが製造された場合においても、その製造工程において同様の前駆体が混入していると、ＷＰＡ−ＭＰＮが副生成物として混入するものと考えられる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。【００２０】
《実施例１》
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ−ＭＰＮ）の合成
［１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステルの合成工程］
ジエチルホスホノ酢酸エチル２３５．４ｇ（１．０５ｍｏｌ）、トルエン６１８ｇ、２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液３７４．３ｇ（ナトリウムエトキシド換算１．１０ｍｏｌ）の混合物に、１−ベンジル−４−ピペリドン１８９．３ｇ（１．００ｍｏｌ）とトルエン１９０ｇとの混合溶液を５〜１５℃で滴下した。同温度で１時間反応させた後、室温で反応混合物を水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣として橙色オイル状の標記化合物２４７．２ｇを得た（収率９５．３％）。【００２１】
［工程１］
１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステル（１−ＢＰＡＥ）の合成
５Ｌの４つ口反応フラスコに１−ベンジル−４−ピペリジリデン酢酸エチルエステル３１０ｇ（１．１９５ｍｏｌ）、２−プロパノール１６２３ｇ、５０％含水の３％白金−炭素３１ｇを加え撹拌した。バブリングしながら水素を常圧にて加え、５５℃で、５時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、触媒をろ別し、減圧下濃縮した。残渣として微黄色オイル状の標記化合物２８６ｇ（収率９１％）を得た。【００２２】
［工程２及び３］
実施例１の工程１で得られた１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステル（１−ＢＰＡＥ）２４．６ｇ（０．０９４ｍｏｌ）、トルエン９８ｇを５％塩化アンモニウム水溶液４８ｇを添加し、混合した。トルエン層と水層を分離し、トルエン層を回収した。【００２３】
［工程４］
１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジンの合成
３００ｍＬの４口反応フラスコに上記の１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルのトルエン溶液１２２ｇ（１−ベンジル−４−ピペリジル酢酸エチルエステルを２４．６ｇ（０．０９４ｍｏｌ）含有）、４−ヒドロキシピペリジン１０．０ｇ（０．０９９ｍｏｌ）及び２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液９．１ｇ（ナトリウムメトキシド換算０．０４７ｍｏｌ）を仕込んだ。常圧にて溶媒を７８ｇ留去し、還流に切り替え内温１０７℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物を５０℃まで冷却し、食塩水及び１０％ＨＣｌ水にて水洗し、標記化合物のトルエン溶液を得た。【００２４】
［工程５］
１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンの合成
３００ｍＬの４口反応フラスコにトルエン２１４ｇ、工程４で得られた、１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジントルエン溶液８４ｇ（ＢｎＰＡ−Ｈ２９．８ｇ（０．０９４ｍｏｌ）含有）、トリエチルアミン１２．４ｇ（０．１２２ｍｏｌ）を仕込んだ。１０℃以下まで冷却後、メシルクロリド１０．８ｇ（０．０９４ｍｏｌ）を０〜１０℃で滴下し、同温度で１時間反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で水洗し、有機層を得た。得られた有機層を減圧下濃縮し、２−プロパノールから析出させて固液分離し、白色粉末状の標記化合物３０．２ｇを得た（収率８１．８％）。【００２５】
［工程６］
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ−ＭＰＮ）の合成
２００ｍＬオートクレーブに２−プロパノール９ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．５６ｇ（０．００３ｍｏｌ）、５０％含水の５％パラジウム−炭素０．２ｇ、及び工程５で得られた１−（１−ベンジル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン１．０ｇ（０．００３ｍｏｌ）を仕込み、水素０．５ＭＰａ加圧下、４５℃で４時間反応させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、触媒を濾別した。２−プロパノールを減圧濃縮して除去し、トルエン及び食塩水を加えて分液抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮し、濃縮残渣にトルエン４ｇを加えて氷冷し、析出した結晶を濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色結晶性粉末の標記化合物０．７７ｇ（収率７４．６％）得た。液体クロマトグラフィーにて分析した結果、目的化合物９８．４％、ＷＰＡ−ＭＰＮ０．０３％であった。【００２６】
《比較例１》
１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジン（ＰＡＡ−ＭＰＮ）の合成
工程［２］及び［３］を実施しないことを除いては、実施例１の操作を繰り返した。得られたＰＡＡ−ＭＰＮ中のＷＰＡ−ＭＰＮは、１．２％であった。【００２７】
実施例１及び比較例１の工程［１］で得られた１−ＢＰＡＥをガスクロマトグラフィにて分析したところ、１−ＢＰＡＥが９８．１％であり、副生成物としてＥＰＮＡが０．８％含まれていた。また、実施例１の工程［２］及び［３］により得られた、トルエン層をガスクロマトグラフィにて分析したところ、ＥＰＮＡは検出されなかった。
１−ＢＰＡＥと、それに含まれる少量のＥＰＮＡが反応し、前記反応式〔８〕に示される反応工程により、ＷＰＡ−ＭＰＮが生成されると考えられた。【００２８】
《実施例２〜６》
本実施例では、ＥＰＮＡを含有する１−ＢＰＡＥからの、ＥＰＮＡの除去方法を検討した。
容量２０ｍＬの２口フラスコに抽出溶媒４ｇと、ガスクロマトグラフの面積百分率０．９％のＥＰＮＡを含有する１−ＢＰＡＥ１．０ｇを仕込んだ。そこに１０％塩化アンモニウム水溶液２ｇを加えて分液・抽出操作を実施し、得られた有機層中のＥＰＮＡ含有量を確認した。実施例２では、抽出溶媒としてトルエンを、実施例３ではヘキサンを、実施例４ではＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）を、実施例５ではＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔブチルエーテル）を、実施例６ではＣＨＣｌ３（クロロホルム）を用いた。結果を表１に示した。いずれの抽出溶媒を用いた場合でも、効率よくＥＰＮＡを除去することができた。【００２９】
【表１】
2019142901.tif 000014
【００３０】
《実施例７〜１３》
容量２０ｍＬの２口フラスコに抽出溶媒としてトルエン４ｇ、ガスクロマトグラフの面積百分率０．９％のＥＰＮＡを含有する１−ＢＰＡＥ１．０ｇを仕込んだ。そこに、１０％塩化アンモニウム水溶液２ｇを加えて分液・抽出操作を実施し、得られた有機層中のＥＰＮＡ含有量を確認した。実施例７では用いる１０％塩化アンモニウム水溶液にＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを２に調整してから分液・抽出操作を行った。同様に、実施例８〜１３ではＨＣｌ水溶液またはＮＨ３水溶液を用いてｐＨを２〜８に調整した。結果を表２に示した。塩化アンモニウム水溶液を用いた場合には、いずれのｐＨでも効率良くＥＰＮＡを除去することができた。【００３１】
【表２】
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【００３２】
《比較例２〜７》
容量２０ｍＬの２口フラスコに抽出溶媒としてトルエン４ｇ、ガスクロマトグラフの面積百分率０．９％のＥＰＮＡを含有する１−ＢＰＡＥ１．０ｇを仕込んだ。比較例２では、そこに、予めＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３．００に調整した水を添加し、分液・抽出操作を行った。同様に、比較例３〜７ではＨＣｌ水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを４〜８に調整した水を添加して分液・抽出操作を実施し、得られた有機層中のＥＰＮＡ含有量を確認した。結果を表３に示した。塩化アンモニウム水溶液を用いない場合、効率良くＥＰＮＡを除去することは難しかった。【００３３】
【表３】
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【００３４】
《参考例２》
本参考例では、ＷＰＡ−ＭＰＮを合成した。
［工程１］
（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジンの合成
容量３００ｍＬの反応フラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル酢酸２２．５ｇ（０．０９３ｍｏｌ）及びジクロロメタン１１３ｇを加え、１０℃以下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１８．１ｇ（０．０９５ｍｏｌ）を加えた。２０℃で、特許４２０７２０１を参照して合成した１−（４−ピペリジルアセチル）−４−ヒドロキシピペリジン２１．０ｇ（０．０９３ｍｏｌ）を加え、同温で５時間反応させた。得られた反応混合物を室温とし、１％塩酸で水洗し、得られた有機層を減圧下濃縮した結果、無色オイル状の標記化合物３８．２ｇを得た（収率９１．０％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），，１．４８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２８．３３，３１．９９，３２．０７，３２．８３，３３．１３，３３．１５，３３．７８，３４．４５，３４．４８，３８．８８，３８．９１，３９．１６，３９．４３，４１．８３，４２．８４，４２．８７，４５．８９，６６．５８，６６．６３，７９．２４，１５４．７５，１６９．５７，１６９．８２【００３５】
［工程５］
（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−メシルオキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジンの合成
容量５００ｍＬの反応フラスコに、参考例２の工程１で得られた、（１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキシエチル）ピペリジン３０．０ｇ（０．０６６ｍｏｌ）、トリエチルアミン８．７４ｇ（０．０８６ｍｏｌ）及びトルエン２５４ｇを加え、１０℃以下でメシルクロリド７．６１ｇ（０．０６６ｍｏｌ）を加えた。同温で５時間反応させた。得られた反応混合物を室温とし、食塩水で水洗し、得られた有機層を減圧下濃縮した結果、無色オイル状の標記化合物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製後、トルエンにて析出させた結晶を濾取した。湿結晶を減圧下乾燥し、白色結晶性粉末の標記化合物２０．５ｇを得た（収率５８．３％）。得られた化合物の液体クロマトグラフィーによる分液結果は、実施例１及び比較例１において、ＰＡＡ−ＭＰＮに混入していた副生成物のＷＰＡ−ＭＰＮと同一であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２８．３４，３１．２６，３２．００，３２．１１，３２．２５，３２．８４，３３．０３，３３．１６，３８．０７，３８．７０，３９．１０，３９．４２，４１．７５，４１．９９，４３．７７，４５．８２，７６．５８，７９．１５，１５４．７２，１６９．６０，１６９．７３
質量分析（ＥＩ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の製造方法によって得られる１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジルアセチル）−４−メシルオキシピペリジンは、医薬品合成のための中間体として有用である。
【国際調査報告】
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