(57)【要約】  トリアゾリジンジオン化合物を、高純度、高収率に、工業的に製造する方法を提供する。  下記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を含む溶液を調製し、トリアゾリジンジオン化合物を析出させる析出工程を実施し、このとき、溶液のｐＨを３．０〜８．５とし、溶液を、トリアゾリジンジオン化合物１質量部に対して溶媒が３〜１５容量部含まれるようにする。（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアミノ基を有する有機基である。）2019240142.tif 000010
2019240142.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を含む溶液を調製し、前記トリアゾリジンジオン化合物を析出させる析出工程を含み、
前記溶液のｐＨは、３．０〜８．５であり、
前記溶液は、トリアゾリジンジオン化合物１質量部に対して溶媒を３〜１５容量部含む、トリアゾリジンジオン化合物の製造方法。
【化１】
2019240142.tif 000008
（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアミノ基を有する有機基である。）
【請求項２】
前記式（１）におけるＲ１は、炭素数１〜６の置換もしくは非置換のアミノアルキル基、または、置換もしくは非置換のアミノフェニル基もしくはアミノアルキルフェニル基である請求項１に記載のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法。
【請求項３】
下記式（２）で示されるセミカルバジド化合物と、塩基とを反応させて、前記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を得る環化工程を含む、請求項１または２に記載のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法。
【化２】
2019240142.tif 000009
（式中、Ｒ１は、前記式（１）と同様であり、Ｒ２は、酸素原子または窒素原子を含んでもよい炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、または置換フェニル基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾリジンジオン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、代謝産物を網羅的に解析する、メタボローム解析が注目を集めている。メタボローム解析とは、質量分析や核磁気共鳴法等により試料を分析し、得られたデータを解析する手法であり、医薬品や食品の分野における開発等に役立てられている。しかしながら、質量分析法については、ターゲット化合物の検出感度が低い場合があり、その対応として、ターゲット化合物を誘導体化して高感度化させる方法が実施されている。【０００３】
質量分析法による検出感度が低いターゲット化合物としては、例えば、２５ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３が挙げられる。２５ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ３は、生命活動に必須であるビタミンＤの代謝産物の一つであり、ビタミンＤが欠乏すると、くる病、骨粗鬆症等を発症する。したがって、ビタミンＤ、およびその代謝産物を追跡することは、病気の発見、予防に非常に有用と考えられている。【０００４】
しかしながら、ビタミンＤ等のステロイド化合物を生体内で正確に追跡する技術は、未だ確立されておらず、現在においては、試薬を用いて誘導体化して高感度化し、分析を実施している。具体的には、誘導体化試薬としてクックソン型試薬を用いて、ビタミンＤを誘導体化し、質量分析によって検出を行っている（非特許文献１参照）。【０００５】
ここで、クックソン試薬中でも、下記の構造式（９）で示される４−（ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオン（以下、ＤＡＰＴＡＤと略す）は、反応性が高く、共役ジエンと速やかにＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応を進行するため、血液中のビタミンＤの誘導体化等に有益に利用できる化合物である。【０００６】
そして、非特許文献２には、ＤＡＰＴＡＤの製造方法として、下記の合成ルートが開示されている。すなわち、カルボン酸（３）を、ジフェニルリン酸アジドを用いて、アシルアジド（４）に変換した後、クルチウス転位に付すことでイソシアネート（５）を得て、得られたイソシアネート（５）に対してヒドラジン誘導体（６）を反応させることで、セミカルバジド（７）を得て、得られたセミカルバジド（７）を塩基性条件下で環化することで、トリアゾリジンジオン化合物（８）を生成させる。そして、トリアゾリジンジオン化合物（８）を酸化反応に付すことで、ＤＡＰＴＡＤ（９）が得られる。【０００７】
【化１】
2019240142.tif 000003
【０００８】
ＤＡＰＴＡＤを代表とする１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンの構造を有する化合物は、ジエン化合物と非常に高い反応性を示す反面、非常に不安定な化合物である。すなわち、化合物自体の反応性が極めて高く、多くの有機溶媒中で容易に分解反応が進行する。このため、遮光下、−２０℃以下の低温にて保存する必要あり、取り扱いが困難な状況にある。例えば、非特許文献１においても、ＤＡＰＴＡＤ前駆体であるトリアゾリジンジオン化合物を酸化剤にて酸化してＤＡＰＴＡＤを生成させた後は、そのままビタミンＤ３と反応させてメタボローム解析に利用している。【０００９】
したがって、ＤＡＰＴＡＤを代表とする１，２，４−トリアゾリン−３，５−ジオンの構造を有する化合物は、トリアゾリンジオン化合物として取り扱うのではなく、その前駆体であるトリアゾリジンジオン化合物として取り扱い、利用する際にトリアゾリンジオン化合物の酸化反応を実施する態様が有望視されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓ.Ｍａｌｌａｋｐｏｕｒ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １０３（２）（２００７）  ９４７−９５４
【非特許文献２】Ｓ．Ｏｇａｗａ，ｅｔ  ａｌ．，  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ，  ２７（２０１３）  ２４５３−２４６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
トリアゾリンジオン化合物の前駆体であるトリアゾリジンジオン化合物の製造方法としては、セミカルバジドを、金属ナトリウムを加えたエタノール中で、塩基性条件下で環化させた後、酢酸で中性（ｐＨ６）に付すことにより結晶として取り出し、その後、再結晶を行って単離する方法が示されている（非特許文献１参照）。しかしながら、該方法は、金属ナトリウムを用いることから、工業的な製法であるとはいい難い。また、非特許文献１には、粗結晶の純度、再結晶後の収率、単離した結晶の純度についても、記載が存在していない。【００１２】
また、非特許文献２には、セミカルバジドの塩基性水溶液を加熱することで環化反応を行い、酢酸で中和、水を減圧下で蒸発させた後に、Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）１００Ｃ１８を使用してカラムクロマトグラフィーによる精製を実施し、トリアゾリジンジオン化合物を得ることが記載されている。しかしながら本方法は、カラムによる精製が必須となっていることから、工業的に利用するには困難な状況である。【００１３】
上記の通り、ＤＡＰＴＡＤ等のクックソン型試薬は、血液中のビタミンＤの検出等のメタボローム解析に利用されるものであり、微量成分であるビタミンＤ３等の質量分析において高精度な測定を実現するためには、誘導体化試薬であるクックソン型試薬、さらには、その前駆体であるトリアゾリジンジオン化合物についても、高純度であることが必要である。【００１４】
本発明は、上記の必要性に鑑みてなされたものであり、トリアゾリジンジオン化合物を、高純度、高収率に、工業的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を行った。そして、上記の合成ルートでセミカルバジド化合物を合成した場合には、アジド化反応時の副生物やアジド化剤由来の不純物がセミカルバジド化合物中に含有されており、これらの化合物は酸性から弱アルカリ条件下で水溶性であるという知見を得た。また、セミカルバジド化合物は、塩基の存在下で環化反応によりトリアゾリジンジオン化合物を生成するが、水溶液のｐＨによってトリアゾリジンジオン化合物の溶解度は大きく異なるという知見を得た。【００１６】
これらの知見に基づき、トリアゾリジンジオン化合物を製造した後のトリアゾリジンジオン化合物を含む水溶液のｐＨについて検討を進めた結果、酸性から弱アルカリ条件に調整すれば、等電点沈殿法により高純度なトリアゾリジンジオン化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１７】
すなわち、本発明は、下記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を含む溶液を調製し、前記トリアゾリジンジオン化合物を析出させる析出工程を含み、前記溶液のｐＨは、３．０〜８．５であり、前記溶液は、トリアゾリジンジオン化合物１質量部に対して溶媒を３〜１５容量部含む、トリアゾリジンジオン化合物の製造方法である。【００１８】
【化２】
2019240142.tif 000004
（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアミノ基を有する有機基である。）【００１９】
前記式（１）におけるＲ１は、炭素数１〜６の置換もしくは非置換のアミノアルキル基、または、置換もしくは非置換のアミノフェニル基もしくはアミノアルキルフェニル基であってもよい。【００２０】
下記式（２）で示されるセミカルバジド化合物と、塩基とを反応させて、前記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を得る環化工程を含んでいてもよい。【００２１】
【化３】
2019240142.tif 000005
（式中、Ｒ１は、前記式（１）と同様であり、Ｒ２は、酸素原子を含んでもよい炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、または置換フェニル基である。）
【発明の効果】
【００２２】
本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法によれば、高純度、高収率に、工業的にトリアゾリジンジオン化合物の結晶を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
＜トリアゾリジンジオン化合物の製造方法＞
本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法は、下記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を含む溶液を調製し、トリアゾリジンジオン化合物を析出させる析出工程を含む。このとき、調製する溶液のｐＨは３．０〜８．５とし、溶液は、トリアゾリジンジオン化合物１質量部に対して溶媒が３〜１５容量部含まれるようにする。
【００２４】
【化４】
2019240142.tif 000006
（式中、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアミノ基を有する有機基である。）
【００２５】
さらに、本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法は、下記式（２）で示されるセミカルバジド化合物と、塩基とを反応させて、上記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を得る環化工程を含んでいてもよい。環化工程を含む場合には、環化工程の後に、上記した析出工程を実施する。
【００２６】
【化５】
2019240142.tif 000007
（式中、Ｒ１は、前記式（１）と同様であり、Ｒ２は、酸素原子または窒素原子を含んでもよい炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、または置換フェニル基である。）
【００２７】
トリアゾリジンジオン化合物は、上記のｐＨの範囲で水等への溶解性が低い。このため、例えば、水溶液のｐＨを上記の範囲に調整することで、トリアゾリジンジオン化合物は析出する。一方で、不純物として含まれている可能性のあるセミカルバジド化合物は、上記ｐＨの範囲では水等への溶解性が高い。したがって、本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法において、析出工程で調整する溶液のｐＨを３．０〜８．５の範囲とすることにより、高純度のトリアゾリジンジオン化合物を得ることができる。
【００２８】
トリアゾリジンジオン化合物は、保管することを考慮すると、化学純度が高い方が好ましい。好ましくは化学純度が、９０％以上であり、より好ましくは９５％以上であり、さらに好ましくは９９．５％以上である。化学純度が１００％であることが最も好ましいが、本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法によって得られるトリアゾリジンジオン化合物は、原料である上記式（２）に示されるセミカルバジド化合物や、その加水分解物が含まれていてもよい。
【００２９】
［トリアゾリジンジオン化合物］
本発明の製造方法にて用いられるトリアゾリジンジオン化合物は、上記式（１）で示される構造を有する。
【００３０】
ここで、上記式（１）におけるＲ１は、炭素数１〜６の置換もしくは非置換のアミノアルキル基、または、置換もしくは非置換のアミノフェニル基もしくはアミノアルキルフェニル基であることが好ましい。
【００３１】
これらの中でも、３−ジメチルアミノプロピル基、４−ジメチルアミノフェニル基、または４−ジメチルアミノメチルフェニル基からなる群より選ばれる基をＲ１とする化合物を好ましく使用でき、原料の入手のしやすさや安定性の観点から、４−ジメチルアミノフェニル基または４−ジメチルアミノメチルフェニル基である化合物を、最も好ましく使用することができる。
【００３２】
［環化工程］
本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法が、環化工程を含む場合には、上記式（２）で示されるセミカルバジド化合物と、塩基とを反応させて、上記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を得る。具体的には、上記式（２）で示されるセミカルバジド化合物と、塩基とを、溶媒中で接触させる。
【００３３】
（セミカルバジド化合物）
上記式（２）におけるＲ２は、上記した通り、酸素原子または窒素原子を含んでもよい炭素数１〜２０の、アルキル基、アラルキル基、または置換フェニル基であるが、中でも、入手容易性、価格等の観点から、炭素数１〜４のアルキル基であることが好ましい。
【００３４】
（塩基）
環化工程で使用できる塩基としては、特に制限されるものではない。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、アンモニア、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ピペラジン等の有機塩基を用いることができる。製造コストの観点から、水酸化ナトリウムや炭酸カリウム等の無機塩基を用いることが好ましく、炭酸カリウムを用いることが最も好ましい。
【００３５】
環化工程で使用する塩基の量も、特に制限されるものではないが、反応速度と生成物であるトリアゾリジンジオン化合物の安定性とを考慮すると、溶媒のｐＨが９〜１４の範囲となる量とすることが好ましく、１０〜１４の範囲となる量とすることがさらに好ましく、１３〜１４の範囲となる量とすることが最も好ましい。
【００３６】
（溶媒）
使用する溶媒としては、生成物であるトリアゾリジンジオン化合物および塩基を溶解させるものであれば特に制限されるものではなく、原料であるセミカルバジド化合物は、必ずしも溶解しなくともよい。例えば、水、メタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のヘテロ原子を有する溶媒等が挙げられる。上記の溶媒は単独で使用しても、複数種類を混合して使用してもよい。高純度のトリアゾリジンジオン化合物を製造するためには、プロトン性極性溶媒を使用することが好ましく、コストの観点から、水を用いることが最も好ましい。
【００３７】
（セミカルバジド化合物と塩基と溶媒との混合方法）
セミカルバジド化合物と塩基と溶媒とを混合する方法は、特に制限されるものではなく、例えば、撹拌装置を備えた反応容器内で実施することができる。また、各成分を反応容器内に添加する順序も、特に制限されるものではない。例えば、セミカルバジド化合物を溶媒に溶解または懸濁させた後に、塩基を添加して反応を行うことができる。あるいは、塩基を溶媒に溶解させた後、セミカルバジド化合物を添加することもできる。セミカルバジド化合物および塩基は、それぞれ単独で添加することもできるが、予め溶媒に溶かした後に添加することもできる。
【００３８】
（反応条件）
セミカルバジド化合物と塩基とを混合する際の温度、すなわち反応温度（反応系内の温度）は、特に制限されるものではない。例えば、６０〜１００℃の範囲とすることができる。本反応で、不純物を抑制しつつ、短時間で反応を完結させるためには、反応温度を７０〜１００℃の範囲とすることが好ましく、８０〜１００℃の範囲とすることがより好ましい。
【００３９】
反応時間も特に制限されるものではなく、通常、０．５〜５時間の範囲にあれば十分であり、０．５〜３時間であることが好ましく、０．５〜２時間であることがさらに好ましい。ここで、反応時間とは、セミカルバジド化合物と塩基との全量が混合されている時間を意味する。また本発明においては、原料となるセミカルバジド化合物の反応割合を確認しながら、反応時間を決定することもできる。
【００４０】
反応圧力も、特に制限されるものではなく、大気圧下、減圧下、加圧下のいずれであってもよい。また、反応時の雰囲気も特に制限されるものではなく、例えば、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下等で実施することができる。製造コストの観点からは、空気雰囲気下で実施することが好ましい。
【００４１】
（不純物除去）
環化工程によってトリアゾリジンジオン化合物を製造した後、析出工程を実施する前に、不純物を取り除いてもよい。環化工程終了後、不純物が固体として析出している場合には、濾過により取り除くことができる。また、不純物が固体として析出していなくても、有機溶媒と接触させることにより、不純物を取り除くことができる。トリアゾリジンジオン化合物に含まれる不純物を取り除くことにより、本発明の製造方法によって最終的に得られるトリアゾリジンジオン化合物の純度を高めることができる。
【００４２】
不純物の除去にあたっては、除去効率を考慮すると、水と混和しない有機溶媒を使用することが好ましい。好適な有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これらの有機溶媒の中でも、水よりも比重の重い有機溶媒を用いると、反応容器の下部から不純物を含有する有機溶媒を取り出すことができるため、操作性の観点から有用である。かかる有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒が挙げられる。
【００４３】
［析出工程］
析出工程では、上記式（１）で示されるトリアゾリジンジオン化合物を含む溶液を調製し、トリアゾリジンジオン化合物を析出させる。このとき、溶液のｐＨは３．０〜８．５とし、溶液を、トリアゾリジンジオン化合物１質量部に対して溶媒が３〜１５容量部含まれるようにする。
【００４４】
（溶液のｐＨ）
調製する溶液のｐＨは、３．０〜８．５の範囲であればよく、例えば、４．５〜８．５の範囲、５．０〜８．０の範囲、または５．５〜７．５の範囲であってもよい。あるいは、３．０〜６．５の範囲、３．５〜６．０の範囲、または４．０〜５．５の範囲であってもよい。
【００４５】
（溶液の量）
調製する溶液の量は、あまり少なすぎると、トリアゾリジンジオン化合物が十分に溶解せず、精製効果が低くなる傾向にあり、あまり多すぎると、収量が低下する。トリアゾリジンジオン化合物１質量部に対して溶媒が３〜１５容量部の範囲で含まれるようにし、好ましくは３〜１０容量部の範囲で含まれるようにし、特に好ましくは３〜８容量部の範囲で溶媒が含まれるようにする。
【００４６】
（ｐＨの調整方法）
トリアゾリジンジオン化合物を含む溶液のｐＨの調整方法は、特に制限されるものではないが、例えば、トリアゾリジンジオン化合物を水等に溶解させた後、酸を添加して、ｐＨを調整する方法、トリアゾリジンジオン化合物を塩基性水溶液に溶解させた後、酸を添加して、ｐＨを調整する方法が挙げられる。
【００４７】
また、上記の環化工程によって得られる反応溶液に、直接酸を添加することにより、トリアゾリジンジオン化合物を含む溶液のｐＨを３．０〜６．５の範囲とすることもできる。この場合、反応条件によっては溶液量が多くなる場合があるが、かかる場合には、酸を添加してｐＨを調整した後に溶媒を留去して、上記の範囲となるように溶液の量を調整してもよい。あるいは、反応終了後に溶媒を所定の割合となるまで留去した後に、酸を添加してｐＨを調整してもよい。
【００４８】
（酸）
ｐＨを調整するために使用する酸は、特に制限されるものではなく、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸等の有機酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸を使用することができる。またこれらの酸は、水溶液として使用することもできる。好ましい酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸が挙げられる。中でも、価格や、精製の容易さから、塩酸を用いることが最も好ましい。なお、酸の使用量としては、トリアゾリジンジオン化合物を含む溶液が、所望のｐＨとなるまで添加すれば十分である。
【００４９】
また仮に、溶液のｐＨが、析出工程で必要となるｐＨよりも高酸性側になった場合には、塩基を添加して、上記ｐＨの範囲に調整することができる。使用する塩基に特に制限はなく、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基を好ましく使用することができる。中でも、ｐＨ調整が容易となる観点から、炭酸カリウムを好ましく使用することができる。
【００５０】
（析出条件）
析出工程における溶液の温度は、特に制限されるものではなく、製造条件を勘案して適宜設定すればよい。トリアゾリジンジオン化合物の安定性の観点からは、０〜４０℃の範囲とすることが好ましく、１０〜３０℃の範囲がさらに好ましく、１５〜２５℃の範囲が最も好ましい。
【００５１】
析出工程における時間についても、特に制限されるものではなく、製造条件等を勘案して適宜設定すればよいが、通常、３０分〜１時間程度で十分である。
【００５２】
析出工程における雰囲気は、特に制限されるものではなく、例えば、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下、乾燥空気雰囲気下の何れの雰囲気下であってもよい。また、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの圧力下でも、実施することができる。
【００５３】
［トリアゾリジンジオン化合物の単離］
本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法によれば、トリアゾリジンジオン化合物は溶液中で固体として析出する。したがって、公知の単離方法により、トリアゾリジンジオン化合物を単離することができる。具体的には、トリアゾリジンジオン化合物を含む懸濁液を、減圧濾過や加圧濾過、あるいは遠心分離等の方法により固液分離し、トリアゾリジンジオン化合物の固体を単離することができる。
【００５４】
固液分離後の固体は、常圧化、減圧下、あるいは、窒素やアルゴン等の不活性ガスの通気下において、乾燥させることにより、溶媒を除去することができる。乾燥温度は、室温〜１００℃の範囲であることが好ましい。乾燥時間は、溶媒等の残留量を確認しながら適宜設定すればよいが、通常１〜２４時間の範囲である。
【００５５】
［トリアゾリジンジオン化合物の精製］
本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法によって得られたトリアゾリジンジオン化合物は、公知の方法によって精製することができる。例えば、プロトン性、または非プロトン性極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン等）によって再結晶することが好ましい。再結晶に用いるプロトン性、または非プロトン性極性溶媒は、水を含んでいてもよい。
【００５６】
本発明のトリアゾリジンジオン化合物の製造方法によって得られたトリアゾリジンジオン化合物を、再結晶溶媒に溶解する際の温度は、特に制限されるものではないが、２０〜１００℃の範囲で行うことが好ましく、４０〜８０℃の範囲で行うことがさらに好ましい。
【００５７】
再結晶溶媒の使用量は、溶解させる対象物、すなわち、トリアゾリジンジオン化合物を含む対象物１ｇに対して、５〜５０ｍＬとすることが好ましく、５〜２０ｍＬとすることがさらに好ましい。また、結晶を析出させる際の温度は、０〜２０℃の範囲とすることが好ましく、０〜５℃の範囲がさらに好ましい。得られた結晶は、公知の方法で乾燥することができる。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。【００５９】
＜化学純度測定（ＨＰＬＣ純度）＞
本発明におけるトリアゾリジンジオン化合物の純度測定は、ＨＰＬＣを用いて、以下の条件で行った。ＨＰＬＣ純度は、ＨＰＬＣ測定におけるトリアゾリジンジオン化合物の面積％として算出した。
（測定条件）
装置：  高速液体クロマトグラフ（ウォーターズ社製２６９５）
検出器：  紫外可視分光検出器（ウォーターズ社製２４８９）
検出波長：  ２１０ｎｍ
カラム：  Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、粒子径：５μｍ）（ＧＬサイエンス社製）
移動相Ａ：  アセトニトリル／緩衝液＝５／９５
移動相Ｂ：  アセトニトリル／緩衝液＝３０／７０
緩衝液：  リン酸二水素アンモニウム６９．０ｇと、イオンペア剤として１−ペンタンスルホン酸ナトリウム５２．３ｇとを、水３０００ｍＬに溶かし、塩酸を加えてｐＨ２．０に調整
移動相の送液：  移動相Ａ（０〜１０分）→移動相Ｂ（２０〜４０分）のように変えて濃度勾配制御した。
カラム温度：  ４０℃付近の一定温度
注入量：  １０μＬ
サンプル濃度：  ０．７５ｇ／ｍＬ【００６０】
なお、上記の測定条件によるＨＰＬＣで分析によれば、トリアゾリジンジオン化合物のピークは、保持時間９分付近に現れる。また、不純物ピークは、保持時間１７〜２０分に現れる。【００６１】
＜実施例１＞
［１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドの合成］
２Ｌのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロート、ガス導入管を取り付けた。フラスコに、４−ジメチルアミノ安息香酸１００．００ｇ（０．６１ｍｏｌ）、脱水トルエン１０００ｍＬを仕込み、窒素フロー下で撹拌したところ、白色スラリーとなった。【００６２】
白色スラリーに、トリエチルアミン７３．５１ｇ（０．７３ｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド１９９．９２ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が３３℃まで上昇し、淡黄色透明溶液となった。フラスコをオイルバス（１００℃）につけて加熱し、系内温度９０〜１００℃にて、１時間反応を実施した。系内温度７０℃付近から、窒素の発生が見られ、濃橙色溶液となった。【００６３】
フラスコを、オイルバスから外して放冷し、系内温度が４０℃付近に到達してから、カルバジン酸エチル７５．６３ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が５３℃まで上昇し、二層の橙色溶液となった。１時間反応を実施した後、反応混合物を５Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、蒸留水２０００ｍＬを加え、メカニカルスターラーを用いて３時間撹拌を行った。【００６４】
反応混合物を桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水４００ｍＬ、トルエン４００ｍＬで洗浄し、ベージュ色の固体を得た。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジドのベージュ色固体を得た。収量は１４１．９６ｇ、収率は８８．１％、ＨＰＬＣ純度は８８．４％であった。【００６５】
［４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの合成］
３００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロートを取り付けた。フラスコに、上記で得られた１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノフェニル）セミカルバジド１０．００ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水）１０．００ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）、蒸留水２００ｍＬを仕込み、撹拌した。このとき、セミカルバジドは溶解せず、懸濁していた。フラスコをオイルバス（１１０℃）につけて加熱し、系内温度９５℃にて、２時間反応を実施した。このとき、反応混合物は黄色懸濁液となった。【００６６】
（ｐＨ調整）
フラスコをオイルバスから外して放冷し、濾紙（Ｎｏ．２）にて濾過して不溶分を除去した。続いて、エバポレーターにて水を留去し、５０ｇ程度（５０ｍＬ）まで濃縮した。濃縮液をコニカルビーカーに移し、ビューレットを用いて濃塩酸を加えることにより、ｐＨ調整を行った。１１．７ｍＬ滴下したところで（ｐＨ＝４．７９）、ｐＨ調整を完了した。このときのトリアゾリジン化合物１質量部（理論収量）に対する溶媒量は、６．５容量部であった。【００６７】
得られたスラリーを桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの白色固体を得た。収量は６．７７ｇ、収率は８１．９％、ＨＰＬＣ純度は９８．５％であった。【００６８】
＜実施例２＞
［１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジドの合成］
２Ｌのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロート、ガス導入管を取り付けた。フラスコに、３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩９２．９９ｇ（０．６１ｍｏｌ）、脱水トルエン１０００ｍＬを仕込み、窒素フロー下で撹拌したところ、白色スラリーとなった。【００６９】
白色スラリーに、トリエチルアミン１４７．０２ｇ（１．４６ｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド１９９．９２ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が４０℃まで上昇し、淡黄色透明溶液になった。フラスコをオイルバス（１００℃）につけて加熱し、系内温度９０〜１００℃にて、１時間反応を実施した。系内温度７０℃付近から、窒素の発生が見られ、濃橙色溶液になった。【００７０】
フラスコをオイルバスから外して放冷し、系内温度が４０℃付近に到達してから、カルバジン酸エチル７５．６３ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が４７℃まで上昇し、二層の橙色溶液になった。１時間反応を実施した後、反応混合物を５Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、蒸留水２０００ｍＬを加え、メカニカルスターラーを用いて３時間撹拌を行った。【００７１】
反応混合物を桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水４００ｍＬ、トルエン４００ｍＬで洗浄し、ベージュ色の固体を得た。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジドのベージュ色固体を得た。収量は１２０．６５ｇ、収率は８５．８％、ＨＰＬＣ純度は８６．１％であった。【００７２】
［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの合成］
３００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロートを取り付けた。フラスコに、上記で得られた１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジド８．７３ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水）１０．００ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）、蒸留水２００ｍＬを仕込み、撹拌した。このとき、セミカルバジドは溶解せず、懸濁していた。フラスコをオイルバス（１１０℃）につけて加熱し、系内温度９５℃にて、２時間反応を実施した。このとき、反応混合物は黄色懸濁液となった。【００７３】
（ｐＨ調製）
フラスコをオイルバスから外して放冷し、濾紙（Ｎｏ．２）にて濾過して不溶分を除去した。続いて、エバポレーターにて水を留去し、５０ｇ程度（５０ｍＬ）まで濃縮した。濃縮液をコニカルビーカーに移し、ビューレットを用いて濃塩酸を加えて、ｐＨ調整を行った。１１．５ｍＬ滴下したところで（ｐＨ＝６．０１）、ｐＨ調整を完了した。このときのトリアゾリジン化合物１質量部（理論収量）に対する溶媒量は、７．８容量部であった。【００７４】
得られたスラリーを桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、４−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの白色固体を得た。収量は８．２７ｇ、収率は８４．６％、ＨＰＬＣ純度は９８．１％であった。【００７５】
＜実施例３＞
［１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジドの合成］
２Ｌのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロート、ガス導入管を取り付けた。フラスコに、４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩１０１．４８ｇ（０．６１ｍｏｌ）、脱水トルエン１０００ｍＬを仕込み、窒素フロー下で撹拌したところ、白色スラリーとなった。
白色スラリーに、トリエチルアミン１４７．０２ｇ（１．４６ｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド１９９．９２ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が４０℃まで上昇し、淡黄色透明溶液になった。フラスコをオイルバス（１００℃）につけて加熱し、系内温度９０〜１００℃にて、１時間反応を実施した。系内温度７０℃付近から、窒素の発生が見られ、濃橙色溶液になった。【００７６】
フラスコをオイルバスから外して放冷し、系内温度が４０℃付近に到達してから、カルバジン酸エチル７５．６３ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が４７℃まで上昇し、二層の橙色溶液になった。１時間反応を実施した後、反応混合物を５Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、蒸留水２０００ｍＬを加え、メカニカルスターラーを用いて３時間撹拌を行った。【００７７】
反応混合物を桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水４００ｍＬ、トルエン４００ｍＬで洗浄し、ベージュ色の固体を得た。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジドのベージュ色固体を得た。収量は１２０．６５ｇ、収率は８５．８％、ＨＰＬＣ純度は８６．１％であった。【００７８】
［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの合成］
３００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロートを取り付けた。フラスコに、上記で得られた１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジド８．７３ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水）１０．００ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）、蒸留水２００ｍＬを仕込み、撹拌した。このとき、セミカルバジドは溶解せず、懸濁していた。フラスコをオイルバス（１１０℃）につけて加熱し、系内温度９５℃にて、２時間反応を実施した。このとき、反応混合物は黄色懸濁液となった。【００７９】
（ｐＨ調製）
フラスコをオイルバスから外して放冷し、濾紙（Ｎｏ．２）にて濾過して不溶分を除去した。続いて、エバポレーターにて水を留去し、５０ｇ程度（５０ｍＬ）まで濃縮した。濃縮液をコニカルビーカーに移し、ビューレットを用いて濃塩酸を加えて、ｐＨ調整を行った。１１．５ｍＬ滴下したところで（ｐＨ＝６．０１）、ｐＨ調整を完了した。このときのトリアゾリジン化合物１質量部（理論収量）に対する溶媒量は７．８容量部であった。【００８０】
得られたスラリーを桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、４−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの白色固体を得た。収量は５．０２ｇ、収率は７１．７％、ＨＰＬＣ純度は９７．７％であった。【００８１】
＜実施例４＞
［１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジドの合成］
２Ｌのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロート、ガス導入管を取り付けた。フラスコに、４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩１０１．４８ｇ（０．６１ｍｏｌ）、脱水トルエン１０００ｍＬを仕込み、窒素フロー下で撹拌したところ、白色スラリーとなった。【００８２】
白色スラリーに、トリエチルアミン１４７．０２ｇ（１．４６ｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド１９９．９２ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が４０℃まで上昇し、淡黄色透明溶液になった。フラスコをオイルバス（１００℃）につけて加熱し、系内温度９０〜１００℃にて、１時間反応を実施した。系内温度７０℃付近から、窒素の発生が見られ、濃橙色溶液になった。【００８３】
フラスコをオイルバスから外して放冷し、系内温度が４０℃付近に到達してから、カルバジン酸エチル７５．６３ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が４７℃まで上昇し、二層の橙色溶液になった。１時間反応を実施した後、反応混合物を５Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、蒸留水２０００ｍＬを加え、メカニカルスターラーを用いて３時間撹拌を行った。【００８４】
反応混合物を桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水４００ｍＬ、トルエン４００ｍＬで洗浄し、ベージュ色の固体を得た。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジドのベージュ色固体を得た。収量は１２０．６５ｇ、収率は８５．８％、ＨＰＬＣ純度は８６．１％であった。【００８５】
［４−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの合成］
３００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロートを取り付けた。フラスコに、上記で得られた１−エトキシカルボニル−４−（３−ジメチルアミノプロピル）セミカルバジド８．７３ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水）１０．００ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）、蒸留水２００ｍＬを仕込み、撹拌した。このとき、セミカルバジドは溶解せず、懸濁していた。フラスコをオイルバス（１１０℃）につけて加熱し、系内温度９５℃にて、２時間反応を実施した。このとき、反応混合物は黄色懸濁液となった。【００８６】
（ｐＨ調製）
フラスコをオイルバスから外して放冷し、濾紙（Ｎｏ．２）にて濾過して不溶分を除去した。続いて、エバポレーターにて水を留去し、５０ｇ程度（５０ｍＬ）まで濃縮した。濃縮液をコニカルビーカーに移し、ビューレットを用いて濃塩酸を加えて、ｐＨ調整を行った。４．８ｍＬ滴下したところで（ｐＨ＝７．４６）、ｐＨ調整を完了した。このときのトリアゾリジン化合物１質量部（理論収量）に対する溶媒量は、６．８容量部であった。【００８７】
得られたスラリーを桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、４−（３−ジメチルアミノプロピル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの白色固体を得た。収量は５．９２ｇ、収率は８４．６％、ＨＰＬＣ純度は９８．１％であった。【００８８】
＜実施例５＞
［１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）セミカルバジドの合成］
２Ｌのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロート、ガス導入管を取り付けた。フラスコに、４−ジメチルアミノメチル安息香酸１０９．３２ｇ（０．６１ｍｏｌ）、脱水トルエン１０００ｍＬを仕込み、窒素フロー下で撹拌したところ、白色スラリーとなった。【００８９】
白色スラリーに、トリエチルアミン７３．５１ｇ（０．７３ｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド１９９．９２ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が３０℃まで上昇し、淡黄色透明溶液となった。フラスコをオイルバス（１００℃）につけて加熱し、系内温度９０〜１００℃にて、１時間反応を実施した。系内温度７０℃付近から、窒素の発生が見られ、濃橙色溶液となった。【００９０】
フラスコを、オイルバスから外して放冷し、系内温度が４０℃付近に到達してから、カルバジン酸エチル７５．６３ｇ（０．７３ｍｏｌ）を添加したところ、系内温度が４６℃まで上昇し、二層の橙色溶液となった。１時間反応を実施した後、反応混合物を５Ｌのエルレンマイヤーフラスコに移し、蒸留水２０００ｍＬを加え、メカニカルスターラーを用いて３時間撹拌を行った。【００９１】
反応混合物を桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水４００ｍＬ、トルエン４００ｍＬで洗浄し、ベージュ色の固体を得た。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）セミカルバジドのベージュ色固体を得た。収量は１２３．３２ｇ、収率は８６．３％、ＨＰＬＣ純度は８９．６％であった。
［４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの合成］【００９２】
３００ｍＬのガラス製四つ口フラスコに、メカニカルスターラー、温度計、ジムロートを取り付けた。フラスコに、上記で得られた１−エトキシカルボニル−４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）セミカルバジド１０．５４ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（無水）１０．００ｇ（７２．４ｍｍｏｌ）、蒸留水２００ｍＬを仕込み、撹拌した。このとき、セミカルバジドは溶解せず、懸濁していた。フラスコをオイルバス（１１０℃）につけて加熱し、系内温度９５℃にて、２時間反応を実施した。このとき、反応混合物は黄色懸濁液となった。【００９３】
（ｐＨ調整）
フラスコをオイルバスから外して放冷し、濾紙（Ｎｏ．２）にて濾過して不溶分を除去した。続いて、エバポレーターにて水を留去し、５０ｇ程度（５０ｍＬ）まで濃縮した。濃縮液をコニカルビーカーに移し、ビューレットを用いて濃塩酸を加えることにより、ｐＨ調整を行った。１０．７ｍＬ滴下したところで（ｐＨ＝６．６８）、ｐＨ調整を完了した。このときのトリアゾリジン化合物１質量部（理論収量）に対する溶媒量は、５．９容量部であった。【００９４】
得られたスラリーを桐山ロート（Ｎｏ．５Ｂ）で濾過し、蒸留水５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を真空乾燥（４０℃、１２時間）し、４−（４’−ジメチルアミノメチルフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの白色固体を得た。収量は７．３４ｇ、収率は８３．３％、ＨＰＬＣ純度は９８．３％であった。【００９５】
＜比較例１＞
ｐＨ調整において、加える濃塩酸の量を１３．０ｍＬにした以外は、実施例１と同様にして、４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの合成を行った。その結果、ｐＨ＝２．７０となり、得られた４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの収量は５．５４ｇ、収率は６７．０％、ＨＰＬＣ純度は９８．１％であった。このときのトリアゾリジン化合物１質量部（理論収量）に対する溶媒量は、６．６容量部であった。【００９６】
＜比較例２＞
エバポレーターによる水の留去を行わなかった以外は、実施例１と同様にして１１．７ｍＬの濃塩酸を添加して（ｐＨ＝４．７９）、４−（４’−（ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンを含む溶液の調製を行った。得られた４−（４’−ジメチルアミノフェニル）−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオンの収量は１．６１ｇ、収率は１９．５％、ＨＰＬＣ純度は９７．３％であった。このときのトリアゾリジン化合物１質量部（理論収量）に対する溶媒量は、２６．３容量部であった。
【国際調査報告】
2019240142.tif 000011
2019240142.tif 000012
2019240142.tif 000013
2019240142.tif 000014