(57)【要約】  抗体特性を失活させず、かつ免疫グロブリンの回収率が高い免疫グロブリン精製方法を提供する。  免疫グロブリン精製方法は、吸着工程と、脱離工程とを備えている。吸着工程は、中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる工程である。脱離工程は、多孔質ジルコニア粒子に吸着した免疫グロブリンを、中性の脱離液にて多孔質ジルコニア粒子から脱離させる工程である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫グロブリン精製方法であって、
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる吸着工程と、
前記多孔質ジルコニア粒子に吸着した前記免疫グロブリンを、中性の脱離液にて前記多孔質ジルコニア粒子から脱離させる脱離工程と、を備えることを特徴とする免疫グロブリン精製方法。
【請求項２】
前記脱離液は、リン酸緩衝液であることを特徴とする請求項１に記載の免疫グロブリン精製方法。
【請求項３】
前記脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１又は２に記載の免疫グロブリン精製方法。
【化１】
2020153254.tif 000011
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【請求項４】
免疫グロブリン精製装置であって、
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる吸着部と、
前記多孔質ジルコニア粒子に吸着した前記免疫グロブリンを、中性の脱離液にて前記多孔質ジルコニア粒子から脱離させる脱離部と、を備えることを特徴とする免疫グロブリン精製装置。
【請求項５】
前記脱離液は、リン酸緩衝液であることを特徴とする請求項４に記載の免疫グロブリン精製装置。
【請求項６】
前記脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項４又は５に記載の免疫グロブリン精製装置。
【化２】
2020153254.tif 000012
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【請求項７】
免疫グロブリン製造方法であって、
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる吸着工程と、
前記多孔質ジルコニア粒子に吸着した前記免疫グロブリンを、中性の脱離液にて前記多孔質ジルコニア粒子から脱離させる脱離工程と、を備えることを特徴とする免疫グロブリン製造方法。
【請求項８】
前記脱離液は、リン酸緩衝液であることを特徴とする請求項７に記載の免疫グロブリン製造方法。
【請求項９】
前記脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項７又は８に記載の免疫グロブリン製造方法。
【化３】
2020153254.tif 000013
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【請求項１０】
免疫グロブリン製造装置であって、
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる吸着部と、
前記多孔質ジルコニア粒子に吸着した前記免疫グロブリンを、中性の脱離液にて前記多孔質ジルコニア粒子から脱離させる脱離部と、を備えることを特徴とする免疫グロブリン製造装置。
【請求項１１】
前記脱離液は、リン酸緩衝液であることを特徴とする請求項１０に記載の免疫グロブリン製造装置。
【請求項１２】
前記脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の免疫グロブリン製造装置。
【化４】
2020153254.tif 000014
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は免疫グロブリン精製方法及び免疫グロブリン精製装置、並びに免疫グロブリン製造方法及び免疫グロブリン製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫グロブリンは、治療薬、体外診断薬として有用であり、今後も益々需要が高まることが予測されている。このような用途に使用するためには免疫グロブリンを高純度で精製できる技術の開発が必要である。免疫グロブリンの精製には一般にプロテインＡを用いたアフィニティークロマトグラフィーが用いられている（例えば、特許文献１参照）。プロテインＡはＩｇＧに結合特性を示す、Ｓｔａｐｈｙｒｏｃｏｃａｌ  ａｕｒｅｕｓの菌体膜より分離されたタンパク質である。プロテインＡは、種々の動物由来の免疫グロブリンと特異的に結合する性質があり、かつ単位タンパク質あたりの免疫グロブリンの結合量が多いため、このプロテインＡを固定化した担体を用いるアフィニティークロマトグラフィーが工業スケールの抗体精製プロセスに使用されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１７−４７３６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところが、このプロテインＡを用いるアフィニティークロマトグラフィーは、吸着した免疫グロブリンを溶出する方法としてｐＨ４以下の酸性溶液を使用するため、抗体の高次構造が変化し、更に会合、凝集へと進行するおそれがある。
また、細胞培養の段階で免疫グロブリンの凝集体も発現しており、これら免疫グロブリンの重合体（凝集体）を含む不純物は、プロテインＡを用いたアフィニティークロマトグラフィーで除去するのは困難であった。
そこで、上記の問題を解決するため、プロテインＡを用いたアフィニティークロマトグラフィーで精製した後、イオン交換クロマトグラフィーや、疎水性相互作用クロマトグラフィーを組み合わせた方法が通常用いられている。
しかし、従来のイオン交換クロマトグラフィーでは、免疫グロブリンの単量体のみを分離できる条件の範囲が狭いため、免疫グロブリンの回収率が低いという課題があった。また、疎水性相互作用クロマトグラフィーでは、免疫グロブリンの回収率が低く、しかも、長時間を要するため、免疫グロブリンの精製コストが高いという課題があった。
本発明は、上記実情に鑑みてなされたものであり、抗体特性を失活させず、かつ免疫グロブリンの回収率が高い免疫グロブリン精製方法及び免疫グロブリン精製装置、並びに免疫グロブリン製造方法及び免疫グロブリン製造装置を提供することを目的とする。本発明は、以下の形態として実現することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
〔１〕免疫グロブリン精製方法であって、
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる吸着工程と、
前記多孔質ジルコニア粒子に吸着した前記免疫グロブリンを、中性の脱離液にて前記多孔質ジルコニア粒子から脱離させる脱離工程と、を備えることを特徴とする免疫グロブリン精製方法。【０００６】
〔２〕前記脱離液は、リン酸緩衝液であることを特徴とする〔１〕に記載の免疫グロブリン精製方法。【０００７】
〔３〕前記脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする〔１〕又は〔２〕に記載の免疫グロブリン精製方法。
【化１】
2020153254.tif 000002
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）【０００８】
〔４〕免疫グロブリン精製装置であって、
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる吸着部と、
前記多孔質ジルコニア粒子に吸着した前記免疫グロブリンを、中性の脱離液にて前記多孔質ジルコニア粒子から脱離させる脱離部と、を備えることを特徴とする免疫グロブリン精製装置。【０００９】
〔５〕前記脱離液は、リン酸緩衝液であることを特徴とする〔４〕に記載の免疫グロブリン精製装置。【００１０】
〔６〕前記脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする〔４〕又は〔５〕に記載の免疫グロブリン精製装置。
【化２】
2020153254.tif 000003
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）【００１１】
〔７〕免疫グロブリン製造方法であって、
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる吸着工程と、
前記多孔質ジルコニア粒子に吸着した前記免疫グロブリンを、中性の脱離液にて前記多孔質ジルコニア粒子から脱離させる脱離工程と、を備えることを特徴とする免疫グロブリン製造方法。【００１２】
〔８〕前記脱離液は、リン酸緩衝液であることを特徴とする〔７〕に記載の免疫グロブリン製造方法。【００１３】
〔９〕前記脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする〔７〕又は〔８〕に記載の免疫グロブリン製造方法。
【化３】
2020153254.tif 000004
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）【００１４】
〔１０〕免疫グロブリン製造装置であって、
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる吸着部と、
前記多孔質ジルコニア粒子に吸着した前記免疫グロブリンを、中性の脱離液にて前記多孔質ジルコニア粒子から脱離させる脱離部と、を備えることを特徴とする免疫グロブリン製造装置。【００１５】
〔１１〕前記脱離液は、リン酸緩衝液であることを特徴とする〔１０〕に記載の免疫グロブリン製造装置。【００１６】
〔１２〕前記脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含むことを特徴とする〔１０〕又は〔１１〕に記載の免疫グロブリン製造装置。
【化４】
2020153254.tif 000005
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【発明の効果】
【００１７】
本発明の免疫グロブリン精製方法は、中性の緩衝液の中で免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させ、中性の脱離液にて免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子から脱離させるから、免疫グロブリンの抗体特性が失活しない。また、本発明の免疫グロブリン精製方法は、免疫グロブリンの回収率が高い。
本発明の免疫グロブリン精製方法において、脱離液がリン酸緩衝液である場合には、免疫グロブリンの回収率が高い。
本発明の免疫グロブリン精製方法において、脱離液が一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む場合には、免疫グロブリンの回収率が高い。
本発明の免疫グロブリン精製装置は、中性の緩衝液の中で免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させ、中性の脱離液にて免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子から脱離させるから、免疫グロブリンの抗体特性が失活しない。また、本発明の免疫グロブリン精製装置は、免疫グロブリンの回収率が高い。
本発明の免疫グロブリン精製装置において、脱離液がリン酸緩衝液である場合には、免疫グロブリンの回収率が高い。
本発明の免疫グロブリン精製装置において、脱離液が一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む場合には、免疫グロブリンの回収率が高い。
本発明の免疫グロブリン製造方法は、中性の緩衝液の中で免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させ、中性の脱離液にて免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子から脱離させるから、免疫グロブリンの抗体特性が失活しない。また、本発明の免疫グロブリン製造方法は、免疫グロブリンの製造効率が高い。
本発明の免疫グロブリン製造方法において、脱離液がリン酸緩衝液である場合には、免疫グロブリンの製造効率が高い。
本発明の免疫グロブリン製造方法において、脱離液が一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む場合には、免疫グロブリンの製造効率が高い。
本発明の免疫グロブリン製造装置は、中性の緩衝液の中で免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させ、中性の脱離液にて免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子から脱離させるから、免疫グロブリンの抗体特性が失活しない。また、本発明の免疫グロブリン精製装置は、免疫グロブリンの製造効率が高い。
本発明の免疫グロブリン製造装置において、脱離液がリン酸緩衝液である場合には、免疫グロブリンの製造効率が高い。
本発明の免疫グロブリン製造装置において、脱離液が一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含む場合には、免疫グロブリンの製造効率が高い。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＰＡ）の推定担持構造を示す模式図である。
【図２】免疫グロブリン精製装置を説明するブロック図である。
【図３】免疫グロブリン製造装置を説明するブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を詳しく説明する。なお、本明細書において、数値範囲について「〜」を用いた記載では、特に断りがない限り、下限値及び上限値を含むものとする。例えば、「１０〜２０」という記載では、下限値である「１０」、上限値である「２０」のいずれも含むものとする。すなわち、「１０〜２０」は、「１０以上２０以下」と同じ意味である。
【００２０】
１．免疫グロブリン精製方法
本発明の免疫グロブリン精製方法は、吸着工程と、脱離工程とを備えている。
（１）吸着工程
吸着工程は、中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させる工程である。
（１．１）中性の緩衝液
中性の緩衝液は、ｐＨ６．１以上ｐＨ８．０以下の緩衝液が好ましく、ｐＨ６．５以上ｐＨ７．５以下の緩衝液がより好ましく、ｐＨ６．６以上ｐＨ７．４以下の緩衝液が更に好ましい。緩衝液を構成する緩衝剤は、使用するｐＨに応じて当業者が通常用いる緩衝剤の中から適宜選択すればよく、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、Ｔｒｉｓ（Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）が例示できる。中性の緩衝液の濃度は特に限定されないが、０．１ｍＭ以上２００ｍＭ以下が好ましく、１ｍＭ以上１００ｍＭ以下がより好ましく、５ｍＭ以上２０ｍＭ以下が更に好ましい。
免疫グロブリンの抗体特性を維持させるという観点から、中性の緩衝液がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であることが特に好ましい。
なお、中性の緩衝液の温度は、特に限定されず、通常４℃以上５０℃以下で用いられる。
【００２１】
（１．２）免疫グロブリン
免疫グロブリンは、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥのいずれであってもよい。ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＥは単量体、ＩｇＡは単量体または２量体、ＩｇＭは５量体または６量体で存在しており、１０ｎｍ〜３０ｎｍ程度の大きさである。
【００２２】
（１．３）多孔質ジルコニア粒子
多孔質ジルコニア粒子は、特に限定されないが、以下の多孔質ジルコニア粒子が好ましい。すなわち、多孔質ジルコニア粒子は、Ｄ５０、Ｄ９０、及び全細孔容積が下記の範囲内であることが好ましい。
なお、多孔質ジルコニア粒子は、個々の粒子が相互に独立した形態の他、複数の粒子が凝集した凝集体の形態であってもよい。
【００２３】
（１．３．１）Ｄ５０、Ｄ９０、及び全細孔容積
多孔質ジルコニア粒子は、ＢＥＴ法により測定された孔径分布において、累積細孔容積が全細孔容積の５０％となる細孔径Ｄ５０が３．２０ｎｍ以上６．５０ｎｍ以下であることが好ましく、累積細孔容積が全細孔容積の９０％となる細孔径Ｄ９０が１０．５０ｎｍ以上１００．００ｎｍ以下であることが好ましい。細孔径Ｄ５０は、３．３５ｎｍ以上６．３０ｎｍ以下であることがより好ましく、３．５０ｎｍ以上５．００ｎｍ以下であることが更に好ましい。細孔径Ｄ９０は、１０．８０ｎｍ以上５０．００ｎｍ以下であることがより好ましく、１１．００ｎｍ以上３０．００ｎｍ以下であることが更に好ましい。
多孔質ジルコニア粒子は、全細孔容積が０．１０ｃｍ３／ｇより大きいことが好ましい。全細孔容積は、０．１５ｃｍ３／ｇより大きいことがより好ましく、０．３０ｃｍ３／ｇより大きいことが更に好ましい。なお、全細孔容積の上限値は、特に限定されないが、通常１０．００ｃｍ３／ｇである。
Ｄ５０、Ｄ９０、及び全細孔容積が上記範囲内であると、吸着する免疫グロブリンの選択特異性が高くなる。なお、Ｄ９０を１００．００ｎｍ以下とすることで、免疫グロブリンの非凝集体が選択的に吸着されやすくなる。免疫グロブリンの非凝集体は１０ｎｍ〜３０ｎｍ程度の大きさであり、他方、免疫グロブリンの凝集体は１００ｎｍ程度の大きさである。よって、Ｄ９０を１００．００ｎｍ以下とすることで、免疫グロブリンの凝集体の吸着を避けて、免疫グロブリンの非凝集体のみが吸着されやすくなる。
【００２４】
なお、孔径分布と細孔容積は、例えば、細孔分布測定装置（マイクロメリティックス  自動比表面積／細孔分布測定装置（ＴｒｉＳｔａｒＩＩ  島津製作所））を用いて測定できる。
ここで、Ｄ５０、Ｄ９０の算出方法について説明する。
まず、Ｄ５０の算出方法を説明する。孔径分布のデータから、累積細孔容積５０％を挟んで、累積細孔容積５０％に最も近い２点であるＡ，Ｂの累積細孔容積（Ｘ（％））及び細孔径（Ｙ（ｎｍ））を読み取る。具体的には、Ａ（Ｘａ（％）、Ｙａ（ｎｍ））、Ｂ（Ｘｂ（％）、Ｙｂ（ｎｍ））を読み取る（但し、Ｘａ＞Ｘｂ, Ｙａ＞Ｙｂである）。そして、これらの値を用いて下記式（１）によりＤ５０が求められる。
式（１）
D50=log(Xb)+（(log(Xa)-log(Xb))*[(50-(Yb))/((Ya)-(Yb))]
同様にして、Ｄ９０を求める。すなわち、まず、孔径分布のデータから、累積細孔容積９０％を挟んで、累積細孔容積９０％に最も近い２点であるＣ，Ｄの累積細孔容積（Ｘ（％））及び細孔径（Ｙ（ｎｍ））を読み取る。具体的には、Ｃ（Ｘｃ（％）、Ｙｃ（ｎｍ））、Ｄ（Ｘｄ（％）、Ｙｄ（ｎｍ））を読み取る（但し、Ｘｃ＞Ｘｄ, Ｙｃ＞Ｙｄである）。そして、これらの値を用いて下記式（２）によりＤ９０が求められる。
式（２）
D90=log(Xd)+((log(Xc)-log(Xd))*[(90-(Yd))/((Yc)-(Yd))]
【００２５】
（１．３．２）粒子径
多孔質ジルコニア粒子の粒子径は特に限定されないが、一次粒子は、通常１０ｎｍ〜１００ｎｍであり、好ましくは、１０ｎｍ〜５０ｎｍであり、更に好ましくは１０ｎｍ〜３０ｎｍである。一次粒子は、凝集体を形成することで、５０ｎｍ〜１０００ｎｍのサイズの二次粒子を形成している。一次粒子径が、この範囲内であると、多孔質ジルコニア粒子の比表面積が大幅に増大するため、免疫グロブリンの吸着量が増加する傾向にある。
【００２６】
（１．３．３）キレート剤が担持された多孔質ジルコニア粒子
多孔質ジルコニア粒子は、表面に、キレート剤が担持されていてもよい。キレート剤を担持することで、免疫グロブリン吸着の選択性がより高まる。
キレート剤は、特に限定されない。キレート剤は、下記一般式（２）で表される化合物、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＥＴＰＡ）、ジエチレントリアミンペンタメチレンホスホン酸（ＤＥＴＰＰＡ）、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。なお、塩としては、例えば、アルカリ金属(ナトリウム等)の塩が好適に例示される。
【００２７】
【化５】
2020153254.tif 000006
（一般式（２）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【００２８】
一般式（２）のＲ１における炭素数１〜１０のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、イソブチレン基等が例示される。
また、Ｒ２〜Ｒ５における炭素数１〜１０のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、イソブチレン基等が例示される。
【００２９】
キレート剤は、免疫グロブリンに対する選択性をより高めるという観点から、一般式（２）で表される化合物が好ましい。一般式（２）で表される化合物の中でも、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＰＡ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ））が特に好ましい。
【００３０】
キレート剤の担持量は、特に限定されない。キレート剤の担持量は、免疫グロブリンに対する選択性をより高めるという観点から、ジルコニア１ｍｇあたり、０．０１μｇ〜１０μｇであることが好ましく、０．０２μｇ〜５μｇであることがより好ましく、０．０５μｇ〜３μｇであることが更に好ましい。
なお、キレート剤の担持量は、ＴＧ−ＤＴＡ（熱重量示差熱分析）の重量減少から算出できる。
【００３１】
キレート剤の担持態様は、明らかではないが、ジルコニウム原子に、キレート剤に由来する配位子が結合しているものと推測される。例えば、キレート剤がエチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸の場合には、図１の構造であると推測される。
【００３２】
（１．３．４）多孔質ジルコニア粒子の製造方法
多孔質ジルコニア粒子の製造方法は、特に限定されない。多孔質ジルコニア粒子は、例えば、次の方法によって製造できる。ジルコンを原料として、オキシ塩化ジルコニウム（ＺｒＯＣｌ２・８Ｈ２Ｏ）溶液を得る。そして、加水分解反応により、Ｚｒ（ＯＨ）４微粒子とし、これを焼成して、多孔質ジルコニア粒子とする。
【００３３】
（１．４）多孔質ジルコニア粒子の量と、中性の緩衝液の量との関係
吸着工程における多孔質ジルコニア粒子の量と、中性の緩衝液の量との関係は特に限定されない。例えば、多孔質ジルコニア粒子１ｍｇに対して、中性の緩衝液を１０μＬ以上３００μＬ以下の割合で用いることができる。
【００３４】
（２）脱離工程
脱離工程は、多孔質ジルコニア粒子に吸着した免疫グロブリンを、中性の脱離液にて多孔質ジルコニア粒子から脱離（溶出）させる工程である。
（２．１）中性の脱離液
中性の脱離液は、ｐＨ６．０以上ｐＨ８．０以下の脱離液が好ましく、ｐＨ６．５以上ｐＨ７．５以下の脱離液がより好ましく、ｐＨ６．８以上ｐＨ７．２以下の脱離液が更に好ましい。
脱離液は、リン酸緩衝液が好ましい。リン酸緩衝液として、例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を好適に使用できる。
【００３５】
脱離液の濃度は、特に限定されず、脱離液の種類に応じて適宜選択される。
例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いる場合には、免疫グロブリンの回収率を向上させる観点から、５０ｍＭ以上２００ｍＭ以下が好ましく、６０ｍＭ以上１５０ｍＭ以下がより好ましく、７０ｍＭ以上１３０ｍＭ以下が更に好ましい。なお、吸着工程において、中性の緩衝液としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用い、かつ、脱離工程において、脱離液としてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を用いる場合には、免疫グロブリンの回収率を向上させる観点から、両者の濃度が次の関係となることが好ましい。すなわち、脱離工程のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の方が、吸着工程のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）よりも濃度が高いことが好ましい。
【００３６】
脱離液は、下記一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種を含んでいてもよい。
【００３７】
【化６】
2020153254.tif 000007
（一般式（１）中、Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキレン基である。また、Ｒ２〜Ｒ５は炭素数１〜１０のアルキレン基であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。）
【００３８】
一般式（１）のＲ１における炭素数１〜１０のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、イソブチレン基等が例示される。
また、Ｒ２〜Ｒ５における炭素数１〜１０のアルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基、イソブチレン基等が例示される。
【００３９】
免疫グロブリンの回収率を向上させる観点から、一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の中でも、エチレンジアミンテトラメチレンホスホン酸（ＥＤＴＰＡ；Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａｋｉｓ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ））、及びその塩のうちの少なくとも１種が好ましい。
【００４０】
一般式（１）で表される化合物、及びその塩からなる群より選択される少なくとも１種の濃度（２種以上の場合は合計濃度）は、免疫グロブリンの回収率を向上させる観点から、０．１ｍＭ以上１０ｍＭ以下が好ましく、０．５ｍＭ以上８ｍＭ以下がより好ましく、２ｍＭ以上６ｍＭ以下が更に好ましい。
なお、脱離液の温度は、特に限定されず、通常４℃以上５０℃以下で用いられる。
【００４１】
（２．２）多孔質ジルコニア粒子の量と、脱離液の量との関係
脱離工程における多孔質ジルコニア粒子の量と、脱離液の量との関係は特に限定されない。例えば、多孔質ジルコニア粒子１ｍｇに対して、脱離液を１０μＬ以上３００μＬ以下の割合で用いることができる。
【００４２】
２．免疫グロブリン精製装置
本発明の免疫グロブリン精製装置１は、吸着部と、脱離部とを備えている。図２には、吸着部及び脱離部として機能する吸着脱離部３を備えた免疫グロブリン精製装置１の一例が示されている。吸着脱離部３は、例えば２つの開口を有する筒状部を有し、ここに多孔質ジルコニア粒子４が充填されている。また、この免疫グロブリン精製装置１は、中性の緩衝液（吸着液）を入れるための吸着液容器５と、中性の脱離液を入れるための脱離液容器７と、吸着脱離部３から排出された液体を回収するための回収容器９とを備えている。吸着工程（吸着プロセス）では、吸着液容器５から、免疫グロブリンを含む中性の緩衝液（吸着液）がポンプによって吸着脱離部３に供給されて、多孔質ジルコニア粒子４に免疫グロブリンが吸着される。脱離工程（脱離プロセス）では、脱離液容器７から、中性の脱離液がポンプによって吸着脱離部３に供給されて、多孔質ジルコニア粒子４に吸着された免疫グロブリンが脱離（溶出）される。吸着液と脱離液との切り替えは、切替部１１によって行われる。
なお、免疫グロブリン精製装置１において、「中性の緩衝液」、「免疫グロブリン」、「多孔質ジルコニア粒子」、「中性の脱離液」の用語については、「１．免疫グロブリン精製方法」における説明をそのまま適用する。
【００４３】
３．免疫グロブリン製造方法
本発明の免疫グロブリン製造方法は、吸着工程と、脱離工程とを備えている。
なお、免疫グロブリン製造方法において、「吸着工程」、「脱離工程」については、「１．免疫グロブリン精製方法」における説明をそのまま適用する。
【００４４】
本発明の免疫グロブリン製造方法では、吸着工程に用いる免疫グロブリン（原料免疫グロブリン）よりも純度を高めた免疫グロブリンを製造できる。原料免疫グロブリンは、例えば、血液中、組織液中から分離して取得してもよく、生合成、化学合成してもよく、さらに培養工程を経てもよく、公知の方法で取得される。本発明の免疫グロブリン製造方法は、原料免疫グロブリンの取得工程を備えていてもよい。
【００４５】
４．免疫グロブリン製造装置
本発明の免疫グロブリン製造装置２１は、吸着部と、脱離部とを備えている。図３には、吸着部及び脱離部として機能する吸着脱離部２３を備えた免疫グロブリン製造装置２１の一例が示されている。吸着脱離部２３は、例えば２つの開口を有する筒状部を有し、ここに多孔質ジルコニア粒子２４が充填されている。また、この免疫グロブリン製造装置２１は、中性の緩衝液（吸着液）を入れるための吸着液容器２５と、中性の脱離液を入れるための脱離液容器２７と、吸着脱離部２３から排出された液体を回収するための回収容器２９とを備えている。吸着工程（吸着プロセス）では、吸着液容器２５から、免疫グロブリンを含む中性の緩衝液（吸着液）がポンプによって吸着脱離部２３に供給されて、多孔質ジルコニア粒子２４に免疫グロブリンが吸着される。脱離工程（脱離プロセス）では、脱離液容器２７から、中性の脱離液がポンプによって吸着脱離部２３に供給されて、多孔質ジルコニア粒子２４に吸着された免疫グロブリンが脱離（溶出）される。吸着液と脱離液との切り替えは、切替部３１によって行われる。
なお、免疫グロブリン製造装置２１において、「中性の緩衝液」、「免疫グロブリン」、「多孔質ジルコニア粒子」、「中性の脱離液」の用語については、「１．免疫グロブリン精製方法」における説明をそのまま適用する。
本発明の免疫グロブリン製造装置２１では、吸着部に用いる免疫グロブリン（原料免疫グロブリン）よりも純度を高めた免疫グロブリンを製造できる。原料免疫グロブリンは、例えば、血液中、組織液中から分離して取得してもよく、生合成、化学合成してもよく、さらに培養工程を経てもよく、公知の方法で取得される。本発明の免疫グロブリン製造装置２１は、原料免疫グロブリンの取得部を備えていてもよい。
【実施例】
【００４６】
本発明を更に具体的に説明する。
１．実験Ａ
（１）多孔質ジルコニア粒子
多孔質ジルコニア粒子には、表１に記載の多孔質ジルコニア粒子を用いた。
なお、試験例１〜９は、中性の緩衝液であるＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）を吸着液として用いているが、試験例１０は、酸性のＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）溶液を用いている。【００４７】
【表１】
2020153254.tif 000008
【００４８】
表１において、「ＰＣＳ１４０（ＳＤ）」は、新日本電工株式会社製の多孔質ジルコニア粒子である。
表１において、「ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００１２５Ｍ）」は、新日本電工株式会社製の多孔質ジルコニア粒子（ＰＣＳ１４０（ＳＤ）、原料）を、０．００１２５ＭのＥＤＴＰＡ溶液で処理して得られたＥＤＴＰＡ担持の多孔質ジルコニア粒子である。
表１において、「ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００２５Ｍ）」は、新日本電工株式会社製の多孔質ジルコニア粒子（ＰＣＳ１４０（ＳＤ）、原料）を、０．００２５ＭのＥＤＴＰＡ溶液で処理して得られたＥＤＴＰＡ担持の多孔質ジルコニア粒子である。これらの略称については、以下の表２〜３も同様である。
なお、「ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００１２５Ｍ）」の調製は以下のように行った。予め１００℃で２時間、脱気乾燥した多孔質ジルコニア粒子（ＰＣＳ１４０（ＳＤ））２５０ｍｇに対し、０．００１２５ＭのＥＤＴＰＡ溶液を１０ｍＬ加え、１５分脱気後、１７時間、攪拌及び／又は振とうした。その後、更に、４時間還流した後、純水で洗浄し、凍結乾燥して、ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００１２５Ｍ）を得た。
「ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００２５Ｍ）」の調製も「ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００１２５Ｍ）」と同様に行った。すなわち、「０．００１２５ＭのＥＤＴＰＡ溶液」の代わりに「０．００２５ＭのＥＤＴＰＡ溶液」を用いた以外は、「ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００１２５Ｍ）」の場合と同様にして「ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００２５Ｍ）」を調製した。
なお、ＥＤＴＰＡの担持量は、ＴＧ−ＤＴＡ（熱重量示差熱分析）の重量減少から算出した。すなわち、ＥＤＴＰＡ担持の多孔質ジルコニア粒子を１０ｍｇ程度秤量し、常温〜１０００℃までの重量変化を測定しつつ、示差熱分析（ＴＧ−ＤＴＡ；Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＴＧ８１２０，リガク）を行った。２００℃〜６００℃での重量減少量から算出した結果、多孔質ジルコニア粒子１ｍｇあたり０．０６μｇ〜２．２０μｇのＥＤＴＰＡを担持していた。【００４９】
（２）吸着評価
＜試験例１〜９＞
表１に記載の各種多孔質ジルコニア粒子を用いて、タンパク質の吸着性を評価した。
各多孔質ジルコニア粒子について、ＩｇＧ、ＨＡＳ（Ａｌｂｕｍｉｎ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｒｕｍ）、Ｔｒｆ（Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ  ｈｕｍａｎ）の３種のタンパク質に対して、それぞれ次の試験を実施した。
スピッツに５００μＬの吸着液を入れて、この液に多孔質ジルコニア粒子３ｍｇを加えた。多孔質ジルコニア粒子を十分に分散させた後、タンパク質の液（５００μｇ／５００μＬ）を５００μＬ加えて、遮光下、４℃で一晩撹拌した。
スピッツを、１２，０００回転で１０分間遠心して、多孔質ジルコニア粒子を沈殿分離した。上澄み溶液に残存する未固定のタンパク質の質量を、プロテインアッセイ染色液（ＢＩＯ−ＲＡＤ）を用い、マイクロプレートリーダー（ＩｎｆｉｎｉｔｅＦ２００ＰＲＯ，ＴＥＣＡＮ）により定量した。初めに加えたタンパク質の質量と、未吸着のタンパク質の質量との差分を吸着されたタンパク質の質量とした。初めに加えたタンパク質の質量に対する、吸着されたタンパク質の質量の割合を吸着率（％）として算出した。
＜試験例１０＞
試験例１０は、試験例１〜９と同様の操作にて、投入するタンパク質の液に７５０μｇ／５００μＬを用い、これを５００μＬ加えて、実施した。試験例１０は、タンパク質の投入量以外は、試験例１〜９と同様に実施した。【００５０】
（３）試験結果
試験結果を表１に併記する。
（３．１）吸着液の種類の影響
吸着液の種類が、タンパク質の吸着性に与える影響について検討する。
ここでは、試験例１〜３、１０の結果を比較検討する。ＩｇＧの吸着率は、試験例１〜３が試験例１０よりも高いことが分かる。この結果から、吸着液に中性の緩衝液を用いた場合には、ＩｇＧの吸着率が向上することが確認できる。
次に、試験例１、１０の結果からＩｇＧの選択性について考察する。試験例１０では、ＩｇＧの他にも、ＨＡＳ、Ｔｒｆが吸着されることが確認される。試験例１０では、ＩｇＧの吸着率は３１．７％であり、ＨＡＳの吸着率は７２．７％であり、Ｔｒｆの吸着率は６０．２％である。試験例１０では、このように、ＩｇＧの吸着率に対して、ＨＡＳの吸着率及びＴｒｆの吸着率が高く、ＩｇＧ吸着の選択性が低い。
他方、試験例１では、ＩｇＧの他にも、ＨＡＳ、Ｔｒｆが吸着されるが、ＩｇＧの吸着率に対して、ＨＡＳの吸着率及びＴｒｆの吸着率が少なく、ＩｇＧ吸着の選択性が高い。
これらの結果から、吸着液に中性の緩衝液を用いることで、ＩｇＧ吸着の選択性を高め、効率的にＩｇＧを吸着できることが分かる。そして、この吸着されたＩｇＧを脱離してＩｇＧを回収するのであるから、結局のところ、吸着液に中性の緩衝液を用いることで、効率的にＩｇＧが吸着することは、ＩｇＧの回収率を高めることになる。【００５１】
（３．２）キレート剤担持の効果
多孔質ジルコニア粒子にキレート剤を担持することが、タンパク質の吸着性に与える影響について検討する。
ＥＤＴＰＡを担持していない多孔質ジルコニア粒子を用いた試験例１と、ＥＤＴＰＡを担持した多孔質ジルコニア粒子を用いた試験例２〜３の結果を比較する。試験例１に比べて、試験例２〜３では、ＩｇＧの吸着率に対して、ＨＡＳの吸着率及びＴｒｆの吸着率がより低く、ＩｇＧの吸着選択性が高まっている。よって、多孔質ジルコニア粒子にキレート剤を担持することで、ＩｇＧの選択性が更に向上し、ＩｇＧの回収率が更に高まる。【００５２】
（３．３）吸着液の濃度の影響
吸着液の濃度が、タンパク質の吸着性に与える影響について検討する。
ここでは、試験例４〜６の結果を比較検討する。ＩｇＧの吸着率は、吸着液の濃度が１０ｍＭの試験例４が最も高いことが分かる。
この結果から、吸着液の濃度を５ｍＭ以上２０ｍＭ以下とすることで、ＩｇＧの吸着率が上がり、ＩｇＧの回収率が高まることが確認できる。【００５３】
（３．４）吸着液のｐＨの影響
吸着液のｐＨが、タンパク質の吸着性に与える影響について検討する。
ここでは、試験例７〜９の結果を比較検討する。ＩｇＧの吸着率は、吸着液のｐＨが７．０の試験例８が最も多いことが分かる。
この結果から、吸着液のｐＨを６．６以上７．４以下とすることで、ＩｇＧの吸着率が上がり、ＩｇＧの回収率が高まることが確認できる。【００５４】
２．実験Ｂ
（１）多孔質ジルコニア粒子
多孔質ジルコニア粒子には、表２に記載のＥＤＴＰＡを担持した多孔質ジルコニア粒子（ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００２５Ｍ））を用いた。【００５５】
【表２】
2020153254.tif 000009
【００５６】
（２）吸着脱離評価
（２．１）吸着評価
スピッツに５００μＬの吸着液を入れて、この液にＥＤＴＰＡを担持した多孔質ジルコニア粒子（ＰＣＳ１４０（ＳＤ）−Ｐ（０．００２５Ｍ））３ｍｇを加えた。ＥＤＴＰＡを担持した多孔質ジルコニア粒子を十分に分散させた後、ＩｇＧの液（５００μｇ／５００μＬ）を５００μＬ加えて、遮光下、４℃で一晩撹拌した。
スピッツを、１４，０００回転で５分間遠心して、多孔質ジルコニア粒子を沈殿分離した。上澄み溶液に残存する未固定のＩｇＧの質量を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ＡＴＴＯ製Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ＳｏｆｔｗａｒｅＣＳ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ４）により定量した。初めに加えたＩｇＧの質量と、未吸着のＩｇＧの質量との差分を吸着されたＩｇＧの質量とした。初めに加えたＩｇＧの質量に対する、吸着されたＩｇＧの質量の割合を吸着率（％）として算出した。【００５７】
（２．２）脱離評価
上述の吸着評価後、表２に記載の各種脱離液を用いて、ＩｇＧの脱離を評価した。
ＩｇＧの脱離は、次のようにして行った。すなわち、上述の吸着評価後、上澄み溶液を除去し、上澄み溶液を除去したスピッツに、表２記載の各脱離液５００μＬを入れ、再度懸濁して、ＩｇＧを脱離（溶離）させた。
次に、スピッツを、１４，０００回転で５分間遠心して、多孔質ジルコニア粒子を沈殿分離した。多孔質ジルコニア粒子から脱離して上澄み溶液に出てきたＩｇＧの質量を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（Ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｄｅｃｙｌ  ｓｕｌｆａｔｅ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法、ＡＴＴＯ製Ｉｍａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ＳｏｆｔｗａｒｅＣＳ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ４）により定量した。このようにして求めたＩｇＧの質量を回収したＩｇＧの質量とした。
そして、初めに加えたＩｇＧの質量に対する、回収したＩｇＧの質量の割合を回収率（％）として算出した。なお、回収率（％）の算出方法は、試験Ｃでも同様である。【００５８】
（３）試験結果
試験結果を表２に併記する。
酸性の脱離液を用いた試験例１７に比べて、中性の脱離液を用いた試験例１１〜１６は、回収率が高いことが確認できる。【００５９】
３．実験Ｃ
（１）多孔質ジルコニア粒子
多孔質ジルコニア粒子には、表３に記載の多孔質ジルコニア粒子を用いた。なお、「Ｒｈｉｎｏｐｈａｓｅ−ＡＢ」は、Ｚｉｒ  Ｃｈｒｏｍ  Ｓｅｐｅｒａｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．製の多孔質ジルコニア粒子である。【００６０】
【表３】
2020153254.tif 000010
【００６１】
（２）吸着脱離評価
（２．１）試験例１８−１９
表３に記載の多孔質ジルコニア粒子を用い、ＩｇＧ（３００μｇ／５００μＬ）のヤギの血清５００μＬを用いたこと以外は、試験例１１と同様に吸着脱離評価をした。
（２．２）試験例２０−２１
表３に記載の多孔質ジルコニア粒子を用い、吸着液として２０ｍＭ  ＭＥＳ（２−（Ｎ−Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、４Ｍ  ＥＤＴＰＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌの溶液を用い、脱離液として２０ｍＭ  ＭＥＳ、４Ｍ  ＥＤＴＰＡ、２Ｍ  ＮａＣｌの溶液を用いた以外は、試験例１１と同様に吸着脱離評価をした。なお、試験例２０−２１は、従来技術であるＲｈｉｎｏｐｈａｓｅ−ＡＢの標準精製プロセスである。【００６２】
（３）試験結果
試験結果を表３に併記する。
まず、試験例１８、２０の結果を比較検討する。試験例１８は、吸着液及び脱離液がいずれも中性の緩衝液である。他方、試験例２０は、吸着液及び脱離液がいずれも酸性の緩衝液である。吸着率は、吸着液が中性である試験例１８が６９．８％、吸着液が酸性である試験例２０が６３．８％であり、両者で大差はない。しかし、回収率は、試験例１８が６９．８％、試験例２０が３０．３％となっており、試験例１８は試験例２０よりも回収率が著しく高い。
次に、試験例１９、２１の結果を比較検討する。試験例１９は、吸着液及び脱離液がいずれも中性の緩衝液である。他方、試験例２１は、吸着液及び脱離液がいずれも酸性の緩衝液である。吸着率は、試験例１９が２６．５％、試験例２１が４５．５％であり、試験例２１の吸着率が高いことが分かる。しかし、回収率は、試験例１９が１４．６％、試験例２１が６．５％となっており、試験例１９は試験例２１よりも回収率が著しく高い。
以上の結果から、脱離液に中性の緩衝液を用いると、多孔質ジルコニア粒子に吸着されたＩｇＧが脱離し易くなり、回収率が向上することが分かる。
なお、試験例１８の吸着率と、回収率に着目すると、吸着率が６９．８％、回収率が６９．８％となっており、多孔質ジルコニア粒子に吸着されたＩｇＧは、ほぼ全量脱離していることも分かる。【００６３】
４．実施例の効果
中性の緩衝液の中で、免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子に吸着させ、中性の脱離液にて免疫グロブリンを多孔質ジルコニア粒子から脱離させる免疫グロブリン精製方法は、免疫グロブリンの回収率が高い。しかも、この免疫グロブリン精製方法では、酸溶液やアルカリ溶液を用いないため、免疫グロブリンの抗体特性が失活しない。【００６４】
＜他の実施形態（変形例）＞
なお、この発明は上記の実施例や実施形態に限られるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において種々の態様において実施することが可能である。
（１）上述の説明では、免疫グロブリン精製装置１、免疫グロブリン製造装置２１の一例を説明したが、免疫グロブリン精製装置１、免疫グロブリン製造装置２１の構成は、吸着液、脱離液の種類、装置のスケール等に応じて適宜変更することができる。
（２）上述の説明では、吸着脱離部３は、筒状部を備えることとしたが、筒状部を備えなくてもよい。
【産業上の利用可能性】
【００６５】
本発明の免疫グロブリン精製方法は、免疫グロブリン（抗体）の精製に好適に用いられる。
本発明の免疫グロブリン製造方法は、免疫グロブリン（抗体）の製造に好適に用いられる。
本発明の免疫グロブリン精製装置は、免疫グロブリン（抗体）の精製に好適に用いられる。
本発明の免疫グロブリン製造装置は、免疫グロブリン（抗体）の製造に好適に用いられる。
【符号の説明】
【００６６】
１  …免疫グロブリン精製装置
３  …吸着脱離部
４  …多孔質ジルコニア粒子
５  …吸着液容器
７  …脱離液容器
９  …回収容器
１１…切替部
２１…免疫グロブリン製造装置
２３…吸着脱離部
２４…多孔質ジルコニア粒子
２５…吸着液容器
２７…脱離液容器
２９…回収容器
３１…切替部
【図１】
2020153254.tif 000015
【図２】
2020153254.tif 000016
【図３】
2020153254.tif 000017
【国際調査報告】
2020153254.tif 000018
2020153254.tif 000019
2020153254.tif 000020
2020153254.tif 000021
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