(57)【要約】  無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び、該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含むコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法。
2019240294.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、
該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び、
該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程
を含むコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法。
【請求項２】
前記水溶液における前記電解質の濃度が１ｍＭ以上４ｍＭ以下である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記電解質が、塩素系電解質、臭素系電解質、又はヨウ素系電解質である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記塩素系電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化リチウムである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
前記臭素系電解質が、臭化ナトリウム、臭化カリウム、又は臭化リチウムである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項６】
前記ヨウ素系電解質が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、又はヨウ化リチウムである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項７】
前記カチオン性界面活性剤が、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド又はオクタデシルトリメチルアンモニウムハライドである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
前記塩基性触媒がアンモニアである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
前記アルコールがエタノールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記シリカ源がテトラエトキシシランである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多孔質シリカをはじめとする多孔質材料は、その比表面積の大きさから吸着剤や触媒として広く利用されており、また形状を粒子状にすることで用途の拡大が期待される。例えば、２〜５０ｎｍ程度の細孔径を有するメソポーラスシリカ粒子（ＭＳＰ）においては、粒径が１００ｎｍであればドラッグデリバリー、ミクロンサイズであれば液体クロマトグラフィー用カラムの充填剤として応用が可能である。この場合、粒度ができるだけ均一であること、すなわち単分散系であることが要求される。さらには、多孔質シリカを液体クロマトグラフィー用充填材として用いる場合、該多孔質シリカには、送液抵抗が小さいこと、および分離効率が高いことが要求される。【０００３】
送液抵抗を小さくするためには、多孔質シリカの粒子径を大きくすればよい。しかし、多孔質シリカの粒子径を大きくすると、多孔質シリカに吸着され、多孔質シリカの中心部に到達した被分離物質が、多孔質シリカから放出されるまでに時間がかかるため、分離効率が低くなる。一方、分離効率を高くするために、多孔質シリカの粒子径を小さくすると、送液抵抗が大きくなる。【０００４】
低い送液抵抗（圧力損失抑制）および高い分離効率を両立させるためには、無孔質のシリカコア粒子の表面を、多孔質のシリカからなるシェルで覆ったコアシェル型シリカを用いることが考えられる。該コアシェル型シリカは、中心部に無孔質のシリカコア粒子を有するため、コアシェル型シリカに吸着された被分離物質が表面付近のシェルに留まる。よって、被分離物質がコアシェル型シリカに吸着されてから放出されるまでの時間が短く、分離効率が高い。また、シリカコア粒子を大きくすれば、シェルの厚さを抑えつつコアシェル型シリカの粒子径を大きくできるため、分離効率を低下させることなく、送液抵抗を小さくできる。【０００５】
これまで様々なコアシェル型シリカが開発されている（例えば、特許文献１、非特許文献１、２）。球形度が高く、粒度分布が狭いコアシェル型シリカ及びその製造方法も開発されている（特許文献２）。
また、単分散化およびピーク細孔径が増大したコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法も開発されている（特許文献３）。しかし、該方法で形成された粒子のシェルについては、さらに厚膜化されることなどの改良の余地がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１２−１７１８３３号公報
【特許文献２】国際公開２００７／１２２９３０号
【特許文献３】国際公開２０１７／１４１８２１号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】J. S. Beck et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 10834 (1992)
【非特許文献２】Journal of Colloid and Interface Science, 361 (2011) 16-24
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、シェルが厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、コアシェル型多孔質シリカ粒子を製造するに当たり、電解質がシェルの厚膜化に寄与することを見出し、本発明を完成させた。本発明は以下の通りである。【００１０】
〔１〕無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、
該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び、
該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程
を含むコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法。
〔２〕前記水溶液における前記電解質の濃度が１ｍＭ以上４ｍＭ以下である、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕前記電解質が、塩素系電解質、臭素系電解質、又はヨウ素系電解質である、〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕前記塩素系電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化リチウムである、〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕前記臭素系電解質が、臭化ナトリウム、臭化カリウム、又は臭化リチウムである、〔３〕に記載の製造方法。
〔６〕前記ヨウ素系電解質が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、又はヨウ化リチウムである、〔３〕に記載の製造方法。
〔７〕前記カチオン性界面活性剤が、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド又はオクタデシルトリメチルアンモニウムハライドである、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の製造方法。
〔８〕前記塩基性触媒がアンモニアである、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の製造方法。
〔９〕前記アルコールがエタノールである、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１０〕前記シリカ源がテトラエトキシシランである、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、シェルが厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１〜４で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。
【図２】比較例１で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。
【図３】実施例５〜１３で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。
【図４】比較例２で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び、該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含むコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法である。本発明の製造方法は、前記各工程を含むが、その他の工程を含んでもよい。
【００１４】
＜１．準備工程＞
本発明は、無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程を含む。その他の工程を含んでもよい。ここで、本明細書における水溶液とは、物質が水に溶解した液体のことであってもよいし、物質が水に分散した液体であってもよい。すなわち、該水溶液の水とは、溶媒であってもよいし、分散媒であってもよい。
尚、本工程では、無孔質シリカ粒子とカチオン性界面活性剤とを含む水溶液を準備し、次に、該水溶液と電解質とを含む水溶液を準備し、次に、該水溶液とアルコールと塩基性触媒とを含む水溶液を準備する工程であってもよい。
【００１５】
（無孔質シリカ粒子）
本工程における無孔質シリカ粒子は、本発明の製造方法で製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のコア粒子として用いられるものであり、実質的に無孔質である。
実質的に無孔質とは、窒素ガス吸着法にて測定したコア粒子の比表面積が５０ｍ２／ｇ以下であることを意味する。コア粒子の比表面積を５０ｍ２／ｇ以下とすることにより、コアシェル型シリカを液体クロマトグラフィー用充填材として用いた場合、シェルに吸着された被分離物質がコア粒子に吸着されることがなく、分離効率が高くなる。コア粒子の比表面積は、３０ｍ２／ｇ以下が好ましい。
本工程における無孔質シリカ粒子は、市販のものを用いてもよく、例えば、特許文献３の実施例に記載した製造方法で製造してもよい。
【００１６】
本工程における無孔質シリカ粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）は、無孔質シリカ粒子の反応溶液中での分散安定性確保の観点から、通常２０ｎｍ以上、好ましくは３０ｎｍ以上、より好ましくは４０ｎｍ以上である。一方で、コアシェル型多孔質シリカ粒子中の無孔質シリカ粒子体積分率を低く抑えるという観点から、通常１．５μｍ以下、好ましくは１．２μｍ以下、より好ましくは１．０μｍ以下である。
尚、体積平均粒径（Ｄｖ）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
【００１７】
本工程における無孔質シリカ粒子の粒径分散度（Ｃｖ）は、最終的に製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の高充填化の観点から、通常１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは８％以下である。また、通常０％より大きい。
尚、粒径分散度（Ｃｖ）も、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
【００１８】
本工程により準備される無孔質シリカ粒子の、前駆体シェル形成工程における反応体積に対する体積分率を一定の値より大きくすることで、シリカ源のほぼ全量がシェルの形成に消費されるため、新たな多孔質シリカ粒子の生成が抑えられる。すなわち、反応体積に対する無孔質コア粒子の体積分率が小さすぎると、微小な多孔質シリカ粒子が生成する場合があることから、通常０．００１ｖｏｌ％以上、好ましくは０．０１０ｖｏｌ％以上、より好ましくは０．０２０ｖｏｌ％以上である。一方で、溶液中での無孔質シリカ粒子間の衝突頻度低減の観点から、通常５０ｖｏｌ％以下、好ましくは２０ｖｏｌ％以下、より好ましくは１０ｖｏｌ％以下である。
【００１９】
（無孔質シリカ粒子の製造方法）
本工程における無孔質シリカ粒子の製造方法は特に制限されない。例えば、特許文献３の実施例における「コア粒子（無孔質シリカ粒子）の調製例１」に記載の製造方法が挙げられる。該実施例の製造方法では、内容積が１１０ｍｌの小型密閉式ガラス反応器を用い、撹拌はマグネティックスターラーにより反応溶液が均一になるように行った。
【００２０】
（カチオン性界面活性剤）
本工程におけるカチオン性界面活性剤は、シェルに細孔を形成するためのテンプレートとして働く。カチオン性界面活性剤の種類および濃度は、シェルの細孔の形状に大きな影響を与える。本工程では、１種のカチオン性界面活性剤を用いてもよく、２種以上を併用してもよいが、均一な細孔を有するシェルを形成するためには１種を用いることが好ましい。
本工程におけるカチオン性界面活性剤の種類は、本発明の所望の効果が奏されれば特に制限されないが、アルキルアンモニウムハライド、アルキルアミンが好ましい。
【００２１】
アルキルアンモニウムハライドとしては、テトラデシルトリメチルアンモニウムハライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド、オクタデシルトリメチルアンモニウムハライド、エイコシルトリメチルアンモニウムハライド、ドコシルトリメチルアンモニウムハライド等が挙げられる。中でも、形成する細孔径の大きさの観点から、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド、オクタデシルトリメチルアンモニウムハライドが好ましく、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ＣＴＡＢ）、オクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド（オクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド）がより好ましい。
アルキルアミンとしては、炭素数が８〜２０の直鎖アルキルアミンが挙げられ、均一な細孔を形成しやすい点から、ドデシルアミンが特に好ましい。
【００２２】
カチオン性界面活性剤の濃度は、テンプレートとしての効果が充分に発揮されるように、総量で、通常０．１ｍＭ以上、好ましくは１ｍＭ以上、より好ましくは５ｍＭ以上である。一方で、均一な細孔を形成するために、総量で、通常１０００ｍＭ以下、好ましくは５００ｍＭ以下、より好ましくは１００ｍＭ以下である。
【００２３】
（塩基性触媒）
本工程における塩基性触媒は特に制限されず、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造に用いることのできる無機及び有機の塩基性触媒を適宜用いることができる。１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。中でも、窒素系の塩基性触媒であるアンモニウム又はアミン系の塩基性触媒が好ましく、反応性の高いアンモニアがより好ましい。さらに、アンモニアを用いる場合、安全性の観点からアンモニア水を用いることが好ましい。
【００２４】
塩基性触媒の濃度は、反応促進の観点から、総量で、通常０．０１ｍＭ以上、好ましくは０．０５ｍＭ以上、より好ましくは０．１ｍＭ以上、さらに好ましくは１ｍＭ以上、特に好ましくは１０ｍＭ以上である。一方で、反応制御性の観点から、総量で、通常１０Ｍ以下、好ましくは５Ｍ以下、より好ましくは３Ｍ以下、さらに好ましくは５００ｍＭ以下、特に好ましくは１００ｍＭ以下である。
【００２５】
（疎水部含有添加物）
本工程で準備される水溶液は、疎水部含有添加物を含んでもよい。疎水部含有添加物は細孔径を拡張する効果があるからである。疎水部含有添加物の種類は、本発明の所望の効果が奏されれば特に制限されず、水への溶解度が小さいもの、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン（ＣｙＨ）、シクロヘキサノール、ドデカノール、デカン、クロロドデカン、１，３，５−トリメチルベンゼン（ＴＭＢ）、１，３，５−トリイソプロピルベンゼンなどが挙げられる。中でも非極性度の観点から、シクロヘキサン（ＣｙＨ）、１，３，５−トリメチルベンゼン（ＴＭＢ）、１，３，５−トリイソプロピルベンゼンが好ましく、シクロヘキサン（ＣｙＨ）、１，３，５−トリメチルベンゼン（ＴＭＢ）がより好ましい。１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００２６】
疎水部含有添加物の濃度は、細孔径拡張の効果発現の観点から、総量で、通常１ｍＭ以上、好ましくは５ｍＭ以上、より好ましくは１０ｍＭ以上である。一方で、カチオン性界面活性剤が形成する集積構造維持の観点から、総量で、通常１０００ｍＭ以下、好ましくは７５０ｍＭ以下、より好ましくは５００ｍＭ以下である。
【００２７】
本工程におけるカチオン性界面活性剤に対する疎水部含有添加物の量は、カチオン性界面活性剤が形成する疎水環境空間拡大の観点から、カチオン性界面活性剤に対する疎水部含有添加物の重量比として、通常０．１以上、次第に好ましくなる順に、０．５以上、１．０以上、３．０以上、５．０以上である。一方で、シェル形成工程におけるシェル崩壊回避の観点から、通常１５.０以下、好ましくは１２.０以下、より好ましくは１０.０以下である。
【００２８】
本工程で準備される水溶液は電解質を含む。電解質により、シェルが厚膜化される。電解質としては、塩素系電解質、臭素系電解質、ヨウ素系電解質が挙げられる。具体的には、塩素系電解質としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム等が挙げられる。臭素系電解質としては、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム等が挙げられる。ヨウ素系電解質としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等が挙げられる。電解質としては、シェルがより厚膜化される観点から、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム等の臭素系電解質が好ましく、これらのうち臭化リチウムがより好ましい。
【００２９】
本工程の水溶液における電解質の濃度は、シェルがより厚膜化される観点から、好ましくは１ｍＭ以上、より好ましくは２ｍＭ以上、さらに好ましくは３ｍＭ以上である。一方で、未被覆粒子や非球形粒子、凝集体などが生じないように、好ましくは７．５ｍＭ以下、より好ましくは７ｍＭ以下、さらに好ましくは６ｍＭ以下、よりさらに好ましくは５ｍＭ以下、なおより好ましくは４ｍＭ以下である。
【００３０】
（アルコール）
本工程におけるアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、エチレングリコールおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種であり、シリカ原料の溶解性が良好である点から、メタノール、エタノールが好ましく、エタノールがより好ましい。
【００３１】
アルコールの濃度は、通常０．１Ｍ以上、好ましくは０．５Ｍ以上、より好ましくは１Ｍ以上である。一方で、通常１８Ｍ以下、好ましくは１７Ｍ以下、より好ましくは１５Ｍ以下である。
【００３２】
多孔質シリカを生成するシリカ源として、例えば、テトラエトキシシランを使用した場合、アルコール濃度を０．１Ｍ以上とすることにより、アルコキシシランの加水分解を適当な速度に制御でき、シリカコア粒子の表面に均一に多孔質シリカを形成できる。また、アルコール濃度が１８Ｍ超となると、効率のよい多孔質シリカ製造の妨げとなる。
【００３３】
（その他）
本工程では、本発明の所望の効果が奏されれば、上記成分以外の成分を加えて水溶液を準備することができる。
【００３４】
＜２．シェル前駆体形成工程＞
本発明は、上記準備工程で準備した水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程を含む。その他の工程を含んでもよい。
【００３５】
（シリカ源）
本工程におけるシリカ源は、反応によりケイ素酸化物を形成できるものであればよく、反応効率および取り扱いの点から、アルコキシシラン、ケイ酸ナトリウム、これらの混合物が好ましく、アルコキシシランが好ましい。また、アルコキシシランの中でも、汎用性の点から、トリメチルメトキシシラン、トリメチルエトキシシラン、テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）、テトラメトキシシランがより好ましく、テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）が特に好ましい。
【００３６】
本工程におけるシリカ源は、上記準備工程で準備した水溶液に溶液として添加される。シリカ源は、上記準備工程の「（アルコール）」欄に記載したアルコール溶液として添加されることが好ましいが、無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体が形成できれば特に制限されない。
【００３７】
本工程におけるシリカ源の濃度は、通常０．１ｍＭ以上、好ましくは０．５ｍＭ以上、より好ましくは１ｍＭ以上である。一方で、通常２００ｍＭ以下、好ましくは１５０ｍＭ以下、より好ましくは１００ｍＭ以下である。
シリカ源の濃度を０．１ｍＭ以上とすることにより、コア粒子をシェルで充分に被覆できる。一方で、シリカ源の濃度を２００ｍＭ以下とすることにより、シリカ源のほぼ全量がシェルの形成に消費されるため、新たなシリカ粒子の生成が抑えられる。
【００３８】
（シェル前駆体の形成）
上記準備工程で準備した水溶液と添加されたシリカ源とが反応することにより、無孔質コア粒子の表面にシリカがほぼ均一な厚さに析出する。この際、カチオン性界面活性剤のミセルがシリカ内に取り込まれることにより、シリカおよびカチオン性界面活性剤を含むシェル前駆体が形成される。また、疎水部含有添加物が存在すると、カチオン性界面活性剤が形成する疎水環境に溶け込み、この溶解によって疎水場サイズが拡張し、その結果、細孔径の大きい多孔質シェル前駆体が形成される。
【００３９】
（ｐＨ）
シェル前駆体の形成時のｐＨは、通常８以上、好ましくは８．５以上、より好ましくは９以上である。一方で、通常１３以下、好ましくは１２．５以下、より好ましくは１２以下である。
ｐＨが８未満では、シリカ源の加水分解速度が遅いため好ましくない。一方でｐＨが１３を超えると、シリカ源の加水分解速度が制御できないため好ましくない。
ｐＨを調整する方法としては、塩基性化合物を添加する方法などが挙げられ、界面活性剤として塩基性の界面活性剤、たとえば、アルキルアミンを添加する方法などが挙げられる。
【００４０】
（温度）
シェル前駆体の形成時の温度は、反応速度の観点から、通常５℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上である。一方で、反応制御性および溶媒の沸点の観点から、通常８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。
【００４１】
（時間）
シェル前駆体の形成時に費やす時間は、形成されるシェル前駆体の均一性の観点から、通常３０分以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時間以上である。一方で、効率的なシェル前駆体形成の観点から、通常４８時間以下、好ましくは３６時間以下、より好ましくは２４時間以下である。
【００４２】
＜３．シェル形成工程＞
本発明は、上記工程で形成したシェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含む。その他の工程を含んでもよい。
疎水部含有添加物が存在する場合には本工程で除去し、その除去の条件は、カチオン性界面活性剤の除去の条件と同様である。また、疎水部含有添加物が存在する場合には、カチオン性界面活性剤の除去とともに疎水部含有添加物が除去される。
【００４３】
上記シェル前駆体形成工程で形成したシェル前駆体から、カチオン性界面活性剤を除去する方法としては、該シェル前駆体を、カチオン性界面活性剤が溶解する溶媒に投入して溶媒に溶出させる方法や、上記シェル前駆体形成工程で形成したシェル前駆体を焼成し、シェル前駆体に含まれるカチオン性界面活性剤を焼き飛ばす方法などを用いることができる。いずれも好ましい方法であり、カチオン性界面活性剤を完全に除去できる点から両者を併用することがより好ましい。
【００４４】
後者の焼成による方法では、その焼成温度は、カチオン性界面活性剤の十分な除去の観点から、通常３００℃以上、好ましくは３５０℃以上、より好ましくは４００℃以上である。一方で、多孔質構造維持の観点から、通常１０００℃以下、好ましくは９００℃以下、より好ましくは８００℃以下である。
【００４５】
また、焼成時間は、カチオン性界面活性剤の十分な除去の観点から、通常３０分以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時間以上である。一方で、これらの効率的な除去の観点から、通常２４時間以下、好ましくは１２時間以下、より好ましくは６時間以下である。
【００４６】
本工程では、上記工程のほかに、例えば、シェル前駆体形成工程で形成したシェル前駆体を洗浄する洗浄工程や、シェル前駆体を乾燥する乾燥工程を含んでもよい。これらの工程の好ましい順序としては、シェル前駆体の形成に次いで、洗浄工程、乾燥工程、そして、上記カチオン性界面活性剤の除去である。
【００４７】
（洗浄工程）
洗浄工程においては、例えば、遠心分離によりシェル前駆体を沈殿し、溶液を交換することで洗浄できる。洗浄に用いる溶液は水、特に脱イオン水（超純水）であることが好ましく、洗浄回数は通常３回である。
【００４８】
（乾燥工程）
乾燥工程においては、例えば、反応溶液を遠心により除去した後、例えば、室温で一晩真空下に静置することで乾燥できる。
【００４９】
＜４．コアシェル型多孔質シリカ粒子＞
本発明の製造方法により製造されるのは、コアシェル型多孔質シリカ粒子である。
本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）は、クロマトグラフィー用充填剤としてカラム圧力損失などの操作性の観点から、通常０．０３μｍ以上、好ましくは０．１５μｍ以上、より好ましくは０．７５μｍ以上、さらに好ましくは０．９０μｍ以上である。一方で、クロマトグラフィー用充填剤としてカラム効率などのカラム性能の観点から、通常５０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下である。
体積平均粒径（Ｄｖ）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
【００５０】
本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の粒径分散度（Ｃｖ）は、クロマトグラフィー用カラムへの充填性が良いことから、通常１０％以下、好ましくは９％以下、より好ましくは８％以下、さらに好ましくは７％以下である。また、通常０％より大きい。
粒径分散度（Ｃｖ）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
【００５１】
本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のシェル厚（Ｔｓ）は、高い多孔性の観点から、通常１０ｎｍ以上、次第に好ましくなる順に、６５ｎｍ以上、７５ｎｍ以上、１００ｎｍ以上、１１０ｎｍ以上、１２０ｎｍ以上、１２５ｎｍ以上である。一方で、粒子の機械的強度の観点から、通常５００ｎｍ以下、次第に好ましくなる順に、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１５０ｎｍ以下である。
シェル厚（Ｔｓ）は、例えば、生成粒子とコア粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）の差を計算することで得られる。
また、本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子は、これまで述べてきた通り、電解質を含む水溶液を用いて製造されるものである。後述する実施例の通り、製造された粒子のシェル厚（Ｔｓ）は、電解質を含まない水溶液を用いて製造される場合に比べて顕著に大きい。
【００５２】
本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の比表面積（ＳＢＥＴ）は、被分離物質の十分な透過性を確保する観点から、通常２０ｍ２／ｇ以上、好ましくは３０ｍ２／ｇ以上、より好ましくは５０ｍ２／ｇ以上、さらに好ましくは２００ｍ２／ｇ以上、よりさらに好ましくは３００ｍ２／ｇ以上である。一方で、クロマトグラフィー用充填剤として被分離物質の溶出時間などの操作性の観点から、通常３０００ｍ２／ｇ以下、好ましくは２０００ｍ２／ｇ以下、より好ましくは１５００ｍ２／ｇ以下である。比表面積（ＳＢＥＴ）は、例えば、窒素吸脱着等温線をＢＥＴ解析による計算によって得られる。
【００５３】
本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の細孔容積（Ｖｐ）は、被分離物質の十分な透過性を確保する観点であることから、通常０．０５ｃｍ３／ｇ以上、好ましくは０．０７５ｃｍ３／ｇ以上、より好ましくは０．１ｃｍ３／ｇ以上、さらに好ましくは０．１５ｃｍ３／ｇ以上、よりさらに好ましくは０．２ｃｍ３／ｇ以上である。一方で、クロマトグラフィー用充填剤として被分離物質の溶出時間などの操作性の観点から、通常５ｃｍ３／ｇ以下、好ましくは３ｃｍ３／ｇ以下、より好ましくは２ｃｍ３／ｇ以下である。細孔容積（Ｖｐ）は、例えば、飽和蒸気圧に対する蒸気圧の比が０．９９のときの吸着量を換算することによって得られる。
【００５４】
本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のピーク細孔径（Ｄｐ）は、実際に液体クロマトグラフィー用充填材等に使用した場合に、吸着層として機能することから、通常１ｎｍ以上、好ましくは２ｎｍ以上、より好ましくは２．４ｎｍ以上である。一方で、タンパク質等の大きな分子の分離に使用できることから、通常１００ｎｍ以下、好ましくは５０ｎｍ以下、より好ましくは３０ｎｍ以下である。ピーク細孔径（Ｄｐ）は、例えば、窒素吸脱着等温線をＢＪＨ解析することにより得られる。
【実施例】
【００５５】
以下、具体的な実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００５６】
［実施例１］
（コアシェル型多孔質シリカ粒子の原料）
コア粒子：無孔性シリカ粒子（堺化学工業社製、球状シリカ）（Ｄｖ＝７２５ｎｍ、Ｃｖ＝６．９％）
カチオン性界面活性剤：ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ＣＴＡＢ）（特級試薬、純度９８．０％、和光純薬工業社製）
塩基性触媒：アンモニア水溶液（特級試薬、２５ｗｔ％、和光純薬工業社製）
アルコール：エタノール（特級試薬、９９．５％、和光純薬工業社製）
シリカ源：テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）（特級試薬、純度９５．０％、和光純薬工業社製）
電解質：塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（特級試薬、純度９９．５％、和光純薬工業社製）
脱イオン水：超純水製造装置（Merck社）によりイオン除去、微粒子濾過されて製造された脱イオン水で、電気抵抗は１８．２ＭΩ・ｃｍ【００５７】
（製造方法）
反応器にはスクリュー管瓶を、撹拌にはマグネティックスターラーを用いた。
コア粒子とカチオン性界面活性剤であるＣＴＡＢを脱イオン水中に超音波で分散させた。次に、電解質ＮａＣｌの濃度が１ｍＭとなるように上記コア粒子分散液に加えた。その後、アルコールとしてエタノール、塩基性触媒としてアンモニア水溶液を添加し、３０分間撹拌し、シリカ源であるＴＥＯＳを加えることで加水分解・縮合反応を開始した。反応は３５℃で１８時間行った。反応終了後、生成粒子を遠心分離により回収し、６０℃で一晩真空乾燥し、水分を除去した。その後大気中、５５０℃で４時間焼成することで、細孔の鋳型であるカチオン性界面活性剤を除去し、コアシェル型多孔質シリカ粒子を得た。
尚、各試薬の濃度は、ＣＴＡＢが２０ｍＭ、ＴＥＯＳが６０ｍＭ、アンモニア水溶液が１０ｍＭ、エタノール／脱イオン水が０．４２（ｖ／ｖ）、コア粒子（無孔質シリカ粒子）が０．６３ｖｏｌ％とした。【００５８】
［実施例２〜４］
電解質ＮａＣｌの濃度が２、４、８ｍＭとなるように変更したこと以外は実施例１と同様にしたものを、それぞれ、実施例２、３、４とした。【００５９】
［比較例１］
電解質であるＮａＣｌの代わりに上記脱イオン水を添加したこと以外は、実施例１と同様にした。【００６０】
（評価方法）
・コアシェル型多孔質シリカ粒子の観察
粒子の形態観察には、走査透過型電子顕微鏡（FE-STEM、日立製、HD-2700）を用いた。TEM観察用試料はコロジオン膜張付メッシュ（日本電子株式会社製、200メッシュ）に生成物の懸濁液を滴下し、自然乾燥させたものを用いた。【００６１】
・ゼータ電位測定
粒子のゼータ電位測定には、レーザーゼータ電位計（ELS、大塚電子製、ELS-8000）を用いた。粒子をEtOH/H2O組成0.42(v/v)の混合溶液に分散させたものを測定試料とした。測定温度は反応温度と同じ35℃とし、同温度での溶媒物性として比誘電率61.1、屈折率1.36、粘度 1.48 mPa・sの値をそれぞれ用いた。【００６２】
・窒素吸脱着等温線およびピーク細孔径（Ｄｐ）の測定
粒子の窒素吸脱着等温線は、自動比表面積/細孔分布測定装置（BELSORP-mini II、マイクロトラック・ベル社製）により測定し、比表面積および細孔径を算出した。試料管として、パイレックス標準試料管を用い、前処理にはBELPREP-vac IIを使用した。測定試料には、550℃で焼成した粒子を用い、真空下で300℃、3時間の前処理後に測定を開始した。また、解析ソフトにBEL Masterを用い、BET比表面積および細孔径分布（BJH法）を算出した。【００６３】
・体積平均粒径（Ｄｖ）および粒径分散度（Ｃｖ）の算出
粒子の粒径分布算出のため、TEM像についてノギス（ミツトヨ製）を用いて粒径を直接測定した。1試料につき、100個程度の粒径を測定し、下記定義式（１）から体積平均粒径ｄｖ（上記Ｄｖと同義である。）を、下記定義式（２）から標準偏差σを、下記定義式（３）から粒径分散度Ｃｖを算出した。なお、式中のｄｉは粒径、ｎｉは粒子数を示す。【００６４】
【数１】
2019240294.tif 000003
【００６５】
【数２】
2019240294.tif 000004
【００６６】
【数３】
2019240294.tif 000005
【００６７】
（結果）
実施例１〜４、比較例１で得た粒子のＳＴＥＭ画像を、それぞれ図１、図２に示した。また、各粒子を上記評価方法で評価した結果を下表１に示す。尚、表中の「n.d.」は、no dataを示す。【００６８】
【表１】
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【００６９】
上記結果より、電解質を添加することによってシェルが厚膜化することが分かった。形成したシェル厚は、電解質濃度４ｍＭのときに最大値（１２６ｎｍ）となり、これは電解質無添加の条件（７０ｎｍ）と比べて１．８倍、シェル体積はおよそ２倍まで増加した。また、シェルが被覆された粒子はいずれも単分散性を有していた。【００７０】
［実施例５］
コア粒子を、Ｄｖ＝４５１ｎｍ且つＣｖ＝４．９％の無孔性シリカ粒子（堺化学工業社製、球状シリカ）に変更したこと、電解質をＫＣｌに変更したこと、及び電解質濃度を２ｍＭとなるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしたものを、実施例５とした。【００７１】
［実施例６〜１３］
電解質をＮａＣｌ、ＬｉＣｌ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、ＬｉＢｒ、ＫＩ、ＮａＩ、ＬｉＩに変更したこと以外は、実施例５と同様にしたものを、それぞれ、実施例６、７、８、９、１０、１１、１２、１３とした。【００７２】
［比較例２］
電解質であるＫＣｌの代わりに上記脱イオン水を添加したこと以外は、実施例５と同様にした。【００７３】
（結果）
実施例５〜１３、比較例２で得た粒子のＳＴＥＭ画像を、それぞれ図３、図４に示した。また、各粒子を実施例１〜４、比較例１と同様の評価方法で評価した結果を下表２に示す。【００７４】
【表２】
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【００７５】
上記結果より、電解質を添加することによってシェルが厚膜化することが分かった。また、電解質の中でも、臭素系電解質は、シェルの厚膜化に大きく寄与することが分かった。形成したシェル厚は、電解質がＬｉＢｒのときに最大値（１１７ｎｍ）となり、これは電解質無添加の条件（７３ｎｍ）と比べて１．６倍まで増加した。また、シェルが被覆された粒子はいずれも単分散性を有していた。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明に係る製造方法は、例えば、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）や液体クロマトグラフィー用カラムの充填剤に用いられるコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法として応用が可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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