(57)【要約】本発明は、マイクロニードル１本あたりにつきより多くの生理活性物質を担持し、かつ投与することのできるマイクロニードルデバイスを製造することを目的とする。本発明の一形態は、マイクロニードルデバイスを製造する方法であって、マイクロニードルにコーティング液を塗布する工程を備え、コーティング液は、生理活性物質と、硫酸化多糖と、を含む、方法を提供する。かかる方法により製造されたマイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備え、コーティングは、生理活性物質と、硫酸化多糖と、を含む。
2020004234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板と、
基板上に配置されたマイクロニードルと、
マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備え、
コーティングは、生理活性物質と、硫酸化多糖と、を含む、マイクロニードルデバイス。
【請求項２】
硫酸化多糖が、コンドロイチン硫酸、カラギーナン、フコイダン、アスコフィラン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン類似物質、ケラタン硫酸、フノラン、ポルフィラン、アガロペクチン、ファーセルラン、ラムナン硫酸、グルクロノキシロラムナン硫酸、キシロアラビノガラクタン硫酸、グルクロノキシロラムノガラクタン硫酸、アラビナン硫酸、アラビノラムナン硫酸、硫酸化デキストラン、硫酸化ペントサン、硫酸化カードラン、及び硫酸化セルロース、並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上の硫酸化多糖である、請求項１に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項３】
硫酸化多糖がコンドロイチン硫酸ナトリウムである、請求項２に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項４】
生理活性物質が、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項５】
コーティング１００質量部に対する硫酸化多糖の量が、０．５質量部以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項６】
生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比が、０．０１〜０．３６である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項７】
生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比が、０．０１１〜０．２２２である、請求項６に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項８】
生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比が、０．０８９〜０．２２２である、請求項７に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項９】
マイクロニードルが、１０本／ｃｍ２以上かつ８５０本／ｃｍ２以下の針密度で基板上に配置された、請求項１〜８のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項１０】
マイクロニードル１本あたりの生理活性物質の担持量が、３９０ｎｇ以上である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のマイクロニードルデバイス。
【請求項１１】
基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備えるマイクロニードルデバイスを製造する方法であって、
マイクロニードルにコーティング液を塗布する工程を備え、
コーティング液は、生理活性物質と、硫酸化多糖と、を含む、方法。
【請求項１２】
硫酸化多糖が、コンドロイチン硫酸、カラギーナン、フコイダン、アスコフィラン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン類似物質、ケラタン硫酸、フノラン、ポルフィラン、アガロペクチン、ファーセルラン、ラムナン硫酸、グルクロノキシロラムナン硫酸、キシロアラビノガラクタン硫酸、グルクロノキシロラムノガラクタン硫酸、アラビナン硫酸、アラビノラムナン硫酸、硫酸化デキストラン、硫酸化ペントサン、硫酸化カードラン、及び硫酸化セルロース、並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上の硫酸化多糖である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
硫酸化多糖がコンドロイチン硫酸ナトリウムである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
生理活性物質が、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
コーティング液における硫酸化多糖の濃度が０．１質量％以上である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
コーティング液における、生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比が、０．０１〜０．３６である、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比が、０．０１１〜０．２２２である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
コーティング液における、生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比が、０．０８９〜０．２２２である、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロニードルデバイス及びそれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を投与するための形態として、マイクロニードルデバイスを用いた経皮投与が知られている。マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを皮膚の最外層にある角質層に刺して薬剤の通る微細な孔を形成することで、経皮的に薬剤を投与することを可能とする。マイクロニードルデバイスは、例えば、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備え、コーティングは生理活性物質を含む（例えば、特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２０１４−５０７４７３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
マイクロニードルデバイスの使用による皮膚刺激を抑えるためには、単位面積あたりのマイクロニードルの本数（密度）を減らすことが考えられる。しかしながら、マイクロニードルの本数を減らすと、それに応じて投与することのできる生理活性物質の量が減るため、十分な薬効が発揮されない場合があった。そこで、本発明は、マイクロニードル１本あたりにつきより多くの生理活性物質を担持し、かつ投与することのできるマイクロニードルデバイスを製造することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備え、コーティングは、生理活性物質と、硫酸化多糖と、を含む。【０００６】
硫酸化多糖は、コンドロイチン硫酸、カラギーナン、フコイダン、アスコフィラン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン類似物質、ケラタン硫酸、フノラン、ポルフィラン、アガロペクチン、ファーセルラン、ラムナン硫酸、グルクロノキシロラムナン硫酸、キシロアラビノガラクタン硫酸、グルクロノキシロラムノガラクタン硫酸、アラビナン硫酸、アラビノラムナン硫酸、硫酸化デキストラン、硫酸化ペントサン、硫酸化カードラン、及び硫酸化セルロース、並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上の硫酸化多糖であってよく、好ましくはコンドロイチン硫酸ナトリウムである。生理活性物質は、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩であってよい。コーティング１００質量部に対する硫酸化多糖の量は、０．５質量部以上であってよい。生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比は、０．０１〜０．３６であってよく、好ましくは０．０１１〜０．２２２であり、より好ましくは０．０８９〜０．２２２である。マイクロニードルは、１０本／ｃｍ２以上かつ８５０本／ｃｍ２以下の針密度で基板上に配置されてよい。マイクロニードル１本あたりの生理活性物質の担持量は、３９０ｎｇ以上であってよい。【０００７】
本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイスの製造方法は、マイクロニードルにコーティング液を塗布する工程を備え、コーティング液は、生理活性物質と、硫酸化多糖と、を含む。マイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備える。【０００８】
硫酸化多糖は、コンドロイチン硫酸、カラギーナン、フコイダン、アスコフィラン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン類似物質、ケラタン硫酸、フノラン、ポルフィラン、アガロペクチン、ファーセルラン、ラムナン硫酸、グルクロノキシロラムナン硫酸、キシロアラビノガラクタン硫酸、グルクロノキシロラムノガラクタン硫酸、アラビナン硫酸、アラビノラムナン硫酸、硫酸化デキストラン、硫酸化ペントサン、硫酸化カードラン、及び硫酸化セルロース、並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上の硫酸化多糖であってよく、好ましくはコンドロイチン硫酸ナトリウムである。生理活性物質は、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩であってよい。コーティング液における硫酸化多糖の濃度は０．１質量％以上であってよい。コーティング液における、生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比は、０．０１〜０．３６であってよく、好ましくは０．０１１〜０．２２２であり、より好ましくは０．０８９〜０．２２２である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、マイクロニードル１本あたりにつきより多くの生理活性物質を担持し、かつ投与することのできるマイクロニードルデバイスを製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】マイクロニードルデバイスの一実施形態を模式的に示す斜視図である。
【図２】担持体の種類とマイクロニードル１本あたりのデクスメデトミジン塩酸塩の担持量との関係を示すグラフである。
【図３】コーティング液中のコンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度（質量％）に対して、マイクロニードル１本あたりのコーティングの量、並びに、そこに含まれるデクスメデトミジン塩酸塩及びコンドロイチン硫酸ナトリウムの量をプロットしたグラフである。
【図４】コーティング液中のデクスメデトミジン塩酸塩の固形分換算の濃度（質量％）に対して、マイクロニードル１本あたりのコーティングの量、並びに、そこに含まれるデクスメデトミジン塩酸塩及びコンドロイチン硫酸ナトリウムの量をプロットしたグラフである。
【図５】デクスメデトミジン塩酸塩に対するコンドロイチン硫酸ナトリウムの質量比（ＣＳＮａ／ＤＥＸ比）に対して、マイクロニードル１本あたりに担持されたデクスメデトミジン塩酸塩の量（ＤＥＸ量）をプロットしたグラフである。
【図６】コーティング液中のコンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度（質量％）に対して、マイクロニードル１本あたりのコーティングの量、並びに、そこに含まれるデクスメデトミジン塩酸塩及びコンドロイチン硫酸ナトリウムの量をプロットしたグラフである。
【図７】コーティング液中のデクスメデトミジン塩酸塩の固形分換算の濃度（質量％）に対して、マイクロニードル１本あたりのコーティングの量、並びに、そこに含まれるデクスメデトミジン塩酸塩及びコンドロイチン硫酸ナトリウムの量をプロットしたグラフである。
【図８】デクスメデトミジン塩酸塩に対するコンドロイチン硫酸ナトリウムの質量比（ＣＳＮａ／ＤＥＸ比）に対して、マイクロニードル１本あたりに担持されたデクスメデトミジン塩酸塩の量（ＤＥＸ量）をプロットしたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイスの製造方法は、マイクロニードルにコーティング液を塗布する工程（塗布工程）を備える。塗布工程の後、コーティング液を乾燥させる工程（乾燥工程）を実施してもよい。ここで、マイクロニードルデバイスは、基板と、基板上に配置されたマイクロニードルと、マイクロニードル上に形成されたコーティングと、を備えるデバイスである。
【００１２】
本発明におけるマイクロニードルデバイスの一実施形態を図１に示す。マイクロニードルデバイス１０は、基板２と、基板２の主面上に配置された複数のマイクロニードル４と、マイクロニードル４上に形成されたコーティング６と、を備える。本明細書において、基板２上にマイクロニードル４が複数配置された構成をマイクロニードルアレイという。コーティング６の詳細については、後述する。
【００１３】
基板２は、マイクロニードル４を支持するための土台である。基板２の形状は特に限定されず、例えば、矩形又は円形であってよく、かつ、主面は平坦又は曲面であってよい。基板２の面積は、例えば、０．５ｃｍ２〜１０ｃｍ２、０．５ｃｍ２〜５ｃｍ２、１ｃｍ２〜５ｃｍ２、０．５ｃｍ２〜３ｃｍ２、又は１ｃｍ２〜３ｃｍ２であってよい。基板２の厚みは、５０μｍ〜２０００μｍ、３００μｍ〜１２００μｍ、又は５００μｍ〜１０００μｍであってよい。
【００１４】
マイクロニードル４は、針形状の凸状構造物であってよい。マイクロニードル４の形状は、例えば、四角錐形等の多角錐形又は円錐形であってよい。マイクロニードル４は微小構造であり、マイクロニードル４の、基板２の主面に対する垂直方向の長さ（高さ）ＨＭは、例えば、５０μｍ〜６００μｍ、１００μｍ〜５００μｍ又は３００μｍ〜５００μｍであることが好ましい。
【００１５】
マイクロニードル４は、基板の主面上に、例えば、正方格子状、長方格子状、斜方格子状、４５°千鳥状、又は６０°千鳥状に配置される。
【００１６】
マイクロニードル４が基板２上に配置される密度（針密度）は、マイクロニードル４を実質的に備える領域における、単位面積あたりのマイクロニードル４の本数で表される。マイクロニードル４を実質的に備える領域とは、マイクロニードルデバイス１０に配置された複数のマイクロニードル４のうち最外部のマイクロニードル４を結んで得られる領域である。より多くの生理活性物質を皮膚内に導入する観点から、針密度は、例えば、１０本／ｃｍ２以上、５０本／ｃｍ２以上、又は１００本／ｃｍ２以上であってよい。皮膚刺激を低減する観点から、針密度は、例えば、８５０本／ｃｍ２以下、５００本／ｃｍ２以下、２００本／ｃｍ２以下、又は１６０本／ｃｍ２以下であってよい。
【００１７】
基板２又はマイクロニードル４の材質としては、例えば、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属、多糖類、及び合成の又は天然の樹脂素材が挙げられる。多糖類としては、プルラン、キチン、及びキトサンが例示される。樹脂素材は、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリウレタン、ポリアミノ酸（例えば、ポリ−γ−アミノ酪酸）等の生分解性ポリマーであってよく、ポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン、環状オレフィン共重合体等の非分解性ポリマーであってもよい。
【００１８】
本発明の一形態に係る、マイクロニードルデバイス１０の製造方法における塗布工程では、マイクロニードル４にコーティング液を塗布する。コーティング液は、生理活性物質と、硫酸化多糖と、を含む。
【００１９】
生理活性物質は、投与される対象に対して、治療又は予防効果を発揮する物質である。生理活性物質は、例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ及びＲＮＡ等の核酸、糖、糖タンパク、又はその他の高分子若しくは低分子化合物であってよい。
【００２０】
生理活性物質の具体例としては、デクスメデトミジン、インターフェロンα、多発性硬化症のためのインターフェロンβ、エリスロポエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨアンタゴニスト、インスリン、ＬＨＲＨ（黄体ホルモン放出ホルモン）、ヒト成長ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、フィルグラスチン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ−１アナログ（例えば、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、及びタスポグルチド）、蛇毒ペプチドアナログ、γグロブリン、日本脳炎ワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、インフルエンザワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、及びこれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。生理活性物質は、例えば、デクスメデトミジン又はデクスメデトミジン塩酸塩であってよい。コーティング液は、１種の生理活性物質を含んでいてよく、複数種の生理活性物質を含んでいてもよい。
【００２１】
本発明において、硫酸化多糖は、コーティング液をマイクロニードル４上に担持することを助ける成分（担持体）である。硫酸化多糖は、皮膚組織に対して親和性を有し、生理活性物質の皮膚への吸収性を向上させる点において優れる。硫酸化多糖は、水酸基又はアミノ基に硫酸が結合した多糖である。
【００２２】
硫酸化多糖における多糖は、天然の多糖であってよく、半合成又は合成された多糖であってもよい。多糖の主構造は、ムコ多糖（別名、グリコサミノグリカン）であることが好ましい。ムコ多糖とは、ウロン酸とヘキソサミンとを糖単位として有するヘテロ多糖である。硫酸化多糖における硫酸部位は、遊離酸の形であってもよく、塩を形成していてもよい。硫酸部位は、１価の金属塩、特にナトリウム塩であることが好ましい。コーティング液は、１種の硫酸化多糖を含んでいてよく、複数種の硫酸化多糖を含んでいてもよい。
【００２３】
天然又は生物由来の硫酸化多糖としては、例えば、コンドロイチン硫酸、カラギーナン、フコイダン、アスコフィラン、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリン類似物質（ヘパリノイド）、ケラタン硫酸、フノラン、ポルフィラン、アガロペクチン、ファーセルラン、ラムナン硫酸、グルクロノキシロラムナン硫酸、キシロアラビノガラクタン硫酸、グルクロノキシロラムノガラクタン硫酸、アラビナン硫酸、及びアラビノラムナン硫酸、並びにこれらの塩が挙げられる。半合成又は合成の硫酸化多糖としては、例えば、硫酸化デキストラン、硫酸化ペントサン、硫酸化カードラン、及び硫酸化セルロース、並びにこれらの塩が挙げられる。
【００２４】
ムコ多糖を主構造として有する硫酸化多糖としては、コンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヘパリノイド、及びケラタン硫酸、並びにこれらの塩が挙げられる。これらの中でも、コンドロイチン硫酸及びその塩がより好ましい。コンドロイチン硫酸の範囲には、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｃ、コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅ、コンドロイチン硫酸Ｈ、及びコンドロイチン硫酸Ｋのいずれもが包含される。
【００２５】
コンドロイチン硫酸の塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム等のその他の金属との塩、及び、有機塩基との塩が挙げられる。コンドロイチン硫酸の塩は、好ましくはコンドロイチン硫酸のアルカリ金属塩であり、より好ましくはコンドロイチン硫酸ナトリウムである。
【００２６】
コンドロイチン硫酸及びその塩の由来は限定されない。コンドロイチン硫酸及びその塩は、例えば、ブタ等の哺乳動物、サケ、サメ等の魚類、又は微生物から得ることができる。
【００２７】
硫酸化多糖は、硫酸基の存在により、共通の物理学的、化学的、及び生理学的性質を有する傾向がある。硫酸化多糖における硫酸基の割合が増すにつれて、水に対する親和性、保水性、及び増粘作用が高くなるが、硫酸化多糖における硫酸基の割合は特に限定されない。硫酸化多糖における硫酸基の数は、多糖を主に構成するＮ個の糖単位あたり、０．２５Ｎ個〜２Ｎ個であってよく、好ましくは０．５Ｎ個〜１．５Ｎ個である。多糖が２つの主な糖単位を有する場合、硫酸基の数は、多糖を主に構成する二糖単位あたり、０．５個〜４個であってよく、好ましくは１個〜３個である。
【００２８】
硫酸化多糖の粘度平均分子量は、例えば、１０００Ｄａ〜５０００００Ｄａ、１０００Ｄａ〜１０００００Ｄａ又は７０００Ｄａ〜４００００Ｄａであってよいが、これに限定されない。粘度平均分子量は、第十五改正日本薬局方の一般試験法の粘度測定法第一法：毛細管粘度計法に準じて求められる極限粘度から、マーク−ホーウィンク−桜田の式を用いて算出することができる。
【００２９】
コーティング液は、生理活性物質及び硫酸化多糖を溶解させる溶媒を１種以上含む。溶媒としては、例えば、水、多価アルコール、低級アルコール、及びトリアセチンが挙げられる。水は硫酸化多糖を良く溶解させるため、好適である。また、水は、デクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩も良く溶解させるという点でも、好適である。
【００３０】
コーティング液は、上記生理活性物質、硫酸化多糖、及び溶媒以外に、他の成分（例えば、安定化剤、ｐＨ調整剤、血中への生理活性物質の移行を促進する成分、油脂、又は無機物）をさらに含んでいてよい。ただし、コーティング液は、界面活性剤、単糖、及び二糖を含まないことが好ましい。界面活性剤、単糖、及び二糖は、コーティング液の表面張力及び粘度を低下させ、マイクロニードル４の１本あたりの生理活性物質の担持量を低下させる可能性がある。
【００３１】
安定化剤は、例えば、各成分の酸素酸化及び光酸化を抑制し、生理活性物質を安定化させる作用を有する。安定化剤の例は、Ｌ−システイン、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）若しくはその塩、又はジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。これらの安定化剤は、１種単独で使用してよく、複数を組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
ｐＨ調整剤としては、当業界で通常使用されるものを使用できる。ｐＨ調整剤としては、無機酸若しくは有機酸、アルカリ、塩、アミノ酸又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３３】
コーティング液における硫酸化多糖の濃度は、例えば、０．１質量％以上、０．５質量％以上、１質量％以上、１．３質量％以上、１．５質量％以上、２質量％以上、３質量％以上、又は４質量％以上であってよく、また、２０質量％以下、１６質量％以下、１５質量％以下、１４質量％以下、１３質量％以下、１２質量％以下、１１質量％以下、１０質量％以下、９質量％以下、又は８質量％以下であってよい。マイクロニードル１本あたりにつきより多くの生理活性物質を担持し、かつ投与することのできるマイクロニードルデバイス１０を製造する観点から、コーティング液における硫酸化多糖の濃度は、例えば、１．３質量％〜１１質量％、１．５質量％〜１０質量％、２質量％〜１０質量％、０．５質量％〜１６質量％、０．５質量％〜１０質量％、又は４．０質量％〜１０質量％であってよい。
【００３４】
コーティング液における生理活性物質の濃度は、生理活性物質の種類、治療の目的、疾患の状態、患者の状態、及び溶媒の性質に応じて調整することができる。コーティング液における生理活性物質の濃度は、例えば、０．０１質量％〜９０質量％、０．１質量％〜８０質量％、１質量％〜７０質量％であってよい。
【００３５】
コーティング液における、生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比は、例えば、０．０１以上、０．０２以上、０．０２５以上、０．０３以上、０．０３５以上、０．０４以上、０．０５以上、又は０．０８以上であってよく、また、０．３６以下、０．３５以下、０．３以下、０.２７以下、０．２６以下、０．２４以下、０．２３以下、０．２０以下、０．１８以下、又は０．１７以下であってよい。生理活性物質がデクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩である場合、上記質量比は、０．０１１〜０．２２２、０．０４４〜０．２２２、又は０．０８９〜０．２２２であることが好ましい。
【００３６】
上記生理活性物質、硫酸化多糖、及び溶媒以外の、その他の成分の合計量は、コーティング液の全質量に対して、例えば、８０質量％以下、６０質量％以下、３０質量％以下、又は２０質量％以下であってよい。コーティング液は、上記生理活性物質、硫酸化多糖、及び溶媒以外の、その他の成分を含まなくてもよい。
【００３７】
コーティング液に含まれる各成分の濃度は、例えば、液体クロマトグラフ法により測定することができる。また、生理活性物質以外の成分の濃度は、液体クロマトグラフ法により測定された生理活性物質の濃度、及び、コーティング液の配合時における各成分の割合に基づいて、算出することもできる。
【００３８】
マイクロニードル４により多くのコーティング液を塗布する観点及び、マイクロニードル４の先端部分にコーティング６を形成する観点から、コーティング液の粘度は、２５℃において、好ましくは５００ｍＰａ・ｓ〜３００００ｍＰａ・ｓであり、より好ましくは１０００ｍＰａ・ｓ〜１００００ｍＰａ・ｓである。同様の観点から、コーティング液の表面張力は、好ましくは１０ｍＮ／ｍ〜１００ｍＮ／ｍであり、より好ましくは２０ｍＮ／ｍ〜８０ｍＮ／ｍである。
【００３９】
マイクロニードル４にコーティング液を塗布する方法は、特に限定されず、例えば、インクジェット式コーティング又は浸漬コーティングにより、コーティング液を塗布することができる。なかでも、浸漬コーティングが好ましい。浸漬コーティングでは、コーティング液が溜められたリザーバーにマイクロニードル４を一定の深さまで浸漬し、次いでリザーバーからマイクロニードル４を引き出すことにより、マイクロニードル４にコーティング液が塗布される。
【００４０】
ここで、硫酸化多糖を含む本発明に係るコーティング液によれば、多くのコーティング液をマイクロニードル４に塗布することができ、したがって、マイクロニードル１本あたりにつきより多くの生理活性物質を担持し、かつ投与することのできるマイクロニードルデバイス１０を製造することができる。
【００４１】
マイクロニードル４に塗布されるコーティング液の量は、一例として、浸漬コーティングによる塗布の場合、マイクロニードル４を浸漬する深さによって調整することができる。ここで、マイクロニードル４を浸漬する深さとは、浸漬されたマイクロニードル４の頂点から塗布液の表面までの距離を示す。浸漬する深さは、マイクロニードル４の長さＨＭにもよるが、例えばＨＭ／２以下であってよい。ただし、コーティング液を乾燥させることにより形成されるコーティング６に含まれる生理活性物質のうち、マイクロニードル４の基底部分に形成された部分に含まれる生理活性物質は、マイクロニードル４の先端部分に形成された部分に含まれる生理活性物質に比べて、皮膚内に導入されにくい。したがって、より多くのコーティング液をマイクロニードル４の主に先端部分に塗布することが好ましい。ここで、マイクロニードル４の先端部分とは、後述するように、マイクロニードル４の頂点から、基板２の主面（すなわち、基底部分）に対して垂直方向に測った長さが、例えば、マイクロニードル４の長さＨＭの５０％以内の長さとなる部分を示す。
【００４２】
塗布工程の後の乾燥工程では、コーティング液を乾燥させてマイクロニードル４上にコーティング６を形成することができる。ここで、コーティング液を乾燥させるとは、コーティング液に含まれる溶媒の一部又は全部を揮発させることを意味する。コーティング液の乾燥は、例えば、風乾、真空乾燥、凍結乾燥などの方法又はそれらの組み合わせにより行うことができる。好適な乾燥方法は、風乾である。
【００４３】
ここで、硫酸化多糖を含む本発明に係るコーティング液は、高い粘度及び表面張力を有するため、コーティング液を乾燥させる前又は乾燥させている間にコーティング液が重力によって下方へ流れ広がることを、より低減することができる。したがって、マイクロニードル４が上を向くようにマイクロニードルアレイを置いてコーティング液を乾燥させた場合であっても、マイクロニードル４の主に先端部分にコーティング６を形成することができる。
【００４４】
塗布工程及び乾燥工程は、繰り返し行うことができる。これらの工程を繰り返すことにより、形成されるコーティング６の量をより増やすことができる。
【００４５】
以上の方法により作製される、本発明の一形態に係るマイクロニードルデバイス１０は、生理活性物質と、硫酸化多糖と、を含むコーティング６をマイクロニードル４上に備える。
【００４６】
マイクロニードルデバイス１０を構成する、マイクロニードルアレイ、生理活性物質、及び硫酸化多糖の詳細は上述したとおりである。コーティング６は、上述したコーティング液から溶媒の一部又は全部が除去されたものである。したがって、上述のコーティング液とコーティング６とは、溶媒を除いて、同じ成分を有する。
【００４７】
硫酸化多糖の量は、１００質量部のコーティング６に対して、例えば、０．５質量部以上、１質量部以上、１．９質量部以上、２質量部以上、２．５質量部以上、３質量部以上、３．５質量部以上、５．０質量部以上、又は８．０質量部以上であってよく、また、２７質量部以下、２５質量部以下、２２質量部以下、２１質量部以下、２０質量部以下、１９質量部以下、１８質量部以下、１７質量部以下、１４質量部以下、又は１３質量部以下であってよい。
【００４８】
生理活性物質の量は、１００質量部のコーティング６に対して、例えば、９９質量部以下、９５質量部以下、９２質量部以下、９０質量部以下、８９質量部以下、８８質量部以下、８７．５質量部以下、又は８７質量部以下であってよく、また、６５質量部以上、７０質量部以上、７２質量部以上、７３質量部以上、７４質量部以上、７５質量部以上、７７質量部以上、７８質量部以上、７９質量部以上、又は８１質量部以上であってよい。
【００４９】
コーティング６における、生理活性物質に対する硫酸化多糖の質量比は、例えば、０．０１以上、０．０２以上、０．０２５以上、０．０３以上、０．０３５以上、０．０４以上、０．０５以上、又は０．０８以上であってよく、また、０．３６以下、０．３５以下、０．３以下、０.２７以下、０．２６以下、０．２４以下、０．２３以下、０．２０以下、０．１８以下、又は０．１７以下であってよい。生理活性物質がデクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩である場合、上記質量比は、例えば、０．０１１〜０．２２２、０．０４４〜０．２２２、又は０．０８９〜０．２２２であることが好ましい。
【００５０】
上記生理活性物質、硫酸化多糖、及び溶媒以外の、その他の成分の合計量は、コーティング６中の固形分１００質量部に対して、例えば、９５質量部以下、７５質量部以下、５０質量部以下、又は３０質量部以下であってよい。本明細書において、固形分とは、コーティング液から溶媒を除いたときに残る成分をいう。
【００５１】
マイクロニードル４の１本あたりの生理活性物質の好ましい担持量は、生理活性物質の種類、治療の目的、疾患の状態、及び患者の状態による。生理活性物質がデクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩である場合、十分な薬効を発揮する観点から、マイクロニードル４の１本あたりのデクスメデトミジン又はその薬学的に許容可能な塩の担持量は、好ましくは３９０ｎｇ以上、４５１ｎｇ以上、又は６７０ｎｇ以上である。マイクロニードル４の１本あたりの生理活性物質の担持量の上限は特にないが、例えば、２μｇ以下、１μｇ以下、７５５ｎｇ以下、５４５ｎｇ以下又は５００ｎｇ以下であってよい。マイクロニードル４の１本あたりの硫酸化多糖の担持量は、例えば、１５ｎｇ〜１００ｎｇ、２１ｎｇ〜９７ｎｇ、５ｎｇ〜１４９ｎｇ又は６７ｎｇ〜１４９ｎｇであってよい。マイクロニードル４の１本あたりのコーティング６の担持量は、例えば、４９０ｎｇ〜７００ｎｇ、５１６ｎｇ〜６４２ｎｇ、４５６ｎｇ〜８３６ｎｇ、又は８１９ｎｇ〜８３６ｎｇであってよい。
【００５２】
コーティング６に含まれる各成分の量は、例えば、液体クロマトグラフ法により測定することができる。また、生理活性物質以外の成分の量は、液体クロマトグラフ法により測定された生理活性物質の量、及び、コーティング液の配合時における各成分の割合に基づいて、算出することもできる。マイクロニードル４の１本あたりに担持された各成分の量は、このように測定又は算出された値をマイクロニードルの本数で除することにより、求めることができる。
【００５３】
マイクロニードル４が複数本ある場合、コーティング６は、全てのマイクロニードル４に形成されていてもよく、一部のマイクロニードル４にのみ形成されていてもよい。コーティング６は、マイクロニードル４の先端部分だけに形成されていてもよく、マイクロニードル４の全体を覆うように形成されていてもよい。コーティング６は、マイクロニードル４の先端部分に形成されていることが好ましい。ここで、マイクロニードル４の先端部分とは、マイクロニードル４の頂点から、基板２の主面（すなわち、基底部分）に対して垂直方向に測った長さが、マイクロニードル４の長さＨＭの５０％以内、４０％以内、３０％以内、又は２０％以内の長さとなる部分を示す。コーティング６の平均の厚さは、５０μｍ未満であってよく、１μｍ〜３０μｍであってよい。
【実施例】
【００５４】
＜試験例１＞担持体の比較
表１及び表２に示す成分を混和して、コーティング液１〜４を調製した。表中、γ−ＰＧＡはγ−ポリグルタミン酸である。コンドロイチン硫酸ナトリウム（以下、ＣＳＮａということがある。）としては、マルハニチロ株式会社の医薬品グレードの製品を使用した。プルランとしては、株式会社林原の医薬品用の製品を使用した。γ−ＰＧＡとしては、日本ポリグル株式会社の製品を使用した。ポリビニルアルコールとしては、株式会社クラレの「クラレポバールＰＶＡ−２０５」（けん化度：約８７．０ｍｏｌ％〜８９．０ｍｏｌ％、重合度：約５００）を使用した。
【表１】
2020004234.tif 000003
【００５５】
【表２】
2020004234.tif 000004
【００５６】
コーティング液１及び２について、ポリ乳酸製のマイクロニードルに対する接触角、表面張力、及び粘度を測定した。接触角は、液滴法（θ／２法）により測定した（温度２３℃〜２５℃）。表面張力は、ペンダント・ドロップ法により、アンドレアスらの経験式を用いて算出した（温度２４℃）。粘度は、キャピラリー流路での圧力損失から求めた（温度２３℃〜２５℃）。結果を表３に示す。【００５７】
【表３】
2020004234.tif 000005
【００５８】
表３に示すように、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含むコーティング液と、プルランを含むコーティング液とでは、表面張力及び粘度に大きな違いはみられなかった。【００５９】
次に、１ｃｍ２の領域に密度１５６本／ｃｍ２でマイクロニードルを備え、各マイクロニードルの形状は高さ５００μｍの四角錐である、ポリ乳酸のマイクロニードルアレイを用意し、マイクロニードルをコーティング液１〜４中に約１４０μｍの深さまで浸漬した。コーティング液からマイクロニードルを引き上げた後、マイクロニードル上のコーティング液１〜４の溶媒を乾燥させて、マイクロニードルデバイス１〜４を得た。【００６０】
溶媒を乾燥後、マイクロニードル上に形成されたコーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩の量を高速液体クロマトグラフ法により定量し、そこからマイクロニードル１本あたりの担持体の量とコーティングの量を算出した。結果を表４及び図２に示す。【００６１】
【表４】
2020004234.tif 000006
【００６２】
担持体としてコンドロイチン硫酸ナトリウムを用いることにより、プルラン（非イオン性多糖）、ポリビニルアルコール（非イオン性ポリマー）、及びγ−ＰＧＡを用いた場合と比べて、マイクロニードル１本あたりにつきより多くの生理活性物質を担持するマイクロニードルデバイスを製造することができた。【００６３】
＜試験例２＞コーティング液の組成の比較
デクスメデトミジン塩酸塩、コンドロイチン硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン（安定化剤）及び注射用水を混和し、表５に示すコーティング液５〜１３（実施例）を調製した。使用したコンドロイチン硫酸ナトリウムの詳細は試験例１と同様である。１ｃｍ２の領域に密度１５６本／ｃｍ２でマイクロニードルを備え、各マイクロニードルの形状は高さ５００μｍの四角錐である、ポリ乳酸のマイクロニードルアレイを用意し、マイクロニードルをコーティング液５〜１３中に約１４０μｍの深さまで浸漬した。コーティング液からマイクロニードルを引き上げた後、マイクロニードル上のコーティング液５〜１３の溶媒を乾燥させて、マイクロニードルデバイス５〜１３（実施例）を得た。【００６４】
【表５】
2020004234.tif 000007
【００６５】
溶媒を乾燥後、マイクロニードル上に形成されたコーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩の量を高速液体クロマトグラフ法により定量し、そこからマイクロニードル１本あたりの担持体の量とコーティングの量を算出した。結果を表６に示す。【００６６】
【表６】
2020004234.tif 000008
【００６７】
図３は、コーティング液中のコンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度（質量％）に対して、マイクロニードル１本あたりのコーティングの量、並びに、そこに含まれるデクスメデトミジン塩酸塩及び担持体の量をプロットしたグラフである。図３に示すように、コーティング液中にコンドロイチン硫酸ナトリウムを特定範囲の濃度で加えることにより、マイクロニードル１本あたりにつきさらに多くのデクスメデトミジン塩酸塩を担持するマイクロニードルデバイスを製造することができた。【００６８】
なお、図３の横軸を、コーティング液中のデクスメデトミジン塩酸塩の固形分換算の濃度（質量％）に変えたグラフが図４である。デクスメデトミジン塩酸塩の固形分換算の濃度とは、コーティング液中の固形分（デクスメデトミジン塩酸塩、コンドロイチン硫酸ナトリウム、及びＬ−システイン）の全量に占めるデクスメデトミジン塩酸塩の割合を意味する。【００６９】
図５は、デクスメデトミジン塩酸塩に対するコンドロイチン硫酸ナトリウムの質量比（ＣＳＮａ／ＤＥＸ比）を横軸として、マイクロニードル１本あたりに担持されたデクスメデトミジン塩酸塩の量（ＤＥＸ量）をプロットしたグラフである。図５中、実線は実測値を示し、破線は理論値を示す。理論値は、マイクロニードル１本あたりに最大限の量のコーティングが担持された場合に、そのコーティング中に含まれると推定されるＤＥＸ量を示す。理論値は、表６におけるデクスメデトミジン塩酸塩の量の最大値（４８６ｎｇ／ニードル）が得られたときのマイクロニードル１本あたりに担持されたコーティングの量（５６２ｎｇ）が、マイクロニードル１本あたりに担持することが可能なコーティングの最大量であると仮定して算出された。理論値の算出に用いた式は以下のとおりである。
ＤＥＸ量の理論値（ｎｇ／ニードル）＝５６２（ｎｇ／ニードル）×コーティング液中のデクスメデトミジン塩酸塩の固形分換算の濃度（質量％）／１００
図５に示されるように、ＣＳＮａ／ＤＥＸ比が０．０４４〜０．２２２の場合は、多少のばらつきはあるものの、実測値と理論値が実質的に一致していた。一方、ＣＳＮａ／ＤＥＸ比が０．２２２を上回った場合は実測値が理論値を下回り、値の差はＣＳＮａ／ＤＥＸ比の増加とともに大きくなった。このことから、０．２２２超のＣＳＮａ／ＤＥＸ比ではコーティング液の物性に何らかの変化が起こり、この変化はマイクロニードルに担持されるＤＥＸ量の増加を阻害する方向に作用するものと推定される。【００７０】
＜試験例３＞コーティング液の組成の比較
デクスメデトミジン塩酸塩（生理活性物質）、コンドロイチン硫酸ナトリウム（担持体）、及び注射用水を混和し、表７に示すコーティング液１４〜２３（実施例）を調製した。使用したコンドロイチン硫酸ナトリウムの詳細は試験例１と同様である。１ｃｍ２の領域に密度１５６本／ｃｍ２でマイクロニードルを備え、各マイクロニードルの形状は高さ５００μｍの四角錐である、ポリ乳酸のマイクロニードルアレイを用意し、マイクロニードルをコーティング液１４〜２３中に約１４０μｍの深さまで浸漬した。コーティング液からマイクロニードルを引き上げた後、マイクロニードル上のコーティング液１４〜２３の溶媒を乾燥させて、マイクロニードルデバイス１４〜２３を得た。【００７１】
【表７】
2020004234.tif 000009
【００７２】
溶媒を乾燥後、マイクロニードル上に形成されたコーティング中のデクスメデトミジン塩酸塩の量を高速液体クロマトグラフ法により定量し、そこからマイクロニードル１本あたりの担持体の量とコーティングの量を算出した。結果を表８に示す。【００７３】
【表８】
2020004234.tif 000010
【００７４】
図６は、コーティング液中のコンドロイチン硫酸ナトリウムの濃度（質量％）に対して、マイクロニードル１本あたりのコーティングの量、並びに、そこに含まれるデクスメデトミジン塩酸塩及び担持体の量をプロットしたグラフである。図６に示すように、コーティング液中にコンドロイチン硫酸ナトリウムを特定範囲の濃度で加えることにより、マイクロニードル１本あたりにつきさらに多くのデクスメデトミジン塩酸塩を担持するマイクロニードルデバイスを製造することができた。【００７５】
なお、図６の横軸を、コーティング溶液中のデクスメデトミジン塩酸塩の固形分換算の濃度（質量％）に変えたグラフが図７である。デクスメデトミジン塩酸塩の固形分換算の濃度は、コーティング液中の固形分（デクスメデトミジン塩酸塩及びコンドロイチン硫酸ナトリウム）の全量に占めるデクスメデトミジン塩酸塩の割合を意味する。【００７６】
図８は、デクスメデトミジン塩酸塩に対するコンドロイチン硫酸ナトリウムの質量比（ＣＳＮａ／ＤＥＸ比）を横軸として、マイクロニードル１本あたりに担持されたデクスメデトミジン塩酸塩の量（ＤＥＸ量）をプロットしたグラフである。図８中、実線は実測値を示し、破線は理論値を示す。理論値は、マイクロニードル１本あたりに最大限の量のコーティングが担持された場合に、そのコーティング中に含まれると推定されるＤＥＸ量を示す。理論値は、表８におけるデクスメデトミジン塩酸塩の量の最大値（７５５ｎｇ／ニードル）が得られたときのマイクロニードル１本あたりに担持されたコーティングの量（８２２ｎｇ）が、マイクロニードル１本あたりに担持することが可能なコーティングの最大量であると仮定して算出された。理論値の算出に用いた式は以下のとおりである。
ＤＥＸ量の理論値（ｎｇ／ニードル）＝８２２（ｎｇ／ニードル）×コーティング液中のデクスメデトミジン塩酸塩の固形分換算の濃度（質量％）／１００
図８に示されるように、ＣＳＮａ／ＤＥＸ比が０．０８９〜０．２２２の場合は、実測値と理論値が実質的に一致していた。一方、ＣＳＮａ／ＤＥＸ比が０．２２２を上回った場合は実測値が理論値を下回り、値の差はＣＳＮａ／ＤＥＸ比の増加とともに大きくなった。このことから、０．２２２超のＣＳＮａ／ＤＥＸ比ではコーティング液の物性に何らかの変化が起こり、この変化はマイクロニードルに担持されるＤＥＸ量の増加を阻害する方向に作用するものと推定される。
【符号の説明】
【００７７】
２…基板、４…マイクロニードル、６…コーティング、１０…マイクロニードルデバイス。
【図１】
2020004234.tif 000011
【図２】
2020004234.tif 000012
【図３】
2020004234.tif 000013
【図４】
2020004234.tif 000014
【図５】
2020004234.tif 000015
【図６】
2020004234.tif 000016
【図７】
2020004234.tif 000017
【図８】
2020004234.tif 000018
【国際調査報告】
2020004234.tif 000019
2020004234.tif 000020
2020004234.tif 000021
2020004234.tif 000022