(57)【要約】  化合物の特定形状の結晶（特に球晶）を再現性良く得るための方法の提供。化合物の特定形状の結晶（特に球晶）の製造方法であって、（１）臨界過飽和度以上の過飽和度を有する化合物の過飽和溶液を調製する工程；及び（２）前記過飽和溶液から化合物の特定形状の結晶（特に球晶）を析出させる工程を含む、方法。
2020040233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物の球晶の製造方法であって、
（１）前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、前記化合物の過飽和溶液を調製する工程；及び
（２）前記過飽和溶液から化合物の球晶を析出させる工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記工程（１）は、臨界過飽和度以上の過飽和度に到達するまでに核形成を起こさない条件下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程（１）において、臨界過飽和度以上の過飽和度に到達するまでに生成した結晶核を除去する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
球晶として得られる化合物に関する情報と、
結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つと
を含むデータを、前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから前記臨界過飽和度の予測値を出力する工程をさらに含み、
前記工程（１）における臨界過飽和度が前記予測値である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記予測値が数値範囲として出力される場合、前記工程（１）における臨界過飽和度が前記数値範囲の下限値である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記臨界過飽和度が実測値である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記球晶の球形度が０．６０以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
球晶として得られる化合物が、以下の（１）及び（２）から選択される化合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法：
（１）以下の式Ｉで表される化合物、又はその互変異性体、又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物：
【化１】
2020040233.tif 000034
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は水素原子であるか、又は置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換されていても良いＣ1-6アルキル基、置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を示す］；
（２）アジスロマイシン、デュロキセチン、クラリスロマイシン、炭酸ランタン、グルタミン酸、クロピドグレル、ケトチフェン、エスシタロプラム、ダビガトランエテキシラート、テオフィリン、テネリグリプチン、ピルシカイニド、トラマドール、ビルダグリプチン、リナグリプチン、グルタチオン、ミラベグロン、トルバプタン、バラシクロビル、ベポタスチン、オロパタジン又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
球晶として得られる化合物が、エソメプラゾール若しくはランソプラゾール、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
球晶として得られる化合物が、エソメプラゾールマグネシウム３水和物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法によって製造される、化合物の球晶。
【請求項１２】
以下の（１）及び（２）から選択される化合物の球晶：
（１）以下の式Ｉで表される化合物、又はその互変異性体、又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物：
【化２】
2020040233.tif 000035
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は水素原子であるか、又は置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換されていても良いＣ1-6アルキル基、置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を示す］；
（２）アジスロマイシン、デュロキセチン、クラリスロマイシン、炭酸ランタン、グルタミン酸、クロピドグレル、ケトチフェン、エスシタロプラム、ダビガトランエテキシラート、テオフィリン、テネリグリプチン、ピルシカイニド、トラマドール、ビルダグリプチン、リナグリプチン、グルタチオン、ミラベグロン、トルバプタン、バラシクロビル、ベポタスチン、オロパタジン又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
前記（１）及び（２）から選択される化合物が、エソメプラゾール若しくはランソプラゾール、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物である、請求項１２に記載の球晶。
【請求項１４】
前記（１）及び（２）から選択される化合物が、エソメプラゾールマグネシウム３水和物である、請求項１２又は１３に記載の球晶。
【請求項１５】
球形度が０．６０以上である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の球晶。
【請求項１６】
球晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを入力して、前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測値を出力するように事前学習された臨界過飽和度の予測モデルを記録する記憶部と、
前記予測モデルに、球晶として得られる対象化合物に関する情報と、前記対象化合物の結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを入力して、前記対象化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測値を算出する算出部と、
を備える、対象化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測装置。
【請求項１７】
化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測方法であって、  球晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを、前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから臨界過飽和度の予測値を出力する工程を含む、方法。
【請求項１８】
球晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを、前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから臨界過飽和度の予測値を出力する工程を含む処理をコンピュータに実行させる、化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度予測用コンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物の特定形状の結晶及びその製造方法に関する。特に本発明は、化合物の球晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物の粉体特性は、その結晶形状によって大きく影響される。そのため、結晶形状を制御する方法は医薬品製造分野、農薬製造分野、食品製造分野、印刷技術及び有機電子デバイス分野などにおいて幅広い応用可能性を有する。【０００３】
化合物の結晶形状は、結晶の成長機構と密接に関係している。結晶成長の駆動力あるいは不純物の増加に伴い、渦巻き成長や二次元核成長などによって単結晶である多面体結晶から骸晶（結晶面上に凹部のある結晶）、対称な樹枝状結晶へと変化する。駆動力あるいは不純物がさらに増加すると、付着成長によって多結晶である非対称な樹枝状結晶となり、最終的には球晶（spherulite）となる（非特許文献１）。【０００４】
球晶は比表面積が最も小さい結晶形状であることから、医薬品や農薬、食品、電子材料など多くの化学製品の製造プロセスにおいて様々な利点を有している。すなわち、結晶化工程で固液分離する際には、濾過性が高いことから操作時間が短くて済み、洗浄操作の効率が高く高純度の結晶を得ることができる。さらに製造機器への充填性が高いため、これらの操作において一回の処理量を増やすことができる。また、球晶を加工する工程においても流動性、充填性の向上による生産性の向上が見込まれる。例えば医薬製剤の製造工程において、微細な医薬品原薬は、付着凝集性、流動性、充填性及びぬれが悪く、そのままの状態では製剤化が困難な場合がある。この場合、従来、各種の賦形剤を加えて顆粒状などに造粒してから製剤化が行われる。しかし、原薬が球晶であれば高い流動性及び充填性を有するため、このような造粒操作が不要であり、直接打錠やコーティングができるという利点がある（特許文献１）。【０００５】
単一の化合物の均一溶液から放射状に結晶化して球晶を得る球形晶析法に対して、水および水混和性有機溶媒（エタノール等）へ、化合物を溶解した双方に混和しない有機溶媒（ジクロロメタン等）を加えることで擬エマルションを形成し、溶媒拡散によって得た微結晶を系内で直接球状に集積した球形凝集体（spherical agglomerate）を得る球形造粒法も知られている（特許文献１及び２）。この製法では、適用できる化合物がジクロロメタン等のハロゲン系溶媒に溶解するものに限定されるだけでなく、医薬品製造分野等ではハロゲン系溶媒の毒性の高さのために厳格な残留溶媒管理が必要である。一方で、ハロゲン系溶媒を用いる代わりに界面活性剤を用いてエマルションを形成する手法も知られている（非特許文献２）。この手法では、良溶媒に溶解している化合物はすべて結晶化するため、結晶化による精製効果が本質的に期待できない。したがって、あらかじめ高度に精製した化合物を原料とする必要があるため、化学製品の製造プロセスの生産性を向上するという用途には使用できない。以上のことから、単一の化合物の均一溶液から球晶を得る球形晶析法は適用範囲や応用範囲がより広いため、産業上の有用性が高い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭５８−１４３８３２号公報
【特許文献２】特開平１−２７９８６９号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】砂川一郎「結晶  成長，形，完全性」，共立出版（東京，２００３年），第３章ｐｐ．４７〜４８
【非特許文献２】F. Espitalier, B. Biscans, J.-R. Authelin, C. Laguerie, Institution of Chemical Engineers, 1997, 75(2), pp.257-267
【非特許文献３】L. Granasy,et al., Nature Materials 2004, vol. 3, pp. 645-650
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
所望の形状を有する結晶を必要に応じて調製できる普遍的な方法は現時点で存在しない。特に上記の通り化合物の球晶は産業上の有用性が高いことから、あらゆる化合物の球晶を再現性良く製造できる方法が望まれている。【０００９】
球晶は化合物の種類によらず普遍的に観察される結晶形状であるが、高分子や鉱物、無機材料などの化合物から得られる例が多く、医薬品原薬や中間体、農薬などの分子性化合物から得られる例は比較的少ない。また、化合物の過冷却状態から球晶が得られる例は多く、過冷却度が増加するにつれて回転運動が並進運動よりも相対的に遅くなり、結晶表面において非結晶学的方位での核化が起こることによって結晶が分岐して多結晶化し、最終的に球晶となることが理論研究から示唆されている（非特許文献３）。一方で、化合物の過飽和溶液からの結晶化は、ファインケミカルの製造では一般的な晶析プロセスであり産業上の重要性が高いが、球晶が得られる例は少数であり理論研究も十分に行われていない。そのため、化合物の過飽和溶液から球晶を再現性よく得るという課題を統一的に解決することは困難であり、試行錯誤によるところが大きい。このことは製品開発期間の短縮の大きな妨げとなっている。したがって、化合物の過飽和溶液から球晶を得る手法を体系的に研究開発することは産業上有用である。【００１０】
本発明は、所望の形状を有する化合物の結晶を再現性良く得るための方法の提供を課題とする。特に本発明は、化合物の球晶を再現性良く得るための方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記課題に鑑み、鋭意検討した結果、化合物の特定形状の結晶を得るために必要な最低限の過飽和度（本明細書においては、「臨界過飽和度」と呼ぶ）が存在することを見出した。また本発明者らは、当該臨界過飽和度以上の過飽和度を有する化合物の過飽和溶液から特定形状の結晶が再現性良く得られることを見出した。また本発明者らは、新規に取得した多数の化合物の臨界過飽和度と晶析条件のデータを機械学習することで臨界過飽和度の統計モデルを開発し、臨界過飽和度を決定する物理量を明らかにした。これにより、溶液からの結晶化において、試行錯誤によらず任意の化合物の臨界過飽和度を予測できることを見出した。【００１２】
本発明の一以上の実施形態は以下を含む。
＜１＞
化合物の球晶の製造方法であって、
（１）前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、前記化合物の過飽和溶液を調製する工程；及び
（２）前記過飽和溶液から化合物の球晶を析出させる工程
を含む、方法。
＜２＞
前記工程（１）は、臨界過飽和度以上の過飽和度に到達するまでに核形成を起こさない条件下で行われる、＜１＞に記載の方法。
＜３＞
前記工程（１）において、臨界過飽和度以上の過飽和度に到達するまでに生成した結晶核を除去する工程をさらに含む、＜１＞に記載の方法。
＜４＞
球晶として得られる化合物に関する情報と、
結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つと
を含むデータを、前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから前記臨界過飽和度の予測値を出力する工程をさらに含み、
前記工程（１）における臨界過飽和度が前記予測値である、＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の方法。
＜５＞
前記予測値が数値範囲として出力される場合、前記工程（１）における臨界過飽和度が前記数値範囲の下限値である、＜４＞に記載の方法。
＜６＞
前記臨界過飽和度が実測値である、＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の方法。
＜７＞
前記球晶の球形度が０．６０以上である、＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の方法。
＜８＞
球晶として得られる化合物が、以下の（１）及び（２）から選択される化合物である、＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の方法：
（１）以下の式Ｉで表される化合物、又はその互変異性体、又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物：
【化１】
2020040233.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は水素原子であるか、又は置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換されていても良いＣ1-6アルキル基、置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を示す］；
（２）アジスロマイシン、デュロキセチン、クラリスロマイシン、炭酸ランタン、グルタミン酸、クロピドグレル、ケトチフェン、エスシタロプラム、ダビガトランエテキシラート、テオフィリン、テネリグリプチン、ピルシカイニド、トラマドール、ビルダグリプチン、リナグリプチン、グルタチオン、ミラベグロン、トルバプタン、バラシクロビル、ベポタスチン、オロパタジン又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
＜９＞
球晶として得られる化合物が、エソメプラゾール若しくはランソプラゾール、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物である、＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の方法。
＜１０＞
球晶として得られる化合物が、エソメプラゾールマグネシウム３水和物である、＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の方法。
＜１１＞
＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の方法によって製造される、化合物の球晶。
＜１２＞
以下の（１）及び（２）から選択される化合物の球晶：
（１）以下の式Ｉで表される化合物、又はその互変異性体、又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物：
【化２】
2020040233.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は水素原子であるか、又は置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換されていても良いＣ1-6アルキル基、置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を示す］；
（２）アジスロマイシン、デュロキセチン、クラリスロマイシン、炭酸ランタン、グルタミン酸、クロピドグレル、ケトチフェン、エスシタロプラム、ダビガトランエテキシラート、テオフィリン、テネリグリプチン、ピルシカイニド、トラマドール、ビルダグリプチン、リナグリプチン、グルタチオン、ミラベグロン、トルバプタン、バラシクロビル、ベポタスチン、オロパタジン又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
＜１３＞
前記（１）及び（２）から選択される化合物が、エソメプラゾール若しくはランソプラゾール、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物である、＜１２＞に記載の球晶。
＜１４＞
前記（１）及び（２）から選択される化合物が、エソメプラゾールマグネシウム３水和物である、＜１２＞又は＜１３＞に記載の球晶。
＜１５＞
球形度が０．６０以上である、＜１２＞〜＜１４＞のいずれか１つに記載の球晶。
＜１６＞
球晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを入力して、前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測値を出力するように事前学習された臨界過飽和度の予測モデルを記録する記憶部と、
前記予測モデルに、球晶として得られる対象化合物に関する情報と、前記対象化合物の結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを入力して、前記対象化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測値を算出する算出部と、
を備える、対象化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測装置。
＜１７＞
化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測方法であって、
球晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを、前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから臨界過飽和度の予測値を出力する工程を含む、方法。
＜１８＞
球晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを、前記化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから臨界過飽和度の予測値を出力する工程を含む処理をコンピュータに実行させる、化合物の球晶を得るために必要な臨界過飽和度予測用コンピュータプログラム。
＜１９＞
化合物の特定形状の結晶の製造方法であって、
（１）前記化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、前記化合物の過飽和溶液を調製する工程；及び
（２）前記過飽和溶液から化合物の特定形状の結晶を析出させる工程
を含む、方法。
＜２０＞
特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを入力して、前記化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測値を出力するように事前学習された臨界過飽和度の予測モデルを記録する記憶部と、
前記予測モデルに、特定形状の結晶として得られる対象化合物に関する情報と、前記対象化合物の結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを入力して、前記対象化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測値を算出する算出部と、
を備える、対象化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測装置。
＜２１＞
化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測方法であって、
特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを、前記化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから臨界過飽和度の予測値を出力する工程を含む、方法。
＜２２＞
特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを、前記化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから臨界過飽和度の予測値を出力する工程を含む処理をコンピュータに実行させる、化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度予測用コンピュータプログラム。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法を使用することで、化合物の特定形状の結晶（特に球晶）を再現性良く得ることができる。当該球晶は高い流動性及び充填性を有するために、その製造工程において固液分離に要する時間が短く、結晶洗浄の効果が高い。さらに、これを用いて医薬品を製造する際には添加剤を加えて顆粒状とすることなく、直接錠剤化し得る。また、当該球晶は少ない基材を用いて均質にコーティングし得る。また、当該球晶は比表面積が小さいために、打錠時の杵表面への付着が抑制され得る。そのため、打錠障害が低減され得る。したがって本発明の方法で製造される球晶は、医薬品の品質と生産性の両方を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例１で得られたケトチフェンフマル酸塩の結晶の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を示す。
【図２】実施例１で得られたケトチフェンフマル酸塩の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図３】実施例８のエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶および非球晶の溶解プロファイルと回帰モデルを示す。
【図４】実施例１２で得られたアジスロマイシン１水和物の球晶を切断して撮影したＳＥＭ画像を示す。
【図５】実施例２で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図６】実施例２で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図７】実施例２で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粒子径分布を示す。
【図８】実施例３で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図９】実施例４で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図１０】実施例５で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図１１】実施例５で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１２】実施例５で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図１３】実施例６で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図１４】実施例６で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１５】実施例６で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図１６】実施例７で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図１７】実施例７で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図１８】実施例７で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図１９】実施例１１で得られたランソプラゾールの球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図２０】実施例１１で得られたランソプラゾールの球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図２１】実施例１２で得られたアジスロマシン１水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図２２】実施例１２で得られたアジスロマシン１水和物の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図２３】実施例１２で得られたアジスロマシン１水和物の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図２４】実施例１３で得られたクラリスロマイシンの球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図２５】実施例１３で得られたクラリスロマイシンの球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図２６】実施例１３で得られたクラリスロマイシンの球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図２７】実施例１４で得られたＤＬ−グルタミン酸の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図２８】実施例１４で得られたＤＬ−グルタミン酸の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図２９】実施例１５で得られたケトチフェンフマル酸塩の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図３０】実施例１５で得られたデュロキセチン塩酸塩の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図３１】実施例１５で得られたデュロキセチン塩酸塩の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図３２】実施例１５で得られたデュロキセチン塩酸塩の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図３３】実施例１６で得られたクロピドグレル硫酸塩の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図３４】実施例１６で得られたクロピドグレル硫酸塩の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図３５】実施例１６で得られたクロピドグレル硫酸塩の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図３６】実施例１７で得られた炭酸ランタン８水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図３７】実施例１７で得られた炭酸ランタン８水和物の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図３８】実施例１７で得られた炭酸ランタン８水和物の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図３９】臨界過飽和度の予測工程において使用される情報処理装置１００の概略構成の一例を示す図である。
【図４０】全体処理の動作の例を示すフローチャートを示す。
【図４１】臨界過飽和度の実験値に対する予測値をプロットした図である。破線は９５％信頼区間である。
【図４２】球形度の算出方法を示す図である。
【図４３】RMSE値と球形度との関係を示す図である。
【図４４】実施例８（１）で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図４５】実施例８（１）で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図４６】実施例８（１）で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図４７】実施例８（２）で使用された、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の非球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図４８】実施例８（２）で使用された、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の非球晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図４９】実施例８（２）で使用された、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の非球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図５０】実施例１０（１）で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶のＳＥＭ画像を示す。
【図５１】実施例１０（１）で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粒子径分布の結果を示す。
【図５２】実施例１０（２）で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図５３】実施例１０（２）で得られたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図５４】実施例１９で得られたエスシタロプラムシュウ酸塩の結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図５５】実施例１９で得られたエスシタロプラムシュウ酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図５６】実施例１９で得られたエスシタロプラムシュウ酸塩の結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図５７】実施例２０で得られたビルダグリプチンの結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図５８】実施例２０で得られたビルダグリプチンの結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図５９】実施例２０で得られたビルダグリプチンの結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図６０】実施例２１で得られたリナグリプチンの結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図６１】実施例２１で得られたリナグリプチンの結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図６２】実施例２１で得られたリナグリプチンの結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図６３】実施例２２で得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図６４】実施例２２で得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図６５】実施例２２で得られたテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図６６】実施例２３で得られたグルタチオンの結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図６７】実施例２３で得られたグルタチオンの結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図６８】実施例２３で得られたグルタチオンの結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図６９】実施例２４で得られたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図７０】実施例２４で得られたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図７１】実施例２４で得られたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図７２】実施例２５で得られたピルシカイニド塩酸塩の結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図７３】実施例２５で得られたピルシカイニド塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図７４】実施例２５で得られたピルシカイニド塩酸塩の結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図７５】実施例２６で得られたテオフィリンマグネシウム塩四水和物の結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図７６】実施例２６で得られたテオフィリンマグネシウム塩四水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図７７】実施例２６で得られたテオフィリンマグネシウム塩四水和物の結晶の粒子径分布の結果を示す。
【図７８】実施例２７で得られたミラベグロンの結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図７９】実施例２７で得られたミラベグロンの結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図８０】実施例２７で得られたミラベグロンの結晶の粒子径分布の結果示す。
【図８１】実施例２８で得られたトルバプタンの結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図８２】実施例２８で得られたトルバプタンの結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図８３】実施例２９で得られたトラマドール塩酸塩の結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図８４】実施例２９で得られたトラマドール塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図８５】実施例３０で得られたベポタスチンベシル酸塩の結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図８６】実施例３０で得られたベポタスチンベシル酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図８７】実施例３０で得られたベポタスチンベシル酸塩の結晶の粒子径分布の結果示す。
【図８８】実施例３１で得られたオロパタジンの結晶のＳＥＭ画像を示す。
【図８９】実施例３１で得られたオロパタジンの結晶の粉末Ｘ線回折の結果を示す。
【図９０】臨界過飽和度の実験値に対する予測値をプロットした図である。破線は９５％信頼区間である。
【図９１】全体処理の動作の例を示すフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の方法は、以下の工程を含む、化合物の特定形状の結晶の製造方法である：
（１）前記化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、前記化合物の過飽和溶液を調製する工程；及び
（２）前記過飽和溶液から化合物の特定形状の結晶を析出させる工程。
【００１６】
本発明において「化合物の結晶」とは、当該化合物の単結晶あるいは多結晶を意味する。また本発明において、「化合物の特定形状の結晶」は、化合物の単結晶あるいは多結晶の形状として既知のものであれば特に限定されない。具体的には、例えば、板状結晶、針状結晶、柱状結晶、骸晶、対称な樹枝状結晶、非対称な樹枝状結晶、球晶などが挙げられる。好ましくは球晶である。
【００１７】
本発明の方法で特定形状の結晶として得られる化合物は特に限定されず、有機化合物であっても無機化合物であってもよい。
【００１８】
本発明の方法で特定形状の結晶として得られる化合物が有機化合物である場合には、遊離体（すなわち、それ以外の物質と複合体を形成していない形態）、その塩、又はそれらの溶媒和物のいずれの形態であってもよく、あるいはそれらの混合物であってもよい。本発明の方法で特定形状の結晶として得られる化合物が無機化合物である場合には、遊離体又はその溶媒和物、あるいはそれらの混合物であってもよい。
【００１９】
本明細書において、有機化合物の「塩」としては特に限定されないが、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸などの有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオンなどの１種または複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、２−アミノエタノール、ベンザチンなどのアミンとの塩が挙げられる。
【００２０】
本明細書において、有機化合物又は無機化合物の「溶媒和物」としては特に限定されないが、例えば、水和物、アルコール溶媒和物（例えば、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、１−プロパノール溶媒和物、２−プロパノール溶媒和物）、ケトン溶媒和物（例えば、アセトン溶媒和物、メチルエチルケトン溶媒和物、メチルイソプロピルケトン溶媒和物、メチルイソブチルケトン溶媒和物）、ニトリル溶媒和物（例えば、アセトニトリル溶媒和物、プロピオニトリル溶媒和物）、エステル溶媒和物（例えば、酢酸エチル溶媒和物、酢酸イソプロピル溶媒和物）、エーテル溶媒和物（例えば、エチルエーテル溶媒和物、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和物）、脂肪族炭化水素溶媒和物（例えば、ノルマルペンタン溶媒和物、ノルマルヘキサン溶媒和物、シクロヘキサン溶媒和物、ノルマルヘプタン溶媒和物、イソオクタン溶媒和物）、トルエン溶媒和物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物などが挙げられる。
【００２１】
本発明の方法で特定形状の結晶として得られる化合物が有機化合物である場合には、その分子量は特に限定されないが、化合物を一度溶解して結晶化し、減圧乾燥する操作上の観点などから、好ましくは、分子量１００〜２０００であり、より好ましくは分子量２００〜１５００である。本発明の方法で特定形状の結晶として得られる化合物が無機化合物である場合には、その式量は特に限定されないが、上記と同様の観点から、好ましくは式量５０〜２０００であり、より好ましくは式量２００〜１５００である。
【００２２】
本発明の方法で特定形状の結晶として得られる化合物は、好ましくは、以下の（１）及び（２）から選択される化合物である：
（１）以下の式Ｉで表される化合物、又はその互変異性体、又はそれらの光学異性体、又はそれらの塩、又はそれらの溶媒和物：
【化３】
2020040233.tif 000005
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ1は水素原子であるか、又は置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基であり、
Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換されていても良いＣ1-6アルキル基、置換されていても良いＣ1-6アルコキシ基、又は置換されていても良いアミノ基を示す］；
（２）アジスロマイシン、デュロキセチン、クラリスロマイシン、炭酸ランタン（Ｌａ2（ＣＯ3）3）、グルタミン酸、クロピドグレル、ケトチフェン、エスシタロプラム、ダビガトランエテキシラート、テオフィリン、テネリグリプチン、ピルシカイニド、トラマドール、ビルダグリプチン、リナグリプチン、グルタチオン、ミラベグロン、トルバプタン、バラシクロビル、ベポタスチン、オロパタジン又は（存在する場合には）それらの光学異性体、又は（存在する場合には）それらの塩、又はそれらの溶媒和物。
【００２３】
本明細書において、「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基である。Ｃ1-6アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基及びそれらの異性体が挙げられる。Ｃ1-6アルキル基が置換される場合、モノ置換であっても多置換であってもよい。多置換である場合、それらの置換基は同一であっても異なっても良い。Ｃ1-6アルキル基への置換基としては特に限定されないが、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられる。
【００２４】
本明細書において、「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、酸素原子に上記Ｃ1-6アルキル基が置換された基である。Ｃ1-6アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基及びそれらの異性体が挙げられる。Ｃ1-6アルコキシ基が置換される場合、モノ置換であっても多置換であってもよい。多置換である場合、それらの置換基は同一であっても異なっても良い。Ｃ1-6アルコキシ基への置換基としては特に限定されないが、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルコキシ基が挙げられる。
【００２５】
本明細書において「ハロゲン」とは、ハロゲン原子の１価基であり、具体的には例えばフルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。
【００２６】
本明細書において、アミノ基が置換される場合、モノ置換であってもジ置換であってもよい。ジ置換である場合、それらの置換基は同一であっても異なっても良い。アミノ基への置換基としては特に限定されないが、例えば、Ｃ1-6アルキル基が挙げられる。
【００２７】
特定形状の結晶として得られる化合物としては、オメプラゾール（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝メトキシ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メトキシ、Ｒ4＝メチル）、ランソプラゾール（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝水素原子、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝２，２，２−トリフルオロエトキシ、Ｒ4＝水素原子）、テナトプラゾール（Ｘ＝Ｎ、Ｒ1＝メトキシ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メトキシ、Ｒ4＝メチル）、パントプラゾール（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝ジフルオロメトキシ、Ｒ2＝メトキシ、Ｒ3＝メトキシ、Ｒ4＝水素原子）、エソメプラゾール（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝メトキシ、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝メトキシ、Ｒ4＝メチル）、デクスランソプラゾール（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝水素原子、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝２，２，２−トリフルオロエトキシ、Ｒ4＝水素原子）、ラベプラゾール（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝水素原子、Ｒ2＝メチル、Ｒ3＝３−メトキシプロポキシ、Ｒ4＝水素原子）及びレミノプラゾール（Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝水素原子、Ｒ2＝Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ、Ｒ3＝水素原子、Ｒ4＝水素原子）、並びにそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物が好ましく、エソメプラゾール及びランソプラゾール、並びにそれらの塩、並びにそれらの溶媒和物がより好ましい。
【００２８】
本発明の方法において、出発原料として使用される化合物（本明細書において「結晶化させる化合物」あるいは「基質」とも呼ぶ）は、当該方法によって「特定形状の結晶として得られる化合物」と同一となる場合もあるし、異なる場合もある。例えば、出発原料として使用される化合物がカリウム塩の結晶であって、特定形状の結晶として得られる化合物がマグネシウム塩であってもよい（実施例６参照）。また例えば、出発原料として使用される化合物が２水和物の結晶であって、特定形状の結晶として得られる化合物が１水和物であってもよい（実施例１２参照）。また、出発原料として使用される化合物は非晶質であってもよい。また、特定形状の結晶として得られる化合物が、過飽和溶液の調製時に当該溶液内で形成されてもよい（実施例１５〜１７参照）。
【００２９】
本明細書において「球晶」とは、結晶集合体（多結晶）であって、放射状もしくは同心薄層状の組織を持ち、球形の外形を示すものである。本発明の方法によって得られる結晶が球晶であるか否かは、例えば当該結晶の外形をＳＥＭで観察することによって判別することができる。また例えば、結晶集合体を切断してその内部組織をＳＥＭで観察することによって判別することができる。本発明の方法で得られる球晶の球形度は通常０．６０以上であり、好ましくは０．７０以上、より好ましくは０．８０以上、特に好ましくは０．９０以上、最も好ましくは０．９５以上である。球形度は以下の方法によって算出することができる。
【００３０】
ＳＥＭで撮影した粒子の画像を画像処理ソフトウェア  ＩｍａｇｅＪを用いて解析する際、粒子の輪郭を形成するピクセルの位置を表す座標群を取得する。座標群の長さをN、各輪郭のピクセル一座標をp[i] (1≦i≦N)とする。2点p[k], p[k + N/D]を結んでできる直線l(k)および2点p[k + N/D], p[k + 2N/D]を結んでできる直線m(k)とのなす角度をθ(k) (-180°<θ<180°)とする(1≦k≦N, 1≦D≦N)。ここで、Dは輪郭の分割数にあたる。N/Dが自然数とならない場合、NをDで割った時の商とする。この角度をk = 1〜Nで計算することにより、θの値をN個得ることができる。図４２にθ(k)の位置を示す。
【００３１】
θ(k)の計算方法はいくつかあるが、例えば、直線l(k)の傾きをa(k)、直線m(k)の傾きをb(k)としたとき、以下の式にて計算できる：
【数１】
2020040233.tif 000006
粒子が真球である場合、θ(k) = 360/Dとなり、真球に近いほどこの値に近づく。θ(k)と真値360/Nとの誤差を以下の式の平均二乗誤差平方根(Root Mean Squared Error, RMSE) により評価する。
【数２】
2020040233.tif 000007
D = 10のとき(θ(k)=36°)のRMSE値を用いて球形度を以下の式で定義する。
【数３】
2020040233.tif 000008
真球において球形度は１であり、真球に近いほど球形度は１に近づく。一方、長軸が無限大に長い楕円の球形度はゼロである。これを５個以上の粒子に対して測定し、平均を求める。この平均値を各サンプルの球形度とする（図４２及び４３参照）。
【００３２】
本明細書においてｄ10とは、粒子径分布測定装置より得られる値であり、体積を基準として、粒子径分布の小粒子側から累積１０％となる粒子の粒径を示す。
【００３３】
本明細書においてｄ50とは、粒子径分布測定装置より得られる値であり、体積を基準として、粒子径分布の小粒子側から累積５０％となる粒子の粒径を示す。
【００３４】
本明細書においてｄ90とは、粒子径分布測定装置より得られる値であり、体積を基準として、粒子径分布の小粒子側から累積９０％となる粒子の粒径を示す。
【００３５】
本発明の方法で得られる特定形状の結晶のｄ50の下限値は特に限定されないが、好ましくは１μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、又は５０μｍである。本発明の方法で得られる特定形状の結晶のｄ50の上限値は特に限定されないが、好ましくは、１００μｍ、１２０μｍ、１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍ、３００μｍ、５００μｍ、又は１０００μｍである。より好ましくは、ｄ50は１〜５００μｍ又は１０〜３００μｍである。
【００３６】
本明細書において「円相当径」は、ＳＥＭにて撮影した粒子画像中の個々の粒子の面積に相当する真円の直径であり、無作為に選んだ５〜８００個の粒子から画像処理ソフトウェアＩｍａｇｅＪにより算出する。本発明の方法で得られる球晶の円相当径は、好ましくは、２５μｍ以上、３０μｍ以上、３５μｍ以上、４０μｍ以上、４５μｍ以上、又は５０μｍ以上であって、かつ１００μｍ以下、１２０μｍ以下、１５０μｍ以下、２００μｍ以下、２５０μｍ以下、３００μｍ以下、５００μｍ以下、又は１０００μｍ以下である。より好ましくは、円相当径は２５〜５００μｍ又は３０〜３００μｍである。
【００３７】
本明細書において「シャープネス指数」とは、粉体中の粒子の粒子径の均一さを示す指標であり、１．０が最も均一な粒子径を持つ粉体である。シャープネス指数が１．０に近いほど、粉体の持つ粒子径の均一さは増大する。具体的には粒子径分布測定装置により測定したｄ10、ｄ50、ｄ90の値から、以下の式を用いて算出した値を示す。
【数４】
2020040233.tif 000009
【００３８】
本発明の方法で得られる特定形状の結晶のシャープネス指数としては、好ましくは、１．０〜５．０であり、より好ましくは１．０〜４．０であり、さらに好ましくは１．０〜３．０であり、一層好ましくは１．０〜２．５、特に好ましくは１．０〜２．０であり、最も好ましくは１．０〜１．５である。
【００３９】
本発明の方法で得られる特定形状の結晶が結晶であるか否かは、例えば粉末Ｘ線回折において回折ピークを示すことによって、又は、ＳＥＭ観察を行うことによって判断することができる。
【００４０】
本明細書において「過飽和溶液」とは、溶解度以上の溶質を含んでいる状態にある溶液を意味する。過飽和の度合いとして、「過飽和度」を用いることができる。過飽和度は、過飽和溶液中に溶解している化合物の濃度（質量濃度（ｇ／ｇ））をＣ、当該化合物の溶解度をＣｓとすると、過飽和度Ｓを以下の式で表すことができる。
【数５】
2020040233.tif 000010
【００４１】
なお、本発明の方法において、特定形状の結晶として得られる化合物が溶媒和物である場合、当該化合物の過飽和度は、過飽和溶液中に溶解している当該化合物の溶媒和物の濃度を当該化合物の溶媒和物の溶解度で割ることによって計算される。
【００４２】
本明細書において「臨界過飽和度」とは、特定形状の結晶を得るために必要な最低の過飽和度をいう。本発明者らは、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する化合物の過飽和溶液から、再現性良く当該化合物の特定形状の球晶が得られることを見出した。すなわち、同じ化合物と、同じ溶媒あるいは同じ組み合わせの溶媒を用いて、それぞれ異なる過飽和度を有する過飽和溶液を調製して結晶化を行うと、臨界過飽和度を境にしてそれ以上の過飽和度を有する過飽和溶液からは、すべて所望の特定形状を有する結晶が生成する。しかし、それ以下の過飽和溶液からは当該特定形状を有する結晶は生成しない。臨界過飽和度の値は、結晶の形状に依存して変化する。例えば、板状結晶を得るために必要な臨界過飽和度、針状結晶を得るために必要な臨界過飽和度、及び球晶を得るために必要な臨界過飽和度はいずれも値が異なる。球晶を得るために必要な臨界過飽和度は、板状結晶や針状結晶を得るために必要な臨界過飽和度よりも高い。
【００４３】
本発明の方法において「臨界過飽和度」は、以下で説明される測定法で得られる実測値でもよいし、あるいは以下で説明される臨界過飽和度の予測モデルから出力される予測値であってもよい。ここで当該予測値が上限と下限の存在する数値範囲で出力される場合、「臨界過飽和度」は、当該予測値の下限であってもよいし、上限であってもよいし、上限と下限の間のいかなる値であってもよい。この場合、「臨界過飽和度」は好ましくは当該予測値の下限である。
【００４４】
臨界過飽和度（Ｓ＊）の実測値は、以下のようにして測定することができる。
（１）ＳＥＭで１００個の粒子を観察する。
（２）所望の特定形状に近い粒子を５個から１０個選び、形状を評価する。特に所望の特定形状が球である場合、球形度を評価する。
（３）形状の評価指標に基づき、選択された粒子が所望の特定形状であるかどうかを判定する。特に所望の特定形状が球である場合、球形度が０．６０以上である場合に球晶と判定する。
（４）結晶化時の過飽和度が異なる各サンプルについて上記の操作を行い、当該特定形状の粒子を有する過飽和度の最低値を臨界過飽和度として決定する。ただし、当該特定形状の粒子を有さない過飽和度の最大値と臨界過飽和度の差は２０％以下とする。
【００４５】
臨界過飽和度以上の過飽和溶液の調製工程は、臨界過飽和度に到達する前に核形成を起こさない条件下（すなわち、所望の形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度に到達する前に、所望の形状ではない結晶の結晶核が形成されない条件下）で行われ得る。例えば、所望の形状ではない結晶の結晶核が形成されるよりも早く過飽和溶液を調製することにより行われ得る。
【００４６】
また、仮に過飽和溶液の調製時に臨界過飽和度に到達する前に所望の形状ではない結晶の結晶核が形成された場合であっても、過飽和状態が完全に解消される前に、例えば濾過などの方法によって溶液から当該結晶核を分離することで、過飽和溶液を調製することができる。
【００４７】
臨界過飽和度以上の過飽和溶液の調製工程は、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する溶液の調製が出来る限り、その条件（例えば化合物の溶液への貧溶媒の添加速度、化合物の溶液の貧溶媒への添加速度、化合物の前駆体の溶液に反応試薬を添加する速度、化合物の前駆体を反応試薬の溶液に添加する速度、結晶化温度、撹拌速度、撹拌時間など）は特に限定されない。この過飽和溶液の調製工程は、例えば以下（１）〜（６）の方法によって行うことができる。
【００４８】
（１）逆滴下による過飽和溶液の調製
結晶化させる化合物を良溶媒に溶解した溶液を、貧溶媒に逆滴下することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、特定形状の結晶として得られる化合物の過飽和溶液を調製することができる。使用される良溶媒及び貧溶媒の組み合わせは、結晶化させる化合物に応じて適宜変更され得る。
【００４９】
（２）順滴下による過飽和溶液の調製
結晶化させる化合物を良溶媒に溶解した溶液に貧溶媒を滴下することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、特定形状の結晶として得られる化合物の過飽和溶液を調製することができる。この際、当該過飽和溶液に当該化合物のアモルファスが析出している場合は、濾過してもよい。使用される良溶媒及び貧溶媒の組み合わせは、結晶化させる化合物に応じて適宜変更され得る。
【００５０】
（３）中和反応による過飽和溶液の調製
結晶化させる化合物が酸性化合物である場合、（ｉ）結晶化させる化合物を良溶媒に懸濁した液を調製し、（ｉｉ）塩基を前記（ｉ）で調製した懸濁液に添加して前記化合物の塩基付加塩の溶液を調製し、そして（ｉｉｉ）前記塩基付加塩の溶液に、酸を含む貧溶媒を添加することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、特定形状の結晶として得られる化合物の過飽和溶液を調製することができる。使用される良溶媒及び貧溶媒の組み合わせは、結晶化させる化合物に応じて適宜変更され得る。使用される塩基は、結晶化させる化合物に応じて適宜選択することができる。
【００５１】
また、結晶化させる化合物が塩基性化合物である場合、（ｉ）結晶化させる化合物を良溶媒に懸濁した液を調製し、（ｉｉ）酸を前記（ｉ）で調製した懸濁液に添加して前記化合物の酸付加塩の溶液を調製し、そして（ｉｉｉ）前記酸付加塩の溶液に、塩基を含む貧溶媒を添加することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、特定形状の結晶として得られる化合物の過飽和溶液を調製することができる。使用される良溶媒及び貧溶媒の組み合わせは、結晶化させる化合物に応じて適宜変更され得る。使用される酸は、結晶化させる化合物に応じて適宜選択することができる。
【００５２】
（４）造塩による過飽和溶液の調製
特定形状の結晶として得られる化合物が有機化合物の塩であり、かつ当該有機化合物の遊離体が塩基性化合物である場合、（ｉ）前記有機化合物の遊離体を溶媒に溶解した溶液を調製し、（ｉｉ）酸を前記（ｉ）で調製した溶液に添加することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、前記有機化合物の塩の過飽和溶液を調製することができる。使用される酸は、前記有機化合物の遊離体に応じて適宜選択することができる。
【００５３】
また、特定形状の結晶として得られる化合物が有機化合物の塩であり、かつ当該有機化合物の遊離体が酸性化合物である場合、（ｉ）前記有機化合物の遊離体を溶媒に溶解した溶液を調製し、（ｉｉ）塩基を前記（ｉ）で調製した溶液に添加することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、前記有機化合物の塩の過飽和溶液を調製することができる。使用される塩基は、前記有機化合物の遊離体に応じて適宜選択することができる。
【００５４】
（５）化学変換による過飽和溶液の調製
特定形状の結晶として得られる化合物が、前駆体化合物の化学変換によって得られる化合物である場合、（ｉ）前記前駆体化合物を溶媒に溶解した溶液を調製し、（ｉｉ）変換用試薬を前記（ｉ）で調製した溶液に添加することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、前記化学変換によって得られる化合物の過飽和溶液を調製することができる。使用される変換用試薬は、前駆体化合物に応じて適宜選択することができる。
【００５５】
（６）イオン交換による過飽和溶液の調製
特定形状の結晶として得られる化合物が陽イオンとの塩の場合、（ｉ）前記陽イオンとは別種の陽イオンと塩形成した化合物の溶液を調製し、（ｉｉ）特定形状の結晶として得られる化合物を構成する陽イオンを含む溶液を前記（ｉ）で調製した溶液に添加することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、特定形状の結晶として得られる化合物の過飽和溶液を調製することができる。使用される溶媒は、結晶化させる化合物に応じて適宜変更され得る。使用される陽イオンは、化合物に応じて適宜選択することができる。
【００５６】
特定形状の結晶として得られる化合物が陰イオンとの塩の場合、（ｉ）前記陰イオンとは別種の陰イオンと塩形成した化合物の溶液を調製し、（ｉｉ）特定形状の結晶として得られる化合物を構成する陰イオンを含む溶液を前記（ｉ）で調製した溶液に添加することにより、臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、特定形状の結晶として得られる化合物の過飽和溶液を調製することができる。使用される溶媒は、結晶化させる化合物に応じて適宜変更され得る。使用される陰イオンは、化合物に応じて適宜選択することができる。
【００５７】
本発明の方法で使用される溶媒は特に限定されず、結晶化させる化合物及び特定形状の結晶として得られる化合物の溶解性などに基づいて決定される。例えば水、アルコール類（例えば直鎖または分岐鎖の炭素原子数１〜６個の１価、２価又は３価アルコールであり、具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなど）、テトラヒドロフラン、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン）、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、脂肪族炭化水素（例えば、ノルマルペンタン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、ノルマルヘプタン、イソオクタン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合溶媒が挙げられる。
【００５８】
過飽和溶液の調製は、室温で行うことができるが、冷却下あるいは加温状態でも行うことができる。例えば−３０℃〜溶媒沸点、好ましくは０℃〜１００℃で行うことができる。
【００５９】
本発明の方法において、過飽和溶液から特定形状の結晶を析出させる工程（晶析工程）は、当該過飽和溶液を静置することによって行われてもよいし、又は撹拌しながら行われてもよい。当該工程は、好ましくは０．１〜４００時間、より好ましくは０．１〜２００時間、さらに好ましくは０．１〜１００時間行われる。また当該工程は、当該過飽和溶液に化合物の種晶を接種することによって行われてもよい。種晶の形態は特に限定されず、析出させる結晶と同一形状の結晶であってもよいし、そうでなくてもよい。種晶の接種量としては、過飽和溶液中の化合物量に対して、好ましくは０．００００１〜１０％（ｗ／ｗ）であり、より好ましくは０．００００５〜１％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは０．０００１〜０．５％（ｗ／ｗ）、特に好ましくは０．０００１〜０．１％（ｗ／ｗ）である。添加する種晶の量によって、得られる結晶の粒子径を調節することが可能である。
【００６０】
本発明の方法において、過飽和溶液から特定形状の結晶を析出させる工程は、室温で行うことができるが、冷却下あるいは加温状態でも行うことができる。結晶化温度を、例えば−７０℃〜溶媒沸点、好ましくは−２０℃〜６０℃、さらに好ましくは−１０℃〜４０℃として、本工程を行うことができる。
【００６１】
本発明の方法は、過飽和溶液から特定形状の結晶を析出させる工程の後に、析出した特定形状の結晶を、例えば、濾過、遠心分離、または傾斜法によって単離する工程をさらに含んでもよい。また、単離した特定形状の結晶を必要に応じて適当な溶媒で洗浄する工程を含んでもよい。
【００６２】
本発明の方法は、特定形状の結晶を単離及び洗浄する工程の後に、当該結晶の湿体を、例えば、風乾、通気乾燥、減圧乾燥及び／又は凍結乾燥によって乾燥する工程をさらに含んでもよい。
【００６３】
本発明の方法で得られた特定形状の結晶を構成する個々の結晶サイズは、晶析時の過飽和度や結晶化温度によって制御することができる。例えば、特定形状の結晶が球晶である場合、結晶が成長するにつれて過飽和度が低下する方法を採用すれば、次第にひとつひとつの結晶は大きくなりながら放射状に多結晶成長して球晶中心部の結晶が最も微細となる球晶が形成される（実施例１２参照）。この特徴は、球晶を切断してＳＥＭで観察することができる（図４参照）。他の例としては、結晶成長の間、高い過飽和度を保つ方法を採用すれば、ひとつひとつの結晶サイズは小さいまま球晶が形成される。球晶内部の結晶サイズを制御することによって、溶解プロファイルを制御することができる。
【００６４】
溶解プロファイルはゼロ次モデルや一次モデル、Ｗｅｉｂｕｌｌモデル、樋口モデル、Ｈｉｘｓｏｎ−Ｃｒｏｗｅｌｌモデル、Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ−Ｐｅｐｐａｓモデル、Ｂａｋｅｒ−Ｌｏｎｓｄａｌｅモデル、Ｈｏｐｆｅｎｂｅｒｇモデルなどで記述される。Ｗｅｉｂｕｌｌモデルは以下の式で表される。
【００６５】
【数６】
2020040233.tif 000011
［式中、Ｃは溶液濃度、Ｃ0は溶解度、ｔは時間、ａはスケール因子、ｂは形状因子である。］
【００６６】
本明細書において「粒子密度」は、多結晶粒子の体積として物質自身の体積に加えて開空隙および閉空隙の体積を含む場合の単位体積あたりの質量である。例えば多結晶粒子が球形粒子である場合、多結晶粒子の平均質量および多結晶粒子の平均体積を用いて、以下に示す式から算出される。
【００６７】
【数７】
2020040233.tif 000012
【００６８】
ここで、多結晶粒子の平均質量は、１．０ｍｇ以上、好ましくは５．０ｍｇ以上、より好ましくは１０．０ｍｇ以上のサンプルに含まれる多結晶粒子の個数をスキャナー等で計測して算出する。また、結晶粒子の平均体積は、５００個以上、好ましくは１０００個以上、より好ましくは５０００個以上の結晶粒子を光学顕微鏡等で撮影し、多結晶粒子の投影面積から得られる円相当径を用いて、当該多結晶粒子が真球であると仮定して算出した体積の平均を取ることで得る。このとき、円相当径の分布は単峰性かつシャープネス値が１．５未満であることが望ましい。
【００６９】
本発明の方法で得られた特定形状の結晶が多結晶（例えば球晶）である場合、当該多結晶の粒子密度および粒子強度は晶析時の過飽和度や撹拌速度、結晶化温度によって制御することができる。これは上述の結晶サイズの制御とも関連がある。例えば、特定形状の結晶が球晶である場合、結晶成長の間に高い過飽和度を保つ方法を採用すれば、ひとつひとつの結晶サイズが小さくなり、密に充填された球晶が形成される。他の例としては、結晶が成長するにつれて過飽和度が低下する方法を採用すれば、次第にひとつひとつの結晶が大きくなるため、粒子密度は大きくはならない。
【００７０】
本発明の方法で得られる特定形状の結晶が多結晶（例えば球晶）である場合、好ましい粒子密度は０．６ｇ／ｃｍ3以上、より好ましくは０．７ｇ／ｃｍ3以上、さらに好ましくは０．９ｇ／ｃｍ3以上、特に好ましくは１．０ｇ／ｃｍ3以上である。
【００７１】
本明細書において多結晶の「粒子充填率」は、以下の式で算出される値である。
【００７２】
【数８】
2020040233.tif 000013
【００７３】
ここで、「化合物の真密度」とは、空隙を含まない物質自身の密度である。粒子の内部あるいは表面に空隙が全く存在しない場合、粒子充填率は１００％となる。化合物の真密度は、定容積膨張法による乾式密度測定により得ることができる。測定装置としては、例えば島津製作所社製乾式自動密度計アキュピックII１３４０−１０ＣＣが挙げられる。
【００７４】
本発明の方法で得られる特定形状の結晶が多結晶（例えば球晶）である場合、好ましい粒子充填率は３０％以上、より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは６０％以上、特に好ましくは８０％以上である。
【００７５】
さらに、粒子密度の高い多結晶は、その粒子強度も高い。多結晶、とりわけ球晶を医薬品製造の原料として用いる場合、製剤化工程中で摩損が起こると収率あるいは品質、あるいはその両方が低下する問題が生じるが、この点において粒子強度の高い多結晶に利点がある。本発明で得られる特定形状の結晶が多結晶である場合、好ましい粒子強度は１．０ＭＰａ以上、より好ましくは１．５ＭＰａ以上、さらに好ましくは２．０ＭＰａ、一層好ましくは２．５ＭＰａ以上、特に好ましくは３．０ＭＰａ以上である。粒子強度は、１つの粒子に対して荷重をかけた際に粒子が破断する力と粒径を測定し、算出される。具体的には、JIS R 1639-5に準拠して、以下の式を用いて算出される。測定装置としては、岡田精工社製粒子硬度測定装置ニューグラノや島津製作所社製微小圧縮試験機ＭＣＴが挙げられる。
【００７６】
【数９】
2020040233.tif 000014
［式中、Ｐは試験力（Ｎ）であり、ｄは粒径（ｍｍ）である。］
【００７７】
粒子の濾過速度は、濾過対象である粒子の形状が真球状であるほど、そして粒子径が大きいほど速くなる。また、粒子形状が真球状であるほど、ケーク厚は薄くなり、圧縮前後での差は小さくなる。
【００７８】
一実施形態において、本発明の方法は、
特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報と、
結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つと
を含むデータを、前記化合物の特定形状の結晶を得るために必要な臨界過飽和度の予測モデルに入力して、前記予測モデルから前記臨界過飽和度の予測値を出力する工程（以下で「臨界過飽和度の予測工程」とも呼ぶ）をさらに含む。
【００７９】
臨界過飽和度の予測工程において、化合物及び溶媒に関する情報としては、化合物構造のmol ファイルや sdf ファイルから、有償あるいは無償の記述子計算ソフト、例えばalvaDesc、RDKit、Dragon、Chemopy、MOE、cinfony、PaDEL-descriptor、modredなどによって用いられる化合物及び／又は溶媒に関する変数や、化合物及び／又は溶媒の化学構造に基づく情報を任意に使用しうる。さらに別の態様では、化合物及び／又は溶媒に関する変数と、化合物及び／又は溶媒の化学構造に基づく情報とを組み合わせて使用してもよい。
【００８０】
化合物及び／又は溶媒に関する変数として、１）分子関連パラメータ、例えば分子量、原子種／数、結合種／数等、２）トポロジカルパラメータ、例えば分子結合インデックス、細谷インデックス等、３）物性関連パラメータ、例えば分子屈折率、パラコール、ＬｏｇＰ等、４）その他のパラメータ、例えば部分構造関連パラメータ（出現情報、出現頻度等）および部分電荷パラメータ等から選ばれる少なくとも１のパラメータに属する１つ又は複数の変数であってもよい。さらにより詳細に、化合物及び溶媒を説明する変数としては、上述の記述子は、構造記述子（Constitutional indices）、リング記述子（Ring descriptors）、トポロジカル記述子（Topological indices）、ウォークアンドパスカウント（Walk and path counts）、連結指数（Connectivity indices）、情報指数（Information indices）、２Ｄマトリックスベース記述子（2D matrix-based descriptors）、２D自己相関（2D autocorrelations）、バーデン固有値（Burden eigenvalues）、P_VSA類似記述子（P_VSA-like descriptors）、ＥＴＡ指数（ETA indices）、エッジ隣接指数(Edge adjacency indices)、ジオメトリカル記述子（Geometrical descriptors）、３Ｄマトリックスベース記述子（3D matrix-based descriptors）、３Ｄ自己相関（3D autocorrelations）、RDF記述子（RDF descriptors）、3D-MoRSE記述子（3D-MoRSE descriptors）、WHIM記述子（WHIM descriptors）、GETAWAY記述子（GETAWAY descriptors）、Randic 分子プロファイル（Randic molecular profiles）、官能基カウント（Functional group counts）、原子中心フラグメント（Atom-centred fragments）、原子タイプE-state指数（Atom-type E-state indices）、ファーマコフォア記述子（Pharmacophore descriptors）、２Ｄ原子ペア（2D Atom Pairs）、３Ｄ原子ペア（3D Atom Pairs）、チャージ記述子（Charge descriptors）、分子特性（Molecular properties）、ドラッグライク指数（Drug-like indices）、CATS 3D記述子（CATS 3D descriptors）、２Ｄモンテカルロ記述子（２Ｄ Monte Carlo descriptor）、３Ｄモンテカルロ記述子（３Ｄ Monte Carlo descriptor）、量子化学記述子（quantum-chemical descriptors）から選ばれる少なくとも１の分類に属する１つ又は複数の変数を使用しうる。
【００８１】
臨界過飽和度の予測工程において、特定形状の結晶として得られる化合物に関する変数及び／又は溶媒に関する変数が使用される場合、変数の数は１つでもよいし、複数でもよい。特定形状の結晶として得られる化合物及び溶媒に関する変数は、実測値であってもよいし、分子構造に基づいて計算により算出された値であってもよい。また、溶媒が混合溶媒である場合には、当該混合溶媒に含まれるそれぞれの溶媒に関する変数のみならず、それらの溶媒の混合比率を変数として使用してもよい。
【００８２】
化合物に関する変数は、一例として、分子構造に基づいて計算により算出された下記の記述子(１９０５種類）：
MW,AMW,Sv,Se,Sp,Si,Mv,Me,Mp,Mi,GD,nAT,nSK,nTA,nBT,nBO,nBM,SCBO,RBN,RBF,nDB,nTB,nAB,nH,nC,nN,nO,nS,nF,nCL,nHM,nHet,nX,H%,C%,N%,O%,X%,nCsp3,nCsp2,nCsp,max_conj_path,nCIC,nCIR,TRS,Rperim,Rbrid,MCD,RFD,RCI,NRS,NNRS,nR05,nR06,nR07,nR08,nR09,nR10,nR11,nBnz,ARR,D/Dtr05,D/Dtr06,D/Dtr07,D/Dtr08,D/Dtr09,D/Dtr10,D/Dtr11,ZM1,ZM1V,ZM1Kup,ZM1Mad,ZM1Per,ZM1MulPer,ZM2,ZM2V,ZM2Kup,ZM2Mad,ZM2Per,ZM2MulPer,ON0,ON0V,ON1,ON1V,Qindex,BBI,DBI,SNar,HNar,GNar,Xt,Dz,Ram,BLI,Pol,LPRS,MSD,SPI,PJI2,ECC,AECC,DECC,MDDD,UNIP,CENT,VAR,ICR,MaxTD,MeanTD,MaxDD,MeanDD,SMTI,SMTIV,GMTI,GMTIV,Xu,CSI,Wap,S1K,S2K,S3K,PHI,PW2,PW3,PW4,PW5,MAXDN,MAXDP,DELS,TIE,Psi_i_s,Psi_i_0,Psi_i_1,Psi_i_t,Psi_i_0d,Psi_i_1d,Psi_i_1s,Psi_e_A,Psi_e_0,Psi_e_1,Psi_e_0d,BAC,LOC,MWC01,MWC02,MWC03,MWC04,MWC05,MWC06,MWC07,MWC08,MWC09,MWC10,SRW02,SRW04,SRW05,SRW06,SRW07,SRW08,SRW09,SRW10,MPC02,MPC03,MPC04,MPC05,MPC06,MPC07,MPC08,MPC09,MPC10,piPC01,piPC02,piPC03,piPC04,piPC05,piPC06,piPC07,piPC08,piPC09,piPC10,TWC,TPC,piID,PCR,PCD,CID,BID,X0,X1,X2,X3,X4,X5,X0A,X1A,X2A,X3A,X4A,X5A,X0v,X1v,X2v,X3v,X4v,X5v,X0Av,X1Av,X2Av,X3Av,X4Av,X5Av,X0sol,X1sol,X2sol,X3sol,X4sol,X5sol,XMOD,RDCHI,RDSQ,X1Kup,X1Mad,X1Per,X1MulPer,ISIZ,AAC,IDE,IDM,IDDE,IDDM,IDET,IDMT,IVDE,IVDM,Ges,rGes,S0K,HVcpx,HDcpx,Uindex,Vindex,Xindex,Yindex,IC0,IC1,IC2,IC3,IC4,IC5,TIC0,TIC1,TIC2,TIC3,TIC4,TIC5,SIC0,SIC1,SIC2,SIC3,SIC4,SIC5,CIC0,CIC1,CIC2,CIC3,CIC4,CIC5,BIC0,BIC1,BIC2,BIC3,BIC4,BIC5,J_A,SpPos_A,SpPosLog_A,SpMax_A,SpMaxA_A,SpDiam_A,SpMAD_A,Ho_A,EE_A,VE1_A,VE2_A,VE3_A,VE1sign_A,VE2sign_A,VR1_A,VR2_A,VR3_A,Wi_D,AVS_D,H_D,Chi_D,ChiA_D,J_D,HyWi_D,SpPos_D,SpPosA_D,SpPosLog_D,SpMaxA_D,SpDiam_D,Ho_D,SM2_D,SM3_D,SM4_D,SM5_D,SM6_D,QW_L,TI1_L,TI2_L,STN_L,SpPosA_L,SpPosLog_L,SpMax_L,SpMaxA_L,SpDiam_L,SpAD_L,SpMAD_L,Ho_L,EE_L,SM2_L,SM3_L,SM4_L,SM5_L,SM6_L,VE1_L,VE2_L,VE3_L,VE1sign_L,VE2sign_L,VE3sign_L,VR1_L,VR2_L,VR3_L,AVS_X,H_X,Chi_X,ChiA_X,J_X,HyWi_X,SpPos_X,SpPosA_X,SpPosLog_X,SpMaxA_X,SpDiam_X,SpMAD_X,Ho_X,EE_X,SM2_X,SM3_X,SM4_X,SM5_X,SM6_X,VE1_X,VE2_X,VE3_X,VE1sign_X,VE2sign_X,VR1_X,VR2_X,VR3_X,Wi_H2,WiA_H2,AVS_H2,Chi_H2,ChiA_H2,J_H2,HyWi_H2,SpPos_H2,SpPosA_H2,SpPosLog_H2,SpMax_H2,SpMaxA_H2,SpDiam_H2,Ho_H2,EE_H2,SM2_H2,SM3_H2,SM4_H2,SM5_H2,SM6_H2,VE1_H2,VE2_H2,VE3_H2,VE1sign_H2,VE2sign_H2,VR1_H2,VR2_H2,VR3_H2,Wi_Dt,AVS_Dt,H_Dt,Chi_Dt,ChiA_Dt,J_Dt,HyWi_Dt,SpPos_Dt,SpPosA_Dt,SpPosLog_Dt,SpMax_Dt,SpMaxA_Dt,SpDiam_Dt,Ho_Dt,SM2_Dt,SM3_Dt,SM4_Dt,SM5_Dt,SM6_Dt,Wi_D/Dt,WiA_D/Dt,AVS_D/Dt,H_D/Dt,Chi_D/Dt,ChiA_D/Dt,J_D/Dt,HyWi_D/Dt,SpPos_D/Dt,SpPosA_D/Dt,SpPosLog_D/Dt,SpMax_D/Dt,SpMaxA_D/Dt,SpDiam_D/Dt,Ho_D/Dt,EE_D/Dt,SM2_D/Dt,SM3_D/Dt,SM4_D/Dt,SM5_D/Dt,SM6_D/Dt,Wi_Dz(Z),WiA_Dz(Z),AVS_Dz(Z),H_Dz(Z),Chi_Dz(Z),ChiA_Dz(Z),J_Dz(Z),HyWi_Dz(Z),SpAbs_Dz(Z),SpPos_Dz(Z),SpPosA_Dz(Z),SpPosLog_Dz(Z),SpMax_Dz(Z),SpMaxA_Dz(Z),SpDiam_Dz(Z),SpAD_Dz(Z),SpMAD_Dz(Z),Ho_Dz(Z),SM1_Dz(Z),SM2_Dz(Z),SM3_Dz(Z),SM4_Dz(Z),SM5_Dz(Z),SM6_Dz(Z),VE1_Dz(Z),VE2_Dz(Z),VE3_Dz(Z),VE1sign_Dz(Z),VE2sign_Dz(Z),VR1_Dz(Z),VR2_Dz(Z),VR3_Dz(Z),Wi_Dz(m),WiA_Dz(m),AVS_Dz(m),H_Dz(m),Chi_Dz(m),ChiA_Dz(m),J_Dz(m),HyWi_Dz(m),SpAbs_Dz(m),SpPos_Dz(m),SpPosA_Dz(m),SpPosLog_Dz(m),SpMax_Dz(m),SpMaxA_Dz(m),SpDiam_Dz(m),SpAD_Dz(m),SpMAD_Dz(m),Ho_Dz(m),SM1_Dz(m),SM2_Dz(m),SM3_Dz(m),SM4_Dz(m),SM5_Dz(m),SM6_Dz(m),VE1_Dz(m),VE2_Dz(m),VE3_Dz(m),VE1sign_Dz(m),VE2sign_Dz(m),VR1_Dz(m),VR2_Dz(m),VR3_Dz(m),Wi_Dz(v),WiA_Dz(v),AVS_Dz(v),H_Dz(v),Chi_Dz(v),ChiA_Dz(v),J_Dz(v),HyWi_Dz(v),SpAbs_Dz(v),SpPos_Dz(v),SpPosA_Dz(v),SpPosLog_Dz(v),SpMaxA_Dz(v),SpDiam_Dz(v),SpAD_Dz(v),SpMAD_Dz(v),Ho_Dz(v),EE_Dz(v),SM1_Dz(v),SM2_Dz(v),SM3_Dz(v),SM4_Dz(v),SM5_Dz(v),SM6_Dz(v),VE1_Dz(v),VE2_Dz(v),VE3_Dz(v),VE1sign_Dz(v),VE2sign_Dz(v),VE3sign_Dz(v),VR1_Dz(v),VR2_Dz(v),VR3_Dz(v),Wi_Dz(e),WiA_Dz(e),AVS_Dz(e),H_Dz(e),Chi_Dz(e),ChiA_Dz(e),J_Dz(e),HyWi_Dz(e),SpAbs_Dz(e),SpPos_Dz(e),SpPosA_Dz(e),SpPosLog_Dz(e),SpMax_Dz(e),SpMaxA_Dz(e),SpDiam_Dz(e),SpAD_Dz(e),SpMAD_Dz(e),Ho_Dz(e),EE_Dz(e),SM1_Dz(e),SM2_Dz(e),SM3_Dz(e),SM4_Dz(e),SM5_Dz(e),SM6_Dz(e),VE1_Dz(e),VE2_Dz(e),VE3_Dz(e),VE1sign_Dz(e),VE2sign_Dz(e),VR1_Dz(e),VR2_Dz(e),VR3_Dz(e),Wi_Dz(p),WiA_Dz(p),AVS_Dz(p),H_Dz(p),Chi_Dz(p),ChiA_Dz(p),J_Dz(p),HyWi_Dz(p),SpAbs_Dz(p),SpPos_Dz(p),SpPosA_Dz(p),SpPosLog_Dz(p),SpMax_Dz(p),SpMaxA_Dz(p),SpDiam_Dz(p),SpAD_Dz(p),SpMAD_Dz(p),Ho_Dz(p),EE_Dz(p),SM1_Dz(p),SM2_Dz(p),SM3_Dz(p),SM4_Dz(p),SM5_Dz(p),SM6_Dz(p),VE1_Dz(p),VE2_Dz(p),VE3_Dz(p),VE1sign_Dz(p),VE2sign_Dz(p),VE3sign_Dz(p),VR1_Dz(p),VR2_Dz(p),VR3_Dz(p),Wi_Dz(i),WiA_Dz(i),AVS_Dz(i),H_Dz(i),Chi_Dz(i),ChiA_Dz(i),J_Dz(i),HyWi_Dz(i),SpAbs_Dz(i),SpPos_Dz(i),SpPosA_Dz(i),SpPosLog_Dz(i),SpMaxA_Dz(i),SpDiam_Dz(i),SpAD_Dz(i),SpMAD_Dz(i),Ho_Dz(i),EE_Dz(i),SM1_Dz(i),SM2_Dz(i),SM3_Dz(i),SM4_Dz(i),SM5_Dz(i),SM6_Dz(i),VE1_Dz(i),VE2_Dz(i),VE3_Dz(i),VE1sign_Dz(i),VE2sign_Dz(i),VR1_Dz(i),VR2_Dz(i),VR3_Dz(i),Wi_B(m),WiA_B(m),AVS_B(m),Chi_B(m),ChiA_B(m),J_B(m),HyWi_B(m),SpAbs_B(m),SpPos_B(m),SpPosA_B(m),SpPosLog_B(m),SpMax_B(m),SpMaxA_B(m),SpDiam_B(m),SpAD_B(m),SpMAD_B(m),Ho_B(m),EE_B(m),SM1_B(m),SM2_B(m),SM3_B(m),SM4_B(m),SM5_B(m),SM6_B(m),VE1_B(m),VE2_B(m),VE3_B(m),VE1sign_B(m),VE2sign_B(m),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Eta_F,Eta_F_A,Eta_FL,Eta_FL_A,Eta_B,Eta_B_A,Eta_sh_p,Eta_sh_y,Eta_sh_x,Eta_D_AlphaA,Eta_D_AlphaB,Eta_epsi_2,Eta_epsi_3,Eta_epsi_4,Eta_epsi_5,Eta_D_epsiA,Eta_D_epsiB,Eta_D_epsiC,Eta_D_epsiD,Eta_psi1,Eta_D_psiA,Eta_D_beta,Eta_D_beta_A,SpMax_EA
,SpMaxA_EA,SpDiam_EA,SpAD_EA,SpMAD_EA,SpMax_EA(ed),SpMaxA_EA(ed),SpDiam_EA(ed),SpAD_EA(ed),SpMAD_EA(ed),SpMax_EA(bo),SpMaxA_EA(bo),SpDiam_EA(bo),SpAD_EA(bo),SpMAD_EA(bo),SpMax_EA(dm),SpMaxA_EA(dm),SpDiam_EA(dm),SpAD_EA(dm),SpMAD_EA(dm),SpMax_EA(ri),SpMaxA_EA(ri),SpDiam_EA(ri),SpAD_EA(ri),SpMAD_EA(ri),SpMax_AEA(ed),SpMaxA_AEA(ed),SpDiam_AEA(ed),SpAD_AEA(ed),SpMAD_AEA(ed),SpMax_AEA(bo),SpMaxA_AEA(bo),SpDiam_AEA(bo),SpAD_AEA(bo),SpMAD_AEA(bo),SpMax_AEA(dm),SpMaxA_AEA(dm),SpDiam_AEA(dm),SpAD_AEA(dm),SpMAD_AEA(dm),SpMax_AEA(ri),SpMaxA_AEA(ri),SpDiam_AEA(ri),SpAD_AEA(ri),SpMAD_AEA(ri),Chi0_EA,Chi1_EA,Chi0_EA(ed),Chi1_EA(ed),Chi0_EA(bo),Chi1_EA(bo),Chi0_EA(dm),Chi1_EA(dm),Chi0_EA(ri),Chi1_EA(ri),SM02_EA,SM03_EA,SM04_EA,SM05_EA,SM06_EA,SM07_EA,SM08_EA,SM09_EA,SM10_EA,SM11_EA,SM12_EA,SM13_EA,SM14_EA,SM15_EA,SM02_EA(ed),SM03_EA(ed),SM04_EA(ed),SM05_EA(ed),SM06_EA(ed),SM07_EA(ed),SM08_EA(ed),SM09_EA(ed),SM10_EA(ed),SM11_EA(ed),SM12_EA(ed),SM13_EA(ed),SM14_EA(ed),SM15_EA(ed),SM02_EA(bo),SM03_EA(bo),SM04_EA(bo),SM05_EA(bo),SM06_EA(bo),SM07_EA(bo),SM08_EA(bo),SM09_EA(bo),SM10_EA(bo),SM11_EA(bo),SM12_EA(bo),SM13_EA(bo),SM14_EA(bo),SM15_EA(bo),SM02_EA(dm),SM03_EA(dm),SM04_EA(dm),SM05_EA(dm),SM06_EA(dm),SM07_EA(dm),SM08_EA(dm),SM09_EA(dm),SM10_EA(dm),SM11_EA(dm),SM12_EA(dm),SM13_EA(dm),SM14_EA(dm),SM15_EA(dm),SM02_EA(ri),SM03_EA(ri),SM04_EA(ri),SM05_EA(ri),SM06_EA(ri),SM07_EA(ri),SM08_EA(ri),SM09_EA(ri),SM10_EA(ri),SM11_EA(ri),SM12_EA(ri),SM13_EA(ri),SM14_EA(ri),SM15_EA(ri),SM02_AEA(ed),SM03_AEA(ed),SM04_AEA(ed),SM05_AEA(ed),SM06_AEA(ed),SM07_AEA(ed),SM08_AEA(ed),SM09_AEA(ed),SM10_AEA(ed),SM11_AEA(ed),SM12_AEA(ed),SM13_AEA(ed),SM14_AEA(ed),SM15_AEA(ed),SM02_AEA(bo),SM03_AEA(bo),SM04_AEA(bo),SM05_AEA(bo),SM06_AEA(bo),SM07_AEA(bo),SM08_AEA(bo),SM10_AEA(bo),SM11_AEA(bo),SM12_AEA(bo),SM13_AEA(bo),SM14_AEA(bo),SM15_AEA(bo),SM02_AEA(dm),SM03_AEA(dm),SM04_AEA(dm),SM05_AEA(dm),SM06_AEA(dm),SM07_AEA(dm),SM08_AEA(dm),SM09_AEA(dm),SM11_AEA(dm),SM12_AEA(dm),SM13_AEA(dm),SM14_AEA(dm),SM15_AEA(dm),SM02_AEA(ri),SM03_AEA(ri),SM04_AEA(ri),SM05_AEA(ri),SM06_AEA(ri),SM07_AEA(ri),SM08_AEA(ri),SM09_AEA(ri),SM10_AEA(ri),SM12_AEA(ri),SM13_AEA(ri),SM14_AEA(ri),SM15_AEA(ri),Eig06_EA,Eig11_EA,Eig14_EA,Eig05_EA(ed),Eig10_EA(ed),Eig13_EA(ed),Eig14_EA(ed),Eig02_EA(bo),Eig05_EA(bo),Eig06_EA(bo),Eig07_EA(bo),Eig08_EA(bo),Eig09_EA(bo),Eig10_EA(bo),Eig11_EA(bo),Eig12_EA(bo),Eig13_EA(bo),Eig14_EA(bo),Eig15_EA(bo),Eig01_EA(dm),Eig02_EA(dm),Eig03_EA(dm),Eig04_EA(dm),Eig05_EA(dm),Eig06_EA(dm),Eig07_EA(dm),Eig08_EA(dm),Eig09_EA(dm),Eig10_EA(dm),Eig11_EA(dm),Eig12_EA(dm),Eig13_EA(dm),Eig14_EA(dm),Eig02_EA(ri),Eig03_EA(ri),Eig04_EA(ri),Eig05_EA(ri),Eig06_EA(ri),Eig07_EA(ri),Eig08_EA(ri),Eig09_EA(ri),Eig10_EA(ri),Eig11_EA(ri),Eig12_EA(ri),Eig13_EA(ri),Eig14_EA(ri),Eig15_EA(ri),Eig01_AEA(ed),Eig02_AEA(ed),Eig03_AEA(ed),Eig04_AEA(ed),Eig05_AEA(ed),Eig06_AEA(ed),Eig07_AEA(ed),Eig08_AEA(ed),Eig09_AEA(ed),Eig10_AEA(ed),Eig11_AEA(ed),Eig12_AEA(ed),Eig13_AEA(ed),Eig14_AEA(ed),Eig15_AEA(ed),Eig02_AEA(bo),Eig03_AEA(bo),Eig04_AEA(bo),Eig05_AEA(bo),Eig06_AEA(bo),Eig07_AEA(bo),Eig08_AEA(bo),Eig09_AEA(bo),Eig10_AEA(bo),Eig11_AEA(bo),Eig12_AEA(bo),Eig13_AEA(bo),Eig14_AEA(bo),Eig15_AEA(bo),Eig01_AEA(dm),Eig02_AEA(dm),Eig03_AEA(dm),Eig04_AEA(dm),Eig05_AEA(dm),Eig06_AEA(dm),Eig07_AEA(dm),Eig08_AEA(dm),Eig09_AEA(dm),Eig10_AEA(dm),Eig11_AEA(dm),Eig12_AEA(dm),Eig13_AEA(dm),Eig14_AEA(dm),Eig15_AEA(dm),Eig02_AEA(ri),Eig03_AEA(ri),Eig04_AEA(ri),Eig05_AEA(ri),Eig06_AEA(ri),Eig07_AEA(ri),Eig08_AEA(ri),Eig09_AEA(ri),Eig10_AEA(ri),Eig11_AEA(ri),Eig12_AEA(ri),Eig13_AEA(ri),Eig14_AEA(ri),Eig15_AEA(ri),nCp,nCs,nCt,nCq,nCrs,nCrt,nCrq,nCar,nCbH,nCb-,nCconj,nR=Ct,nRCOOH,nRCOOR,nRCONHR,nArCONHR,nRCONR2,nArCONR2,nCONN,nN=C-N<,nRNH2,nRNHR,nRNR2,nArNR2,nN(CO)2,nROH,nOHs,nOHt,nROR,nArOR,nSO,nArX,nPyrrolidines,nImidazoles,nThiophenes,nPyridines,nHDon,nHAcc,C-001,C-002,C-003,C-005,C-006,C-007,C-008,C-009,C-011,C-024,C-025,C-026,C-027,C-028,C-029,C-033,C-034,C-035,C-040,C-041,C-042,C-044,H-046,H-047,H-048,H-049,H-050,H-051,H-052,H-053,H-054,O-056,O-058,O-059,O-060,N-067,N-068,N-072,N-073,N-074,N-075,S-107,S-109,SsCH3,SssCH2,SaaCH,SsssCH,StsC,SdssC,SaasC,SaaaC,SssssC,SsNH2,SssNH,SsssN,SdsN,SaaN,StN,SaasN,SaaNH,SsOH,SdO,SssO,SaaS,SdssS,SsF,SsCl,NsCH3,NssCH2,NaaCH,NsssCH,NdssC,NaasC,NaaaC,NssssC,NssNH,NsssN,NdsN,NaaN,NtN,NaasN,NaaNH,NdO,NssO,NdssS,CATS2D_00_DD,CATS2D_03_DD,CATS2D_05_DD,CATS2D_06_DD,CATS2D_08_DD,CATS2D_09_DD,CATS2D_02_DA,CATS2D_03_DA,CATS2D_04_DA,CATS2D_05_DA,CATS2D_06_DA,CATS2D_07_DA,CATS2D_08_DA,CATS2D_09_DA,CATS2D_03_DP,CATS2D_06_DP,CATS2D_02_DN,CATS2D_04_DN,CATS2D_05_DN,CATS2D_02_DL,CATS2D_03_DL,CATS2D_04_DL,CATS2D_05_DL,CATS2D_06_DL,CATS2D_07_DL,CATS2D_08_DL,CATS2D_09_DL,CATS2D_00_AA,CATS2D_02_AA,CATS2D_03_AA,CATS2D_04_AA,CATS2D_05_AA,CATS2D_06_AA,CATS2D_07_AA,CATS2D_08_AA,CATS2D_09_AA,CATS2D_02_AP,CATS2D_03_AP,CATS2D_04_AP,CATS2D_05_AP,CATS2D_06_AP,CATS2D_08_AP,CATS2D_09_AP,CATS2D_04_AN,CATS2D_05_AN,CATS2D_07_AN,CATS2D_08_AN,CATS2D_02_AL,CATS2D_03_AL,CATS2D_04_AL,CATS2D_05_AL,CATS2D_06_AL,CATS2D_07_AL,CATS2D_08_AL,CATS2D_09_AL,CATS2D_02_PN,CATS2D_04_PN,CATS2D_02_PL,CATS2D_03_PL,CATS2D_04_PL,CATS2D_05_PL,CATS2D_07_PL,CATS2D_08_PL,CATS2D_09_PL,CATS2D_00_NN,CATS2D_01_NL,CATS2D_02_NL,CATS2D_03_NL,CATS2D_04_NL,CATS2D_05_NL,CATS2D_06_NL,CATS2D_07_NL,CATS2D_08_NL,CATS2D_00_LL,CATS2D_01_LL,CATS2D_02_LL,CATS2D_03_LL,CATS2D_04_LL,CATS2D_05_LL,CATS2D_06_LL,CATS2D_07_LL,CATS2D_08_LL,CATS2D_09_LL,SHED_DD,SHED_DA,SHED_DP,SHED_DN,SHED_DL,SHED_AA,SHED_AP,SHED_AN,SHED_AL,SHED_PN,SHED_PL,SHED_NN,SHED_NL,SHED_LL,T(N..N),T(N..O),T(N..S),T(N..F),T(N..Cl),T(O..O),T(O..S),T(O..Cl),B01[C-O],B01[C-F],B01[O-S],B02[C-F],B02[N-N],B02[N-O],B02[N-S],B02[O-O],B03[N-N],B03[N-O],B03[N-S],B03[O-O],B04[C-S],B04[C-F],B04[N-N],B04[N-O],B04[N-S],B04[O-O],B04[O-S],B05[C-C],B05[C-O],B05[C-S],B05[C-F],B05[N-N],B05[N-O],B05[N-S],B05[O-O],B05[O-S],B05[O-Cl],B06[C-C],B06[C-N],B06[C-O],B06[C-F],B06[N-N],B06[N-O],B06[O-O],B07[C-C],B07[C-N],B07[C-O],B07[C-S],B07[C-F],B07[N-N],B07[N-O],B07[N-S],B07[O-O],B07[O-S],B08[C-C],B08[C-N],B08[C-O],B08[C-S],B08[N-N],B08[N-O],B08[O-O],B09[C-C],B09[C-N],B09[C-O],B09[C-S],B09[C-F],B09[C-Cl],B09[N-N],B09[N-O],B09[O-O],B10[C-C],B10[C-N],B10[C-O],B10[N-N],B10[N-O],B10[O-O],F01[C-C],F01[C-N],F01[C-O],F01[C-S],F01[O-S],F02[C-C],F02[C-N],F02[C-O],F02[C-S],F02[C-F],F02[N-N],F02[N-O],F02[N-S],F02[O-O],F03[C-C],F03[C-N],F03[C-O],F03[C-S],F03[C-Cl],F03[N-N],F03[N-O],F03[O-O],F04[C-C],F04[C-N],F04[C-O],F04[C-S],F04[C-Cl],F04[N-N],F04[N-O],F04[N-S],F04[O-O],F04[O-S],F05[C-C],F05[C-N],F05[C-O],F05[C-S],F05[C-F],F05[C-Cl],F05[N-N],F05[N-O],F05[N-S],F05[O-O],F05[O-Cl],F06[C-C],F06[C-N],F06[C-O],F06[C-S],F06[C-F],F06[C-Cl],F06[N-N],F06[N-O],F06[O-O],F07[C-C],F07[C-N],F07[C-O],F07[C-S],F07[C-F],F07[C-Cl],F07[N-N],F07[N-O],F07[O-O],F07[O-S],F08[C-C],F08[C-N],F08[C-O],F08[C-S],F08[C-Cl],F08[N-N],F08[N-O],F08[O-O],F09[C-C],F09[C-N],F09[C-O],F09[C-S],F09[C-Cl],F09[N-N],F09[N-O],F09[O-O],F10[C-C],F10[C-N],F10[C-O],F10[N-N],F10[N-O],F10[O-O],Uc,Ui,Hy,TPSA(NO),TPSA(Tot),MLOGP,MLOGP2,SAtot,SAacc,VvdwMG,VvdwZAZ,PDI,BLTD48,BLTA96,Ro5,DLS_01,DLS_02,DLS_03,DLS_04,DLS_05,DLS_06,DLS_07,DLS_cons,LLS_01,LLS_02
からなる群から選ばれる記述子についての少なくとも１の変数を使用することができる。
【００８３】
上述の記述子は、構造記述子（Constitutional indices）、リング記述子（Ring descriptors）、トポロジカル記述子（Topological indices）、ウォークアンドパスカウント（Walk and path counts）、連結指数（Connectivity indices）、情報指数（Information indices）、２Ｄマトリックスベース記述子（2D matrix-based descriptors）、２D自己相関（2D autocorrelations）、バーデン固有値（Burden eigenvalues）、P_VSA類似記述子（P_VSA-like descriptors）、ＥＴＡ指数（ETA indices）、エッジ隣接指数(Edge adjacency indices)、ジオメトリカル記述子（Geometrical descriptors）、３Ｄマトリックスベース記述子（3D matrix-based descriptors）、３Ｄ自己相関（3D autocorrelations）、RDF記述子（RDF descriptors）、3D-MoRSE記述子（3D-MoRSE descriptors）、WHIM記述子（WHIM descriptors）、GETAWAY記述子（GETAWAY descriptors）、Randic 分子プロファイル（Randic molecular profiles）、官能基カウント（Functional group counts）、原子中心フラグメント（Atom-centred fragments）、原子タイプE-state指数（Atom-type E-state indices）、ファーマコフォア記述子（Pharmacophore descriptors）、２Ｄ原子ペア（2D Atom Pairs）、３Ｄ原子ペア（3D Atom Pairs）、チャージ記述子（Charge descriptors）、分子特性（Molecular properties）、ドラッグライク指数（Drug-like indices）、CATS 3D記述子（CATS 3D descriptors）に分類されうる。上述の記述子についての変数の全てを用いてもよいし、場合により選択された任意の記述子についての変数の組み合わせを使用することもできる。複数の記述子についての変数を用いる場合、臨界過飽和度の説明力が高い記述子を選択する観点から、主成分分析などの統計処理を行って得た成分（主成分）や、ＬＡＳＳＯ（Ｌｅａｓｔ  Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｓｈｒｉｎｋａｇｅ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｏｐｅｒａｔｏｒ）回帰、遺伝的アルゴリズム、Ｒａｎｄｏｍ  Ｆｏｒｅｓｔにおける変数重要度、Ｂｏｒｕｔａ、変数増加法、変数減少法、Ｓｔｅｐｗｉｓｅ法、ＰＬＳＲ（Ｐａｒｔｉａｌ   Ｌｅａｓｔ  Ｓｑｕａｒｅｓ Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）におけるＶＩＰ（Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）値により選択された記述子を変数として使用することができる。化合物の記述子としては、一例として、２Ｄ自己相関、Ｐ＿ＶＳＡ類似記述子、ドラッグライク指数、エッジ隣接指数、トポロジカル記述子、及びバーデン固有値に属する記述子に属する少なくとも１の記述子についての変数を使用することができる。特に、２Ｄ自己相関に属する記述子を用いた場合、及び／又はドラッグライク指数に属する記述子とエッジ隣接指数に属する記述子の両方を用いた場合において、予測精度の高いモデルが構築されうる。また、表１０中の０．５０以上の値になっている記述子、例えば２Ｄ自己相関、エッジ隣接指数、又は０．５０以上の値になっている記述子の組み合わせ、例えば２Ｄ自己相関とＰ＿ＶＳＡ類似記述子、２Ｄ自己相関とドラッグライク指数、２Ｄ自己相関とエッジ隣接指数、２Ｄ自己相関とバーデン固有値、２Ｄ自己相関とトポロジカル記述子、２Ｄ自己相関とその他、Ｐ＿ＶＳＡ類似記述子とエッジ隣接指数、ドラッグライク指数とエッジ隣接指数、ドラッグライク指数とバーデン固有値、ドラッグライク指数とトポロジカル記述子、エッジ隣接指数とバーデン固有値、エッジ隣接指数とトポロジカル記述子を用い���モデルの生成を行うことができる。より予測精度の高いモデルが構築する観点から、好ましくは表１０中の０．６５以上の値になっている記述子、例えば２Ｄ自己相関、又は０．６５以上の値になっている記述子の組み合わせ、例えば２Ｄ自己相関とＰ＿ＶＳＡ類似記述子、２Ｄ自己相関とドラッグライク指数、２Ｄ自己相関とエッジ隣接指数、２Ｄ自己相関とバーデン固有値、２Ｄ自己相関とトポロジカル記述子、２Ｄ自己相関とその他、ドラッグライク指数とエッジ隣接指数を用いてモデルの生成を行うことができる。
【００８４】
さらにより具体的には、下記の記述子：
MATS5i、SM03_EA(dm)、P_VSA_MR_6、MAXDP、MATS6m、DLS_04、P_VSA_s_3、GATS8s、ATSC1e、P_VSA_MR_8、GATS5i、SM13_AEA(ri)、MATS2s、P_VSA_LogP_2、SpMax1_Bh(m)、及びSpMax1_Bh(p)からなる群から選ばれる少なくとも１の記述子、又は実質的に同内容の記述子を含む記述子についての変数を使用することができる。
【００８５】
これらの記述子は、具体的に下記の意味を有する：
【表１】
2020040233.tif 000015
【００８６】
溶媒に関する変数は、一例として、分子構造に基づいて計算により算出された下記の記述子(３７３種類）：
MW,AMW,Sv,Se,Sp,Si,Mv,Me,Mp,Mi,GD,RBF,H%,C%,O%,MCD,ZM1Kup,ZM1Mad,ZM1Per,ZM1MulPer,ZM2Kup,ZM2Mad,ZM2Per,ZM2MulPer,ON0,ON0V,ON1,ON1V,DBI,SNar,HNar,GNar,Xt,Dz,LPRS,MSD,SPI,AECC,DECC,MDDD,ICR,MeanTD,MeanDD,S1K,S2K,S3K,PHI,PW2,PW3,PW4,PW5,MAXDN,MAXDP,DELS,LOC,MWC01,MWC02,MWC03,MWC04,MWC05,MWC06,MWC07,MWC08,MWC09,MWC10,SRW02,SRW04,SRW06,SRW08,SRW10,MPC01,MPC02,MPC03,MPC04,MPC05,piPC01,piPC02,piPC03,piPC04,piPC05,TWC,TPC,piID,PCD,CID,BID,ISIZ,IAC,AAC,IDE,IDM,IDDE,IDDM,IDET,IDMT,IVDE,IVDM,HVcpx,HDcpx,Uindex,Vindex,Xindex,Yindex,IC0,IC1,IC2,IC3,IC4,IC5,TIC0,TIC1,TIC2,TIC3,TIC4,TIC5,SIC0,SIC1,SIC2,SIC3,SIC4,SIC5,CIC0,CIC1,CIC2,CIC3,CIC4,CIC5,BIC0,BIC1,BIC2,BIC3,BIC4,BIC5,ATS1m,ATS2m,ATS3m,ATS4m,ATS5m,ATS6m,ATS1v,ATS2v,ATS3v,ATS4v,ATS5v,ATS6v,ATS1e,ATS2e,ATS3e,ATS4e,ATS5e,ATS6e,ATS1p,ATS2p,ATS3p,ATS4p,ATS5p,ATS6p,ATS1i,ATS2i,ATS3i,ATS4i,ATS5i,ATS6i,ATSC1m,ATSC2m,ATSC3m,ATSC4m,ATSC5m,ATSC6m,ATSC1v,ATSC2v,ATSC3v,ATSC4v,ATSC5v,ATSC6v,ATSC1e,ATSC2e,ATSC3e,ATSC4e,ATSC5e,ATSC6e,ATSC1p,ATSC2p,ATSC3p,ATSC4p,ATSC5p,ATSC6p,ATSC1i,ATSC2i,ATSC3i,ATSC4i,ATSC5i,ATSC6i,MATS1m,MATS2m,MATS3m,MATS4m,MATS5m,MATS6m,MATS1v,MATS2v,MATS3v,MATS4v,MATS5v,MATS6v,MATS1e,MATS2e,MATS3e,MATS4e,MATS5e,MATS6e,MATS1p,MATS2p,MATS3p,MATS4p,MATS5p,MATS6p,MATS1i,MATS2i,MATS3i,MATS4i,MATS5i,MATS6i,GATS1m,GATS2m,GATS3m,GATS4m,GATS5m,GATS1v,GATS2v,GATS3v,GATS4v,GATS5v,GATS1e,GATS2e,GATS3e,GATS4e,GATS5e,GATS1p,GATS2p,GATS3p,GATS4p,GATS5p,GATS1i,GATS2i,GATS3i,GATS4i,GATS5i,GGI1,GGI2,GGI3,JGI1,JGI2,JGI3,JGT,SpMax1_Bh(m),SpMax2_Bh(m),SpMax3_Bh(m),SpMax4_Bh(m),SpMax5_Bh(m),SpMax6_Bh(m),SpMax7_Bh(m),SpMax8_Bh(m),SpMax1_Bh(v),SpMax2_Bh(v),SpMax3_Bh(v),SpMax4_Bh(v),SpMax5_Bh(v),SpMax6_Bh(v),SpMax7_Bh(v),SpMax1_Bh(e),SpMax2_Bh(e),SpMax3_Bh(e),SpMax4_Bh(e),SpMax5_Bh(e),SpMax6_Bh(e),SpMax7_Bh(e),SpMax8_Bh(e),SpMax1_Bh(p),SpMax2_Bh(p),SpMax3_Bh(p),SpMax4_Bh(p),SpMax5_Bh(p),SpMax6_Bh(p),SpMax7_Bh(p),SpMax8_Bh(p),SpMax1_Bh(i),SpMax2_Bh(i),SpMax3_Bh(i),SpMax4_Bh(i),SpMax5_Bh(i),SpMax6_Bh(i),SpMax7_Bh(i),SpMax8_Bh(i),SpMin1_Bh(m),SpMin2_Bh(m),SpMin3_Bh(m),SpMin4_Bh(m),SpMin5_Bh(m),SpMin1_Bh(v),SpMin2_Bh(v),SpMin3_Bh(v),SpMin4_Bh(v),SpMin5_Bh(v),SpMin1_Bh(e),SpMin2_Bh(e),SpMin3_Bh(e),SpMin4_Bh(e),SpMin1_Bh(p),SpMin2_Bh(p),SpMin3_Bh(p),SpMin4_Bh(p),SpMin5_Bh(p),SpMin1_Bh(i),SpMin2_Bh(i),SpMin3_Bh(i),SpMin4_Bh(i),P_VSA_LogP_1,P_VSA_LogP_2,P_VSA_LogP_3,P_VSA_LogP_4,P_VSA_LogP_5,P_VSA_LogP_7,P_VSA_MR_1,P_VSA_MR_2,P_VSA_MR_3,P_VSA_MR_5,P_VSA_MR_6,P_VSA_m_1,P_VSA_m_2,P_VSA_m_3,P_VSA_v_2,P_VSA_v_3,P_VSA_e_2,P_VSA_e_5,P_VSA_i_2,P_VSA_i_3,P_VSA_s_2,P_VSA_s_3,P_VSA_s_4,P_VSA_s_6,P_VSA_ppp_L,P_VSA_ppp_D,P_VSA_ppp_cyc,P_VSA_ppp_ter,SsCH3,SssCH2,SsssCH,SdssC,SsOH,SdO,SssO,SHED_AL,SHED_LL,Uc,Ui,Hy,AMR,TPSA(NO),TPSA(Tot),MLOGP2,ALOGP,ALOGP2,SAtot,SAdon,VvdwMG,VvdwZAZ,PDI,BLTF96,DLS_02,DLS_04,DLS_05,DLS_cons
からなる群から選ばれる記述子についての１又は複数の変数を使用することができる。
【００８７】
上述の記述子は、構造記述子（Constitutional indices）、リング記述子（Ring descriptors）、トポロジカル記述子（Topological indices）、ウォークアンドパスカウント（Walk and path counts）、連結指数（Connectivity indices）、情報指数（Information indices）、２Ｄマトリックスベース記述子（2D matrix-based descriptors）、２D自己相関（2D autocorrelations）、バーデン固有値（Burden eigenvalues）、P_VSA類似記述子（P_VSA-like descriptors）、ＥＴＡ指数（ETA indices）、エッジ隣接指数(Edge adjacency indices)、ジオメトリカル記述子（Geometrical descriptors）、３Ｄマトリックスベース記述子（3D matrix-based descriptors）、３Ｄ自己相関（3D autocorrelations）、RDF記述子（RDF descriptors）、3D-MoRSE記述子（3D-MoRSE descriptors）、WHIM記述子（WHIM descriptors）、GETAWAY記述子（GETAWAY descriptors）、Randic 分子プロファイル（Randic molecular profiles）、官能基カウント（Functional group counts）、原子中心フラグメント（Atom-centred fragments）、原子タイプE-state指数（Atom-type E-state indices）、ファーマコフォア記述子（Pharmacophore descriptors）、２Ｄ原子ペア（2D Atom Pairs）、３Ｄ原子ペア（3D Atom Pairs）、チャージ記述子（Charge descriptors）、分子特性（Molecular properties）、ドラッグライク指数（Drug-like indices）、CATS 3D記述子（CATS 3D descriptors）に分類されうる。上述の記述子についての変数の全てを用いてもよいし、場合により選択された任意の記述子についての変数の組み合わせを使用することもできる。複数の記述子についての変数を用いる場合、臨界過飽和度の説明力が高い記述子を選択する観点から、主成分分析などの統計処理を行って得た成分（主成分）や、ＬＡＳＳＯ回帰、遺伝的アルゴリズム、Ｒａｎｄｏｍ  Ｆｏｒｅｓｔにおける変数重要度、Ｂｏｒｕｔａ、変数増加法、変数減少法、Ｓｔｅｐｗｉｓｅ法、ＰＬＳＲにおけるＶＩＰ値により選択された記述子を変数として使用することができる。溶媒の記述子としては、一例として、バーデン固有値、及び２Ｄ自己相関に属する記述子についての変数を使用することができる。
【００８８】
さらにより具体的には、下記の記述子：
SpMax5_Bh(m)、SpMax5_Bh(v)、MATS3vからなる群から選ばれる少なくとも１の記述子、又は実質的に同内容の記述子を含む記述子についての変数を使用することができる。これらの記述子は、具体的に下記の意味を有する：
【表２】
2020040233.tif 000016
【００８９】
実質的に同内容の記述子とは、上述の記述子と同じ又は類似の内容を意味するものの、ソフトウェアの違いなどにより異なる記述子で表現されている記述子を指す。一例として、alvaDescにおいてATSC1eである記述子は、mordredではATSC1seと表されるものの、その記述子の名前のみが異なるものであり、内容は同一である。また、ソフトウェアによっては、同様の定義の記述子であっても、記述子の定義に用いる数値のみが異なる記述子を採用することがある。したがって、１の記述子と類似の内容を意味する記述子とは、定義に用いる数値のみが異なる記述子が含まれるものとする。一例として、alvaDescにおいてP_VSA_logP_5である記述子は、RDKitではSlogP_VSA4+MR_VSA5+MR_VSA6+MR_VSA7と表されるものの、logPの定義域は同一である。 また、原子物性は定義により数値が異なるが、同一の物理量を意味していることから、実質的に内容は同一である。たとえば、mordredにおいてATSC1seはSandersonの電気陰性度、ATSC1peはPaulingの電気陰性度に基づき、数値が異なるものの、内容は同一である。
【００９０】
臨界過飽和度の予測工程において、「結晶化時の溶液温度」は、本発明の方法の工程（２）（過飽和溶液から化合物の球晶を析出させる工程）において、結晶が析出するときの温度のことである。
【００９１】
化学構造に基づく情報は、一例として構造最適化した場合の化合物の３次元構造に基づく情報である。３次元構造に基づく情報として、化合物の撮像画像を使用しうる。すなわち、３次元構造を構築された化合物について、複数の方向からの撮像画像を生成し、生成した画像を化合物及び／又は溶媒に関する情報として入力することができる。
【００９２】
化合物の３次元構造は、コンピュータ上で公知のソフトウェアを用いて生成することができるし、結晶構造解析により決定された構造を使用することもできる。入力された化合物の化学式は、溶媒、温度、ｐＨなどの条件を考慮して、３次元構造を構築してもよいし、これらの条件の一部又は全部を考慮せず構築された３次元構造を利用してもよい。１つの化合物に対して、１つの３次元構造を作成してもよいし、自由度を考慮して複数の３次元構造を作成してもよい。３次元構造について、原子を球で表示し、結合を棒で表示したBallandStick表示を用いてもよいし、結合のみで示すWireframe、原子によって空間を充填するSpeacefill表示、溶媒に接する分子表面を表示するSurface表示などの表示方法が使用される。このような表示方法において、原子の種類を色により区別して表示することが好ましく、それにより化合物の物性などの予測精度が向上しうる。
【００９３】
コンピュータ上で構築された３次元構造に対して、コンピュータ上で仮想カメラを利用し撮像を行うことができる。撮像は、複数の方向から行うことができ、一例として、Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸の各方向から撮影してもよく、また各軸に対し、それぞれ所定の角度を回転させて撮像されてもよい。こうして撮影された複数の画像を化合物及び／又は溶媒に関する情報として、予測モデルに入力することができる。
【００９４】
臨界過飽和度の予測工程において、入力データは、特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報及び結晶化に使用される溶媒に関する情報を含む、又はから成るデータであってもよいし、特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報及び結晶化時の溶液温度を含む、又はから成るデータであってもよいし、特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度を含む、又はから成るデータであっても良い。入力データは、特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度を含むデータであることが好ましい。
【００９５】
臨界過飽和度の予測工程は、情報処理装置を用いて行われる。図３９は本発明の方法における、臨界過飽和度の予測に使用される情報処理装置１００の概略構成の一例を示す図である。
【００９６】
情報処理装置１００は、パーソナルコンピュータ等の情報処理装置であり、ユーザにより使用される。情報処理装置１００は、通信装置１０１と、入力装置１０２と、表示装置１０３と、記憶装置１１０と、ＣＰＵ（Central Processing Unit）１２０とを有する。以下、情報処理装置１００の各部について詳細に説明する。
【００９７】
通信装置１０１は、ＬＡＮ等のネットワークと通信するための通信インターフェース回路を有する。通信装置１０１は、ネットワークを介して外部のサーバ装置（不図示）とデータの送受信を行う。通信装置１０１は、ネットワークを介してサーバ装置から受信したデータをＣＰＵ１２０に供給し、ＣＰＵ１２０から供給されたデータをネットワークを介してサーバ装置に送信する。なお、通信装置１０１は、外部の装置と通信できるものであればどのようなものであってもよい。通信装置１０１は、臨界過飽和度の予測工程において使用される入力データを外部のサーバ装置から受信し、それをＣＰＵ１２０に供給してもよい。また通信装置１０１は、ＣＰＵ１２０から出力された臨界過飽和度の予測値を外部の装置へと送信してもよい。
【００９８】
入力装置１０２は、操作部の一例であり、タッチパネル式の入力装置、キーボード、マウス等の入力デバイス及び入力デバイスから信号を取得するインターフェース回路を有する。入力装置１０２は、ユーザの入力を受け付け、ユーザの入力に応じた信号をＣＰＵ１２０に対して出力する。臨界過飽和度の予測工程において使用される入力データは、入力装置１０２から入力してもよい。
【００９９】
表示装置１０３は、表示部の一例であり、液晶、有機ＥＬ（Electro-Luminescence）等から構成されるディスプレイ及びディスプレイに画像データ又は各種の情報を出力するインターフェース回路を有する。表示装置１０３は、ＣＰＵ１２０と接続されて、ＣＰＵ１２０から出力された、臨界過飽和度の予測値をディスプレイに表示する。
【０１００】
記憶装置１１０は、記憶部の一例である。記憶装置１１０は、ＲＡＭ（Random Access Memory）、ＲＯＭ（Read Only Memory）等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、又はフレキシブルディスク、光ディスク等の可搬用の記憶装置等を有する。また、記憶装置１１０には、情報処理装置１００の各種処理に用いられるコンピュータプログラム、データベース、テーブル等が格納される。コンピュータプログラムは、例えばＣＤ−ＲＯＭ（compact disk read only memory）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（digital versatile disk read only memory）等のコンピュータ読み取り可能な可搬型記録媒体からインストールされてもよい。コンピュータプログラムは、公知のセットアッププログラム等を用いて記憶装置１１０にインストールされる。記憶装置には、臨界過飽和度の予測工程において使用される予測モデルと、当該予測モデルを記述するためのパラメータセットが記憶されている。
【０１０１】
ＣＰＵ１２０は、予め記憶装置１１０に記憶されているプログラムに基づいて動作する。ＣＰＵ１２０は、汎用プロセッサであってもよい。なお、ＣＰＵ１２０に代えて、ＤＳＰ（digital signal processor）、ＬＳＩ（large scale integration）、ＡＳＩＣ（Application Specific Integrated Circuit）、ＦＰＧＡ（Field-Programmable Gate Array）等が用いられてもよい。
【０１０２】
ＣＰＵ１２０は、通信装置１０１、入力装置１０２、表示装置１０３及び記憶装置１１０と接続され、これらの各部を制御する。
【０１０３】
図４０及び図９１は、情報処理装置１００による全体処理の動作の例を示すフローチャートである。
【０１０４】
以下、図４０又は図９１に示したフローチャートを参照しつつ、情報処理装置１００による全体処理の動作の例を説明する。なお、以下に説明する動作のフローは、予め記憶装置１１０に記憶されているプログラムに基づき、主にＣＰＵ１２０により情報処理装置１００の各要素と協働して実行される。
【０１０５】
最初に、入力装置１０２に入力される特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報及び結晶化に使用される溶媒に関する情報を生成するための前処理Ｓ１００が行われうる。一の態様では、前処理Ｓ１００において、化合物及び溶媒のそれぞれについて記述子及び混合比率に基づいて、特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報及び結晶化に使用される溶媒に関する情報を決定する。さらに別の態様では、前処理Ｓ１００において、コンピュータ上で構築された化合物及び／又は溶媒の３次元構造に対して、コンピュータ上で仮想カメラを利用して所定の方向から化合物を撮像し、画像を取得することができる。前処理工程Ｓ１００は、情報処理装置１００において行われてもよく、情報処理装置１００とは別の情報処理装置において予め行われてもよい。前処理工程Ｓ１００が情報処理装置１００において行われる場合、前処理Ｓ１００により生成された情報は記憶装置１１０に記憶される。前処理工程Ｓ１００が、情報処理装置１００とは別の情報処理装置において予め行われる場合、前処理Ｓ１００により生成された情報は入力装置１０２又は通信装置１０１を介して情報処理装置１００に入力される。
【０１０６】
前処理Ｓ１００において決定された化合物の記述子についての変数及び溶媒の記述子についての変数は、そのまま予測モデルに入力されてもよいし、当該予測モデルの構築に際して、説明変数である各種変数に対して主成分分析（principal component analysis; PCA）がなされてもよい。主成分分析により生成した１つ又は複数の主成分を情報として用いることができる。
【０１０７】
次いで、ＣＰＵ１２０は、入力装置１０２を用いてユーザにより入力された、あるいは外部のサーバ装置から通信装置１０１が受信した、或いは記憶装置１１０に記憶された、特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを受け付ける（ステップＳ１０１）。
【０１０８】
次に、ＣＰＵ１２０は、臨界過飽和度の予測値を算出する（ステップＳ１０２）。ＣＰＵ１２０は、特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータを入力した際にデータごとに臨界過飽和度を出力するように事前学習された予測モデルに、受け付けたデータを入力することにより、臨界過飽和度の予測値を算出する。
【０１０９】
次に、ＣＰＵ１２０は、算出した臨界過飽和度の予測値を表示装置１０３に表示する（ステップＳ１０３）。
【０１１０】
予測モデルは、あらかじめ記憶装置１１０に記憶される。例えば、以下の実施例１８、３２及び／又は３３で示された部分的最小二乗回帰を行うことにより、パラメータセットとして、各種情報に対する重み係数のセットを得ることができる。また、説明変数である各種変数と臨界過飽和度との関係を示す予測モデルを得ることができる。なお、予測モデルの構築手法は実施例１８に記載された手法に限定されるものではなく、例えばディープラーニング等の公知の機械学習技術を用いて、入力された情報と、臨界過飽和度との関係性を学習してもよい。ディープラーニングは、入力層、中間層及び出力層から構成される多層構造のニューラルネットワークを用いた機械学習である。入力層の各ノードには、特定形状の結晶として得られる化合物に関する情報と、結晶化に使用される溶媒に関する情報及び結晶化時の溶液温度のうち少なくとも１つとを含むデータが入力される。中間層の各ノードは、入力層の各ノードから出力された各特徴ベクトルに重みを乗算した値の総和を出力し、さらに出力層は、中間層の各ノードから出力された各特徴ベクトルに重みを乗算した値の総和を出力する。事前学習により、各重みを調整しながら、出力層からの出力値と、臨界飽和度との差分が小さくなるように学習する。
【０１１１】
算出した臨界過飽和度の予測値よりも高い過飽和度を有する過飽和溶液を調製することで、化合物の特定形状の結晶を再現性よく取得することができる。
【０１１２】
本発明の方法の一実施形態は、以下の工程を含む、化合物の球晶の製造方法である：
（１）前記化合物の球晶の結晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する、前記化合物の過飽和溶液を調製する工程；及び
（２）前記過飽和溶液から化合物の球晶を含む結晶を析出させる工程。
ここで、析出した結晶中における球晶の割合は、重量基準で例えば０重量％超、０．１重量％以上、１重量％以上、５重量％以上、１０重量％以上、２０重量％以上、３０重量％以上、４０重量％以上、５０重量％以上、６０重量％以上、７０重量％以上、８０重量％以上、９０重量％以上又は９５重量％以上である。好ましくは５０重量％以上であり、より好ましくは７０重量％以上であり、特に好ましくは９０重量％以上である。析出した結晶中における球晶の割合（重量基準）は、例えば析出した結晶を分級して、球晶の重量とそれ以外の結晶の重量とをそれぞれ測定することにより算出することができる。また、析出した結晶中における球晶の割合は、個数基準で例えば０％超、０．１％以上、１％以上、５％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上又は９５％以上である。好ましくは５０％以上であり、より好ましくは７０％以上であり、特に好ましくは９０％以上である。析出した結晶中における球晶の割合（個数基準）は、例えば乾式分散型画像解析装置などを用いて算出することができる。
【０１１３】
本発明の方法の一実施形態は、以下の工程を含む、アジスロマイシン１水和物の球晶の製造方法である：
（１）アジスロマイシン又はその水和物を水混和性有機溶媒（例えばメタノール及びエタノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に溶解して、アジスロマイシンの溶液を調製する工程；
（２）０℃〜５５℃で、工程（１）で調製した溶液を水に（例えば１秒〜３時間かけて）滴下して、アジスロマイシン１水和物の過飽和溶液を調製する工程；
（３）０℃〜５５℃で、アジスロマイシン１水和物の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．１１、１４、１５、１６、１７、又は１８に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、Ｎｏ．１１、１４、１５、１６、１７、又は１８に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でアジスロマイシン１水和物の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される水混和性有機溶媒と水との体積比（水混和性有機溶媒：水）は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：２０がより好ましい。
【０１１４】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、ランソプラゾールの球晶の製造方法である：
（１）ランソプラゾール又はその水和物を水混和性有機溶媒（例えばメタノール及びエタノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に溶解して、ランソプラゾールの溶液を調製する工程；
（２）０℃〜５５℃で、工程（１）で調製した溶液を水に（例えば１秒〜３時間かけて）滴下して、ランソプラゾールの過飽和溶液を調製する工程；
（３）０℃〜５５℃で、ランソプラゾールの球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．２又は２０に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、Ｎｏ．２又は２０に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でランソプラゾールの種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される水混和性有機溶媒と水との体積比（水混和性有機溶媒：水）は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：２０がより好ましい。
【０１１５】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造方法である：
（１）エソメプラゾールマグネシウム又はその水和物を水混和性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に溶解して、エソメプラゾールマグネシウムの溶液を調製する工程；
（２）０℃〜５５℃で、工程（１）で調製した溶液を水に（例えば１秒〜３時間かけて）滴下して、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の過飽和溶液を調製する工程；
（３）０℃〜５５℃で、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．１又は１９に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、Ｎｏ．１又は１９に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でエソメプラゾールマグネシウム３水和物の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される水混和性有機溶媒と水との体積比（水混和性有機溶媒：水）は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：２０がより好ましい。
【０１１６】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造方法である：
（１）エソメプラゾールカリウムを水混和性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に溶解して、エソメプラゾールカリウムの溶液を調製する工程；
（２）０℃〜５５℃で、工程（１）で調製した溶液に塩化マグネシウム水溶液を滴下して、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の過飽和溶液を調製する工程；
（３）工程２で調製した過飽和溶液を濾過する工程；
（４）０℃〜５５℃で、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（３）と（４）の間でエソメプラゾールマグネシウム３水和物の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される水混和性有機溶媒と水との体積比（水混和性有機溶媒：水）は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：２０がより好ましい。
また本製造方法は、好ましくは、（５）０℃〜５５℃で、塩化マグネシウム水溶液を滴下して、エソメプラゾールマグネシウムの過飽和溶液を調製しつつ、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶を成長させる工程、をさらに含む。工程（２）で使用される塩化マグネシウムの量と、（５）で使用される塩化マグネシウムの量は、適宜調節することができる。
【０１１７】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、デュロキセチン塩酸塩の球晶の製造方法である：
（１）デュロキセチンを水混和性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）及び界面活性剤（例えばポリオールエステル）と混合して、デュロキセチンの溶液を調製する工程；
（２）０℃〜５５℃で、工程（１）で調製した溶液に塩化水素を含む溶媒（例えば酢酸エチル、１，４−ジオキサン、エタノール、水）を（例えば１秒〜１時間かけて）滴下して、デュロキセチン塩酸塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）０℃〜５５℃で、デュロキセチン塩酸塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。
【０１１８】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、ケトチフェンフマル酸塩の球晶の製造方法である：
（１）ケトチフェンフマル酸塩に有機溶媒（例えばメタノール、エタノール）などの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、ケトチフェンフマル酸塩の溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜３０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に（例えば１秒〜１時間かけて）滴下して、ケトチフェンフマル酸塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜３０℃で、ケトチフェンフマル酸塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．４、５、６及び７に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、Ｎｏ．４、５、６及び７に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。
【０１１９】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、炭酸ランタン８水和物の球晶の製造方法である：
（１）酸化ランタンを塩酸に溶解して、塩化ランタン水溶液を調製する工程；
（２）０℃〜５５℃で、炭酸アンモニウム水溶液を（例えば１時間〜７２時間かけて）滴下して、炭酸ランタン８水和物の過飽和溶液を調製しつつ、炭酸ランタン８水和物の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。
【０１２０】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、クラリスロマイシンの球晶の製造方法である：
（１）クラリスロマイシンに水混和性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、クラリスロマイシンの溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜５０℃で、工程（１）で調製した溶液を水に（例えば１秒〜１時間かけて）滴下して、クラリスロマイシンの過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜５０℃で、クラリスロマイシンの球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．８、９又は１０に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．８、９又は１０に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。
【０１２１】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、ＤＬ−グルタミン酸の球晶の製造方法である：
（１）ＤＬ−グルタミン酸に水混和性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、ＤＬ−グルタミン酸の溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜５０℃で、工程（１）で調製した溶液を水に（例えば１秒〜１時間かけて）滴下して、ＤＬ−グルタミン酸の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜５０℃で、ＤＬ−グルタミン酸の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．１２又は１３に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．１２又は１３に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。
【０１２２】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、エスシタロプラムシュウ酸塩の球晶の製造方法である：
（１）エスシタロプラムシュウ酸塩に水および有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール、アセトニトリル、アセトン）並びにそれらの混合溶媒を加えて溶解し、エスシタロプラムシュウ酸塩の溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜３０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えば１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、エスシタロプラムシュウ酸塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜３０℃で、エスシタロプラムシュウ酸塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．２１、２２又は２３に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．２１、２２又は２３に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でエスシタロプラムシュウ酸塩の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：５〜１：３０がより好ましい。
【０１２３】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の球晶の製造方法である：
（１）ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩に有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヘキサノールなどのアルコール、アセトニトリル並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜４０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜４０℃で、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．２４，２５、２６又は２７に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．２４，２５、２６又は２７に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、１：３〜１：１０００が好ましく、１：５〜１：２０がより好ましい。
【０１２４】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、テオフィリンマグネシウム塩の球晶の製造方法である：
（１）塩化マグネシウム６水和物を水、有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド）並びにそれらの混合溶媒に溶解して、塩化マグネシウムの溶液を調製する工程；
（２）０℃〜５５℃で、工程（１）で調製した溶液にテオフィリンカリウム塩の水溶液を滴下して、テオフィリンマグネシウム塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜５０℃で、テオフィリンマグネシウム塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．２８，２９、３０又は３１に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．２８，２９、３０又は３１に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でテオフィリンマグネシウム塩の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：２０がより好ましい。
【０１２５】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の球晶の製造方法である：
（１）テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物に水および有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール）並びにそれらの混合溶媒を加えて溶解し、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜３０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えば１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜３０℃で、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．３２、３３又は３４に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．３２、３３又は３４に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：５〜１：３０がより好ましい。
【０１２６】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、ピルシカイニド塩酸塩の球晶の製造方法である：
（１）ピルシカイニド塩酸塩に有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ヘキサノールなどのアルコール、アセトニトリル、酢酸エチル並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、ピルシカイニド塩酸塩の溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜５０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えばトルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、ピルシカイニド塩酸塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜５０℃で、ピルシカイニド塩酸塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．３５に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．３５に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でピルシカイニド塩酸塩の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：２０がより好ましい。
【０１２７】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、トラマドール塩酸塩の球晶の製造方法である：
（１）トラマドール塩酸塩に水、有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド）並びにそれらの混合溶媒を加えて溶解し、トラマドール塩酸塩の溶液を調製する工程；
（２）−１０℃〜４０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えばアセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、トラマドール塩酸塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−１０℃〜４０℃で、トラマドール塩酸塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．３６、３７又は３８に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．３６、３７又は３８に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でトラマドール塩酸塩の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：４０がより好ましい。
【０１２８】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、ビルダグリプチンの球晶の製造方法である：
（１）ビルダグリプチンに有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、ビルダグリプチンの溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜３０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えばtert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、シクロヘキサン、ヘプタン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、ビルダグリプチンの過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜３０℃で、ビルダグリプチンの球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．３９，４０，４１，４２，４３又は４４に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．３９，４０，４１，４２，４３又は４４に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でビルダグリプチンの種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：０．５〜１：５０がより好ましい。
【０１２９】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、リナグリプチンの球晶の製造方法である：
（１）リナグリプチンに有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン）並びにそれらの混合溶媒を加えて溶解し、リナグリプチンの溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜３０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えば１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン並びのそれらの混合溶媒）に滴下して、リナグリプチンの過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜３０℃で、リナグリプチンの球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．４５又は４６に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．４５又は４６に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でリナグリプチンの種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：２０がより好ましい。
【０１３０】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、グルタチオンの球晶の製造方法である：
（１）グルタチオンに水および有機溶媒（例えばメタノールなどの低級アルコール）並びにそれらの混合溶媒を加えて溶解し、グルタチオンの溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜３０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えば１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、グルタチオンの過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜３０℃で、ミラベグロンの球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．４７に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．４７に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でミラベグロンの種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：２〜１：３０がより好ましい。
【０１３１】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、ミラベグロンの球晶の製造方法である：
（１）ミラベグロンに有機溶媒（メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、アセトン、２−ブタノン、アセトニトリル並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、ミラベグロンの溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜４０℃で、工程（１）で調製した溶液を水、別種の有機溶媒（例えばtert-ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、シクロペンチルメチルエーテル、シクロヘキサン）並びにそれらの混合溶媒に滴下して、ミラベグロンの過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜４０℃で、ミラベグロンの球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．４８、４９、５０、５１、５２又は５３に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．４８、４９、５０、５１、５２又は５３に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でミラベグロンの種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：０．２〜１：５０がより好ましい。
【０１３２】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、トルバプタンの球晶の製造方法である：
（１）トルバプタンに水混和性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどの低級アルコール並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、トルバプタンの溶液を調製する工程；
（２）−１０℃〜５０℃で、工程（１）で調製した溶液を水に滴下して、トルバプタンの過飽和溶液を調製する工程；
（３）−１０℃〜５０℃で、トルバプタンの球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．５４又は５５に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．５４又は５５に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でトルバプタンの種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：２０が好ましく、１：０．１〜１：１０がより好ましい。
【０１３３】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、バラシクロビル塩酸塩の球晶の製造方法である：
（１）バラシクロビル塩酸塩に水、有機溶媒（例えばメタノールなどの低級アルコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド）並びにそれらの混合溶媒を加えて溶解し、バラシクロビル塩酸塩の溶液を調製する工程；
（２）−１０℃〜４０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えば１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン、トルエン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、バラシクロビル塩酸塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−１０℃〜４０℃で、バラシクロビル塩酸塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．５６に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．５６に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でバラシクロビル塩酸塩の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：１〜１：５０がより好ましい。
【０１３４】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、ベポタスチンベシル酸塩の球晶の製造方法である：
（１）ベポタスチンベシル酸塩に水および有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール）並びにそれらの混合溶媒を加えて溶解し、ベポタスチンベシル酸塩の溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜３０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の（例えば１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの低級アルコール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、ベポタスチンベシル酸塩の過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜３０℃で、ベポタスチンベシル酸塩の球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．５７に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．５７に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でベポタスチンベシル酸塩の種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：０．１〜１：１００が好ましく、１：５〜１：３０がより好ましい。
【０１３５】
本発明の方法の別の実施形態は、以下の工程を含む、オロパタジンの球晶の製造方法である：
（１）オロパタジンに有機溶媒（例えばメタノール、エタノールなどの低級アルコール、テトラヒドロフラン並びにそれらの混合溶媒）を加えて溶解し、オロパタジンの溶液を調製する工程；
（２）−２０℃〜４０℃で、工程（１）で調製した溶液を別種の有機溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどの低級アルコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、アセトン並びにそれらの混合溶媒）に滴下して、オロパタジンの過飽和溶液を調製する工程；
（３）−２０℃〜４０℃で、オロパタジンの球晶を析出させる工程。
本製造方法の工程（２）で得られる溶液は、球晶を得るために必要な臨界過飽和度以上の過飽和度を有する。例えば、以下の表３のＮｏ．５８に記載の基質、溶媒、溶媒比及び結晶化温度を使用する場合、それぞれＮｏ．５８に記載の臨界過飽和度の実測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の予測値以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測下限以上の過飽和度を有するか、臨界過飽和度の９５％予測上限以上の過飽和度を有する。また本製造方法において、工程（２）と（３）の間でオロパタジンの種晶を接種してもよい。本製造方法で使用される良溶媒と貧溶媒との体積比は、特に限定されないが、１：３〜１：１００が好ましく、１：５〜１：２０がより好ましい。
【実施例】
【０１３６】
以下に示す実施例を参照して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲は、実施例によって限定されるものでないことは言うまでもない。【０１３７】
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品であるか、又は既知の方法によって製造されたものを使用した。【０１３８】
粒子径分布はＭｉｃｒｏｔｒａｃ社製スプレー粒子径分布測定装置エアロトラックＬＤＳＡ−ＳＰＲ３５００Ａを用いて、乾式にて測定した。なお、実施例２および７における粒子径分布は、マルバーン社製レーザ回折式粒度分布測定マスターサイザー３０００を用いて、乾式にて測定した。ＳＥＭ画像はＪＥＯＬ社製走査電子顕微鏡ＪＳＭ−ＩＴ１００を用いて測定した。光学顕微鏡像はオリンパス社製正立顕微鏡ＢＸ５３Ｍおよびオリンパス社製顕微鏡用デジタルカメラＤＰ７４を用いて測定した。粒子の個数を計測するための画像はＥＰＳＯＮ社製スキャナーＧＴ−Ｘ８３０で取得した。粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）はＲｉｇａｋｕ社製デスクトップＸ線回折装置ＭｉｎｉＦｌｅｘ３００を用いて測定した。比表面積はマウンテック社製全自動比表面積測定装置Ｍａｃｓｏｒｂ ＨＭ−１２０８を用いて、ＢＥＴ流動法（使用ガス：純窒素）にて測定した。水分含有量は、平沼産業社製微量水分測定装置ＡＱ−２２００を用いて測定した。溶解プロファイルはＰｉｏｎ社製μＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒを用いて測定した。遠心分級はセイシン企業製高効率精密気流式分級機ラボクラッシールＮ−０１を用いて行った。画像解析はアメリカ国立衛生研究所 (ＮＩＨ) で開発された画像処理ソフトウェアＩｍａｇｅＪを用いて行った。粒子強度は岡田精工社製粒子硬度測定装置ニューグラノを用いて測定した。真密度は島津製作所社製乾式自動密度計アキュピックII１３４０−１０ＣＣで測定した。化合物の純度は島津製作所製高速液体クロマトグラフ（ＬＣ−２０Ａ）によって測定した。【０１３９】
実施例１
球晶の臨界過飽和度の測定
ケトチフェンフマル酸塩の球晶の臨界過飽和度を以下の通り決定した。ケトチフェンフマル酸塩２．０ｇにメタノール１０ｍＬ（５ｖ/ｗ）を加え、還流にて完溶させた。この溶液を２０℃のイソプロパノール５０ｍＬに滴下し、ケトチフェンフマル酸塩の過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は９．０であった。結晶化させた。結晶を濾取し、４０℃で減圧乾燥して、ケトチフェンフマル酸塩の結晶を得た。球晶の球形度は０．７８±０．０２であった。【０１４０】
過飽和度を段階的に低下させるため、メタノールの量を１１．５ｖ/ｗ、１３．５ｖ/ｗ、イソプロパノールの量をメタノールの５倍量とし、滴下後に種晶を加え、晶析した。この際の過飽和度は、それぞれ４．０及び３．４であった。各サンプルをＳＥＭで観察した結果を図１に示す。過飽和度９．０から４．０までは球形度０．６０以上の球晶が確認されたが（図１（ａ）〜（ｂ））、３．４では確認されなかった（図１（ｃ））。球形度０．６０以上の球晶が全く存在しない過飽和度の最大値である過飽和度３．４と臨界過飽和度４．０の差は臨界過飽和度の２０％以内であるため、過飽和度４．０をケトチフェンフマル酸塩のメタノール：イソプロパノール（１：５）、結晶化時の温度２０℃における球晶の臨界過飽和度として決定した（図１及び２を参照）。【０１４１】
上記とは異なる基質及び溶媒を用いる場合においても同様に、過飽和度の異なるサンプルを複数用意して結晶化し、球晶の臨界過飽和度を測定した。結果を表３に示す。
【表３−１】
2020040233.tif 000017
【表３−２】
2020040233.tif 000018
【０１４２】
実施例２
エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造（順滴下での結晶化）
エソメプラゾールマグネシウム３水和物１．７ｋｇにメタノール１３．４３ｋｇ（１７．０Ｌ）を加え室温で撹拌させながら溶解させた。その溶液に２５℃で水５１．０ｋｇ（５１．０Ｌ）を１１分かけて滴下して、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は６．７であった。当該過飽和溶液には、エソメプラゾールマグネシウムのアモルファスの析出が観察された（なお、当該析出物がアモルファスであることは、粉末Ｘ線回折によって確認した）。２．６ｍＬの水に懸濁させたエソメプラゾールマグネシウム３水和物２５．５ｍｇを種晶として上記過飽和溶液に加え、３５℃にて４５時間静置し、その後３時間撹拌した。種晶の添加後に過飽和溶液中のアモルファスは溶解し、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の結晶化が進行した。その後、遠心分離により析出物を単離し、メタノール１．３ｋｇ（１．７Ｌ）と水５．１ｋｇ（５．１Ｌ）の混合溶液で洗浄した後、４０℃で３８時間減圧乾燥し、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶１．４ｋｇを得た（収率８０％）。得られた結晶のｄ50は５６．１μｍであり、シャープネス指数は２．５であった。得られた結晶を遠心分級により細粉と粗粉に分離した。得られた細粉を２３５メッシュ（Ｍ）（６３μｍ）及び３９０Ｍ（３８μｍ）で分級した。さらに３９０Ｍ（３８μｍ）上の結晶を吸引機により処理し、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶を得た。細粉のｄ50は５４．６μｍであり、シャープネス指数は１．３、球晶の球形度は０．９５±０．０３であった。（図５〜７を参照）。【０１４３】
実施例３
エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造（順滴下での結晶化）
エソメプラゾールマグネシウム３水和物１０ｇにメタノール５０ｍＬを加え、室温で撹拌させながら溶解させた。その溶液に２５℃で水１５０ｍＬを滴下した後、エソメプラゾールマグネシウム３水和物０．１ｍｇを加え撹拌を停止した。温度を４５℃に昇温して３時間静置した後、撹拌しながらメタノール１００ｍＬを添加した。その後減圧濾過により固形物を単離し、４０℃で２０時間減圧乾燥しエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶１．８４ｇを得た（収率１８％）。得られた結晶を１４９メッシュ（Ｍ）（１００μｍ）及び３９０Ｍ（３８μｍ）で分級し、３９０Ｍ（３８μｍ）上の結晶を吸引機により処理し、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶を得た。球晶の球形度は０．９７±０．０１であり、円相当径は５８±７μｍであった（図８を参照）。【０１４４】
実施例４
エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製法（順滴下での結晶化）
エソメプラゾールマグネシウム３水和物５ｇにメタノール５０ｍＬを加え、室温で撹拌させながら溶解させた。その溶液に３５℃で水５０ｍＬを滴下した後、加圧濾過により固形物を除去した。得られた溶液にエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶（円相当径５１±３μｍ）を５０ｍｇ加え、３５℃で１１４時間撹拌した。その後減圧濾過により固形物を単離し、４０℃で２０時間減圧乾燥しエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶を得た（定量収率６６％）。球晶の球形度は０．９３±０．０２であり、円相当径は１８３±８μｍであった（図９を参照）。【０１４５】
実施例５
エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造（順滴下での結晶化）
エソメプラゾールマグネシウム３水和物２０．０ｇにメタノール３６０ｍＬを加え室温で撹拌させながら溶解させた。その溶液に３５℃で水３６０ｍＬを滴下した後、加圧濾過にて不溶物を取り除き、エソメプラゾールマグネシウム３水和物２０．０ ｍｇを加え３５℃にて１８６時間撹拌した。その後、減圧濾過により固形物を単離した後、４０℃で２３時間減圧乾燥しエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶３．６６ｇを得た（収率１８％）。得られた結晶は１４９Ｍ（１００μｍ）で分級した。得られた結晶のシャープネス指数は１．４であり、ｄ50は１４９．９μｍであり、球晶の球形度は０．８９±０．０５であった（図１０〜１２を参照）。【０１４６】
実施例６
エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造（塩交換による結晶化）
エソメプラゾールカリウム塩２メタノール和物２３．７ｇ（純度９８．５９％）に水３０．３ｍＬ、アセトン６６．４ｍＬを加え、室温下で溶解させた。この溶液を撹拌し、５．８％塩化マグネシウム水溶液２８．０８ｇを３０分かけて滴下した。滴下後の溶液を加圧濾過にて濾過した後、そのろ液にエソメプラゾールマグネシウム３水和物１．１ｍｇを加えた。撹拌を２２時間継続した後、５．５％塩化マグネシウム水溶液６５．４３ｇを１６時間かけて滴下した。撹拌を２３時間継続した後、結晶をろ取し、５０℃で７時間減圧乾燥してエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶１４．８ｇを得た（収率７３．０％、純度９９．９０％）。得られた結晶のシャープネス指数は１．４５であり、ｄ50は９１．５μｍであり、球晶の球形度は０．９６±０．０１であった（図１３〜１５を参照）。【０１４７】
実施例７
エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造（塩交換による結晶化）
エソメプラゾールマグネシウム３水和物０．８８ｇにアセトン３３ｍＬ、水６２ｍＬを加え、３０℃で２時間撹拌して溶解させた。除塵濾過した後、粉砕済みのエソメプラゾールマグネシウム３水和物（Ｄ５０:１．８μm）８．９ｍｇを加えて撹拌し、懸濁液を調製した。ここに、塩化マグネシウム６水和物５．４９ｇをアセトン１７ｍＬと水３１ｍＬに溶解させた溶液とエソメプラゾールカリウム２メタノール和物２３．７ｇ（純度９８．５９％）をアセトン１７ｍＬと水３１ｍＬに溶解させた溶液を３３時間かけて同時に滴下した。滴下完了時から１１時間撹拌した後、結晶をろ取し、アセトン２１ｍＬと水３８ｍＬの混合溶液で洗浄した。４０℃で２０時間減圧乾燥し、エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶１６．４ｇ（収率７７％、純度９９．８７％）を得た。得られた結晶のシャープネス指数は１．４０であり、ｄ５０は１８９μｍであり、球晶の球形度は０．９７±０．０１あった（図１６〜１８を参照）。【０１４８】
実施例８
溶解プロファイルの測定
（１）エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造
エソメプラゾールマグネシウム３水和物１００ｇにメタノール１．０Ｌを加え、３５℃で撹拌させながら溶解させた。その溶液に３５℃で水３．０Ｌを滴下した後、エソメプラゾールマグネシウム３水和物０．１ｇを加え４６時間静置した。その後、減圧濾過により固形物を単離し、４０℃で６３時間減圧乾燥しエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶６９．９ ｇを得た（収率７０％）。得られた結晶のシャープネス指数は２．２であり、ｄ50は３３．０μｍであり、球晶の球形度は０．９５±０．０３であった（図４４〜４６を参照）。
（２）エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶及び非球晶の溶解プロファイルの測定
３７℃で、上記（１）で製造されたエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶３０ｍｇをｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０ｍＬに加え、３００ｒｐｍで撹拌し、μＤＩＳＳ Ｐｒｏｆｉｌｅｒで溶液濃度を経時的に測定した。比較として、非球晶であるエソメプラゾールマグネシウム３水和物の粉砕品（球形度０．４５±０．２３）も同様に測定した。当該粉砕品のデータを図４７〜４９に示す。非球晶と比較して、球晶の速い溶解が確認された（図３参照）。使用されたサンプルの粒子径、及び比表面積を以下の表４に示す。【０１４９】
【表４】
2020040233.tif 000019
【０１５０】
実施例９
粒子密度および粒子強度の測定
実施例２と同様にして得たエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶（サンプル１）、実施例４と同様にして得たエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶（サンプル２）、および実施例６と同様にして得たエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶（サンプル３）の粒子密度および粒子強度を測定した。
エソメプラゾールマグネシウム３水和物の真密度は１．３７ｇ／ｃｍ3と算出された。測定結果を以下の表５に示す。【０１５１】
【表５】
2020040233.tif 000020
【０１５２】
実施例２で得たエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶、実施例５で得たエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶、および実施例６で得たエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の粒子強度を測定した。結果を表６に示す。【０１５３】
【表６】
2020040233.tif 000021
【０１５４】
実施例１０
濾過時間及びケーク厚の測定
（１）エソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶の製造（塩交換による結晶化）
エソメプラゾールカリウム塩２メタノール和物２３．７ｇに水３０．３ｍＬ及びアセトン６６．４ｍＬを加え、室温下で溶解させた。この溶液を撹拌し、５．８％塩化マグネシウム水溶液２８．０８ｇを３０分かけて滴下した。滴下後の溶液を加圧濾過にて濾過した後、そのろ液にエソメプラゾールマグネシウム３水和物７１．１ｍｇを加えた。撹拌を２．５時間継続した後、５．５％塩化マグネシウム水溶液６５．４３ｇを１２時間かけて滴下した。撹拌を８時間継続した後、ヌッチェ（外径７０ｍｍ、ろ紙の保持粒子径１μｍ）で結晶を減圧ろ過し、アセトン／水（３５：６５）２０ｍＬで洗浄した。５０℃で４．５時間減圧乾燥してエソメプラゾールマグネシウム３水和物の球晶１７．４ｇを得た（収率８０％）。得られた結晶のシャープネス指数は１．５１であり、ｄ50は３９．９μｍであり、球晶の球形度は０．９７±０．０１であった（図５０及び５１を参照）。得られた結晶は、ＳＥＭで観察する限り全てが球晶であった。【０１５５】
（２）エソメプラゾールマグネシウム３水和物の結晶の製造（塩交換による結晶化）
エソメプラゾールカリウム塩２メタノール和物２３．７ｇに水３０．３ｍＬ, アセトン６６．４ｍＬを加え、室温下で溶解させた。この溶液を撹拌し、５．８％塩化マグネシウム水溶液２８．０８ｇを３０分かけて滴下した。滴下後の溶液を加圧濾過にて濾過した後、そのろ液にエソメプラゾールマグネシウム３水和物７１．１ｍｇを加えた。撹拌を２．５時間継続した後、５．５％塩化マグネシウム水溶液６５．４３ｇを３０分かけて滴下した。撹拌を１４時間継続した後、ヌッチェ（外径７０ｍｍ、ろ紙の保持粒子径１μｍ）で結晶を減圧ろ過し、アセトン／水（３５：６５）２０ｍＬで洗浄した。５０℃で４．５時間減圧乾燥してエソメプラゾールマグネシウム３水和物の結晶１７．９ｇを得た（収率８２％）。得られた結晶のシャープネス指数は１．４８であり、ｄ50は９．６μｍであった。得られた結晶には、球晶と非球晶が混在した。ＳＥＭ画像及び粒子径分布から、非球晶の割合は球晶の割合よりも多いことが確認された。得られた結晶中に含まれる球晶の球形度は０．８０±０．０５であった。また、得られた結晶中に含まれる非球晶の球形度は０．５０±０．０６であった（図５２及び５３を参照）。【０１５６】
上記（１）及び（２）において、エソメプラゾールマグネシウム３水和物を単離した際の濾過時間及びケーク厚を以下の表７に示す。【０１５７】
【表７】
2020040233.tif 000022
【０１５８】
実施例１１
ランソプラゾールの球晶の製造（順滴下による結晶化）
ランソプラゾール１ｇにメタノール２０ｍＬを加え、３５℃で加熱し溶解させた。この溶液を０〜５℃の水６０ｍＬに１０分かけて滴下して、ランソプラゾールの過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は３５であった。これは、上記表１のＮｏ．２に示される臨界過飽和度の実測値（１０．９）よりも高い値であった。その後、ランソプラゾール０．１ｍｇを種晶として加え、０〜５℃で４時間静置した。その後、減圧濾過により析出物を単離し、乾燥して、ランソプラゾールの球晶０．１７ｇを得た（収率１７％）。得られた球晶のＳＥＭ画像、粉末Ｘ線回折の結果を図１９及び２０に示す。球晶の球形度は０．９４±０．０４であった。【０１５９】
実施例１２
アジスロマイシン１水和物の球晶の製造（逆滴下による結晶化）
アジスロマイシン２水和物１．０ｇにエタノール１０ｍＬを加え室温で撹拌させながら溶解させた。この溶液を０℃の水１００ｍＬに１００分かけて滴下して、アジスロマイシンの過飽和溶液を調製した。１分１８秒で８℃まで昇温したとき結晶が析出した。このときの過飽和度は１３．５であった。その後、３分９秒で２０℃まで昇温し、３時間撹拌した。その後、減圧濾過により析出物を単離し、４０℃で１７時間減圧乾燥し、アジスロマイシン１水和物の球晶０．８１ｇを得た（収率８１％）。得られた結晶のｄ50は７５μｍであり、シャープネス指数は１．５、球晶の球形度は０．８９±０．０２であった（図２１〜２３を参照）。【０１６０】
実施例１２で製造されたアジスロマイシン１水和物の球晶を切断し、その切断面をＳＥＭで観察した（図４）。外縁部の結晶サイズは５〜１０μmである一方、中心部の結晶サイズは０．２〜１μｍであった。【０１６１】
実施例１３
クラリスロマイシンの球晶の製造（逆滴下での結晶化）
クラリスロマイシン１ｇに、テトラヒドロフラン２ｍＬを加え、５０℃で溶解させた。その溶液を、水５０ｍＬに１０℃で撹拌しながら約５秒かけて滴下して、クラリスロマイシンの過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は８６であった。これは、上記表１のＮｏ．１０に示される臨界過飽和度の実測値（１７）よりも高い値であった。滴下が終了した直後にクラリスロマイシンの結晶の析出が開始した。滴下が終了してから約６分後、析出した結晶をろ取し、４０℃で１７時間減圧乾燥して、クラリスロマイシンの球晶０．７３ｇを得た（収率７３％）。得られた結晶のｄ50は１６μｍであり、シャープネス指数は４．６、得られた球晶の球形度は０．８７±０．０８であった。（図２４〜２６を参照）。【０１６２】
実施例１４
ＤＬ-グルタミン酸の球晶の製法（逆滴下による結晶化）
ＤＬ-グルタミン酸０．２１ｇに水４ｍＬ（２０ｖ/ｗ）を加え、６０℃で完溶させた。この溶液を０℃に冷却したアセトン２０ｍＬに３秒で滴下し、晶析させた。この際の過飽和度は９１であった。結晶を濾取後、４０℃で減圧乾燥して、ＤＬ-グルタミン酸の球晶を得た。球晶の球形度は０．９５±０．０３であった（図２７〜２８を参照）。【０１６３】
実施例１５
デュロキセチン塩酸塩の球晶の製造（造塩による結晶化）
デュロキセチン５ｇに、２−プロパノール５０ｍＬとＳｐａｎ８０を５ｍＬ加え、室温で溶解させた。その溶液を攪拌しながら、１ｍｏｌ／Ｌの塩化水素−酢酸エチル溶液１６ｍＬを２０℃で約１秒かけて滴下して、デュロキセチン塩酸塩の過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は７３であった。滴下が終了してから約３分後にデュロキセチン塩酸塩の結晶の析出が開始した。滴下が終了してから１時間後、析出した結晶をろ取し、４０℃で１６時間減圧乾燥して、デュロキセチン塩酸塩の球晶４．７ｇを得た（収率８４％）。得られた結晶のｄ50は１３８μｍであり、シャープネス指数は４．７、球晶の球形度は０．９２±０．０７であった。（図３０〜３２を参照）。【０１６４】
実施例１６
クロピドグレル硫酸塩の球晶の製法（造塩による結晶化）
クロピドグレル２ｇに２−ブタノール４０ｍＬと水１８０μＬを加え室温で溶解させた。その溶液を撹拌しながら、９８重量％硫酸水溶液０．６３ｇを約１秒で滴下し、クロピドグレル硫酸塩の過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は２３であった。滴下終了後に種晶２ｍｇを接種し、撹拌を１０２時間継続した。結晶をろ取後、７０℃で１６時間減圧乾燥して、クロピドグレル硫酸塩の球晶１．８７ｇを得た（収率９４％）。得られた結晶のｄ50は１３３μｍであり、シャープネス指数は１．７、球晶の球形度は０．９６±０．０２であった（図３３〜３５を参照）。【０１６５】
実施例１７
炭酸ランタン８水和物の球晶の製造（化学変換による結晶化）
酸化ランタン３５．１ｇに水１４０ｍＬ及び２０％塩酸１１９．４ｇを加え、溶解させた。その溶液を除塵濾過した。濾過後の塩化ランタン水溶液を攪拌しながら、当該溶液に炭酸アンモニウム水溶液（炭酸アンモニウム３５．２ｇ及び水１７５．５ｍＬを用いて調製）を４０℃で４６時間かけて滴下した。滴下開始３時間で炭酸ランタンの結晶が析出した。滴下が終了してから２時間後、析出した結晶をろ取し、水５２６ｍＬを用いてケーキ洗浄を５回行った。４０℃で減圧乾燥し、炭酸ランタン８水和物の球晶６１．９ｇを得た（収率９６％）。得られた結晶は１４９メッシュ（Ｍ）（１００μｍ）で分級した。得られた結晶のｄ50は１０５μｍであり、シャープネス指数は１．４、球晶の球形度は０．６９±０．０８であった（図３６〜３８を参照）。【０１６６】
実施例１８
臨界過飽和度の予測モデルの構築
ChEMBL（https://www.ebi.ac.uk/chembl/）のデータベースchembl_23、およびPubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）のデータベースより、化合物各５００００構造をランダムに抽出した。そのうち、構造データが破損しているものを除外し、脱塩処理を行い、計８９２０３構造とした。これらの化合物と、２１種類の医薬品原薬の脱塩体（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ＤＬ−グルタミン酸、エソメプラゾール、ランソプラゾール、クロピドグレル、ケトチフェン、テオフィリン、ビルダグリプチン、バラシクロビル、トラマドール、エスシタロプラム、ダビガトランエテキシラート、ピルシカイニド、リナグリプチン、グルタチオン、ミラベグロン、テネリグリプチン、トルバプタン、ベポタスチン、オロパタジン）を合わせた合計８９２２４種類の化合物データを用いた。溶媒データとして、１４種類の溶媒（１−ブタノール、２−ブタノール、２−プロパノール、アセトン、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、水）のデータを用いた。記述子はalvaDesc1.0（https://www.alvascience.com/alvadesc/）を用いて計算した。２次元記述子を全て計算したのち、一つでも計算ができなかった記述子、全ての構造で値が同じである記述子、及び２つの構造記述子の組の相関係数が１．０であるもののうちの一方を削除した。また、特定の部分構造や原子の個数割合を示すものをはじめとする、全ての値が整数値をとる記述子を除外した。化合物の記述子として４３６種類、溶媒の記述子として３７３種類が残った。【０１６７】
化合物の記述子(４３６種類）
MW,AMW,Se,Sp,Si,Me,Mp,Mi,GD,SCBO,RBF,H%,C%,N%,O%,X%,MCD,RFD,RCI,NNRS,ARR,D/Dtr03,D/Dtr04,D/Dtr05,D/Dtr06,D/Dtr07,D/Dtr08,D/Dtr09,D/Dtr10,D/Dtr11,D/Dtr12,LPRS,MSD,SPI,AECC,DECC,MDDD,ICR,MeanTD,MeanDD,S1K,S2K,S3K,PHI,PW2,PW3,PW4,PW5,MAXDN,MAXDP,DELS,LOC,MWC01,MWC02,MWC03,MWC04,MWC05,MWC06,MWC07,MWC08,MWC09,MWC10,SRW02,SRW03,SRW04,SRW05,SRW06,SRW07,SRW08,SRW09,SRW10,MPC02,MPC03,MPC04,MPC05,MPC06,MPC07,MPC08,MPC09,MPC10,piPC01,piPC02,piPC03,piPC04,piPC05,piPC06,piPC07,piPC08,piPC09,piPC10,TWC,TPC,piID,PCD,CID,BID,ATS1m,ATS2m,ATS3m,ATS4m,ATS5m,ATS6m,ATS7m,ATS8m,ATS1e,ATS2e,ATS3e,ATS4e,ATS5e,ATS6e,ATS7e,ATS8e,ATS1p,ATS2p,ATS3p,ATS4p,ATS5p,ATS6p,ATS7p,ATS8p,ATS1i,ATS2i,ATS3i,ATS4i,ATS5i,ATS6i,ATS7i,ATS8i,ATSC1m,ATSC2m,ATSC3m,ATSC4m,ATSC5m,ATSC6m,ATSC7m,ATSC8m,ATSC1e,ATSC2e,ATSC3e,ATSC4e,ATSC5e,ATSC6e,ATSC7e,ATSC8e,ATSC1p,ATSC2p,ATSC3p,ATSC4p,ATSC5p,ATSC6p,ATSC7p,ATSC8p,ATSC1i,ATSC2i,ATSC3i,ATSC4i,ATSC5i,ATSC6i,ATSC7i,ATSC8i,MATS1m,MATS2m,MATS3m,MATS4m,MATS5m,MATS6m,MATS7m,MATS8m,MATS1e,MATS2e,MATS3e,MATS4e,MATS5e,MATS6e,MATS7e,MATS8e,MATS1p,MATS2p,MATS3p,MATS4p,MATS5p,MATS6p,MATS7p,MATS8p,MATS1i,MATS2i,MATS3i,MATS4i,MATS5i,MATS6i,MATS7i,MATS8i,GATS1m,GATS2m,GATS3m,GATS4m,GATS5m,GATS6m,GATS7m,GATS8m,GATS1e,GATS2e,GATS3e,GATS4e,GATS5e,GATS6e,GATS7e,GATS8e,GATS1p,GATS2p,GATS3p,GATS4p,GATS5p,GATS6p,GATS7p,GATS8p,GATS1i,GATS2i,GATS3i,GATS4i,GATS5i,GATS6i,GATS7i,GATS8i,GGI1,GGI2,GGI3,GGI4,GGI5,GGI6,GGI7,GGI8,GGI9,GGI10,JGI1,JGI2,JGI3,JGI4,JGI5,JGI6,JGI7,JGI8,JGI9,JGI10,JGT,SpMax1_Bh(m),SpMax2_Bh(m),SpMax3_Bh(m),SpMax4_Bh(m),SpMax5_Bh(m),SpMax6_Bh(m),SpMax7_Bh(m),SpMax8_Bh(m),SpMax1_Bh(e),SpMax2_Bh(e),SpMax3_Bh(e),SpMax4_Bh(e),SpMax5_Bh(e),SpMax6_Bh(e),SpMax7_Bh(e),SpMax8_Bh(e),SpMax1_Bh(p),SpMax2_Bh(p),SpMax3_Bh(p),SpMax4_Bh(p),SpMax5_Bh(p),SpMax6_Bh(p),SpMax7_Bh(p),SpMax8_Bh(p),SpMax1_Bh(i),SpMax2_Bh(i),SpMax3_Bh(i),SpMax4_Bh(i),SpMax5_Bh(i),SpMax6_Bh(i),SpMax7_Bh(i),SpMax8_Bh(i),SpMin1_Bh(m),SpMin2_Bh(m),SpMin3_Bh(m),SpMin4_Bh(m),SpMin5_Bh(m),SpMin6_Bh(m),SpMin7_Bh(m),SpMin8_Bh(m),SpMin1_Bh(e),SpMin2_Bh(e),SpMin3_Bh(e),SpMin4_Bh(e),SpMin5_Bh(e),SpMin6_Bh(e),SpMin7_Bh(e),SpMin8_Bh(e),SpMin1_Bh(p),SpMin2_Bh(p),SpMin3_Bh(p),SpMin4_Bh(p),SpMin5_Bh(p),SpMin6_Bh(p),SpMin7_Bh(p),SpMin8_Bh(p),SpMin1_Bh(i),SpMin2_Bh(i),SpMin3_Bh(i),SpMin4_Bh(i),SpMin5_Bh(i),SpMin6_Bh(i),SpMin7_Bh(i),SpMin8_Bh(i),P_VSA_LogP_1,P_VSA_LogP_2,P_VSA_LogP_3,P_VSA_LogP_4,P_VSA_LogP_5,P_VSA_LogP_6,P_VSA_LogP_7,P_VSA_LogP_8,P_VSA_MR_1,P_VSA_MR_2,P_VSA_MR_3,P_VSA_MR_4,P_VSA_MR_5,P_VSA_MR_6,P_VSA_MR_7,P_VSA_MR_8,P_VSA_m_1,P_VSA_m_2,P_VSA_m_3,P_VSA_m_4,P_VSA_m_5,P_VSA_v_2,P_VSA_v_3,P_VSA_v_4,P_VSA_e_1,P_VSA_e_2,P_VSA_e_3,P_VSA_e_4,P_VSA_e_5,P_VSA_e_6,P_VSA_p_1,P_VSA_p_2,P_VSA_p_3,P_VSA_p_4,P_VSA_i_1,P_VSA_i_2,P_VSA_i_3,P_VSA_i_4,P_VSA_s_1,P_VSA_s_2,P_VSA_s_3,P_VSA_s_4,P_VSA_s_5,P_VSA_s_6,P_VSA_ppp_L,P_VSA_ppp_P,P_VSA_ppp_N,P_VSA_ppp_D,P_VSA_ppp_A,P_VSA_ppp_ar,P_VSA_ppp_con,P_VSA_ppp_hal,P_VSA_ppp_cyc,P_VSA_ppp_ter,SsCH3,SdCH2,SssCH2,StCH,SdsCH,SaaCH,SsssCH,SddC,StsC,SdssC,SaasC,SaaaC,SssssC,SsNH2,SssNH,SdNH,SsssN,SdsN,SaaN,StN,SsNH3+,SssNH2+,SdNH2+,SsssNH+,SssssN+,SddsN,SaasN,SaaNH,SsOH,SdO,SssO,SaaO,SsssP,SdsssP,SsssssP,SsSH,SdS,SssS,SaaS,SdssS,SddssS,SsF,SsCl,SsBr,SsI,SsssB,SHED_DD,SHED_DA,SHED_DP,SHED_DN,SHED_DL,SHED_AA,SHED_AP,SHED_AN,SHED_AL,SHED_PP,SHED_PN,SHED_PL,SHED_NN,SHED_NL,SHED_LL,Ro5,cRo5,DLS_01,DLS_02,DLS_03,DLS_04,DLS_05,DLS_06,DLS_07,DLS_cons,LLS_01,LLS_02【０１６８】
溶媒の記述子(３７３種類）
MW,AMW,Sv,Se,Sp,Si,Mv,Me,Mp,Mi,GD,RBF,H%,C%,O%,MCD,ZM1Kup,ZM1Mad,ZM1Per,ZM1MulPer,ZM2Kup,ZM2Mad,ZM2Per,ZM2MulPer,ON0,ON0V,ON1,ON1V,DBI,SNar,HNar,GNar,Xt,Dz,LPRS,MSD,SPI,AECC,DECC,MDDD,ICR,MeanTD,MeanDD,S1K,S2K,S3K,PHI,PW2,PW3,PW4,PW5,MAXDN,MAXDP,DELS,LOC,MWC01,MWC02,MWC03,MWC04,MWC05,MWC06,MWC07,MWC08,MWC09,MWC10,SRW02,SRW04,SRW06,SRW08,SRW10,MPC01,MPC02,MPC03,MPC04,MPC05,piPC01,piPC02,piPC03,piPC04,piPC05,TWC,TPC,piID,PCD,CID,BID,ISIZ,IAC,AAC,IDE,IDM,IDDE,IDDM,IDET,IDMT,IVDE,IVDM,HVcpx,HDcpx,Uindex,Vindex,Xindex,Yindex,IC0,IC1,IC2,IC3,IC4,IC5,TIC0,TIC1,TIC2,TIC3,TIC4,TIC5,SIC0,SIC1,SIC2,SIC3,SIC4,SIC5,CIC0,CIC1,CIC2,CIC3,CIC4,CIC5,BIC0,BIC1,BIC2,BIC3,BIC4,BIC5,ATS1m,ATS2m,ATS3m,ATS4m,ATS5m,ATS6m,ATS1v,ATS2v,ATS3v,ATS4v,ATS5v,ATS6v,ATS1e,ATS2e,ATS3e,ATS4e,ATS5e,ATS6e,ATS1p,ATS2p,ATS3p,ATS4p,ATS5p,ATS6p,ATS1i,ATS2i,ATS3i,ATS4i,ATS5i,ATS6i,ATSC1m,ATSC2m,ATSC3m,ATSC4m,ATSC5m,ATSC6m,ATSC1v,ATSC2v,ATSC3v,ATSC4v,ATSC5v,ATSC6v,ATSC1e,ATSC2e,ATSC3e,ATSC4e,ATSC5e,ATSC6e,ATSC1p,ATSC2p,ATSC3p,ATSC4p,ATSC5p,ATSC6p,ATSC1i,ATSC2i,ATSC3i,ATSC4i,ATSC5i,ATSC6i,MATS1m,MATS2m,MATS3m,MATS4m,MATS5m,MATS6m,MATS1v,MATS2v,MATS3v,MATS4v,MATS5v,MATS6v,MATS1e,MATS2e,MATS3e,MATS4e,MATS5e,MATS6e,MATS1p,MATS2p,MATS3p,MATS4p,MATS5p,MATS6p,MATS1i,MATS2i,MATS3i,MATS4i,MATS5i,MATS6i,GATS1m,GATS2m,GATS3m,GATS4m,GATS5m,GATS1v,GATS2v,GATS3v,GATS4v,GATS5v,GATS1e,GATS2e,GATS3e,GATS4e,GATS5e,GATS1p,GATS2p,GATS3p,GATS4p,GATS5p,GATS1i,GATS2i,GATS3i,GATS4i,GATS5i,GGI1,GGI2,GGI3,JGI1,JGI2,JGI3,JGT,SpMax1_Bh(m),SpMax2_Bh(m),SpMax3_Bh(m),SpMax4_Bh(m),SpMax5_Bh(m),SpMax6_Bh(m),SpMax7_Bh(m),SpMax8_Bh(m),SpMax1_Bh(v),SpMax2_Bh(v),SpMax3_Bh(v),SpMax4_Bh(v),SpMax5_Bh(v),SpMax6_Bh(v),SpMax7_Bh(v),SpMax1_Bh(e),SpMax2_Bh(e),SpMax3_Bh(e),SpMax4_Bh(e),SpMax5_Bh(e),SpMax6_Bh(e),SpMax7_Bh(e),SpMax8_Bh(e),SpMax1_Bh(p),SpMax2_Bh(p),SpMax3_Bh(p),SpMax4_Bh(p),SpMax5_Bh(p),SpMax6_Bh(p),SpMax7_Bh(p),SpMax8_Bh(p),SpMax1_Bh(i),SpMax2_Bh(i),SpMax3_Bh(i),SpMax4_Bh(i),SpMax5_Bh(i),SpMax6_Bh(i),SpMax7_Bh(i),SpMax8_Bh(i),SpMin1_Bh(m),SpMin2_Bh(m),SpMin3_Bh(m),SpMin4_Bh(m),SpMin5_Bh(m),SpMin1_Bh(v),SpMin2_Bh(v),SpMin3_Bh(v),SpMin4_Bh(v),SpMin5_Bh(v),SpMin1_Bh(e),SpMin2_Bh(e),SpMin3_Bh(e),SpMin4_Bh(e),SpMin1_Bh(p),SpMin2_Bh(p),SpMin3_Bh(p),SpMin4_Bh(p),SpMin5_Bh(p),SpMin1_Bh(i),SpMin2_Bh(i),SpMin3_Bh(i),SpMin4_Bh(i),P_VSA_LogP_1,P_VSA_LogP_2,P_VSA_LogP_3,P_VSA_LogP_4,P_VSA_LogP_5,P_VSA_LogP_7,P_VSA_MR_1,P_VSA_MR_2,P_VSA_MR_3,P_VSA_MR_5,P_VSA_MR_6,P_VSA_m_1,P_VSA_m_2,P_VSA_m_3,P_VSA_v_2,P_VSA_v_3,P_VSA_e_2,P_VSA_e_5,P_VSA_i_2,P_VSA_i_3,P_VSA_s_2,P_VSA_s_3,P_VSA_s_4,P_VSA_s_6,P_VSA_ppp_L,P_VSA_ppp_D,P_VSA_ppp_cyc,P_VSA_ppp_ter,SsCH3,SssCH2,SsssCH,SdssC,SsOH,SdO,SssO,SHED_AL,SHED_LL,Uc,Ui,Hy,AMR,TPSA(NO),TPSA(Tot),MLOGP2,ALOGP,ALOGP2,SAtot,SAdon,VvdwMG,VvdwZAZ,PDI,BLTF96,DLS_02,DLS_04,DLS_05,DLS_cons【０１６９】
化合物の記述子、溶媒の記述子のそれぞれに対して主成分分析（principal component analysis; PCA）を行い、次元を削減した。主成分分析とは、相関のある多数の変数から相関のない少数で全体のばらつきを最も表す変数（主成分）を合成する手法である。元の変数をＸ、主成分をＴ、残差をＥとしたとき、主成分分析は以下の式で表される：
【数１０】
2020040233.tif 000023
ここで、Ａは変数の重みを表す。Ｔの分散が最大となるようにＡを最大化する。残差Ｅに対し再度主成分分析を繰り返すことによって、第Ｎ成分までの主成分を取得することができる。
化合物の主成分を２０成分、溶媒の記述子を９成分としたところ、それぞれの累積寄与率は化合物で７５．８％、溶媒で９１．８％であった。
ＰＣＡにより得られた化合物の２０成分、溶媒２種類の各９成分（計１８成分）、溶媒比率、及び結晶化温度を合わせた４０変数、さらにそれらの交互作用項を合わせた全８６０変数を説明変数として、臨界過飽和度の対数を目的変数とする部分的最小二乗回帰(Partial Least Squares Regression; PLSR)を行った。
部分的最小二乗回帰とは、線形回帰手法の一種であり、相関のある多数の変数から相関のない少数でかつ目的変数の回帰に貢献する変数を合成し回帰を行う手法であり、データ数が説明変数よりも少ない場合にも適用できる手法である。説明変数をＸ、目的変数をｙ、潜在変数をＴ、それぞれの座標軸Ｘに対して射影したものをＰ、ｙに対して射影したものをｑとすると、基本式は以下の２式で表される：
【数１１】
2020040233.tif 000024
ただし、Ｅ及びｆはそれぞれＸ及びｙの残差である。また、Ｔは次の式で定義される：
【数１２】
2020040233.tif 000025
ただし、Ｗのノルムは１とする（制約条件）。このとき、Ｔとｙの共分散が最大となるようにＷを決定し、得られたＴ、Ｘ及びｙを用いて単回帰を行うことでＰ及びｑを決定する。残差Ｅ及びｆを用いて再度部分的最小二乗回帰を繰り返すことによって、第Ｎ成分まで回帰式を決定できる。
作成したモデルの汎化性能の評価指標として、決定係数（Ｒ2）を用いた。決定係数は、以下の式で表されるモデルの当てはまりの良さを示す指標であり、最も当てはまりの良い場合は１となり、当てはまりの悪い場合は値が小さくなる：
【数１３】
2020040233.tif 000026
実験データ５８種（表１に示したデータ）のうち７割（４０種）を学習用データ、３割（１８種）を検証用データとした。ＰＬＳの成分数を、３−ｆｏｌｄクロスバリデーションにおけるＲ2値を評価関数として決定したところ、成分数４のときに学習用データのＲ2＝０．８８８、検証用データのＲ2＝０．８１７のモデルが得られた。図４１は、臨界過飽和度の実験値に対する予測値をプロットした図である。【０１７０】
当該モデルを用いて、表１の基質について臨界過飽和度の予測値と予測区間を算出した。対数スケールで出力された結果を線形スケールに変換して得た値を表６に示す。なお、表中のデータの種類の「検証」とは、検証用データとして使用されたことを示し、「学習」とは、学習用データとして使用されたことを示す。
【表８−１】
2020040233.tif 000027
【表８−２】
2020040233.tif 000028
【０１７１】
なお、結晶化温度を説明変数として使用しない場合であっても、化合物成分、溶媒２種類の成分及び溶媒比率を用いて、部分的最小二乗回帰によって臨界過飽和度の予測モデルを作成することができた。当該モデルにおいても、学習データを基に予測した臨界過飽和度が検証データによく当てはまることが確認された。また、結晶化に使用される溶媒に関する変数を使用しない場合でも、化合物成分及び結晶化時の溶液温度を用いて、部分的最小二乗回帰によって臨界過飽和度の予測モデルを作成することができた。当該モデルにおいても、学習データを基に予測した臨界過飽和度が検証データによく当てはまることが確認された。【０１７２】
実施例１９
エスシタロプラムシュウ酸塩（逆滴下による結晶化）
エスシタロプラムシュウ酸塩０．５ｇに水１ｍＬを加え６０℃で溶解させた。この溶液を０℃の２−ブタノール１５ｍＬに約１秒で滴下し、エスシタロプラムシュウ酸塩の過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は７．４であった。これは、上記表１のＮｏ．２２に示される臨界過飽和度の実測値（３．７）よりも高い値であった。滴下が終了してから２７分後に結晶が析出し始め、撹拌を２時間継続した後に結晶をろ取し、室温で１５時間減圧乾燥してエスシタロプラムシュウ酸塩の球晶を得た（定量収率８６％：母液の上澄み濃度をHPLCにより測定して算出）。得られた結晶のｄ５０は５０．７μｍであり、シャープネス指数は４．８７であり、球形度は０．９８±０．０１であった（図５４〜５６を参照）。【０１７３】
実施例２０
ビルダグリプチン（逆滴下による結晶化）
ビルダグリプチン０．８ｇにエタノール１．０ｍＬを加え８０℃で溶解させた。この溶液を０℃のｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬに約１秒で滴下し、ビルダグリプチンの過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和比は２１．５であった。これは、上記表１のＮｏ．３９に示される臨界過飽和度の実測値（９．２）よりも高い値であった。滴下が終了してから２０分後に結晶が析出し始め、撹拌を１時間継続した後に結晶をろ取し、室温で１８時間減圧乾燥してビルダグリプチンの球晶を得た（０．１８７ｇ、２３％）。得られた結晶のシャープネス指数は１．６６であり、ｄ５０は２４６μｍであり、球形度は０．９９±０．０１であった（図５７〜５９を参照）。【０１７４】
実施例２１
リナグリプチン（逆滴下による結晶化）
リナグリプチン０．５ｇにエタノール２．５ｍＬを加え７０℃で溶解させた。この溶液を０℃のtert-ブチルメチルエーテル３７．５ｍＬに約１秒で滴下し、リナグリプチンの過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は２３．３であった。これは、上記表１のＮｏ．４５に示される臨界過飽和度の実測値（７．９）よりも高い値であった。滴下が終了してから３２分後に結晶が析出し始め、撹拌を５時間継続した後に結晶をろ取し、室温で１７時間減圧乾燥してリナグリプチンの球晶を得た（定量収率９３％：母液の上澄み濃度をHPLCにより測定して算出）。得られた結晶のｄ５０は６９．１μｍであり、シャープネス指数は２．４２であり、球形度は０．９８±０．０１であった（図６０〜６２を参照）。【０１７５】
実施例２２
テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物（逆滴下による結晶化）
テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物１．０ｇにメタノール４ｍＬを加え６０℃で溶解させた。この溶液を２０℃の１−ブタノール４０ｍＬに約１秒で滴下し、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は１３．７であった。これは、上記表１のＮｏ．３３に示される臨界過飽和度の実測値（７．９）よりも高い値であった。撹拌を１８時間継続した後に結晶をろ取し、室温で２４時間減圧乾燥してテネリグリプチン臭化水素酸塩水和物の球晶を得た（定量収率９３％：母液の上澄み濃度をHPLCにより測定して算出）。得られた結晶のｄ５０は３３．５μｍであり、シャープネス指数は３．７７であり、球形度は０．９３±０．０４であった（図６３〜６５を参照）。【０１７６】
実施例２３
グルタチオン（逆滴下による結晶化）
グルタチオン１．０ｇに水１０ｍＬを加え３０℃で溶解させた。この溶液を２０℃のエタノール５０ｍＬに約３秒で滴下し、グルタチオンの過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は４６．１であった。これは、上記表１のＮｏ．４７に示される臨界過飽和度の実測値（１８．７）よりも高い値であった。撹拌を２０時間継続した後に結晶をろ取し、室温で２４時間減圧乾燥してグルタチオンの球晶を得た（０．９７ｇ、９７％：母液の上澄み濃度をHPLCにより測定して算出）。得られた結晶のｄ５０は４８．４μｍであり、シャープネス指数は２．２７であり、球形度は０．８５±０．０７であった（図６６〜６８を参照）。【０１７７】
実施例２４
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の球晶の製造（逆滴下による結晶化）
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩０．８ｇにエタノール４ｍＬを加え、６０℃で溶解させた。この溶液を２０℃の酢酸エチル４０ｍＬに約３秒で滴下し、過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は８２であった。これは、上記表１のＮｏ．２６に示される臨界過飽和度の実測値（４．３）よりも高い値であった。滴下が終了してから約４分後に結晶が析出し始め、４２分後に結晶を濾取した。４０℃で減圧乾燥して、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の球晶を得た（定量収率：９８．７％）。得られた結晶のシャープネス指数は２．６１であり、ｄ５０は６１．３μｍであり、球形度は０．９５±０．０３であった（図６９〜７１を参照）。【０１７８】
実施例２５
ピルシカイニド塩酸塩の球晶の製造（逆滴下による結晶化）
ピルシカイニド塩酸塩１/２水和物１．５ｇにイソプロパノール４．５ｍＬを加え、８０℃で溶解させた。この溶液を５℃のトルエン４５ｍＬに約３秒で滴下し、過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は２７であった。これは、上記表１のＮｏ．３５に示される臨界過飽和度の実測値（２７）と同一の値であった。滴下が終了してから約３分後に結晶が析出し始め、１時間後に結晶を濾取した。４０℃で減圧乾燥して、ピルシカイニド塩酸塩無水物の球晶を得た（定量収率：９３．６％）。得られた結晶のシャープネス指数は２．２９であり、ｄ５０は１１６μｍであり、球形度は０．６９±０．１８であった（図７２〜７４を参照）。【０１７９】
実施例２６
テオフィリンマグネシウム塩四水和物（造塩による結晶化）
塩化マグネシウム六水和物０．３３３ｇに水２．５０ｍＬ,メタノール２．５０ｍＬを加え、室温下で溶解させ、０℃に冷却した。テオフィリン０．２３６ｇに水５．００ｍＬ,水酸化カリウム０．０７３４ｇを加え、室温下で溶解させた当該溶液を塩化マグネシウム溶液に１０分かけて滴下した。滴下直後における当該過飽和溶液の過飽和比は８．４であった。これは、上記表１のＮｏ．２８に示される臨界過飽和度の実測値（３．５）よりも高い値であった。滴下が終了してから約１分後に結晶が析出し始め、３０分静置した後結晶をろ取し、室温で１８時間減圧乾燥してテオフィリンマグネシウム塩四水和物の球晶を得た（０．１４０ｇ、４７％）。得られた結晶のシャープネス指数は３．０６であり、ｄ５０は４３．０μｍであり、球形度は０．９５±０.０２であった（図７５〜７７を参照）。【０１８０】
実施例２７
ミラベグロン（逆滴下による結晶化）
ミラベグロン０．０５１ｇにエタノール１．０ｍＬを加え８０℃で溶解させた。この溶液を０℃のｔ−ブチルメチルエーテル１０ｍＬに約１秒で滴下し、ミラベグロンの過飽和溶液を調製した後、種晶２０００ｐｐｍ添加した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和比は６．９であった。これは、上記表１のＮｏ．５２に示される臨界過飽和度の実測値（５．６）よりも高い値であった。接種から３５分後に結晶が析出し始め、撹拌を１９時間継続した後に結晶をろ取し、室温で１８時間減圧乾燥してミラベグロンの球晶を得た（０．０２７ｇ、５３％）。得られた結晶のシャープネス指数は１．６６であり、ｄ５０は１４８μｍであり、球形度は０．９８±０．０１であった（図７８〜８０を参照）。【０１８１】
実施例２８
トルバプタン（順滴下による結晶化）
トルバプタン０．１ｇにメタノール５．０ｍＬを加え室温で溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、室温の水２．０ｍＬを約１秒で滴下し、トルバプタンの過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和比は６．６であった。これは、上記表１のＮｏ．５４に示される臨界過飽和度の実測値（４．８）よりも高い値であった。滴下が終了してから約１時間後に結晶が析出し始め、撹拌を１．５時間継続した後に結晶をろ取し、室温で１８時間減圧乾燥してトルバプタンの球晶を得た（０．０３１ｇ、３１％）。得られた結晶の平均粒子径は１４５μｍであり、得られた結晶の球形度は０．９４±０．０２であった（図８１〜８２を参照）。【０１８２】
実施例２９
トラマドール塩酸塩の球晶の製造（逆滴下による結晶化）
トラマドール塩酸塩０．５ｇにメタノール０．５ｍＬを加え、３０℃で溶解させた。この溶液を１０℃の酢酸イソプロピル１０ｍＬに約１秒で滴下し、過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は１３であった。これは、上記表１のＮｏ．３６に示される臨界過飽和度の実測値（４．２）よりも高い値であった。滴下が終了してから２５分後にはすでに結晶が析出しており、７０分後に結晶を濾取した。室温で減圧乾燥して、トラマドール塩酸塩の球晶を得た。得られた球晶の平均粒子径は３１９μｍであり、球晶の球形度は０．９０±０．０８であった（図８３〜８４を参照）。【０１８３】
実施例３０
ベポタスチンベシル酸塩（逆滴下による結晶化）
ベポタスチンベシル酸塩１．０ｇにエタノール４ｍＬを加え、還流条件下で溶解させた。この溶液を０℃の酢酸イソプロピル４０ｍＬに約３秒で滴下し、ベポタスチンベシル酸塩の過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は１４３であった。これは、上記表１のＮｏ．５７に示される臨界過飽和度の実測値（３６．４）よりも高い値であった。撹拌を１５時間継続した後に結晶をろ取し、室温で２４時間減圧乾燥してベポタスチンベシル酸塩の球晶を得た（０．９９ｇ、９９％：母液の上澄み濃度をHPLCにより測定して算出）。得られた結晶のｄ５０は１０５μｍであり、シャープネス指数は２．１５、球形度は０．９８±０．０１であった（図８５〜８７を参照）。【０１８４】
実施例３１
オロパタジンの球晶の製造（逆滴下による結晶化）
オロパタジン１．０ｇにメタノール２．５ｍＬを加え、還流により溶解させた。この溶液を１５℃の酢酸エチル５０ｍＬに約１秒で滴下し、過飽和溶液を調製した。滴下終了時点における当該過飽和溶液の過飽和度は１５であった。これは、上記表１のＮｏ．５８に示される臨界過飽和度の実測値（９．７）よりも高い値であった。滴下が終了してから１時間後にはすでに結晶が析出しており、３．５時間後に結晶を濾取した。室温で減圧乾燥して、オロパタジンの球晶を得た。得られた球晶の平均粒子径は１６７μｍであり、球晶の球形度は０．９６±０．０２であった（図８８〜８９を参照）。【０１８５】
実施例３２
臨界過飽和度の予測モデルの構築（ＩＩ）
臨界過飽和度を取得した２１種の化合物について、alvaDesc1.0を用いて２次元記述子を計算した。全ての化合物で同じ値となった記述子、１つ以上の化合物で計算が出来なかった記述子、相関係数が１．０である記述子の組のうち一方を削除したところ、１９０５個の記述子が残った。同様に、臨界過飽和度取得に用いた１３種の溶媒について、alvaDesc1.0を用いて２次元記述子を計算した。全ての溶媒で同じ値となった記述子、１つ以上の溶媒で計算が出来なかった記述子、相関係数が１．０である記述子の組のうち一方を削除したところ、３７３個の記述子が残った。化合物の記述子、良溶媒の記述子、貧溶媒の記述子、溶媒比率、晶析温度を並べたものを１つのデータとし、５８のデータからなるデータセットを作成した。データセット内で、８割以上値が同じとなった記述子を削除したところ、全体で２１００個の変数が残った。【０１８６】
化合物の記述子(１９０５種類）
MW,AMW,Sv,Se,Sp,Si,Mv,Me,Mp,Mi,GD,nAT,nSK,nTA,nBT,nBO,nBM,SCBO,RBN,RBF,nDB,nTB,nAB,nH,nC,nN,nO,nS,nF,nCL,nHM,nHet,nX,H%,C%,N%,O%,X%,nCsp3,nCsp2,nCsp,max_conj_path,nCIC,nCIR,TRS,Rperim,Rbrid,MCD,RFD,RCI,NRS,NNRS,nR05,nR06,nR07,nR08,nR09,nR10,nR11,nBnz,ARR,D/Dtr05,D/Dtr06,D/Dtr07,D/Dtr08,D/Dtr09,D/Dtr10,D/Dtr11,ZM1,ZM1V,ZM1Kup,ZM1Mad,ZM1Per,ZM1MulPer,ZM2,ZM2V,ZM2Kup,ZM2Mad,ZM2Per,ZM2MulPer,ON0,ON0V,ON1,ON1V,Qindex,BBI,DBI,SNar,HNar,GNar,Xt,Dz,Ram,BLI,Pol,LPRS,MSD,SPI,PJI2,ECC,AECC,DECC,MDDD,UNIP,CENT,VAR,ICR,MaxTD,MeanTD,MaxDD,MeanDD,SMTI,SMTIV,GMTI,GMTIV,Xu,CSI,Wap,S1K,S2K,S3K,PHI,PW2,PW3,PW4,PW5,MAXDN,MAXDP,DELS,TIE,Psi_i_s,Psi_i_0,Psi_i_1,Psi_i_t,Psi_i_0d,Psi_i_1d,Psi_i_1s,Psi_e_A,Psi_e_0,Psi_e_1,Psi_e_0d,BAC,LOC,MWC01,MWC02,MWC03,MWC04,MWC05,MWC06,MWC07,MWC08,MWC09,MWC10,SRW02,SRW04,SRW05,SRW06,SRW07,SRW08,SRW09,SRW10,MPC02,MPC03,MPC04,MPC05,MPC06,MPC07,MPC08,MPC09,MPC10,piPC01,piPC02,piPC03,piPC04,piPC05,piPC06,piPC07,piPC08,piPC09,piPC10,TWC,TPC,piID,PCR,PCD,CID,BID,X0,X1,X2,X3,X4,X5,X0A,X1A,X2A,X3A,X4A,X5A,X0v,X1v,X2v,X3v,X4v,X5v,X0Av,X1Av,X2Av,X3Av,X4Av,X5Av,X0sol,X1sol,X2sol,X3sol,X4sol,X5sol,XMOD,RDCHI,RDSQ,X1Kup,X1Mad,X1Per,X1MulPer,ISIZ,AAC,IDE,IDM,IDDE,IDDM,IDET,IDMT,IVDE,IVDM,Ges,rGes,S0K,HVcpx,HDcpx,Uindex,Vindex,Xindex,Yindex,IC0,IC1,IC2,IC3,IC4,IC5,TIC0,TIC1,TIC2,TIC3,TIC4,TIC5,SIC0,SIC1,SIC2,SIC3,SIC4,SIC5,CIC0,CIC1,CIC2,CIC3,CIC4,CIC5,BIC0,BIC1,BIC2,BIC3,BIC4,BIC5,J_A,SpPos_A,SpPosLog_A,SpMax_A,SpMaxA_A,SpDiam_A,SpMAD_A,Ho_A,EE_A,VE1_A,VE2_A,VE3_A,VE1sign_A,VE2sign_A,VR1_A,VR2_A,VR3_A,Wi_D,AVS_D,H_D,Chi_D,ChiA_D,J_D,HyWi_D,SpPos_D,SpPosA_D,SpPosLog_D,SpMaxA_D,SpDiam_D,Ho_D,SM2_D,SM3_D,SM4_D,SM5_D,SM6_D,QW_L,TI1_L,TI2_L,STN_L,SpPosA_L,SpPosLog_L,SpMax_L,SpMaxA_L,SpDiam_L,SpAD_L,SpMAD_L,Ho_L,EE_L,SM2_L,SM3_L,SM4_L,SM5_L,SM6_L,VE1_L,VE2_L,VE3_L,VE1sign_L,VE2sign_L,VE3sign_L,VR1_L,VR2_L,VR3_L,AVS_X,H_X,Chi_X,ChiA_X,J_X,HyWi_X,SpPos_X,SpPosA_X,SpPosLog_X,SpMaxA_X,SpDiam_X,SpMAD_X,Ho_X,EE_X,SM2_X,SM3_X,SM4_X,SM5_X,SM6_X,VE1_X,VE2_X,VE3_X,VE1sign_X,VE2sign_X,VR1_X,VR2_X,VR3_X,Wi_H2,WiA_H2,AVS_H2,Chi_H2,ChiA_H2,J_H2,HyWi_H2,SpPos_H2,SpPosA_H2,SpPosLog_H2,SpMax_H2,SpMaxA_H2,SpDiam_H2,Ho_H2,EE_H2,SM2_H2,SM3_H2,SM4_H2,SM5_H2,SM6_H2,VE1_H2,VE2_H2,VE3_H2,VE1sign_H2,VE2sign_H2,VR1_H2,VR2_H2,VR3_H2,Wi_Dt,AVS_Dt,H_Dt,Chi_Dt,ChiA_Dt,J_Dt,HyWi_Dt,SpPos_Dt,SpPosA_Dt,SpPosLog_Dt,SpMax_Dt,SpMaxA_Dt,SpDiam_Dt,Ho_Dt,SM2_Dt,SM3_Dt,SM4_Dt,SM5_Dt,SM6_Dt,Wi_D/Dt,WiA_D/Dt,AVS_D/Dt,H_D/Dt,Chi_D/Dt,ChiA_D/Dt,J_D/Dt,HyWi_D/Dt,SpPos_D/Dt,SpPosA_D/Dt,SpPosLog_D/Dt,SpMax_D/Dt,SpMaxA_D/Dt,SpDiam_D/Dt,Ho_D/Dt,EE_D/Dt,SM2_D/Dt,SM3_D/Dt,SM4_D/Dt,SM5_D/Dt,SM6_D/Dt,Wi_Dz(Z),WiA_Dz(Z),AVS_Dz(Z),H_Dz(Z),Chi_Dz(Z),ChiA_Dz(Z),J_Dz(Z),HyWi_Dz(Z),SpAbs_Dz(Z),SpPos_Dz(Z),SpPosA_Dz(Z),SpPosLog_Dz(Z),SpMax_Dz(Z),SpMaxA_Dz(Z),SpDiam_Dz(Z),SpAD_Dz(Z),SpMAD_Dz(Z),Ho_Dz(Z),SM1_Dz(Z),SM2_Dz(Z),SM3_Dz(Z),SM4_Dz(Z),SM5_Dz(Z),SM6_Dz(Z),VE1_Dz(Z),VE2_Dz(Z),VE3_Dz(Z),VE1sign_Dz(Z),VE2sign_Dz(Z),VR1_Dz(Z),VR2_Dz(Z),VR3_Dz(Z),Wi_Dz(m),WiA_Dz(m),AVS_Dz(m),H_Dz(m),Chi_Dz(m),ChiA_Dz(m),J_Dz(m),HyWi_Dz(m),SpAbs_Dz(m),SpPos_Dz(m),SpPosA_Dz(m),SpPosLog_Dz(m),SpMax_Dz(m),SpMaxA_Dz(m),SpDiam_Dz(m),SpAD_Dz(m),SpMAD_Dz(m),Ho_Dz(m),SM1_Dz(m),SM2_Dz(m),SM3_Dz(m),SM4_Dz(m),SM5_Dz(m),SM6_Dz(m),VE1_Dz(m),VE2_Dz(m),VE3_Dz(m),VE1sign_Dz(m),VE2sign_Dz(m),VR1_Dz(m),VR2_Dz(m),VR3_Dz(m),Wi_Dz(v),WiA_Dz(v),AVS_Dz(v),H_Dz(v),Chi_Dz(v),ChiA_Dz(v),J_Dz(v),HyWi_Dz(v),SpAbs_Dz(v),SpPos_Dz(v),SpPosA_Dz(v),SpPosLog_Dz(v),SpMaxA_Dz(v),SpDiam_Dz(v),SpAD_Dz(v),SpMAD_Dz(v),Ho_Dz(v),EE_Dz(v),SM1_Dz(v),SM2_Dz(v),SM3_Dz(v),SM4_Dz(v),SM5_Dz(v),SM6_Dz(v),VE1_Dz(v),VE2_Dz(v),VE3_Dz(v),VE1sign_Dz(v),VE2sign_Dz(v),VE3sign_Dz(v),VR1_Dz(v),VR2_Dz(v),VR3_Dz(v),Wi_Dz(e),WiA_Dz(e),AVS_Dz(e),H_Dz(e),Chi_Dz(e),ChiA_Dz(e),J_Dz(e),HyWi_Dz(e),SpAbs_Dz(e),SpPos_Dz(e),SpPosA_Dz(e),SpPosLog_Dz(e),SpMax_Dz(e),SpMaxA_Dz(e),SpDiam_Dz(e),SpAD_Dz(e),SpMAD_Dz(e),Ho_Dz(e),EE_Dz(e),SM1_Dz(e),SM2_Dz(e),SM3_Dz(e),SM4_Dz(e),SM5_Dz(e),SM6_Dz(e),VE1_Dz(e),VE2_Dz(e),VE3_Dz(e),VE1sign_Dz(e),VE2sign_Dz(e),VR1_Dz(e),VR2_Dz(e),VR3_Dz(e),Wi_Dz(p),WiA_Dz(p),AVS_Dz(p),H_Dz(p),Chi_Dz(p),ChiA_Dz(p),J_Dz(p),HyWi_Dz(p),SpAbs_Dz(p),SpPos_Dz(p),SpPosA_Dz(p),SpPosLog_Dz(p),SpMax_Dz(p),SpMaxA_Dz(p),SpDiam_Dz(p),SpAD_Dz(p),SpMAD_Dz(p),Ho_Dz(p),EE_Dz(p),SM1_Dz(p),SM2_Dz(p),SM3_Dz(p),SM4_Dz(p),SM5_Dz(p),SM6_Dz(p),VE1_Dz(p),VE2_Dz(p),VE3_Dz(p),VE1sign_Dz(p),VE2sign_Dz(p),VE3sign_Dz(p),VR1_Dz(p),VR2_Dz(p),VR3_Dz(p),Wi_Dz(i),WiA_Dz(i),AVS_Dz(i),H_Dz(i),Chi_Dz(i),ChiA_Dz(i),J_Dz(i),HyWi_Dz(i),SpAbs_Dz(i),SpPos_Dz(i),SpPosA_Dz(i),SpPosLog_Dz(i),SpMaxA_Dz(i),SpDiam_Dz(i),SpAD_Dz(i),SpMAD_Dz(i),Ho_Dz(i),EE_Dz(i),SM1_Dz(i),SM2_Dz(i),SM3_Dz(i),SM4_Dz(i),SM5_Dz(i),SM6_Dz(i),VE1_Dz(i),VE2_Dz(i),VE3_Dz(i),VE1sign_Dz(i),VE2sign_Dz(i),VR1_Dz(i),VR2_Dz(i),VR3_Dz(i),Wi_B(m),WiA_B(m),AVS_B(m),Chi_B(m),ChiA_B(m),J_B(m),HyWi_B(m),SpAbs_B(m),SpPos_B(m),SpPosA_B(m),SpPosLog_B(m),SpMax_B(m),SpMaxA_B(m),SpDiam_B(m),SpAD_B(m),SpMAD_B(m),Ho_B(m),EE_B(m),SM1_B(m),SM2_B(m),SM3_B(m),SM4_B(m),SM5_B(m),SM6_B(m),VE1_B(m),VE2_B(m),VE3_B(m),VE1sign_B(m),VE2sign_B(m),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,SpMaxA_EA,SpDiam_EA,SpAD_EA,SpMAD_EA,SpMax_EA(ed),SpMaxA_EA(ed),SpDiam_EA(ed),SpAD_EA(ed),SpMAD_EA(ed),SpMax_EA(bo),SpMaxA_EA(bo),SpDiam_EA(bo),SpAD_EA(bo),SpMAD_EA(bo),SpMax_EA(dm),SpMaxA_EA(dm),SpDiam_EA(dm),SpAD_EA(dm),SpMAD_EA(dm),SpMax_EA(ri),SpMaxA_EA(ri),SpDiam_EA(ri),SpAD_EA(ri),SpMAD_EA(ri),SpMax_AEA(ed),SpMaxA_AEA(ed),SpDiam_AEA(ed),SpAD_AEA(ed),SpMAD_AEA(ed),SpMax_AEA(bo),SpMaxA_AEA(bo),SpDiam_AEA(bo),SpAD_AEA(bo),SpMAD_AEA(bo),SpMax_AEA(dm),SpMaxA_AEA(dm),SpDiam_AEA(dm),SpAD_AEA(dm),SpMAD_AEA(dm),SpMax_AEA(ri),SpMaxA_AEA(ri),SpDiam_AEA(ri),SpAD_AEA(ri),SpMAD_AEA(ri),Chi0_EA,Chi1_EA,Chi0_EA(ed),Chi1_EA(ed),Chi0_EA(bo),Chi1_EA(bo),Chi0_EA(dm),Chi1_EA(dm),Chi0_EA(ri),Chi1_EA(ri),SM02_EA,SM03_EA,SM04_EA,SM05_EA,SM06_EA,SM07_EA,SM08_EA,SM09_EA,SM10_EA,SM11_EA,SM12_EA,SM13_EA,SM14_EA,SM15_EA,SM02_EA(ed),SM03_EA(ed),SM04_EA(ed),SM05_EA(ed),SM06_EA(ed),SM07_EA(ed),SM08_EA(ed),SM09_EA(ed),SM10_EA(ed),SM11_EA(ed),SM12_EA(ed),SM13_EA(ed),SM14_EA(ed),SM15_EA(ed),SM02_EA(bo),SM03_EA(bo),SM04_EA(bo),SM05_EA(bo),SM06_EA(bo),SM07_EA(bo),SM08_EA(bo),SM09_EA(bo),SM10_EA(bo),SM11_EA(bo),SM12_EA(bo),SM13_EA(bo),SM14_EA(bo),SM15_EA(bo),SM02_EA(dm),SM03_EA(dm),SM04_EA(dm),SM05_EA(dm),SM06_EA(dm),SM07_EA(dm),SM08_EA(dm),SM09_EA(dm),SM10_EA(dm),SM11_EA(dm),SM12_EA(dm),SM13_EA(dm),SM14_EA(dm),SM15_EA(dm),SM02_EA(ri),SM03_EA(ri),SM04_EA(ri),SM05_EA(ri),SM06_EA(ri),SM07_EA(ri),SM08_EA(ri),SM09_EA(ri),SM10_EA(ri),SM11_EA(ri),SM12_EA(ri),SM13_EA(ri),SM14_EA(ri),SM15_EA(ri),SM02_AEA(ed),SM03_AEA(ed),SM04_AEA(ed),SM05_AEA(ed),SM06_AEA(ed),SM07_AEA(ed),SM08_AEA(ed),SM09_AEA(ed),SM10_AEA(ed),SM11_AEA(ed),SM12_AEA(ed),SM13_AEA(ed),SM14_AEA(ed),SM15_AEA(ed),SM02_AEA(bo),SM03_AEA(bo),SM04_AEA(bo),SM05_AEA(bo),SM06_AEA(bo),SM07_AEA(bo),SM08_AEA(bo),SM10_AEA(bo),SM11_AEA(bo),SM12_AEA(bo),SM13_AEA(bo),SM14_AEA(bo),SM15_AEA(bo),SM02_AEA(dm),SM03_AEA(dm),SM04_AEA(dm),SM05_AEA(dm),SM06_AEA(dm),SM07_AEA(dm),SM08_AEA(dm),SM09_AEA(dm),SM11_AEA(dm),SM12_AEA(dm),SM13_AEA(dm),SM14_AEA(dm),SM15_AEA(dm),SM02_AEA(ri),SM03_AEA(ri),SM04_AEA(ri),SM05_AEA(ri),SM06_AEA(ri),SM07_AEA(ri),SM08_AEA(ri),SM09_AEA(ri),SM10_AEA(ri),SM12_AEA(ri),SM13_AEA(ri),SM14_AEA(ri),SM15_AEA(ri),Eig06_EA,Eig11_EA,Eig14_EA,Eig05_EA(ed),Eig10_EA(ed),Eig13_EA(ed),Eig14_EA(ed),Eig02_EA(bo),Eig05_EA(bo),Eig06_EA(bo),Eig07_EA(bo),Eig08_EA(bo),Eig09_EA(bo),Eig10_EA(bo),Eig11_EA(bo),Eig12_EA(bo),Eig13_EA(bo),Eig14_EA(bo),Eig15_EA(bo),Eig01_EA(dm),Eig02_EA(dm),Eig03_EA(dm),Eig04_EA(dm),Eig05_EA(dm),Eig06_EA(dm),Eig07_EA(dm),Eig08_EA(dm),Eig09_EA(dm),Eig10_EA(dm),Eig11_EA(dm),Eig12_EA(dm),Eig13_EA(dm),Eig14_EA(dm),Eig02_EA(ri),Eig03_EA(ri),Eig04_EA(ri),Eig05_EA(ri),Eig06_EA(ri),Eig07_EA(ri),Eig08_EA(ri),Eig09_EA(ri),Eig10_EA(ri),Eig11_EA(ri),Eig12_EA(ri),Eig13_EA(ri),Eig14_EA(ri),Eig15_EA(ri),Eig01_AEA(ed),Eig02_AEA(ed),Eig03_AEA(ed),Eig04_AEA(ed),Eig05_AEA(ed),Eig06_AEA(ed),Eig07_AEA(ed),Eig08_AEA(ed),Eig09_AEA(ed),Eig10_AEA(ed),Eig11_AEA(ed),Eig12_AEA(ed),Eig13_AEA(ed),Eig14_AEA(ed),Eig15_AEA(ed),Eig02_AEA(bo),Eig03_AEA(bo),Eig04_AEA(bo),Eig05_AEA(bo),Eig06_AEA(bo),Eig07_AEA(bo),Eig08_AEA(bo),Eig09_AEA(bo),Eig10_AEA(bo),Eig11_AEA(bo),Eig12_AEA(bo),Eig13_AEA(bo),Eig14_AEA(bo),Eig15_AEA(bo),Eig01_AEA(dm),Eig02_AEA(dm),Eig03_AEA(dm),Eig04_AEA(dm),Eig05_AEA(dm),Eig06_AEA(dm),Eig07_AEA(dm),Eig08_AEA(dm),Eig09_AEA(dm),Eig10_AEA(dm),Eig11_AEA(dm),Eig12_AEA(dm),Eig13_AEA(dm),Eig14_AEA(dm),Eig15_AEA(dm),Eig02_AEA(ri),Eig03_AEA(ri),Eig04_AEA(ri),Eig05_AEA(ri),Eig06_AEA(ri),Eig07_AEA(ri),Eig08_AEA(ri),Eig09_AEA(ri),Eig10_AEA(ri),Eig11_AEA(ri),Eig12_AEA(ri),Eig13_AEA(ri),Eig14_AEA(ri),Eig15_AEA(ri),nCp,nCs,nCt,nCq,nCrs,nCrt,nCrq,nCar,nCbH,nCb-,nCconj,nR=Ct,nRCOOH,nRCOOR,nRCONHR,nArCONHR,nRCONR2,nArCONR2,nCONN,nN=C-N<,nRNH2,nRNHR,nRNR2,nArNR2,nN(CO)2,nROH,nOHs,nOHt,nROR,nArOR,nSO,nArX,nPyrrolidines,nImidazoles,nThiophenes,nPyridines,nHDon,nHAcc,C-001,C-002,C-003,C-005,C-006,C-007,C-008,C-009,C-011,C-024,C-025,C-026,C-027,C-028,C-029,C-033,C-034,C-035,C-040,C-041,C-042,C-044,H-046,H-047,H-048,H-049,H-050,H-051,H-052,H-053,H-054,O-056,O-058,O-059,O-060,N-067,N-068,N-072,N-073,N-074,N-075,S-107,S-109,SsCH3,SssCH2,SaaCH,SsssCH,StsC,SdssC,SaasC,SaaaC,SssssC,SsNH2,SssNH,SsssN,SdsN,SaaN,StN,SaasN,SaaNH,SsOH,SdO,SssO,SaaS,SdssS,SsF,SsCl,NsCH3,NssCH2,NaaCH,NsssCH,NdssC,NaasC,NaaaC,NssssC,NssNH,NsssN,NdsN,NaaN,NtN,NaasN,NaaNH,NdO,NssO,NdssS,CATS2D_00_DD,CATS2D_03_DD,CATS2D_05_DD,CATS2D_06_DD,CATS2D_08_DD,CATS2D_09_DD,CATS2D_02_DA,CATS2D_03_DA,CATS2D_04_DA,CATS2D_05_DA,CATS2D_06_DA,CATS2D_07_DA,CATS2D_08_DA,CATS2D_09_DA,CATS2D_03_DP,CATS2D_06_DP,CATS2D_02_DN,CATS2D_04_DN,CATS2D_05_DN,CATS2D_02_DL,CATS2D_03_DL,CATS2D_04_DL,CATS2D_05_DL,CATS2D_06_DL,CATS2D_07_DL,CATS2D_08_DL,CATS2D_09_DL,CATS2D_00_AA,CATS2D_02_AA,CATS2D_03_AA,CATS2D_04_AA,CATS2D_05_AA,CATS2D_06_AA,CATS2D_07_AA,CATS2D_08_AA,CATS2D_09_AA,CATS2D_02_AP,CATS2D_03_AP,CATS2D_04_AP,CATS2D_05_AP,CATS2D_06_AP,CATS2D_08_AP,CATS2D_09_AP,CATS2D_04_AN,CATS2D_05_AN,CATS2D_07_AN,CATS2D_08_AN,CATS2D_02_AL,CATS2D_03_AL,CATS2D_04_AL,CATS2D_05_AL,CATS2D_06_AL,CATS2D_07_AL,CATS2D_08_AL,CATS2D_09_AL,CATS2D_02_PN,CATS2D_04_PN,CATS2D_02_PL,CATS2D_03_PL,CATS2D_04_PL,CATS2D_05_PL,CATS2D_07_PL,CATS2D_08_PL,CATS2D_09_PL,CATS2D_00_NN,CATS2D_01_NL,CATS2D_02_NL,CATS2D_03_NL,CATS2D_04_NL,CATS2D_05_NL,CATS2D_06_NL,CATS2D_07_NL,CATS2D_08_NL,CATS2D_00_LL,CATS2D_01_LL,CATS2D_02_LL,CATS2D_03_LL,CATS2D_04_LL,CATS2D_05_LL,CATS2D_06_LL,CATS2D_07_LL,CATS2D_08_LL,CATS2D_09_LL,SHED_DD,SHED_DA,SHED_DP,SHED_DN,SHED_DL,SHED_AA,SHED_AP,SHED_AN,SHED_AL,SHED_PN,SHED_PL,SHED_NN,SHED_NL,SHED_LL,T(N..N),T(N..O),T(N..S),T(N..F),T(N..Cl),T(O..O),T(O..S),T(O..Cl),B01[C-O],B01[C-F],B01[O-S],B02[C-F],B02[N-N],B02[N-O],B02[N-S],B02[O-O],B03[N-N],B03[N-O],B03[N-S],B03[O-O],B04[C-S],B04[C-F],B04[N-N],B04[N-O],B04[N-S],B04[O-O],B04[O-S],B05[C-C],B05[C-O],B05[C-S],B05[C-F],B05[N-N],B05[N-O],B05[N-S],B05[O-O],B05[O-S],B05[O-Cl],B06[C-C],B06[C-N],B06[C-O],B06[C-F],B06[N-N],B06[N-O],B06[O-O],B07[C-C],B07[C-N],B07[C-O],B07[C-S],B07[C-F],B07[N-N],B07[N-O],B07[N-S],B07[O-O],B07[O-S],B08[C-C],B08[C-N],B08[C-O],B08[C-S],B08[N-N],B08[N-O],B08[O-O],B09[C-C],B09[C-N],B09[C-O],B09[C-S],B09[C-F],B09[C-Cl],B09[N-N],B09[N-O],B09[O-O],B10[C-C],B10[C-N],B10[C-O],B10[N-N],B10[N-O],B10[O-O],F01[C-C],F01[C-N],F01[C-O],F01[C-S],F01[O-S],F02[C-C],F02[C-N],F02[C-O],F02[C-S],F02[C-F],F02[N-N],F02[N-O],F02[N-S],F02[O-O],F03[C-C],F03[C-N],F03[C-O],F03[C-S],F03[C-Cl],F03[N-N],F03[N-O],F03[O-O],F04[C-C],F04[C-N],F04[C-O],F04[C-S],F04[C-Cl],F04[N-N],F04[N-O],F04[N-S],F04[O-O],F04[O-S],F05[C-C],F05[C-N],F05[C-O],F05[C-S],F05[C-F],F05[C-Cl],F05[N-N],F05[N-O],F05[N-S],F05[O-O],F05[O-Cl],F06[C-C],F06[C-N],F06[C-O],F06[C-S],F06[C-F],F06[C-Cl],F06[N-N],F06[N-O],F06[O-O],F07[C-C],F07[C-N],F07[C-O],F07[C-S],F07[C-F],F07[C-Cl],F07[N-N],F07[N-O],F07[O-O],F07[O-S],F08[C-C],F08[C-N],F08[C-O],F08[C-S],F08[C-Cl],F08[N-N],F08[N-O],F08[O-O],F09[C-C],F09[C-N],F09[C-O],F09[C-S],F09[C-Cl],F09[N-N],F09[N-O],F09[O-O],F10[C-C],F10[C-N],F10[C-O],F10[N-N],F10[N-O],F10[O-O],Uc,Ui,Hy,TPSA(NO),TPSA(Tot),MLOGP,MLOGP2,SAtot,SAacc,VvdwMG,VvdwZAZ,PDI,BLTD48,BLTA96,Ro5,DLS_01,DLS_02,DLS_03,DLS_04,DLS_05,DLS_06,DLS_07,DLS_cons,LLS_01,LLS_02【０１８７】
溶媒の記述子(３７３種類）
MW,AMW,Sv,Se,Sp,Si,Mv,Me,Mp,Mi,GD,RBF,H%,C%,O%,MCD,ZM1Kup,ZM1Mad,ZM1Per,ZM1MulPer,ZM2Kup,ZM2Mad,ZM2Per,ZM2MulPer,ON0,ON0V,ON1,ON1V,DBI,SNar,HNar,GNar,Xt,Dz,LPRS,MSD,SPI,AECC,DECC,MDDD,ICR,MeanTD,MeanDD,S1K,S2K,S3K,PHI,PW2,PW3,PW4,PW5,MAXDN,MAXDP,DELS,LOC,MWC01,MWC02,MWC03,MWC04,MWC05,MWC06,MWC07,MWC08,MWC09,MWC10,SRW02,SRW04,SRW06,SRW08,SRW10,MPC01,MPC02,MPC03,MPC04,MPC05,piPC01,piPC02,piPC03,piPC04,piPC05,TWC,TPC,piID,PCD,CID,BID,ISIZ,IAC,AAC,IDE,IDM,IDDE,IDDM,IDET,IDMT,IVDE,IVDM,HVcpx,HDcpx,Uindex,Vindex,Xindex,Yindex,IC0,IC1,IC2,IC3,IC4,IC5,TIC0,TIC1,TIC2,TIC3,TIC4,TIC5,SIC0,SIC1,SIC2,SIC3,SIC4,SIC5,CIC0,CIC1,CIC2,CIC3,CIC4,CIC5,BIC0,BIC1,BIC2,BIC3,BIC4,BIC5,ATS1m,ATS2m,ATS3m,ATS4m,ATS5m,ATS6m,ATS1v,ATS2v,ATS3v,ATS4v,ATS5v,ATS6v,ATS1e,ATS2e,ATS3e,ATS4e,ATS5e,ATS6e,ATS1p,ATS2p,ATS3p,ATS4p,ATS5p,ATS6p,ATS1i,ATS2i,ATS3i,ATS4i,ATS5i,ATS6i,ATSC1m,ATSC2m,ATSC3m,ATSC4m,ATSC5m,ATSC6m,ATSC1v,ATSC2v,ATSC3v,ATSC4v,ATSC5v,ATSC6v,ATSC1e,ATSC2e,ATSC3e,ATSC4e,ATSC5e,ATSC6e,ATSC1p,ATSC2p,ATSC3p,ATSC4p,ATSC5p,ATSC6p,ATSC1i,ATSC2i,ATSC3i,ATSC4i,ATSC5i,ATSC6i,MATS1m,MATS2m,MATS3m,MATS4m,MATS5m,MATS6m,MATS1v,MATS2v,MATS3v,MATS4v,MATS5v,MATS6v,MATS1e,MATS2e,MATS3e,MATS4e,MATS5e,MATS6e,MATS1p,MATS2p,MATS3p,MATS4p,MATS5p,MATS6p,MATS1i,MATS2i,MATS3i,MATS4i,MATS5i,MATS6i,GATS1m,GATS2m,GATS3m,GATS4m,GATS5m,GATS1v,GATS2v,GATS3v,GATS4v,GATS5v,GATS1e,GATS2e,GATS3e,GATS4e,GATS5e,GATS1p,GATS2p,GATS3p,GATS4p,GATS5p,GATS1i,GATS2i,GATS3i,GATS4i,GATS5i,GGI1,GGI2,GGI3,JGI1,JGI2,JGI3,JGT,SpMax1_Bh(m),SpMax2_Bh(m),SpMax3_Bh(m),SpMax4_Bh(m),SpMax5_Bh(m),SpMax6_Bh(m),SpMax7_Bh(m),SpMax8_Bh(m),SpMax1_Bh(v),SpMax2_Bh(v),SpMax3_Bh(v),SpMax4_Bh(v),SpMax5_Bh(v),SpMax6_Bh(v),SpMax7_Bh(v),SpMax1_Bh(e),SpMax2_Bh(e),SpMax3_Bh(e),SpMax4_Bh(e),SpMax5_Bh(e),SpMax6_Bh(e),SpMax7_Bh(e),SpMax8_Bh(e),SpMax1_Bh(p),SpMax2_Bh(p),SpMax3_Bh(p),SpMax4_Bh(p),SpMax5_Bh(p),SpMax6_Bh(p),SpMax7_Bh(p),SpMax8_Bh(p),SpMax1_Bh(i),SpMax2_Bh(i),SpMax3_Bh(i),SpMax4_Bh(i),SpMax5_Bh(i),SpMax6_Bh(i),SpMax7_Bh(i),SpMax8_Bh(i),SpMin1_Bh(m),SpMin2_Bh(m),SpMin3_Bh(m),SpMin4_Bh(m),SpMin5_Bh(m),SpMin1_Bh(v),SpMin2_Bh(v),SpMin3_Bh(v),SpMin4_Bh(v),SpMin5_Bh(v),SpMin1_Bh(e),SpMin2_Bh(e),SpMin3_Bh(e),SpMin4_Bh(e),SpMin1_Bh(p),SpMin2_Bh(p),SpMin3_Bh(p),SpMin4_Bh(p),SpMin5_Bh(p),SpMin1_Bh(i),SpMin2_Bh(i),SpMin3_Bh(i),SpMin4_Bh(i),P_VSA_LogP_1,P_VSA_LogP_2,P_VSA_LogP_3,P_VSA_LogP_4,P_VSA_LogP_5,P_VSA_LogP_7,P_VSA_MR_1,P_VSA_MR_2,P_VSA_MR_3,P_VSA_MR_5,P_VSA_MR_6,P_VSA_m_1,P_VSA_m_2,P_VSA_m_3,P_VSA_v_2,P_VSA_v_3,P_VSA_e_2,P_VSA_e_5,P_VSA_i_2,P_VSA_i_3,P_VSA_s_2,P_VSA_s_3,P_VSA_s_4,P_VSA_s_6,P_VSA_ppp_L,P_VSA_ppp_D,P_VSA_ppp_cyc,P_VSA_ppp_ter,SsCH3,SssCH2,SsssCH,SdssC,SsOH,SdO,SssO,SHED_AL,SHED_LL,Uc,Ui,Hy,AMR,TPSA(NO),TPSA(Tot),MLOGP2,ALOGP,ALOGP2,SAtot,SAdon,VvdwMG,VvdwZAZ,PDI,BLTF96,DLS_02,DLS_04,DLS_05,DLS_cons【０１８８】
（Ｓｔｅｐ  １）  ＬＡＳＳＯによる重要記述子の特定
２１００個のうち臨界過飽和度の予測に重要となる記述子を特定するため、ＬＡＳＳＯを適用した。データセット５８種のうち８割（４６種）を学習用データ、２割（１２種）を検証用データとし３−ｆｏｌｄクロスバリデーションを行った。ハイパーパラメータλを決定するためのクロスバリデーションの評価指標は決定係数Q２とした。データ分割のランダム性を考慮する為、ＬＡＳＳＯを１０００回繰り返し、検証用データに対する決定係数Ｒ２が０．５０以上のモデルは予測精度が高く、妥当性が高いと判断した。Ｒ２が０．５０以上のモデルが構築された回数は２２３回であり、上位１００回の平均のＲ２は０．７１、モデルを構築する平均の記述子数は１０個であった。【０１８９】
ＬＡＳＳＯとは、線形回帰手法の一つである。最小二乗法では、誤差の二乗和を最小とするよう回帰係数を決定するが、ＬＡＳＳＯでは誤差の二乗和と回帰係数の絶対値の和を最小とするよう回帰係数を設定する。つまり、説明変数をＸ、目的変数をｙ、回帰係数をｂ、説明変数の数をｍとするとき、以下の関数Ｇを最小とするようなｂの組を求める：
【数１４】
2020040233.tif 000029
ここでλは重みパラメータであり、誤差の二乗和、回帰係数の絶対値の和のうちどちらを重視するかを決める。λの値によって結果が大きく変化するため、一般的にはクロスバリデーションなどによってλを決定する。ＬＡＳＳＯでは回帰係数の絶対値の和を小さくする過程で回帰係数が０となりやすく、結果として不要な記述子が削除される。【０１９０】
決定係数Ｒ２の高いモデルで選択され、かつモデル内での回帰係数の大きい記述子ほど重要な記述子であると考えられる。そこで、Ｒ２が０．５０以上となったモデルで選択された各記述子について、Ｒ２と回帰係数の積を計算し、その和を重要度のスコアとして定義した。重要度のスコアが高い順に２０個の記述子を並べた結果を表９に示す。２０個の内訳は、化合物に関する記述子の種類として、２Ｄ自己相関（６種類）、Ｐ＿ＶＳＡ類似記述子（４種類）、エッジ隣接指数（２種類）、バーデン固有値（２種類）、ドラッグライク指数（１種類）、トポロジカル記述子（１種類）であり、良溶媒に関する記述子として、バーデン固有値（２種類）であり、貧溶媒に関する記述子は、２Ｄ自己相関（１種類）であり、実験条件に関する記述子として温度であった。記述子の定義は、非特許文献Roberto Todeschini, Viviana Consonni (2009) ”Molecular Descriptors for Chemoinformatics” Wiley‐VCH Verlag GmbH & Co. KGaAを参照されたい。
【表９】
2020040233.tif 000030
【０１９１】
化合物に関する重要な記述子として選択された記述子を含む６つの記述子群、すなわちＭｏｒａｎおよびＧｅａｒｙの２Ｄ自己相関（９６種類）、Ｐ＿ＶＳＡ類似記述子（４２種類）、エッジ隣接指数（２７８種類）、バーデン固有値（９６種類）、ドラッグライク指数（１０種類）、トポロジカル記述子（５４種類）、及びその他の記述子群（８３９種類）からなる７つの記述子群のうちの１及び２、良溶媒の記述子、貧溶媒の記述子、溶媒比率、及び温度を用いてＬＡＳＳＯを１０００回実施した場合における、検証用データに対する決定係数Ｒ２の上位１００回の平均Ｒ２を表１０に示す。表１０において、上位１００回の平均Ｒ２が０．５０以上、好ましくは０．６５以上の値となる記述子、又は記述子の組み合わせは重要度が相対的に高い。
ＭｏｒａｎおよびＧｅａｒｙの２Ｄ自己相関を用いた場合、あるいはドラッグライク指数とエッジ隣接指数の両方を用いた場合において、予測精度の高いモデルが構築された。表１０中の０．５０以上の値になっている記述子、例えば２Ｄ自己相関、エッジ隣接指数、又は０．５０以上の値になっている記述子の組み合わせ、例えば２Ｄ自己相関とＰ＿ＶＳＡ類似記述子、２Ｄ自己相関とドラッグライク指数、２Ｄ自己相関とエッジ隣接指数、２Ｄ自己相関とバーデン固有値、２Ｄ自己相関とトポロジカル記述子、２Ｄ自己相関とその他、Ｐ＿ＶＳＡ類似記述子とエッジ隣接指数、ドラッグライク指数とエッジ隣接指数、ドラッグライク指数とバーデン固有値、ドラッグライク指数とトポロジカル記述子、エッジ隣接指数とバーデン固有値、エッジ隣接指数とトポロジカル記述子を用いてモデルの生成を行うことができる。より予測精度の高いモデルが構築する観点から、好ましくは表１０中の０．６５以上の値になっている記述子、例えば２Ｄ自己相関、又は０．６５以上の値になっている記述子の組み合わせ、例えば２Ｄ自己相関とＰ＿ＶＳＡ類似記述子、２Ｄ自己相関とドラッグライク指数、２Ｄ自己相関とエッジ隣接指数、２Ｄ自己相関とバーデン固有値、２Ｄ自己相関とトポロジカル記述子、２Ｄ自己相関とその他、ドラッグライク指数とエッジ隣接指数を用いてモデルの生成を行うことができる。
【表１０】
2020040233.tif 000031
【０１９２】
（Ｓｔｅｐ  ２）ＰＣＡ−ＰＬＳによる半教師あり学習
ChEMBL（https://www.ebi.ac.uk/chembl/）のデータベースchembl_23、及びPubChem（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）のデータベースより、化合物各５００００種をランダムに抽出した。そのうち、Step 1にて特定した化合物に関する重要記述子１６個を計算できた８８８８１種と上記の２１種の化合物を合わせた８８９０２種の化合物を用いて主成分分析を行い、次元を削減した。ここでの成分数は、累積寄与率が９０％を初めて超える成分数１１とした。【０１９３】
主成分分析により得られた化合物の１１成分、良溶媒の重要記述子２個、貧溶媒の重要記述子１個、及び晶析温度を合わせた全１５変数を説明変数として、臨界過飽和度の対数を目的変数とする部分的最小二乗回帰(Partial Least Squares Regression; PLSR)を行った。【０１９４】
実験データ５８種のうちランダムに７割（４０種）を学習用データ、３割（１８種）を検証用データとした。ＰＬＳの成分数は、４−ｆｏｌｄクロスバリデーションにおけるＱ２値を評価関数として決定したところ、成分数３のときに学習用データに対するＲ２＝０．８５６、検証用データに対するＲ２＝０．８５６のモデルが得られた。図９０は、臨界過飽和度の実験値に対する予測値をプロットした図である。【０１９５】
当該モデルを用いて、表３の基質について臨界過飽和度の予測値と予測区間を算出した。対数スケールで出力された結果を線形スケールに変換して得た値を表１１に示す。なお、表中のデータの種類の「検証」とは、検証用データとして使用されたことを示し、「学習」とは、学習用データとして使用されたことを示す。
【表１１−１】
2020040233.tif 000032
【表１１−２】
2020040233.tif 000033
【０１９６】
実施例３３
臨界過飽和度の予測モデルの構築（III)
まず、Ｊｍｏｌ（http://jmol.sourceforge.net/）を利用し、ＳＤＦファイルに基づいて化合物の構造モデルを生成し、各構造モデルに対し、Ｘ軸、Ｙ軸、Ｚ軸それぞれを中心に４５度刻みで回転させて撮像した５１２枚の撮像画像（スナップショット、サイズ：５１２×５１２、２４ｂｐｐ）を生成する。学習用データのＳＤＦファイルを入力し、各化合物についての撮像画像を生成する。各化合物の撮像画像は、溶媒の情報と、結晶化時の溶液温度ともに、臨界過飽和度を記録した所定のフォルダに格納する。モデルは未改変のＡｌｅｘＮｅｔ（トロント大学）のうち出力層をＳＶＲ（Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ）に置き換えたものとし、Ｋｅｒａｓを用いて予測モデルを転移学習させる。【０１９７】
さらに、化合物の撮像画像と、溶媒についての情報、及び臨界過飽和度の実測値を含むテスト用データを用いて、外部検証法によって予測性能を確認した。具体的には、テスト用データの撮影画像を学習モデルに入力して、出力された臨界過飽和度の予測値と、テスト用データに含まれる実測値とを比較し、相関性を調べる。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
本発明の方法により、化合物の特定形状の結晶（特に球晶）を再現性良く得ることができる。化合物の球晶は、医薬品製造分野、農薬製造分野、食品製造分野、印刷技術分野及び有機電子デバイス分野などにおいて、幅広い応用可能性を有する。
【符号の説明】
【０１９９】
１００    情報処理装置
１０２    入力装置
１０３    表示装置
１１０    記憶装置
１２０    ＣＰＵ
【図１】
2020040233.tif 000036
【図２】
2020040233.tif 000037
【図３】
2020040233.tif 000038
【図４】
2020040233.tif 000039
【図５】
2020040233.tif 000040
【図６】
2020040233.tif 000041
【図７】
2020040233.tif 000042
【図８】
2020040233.tif 000043
【図９】
2020040233.tif 000044
【図１０】
2020040233.tif 000045
【図１１】
2020040233.tif 000046
【図１２】
2020040233.tif 000047
【図１３】
2020040233.tif 000048
【図１４】
2020040233.tif 000049
【図１５】
2020040233.tif 000050
【図１６】
2020040233.tif 000051
【図１７】
2020040233.tif 000052
【図１８】
2020040233.tif 000053
【図１９】
2020040233.tif 000054
【図２０】
2020040233.tif 000055
【図２１】
2020040233.tif 000056
【図２２】
2020040233.tif 000057
【図２３】
2020040233.tif 000058
【図２４】
2020040233.tif 000059
【図２５】
2020040233.tif 000060
【図２６】
2020040233.tif 000061
【図２７】
2020040233.tif 000062
【図２８】
2020040233.tif 000063
【図２９】
2020040233.tif 000064
【図３０】
2020040233.tif 000065
【図３１】
2020040233.tif 000066
【図３２】
2020040233.tif 000067
【図３３】
2020040233.tif 000068
【図３４】
2020040233.tif 000069
【図３５】
2020040233.tif 000070
【図３６】
2020040233.tif 000071
【図３７】
2020040233.tif 000072
【図３８】
2020040233.tif 000073
【図３９】
2020040233.tif 000074
【図４０】
2020040233.tif 000075
【図４１】
2020040233.tif 000076
【図４２】
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【図４３】
2020040233.tif 000078
【図４４】
2020040233.tif 000079
【図４５】
2020040233.tif 000080
【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
2020040233.tif 000084
【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
2020040233.tif 000090
【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
2020040233.tif 000094
【図６０】
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【図６１】
2020040233.tif 000096
【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
2020040233.tif 000100
【図６６】
2020040233.tif 000101
【図６７】
2020040233.tif 000102
【図６８】
2020040233.tif 000103
【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
2020040233.tif 000106
【図７２】
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【図７３】
2020040233.tif 000108
【図７４】
2020040233.tif 000109
【図７５】
2020040233.tif 000110
【図７６】
2020040233.tif 000111
【図７７】
2020040233.tif 000112
【図７８】
2020040233.tif 000113
【図７９】
2020040233.tif 000114
【図８０】
2020040233.tif 000115
【図８１】
2020040233.tif 000116
【図８２】
2020040233.tif 000117
【図８３】
2020040233.tif 000118
【図８４】
2020040233.tif 000119
【図８５】
2020040233.tif 000120
【図８６】
2020040233.tif 000121
【図８７】
2020040233.tif 000122
【図８８】
2020040233.tif 000123
【図８９】
2020040233.tif 000124
【図９０】
2020040233.tif 000125
【図９１】
2020040233.tif 000126
【国際調査報告】
2020040233.tif 000127
2020040233.tif 000128
2020040233.tif 000129
2020040233.tif 000130
2020040233.tif 000131
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