(57)【要約】  簡便かつ正確なヒトT細胞白血病ウイルス１型（HTLV-1）関連疾患の診断を可能とするための技術として、被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順、ここで前記マーカータンパク質は表１及び表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上である、と、測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者がHTLV-1関連疾患に罹患していると判定するあるいは該被検者におけるHTLV-1関連疾患が寛解していると判定する手順と、を含むHTLV-1関連疾患の診断方法を提供する。
2020162517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順、ここで前記マーカータンパク質は表１及び表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上である、と、
測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者がヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者である場合においては前記被検者がＨＴＬＶ−１関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定し、前記被検者がＨＴＬＶ−１関連疾患の患者である場合においては当該被検者におけるＨＴＬＶ−１関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高いと判定する、手順と、を含むＨＴＬＶ−１関連疾患の診断方法。
【請求項２】
前記ＨＴＬＶ−１関連疾患が、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）である、請求項１に記載の診断方法。
【請求項３】
前記マーカータンパク質が、表１の7, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 25, 28, 33, 37, 39, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 70, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 106, 108, 112, 115, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 131, 139, 141, 155, 156, 161, 164, 165, 167, 170, 172, 173, 174, 175, 181, 185, 187, 189, 195, 198, 199, 200, 203, 205, 207, 209, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 230, 231, 232, 235, 236, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 250, 251, 252, 253, 256, 259, 260, 269, 270, 271, 274, 279, 288, 289, 294, 296, 299, 300, 302, 306, 307, 309, 317, 318, 322, 327, 330, 331, 332, 339, 343, 345, 346, 347, 350, 357, 359, 364, 366, 373, 374, 375, 378, 382, 387, 390, 393, 394, 399, 400, 401, 405, 411, 418, 425, 427, 431, 438, 440, 446, 447, 450, 451, 452, 456, 460, 476, 477, 480, 481, 487, 504, 511, 524, 531, 534, 542, 548, 551, 552, 555, 573, 584, 586, 594, 606, 609, 621, 629番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者が、ＨＴＬＶ−１キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者であるときに、前記測定値の前記基準値以上への増加又は以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患又は発症可能性を示し、
その後、該被検者が、ＨＴＬＶ−１関連疾患の患者であるときに、前記測定値の前記基準値以下への減少又は以上への増加が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患からの寛解又は寛解可能性を示す、請求項１又は２に記載の診断方法。
【請求項４】
前記マーカータンパク質が、表１の7, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 25, 28, 33, 37, 39, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 70, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 106, 108, 112, 115, 120, 121, 123, 124, 125, 128, 129, 131, 139, 141, 155, 156, 161, 164, 165, 167, 172, 173, 174, 175, 181, 185, 187, 189, 195, 198, 199, 200, 203, 205, 207, 209, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 230, 231, 232, 236, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 250, 251, 252, 253, 256, 259, 260, 269, 271, 274, 279, 288, 289, 294, 296, 299, 300, 302, 306, 307, 309, 317, 318, 322, 327, 330, 331, 332, 339, 343, 345, 346, 347, 350, 357, 359, 364, 366, 373, 374, 375, 378, 382, 387, 390, 393, 394, 399, 400, 401, 405, 411, 418, 425, 427, 431, 438, 440, 446, 447, 450, 451, 452, 456, 460, 476, 477, 480, 481, 487, 504, 511, 524, 531, 534, 542, 548, 551, 552, 555, 573, 584, 586, 594, 606, 609, 629番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者がＨＴＬＶ−１キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者であるときに、前記測定値の前記基準値以上への増加が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患又は発症可能性を示し、
その後、該被検者がＨＴＬＶ−１関連疾患の患者であるときに、前記測定値の前記基準値以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患からの寛解又は寛解可能性を示す、請求項３に記載の診断方法。
【請求項５】
前記マーカータンパク質が、表１の126, 170, 235, 270, 621番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者が、ＨＴＬＶ−１キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者であるときに、前記測定値の前記基準値以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患又は発症可能性を示し、
その後、該被検者が、ＨＴＬＶ−１関連疾患の患者であるときに、前記測定値の前記基準値以上への増加が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患からの寛解又は寛解可能性を示す、請求項３に記載の診断方法。
【請求項６】
前記マーカータンパク質が、表１の１−６１，６３−４８２番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者が、ＨＴＬＶ−１キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者であり、
前記測定値の前記基準値以上への増加又は以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患又は発症可能性を示す、請求項１又は２に記載の診断方法。
【請求項７】
前記マーカータンパク質が、表１の１−６１，６３−３３３番のタンパク質から選択されるいずれか１以上である、請求項６記載の診断方法。
【請求項８】
前記マーカータンパク質が、表１の１番及び／又は２番のタンパク質である、請求項６記載の診断方法。
【請求項９】
前記マーカータンパク質が、表２の１−６３３番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者が、ＨＴＬＶ−１関連疾患の患者であり、
前記測定値の前記基準値以上への増加又は以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患からの寛解又は寛解可能性を示す、請求項１又は２に記載の診断方法。
【請求項１０】
前記マーカータンパク質が、表２の１−４４０番のタンパク質から選択されるいずれか１以上である、請求項９記載の診断方法。
【請求項１１】
前記血液試料が、血漿である、請求項１−１０のいずれか一項に記載の診断方法。
【請求項１２】
表１及び表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の検出試薬を含む、ＨＴＬＶ−１関連疾患の診断キット。
【請求項１３】
ＨＴＬＶ−１関連疾患の診断のための、表１及び表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトT細胞白血病ウイルス１型（HTLV-1）関連疾患の診断方法に関する。より詳しくは、血中マーカータンパク質を用いたHTLV-1関連疾患の診断方法及び診断キットに関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトT細胞白血病ウイルス１型（Human T-cell leukemia virus type 1：HTLV-1）は、主としてCD4陽性T細胞に感染するレトロウイルスであり、成人T細胞白血病（Adult T-cell leukemia：ATL）を引き起こす。また、HTLV-1は、HTLV-1関連脊髄症（HTLV-1 associated myelopathy：HAM）及びHTLV-1ぶどう膜炎（HTLV-1 uveitis：HU）の原因ともなる。以下、ATL、HAM及びHUを「HTLV-1関連疾患」と総称する。【０００３】
ATLは、全身の各種臓器に浸潤する悪性の血液腫瘍であり、急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型の4病型に分類されている。急性型及びリンパ腫型は、「aggressive ATL」とも呼ばれ、最も予後の悪い造血器悪性腫瘍である。慢性型及びくすぶり型は、「indolent ATL」とも呼ばれるが、その大多数が経過中に急性転化し、その予後は不良である。【０００４】
ATLに対する治療法には多剤併用化学療法がある。しかし、最新の報告でも「aggressive ATL」の生存期間中央値は13カ月にとどまっており、満足できるものではない。「Indolent ATL」の患者は、無治療でも長期生存する場合があり、急性転化などで病勢が悪化するまでは無治療のまま経過観察されることが多い。【０００５】
HTLV-1の現在の主な感染経路は、母子感染であり、特に母乳を介した感染であるとされている。HTLV-1関連疾患は、HTLV-1感染者（HTLV-1キャリア）から発症するが、キャリアの大部分は無症状である。日本は先進国の中で唯一のHTLV-1の浸淫国であり、HTLV-1キャリア及び関連疾患は九州・沖縄地方を含む南西日本に多くみられる。【０００６】
本発明に関連して、特許文献１には、「細胞又は血清におけるTSLC1遺伝子の転写産物又はTSLC1タンパク質の有無を検出することができる試薬を含む、成人T細胞白血病診断薬」が開示されている。TSLC1遺伝子は、ATL患者から採取した白血病細胞において特異的に発現している遺伝子とされている。この技術によれば、成人T細胞白血病を高精度に診断できるとされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００５−１４７７９８号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】"Measurement of Cetuximab and Panitumumab-Unbound Serum EGFR Extracellular Domain Using an Assay Based on Slow Off-Rate Modified Aptamer (SOMAmer) Reagents", NJ Park et al., PLOS ONE, 2013, 8(4):e61002.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ATL診療に経験のある専門医が多く、拠点病院が配備されている九州・沖縄地方に比べて、関東や近畿地方等の大都市圏では、HTLV-1キャリアとATL患者の実数がHTLV-1浸淫地域に匹敵するにもかかわらず、ATLを専門的に診療できる医師が少ないという実情がある。【００１０】
そこで、本発明は、簡便かつ正確なHTLV-1関連疾患の診断を可能とするための技術を提供することを主な目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題解決のため、本発明は、以下の［１］−［３３］を提供する。
［１］  被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順、ここで前記マーカータンパク質は表１及び表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上である、と、
測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者がヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（HTLV-1）関連疾患についての確定診断前である場合においては前記被検者がHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定し、前記被検者がHTLV-1関連疾患についての確定診断後である場合においては当該被検者におけるHTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高いと判定する、手順と、
を含むHTLV-1関連疾患の診断方法。
［１Ａ］  被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順、ここで前記マーカータンパク質は表１及び表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上である、と、
測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者がヒトＴ細胞白血病ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者である場合においては前記被検者がＨＴＬＶ−１関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定し、前記被検者がＨＴＬＶ−１関連疾患の患者である場合においては当該被検者におけるＨＴＬＶ−１関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高いと判定する、手順と、を含むＨＴＬＶ−１関連疾患の診断方法。
［２］  前記HTLV-1関連疾患が、成人T細胞白血病（ATL）である、［１］の診断方法。
［２Ａ］  前記マーカータンパク質が、表１の7, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 25, 28, 33, 37, 39, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 70, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 106, 108, 112, 115, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 131, 139, 141, 155, 156, 161, 164, 165, 167, 170, 172, 173, 174, 175, 181, 185, 187, 189, 195, 198, 199, 200, 203, 205, 207, 209, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 230, 231, 232, 235, 236, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 250, 251, 252, 253, 256, 259, 260, 269, 270, 271, 274, 279, 288, 289, 294, 296, 299, 300, 302, 306, 307, 309, 317, 318, 322, 327, 330, 331, 332, 339, 343, 345, 346, 347, 350, 357, 359, 364, 366, 373, 374, 375, 378, 382, 387, 390, 393, 394, 399, 400, 401, 405, 411, 418, 425, 427, 431, 438, 440, 446, 447, 450, 451, 452, 456, 460, 476, 477, 480, 481, 487, 504, 511, 524, 531, 534, 542, 548, 551, 552, 555, 573, 584, 586, 594, 606, 609, 621, 629番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者が、ＨＴＬＶ−１キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者であるときに、前記測定値の前記基準値以上への増加又は以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患又は発症可能性を示し、
その後、該被検者が、ＨＴＬＶ−１関連疾患の患者であるときに、前記測定値の前記基準値以下への減少又は以上への増加が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患からの寛解又は寛解可能性を示す、［１］又は［２］の診断方法。
［２Ｂ］  前記マーカータンパク質が、表１の7, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 25, 28, 33, 37, 39, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 70, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 106, 108, 112, 115, 120, 121, 123, 124, 125, 128, 129, 131, 139, 141, 155, 156, 161, 164, 165, 167, 172, 173, 174, 175, 181, 185, 187, 189, 195, 198, 199, 200, 203, 205, 207, 209, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 230, 231, 232, 236, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 250, 251, 252, 253, 256, 259, 260, 269, 271, 274, 279, 288, 289, 294, 296, 299, 300, 302, 306, 307, 309, 317, 318, 322, 327, 330, 331, 332, 339, 343, 345, 346, 347, 350, 357, 359, 364, 366, 373, 374, 375, 378, 382, 387, 390, 393, 394, 399, 400, 401, 405, 411, 418, 425, 427, 431, 438, 440, 446, 447, 450, 451, 452, 456, 460, 476, 477, 480, 481, 487, 504, 511, 524, 531, 534, 542, 548, 551, 552, 555, 573, 584, 586, 594, 606, 609, 629番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者がＨＴＬＶ−１キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者であるときに、前記測定値の前記基準値以上への増加が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患又は発症可能性を示し、
その後、該被検者がＨＴＬＶ−１関連疾患の患者であるときに、前記測定値の前記基準値以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患からの寛解又は寛解可能性を示す、［２Ａ］の診断方法。
［２Ｃ］  前記マーカータンパク質が、表１の126, 170, 235, 270, 621番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者が、ＨＴＬＶ−１キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者であるときに、前記測定値の前記基準値以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患又は発症可能性を示し、
その後、該被検者が、ＨＴＬＶ−１関連疾患の患者であるときに、前記測定値の前記基準値以上への増加が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患からの寛解又は寛解可能性を示す、［２Ａ］の診断方法。
［３］  前記被検者が、HTLV-1キャリアであり、該被検者のHTLV-1関連疾患の罹患又は発症可能性を判定する、［１］又は［２］の診断方法。
［４］  前記マーカータンパク質が、表１の１−６１，６３−４８２番のタンパク質から選択されるいずれか１以上である、［３］の診断方法。
［４Ａ］  前記マーカータンパク質が、表１の１−６１，６３−４８２番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者が、ＨＴＬＶ−１キャリア又はＨＴＬＶ−１関連疾患の寛解者であり、
前記測定値の前記基準値以上への増加又は以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患又は発症可能性を示す、［１］又は［２］の診断方法。
［５］  前記マーカータンパク質が、表１の１−６１，６３−３３３番のタンパク質から選択されるいずれか１以上である、［３］又は［４Ａ］の診断方法。
［６］  前記マーカータンパク質が、表１の１番及び／又は２番のタンパク質である、［３］又は［４Ａ］の診断方法。
［７］  前記基準値が、HTLV-1キャリア群あるいは健常者群（HTLV-1キャリアでない）の血液試料での測定値の平均値、中央値又は最頻値である、［３］−［６］のいずれかの診断方法。
［８］  前記被検者が、HTLV-1関連疾患の患者であり、該被検者のHTLV-1関連疾患からの寛解又は寛解可能性を判定する、［１］又は［２］の診断方法。
［９］  前記マーカータンパク質が、表２の１−６３３番のタンパク質から選択されるいずれか１以上である、［８］の診断方法。
［９Ａ］  前記マーカータンパク質が、表２の１−６３３番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、
前記被検者が、ＨＴＬＶ−１関連疾患の患者であり、
前記測定値の前記基準値以上への増加又は以下への減少が、該被検者のＨＴＬＶ−１関連疾患からの寛解又は寛解可能性を示す、［１］又は［２］の診断方法。
［１０］  前記マーカータンパク質が、表２の１−４４０番のタンパク質から選択されるいずれか１以上である、［８］又は［９Ａ］の診断方法。
［１１］  前記基準値が、HTLV-1関連疾患群の血液試料での測定値の平均値、中央値又は最頻値である、［８］−［１０］のいずれかの診断方法。
［１２］  前記血液試料が、血漿である、［１］−［１１］のいずれかの診断方法。【００１２】
［１３］  表１に示すタンパク質（ただし、６２番のタンパク質を除く）及び表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の検出試薬を含む、HTLV-1関連疾患の診断キット。
［１３Ａ］  表１の7, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 25, 28, 33, 37, 39, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 70, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 106, 108, 112, 115, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 131, 139, 141, 155, 156, 161, 164, 165, 167, 170, 172, 173, 174, 175, 181, 185, 187, 189, 195, 198, 199, 200, 203, 205, 207, 209, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 230, 231, 232, 235, 236, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 250, 251, 252, 253, 256, 259, 260, 269, 270, 271, 274, 279, 288, 289, 294, 296, 299, 300, 302, 306, 307, 309, 317, 318, 322, 327, 330, 331, 332, 339, 343, 345, 346, 347, 350, 357, 359, 364, 366, 373, 374, 375, 378, 382, 387, 390, 393, 394, 399, 400, 401, 405, 411, 418, 425, 427, 431, 438, 440, 446, 447, 450, 451, 452, 456, 460, 476, 477, 480, 481, 487, 504, 511, 524, 531, 534, 542, 548, 551, 552, 555, 573, 584, 586, 594, 606, 609, 621, 629番のタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の検出試薬を含む、［１３］の診断キット。
［１３Ｂ］  表１の7, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 25, 28, 33, 37, 39, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 70, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 106, 108, 112, 115, 120, 121, 123, 124, 125, 128, 129, 131, 139, 141, 155, 156, 161, 164, 165, 167, 172, 173, 174, 175, 181, 185, 187, 189, 195, 198, 199, 200, 203, 205, 207, 209, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 230, 231, 232, 236, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 250, 251, 252, 253, 256, 259, 260, 269, 271, 274, 279, 288, 289, 294, 296, 299, 300, 302, 306, 307, 309, 317, 318, 322, 327, 330, 331, 332, 339, 343, 345, 346, 347, 350, 357, 359, 364, 366, 373, 374, 375, 378, 382, 387, 390, 393, 394, 399, 400, 401, 405, 411, 418, 425, 427, 431, 438, 440, 446, 447, 450, 451, 452, 456, 460, 476, 477, 480, 481, 487, 504, 511, 524, 531, 534, 542, 548, 551, 552, 555, 573, 584, 586, 594, 606, 609, 629番のタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の検出試薬を含む、［１３Ａ］の診断キット。
［１３Ｃ］  表１の126, 170, 235, 270, 621番のタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の検出試薬を含む、［１３Ａ］の診断キット。
［１４］  表１の１−６１，６３−４８２番のタンパク質及び表２の１−６３３番のタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の検出試薬を含む、［１３］の診断キット。
［１５］  表１の１−６１，６３−３３３番のタンパク質及び表２の１−４４０番のタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の検出試薬を含む、［１３］の診断キット。
［１６］  表１の１番又は２番のタンパク質の検出試薬を含む、［１３］の診断キット。
［１７］  前記HTLV-1関連疾患が、成人T細胞白血病（ATL）である、［１３］−［１６］のいずれかの診断キット。
［１８］  前記検出試薬が、前記タンパク質に特異的に結合する抗体、核酸又はアプタマーである、［１３］−［１７］のいずれかの診断キット。【００１３】
［１９］  HTLV-1関連疾患の診断のための、表１に示すタンパク質（ただし、６２番のタンパク質を除く）及び表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上のタンパク質の使用。
［２０］  前記HTLV-1関連疾患が、成人T細胞白血病（ATL）である、［１９］の使用。【００１４】
［２１］  HTLV-1関連疾患の治療方法であって、
被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順、ここで前記マーカータンパク質は表１に示すタンパク質（ただし、６２番のタンパク質を除く）から選択されるいずれか１以上である、と、
測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者を治療対象として選択する手順と、
選択された治療対象に、化学療法及び／又は非化学療法を適用する手順と、を含む方法。
［２２］  前記被検者が、HTLV-1キャリアである、［２１］の方法。
［２３］  前記HTLV-1関連疾患が、成人T細胞白血病（ATL）である、［２２］の方法。
［２４］  前記非化学療法が、がんワクチン療法である、［２１］−［２３］のいいずれかの方法。【００１５】
［２５］  HTLV-1関連疾患の治療方法であって、
被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順、ここで前記マーカータンパク質は表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上である、と、
測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者に対する化学療法及び／又は非化学療法の適用を増強、減弱、中断又は終了する手順と、を含む方法。
［２６］  前記被検者が、HTLV-1関連疾患の患者である、［２５］の方法。
［２７］  前記HTLV-1関連疾患が、成人T細胞白血病（ATL）である、［２５］の方法。
［２８］  前記非化学療法が、がんワクチン療法である、［２５］−［２７］のいずれかの方法。
［２８Ａ］  HTLV-1関連疾患の治療方法であって、
被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順、ここで前記マーカータンパク質は表１の7, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 25, 28, 33, 37, 39, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 70, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 106, 108, 112, 115, 120, 121, 123, 124, 125, 126, 128, 129, 131, 139, 141, 155, 156, 161, 164, 165, 167, 170, 172, 173, 174, 175, 181, 185, 187, 189, 195, 198, 199, 200, 203, 205, 207, 209, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 230, 231, 232, 235, 236, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 250, 251, 252, 253, 256, 259, 260, 269, 270, 271, 274, 279, 288, 289, 294, 296, 299, 300, 302, 306, 307, 309, 317, 318, 322, 327, 330, 331, 332, 339, 343, 345, 346, 347, 350, 357, 359, 364, 366, 373, 374, 375, 378, 382, 387, 390, 393, 394, 399, 400, 401, 405, 411, 418, 425, 427, 431, 438, 440, 446, 447, 450, 451, 452, 456, 460, 476, 477, 480, 481, 487, 504, 511, 524, 531, 534, 542, 548, 551, 552, 555, 573, 584, 586, 594, 606, 609, 621, 629番のタンパク質から選択されるいずれか１以上である、と、
測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者を治療対象として選択する手順と、
選択された治療対象に、化学療法及び／又は非化学療法を適用する手順と、
その後、測定値が所定の基準値以下又は以上となった場合に、前記被検者に対する化学療法及び／又は非化学療法の適用を増強、減弱、中断又は終了する手順と、を含む方法。
［２８Ｂ］  前記被検者が、HTLV-1関連疾患の患者である、［２８Ａ］の方法。
［２８Ｃ］  前記HTLV-1関連疾患が、成人T細胞白血病（ATL）である、［２８Ａ］の方法。
［２８Ｄ］  前記非化学療法が、がんワクチン療法である、［２８Ａ］−［２８Ｃ］のいずれかの方法。【００１６】
［２９］  HTLV-1関連疾患に対する治療の有効性を決定する方法であって、
被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順、ここで前記マーカータンパク質は表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上である、と、
測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記治療が有効であると決定する手順と、
を含む、方法。
［３０］  前記被検者が、HTLV-1関連疾患の患者である、［２９］の方法。
［３１］  前記HTLV-1関連疾患が、成人T細胞白血病（ATL）である、［３０］の方法。
［３２］  前記治療が、化学療法及び／又は非化学療法である、［２９］−［３１］のいずれかの方法。
［３３］  前記非化学療法が、がんワクチン療法である、［３２］の方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、簡便かつ正確なHTLV-1関連疾患の診断を可能とするための技術が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図３９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図４９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図５９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図６９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図７９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図８９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９０】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９７】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９８】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図９９】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１００】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０１】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０２】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０３】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０４】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０５】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０６】HTLV-1キャリア及びATL患者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１０９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１６】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１１９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２６】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１２９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３６】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１３９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４６】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１４９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５６】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１５９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１６０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１６１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
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【図１６３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
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【図１７０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７６】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１７９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８６】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１８９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９０】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９６】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９７】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９８】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図１９９】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２００】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０１】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０２】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０３】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０４】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０５】ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０６】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０７】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０８】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２０９】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１０】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１１】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１２】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１３】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１４】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１５】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１６】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１７】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１８】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２１９】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２０】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２１】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２２】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２３】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２４】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２５】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２６】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２７】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２８】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２２９】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【図２３０】HTLV-1キャリア、ATL患者及びATL寛解者の血漿中のタンパク質量の測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明を実施するための好適な形態について説明する。なお、以下に説明する実施形態は、本発明の代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
【００２０】
１．HTLV-1関連疾患の診断方法
本発明に係るHTLV-1関連疾患の診断方法は以下の手順（１）（２）を含む。
（１）被検者から採取した血液試料中のマーカータンパク質の量を測定する手順（測定手順）。
（２）測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者がHTLV-1関連疾患についての確定診断前である場合においては前記被検者がHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定（発症診断）し、前記被検者がHTLV-1関連疾患についての確定診断後である場合においては当該被検者におけるHTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高いと判定（寛解診断）する手順（判定手順）。
本発明において、「発症」には、初回の発症のみならず、寛解後の再発による発症も含まれるものとする。また、「寛解」には、初回の寛解のみならず、再発後の再寛解も含まれるものとする。したがって、手順（２）は、以下のように規定することもできる。
（２）測定値が所定の基準値以上又は以下である場合に、前記被検者がHTLV-1キャリア又はHTLV-1関連疾患の寛解者（HTLV-1罹患歴を有する者）である場合においては前記被検者がHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定し、前記被検者がHTLV-1関連疾患の患者である場合においては当該被検者におけるHTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高いと判定する。
【００２１】
［測定手順（１）］
実施例に記述されるように、本発明者らは、ATL患者の血液試料において、HTLV-1キャリアの血液試料に比して、有意に存在量が変化しているタンパク質（以下「マーカータンパク質」と称する）として表１に示すタンパク質を同定している。被検者から採取した血液試料中のこれらのマーカータンパク質の量に基づけば、HTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高い被検者を同定することが可能である。
【００２２】
発症診断が行われる場合、被検者はHTLV-1キャリア又はHTLV-1関連疾患の寛解者とされることが好ましい。HTLV-1キャリアは、従来公知の手法で選別できる。
例えばPA法（ゼラチン粒子凝集法）、CLEIA法（化学発光酵素免疫測定法）又はウェスタンブロット法により血中の抗HTLV-1抗体の有無を検出することによりHTLV-1キャリアを選別できる。
また、例えばサザン法によりHTLV-1のゲノムへの挿入の有無を検出することによりHTLV-1キャリアを選別することもできる。
【００２３】
さらに、本発明者らは、ATL寛解者の血液試料において、ATL患者の血液試料に比して、有意に存在量が変化しているマーカータンパク質として表２に示すタンパク質を同定している。被検者から採取した血液試料中のこれらのマーカータンパク質の量に基づけば、HTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高い被検者を同定することが可能である。
【００２４】
寛解診断が行われる場合、被検者はHTLV-1関連疾患の患者とされることが好ましい。被検者は、より好ましくは、本発明に係る診断方法によりHTLV-1関連疾患に罹患していると診断された患者である。
【００２５】
HTLV-1関連疾患には、ATLに加えて、HTLV-1関連脊髄症（HTLV-1 associated myelopathy：HAM）及びHTLV-1ぶどう膜炎（HTLV-1 uveitis：HU）が含まれる。HTLV-1関連疾患は、ATLが好ましい。
【００２６】
被検者からの採取される血液試料は、全血、血清あるいは血漿であってよい。
【００２７】
発症診断が行われる場合、測定されるマーカータンパク質は、表１に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上とされる。
マーカータンパク質は、好ましくは表１の1-61，63-482番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、より好ましくは1-61, 63-333番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、さらに好ましくは1番及び／又は2番のタンパク質である。
【００２８】
表１の2番の血液凝固因子X（Coagulation#Factor#X、UniProt ID: P00742）は、活性化されて1番の血液凝固因子Xa（Coagulation#Factor#Xa、UniProt ID: P00742）を生じる。Xa因子は、プロテアーゼ活性型受容体PAR（protease-activatedf receptor; PAR）1とPAR2の活性化を介して炎症、創傷治癒および免疫に関与するとされている。血液凝固因子X、Xaについては、発明者の知る限り、HTLV-1関連疾患との関連はこれまで報告されていない。なお、血液凝固因子Xと血液凝固因子Xaは、同一のUniProt IDが付されたものである。
【００２９】
また、寛解診断が行われる場合、測定されるマーカータンパク質は、表２に示すタンパク質から選択されるいずれか１以上とされる。
マーカータンパク質は、好ましくは表２の1-633番のタンパク質から選択されるいずれか１以上であり、より好ましくは1-440番のタンパク質から選択されるいずれか１以上である。
【００３０】
測定されるマーカータンパク質は、２以上、好ましくは３以上、より好ましくは４以上、さらに好ましくは５以上が組み合わせて用いられ得る。用いるマーカータンパク質の数が多い程、判定の精度は向上するため、所望により６以上のタンパク質が用いられてもよい。
【００３１】
マーカータンパク質は、完全長タンパク質であってもその断片であってもよい。
「完全長タンパク質」は、インビボで発現されるのと同じ天然型アミノ酸配列を含有するタンパク質又はその変異体をいう。断片は、完全長タンパク質のうちの一部のアミノ酸配列であって、例えば5-10、11-20、21-30、31-40、または41-50アミノ酸長であり、51アミノ酸長以上であってもよい。
【００３２】
血液試料中のマーカータンパク質の量の測定は、該タンパク質に特異的に結合する抗体又はそのフラグメント（（F(ab)、F(ab)2、F(ab)′、及びFvフラグメントなど）、核酸又はアプタマー（核酸アプタマーもしくはペプチドアプタマー）等の検出試薬を用いた従来公知の手法を用いて行うことができる。
抗体は、モノクローナルであってもポリクローナルであってもよく、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgEから選択される任意のクラスであってよい。
これらの検出試薬の調製方法は当技術分野において公知である。また、適切な検出試薬は商業的にも入手可能である。
【００３３】
検出試薬は、光学的、磁気的又は電気的な手段によって検出が可能な標識がされていることが好ましい。
検出試薬は、好ましくは、市販の蛍光分析装置で検出するのに適した励起波長及び発光波長を有する蛍光物質が標識される。蛍光物質としては、フィコエリトリン（PE）、フルオレセインイソチオシアネート（FITC）、ローダミン（RH）、テキサスレッド（TX）、Cy3、ヘキスト33258、および4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール（DAPI）等が挙げられる。
蛍光標識された検出試薬を用いる場合、まず検出試薬を固相に結合させる。次に、固相に血液試料を接触させて反応させた後、必要に応じて洗浄を行う。検出試薬を介して固相に保持されたマーカータンパク質の蛍光標識から生じる蛍光を検出することにより、その信号強度に基づいてタンパク質量を決定できる。
【００３４】
また、血液試料中のマーカータンパク質の量は、例えば、LC/MS（液体クロマトグラフィー／質量分析法）で測定することもできる。
さらに、例えばSomaLogic社が提供するSOMAscanなどのタンパク質受託測定サービスを利用して測定することもできる。
【００３５】
本発明に係るHTLV-1関連疾患の診断キットは、上記の検出試薬を含み、加えてここに挙げた測定方法に用いられる各種試薬を含み得る。
【００３６】
マーカータンパク質の量の測定は、同一被検者について単一回あるいは時間を隔てて複数回行われてよい。
【００３７】
［判定手順（２）］
本手順では、測定手順（１）で得られた測定値を所定の基準値と比較し、測定値が基準値以上又は以下である場合に、被検者がHTLV-1関連疾患についての確定診断前（HTLV-1キャリア又はHTLV-1関連疾患の寛解者）である場合においては被検者がHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定（発症診断）し、前記被検者がHTLV-1関連疾患についての確定診断後（HTLV-1関連疾患の患者）である場合においては当該被検者におけるHTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高いと判定（寛解診断）する。
【００３８】
発症診断が行われる場合、基準値としては、例えば、HTLV-1キャリア群あるいは健常者群（HTLV-1キャリアでない）の血液試料で取得された測定値の平均値、中央値又は最頻値を採用できる。
【００３９】
表１中、番号1, 2, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 31, 32, 33, 37, 39, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 52, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 106, 108, 109, 112, 113, 115, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 128, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 139, 141, 142, 143, 144, 149, 154, 155, 156, 157, 159, 161, 164, 165, 167, 168, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 187, 189, 192, 195, 196, 198, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 211, 214, 215, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 230, 231, 232, 236, 237, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 263, 264, 267, 269, 271, 274, 279, 280, 283, 285, 288, 289, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 305, 306, 307, 309, 310, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 318, 321, 322, 323, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 345, 346, 347, 348, 350, 352, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 364, 365, 366, 367, 371, 373, 374, 375, 376, 378, 379, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 405, 406, 407, 409, 411, 412, 416, 418, 420, 423, 425, 426, 427, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 437, 438, 439, 440, 441, 443, 445, 446, 447, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 460, 461, 463, 465, 466, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 477, 478, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 498, 499, 500, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 518, 523, 524, 529, 531, 532, 534, 537, 538, 540, 542, 543, 544, 546, 547, 548, 549, 551, 552, 554, 555, 556, 558, 560, 561, 565, 566, 568, 572, 573, 574, 575, 576, 579, 580, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 593, 594, 596, 597, 599, 600, 601, 602, 603, 605, 606, 607, 609, 610, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 624, 627, 628, 629, 631のタンパク質では、キャリア群に対して患者群で有意な増加が認められた。
これらのATL患者において有意に存在量が増加しているマーカータンパク質に関しては、当該マーカータンパク質の量が基準値以上、好ましくは基準値よりもプラス1-5％、より好ましくは6-10％、さらに好ましくは11-25%、最も好ましくは26-50％増加している場合に、被検者がHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定される。基準値よりも大きく増加している程、判定の確度は向上するため、所望により基準値プラス51％以上、100％以上、150％以上、あるいは200％以上の増加を指標としてもよい。
【００４０】
番号3, 6, 8, 12, 13, 14, 15, 18, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 34, 35, 36, 38, 40, 45, 50, 51, 53, 54, 55, 69, 71, 78, 83, 84, 85, 86, 87, 105, 107, 110, 111, 114, 116, 117, 122, 126, 127, 132, 136, 137, 138, 140, 145, 146, 147, 148, 150, 151, 152, 153, 158, 160, 162, 163, 166, 169, 170, 177, 178, 179, 186, 188, 190, 191, 193, 194, 197, 202, 204, 210, 212, 213, 216, 217, 218, 227, 229, 233, 234, 235, 239, 245, 257, 258, 261, 262, 265, 266, 268, 270, 272, 273, 275, 276, 277, 278, 281, 282, 284, 286, 287, 292, 297, 304, 308, 314, 319, 320, 324, 325, 328, 335, 336, 337, 344, 349, 351, 353, 360, 361, 362, 363, 368, 369, 370, 372, 377, 380, 381, 391, 392, 402, 403, 404, 408, 410, 413, 414, 415, 417, 419, 421, 422, 424, 428, 429, 436, 442, 444 448, 449, 458, 459, 462, 464, 467, 468, 476, 479, 485, 488, 490, 491, 496, 497, 501, 508, 517, 519, 520, 521, 522, 525, 526, 527, 528, 530, 533, 535, 536, 539, 541, 545, 550, 553, 557, 559, 562, 563, 564, 567, 569, 570, 571, 577, 578, 581, 582, 592, 595, 598, 604, 608, 611, 621, 623, 625, 626, 630のタンパク質では、キャリア群に対して患者群で有意な減少が認められた。
これらのATL患者において有意に存在量が減少しているマーカータンパク質に関しては、当該マーカータンパク質の量が基準値以下、好ましくは基準値よりもマイナス1-5％、より好ましくは6-10％、さらに好ましくは11-25%、最も好ましくは26-50％減少している場合に、被検者がHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定される。基準値よりも大きく減少している程、判定の確度は向上するため、所望により基準値マイナス51％以上、100％以上、150％以上、あるいは200％以上の減少を指標としてもよい。
【００４１】
マーカータンパク質の量の測定を同一被検者について時間を隔てて複数回行った場合には、マーカータンパク質の量の経時的変化を考慮することで判定の確度を向上させることができる。
すなわち、ATL患者の血漿において、HTLV-1キャリアの血漿に比して、有意に存在量が増加しているマーカータンパク質に関しては、当該マーカータンパク質の量の経時的な増加（例えば、基準値未満の値から基準値超過の値への増加）を認める場合、被検者がHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性がより高いと判定される。経時的な増加が急激である場合には、被検者の急性転化を診断できる可能性がある。
また、ATL患者の血漿において、HTLV-1キャリアの血漿に比して、有意に存在量が減少しているマーカータンパク質に関しては、当該マーカータンパク質の量の経時的な減少（例えば、基準値超過の値から基準値未満の値への減少）を認める場合、被検者がHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性がより高いと判定される。経時的な減少が急激である場合には、被検者の急性転化を診断できる可能性がある。
【００４２】
寛解診断が行われる場合、基準値としては、例えば、HTLV-1関連疾患群の血液試料で取得された測定値の平均値、中央値又は最頻値を採用できる。
【００４３】
表２中、番号468, 595, 607, 642, 661, 668, 739, 759, 760, 774, 775, 779, 781, 786のタンパク質では、患者群に対して寛解者で有意な増加が認められた。
これらのATL寛解者において有意に存在量が増加しているマーカータンパク質に関しては、当該マーカータンパク質の量が基準値以上、好ましくは基準値よりもプラス1-5％、より好ましくは6-10％、さらに好ましくは11-25%、最も好ましくは26-50％増加している場合に、被検者のHTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高いと判定される。基準値よりも大きく増加している程、判定の確度は向上するため、所望により基準値プラス51％以上、100％以上、150％以上、あるいは200％以上の増加を指標としてもよい。
【００４４】
番号1-467, 469-594, 596-606, 608-641, 643-660, 662-667, 669-738, 740-758, 761-773, 776-778, 780, 782-785, 786-790のタンパク質では、患者群に対して寛解者で有意な減少が認められた。
これらのATL寛解者において有意に存在量が減少しているマーカータンパク質に関しては、当該マーカータンパク質の量が基準値以下、好ましくは基準値よりもマイナス1-5％、より好ましくは6-10％、さらに好ましくは11-25%、最も好ましくは26-50％減少している場合に、被検者のHTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性が高いと判定される。基準値よりも大きく減少している程、判定の確度は向上するため、所望により基準値マイナス51％以上、100％以上、150％以上、あるいは200％以上の減少を指標としてもよい。
【００４５】
マーカータンパク質の量の測定を同一被検者について時間を隔てて複数回行った場合には、マーカータンパク質の量の経時的変化を考慮することで判定の確度を向上させることができる。
すなわち、ATL寛解者の血漿において、ATL患者の血漿に比して、有意に存在量が増加しているマーカータンパク質に関しては、当該マーカータンパク質の量の経時的な増加（例えば、基準値未満の値から基準値超過の値への増加）を認める場合、被検者のHTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性がより高いと判定される。さらに、この間に該被検者がHTLV-1関連疾患に対する治療を受けていた場合には、マーカータンパク質の量の有意な減少は当該治療の有効性を示す。
また、ATL寛解者の血漿において、ATL患者の血漿に比して、有意に存在量が減少しているマーカータンパク質に関しては、当該マーカータンパク質の量の経時的な減少（例えば、基準値超過の値から基準値未満の値への減少）を認める場合、被検者のHTLV-1関連疾患が寛解している又は寛解する可能性がより高いと判定される。さらに、この間に該被検者がHTLV-1関連疾患に対する治療を受けていた場合には、マーカータンパク質の量の有意な減少は当該治療の有効性を示す。
【００４６】
判定には、統計解析手法又は機械学習を用いることができる。
特に教師データを用いた判別分析によるものが好ましい。２群（例えば、本発明のHTLV-1キャリア群とATL患者群）の判別を行う場合、線形判別分析で十分である場合も多い。
しかし、線形判別分析は各群の母分散が等しいとの仮定に基づくことからその適用に制約がある。したがって、より複雑なデータを用いて判別を行う場合は、非線形判別分析や機械学習による判別分析を用いることが望ましい。非線形判別分析としては、マハラノビス距離による判別分析が挙げられる。機械学習による判別分析としてはｋ近傍法、ナイーブベイズ分類器、決定木、ニューラルネットワーク、サポートベクターマシン、さらにバギング法、ブースティング法、ランダムフォレスト法といった集団学習が挙げられる。このような手法はパターン認識の分野において発展しており、その知見を本発明においても応用することができる。
また教師データを用いない解析手法である、主成分分析、階層クラスタリング、非階層クラスタリング、自己組織化マップといった手法を用いても、ＨＴＬＶ−１関連疾患の罹患状態が既知である被検者データと共に解析を行うことによって判別方法とすることもできる。
【００４７】
２．HTLV-1関連疾患の治療方法
［治療手順（３）］
本発明に係るHTLV-1関連疾患の診断方法は、上述の手順（２）でHTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いと判定された被検者に対する治療方法に応用され得る。該治療方法は、以下の手順（３）を含む。
（３）選択された治療対象に、化学療法及び／又は非化学療法を適用する手順（治療手順）。
【００４８】
具体的には、HTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性が高いとして選択された治療対象に速やかに治療を開始する。
また、マーカータンパク質の量の経時的変化が大きいかあるいは急激であり、HTLV-1関連疾患に罹患している又は発症する可能性がより高いと判定された治療対象あるいは急性転化の可能性がある治療対象には、多剤併用化学療法と併用してあるいはこれに替えて、同種造血幹細胞移植、T細胞療法、がんワクチン療法及びサイトカイン療法などの高度療法を開始する。
がんワクチン療法には、ペプチドワクチンあるいは樹状細胞ワクチンなどを適用できる。
これらの療法には、免疫チェックポイント阻害薬が組み合わせて用いられ得る。
【００４９】
本発明に係るHTLV-1関連疾患の診断方法が治療方法に応用される場合、HTLV-1関連疾患から寛解している又は寛解する可能性が高いと判定された治療対象に対しては、化学療法及び／又は非化学療法の適用を減弱、中断又は終了するか、あるいは逆に治療を増強して確実な寛解に導くことができる。一方、HTLV-1関連疾患から寛解している又は寛解する可能性が高いと判定されなかった治療対象に対しては、化学療法及び／又は非化学療法の適用を増強するか、あるいは治療を変更することができる。なお、非化学療法には、放射線治療が含まれる。
【実施例】
【００５０】
［試験例１：ATL患者血漿タンパク質の解析］
HTLV-1キャリア40名、ATL患者40名及びATL寛解者5名の血漿中のタンパク質量を測定し、比較した。
HTLV-1キャリア（以下「キャリア群」と称する）の血漿、ATL患者（以下「患者群」と称する）及びATL寛解者（以下「寛解群」と称する）の血漿は、琉球大学の沖縄バイオインフォメーションバンク（ATL/HTLV-1バイオバンク）から提供を受けた。【００５１】
SomaLogic社のタンパク質受託測定サービスSOMAscanを利用して1305種類タンパク質を網羅的に定量した。SOMAscanは、チップに固相化したアプタマーSOMAmer（登録商標）を用いて1000種類を超えるタンパク質の定量を同時に行うものである（非特許文献１参照）。手順の概要を以下に示す。【００５２】
希釈した血漿を、SOMAmer試薬混合物を予め固定したストレプトアビジン（SA）被覆ビーズとインキュベートした。ビーズを洗浄して、非特異的に結合したタンパク質を除去した。SOMAmer試薬に特異的に結合しているタンパク質を、NHS-ビオチン試薬を用いて標識した。ビオチン標識タンパク質−SOMAmer試薬複合体及び未結合のSOMAmer試薬を、紫外光を用いて光開裂リンカーを切断することによってビーズから遊離させた。
遊離させたビオチン標識タンパク質−SOMAmer試薬複合体及び未結合のSOMAmer試薬を、第2のストレプトアビジン被覆ビーズとインキュベートし、ビオチン標識タンパク質−SOMAmer試薬複合体を第2のストレプトアビジン被覆ビーズに結合させた。ビーズを洗浄して、未結合のSOMAmer試薬を除去した。ビオチン標識タンパク質−SOMAmer試薬複合体を結合する第2のストレプトアビジン被覆ビーズから変性条件下でSOMAmer試薬を遊離させた。
SOMAmer試薬をDNAマイクロアレイにハイブリダイズさせ、SOMAmer試薬中のシアニン３から蛍光を検出した。検出された蛍光強度値を標準化及び較正し、相対蛍光単位（RFU）としてタンパク質量を決定した。【００５３】
結果を表１−２及び図１−２３０に示す。図中、各グラフの上部にタンパク質のUniProt IDを示す。２以上のUniProt IDが付されているタンパク質は、それらを併記した。【００５４】
【表１】
2020162517.tif 000003
2020162517.tif 000004
2020162517.tif 000005
2020162517.tif 000006
2020162517.tif 000007
2020162517.tif 000008
2020162517.tif 000009
2020162517.tif 000010
2020162517.tif 000011
2020162517.tif 000012
2020162517.tif 000013
2020162517.tif 000014
【００５５】
表１中、番号1, 2, 4, 5, 7, 9, 10, 11, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 25, 28, 31, 32, 33, 37, 39, 41, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 52, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 106, 108, 109, 112, 113, 115, 118, 119, 120, 121, 123, 124, 125, 128, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 139, 141, 142, 143, 144, 149, 154, 155, 156, 157, 159, 161, 164, 165, 167, 168, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 187, 189, 192, 195, 196, 198, 199, 200, 201, 203, 205, 206, 207, 208, 209, 211, 214, 215, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 228, 230, 231, 232, 236, 237, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 259, 260, 263, 264, 267, 269, 271, 274, 279, 280, 283, 285, 288, 289, 290, 291, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 305, 306, 307, 309, 310, 311, 312, 313, 315, 316, 317, 318, 321, 322, 323, 326, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 345, 346, 347, 348, 350, 352, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 364, 365, 366, 367, 371, 373, 374, 375, 376, 378, 379, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 405, 406, 407, 409, 411, 412, 416, 418, 420, 423, 425, 426, 427, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 437, 438, 439, 440, 441, 443, 445, 446, 447, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 460, 461, 463, 465, 466, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 477, 478, 480, 481, 482, 483, 484, 486, 487, 489, 492, 493, 494, 495, 498, 499, 500, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 518, 523, 524, 529, 531, 532, 534, 537, 538, 540, 542, 543, 544, 546, 547, 548, 549, 551, 552, 554, 555, 556, 558, 560, 561, 565, 566, 568, 572, 573, 574, 575, 576, 579, 580, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 593, 594, 596, 597, 599, 600, 601, 602, 603, 605, 606, 607, 609, 610, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 622, 624, 627, 628, 629, 631のタンパク質では、キャリア群に対して患者群で有意な増加が認められた。
なお、62番のタンパク質Nectin-like protein 2（UniProt ID: Q9BY67）は、ATL患者から採取した白血病細胞で特異的に発現する遺伝子として特許文献１に報告されているTSLC1タンパク質と同一であった。【００５６】
一方、番号3, 6, 8, 12, 13, 14, 15, 18, 23, 24, 26, 27, 29, 30, 34, 35, 36, 38, 40, 45, 50, 51, 53, 54, 55, 69, 71, 78, 83, 84, 85, 86, 87, 105, 107, 110, 111, 114, 116, 117, 122, 126, 127, 132, 136, 137, 138, 140, 145, 146, 147, 148, 150, 151, 152, 153, 158, 160, 162, 163, 166, 169, 170, 177, 178, 179, 186, 188, 190, 191, 193, 194, 197, 202, 204, 210, 212, 213, 216, 217, 218, 227, 229, 233, 234, 235, 239, 245, 257, 258, 261, 262, 265, 266, 268, 270, 272, 273, 275, 276, 277, 278, 281, 282, 284, 286, 287, 292, 297, 304, 308, 314, 319, 320, 324, 325, 328, 335, 336, 337, 344, 349, 351, 353, 360, 361, 362, 363, 368, 369, 370, 372, 377, 380, 381, 391, 392, 402, 403, 404, 408, 410, 413, 414, 415, 417, 419, 421, 422, 424, 428, 429, 436, 442, 444 448, 449, 458, 459, 462, 464, 467, 468, 476, 479, 485, 488, 490, 491, 496, 497, 501, 508, 517, 519, 520, 521, 522, 525, 526, 527, 528, 530, 533, 535, 536, 539, 541, 545, 550, 553, 557, 559, 562, 563, 564, 567, 569, 570, 571, 577, 578, 581, 582, 592, 595, 598, 604, 608, 611, 621, 623, 625, 626, 630のタンパク質では、キャリア群に対して患者群で有意な減少が認められた。【００５７】
番号1-333のタンパク質量の増加又は減少はｐ値が0.001未満であった。
番号334-482のタンパク質の増加又は減少はｐ値が0.01未満であった。
番号483-631のタンパク質の増加又は減少はｐ値が0.05未満であった。【００５８】
番号1, 2のタンパク質は、キャリア群におけるタンパク質量の範囲と患者群における範囲とに重複がないために、キャリア群と患者群を鑑別するためのマーカーとして特に有用となる可能性がある。【００５９】
【表２】
2020162517.tif 000015
2020162517.tif 000016
2020162517.tif 000017
2020162517.tif 000018
2020162517.tif 000019
2020162517.tif 000020
2020162517.tif 000021
2020162517.tif 000022
2020162517.tif 000023
2020162517.tif 000024
2020162517.tif 000025
2020162517.tif 000026
2020162517.tif 000027
2020162517.tif 000028
2020162517.tif 000029
2020162517.tif 000030
【００６０】
表２中、番号468, 595, 607, 642, 661, 668, 739, 759, 760, 774, 775, 779, 781, 786のタンパク質では、患者群に対して寛解群で有意な増加が認められた。【００６１】
一方、番号1-467, 469-594, 596-606, 608-641, 643-660, 662-667, 669-738, 740-758, 761-773, 776-778, 780, 782-785, 786-790のタンパク質では、患者群に対して寛解群で有意な減少が認められた。【００６２】
番号1-440のタンパク質量の増加又は減少はｐ値が0.001未満であった。
番号441-633のタンパク質の増加又は減少はｐ値が0.01未満であった。
番号634-790のタンパク質の増加又は減少はｐ値が0.05未満であった。【００６３】
表１及び表２のタンパク質のうち、キャリア群に対して患者群で有意に増加しかつ患者群に対して寛解群で有意に減少したタンパク質（表１の番号7, 9, 10, 17, 20, 21, 22, 25, 28, 33, 37, 39, 42, 43, 44, 46, 47, 48, 49, 56, 57, 59, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 70, 73, 74, 75, 77, 79, 80, 81, 82, 88, 89, 92, 93, 94, 95, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 106, 108, 112, 115, 120, 121, 123, 124, 125, 128, 129, 131, 139, 141, 155, 156, 161, 164, 165, 167, 172, 173, 174, 175, 181, 185, 187, 189, 195, 198, 199, 200, 203, 205, 207, 209, 211, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 230, 231, 232, 236, 238, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 250, 251, 252, 253, 256, 259, 260, 269, 271, 274, 279, 288, 289, 294, 296, 299, 300, 302, 306, 307, 309, 317, 318, 322, 327, 330, 331, 332, 339, 343, 345, 346, 347, 350, 357, 359, 364, 366, 373, 374, 375, 378, 382, 387, 390, 393, 394, 399, 400, 401, 405, 411, 418, 425, 427, 431, 438, 440, 446, 447, 450, 451, 452, 456, 460, 476, 477, 480, 481, 487, 504, 511, 524, 531, 534, 542, 548, 551, 552, 555, 573, 584, 586, 594, 606, 609, 629）、あるいは、キャリア群に対して患者群で有意に減少しかつ患者群に対して寛解群で有意に増加したタンパク質（表１の番号126, 170, 235, 270, 621）の測定結果を図２０６−２３０に示す。
これらのタンパク質は、キャリア群と患者群を鑑別するための発症マーカーとしても、患者群と寛解群を鑑別するための寛解マーカーとしても利用できる可能性があり、ATLの診断のために特に有用なマーカーとなり得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2020162517.tif 000039
【図１０】
2020162517.tif 000040
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
2020162517.tif 000117
【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
2020162517.tif 000122
【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
2020162517.tif 000130
【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
2020162517.tif 000140
【図１１１】
2020162517.tif 000141
【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
2020162517.tif 000149
【図１２０】
2020162517.tif 000150
【図１２１】
2020162517.tif 000151
【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【図１２６】
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【図１２７】
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【図１２８】
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【図１２９】
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【図１３０】
2020162517.tif 000160
【図１３１】
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【図１３２】
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【図１３３】
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【図１３４】
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【図１３５】
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【図１３６】
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【図１３７】
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【図１３８】
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【図１３９】
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【図１４０】
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【図１４１】
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【図１４２】
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【図１４３】
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【図１４４】
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【図１４５】
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【図１４６】
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【図１４７】
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【図１４８】
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【図１４９】
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【図１５０】
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【図１５１】
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【図１５２】
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【図１５３】
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【図１５４】
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【図１５５】
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【図１５６】
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【図１５７】
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【図１５８】
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【図１５９】
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【図１６０】
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【図１６１】
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【図１６２】
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【図１６３】
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【図１６４】
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【図１６５】
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【図１６６】
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【図１６７】
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【図１６８】
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【図１６９】
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【図１７０】
2020162517.tif 000200
【図１７１】
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【図１７２】
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【図１７３】
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【図１７４】
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【図１７５】
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【図１７６】
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【図１７７】
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【図１７８】
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【図１７９】
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【図１８０】
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【図１８１】
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【図１８２】
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【図１８３】
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【図１８４】
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【図１８５】
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【図１８６】
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【図１８７】
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【図１８８】
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【図１８９】
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【図１９０】
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【図１９１】
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【図１９２】
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【図１９３】
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【図１９４】
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【図１９５】
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【図１９６】
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【図１９７】
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【図１９８】
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【図１９９】
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【図２００】
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【図２０１】
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【図２０２】
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【図２０３】
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【図２０４】
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【図２０５】
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【図２０６】
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【図２０７】
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【図２０８】
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【図２０９】
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【図２１０】
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【図２１１】
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【図２１２】
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【図２１３】
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【図２１４】
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【図２１５】
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【図２１６】
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【図２１７】
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【図２１８】
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【図２１９】
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【図２２０】
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【図２２１】
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【図２２２】
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【図２２３】
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【図２２４】
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【図２２５】
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【図２２７】
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【図２２８】
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【図２２９】
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【図２３０】
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【国際調査報告】
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