(57)【要約】  本発明の一実施形態は、新規物質等に関する。〔１〕式（Ａ１）又は式（Ｂ１）で表される化合物等、〔２〕式（Ａ２）又は式（Ｂ２）で表される化合物等、〔３〕式（Ａ３）又は式（Ｂ３）で表される化合物等、〔４〕式（Ａ４）又は式（Ｂ４）で表される化合物等、〔５〕〔１〕又は〔２〕に記載の化合物等を含む、放射性医薬、〔６〕〔１〕又は〔２〕に記載の化合物等を含む、放射線治療薬、〔７〕〔１〕又は〔２〕に記載の化合物等を含む、放射線画像診断薬、〔８〕〔１〕又は〔２〕に記載の化合物等の放射性医薬の製造のための使用、〔９〕〔１〕又は〔２〕に記載の化合物等を含む、放射性医薬の調製用薬剤等に関する。2019151384.tif 000139
2019151384.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ１）又は式（Ｂ１）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化１】
2019151384.tif 000103
〔式中、
Ｘは、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｉ、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔであり、
Ｒ1は、式（ａ）：
【化２】
2019151384.tif 000104
〔式中、Ｒ2は、標的分子認識素子と結合可能な官能基を有する基、標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基を有する基、又は、炭素数6〜20のアリール基であり、ａ１は、0〜6の整数であり、ａ２は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。〕
【請求項２】
前記Ｘが、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｉ、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔである、請求項１に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ1が、式（ａ−１）：
【化３】
2019151384.tif 000105
〔式中、Ｒ21は、水素、標的分子認識素子若しくはその連結基と結合可能な官能基を有していてもよい炭素数1〜20のアルキル基、又は、標的分子認識素子若しくはその連結基と結合可能な官能基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基であり、ａ３は、前記ａ１と同定義であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記Ｒ1が、
式（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）又は（ａ−１４）：
【化４】
2019151384.tif 000106
〔式中、ａ５は、前記ａ１と同定義であり、Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26及びＲ27は、それぞれ独立に、水素、フッ素又はニトロ基であり、Ｒ28及びＲ29は、それぞれ独立に、水素、スルホ基又はスルホ基の塩であり、Ｘ10は、ＣＨ基又は窒素であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項３に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩に、標的分子認識素子を結合させてなる化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（Ａ２）又は式（Ｂ２）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化５】
2019151384.tif 000107
〔式中、Ｘは、前記式（Ａ１）、前記式（Ｂ１）と同定義であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化６】
2019151384.tif 000108
〔式中、ａ３は、前記ａ１と同定義であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐ１は、0又は1であり、
ｐ２は、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子である。〕
【請求項７】
前記Ｐ1が、式（ｂ）：
【化７】
2019151384.tif 000109
〔式中、Ｒ31及びＲ32は、水素、炭素数1〜4のアルキル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり、Ｒ33は、水素、又は炭素数1〜4のアルキル基であり、ｂ１は、0〜6の整数であり、ｂ２は、0又は1であり、ｂ３は、0又は1であり、但しｂ２＝1の場合ｂ３は0であり、ｂ３＝１の場合ｂ２は0であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項６に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項８】
前記Ｐ1が、式（ｂ−１）：
【化８】
2019151384.tif 000110
〔式中、ｂ５は、ｂ１と同定義であり、ｂ６は、ｂ２と同定義であり、ｂ７は、ｂ３と同定義であり、Ｒ35は、Ｒ33と同定義であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項６又は７に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記Ｐ1は、式（ｂ−１１）：
【化９】
2019151384.tif 000111
〔式中、ｂ８は、ｂ１と同定義であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項８に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記Ｐ1が、式（ｅ１）又は式（ｅ２）：
【化１０】
2019151384.tif 000112
〔式中、Ｒ70，Ｒ71，Ｒ72は、それぞれ独立に、水素、炭素数1〜4のアルキル基であり、＊は結合部位である。〕で表される基である、請求項６に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記Ｌ1は、式（ａ２−２）：
【化１１】
2019151384.tif 000113
〔式中、Ａ1は、アミノ酸の残基、又は、エステル化されたカルボキシ基を側鎖に有するアミノ酸の残基であり、ａ１１は、0〜5の整数であり、ａ１２は、0又は1であり、＊は結合部位である。ただし、Ａ1及びａ１２で繰り返し単位数が示される単位の配列順序は特に限定されない。〕で表される基である、請求項１０に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
式（Ａ３）又は式（Ｂ３）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化１２】
2019151384.tif 000114
〔式中、
Ｌは、式（ｃ）：
【化１３】
2019151384.tif 000115
〔式中、Ｒ50は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のフルオロアルキル基、炭素数6〜60のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、
Ｒ1は、式（ａ）：
【化１４】
2019151384.tif 000116
〔式中、Ｒ2は、標的分子認識素子と結合可能な官能基を有する基、又は標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基を有する基であり、ａ１は、0〜6の整数であり、ａ２は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。〕
【請求項１３】
前記Ｌは、式（ｃ−１）、式（ｃ−２）又は式（ｃ−３）：
【化１５】
2019151384.tif 000117
〔式中、Ｒ51は、炭素数1〜10のフルオロアルキル基であり、Ｒ52，Ｒ53，Ｒ54，Ｒ55，Ｒ56は、それぞれ独立に、水素、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のフルオロアルキル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ57Ｒ58であり、Ｒ57，Ｒ58は、それぞれ独立に炭素数1〜30のアルキル基、又は炭素数6〜20のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項１２に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
前記Ｒ1が、式（ａ−１）：
【化１６】
2019151384.tif 000118
〔式中、Ｒ21は、水素、標的分子認識素子若しくはその連結基と結合可能な官能基を有していてもよい炭素数1〜20のアルキル基、又は、標的分子認識素子若しくはその連結基と結合可能な官能基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基であり、ａ３は、前記ａ１と同定義であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項１２又は１３に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記Ｒ1が、
式（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）又は（ａ−１４）：
【化１７】
2019151384.tif 000119
〔式中、ａ５は、前記ａ１と同定義であり、Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26及びＲ27は、それぞれ独立に、水素、フッ素又はニトロ基であり、Ｒ28及びＲ29は、それぞれ独立に、水素、スルホ基又はスルホ基の塩であり、Ｘ10は、ＣＨ基又は窒素であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項１４に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
式（Ａ４）又は式（Ｂ４）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化１８】
2019151384.tif 000120
〔式中、Ｌは、式（ｃ）：
【化１９】
2019151384.tif 000121
〔式中、Ｒ50は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のフルオロアルキル基、炭素数6〜60のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化２０】
2019151384.tif 000122
〔式中、ａ３は、0〜6の整数であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐ１は、0又は1であり、
ｐ２は、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子であり、
但し、Ｐ1が、式（ｂ−５１）：
【化２１】
2019151384.tif 000123
〔式中、ｂ９は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、かつ、ｐ１＝ｐ２＝0である場合を除く。〕
【請求項１７】
前記Ｐ1が、式（ｂ’）：
【化２２】
2019151384.tif 000124
〔式中、Ｒ31及びＲ32は、水素、炭素数1〜4のアルキル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり、Ｒ33は、水素、又は炭素数1〜4のアルキル基であり、ｂ１は、1〜6の整数であり、*は、結合部位である。〕で表される基である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
前記Ｐ1が、式（ｅ１）又は式（ｅ２）：
【化２３】
2019151384.tif 000125
〔式中、Ｒ70，Ｒ71，Ｒ72は、それぞれ独立に、水素、炭素数1〜4のアルキル基であり、＊は結合部位である。〕で表される基である、請求項１６に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
前記Ｌ1は、式（ａ２−２）：
【化２４】
2019151384.tif 000126
〔式中、Ａ1は、アミノ酸の残基、又は、エステル化されたカルボキシ基を側鎖に有するアミノ酸の残基であり、ａ１１は0〜5の整数であり、ａ１２は、0又は1であり、＊は結合部位である。ただし、Ａ1及びａ１２で繰り返し単位数が示される単位の配列順序は特に限定されない。〕で表される基である、請求項１８に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、放射性医薬。
【請求項２１】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、放射線治療薬。
【請求項２２】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、放射線画像診断薬。
【請求項２３】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩の放射性医薬の製造のための使用。
【請求項２４】
請求項１２〜１９のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、放射性医薬の調製用薬剤。
【請求項２５】
請求項１〜１１のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩の製造方法であって、
式（Ｂ３）：
【化２５】
2019151384.tif 000127
〔式中、
Ｌは、式（ｃ）：
【化２６】
2019151384.tif 000128
〔式中、Ｒ50は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のフルオロアルキル基、炭素数6〜60のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、
Ｒ1は、式（ａ）：
【化２７】
2019151384.tif 000129
〔式中、Ｒ2は、標的分子認識素子と結合可能な官能基を有する基、又は標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基を有する基、であり、ａ１は、0〜6の整数であり、ａ２は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基、又は
式（ｂ）：
【化２８】
2019151384.tif 000130
〔式中、Ｒ31及びＲ32は、水素、炭素数1〜4のアルキル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり、Ｒ33は、水素、又は炭素数1〜4のアルキル基であり、ｂ１は、0〜6の整数であり、ｂ２は、0又は1であり、ｂ３は、0又は1であり、但しｂ２＝1の場合ｂ３は0であり、ｂ３＝1の場合ｂ２は0であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。〕で表される化合物若しくはその薬理学的に許容可能な塩、又は、
式（Ｂ４）：
【化２９】
2019151384.tif 000131
〔式中、Ｌは、式（ｃ）：
【化３０】
2019151384.tif 000132
〔式中、Ｒ50は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のフルオロアルキル基、炭素数6〜60のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化３１】
2019151384.tif 000133
〔式中、ａ３は、0〜6の整数であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐ１は、0又は1であり、
ｐ２は、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子である。〕で表される化合物若しくはその薬理学的に許容可能な塩を、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｉ、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔのイオンと反応させることを含む、製造方法。
【請求項２６】
式（Ｂ５）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化３２】
2019151384.tif 000134
〔式中、Ｒ80は、ヒドロキシ基、＊−ＯＣＨ2Ｒ81（式中、Ｒ81は、置換又は無置換の2-ナフチル基、又はp-メトキシフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基、又は、＊−ＯＳｉ（Ｒ82）3（式中、Ｒ82は、炭素数1〜4のアルキル基、又はフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基であり、
Ｒ1は、式（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）又は（ａ−１４）：
【化３３】
2019151384.tif 000135
〔式中、ａ５は、前記ａ１と同定義であり、Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26及びＲ27は、それぞれ独立に、水素、フッ素又はニトロ基であり、Ｒ28及びＲ29は、それぞれ独立に、水素、スルホ基又はスルホ基の塩であり、Ｘ10は、ＣＨ基又は窒素であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。〕  
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩に、標的分子認識素子を結合させてなる化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
式（Ｂ６）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化３４】
2019151384.tif 000136
〔式中、Ｒ80は、ヒドロキシ基、＊−ＯＣＨ2Ｒ81（式中、Ｒ81は、置換又は無置換の2-ナフチル基、又はp-メトキシフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基、又は、＊−ＯＳｉ（Ｒ82）3（式中、Ｒ82は、炭素数1〜4のアルキル基、又はフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化３５】
2019151384.tif 000137
〔式中、ａ３は、0〜6の整数であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐ１は、0又は1であり、
ｐ２は、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子であり、
但し、Ｐ1が、式（ｂ−５１）：
【化３６】
2019151384.tif 000138
〔式中、ｂ９は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、かつ、ｐ１＝ｐ２＝0である場合を除く。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含む放射性医薬、及び当該放射性医薬の調製用薬剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
放射性ヨウ素(I)及びアスタチン(At)で標識化された化合物は、病気の診断及び治療に用いられている。例えば、123Ｉと131Ｉは、Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)、124Ｉは、Positron Emission Tomography (PET)、131Ｉは治療に用いられている。アルファ線を放出する211Atは、治療用の放射性核種として最近、大きな注目を集めている。放射性ヨウ素標識は、主に芳香族化合物に酸化的条件下で導入する方法が用いられている。しかし、放射性ヨウ素で安定な標識体を与える母体を用いた場合でも、生体内で安定な211At標識体を作製するのが困難であり、生体内で安定な結合を維持する標識母体の探索が進められている（例えば、非特許文献１）。その１つとしてボロンケージに導入する方法が開発されている(非特許文献２)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Chemical Society Reviews 34: 153-163, 2005
【非特許文献２】Current Radiopharmaceuticals 1: 144-176, 2008
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
放射性標識化された化合物は、体内で非特異的な集積が少なく、選択的に目的部位に集積し、且つ生体内で安定であることが好ましい。さらに、汎用性の高い導入反応が存在することが好ましい。また、これまで開発されてきた芳香族アスタチン誘導体は生体内における安定性が不十分である。さらに、芳香環へのこれらのハロゲン導入には、酸化的条件を用いるため、酸化条件に不安定な化合物への導入が困難である。
一方、ボロンケージは、生体内で安定なアスタチン誘導体を供給できる水溶性の高い構造を有するものの、標的患部への選択的集積の制御が困難であり、また正常組織における滞留性が高いことが問題となる。
そこで、本発明の一実施形態は、新規物質に関する。
本発明の一実施形態は、高い生体内安定性を示す化合物等に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態は、以下の事項に関する。
〔１〕式（Ａ１）又は式（Ｂ１）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化１】
2019151384.tif 000003
〔式中、
Ｘは、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｉ、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔであり、
Ｒ1は、式（ａ）：
【化２】
2019151384.tif 000004
〔式中、Ｒ2は、標的分子認識素子と結合可能な官能基を有する基、標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基を有する基、又は、炭素数6〜20のアリール基であり、ａ１は、0〜6の整数であり、ａ２は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。〕
〔２〕式（Ａ２）又は式（Ｂ２）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化３】
2019151384.tif 000005
〔式中、Ｘは、式（Ａ１）、式（Ｂ１）と同定義であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化４】
2019151384.tif 000006
〔式中、ａ３は、0〜6の整数であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐ１は、0又は1であり、
ｐ２は、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子である。〕
〔３〕式（Ａ３）又は式（Ｂ３）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化５】
2019151384.tif 000007
〔式中、
Ｌは、式（ｃ）：
【化６】
2019151384.tif 000008
〔式中、Ｒ50は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のフルオロアルキル基、炭素数6〜60のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、
Ｒ1は、式（ａ）：
【化７】
2019151384.tif 000009
〔式中、Ｒ2は、標的分子認識素子と結合可能な官能基を有する基、又は標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基を有する基であり、ａ１は、0〜6の整数であり、ａ２は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。〕
〔４〕式（Ａ４）又は式（Ｂ４）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化８】
2019151384.tif 000010
〔式中、Ｌは、式（ｃ）：
【化９】
2019151384.tif 000011
〔式中、Ｒ50は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のフルオロアルキル基、炭素数6〜60のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化１０】
2019151384.tif 000012
〔式中、ａ３は、0〜6の整数であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐ１は、0又は1であり、
ｐ２は、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子であり、
但し、Ｐ1が、式（ｂ−５１）：
【化１１】
2019151384.tif 000013
〔式中、ｂ９は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、且つ、ｐ１＝ｐ２＝0である場合を除く。〕
〔５〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、放射性医薬。
〔６〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、放射線治療薬。
〔７〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、放射線画像診断薬。
〔８〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩の放射性医薬の製造のための使用。
〔９〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩の放射線治療のための使用。
〔１０〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩の放射線画像診断のための使用。
〔１１〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を投与する放射線治療方法。
〔１２〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を投与する放射線画像診断方法。
〔１３〕上記〔３〕又は〔４〕に記載の化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩を含む、放射性医薬の調製用薬剤。
〔１４〕上記〔３〕又は〔４〕に記載の化合物又はその薬理学的に許容可能な塩と、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１３３Ｉ、２０９Ａｔ、２１０Ａｔ又は２１１Ａｔを含む薬剤とを、別々の包装単位として含む、キット。
〔１５〕上記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその薬理学的に許容可能な塩の製造方法であって、
式（Ｂ３）で表される化合物若しくはその薬理学的に許容可能な塩、又は、
式（Ｂ４）：
【化１２】
2019151384.tif 000014
〔式中、Ｌは、式（ｃ）：
【化１３】
2019151384.tif 000015
〔式中、Ｒ50は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のフルオロアルキル基、炭素数6〜60のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化１４】
2019151384.tif 000016
〔式中、ａ３は、0〜6の整数であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐは、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子である。〕で表される化合物若しくはその薬理学的に許容可能な塩を、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｉ、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔのイオンと反応させることを含む、製造方法。
〔１６〕式（Ｂ５）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化１５】
2019151384.tif 000017
〔式中、Ｒ80は、ヒドロキシ基、＊−ＯＣＨ2Ｒ81（式中、Ｒ81は、置換又は無置換の2-ナフチル基、又はp-メトキシフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基、又は、＊−ＯＳｉ（Ｒ82）3（式中、Ｒ82は、炭素数1〜4のアルキル基、又はフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基であり、
Ｒ1は、式（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）又は（ａ−１４）：
【化１６】
2019151384.tif 000018
〔式中、ａ５は、前記ａ１と同定義であり、Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26及びＲ27は、それぞれ独立に、水素、フッ素又はニトロ基であり、Ｒ28及びＲ29は、それぞれ独立に、水素、スルホ基又はスルホ基の塩であり、Ｘ10は、ＣＨ基又は窒素であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。〕
〔１７〕式（Ｂ６）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩。
【化１７】
2019151384.tif 000019
〔式中、Ｒ80は、式（Ｂ５）と同定義であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化１８】
2019151384.tif 000020
〔式中、ａ３は、0〜6の整数であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐ１は、0又は1であり、
ｐ２は、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子であり、
但し、Ｐ1が、式（ｂ−５１）：
【化１９】
2019151384.tif 000021
〔式中、ｂ９は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、且つ、ｐ１＝ｐ２＝0である場合を除く。〕
【発明の効果】
【０００６】
本発明の一実施形態は、新規物質を提供する。
本発明の一実施形態は、高い生体内安定を示す化合物等に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、標識体３投与後の尿分析の結果である。
【図２】図２は、標識体４投与後の尿分析の結果である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
［用語の定義等］
はじめに、本願明細書において使用する各種用語の意味を説明する。
「Ａｔ」は、アスタチンである。
「＊」は、結合部位を意味する。
「標的分子認識素子と結合可能な官能基を有する基」とは、官能基を介してポリペプチド等の標的分子認識素子を本発明の化合物に結合することができる官能基を有する基を意味する。
「標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基を有する基」とは、官能基を介してポリペプチド等の標的分子認識素子の連結基と本発明の化合物とを結合することができる官能基を有する基を意味する。
【０００９】
各基の炭素数は、置換基の炭素を含む総炭素数である。
アルキル基は、直鎖状、分岐状、環状のいずれのアルキル基であってもよい。
炭素数1〜30のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、ヘキサコシル基、オクタコシル基、トリアコンチル基が挙げられる。
炭素数1〜20のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基が挙げられる。
炭素数1〜10のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基が挙げられる。
【００１０】
炭素数1〜4のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基が挙げられる。
炭素数1〜4のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n-ブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基が挙げられる。
【００１１】
アリール基は、無置換若しくは置換のアリール基であってもよく、単環若しくは縮合多環のアリール基であってもよい。
炭素数6〜20のアリール基である場合、置換基としては、例えば、炭素数1〜4のアルキル基、フッ素、ニトロ基が挙げられる。
炭素数6〜20のアリール基としては、例えば、フェニル基、o-メチルフェニル基、m-メチルフェニル基、p-メチルフェニル基、o-ニトロフェニル基、m-ニトロフェニル基、p-ニトロフェニル基、o-フルオロフェニル基、m-フルオロフェニル基、p-フルオロフェニル基、ナフチル基、アントラセニル基が挙げられる。
【００１２】
炭素数6〜60のアリール基である場合、置換基としては、例えば、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のフルオロアルキル基、アルキル基の炭素数が1〜30であるジアルキルカルバモイル基、アリール基の炭素数が6〜20であるジアリールカルバモイル基、フッ素が挙げられる。
炭素数6〜60のアリール基は、好ましくは、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のフルオロアルキル基、アルキル基の炭素数が1〜30であるジアルキルカルバモイル基、アリール基の炭素数が6〜20であるジアリールカルバモイル基、及びフッ素から選ばれる少なくとも１種の基が置換した炭素数6〜20のアリール基、又は、無置換の炭素数6〜20のアリール基である。
炭素数6〜60のアリール基としては、例えば、フェニル基、p-メチルフェニル基、p-ドデシルフェニル基、p-ドデシルフェニル基、p-（ジブチルカルバモイル）フェニル基、p-（ジオクチルカルバモイル）フェニル基、p-（ジヘプタデシルカルバモイル）フェニル基、p-（ジドコシルカルバモイル）フェニル基、p-（［（1-ナフタレニル）メチル］メチルカルバモイル）フェニル基、p-（ジ−［（1-ナフタレニル）メチル］カルバモイル）フェニル基、p-（ジナフタレニルカルバモイル）フェニル基が挙げられる。
【００１３】
置換又は無置換の2-ナフチル基の置換基としては、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基が挙げられる。
【００１４】
炭素数1〜10の脂肪族炭化水素エステル基は、式：＊−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ61（式中、Ｒ61は、炭素数1〜8のアルキル基であり、＊は結合部位である）で表される基である。
炭素数1〜8のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられる。
【００１５】
炭素数8〜20の芳香族炭化水素エステル基は、式：＊−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ62（式中、Ｒ62は、炭素数6〜18のアリール基であり、＊は結合部位である）で表される基である。
炭素数6〜18のアリール基としては、例えば、フェニル基、o-メチルフェニル基、m-メチルフェニル基、p-メチルフェニル基、o-ニトロフェニル基、m-ニトロフェニル基、p-ニトロフェニル基、o-フルオロフェニル基、m-フルオロフェニル基、p-フルオロフェニル基、ナフチル基が挙げられる。
【００１６】
フルオロアルキル基は、1以上の水素がフッ素に置換したアルキル基を意味する。フルオロアルキル基は、好ましくはパーフルオロアルキル基である。なお、パーフルオロアルキル基とは、すべての水素がフッ素に置換したアルキル基を意味する。
炭素数1〜20のフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、パーフルオロn-プロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロsec-ブチル基、パーフルオロtert-ブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロノニル基、パーフルオロデシル基、パーフルオロテトラデシル基、パーフルオロヘキサデシル基、パーフルオロオクタデシル基、パーフルオロイコシル基が挙げられる。
炭素数1〜10のフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、パーフルオロn-プロピル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロsec-ブチル基、パーフルオロtert-ブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロヘプチル基、パーフルオロオクチル基、パーフルオロノニル基、パーフルオロデシル基が挙げられる。
【００１７】
［化合物Ａ１、化合物Ｂ１等］
本発明の一実施形態は、式（Ａ１）又は式（Ｂ１）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩（以下、化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩の意味で「化合物等」ともいう。式（Ａ１）で表される化合物を「化合物Ａ１」ともいう。式（Ｂ１）で表される化合物を「化合物Ｂ１」ともいう。）に関する。
【化２０】
2019151384.tif 000022
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、新規物質が提供される。本発明の一実施形態によれば、汎用性の高い導入反応により、放射性ヨウ素、アスタチンによる標識が可能である。
本発明の一実施形態によれば、高い生体内安定性を示す化合物等が提供される。本発明の一実施形態によれば、芳香環でない炭素上に放射性ヨウ素、アスタチンによる標識が可能である。通常、アルキル鎖のようなＳＰ３炭素上にヨウ素、アスタチン等のハロゲン化合物が置換すると、これらが脱離しやすく、生体内の安定性が損なわれると考えられるところ、化合物Ａ１の構造部位：
【化２１】
2019151384.tif 000023
を有することで、高い生体内安定性を示すことが明らかになった。なお、化合物Ｂ１は、生体内で分解され、化合物Ａ１の形態となると考えられる。
【００１９】
式（Ａ１）又は式（Ｂ１）中、各置換基は以下のとおりである。
Ｘは、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｉ、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔであり、好ましくは、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｉ、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔであり、より好ましくは、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔである。
【００２０】
Ｒ1は、式（ａ）で表される基である。
【００２１】
〔式（ａ）の基〕
Ｒ1は、誘導体の合成の観点から、好ましくは式（ａ）：
【化２２】
2019151384.tif 000024
〔式中、Ｒ2は、標的分子認識素子と結合可能な官能基を有する基、標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基を有する基、又は、炭素数6〜20のアリール基でありであり、ａ１は、0〜6の整数であり、ａ２は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。
標的分子認識素子と結合可能な官能基、又は、標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基（つまり、「標的分子認識素子若しくはその連結基と結合可能な官能基」であり、以下「官能基ａ」ともいう）としては、例えば、カルボキシ基又はその活性エステル；マレイミド基、アクリロイル基等のC=C結合を有する基；カルバモイル基、イソチオシアナート基、及びアミノ基からなる群から選ばれる少なくとも１種の官能基が挙げられる。カルボキシ基の活性エステルとしては、例えば、炭素数1〜10の脂肪族炭化水素エステル基、炭素数8〜20の芳香族炭化水素エステル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基が挙げられる。
【００２２】
標的分子認識素子と結合可能な官能基、又は、標的分子認識素子の連結基と結合可能な官能基としては、例えば、式（ａ１）、（ａ２）、（ａ３）、（ａ４）、（ａ５）、（ａ６）、（ａ７）、（ａ８）又は（ａ９）：
【化２３】
2019151384.tif 000025
〔式中、Ｒ211は、水素、炭素数1〜10のアルキル基、又は炭素数6〜20のアリール基であり、Ｘ1は、塩素、臭素、ヨウ素であり、Ｒ212は、水素、又はメチル基であり、Ｒ213は、水素、炭素数1〜10のアルキル基、又は炭素数6〜20のアリール基であり、Ｒ214は、水素、又は炭素数1〜4のアルキル基であり、ａ２０は、1〜6の整数である。〕で表される基である。
【００２３】
ａ１は、0〜6の整数であり、好ましくは1である。
ａ２は、0又は1であり、好ましくは1である。
【００２４】
Ｒ1は、例えば、式：
【化２４】
2019151384.tif 000026
で表される基であってもよい。
Ｒ1は、好ましくは式（ａ−１）：
【化２５】
2019151384.tif 000027
〔式中、Ｒ21は、水素、標的分子認識素子若しくはその連結基と結合可能な官能基を有していてもよい炭素数1〜20のアルキル基、又は、標的分子認識素子若しくはその連結基と結合可能な官能基を有していてもよい炭素数6〜20のアリール基であり、ａ３は、前記ａ１と同定義であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。
【００２５】
Ｒ1は、より好ましくは式（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）又は（ａ−１４）：
【化２６】
2019151384.tif 000028
〔式中、ａ５は、前記ａ１と同定義であり、Ｒ23，Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26及びＲ27は、それぞれ独立に、水素、フッ素又はニトロ基であり、Ｒ28及びＲ29は、それぞれ独立に、水素、スルホ基又はスルホ基の塩であり、Ｘ10は、ＣＨ基又は窒素であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。
Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26及びＲ27のうち少なくとも1つが、フッ素又はニトロ基であることが好ましく、ニトロ基であることがより好ましい。
Ｒ24、及びＲ26が水素であり、且つＲ23、Ｒ25、及びＲ27のうち少なくとも1つが、ニトロ基であることが好ましく、Ｒ23、Ｒ24Ｒ26、及びＲ27が水素であり、且つＲ25がニトロ基であることが好ましい。
【００２６】
Ｒ1としては、例えば、
【化２７】
2019151384.tif 000029
〔式中、＊は結合部位である。〕が挙げられる。
【００２７】
上記化合物Ａ１又はＢ１の具体例として、例えば、下記の化合物Ａ１−１〜化合物Ａ１−１８，化合物Ｂ１−１〜Ｂ１−１８が挙げられる。
【００２８】
【化２８】
2019151384.tif 000030
【００２９】
【化２９】
2019151384.tif 000031
【００３０】
【化３０】
2019151384.tif 000032
【００３１】
化合物Ａ１又は化合物Ｂ１等は、公知の方法を用いて合成することができ、例えば、本明細書の実施例に記載された方法により製造することができる。
【００３２】
化合物Ａ１、化合物Ｂ１、又はその薬理学的に許容可能な塩の使用方法としては、例えば、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、又はその薬理学的に許容可能な塩に、標的分子認識素子を結合させてなる化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩とすることが挙げられる。当該化合物へと誘導することで、化合物Ａ２又は化合物Ｂ２等と同様に、放射線治療薬、放射線画像診断薬等の放射性医薬として使用することが可能である。
【００３３】
化合物Ａ１又は化合物Ｂ１は、上記化合物の薬理学的に許容可能な塩であってもよい。
薬理学的に許容可能な塩としては、例えば、酸付加塩、塩基付加塩が挙げられる。
酸付加塩としては、無機酸塩、有機酸塩のいずれであってもよい。
無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩が挙げられる。
有機酸塩としては、例えば、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩が挙げられる。
塩基付加塩としては、無機塩基塩、有機塩基塩のいずれであってもよい。
無機塩基塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩が挙げられる。
有機塩基塩としては、例えば、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩が挙げられる。
【００３４】
［化合物Ａ２又は化合物Ｂ２等］
化合物Ａ２又は化合物Ｂ２等は、化合物Ａ１、化合物Ｂ１、又はその薬理学的に許容可能な塩に、標的分子認識素子を結合させてなる化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩である。
標的分子認識素子は、式：
【化３１】
2019151384.tif 000033
若しくは
式：
【化３２】
2019151384.tif 000034
で表される基と、連結基を介して結合していてもよいし、直接結合していてもよい。
連結基としては、2-イミノチオランから誘導されるイミノチオールが挙げられる。
【００３５】
〔標的分子認識素子〕
「標的分子認識素子」とは、生体内において、標的分子に結合する等の標的分子を認識可能な分子、置換基、官能基又は原子団である。
標的分子認識素子としては、例えば、ポリペプチド、その他、標的分子に結合するリガンドが挙げられる。
ポリペプチドは、通常、標的分子に結合するポリペプチドであり、好ましくは標的分子に特異的に結合するポリペプチドである。特異的に結合するとは、標的分子に結合するが、標的分子以外の分子には結合しないか、弱い結合であることをいう。
その他、標的分子に結合するリガンドとしては、例えば、ニトロイミダゾール基等が挙げられる。
標的分子とは、放射性薬剤による診断の対象となる標的部位、例えば、組織や細胞に存在する分子、好ましくは特異的に発現する分子をいう。「特異的に発現する」とは、標的部位に発現するが、標的部位以外の部位には発現しないか、低い発現であることをいう。
【００３６】
標的分子認識素子としては、例えば、炎症や腫瘍細胞浸潤等に伴う組織構築において高い発現が認められるタンパク質や腫瘍細胞に特異的に発現するタンパク質に結合するリガンド、並びに、抗体及び抗体の抗原結合領域断片が挙げられる。
【００３７】
抗体としては、例えば、抗CD25抗体、抗CD20抗体等のモノクローナル抗体が挙げられる。
抗体の抗原結合領域断片としては、例えば、Fab断片（以下単に「Fab」ともいう）、F(ab')2断片、F(ab)2断片、可変領域断片（以下、「Fv断片」ともいう）が挙げられる。
Fab断片とは、抗体のパパイン分解により生ずるN末端側の産物及びこれと同様のドメイン構造を有する断片を意味する。
F(ab')2断片とは、抗体のF(ab')2のヒンジ領域のジスルフィド結合を還元することにより得られる断片及びこれと同様のドメイン構造を有する断片を意味する。
F(ab)2断片とは、2分子のFab断片が互いにジスルフィド結合で結合した二量体を意味する。
Fv断片とは、抗体の断片であって抗原との結合活性を有する最小の断片を意味する。
抗体の抗原結合領域断片としては、より具体的には、特定のがん細胞に特異的に発現するタンパク質に対する抗体、及び、そのFab断片若しくはFv断片が挙げられる。
【００３８】
その他の標的分子認識素子としては、がんの新生血管に高発現が認められるインテグリンに親和性を有する環状ペンタペプチド、例えばシクロ-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys（以下、「c(RGDfK)」ともいう）が挙げられる。その他、造骨性のがん（骨転移）に多く存在するヒドロキシアパタイトへの親和性を有するビスフォスフォン酸やオリゴアスパラギン酸、オリゴグルタミン酸、マクロファージの表面に存在する走査因子の受容体と親和性があるペプチドであるfMet-Leu-Phe（fMLP）、がん細胞に発現が認められる葉酸受容体と結合する葉酸とその誘導体等が挙げられる。
なお、標的分子認識素子は、これら例示されたポリペプチドに限定されず、標的分子に結合するポリペプチドであればいずれを使用することもできる。
【００３９】
標的分子認識素子は、例えば、2-イミノチオラン等のチオール化試薬を用いて、化合物の官能基と反応する連結基を導入して結合させてもよい。Fab断片への当該連結基の導入は、上記チオール化試薬をpH7-9の条件で反応させることによって、Fab断面のアミノ基に対してするスルフヒドリル基を付加させることができる。
【００４０】
標的分子認識素子としては、例えば、Asp-urea-Lys 部位又はGlu-urea-Lys 部位を有するリガンドを用いてもよい。当該リガンドによれば、前立腺がんにおいて発現が著しく上昇する前立腺特異的膜抗原（prostate specific membrane antigen） のレセプターに選択的に結合する。
Asp-urea-Lys 部位とは、式（ｅ１）：
【化３３】
2019151384.tif 000035
〔式中、Ｒ70，Ｒ71，Ｒ72は、それぞれ独立に、水素、炭素数1〜4のアルキル基であり、＊は結合部位である。〕で表される基である。
Glu-urea-Lys 部位とは、式（ｅ２）：
【化３４】
2019151384.tif 000036
〔式中、Ｒ70，Ｒ71，Ｒ72は、それぞれ独立に、水素、炭素数1〜4のアルキル基であり、＊は結合部位である。〕で表される基である。
【００４１】
Asp-urea-Lys 部位としては、例えば、下記の式の基が挙げられる。
【化３５】
2019151384.tif 000037
【００４２】
Glu-urea-Lys 部位としては、例えば、下記の式の基が挙げられる。
【化３６】
2019151384.tif 000038
【００４３】
上述の他、例えば、特定の官能基ｆ1を導入した上述のポリペプチド、その他、標的分子に結合するリガンドを、炎症や腫瘍細胞浸潤等に伴う組織構築において高い発現が認められるタンパク質や腫瘍細胞に特異的に発現するタンパク質等の標的分子に結合させ、標的分子認識素子として、官能基ｆ1と反応し結合を形成する官能基ｆ2を有する化合物（２）等を投与し、標的分子を認識する方法が挙げられる［Chemical Society Reviews 45: 6409-6658, 2016, Chemical Society Reviews 42: 5131-5142, 2013］。
【００４４】
官能基ｆ1としては、例えば、下記の式（ｆ1−１），式（ｆ1−２），又は式（ｆ1−３）で表される基が挙げられる。
【化３７】
2019151384.tif 000039
〔式中、＊は結合部位である。〕
【００４５】
官能基ｆ2としては、例えば、下記の式（ｆ2−１），式（ｆ2−２），式（ｆ2−３），式（ｆ2−４），又は式（ｆ2−５）で表される基が挙げられる。
【化３８】
2019151384.tif 000040
〔式中、＊は結合部位である。〕
【００４６】
化合物Ａ２又はＢ２は、例えば、以下の式（Ａ２）又は式（Ｂ２）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００４７】
【化３９】
2019151384.tif 000041
〔式中、Ｘは、式（Ａ１）、式（Ｂ１）と同定義であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化４０】
2019151384.tif 000042
〔式中、ａ３は上記式（ａ−１）と同様であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、
Ｌ1は、連結基であり、
ｐ１は、0又は1であり、
ｐ２は、0又は1であり、
Ｐ1は、標的分子認識素子である。〕
Ｌ1は、
（１）Ｒ1’とＰ1を連結する連結基、又は
（２）式：
【化４１】
2019151384.tif 000043
若しくは
式：
【化４２】
2019151384.tif 000044
で表される基とＰ1を連結する連結基である。
Ｌ1は、例えば、Ｒ1’の連結基と連結可能な官能基により結合を形成し、Ｐ1の標的分子認識素子とも結合を形成する。
【００４８】
〔式（ｂ）の基〕
Ｐ1は、臓器特異性を高める観点から、好ましくは式（ｂ）：
【化４３】
2019151384.tif 000045
〔式中、Ｒ31及びＲ32は、水素、炭素数1〜4のアルキル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり、Ｒ33は、水素、又は炭素数1〜4のアルキル基であり、ｂ１は、0〜6の整数であり、ｂ２は、0又は1であり、ｂ３は、0又は1であり、但しｂ２＝1の場合ｂ３は0であり、ｂ３＝1の場合ｂ２は0であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。
式（ｂ）中、Ｒ31及びＲ32は、好ましくは水素である。
Ｒ33は、好ましくは水素である。
ｂ１は、0〜6の整数であり、好ましくは0である。
ｂ２は、0又は1であり、好ましくは0である。
ｂ３は、0又は1であり、但しｂ２＝1の場合ｂ３は0であり、ｂ３＝１の場合ｂ２は0である。ｂ３は、好ましくは0である。
Ｐ1が、式（ｂ）で表される基である場合、ｐ１は、好ましくは0である。
【００４９】
Ｐ1は、好ましくは式（ｂ−１）：
【化４４】
2019151384.tif 000046
〔式中、ｂ５は、ｂ１と同定義であり、ｂ６は、ｂ２と同定義であり、ｂ７は、ｂ３と同定義であり、Ｒ35は、Ｒ33と同定義であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、より好ましくは式（ｂ−１１）：
【化４５】
2019151384.tif 000047
〔式中、ｂ８は、ｂ１と同定義であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。
【００５０】
Ｐ1としては、例えば、下記の置換基（ｂ−１）〜（ｂ−３）が挙げられる。
【化４６】
2019151384.tif 000048
これらの中でも置換基（ｂ−１）が好ましい。
【００５１】
Ｐ1は、好ましくは、式（ｅ１）又は式（ｅ２）：
【化４７】
2019151384.tif 000049
〔式中、Ｒ70，Ｒ71，Ｒ72は、それぞれ独立に、水素、炭素数1〜4のアルキル基であり、＊は結合部位である。〕で表される基である。
【００５２】
Ｐ1が、式（ｅ１）又は式（ｅ２）で表される基である場合、Ｌ1は、好ましくは、式（ａ２−２）：
【化４８】
2019151384.tif 000050
〔式中、Ａ1は、アミノ酸の残基、又は、エステル化されたカルボキシ基を側鎖に有するアミノ酸の残基であり、ａ１１は0〜5の整数であり、ａ１２は、0又は1であり、＊は結合部位である。ただし、Ａ1及びａ１２で繰り返し単位数が示される単位の配列順序は特に限定されない。〕
Ａ1のアミノ酸の残基は、例えば、天然アミノ酸の残基であり、好ましくはグルタミン酸である。
エステル化されたカルボキシ基を側鎖に有するアミノ酸の残基は、グルタミン酸又はアスパラギン酸のように側鎖にカルボキシ基を有するアミノ酸であって当該カルボキシ基がエステル化されたアミノ酸の残基を意味する。なお当該エステル化は、炭素数1〜4のアルコールでエステル化されていることが好ましい。炭素数1〜4のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、tert-ブタノールが挙げられる。
ｐ１は、好ましくは0であり、ｐ２は、好ましくは1である。
Ａ1末端は、Ｒ1’、又は、式：
【化４９】
2019151384.tif 000051
又は
式：
【化５０】
2019151384.tif 000052
で表される基と結合することが好ましい。
ａ１２で繰り返し単位数が示される単位は、上記式（ｅ１）又は式（ｅ２）で表される基と結合することが好ましい。
【００５３】
式（ａ２−２）で表される基としては、例えば、以下の置換基（ａ２２−１）〜（ａ２２−３）が挙げられる。
【化５１】
2019151384.tif 000053
【００５４】
上記化合物Ａ２又はＢ２の具体例として、例えば、下記の化合物Ａ２−１〜化合物Ａ２−２，化合物Ｂ２−１〜Ｂ２−２，化合物Ａ２−１１〜化合物Ａ２−１８，化合物Ｂ２−１１〜Ｂ２−１８が挙げられる。
【化５２】
2019151384.tif 000054
【化５３】
2019151384.tif 000055
【００５５】
【化５４】
2019151384.tif 000056
【００５６】
【化５５】
2019151384.tif 000057
【００５７】
化合物Ａ２又は化合物Ｂ２等は、公知の方法を用いて合成することができ、例えば、本明細書の実施例に記載された方法により製造することができる。
【００５８】
［用途］
化合物Ａ２又は化合物Ｂ２等を放射性医薬等の医薬に用いることができる。
放射性医薬は、化合物Ａ２又は化合物Ｂ２を有効成分として含む他、必要に応じて、1種類又は2種類以上の医薬的に許容される担体（医薬用担体）を含む医薬組成物として調製できる。医薬用担体として、水性緩衝液、酸、及び塩基等のpH調節剤、アスコルビン酸やp-アミノ安息香酸等の安定化剤、D-マンニトール等の賦形剤、等張化剤、並びに保存剤等を例示できる。また、放射化学的純度を改良するのに役立つクエン酸、酒石酸、マロン酸、グルコン酸ナトリウム、グルコヘプトン酸ナトリウム等の化合物を添加してもよい。放射性医薬は、水溶液の形態、凍結溶液の形態、及び凍結乾燥品のいずれでも提供が可能である。
【００５９】
〔用法容量〕
化合物Ａ２又は化合物Ｂ２等は、例えば、放射線治療又は放射線画像診断に用いられる放射性薬剤として使用される。
【００６０】
化合物Ａ２又は化合物Ｂ２等は、その有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することによってがんを抑制する放射線治療に使用することができる。抗がん剤として使用する場合、例えば、がんの発生、又は転移・着床、再発を防止するという予防的作用、並びにがん細胞の増殖を抑制したり、がんを縮小することによってがんの進行を阻止したり、症状を改善させるという治療的作用の両方を含む最も広い意味を有し、いかなる場合においても限定的に解釈されるものではない。
放射線治療薬として用いられる、置換基Ｘは、例えば、アルファ線放出核種、ベータ線放出核種、ガンマ線放出核種、ポジトロン放出核種が挙げられる。これらの中でも、放射線治療の用途では、アルファ線放出核種（即ち、α線を放出する核種）が好ましく、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔがより好ましい。
【００６１】
放射線画像診断としては、例えば、単一光子放射断層撮影（Single Photon Emission Computed Tomography, 以下単に「SPECT」ともいう）、陽電子放射断層撮影（Positron Emission Tomography, 以下単に「PET」ともいう）等が挙げられる。
診断としては、特に限定されず、腫瘍、炎症、感染症、心循環器疾患、脳・中枢系疾患等の各種疾患及び臓器・組織の放射線画像診断等に用いられ、好ましくは、がんの放射線画像診断に使用される。
診断の対象となる標的の特性にしたがって、標的分子認識素子を選択することにより、多種類多様な標的の診断や治療が可能であり、本発明の放射性薬剤は診断の分野で放射線画像診断薬として広く使用できる。
【００６２】
本発明の放射性薬剤の投与経路としては、例えば、静脈内投与若しくは動脈内投与等の非経口投与、経口投与が挙げられ、静脈内投与が好ましい。
投与経路はこれら経路に限定されず、放射性薬剤の投与後に、その作用が有効に発現し得る経路であればいずれも利用できる。
【００６３】
放射性薬剤の放射活性強度は、本薬剤を投与することにより目的を達成し得る強度であり、且つ、被験者の放射線被爆が可能な限り低い臨床投与量である限りにおいて任意である。
放射性強度は、放射性薬剤を使用する一般的な診断方法や治療方法で使用されている放射活性強度を参考にして決定できる。その投与量は患者の年齢、体重、適当な放射線イメージング装置、及び対象疾患の状態等の諸条件を考慮し、イメージングが可能と考えられる放射能及び投与量が決定される。
【００６４】
ヒトを対象とする場合、放射性薬剤における放射能量は、以下のとおりである。
通常、放射線治療に使用されることが想定され、その診断薬剤の投与量は、特に限定されないが、例えば、放射性元素（例えば211Ａｔ）の放射能量として1.0MBq/kg〜3.0MBq/kgである。
【００６５】
以上、化合物Ａ１，化合物Ａ２，化合物Ｂ１，化合物Ｂ２によれば、生体内で高い安定性を示す化合物が提供できる。
【００６６】
［化合物Ａ３又は化合物Ｂ３等］
本発明の一実施形態は、式（Ａ３）又は式（Ｂ３）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩（以下、化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩の意味で「化合物等」ともいう。式（Ａ３）で表される化合物を「化合物Ａ３」ともいう。式（Ｂ３）で表される化合物を「化合物Ｂ３」ともいう。）に関する。
当該化合物Ａ３、化合物Ｂ３は、穏和な反応により、上述の化合物Ａ１、化合物Ｂ１へと誘導することができる。
【化５６】
2019151384.tif 000058
【００６７】
Ｌは、式（ｃ）：
【化５７】
2019151384.tif 000059
〔式中、Ｒ50は、炭素数1〜10のアルキル基、炭素数1〜10のフルオロアルキル基、炭素数6〜60のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。
【００６８】
Ｌは、好ましくは、式（ｃ−１）、式（ｃ−２）又は式（ｃ−３）：
【化５８】
2019151384.tif 000060
〔式中、Ｒ51は、炭素数1〜10のフルオロアルキル基であり、Ｒ52，Ｒ53，Ｒ54，Ｒ55，Ｒ56は、それぞれ独立に、水素、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のフルオロアルキル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ57Ｒ58であり、Ｒ57，Ｒ58は、それぞれ独立に炭素数1〜30のアルキル基、又は炭素数6〜20のアリール基であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。
Ｒ51としては、トリフルオロメチル基、パーフルオロn-ブチル基、パーフルオロn-オクチル基、p-ニトロフェニル基、p-フルオロフェニル基が好ましい。
Ｒ52，Ｒ53，Ｒ55，Ｒ56は、好ましくは水素である。
Ｒ54は、好ましくは、炭素数1〜20のアルキル基、炭素数1〜20のフルオロアルキル基、又は＊−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ57Ｒ58であり、より好ましくは＊−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ57Ｒ58である。
【００６９】
Ｌとしては、例えば、下記の基が挙げられる。
【化５９】
2019151384.tif 000061
【００７０】
なお、式（Ａ３）又は式（Ｂ３）中、Ｒ1は、式（ａ）で表される基である。
式（Ａ３）又は式（Ｂ３）で表される化合物としては、例えば、下記の化合物Ｂ３−１〜Ｂ３−１１が挙げられる。
【化６０】
2019151384.tif 000062
【化６１】
2019151384.tif 000063
【００７１】
化合物Ａ３又は化合物Ｂ３等は、公知の方法を用いて合成することができ、例えば、本明細書の実施例に記載された方法により製造することができる。
化合物Ａ３又は化合物Ｂ３は、ＮａＸ〔式中のＸは、式（Ａ１）と同定義である。〕等の塩と反応させることによって、ＬがＸに置換するため、化合物Ａ１及び化合物Ｂ１を合成することを容易にする。
【００７２】
化合物Ａ３又は化合物Ｂ３等は、公知の方法を用いて合成することができ、例えば、本明細書の実施例に記載された方法により製造することができる。
【００７３】
化合物Ａ３、化合物Ｂ３、又はその薬理学的に許容可能な塩の使用方法としては、例えば、化合物Ａ４、化合物Ｂ４、又はその薬理学的に許容可能な塩に、標的分子認識素子を結合させてなる化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩とすることが挙げられる。当該化合物等に、更に放射性原子を導入して用いてもよい。当該化合物へと誘導することで、化合物Ａ２又は化合物Ｂ２等と同様に、放射線治療薬、放射線画像診断薬等の放射性医薬として使用することが可能である。
【００７４】
［化合物Ａ４又は化合物Ｂ４等］
化合物Ａ４又は化合物Ｂ４等は、化合物Ａ３、化合物Ｂ３、又はその薬理学的に許容可能な塩に、標的分子認識素子を結合させてなる化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩である。
標的分子認識素子は、式：
【化６２】
2019151384.tif 000064
若しくは
式：
【化６３】
2019151384.tif 000065
で表される基と、連結基を介して結合していてもよいし、直接結合していてもよい。
連結基としては、2-イミノチオランから誘導されるイミノチオールが挙げられる。
標的分子認識素子の例は、上述のとおりである。
【００７５】
化合物Ａ４又はＢ４は、例えば、以下の式（Ａ４）又は式（Ｂ４）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩が挙げられる。
【００７６】
【化６４】
2019151384.tif 000066
〔式中、Ｌは、式（Ａ３）、式（Ｂ３）と同様であり、
Ｒ1’は、下記式（ａ２−１）：
【化６５】
2019151384.tif 000067
〔式中、ａ３は上記式（ａ−１）と同定義であり、＊は結合部位である〕で表される基であり、Ｌ1，ｐ１，ｐ２，Ｐ1は、式（Ａ２）、式（Ｂ２）と同定義である。〕
但し、化合物Ａ４及びＢ４のうち、新規性を有する化合物Ａ４又はＢ４は、上述の化合物Ａ４及びＢ４において、Ｐ1が、式（ｂ−５１）：
【化６６】
2019151384.tif 000068
〔式中、ｂ９は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、且つ、ｐ１＝ｐ２＝0である場合を除く。
新規性を有する化合物Ａ４又はＢ４は、上述の化合物Ａ４及びＢ４において、好ましくは、Ｐ1が、式（ｂ−５２）：
【化６７】
2019151384.tif 000069
〔式中、ｂ９は、0又は1であり、Ｒ３８は、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、且つ、ｐ１＝ｐ２＝0である場合を除く。
【００７７】
Ｐ1は、好ましくは式（ｂ’）：
【化６８】
2019151384.tif 000070
〔式中、Ｒ31及びＲ32は、水素、炭素数1〜4のアルキル基、又は炭素数1〜4のアルコキシ基であり、Ｒ33は、水素、又は炭素数1〜4のアルキル基であり、ｂ１は、1〜6の整数であり、*は、結合部位である。〕で表される基である。
式（ｂ’）で表される基としては、例えば、下記の基が挙げられる。
【化６９】
2019151384.tif 000071
【００７８】
上記化合物Ａ４又はＢ４の具体例として、例えば、下記の化合物Ａ４−１〜化合物Ａ４−８，化合物Ｂ４−１〜Ｂ４−８が挙げられる。
【００７９】
【化７０】
2019151384.tif 000072
【００８０】
【化７１】
2019151384.tif 000073
【００８１】
【化７２】
2019151384.tif 000074
【００８２】
化合物Ａ４又は化合物Ｂ４等は、公知の方法を用いて合成することができ、例えば、本明細書の実施例に記載された方法により製造することができる。
化合物Ａ４又は化合物Ｂ４は、ＮａＸ〔式中のＸは、式（Ａ１）と同定義である。〕等の塩と反応させることによって、ＬがＸに置換するため、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を合成することを容易にする。
【００８３】
［化合物Ａ１等、化合物Ｂ１等、化合物Ａ２等、又は、化合物Ｂ２等の製造方法］
本発明の一実施形態に係る製造方法について以下に説明する。
化合物Ａ１等、化合物Ｂ１等、化合物Ａ２等、又は、化合物Ｂ２等の製造方法は、化合物Ｂ３等、又は、化合物Ｂ４等を、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、133Ｉ、209Ａｔ、210Ａｔ又は211Ａｔのイオンと反応させることを含む。
【００８４】
化合物Ａ１等、化合物Ｂ１等、化合物Ａ２等、又は、化合物Ｂ２等の製造方法は、好ましくは、
（ｉ）化合物Ｂ３等、又は、化合物Ｂ４等をＮａＸ〔式中のＸは、式（Ａ１）と同定義である。〕と反応させること、
（ii）酸性物質と混合すること、
を含む。
【００８５】
上記の製造方法においては以下の反応が想定される。
【化７３】
2019151384.tif 000075
【００８６】
上記（ｉ）により、化合物Ｂ３、化合物Ｂ４のＬがＸと置換する。
出発物質として化合物Ｂ３等を用いた場合、（ｉ）では、化合物Ｂ１が得られる。
出発物質として化合物Ｂ４等を用いた場合、（ｉ）では、化合物Ｂ２が得られる。
化合物Ｂ３等又は化合物Ｂ４等のモル量に対するＮａＸのモル量の比率〔ＮａＸ／化合物Ｂ３等又は化合物Ｂ４等〕は、好ましくは１以上、より好ましくは2以上、更に好ましくは5以上、更に好ましくは8以上であり、そして、好ましく20以下、より好ましく18以下、更に好ましく15以下、更に好ましく12以下である。
上記（ｉ）の反応の温度は、好ましくは60〜140℃であり、より好ましくは80〜120℃であり、更に好ましくは90〜110℃である。
【００８７】
続いて、（ii）により、化合物中の保護基が脱保護され、化合物Ａ１等又は化合物Ａ２等が得られる。
出発物質として化合物Ｂ３等を用いた場合、（ii）では、化合物Ａ１が得られる。
出発物質として化合物Ｂ４等を用いた場合、（ii）では、化合物Ａ２が得られる。
（ii）は、好ましくは（ｉ）の後に行う。
酸性物質としては、有機酸、無機酸のいずれであってもよい。
有機酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸が挙げられる。
上記（ii）の反応の温度は、好ましくは10〜100℃であり、より好ましくは20〜80℃であり、更に好ましくは20〜70℃である。
【００８８】
製造方法は、（iii）ｐＨを調整することを含んでいてもよい。また、（ｉ）、（ii）、（iii）の間に精製する工程を含んでいてもよい。
【００８９】
［化合物Ｂ５等］
本発明の一実施形態は、式（Ｂ５）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩（以下、式（Ｂ５）で表される化合物を「化合物Ｂ５」ともいう。）に関する。化合物Ｂ５等は、上述の化合物Ａ３等を合成する、或いは、上述の標的分子認識素子を導入し化合物Ｂ４を合成することを容易にする。
【化７４】
2019151384.tif 000076
【００９０】
式（Ｂ５）中、各置換基は以下のとおりである。
式中、Ｒ80は、ヒドロキシ基、＊−ＯＣＨ2Ｒ81（式中、Ｒ81は、置換又は無置換の2-ナフチル基、又はp-メトキシフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基、又は、＊−ＯＳｉ（Ｒ82）3（式中、Ｒ82は、炭素数1〜4のアルキル基、又はフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基である。
式（Ｂ５）中、Ｒ80がヒドロキシ基である化合物（以下、「化合物Ｂ５−ＯＨ」ともいう）は、上述のＬ基を導入しやすくし、化合物Ｂ３の合成を容易にする。
式（Ｂ５）中、Ｒ80が＊−ＯＣＨ2Ｒ81（式中、Ｒ81は、置換又は無置換の2-ナフチル基、又はp-メトキシフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基、又は、＊−ＯＳｉ（Ｒ82）3（式中、Ｒ82は、炭素数1〜4のアルキル基、又はフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基である化合物（以下、「化合物Ｂ５−ＯＲ」ともいう）は、標的分子認識素子を導入することを容易にする。
また、化合物Ｂ５−ＯＲは、上述のＲ80基をＯＨ基へと誘導しやすくし、化合物Ｂ５−ＯＨの合成を容易にする。
【００９１】
＊−ＯＣＨ2Ｒ81で表される基としては、例えば、
【化７５】
2019151384.tif 000077
が挙げられる。
＊−ＯＳｉ（Ｒ82）3で表される基としては、例えば、
【化７６】
2019151384.tif 000078
が挙げられる。
Ｒ1は、式（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）又は（ａ−１４）で表される基である。式（ａ−１１）、（ａ−１２）、（ａ−１３）又は（ａ−１４）は、上述と同定義である。
【００９２】
上記化合物Ｂ５の具体例として、例えば、下記の化合物Ｂ５−１〜Ｂ５−８，Ｂ５−１１〜Ｂ５−１８が挙げられる。
【化７７】
2019151384.tif 000079
【００９３】
【化７８】
2019151384.tif 000080
【００９４】
化合物Ｂ５等に、標的分子認識素子を結合させてなる化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩としてもよい。当該化合物等に、更に放射性原子を導入して用いてもよい。
【００９５】
［化合物Ｂ６等］
本発明の一実施形態は、式（Ｂ６）で表される化合物、又はその薬理学的に許容可能な塩（以下、式（Ｂ６）で表される化合物を「化合物Ｂ６」ともいう。）に関する。化合物Ｂ６等は、上述の化合物Ａ４等を合成することを容易にする。
【化７９】
2019151384.tif 000081
Ｒ80は、式（Ｂ５）と同定義である。
Ｒ1’は、式（Ａ４）、式（Ｂ４）と同定義であり、Ｌ1，ｐ１，ｐ２，Ｐ1は、式（Ａ２）、式（Ｂ２）と同定義である。
但し、化合物Ｂ６のうち、新規性を有する化合物Ｂ６は、上述の化合物Ａ６において、Ｐ1が、式（ｂ−５１）：
【化８０】
2019151384.tif 000082
〔式中、ｂ９は、0又は1であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、且つ、ｐ１＝ｐ２＝0である場合を除く。
新規性を有する化合物Ｂ６は、上述の化合物Ｂ６において、好ましくは、Ｐ1が、式（ｂ−５２）：
【化８１】
2019151384.tif 000083
〔式中、ｂ９は、0又は1であり、Ｒ３８は、水素、メチル基、ヒドロキシメチル基であり、*は、結合部位である。〕で表される基であり、且つ、ｐ１＝ｐ２＝0である場合を除く。
【００９６】
式（Ｂ６）中、Ｒ80がヒドロキシ基である化合物（以下、「化合物Ｂ６−ＯＨ」ともいう）は、上述のＬ基を導入しやすくし、化合物Ｂ４の合成を容易にする。
式（Ｂ６）中、Ｒ80が＊−ＯＣＨ2Ｒ81（式中、Ｒ81は、置換又は無置換の2-ナフチル基、又はp-メトキシフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基、又は、＊−ＯＳｉ（Ｒ82）3（式中、Ｒ82は、炭素数1〜4のアルキル基、又はフェニル基であり、*は、結合部位である。）で表される基である化合物（以下、「化合物Ｂ６−ＯＲ」ともいう）は、上述のＲ80基をＯＨ基へと誘導しやすくし、化合物Ｂ６−ＯＨの合成を容易にする。
【００９７】
上記化合物Ｂ６の具体例として、例えば、下記の化合物Ｂ６−１〜Ｂ６−２，Ｂ６−１１〜Ｂ６−１８が挙げられる。
【化８２】
2019151384.tif 000084
【００９８】
【化８３】
2019151384.tif 000085
【００９９】
【化８４】
2019151384.tif 000086
【０１００】
［化合物Ａ３等、化合物Ｂ３等、化合物Ａ４等、又は、化合物Ｂ４等の製造方法］
本発明の一実施形態に係る製造方法について以下に説明する。
化合物Ａ３等、又は化合物Ｂ３等の製造方法は、化合物Ｂ５−ＯＨとスルホン酸無水とを反応させることを含む。
【０１０１】
化合物Ａ３等の製造方法は、
（ｉ）化合物Ｂ５−ＯＨとスルホン酸無水とを反応させること
（ii）酸性物質と混合すること、
を含む。
スルホン酸無水としては、化合物Ａ３等、又は化合物Ｂ３等に導入するＬ基の種類に応じて選択でき、例えば、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ-トルエンスルホン酸無水物が挙げられる。
【０１０２】
化合物Ａ４等、又は化合物Ｂ４等の製造方法は、化合物Ｂ６−ＯＨとスルホン酸無水又はスルホニルクロリドとを反応させることを含む。
【０１０３】
化合物Ａ４等の製造方法は、
（ｉ）化合物Ｂ６−ＯＨとスルホン酸無水又はスルホニルクロリドとを反応させること
（ii）酸性物質と混合すること、
を含む。
スルホン酸無水としては、上述の方法と同様である。
スルホニルクロリドとしては、化合物Ａ４等、又は化合物Ｂ４に導入するＬ基の種類に応じて選択でき、例えば、メタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ｐ-トルエンスルホニルクロライドが挙げられる。
【０１０４】
［キット］
本発明のキットは、上記化合物と、上記金属を含む薬剤とを、別々の包装単位として含む。
本発明のキットは、例えば、化合物Ｂ３又は化合物Ｂ４等と、放射性原子を含む薬剤とを、別々の包装単位として含む。
キットに含まれる化合物及び薬剤はいずれも、必要に応じて、上記のような1種類又は2種類以上の医薬的に許容される担体（医薬用担体）を含むことができる。
【実施例】
【０１０５】
以下に説明する本発明の実施例は例示のみを目的とし、本発明の技術的範囲を限定するものではない。なお、以下の実験は、千葉大学の動物倫理委員会によって承認された後に実施された。【０１０６】
下記実施例及び比較例で、置換基、化合物、及び有機溶媒について、下記の略号を使用した。
tBu：ターシャリーブチル基
TfO：トリフルオロメタンスルホナート基
Fmoc：フルオレニルメトキシカルボニル基
DMF：ジメチルホルムアミド
TFA：トリフルオロ酢酸
MeCN：アセトニトリル
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
PBS：リン酸緩衝生理食塩液
EDC.HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩【０１０７】
［測定方法、実験動物］
下記実施例及び比較例において、各種物性等の測定方法は下記の方法で行った。【０１０８】
〔NMR（核磁気共鳴）〕
1H-NMRによる分析はJEOL ECS - 400 spectrometer (日本電子株式会社)を使用した。【０１０９】
〔ESI-MS（エレクトロスプレーイオン化質量分析）〕
ESI-MSによる分析はHPLC1200 series-6130 quadrupole LC/MS mass spectrometer (アジレント・テクノロジー株式会社)を使用した。【０１１０】
〔逆相高速液体クロマトグラフィ(RP-HPLC)及び分子ふるい高速液体クロマトグラフィ(SE-HPLC)〕
逆相高速液体クロマトグラフィ（以下「RP-HPLC」ともいう）による分析はUV検出器として「L-7405」（株式会社日立製作所）、送液ポンプとして「L-7100」（株式会社日立製作所）、分析用カラムとして「Imtakt US C-18」(4.6 mm x 150 mm, インタクト株式会社)を用いた。
移動相に水（A相）、メタノール（B相）を用い、0-25 minでA相40% (v/v)、B相60% (v/v)からA相0% (v/v)、B相100% (v/v)まで変化させる直線グラジエント法 (system A)、移動相に0.01 Mリン酸緩衝液 (pH 7.0)（A相）、メタノール（B相）を用い、0-25 minでA相40% (v/v)、B相60% (v/v) からA相0% (v/v)、B相100% (v/v)まで変化させる方法、移動相に水（A相）、アセトニトリル（B相）を用い、0-25 minでA相40% (v/v)、B相60% (v/v)からA相0% (v/v)、B相100% (v/v)まで変化させる直線グラジエント法 (system C)、移動相に水（A相）、アセトニトリル（B相）を用い、0-20 minでA相90% (v/v)、B相10% (v/v)からA相70% (v/v)、B相30% (v/v)まで変化させ、20-30 minでA相0% (v/v)、B相100% (v/v)まで変化させる直線グラジエント法 (system D)、又は、移動相に水（A相）、アセトニトリル（B相）を用い、0-5 minをA相95% (v/v)、B相5% (v/v)で維持し、5-20 minでA相70% (v/v)、B相30% (v/v)まで変化させ、20-30 minでA相0% (v/v)、B相100% (v/v)まで変化させる直線グラジエント法 (system E)により流速1.0 mL/minで溶出した。
溶出液は254 nmの吸光度を計測し、125I標識化合物の分析にはγ線検出器 Gabi star (Raytest社) をオンラインで接続することで分析した。【０１１１】
〔実験動物〕
動物実験は、雄性のddY系SPFマウス6週齢 雄性のICR系SPFマウス6週齢 (日本エスエルシー株式会社)を使用した。【０１１２】
［化合物Ｂ１（標識体１），化合物Ａ１（標識体２）の合成］
合成例Ａ１：化合物Ａ１及び化合物Ｂ１の合成
【化８５】
2019151384.tif 000087
【０１１３】
合成例Ａ１（ａ）: 標識体１の合成
化合物１(100 μg)をアセトニトリル50 μLに溶解した後、[125I]NaIを1.0 μL加え、110℃で１時間反応した。溶液を室温に戻した後、反応液をHPLCにて精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標識体１の水溶液を得た。（放射化学的収率91.9%）
HPLCの保持時間：24.5 min (system A)
TLCのRf値：0.75-0.8 (ヘキサン／酢酸エチル＝1/2)【０１１４】
合成例Ａ１（ｂ）: 標識体２の合成
標識体（１）の濃縮液にアセトニトリル50 μLを加えた後、パラトルエンスルホン酸水溶液(0.2 mg/10 μL)を加えて、60 μCで30分間反応した。溶液を室温に戻した後、溶液を中和し、HPLCにて精製した。溶液を減圧濃縮し、標識体２の水溶液を得た。（放射化学的収率>99%、放射化学的純度>99%）
HPLCの保持時間：15.7 min (system B)
TLCのRf値：0.55-0.6  (ヘキサン／酢酸エチル＝1/4)【０１１５】
［化合物Ｂ２（標識体３），化合物Ａ２（標識体４）の合成］
合成例Ｂ１：化合物３及び化合物４の合成
【化８６】
2019151384.tif 000088
【０１１６】
合成例Ｂ１（ａ）: 標識体３の合成
化合物２１(1 mg)をアセトニトリル100 μLに溶解した後、[125I]NaIを0.5 μL加え、120 μCで１時間反応した。溶液を室温に戻した後、TLCで分析することで反応終了を確認した。メタノール、次いで水によって平衡化した固相抽出カラム「Sep-pak C-18」（日本ウォーターズ株式会社）に反応液をアプライし、水による洗浄後、メタノールで溶出した画分を減圧濃縮し、標識体３を得た。（放射化学的収率87.3%）
なお、化合物２１は、特開2017-052713に記載の方法に従って合成できる。
HPLCの保持時間：9.6 min (system C)
TLCのRf値：0.5-0.55 (トルエン/酢酸エチル＝1/1)【０１１７】
合成例Ｂ１（ｂ）: 標識体４の合成
標識体３の濃縮液にパラトルエンスルホン酸水溶液を加えて、60℃で30分間反応した。溶液を室温に戻した後、TLCで分析することで反応終了を確認したうえで、溶液を中和し、HPLCにて精製した。溶液を減圧濃縮し、標識体４の水溶液を得た。（放射化学的収率>99%）
HPLCの保持時間：16.2 min (system D)
TLCのRf値：0.55-0.6 (トルエン/酢酸エチル＝2/1)【０１１８】
合成例Ｂ２：標識体５の合成
211Ａｔのクロロホルム溶液から、窒素気流でクロロホルムを留去した容器に0.1 N NaOH (0.5 μL)を加えた。化合物２１ (20 μg)をアセトニトリル100 μLに溶解し、211Ａｔ水溶液に加え、120℃で１時間反応した。溶液を室温に戻した後、パラトルエンスルホン酸水溶液を加えて、60℃で30分間反応した。溶液を室温に戻した後、中和し、HPLCにて精製した。精製画分の溶液に対して、その半量のエタノールを加えた後、減圧濃縮し、標識体５の水溶液を得た。（放射化学的収率13.9%、放射化学的純度98.1%）
HPLCの保持時間：16.3 min (system D)【０１１９】
［化合物Ｂ５（化合物２５）の合成］
合成例Ｃ１：化合物２５の合成
【化８７】
2019151384.tif 000089
【０１２０】
合成例Ｃ１（ａ）：化合物２２の合成
水素化ナトリウム(55%, 4.33g, 105 mmol)を乾燥ヘキサンで洗浄し、アルゴン雰囲気下、DMF (10.0 mL) に懸濁させた。その懸濁液に、DMF (46 mL)に溶かした化合物２１（14.0 g, 87.4 mmol）を氷冷却下滴下した。1時間攪拌した後、その反応溶液中に、DMF (20 mL)に溶かした2-（ブロモメチル）ナフタレンを同じ温度で滴下した。TLC分析（トルエン/アセトン＝7/3）により反応の終了を確認した後、エタノール及び水を加えて反応を停止させた。その後、NaCl水溶液を加えた後、水相を酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機相を減圧濃縮し、されに、トルエンと共沸させることにより、DMFを除去した。得られた残渣をメタノール（100 ｍL） に溶解させた後、3 M HCl水溶液 （10.0 ｍL）を加え、40℃で加熱した。TLC分析（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1又はクロロホルム/メタノール＝9/1）により、反応の終了を確認後、反応溶液を減圧濃縮、最後に、トルエンを加え、メタノールを共沸により減圧下した。得られた残渣をジエチルエーテルとメタノールを用いて再結晶することにより、化合物２２（22.3 g, 70.4 mmol, 収率81%)を得た。
13C NMR (400 MHz CD3OD): δ 137.5, 134.8, 134.4, 129.2, 129.0, 128.8, 127.2, 127.1, 126.8, 126.7, 74.6, 71.1, 63.3, 46.9【０１２１】
合成例Ｃ１（ｂ）：化合物２３の合成
化合物２２(2.98 g, 10.9 mmol) と(-)-カンファースルホン酸(0.199 mmol, 46.2 mg)をアルゴン置換し、DMF（21.8 ｍL）に溶解させた。混合溶液に2,2-ジメトキシプロパン(1.40 m, 14.2 mmol)を氷冷下滴下した。室温下、撹拌した後、TLC分析（クロロホルム/メタノール＝9/1、又は、ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）により、反応の終了を確認した後、トリエチルアミンを用いて中和し、反応溶液を飽和食塩水にに注いた後、酢酸エチルを用いて水相を抽出した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムをろ別した。得られた溶液を減圧し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル = 4/1）より精製し、得られた残渣を、クロロホルム：ジクロロメタン：酢酸エチル：ヘキサン溶液を用いて、再結晶することにより、化合物２３(1.93 g, 6.65 mmol, 収率61%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.90-1.83 (m, 3H), 7.75 (brs, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.70, (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.70 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz CD3Cl): δ 135.4, 133.3, 133.2, 128.5, 128.0, 127.8, 126.7, 126.3, 126.1, 125.6, 98.6, 74.0,72.3, 65.1, 63.0, 39.1, 24.2, 23.5【０１２２】
合成例Ｃ１（ｃ）：化合物２４の合成
水素化ナトリウム(55%, 566 mg, 12.6 mmol)を乾燥ヘキサンで洗浄し、アルゴン雰囲気下、DMFに懸濁させた。その懸濁液に、DMF (17.6 mL)に溶かした化合物２３（2.0 g, 6.32 mmol）を氷冷却下滴下した。30分間攪拌した後、その反応溶液中に、ブロモ酢酸tert-ブチル (1.39 mL, 9.48 mmol) を氷冷下滴下した。室温下１時間反応させた後、エタノール、水を加え反応を停止させた後、水相を酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムをろ別した溶液を減圧下濃縮してえられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/2）用いて精製することにより、化合物２４（1.55g , 3.60 mmol, 収率57%）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.83-7.80 (m, 3H), 7.76 (brs, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.83 (s, 4H), 3.57 (d, 2H, J = 15 Hz), 3.56 (d, 2H, J = 15 Hz), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)【０１２３】
合成例Ｃ１（ｄ）:化合物２５の合成
化合物２４ (450 mg, 1.04 mmol)をジオキサン(3.50 mL)と 1 M NaOH水溶液の混合溶液に溶解させ、100℃に加熱した。TLC分析（ヘキサン/酢酸エチル＝5/2、又は、クロロホルム/メタノール＝9/1）により反応の終了を確認したら、トルエンを加え、減圧下濃縮することにより、水及びジオキサンを完全に除去した。残渣を水に溶解させた後、酢酸エチルとの２相系にした後、氷冷下1 M 塩酸を加え中和した。pHが6.0程度になったことを確認した後、水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を減圧下濃縮した後、得られた残渣をエーテル及びヘキサンで再結晶することにより、化合物２５（274 mg, 0.733 mmol, 収率70%）で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.85-7.83 (m, 3H), 7.75 (brs, 1H), 7.50-7.43 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)【０１２４】
［化合物Ｂ３（化合物２８）の合成］
合成例Ｃ２：化合物２８の合成
【化８８】
2019151384.tif 000090
【０１２５】
合成例Ｃ２（ａ）：化合物２６の合成
4-ニトロフェノール（18.5 mg, 0.133 mmol）のジクロロメタン溶液（0.55 mL）中に、ジイロプロピルエチルアミン(0.05 mL, 0.290 mmol)、化合物２５ (29.3 mg, 0.0783 mmol)及び1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド(20.3 mg, 0.106 mmol)を室温下、加えた。室温下反応させた後、反応溶液を飽和塩化アンモニム水溶液に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した後、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝1/1）を用いて精製した。得られた混合物をゲルパーミエーションクロマトグラフィー（GPC）を用いて更に精製することにより、化合物２６(5.70 mg, 0.015 mmol, 収率15%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 8.21 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.25 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.67 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.46 (s, 6H).【０１２６】
合成例Ｃ２（ｂ）：化合物２７の合成
化合物２６(86.9 mg, 0.175 mmol)の塩化メチレン(1.60 mL)溶液に水（0.20ｍL）を加えた。さらに、ジクロロジシアノキノン(50.2 mg, 0.221 mmol)を氷冷下加えた。TLC分析（ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）により反応の終了を確認した後に、反応溶液を重曹水に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出した後、硫酸マグネシウムで有機相を乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ別し、減圧下濃縮することに寄って得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）で精製することにより、化合物２７（34 mg,0.0957 mmol, 収率55%）で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 8.30 (d, 2H, 9.2 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.76 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 3.75 (d, 2H, J = 12.0 Hz)【０１２７】
合成例Ｃ２（ｃ）：化合物２８の合成
化合物２７(8.3mg, 0.0234 mmol)の塩化メチレン溶液(0.315 mL)に2,6-ルチジン（0.00712 mL, 0.0618 mmol）を加えた。さらに、その溶液中に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.00599 mL, 0.0355 mmol)を加えた。TLC分析（ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）により反応の終了を確認した後、反応溶液水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で有機相を洗浄した。えられた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ別して、減圧下濃縮して得られた残渣を、渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝2/1）で精製することにより、化合物２８（6.2mg, 0.0127 mmol, 54%）で得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 8.30 (d, 2H, 9.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 3.76 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 3.61 (s, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)【０１２８】
［化合物３５、化合物３６の合成］
合成例Ｄ１：化合物３５、化合物３６の合成
【化８９】
2019151384.tif 000091
【０１２９】
合成例Ｄ１（ａ）：化合物３２の合成
化合物２５ (27.3 mg, 73.0 μmol), 化合物３１ (50.0 mg, 73.0 μmol), HOBt.H2O (11.2 mg, 73.0 μmol)をクロロホルムに溶解した溶液に氷冷下でEDC.HCl (14.0 mg, 73.0 μmol)を加えた。室温に戻し、1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、5質量%クエン酸水溶液で3回、5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液で3回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム/メタノール=30/1を展開溶媒とする分取用TLCで精製することで化合物３２を得た(53.3 mg, 収率70.1%)。
なお、化合物３１は、Journal of Medicinal Chemistry 2009, 52, 347-357に従って合成した。（ESI-MS: [M + H]+: 685.4, Found 685.5）【０１３０】
合成例Ｄ１（ｂ）：化合物３３の合成
化合物３２(61.1 mg, 58.7 μmol)を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、水(0.15 mL)を加えた溶液に2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (26.6 mg, 117 μmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に5質量%クエン酸水溶液を加え、有機層を回収した後、クロロホルムで2回抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム/メタノール=20/1を展開溶媒とする分取用TLCで精製することで化合物３３を得た(42.6 mg, 収率80.6%)。【０１３１】
合成例Ｄ１（ｃ）：化合物３４の合成
化合物３３(15.3 mg, 17.0 μmol)を塩化メチレン(51.8 μL)に溶解し、トリエチルアミン(3.6 μL, 25.8 μmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、-20 ℃でmethanesulfonyl chloride (1.4 μL, 18.7 μmol)を加えた。溶液を室温に戻し、1.5時間撹拌した後、溶液に酢酸エチル(40 μL)と水(2 mL)を加え、10分程度撹拌した。その後、有機層を水、飽和食塩水で一回ずつ洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去することで化合物３４を得た(11.6 mg, 収率69.7%)。【０１３２】
合成例Ｄ１（ｄ）：化合物３５の合成
化合物３４ (22.6 mg, 23.1 μmol)をアセトニトリル (1 mL)に溶解し、NaI (34.6 mg, 0.231 mmol)を加え、100 ℃で24時間撹拌した。アセトニトリルを留去後、酢酸エチルに再溶解した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウムで3回、飽和食塩水で3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去し、化合物３５を得た。本化合物は精製を行わずに、そのまま次の反応に用いた。ESI-MS: [M+H]+: 1011, Found 1011【０１３３】
合成例Ｄ１（ｅ）：化合物３６の合成
化合物３６をTFA (900 μL)、水(50 μL)、トリエチルシラン(50 μL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。N2ガスにより溶媒を留去し、RP-HPLCにより精製し、化合物３６を得た。
ESI-MS: [M-H]-: 801, Found 801【０１３４】
［化合物Ｂ２（標識体６）、化合物Ａ２（標識体７）の合成］
【化９０】
2019151384.tif 000092
【０１３５】
合成例Ｄ２（ａ）：標識体６の合成
化合物３４(0.45 mg)をアセトニトリル (49 μL)に溶解し、[125I]NaI (1 μL)を加えた後、100 ℃に加熱し3時間静置した。その後、RP-HPLCにより精製し、標識体６(放射化学的収率88.1%)を得た。
RP-HPLC: Cadenza 5CW-C18 (150×10 mm)を用い、流速2 mL/minで水：アセトニトリル（40 : 60）を40分かけて（0 : 100）へと変更させた。本分析系において、標識体６の保持時間は21.68分であった。【０１３６】
合成例Ｄ２（ｂ）：標識体７の合成
標識体６をTFA (900 μL)、水 (50 μL)、トリエチルシラン (50 μL)に溶解し、室温で1時間静置した。N2ガスにより溶媒を留去し、RP-HPLCにより精製し、標識体７ (放射化学的収率95.3％、放射化学的純度100%)を得た。
RP-HPLC: Cadenza 5CW-C18 (150×10 mm)を用い、流速2 mL/minで0.1% TFAを含む水：0.1% TFAを含むアセトニトリル（10 : 90）を40分かけて（60 : 40）へと変更させた。本分析系において、標識体７の保持時間は29.40分であった。【０１３７】
［化合物４９、化合物５０の合成］
合成例Ｅ１：化合物５０の合成
【化９１】
2019151384.tif 000093
【０１３８】
【化９２】
2019151384.tif 000094
【０１３９】
合成例Ｅ１（ａ）：化合物４２の合成
化合物４１はJournal of Medicinal Chemistry 2009, 52, 347-357に従って合成した。（ESI-MS: [M + H]+: 685.4, Found 685.5）
化合物４１(200 mg, 0.410 mmol), N-α-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-β-(2-naphthyl)-L-alanine (179 mg, 0.410 mmol), HOBt.H2O (62.8 mg, 0.410 mmol)をDMF（5 mL）に溶解した溶液に氷冷下でEDC.HCl (78.6 mg, 0.410 mmol)を加えた。室温に戻し、2時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、5%クエン酸水溶液で３回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム/メタノール=30/1を展開溶媒とする分取用TLCで精製することで化合物４２を得た(262 mg, 70.5%)。
ESI-MS: [M + Na]+: 1114.6, Found 1114.7【０１４０】
合成例Ｅ１（ｂ）：化合物４３の合成
化合物４２ (262 mg, 0.289 mmol)を20%ピペリジン/DMF (5 mL)に溶解し、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム/メタノール=15/1を展開溶媒とする分取用TLCで精製することで化合物４３を得た(198 mg, 91.3%)。
ESI-MS: [M + H]+:870.5 , Found 870.6【０１４１】
合成例Ｅ１（ｃ）：化合物４４の合成
化合物４３(75.1 mg, 86.3 μmol), N-α-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-β-(2-naphthyl)-L-alanine (38.3 mg, 86.3 μmol), HOBt・H2O (13.2 mg, 86.3 μmol)をクロロホルム (2 mL) に溶解した溶液に氷冷下でEDC・HCl (16.5 mg, 86.3 μmol)を加えた。室温に戻し、2時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、5%クエン酸水溶液で３回、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム/メタノール=20/1を展開溶媒とする分取用TLCで精製することで化合物４４を得た (54.4 mg, 52.6%)。
ESI-MS: [M + Na]+: 1299.7, Found 1299.8【０１４２】
合成例Ｅ１（ｄ）：化合物４５の合成
化合物４４ (48.4 mg, 37.9 μmol)を20%ピペリジン/DMF (2 mL)に溶解し、室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム/メタノール=15/1を展開溶媒とする分取用TLCで精製することで化合物４５(34.7 mg, 86.8%)を得た。
ESI-MS: [M+H]+: 1055.6, Found 1055.8【０１４３】
合成例Ｅ１（ｅ）：化合物４６の合成
化合物２５ (10.2 mg, 27.2 μmol), 化合物４５(34.8 mg, 27.2 μmol), HOBt.H2O (4.2 mg, 27.2 μmol)をクロロホルム（1 mL）に溶解した溶液に氷冷下でEDC.HCl (5.2 mg, 27.2 μmol)を加えた。室温に戻し、1.5時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、5質量%クエン酸水溶液で３回、5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム/メタノール=30/1を展開溶媒とする分取用TLCで精製することで化合物４６を得た(34.7 mg, 65.7%)。
ESI-MS: [M + Na]+: 1433.8, Found 1434.1【０１４４】
合成例Ｅ１（ｆ）：化合物４７の合成
化合物４６ (30.5 mg, 21.6 μmol)を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、水(0.15 mL)を加えた溶液に2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (9.8 mg, 43.2 μmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に5質量%クエン酸水溶液を加え、有機層を回収した後、クロロホルムで2回抽出した。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム/メタノール=20/1を展開溶媒とする分取用TLCで精製することで化合物４７を得た(15.3 mg, 55.7%)。ESI-MS: [M + Na]+:1293.7, Found 1293.9【０１４５】
合成例Ｅ１（ｇ）：化合物４８の合成
化合物４７ (15.3 mg, 17.0 μmol)を塩化メチレン(51.8 μL)に溶解し、トリエチルアミン(3.6 μL, 25.8 μmol)を加えた後、アルゴン雰囲気下、-20 °Cでmethanesulfonyl chloride (1.4 μL, 18.7 μmol)を加えた。溶液を室温に戻し、1.5時間撹拌した後、溶液に酢酸エチル(40 μL)と水(2 mL)を加え、10分程度撹拌した。その後、有機層を水、飽和食塩水で一回ずつ洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去することで化合物４８を得た(11.6 mg, 71.4%)。
ESI-MS: [M + Na]+: 1371.7, Found 1371.8【０１４６】
合成例Ｅ１（ｈ）：化合物４９の合成
化合物４８(22.6 mg, 23.1 μmol)をアセトニトリル (1 mL)に溶解し、NaI (34.6 mg, 0.231 mmol)を加え、100 ℃で24時間撹拌した。アセトニトリルを留去後、酢酸エチルに再溶解した。その後、飽和チオ硫酸ナトリウムで３回、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを除去後、溶媒を減圧留去し、化合物４９を得た。本化合物は精製を行わずに、そのまま次の反応に用いた。ESI-MS: [M + Na]+: 1403.6, Found 1403.8【０１４７】
合成例Ｅ１（ｉ）：化合物５０の合成
化合物４９をTFA (900 μL)、水(50 μL)、トリエチルシラン(50 μL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。N2ガスにより溶媒を留去し、RP-HPLCにより精製し、化合物５０を得た。
ESI-MS: [M - H]-:1059.3 , Found 1059.3【０１４８】
［化合物Ｂ２（標識体１１）、化合物Ａ２（標識体１２）の合成］
【化９３】
2019151384.tif 000095
【０１４９】
合成例Ｅ２(h)：標識体１1の合成
化合物４８(0.45 mg)をアセトニトリル (49 μL)に溶解し、[125I]NaI (1.0 μL)を加えた後、100 ℃に加熱し3時間静置した。その後、RP-HPLCにより精製し、標識体１１(放射化学的収率41.6%)を得た。
RP-HPLC: Cadenza 5CW-C18 (150×10 mm)を用い、流速2 mL/minで水：アセトニトリル（40 : 60）を40分かけて（0 : 100）へと変更させた。本分析系において、標識体１１の保持時間は19.9分であった。【０１５０】
合成例Ｅ２(i)：標識体１２の合成
標識体１１をTFA (900 μL)、水 (100 μL)に溶解し、室温で1時間静置した。N2ガスにより溶媒を留去し、RP-HPLCにより精製し、標識体１２ (放射化学的収率54.7％、放射化学的純度 91.0%)を得た。
RP-HPLC: Cadenza 5CW-C18 (150×10 mm)を用い、流速1 mL/minで0.1% TFAを含む水：0.1% TFAを含むアセトニトリル（90 : 10）を30分かけて（60 : 40）へと変更させた後、さらに10分かけて（0 : 100）へ変更させた。本分析系において、標識体１２の保持時間は26.1分であった。【０１５１】
[特性の検討]
〔125I標識体の正常マウス体内動態の検討〕
各125I標識体溶液をPBSにて希釈し、マウス一匹当たり11.1 kBq/100 μLを投与した。標識体２は投与後、10 min, 1, 3, 24 h (n=3)、標識体３は投与後、1, 3, 24 h (n=3)、標識体４は投与後、10 min, 1, 3, 24 h (n=5)で、標識体７は投与後、1 h (n=3)、標識体１２は投与後、10 min, 1, 3, 6 h (n=3)マウスを屠殺後、関心臓器を摘出し、重量及び放射活性を測定した。また、370 kBq/100 μLを投与して6時間後までに集めた尿をMicrocon  (10kDa)による限外ろ過を行った後、逆相HPLC (System E)にて分析した。
担がんモデルマウスは、LNCap細胞をヌードマウス(Balbc nu/nu、雄5週齢)の左足に5x 105個（100 μL, RPMI培地/マトリゲル：１/１）を移植し、２ヶ月後に標識体（１２）をマウス一匹当たり11.1 kBq/100 μL投与した。投与後1 h後にマウスを屠殺し、関心臓器を摘出し、重量及び放射活性を測定した。
結果を図１及び図２に示す。図１は、標識体３投与後の尿分析の結果である。図２は、標識体４投与後の尿分析の結果である。【０１５２】
【表１】
2019151384.tif 000096
【０１５３】
【表２】
2019151384.tif 000097
【０１５４】
【表３】
2019151384.tif 000098
【０１５５】
【表４】
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【０１５６】
【表５】
2019151384.tif 000100
【０１５７】
【表６】
2019151384.tif 000101
【０１５８】
〔211At標識体の正常マウス体内動態の検討〕
211At標識体５の水溶液をPBSにて希釈し、マウス一匹当たり50 kBq/100 μLを投与した。投与後、10 min, 1, 3, 24 h (n=3) でマウスを屠殺後、関心臓器を摘出し、重量及び放射活性を測定した。【０１５９】
【表７】
2019151384.tif 000102
【０１６０】
上記の尿分析を実施した標識体４と類似した動態をとること、遊離したAtが集積することが知られている臓器への集積が少ないことから、標識体５は、高い生体内安定性を示すと理解できる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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