(57)【要約】  溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導溶質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、原料液中の溶媒を誘導溶液中に移動させるとともに誘導溶液中の誘導溶質を原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得るための、第一のユニットと、濃縮原料液を凍結乾燥処理して更に濃縮された生成物を得るための、第二のユニットとを有する、原料液濃縮システム。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導溶質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させるとともに前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得るための、第一のユニットと、
前記濃縮原料液を凍結乾燥処理して更に濃縮された生成物を得るための、第二のユニットと
を有する、
原料液濃縮システム。
【請求項２】
前記第一のユニットにおける、前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中へ移動させる、誘導溶質の逆拡散速度が、２００ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、請求項１に記載の原料液濃縮システム。
【請求項３】
前記第一のユニットにおける前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中へ移動させる、誘導溶質の逆拡散速度が、０．００１ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以上、５０ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、請求項１に記載の原料液濃縮システム。
【請求項４】
前記第一のユニットにおいて、前記溶媒についての前記正浸透膜の初期透過流速が０．１５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以上３５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項５】
前記原料液に含まれる前記溶媒が、
水と、
アセトニトリル、メタノール、及び２−プロパノールから成る群から選択される１種又は２種以上と
を含有する、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項６】
前記溶媒が、酸性成分をさらに含み、かつ、
前記溶媒のｐＨが１〜４である、
請求項４に記載の原料液濃縮システム。
【請求項７】
前記酸性成分が、トリフルオロ酢酸及び酢酸から成る群から選択される１種又は２種である、請求項６に記載の原料液濃縮システム。
【請求項８】
前記原料液の溶質が、糖、アミノ酸、オリゴペプチド、酵素、及び核酸から成る群から選択される１種又は２種以上を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項９】
前記溶質が、数平均分子量が１００〜６，０００の化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１０】
前記第一のユニットにおける、前記原料液と前記誘導溶液との前記正浸透膜を介する接触が、クロスフロー方式の接触である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１１】
前記第一のユニットにおける、前記原料液の温度が５℃以上５０℃以下である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１２】
前記希釈誘導溶液から前記溶媒を除去して再生誘導溶液を得て、得られた前記再生誘導溶液を前記誘導溶液として使用するための、第一の誘導溶液再生システムをさらに有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１３】
前記第一の誘導溶液再生システムにおける、前記希釈誘導溶液からの前記溶媒の除去が、前記希釈誘導溶液から前記溶媒を蒸発させることである、請求項１２に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１４】
前記誘導溶液から前記溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得て、得られた前記濃縮誘導溶液と前記希釈誘導溶液とを混合して混合物を得て、得られた前記混合物を前記誘導溶液として使用するための、第二の誘導溶液再生システムをさらに有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１５】
前記第二の誘導溶液再生システムにおける、前記誘導溶液からの前記溶媒の除去が、前記誘導溶液から前記溶媒を蒸発させることである、請求項１４に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１６】
前記誘導溶液が、前記誘導溶質としての無機塩を含む溶液である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１７】
前記誘導溶液が、前記誘導溶質としてのアルコールを含む溶液である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１８】
前記アルコールが、エタノール、及び２−プロパノールから選択される１種又は２種を含む、請求項１７に記載の原料液濃縮システム。
【請求項１９】
前記正浸透膜が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、パーフルオロスルホン酸重合体、及びポリアミドから成る群から選ばれる、１種又は２種以上を主成分とする薄膜層を有する膜である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項２０】
前記正浸透膜が中空糸状の膜である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項２１】
前記第一のユニットが、複数の中空糸状の前記正浸透膜によって構成される中空糸糸束を有する膜モジュールの形態にあって、
前記中空糸状の正浸透膜が、微細孔性支持膜と、前記微細孔性支持膜の内表面に設けられた、高分子重合体薄膜の分離活性層とを備え、
前記中空糸糸束の膜面積の合計が０．０１ｍ２以上であり、
そして前記分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像における分離活性層部分の質量を測定する方法により算出された、前記中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における前記分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である、請求項２０記載の原料液濃縮システム。
【請求項２２】
前記第一のユニットで得られた前記濃縮原料液を、前記第一のユニットにおける前記原料液として使用する循環機構を有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
【請求項２３】
溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導溶質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させるとともに前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得る、第一の工程と、
前記濃縮原料液を凍結乾燥処理して更に濃縮された生成物を得る、第二の工程と
を有する、
原料液濃縮方法。
【請求項２４】
前記第一の工程における、前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中へ移動させる、誘導溶質の逆拡散速度が、２００ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、請求項２３に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２５】
前記第一の工程における、前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中へ移動させる塩の逆拡散速度が、０．００１ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以上、５０ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、請求項２３に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２６】
前記第一の工程における、前記溶媒についての前記正浸透膜の初期透過流速が０．１５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以上３５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２７】
前記原料液に含まれる前記溶媒が、
水と、
アセトニトリル、メタノール、及び２−プロパノールから成る群から選択される１種又は２種以上と
を含有する、
請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２８】
前記溶媒が、酸性成分をさらに含み、かつ、
前記溶媒のｐＨが１〜４である、
請求項２７に記載の原料液濃縮方法。
【請求項２９】
前記酸性成分が、トリフルオロ酢酸及び酢酸から成る群から選択される１種又は２種である、請求項２８に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３０】
前記原料液の溶質が、糖、アミノ酸、オリゴペプチド、酵素、及び核酸から成る群かラ選択される１種又は２種以上を含む、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３１】
前記溶質が、数平均分子量が１００〜６，０００の化合物を含む、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３２】
前記第一の工程における、前記原料液と前記誘導溶液との前記正浸透膜を介する接触が、クロスフロー方式の接触によって行われる、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３３】
前記第一の工程における、前記原料液の温度が５℃以上５０℃以下である、請求項２３〜３２のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３４】
前記希釈誘導溶液から前記溶媒を除去して再生誘導溶液を得て、得られた前記再生誘導溶液を前記誘導溶液として使用するための、第一の誘導溶液再生工程をさら有する、請求項２３〜３３のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３５】
前記第一の誘導溶液再生工程における、前記希釈誘導溶液からの前記溶媒の除去が、前記希釈誘導溶液から前記溶媒を蒸発させることによって行われる、請求項３４に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３６】
前記誘導溶液から前記溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得て、得られた前記濃縮誘導溶液と前記希釈誘導溶液とを混合して混合物を得て、得られた前記混合物を前記誘導溶液として使用するための、第二の誘導溶液再生工程をさらに有する、請求項２３〜３５のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３７】
前記第二の誘導溶液再生工程における、前記誘導溶液からの前記溶媒の除去が、前記誘導溶液から前記溶媒を蒸発させることによって行われる、請求項３６に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３８】
前記誘導溶液が、前記誘導溶質としての無機塩を含む溶液である、請求項２３〜３７のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項３９】
前記誘導溶液が、前記誘導溶質としてのアルコールを含む溶液である、請求項２３〜３７のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項４０】
前記アルコールが、エタノール及び２−プロパノールから選択される１種又は２種を含む、請求項３９に記載の原料液濃縮方法。
【請求項４１】
前記正浸透膜が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、パーフルオロスルホン酸重合体、及びポリアミドから成る群から選ばれる、１種又は２種以上を主成分とする薄膜層を有する膜である、請求項２３〜４０のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項４２】
前記正浸透膜が中空糸状の膜である、請求項２３〜４１のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【請求項４３】
前記第一の工程において、中空糸状の正浸透膜の内部に、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力をかける、請求項４２に記載の原料液濃縮方法。
【請求項４４】
前記第一の工程が、複数の中空糸状の前記正浸透膜によって構成される中空糸糸束を有する膜モジュールの形態にある、第一のユニットを用いて行われ、
前記中空糸状の正浸透膜が、微細孔性支持膜と、前記微細孔性支持膜の内表面に設けられた、高分子重合体薄膜の分離活性層とを備え、
前記中空糸糸束の膜面積の合計が０．０１ｍ２以上であり、
そして前記分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像における分離活性層部分の質量を測定する方法により算出された、前記中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における前記分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である、
請求項４２又は４３に記載の原料液濃縮方法。
【請求項４５】
前記第一の工程で得られた前記濃縮原料液を、前記第一の工程における前記原料液として使用する循環機構を有する、請求項２３〜４４のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は原料液濃縮システムに関する。詳しくは、原料液を、正浸透法を用いて濃縮したのちに、凍結乾燥法を用いて乾燥させるプロセスを用いた原料液濃縮システムに関する。更に詳しくは、正浸透法プロセスにおいて、誘導溶液を適度な流速で原料液側に透過させることにより、正浸透膜表面への原料成分の付着を抑制し、凍結乾燥後の原料成分の収率を上げる原料液濃縮システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の用途において、原料液中に存在する特定の成分（溶質）を濃縮することが目的とされる。伝統的な濃縮方法として、原料液を加熱して溶媒を除去する蒸発法が知られている。しかし、蒸発法では、熱によって、蒸発器の内壁に溶質成分が固着するため、溶質の回収率は十分であるとは言えない。【０００３】
他の濃縮方法として、溶媒を分子レベルで透過させる膜を用いた逆浸透（ＲＯ：Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｏｓｍｏｓｉｓ）法が知られている。ＲＯ法は、原料液を、当該原料液の浸透圧より高い所定の圧力に昇圧したうえで、逆浸透（ＲＯ）膜モジュールに供給し、ＲＯ膜を透過させて、原料液中の溶媒（典型的には水）を除去することにより、原料液を濃縮する方法である。しかしこのＲＯ法は，加圧が必要なため、固形物、油分、高分子量体等を多く含有する原料液に適用すると、ＲＯ膜の目詰まりが発生し易いため、ＲＯ膜の寿命は短く、溶質の回収率においては、十分であるとは言えない。そのためＲＯ法は、例えば、食品、飲料、医薬品等の原料液への適用には不適切な場合がある。また、ＲＯ法では、濃縮された原料液の、溶媒（ろ過された溶媒）の浸透圧が、加圧に用いる高圧ポンプの圧力を超えることはない。そのため、ＲＯ法による原料液の濃縮率には、ポンプの能力に応じた限界がある。
なお、このＲＯ法は、原料液から除去される溶媒（水）に着目して、主として海水の淡水化に実用されている。【０００４】
これとは別の原料液の濃縮方法として、浸透圧の違いを利用して原料液中の溶媒を分離する正浸透（ＦＯ：Ｆｏｒｗａｒｄ  Ｏｓｍｏｓｉｓ）法が知られている。ＦＯ法は、原料液と、原料液よりも浸透圧の高い誘導溶液とを、ＦＯ膜を介して接触させることにより、原料液から誘導溶液へと溶媒を拡散させることにより、原料液を濃縮する方法である。ＦＯ法は、加圧を必要としないため、固形物、高分子量体等を多く含有する原料液であっても、長時間にわたって所望の濃縮効果を持続できると期待される。【０００５】
これら以外の原料液の濃縮方法として、原料液を凍結させた後に、原料液中の溶媒を昇華させることにより、原料液を濃縮する凍結乾燥法が知られている。凍結乾燥法は、高温の加熱等を必要としないため、原料液中の成分の変質、固形分の変形等を抑制しつつ濃縮することが可能である。凍結乾燥処理が施されて成る食品（フリーズドライ食品）には、例えば、ビタミン等の栄養成分、風味等の変化が少ない、常温で長期保存ができる、低水分であるため比較的軽量で輸送性が高い等の利点がある。このような利点のため、凍結乾燥法は、現在、多岐にわたる食品、医薬品等に適用されている。【０００６】
他方で、凍結乾燥法では、高真空とするための真空ポンプ、昇華のための熱源、原料液から発生する溶媒蒸気を液体又は固体として回収するための冷却ユニット等が必要である。そして、事前に原料液を完全に凍結させる必要があることに加え、その凍結乾燥に要する時間が、凍結体の容量、厚み等が増すと著しく増加する。そのため、原料液の濃縮に凍結乾燥法を適用するには、上記の真空ポンプ、熱源、冷却ユニット等でのエネルギーコストを抑えることができるよう、凍結乾燥に供する前の原料液を、可能な限り濃縮しておくことが求められている。
また、凍結乾燥後の濃縮物の溶質の維持率には、原料液中の水分量が関与していることが知られている。例えば非特許文献１には、凍結乾燥時の原料液からの水分除去率に比例して、凍結乾燥後の濃縮物に維持される溶質量が減少することが開示されている。このことからも、溶質の維持率がより高い、凍結乾燥後の濃縮物（以下、乾燥凍結濃縮物ともいう）を得るためには、凍結乾燥に供する原料液を可能な限り濃縮しておくことが求められている。【０００７】
このような凍結乾燥の前処理における濃縮工程として、例えば特許文献１には、ＲＯ法を二段階で用いる方法が提案されている。また、特許文献２には、凍結乾燥の前処理における他の濃縮工程として、遠心分離法又は限界ろ過法を用いることが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平１１−７５７５９号公報
【特許文献２】国際公開第２０１１／１５１７２６号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｏｋｕｈｉｎ  Ｋｏｇｙｏ  Ｇａｋｋａｉｓｈｉ  １９８２，  ３０（２），  ｐｐ１２５〜１３２
【発明の概要】
【００１０】
特許文献１に記載されたＲＯ法は、加熱が必須ではないため、熱による成分の変質が少ない方法ではある。しかしながら、ＲＯ法では、上記のとおり、原料液の加圧を要する。そのため、特許文献１に記載された方法では、原料液中の溶質がＲＯ膜表面に固着（ファウリング）することがあるため、凍結乾燥後の溶質成分の回収率を十分に高めることができないような問題を招くことがある。
【００１１】
特許文献２に記載された遠心分離法は、溶質と溶媒が同一の系に存在するため、溶質のみを溶液から取り除くことは難しいことが多いとされている。また、フィルターを用いる遠心分離法の場合には、膜の目詰まり等により、溶質のロスが大きいことが問題とされることがある。
他方の限外ろ過法では、主には低分子量の溶質が限外ろ過膜のフィルターを通り抜けてしまうことがあるので、十分な収率が得られないことがある。つまり、限外ろ過膜の分子分画分子量以下の物質は、その一部又はすべてが膜を透過してしまうため、原料液中の成分組成を保ったまま濃縮することができない。
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
以上のように、凍結乾燥の前処理における原料液の濃縮方法としては、原料液中の溶質をロスすることなく濃縮することが求められている。
したがって本発明の目的は、凍結乾燥法を用いる原料液の濃縮システムにおいて、凍結乾燥に適切な前処理工程を配置（前処理工程を実施）することによって、高い収率で凍結乾燥濃縮物を得るための、原料液濃縮システムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明を実施する形態の一例は以下のとおりである。
《態様１》溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導溶質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させるとともに前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得るための、第一のユニットと、
前記濃縮原料液を凍結乾燥処理して更に濃縮された生成物を得るための、第二のユニットと
を有する、
原料液濃縮システム。
《態様２》前記第一のユニットにおける、前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中へ移動させる、誘導溶質の逆拡散速度が、２００ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、態様１に記載の原料液濃縮システム。
《態様３》前記第一のユニットにおける前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中へ移動させる、誘導溶質の逆拡散速度が、０．００１ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以上、５０ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、態様１に記載の原料液濃縮システム。
《態様４》前記第一のユニットにおいて、前記溶媒についての前記正浸透膜の初期透過流速が０．１５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以上３５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、態様１〜３のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様５》前記原料液に含まれる前記溶媒が、
水と、
アセトニトリル、メタノール、及び２−プロパノールから成る群から選択される１種又は２種以上と
を含有する、
態様１〜４のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様６》前記溶媒が、酸性成分をさらに含み、かつ、
前記溶媒のｐＨが１〜４である、
態様４に記載の原料液濃縮システム。
《態様７》前記酸性成分が、トリフルオロ酢酸及び酢酸から成る群から選択される１種又は２種である、態様６に記載の原料液濃縮システム。
《態様８》前記原料液の溶質が、糖、アミノ酸、オリゴペプチド、酵素、及び核酸から成る群から選択される１種又は２種以上を含む、態様１〜７のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様９》前記溶質が、数平均分子量が１００〜６，０００の化合物を含む、態様１〜７のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様１０》前記第一のユニットにおける、前記原料液と前記誘導溶液との前記正浸透膜を介する接触が、クロスフロー方式の接触である、態様１〜９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様１１》前記第一のユニットにおける、前記原料液の温度が５℃以上５０℃以下である、態様１〜１０のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様１２》前記希釈誘導溶液から前記溶媒を除去して再生誘導溶液を得て、得られた前記再生誘導溶液を前記誘導溶液として使用するための、第一の誘導溶液再生システムをさらに有する、態様１〜１１のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様１３》前記第一の誘導溶液再生システムにおける、前記希釈誘導溶液からの前記溶媒の除去が、前記希釈誘導溶液から前記溶媒を蒸発させることである、態様１２に記載の原料液濃縮システム。
《態様１４》前記誘導溶液から前記溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得て、得られた前記濃縮誘導溶液と前記希釈誘導溶液とを混合して混合物を得て、得られた前記混合物を前記誘導溶液として使用するための、第二の誘導溶液再生システムをさらに有する、態様１〜１３のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様１５》前記第二の誘導溶液再生システムにおける、前記誘導溶液からの前記溶媒の除去が、前記誘導溶液から前記溶媒を蒸発させることである、態様１４に記載の原料液濃縮システム。
《態様１６》前記誘導溶液が、前記誘導溶質としての無機塩を含む溶液である、態様１〜１４のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様１７》前記誘導溶液が、前記誘導溶質としてのアルコールを含む溶液である、態様１〜１６のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様１８》前記アルコールが、エタノール、及び２−プロパノールから選択される１種又は２種を含む、態様１７に記載の原料液濃縮システム。
《態様１９》前記正浸透膜が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、パーフルオロスルホン酸重合体、及びポリアミドから成る群から選ばれる、１種又は２種以上を主成分とする薄膜層を有する膜である、態様１〜１８のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様２０》前記正浸透膜が中空糸状の膜である、態様１〜１９のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様２１》前記第一のユニットが、複数の中空糸状の前記正浸透膜によって構成される中空糸糸束を有する膜モジュールの形態にあって、
前記中空糸状の正浸透膜が、微細孔性支持膜と、前記微細孔性支持膜の内表面に設けられた、高分子重合体薄膜の分離活性層とを備え、
前記中空糸糸束の膜面積の合計が０．０１ｍ２以上であり、
そして前記分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像における分離活性層部分の質量を測定する方法により算出された、前記中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における前記分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である、態様２０記載の原料液濃縮システム。
《態様２２》前記第一のユニットで得られた前記濃縮原料液を、前記第一のユニットにおける前記原料液として使用する循環機構を有する、態様１〜２１のいずれか一項に記載の原料液濃縮システム。
《態様２３》溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導溶質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させるとともに前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得る、第一の工程と、
前記濃縮原料液を凍結乾燥処理して更に濃縮された生成物を得る、第二の工程と
を有する、
原料液濃縮方法。
《態様２４》前記第一の工程における、前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中へ移動させる、誘導溶質の逆拡散速度が、２００ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、態様２３に記載の原料液濃縮方法。
《態様２５》前記第一の工程における、前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中へ移動させる塩の逆拡散速度が、０．００１ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以上、５０ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、態様２３に記載の原料液濃縮方法。
《態様２６》前記第一の工程における、前記溶媒についての前記正浸透膜の初期透過流速が０．１５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以上３５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以下である、態様２３〜２５のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様２７》前記原料液に含まれる前記溶媒が、
水と、
アセトニトリル、メタノール、及び２−プロパノールから成る群から選択される１種又は２種以上と
を含有する、
態様２３〜２６のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様２８》前記溶媒が、酸性成分をさらに含み、かつ、
前記溶媒のｐＨが１〜４である、
態様２７に記載の原料液濃縮方法。
《態様２９》前記酸性成分が、トリフルオロ酢酸及び酢酸から成る群から選択される１種又は２種である、態様２８に記載の原料液濃縮方法。
《態様３０》前記原料液の溶質が、糖、アミノ酸、オリゴペプチド、酵素、及び核酸から成る群かラ選択される１種又は２種以上を含む、態様２３〜２９のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様３１》前記溶質が、数平均分子量が１００〜６，０００の化合物を含む、態様２３〜２９のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様３２》前記第一の工程における、前記原料液と前記誘導溶液との前記正浸透膜を介する接触が、クロスフロー方式の接触によって行われる、態様２３〜３１のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様３３》前記第一の工程における、前記原料液の温度が５℃以上５０℃以下である、態様２３〜３２のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様３４》前記希釈誘導溶液から前記溶媒を除去して再生誘導溶液を得て、得られた前記再生誘導溶液を前記誘導溶液として使用するための、第一の誘導溶液再生工程をさら有する、態様２３〜３３のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様３５》前記第一の誘導溶液再生工程における、前記希釈誘導溶液からの前記溶媒の除去が、前記希釈誘導溶液から前記溶媒を蒸発させることによって行われる、態様３４に記載の原料液濃縮方法。
《態様３６》前記誘導溶液から前記溶媒を除去して濃縮誘導溶液を得て、得られた前記濃縮誘導溶液と前記希釈誘導溶液とを混合して混合物を得て、得られた前記混合物を前記誘導溶液として使用するための、第二の誘導溶液再生工程をさらに有する、態様２３〜３５のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様３７》前記第二の誘導溶液再生工程における、前記誘導溶液からの前記溶媒の除去が、前記誘導溶液から前記溶媒を蒸発させることによって行われる、態様３６に記載の原料液濃縮方法。
《態様３８》前記誘導溶液が、前記誘導溶質としての無機塩を含む溶液である、態様２３〜３７のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様３９》前記誘導溶液が、前記誘導溶質としてのアルコールを含む溶液である、態様２３〜３７のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様４０》前記アルコールが、エタノール及び２−プロパノールから選択される１種又は２種を含む、態様３９に記載の原料液濃縮方法。
《態様４１》前記正浸透膜が、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、パーフルオロスルホン酸重合体、及びポリアミドから成る群から選ばれる、１種又は２種以上を主成分とする薄膜層を有する膜である、態様２３〜４０のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様４２》前記正浸透膜が中空糸状の膜である、態様２３〜４１のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
《態様４３》前記第一の工程において、中空糸状の正浸透膜の内部に、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力をかける、態様４２に記載の原料液濃縮方法。
《態様４４》前記第一の工程が、複数の中空糸状の前記正浸透膜によって構成される中空糸糸束を有する膜モジュールの形態にある、第一のユニットを用いて行われ、
前記中空糸状の正浸透膜が、微細孔性支持膜と、前記微細孔性支持膜の内表面に設けられた、高分子重合体薄膜の分離活性層とを備え、
前記中空糸糸束の膜面積の合計が０．０１ｍ２以上であり、
そして前記分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像における分離活性層部分の質量を測定する方法により算出された、前記中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における前記分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％である、
態様４２又は４３に記載の原料液濃縮方法。
《態様４５》前記第一の工程で得られた前記濃縮原料液を、前記第一の工程における前記原料液として使用する循環機構を有する、態様２３〜４４のいずれか一項に記載の原料液濃縮方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の原料液濃縮システムは、正浸透法による原料液の濃縮と、凍結乾燥法による濃縮とを組み合わせたものである。このような本発明の原料液濃縮システムによると、原料液中の成分がプロセス中に失われることを抑制できるため、原料液中の成分組成が維持された凍結乾燥濃縮物を、高い収率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の一例を説明するための概念図である。
【図２】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の別の一例を説明するための概念図である。
【図３】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。
【図４】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。
【図５】本発明の原料液濃縮システムの実施態様の更に別の一例を説明するための概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明の実施形態（以下、本実施形態ともいう）を、非限定的な例として具体的に詳細に説明する。
【００１７】
＜原料液濃縮システム＞
本実施形態の原料液濃縮システムは、
溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導溶質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、原料液中の溶媒を誘導溶液中に移動させるとともに誘導溶液中の誘導溶質を原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得るための、第一のユニットと、
濃縮原料液を凍結乾燥処理して更に濃縮された生成物を得るための、第二のユニットと
を有する。
本実施形態の原料液濃縮システムの好ましい例は、上記の第一のユニットと第二のユニットとを有し、第一のユニットにおける誘導溶液中の誘導溶質を原料液中へ移動させる誘導溶質の逆拡散速度が、２００ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下のシステムである。
また、本実施形態の原料液濃縮システムの他の好ましい例は、上記の第一のユニットと第二のユニットとを有し、上記の誘導溶質の逆拡散速度が、０．００１ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以上、５０ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下のシステムである。
【００１８】
本実施形態の原料液濃縮システムは、例えば、経口液体（液状食品、飲料等）の濃縮、医薬品原料の濃縮、医薬品製造プロセスにおける反応生成物の濃縮、化学種合成の前駆体溶液の処理、ガス田（シェールガス田を含む）・油田から排出される随伴水の処理、等の用途に好適に適用することができる。上記の経口液体とは、人又は動物が口にするもの全体を意味し、経口で摂取する物、及び口に含んだ後に排出される物の双方を含む。経口摂取物の例としては、例えば、ジュース、清涼飲料等の飲料；各種出汁・調味料・スープ等の流動状の食品；健康補助食品；経口医薬品；及びそれらの原料等が挙げられる。口に含んだ後に排出される物の例としては、例えば、マウスウォッシュ液、うがい薬、及びそれらの原料等が挙げられる。
上記の医薬品原料とは、医薬品を製造するための原料化合物を意味する。上記の医薬品製造プロセスにおける反応生成物とは、医薬品を製造するために進められる化学反応で得た生成物を意味する。
【００１９】
本実施形態の原料液濃縮システムの概要について、必要に応じて図面を参照しつつ、説明する。
【００２０】
第一のユニットでは、下記（１）及び（２）の２つの工程を同時に行う。
（１）原料液と、誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、原料液中の溶媒を誘導溶液中に移動させること。これによって、原料液の濃縮を行うとともに、誘導溶液が希釈され、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得る。
（２）誘導溶液中の誘導溶質を原料液中へ移動させること。
第二のユニットでは、第一のユニットで得られた濃縮原料液を凍結乾燥法によって更に濃縮し、水分量が好ましくは５質量％以下にまで減少された生成物（濃縮物）を得る。
本明細書では、第一のユニットで行われる工程を「第一の工程」と称し、本実施形態の第二のユニットで行われる工程を「第二の工程」と称する。すなわち、本明細書において、「第一の工程」及び「第二の工程」は、それぞれ「第一のユニット」及び「第二のユニット」に置き換えることができ、また逆に、「第一のユニット」及び「第二のユニット」は、それぞれ「第一の工程」及び「第二の工程」に置き換えることができる。
【００２１】
本実施形態の原料液濃縮システムでは、第一のユニットと第二のユニットの間に、凍結乾燥法の前段階を行うユニットが存在してもよい。
凍結乾燥法の前段階を行うユニットとしては、例えば、予備凍結ユニット、殺菌ユニット、脱塩ユニット、ｐＨ調整ユニット等が挙げられる。
第一のユニットによる第一の工程と第二のユニットによる第二の工程とは、時間間隔を置かずに連続して行ってもよいし、所定の時間間隔を開けて行ってもよい。例えば、第一のユニットによって得られた濃縮原料液を一時的に貯蔵し、所定の時間が経過した後に、第二のユニットに供して、第二の工程を行ってもよい。しかしながら、第一のユニットと第二のユニットとを連結させ、第一の工程と第二の工程との間に時間間隔を置かずに、連続して濃縮を行うことが、時間的な効率の点でより好ましい。
【００２２】
第一のユニットと第二のユニットとの間に、第一のユニットで得られた濃縮原料液が所定の浸透圧まで濃縮されていることを確認するための、浸透圧測定装置が含まれていてもよい。浸透圧測定装置による浸透圧の測定は、第一の工程を行う第一のユニット内で行ってもよいし、第一の工程の後に濃縮原料液の一部を抜き取って行ってもよい。
【００２３】
図１に、第一及び第二のユニットを有する、本実施形態の原料液濃縮システムの一例を説明するための概略図を示した。
図１の原料液濃縮システムの第一のユニットは、正浸透膜ｏを有し、正浸透処理を行う正浸透膜ユニットである。この正浸透膜ユニットの内部空間は、正浸透膜ｏによって、原料液側空間Ｒ及び誘導溶液側空間Ｄの２つに分割されている。正浸透膜ユニットの原料液側空間Ｒに、濃縮対象物である原料液ａを導入する。他方、正浸透膜ユニットの誘導溶液側空間Ｄには、誘導溶液ｄを導入する。
原料液ａは、溶質及び溶媒ｂを含有する。誘導溶液ｄは、誘導溶質（例えば、無機塩）を含有し、更に溶媒ｂを含有することが好ましい。誘導溶液ｄの浸透圧は、原料液ａよりも高くなるように設定されている。
【００２４】
そして、原料液ａと、誘導溶液ｄとを、正浸透膜ｏを介して接触させると、（１）両溶液の浸透圧差を駆動力として、原料液ａ中の溶媒ｂが、正浸透膜ｏを通過して誘導溶液ｄ中に移動する。
同時に、（２）誘導溶質の分圧差を駆動力として、誘導溶液ｄ中の誘導溶質ｓは、正浸透膜ｏを通過して、原料液ａ中に移動する。これを誘導溶質ｓの逆拡散ｒとする。
これにより、濃縮された原料液である濃縮原料液ｃと、希釈された誘導溶液である希釈誘導溶液ｅとが得られる。図１における第一のユニットでは、原料液ａと誘導溶液ｄとを向流させているが、並流でもよい。
第一のユニットにおける正浸透処理は、全量ろ過方式によってもクロスフローろ過方式によってもよいが、クロスフローろ過方式によることが、ろ過流速及び膜汚染抑制の観点から好ましい。
【００２５】
図１の原料液濃縮システムでは、第一のユニットによって得られた濃縮原料液ｃの浸透圧は、「Ｐ」の位置で測定される。
【００２６】
図１の原料液濃縮システムの第二のユニットでは、濃縮原料液ｃの凍結乾燥を行う。
凍結乾燥は、典型的には、チャンバー内における以下の３つの段階を含む：
（Ａ）凍結段階；
（Ｂ）一次乾燥段階；及び
（Ｃ）二次乾燥段階
段階（Ａ）は、第一のユニットによって得られた濃縮原料液ｃ中の溶媒を凍結する段階である。段階（Ｂ）においては、チャンバー内の圧力を低下させ（例えば、１３．３Ｐａ（０．１トール）以下まで）、熱を加えて、凍結溶媒を昇華させる。段階（Ｃ）において、チャンバー内の温度を上昇させて、結晶水等の結合溶媒も含めて、残留溶媒含有量が所望のレベルに下がるまで、取り除く。このようにして、濃縮原料液ｃが更に濃縮された、生成物ｆを得る。ここで、脱溶媒を促進する方法として、チャンバー圧力の低下に代えて、乾燥された気体を流入させる方法を用いてもよい。
【００２７】
図２に、第一のユニット及び第二のユニットを有する、本実施形態の原料液濃縮システムの別の一例を説明するための概略図を示した。
図２の原料液濃縮システムにおける第一のユニット及び第二のユニットは、それぞれ、図１の原料液濃縮システムにおける第一のユニット及び第二のユニットと同じであってよい。しかしながら、図２の原料液濃縮システムでは、第一のユニットで得られた濃縮原料液を、第一のユニットにおける原料液として再使用する循環機構を有している。この実施態様では、例えば、原料液ａを第一のユニットに１回通して得られた濃縮原料液の浸透圧が、所定の値に到達しないときに、当該濃縮原料液の少なくとも一部を第一のユニットに複数回通すことにより、所定の浸透圧の濃縮原料液ｃを得られる利点を有する。
この場合、原料液ａを第一のユニットに通す回数（すなわち、第一のユニットで得られた濃縮原料液を、第一のユニットにおける原料液として再使用する回数）は任意である。
【００２８】
図３に、第一のユニット及び第二のユニットを有する、本実施形態の原料液濃縮システムの更に別の一例を説明するための概略図を示した。
図３の原料液濃縮システムにおける第一のユニット及び第二のユニットは、それぞれ、図１の原料液濃縮システムにおける第一のユニット及び第二のユニットと同じであってよい。しかしながら、図３の原料液濃縮システムでは、誘導溶液再生ユニット（第一の誘導溶液再生ユニット）を更に有している。図３では、本実施形態の第一の誘導溶液再生工程を行うためのユニットが「第一の誘導溶液再生ユニット」として示されている。本明細書において、「第一の誘導溶液再生工程」は、「第一の誘導溶液再生ユニット」に置き換えることができ、また逆に、「第一の誘導溶液再生ユニット」は、「第一の誘導溶液再生工程」に置き換えることができる。この第一の誘導溶液再生ユニットは、第一のユニットで得られた希釈誘導溶液ｅから溶媒ｂを除去して濃縮し、再生誘導溶液ｇを得るとともに、得られた再生誘導溶液ｇを、再び誘導溶液ｄとして循環させる機能を有していてよい。希釈誘導溶液ｅからの溶媒ｂの除去は、公知の濃縮手段、例えば蒸発手段等によって行われてよい。
なお、再生誘導溶液ｇに溶媒ｂの一部が含まれてもよい。例えば、溶媒ｂが水を含む他成分系であり、他成分が共沸成分である場合は、溶媒ｂの除去は困難となる。そのため、再生誘導溶液ｇに溶媒ｂの一部が含まれることになるが、システム上問題にはならない。
【００２９】
図４に、第一のユニット及び第二のユニットを有する、本実施形態の原料液濃縮システムの更に別の一例を説明するための概略図を示した。
図４の原料液濃縮システムにおける第一のユニット及び第二のユニットは、それぞれ、図１の原料液濃縮システムにおける第一のユニット及び第二のユニットと同じであってよい。しかしながら、図４の原料液濃縮システムでは、図３の原料液濃縮システムとは別の態様の誘導溶液再生ユニット（第二の誘導溶液再生ユニット）を有している。図４では、本実施形態の第二の誘導溶液再生工程を行うためのユニットが「第二の誘導溶液再生ユニット」として示されている。本明細書において、「第二の誘導溶液再生工程」は、「第二の誘導溶液再生ユニット」に置き換えることができ、また逆に、「第二の誘導溶液再生ユニット」は、「第二の誘導溶液再生工程」に置き換えることができる。図４の原料液濃縮システムにおける第二の誘導溶液再生ユニットでは、先ず、誘導溶液ｄから溶媒ｂを除去して濃縮誘導溶液ｈを得る。そして、ここで得られた濃縮誘導溶液ｈと、第一の工程で得られた希釈誘導溶液ｅとを混合して混合物（再生誘導溶液ｇ）を得て、この再生誘導溶液ｇを誘導溶液ｄとして使用する機能を有していてよい。この第二の誘導溶液再生ユニットにおいて、誘導溶液ｄからの溶媒ｂの除去は、公知の濃縮手段、例えば蒸発手段等によって行われてよい。濃縮誘導溶液ｈと希釈誘導溶液ｅとの混合は、例えば、図４に示したようなバッファタンク内で行われてよい。
なお、濃縮誘導溶液ｈに溶媒ｂの一部が含まれてもよい。例えば、溶媒ｂが水を含む他成分系であり、他成分が共沸成分である場合は、溶媒ｂの除去は困難となる。そのため、濃縮誘導溶液ｈに溶媒ｂの一部が含まれることになるが、システム上問題にはならない。
【００３０】
図５に、第一のユニット及び第二のユニットを有する本実施形態の原料液濃縮システムの更に別の一例を説明するための概略図を示した。
図５の原料液濃縮システムにおける第一のユニット、及び第二のユニットは、それぞれ、図１の原料液濃縮システムにおける第一のユニット及び第二のユニットと同じであってよい。図５の原料液濃縮システムは、図２に示した循環機構と、図４に示した第二の誘導溶液再生ユニットとを、重畳的に有する。
図５の原料液濃縮システムにおいて、第二の誘導溶液再生ユニットに代えて、図３に示した態様のもの（第一の誘導溶液再生ユニット）を採用してもよい。或いは、第一の誘導溶液再生ユニットと第二の誘導溶液再生ユニットとを重畳的に有していてもよい。
なお、濃縮誘導溶液ｈに溶媒ｂの一部が含まれてもよい。例えば、溶媒ｂが水を含む他成分系であり、他成分が共沸成分である場合は、溶媒ｂの除去は困難となる。そのため、濃縮誘導溶液ｈに溶媒ｂの一部が含まれることになるが、システム上問題にはならない。
【００３１】
≪原料液濃縮システムの各要素≫
引き続き、本実施形態の原料液濃縮システムを構成する各要素について、以下に詳説する。
【００３２】
＜原料液ａ＞
原料液ａとは、溶質及び溶媒ｂを含有する流体であり、本実施形態の原料液濃縮システムによって濃縮されることが予定されている。この原料液ａは、流体である限りにおいて、乳化物であってもよい。
【００３３】
本実施形態に適用される原料液ａを例示すると、例えば、食品；医薬品原料；海水、ガス田・油田から排出される随伴水等を挙げることができ、中でも、食品又は医薬品原料が好ましい。本実施形態の原料液濃縮システムでは、原料液ａの組成がほぼそのまま維持されつつ、溶媒が除去された濃縮物が得られる。そのため、本実施形態の原料液濃縮システムを食品の濃縮に適用すると、香気成分の損失が少ない濃縮が可能となる。また，本実施形態のシステムを医薬品原料の濃縮に適用すると、医薬効能を維持した状態で濃縮することが可能となる。
本実施形態に適用される原料液ａの溶質としては、糖、アミノ酸、オリゴペプチド、酵素、及び核酸から成る群から選択される有用物質が挙げられる。原料液ａの溶質として好ましくは、数平均分子量が１００〜６，０００である化合物である。分子量が１００未満の溶質は、第一のユニット中の正浸透膜を透過する場合がある。分子量が６，０００を超える溶質は、正浸透膜表面に付着する場合がある。溶質が、分子量５００以下の低分子量体である場合、その数平均分子量は、構造式から計算される分子量であってよい。溶質が、分子量５００を超える高分子量体である場合、その数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーによって測定された、ポリエチレンオキシド換算の数平均分子量であってよい。
【００３４】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて適用可能な食品としては、例えば、コーヒー抽出液、果汁抽出液（例えば、オレンジジュース、トマトジュース、グレープフルーツ、レモン等）、アルコール飲料（エタノールを含む液体、例えば、ワイン、ビール、蒸留酒等）、乳製品（例えば、乳酸菌飲料、生乳、ホエー等）、出汁（例えば、昆布出汁、鰹出汁等）、茶抽出液、香料乳化物（例えば、バニラエッセンス、ストロベリーエッセンス等の乳化物）、蜜類（例えば、メープルシロップ、ココナツシロップ、白樺シロップ、蜂蜜等）、食品油乳化物（例えば、オリーブオイル、菜種油、ひまわり油、紅花、コーン等の乳化物）、ビタミン、等を挙げることができる。
【００３５】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能な糖としては、分子構造に糖を含む化合物があげられる。例えば、単糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、デオキシリボース等）、二糖類（例えば、マルトース、スクロース、ラクトース等）、糖鎖（例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース、フコース、キシロース、グルクロン酸、イズロン酸等の他；Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、Ｎ−アセチルノイラミン酸等の、糖類誘導体等）、複合オリゴ糖、ヘパリン、エリスロポエチン、グリカン、ヒアルロン酸、アルブミン、セラミド、エリスリトール、トレハロース、リポ多糖、シクロデキストリン等を挙げることができる。
【００３６】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能なアミノ酸としては、例えば、必須アミノ酸（例えば、トリプトファン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等）、非必須アミノ酸（例えば、アルギニン、グリシン、アラニン、セリン、チロシン、システイン、アスパラギン、グルタミン、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）、非天然アミノ酸等を挙げることができる。「非天然アミノ酸」とは、同一分子内にアミノ酸骨格を有する、天然に存在しない人工のあらゆる化合物を指し、種々の標識化合物をアミノ酸骨格に結合させることにより作製することができる。「アミノ酸骨格」はアミノ酸中のカルボキシル基、アミノ基、及びこれらを連結している部分を含有する。「標識化合物」は、当業者には公知の色素化合物、蛍光物質、化学／生物発光物質、酵素基質、補酵素、抗原性物質、及びタンパク質結合性物質を指す。
非天然アミノ酸の一例として、例えば、標識化合物と結合したアミノ酸である「標識化アミノ酸」が挙げられる。標識化アミノ酸としては、例えば、側鎖にベンゼン環等の芳香環を含むアミノ酸骨格を有するアミノ酸に標識化合物を結合させたアミノ酸等が挙げられる。また、特定の機能が付与された非天然アミノ酸の例として、例えば、光応答性アミノ酸、光スイッチアミノ酸、蛍光プローブアミノ酸、蛍光標識アミノ酸等が挙げられる。
【００３７】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能なオリゴペプチドとしては、例えば、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、β−アラニル−Ｌ−ヒスチジンシクロスポリン、グルタチオン等が挙げられる。ここに、「オリゴペプチド」とは２残基以上５０残基未満の任意のアミノ酸が結合した化合物を指す。オリゴペプチドは鎖状であっても、環状であってもよい。
【００３８】
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて濃縮可能な核酸としては、天然型ヌクレオチド又は化学修飾型ヌクレオチドを基本骨格とする薬物があげられる。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ、アプタマー、デコイ等があげられる。
【００３９】
＜誘導溶液ｄ＞
誘導溶液ｄは、誘導溶質を含有し、更に溶媒ｂを含有することが好ましい。そして、誘導溶液ｄは、原料液ａよりも高い浸透圧を持ち、かつ、正浸透膜ｏを著しく変性させない流体である。
【００４０】
＜誘導溶質＞
本実施形態で使用可能な誘導溶質としては、例えば、無機塩、糖、アルコール、重合体等を挙げることができる。したがって本実施形態における誘導溶液は、無機塩、糖、アルコール、重合体等から選択される１種又は２種以上を含む溶液であってよい。なかでも、本実施形態における誘導溶液は、高い浸透圧を有するとの観点から、溶質として、無機塩及びアルコールから成る群から選択される１種又は２種以上を含むことが好ましい。
無機塩としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、炭酸アンモニウム等を；
糖としては、例えば、ショ糖，果糖，ブドウ糖等の一般的な糖類、及びオリゴ糖，希少糖等の特殊な糖類を；
アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のモノアルコール；エチレングルコール、プロピレングリコール等のグリコール等を、挙げることができる。アルコールとして好ましくは、エタノール及び２−プロパノールから成る群から選択される１種又は２種である。
重合体としては、例えば、ポリエチレンオキシド，プロピレンオキシド等の重合体、及びこれらの共重合体等を挙げることができる。
【００４１】
誘導溶液ｄにおける誘導溶質の濃度は、誘導溶液ｄの浸透圧が原料液ａの浸透圧よりも高くなるように設定される。誘導溶液ｄの浸透圧は、原料液ａの浸透圧より高ければ、その範囲内で変動しても構わない。
二つの液体間の浸透圧差を判断するには、例えば、以下のいずれかの方法によることができる。
（１）二つの液体を混合後、二相分離する場合：二相分離後に、体積が増えた方の液体の浸透圧が高いと判断する、又は、
（２）二つの液体を混合後、二相分離しない場合：正浸透膜ｏを介して二つの液体を接触させ、一定時間の経過後に体積が大きくなった液体の浸透圧が高いと判断する。このときの一定時間とは、その浸透圧差に依存するが、一般的には数分から数時間の範囲である。
【００４２】
＜原料液ａの溶媒＞
本実施形態における溶媒ｂは、例えば、
水と、
アセトニトリル、メタノール、及び２−プロパノールから成る群から選択される１種又は２種以上と
を含有していてよく、これらを主成分とすることが好ましい。ここでいう主成分とは、溶媒ｂ中に、５０質量％超え、６０質量％以上、８０質量％以上、９５質量％以上又は１００質量％の割合で含まれていることを意味する。
【００４３】
原料液ａにおける溶媒ｂが、水と、アセトニトリル、メタノール、及び２−プロパノールから成る群から選択される１種又は２種以上との混合物である場合、溶媒ｂが更に酸性成分を含み、その溶媒ｂのｐＨが１〜４であることが好ましい。そして、酸性成分としては、酢酸及びトリフルオロ酢酸から成る群から選択される１種又は２種であることが好ましい。
【００４４】
（誘導溶液ｄの溶媒）
本実施形態における誘導溶液ｄの溶媒は、水であってよい。
【００４５】
＜濃縮原料液ｃ＞
第一のユニットによって濃縮されて得られる濃縮原料液ｃは、原料液ａ中の成分が維持され、かつ、溶媒ｂの少なくとも一部が選択的に分離されている。本実施形態の原料液濃縮システムでは、第一のユニットにおいて、原料液ａから分離される溶媒ｂの量又は割合を、任意に制御することができる。
【００４６】
本実施形態の第一のユニットでは、原料液ａの浸透圧が誘導溶液ｄの浸透圧を超えない限り、原料液ａの飽和濃度付近まで濃縮された濃縮原料液ｃを得ることが可能である。このような濃縮原料液ｃが後述の第二のユニットに送られることにより、原料液ａの量が多い場合であっても、第二のユニットにおける凍結乾燥の時間を短縮することができる。
このように、第一のユニットにおいて、原料液ａの浸透圧が十分に高くなるまで正浸透処理を行うことにより、第二のユニットにおける凍結乾燥工程を効率化でき、凍結乾燥における時間的及びエネルギー的な負荷を低減することができる。
【００４７】
本実施形態の第一のユニットでは、正浸透処理が行われる。したがって、第一のユニットでは、原料液成分を高度に維持しつつ、高い濃縮倍率を得ることが可能である。また、誘導溶質を変更することにより、任意の濃縮倍率を得られる。これらのことから、本実施形態の原料液濃縮システムが適用可能な原料液の種類は多様であり、実質的にあらゆる液体の濃縮が可能である。なかでも、上記のとおり、本実施形態の原料液濃縮システムが適用可能な原料液としては、食品又は医薬品原料が好ましい。本実施形態の原料液濃縮システムでは、原料液ａの組成がほぼそのまま維持されつつ、溶媒が除去された濃縮物が得られる。そのため、本実施形態の原料液濃縮システムを食品の濃縮に適用すると、香気成分の損失が少ない濃縮が可能となる。また，本実施形態のシステムを医薬品原料の濃縮に適用すると、医薬効能を維持した状態で濃縮することが可能となる。
【００４８】
＜第一のユニット（第一の工程）＞
本実施形態の原料液濃縮システムの第一の工程では、正浸透処理が行われる。
本実施形態における正浸透処理は、例えば、正浸透膜ｏによって内部空間が原料液側空間Ｒ及び誘導溶液側空間Ｄの２つに分割された正浸透膜ユニットを用いて実施されてよい。
【００４９】
＜正浸透膜ユニットの正浸透膜ｏ＞
正浸透膜ユニットの正浸透膜ｏとは、原料液ａ中の溶媒ｂは透過させるが、溶質は透過させない、又は透過させ難い機能を有し、かつ、誘導溶液ｄ中の誘導溶質ｓを濃縮原料液ｃ中に逆拡散ｒさせる機能を有する。
本実施形態の原料液濃縮システムの第一のユニットで用いられる正浸透膜ｏは、逆浸透膜としての機能を有する膜であってもよい。しかしながら、圧力によって溶媒を除去する逆浸透処理と、原料液と誘導溶液との浸透圧の差を利用する正浸透処理とは、溶媒除去に活用される駆動力の違いに起因して、適切な膜構造が異なる。
本実施形態の原料液濃縮システムのように、一連のユニットに正浸透処理が組み込まれているシステムにおいては、正浸透膜としての機能がより高い膜を使用することが好ましい。プロセス中に限外ろ過膜（ＵＦ膜）のようなフィルターを配置して、８０％以上の溶質を分離し、その透過液中の溶質を回収する目的で、正浸透膜を活用してもよい。
【００５０】
正浸透膜ｏの形状としては、例えば、中空糸膜状、平膜状等が挙げられる。
正浸透膜ｏは、支持層（支持膜）上に分離活性層を有する複合型の膜が好ましい。上記支持膜は、平膜であっても中空糸膜であってもよい。支持層と分離活性層は同一の素材であってもよいし、異なる素材であってもよい。
平膜を支持膜とする場合、支持膜の片面又は両面に分離活性層を有するものであってよい。
中空糸膜を支持膜とする場合、中空糸膜の外表面若しくは内表面、又はこれらの双方の面上に分離活性層を有するものであってよい。
【００５１】
本実施形態における支持膜とは、分離活性層を支持するための膜であり、これ自体は分離対象物に対して実質的に分離性能を示さないことが好ましい。この支持膜としては、公知の微細孔性支持膜、不織布等を含むどのようなものでも使用できる。
本実施形態において好ましい支持膜は、微細孔性中空糸支持膜である。この微細孔中空糸支持膜は、その内表面に、孔径が好ましくは０．００１μｍ以上２．０μｍ以下、より好ましくは０．００５μｍ以上１．０μｍ以下の微細孔を有する。他方、微細孔性中空糸支持膜の内表面から膜の深さ方向に外表面までの構造については、透過する流体の透過抵抗を小さくするために、強度を保ち得る限りでできるだけ疎な構造であることが好ましい。この部分の疎な構造は、例えば網状、指状ボイド等、又はそれらの混合構造のいずれかであることが好ましい。
【００５２】
平膜状又は中空糸状の正浸透膜ｏにおける分離活性層としては、誘導溶質の阻止率が高いことから、例えば、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、酢酸セルロース、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、パーフルオロスルホン酸重合体等から成る群から選ばれる少なくとも１種を主成分とする薄膜層であることが好ましい。なかでも、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリフェニレンエーテル、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリイミン、ポリイミド、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンゾイミダゾール、パーフルオロスルホン酸重合体、及びポリアミドから成る群から選ばれる１種又は２種以上を主成分とする薄膜層であることがより好ましい。
更に好ましくは、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、及びポリアミドから選ばれる少なくとも１種を主成分とすることであり、特に好ましくはポリアミドの層である。
分離活性層におけるポリアミドは、多官能性酸ハライド及び多官能性芳香族アミンの界面重合により形成されることができる。
【００５３】
多官能性芳香族酸ハライドとは、一分子中に２個以上の酸ハライド基を有する芳香族酸ハライド化合物である。具体的には、例えば、トリメシン酸ハライド、トリメリット酸ハライド、イソフタル酸ハライド、テレフタル酸ハライド、ピロメリット酸ハライド、ベンゾフェノンテトラカルボン酸ハライド、ビフェニルジカルボン酸ハライド、ナフタレンジカルボン酸ハライド、ピリジンジカルボン酸ハライド、ベンゼンジスルホン酸ハライド等を挙げることができ、これらを単独で、又はこれらの混合物を用いることができる。これらの芳香族酸ハライド化合物におけるハロゲン化物イオンとしては、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等を挙げることができる。本実施形態においては、特にトリメシン酸クロリド単独、又はトリメシン酸クロリドとイソフタル酸クロリドとの混合物、若しくはトリメシン酸クロリドとテレフタル酸クロリドとの混合物が好ましく用いられる。
【００５４】
多官能性芳香族アミンとは、一分子中に２個以上のアミノ基を有する芳香族アミノ化合物である。具体的には、例えば、ｍ−フェニレンジアミン、ｐ−フェニレンジアミン、３，３’−ジアミノジフェニルメタン、４，４’−ジアミノジフェニルアミン、４，４’−ジアミノジフェニルエーテル、３，４’−ジアミノジフェニルエーテル、３，３’−ジアミノジフェニルアミン、３，５−ジアミノ安息香酸、４，４’−ジアミノジフェニルスルホン、３，３’−ジアミノジフェニルスルホン、３，４’−ジアミノジフェニルスルホン、１，３，５−トリアミノベンゼン、１，５−ジアミノナフタレン等を挙げることができ、これらを単独で、又はこれらの混合物を用いることができる。本実施形態においては、特に、ｍ−フェニレンジアミン及びｐ−フェニレンジアミンから選ばれる１種以上が好適に用いられる。
【００５５】
多官能性酸ハライド及び多官能性芳香族アミンの界面重合は、定法に従って実施することができる。
【００５６】
パーフルオロスルホン酸重合体は、一般に、水素の一部又は全部がフッ素で置換された主鎖骨格に、スルホン酸を有する側鎖を持つ重合体をいう。パーフルオロスルホン酸重合体は、例えば、化学的に安定なカチオン交換樹脂、イオン選択透過膜として食塩電解、固体高分子型燃料電池、水電解又は各種センサーに用いられており、例えば、ナフィオン（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ社製）、アシプレックス（登録商標）（旭化成ケミカルズ社製）、フレミオン（登録商標）（旭硝子社製）等の商標のもと、膜又は溶液の形態で市販されているものが挙げられる。
【００５７】
パーフルオロスルホン酸重合体の化学構造としては、特に制限されないが、代表的には下式（１）；
【化１】
2020241795.tif 000003
｛式（１）中、Ｙ＝−（ＣＦ２−ＣＦ（ＣＦ３）−Ｏ−）ｍ−（ＣＦ２）ｎ−ＳＯ３Ｈであり、ｘ＝０．０６〜０．５であり、ｍは０〜２の整数であり、そしてｎは１〜６の整数である｝で表される構造を有するものが用いられる。なお、「（ＣＦ２−ＣＦ２）」単位及び「（ＣＦ２−ＣＦ（ＯＹ））」単位の配列は、便宜上連続して記載しているが、ブロックであってもよく、ランダムであってもよく、又はこれらの組合せであってもよい。
【００５８】
本実施形態においては、中空糸状の正浸透膜を用いることが好ましく、特に中空糸状の多孔性支持膜の内表面に重合体薄膜から成る分離活性層を有する複合型中空糸を用いることが好ましい。
正浸透膜ユニットとしては、複数の正浸透膜の糸束が好ましくは適当なハウジング内に収納されて構成される、正浸透膜モジュールの形態にあるものを使用することが好ましい。
【００５９】
ここで、中空糸膜としての正浸透膜が、複数の中空糸で構成される中空糸糸束を有する膜モジュールであって、
中空糸膜が、微細孔性支持膜と、微細孔性支持膜の内表面に設けられ、高分子重合体薄膜の分離活性層とを備え、
中空糸糸束を有する中空糸膜の膜面積の合計が０．０１ｍ２以上であり、
そして分離活性層の厚み方向の断面を撮影した走査型電子顕微鏡画像における分離活性層部分の質量を測定する方法により算出された、中空糸糸束の半径方向及び長さ方向における分離活性層の厚みの変動係数が０〜６０％であることが好ましい。
より好ましくは、中空糸糸束を有する中空糸膜の膜面積の合計が１ｍ２以上である。
【００６０】
本実施形態では、複合中空糸膜モジュール内の中空糸のモジュール内各箇所における分離活性層の平均厚みのばらつきを、変動係数で表す。変動係数とは、各測定箇所の値の標準偏差を平均値で除した値であり、百分率（％）で示される。各測定箇所はモジュールの半径方向の外周部、中間部及び中心部の３か所についてそれぞれモジュールの各両端と中央部を取った計９か所それぞれにつき、ｎ数１以上（各箇所のｎ数は同一にする）である。
【００６１】
各測定箇所における厚みは、長さ５〜１００μｍ程度の測定範囲における平均厚みとして表される。この測定範囲の長さは、好ましくは５〜５０μｍであり、より好ましくは５〜２０μｍであり、最も好ましくは１３μｍである。本実施形態の複合中空糸膜モジュールにおける分離活性層は、後述するように、好ましくはその表面に微細な凹凸形状を有する。従って、該分離活性層の厚みを評価する際には、各測定箇所において上記測定範囲の平均厚みによって評価することが適切である。本実施形態の複合中空糸膜モジュールにおける分離活性層は、複数の測定箇所において測定された平均値厚みを比較した時に、そのばらつきが小さいものである。平均厚みの評価における上記測定範囲の長さの方向は、中空糸の長さ方向であってもよいし、中空糸の円周方向であってもよいし、中空糸の長さ方向に対して斜めの方向であってもよい。平均値の算出に用いる複数の走査型電子顕微鏡画像における測定範囲の長さの方向は、それぞれ同一方向であってもよいし、互いに異なる方向であってもよい。
【００６２】
本実施形態における複合中空糸膜モジュール内の中空糸の最外周部から中心部にわたる分離活性層の平均厚みの変動係数、及びモジュール内の中空糸の片末端からもう一方の片末端にわたる分離活性層の平均厚みの変動係数は、それぞれ、０〜６０％が好ましい。これらの値は、それぞれ、より好ましくは０〜５０％であり、更に好ましくは０〜４０％である。最も好ましくは０〜３０％である。
本実施形態の複合中空糸膜モジュールにおける分離活性層の表面が、このような微細凹形状となる機構につき、本発明者等は以下のように推察している。ただし本発明は、以下の理論に拘束されるものではない。
【００６３】
本実施形態の複合中空糸膜モジュールにおける分離活性層は、好ましくは界面重合によって形成される。界面重合においては、中空糸表面に形成された第１モノマー溶液の液膜が、第２モノマー溶液と接触した際、両者が相溶せずに界面において重合が進行して重合層を形成すると考えられる。その結果、形成された分離活性層は、表面に微細凹凸の多い形状となるものと考えられる。分離活性層の形成を界面重合以外の手法によると、表面微細凹凸の多い形状の分離活性層を形成することはできない。
【００６４】
第一のユニット中の正浸透膜ｏの、溶媒ｂについての透過流束は、第一の工程開始時における初期透過流速として、０．１５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以上３５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以下であることが好ましい。理由は定かではないが、この初期透過流束が０．１５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以上であれば、溶媒ｂの分離効率が損なわれ難くなる。この値が３５Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以下であれば、原料液ａに含まれる溶質が、正浸透膜ｏの表面に固着することを防止し易くなり、正浸透膜ｏが目詰まりすることなく、高濃度の濃縮原料液ｃを得ることができる。そして、このことにより、原料液ａ中の溶質の損失を抑制しつつ、溶質を回収することができ、かつ、第二のユニットにおける凍結乾燥処理の時間を短縮することが可能となる。
【００６５】
本明細書における溶媒ｂについての透過流束とは、正浸透膜ｏを通過する溶媒ｂの量を、正浸透膜ｏの単位面積当たり、及び単位時間当たりに割り付けた量を意味しており、下記数式（２）により定義される。
Ｆ＝Ｌ／（Ｍ×Ｈ）      （２）
ここで、Ｆは溶媒ｂについての透過流束（Ｌ／（ｍ２×ｈｒ））であり、Ｌは透過した溶媒ｂの容量（Ｌ）であり、Ｍは正浸透膜ｏの表面積（ｍ２）であり、Ｈは時間（ｈｒ）である。
溶媒ｂが水である場合の透過流束は、一般に「透水量」と呼ばれ、例えば、処理液として純水を用い、誘導溶液として３．５質量％食塩水を用いて測定することができる。
【００６６】
正浸透膜ｏを介して原料液中へ移動する、誘導溶液ｄ中の誘導溶質ｓの逆拡散速度は、２００ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下が好ましく、より好ましくは０．００１ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以上５０ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下である。
この逆拡散速度が２００ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下であれば、原料液中に移動する誘導溶質量が比較的少ないと評価できる。この場合には、第二の工程である凍結乾燥の処理時間が長くなることを回避できる。誘導溶質の逆拡散が過度に多いと、凍結乾燥の処理時間が長くなる。その理由は定かではないが、本発明者等は、次のように推察している。
濃縮原料液中の水は、凍結乾燥処理中に、いったん氷の結晶となったうえ、昇華して除去される。ここで、濃縮原料液中に誘導溶質が存在すると、当該誘導溶質の周囲の水は、非晶質のまま不凍水として固定化される。この固定化された不凍水の除去には長時間を要するため、誘導溶質の逆拡散が過度に多いときには、凍結乾燥の処理時間が長くなると推察される。
一方、この誘導溶質ｓの逆拡散速度が０．００１ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以上であれば、原料液中の溶質が、正浸透膜ｏの膜表面にファウリングし難くなり、正浸透膜ｏが目詰まりすることなく、高濃度の濃縮原料液ｃを得ることができる。そして、このことにより、原料液ａ中の溶質の損失を抑制しつつ、溶質を回収することができ、かつ、第二のユニットにおける凍結乾燥処理の時間を短縮することが可能となる。
以上のことから、効率的な濃縮を行う観点から、誘導溶質ｓの逆拡散速度は、０．００１ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以上５０ｇ／（ｍ２×ｈｒ）以下が好ましい。
【００６７】
本明細書における、逆拡散速度ｒとは、正浸透膜ｏを通過する誘導溶質ｓの量を、正浸透膜ｏの単位面積当たり、及び単位時間当たりに割り付けた量を意味しており、下記数式（３）により定義される。
ＲＦ＝ｇ／（Ｍ×Ｈ）      （３）
ここで、ＲＦは誘導溶液ｄについての透過流束（ｇ／（ｍ２×ｈｒ））であり、ｇは透過した誘導溶質の量（ｇ）であり、Ｍは正浸透膜ｏの表面積（ｍ２）であり、Ｈは時間（ｈｒ）である。
原料液側空間Ｒへ移動した誘導溶質の量（ｇ）は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＩＣＰ−ＭＳ、形式「ｉＣＡＰ  Ｑ」を用いて測定した。数式（３）より運転により移動した溶質の透過流束を計算した。
【００６８】
〈正浸透膜ユニットへの原料液ａ及び誘導溶液ｄの導入〉
正浸透膜ユニットの原料液側空間Ｒには濃縮対象物である原料液ａが導入され、誘導溶液側空間Ｄには誘導溶液ｄが導入される。これらの流れの方向は、向流でも並流でもよい。
正浸透膜ユニットの原料液側空間Ｒに導入される原料液ａの流量は任意であるが、典型的な例として、正浸透膜ユニット中の正浸透膜ｏの表面積１ｍ２当たり、１分間当たり、５０ｍＬ／（ｍ２・分）以上２０，０００ｍＬ／（ｍ２・分）以下の範囲を例示することができ、１００ｍＬ／（ｍ２・分）以上１５，０００ｍＬ／（ｍ２・分）以下とすることが好ましい。
第一のユニットにおいて、原料液側空間Ｒ（中空糸状の正浸透膜の内部）に原料液ａを流通させるとき、原料液側空間Ｒに、１０ｋＰａ以上２００ｋＰａ以下の圧力をかけてもよい。この加圧により、正浸透膜ｏの、溶媒ｂについての透過流束を高くすることができ、好ましい。
【００６９】
正浸透膜ユニットの誘導溶液側空間Ｄに導入される誘導溶液ｄの流量は任意であるが、１００ｍＬ／（ｍ２・分）以上５，０００ｍＬ／（ｍ２・分）以下の範囲を例示することができ、５００ｍＬ／（ｍ２・分）以上２，０００ｍＬ／（ｍ２・分）以下とすることが好ましい。
【００７０】
＜原料液ａ及び誘導溶液ｄの温度＞
第一の工程において、正浸透膜ユニットの原料液側空間Ｒに導入される原料液ａの温度は、好ましくは３℃以上６０℃以下であり、より好ましくは５℃以上５０℃以下である。理由は定かではないが、原料液ａの温度が３℃以上では透過流速が遅くなることを回避し易くなりでき、６０℃以下では原料液ａ中の成分の一部が変性することを回避し易くなる。
正浸透膜ユニットの誘導溶液側空間Ｄに導入される誘導溶液ｄの温度は、好ましくは５℃以上６０℃以下であり、より好ましくは１０℃以上５０℃以下である。理由は定かではないが、誘導溶液ｄの温度が５℃以上又は６０℃以下のときは、正浸透膜ｏを介して誘導溶液ｄから原料液ａへ誘導溶質が移動する量が多くなることを回避し易くなる。
【００７１】
＜第二のユニット（第二の工程）＞
本実施形態の原料液濃縮システムにおける第二のユニットでは、第一のユニットで得られた濃縮原料液ｃを凍結乾燥させ、更に濃縮された生成物ｆを得る。
本実施形態の原料液濃縮システムにおける凍結乾燥には、公知であるいずれの技術を使用してもよく、その典型的なプロセスに関しては前述したとおりである。
【００７２】
＜誘導溶液再生ユニット（誘導溶液再生工程）＞
本実施形態の原料液濃縮システムにおいて任意に採用される誘導溶液再生ユニットは、以下のいずれかであってよい。
（１）希釈誘導溶液ｅから溶媒ｂを除去して、希釈誘導溶液ｅの濃縮物である再生誘導溶液ｇを得て、得られた再生誘導溶液ｇを誘導溶液ｄとして使用するためのユニット（第一の誘導溶液再生ユニット、例えば図３の場合）、又は
（２）誘導溶液ｄから溶媒ｂを除去して、誘導溶液ｄの濃縮物である濃縮誘導溶液ｈを得て、得られた濃縮誘導溶液ｈと希釈誘導溶液ｅとを混合して混合物（再生誘導溶液ｇ）を得て、得られた再生誘導溶液ｇを誘導溶液ｄとして使用するためのユニット（第二の誘導溶液再生ユニット、例えば図４の場合）。
【００７３】
第一の誘導溶液再生ユニットにおける希釈誘導溶液ｅからの溶媒ｂの除去、及び第二の誘導溶液再生ユニットにおける誘導溶液ｄからの溶媒ｂの除去は、それぞれ、例えば、蒸発手段によって行われてよい。蒸発手段としては、例えば、蒸留プロセス、正浸透プロセス、膜蒸留プロセス等を用いることができる。
蒸留プロセスとは、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄを所定の温度に調整した後、蒸留塔に送入し、塔頂部から溶媒ｂを得るとともに、塔底部からは、溶媒ｂが除去されて濃縮された希釈誘導溶液である再生誘導溶液ｇ、又は溶媒ｂが除去されて濃縮された誘導溶液である濃縮誘導溶液ｈを得るプロセスである。
【００７４】
正浸透プロセスとは、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄを正浸透膜と接触するように流通させて、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄに含有される溶媒ｂが正浸透膜を通過して除去されるように構成することにより、溶媒ｂと、再生誘導溶液ｇ又は濃縮誘導溶液ｈとに分離する工程である。
膜蒸留プロセスとは、撥水性多孔質膜によって液相部と気相部とに分割された分離室を有する膜ユニットを用いる方法である。この場合、膜蒸留用の膜ユニットの液相部に希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄを導入し、気相部を減圧とすることにより、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄに含有される溶媒ｂが、液相部から撥水性多孔質膜を通過して減圧の気相部に移動する。これによって希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄから溶媒ｂを除去して、再生誘導溶液ｇ又は濃縮誘導溶液ｈを得ることができる。
【００７５】
希釈誘導溶液の再生プロセスとしては、設備サイズが小さい点で、正浸透膜を用いる正浸透プロセス、又は撥水性多孔質膜を用いる膜蒸留プロセスが好ましく、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄから溶媒ｂへの誘導溶質の移動を抑制できる点で、撥水性多孔質膜を用いる膜蒸留プロセスであることがより好ましい。
以下、膜蒸留プロセスに使用される要素について説明する。
【００７６】
＜膜蒸留プロセスの撥水性多孔質膜＞
膜蒸留プロセスに用いる撥水性多孔質膜の形状としては、例えば、中空糸膜状、平膜状、スパイラル膜状等が挙げられる。
平膜状の撥水性多孔質膜は、例えば、単一の層から構成されるものであってもよいし、支持層と、該支持層上の分離活性層とを有するものであってもよい。中空糸状の撥水性多孔質膜は、例えば、単一の層から構成される中空糸であってもよいし、中空糸状の支持層と、該支持層の外表面若しくは内表面、又はこれらの双方の面上の分離活性層とを有するものであってもよい。
撥水性多孔質膜における支持層及び分離活性層の素材は、それぞれ、第一のユニットにおける正浸透膜ｏについて上記に例示した素材から選択される任意のものから構成されていてよい。
【００７７】
撥水性多孔質膜の、溶媒ｂについての透過流束は、１Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以上２００Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以下であることが好ましい。この透過流束が１Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以上であれば、溶媒ｂの効率的な分離が損なわれる場合を回避し易くなり、２００Ｌ／（ｍ２×ｈｒ）以下であれば、誘導溶液ｄから撥水性多孔質膜を通過して溶媒ｂへ移動する誘導溶質の量が多くなる場合を回避し易くなる。
この透過流束は、第一のユニットにおける正浸透膜ｏの、溶媒ｂについての透過流束と同様に定義される。
【００７８】
＜膜蒸留プロセスに導入される希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄの温度＞
希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄは、液相部に導入される前に、２０℃以上９０℃以下の範囲に温度調整されていることが好ましい。この温度が２０℃以上であれば、膜蒸留による溶媒ｂの分離の効率が損なわれる場合を回避し易くなり、９０℃以下であれば、希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄに含まれる誘導溶質が、撥水性多孔質膜を通過して溶媒ｂへ移動する量が増大する場合を回避し易くなる。
希釈誘導溶液ｅ又は誘導溶液ｄを加熱するための熱源として、例えば熱交換器を用いることができ、又は産業プロセス等の排熱を用いることができる。熱源として排熱を利用すると、溶媒ｂの分離のために新たに消費されるエネルギー量を削減することができるため、好ましい。
【００７９】
＜膜蒸留プロセスにおける気相部＞
膜蒸留プロセスに用いる膜蒸留用の膜ユニットの気相部は、所定の圧力まで減圧されていることが好ましい。気相部の圧力は、装置のスケール、誘導溶液ｄの濃度、所望の溶媒ｂの生成速度等に応じて適宜に設定されてよいが、例えば、０．１ｋＰａ以上８０ｋＰａ以下とすることが好ましく、１ｋＰａ以上５０ｋＰａ以下とすることがより好ましい。
膜蒸留用の膜ユニットの気相部を減圧するための減圧装置としては、例えば、ダイアフラム真空ポンプ、ドライポンプ、油回転真空ポンプ、エジェクタ、アスピレーター等が挙げられる。
【００８０】
＜誘導溶液再生ユニットで得られる製品＞
第一の誘導溶液再生ユニットによると、希釈誘導溶液ｅから溶媒ｂが分離されて、濃縮された希釈誘導溶液である再生誘導溶液ｇとなり、膜蒸留用の膜ユニットから排出される。得られた再生誘導溶液ｇは、必要に応じて希釈誘導溶液ｅと混合されて所定の濃度に調整されたうえで、誘導溶液ｄとして再利用することができる。再生誘導溶液ｇの再利用の際、冷却装置を用いて再生誘導溶液ｇの温度を調整してもよい。
第二の誘導溶液再生ユニットによると、誘導溶液ｄから溶媒ｂが分離されて、濃縮された誘導溶液である濃縮誘導溶液ｈとなり、膜蒸留用の膜ユニットから排出される。得られた濃縮誘導溶液ｈは、希釈誘導溶液ｅと混合されて所定の濃度に調整されて再生誘導溶液ｇとなる。再生誘導溶液ｇをそのまま誘導溶液ｄとして、又は再生誘導溶液ｇを誘導溶液に混合した混合物を誘導溶液ｄとして再利用することができる。濃縮誘導溶液ｈの再利用の際、冷却装置を用いて濃縮誘導溶液ｈの温度を調整してもよい。
上記における冷却装置としては、例えば、チラー、熱交換器等を用いることができる。
これらの誘導溶液再生ユニットによって誘導溶液ｄから分離された溶媒ｂは、必要に応じて再利用してよい。
【００８１】
＜回収率＞
上記のような本実施形態の原料液濃縮システムによると、第一のユニットにおいて、原料液ａに含有される成分（溶質）の組成が実質的に維持されたまま、高濃度に濃縮された濃縮原料液ｃを、高い効率で得ることができる。更に、第二のユニットにおいて、濃縮原料液ｃの凍結乾燥が行われ、更に濃縮された生成物ｆが得られる。
ここで、第一のユニットで得られる濃縮原料液ｆにおいて、原料液ａに含有される成分の組成が維持される程度が高いほど、第二のユニットで得られる生成物ｆにおける、原料液の含有成分（溶質）の回収率が高くなる。
得られた生成物ｆ中の溶質の分析は、原料液ａ及び濃縮原料液ｃに含まれる成分の種類に応じて、適宜に選択されてよい。例えば、重量法、ＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合高周波プラズマ質量分析）、核磁気共鳴分光（ＮＭＲ）法、ガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣ／ＭＳ）法、比色法、蛍光法、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）等の各種の公知の分析方法を用いることができる。
【００８２】
本実施形態の原料液濃縮システムでは、第二のユニットから得られる生成物ｆにおける溶質の回収率を、原料液ａ中の溶質量を基準として、７０％以上とすることができる。この回収率が７０％以上であれば、高価な有用物を含む原料液ａの濃縮を行ったときの、製品コストを抑制することができる。本実施形態の原料液濃縮システムでは、生成物ｆにおける溶質の回収率を、８０％以上、又は９０％以上とすることができ、更に９５％以上とすることができるから、製品コスト抑制の観点から、好適である。
一方、生成物ｆにおける溶質の回収率を過度に高くしようとすると、かえって過分のコストを要することとなる。この観点から、本実施形態の原料液濃縮システムでは、生成物ｆにおける溶質の回収率は、９９．９％以下に留めてもよい。
【００８３】
＜原料液濃縮方法＞
【００８４】
本実施形態の原料液濃縮方法は、
溶媒及び溶質を含有する原料液と、誘導溶質を含有する誘導溶液とを、正浸透膜を介して接触させ、前記原料液中の前記溶媒を前記誘導溶液中に移動させるとともに前記誘導溶液中の前記誘導溶質を前記原料液中に移動させることにより、濃縮原料液及び希釈誘導溶液を得る、第一の工程と、
前記濃縮原料液を凍結乾燥処理して更に濃縮された生成物を得る、第二の工程と
を有する、
原料液濃縮方法である。
【００８５】
本実施形態の原料液濃縮方法は、上記で説明した本実施形態の原料液濃縮システムを用いて行われる。
上述したとおり、本明細書では、第一のユニットで行われる工程を「第一の工程」と称し、本実施形態の第二のユニットで行われる工程を「第二の工程」と称している。したがって、当業者は、本実施形態の原料液濃縮システムの第一のユニット及び第二のユニット、並びに誘導溶液再生ユニットについての上記の説明において、「ユニット」を「工程」に読み替えることにより、本実施形態の原料液濃縮方法の詳細を理解することができる。
【実施例】
【００８６】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明する。しかしながら、本発明は、下記の実施例によって限定されるものではない。
以下の実施例及び比較例において、各物性は以下の方法により測定した。【００８７】
（１）初期透過流速（Ｌ／ｍ２／ｈｒ）
溶媒についての正浸透膜の初期透過流速（第一の工程開始時における、溶媒についての正浸透膜の初期透過流速）は、以下の方法により測定した。
運転開始から１分間に、原料液ａから誘導溶液へ透過した溶媒ｂの量（Ｌ）を、エー・アンド・デイ社製電子天秤(ＧＸ−１２Ｋ)にて測定した。測定値を数式（２）に代入し、運転によって移動した溶媒の初期透過流束を計算した。計算結果を表１に示す。【００８８】
（２）誘導溶質の逆拡散速度（ｇ／ｍ２／ｈｒ）
誘導溶液中の誘導溶質を原料液中へ移動させる、誘導溶質の逆拡散速度は、以下の方法により測定した。
運転終了後、得られた濃縮原料液に含まれる誘導溶質の量を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＩＣＰ−ＭＳ、形式「ｉＣＡＰ  Ｑ」を用いて測定した。測定値を数式（３）に代入し、運転によって移動した誘導溶質の透過流束を計算し、得られた値を誘導溶質の逆拡散速度とした。【００８９】
（３）分離活性層の走査型電子顕微鏡観察、平均厚み、及び変動係数の測定
各実施例及び比較例で得られた複合中空糸膜モジュールを分解し、モジュールの半径方向の中心、半径の５０％の位置、及び最外周部の３箇所から、中空糸をそれぞれ１本ずつサンプリングした。各中空糸を長さ方向に３等分し、９つのサンプルを得た。これらの中空糸サンプルのそれぞれを凍結割断して、中空糸断面サンプルを作成した。
ここで、凍結割断によるサンプル作製は以下のようにして行った。【００９０】
中空糸を、エタノール(和光純薬（株）製)に浸漬し、エタノールと一緒にゼラチンカプセルＮｏ．００（和光純薬（株）製）に封入した後、液化窒素に５分間浸漬して凍結した。凍結したカプセルごと、中空糸を鑿及び金槌を用いて割断した。そして、得られた割断物を凍結乾燥することにより、走査型電子顕微鏡観察用の中空糸断面サンプルを得た。
上記断面サンプルのそれぞれについて、走査型電子顕微鏡観察を行った。該走査型電子顕微観察は、日立製作所製、形式Ｓ−４８００を使用し、加速電圧１．０ｋＶ、ＷＤ５ｍｍ基準±０．７ｍｍ、及びエミッション電流設定１０±１μＡの条件で行った。顕微鏡像をプリンターで用紙に印刷して分離活性層部分を切り取り、その質量を精密天秤で測定した。この質量を、予め作成したおいた検量線により、分離活性層の厚み（μｍ）に換算した。そして、９つのサンプルの平均値を分離活性層の平均厚みとし、変動係数を算出した。【００９１】
実施例１〜２２及び３３は、それぞれ、図５に示した構成の原料液濃縮システムを使用して実施した。循環機構は、必要に応じて使用した。すなわち、第一の工程は、必要に応じて循環機構を用いて循環させながら原料液ａを所定の濃縮倍率まで濃縮した。ただし、誘導溶液ｄの逆拡散速度が（１００ｇ／ｍ２／ｈｒ）を上回った場合は、１３時間で運転を停止した。正浸透膜ユニットを１回通過させただけで所定の濃縮倍率まで濃縮できた場合は、循環機構を使用しなかった。【００９２】
＜実施例１＞
≪原料液濃縮システムの作製≫
＜正浸透膜ｏを有する正浸透膜ユニットの作製＞
（１）中空糸状支持膜モジュールの作製
ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ：ＢＡＳＦ社製、商品名「Ｕｌｔｒａｓｏｎ」）をＮ−メチル−２−ピロリドン（和光純薬（株）製）に溶解して、２０質量％の中空糸紡糸原液を調製した。二重紡口を装備した湿式中空糸紡糸機に上記の原液を充填し、水を満たした凝固槽中に押し出し、相分離により中空糸を形成した。得られた中空糸は、巻き取り機に巻き取った。得られた中空糸の外径は１．０ｍｍ、内径は０．７ｍｍ、内表面の微細孔の径は０．０５μｍ、透水性能は１，０２０ｋｇ／（ｍ２×ｈｒ）／１００ｋＰａであった。
この中空糸を支持層として用いた。
上記中空糸状の支持層１３０本を束ねた糸束を、２．２ｃｍ径、９．２ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積０．０２３ｍ２の中空糸状支持層のモジュールを作製した。【００９３】
（２）正浸透膜ユニットの作製
１０Ｌ容器に、ｍ−フェニレンジアミン１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム８ｇを入れ、さらに純水４，８９２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第１溶液を５ｋｇ調製した。
別の１０Ｌ容器に、トリメシン酸クロリド８ｇを入れ、ｎ−ヘキサン３，９９２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第２溶液４ｋｇを調製した。
上記で製造した中空糸状支持層のモジュールのコア側（中空糸の内側）に第１溶液を充填し、３０分静置した後に液を抜いて、中空糸の内側に第１溶液の薄い液膜を形成した。この状態で、第２溶液をコア側に１００ｍＬ／分の流量で３分間送液し、界面重合を行った。重合温度は２５℃とした。
次いで、モジュールのコア側に５０℃の窒素を３０分流し、窒素パージによってｎ−ヘキサンを蒸散除去し、さらに、モジュールのコア側に８５℃の熱水を３０分間流して、熱水洗浄を行った。
その後、モジュールをオートクレーブ（（株）トミー精工製、型名「ＥＳ−３１５」）中に入れ、モジュールのコア側に１２１℃の高温水蒸気を２０分間供給して、高温水蒸気処理を行った。さらに、モジュールのコア側及びシェル側の双方を、２０℃の水による３０分間の水洗処理を行うことにより、中空糸支持層の内面にポリアミド（ＰＡ）から成る分離活性層を有する中空糸状正浸透膜ｏのモジュールである、正浸透膜ユニットを作製した。【００９４】
＜凍結乾燥チャンバー＞
凍結乾燥チャンバーとしては、１００ｍＬのナスフラスコを用いた。【００９５】
＜希釈誘導溶液濃縮手段＞
（膜蒸留ユニットの作製）
誘導溶液再生工程における希釈誘導溶液濃縮手段としては、以下のように作製した膜蒸留ユニットを使用した。
平均一次粒径０．０１６μｍ、比表面積１１０ｍ２／ｇの疎水性シリカ（日本アエロジル（株）製、ＡＥＲＯＳＩＬ−Ｒ９７２）２３質量部とフタル酸時オクチル（ＤＯＰ）３１質量部とフタル酸時ブチル（ＤＢＰ）６質量部とをヘンシェルミキサーで混合し、これに重量平均分子量が３１０，０００のポリフッ化ビニリデン（ＳＯＬＶＡＹ社製、Ｓｏｌｅｆ（登録商標）６０１０）４０質量部を添加し、再度ヘンシェルミキサーで混合した。この混合物を２軸混練押し出し機で混合し、ペレット化した。
得られたペレットを、２軸混練押し出し機により２４０℃にて溶融混練し、中空糸状に押出して中空繊維を得た。このとき、押出機先端のヘッド内の押出口に、中空糸成形用紡口を装着し、その押出面にある溶融物押出用円環穴から上記溶融物を押し出して押出物を得ると同時に、溶融物押出用円環穴の内側にある中空部形成流体吐出用の円形穴から窒素ガスを吐出させ、押出物の中空部内に流通させることにより、中空糸状の押出物を得た。得られた中空糸状押出物は、空走距離２０ｃｍにて水浴（４０℃）中に導入し、２０ｍ／分の速度で巻き取った。【００９６】
得られた中空糸状押出物を、連続的に一対の第一の無限軌道式ベルト引き取り機で２０ｍ／分の速度で引き取り、空間温度４０℃に制御した第一の加熱槽（０．８ｍ長）を経由させた。その後、第一の無限軌道式ベルト引き取り機と同様の第二の無限軌道式ベルト引き取り機で４０ｍ／分の速度で引き取り、２．０倍に延伸した。次いで、空間温度８０℃に制御した第二の加熱槽（０．８ｍ長）を経由させた後に、２０℃の冷却水槽の水面にて、周期的に曲げつつ冷却した。その後、第三の無限軌道式ベルト引き取り機で３０ｍ／分の速度で引き取り、１．５倍まで延伸糸を収縮させた後、周長約３ｍのカセで巻き取った。冷却水槽の水面における周期的な折り曲げは、一対の、周長が約０．２０ｍであり、かつ４山の凹凸ロールを用い、１７０ｒｐｍの回転速度で中空糸を連続的に挟むことにより行った。【００９７】
巻き取った中空糸状押出物を塩化メチレン中に浸漬して、中空糸状押出物中のＤＯＰ及びＤＢＰを抽出除去した後、乾燥させた。次いで、５０質量％エタノール水溶液中に浸漬した後、５質量％水酸化ナトリウム水溶液中に４０℃にて１時間浸漬して、中空糸状押出物中のシリカを抽出除去した。その後、水洗し、乾燥して中空糸を得た。得られた中空糸の外径は１．２５ｍｍ、内径は０．６８ｍｍ、内表面の微細孔の径は０．１μｍであった。この中空糸を膜蒸留用の撥水性多孔質膜として用いた。上記中空糸から成る撥水性多孔質膜３５本を、２．２ｃｍ径、９．２ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積０．００６ｍ２の膜蒸留ユニットを作製した。【００９８】
＜原料液＞
実施例１では、Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液の濃縮を行った。
原料液ａとしてのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液は、以下のように調製した。
市販のＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン（白色粉末状態、ナカライテスク（株）製）１０ｇを、２５℃のイオン交換水／アセトニトリル＝８５／１５（体積比）の混合溶媒中に溶解させて、１０ｇ／ＬのＬ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液を１Ｌ得た。【００９９】
図５に示した構成の原料液濃縮システムを使用して上記のアラニルグルタミン水溶液の濃縮を行った。【０１００】
（１）第一の工程
図５に示した原料液濃縮システムにおける、第一の工程の正浸透膜ユニットに、原料液ａ（Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液）を流速１３０ｍＬ／分で、誘導溶液ｄを流速は１５０ｍＬ／分で、それぞれ流した。このとき、原料液ａの温度が２５℃に保たれ、クロスフロー方式でろ過が行われるように設定した。
誘導溶液ｄとしては、誘導物質として塩化マグネシウム２０質量％を含有する水溶液を使用した。【０１０１】
（２）第二の工程
図５に示した原料液濃縮システムにおける第二の工程では、以下の操作によって、凍結乾燥処理を行った。
４個の凍結乾燥チャンバー（１００ｍＬのナスフラスコ）中に、それぞれ、第一の工程で得られた濃縮原料液ｃを、２５ｇずつ量り取り、液体窒素で完全に凍結させた。
凍結後の濃縮原料液ｃを含む凍結チャンバー４個を、多岐管を用いて凍結乾燥機に接続して、凍結乾燥を行った。凍結乾燥は、下記の条件にて、２４ｈｒ実施した。
使用装置：東京理化器械（株）製、ＥＹＥＬＡ凍結乾燥機ＦＤＵ−２１１０型
予備凍結方法：液体窒素で凍結
真空度：約１０〜２０Ｐａ【０１０２】
（３）誘導溶液再生工程
誘導溶液の誘導濃度を一定に保つための、誘導溶液再生工程には、上記で作製した膜蒸留ユニットを用いた。
誘導溶液再生工程の膜蒸留ユニットに、誘導溶液ｄを流速１００ｃｍ３／分にて流し、膜蒸留ユニットの気相部の圧力が絶対圧で１０ｋＰａになるように真空ポンプで調節して、膜蒸留を行い、濃縮誘導溶液ｈを得た。
第一の工程で得られた希釈誘導溶液ｅと、膜蒸留で得られた濃縮誘導溶液ｈとを、バッファタンク中で混合して誘導溶液ｄを調製（再生）し、再生誘導溶液ｇを得て、第一の工程で循環使用した。【０１０３】
（４）評価方法
得られた生成物ｆについて、以下の評価を行った。
（４−１）第二の工程（凍結乾燥）における溶媒除去率
得られた生成物ｆに含まれる水分量、及びアセトニトリル量を、それぞれ、カールフィッシャー水分測定システム（メトローム社製、型名「ＭＡＴｉ１０」）及びＧＣ／ＭＳシステム（日本電子（株）製、型名「ＪＭＳ−Ｑ１０００ＧＣ  Ｋ９」）により、測定した。
先ず、ＧＣ／ＭＳの測定を行った。その結果、生成物ｆ中にアセトニトリルの残留がないことを確認した。
次に、カールフィッシャー測定により、生成物ｆ中の水分量の測定を行った。
さらに、第一の工程前の原料液ａの濃度、及び第一の工程前後の原料液の減容率より、第一の工程後の濃縮原料液ｃに含まれる溶媒量を算出した。
そして、数式｛（濃縮原料液ｃに含まれる溶媒量−生成物ｆに含まれる水分量）／濃縮原料液ｃに含まれる溶媒量｝×１００により、第二の工程（凍結乾燥工程）における溶媒除去率を算出し、以下の基準で評価した。結果を表１に示す。
Ａ：溶媒除去率が１００％であった場合
Ｂ：溶媒除去率が９５％以上１００％未満であった場合
Ｃ：溶媒除去率が９０％以上９５％未満であった場合
Ｄ：溶媒除去率が９０％未満であった場合【０１０４】
（溶質回収率）
第一の工程前の原料液ａの濃度、及び第一の工程前後の原料液の減容率より、原料液中の溶質回収率を１００％と仮定した場合の、濃縮後原料液ｃに含まれる理論溶質量を算出した。
次に、第二の工程で得られた凍結乾燥後の生成物ｆの質量を、天秤で測定した。
そして、数式｛（生成物ｆの質量−生成物ｆ中の水分量）／理論溶質量｝×１００により、第一の工程及び第二の工程を経た後の溶質回収率を算出し、以下の基準で評価した。結果を表１に示す。
Ａ：溶質回収率が９５％以上であった場合
Ｂ：溶質回収率が９０％以上９５％未満であった場合
Ｃ：溶質回収率が８０％以上９０％未満であった場合
Ｄ：溶質回収率が８０％未満であった場合【０１０５】
＜実施例２〜８、及び１６〜２２＞
原料液ａに含まれる溶質の種類、誘導溶液ｄに含まれる誘導溶質の種類及び濃度、並びに溶媒ｂの種類を、それぞれ、表１に記載のとおりに変更した以外は、実施例１と同様にして原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。
表１中、原料液ａの溶媒欄、及び誘導溶液ランの「ａｑ．」は水溶液を表す。
なお、実施例４〜７では、正浸透膜ユニットのコア側からシェル側（中空糸状正浸透膜の内側から外側）へ、それぞれ、表１に記載の圧力をかけて、第一の工程を行った。
実施例２０における、茶抽出液の凍結乾燥粉末を含む原料液ａは、以下のように調製した。
容量３．０ＬのＳＵＳ３０４製密閉容器に、茶抽出液の凍結乾燥物の粉末１０ｇを入れ、蒸留水１Ｌを加えて、３０分撹拌して得られた溶液を、原料液ａとして用いた。【０１０６】
＜実施例９＞
「（２）正浸透膜ユニットの作製」を、以下のように行った以外は、実施例１と同様にして、正浸透膜モジュールを作製し、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１０７】
（２）正浸透膜ユニットの作製
０．５ＬＬ容器に、ｍ−フェニレンジアミン１０ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム０．８ｇを入れ、さらに純水４８９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第１溶液を０．５ｋｇ調製した。
別の０．５Ｌ容器に、トリメシン酸クロリド０．８ｇを入れ、ｎ−ヘキサン３９９．２ｇを加えて溶解し、界面重合に用いる第２溶液０．４ｋｇを調製した。
実施例１と同様にして作製した中空糸状支持膜モジュールのコア側（中空糸の内側）に第１溶液を充填し、３０分静置した後に液を抜いて、中空糸の内側に第１溶液の薄い液膜を形成した。
次に、コア側圧力を常圧に設定し、シェル側圧力を絶対圧として１０ｋＰａの減圧に設定した。この状態で３０分静置した後、この圧力を維持したまま、第２溶液をコア側に１．５Ｌ／分の流量で３分間送液し、界面重合を行った。重合温度は２５℃とした。
その後、実施例１と同様に、５０℃の窒素による窒素パージ、８５℃の熱水による熱水洗浄、１２１℃の高温水蒸気処理による高温水蒸気処理、及び２０℃の水による水洗処理を行った。
さらに、モジュールのシェル側（中空糸外側）を１００ＫＰａの圧力にて加圧する加圧処理を行っ後、シェル側及びコア側の双方を純水によって洗浄することにより、中空糸支持層の内面にポリアミドから成る分離活性層を有する中空糸状正浸透膜ｏのモジュールである正浸透膜ユニットを作製した。【０１０８】
＜実施例１０＞
「（２）正浸透膜ユニットの作製」において、窒素パージ後の熱水洗浄の熱水温度を９０℃とし、高温水蒸気処理の高温水容器の温度を１３１℃とし、シェル側の加圧処理を行わなかった他は、実施例９と同様にして正浸透膜モジュールを作製した。
得られた正浸透膜モジュールを用いて、実施例２と同様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１０９】
＜実施例１１＞
「（２）正浸透膜ユニットの作製」を以下のように行った以外は、実施例１と同様にして、正浸透膜モジュールを作製し、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１１０】
（２）正浸透膜ユニットの作製
実施例１と同様にして、中空糸状支持層のモジュールのコア側（中空糸の内側）にて、ポリアミドの界面重合を行った。
次いで、モジュールのコア側に５０℃の窒素を３０分流してｎ−ヘキサンを蒸散除去した後、シェル側及びコア側の双方を純水にて洗浄した。
さらに、モジュールの内部（コア側及びシェル側双方）に、４５℃の酢酸水溶液（ｐＨ＝２）を流入させて、界面重合で得られたポリアミドを１時間酢酸水溶液に浸漬させる、酢酸処理を行った。１時間経過後、モジュールから酢酸水溶液を取り除き、洗することにより、中空糸支持層の内面に、酢酸水溶液に浸漬させたポリアミドから成る分離活性層を有する中空糸状正浸透膜ｏのモジュールである、正浸透膜ユニットを作製した。【０１１１】
＜実施例１２＞
「（２）正浸透膜ユニットの作製」において、窒素パージ後の熱水洗浄の熱水温度を１００℃とし、高温水蒸気処理の高温水容器の温度を１４１℃とし、シェル側の加圧処理を行わなかった以外は、実施例９と同様にして正浸透膜モジュールを作製した。
得られた正浸透膜モジュールを用いて、実施例２と同様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１１２】
＜実施例１３＞
「（２）正浸透膜ユニットの作製」において、酢酸処理に用いた酢酸水溶液（ｐＨ＝２）の温度を６０℃とした以外は、実施例１１と同様にして正浸透膜モジュールを作製した。
得られた正浸透膜モジュールを用いて、実施例１と同様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１１３】
＜実施例１４＞
「（１）中空糸状支持膜モジュールの作製」において、中空糸状支持膜として、ポリスルホン（ＰＳ）から成る中空糸を用いた以外は、実施例１と同様にして、中空糸状支持膜モジュールの作製し、これを用いて正浸透膜ユニットを作製した。
得られた正浸透膜モジュールを用いて、実施例２と様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。
ポリスルホンから成る中空糸を含む、中空糸状支持膜モジュールは、以下のように作製した。【０１１４】
（１）中空糸状支持膜モジュールの作製
ポリスルホン（ソルベイ社製、Ｐ−３５００）をＮ−メチル−２−ピロリドン（和光純薬（株）製）に溶解して、ポリマー濃度１９質量％の中空糸紡糸原液を調製した。二重紡口を装備した湿式中空糸紡糸機に上記原液を充填し、水を満たした凝固槽に押し出して、相分離により中空糸を形成した。得られた中空糸は、巻き取り機に巻き取った。得られた中空糸の外径は１．００ｍｍ、内径は０．７０ｍｍであった。
この中空糸を中空糸状支持膜として用いた。
上記中空糸状支持膜１３０本を、２ｃｍ径、１０ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積０．０２３ｍ２の中空糸支持層モジュールを作製した。【０１１５】
＜実施例１５＞
「（１）中空糸状支持膜モジュールの作製」において、中空糸状支持膜として、ポリケトン（ＰＫ）から成る中空糸を用いた以外は、実施例１と同様にして、中空糸状支持膜モジュールの作製し、これを用いて正浸透膜ユニットを作製した。
得られた正浸透膜モジュールを用いて、実施例２と同様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。
ポリケトンから成る中空糸を含む、中空糸状支持膜モジュールは、以下のように作製した。【０１１６】
（１）中空糸状支持膜モジュールの作製
エチレンと一酸化炭素とが完全交互共重合した、極限粘度３．４ｄｌ／ｇのポリケトンを、６５質量％レゾルシン水溶液に添加し、８０℃で２時間攪拌溶解し、脱泡を行って、ポリマー濃度１０．７質量％の均一透明な中空糸紡糸原液を得た。
二重紡口を装備した湿式中空糸紡糸機に上記の原液を充填した。水を満たした凝固槽中に、５０℃に調温された原液を押し出して、相分離により中空糸を形成した。得られた中空糸は、巻き取り機に巻き取った。得られた中空糸の外径は１．０ｍｍ、内径は０．７ｍｍ、内表面の微細孔の径は０．１５μｍであった。
この中空糸を中空糸状支持層として用いた。
上記中空糸状支持膜１３０本を、２ｃｍ径、１０ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積０．０２３ｍ２の中空糸支持層モジュールを作製した。【０１１７】
実施例２３〜３２は、それぞれ、図２に示した構成の原料液濃縮システムを使用して実施した。循環機構は、必要に応じて使用した。すなわち、第一の工程は、必要に応じて循環機構を用いて循環させながら原料液ａを所定の濃縮倍率まで濃縮した。ただし、誘導溶液ｄの逆拡散速度が（１００ｇ／ｍ２／ｈｒ）を上回った場合は、１３時間で運転を停止した。正浸透膜ユニットを１回通過させただけで所定の濃縮倍率まで濃縮できた場合は、循環機構を使用しなかった。【０１１８】
＜実施例２３＞
第一の工程の正浸透膜ユニット、及び第二の工程の凍結乾燥ユニットとしては、それぞれ、実施例１におけるのと同様のものを用いた。
そして、誘導溶液として２−プロパノールを用い、誘導溶液再生工程を行わなかった他は、実施例１と同様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１１９】
＜実施例２４〜３２＞
誘導溶液ｄに含まれる誘導溶質の種類及び濃度、並びに溶媒ｂの種類を、それぞれ、表１に記載のとおりに変更した以外は、実施例２３と同様にして原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表１に示す。【０１２０】
なお、実施例２９及び３０では、それぞれ、評価のうちの「（４−１）第二の工程（凍結乾燥）における溶媒除去率」において、得られた生成物ｆに含まれるメタノール及び２−プロパノールの量を、ＧＣ／ＭＳシステム（日本電子（株）製、型名「ＪＭＳ−Ｑ１０００ＧＣ  Ｋ９」）により、測定した。その結果、実施例２９の生成物ｆ中にメタノールは検出されず、実施例３０の生成物ｆ中に２−プロパノールは検出されなかった。
そのため、「（４−１）第二の工程（凍結乾燥）における溶媒除去率」では、実施例１と同様に、生成物ｆ中の水分量に基づいて、して、溶媒除去率を算出した。【０１２１】
また、実施例３１のトリフロオロ酢酸（ＴＦＡ）、及び実施例３２の酢酸は、それぞれ、イオンクロマトグラフィーによって定量した。【０１２２】
＜実施例３３＞
実施例３３では、図２に示した構成の原料液濃縮システムを使用して実施した。
正浸透膜ユニットとしては、有効膜面積が１．６５ｍ２である中空糸支持膜モジュールを用いて作製された正浸透膜モジュールを用いた。
希釈誘導溶液濃縮手段としては、有効膜面積が７．５ｍ２の膜蒸留ユニットを用いた。
凍結乾燥チャンバーは、実施例１と同様のものを用いた。
正浸透膜モジュール及び膜蒸留ユニットは、それぞれ、以下のように作製した。【０１２３】
＜正浸透膜ｏを有する正浸透膜ユニットの作製＞
（１）中空糸状支持膜モジュールの作製
実施例１と同様にして得た中空糸を、支持膜として用いた。
この中空糸状支持膜１，７５０本を束ねた糸束を、５．５ｃｍ径、５０ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することにより、有効膜内表面積１．６５ｍ２の中空糸状支持膜モジュールを作製した。【０１２４】
（２）正浸透膜ユニットの作製
上記で得られた中空糸状支持膜モジュールを用い、中空糸の内側に第１溶液の薄い液膜を形成した後に、第２溶液をコア側に送液するときの流量を１．７５Ｌ／分とした他は、実施例１と同様にして、中空糸支持層の内面にポリアミドから成る分離活性層を有する中空糸状正浸透膜ｏのモジュールである正浸透膜ユニットを作製した。【０１２５】
＜希釈誘導溶液濃縮手段＞
（膜蒸留ユニットの作製）
実施例１と同様にして外径１．２５ｍｍ、内径０．６８ｍｍ、内表面の微細孔の径０．１μｍの中空糸から成る半透膜４，７００本を、１３ｃｍ径、７５ｃｍ長の円筒状プラスチックハウジングに充填し、両端部を接着剤で固定することによ【０１２６】
上記の構成を有する原料液濃縮システムを用いて、原料液ａ（Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン水溶液）の濃縮を行った。
第一の工程は、上記で作製した正浸透膜ユニットへの原料液ａの供給流速を２Ｌ／分とし、誘導溶液ｄの供給流速を７Ｌ／分とした他は、実施例１と同様にして行った。
第二の工程には、実施例１と同様の手法を用いた。
誘導溶液再生工程では、上記で作製した膜蒸留ユニットを用い、希釈誘導溶液ｅの供給流速を４Ｌ／分とした他は、実施例１と同様にして行った。
実施例１と同様の方法で行った評価の結果を、表１に示す。【０１２７】
＜比較例１＞
第一の工程の代わりに限外ろ過装置を用いた他は、実施例１と同様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。
限外ろ過膜としては、Ｈｙｄｒｏｓａｒｔ（登録商標）／Ｓａｒｔｏｃｏｎ  Ｓｌｉｃｅ  Ｃａｓｓｅｔ（排除限界分子量：１０Ｋ、膜面積：０．１ｍ２、材質：再生セルロース膜、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＡＧ社製、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）製）を、膜ホルダー（Ｓａｒｔｃｏｎ  Ｓｌｉｃｅ  Ｈｏｌｄｅｒ、Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ  ＡＧ社製）に装着して用い、ポンプ（リキポート  ＮＥ１．３００、ＫＮＦ社製）を用いて、線速１００ｃｍ／ｓ、運転温度２５℃、膜間差圧（ＴＭＰ）約０．０５ＭＰａの条件下で、クロスフロー式ろ過法による処理を行った。【０１２８】
＜比較例２＞
第一の工程の代わりに、逆浸透膜法を用いた以外は、比較例１と同様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。
逆浸透膜には日東電工（株）製の品番「ＮＴＲ−７５９ＨＲ」、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）製）を用い、線速１０ｃｍ／ｓ、運転温度２５℃、３．０ＭＰａの操作圧力にて運転した。結果を表２に示す。【０１２９】
＜比較例３＞
第一の工程の代わりに減圧システムを組み込んだ蒸留塔を用い、７０℃、１０．７〜１３．３ｋＰａ（８０〜１００Ｔｏｒｒ）にて減圧蒸留を行った以外は、比較例１と同様にして、原料液ａの濃縮を行い、評価を実施した。結果を表２に示す。【０１３０】
【表１】
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【０１３１】
【表２】
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【０１３２】
【表３】
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【０１３３】
【表４】
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【０１３４】
【表５】
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【０１３５】
【表６】
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【０１３６】
【表７】
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【符号の説明】
【０１３７】
ａ    原料液
ｂ    溶媒
ｃ    濃縮原料液
ｄ    誘導溶液
ｅ    希釈誘導溶液
ｆ    生成物
ｇ    再生誘導溶液
ｈ    濃縮誘導溶液
ｏ    正浸透膜
ｓ    誘導溶質（塩）
ｒ    誘導溶液の逆拡散
Ｄ    誘導溶液側空間
Ｐ    浸透圧測定位置
Ｒ    原料液側空間
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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