(57)【要約】  本発明の解決すべき課題は、水に触れると付着性が低く且つ適度な硬さを有するゲル状となり、その結果、服用感が向上した、易服用性顆粒剤及び該顆粒剤の製造方法等を提供すること。  本発明は、糖又は糖アルコールを含みその表面の少なくとも一部が増粘剤によって被覆された顆粒、を含む易服用性顆粒剤、並びに、増粘剤の水溶液を用いて糖または糖アルコールを含む組成物を造粒する工程を含む、該易服用性顆粒剤の製造方法等に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖又は糖アルコールを含みその表面の少なくとも一部が増粘剤によって被覆された顆粒、を含む易服用性顆粒剤。
【請求項２】
更に有効成分を含む、請求項１に記載の易服用性顆粒剤。
【請求項３】
該顆粒と別個の構成要素として有効成分を含む、請求項２記載の易服用性顆粒剤。
【請求項４】
増粘剤によって被覆されている顆粒内に更に有効成分を含む、請求項２又は３に記載の易服用性顆粒剤。
【請求項５】
該顆粒の表面の実質的に全体が増粘剤によって被覆されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
【請求項６】
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グァーガム、及びゼラチンから成る群から選択される一つ以上の水溶性高分子を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
【請求項７】
水溶性高分子がカルボキシメチルセルロースナトリウムである、請求項６に記載の易服用性顆粒剤。
【請求項８】
糖又は糖アルコールがマンニトール、乳糖、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、マルトース及びイソマルトから成る群から選択される一つ以上を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
【請求項９】
該顆粒が、更に、水不溶性高分子を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
【請求項１０】
水不溶性高分子が微小繊維状セルロースである請求項９記載の易服用性顆粒剤。
【請求項１１】
微小繊維状セルロースにおける平均繊維長０．０１〜２ｍｍ及び平均繊維径０．００１〜１μｍである、請求項１０記載の易服用性顆粒剤。
【請求項１２】
顆粒が水に触れると１００〜３０００N/m2の硬さを有し、且つ、５００J/m3以下の付着性を示すゲル状となる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
【請求項１３】
増粘剤の水溶液を用いて、糖または糖アルコールを含む組成物を造粒する工程を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤の製造方法。
【請求項１４】
造粒して得られた顆粒及び有効成分を乾式造粒する工程を含む、請求項１３記載の易服用性顆粒剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水等を加えると粘稠性のある液となる物質(以下、単に「増粘剤」ともいう)によってその表面の少なくとも一部が被覆されていることで、水に触れると付着性が低く且つ適度な硬さを有するゲル状となることを特徴とする顆粒を含む易服用性顆粒剤及びその製造方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、嚥下が困難な患者、嚥下機能の低い子供や老人等の為に、経口投与製剤の服用性の改善が試みられてきた。例えば、製剤を液剤やゼリー剤等の剤形とする例が数多くみられるが、主薬の含量が高い場合には味のマスキングが困難で、更に薬剤等の活性成分が水中で不安定である場合には、このような剤形にすることは困難である。【０００３】
従って、近年、固形剤の嚥下を容易にするための手段として、錠剤の表面をゲル状となる化合物でコーティングし、口腔内で水分に触れるとすべり性を発現し、飲みやすくするような錠剤が開発されている。【０００４】
例えば、特許文献１には、固形製剤に有用な、糖アルコール及び水不溶性高分子を含む粒子組成物、該粒子組成物及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤用組成物、並びに、該組成物を含む易服用性固形製剤等が記載されている。【０００５】
又、特許文献２には、糖アルコール及び水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む易服用性固形製剤用粒子組成物であって、該粒子組成物の表面の一部または全体が該ゲル化剤によって被覆されていることを特徴とする、前記粒子組成物、及び、該組成物を含む易服用性固形製剤等が記載されている。【０００６】
上記の特許文献１及び特許文献２に記載の粒子組成物を含む易服用性製剤は打錠等の圧縮成形によって製造される固形製剤である。【０００７】
一方、特許文献３には、服用性が改善された顆粒、即ち、服用時の口腔内でのザラツキ感が軽減された顆粒、及び、該顆粒剤を打錠機で圧縮成形して得られる錠剤が記載されている。該顆粒は、水もしくは唾液に対して難溶性の成分（活性成分および／又は賦形剤等）、及び、水を加えると粘稠性のある液となる成分（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルスターチ等の結合剤および／又は崩壊剤）を含有する。特に実施例の記載によれば、該顆粒は、あらかじめ、これら成分を混合し、これに水を加えて練合し、更に、該練合物を押し出し造粒機で造粒し、乾燥す
ることにより製造されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２０１７／００２８０３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２０１７／０５７１４７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００３／０２６６１９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献３に記載されている顆粒は、粘稠性の液となる成分を粉体として用いて他の成分と混合した後に造粒しているため、分散度合いが低い。その結果、上記難溶性の成分の表面は上記粘稠性の液となる成分で十分に被覆されていない。その為に、上記粘稠性の液となる成分の量が多いと、口に入れたときに粉体が口腔内に付着しやすくなる。一方で、該成分の量が少ないとザラツキ感を十分に軽減できない。そのためザラツキ感を抑える機能と付着性の低さを両立できなかった。【００１０】
本発明の目的は、このような従来技術に於ける問題点を解決し、水等を加えると粘稠性のある液となる物質（増粘剤）によってその表面の少なくとも一部が被覆された、糖又は糖アルコールを含む顆粒を含むことで、水に触れると付着性が低く且つ適度な硬さを有するゲル状となる易服用性顆粒剤及び該顆粒剤の製造方法等を提供することである。尚、本発明に於いて「易服用性」とは、一般に、経口剤の性質・特性として、飲み易い（嚥下が容易である）ことを意味する。【００１１】
上記のいずれの特許文献にも、このような技術的課題は具体的に記載ないし示唆されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意、研究の結果、以下に示す態様を有する本発明を完成するに至った。【００１３】
即ち、本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。
[態様１]
糖又は糖アルコールを含みその表面の少なくとも一部が増粘剤によって被覆された顆粒、を含む易服用性顆粒剤。
[態様２]
更に有効成分を含む、態様１記載の易服用性顆粒剤。
[態様３]
該顆粒と別個の構成要素として有効成分を含む、態様２記載の易服用性顆粒剤。
[態様４]
増粘剤によって被覆されている顆粒内に更に有効成分を含む、態様２又は３に記載の易服用性顆粒剤。
[態様５]
該顆粒の表面の実質的に全体が増粘剤によって被覆されている、態様１〜４のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
[態様６]
増粘剤がカルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グァーガム、及びゼラチンから成る群から選択される一つ以上の水溶性高分子を含む、態様１〜５のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
[態様７]
水溶性高分子がカルボキシメチルセルロースナトリウムである、態様６に記載の易服用性顆粒剤。
[態様８]
糖又は糖アルコールがマンニトール、乳糖、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、マルトース及びイソマルトから成る群から選択される一つ以上を含む、態様１〜７のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
[態様９]
該顆粒が、更に、水不溶性高分子を含む、態様１〜８のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
[態様１０]
水不溶性高分子が微小繊維状セルロースである態様９記載の易服用性顆粒剤。
[態様１１]
微小繊維状セルロースにおける平均繊維長０．０１〜２ｍｍ及び平均繊維径０．００１〜１μｍである、態様１０記載の易服用性顆粒剤。
[態様１２]
顆粒が水に触れると１００〜３０００N/m2の硬さを有し、且つ、５００J/m3以下の付着性を示すゲル状となる、態様１〜１１のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤。
[態様１３]
増粘剤の水溶液を用いて、糖または糖アルコールを含む組成物を造粒する工程を含む、態様１〜１２のいずれか一項に記載の易服用性顆粒剤の製造方法。
[態様１４]
造粒して得られた顆粒及び有効成分を乾式造粒する工程を含む、態様１３記載の易服用性顆粒剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によって、糖又は糖アルコール等を含む顆粒（造粒物）の表面の少なくとも一部を増粘剤によって被覆することによって、該顆粒を含む顆粒剤の易服用性を向上させることが出来る。即ち、このような顆粒は、口腔内外で水分に触れると顆粒同士がまとまり易く、口腔内への付着性が低く且つ適度な硬さを有するゲル状となり、その結果、本発明の顆粒剤の服用感が向上し、飲み易くなる（嚥下が容易である）。【００１５】
また、増粘剤が糖又は糖アルコール等を含む顆粒（造粒物）に局在せず、表面に広く分布しているので、該増粘剤の使用量を増加させても、口に入れたときに該顆粒を含む顆粒剤が口腔内に付着しにくい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の顆粒剤の溶出試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
第十七改正日本薬局方によれば、顆粒剤とは経口投与する粒状に造粒した製剤であり、散剤とは経口投与する粉末状の製剤をいう。
【００１８】
即ち、顆粒剤とは、一般的には、(i) 粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤又はそのほかの添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状としたもの、(ii)あらかじめ粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、均質としたもの、(iii)あらかじめ粒状に製した有効成分に賦形剤などの添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状としたものを指す。また、散剤とは、有効成分に賦形剤又はそのほかの添加剤を加えて混和して均質としたものを指す。
【００１９】
本発明の第一の態様は、糖又は糖アルコールを含む顆粒（糖又は糖アルコールのみから成る顆粒でも良い）であって、その表面の少なくとも一部が増粘剤によって被覆されている前記顆粒を含む易服用性顆粒剤に係る。該易服用性顆粒剤は更に有効成分等を含むことが出来るが、上記顆粒(造粒物)のみを含む場合（本発明の顆粒自体に相当する）もある。該易服用性顆粒剤は更に有効成分を含むことが出来る。尚、本発明においては、「顆粒剤」とは、局方の「顆粒剤」に加え「散剤」も含む。
【００２０】
上記の易服用性顆粒剤は、糖又は糖アルコールを含む顆粒とは別個の構成要素（構成成分）として有効成分を含むことが出来る。
【００２１】
或いは、別の態様として、有効成分は増粘剤によって被覆されている顆粒内に含まれていても良い。このような場合には、易服用性顆粒剤に於いて、該顆粒とは別の構成要素として更に有効成分が含まれていても、含まれていなくてもよい。
【００２２】
本発明の顆粒剤に於いては、糖又は糖アルコールを含む顆粒の表面の少なくとも一部、好ましくは実質的にその全体を増粘剤によって被覆することによって、該顆粒を含む顆粒剤の易服用性が向上又は改善されている。尚、本明細書の実施例に記載の方法で製造された場合には、糖又は糖アルコールを含む顆粒の表面の実質的に全体が増粘剤によって被覆されているものと考えられる。
【００２３】
糖又は糖アルコールとしては、当業者に公知の任意の物質、例えば、マンニトール、乳糖、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトール、マルトース、及びイソマルトから成る群から選択される一つ以上を挙げることが出来る。
【００２４】
本発明に於いて、「増粘剤」とは、水等を加えると粘稠性のある液となる物質を意味する。本明細書の実施例に記載されているように、糖又は糖アルコールを含む顆粒の表面の少なくとも一部が該増粘剤によって被覆されていることによって、顆粒が水に触れると付着性が低く且つ適度な硬さを有するゲル状となり、その結果、本発明の顆粒剤を水で、もしくは水なしで服用した際に、服用感を向上させ、飲み易い（嚥下が容易である）状態にさせる性質を有する。
【００２５】
より具体的には、本明細書に記載の方法で測定した場合に、該顆粒は１００〜３０００N/m2、好ましくは３００〜２５００N/m2の硬さを有し、且つ、５００J/m3以下、好ましくは４５０J/m3以下の付着性を示すようなゲル状となる。
【００２６】
増粘剤としては、特に限定されず、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（「カルメロースナトリウム」、ともいう）、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グァーガム、及びゼラチンから成る群から選択される一つ以上の水溶性高分子を挙げることが出来る。尚、水溶性高分子は、天然物又は合成物でも良い。
【００２７】
本発明の顆粒剤及び/又はそれに含まれる顆粒には、有効成分の他に、例えば、上記増粘剤、結合剤、崩壊剤及び賦形剤等の当業者に公知のその他の任意の成分が含まれていても良い。例えば、該顆粒の強度を有効に向上させるために、更に、水不溶性高分子を含ませることができる。該水不溶性高分子としては、係る目的を達成することができる限り、当業者に公知の任意の物質を用いることが出来、天然物又は合成物でも良い。
【００２８】
水不溶性高分子の好適例として、例えば、当業者に公知の、微小繊維状セルロース、結晶セルロース、粉末セルロース及び各種セルロース誘導体を挙げることが出来る。この中で、微小繊維状セルロース又は結晶セルロースが特に好ましい。
【００２９】
「微小繊維状セルロース」とは、一般的に、植物繊維から製造され、繊維の径（短径）又は太さが数nm〜１μm程度のセルロースであって、原料であるセルロースの基本特性（物理的及び化学的安定性等）を損なわずに、表面積が顕著に増大し、セルロース本来の特徴である親水性が著しく強まるとともに、微小繊維の絡み合いによる三次元網目構造が形成されているものを意味する。
【００３０】
このような微小繊維状セルロースの乾燥物は、従来公知の任意の技術、例えば、直接乾燥状態のセルロース繊維をボールミルにより粉砕することによって、直接に乾燥状態で得ることができる（特開昭５６−１００８０１号公報）。或いは、セルロース繊維の水分散液を高圧ホモジナイザーによりミクロフィブリル化した微小繊維状セルロースで構成された水懸濁状態の微小繊維状セルロースを置換工程にて溶媒置換した後に、乾燥工程により溶媒除去し、更に、粉砕工程で粉砕することによって、微小繊維状セルロースの乾燥物を得ることができる（特開２００９−２０３５５９号公報）。
【００３１】
微小繊維状セルロースの好適例として、繊維集合体であって、平均繊維長約０．０１〜２ｍｍ、及び、平均繊維径約０．００１〜１μｍ、好ましくは平均繊維径約０．０１〜０．１μｍ、である微小繊維状セルロースを挙げることができる。例えば、このような微小繊維状セルロース（固形分が１０〜３５％の含水状態）は、商品名「セリッシュ（CELISH）」シリーズ（平均繊維径約０．０１〜０．１μｍ）としてダイセルファインケム株式会社から各種グレードの製品が販売されている。
【００３２】
又、結晶セルロースの代表例として、アビセル（ＦＭＣコーポレーション）、セオラス（旭化成ケミカルズ株式会社）、ビバプアー（レッテンマイヤー）等の市販品を挙げることができ、粉末セルロースの代表例としてはKCフロック（日本製紙ケミカル）、ARBOCEL（レッテンマイヤー）、ソルカフロック（木村産業）を挙げることができる。
【００３３】
本発明の易服用性顆粒剤は、例えば、補助食品、栄養機能食品及び健康食品等の各種食品としての用途、並びに、医薬品としての用途を有する。
【００３４】
従って、本発明の易服用性顆粒剤に含まれる有効成分(活性成分)として、上記の各用途に応じて、当業者に公知の任意の物質を選択することが出来る。
【００３５】
例えば、食品用途の場合は、タンパク質、糖質、脂質及びミネラル等の各種の栄養成分；各種ビタミン類及びそれらの誘導体；微生物、植物又は動物由来の各種抽出物等の健康食品素材；並びに、酸味料、甘味料、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、補助剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、及び安定化剤などの、食品衛生法第１０条に基づく各種の指定添加物または既存添加物、一般飲食物添加物リストに収載されている、食品成分（食品添加物）として許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る
【００３６】
又、医薬用途の場合には、有効成分（又は、薬効成分）に加えて、更に、必要に応じて、賦形剤、界面活性剤、滑沢剤、補助剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。尚、含まれる薬効成分及び助剤の用途・種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、これら任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。
【００３７】
尚、上記の薬効成分の用途・種類としては、例えば、中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、 循環器用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン剤、泌尿生殖器官薬、その他の個々の器官系用医薬品、ビタミン剤、滋養強壮薬、血液・体液用薬、その他の代謝性医薬品、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、その他の組織細胞機能用医薬品、 生薬、漢方製剤、その他の生薬及び漢方処方に基づく医薬品、抗生物質製剤、化学療法剤、生物学的製剤、寄生動物に対する薬、その他の病原生物に対する医薬品、 調剤用薬、診断用薬、公衆衛生用薬、体外診断用医薬品等を挙げることができる。
【００３８】
本発明の顆粒剤の糖又は糖アルコールを含む顆粒に於いて、該増粘剤による被覆層の厚さは、例えば、０．０１〜２５０ミクロン程度であって、該顆粒に於ける糖又は糖アルコール及び増粘剤は、通常、夫々、５０〜９９重量％及び０．０１〜３０重量％、好ましくは、夫々、６０〜９９重量％及び０．０５〜２０重量％である。
【００３９】
本発明の糖又は糖アルコールを含む顆粒又は顆粒剤の大きさ・形状等に特に制限はないが、通常、以下のような物性を有していることが好ましい。尚、これらの物性は以下に示す方法によって測定した。
（１）平均粒子径：１００〜２０００μｍ、（２）水分：０．２〜５．０重量％。
【００４０】
更に、本発明の顆粒剤又は顆粒に含まれる上記の有効成分及びその他の任意の成分の含有量及び種類等は、顆粒剤の使用目的及びそれら成分の特性等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。例えば、有効成分は、顆粒剤全体の０．０１〜８０重量％、好ましくは０．１〜５０重量％含まれる。また、それら各成分は、例えば、顆粒、粒子、又は粉体等、当業者に公知の任意の形状・形態、好ましくは顆粒の形態で含まれる。
【００４１】
本発明の易服用性顆粒剤、及び、表面の少なくとも一部が増粘剤によって被覆されている糖又は糖アルコールを含む顆粒は、当業者に公知の任意の湿式造粒法により、水又は該物質の水溶液等を用いて、糖又は糖アルコール等を含む組成物を造粒する工程を含む方法で製造することができる。湿式造粒法は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法であり、湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、押出造粒、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。因みに、増粘剤の水溶液の濃度は当業者が適宜選択できるが、通常、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％の水溶液が使用される。
【００４２】
例えば、本明細書の実施例に記載されているように、糖又は糖アルコール等を含む組成物に増粘剤の水溶液を噴霧して造粒する工程、又は、糖又は糖アルコール等を含む組成物に増粘剤の水溶液を添加し造粒する工程を含む製造方法によって、その表面の少なくとも一部が増粘剤によって被覆されている、糖又は糖アルコールを含む顆粒を造粒することが出来る。尚、糖又は糖アルコールに加えて、有効成分及びその他の成分も顆粒内に含ませる場合には、上記の造粒工程の前、又は造粒工程中等の任意の段階で添加することで、上記の追加成分を含む組成物を適宜、調製する。
【００４３】
更に、こうして得られた顆粒（造粒物）と有効成分等の他の成分を、必要に応じて、適宜、混合又は造粒等の当業者に公知の適当な手段・方法によって処理することによって、本発明の顆粒剤を製造することが出来る。例えば、本発明の製造方法は、造粒して得られた顆粒、及び有効成分等を当業者に公知の任意の方法・手段で乾式造粒する（例えば、顆粒と有効成分を混合しシート状に圧縮形成したものを砕いて顆粒剤とする）工程を含むことができる。或いは、顆粒と有効成分とを用いて造粒を行なわず、顆粒に対して有効成分（有効成分が顆粒であるか又は粉体であるか等の形態は問わない）を添加・混合してもよい。
【００４４】
尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【００４５】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。【００４６】
［平均粒子径、水分、硬さ、付着性の評価］
以下の実施例及び比較例で得た各顆粒剤（顆粒）について、各物性値を以下の条件・方法で測定した。【００４７】
平均粒子径：レーザー回折装置（LA-960、HORIBA）を用いて測定した。それぞれ３回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。【００４８】
水分：ハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて、糖又は糖アルコールを含む顆粒５ｇを水分変化率が０．０５%/min以下となるまで１０５℃に加温し測定した。【００４９】
硬さ及び付着性：テクスチャーアナライザー（TA.XT.plus、Stable Micro Systems）を用いて測定した。また治具は消費者庁規格に対応した嚥下困難者用食品測定用治具である20-8probe（２０mmφプローブ、高さ８mm、樹脂製）およびF-245（測定用容器、直径４０mm、高さ１５mm）を用いた。【００５０】
治具F-245に６．５gの測定物質（顆粒又は顆粒剤）および６．５gの精製水を加えた後、軽くかき混ぜ馴染ませた。その後クリアランス２０mmの位置から１５mmの移動距離設定で２回繰り返しの圧縮試験をテストスピード１．０mm/secで実施した。得られた最大応力の値から、硬さ(N/m2)を算出し、またプローブ戻り時の応力の値から付着性(J/m3)を算出した。それぞれ３回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。【００５１】
［官能評価］
更に、以下の実施例に於ける官能評価は以下の通り実施した。
まとまり感：成人男女４名が顆粒剤を水なしで服用し、まとまり感について以下の５段階の評価基準にしたがって評価し、表には平均値を記載した。
１： 感じない、非常に弱い
２： 少し感じる、弱い
３： はっきり感じる
４： やや強い
５： 非常に強い【００５２】
ゲル状化後の硬さ：成人男女４名が顆粒剤を水なしで服用し、ゲル状化後の硬さについて以下の５段階の評価基準にしたがって評価し、表には平均値を記載した。
１： 水と変わらない、非常にやわらかい
２： やわらかい
３： 適度な硬さ
４： やや硬い
５： 非常に硬い【００５３】
付着感：成人男女４名が顆粒剤を水なしで服用し、付着感について以下の５段階の評価基準にしたがって評価し、表には平均値を記載した。
１： 感じない、非常に弱い
２： 少し感じる、弱い
３： はっきり感じる
４： やや強い
５： 非常に強い【００５４】
［溶出時間］
日本薬局方記載の「溶出試験法」（回転バスケット法）に従い、溶出液に水を用いて測定した。溶出液へのアセトアミノフェンの溶出率は、紫外可視吸光度測定法により、試験液の波長243nmにおける吸光度を、アセトアミノフェン(アセトアミノフェン、岩城製薬株式会社)を溶出液に含まれるアセトアミノフェンの濃度と同程度の濃度となるように水に溶解させて調製した標準溶液の波長243nmにおける吸光度と比較して測定した。【００５５】
［比較例１］
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）１４５．５gおよびカルメロースナトリウム (CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社)４．５gを流動層造粒機 （FL-LABO、フロイント産業株式会社）に加え、精製水を３．８ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧し造粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．６５%、平均粒子径：２８５μm【００５６】
［比較例２］
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）９０g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL、日本曹達株式会社）２gおよびヒドロキシプロピルスターチ（HPS-101W、フロイント産業株式会社）５．５gを乳鉢内で混合し、１５mLの精製水を加えて混練した。この混練物を目開き５００μmの篩に押し当て粒状にした後、乾燥機で乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．７６%、平均粒子径：８４８μm【００５７】
［比較例３］
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）１８７．０g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ISP社）１．０gおよびヒドロキシプロピルスターチ（HPS-101W、フロイント産業株式会社）１１．０gを混合し、３０mLの精製水を加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．６４%、平均粒子径：７７０μm【００５８】
［比較例４］
乳糖（GranuLac 200、Meggle社）１８７．０g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ISP社）１．０gおよびヒドロキシプロピルスターチ（HPS-101W、フロイント産業株式会社）１１．０gを混合し、２５mLの精製水を加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：１．２５%、平均粒子径：９７３μm【００５９】
［比較例５］
乳糖（GranuLac 200、Meggle社）１８４．０g、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SSL、日本曹達株式会社）４．０gおよびヒドロキシプロピルスターチ（HPS-101W、フロイント産業株式会社）１１．０gを混合し、２０mLの精製水を加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．５０%、平均粒子径：１００９μm
【実施例１】
【００６０】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）１４５．５gを流動層造粒機 （FL-LABO、フロイント産業株式会社）に加え、カルメロースナトリウム (ＣＭＣダイセル、ダイセルファインケム株式会社)を水に溶解させ、１．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液 ４５０ｇを３．０ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧し造粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．３９%、平均粒子径：３８３μm
【実施例２】
【００６１】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）１０８．０ｇおよびアスコルビン酸（ビタミンC、岩城製薬株式会社）３７．５ｇを流動層造粒機 （FL-LABO、フロイント産業株式会社）に加え、４．５ｇのカルメロースナトリウム (CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社)を水に溶解させ、１．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液 ４５０ｇを３．０ｇ/ｍｉｎの速度で噴霧し造粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．４４%、平均粒子径：４０９μm
【実施例３】
【００６２】
実施例１で作製した顆粒８０．０gにアスコルビン酸（ビタミンC、岩城製薬株式会社）２０．０ｇを加えた後、よく混ぜ合わせ顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は以下の物性値を有していた。
水分値：０．５１%、平均粒子径：４４７μm
【実施例４】
【００６３】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）２９１．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）８．０gを混合し、１．０ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、２．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液５０ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：１．３３%、平均粒子径：１２１３μm
【実施例５】
【００６４】
乳糖（GranuLac 200、Meggle社）２９１．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）８．２gを混合し、０．８ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、２．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液４０ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：１．２４%、平均粒子径：１２１９μm
【実施例６】
【００６５】
エリスリトール（エリスリトール50M、物産フードサイエンス株式会社）２９１．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）８．４gを混合し、０．６ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、２．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液３０ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．４５%、平均粒子径：１１９９μm
【実施例７】
【００６６】
キシリトール（キシリットP、物産フードサイエンス株式会社）２９１．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）８．６gを混合し、０．４ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、２．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液２０ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．３１%、平均粒子径：１２８２μm
【実施例８】
【００６７】
マルトース（日食結晶マルトース、日本食品化工株式会社）１９４．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）５．６８gを混合し、０．３２ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、２．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液１６ｇおよび精製水２ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．５２%、平均粒子径：１３８７μm
【実施例９】
【００６８】
実施例５で作製した顆粒９５．０gにカフェイン（カフェイン抽出物、白鳥製薬株式会社）５．０ｇを加えた後、よく混ぜ合わせ顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は以下の物性値を有していた。
水分値：１．２１%、平均粒子径：１１５３μm
【実施例１０】
【００６９】
実施例６で作製した顆粒９５．０gにカフェイン（カフェイン抽出物、白鳥製薬株式会社）５．０ｇを加えた後、よく混ぜ合わせ顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は以下の物性値を有していた。
水分値：０．３４%、平均粒子径：１１９５μm
【実施例１１】
【００７０】
実施例７で作製した顆粒９５．０gにカフェイン（カフェイン抽出物、白鳥製薬株式会社）５．０ｇを加えた後、よく混ぜ合わせ顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は以下の物性値を有していた。
水分値：０．３４%、平均粒子径：１２７３μm
【実施例１２】
【００７１】
実施例８で作製した顆粒９５．０gにカフェイン（カフェイン抽出物、白鳥製薬株式会社）５．０ｇを加えた後、よく混ぜ合わせ顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は以下の物性値を有していた。
水分値：０．４５%、平均粒子径：１２８１μm
【実施例１３】
【００７２】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）２８２．０g、カルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）８．０gおよび結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成株式会社）９．０ｇを混合し、１．０ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、２．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液５０ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：１．２４%、平均粒子径：１２６９μm
【実施例１４】
【００７３】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）２６１．０g、カルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）８．０gおよび結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成株式会社）３０．０ｇを混合し、１．０ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、２．０重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液５０ｇおよび精製水５ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：１．６２%、平均粒子径：１２３４μm
【実施例１５】
【００７４】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）２７８．５g、カルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）９．０gおよび微小繊維状セルロースの湿潤体（セリッシュ、ダイセルファインケム株式会社）６２．５ｇを混合し、混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：１．６７%、平均粒子径：１３１５μm
【実施例１６】
【００７５】
実施例１で作製した顆粒２４０．０gにアスコルビン酸（ビタミンC、岩城製薬株式会社）６０．０ｇを加えよく混ぜ合わせた。その後乾式造粒機（TF-LABO、フロイント産業株式会社）で成形し、オシレーター式整粒機で整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物（顆粒剤）は以下の物性値を有していた。
水分値：０．７１%、平均粒子径：５２５μm
【実施例１７】
【００７６】
実施例１で作製した顆粒２４０．０gにN−アセチルグルコサミン（マリンスウィートYSK、焼津水産工業株式会社）６０．０ｇを加えよく混ぜ合わせた。その後乾式造粒機（TF-LABO、フロイント産業株式会社）で成形し、オシレーター式整粒機で整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物(顆粒剤)は以下の物性値を有していた。
水分値：０．６０%、平均粒子径：５７９μm
【実施例１８】
【００７７】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）５８２．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）１６．９５gを混合し、１．３５ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、１．５重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液９０ｇを加えながら攪拌造粒機（ハイスピードミキサー FS-GS-5型、深江パウテック株式会社）で造粒した。その後、乾燥機で乾燥し、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．４４%、平均粒子径：１８８μm
【実施例１９】
【００７８】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）５５８．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）４０．６５gを混合し、１．３５ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、１．５重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液９０ｇを加えながら攪拌造粒機（ハイスピードミキサー FS-GS-5型、深江パウテック株式会社）で造粒した。その後、乾燥機で乾燥し、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物２０．０ｇにN−アセチルグルコサミン（マリンスウィートYSK、焼津水産工業株式会社）８０．０ｇを加えた後、よく混ぜ合わせ顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は以下の物性値を有していた。
水分値：０．７５%、平均粒子径：１５１μm
【実施例２０】
【００７９】
エリスリトール（エリスリトール50M、物産フードサイエンス株式会社）５８２．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）１７．４gを混合し、０．６ｇのカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）を水に溶解させ、１．５重量％にしたＣＭＣＮａ水溶液４０ｇを加えながら攪拌造粒機（ハイスピードミキサー FS-GS-5型、深江パウテック株式会社）で造粒した。その後、乾燥機で乾燥し、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．５４%、平均粒子径：１５６μm
【実施例２１】
【００８０】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）５８２．０gおよびキサンタンガム（エコーガム、DSP五協フード＆ケミカル株式会社）１６．６５gを混合し、１．３５ｇのキサンタンガム（エコーガム、DSP五協フード＆ケミカル株式会社）を水に溶解させ、１．５重量％にしたキサンタンガム水溶液９０ｇを加えながら攪拌造粒機（ハイスピードミキサー FS-GS-5型、深江パウテック株式会社）で造粒した。その後、乾燥機で乾燥し、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：２．９２%、平均粒子径：４３１μm
【実施例２２】
【００８１】
実施例２１で作製した顆粒９５．０gにカフェイン（カフェイン抽出物、白鳥製薬株式会社）５．０ｇを加えた後、よく混ぜ合わせ顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は以下の物性値を有していた。
水分値：２．６１%、平均粒子径：４１８μm【００８２】
[増粘剤の水溶液を用いない押出造粒]
押出造粒での顆粒製造において、使用する増粘剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グァーガム、及びゼラチンから成る群から選択される一つ以上の水溶性高分子を含む場合、増粘剤の水溶液を用いず、精製水を加えて作製した顆粒でも、水に触れると付着性が低く且つ適度な硬さを有するゲル状となる。
【実施例２３】
【００８３】
マンニトール（PEARLITOL、Roquette社）２９１．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）９．０gを混合し、精製水５０ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．４３%、平均粒子径：７６９μm
【実施例２４】
【００８４】
乳糖（GranuLac 200、Meggle社）２９１．０gおよびカルメロースナトリウム（CMCダイセル、ダイセルファインケム株式会社）９．０gを混合し、精製水４０ｇを加えて混練した。この混練物を押し出し造粒機（マルチグラン MG-55-2型、株式会社ダルトン）で造粒した後、乾燥機で乾燥した。その後、整粒することで造粒物を得た。得られた造粒物は以下の物性値を有していた。
水分値：０．９４%、平均粒子径：７８３μm
【実施例２５】
【００８５】
実施例２３で作製した顆粒９５．０gにカフェイン（カフェイン抽出物、白鳥製薬株式会社）５．０ｇを加えた後、よく混ぜ合わせ顆粒剤を得た。得られた顆粒剤は以下の物性値を有していた。
水分値：０．４０%、平均粒子径：７６２μm【００８６】
[硬さ、付着性の測定]
実施例1及び２、比較例1及び２で得た造粒物（顆粒）について、硬さと付着性の測定結果、ならびに官能評価結果を表１に示す。また、実施例３〜２５、比較例３〜５で得た造粒物（顆粒及び顆粒剤）についての硬さと付着性の測定結果を表１に示す。【００８７】
【表１】
2019202968.tif 000003
【００８８】
表1に示された結果から、増粘剤の水溶液を用いずに粉体として投入する場合（比較例１）、及び、特許文献３に記載の発明のように、増粘剤の水溶液を用いずに、糖アルコールと増粘剤（ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルスターチ）を乳鉢内で単に混合した後、水を加えて混練し造粒した場合（比較例２）とは異なり、本発明の顆粒及び顆粒剤（造粒物）は、水に触れた際に、適度な硬さ（１００〜３０００N/m2、好ましくは３００〜２５００N/m2)を有し、かつ付着性が低い（５００J/m3以下、好ましくは４５０J/m3以下の付着性）ゲル状となり、飲み易い顆粒剤となることが実証された。
【実施例２６】
【００８９】
実施例１で得られた顆粒（造粒物）８g、アセトアミノフェン（粉体状）２gを混合し、顆粒剤を得た。得られた顆粒剤の溶出試験の結果を図１に示す。この結果から、本発明の顆粒剤は、２００ｍｇ／ｇアセトアミノフェンの３０分間の溶出率が８０％以上であり、規格に適合していることが実証された。
【産業上の利用可能性】
【００９０】
本発明は、易服用性顆粒剤に関する研究・開発に大いに資するものである。
【図１】
2019202968.tif 000004
【国際調査報告】
2019202968.tif 000005
2019202968.tif 000006
2019202968.tif 000007
2019202968.tif 000008