(57)【要約】  本発明は、リドカインおよび乳酸成分からなるリドカイン乳酸塩、およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物、ならびに、リドカインおよびジクロフェナクの経皮吸収性が共に優れ、臨床使用に適した皮膚透過性を実現し、さらに、保存安定性および安全性を向上させて、長期保存を可能にする外用剤を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リドカインおよび乳酸成分からなるリドカイン乳酸塩、およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物。
【請求項２】
乳酸のアルカリ金属塩が、乳酸ナトリウムである、請求項１記載の外用剤組成物。
【請求項３】
乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が５５モル％以上である、請求項１または２に記載の外用剤組成物。
【請求項４】
乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が６０モル％以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
【請求項５】
リドカイン乳酸塩の含有量が、ジクロフェナクまたはその塩１モルに対して、２〜５モルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
【請求項６】
リドカイン乳酸塩の含有量が、５〜４０重量％である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
【請求項７】
ジクロフェナク又はその塩の含有量が、１〜２０重量％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
【請求項８】
外用剤組成物中の総イオン量が、外用剤組成物２０ｇ当たり０．００９モル〜０．０５７モル未満である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
【請求項９】
エステル類をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
【請求項１０】
エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンまたはそれらの混合物である、請求項９に記載の外用剤組成物。
【請求項１１】
抗酸化剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の外用剤組成物。
【請求項１２】
抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピルまたはそれらの混合物である、請求項１１に記載の外用剤組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の外用剤組成物を含む、外用剤。
【請求項１４】
マトリクス型貼付製剤（テープ剤）である、請求項１３に記載の外用剤。
【請求項１５】
支持体、有効成分を含む粘着剤層および剥離ライナーからなる、請求項１３または１４に記載の外用剤。
【請求項１６】
粘着剤層が、リドカイン乳酸塩およびジクロフェナクまたはその塩を含む溶液が分散されたポリマーを含む、請求項１５に記載の外用剤。
【請求項１７】
リドカインと乳酸成分を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程；および
ジクロフェナクまたはその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む、請求項１に記載の外用剤組成物の製造方法。
【請求項１８】
乳酸成分が、乳酸および乳酸ナトリウムである、請求項１７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年１２月１９日に出願された日本国出願番号第２０１８−２３７６９１号（その全体として出典明示により、本明細書の一部とされる）に対する優先権を主張する。【０００２】
本発明は、有効成分としてリドカインとジクロフェナクまたはその塩とを含む外用剤に関する。より詳しくは、リドカイン−乳酸成分の等モル塩（リドカイン乳酸塩）およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物ならびにそれを含む外用剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド系消炎鎮痛剤と局所麻酔剤を含む外用剤は種々提案されている（特許文献１〜５）。汎用される非ステロイド系消炎鎮痛剤の一つであるジクロフェナクナトリウムは、溶媒に対する溶解性が低く、貼付剤などの外用剤として製造することが困難であり、外用剤として製造できた場合であってもジクロフェナクが十分に皮膚を透過せずに、薬効が得られないという問題があった。【０００４】
そこで、ジクロフェナクの皮膚透過性を向上させるために、ジクロフェナクを局所麻酔剤と組み合わせてイオン液体化する試みが行われてきた。特許文献２〜５には、イオン対の形成により、融点降下、有機溶媒への溶解度の改良、皮膚刺激の低減等、一定の成果が得られたことが報告されている。【０００５】
一方、ジクロフェナクとリドカインを含む外用剤の調製においては、ジクロフェナク−リドカイン塩の溶媒に対する溶解性は十分とは言えず、より一層の製剤的改善が望まれている。現在、臨床上用い得るジクロフェナクおよびリドカインを含む外用剤は報告されていない。【０００６】
リドカインを有機溶媒に対して易溶化し、経皮吸収性を高める技術として、リドカインを等モル量の乳酸と反応させて、イオン液体化したリドカイン−乳酸の等モル塩にすることが知られている（特許文献６）。しかしながら、特許文献６では、乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を使用してリドカイン乳酸塩を調製することは開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００２−２３８６９９号公報
【特許文献２】特開２００３−３３５６６３号公報
【特許文献３】特開２００４−３２３５０２号公報
【特許文献４】特開２００５−１４５９３１号公報
【特許文献５】特開２００５−８２５１２号公報
【特許文献６】国際公開第２００９／０６０６２９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、有効成分としてリドカインおよびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤であって、両薬剤の経皮吸収性が共に優れ、臨床使用に適した皮膚透過性を実現し、さらに、保存安定性および安全性を向上させて、長期保存を可能にする外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、リドカインおよびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤について鋭意研究を行ったところ、リドカイン−乳酸の等モル塩（イオン液体）に、ジクロフェナクナトリウムを適切な割合で溶解することにより、リドカインおよびジクロフェナクの結晶が析出することなく、溶液状態を保持し続けることで両薬剤について臨床使用に適した皮膚透過性をもたらす外用剤を調製することに成功したが、室温で１年以上保存することによってリドカインおよびジクロフェナクの類縁物質が不純物として発生することを見出した。そこで、リドカイン乳酸塩を調製するために加えられる乳酸の一部を乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、乳酸ナトリウム）に置き換えることによって、それらの類縁物質の発生が抑制または阻止され、さらに、リドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、以下の態様の発明を提供するものである。
［１］  リドカインおよび乳酸成分からなるリドカイン乳酸塩、およびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤組成物であって、乳酸成分が乳酸および乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である、外用剤組成物。
［２］  乳酸のアルカリ金属塩が、乳酸ナトリウムである、［１］に記載の外用剤組成物。
［３］  乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が５５モル％以上である、［１］または［２］に記載の外用剤組成物。
［４］  乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウムの濃度が６０モル％以上である、［１］〜［３］のいずれかに記載の外用剤組成物。
［５］  リドカイン乳酸塩の含有量が、ジクロフェナクまたはその塩１モルに対して、２〜５モルである、［１］〜［４］のいずれかに記載の外用剤組成物。
［６］  リドカイン乳酸塩の含有量が、５〜４０重量％である、［１］〜［５］のいずれかに記載の外用剤組成物。
［７］  ジクロフェナクまたはその塩の含有量が、１〜２０重量％である、［１］〜［６］のいずれかに記載の外用剤組成物。
［８］  外用剤組成物中の総イオン量が、外用剤組成物２０ｇ当たり０．００９モル〜０．０５７モル未満である、［１］〜［７］のいずれかに記載の外用剤組成物。
［９］  エステル類をさらに含む、［１］〜［８］のいずれかに記載の外用剤組成物。
［１０］  エステル類が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンまたはそれらの混合物である、［９］に記載の外用剤組成物。
［１１］  抗酸化剤をさらに含む、［１］〜［１０］のいずれかに記載の外用剤組成物。
［１２］  抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピルまたはそれらの混合物である、［１１］に記載の外用剤組成物。
［１３］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の外用剤組成物を含む、外用剤。
［１４］  マトリクス型貼付製剤（テープ剤）である、［１３］に記載の外用剤。
［１５］  支持体、有効成分を含む粘着剤層および剥離ライナーからなる、［１３］または［１４］に記載の外用剤。
［１６］  粘着剤層が、リドカイン乳酸塩およびジクロフェナクまたはその塩を含む溶液が分散されたポリマーを含む、［１５］に記載の外用剤。
［１７］  リドカインと乳酸成分を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程；および
ジクロフェナクまたはその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む、［１］に記載の外用剤組成物の製造方法。
［１８］  乳酸成分が、乳酸および乳酸ナトリウムである、［１７］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、作用機序の異なる２種の鎮痛作用を有する有効成分（リドカインおよびジクロフェナク）を配合することにより、炎症性疼痛および神経因性疼痛の両方を含む種々の疼痛を軽減することができる。また、リドカインおよびジクロフェナクの両薬剤が溶液状態で存在することにより、テープ剤として調製した場合に良好なリドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過性が得られるとともに、皮膚に対する粘着力の低下が抑制される。
さらに、乳酸の一部を乳酸のアルカリ金属塩（例えば、乳酸ナトリウム）またはアルカリ土類金属塩（例えば、乳酸カルシウム）に置き換えることにより、長期保存時の不純物の発生を抑制または阻止し、製剤の保存安定性および安全性を向上させて長期保存を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】室温で１年２ヵ月間保存した比較例１の製剤に関する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定結果を示す。RRT0.40のピークはUnknown（リドカイン由来）、RRT0.80のピークはDiclofenac related compound A、RRT1.34のピークはジクロフェナク−乳酸エステルを示す。
【図２】乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度（モル％）に対する類縁物質（RRT1.34）濃度（％）の変化を示すグラフである。
【図３】実施例３および５〜９中の総イオン量（mol）/20gに対する類縁物質（RRT0.80）濃度（％）の変化を示すグラフである。
【図４】in vitroにおけるミニブタ皮膚透過性試験における、実施例８の製剤、比較例１の製剤、Lidoderm製剤およびFlector製剤の１２時間後のリドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を示すグラフである。
【図５】in vitroにおけるミニブタ皮膚透過性試験における、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウムの割合を変化させたときのジクロフェナクナトリウムおよびリドカインの皮膚透過性の推移を示すグラフである。（Ａ）は、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が５０％、５５％、６０％、６５％、７０％および７５％の製剤におけるジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性（比較例１の製剤の単位面積あたりの皮膚透過量を１とした場合の、各製剤の単位面積当たりの皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）の相対値）を示すグラフであり、（Ｂ）は、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が５０％、５５％、６０％、６５％、７０％および７５％の製剤におけるリドカインの皮膚透過性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明について詳細に説明する。本明細書では、数値が「約」の用語を伴う場合、その値は±２％の範囲を含むことを意図する。数値の範囲は、両端点の間の全ての数値及び両端点の数値を含む。例えば、「約５％」は、「５％±２％」を意図する。ただし、０％以下になることはない。
【００１４】
本発明において、「リドカイン」は、常温で固体であり、下記式：
【化１】
2020130084.tif 000003
で表される化合物である。
【００１５】
本発明において、リドカインは、製剤中、乳酸成分とイオン対を形成してリドカイン乳酸塩として存在することができる。
【００１６】
本発明において、「乳酸成分」は、乳酸および乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウムなどの乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を意味し、等モル量のリドカインとイオン対を形成してリドカイン乳酸塩（等モル塩）を形成することに寄与する。上記乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、例えば、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物と乳酸とを原料として用い、製造工程中で両者が反応して生成した乳酸のアルカリ金属塩や、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物と乳酸とを原料として用い、製造工程中で両者が反応して生成した乳酸のアルカリ土類金属塩も含む。
【００１７】
本発明の乳酸成分は、好ましくは、乳酸および乳酸ナトリウムを含むものであり、より好ましくは、乳酸および乳酸ナトリウムまたは乳酸カリウム、特に好ましくは乳酸および乳酸ナトリウムである。乳酸成分の含有量は、リドカインの含有量に応じて適宜決定することができる。
例えば、乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度（モル％）は、乳酸成分の総モル量に対して約２５％以上であり、好ましくは約５０％以上であり、さらに好ましくは約５５％以上である。乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度（モル％）は、乳酸成分の総モル量に対して約６０％以上であってもよく、約６５％以上であってもよい。
乳酸成分の総モル量に対する乳酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の濃度（モル％）は、例えば、約９９％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下であってもよい。
また、乳酸のアルカリ金属塩（例えば、乳酸ナトリウム）またはアルカリ土類金属塩（例えば、乳酸カルシウム）の濃度（モル％）は、乳酸成分の総モル量に対して約２５％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％であってもよい。
【００１８】
本発明において、「リドカイン乳酸塩」は、リドカインと乳酸成分とが等モル量でイオン対を形成することにより得られるイオン液体（常温溶融塩）であり、常温で粘稠液体である。
【００１９】
外用剤組成物におけるリドカイン乳酸塩の含有量は、例えば約５〜４０重量％であり、好ましくは約１０〜３５重量％、より好ましくは約２０〜３０重量％である。また、リドカイン乳酸塩の含有量は、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％または約４０重量％であってもよい。
【００２０】
リドカイン乳酸塩は、溶媒の存在下または非存在下においてリドカインと乳酸成分（例えば乳酸および乳酸ナトリウム）を混合し、加熱することによって（例えば、８０℃で）リドカインと乳酸成分との等モル塩として得ることができる。また、リドカイン乳酸塩は、室温で混合することにより得ることができる。
【００２１】
本発明において、リドカイン乳酸塩は、リドカインの一部と乳酸成分の一部が反応して等モル塩を形成してもよい。そのため、製剤中、未反応のリドカインおよび乳酸成分が存在していてもよい。
本発明の外用剤組成物は、例えば、未反応のリドカイン、乳酸および／または乳酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【００２２】
本発明において、「ジクロフェナク」は、下記式：
【化２】
2020130084.tif 000004
で表される化合物である。ジクロフェナクは、通常、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、エポラミン塩などの有機アミン塩として用いられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明において、ジクロフェナク塩は、金属塩、遊離酸または遊離塩基との塩などの医薬として許容される塩であれば特に制限されるものではない。ジクロフェナク塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エポラミン塩などの有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のジクロフェナクまたはその塩は、好ましくは、ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナクカリウムである。
【００２４】
外用剤組成物におけるジクロフェナクまたはその塩の含有量は、例えば約１〜２０重量％であり、好ましくは約２〜２０重量％であり、より好ましくは約５〜１０重量％である。ジクロフェナクまたはその塩がジクロフェナクナトリウムである場合、その含有量は、例えば、約１重量％、約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％または約２０重量％であってもよい。
【００２５】
本発明の外用剤組成物は、例えば、ジクロフェナクまたはその塩１モルに対して、２〜５モル、２〜４モルまたは２．５〜３．５モルのリドカイン乳酸塩を含む。本発明の外用剤組成物において、リドカイン乳酸塩の含有量は、ジクロフェナクまたはその塩１モルに対して、２〜５モルであることが好ましい。リドカインおよびジクロフェナクまたはその塩が上記範囲で含有される場合、リドカインおよびジクロフェナクの経皮吸収性が共に向上する。
【００２６】
本発明において、ジクロフェナクまたはその塩は、リドカイン乳酸塩に溶解している状態であってもよい。通常ジクロフェナクとリドカインの塩は難溶性の塩であり、製剤内で溶解させることは難しい。リドカイン乳酸塩はイオン液体であることから、そのイオン液体にジクロフェナクが溶解した複合イオン液体の形態により溶液化される。そのため、本発明の複合イオン液体中では、ジクロフェナクとリドカインの塩は溶解した状態となる。複合イオン液体は３種類以上のイオンソースからなり、それぞれが塩形成しながらも常温もしくは１００℃以下で液体のイオン液体となる。これらのことにより、リドカインおよびジクロフェナクが製剤中で結晶化しにくく、リドカインおよびジクロフェナクならびにそれらの塩の結晶のない製剤を提供できる。
【００２７】
本発明の外用剤組成物は、リドカイン、乳酸成分、ジクロフェナクまたはその塩を加えて、室温でまたは加熱（例えば、約８０℃）して混合することにより調製することができる。例えば、本発明の外用剤組成物は、リドカインと乳酸成分（例えば、乳酸および乳酸ナトリウム）を混合し、常温で液体であるリドカイン乳酸塩を得る工程；およびジクロフェナクまたはその塩をリドカイン乳酸塩に溶解させる工程を含む方法によって製造することができる。
【００２８】
本発明の外用剤組成物は、必要に応じて有機溶媒、界面活性剤、抗酸化剤などを含んでいてもよい。
【００２９】
有機溶媒の例としては、アルコール類、エステル類、脂肪酸、アミン類が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３０】
アルコール類の例としては、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコールなどの１価アルコール；プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジイソブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコールなどの２価アルコール；グリセリン、ヘキサントリオールなどの３価アルコールが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３１】
エステル類の例としては、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、炭酸プロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３２】
脂肪酸の例としては、レブリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸などの飽和または不飽和脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３３】
アミン類の例としては、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタンが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３４】
外用剤組成物における有機溶媒の含有量は、例えば１〜３０重量％であり、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜１０重量％である。また、有機溶媒には、１重量％未満の水が含まれていてもよい。
【００３５】
本発明の外用剤組成物をマトリクス型貼付製剤（テープ剤）として製剤化する場合、有機溶媒の含有量が３０重量％を超えると、貼付製剤の粘着剤層が軟化して、製剤化が困難となることがある。
【００３６】
界面活性剤の例としては、ステアリン酸モノグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの非イオン系界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウムなどのアニオン系界面活性剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウムなどのカチオン系界面活性剤などが挙げられる。これらは、単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００３７】
外用剤組成物における界面活性剤の含有量は、例えば０．０１〜２重量％であり、好ましくは０．０１〜１重量％である。
【００３８】
抗酸化剤の例としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独でまたは２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００３９】
外用剤組成物における抗酸化剤の含有量は、例えば０．０１〜５重量％、好ましくは０．０１〜２重量％、より好ましくは０．０１〜１重量％である。
【００４０】
また、本発明の外用剤組成物は、通常の外用剤を調製するために使用される各種添加剤、例えば、ｐＨ調整剤を用いてもよい。ｐＨ調整剤は、医薬品の分野において通常ｐＨ調整に用いられる酸もしくは塩基またはそれらの塩であればいずれの化合物であってもよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、グルコン酸、コハク酸、酢酸、メタンスルホン酸、エデト酸、アンモニア水、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、メグルミン、トロメタモール、グリシン、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムが挙げられる。
【００４１】
本発明において、「総イオン量」とは、外用剤組成物中の各成分から遊離する陽イオンおよび陰イオンを合計した量を意味し、単位はｍｏｌで表す。各成分から遊離するイオン量は、各成分の含量に各成分１分子あたりから生じるイオンの数を掛けたもので表される。例えば、乳酸ナトリウムは乳酸イオンとナトリウムイオンの２つのイオンに遊離するため、乳酸ナトリウム含量の２倍量がイオン量となる。本発明において、外用剤組成物が、リドカイン、乳酸、乳酸ナトリウムおよびジクロフェナクナトリウムから構成される場合、その中の総イオン量は、下式を用いて算出することができる。
総イオン量＝（リドカイン（mol））＋（乳酸（mol））＋（乳酸ナトリウム（mol））×２＋（ジクロフェナクナトリウム（mol））×２
【００４２】
本発明において、外用剤組成物中の総イオン量は、外用剤組成物２０ｇ当たり約０．００８モル〜約０．０６０モルが好ましく、約０．００９モル〜約０．０５７モルがより好ましく、約０．００９モル〜約０．０５５モルがさらに好ましい。例えば、外用剤組成物中の総イオン量は、外用剤組成物２０ｇ当たり約０．００９モル〜約０．０５７モル未満であってもよい
また、外用剤組成物中の総イオン量は、外用剤組成物２０ｇ当たり約０．００８モル、約０．００９モル、約０．０１０モル、約０．０１５モル、約０．０２０モル、約０．０２５モル、約０．０３０モル、約０．０３５モル、約０．０４０モル、約０．０４５モル、約０．０５０モル、約０．０５５モル、約０．０５６モル、約０．０５７モル、約０．０５８モル、約０．０５９モルまたは約０．０６０モルであってもよい。
【００４３】
本発明の外用剤組成物は、皮膚の局所表面に有効成分を直接投与できる剤形に製剤化することができ、例えば、貼付製剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、パップ剤、エアゾール剤、外用散剤などとして用いることができる。本発明の外用剤組成物は、好ましくは、テープ剤として製剤化される。本明細書において、外用剤とは、本発明の外用剤組成物を製剤化したものを意味する。
【００４４】
本発明の外用剤組成物は、支持体、有効成分を含む粘着剤層および剥離ライナーで構成される３層構造を取る貼付製剤として製剤化することができる。例えば、支持体の片面に粘着剤層を積層し、さらに粘着剤層の支持体に接する面の反対側の面上に剥離ライナーを積層した構造を取ることができる。本発明の外用剤組成物を用いる貼付製剤の一例として、マトリクス型貼付製剤（テープ剤）が挙げられる。
【００４５】
本発明の貼付製剤における支持体には、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体を使用することができる。このような支持体としては、医薬品の分野において通常用いられるものであれば特に限定されないが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートなど）、ナイロン、ポリウレタンなどの合成樹脂フィルムもしくはシートまたはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙、織布、不織布などが挙げられる。
【００４６】
本発明の外用剤は、本発明の外用剤組成物を適当なポリマー（エラストマー）を含む粘着剤層に分散させて、マトリクス型貼付製剤とすることができる。
【００４７】
本発明のポリマーには、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコーン系ポリマー、ビニルエーテル系ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。それらは、単独でまたは２種以上組み合わせて用いてもよい。
【００４８】
アクリル系ポリマーの例としては、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルエキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・アクリル酸２−ヒドロキシエチル・酢酸ビニル共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
ゴム系ポリマーの例としては、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（以下、「ＳＩＳ」と称する場合がある）、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、スチレン・エチレン・ブタジエンゴム・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブテンなどの合成ゴム；天然ゴムが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
シリコーン系ポリマーの例として、シリコーンゴム、ジメチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
粘着剤層は、粘着付与剤、軟化剤などの他の添加剤がさらに含んでいてもよい。
【００５２】
粘着付与剤の例として、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ポリオレフィン樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
軟化剤の例として、ナフテン系プロセスオイル、椿油、ヒマシ油などの植物油；液状ポリブテン、液状イソプレンゴムなどの液状ゴム、流動パラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の外用剤をマトリクス型貼付製剤として調製する場合、リドカイン乳酸塩の含有量は、粘着剤層の質量の、約５〜４０％、約１０〜３５％、約２０〜３０％または約２５〜３０％の範囲であってもよい。
【００５５】
本発明の外用剤をマトリクス型貼付製剤として調製する場合、その調製方法は溶媒法を用いることができる。溶媒法に用いる溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、ヘプタン等およびその混合物が挙げられるが、この限りではない。溶媒法に用いる溶媒は、好ましくは、トルエンである。
【００５６】
本発明の貼付製剤における剥離ライナーは、貼付製剤を皮膚に適用するまで粘着剤層を保護することができる。本発明の貼付製剤を包装するための包材には、アルミラミネートフィルムを使用することができる。アルミラミネートフィルムの最内層にはポリアクリルニトリル、ポリエチレンテレフタレート系、ポリオレフィン系等を使用することができる。
【００５７】
本発明の外用剤の使用量は、患者の症状や年齢等により異なるが、一般的には、成人に対して１日１回〜数回適用することが好ましい。また、本発明の外用剤は、１日１〜２回適用することがさらに好ましいが、症状によっては投与回数を増やしてもよい。
【００５８】
本発明の外用剤は、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む種々の疼痛の治療に用いることができる。例えば、リウマチなどの慢性痛に効果を発揮する。
【実施例】
【００５９】
以下に、実施例、比較例、試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。【００６０】
下表の各成分は、以下のものを使用した。
・リドカイン（日本薬局方リドカイン）
・乳酸（局方乳酸９０％）
・乳酸ナトリウム（乳酸ナトリウム溶液約７０％）
・ジクロフェナクナトリウム（日本薬局方ジクロフェナクナトリウム）
・ＩＰＭ（ミリスチン酸イソプロピル）
・流動パラフィン（粘度ＳＵＳ（３７．８℃）３４０〜４１０）
・ＳＩＳ（ＳＩＳ−５００２、JSR社製）
・テルペン樹脂（ＰＸ１１５０Ｎ、ヤスハラケミカル社製）
・ＢＨＴ（2,6-ジ-t-ブチル-4-メチルフェノール）
・ＢＨＡ（3(2)-t-ブチル-4-ヒドロキシアニソール）【００６１】
実施例１〜４
下表１に示す含有量で各成分を秤量し、実施例１〜４の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、１）流動パラフィン、２）乳酸、乳酸ナトリウムおよびミリスチン酸イソプロピル、３）リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したＰＥＴフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、７ｃｍ×１０ｃｍに裁断して製剤を調製した。
【表１】
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【００６２】
実施例５〜９
下表２に示す含有量で各成分を秤量し、実施例５〜９の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、１）流動パラフィン、２）ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、３）乳酸、乳酸ナトリウムおよびミリスチン酸イソプロピル、４）リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したＰＥＴフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、７ｃｍ×１０ｃｍに裁断して製剤を調製した。
【表２】
2020130084.tif 000006
【００６３】
比較例１
下表３に示す含有量で各成分を秤量し、比較例１の製剤を調製した。具体的には、溶媒法によりスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）およびテルペン樹脂をトルエンに溶解させ、次いで、１）流動パラフィン、２）乳酸およびミリスチン酸イソプロピル、３）リドカインを順に加え、そして、リドカインと乳酸成分がイオン対を形成して、常温で液体であるリドカイン乳酸塩が生成した後にジクロフェナクナトリウムを加え、混合した。次いで、その混合物をシリコーン塗布したＰＥＴフィルムに塗工し乾燥させ、トルエンを除去し、支持体上に貼り合わせて、７ｃｍ×１０ｃｍに裁断して製剤を調製した。
【表３】
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【００６４】
試験例１：類縁物質の確認試験
室温で１年２ヵ月間保存した比較例１の製剤について、以下の方法にしたがって類縁物質の確認試験を行った。
（試料溶液の調製）
製剤を８分割に切断した後、ライナーを剥がし、テトラヒドロフラン（安定剤含有）３０ｍＬを加え、１０分間超音波照射を行った。これにメタノール約１２０ｍＬを加えてよく振り混ぜ、メタノールを加えて２００ｍＬとした。この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、最初のろ液２ｍＬを除き、次のろ液５ｍＬを量り、メタノールを加えて２５ｍＬとした。次いで、この液を孔径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、最初のろ液２ｍＬを除き、そのように得られたろ液を試料溶液とした。
（標準溶液の調製）
定量用ジクロフェナクナトリウム約１６ｍｇを量り、メタノールを加えて溶かし、１００ｍＬとした。この液２．５ｍＬを量り、メタノールを加えて５０ｍＬとした。さらに、この液２．５ｍＬを量り、メタノールを加えて５０ｍＬとし、得られた溶液を標準溶液とした。
（ＨＰＬＣによる測定）
試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを取り、下記条件に基づいて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：ＵＶ検出器２１０ｎｍ
カラム：5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした、内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相：ラウリル硫酸ナトリウム3.456gを0.02mol/L リン酸塩緩衝液(pH3.0) 1200mLに溶かし、アセトニトリルを加えて2000mLとした溶液
流量：リドカインの保持時間が約13分になるように調整する(1.000mL/分付近)
（類縁物質の含量の算出）
各成分のピーク面積を自動積分法により測定し、次式によりジクロフェナクに対する各類縁物質の量（％）を求めた。
【数１】
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Ｗｓ：定量用ジクロフェナクナトリウムの秤取量（ｍｇ）
ＡＴ：試料溶液から得られた各類縁物質のピーク面積
Ａｓ：標準溶液から得られたジクロフェナクのピーク面積
１／４０：希釈係数
Ｃ：本品１枚あたりのジクロフェナクナトリウム表示量【００６５】
試験結果を、図１に示す。図１に示されるように、３種類の類縁物質の生成が確認された（RRT0.40、RRT0.80およびRRT1.34）。RRTは、ジクロフェナクに対する相対保持時間を表す。
また、類縁物質（RRT0.40）はUnknown（リドカイン由来）、類縁物質（RRT0.80）はDiclofenac related compound A、類縁物質（RRT1.34）はジクロフェナク−乳酸エステルであることが明らかになった。【００６６】
試験例２：類縁物質の総量の測定
実施例１〜９および比較例１の製剤を８０℃×２日の条件で保存した後、各類縁物質の総量を測定した。８０℃×２日保存は、室温保存の６７０日に相当する。
日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）から発表されている「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドライン」には、安定性試験において認められる製剤中の分解生成物（不純物）に関する基準が示されており、かかるガイドラインに基づき、分解生成物（類縁物質）の総量がジクロフェナクナトリウムの０．２％未満であれば優れた安定性を示すものとする。【００６７】
実施例１〜４および比較例１の製剤における類縁物質（RRT1.34）濃度（％）と乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度（モル％）の関係を表４に、実施例３および５〜９の製剤における総イオン量および各類縁物質の総量を表５に示す。また、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度（モル％）に対する類縁物質（RRT1.34）濃度（％）の変化を示すグラフを図２に示し、さらに、実施例３および５〜９中の総イオン量（mol/外用剤20g）に対する類縁物質（RRT0.80）濃度（％）の変化を示すグラフを図３に示す。
【表４】
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【００６８】
乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が７０モル％以上のものは、類縁物質（RRT1.34）の発生が完全に抑制されることが示された（表４および図２）。【００６９】
【表５】
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【００７０】
外用剤中の総イオン量が約０．０５７モル未満のものは、類縁物質(RRT0.80)の発生がより効果的に抑制できることが示された（表５および図３）。【００７１】
試験例３：in vitroにおけるミニブタ皮膚透過性試験（１）
以下の方法にしたがって、実施例８の製剤、比較例１の製剤、市販のリドカイン貼付製剤（Lidoderm（登録商標））および市販のジクロフェナク貼付製剤（Flector（登録商標））の皮膚透過量を測定した。
フランツセルをセットし、生理食塩水で満たしたものを32℃付近で保温した。解凍したミニブタ皮膚の裏側にφ24mmのメンブランフィルターにφ15mmの穴をあけたディスクを張り付け、φ24mmのポンチで皮を打ち抜き、フランツセルにセットして周囲および皮膚上面の余分な水分を拭き取った。20分程度皮膚を順化させたら一度取り外し、中央部にφ12mmに打ち抜いた検体を貼付し、再度フランツセルにセットした。次いで、周囲の余分な水分を拭き取り、φ24mmに打ち抜いたろ紙を皮膚の上に置いて、蓋をクリップで止め、１、３、６、９、１２時間後にサンプリングを行い、下記条件に基づいて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定した。
＜ＨＰＬＣ条件＞
検出器：ＵＶ検出器２１０ｎｍ
カラム：5μmの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした、内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管。
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相：ラウリル硫酸ナトリウム5.76gを0.02mol/Lリン酸塩緩衝液(pH3.0) 900mLに溶かし、アセトニトリルを加えて2000mLとした溶液
流量：0.700mL/分【００７２】
１２時間後の各製剤のリドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過量を、表６および図４に示す。
【表６】
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【００７３】
上記結果より、実施例８の製剤は、市販のLidoderm（登録商標）およびFlector（登録商標）に比べて、皮膚透過性が優れていることが示された。
また、実施例８の製剤は、比較例１の製剤に比べて、リドカインおよびジクロフェナクの皮膚透過性が向上したことが示された。【００７４】
試験例４：in vitroにおけるミニブタ皮膚透過性試験（２）
実施例１〜４の製剤の同様の調製方法にしたがって、実施例１〜４の製剤と同様の組成を有し、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度を５０％、５５％、６０％、６５％、７０％および７５％に調整した製剤を調製した。乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が５０％、７０％および７５％の製剤は、それぞれ、実施例２〜４の製剤を用いた。乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が５５％、６０％および６５％の製剤は、それぞれ、乳酸と乳酸ナトリウムの量を変化させ、乳酸ナトリウム／乳酸成分が５５％、６０％および６５％になり、かつ、乳酸成分とリドカインが等モルになるように調整して、流動パラフィンを加えて全量を２０．０ｇとした。
調製した各製剤、実施例２〜４の製剤および比較例１の製剤のジクロフェナクナトリウムおよびリドカインの皮膚透過量（μｇ／ｃｍ２）を、試験例３の方法にしたがって測定した。【００７５】
比較例１の製剤におけるジクロフェナクナトリウムおよびリドカインの皮膚透過量をそれぞれ１として、各製剤のジクロフェナクナトリウムおよびリドカインの皮膚透過量の相対値を算出した。算出された相対値のグラフを、図５に示す。【００７６】
この結果から、乳酸成分全体に対する乳酸ナトリウム濃度が５５％以上の製剤は、ジクロフェナクナトリウム、リドカインのいずれも１以上の透過性を示し、いずれの製剤も７０％のときに透過性が最大となることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明によれば、リドカインおよびジクロフェナクの両薬剤の経皮吸収性に優れ、さらに、保存安定性および安全性に優れたリドカインおよびジクロフェナクまたはその塩を含む外用剤が提供される。また、本発明の外用剤は、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む種々の疼痛の治療において極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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