(57)【要約】  検査チップは、流入孔と、流入孔と接続したマイクロ流路と、マイクロ流路と接続された反応室とを有するベースプレートと、流入孔と重なる位置に設けられ、生分解性材料で形成された多孔質のマイクロニードルと、反応室に配置されたセンサと、細径流路を有し、反応室と接続してベースプレートに設けられた毛細管ポンプ部とを備える。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流入孔と、前記流入孔と接続したマイクロ流路と、前記マイクロ流路と接続された反応室とを有するベースプレートと、
前記流入孔と重なる位置に設けられ、生分解性材料で形成された多孔質のマイクロニードルと、
前記反応室に配置されたセンサと、
細径流路を有し、前記反応室と接続して前記ベースプレートに設けられた毛細管ポンプ部と、
を備える、
検査チップ。
【請求項２】
前記マイクロニードルは、
前記生分解性材料で形成され、複数の空孔を有する本体と、
前記本体の少なくとも先端部を被覆して皮膚に刺入可能な先端部を形成するコーティングと、を有する、
請求項１に記載の検査チップ。
【請求項３】
前記コーティングは、皮膚内で溶解する材料で形成されている、
請求項２に記載の検査チップ。
【請求項４】
前記本体は、前記空孔の寸法が３０μｍ〜６０μｍであり、かつ空隙率が６０％〜８０％である、
請求項２に記載の検査チップ。
【請求項５】
前記生分解性材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド-ｃｏ-グリコリド)共重合体の少なくとも一つを含む、
請求項1に記載の検査チップ
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の検査チップを備える検査装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検査チップ、より詳しくは、マイクロニードルを備えた検査チップ、およびこの検査チップを備えた検査装置に関する。
本願は、２０１８年３月１６日に米国に出願された仮出願６２／６４３，７６１に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病患者は、血糖値管理のため、一日数回の自己血糖測定を行う必要がある。現在市販されている自己血糖測定装置は、指などの毛細血管を針で傷つけ、傷からしみでる血液をセンサに接触させることで血糖を測定する。この自己血糖測定装置は測定時に痛みを伴うため、高頻度に測定を行う糖尿病患者においては負担が大きい。【０００３】
痛みを伴わない低侵襲の採決手段として、採血用マイクロニードルが知られている。一般に、採血用マイクロニードルは、長さ約１ｍｍ、外径１００〜３００μｍ、内径６０〜１００μｍ程度の中空針で、材質としては、ニッケル等の金属や、フォトレジストなどが提案されている。特許文献１には、採血用マイクロニードルを備えた血液監視システムが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】日本国特開２００２−７８６９８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
採血用マイクロニードルは、その構造および寸法に起因して、製造が難しい。さらに、強度が十分でない場合は、体内で折れて皮内に残留する可能性がある。
また、糖尿病患者の病状をより的確に把握するためには、持続的に血糖をモニタリングすることが重要であるが、特許文献１に記載の血液監視システムは、持続的に血液を吸引する構造になっていないため、この要望には応えられない。特許文献１に記載の血液監視システムを用いて持続的血糖モニタリングを行おうとすると、ポンプや、ポンプを駆動するための電源などの様々な機構が必要になり、装置が大型化し、製造コストも上昇する。【０００６】
上記事情により、患者自身が簡便に持続的血糖モニタリングを行える低侵襲のデバイスは今のところ存在しない。
本発明は、低侵襲で血液を持続的に取得し、検査できる検査チップを提供することを目的とする。
本発明の他の目的は、低侵襲で血中の物質を持続的にモニタリングできる検査装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様は、流入孔と、流入孔と接続したマイクロ流路と、マイクロ流路と接続された反応室とを有するベースプレートと、流入孔と重なる位置に設けられ、生分解性材料で形成された多孔質のマイクロニードルと、反応室に配置されたセンサと、細径流路を有し、前記反応室と接続して前記ベースプレートに設けられた毛細管ポンプ部とを備える、検査チップである。【０００８】
本発明の第二の態様は、本発明の検査チップを備えた検査装置である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、低侵襲で血液を持続的に取得することができ、各種検査やモニタリングを可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の一実施形態に係る検査チップの斜視図である。
【図２】同検査チップのベースプレートを模式的に示す平面図である。
【図３】図２のＩ−Ｉ線における断面図である。
【図４】同検査チップのマイクロニードルを模式的に示す断面図である。
【図５】同マイクロニードルの製造方法の一過程を示す図である。
【図６】同マイクロニードルの製造方法の一過程を示す図である。
【図７】同マイクロニードルの製造方法の一過程を示す図である。
【図８】同マイクロニードルの製造方法の一過程を示す図である。
【図９】同マイクロニードルの製造方法の一過程を示す図である。
【図１０】同検査チップが適用される検査装置の一例を示す図である。
【図１１】同検査装置の裏側を示す図である。
【図１２】同検査装置のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一実施形態について、図１から図１２を参照して説明する。
図１は、本実施形態の検査チップ１を示す斜視図である。検査チップ１は、マイクロ流路を有するベースプレート１０と、ベースプレート１０上に形成された複数のマイクロニードル２０およびセンサ１９とを備えている。
【００１２】
図２は、マイクロニードル２０を形成する前のベースプレート１０を平面視した模式図である。ベースプレート１０の一方の端部側の領域には、複数の流入孔１１が開口している。ベースプレート１０の他方の端部側の領域には、毛細管ポンプ部１６が形成されている。流入孔１１と毛細管ポンプ部１６との間には、一本の中間流路１７が形成されている。
図３は、図２のＩ−Ｉ線における断面図である。ベースプレート１０の厚さ方向中間部には、複数のマイクロ流路１２が形成されている。マイクロ流路１２は、各流入孔１１と連通している。マイクロ流路１２は、毛細管ポンプ部１６に近づくにつれて徐々に合流し、最終的に一本の流路になって中間流路１７に接続している。
【００１３】
毛細管ポンプ部１６は、中間流路１７から徐々に分岐する多数の細径流路で構成されている。徐々に分岐する形状としては、例えばトーナメント表のような形状を例示できる。細径流路の幅及び深さは、毛細管現象を生じる範囲で適宜設定されてよく、例えば２〜５μｍ程度とできる。
毛細管ポンプ部１６の上部は、開放されていてもカバー等で覆われてもいずれでも構わないが、流体が流入できるよう、少なくとも終端部は大気に解放される。
【００１４】
ベースプレート１０のマイクロ流路１２および毛細管ポンプ部１６は、フォトリソグラフィ、反応性イオンエッチング、二フッ化キセノン（ＸｅＦ２）を使ったドライエッチング等を組み合わせて形成することができる。これらの技術を適用する観点からは、ベースプレート１０の材質としてはシリコンウエハが好適である。
【００１５】
中間流路１７は、中間部において幅が広がっており、反応室１８となっている。反応室１８内には、センサ１９が設置されている。センサ１９は、中間流路１７を流れる流体と接触できる位置にある。
センサ１９の具体的内容は、測定する項目に応じて適宜決定される。例えば、血糖値測定の場合は、グルコース酸化酵素やグルコース脱水素酵素を用いた、電気化学式または光学式のグルコースセンサの電極部分を使用できる。
【００１６】
図４は、マイクロニードル２０の断面図である。マイクロニードル２０は、多孔質の本体２１と、本体２１の先端部を被覆するコーティング２２とを備えている。
本体２１は、生分解性材料で形成され、表面および内部に多数の空孔２１ａを有する。生分解性材料としては、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ(ラクチド-ｃｏ-グリコリド)共重合体（ＰＬＧＡ）などを例示できる。
【００１７】
マイクロニードル２０は、略円錐形または略角錐形であり、基部の径または最大寸法は、例えば５０μｍ〜２００μｍ程度である。マイクロニードル２０の高さは、皮内への進入深さを規定する。本実施形態では、真皮に到達し、かつ痛覚を刺激しないことを考慮して、３００μｍ以上１ｍｍ以下とする。
【００１８】
本体２１に形成された複数の空孔２１ａは、本体２１の内部でその一部が連通している。その結果、本体２１の側面から底面まで連通する連通路が本体２１内に形成されている。
空孔２１ａの形状には特に制限はない。空孔２１ａの大きさは、採取する流体の構成等を考慮して、適宜設定できる。例えば、流体が固形物を含んでおり、その固形物がセンサ１９で行われる測定の妨げになる場合は、空孔２１ａの大きさを当該固形物よりも小さくして、ベースプレート１０内に固形物が進入しない構成にすることができる。
検査チップ１が血糖測定用である場合、空孔２１ａの大きさは、例えば、血球成分の大きさを考慮して、３０μｍ〜６０μｍ程度とすることができる。
【００１９】
コーティング２２は、本体２１の先端部分を覆い、マイクロニードル２０の鋭利な先端を構成する。コーティング２２の材質としては、生体への親和性が高く、乾燥状態で一定の硬度を有する材料、例えば、ヒアルロン酸を例示できる。
【００２０】
マイクロニードル２０の製造手順について説明する。
まず、水溶性粒子と本体２１の材料とを水溶性粒子を溶解させずに混合し、粘性材料を調整する。水溶性粒子の大きさは、本体２１に形成する空孔２１ａのサイズと同様とする。水溶性粒子の量は、本体２１に設定する空隙率に基づいて決定する。水溶性粒子に特に制限はないが、塩化ナトリウムは、比較的粒子の大きさをコントロールしやすく、好適である。
【００２１】
次に、調整した粘性材料を、ディスペンサ等に充填し、図５に示すように、ベースプレート１０にディスペンサＤの先端を接近させて粘性材料を静かに吐出する。これにより、ベースプレート１０上に、水溶性粒子２３を含んだ粘性材料２４の液滴が配置される。このとき、ベースプレート１０上の流入孔１１と重なるように液滴を配置する。
続いて、ディスペンサＤをゆっくり引き上げてベースプレート１０から遠ざけると、液滴の一部がディスペンサＤに追従して上方に引き上げられる。その結果、液滴は、上方がとがった針状の形状に変形する。ディスペンサＤをさらに引き上げて液滴から切り離した後、粘性材料２４を乾燥させて固化すると、図７に示すように、水溶性粒子２３を含んだ本体２１の原型２１ｐが形成される。
【００２２】
次に、原型２１ｐを水に浸して水溶性粒子２３を溶かす。水溶性粒子２３が除去されると、図８に示すように、水溶性粒子２３が存在していた部位が空孔２１ａとなり、本体２１が完成する。この時点で、本体２１の中には、原型２１ｐの先端部に位置していた水溶性粒子２３が溶解除去されることによって、先端部が欠損しているものもある。このような本体２１は、そのままでは皮膚に刺入できず、ニードルとして機能しない。
【００２３】
最後に、本体２１の先端部をコーティング材料の溶液に浸して引き上げると、本体２１の先端部を覆うようにコーティング材料が付着し、針の先端状の外形となる。本体２１の先端部が欠損している場合も、欠損部分をコーティング材料が補てんし、欠損していない場合と概ね同様の先端形状となる。
付着したコーティング材料を乾燥すると、図９に示すように、本体２１の先端部を覆うコーティング２２が形成され、マイクロニードル２０が完成する。
【００２４】
検査チップ１の使用時の動作について説明する。
マイクロニードル２０の先端を使用者の皮膚に押し当てると、マイクロニードルは、先端から皮膚に刺さり、全体が皮内に進入する。マイクロニードル２０の先端には固化したコーティング２２が存在するため、皮膚に刺入するのに充分な硬度を有する。本体２１の長さにより、マイクロニードル２０の本体は、真皮に到達し、かつ痛覚を刺激しない。その結果、マイクロニードル２０から血液を採取可能な状態が、使用者に痛みを感じさせることなく確立される。
【００２５】
コーティング２２は、皮膚内で速やかに溶けるため、本体２１の空孔２１ａは、皮膚内で露出され、血液が進入可能となる。
空孔２１ａから進入した血液は、毛細管現象により本体２１内の連通孔を流れ、本体２１の底面開口から流入孔１１に進入する。血液は、さらにマイクロ流路１２を通って中間流路１７に流れ、反応室１８内に入ってセンサ１９と接触する。したがって、センサ１９により、進入した血液に対し測定のための反応を行い、その結果得られた電気信号を取得することができる。
【００２６】
反応室１８に到達した血液は、さらに、中間流路１７から毛細管ポンプ部１６に流入し、毛細管ポンプ部１６の細径流路を徐々に埋めていく。血液の流入は、毛細管ポンプ部１６がすべて埋まるまで続くため、センサ１９では、毛細管ポンプ部１６が血液で満たされるまでの間、持続的に測定を行うことができる。
【００２７】
以上説明したように、本実施形態の検査チップ１によれば、従来困難であった患者自身による血液の持続的検査を、患者がまったく痛みを感じることなく、簡便に行うことができる。
【００２８】
また、マイクロニードル２０は、生分解性材料で形成されているため、仮に使用者の操作等に起因して皮内で折れたりしても、そのまま分解吸収され、炎症等の有害事象を生じない。したがって、生体への負荷が少なく、極めて安全である。
【００２９】
検査チップ１においては、毛細管ポンプ部１６で発生する毛細管現象により血液を持続的に採取するため、機械的なポンプやその駆動源等がなくても、持続的に血液を採取できる。その結果、検査チップ１を小型で取り扱いやすく構成でき、かつ安価に製造できる。
さらに、センサ１９で持続的に測定可能な時間は、毛細管ポンプ部１６の容積、すなわちベースプレート１０の平面視における毛細管ポンプ部１６の面積を変更することにより、自由に調節できる。したがって、目的とする検査項目に応じて、様々な態様の持続的測定に対応することができる。
【００３０】
また、本実施形態におけるマイクロニードルの製造方法によれば、水溶性粒子２３を含む生分解性の粘性材料２４で本体２１の原型２１ｐを形成した後、水溶性粒子２３を溶解除去することにより空孔２１ａを形成する。したがって、使用する水溶性粒子の寸法を適宜設定することによって、形成される本体２１における空孔の寸法や空隙率を極めて高精度に制御することができる。
ブタ血液を使った発明者の検討では、空孔寸法３０〜６０μｍ、空隙率６０〜８０％のマイクロニードル２０が１５本程度あれば、持続的血糖測定に必要十分な量の血液を取得できることが分かっている。本実施形態の製造方法によれば、このような条件を満たすマイクロニードルを、確実かつ簡便に製造することができる。
【００３１】
さらに、マイクロニードル２０は、先端部にコーティング２２を備えているため、本体の先端部が鋭利な状態を確保するために空孔の寸法を考慮する必要がない。したがって、使用条件に応じて最適な空孔寸法や空隙率を制約なく設定しつつ、コーティング２２により先端部を鋭利にし、針としての機能を確保することができる。すなわち、好適な空孔条件と良好な皮膚への刺入性等を高いレベルで両立することができる。
【００３２】
本実施形態の検査チップ１は、所定の検査装置に組み込むことにより、より好適に使用できる。
図１０は、検査チップ１が適用される検査装置１００の一例を示す図である。検査装置１００は、リストバンド１０１と、リストバンド１０１上に設けられた表示画面１０２とを備えている。
【００３３】
図１１は、検査装置１００の裏側を示す図である。リストバンド１０１の裏側には、検査チップ１をはめ込むためのキャビティ１０３が形成されている。使用者が検査チップ１をキャビティ１０３にはめ込んでからリストバンド１０１を手首に装着すると、マイクロニードル２０が一定の圧力で皮膚に押し当てられ、皮膚に刺さる。皮膚に刺さり、血液の採取が始まった後は、リストバンド１０１がマイクロニードル２０を保持して皮膚から抜けることを防止するため、血液を安定して取得し続けることができる。
【００３４】
図１２は、検査装置１００のブロック図である。検査装置１００は、無線通信可能な通信部１０５と、表示画面１０２および通信部１０５に電力を供給する電源１０６とを備えている。検査チップ１を検査装置１に適用可能に構成する場合は、検査チップ１の周縁にセンサ１９と接続された端子を形成しておく。このようにすると、キャビティ１０３に検査チップ１をはめ込むことによりセンサ１９と通信部１０５とが電気的に接続され、センサ１９の取得した電気信号を、コンピュータや携帯電話等の外部端末に発信することができる。
他の態様として、通信部１０５に代えて取り外し可能な記憶媒体を備え、センサ１９の取得した電気信号が記憶媒体に記憶される構成であってもよい。記憶媒体と通信部の両方を備え、通信可能な外部端末が近くにない場合に電気信号を記憶媒体に保存する構成であってもよい。この場合、記憶媒体は取り外し可能でなくてもよい。
【００３５】
使用者は、測定終了後、検査装置１００から検査チップ１を取り外して廃棄する。新しい検査チップ１をキャビティ１０３にはめ込むことで、簡便に繰り返し検査を行うことができる。
上記では、手首に装着する腕時計型の検査装置を例示したが、検査装置の形態はこれには限られず、皮膚に対して一定の圧力でマイクロニードル２０を保持できる構成であれば、形状や装着部位は特に限定されない。例えば、耳朶に挟んで使用するクリップ状の構成や、粘着部を備え、腹部や胸部の皮膚に貼り付けて使用するパッチ状の構成などが例示できる。
【００３６】
以上、本発明の一実施形態およびその適用例について説明したが、本発明の技術範囲は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において実施形態を超えて構成要素の組み合わせを変えたり、各構成要素に種々の変更を加えたり、削除したりすることが可能である。
【００３７】
例えば、本発明におけるマイクロニードルは、上述した方法以外の方法で形成されてもよい。例えば、本体の形状が転写されたモールドに水溶性粒子を混合した生分解性材料を充填し、ベースプレート１０上に常温無加圧接合した後にモールドを除去しても、マイクロニードルを流入孔上に形成することができる。
【００３８】
本発明におけるマイクロニードルにおいては、コーティングの態様をさまざまに変更できる。コーティングが皮内で速やかに溶ける材料で形成されている場合は、コーティングが本体の側面全体を覆っていてもよい。コーティングが本体先端部のみを覆う場合は、コーティングを生分解性の材質で形成すれば、必ずしも皮内で速やかに溶けない構成でもよい。さらに、空孔の寸法と本体の寸法との関係等により、形成される本体の先端部が鋭利な状態が確保されていれば、コーティングは設けられなくてもよい。すなわち、コーティングは本発明に係るマイクロニードルにおいて必須ではない。
【００３９】
さらに、中間流路および反応室の組を複数設け、それぞれに異なるセンサを配置してもよい。このようにすると、１枚の検査チップで複数項目の検査を持続的に行うことができる。
【００４０】
本発明の検査チップの取得対象は、血液には限られず、皮下から取得できる各種体液を取得することができる。例えば、組織間液やリンパ液なども取得可能であるため、適切なセンサを選択して反応室に配置することで、極めて広範囲な検査に対応させることができる。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明は、検査チップおよび検査装置に適用することができる。
【符号の説明】
【００４２】
１  検査チップ
１０  ベースプレート
１１  流入孔
１２  マイクロ流路
１６  毛細管ポンプ部
１８  反応室
１９  センサ
２０  マイクロニードル
２１  本体
２１ａ  空孔
２２  コーティング
１００  検査装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2019176126.tif 000014
【国際調査報告】
2019176126.tif 000015
2019176126.tif 000016
2019176126.tif 000017
2019176126.tif 000018