(57)【要約】  人工知能モデルの訓練方法であって、前記訓練方法は、第１訓練データ群と、第２訓練データ又は第２訓練データ群とを人工知能モデルに入力して人工知能モデルを訓練することを含み、前記第１訓練データ群は、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成され、前記人工知能モデルは、被験物質を投与した非ヒト動物の１又は複数の異なる器官であって、第１訓練データ群の生成時に採取された器官に対応する１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、前記訓練方法、によって訓練された人工知能モデルを用いて被験物質のヒトにおける効果や副作用等の作用を予測する。
2020021857.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
人工知能モデルの訓練方法であって、
前記訓練方法は、第１訓練データ群と、第２訓練データ又は第２訓練データ群とを人工知能モデルに入力して人工知能モデルを訓練することを含み、
前記第１訓練データ群は、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、
前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成され、
前記人工知能モデルは、被験物質を投与した非ヒト動物の１又は複数の異なる器官であって、第１訓練データ群の生成時に採取された器官に対応する１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、
前記訓練方法。
【請求項２】
前記各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータのそれぞれは、投与した既存物質の名称に関する情報、採取された器官の名称に関する情報、及びバイオマーカーの名称に関する情報と紐付けられており、
前記ヒトにおける既知の作用に関する情報は、前記非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報と紐付けられており、
前記非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報に基づいて、前記各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群を、前記のヒトにおける既知の作用に関する情報ごとに対応づけて人工知能モデルを訓練する、請求項１に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項３】
前記ヒトにおける既知の作用に関する情報が、前記作用の発生率に関する情報を含み、前記人工知能モデルが、予測結果を各作用との関連の強さに応じたスコアで出力する、請求項１又は２に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項４】
前記スコアが少なくとも２つの分位で示される、請求項３に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項５】
前記ヒトにおける既知の作用に関する情報が、前記ヒトにおける既知の作用に関する情報を取得したヒトの属性に関する情報を含み、
前記第２訓練データが前記ヒトの属性ごとに層別化されている、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項６】
前記ヒトの属性が、年齢層、及び性別からなる少なくとも一種である、請求項５に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項７】
前記人工知能モデルが、前記ヒトの属性に応じて前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、請求項５又は６に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項８】
前記作用が前記既存物質の副作用、既存物質の薬物動態、及び既存物質の適応症よりなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項９】
前記被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質を含まない、請求項１〜８のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項１０】
前記被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質から選択される１種である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項１１】
前記バイオマーカーがトランスクリプトームである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項１２】
前記人工知能モデルが、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、又は協調フィルタリング手法である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項１３】
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用の予測方法であって、
被験データを取得する工程であって、前記被験データは、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成される工程と、
前記被験データを、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルにより、入力した前記被験データに基づいて前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する工程と、
を含む、前記予測方法。
【請求項１４】
前記被験物質が、既存物質又は既存物質の等価物質であり、前記作用が前記既存物質の新規の適応症である、請求項１３に記載の予測方法。
【請求項１５】
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための予測装置であって、
処理部を備え、
前記処理部は、
被験データを取得することであって、前記被験データは、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成されることと、
前記被験データの群を、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルにより、入力した前記被験データに基づいて前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
ように構成される前記予測装置。
【請求項１６】
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するためのコンピュータプログラムであって、
前記コンピュータプログラムは、
被験データを取得するステップであって、前記被験データは、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成されるステップと、
前記被験データを、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルにより、入力した前記被験データに基づいて前記被験物質のヒトにおける作用を予測するステップと、
を含む処理をコンピュータに実行させる、前記コンピュータプログラム。
【請求項１７】
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するためのシステムであって、
前記システムは、
被験データを送信するサーバ装置であって、前記被験データが被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成されるサーバ装置と、
前記サーバ装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置と、
を備え、
前記サーバ装置は、前記被験データを送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、サーバ装置が送信した前記被験データを受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記被験データの群を、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記システム。
【請求項１８】
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、システムの構築方法であって、
被験データを送信するサーバ装置を準備する工程であって、前記被験データが被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成される工程と、
前記サーバ装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置を準備する工程と、
を含み、
前記サーバ装置は、前記被験データを送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、サーバ装置が送信した前記被験データを受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記被験データを、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
構築方法。
【請求項１９】
被験物質のヒトにおける未知の作用の予測を補助する方法であって、
前記方法は、行列分解の関数を備える人工知能モデルに第１訓練データ群と第２訓練データ群とを入力することであって、
前記第１訓練データは、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、
前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成されることと、
前記人工知能モデルにより出力された既存物質の名称に関する情報と既知の作用に関する情報との間の関連の強さを示す値を新たな要素とする新たな行列を構築することと、
被験物質に対応する興味領域において、基準値以上を示す前記要素が存在する場合に、前記基準値以上を示した要素に対応する前記既知の作用に関する情報を示唆することと、
を含み、
ここで、
被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質から選択される１種である、
前記方法。
【請求項２０】
ドラッグリポジショニングのために使用される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
被験物質のヒトにおける未知の作用を予測することを補助する装置であって、
前記装置は、処理部を備え、
前記処理部は、
第１訓練データ群と第２訓練データ群とを行列分解の関数を備える人工知能モデルに入力する処理であって、
前記第１訓練データは、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、
前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成される前記処理と、
前記人工知能モデルにより出力された既存物質の名称に関する情報と既知の作用に関する情報との間の関連の強さを示す値を新たな要素とする新たな行列を構築する処理と、
被験物質に対応する興味領域において、基準値以上を示す前記要素が存在する場合に、前記基準値以上を示した要素に対応する前記既知の作用に関する情報を示唆する処理と、
を実行し、
ここで、
被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質から選択される１種である、
前記装置。
【請求項２２】
ドラッグリポジショニングのために使用される、請求項２１に記載の装置。
【請求項２３】
第１訓練データ群を格納したデータベースと、第２訓練データ又は第２訓練データ群を格納したデータベースとを人工知能モデルを訓練するための使用方法であって、
前記人工知能モデルは、被験物質を投与した非ヒト動物の１又は複数の異なる器官であって、訓練データの生成時に採取された器官に対応する１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測し、
前記第１訓練データ群は、第２訓練データ又は第２訓練データ群と既存物質の名称に関する情報を介して紐付けられ、
前記第１訓練データ群は、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、
前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成される、
使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から取得された、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群を用いて、被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練方法、訓練装置、訓練プログラム並びに被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する方法、予測装置、予測プログラム、及び予測システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度を求め、器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する方法が開示されている。【０００３】
新薬の開発は、新薬の候補物質を見つけるための創薬研究（ディスカバリーフェーズ）から始まり、動物や培養細胞を使った前臨床試験（フェーズ０）、ヒトにおけるフェーズＩ〜ＩＩＩまでの臨床試験を経て、合格した物質のみが、医薬品として厚生労働省から製造販売の承認を受けるための承認申請を行うことを許される。そして、しかるべき審査を受け医薬品として認可され、発売された後も、開発段階や承認審査段階で予測のつかなかった副作用や効果を監視するための期間が設けられている。このように、１つの新薬が発売されるまでには、膨大な時間と費用を要する。一方で、ディスカバリーフェーズから製造販売承認に至る確率は、１．６％程度といわれている。また前臨床試験を通過してからフェーズＩＩＩまでの臨床試験の間に、効果が得られ、かつ副作用が現れずに承認申請まで至る物質は、前臨床試験を通過してからした物質の１３．８％にとどまるといわれている。つまり、８割以上の候補物質がフェーズＩ〜ＩＩＩまでの臨床試験に間にドロップアウトすることになる。このドロップアウトによる損失は、１物質あたり、１.５億ドル〜２億ドルともいわれおり、膨大な損失となっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１６／２０８７７６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
新薬開発のできるだけ早い段階で、ヒトにおける候補物質の効果や副作用等の作用を予測することができれば、上記の損失を食い止めることができる。後述する図２Ａに示すように、従来は、マウス等のデータベース、既報の病態メカニズム、既報の臨床データ等から生体反応のメカニズムを予測し、既存薬剤の構造や活性と予測されたメカニズムをリンクさせ、そこに被験物質の構造やヒト以外の動物又は培養細胞における被験物質の活性とをさらにリンクさせて、被験物質のヒトにおける効果を予測している。しかし、この方法は、多くの情報を駆使して生体メカニズムを予測するため、多種の膨大な情報が必要となる。また、生体反応のメカニズム自体が予測に基づいて論理構築されているため、予測された生体反応のメカニズムがそもそも誤っていると、作用の予測も誤るといった問題がある。したがって、現時点では、ヒトにおける候補物質の効果や副作用等の作用を効率的に予測することは困難である。【０００６】
本開示では、ヒト以外の動物における被験物質の作用から、前記被験物質のヒトにおける作用を効率よく予測することを一課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、既存物質を投与した非ヒト動物から採取した複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質のヒトにおける作用とを訓練データとして訓練した人工知能モデルを使用することにより、被験物質を投与したヒト以外の動物における複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動から、被験物質のヒトにおける効果や副作用等の作用を効率よく予測できることを見いだした。【０００８】
本発明は、以下の実施態様を含みうる。
項１.
人工知能モデルの訓練方法であって、
前記訓練方法は、第１訓練データ群と、第２訓練データ又は第２訓練データ群とを人工知能モデルに入力して人工知能モデルを訓練することを含み、
前記第１訓練データ群は、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、
前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成され、
前記人工知能モデルは、被験物質を投与した非ヒト動物の１又は複数の異なる器官であって、第１訓練データ群の生成時に採取された器官に対応する１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、
前記訓練方法。
項２.
前記各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータのそれぞれは、投与した既存物質の名称に関する情報、採取された器官の名称に関する情報、及びバイオマーカーの名称に関する情報と紐付けられており、
前記ヒトにおける既知の作用に関する情報は、前記非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報と紐付けられており、
前記非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報に基づいて、前記各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群を、前記のヒトにおける既知の作用に関する情報ごとに対応づけて人工知能モデルを訓練する、項１に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項３.
前記ヒトにおける既知の作用に関する情報が、前記作用の発生率に関する情報を含み、前記人工知能モデルが、予測結果を各作用との関連の強さに応じたスコアで出力する、項１又は２に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項４.
前記スコアが少なくとも２つの分位で示される、項３に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項５.
前記ヒトにおける既知の作用に関する情報が、前記ヒトにおける既知の作用に関する情報を取得したヒトの属性に関する情報を含み、
前記第２訓練データが前記ヒトの属性ごとに層別化されている、
項１〜４のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項６.
前記ヒトの属性が、年齢層、及び性別からなる少なくとも一種である、項５に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項７.
前記人工知能モデルが、前記ヒトの属性に応じて前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、項５又は６に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項８.
前記作用が前記既存物質の副作用、既存物質の薬物動態、及び既存物質の適応症よりなる群から選択される少なくとも一種である、項１〜７のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項９.
前記被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質を含まない、項１〜８のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項１０.
前記被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質から選択される１種である、項１〜８のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項１１.
前記バイオマーカーがトランスクリプトームである、項１〜１０のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項１２.
前記人工知能モデルが、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、又は協調フィルタリング手法である、項１〜１１のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項１３.
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用の予測方法であって、
被験データを取得する工程であって、前記被験データは、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成される工程と、
前記被験データを、項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルにより、入力した前記被験データに基づいて前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する工程と、
を含む、前記予測方法。
項１４.
前記被験物質が、既存物質又は既存物質の等価物質であり、前記作用が前記既存物質の新規の適応症である、項１３に記載の予測方法。
項１５.
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための予測装置であって、
処理部を備え、
前記処理部は、
被験データを取得することであって、前記被験データは、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成されることと、
前記被験データの群を、項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルにより、入力した前記被験データに基づいて前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
ように構成される前記予測装置。
項１６.
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するためのコンピュータプログラムであって、
前記コンピュータプログラムは、
被験データを取得するステップであって、前記被験データは、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成されるステップと、
前記被験データを、項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルにより、入力した前記被験データに基づいて前記被験物質のヒトにおける作用を予測するステップと、
を含む処理をコンピュータに実行させる、前記コンピュータプログラム。
項１７.
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するためのシステムであって、
前記システムは、
被験データを送信するサーバ装置であって、前記被験データが被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成されるサーバ装置と、
前記サーバ装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置と、
を備え、
前記サーバ装置は、前記被験データを送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、サーバ装置が送信した前記被験データを受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記被験データの群を、項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記システム。
項１８.
被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、システムの構築方法であって、
被験データを送信するサーバ装置を準備する工程であって、前記被験データが被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成される工程と、
前記サーバ装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置を準備する工程と、
を含み、
前記サーバ装置は、前記被験データを送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、サーバ装置が送信した前記被験データを受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記被験データを、項１〜１２のいずれか一項に記載の方法で訓練された人工知能モデルに入力し、前記訓練された人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
構築方法。
項１９.
被験物質のヒトにおける未知の作用の予測を補助する方法であって、
前記方法は、行列分解の関数を備える人工知能モデルに第１訓練データ群と第２訓練データ群とを入力することであって、
前記第１訓練データは、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、
前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成されることと、
前記人工知能モデルにより出力された既存物質の名称に関する情報と既知の作用に関する情報との間の関連の強さを示す値を新たな要素とする新たな行列を構築することと、
被験物質に対応する興味領域において、基準値以上を示す前記要素が存在する場合に、前記基準値以上を示した要素に対応する前記既知の作用に関する情報を示唆することと、
を含み、
ここで、
被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質から選択される１種である、
前記方法。
項２０.
ドラッグリポジショニングのために使用される、項１９に記載の方法。
項２１.
被験物質のヒトにおける未知の作用を予測することを補助する装置であって、
前記装置は、処理部を備え、
前記処理部は、
第１訓練データ群と第２訓練データ群とを行列分解の関数を備える人工知能モデルに入力する処理であって、
前記第１訓練データは、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、
前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成される前記処理と、
前記人工知能モデルにより出力された既存物質の名称に関する情報と既知の作用に関する情報との間の関連の強さを示す値を新たな要素とする新たな行列を構築する処理と、
被験物質に対応する興味領域において、基準値以上を示す前記要素が存在する場合に、前記基準値以上を示した要素に対応する前記既知の作用に関する情報を示唆する処理と、
を実行し、
ここで、
被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質から選択される１種である、
前記装置。
項２２.
ドラッグリポジショニングのために使用される、項２１に記載の装置。
項２３.
第１訓練データ群を格納したデータベースと、第２訓練データ又は第２訓練データ群を格納したデータベースとを人工知能モデルを訓練するための使用方法であって、
前記人工知能モデルは、被験物質を投与した非ヒト動物の１又は複数の異なる器官であって、訓練データの生成時に採取された器官に対応する１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測し、
前記第１訓練データ群は、第２訓練データ又は第２訓練データ群と既存物質の名称に関する情報を介して紐付けられ、
前記第１訓練データ群は、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され、前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され、
前記第２訓練データは、前記非ヒト動物に投与した複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成される、
使用方法。
項２４．
コンピュータで実施される、項１から項１４、項１９及び項２０に記載の方法。
項２５．
項１６に記載の予測プログラムを格納した、コンピュータで読み取り可能な記憶媒体。
【発明の効果】
【０００９】
被験物質のヒトにおける作用を効率よく予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本開示に係る予測方法の概要を説明する図である。
【図２】従来法と本開示に係る予測方法の対比を示す図である。図２Ａは従来法の概要を示す。図２Ｂは本開示に係る予測方法の概要を示す。
【図３】ＦＡＥＲＳから収集可能な副作用の例を示す。また、各副作用における実際の発生率のスコアと、予測された発生率のスコアと、これらの差の値を示す。
【図４】Ｄｒｕｇｓ＠ＦＤＡ及びＤＡＩＬＹＭＥＤ から収集可能な薬物動態の例を示す。
【図５】バイオマーカーの挙動を示すデータの例を示す。
【図６】ヒトにおける作用を示すデータの例を示す。Ａは、作用が薬物動態である場合、Ｂは作用が副作用である場合、Ｃは、作用が適用症である場合を示す。
【図７】Ａは訓練装置及び予測装置の構成例を示す。Ｂは人工知能訓練システムの構成例を示す。
【図８】訓練装置及び予測装置のハードウェアの構成例を示す。
【図９】人工知能モデルの訓練方法の流れを示すフローチャートである。
【図１０】人工知能モデルの訓練方法の流れを示すフローチャートである。
【図１１】訓練された人工知能モデルの更新方法の流れを示すフローチャートである。
【図１２】ヒトにおける作用の予測方法の流れを示すフローチャートである。
【図１３】ヒトにおける作用の予測方法の流れを示すフローチャートである。
【図１４】予測システムの動作の流れを示すフローチャートである。
【図１５】ヒトにおける副作用の予測結果と実際のスコアとの差を示すグラフである。
【図１６】Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙの予測結果を示す。
【図１７】ＥＭＰＡを用いたＤｒｕｇ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎの予測結果を示す。
【図１８】ドラッグリポジショニングの例を示す。Ａは、既に知られている薬効を示す。Ｂは、予測された薬効を示す。
【図１９】ＳＶＭを用いて選出した３器官のトランスクリプトームの挙動に基づいたＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙの予測結果を示す。
【図２０】器官数による予測の効果の評価結果を示す。
【図２１】層別化による予測の効果の評価結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．予測方法の概要と用語の説明
はじめに、図１を用いて予測方法の概要を説明すると共に、図２を用いて従来法と本開示に含まれる予測方法の相違点を説明する。
【００１２】
予測方法は、被験物質のヒトにおける作用を予測する。好ましくは、予測方法は、ヒトにおける作用が既知である既存物質を投与した非ヒト動物におけるバイオマーカーの挙動と、前記既存物質のヒトにおける公知の作用とに基づいて、被験物質のヒトにおける作用を予測する。より好ましくは、前記予測方法は、人工知能モデルを使用して達成される。
【００１３】
図１に示すように、例えば既存物質として薬剤Ａ、Ｂ、Ｃを個別にマウス等の非ヒト動物に投与し、前記非ヒト動物からそれぞれに器官又は器官の一部である組織を採取する。次に採取した器官又は組織におけるバイオマーカーの挙動を解析し、第１訓練データ群を生成する。また、既存物質の副作用、効能、薬物動態、及び適応症等のヒト臨床データベースから、第２訓練データを生成する。
【００１４】
人工知能モデルは、第１訓練データ群と第２訓練データとを用いて人工知能モデルを訓練することにより生成される。訓練された人工知能モデルを使って、被験物質Ｘを投与した非ヒト動物の１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から被験物質Ｘのヒトにおける作用を予測することを含む。具体的には、被験物質Ｘを投与した非ヒト動物から１又は複数の器官又は器官の一部を個別に採取し、それぞれの器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群を取得する。続いて、前記データ群を、前記訓練された人工知能モデルに入力し、被験物質Ｘのヒトにおける作用を予測する。
【００１５】
図２Ａに示すように、従来も既存物質から被験物質Ｘの効能や薬物動態を予測することは行われていた。しかし、従来法は、マウス等の遺伝子発現データベース、病態メカニズム、臨床データ、既存薬剤情報等から、どのような薬剤であれば標的疾患を治療できるかという治療メカニズムを予測し、この予測メカニズムに基づいて、非ヒト動物に被験物質Ｘを投与した際の、作用を予測していた。
【００１６】
これに対して、本開示に含まれる予測方法は、図２Ｂに示すように、どのような薬剤であれば標的疾患を治療できるかという治療メカニズムに捕らわれず、実際に既存物質を投与された非ヒト動物におけるバイオマーカーの挙動から、被験物質Ｘのヒトにおける作用を予測するものである。
【００１７】
つまり、従来法は、万が一メカニズムの予測が誤っていた場合、それに続く被験物質Ｘの予測も誤ってしまうという課題があった。これに対し、本開示に含まれる予測方法は、このようなメカニズムの予測は不要であるため、メカニズムの予測についてのリスクを考慮する必要がない。
【００１８】
また、従来法における既存薬剤の作用メカニズムは、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ創薬システム等を使って、その薬剤の化学構造に基づいて予測されることが一般的であるが、例えば抗体等の高分子薬剤については予測が困難であった。一方、本開示に含まれる予測方法は、高分子の被験物質についても予測が可能である。
【００１９】
本開示において、非ヒト動物は、制限されない。例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ等の哺乳動物、ニワトリ等の鳥類等が挙げられる。好ましくはマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ等の哺乳動物であり、より好ましくはマウス、又はラット等であり、さらに好ましくはマウスである。非ヒト動物には、前記動物の胎児、雛等も含まれる。
【００２０】
本開示において、「物質」には、例えば化合物；核酸；糖質；脂質；糖タンパク質；糖脂質；リポタンパク質；アミノ酸；ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質；金属イオン；又は微生物等が含まれうる。また、前記物質は、単体でもよいが複数種の物質が混合したものであってもよい。好ましくは、「物質」には、医薬品、医薬部外品、薬用化粧品、食品、特定保健用食品、機能性表示食品及びこれらの候補品等が含まれる。また、「物質」には、薬事承認のための前臨床試験又は臨床試験において試験が中止又は中断された物質も含まれる。
【００２１】
「既存物質」は、既存の物質である限り、制限されない。好ましくは、ヒトにおける作用が既知である物質である。また、「既存物質の等価物質」には、既存物質と構造が類似し、既存物質と類似の作用を有するものを含み得る。ここで類似の作用とは、作用の強さは異なるものの既存物質と同種の作用を有するものを意図する。
【００２２】
「作用」には、前記物質が、ヒトに与える影響である限り制限されない。「作用」として、例えば、効能、副作用、薬物動態等を例示できる。好ましくは、効能及び副作用であり、より好ましくは副作用である。
【００２３】
「副作用」は、ヒトに害があると判断される作用である限り制限されない。好ましくは、図３に示すＦＡＥＲＳ(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm)、又はｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ (https://clinicaltrials.gov/)等に掲載される副作用を例示することができる。
【００２４】
「効能」は、ヒトにおける疾患や症状を軽減、治療、進行を停止、予防する作用である限り制限されない。前記疾患や症状として、ＤＡＩＬＹＭＥＤのａｌｌ  ｄｒｕｇ  ｌａｂｅｌｓ  (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/spl-resources-all-drug-labels.cfm )、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｈｅａｄｉｎｇｓ (https://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html)、Ｄｒｕｇｓ＠ＦＤＡ(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/)、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（https://www.who.int/health-topics/international-classification-of-diseases）等に記載の疾患又は症状を例示することができる。より具体的には、適応症は、血栓症、塞栓症、狭窄症等の虚血性疾患（特に心臓、脳、肺、大腸等）；動脈瘤、静脈瘤、うっ血、出血等の循環障害（大動脈、静脈、肺、肝臓、脾臓、網膜等）；アレルギー性気管支炎、糸球体腎炎等のアレルギー性疾患；アルツハイマー型認知症等の認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症等の変性疾患（神経、骨格筋等）；腫瘍（良性上皮性腫瘍、良性非上皮性腫瘍、悪性上皮性腫瘍、悪性非上皮性腫瘍）；代謝性疾患（糖質代謝異常、脂質代謝異常、電解質異常）；感染症（細菌、ウイルス、リケッチア、クラミジア、真菌等、原虫、寄生虫等）、腎疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症等の自己免疫疾患等に伴う症状又は疾病を挙げることができる。
【００２５】
副作用及び効能の発生率は、次の方法により求めることができる。例えば、副作用を例にとると、副作用の名称を示す単語を上記ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、ＦＡＥＲＳ、ＤＡＩＬＹＭＥＤのａｌｌ  ｄｒｕｇ  ｌａｂｅｌｓ等のデータベースからテキスト抽出等により抽出する。抽出された１単語は、報告された１件の副作用としてカウントすることができる。１つの既存物質に対して、発生率＝（１つの副作用が報告された件数）／（その既存物質について報告された副作用の全件数）の式により求めることができる。効能についても、副作用に変えて効能の名称を上記データベースからテキスト抽出等により抽出し、１つの既存物質に対して、発生率＝（１つの効能が報告された件数）／（その既存物質について報告された効能の全件数）の式により求めることができる。効能やその他の作用についても副作用の場合と同じ手法で、効能を示す単語を抽出することができる。また、データベースにおいて作用に関連する説明が文章で登録されている場合には、自然言語処理により、登録されている文章に対して、構文解析、単語分割、意味解析等を行ってから、作用に対応するテキストを抽出してもよい。
【００２６】
「薬物動態」は、上述した哺乳動物、又は鳥類の体内における前記物質の挙動である限り制限されない。例えば、図４に示す挙動を例示することができる。
【００２７】
「器官」は、上述した哺乳動物、又は鳥類の体内に存在する器官である限り制限されない。例えば、哺乳動物の場合、器官として循環器系器官（心臓、動脈、静脈、リンパ管等）、呼吸器系器官（鼻腔、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、肺等）、消化器系器官（口唇、頬部、口蓋、歯、歯肉、舌、唾液腺、咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、Ｓ状結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、胆管、胆道、膵臓、膵管等）、泌尿器系器官（尿道、膀胱、尿管、腎臓）、神経系器官（大脳、小脳、中脳、脳幹、脊髄、末梢神経、自律神経等）、女性生殖器系器官（卵巣、卵管、子宮、膣等）、乳房、男性生殖器系器官（陰茎、前立腺、精巣、精巣上体、精管）、内分泌系器官（視床下部、下垂体、松果体、甲状腺、副甲状腺、副腎等）、外皮系器官（皮膚、毛、爪等）、造血器系器官（血液、骨髄、脾臓等）、免疫系器官（リンパ節、扁桃、胸腺等）、骨軟部器官（骨、軟骨、骨格筋、結合組織、靱帯、腱、横隔膜、腹膜、胸膜、脂肪組織（褐色脂肪、白色脂肪）等）、及び感覚器系器官（眼球、眼瞼、涙腺、外耳、中耳、内耳、蝸牛等）から選択される少なくとも一種が挙げられる。好ましくは、「器官」として、骨髄、膵臓、頭蓋骨、肝臓、皮膚、脳、脳下垂体、副腎、甲状腺、脾臓、胸腺、心臓、肺、大動脈、骨格筋、精巣、精巣上体周囲脂肪、眼球、回腸、胃、空腸、大腸、腎臓、及び耳下腺から選択される少なくとも一種を挙げることができる。好ましくは、骨髄、膵臓、頭蓋骨、肝臓、皮膚、脳、脳下垂体、副腎、甲状腺、脾臓、胸腺、心臓、肺、大動脈、骨格筋、精巣、精巣上体周囲脂肪、眼球、回腸、胃、空腸、大腸、腎臓、及び耳下腺すべてを、本開示に係る予測に使用する。複数の器官とは、２以上であれば制限されない。例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、及び２４種の器官から選択することができる。
【００２８】
「バイオマーカー」には、前記物質の投与に依存して、各器官の細胞若しくは組織、及び／又は体液で変動しうる生体内物質をいう。「バイオマーカー」となりうる生体内物質は、核酸；糖質；脂質；糖タンパク質；糖脂質；リポタンパク質；アミノ酸、ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質；及び金属イオン等から選択される少なくとも一種を例示することができる。より好ましくは、核酸である。前記バイオマーカーは、前記物質の投与に依存して、各器官の細胞若しくは組織、及び／又は体液で変動しうる生体内物質の群であることが好ましい。生体内物質の群として、例えば、核酸；糖質；脂質；糖タンパク質；糖脂質；リポタンパク質；アミノ酸、ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質；及び金属イオン等から選択される少なくとも一種の群を例示することができる。
【００２９】
「核酸」として好ましくはｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ等のトランスクリプトームに含まれるＲＮＡの群であり、より好ましくはｍＲＮＡの群である。ＲＮＡとして好ましくは、上記器官の細胞若しくは組織、又は体液中の細胞において発現され得るｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ及び／又はｍｉｃｒｏＲＮＡであり、より好ましくは、ＲＮＡ−Ｓｅｑ等で検出され得るｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ及び／ｍｉｃｒｏＲＮＡである（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?LinkName=genome_gene&from_uid=52、http://jp.support.illumina.com/sequencing/sequencing_software/igenome.html）。好ましくは、ＲＮＡ−Ｓｅｑをとして解析可能なＲＮＡすべてを本開示に係る予測に使用する。
【００３０】
「バイオマーカーの挙動を示すデータの群」とは、既存物質の投与に応じてバイオマーカーが変動したこと、又は変動しなかったことを示すデータの群を意図する。好ましくは、バイオマーカーの挙動は、既存物質の投与に応じてバイオマーカーが変動したことを示す。前記データは、例えば、次の方法により取得することができる。既存物質を投与した非ヒト動物から採取されたある器官に由来する組織、細胞、又は体液等について、各バイオマーカーの存在量又は濃度を測定し、既存物質投与個体の各器官における測定値を取得する。また、既存物質を投与していない非ヒト動物から、既存物質投与個体の測定値を取得した器官に対応する器官に由来する組織、細胞、又は体液等について、同様に各バイオマーカーの存在量又は濃度を測定し、非投与個体の測定値を取得する。既存物質投与個体の各器官に由来する各バイオマーカーの測定値を、非投与個体において既存物質投与個体のバイオマーカーに対応する各器官におけるバイオマーカーの測定値と比較し、その差を示す値をデータとして取得する。ここで「対応する」とは、器官及びバイオマーカーが同じであるか、同種であるかを意味する。好ましくは、前記差は、既存物質投与個体に由来する各バイオマーカーの測定値と、このバイオマーカーに対応する非投与個体においてバイオマーカーの測定値との比（例えば除算値）で示すことができる。例えば、データは、既存物質投与個体に由来する器官ＡのバイオマーカーＡの測定値を非投与個体に由来する器官ＡのバイオマーカーＡの測定値で除した除算値である。
【００３１】
また、バイオマーカーがトランスクリプトームである場合、ＲＮＡ−ｓｅｑより解析可能な全ＲＮＡを使用してもよいが、前記ＲＮＡは、例えば、ＷＧＣＮＡ（https://labs.genetics.ucla.edu/horvath/CoexpressionNetwork/Rpackages/WGCNA/）を用いて前記ＲＮＡの発現について解析し、器官名と遺伝子名が紐付けられた各ＲＮＡの挙動を示すデータの部分集合（モジュール）に分割してもよい。ＷＧＣＮＡにより分割した各モジュールについて、各既存物質について、１−ｏｆ−Ｋ表現とのピアソンの相関係数を算出し、各既存物質について相関係数の絶対値が一番高いモジュールを選択し、選択されたモジュールに含まれる各器官におけるＲＮＡをバイオマーカーとしてもよい。
【００３２】
さらに、既存物質の投与に応じてバイオマーカーがトランスクリプトームである場合、既存物質の非投与動物と比較した既存物質投与動物の各器官におけるトランスクリプトームの変動を、ＤＥＳｅｑ２解析を用いて行うことができる。例えば、既存物質投与動物から採取した各器官におけるＲＮＡの発現量と、既存物質非投与動物採取した対応する各器官における遺伝子の発現量とを、ｈｔｓｅｑ−ｃｏｕｎｔで定量し、それぞれのカウントデータを得る。そして、各器官及び各器官における各遺伝子の発現量の比較を行う。比較結果として、既存物質投与動物の遺伝子発現変動量のｌｏｇ２（ｆｏｌｄ）値、及び各変動量の確からしさの指標となるｐ値が器官ごとに各遺伝子について出力される。ｌｏｇ２（ｆｏｌｄ）値に基づいて、トランスクリプトーム等のバイオマーカーの挙動の有無を判定することができる。
【００３３】
「器官由来」とは、例えば、器官から採取されたこと、採取された器官の細胞、若しくは組織、又は体液から培養されたことを意図する。
【００３４】
前記「体液」には、血清、血漿、尿、髄液、腹水、胸水、唾液、胃液、膵液、胆汁、乳汁、リンパ液、細胞間質液等が含まれる。
【００３５】
前記バイオマーカーの測定値は、公知の方法により取得することができる。バイオマーカーが核酸の場合には、ＲＮＡ−Ｓｅｑ等のシーケンシング、定量的ＰＣＲ等で測定値を取得することができる。バイオマーカーが、糖質、脂質、糖脂質、アミノ酸、ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質等である場合には、質量分析等によって、測定値を取得することができる。バイオマーカーが、糖タンパク質、リポタンパク質、ペプチド、タンパク質等である場合には、ＥＬＩＳＡ法（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）等で測定値を取得することができる。また、測定に用いる器官由来の組織、細胞、又は体液の採取方法、バイオマーカーを測定するための前処理方法も公知である。
【００３６】
「被験物質」は、作用を評価する対象となる物質である。被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物であっても、新規物質であってもよい。予測方法では、被験物質の作用と、既存物質又は既存物質の等価物と作用の関連性がみいだされていない場合であっても、ヒトにおける被験物質の作用を予測することができる。一方、被験物質が、既存物質又は既存物質の等価物から選択される一種であるである場合、既存物質又は既存物質の等価物の未知の作用を見つけることができる。未知の作用は１種であっても複数種であってもよい。未知の作用は、好ましくは新規適用症である。ヒトにおける被験物質の新規適用症を予測ことにより、ドラッグリポジショニングを行うこともできる。被験物質の非ヒト動物への投与は公知である。また被験物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータは、既存物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータと同様に取得することができる。
【００３７】
２．人工知能モデルの構築
２−１．訓練データの生成
（１）第１訓練データ群の生成
第１訓練データ群は、１又は複数の異なる各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され得る。前記１又は複数の異なる器官は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した各非ヒト動物から採取され得る。前記第１訓練データ群は、データベースとして格納され得る。
【００３８】
前記各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータのそれぞれは、投与した既存物質の名称に関する情報、採取された器官の名称に関する情報、バイオマーカーの名称に関する情報等と紐付けられ得る。名称に関する情報とは、名称そのもの、あるいは略称等のラベルであってもよく、各名称に対応するラベル値であってもよい。
【００３９】
バイオマーカーの挙動を示すデータの群に含まれる各データは、後述する人工知能モデルの第１訓練データ群において行列を構成する要素となる。バイオマーカーがトランスクリプトームである場合、各ＲＮＡの発現量がデータに相当し、第１訓練データ群を構成する行列の要素となる。例えば、バイオマーカーがトランスクリプトームである場合、ＤＥＳｅｑ２解析により得られた各既存物質のｌｏｇ２（ｆｏｌｄ）値を第１訓練データ群の各要素としてもよい。
【００４０】
図５に、バイオマーカーとしてトランスクリプトームを使用する場合の、第１訓練データ群の例の一部を示す。バイオマーカーの挙動を示すデータは既存物質の名称のラベルごとに（行方向）、器官の名称と遺伝子の名称の組み合わせ（「器官−遺伝子」と表現する場合がある）を表すラベルが列方向に並べられた行列として表されている。行列の各要素は、行ラベルで示された既存物質を投与した、非ヒト動物より採取した列ラベルに示される器官における、列ラベルに示された遺伝子の発現量となる。より具体的には、行方向には、既存物質であるＡｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ、ＥＭＰＡのラベルが付されている。列方向には、Ｈｅａｒｔ＿Ａｌａｓ２、Ｈｅａｒｔ＿Ａｐｏｄ、ＰａｒｏｔｉｄＧ＿Ａｌａｓ２、ＰａｒｏｔｉｄＧ＿Ａｐｏｄ等のラベルが付されている。「Ｈｅａｒｔ」、「ＰａｒｏｔｉｄＧ」等は、心臓、耳下腺等の器官を示すラベルであり、「Ａｌａｓ２」及び「Ａｐｏｄ」等は、ＲＮＡが由来する遺伝子名を示す。すなわち、ラベル「Ｈｅａｒｔ＿Ａｌａｓ２」は、「心臓におけるＡｌａｓ２遺伝子の発現」を意味する。
【００４１】
バイオマーカーの挙動を示すデータの群は、そのまま第１訓練データ群として使用してもよいが、標準化、次元削減等を行ってから第１訓練データ群として使用してもよい。標準化の方法としては、例えば発現差を示すデータを平均値が０、分散が１となるように変換する方法を例示することができる。標準化における平均値は、各器官における平均値、各遺伝子における平均値、又は全データにおける平均値とすることができる。また次元削減は、主成分分析等の統計処理で行うことができる。統計処理を行う場合の母集団は、器官ごと、遺伝子ごと、又は全データとすることができる。例えばバイオマーカーがトランスクリプトームである場合、ＤＥＳｅｑ２解析により得られた各既存物質のｌｏｇ２（ｆｏｌｄ）値に対するｐ値が所定の値以下である遺伝子のみを第１訓練データ群として用いてもよい。前記所定の値は、例えば１０−３、又は１０−４とすることができる。好ましくは、１０−４である。
【００４２】
第１訓練データ群は、既存物質の更新、新たなバイオマーカーの挙動を示すデータの追加により、更新されうる。
【００４３】
（２）第２訓練データの生成
前記第２訓練データは、第１訓練データ群を生成する際に非ヒト動物に投与した、複数の既存物質それぞれについて取得した、ヒトにおける既知の作用に関する情報から構成され得る。第２訓練データは、第１訓練データ群を生成する際に非ヒト動物に投与した、各既存物質に関するヒトにおける既知の作用に関する情報は、１つの作用（例えば「頭痛」）に対応し、既存物質の副作用、効能、薬物動態、及び適応症等として、すでに公知となっているデータベース等から取得することができる。各作用は、１つの既存物質に対して、１又は２以上存在し得る。各作用が、１つの既存物質に対して２以上存在する場合、複数の作用が第２訓練データ群を構成する。以下の説明において、単に「第２訓練データ」と記載されている箇所は、必要に応じて「第２訓練データ群」と置き換えることができる。ヒトにおける既知の作用に関する情報は、データベースに格納されているデータ群に対し、テキスト抽出、自然言語処理、デジタイズ処理、画像解析処理等を行うことにより取得することができる。例えば、データベースに格納されている、第１訓練データ群を生成する際に非ヒト動物に投与した各既存物質に対応した各作用の名称に関する情報を、ヒトにおける既知の作用に関する情報として、例えばテキスト抽出等により抽出することができる。好ましくは、ヒトにおける既知の作用に関する情報には、第１訓練データ群を生成する際に非ヒト動物に投与した各既存物質の名称に関する情報が、各既存物質に対応した各作用の名称に関する情報に紐付けられて含まれ得る。また、データベースにおいて作用に関連する説明が文章で登録されている場合には、自然言語処理により、登録されている文章に対して、構文解析、単語分割、意味解析等を行ってから、作用に対応するテキストを抽出してもよい。
【００４４】
ヒトにおける既知の作用に関する情報は、作用の発生率に関する情報を含み得る。好ましくは、ヒトにおける既知の作用に関する情報は、作用が副作用である場合、既存物質に対応する副作用の発生率に関する情報を含み得る。ヒトにおける既知の作用に関する情報が、作用の発生率に関する情報を含む場合、第２訓練データは、作用の発生率に応じて層別化され得る。層別化する際の分位数は、２以上である限り制限されない。発生率の分位は非ヒト動物に投与した各既存物質がヒトに投与される際の各作用の発生率に応じて、２、３、４又は５段階に分位することができる。
【００４５】
ヒトにおける既知の作用に関する情報は、前記ヒトにおける既知の作用に関する情報を取得したヒトの属性に関する情報を含み得る。属性として、例えば年齢層、性別を挙げることができる。第２訓練データは、年齢層又は性別に応じて層別化され得る。年齢層を層別化する際の分位数は、２以上である限り制限されない。例えば、成人、未成人の分位；年少、生産年齢、前記高齢、後期高齢の分位；２０代、３０代、４０代、５０代、６０代、７０代等の年代別の分位を挙げることができる。
【００４６】
また、年齢層、性別等の各既存物質に関するヒトにおける既知の作用に関する情報を取得したヒトの属性に基づいて層別化して、人工知能モデルを訓練する場合には、ヒトにおける既知の作用に関する情報には、下記情報が含まれうる。
【００４７】
例えば、副作用を例にとると、上記ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ、ＦＡＥＲＳ、ＤＡＩＬＹＭＥＤのａｌｌ  ｄｒｕｇ  ｌａｂｅｌｓ等のデータベースから、副作用が記載されている報告を、報告に記載されている副作用を示す単語に基づいて抽出する。続いて、副作用を示す単語に基づいて抽出された報告から、性別を示す単語、又は年齢や年齢層を示す数字又は単語が記載されている報告を抽出する。既存物質ごとに、性別ごと、年齢層ごと、性別と年齢層の組み合わせのそれぞれの群について、副作用の発生率を求める。次に、発生率と各群間の対応関係について、近似した一次式の関数（ｙ＝ａｘ＋ｂ；ａとｂは係数）、二次式の関数（ｙ＝ａｘ２＋ｂｘ＋ｃ；ａとｂとｃは係数）、又は三次式の関数（ｙ＝ａｘ３＋ｂｘ２＋ｃｘ＋ｄ；ａとｂとｃとｄは係数）等の多項式を求める。そして、各関数の係数を、副作用の発生率に紐付けて使用することができる。副作用に変えて、効能についても同様に関数の係数を効能の発生率と組み合わせて使用することができる。
【００４８】
図６Ａに、第２訓練データとして使用されるヒトの作用のデータの例を示す。作用の例は薬物動態（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｈａｌｆ  ｌｉｆｅ  （ｈ））に関するデータである。ヒトにおける作用のデータは、非ヒト動物に投与した各既存物質の名称に関する情報として各既存物質の名称のラベルで表される行と、各既存物質の名称のラベルに対応するヒトにおける既知の作用に関する情報として、各薬物動態を示すラベルで表される列とからなる。各セルには、例示的に１セルずつ要素であるｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｈａｌｆ  ｌｉｆｅの具体的な値が入っている。
【００４９】
また、図６Ｂは、ヒトにおける作用が副作用である場合を例示する。図６Ｂでは、ヒトにおける副作用を、副作用ごとに後述する表３に例示する発生率に応じて４段階にスコアリングしている。ここで、副作用の発生率は、必ずしもスコアリングする必要はなく、副作用が確認された場合を「１」、確認されなかった場合を「０」のように表してもよい。
【００５０】
第２訓練データは、既存物質の更新、公知データベースの更新等により、更新されうる。
【００５１】
２−２．人工知能モデル
人工知能モデルは、本発明に係る課題を解決することができる限り制限されない。例えば、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、協調フィルタリングに類する手法等を挙げることができる。
【００５２】
例えば、副作用を予測するために好ましい人工知能モデルは、ＳＶＭ、ＲＶＭ、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、ＳＧＤ分類器等を例示できる。
【００５３】
例えば、薬物動態を予測するために好ましい人工知能モデルは、ＳＶＭ、ＲＶＭ、ナイーブベイズ、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰等を例示できる。
【００５４】
例えば適応症を予測するために好ましい人工知能モデルは、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法カーネルスムーサー、協調フィルタリングに類する手法等を例示できる。
【００５５】
マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション等の行列分解を行う関数を備える人工知能モデルは、行列Ｒと行列Ｐとを用いて、Ｒ≒ＰＳを前提として、行列Ｓを求めることから、この行列Ｓを特徴量と考えることができる。
【００５６】
フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング等は、訓練において訓練を深層学習で行うタイプの人工知能モデルということができる。
【００５７】
２−３．人工知能モデルの訓練
上述した第１訓練データ群と、第２訓練データ又は第２訓練データ群を使用して、人工知能モデルを訓練し、人工知能モデルを構築する。人工知能モデルの構築には、未訓練の人工知能モデルを訓練することと、一度訓練した人工知能モデルを再訓練することを含み得る。再訓練には、上述した更新された第１訓練データ群及び／又は第２訓練データを使用することができる。
【００５８】
第１訓練データ群と、第２訓練データ又は第２訓練データ群を組み合わせて訓練データとして人工知能モデルへ入力する。訓練データでは、第１訓練データ群に含まれる、前記各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータのそれぞれに紐付けられた、非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報と、第２訓練データ又は第２訓練データ群に含まれるヒトにおける既知の作用に関する情報に紐付けられた前記非ヒト動物に投与した各既存物質の名称に関する情報とに基づいて第１訓練データ群と第２訓練データ群が紐付けられる。非ヒト動物に投与した各既存物質の名称に関する情報に基づいて、前記各器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群に対して、正解（あるいはＴＲＵＥ）であるヒトにおける既知の作用に関する情報を情報ごとに対応づけて人工知能モデルを訓練する。
【００５９】
ここで、各作用を予測する際訓練される人工知能モデルが、ＳＶＭ、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、Ｃ４．５、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰等のように１つの作用（例えば「頭痛」）に１つの人工知能モデルのアルゴリズムが対応するタイプの場合、第１訓練データ群は、１つの第２訓練データを紐付けられる。一方、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニングや行列分解のように、１つの人工知能モデルで複数の作用（例えば「頭痛」、「嘔吐」、・・・）を予測可能な人工知能モデルの場合、第１訓練データは、複数の第２訓練データ、すなわち第２訓練データ群と紐付けられる。
【００６０】
図５及び図６を例として説明すると、図５に示す各既存物質のラベルで示された各行と、図６Ａに示す各セルが１つずつ紐付けられて人工知能モデルに入力される訓練データが生成される。つまり、図５に示されるＡｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅの行と、図６Ａに示すＡｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ−ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙが１つのデータセットとして紐付けられ、Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ−Ｈａｌｆ  ｌｉｆｅが１つのデータセットとして紐付けられ、ＥＭＰＡ−ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙが１つのデータセットとして紐付けられ、ＥＭＰＡ−Ｈａｌｆ  ｌｉｆｅが１つのデータセットとして紐付けられ、計４つのデータセットが訓練データとして生成されることとなる。
【００６１】
さらに、人工知能モデルとして、マトリックス  フラクトリゼーション等の行列分解を基本とするものとして使用する場合には、例えば、図５に示す行列を第１訓練データ群である行列Ｐとして、図６Ｃに示すように行を既存物質の名称、列を適応症の名称とした行列Ｒを第２訓練データ群として訓練データを生成することができる。行列Ｒでは、例示的に、既存物質において報告されている適応症には「１」というラベルが付されている。報告されていない適応症には、「０」が付されている。行列Ｒの「１」要素と、図５に示す行列Ｐを使用し、Ｒ≒ＰＳとなるように行列Ｒを分解できる行列Ｓを算出する。算出された行列Ｓと行列Ｐから再びＲ≒ＰＳの式を用いて行列Ｒを再構成し、行列Ｒの「既存物質において報告されていない適応症」に相当する要素の値を推定する。言い換えると行列Ｒの要素「１」が付された既存物質の名称に関する情報と適応症の名称に関する情報を第２訓練データ群として、また、行列Ｐを第１訓練データ群として用い、特徴量である行列Ｓを算出する。行列分解を基本とする解析を行う場合、被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質から選択される１種であり得る。
【００６２】
ここで、各作用を予測する際訓練される人工知能モデルが、ＳＶＭ、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、Ｃ４．５、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰等のように１つの作用（例えば「頭痛」）に１つの人工知能モデルが対応するタイプの場合であって、層別化された第２訓練データを使用する場合、人工知能モデルの訓練も層別化された分位ごとに行うことが好ましい。
【００６３】
作用の発生率をスコア化して予測する場合、例えば後述する表３及び表４のように、発生率の値に応じてスコア化し、後述する被験データを入力すると、スコアが出力されるように人工知能モデルを訓練する。作用の発生率をスコア化して予測する人工知能モデルとしては、ＳＶＭが好ましい。
【００６４】
また、層別化された第２訓練データを用いる場合、上記多項式の係数を使用することができる。第１訓練データ群と多項式の係数を非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報によって紐付け、訓練データを生成する。言い換えると、後述する被験データを入力すると、多項式の係数が出力されるように、人工知能モデルを訓練する。層別化された各群の作用を予測する人工知能モデルとしては、ランダムフォレストが好ましい。
【００６５】
２−４．人工知能モデルの訓練装置
前記人工知能モデルの構築は、例えば、下記訓練装置１０を使用して行うことができる。
装置１０及び装置１０の動作に係る説明において、上記「予測方法の概要と用語の説明」、「訓練データの生成」に記載された用語と共通する用語については、上記説明をここに援用する。
【００６６】
訓練装置１０（以下、装置１０ともいう）は、少なくとも処理部１０１と記憶部を備える。記憶部は、主記憶部１０２及び／又は補助記憶部１０４から構成される。好ましくは、装置１０は、項１から１２に記載の訓練方法を実現するための装置であってもよい。
【００６７】
図７Ａに、装置１０の構成を示す。装置１０は、入力部１１１と、出力部１１２と、記憶媒体１１３とに接続されていてもよい。また、次世代シーケンサー、質量分析装置等の測定部３０と接続されていてもよい。すなわち、装置１０は、測定部３０と直接又はネットワーク等を介して接続された、人工知能訓練システム５０を構成することもある。
【００６８】
図８に、装置１０のハードウェアの構成を示す。装置１０において、処理部１０１と、主記憶部１０２と、ＲＯＭ（ｒｅａｄ  ｏｎｌｙ  ｍｅｍｏｒｙ）１０３と、補助記憶部１０４と、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０５と、入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０６と、出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０７と、メディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）１０８は、バス１０９によって互いにデータ通信可能に接続されている。
【００６９】
処理部１０１は、ＣＰＵ、ＭＰＵ又はＧＰＵ等から構成される。処理部１０１が、補助記憶部１０４又はＲＯＭ１０３に記憶されているコンピュータプログラムを実行し、取得されるデータの処理を行うことにより、装置１０が機能する。処理部１０１は、上記１．で述べた既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用を訓練データとして取得する。また、前記２つの訓練データを使用して、人工知能モデルを訓練する。
【００７０】
ＲＯＭ１０３は、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどによって構成され、処理部１０１により実行されるコンピュータプログラム及びこれに用いるデータが記録されている。ＲＯＭ１０３は、装置１０の起動時に、処理部１０１によって実行されるブートプログラムや装置１０のハードウェアの動作に関連するプログラムや設定を記憶する。
【００７１】
主記憶部１０２は、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭなどのＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  ａｃｃｅｓｓ  ｍｅｍｏｒｙ）によって構成される。主記憶部１０２は、ＲＯＭ１０３及び補助記憶部１０４に記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、主記憶部１０２は、処理部１０１がこれらのコンピュータプログラムを実行する時の作業領域として利用される。主記憶部１０２は、ネットワークを介して取得された訓練データ等、補助記憶部１０４より読み出された人工知能モデルの関数等を一時的に記憶する。
【００７２】
補助記憶部１０４は、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等によって構成される。補助記憶部１０４には、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラムなどの、処理部１０１に実行させるための種々のコンピュータプログラム及びコンピュータプログラムの実行に用いる各種設定データが記憶されている。具体的には、訓練前の人工知能モデルの関数、訓練データ、訓練された人工知能モデルを不揮発性に記憶する。
【００７３】
通信Ｉ／Ｆ１０５は、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェース、ネットワークインタフェースコントローラ（Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ：ＮＩＣ）等から構成される。通信Ｉ／Ｆ１０５は、処理部１０１の制御下で、測定部３０又は他の外部機器からのデータを受信し、必要に応じて装置１０が保存又は生成する情報を、測定部３０又は外部に送信又は表示する。通信Ｉ／Ｆ１０５は、ネットワークを介して測定部３０又は他の外部機器（図示せず、例えば他のコンピュータ、又はクラウドシステム）と通信を行ってもよい。
【００７４】
入力Ｉ／Ｆ１０６は、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェースなどから構成される。入力Ｉ／Ｆ１０６は、入力部１１１から文字入力、クリック、音声入力等を受け付ける。受け付けた入力内容は、主記憶部１０２又は補助記憶部１０４に記憶される。
【００７５】
入力部１１１は、タッチパネル、キーボード、マウス、ペンタブレット、マイク等から構成され、装置１０に文字入力又は音声入力を行う。入力部１１１は、装置１０の外部から接続されても、装置１０と一体となっていてもよい。
【００７６】
出力Ｉ／Ｆ１０７は、例えば入力Ｉ／Ｆ１０６と同様のインタフェースから構成される。出力Ｉ／Ｆ１０７は、処理部１０１が生成した情報を出力部１１２に出力する。出力Ｉ／Ｆ１０７は、処理部１０１が生成し、補助記憶部１０４に記憶した情報を、出力部１１２に出力する。
【００７７】
出力部１１２は、例えばディスプレイ、プリンター等で構成され、測定部３０から送信される測定結果及び装置１０における各種操作ウインドウ、訓練データ、人工知能モデルの関数等を表示する。
【００７８】
メディアＩ／Ｆ１０８は、記憶媒体１１３に記憶された例えばアプリケーションソフト等を読み出す。読み出されたアプリケーションソフト等は、主記憶部１０２又は補助記憶部１０４に記憶される。また、メディアＩ／Ｆ１０８は、処理部１０１が生成した情報を記憶媒体１１３に書き込む。メディアＩ／Ｆ１０８は、処理部１０１が生成し、補助記憶部１０４に記憶した情報を、記憶媒体１１３に書き込む。
【００７９】
記憶媒体１１３は、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、又はＤＶＤ−ＲＯＭ等で構成される。記憶媒体１１３は、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によってメディアＩ／Ｆ１０８と接続される。記憶媒体１１３には、コンピュータがオペレーションを実行するためのアプリケーションプログラム等が格納されていてもよい。
【００８０】
処理部１０１は、装置１０の制御に必要なアプリケーションソフトや各種設定をＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４からの読み出しに代えて、ネットワークを介して取得してもよい。前記アプリケーションプログラムがネットワーク上のサーバコンピュータの補助記憶部内に格納されており、このサーバコンピュータに装置１０がアクセスして、コンピュータプログラムをダウンロードし、これをＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４に記憶することも可能である。
【００８１】
また、ＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４には、例えば米国マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）などのグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーションシステムがインストールされている。第２の実施形態に係るアプリケーションプログラムは、前記オペレーティングシステム上で動作するものとする。すなわち、装置１０は、パーソナルコンピュータ等であり得る。
【００８２】
２−５．訓練装置の動作１
訓練装置１０は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、訓練装置としての機能を実現する。
【００８３】
図９を用いて、装置１０の動作を説明する。図９は、ＳＶＭのように、第１訓練データ群と第２訓練データを人工知能モデルに入力して人工知能モデルを訓練する場合の動作を示す。
【００８４】
ユーザによる入力部１１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部１００は、例えば補助記憶部１０４に記憶されている人工知能モデルを主記憶部１０２に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信Ｉ／Ｆ１０５を介して、ネットワーク等から人工知能モデルをダウンロードして、主記憶部１０２に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部１００は、クラウド上に保存されている人工知能モデルにアクセスしてもよい。
【００８５】
処理部１００は、人工知能モデルの訓練方法で説明した第１訓練データ群であるバイオマーカーの挙動を示すデータの群と、第２訓練データであるヒトにおける既知の作用に関する情報とを取得する（ステップＳ１）。取得された第１訓練データ群及び第２訓練データは、処理部１００によって補助記憶部１０４若しくは主記憶部１０２に記憶される。このとき処理部１００は、訓練データ取得部として機能する。
【００８６】
処理部１００は、ステップＳ１で取得した第１訓練データ群と、第２訓練データの１つセットを、第１訓練データ群に含まれる非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報と、第２訓練データに含まれる非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報とで紐付けて、１つの人工知能モデル（例えば、ＳＶＭであれば１つの関数セット）に入力する（ステップＳ２）。このとき処理部１００は、訓練データ入力部として機能する。ここで、第２訓練データが層別化されている場合には、処理部１００は、第１訓練データ群と、第２訓練データの各層をそれぞれ非ヒト動物に投与した既存物質の名称に関する情報で紐付ける。例えば、第２訓練データが第１分位と第２分位に層別化されている場合には、第１訓練データ群と、第２訓練データの第１分位の群を紐付けた訓練データ（第１分位訓練データと呼ぶ）を生成し、第１分位訓練データを１つの人工知能モデルに入力する。また、処理部１００は、第１訓練データ群と、第２訓練データの第２分位の群を紐付けた訓練データ（第２分位訓練データと呼ぶ）を生成し、第２分位訓練データを別の人工知能モデルに入力する。第１分位訓練データを入力する人工知能モデルと、第２分位訓練データを入力する人工知能モデルは、同種であるがそれぞれ独立して訓練される。
【００８７】
次に、処理部１００は、人工知能モデルの関数における重み等のパラメータを計算し、人工知能モデルを訓練する（ステップＳ３）。人工知能モデルを訓練することには、バリデーション処理、汎化処理等を含んでいてもよい。バリデーション処理、汎化処理は、ホールドアウト法、クロスバリデーション法、ＡＩＣ（Ａｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ／Ａｋａｉｋｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）、ＭＤＬ  （Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｌｅｎｇｔｈ）、ＷＡＩＣ  （Ｗｉｄｅｌｙ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）等を例示することができる。このとき処理部１００は、人工知能モデル生成部として機能する。
【００８８】
次に処理部１００は、全ての第２訓練データについて訓練したか判定する（ステップＳ４）。全ての作用について判断した場合（「Ｙｅｓ」の場合）には、ステップ５に進み、訓練した人工知能モデルを記憶する。前記記憶は、装置１０の補助記憶部１０４又はクラウド上に保存する。ステップＳ４において、訓練していない第２訓練データが残っている場合（「Ｎｏ」の場合）には、ステップＳ１に戻り、新たな第１訓練データ群と第２訓練データを取得し、全ての第２訓練データの処理が終わるまでステップＳ１〜ステップＳ４を繰り返す。
【００８９】
訓練装置の動作１に使用される人工知能モデルとして、好ましくはＳＭＶ、ランダムフォレストである。
【００９０】
２−６．訓練装置の動作２
別の訓練装置１０の動作を図１０に示す。図１０は、第１訓練データ群と第２訓練データ群を深層学習のような人工知能モデルに入力して訓練する場合の動作を示す。図９に示す動作と同様にユーザによる入力部１１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部１００は、人工知能モデルを主記憶部１０２に一時的に呼び出す。
【００９１】
処理部１００は、人工知能モデルの訓練方法で説明した第１訓練データ群であるバイオマーカーの挙動を示すデータの群と、第２訓練データ群であるヒトにおける既知の作用に関する情報の群とを取得する（ステップＳ１１）。取得された第１訓練データ群及び第２訓練データ群は、補助記憶部１０４若しくは主記憶部１０２に記憶される。このとき処理部１００は、訓練データ取得部として機能する。
【００９２】
次に処理部１００は、第１訓練データ群及び第２訓練データ群を１つの人工知能モデル（例えば、深層学習であれば１つのニューラルネットワーク）に入力する（ステップＳ１２）。人工知能モデルがニューラルネットワークである場合には、入力層に第１訓練データ群を入力し、出力層に第２訓練データ群が入力する。このとき処理部１００は、訓練データ入力部として機能する。
【００９３】
続いて処理部１００は、人工知能モデルの関数における重み等のパラメータを計算し、訓練された人工知能モデルを構築する（ステップＳ１３）。人工知能モデルを訓練することには、バリデーション処理、汎化処理等を含んでいてもよい。バリデーション処理、汎化処理は、ホールドアウト法、クロスバリデーション法、ＡＩＣ（Ａｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ／Ａｋａｉｋｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）、ＭＤＬ  （Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｌｅｎｇｔｈ）、ＷＡＩＣ  （Ｗｉｄｅｌｙ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）等を例示することができる。また、人工知能モデルが行列分解をアルゴリズムに含む場合には、上記２−２．（１）で説明した行列Ｐと行列Ｒを使って、Ｒ≒ＰＳとなるように行列Ｓの各要素を計算する。このとき処理部１００は、人工知能モデル生成部として機能する。
【００９４】
そして、処理部１００は、訓練した人工知能モデルを記憶する（ステップＳ１４）。前記記憶は、装置１０の補助記憶部１０４又はクラウド上に保存する。人工知能モデルが行列分解をアルゴリズムに含む場合には、行列Ｓの各要素が人工知能モデルとして記憶される。
【００９５】
訓練装置の動作２において使用される人工知能モデルとして好ましくは、ＳＶＭ、行列分解の関数を含む人工知能モデルである。
【００９６】
２−７．人工知能モデルの更新処理
図１１は、一度訓練した人工知能モデルを更新する処理を示す。
ユーザによる入力部１１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部１００は、例えば補助記憶部１０４に記憶されている訓練された人工知能モデルを主記憶部１０２に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信Ｉ／Ｆ１０５を介して、ネットワーク等から人工知能モデルをダウンロードして、主記憶部１０２に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部１００は、クラウド上に保存されている人工知能モデルにアクセスしてもよい。
【００９７】
処理部１００は、人工知能モデルの訓練で説明した、更新された第１訓練データ群であるバイオマーカーの挙動を示すデータの群と、更新された第２訓練データであるヒトにおける既知の作用に関する情報又は第２訓練データ群であるヒトにおける既知の作用に関する情報の群とを取得する（ステップＳ３１）。更新された第１データ群は、新たな既存物質を投与した非ヒト動物から採取された１又は複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群から構成され得る。更新された第２訓練データ或いは更新された第２訓練データ群はヒトにおける既知の作用に関する情報から構成され得る。
【００９８】
次に処理部１００は、図９のステップＳ２又は図１０のステップ１２と同様に、第１訓練データ群、及び／又は第２訓練データ或いは第２訓練データ群を、訓練された人工知能モデルに入力する（ステップＳ３２）。
【００９９】
処理部１００は、人工知能モデルの関数における重み等のパラメータを再計算し人工知能モデルを更新する（ステップＳ３３）。人工知能モデルの更新には、上記と同様にバリデーション処理、汎化処理等を含んでいてもよい。また、ステップ３２〜ステップ３３は、更新された第１訓練データ群と、更新された第２訓練データ、或いは更新された第２訓練データ群を使用した、訓練された人工知能モデルの再訓練であってもよいが、例えば、更新された第１訓練データ群と、更新された第２訓練データ、或いは更新された第２訓練データ群を使用したバリデーション処理、汎化処理等であってもよい。
【０１００】
処理部１００は、ステップＳ３４において、他の更新データがないか確認し、更新データがある場合（Ｙｅｓ）には、ステップ３１に戻り、再度更新処理を行う。ステップＳ３３において、他の更新データがない場合（Ｎｏ）には、ステップＳ３５に進み、更新された人工知能モデルを記憶する。
【０１０１】
３．ヒトにおける被験物質の作用の予測
訓練された人工知能モデルを使用して、被験物質を投与した非ヒト動物の１又は複数の異なる器官バイオマーカーの挙動を示すデータの群から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する。
【０１０２】
３−１．被験データの生成
被験データは、被験物質を投与した非ヒト動物の１又は複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータの群である。被験物質の投与は、各被験物質に応じて設定することができる。
【０１０３】
被験データを生成するためのバイオマーカーの挙動を示すデータは、第１訓練データ群の生成時に採取された器官に対応する器官から取得される。好ましくは、第１訓練データ群を生成するために使用される非ヒト動物と、被験データを生成するための非ヒト動物は、同種である。また、被験データを生成するために使用されるバイオマーカーの種類は、第１訓練データ群を生成するために使用されたバイオマーカーと同じであることが好ましい。言い換えると、第１訓練データ群を生成するためにトランスクリプトームを使用した場合には、被験データにおいてもバイオマーカーとしてトランスクリプトームであることが好ましい。またバイオマーカーの挙動を示すデータの取得方法は、被験データと第１訓練データにおいて同じであるか、同等のデータを取得できる方法であることが好ましい。また、第１訓練データ群を生成するにあたり、標準化、次元削減等の処理が行われている場合には、被験データについても同様の処理を行うことが好ましい。さらに、被験データの器官−遺伝子の組み合わせの列方向の並びは、訓練データと同じであることが好ましい。
【０１０４】
３−２．被験物質の作用の予測
ヒトにおける被験物質の作用の予測は、被験データを取得することと、上記人工知能モデルの訓練方法により訓練された人工知能モデルに被験データを入力し、入力した被験データに基づいて、被験データを取得した被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測することを含む。被験物質は、既存物質又は既存物質の等価物質であってもよい。被験物質として、既存物質又は既存物質の等価物質を使用する場合、未知の作用予測すること、好ましくは新規の適応症の予測（ドラッグリポジショニング）を補助することができる。
【０１０５】
被験データの訓練された人工知能モデルへの入力は、人工知能モデルがＳＶＭ、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ランダムフォレスト、ＡｄａＢｏｏｓｔ、Ｃ４．５、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰等である場合、１つの作用に対して１つの訓練された人工知能モデルが対応するため、すべての作用を予測する場合には、被験データをそれぞれの訓練された人工知能モデルに入力する必要がある。また、人工知能モデルがニューラルネットワーク、ディープラーニング、行列分解に基づくものである場合は、１つの被験データを１つの訓練された人工知能モデルに入力することにより、複数の作用を予測できる。
【０１０６】
作用の発生率をスコア化して予測する場合、被験データを訓練した人工知能モデルに入力し、上述したスコアを人工知能モデルから出力する。
【０１０７】
行列分解を基本とする人工知能モデルを使用する場合には、行列Ｒ≒ＰＳの関係が成り立つことから、訓練により計算された行列Ｓと、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の行列データである行列Ｐを使用して、行列Ｒの要素を予測することができる。予測された行列Ｒを行列Ｒ’とする。行列Ｒ’において要素の値が、例えば０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上である列ラベルの適応症を被験物質の適応症と推定することができる。
【０１０８】
行列分解の具体的例を示す。第２訓練データ群の行列Ｒを作成する。例えば、その医薬品の添付文書の適応症に疾患名が記載されている場合は対応する要素を「１」に、それ以外の要素は「０」とする。行列分解では、行列Ｒの０の要素を推定する。ここで推定されたＲの要素の値が大きいほど、要素に対応する既存物質が大きな値を示した疾患に適用できる可能性が高いと示唆される。
【０１０９】
実際に行列Ｒの０要素を推定するため、例えば行列ＲにＭａｔｒｉｘ  ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ  (http://www.dtic.mil/docs/citations/ADA439541) を適用することができる。Ｍａｔｒｉｘ  Ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎを適用すると、Ｒの０以外の要素を用いてＲ≒ＰＳとなる行列Ｐと行列Ｓが生成される。ＰＳ＝Ｒ’となる行列Ｒ’の要素の値がＲの０要素の予測値となる。ここで、行列Ｐは第１訓練データ群であり既存物質の性質を表す行列ということができる、行列Ｓは疾患の性質を表現する行列ということができる。通常のＭａｔｒｉｘ  Ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎでは、行列Ｐは行列Ｓとともに行列Ｒから生成されるが、ここでは、Ｐとして、第１訓練データ群を使用することで、行列Ｓのみ生成を行うことができる。具体的には、行列Ｒ、Ｐ、Ｓの要素をそれぞれ
【０１１０】
【数１】
2020021857.tif 000003
とすると、非零である
【０１１１】
【数２】
2020021857.tif 000004
について、目的関数
【０１１２】
【数３】
2020021857.tif 000005
を最小化するような行列Ｓの要素
【０１１３】
【数４】
2020021857.tif 000006
を求める。この目的関数を最小化するため、
【０１１４】
【数５】
2020021857.tif 000007
についての勾配をとると
【０１１５】
【数６】
2020021857.tif 000008
となるので、
【０１１６】
【数７】
2020021857.tif 000009
という式に従い、
【０１１７】
【数８】
2020021857.tif 000010
が収束するまで
【０１１８】
【数９】
2020021857.tif 000011
を
【０１１９】
【数１０】
2020021857.tif 000012
にアップデートし続けることで、行列Ｓの生成を行うことができる。さらに、行列Ｐと生成された行列Ｓを用いて
【数１１】
2020021857.tif 000013
という式に従い、行列Ｒの再構成を行い、再構成された新たな行列Ｒを行列Ｒ’とする。行列Ｒ’の各要素は新たに算出された要素である。行列Ｒ’の要素の値は、対応するＲの０要素の予測値となる。したがって、行列Ｒ’の各要素は、既存物質の名称に関する情報と既知の作用に関する情報との間の関連の強さを示す新たな値であり、行列Ｒ’は被験物質の新たな作用、例えば適応症の予測ということができる。
【０１２０】
ここで、ドラッグリポジショニングを行う場合には、行列分解をアルゴリズムとする人工知能モデルを使用することが好ましい。また、副作用、薬物動態を予測する場合には、ＳＶＭを用いることが好ましい。
【０１２１】
層別化された作用の予測を行う場合、被験データを各層ごとに訓練した人工知能モデルに入力し、上述した多項式の係数を人工知能モデルから出力してもよい。
【０１２２】
３−３．予測装置
被験物質のヒトにおける作用を予測は、例えば、下記予測装置２０（以下、装置２０ともいう）を使用して行うことができる。装置２０少なくとも処理部２０１と記憶部を備える。記憶部は、主記憶部２０２及び／又は補助記憶部２０４から構成される。好ましくは、装置２０は、項１３に記載の予測方法を実現するための装置であってもよい。図７Ａに、装置２０の構成を示す。図８に、装置２０のハードウェアの構成を示す。予測装置２０の構成、及びハードウェアの構成は、訓練装置１０と同様であるので、図７Ａ及び図８を用いた訓練装置１０の説明はここに援用される。装置２０と装置１０は、一体であってもよい。装置２０は、測定部３０と直接又はネットワーク等を介して接続された、予測システム５１を構成することもある。
【０１２３】
本項においては、上記訓練装置１０の説明における装置１０を装置２０、処理部１０１を処理部２０１、主記憶部１０２を主記憶部２０２、ＲＯＭ１０３をＲＯＭ２０３と、補助記憶部１０４を補助記憶部２０４、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０５を通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０５、入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０６を入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６、出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０７を出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０７、メディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）１０８をメディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）２０８、バス１０９をバス２０９、入力部１１１を入力部２１１、出力部１１２を出力部２１２と、記憶媒体１１３を記憶媒体２１３と読み替えて、上記訓練装置１０の説明をここに援用する。
【０１２４】
３−４．予測装置の動作１
予測装置２０は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、第１の予測装置２０としての機能を実現する。
図１２のフローチャートを用いて、予測を行うための装置２０の第１の動作を説明する。
【０１２５】
ユーザによる入力部２１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部２００は、例えば補助記憶部２０４に記憶されている訓練された人工知能モデルを主記憶部２０２に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信Ｉ／Ｆ２０５を介して、ネットワーク等から訓練された人工知能モデルをダウンロードして、主記憶部２０２に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部２００は、クラウド上に保存されている訓練された人工知能モデルにアクセスしてもよい。
【０１２６】
処理部２００は、被験データである被験物質を動物に投与した時の１又は複数の各器官におけるバイオマーカーの変動を示すデータの群を取得する（ステップＳ５１）。取得された被験データは、補助記憶部２０４若しくは主記憶部２０２に記憶される。このとき処理部２００は、被験データ取得部として機能する。被験データは、あらかじめ測定部３０から直接又はネットワーク等を介して取得され、例えば補助記憶部２０４、主記憶部２０２に、あるいはクラウド上に存在するサーバ等の記憶装置に記憶されてもよい。また、予測時に、測定部３０から直接又はネットワーク等を介して取得されてもよい。
【０１２７】
処理部２００は、ステップＳ５１で取得した被験データを訓練された人工知能モデルに入力し、被験物質のヒトにおける作用を予測する（ステップＳ５２）。このとき処理部２００は、作用予測部として機能する。予測方法は、上記被験物質の作用の予測で述べたとおりである。
【０１２８】
処理部２００は、ステップＳ５３に予測結果を出力部２１２に出力する。また、処理部２００は予測結果を例えば補助記憶部２０４、主記憶部２０２に、あるいは通信Ｉ／Ｆ２０５を介して、ネットワークを介して、クラウド上に存在するサーバ等の記憶装置に記憶してもよい。
【０１２９】
３−５．予測装置の動作２
予測装置２０は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、既存物質の新規な作用を予測するための第２の予測装置２０としての機能を実現する。予測装置２０は、ドラッグリポジショニングを行う装置であるともいえる。また、予測装置２０は、予測を補助するための装置としても機能する。
【０１３０】
ユーザによる入力部２１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部２００は、例えば補助記憶部２０４に記憶されている人工知能モデルを主記憶部２０２に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信Ｉ／Ｆ２０５を介して、ネットワーク等から人工知能モデルをダウンロードして、主記憶部２０２に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部２００は、クラウド上に保存されている人工知能モデルにアクセスしてもよい。前記人工知能モデルは、行列分解の関数を含むものが好ましい。行列分解の関数を含む人工知能モデルは、上記「人工知能モデルの訓練」で説明した通りである。
【０１３１】
処理部２００は、第１訓練データ群と第２訓練データ群を取得する（ステップＳ６１）。このとき第１訓練データ群には被験データが含まれ、第２訓練データ群には被験物質に関するヒトにおける既知の作用に関する情報が含まれる。取得された第１訓練データ群と第２訓練データ群は、補助記憶部２０４若しくは主記憶部２０２に記憶される。このとき処理部２００は、データ取得部として機能する。処理部２００は、第２訓練データ群を記憶する際に行列Ｒを構築し記憶する。また、処理部２００は、第１訓練データ群を記憶する際に、行列Ｐを構築し記憶する。
【０１３２】
処理部２００は、ユーザからの入力部２１１への処理開始の入力を受け付け、ステップＳ６１で記憶した、行列Ｒと行列Ｐを人工知能モデルに入力する（ステップＳ６２）。このとき処理部２００は、データ入力部として機能する。
【０１３３】
次に処理部２００は、行列分解により行列Ｒと行列Ｐとから、Ｒ≒ＰＳの関係より、行列Ｓを算出する。行列Ｓの列ラベルの配列は行列Ｒの列ラベルの配列に対応する（ステップＳ６３）。さらに行列Ｐと算出された行列Ｓにより、行列Ｒを再構成し、この再構成された新たな行列をＲ’とする（ステップＳ６４）。行列Ｒ’の各要素は、既存物質の名称に関する情報と既知の作用に関する情報との間の関連の強さを示す新たな値である。このとき、処理部２００は、行列Ｓと行列Ｒ’の算出部として機能する。
【０１３４】
次に処理部２００は、行列Ｒ’の興味領域内の要素の値が基準値以上であるかを判定する（ステップＳ６５）。ここで興味領域は、行例Ｒ’の一部又は全部であり、ユーザが、新しい作用を検索したいと考える物質（被験物質）の要素を含む領域である。好ましくは、行列Ｒにおいて、適応があることを意味する「１」が付されていない領域である。このとき、処理部２００は、値判定部として機能する。
【０１３５】
行列Ｒ’において、基準値は、例えば０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上である。
【０１３６】
処理部２００は、ステップＳ６５において要素の値が基準値以上である場合（「Ｙｅｓ」の場合）には、ステップＳ６６に進む。ステップＳ６６において、処理部２００は。基準値以上の要素を示唆する。行列Ｒ’の配列は、行列Ｒの配列に対応しているため、処理部２００は、行列Ｒにおいて、「１」が付されておらず、行列Ｒ’において、要素が基準値以上である行列の箇所を、行列Ｒ’を出力部（例えば表示部）に表示する際に、ラベル、セル、及び／又は文字の色を変える等して、示唆することができる。このとき、処理部２００は、要素示唆部として機能する。
【０１３７】
また、処理部２００は、図示しないが、興味領域の要素が基準値以上のセルについて、そのセルの列ラベルに示される適応症をそのセルの行ラベルに示される物質の新たな適応症の候補として出力してもよい。
【０１３８】
処理部２００は、ステップＳ６７において、ステップＳ６６で示唆された情報又は適応症の候補を結果としてプリンター等の出力部２１２に出力してもよい。
【０１３９】
処理部２００は、ステップＳ６５で、要素の値が基準値以上でない場合（「Ｎｏ」の場合）には処理を終了するか、ステップＳ６７で要素がないことを結果として出力してもよい。
【０１４０】
４．コンピュータプログラム
４−１．訓練プログラム
コンピュータプログラムは、上記人工知能モデルの訓練で述べた図９のステップＳ１〜Ｓ５及び／又は図１０のステップＳ１１〜Ｓ１４を含む処理をコンピュータで実行させることにより、コンピュータを訓練装置１０として機能させるコンピュータプログラムである。或いは、コンピュータステップＳ１〜Ｓ５及びステップＳ３１〜３５、又はステップＳ１１〜Ｓ１４及びステップＳ３１〜３５を含む処理をコンピュータで実行させることにより、コンピュータを訓練装置１０として機能させるコンピュータプログラムである。
【０１４１】
４−２．予測プログラム
コンピュータプログラムは、上記被験物質の作用の予測で述べたステップＳ５１〜Ｓ５３又はステップＳ６１〜６７を含む処理をコンピュータで実行させることにより、コンピュータを予測装置２０として機能させるコンピュータプログラムである。
【０１４２】
５．コンピュータプログラムを記憶した記憶媒体
上記コンピュータプログラムを記憶した記憶媒体に関する。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶される。また前記コンピュータプログラムは、クラウドサーバ等のネットワークで接続可能な記憶媒体に記憶されていてもよい。コンピュータプログラムは、ダウンロード形式の、又は記憶媒体に記憶されたプログラム製品であってもよい。
【０１４３】
前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【０１４４】
６．予測システム及びその構築方法
訓練装置１０は、図７Ｂに示すようにバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信するサーバ装置４０とネットワークにより通信可能に接続され、人工知能訓練システムを構成していてもよい。また、予測装置２０は、図７Ｂに示すようにバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信するサーバ装置４０とネットワークにより通信可能に接続され、予測システムを構成していてもよい。さらに、訓練装置１０と、サーバ装置４０と、予測装置２０とがネットワークにより通信可能に接続され、人工知能訓練システムを構成していてもよい。前記人工知能訓練システム及び予測システムは、測定部３０を備えていてもよい。
【０１４５】
６−１．サーバ装置
図８に、装置４０のハードウェアの構成を示す。サーバ装置４０（以下、装置４０ともいう）は少なくとも処理部４０１と記憶部を備える。記憶部は、主記憶部４０２及び／又は補助記憶部４０４から構成される。装置４０は、サーバ機能を備える汎用コンピュータであり得る。サーバ装置４０の構成、及びハードウェアの構成は、訓練装置１０と同様であるので、図７Ａ及び図８を用いた訓練装置１０の説明はここに援用される。装置４０と装置１０、装置４０と装置１０、又は装置４０と装置１０と装置２０は、一体であってもよい。装置４０は、測定部３０と直接又はネットワーク等を介して接続され得る。
【０１４６】
本項においては、上記訓練装置１０の説明における装置１０を装置４０、処理部１０１を処理部４０１、主記憶部１０２を主記憶部４０２、ＲＯＭ１０３をＲＯＭ４０３と、補助記憶部１０４を補助記憶部４０４、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０５を通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）４０５、入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０６を入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）４０６、出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０７を出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）４０７、メディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）１０８をメディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）４０８、バス１０９をバス４０９、入力部１１１を入力部４１１、出力部１１２を出力部４１２と、記憶媒体１１３を記憶媒体４１３と読み替えて、上記訓練装置１０の説明をここに援用する。
【０１４７】
６−２．測定部
測定部３０は、次世代シーケンサー等のトランスクリプトーム解析装置、質量解析装置等を例示することができる。
【０１４８】
６−３．システムの動作
図１４に基づいて、システムの動作について説明する。ここでは測定部３０によるバイオマーカーの測定値の取得から、予測結果の出力まで一連の流れを説明する。
【０１４９】
測定部３０は、ステップＳ８１において、既存物質を投与した非ヒト動物の各器官のバイオマーカーの測定値を取得する。測定部３０における測定値の取得は、オペレータによる測定開始指示の入力により行われ得る。ステップＳ８２において、測定部３０は、取得した測定値をサーバ装置４０に送信する。送信処理は、オペレータによる送信開始指示の入力により行われ得る。
【０１５０】
サーバ装置４０の処理部４０１は、ステップＳ８３において、通信Ｉ／Ｆ４０５を介して、測定値を取得する。このとき通信Ｉ／Ｆ４０５は通信部として機能する。
【０１５１】
ステップＳ８４において、訓練装置１０の入力部１１１からオペレータにより入力された測定値の取得開始の指示により、訓練装置１０の処理部１００は通信Ｉ／Ｆ１０５から、測定値送信開始の信号をサーバ装置４０に送信する。サーバ装置４０の処理部４００は、通信Ｉ／Ｆ４０５を介して、測定値送信開始の入力を受け付け、通信Ｉ／Ｆ４０５から測定値の送信を開始する。このとき通信Ｉ／Ｆ１０５及び通信Ｉ／Ｆ４０５は通信部として機能する。
【０１５２】
訓練装置１０の処理部１００は、ステップＳ８５において、非ヒト動物に投与された既存物質について、ヒトにおける作用に関する情報を、通信Ｉ／Ｆ１０５を介して、例えば公知のデータベースから取得する。データベースは、サーバ装置４０以外のサーバに記憶されていてもよいが、サーバ装置４０の記憶部に記憶されていてもよい。
【０１５３】
また、訓練装置１０の処置部１００は、ステップＳ８４において、サーバ装置４０から送信された測定値を通信Ｉ／Ｆ１０５を介して取得し（ステップＳ８６）、訓練装置１０の記憶部に記憶する。ステップＳ８６は、ステップＳ８５の前に行ってもよい。
【０１５４】
次に、訓練装置１０の処置部１００は、図１４のステップＳ８７において、図９のステップＳ１に示した処理にしたがって、第１訓練データの群と第２訓練データを生成する。図９のステップＳ１の説明は、ここに援用する。
【０１５５】
次に、訓練装置１０の処置部１００は、図１４のステップＳ８８において、図９のステップＳ２〜Ｓ５に示した処理にしたがって、第１訓練データの群と第２訓練データを人工知能モデルに入力し、人工知能モデルを訓練し、訓練した人工知能モデルを記憶部に記憶する。また、図９のステップＳ２〜Ｓ５の説明は、ここに援用する。
【０１５６】
訓練装置１０の処置部１００は、予測装置２０からの人工知能モデル送信開始の指示を受け付けた後、図１４のステップＳ８９において、訓練した人工知能モデルを通信Ｉ／Ｆ１０５を介して予測装置２０に送信する。このとき通信Ｉ／Ｆ１０５は通信部として機能する。
【０１５７】
次に、測定部３０は、ステップＳ９１において、被験物質を投与した非ヒト動物の各器官のバイオマーカーの測定値を取得する。測定部３０における測定値の取得は、オペレータによる測定開始指示の入力により行われ得る。ステップＳ９２において、測定部３０は、取得した測定値をサーバ装置４０に送信する。送信処理は、オペレータによる送信開始指示の入力により行われ得る。
【０１５８】
サーバ装置４０の処理部４０１は、ステップＳ９３において、通信Ｉ／Ｆ４０５を介して、測定値を取得する。このとき通信Ｉ／Ｆ４０５は通信部として機能する。
【０１５９】
ステップＳ９４において、予測装置２０の入力部２１１からオペレータにより入力された測定値の取得開始の指示により、予測装置２０の処理部１００は通信Ｉ／Ｆ２０５から、測定値送信開始の信号をサーバ装置４０に送信する。サーバ装置４０の処理部４００は、通信Ｉ／Ｆ４０５を介して、測定値送信開始の入力を受け付け、通信Ｉ／Ｆ４０５から測定値の送信を開始する。このとき通信Ｉ／Ｆ２０５及び通信Ｉ／Ｆ４０５は通信部として機能する。予測装置２０の処理部２００は、通信Ｉ／Ｆ２０５を介して測定値を取得し、予測装置２０の記憶部に記憶する。続いて、予測装置２０の処理部２００は、図１２のステップＳ５１にしたがって、被験データを生成する。図１２のステップＳ５１の説明は、ここに援用する。
【０１６０】
次に、ステップＳ９５において、予測装置２０の処理部２００は、通信Ｉ／Ｆ２０５を介して訓練装置１０に人工知能モデル送信開始指示を送信する。訓練装置１０の処理部１００は、予測装置２０からの人工知能モデル送信開始指示を受け付けると、訓練装置１０の通信Ｉ／Ｆ１０５を介して、予測装置２０に訓練した人工知能モデルを送信する。予測装置２０は、通信Ｉ／Ｆ２０５を介して訓練された人工知能モデルを取得する。ステップＳ９５はステップＳ９４の前に行ってもよい。
【０１６１】
次に、ステップＳ９６において、予測装置２０の処理部２００は、ステップＳ９４で生成した被験データと、ステップＳ９５で取得した訓練された人工知能モデルを使用して、図１２のステップＳ５２にしたがって、被験物質のヒトのおける作用を予測する。予測装置２０の処理部２００は、ステップＳ９７において、結果を出力する。或いは、図１４のステップＳ９４から９７において、予測装置１０の処置部２００は、図１３に記載のステップＳ６２からＳ６７までを行い、既存物質の新たな適用症に関する予測結果を予測してもよい。
【０１６２】
６−４．システムの構築方法
システムの構築方法は、人工知能モデルを訓練するために、サーバ装置４０を準備することと、訓練装置１０を準備することを含み得る。
システムの構築方法は、被験物質のヒトにおける作用を予測するために、サーバ装置４０を準備することと、予測装置２０を準備することを含み得る。
各装置の構成、システムの構成、及び装置及びシステムの動作については、各項の説明をここに援用する。
【実施例】
【０１６３】
以下に実施例を示して、本発明についてより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定して解釈されるものではない。
実験例Ｉ．薬物投与マウスにおける遺伝子発現解析
Ｉ−１．薬物投与マウスの作成、および遺伝子発現解析
（１）医薬品投与
アリピプラゾール投与
Sigma-Aldrich社より、アリピプラゾールを購入した。10mgのアリピプラゾールを、200mLの0.5w/v%  メチルセルロース（Wako社）と混合し、投与に用いた。【０１６４】
11週齢のオスC57BL/6Nマウスに、上記アリピプラゾール溶液を単回、腹腔内投与した（投与用量は0.3mg/kg。投与容量は6mL/kg）。投与から２時間後に、器官又は組織を摘出した。【０１６５】
エンパグリフロジン投与
Toronto Research Chemicals社より、エンパグリフロジン（EMPA）を購入した。50mgのエンパグリフロジンを25mLの0.5w/v%  メチルセルロースと混合し、投与に用いた。【０１６６】
10週齢のオスC57BL/6Nマウスに、上記エンパグリフロジン溶液とフィーディングニードルを、１日１回、毎日、２週間経口投与した（投与用量は10mg/kg。投与容量は10mL/kg）。初回投与から２週間後に、器官又は組織を摘出した。【０１６７】
クロザピン投与
Sigma-Aldrich社より、クロザピンを購入した。
25mgのクロザピンを、1mLの酢酸に溶かした。120μLの溶かしたクロザピン酢酸溶液を、54mLの生理食塩水と混合し、1M NaOHでpHを６に調整後、投与に用いた。【０１６８】
11週齢のオスC57BL/6Nマウスに、上記クロザピン溶液を単回、皮下投与した（投与用量は0.3mg/kg。投与容量は6mL/kg）。投与から２時間後に、器官又は組織を摘出した。【０１６９】
シスプラチン投与
Bristol-Myers社より、ブリプラチン注（10mg/20mL）を購入した。
11週齢のオスC57BL/6Nマウスに、ブリプラチン注を単回、腹腔内投与した（投与用量は20mg/kg。投与容量は40mL/kg）。投与から３日後に、器官又は組織を摘出した。【０１７０】
テリパラチド投与
Sigma-Aldrich社より、Parathyroid Hormone Fragment 1-24 Human（テリパラチド）を購入した。0.2mgのテリパラチドを、200μLのUltrapure Water(Thermo Fisher Scientific)で溶解後、５μLを1.5mLチューブに分注し、−８０℃に保存した。−８０℃に保存した５μLのテリパラチドを常温に融解し、９９５μLの生理食塩水と混合し、投与に用いた。【０１７１】
10週齢のオスC57BL/6Nマウスに、上記テリパラチド溶液を１日１回、毎日、４週間皮下投与した（投与用量は40μg/kg。投与容量は8mL/kg）。初回投与から４週間後に、器官又は組織を摘出した。【０１７２】
レパーサ投与
アステラス製薬より、レパーサ皮下注（140mg/mL）を購入した。985.6μLの生理食塩水に、14.4μLのレパーサ皮下注を混合し、投与に用いた。【０１７３】
11週齢のオスC57BL/6Nマウスに、上記レパーサ溶液を10日に１回、４週間、皮下投与した（投与用量は10mg/kg。投与容量は5mL/kg）。初回投与から４週間後に、器官又は組織を摘出した。【０１７４】
医薬品非投与（野生型マウス）
11週齢のオスC57BL/6Nマウスから器官又は組織を摘出した。【０１７５】
（２）器官又は組織の摘出
投与期間が完了したマウスを、無麻酔下にて頸椎脱臼にて安楽死させ、以下の手順で器官又は組織を摘出した。【０１７６】
安楽死を確認したマウスに70％エタノールを噴射し、頚部を切断した。
喉頭部の皮膚を切開し、唾液腺を摘出した。唾液腺から、舌下腺、顎下腺を取り除き、残った耳下腺を1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１７７】
耳下腺を摘出後、気管上の筋肉を取り除き、甲状腺左右一対を1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１７８】
頭部上部の皮膚を切開し、頭蓋骨を露出させ、摘出した。摘出した頭蓋骨に付着している組織、筋肉を切り落とした後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１７９】
脳を頭部から摘出後、嗅球を取り除き、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８０】
頭部に残っている脳下垂体をピンセットで潰さないように慎重に取り出し、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８１】
左右の眼球を取り出し、視神経、筋肉を取り除いた後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８２】
腹部を開腹後、膵臓を速やかに摘出し、周辺組織を取り除いた後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８３】
左右の副腎を摘出後、周辺脂肪を取り除き、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８４】
左腎を摘出後、腎動静脈、周辺脂肪、皮膜を取り除き、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８５】
脾臓を摘出後、周辺組織、特に膵臓を注意深く取り除いた後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８６】
肝臓の左葉（最も大きい一葉）を摘出し、半分に切断後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８７】
胃を噴門部と幽門部から摘出し、周辺脂肪と膵臓を注意深く取り除いた後、ハサミで切断し、胃内部を露出した。胃内容物を常温のPBSで３回洗浄除去後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８８】
空腸は、胃幽門部から７cm摘出し、幽門部直下２cmを除いた。周辺脂肪を除き、ハサミで切断し、腸内部を露出した。腸内容物を常温のPBSで３回洗浄除去後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１８９】
回腸は、盲腸側から７cm摘出後、周辺脂肪を除き、ハサミで切断し、腸内部を露出した。腸内容物を常温のPBSで３回洗浄除去後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１９０】
大腸は、直腸側から５cm摘出後、周辺脂肪を除き、ハサミで切断し、腸内部を露出した。腸内容物を常温のPBSで３回洗浄除去後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１９１】
胸部を開胸し、胸腺、心臓、肺をまとめて取り出した。胸腺を摘出し、血液、周囲組織、脂肪を取り除いた後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１９２】
心臓と肺を分け、心臓を摘出した。対になっている心耳を切らないように、心膜、大動脈、大静脈、肺動脈、肺静脈を取り除いた。心臓を縦半分に切断後、心耳、心臓内の血液を除去し、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１９３】
肺の左葉１枚を摘出し、気管、血管、血液を除去後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１９４】
胸部下降大動脈を摘出し、周辺組織を慎重に取り除いた後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１９５】
大腿四頭筋（骨格筋）を左大腿骨から摘出し、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０１９６】
左大腿骨を取り出し、筋肉をメスでそぎ落とし、大腿骨の両端をはさみで切断した。【０１９７】
セルストレイナー（Pore size  40μm、CORNING社）を50mLチューブにセットし、5mLのシリンジと26Gのニードルを使用して、セルストレイナーの上に、大腿骨の端から3mLのPBSで骨髄を流し出した。両端から流し終えたら、４℃、1.5mLで５分間遠心した。遠心終了後、上清をピペットで除いた。【０１９８】
500μＬの氷上PBSを加え、ピペッティングで撹拌後、４℃、1,500rpmで５分間遠心した。遠心終了後、上清を取り除き、1mLのTRIzol Reagent（TRIzol、Thermo Fisher Scientific社)を加え、撹拌し、1.5mLチューブに移し液体窒素で凍結した。【０１９９】
左側の精巣上体周囲脂肪を、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０２００】
左側の精巣を摘出し、周囲脂肪を除去後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０２０１】
背側（肩甲骨周辺）を剃毛後、皮膚を摘出した。脂肪、筋肉を除去後、1.5mLチューブに採取し、液体窒素で凍結した。【０２０２】
上記24器官又は組織採取完了後、−８０℃にて保存した。【０２０３】
（３）RNA抽出
凍結保存された各器官又は組織から、以下の手順でＲＮＡを抽出した。
ｉ．器官又は組織の粉砕
膵臓、頭蓋骨、肝臓および皮膚は、乳棒と乳鉢を使い、液体窒素中で粉砕した。
粉砕したサンプルを、速やかにTRIzol中に移し、PT10-35 GT Polytron homogenizer(KINEMATICA社)にてホモジナイズした。脳は、TRIzol中に移し、Polytron homogenizerにてホモジナイズした。
粉砕に使用したTRIzol量と、抽出に使用したサンプル量を下記表１に示す。【０２０４】
【表１】
2020021857.tif 000014
【０２０５】
脳下垂体、副腎、甲状腺、脾臓、胸腺、心臓、肺、胸部下降大動脈、骨格筋、精巣、精巣上体周囲脂肪、眼球、回腸、胃、空腸、大腸、腎臓、耳下腺は、ジルコニアビーズ（バイオメディカルサイエンス社）を用いて破砕した（下記テーブル参照）。【０２０６】
破砕には、１種類のジルコニアビーズ（1.5mmビーズ  50個）、又は３種類のジルコニアビーズ（1.5mmビーズ  50個、3mm  ビーズ5個、5mmビーズ  ２個）が入った破砕用チューブ（バイオメディカルサイエンス社）に、1mLのTRIzolを入れ、氷上に用意した。器官を、TRIzolとジルコニアビーズの入った破砕用チューブに入れ、セルデストロイヤーPS2000（バイオメディカルサイエンス社）にてホモジナイズした（4,260rpm、４℃、45秒を２回）。破砕後、TRIzol量を2mLにスケールアップした器官は、粉砕したサンプルとビーズを15mLのチューブに移し、1mLのTRIzolを加え、攪拌した。
粉砕に使用したTRIzol量と、抽出に使用したサンプル量を下記表２に示す。【０２０７】
【表２】
2020021857.tif 000015
【０２０８】
TRIzol中に採取した骨髄は、−８０℃冷凍庫より取り出し、常温に戻した。【０２０９】
ｉｉ．ＲＮＡ抽出
TRIzol中でホモジナイズされたサンプルを室温で５分間、静置した。
１ｍＬのTRIzolに対して、0.2mLのクロロホルムを加え、15秒間激しくボルテックスした。攪拌後、３分間、室温で静置後、４℃、12,000gで15分間遠心した。遠心後、RNAを含む水層500μLを新しいチューブに回収し、等倍量（500μL）の70％エタノールを加え、攪拌した。RNeasy Mini Kit(Qiagen社)と手順書に従い、サンプルからRNAを抽出した。抽出したRNAは、Nanodrop(Thermo Fisher SCIENTIFIC社)にて濃度、純度及び収量の確認を行った。【０２１０】
（４）RNA-Seqデータの取得
上記RNA試料を使用して、RNA-Seqデータを以下の手順で取得した。Agilent 2100 Bioanalyzer<G2939A>(Agilent Technologies社)による濃度を測定し、品質を確認した。【０２１１】
（４）−１．ライブラリの調製
品質検定に合格したTotal RNAをテンプレートとして、SureSelect Strand-Specific RNAライブラリ調製キット(Agilent Technologies社)を用いて、次世代シークエンサー１５００用ライブラリを以下の工程に従い調製した。【０２１２】
ａ．Total RNAから、オリゴ（ｄＴ）磁性ビーズを用いて、Poly(A+)RNA(=mRNA)を回収
ｂ．RNAの断片化
ｃ．cDNA合成
ｄ．２本鎖cDNA合成
ｅ．末端修復、リン酸化、Ａテイル付加
ｆ．インデックス付アダプターのライゲーション
ｇ．１３サイクルＰＣＲ
ｈ．磁性ビーズによる精製
（４）−２．配列の読み取り
塩基配列データは以下の工程に従い、HiSeq1500、HiSeq2000及びHiSeq2500(illumina社)を使用し、Single-Read法、50bp塩基読み取りにより、取得した。
ａ．シーケンス試薬の添加
ｂ．１塩基伸長反応
ｃ．未反応塩基の除去
ｄ．蛍光シグナルの取り込み
ｅ．保護基と蛍光の除去【０２１３】
HiSeqにおける増幅を、２ Cycle、３ Cycle…..と繰り返し、50 Cycleまで実施した。【０２１４】
（４）−３．１次データ解析
プログラムCASAVA ver.1.8.2(illumina社)を用いて、得られたリードからFASTQファイルを作成した。【０２１５】
（４）−４．出力されたデータの２次解析
Illumina HiSeq1500、HiSeq2000及びHiSeq2500にて得られたFASTQファイルをローカルサーバー上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報mm10に各配列をマッピングするためにTopHat(https://ccb.jhu.edu/software/tophat/index.shtml)を用いて解析ファイルを得た。得られたBAMファイルをhtseq-count（パラメータは-rがpos、および-sがno；http://htseq.readthedocs.io/en/master/count.html）にて解析しそれぞれの転写物のアノテーション数をカウントした。【０２１６】
（５）遺伝子の発現量の差の解析
遺伝子の発現量の差を定量するため、DESeq2 (Love, M. I., Huber,W.&Anders,S.;Genome biology 15,550,doi:10.1186/s13059-014-0550-8(2014)）にて解析を行った。DESeq2の入力はhtseq-countの出力を用い、発現差は各医薬品投与マウス（ｎ＝１）／野生型マウス（ｎ＝２）で比較を行った。医薬品投与マウスのhtseq-countの出力はｎ＝２あるので、DESeq2の出力としてｎ＝２の遺伝子発現変動量のlog2(fold)値を得た。【０２１７】
（６）医薬品特異的な器官―遺伝子対の選択
全ての医薬品を投与した全器官における全遺伝子のRNA-Seqデータ(log2(fold)値)をWGCNA（https://labs.genetics.ucla.edu/horvath/CoexpressionNetwork/Rpackages/WGCNA/）を用いて解析し、各遺伝子の発現差について、器官名と遺伝子名とに紐付けられた値の部分集合（モジュール）に分割した。分割した各モジュールについて、医薬品についての1-of-K表現とのピアソンの相関係数を算出した。各医薬品について相関係数の絶対値が一番高いモジュールを選択し、選択されたモジュールに含まれる器官―遺伝子の組み合わせを後の処理で使用した。【０２１８】
実験例ＩＩ．医薬品投与マウスを用いたヒト作用データの予測
ＩＩ−１．マウスRNA-Seqデータとヒト副作用データを用いた機械学習モデルの構築、および予測
（１）マウスデータの生成及び訓練用データとテスト用データとへの分割
WGCNAで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動(log2(fold))データを上述の全医薬品分用意した（各医薬品につきｎ＝２）。各器官につきｎ＝２のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、24器官で構成されたデータは224通り＝16777216通り構成され得る。そのうち200個強の組み合わせでデータをサンプリングし、（200個強のサンプル×６医薬品）×（WGCNAで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ）の次元を持つデータを行列形式で取得した。行列の例は図５に示す。人工知能モデルを訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ（テスト用データ）とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ（訓練用データ）の二つの行列に分割した。【０２１９】
（２）ヒト副作用データの収集
（２）−１．Clinicaltrials.govに登録されている副作用の予測
clinicaltrials.gov (https://clinicaltrials.gov/) に登録されている治験データから、対象医薬品についての副作用の発生情報を収集した。さらに、マウスに投与した各医薬品について、治験データから、副作用の名称を示す単語を抽出した。抽出された１単語を、１つの報告された副作用とし、（副作用の発生数）／（その医薬品を投与された患者数）の式を用いて各副作用の発生率を計算し、その値に応じて表３のようにスコア化した。各副作用を発生率のスコアと対応づけて訓練データとして用いた。【０２２０】
【表３】
2020021857.tif 000016
【０２２１】
（２）−２．FAERSに登録されている副作用の予測
FAERS(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm) から2014Q2~2018Q1までのadverse event報告データをダウンロードした。さらに、マウスに投与した各医薬品について、報告データから副作用の名称を示す単語を抽出した。抽出された１単語を、１つの報告された副作用とし、（ある副作用が報告された件数）／（その医薬品全体での副作用報告件数）の式を用いて各副作用の発生率をそれぞれ計算し、その値に応じて表４のようにスコア化した。それぞれの副作用はこのスコアの数値とリンクさせて訓練に使用した。【０２２２】
【表４】
2020021857.tif 000017
【０２２３】
（３）マウスRNA-Seqデータの前処理
（１）の訓練用データについて、平均が０、分散が１となるように標準化をかけた。標準化は、医薬品を投与したマウスと野生型マウスの各遺伝子の発現差を示す値がｘである時の１つの器官−遺伝子の組み合わせおける投与医薬品のすべてにおける発現差の平均値をｍ、標準偏差をｓとした時に（標準化された値）＝（ｘ−ｍ）／ｓの式にしたがって行うことができる。標準化されたすべての値について主成分分析（PCA）で次元削減を行った。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。
（４）SVMを用いた人工知能モデルの構築及び副作用の予測
人工知能モデルの構築及び予測には、R言語のLibSVM (https://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/) のラッパーである、「e1071」(https://www.rdocumentation.org/packages/e1071/versions/1.6-8)を使用した。【０２２４】
（３）において前処理した訓練用データを第１訓練データ群とし、（２）において、clinicaltrials.gov又はFAERSに登録された副作用の名称から作成したヒト副作用データを第２訓練データ群として用いてSVMを訓練し、人工知能モデルを構築した。（３）において前処理したテスト用データを被験データとして訓練した人工知能モデルに入力し、出力された予測スコアと実際の副作用のスコアとの比較定量を行った。【０２２５】
（５）結果
各副作用について（予測スコア）から（実際のスコア）を差し引いた減算値を求めた。図３は、FAERSを第２訓練データを生成するためのデータベースとして用いた時の、医薬品ごとの各副作用の減算値を示す。さらに図１５に各医薬品の実際の副作用のスコアと予測スコアの差（減算値）の割合を示す。図１５のグラフは、予測を行った全副作用の件数に対する同じ減算値を示す副作用の件数の割合を示している。いずれの医薬品についても、（予測スコア）から（実際のスコア）との差が１スコア以下の副作用が９５％以上を占めた。このことから本開示に係る人工知能モデルは、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から、前期比兼物質のヒトにおける作用を精度よく予測できることが示された。【０２２６】
検討したいずれの医薬品についても精度よく予測可能であったが、比較的出現頻度の高い（実際のスコアが２又は３）の副作用についてみると、アリピプラゾールについては、下痢、眠気、急性心筋梗塞、急性呼吸不全、喘息、気管支炎、めまい、筋肉の衰弱等について、ＥＭＰＡについては、急性腎障害、心房細動、心不全、深部静脈血栓症、高血糖、高血圧、骨粗鬆症、膵炎等について、テリパラチドについては、認知障害、うつ病、糖尿病、虚血性脳卒中、精神状態変化、肺線維症、自殺念慮、自殺企図等についての予測精度が高かった。【０２２７】
ＩＩ−２．マウスRNA-Seqデータとヒト薬物動態データを用いた人工知能モデルの構築、および予測
（１）マウスデータの生成及び訓練用データとテスト用データとへの分割
WGCNAで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動(log2(fold))データを全医薬品分用意した（各医薬品につきｎ＝２）。各器官につきｎ＝２のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、24器官で構成されたデータは224通り＝16777216通り構成され得る。そのうち200個強の組み合わせでデータをサンプリングし、（200個強のサンプル×６医薬品）×（WGCNAで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ）の次元を持つデータを行列形式で取得する。人工知能モデルを訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ（テスト用データ）とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ（訓練用データ）の二つの行列に分割した。【０２２８】
（２）ヒト薬物動態データの取得
Drugs@FDA(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/)やDAILYMED(https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/)から医薬品の添付文書を取得し、文書内に記述されているバイオアベイラビリティ、半減期、最高血中濃度に達した時間(Tmax)を薬物動態パラメータとして収集した。【０２２９】
（３）マウスRNA-Seqデータの前処理
実験例ＩＩ−２．（１）の訓練用データについて、実験例ＩＩ−１．（３）で述べた方法にしたがって、平均が０、分散が１となるように標準化し、PCAで次元削減を行った。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。【０２３０】
（４）SVMを用いた人工知能モデルの構築・予測
実験例ＩＩ−２．（３）で作成した訓練用データを第１訓練データの群として、実験例ＩＩ−２．（２）で作成したヒト薬物動態パラメータを第２訓練データとして用いてSVMを訓練し、人工知能モデルを構築した。実験例ＩＩ−２．（３）のテスト用データを被験データとして訓練した人工知能モデルに入力し、出力された薬物動態の値と実際の値との比較を行った。さらに、pkCSM (http://biosig.unimelb.edu.au/pkcsm/) 及びSwissADME (http://www.swissadme.ch/) との医薬品の化学構造を基にした薬物動態パラメータ推定法との比較も行った。【０２３１】
（５）SVMを用いた人工知能モデルの予測結果
バイオアベイラビリティについての予測結果を図１６に示す。縦軸はバイオアベイラビリティの値を０から１の範囲に換算して示す。黒バーは、実際に報告されているバイオアベイラビリティ（Actual）を示す。白バーは、本発明の予測結果（Predicted from D-iOrgans）を示す。網掛けバーは、pkCSMの予測結果（prediction (pkCSM)）を示す。斜線バーは、SwissADMEの予測結果（prediction (SWISSadme)）を示す。本発明の予測結果は、実際に報告されている結果と同等の結果を示した。従来の予測方法であるpkCSMは、アリピプラゾールでは実際の報告されている結果と同程度であったが、EMPAでは、予測精度が低下していた。SwissADMEは、アリピプラゾール及びEMPAではとも予測精度は低かった。したがって、本発明の予測方法は、従来の方法と比較して高い予測精度を示し、また医薬品による予測精度のばらつきが少ないことが示された。また、pkCSM及びSwissADMEは共に医薬品の主成分の化学構造に基づいて薬物動態を予測する。このため、レパーサ、テリパラチド等のペプチドを骨格とする医薬品については薬物動態等を予測することができなかった。これに対して本発明に係る予測方法は、医薬品の主成分の骨格によらず予測することできることが、本実験により示された。【０２３２】
EMPAの薬物分布の予測結果を図１７に示す。縦軸は薬剤分布の値（Ｌ／ｋｇ）を示す。黒バーは、実際に報告されている薬物分布を示す（Actual）。白バーは、本発明の予測結果（Predicted from D-iOrgans）を示す。網掛けバーは、pkCSMの予測結果（prediction (pkCSM)）を示す。本開示に係る予測方法は、実際の報告と乖離しなかったが、ｐｋＣＳＭの予測結果は、実際の報告と大きく乖離した。
この結果から本発明に係る予測方法は、薬物動態を精度よく予測できると考えられた。【０２３３】
ＩＩ−３．マウスRNA-Seqデータとヒト適応症を用いた機械学習モデルの構築、およびドラッグリポジショニング
（１）RNA-Seqデータの前処理
WGCNAで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動(log2(fold)）データを全医薬品分用意し（各医薬品につきｎ＝２）、サンプル間での平均値をとる。すなわち、（６医薬品）×（WGCNAで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ）の次元を持つ行列ができる。この行列について、ＩＩ−１．（３）で述べた方法にしたがって、平均が０、分散が１となるように標準化し、PCAで次元削減を行ったものを人工知能モデル（Matrix Factorization）を訓練するデータとした。【０２３４】
（２）各医薬品の適応症の取得
Drugs@FDA及びDAILYMEDからマウスへ投与した各医薬品の添付文書を取得し、そのうちの適応症 (Indication)に記載されている疾患名を取得した。【０２３５】
（３）人工知能モデルの構築、薬効の予測及びリポジショニング
（２）で取得した適応症のリストをもとに、「人工知能モデルの訓練」及び「被験物質の作用の予測」で述べた方法に従って（医薬品数）×（疾患数）の行列Ｒを作成した。このとき、その医薬品の添付文書の適応症に疾患名が記載されている場合は対応する要素を「１」に、それ以外の要素は「０」にした。ここで、０の項目はその医薬品が対象の疾患に適応されるがどうか検討されていないものとみなした。この、行列Ｒの０の要素を推定することでドラッグリポジショニングシステムを構築した。ここで推定されたＲの要素の値が大きいほど、対応する医薬品が対応する疾患に適応できる可能性が示唆される。【０２３６】
実際に行列Ｒの０要素を推定するため、行列ＲにMatrix Factorization  (http://www.dtic.mil/docs/citations/ADA439541) を適用した。Matrix Factorizationを適用すると、Ｒの０以外の要素を用いてＲ≒ＰＳとなる行列Ｐと行列Ｓが生成される。ＰＳ＝Ｒ’となる行列Ｒ’の要素の値がＲの０要素の予測値となっている。ここで、行列Ｐは医薬品の性質を表現する行列、行列Ｓは疾患の性質を表現する行列とみなすことができる。通常のMatrix Factorizationでは、行列Ｐは行列ＳとともにデータＲから生成されるが、ここでは、Ｐとして、（１）で作成した入力データを使用することで、行列Ｓのみ生成を行った。具体的には、上記「被験物質の作用の予測」に記載の方法にしたがった。【０２３７】
（４）結果
結果を図１８に示す。図１８Ａにおいて「１」はすでに薬効が報告されていることを示す。「０」は、薬効が確認されていないか、確認されていてもないことが報告されているものを示す。図１８Ｂは、本開示の予測方法による予測結果を示す。図１８Ａにおいて「１」を示す欄に対応する図１８Ｂの欄は、値が０．７より高い値を示した。このことから、本開示の予測方法は、公知の薬効を精度よく予測できることが示された。【０２３８】
一方、図１８Ａにおいて「０」を示す欄に対応する図１８Ｂの欄は、一部を除き値が０．５より低い値を示した。しかし、アリピプラゾールについては、再発性自殺行動、自殺行動、統合失調性感情障害の欄が0.89を示した。このことからアリピプラゾールは、これまで適応が報告されていない別の症状への有効性が示唆された。
このことから、本発明に係る予測方法は、ドラックリポジショニングの候補の選別に有用であることが示された。【０２３９】
実験例ＩＩＩ．各薬物動態パラメータの予測に重要な器官の選出
SVMにより、ヒトにおける作用の予測において寄与度の高い非ヒト動物の器官を選出した。
（１）マウスサンプルの複製・訓練用データ、テスト用データへの分割
WGCNAで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動(log2(fold))データを全医薬品分用意する（各医薬品につきｎ＝２）。各器官につきｎ＝２のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、24器官で構成されたデータは224通り＝16777216通り構成され得る。そのうち２００個強の組み合わせでデータをサンプリングし、（200個強のサンプル×６医薬品）×（WGCNAで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ）の次元を持つデータを行列形式で取得した。人工知能モデルを訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ（テスト用データ）とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ（訓練用データ）の二つの行列に分割した。【０２４０】
（２）ヒト薬物動態データの取得
Drugs@FDA (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/)及びDAILYMED (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/)から医薬品の添付文書を取得し、文書内に記述されている薬物動態パラメータを収集した。【０２４１】
（３）候補器官の選出
訓練用データとテスト用データについて、ある一つの器官についてのデータのみ抽出した。【０２４２】
（４）マウスRNA-Seqデータの前処理
実験例ＩＩＩ．（３）で抽出された訓練用データについて、平均０分散１となるように標準化をかけ、PCAで次元削減を行ったものをSVMへの入力データとした。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。【０２４３】
（５）SVMを用いた訓練及び予測
実験例ＩＩＩ．（４）において前処理した訓練用データを第１訓練データ群とし、実験例ＩＩＩ．（２）において、作成したヒト薬物動態パラメータを第２訓練データとして用いてSVMを訓練し、人工知能モデルを構築した。実験例ＩＩＩ．（４）において前処理したテスト用データを被験データとして訓練した人工知能モデルに入力し、出力された予測スコアと実際の副作用のスコアとの誤差の定量を行った。【０２４４】
（６）器官（群）の選択
実験例ＩＩＩ．（３）〜（５）をすべての器官について繰り返し、一番誤差の少なかった器官を選択する。続いて、「すでに選択された器官＋選ばれなかった器官のうちの一つの器官」について実験例ＩＩＩ．（３）〜（５）を繰り返し、一番誤差の少なかった器官を追加で選択した。以上の手順をどの器官を追加しても誤差が減少しなくなるまで繰り返した。解析の結果、薬物動態を最もよく反映する器官は、回腸、精巣、脳であることが示された。【０２４５】
（７）SVMで選択された器官のトランスクリプトームを用いた人工知能モデルの構築・予測
実験例ＩＩＩ．（３）で作成した訓練用データより回腸、精巣、脳のデータを抽出した。抽出した訓練用データに実験例ＩＩＩ．（４）の前処理を行い、前処理後のデータを第１訓練データ群として、実験例ＩＩＩ．（２）で作成したヒト薬物動態パラメータを第２訓練データとして用いてSVMに学習させ、人工知能モデルを構築した。次に、（３）で作成したテスト用データより回腸、精巣、脳のデータを抽出した。抽出したテスト用データに実験例ＩＩＩ．（４）の前処理を行い、前処理後のデータを被験データとして訓練した人工知能モデルに入力し、バイオアベイラビリティを予測した。予測されたバイオアベイラビリティと実際のバイオアベイラビリティとの比較を行った。【０２４６】
図１９に示すように実際のバイオアベイラビリティの値（Actual）が0.87であったのに対して、予測されたバイオアベイラビリティの値（Predicted from D-iOrgans）は0.785となり良好な予測値を得ることができた。【０２４７】
このことから本開示の予測方法のために訓練された人工知能モデルを解析することにより、より予測にふさわしい器官を絞り込むことが可能であることが示された。これらの結果は、必ずしも２４器官全てのデータを使用する必要がないことを示唆していると考えられた。【０２４８】
実験例ＩＶ．器官数による予測の効果
少ない器官数でも作用を予測することが可能であることを実証するため、アリピプラゾール、EMPA、クロザピン、シスプラチン、テリパラチド、レパーサを使って、実験例ＩＩと同様に、第１訓練データ群と第２訓練データ群を作成した。このとき、第１訓練データ群の生成に用いる器官の数は、図２０に示すように１から２３とした。また、被験データを取得する器官も、第１訓練データ群の生成に用いた器官に対応させた。【０２４９】
予測が可能であった器官数と、副作用の一例（アリピプラゾール：A、EMPA：E、テリパラチド：T、レパーサ：R）を図２０に示す。なお、図２０において、器官名を示すラベルは、以下の数値で示される。
骨髄：１、膵臓：２、頭蓋骨：３、肝臓：４、皮膚：５、脳：６、脳下垂体：７、副腎：８、
甲状腺：９、脾臓：１０、胸腺：１１、心臓：１２、肺：１３、大動脈：１４、
骨格筋：１５、精巣：１６、精巣上体周囲脂肪：１７、眼球：１８、回腸：１９、胃：２０、
空腸：２１、大腸：２２、腎臓：２３、耳下腺：２４【０２５０】
図２０から明らかなように、器官数が１から１０及び１５又は１６であっても、副作用の予測が可能であった。図示しないが、クロザピン、シスプラチンに関しても同様に１から１０及び１５又は１６の器官数で予測が可能であった。【０２５１】
これらの結果から、既存物質を投与した非ヒト動物から採取された少なくとも１つの器官のバイオマーカーの挙動と、第２訓練データにもと付いて人工知能モデルを訓練し、訓練された人工知能モデルによって、被験物質のヒトにおける作用を予測することが可能であることが示された。【０２５２】
実験例Ｖ．層別化による予測の効果
（１）マウスRNA-Seqデータ
マウスのRNA-Seqデータは、１４医薬品(Acetaminophen, Alendronate, Aripiprazole, Asenapine, Cisplatin, Clozapine, Doxycycline, Empagliflozin, Repatha, Lurasidone, Olanzapine, Risedronate, Sofosbuvir, Teriparatide)をそれぞれ投与したマウスから実験例ＩＩの方法にしたがって、２４器官を回収し、それぞれのRNA-Seqデータを取得した。それぞれの医薬品につきｎ＝２でサンプルを採取した。【０２５３】
（２）遺伝子の発現変動の定量
野生型マウスと比較した際の各薬物投与マウスの遺伝子発現の変動量を定量するため、DESeq2解析を行った。DESeq2の入力はhtseq-countで定量を行った各マウスの遺伝子のカウントデータを用い、各薬物投与マウスと野生型マウスの間でのカウントデータの比較を行った。その結果として、各薬物投与マウスの遺伝子発現変動量のlog2(fold)値、各変動量の確からしさの指標となるｐ値が各遺伝子について出力される。このlog2(fold)値を基にして解析を行った。【０２５４】
（３）マウスデータの前処理
DESeq2により出力された各医薬品のlog2(fold)データ（ｎ＝１４，各医薬品につきｎ＝１）にPCAを用いて次元圧縮を行ったものを第１訓練データ群とした。【０２５５】
（４）ヒト副作用データの収集・層別化・曲線近似
FAERS(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm) からデータをダウンロードし、対象医薬品についての副作用報告情報を記載されている副作用を示す単語に基づいて取得した。そのうち、性別又は年齢の単語が記載されている報告を抽出した。抽出された報告について、医薬品毎に、性別−副作用及び年齢−副作用の各組み合わせにおいて報告数が２５件を超えるそれぞれの組み合わせについて、性別、或いは年齢別に報告を層別化した。性別は男性を抽出した。年齢層は、20歳代、30歳代、40歳代、50歳代、60歳代、70歳代に層別化した。各層について、報告データから副作用の名称を示す単語を抽出した。抽出された１単語を、１つの報告された副作用とし、（ある副作用が報告された件数）／（その医薬品についての副作用報告件数全体）を用いて各福作用の発生率の計算を行った。副作用の発生率−年齢層の対応関係について１次関数、あるいは３次関数での曲線近似を行った。近似曲線を構成する多項式（１次あるいは３次）の係数を人工知能モデルの入力データとした。【０２５６】
（５）Ｒａｎｄｏｍ  Ｆｏｒｅｓｔを用いた人工知能モデルの訓練及び予測
実験例Ｖ.（３）で作成したマウス発現変動データを第１訓練データとし、実験例（４）で作成したヒト副作用の発生率を近似した多項式の係数データを第２訓練データ群とし、第１訓練データを入力した場合に多項式の係数が出力されるようにＲａｎｄｏｍ  Ｆｏｒｅｓｔで人工知能モデルを構築した。その際、ある一つの医薬品に関するデータ（被験データ）とそれ以外の医薬品に関するデータ（訓練データ）にマウスデータとヒト副作用データを分割した。訓練データを用いて人工知能モデルの構築を行い、訓練された人工知能モデルに対して被験データを入力した。その結果出力された副作用発生率の予測曲線と実際の副作用発生率の近似曲線、あるいは実際の副作用の発生率との比較を行った。【０２５７】
（６）結果
図２１に結果の一例を示す。図２１は、訓練した人工知能モデルによる予測した発生率（predicted）と、実際の発生率（observed）を、不眠症、低血圧、筋力低下、頻尿、死亡の副作用について年齢層別に示したものである。縦軸は、被験データを入力した人工知能モデルから出力された係数を対応する多項式に入力し、求めた発生率を示す。横軸の「２」は20歳代、「３」は30歳代、「４」は40歳代、「５」は50歳代、「６」は60歳代、「７」は70歳代を示す。実線は実際の発生率を示し、点線は予測された発生率を示す。試験したいずれの医薬品においても、訓練した人工知能モデルによる予測した不眠症、低血圧、筋力低下、頻尿、死亡の発生率と実際の発生率との間に大きな差は認められなかった。このことから、本発明の人工知能モデルによれば、層別化した各層ごとに作用の予測が可能であることが示された。
【符号の説明】
【０２５８】
１０  訓練装置
１００  処理部
１０５  通信Ｉ／Ｆ
２０  予測装置
２００  処理部
２０５  通信Ｉ／Ｆ
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図３−３】
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【図３−４】
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【図３−５】
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【図３−６】
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【図３−７】
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【図３−８】
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【図３−９】
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【図３−１０】
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【図３−１１】
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【図３−１２】
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【図３−１３】
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【図３−１４】
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【図３−１５】
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【図３−１６】
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【図３−１７】
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【図３−１８】
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【図３−１９】
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【図３−２０】
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【図３−２１】
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【図３−２２】
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【図３−２３】
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【図３−２４】
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【図３−２５】
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【図３−２６】
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【図３−２７】
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【図３−２８】
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【図３−２９】
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【図３−３０】
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【図３−３１】
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【図３−３２】
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【図３−３３】
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【図３−３４】
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【図３−３５】
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【図３−３６】
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【図３−３７】
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【図３−３８】
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【図３−３９】
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【図３−４０】
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【図３−４１】
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【図３−４４】
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【図３−４５】
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【図３−４６】
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【図３−４７】
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【図３−４８】
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【図３−４９】
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【図３−５０】
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【図３−５１】
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【図３−５２】
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【図３−５３】
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【図３−５４】
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【図３−５５】
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【図３−５６】
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【図３−５７】
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【図３−５８】
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【図３−５９】
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【図３−６０】
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【図３−６１】
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【図３−６２】
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【図３−６３】
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【図３−６４】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２０−３】
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【図２０−４】
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【図２０−５】
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【図２０−６】
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【図２０−７】
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【図２０−８】
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【図２０−９】
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【図２０−１０】
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【図２０−１１】
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【図２０−１２】
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【図２０−１３】
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【図２０−１５】
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【図２０−１６】
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【図２０−１８】
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【図２０−１９】
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【図２０−２０】
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【図２０−２１】
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【図２０−２２】
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【図２０−２３】
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【図２０−２４】
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【図２０−２６】
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【図２０−２７】
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【図２０−２８】
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【図２０−２９】
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【図２０−３０】
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【図２０−３１】
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【図２０−３２】
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【図２０−３３】
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【図２０−３４】
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【図２０−３５】
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【図２０−３６】
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【図２０−３７】
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【図２０−３８】
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【図２０−３９】
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【図２０−４０】
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【図２０−４１】
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【図２０−４２】
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【図２０−４３】
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【図２０−４４】
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【図２０−４５】
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【図２０−４６】
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【図２０−４７】
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【図２０−４８】
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【図２０−４９】
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【図２０−５０】
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【図２０−５１】
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【図２０−５２】
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【図２０−５３】
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【図２０−５４】
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【図２０−５５】
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【図２０−５６】
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【図２０−５７】
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【図２０−５８】
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【図２０−５９】
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【図２０−６０】
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【図２０−６１】
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【図２０−６２】
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【図２０−６３】
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【図２０−６４】
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【図２０−６５】
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【図２０−６６】
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【図２０−６７】
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【図２０−６８】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２１−４】
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【図２１−５】
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【国際調査報告】
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