(57)【要約】【課題】タンパク質製剤を含有する医療用液体を投与する際に、何らかの原因でシリンジの充填室に混入したシリコーンオイルおよびこれに起因して発生したタンパク質製剤の凝集物を簡便な手法により除去しうる手段を提供する。【解決手段】本開示によれば、シリンジ用外筒と、前記シリンジ用外筒の内部を液密に摺動可能なガスケットと、を備えたシリンジを用いてタンパク質製剤を含有する医療用液体を投与する際に、前記医療用液体からシリコーンオイルを除去する方法であって、前記医療用液体を平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターを通過させることにより前記医療用液体からシリコーンオイルを除去することを含む方法が提供される。【選択図】図１
2020027220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリンジ用外筒と、前記シリンジ用外筒の内部を液密に摺動可能なガスケットと、を備えたシリンジを用いてタンパク質製剤を含有する医療用液体を投与する際に、前記医療用液体からシリコーンオイルを除去する方法であって、
前記医療用液体を平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターを通過させることにより前記医療用液体からシリコーンオイルを除去することを含む、方法。
【請求項２】
前記シリンジは、前記シリンジ用外筒および前記ガスケットの内部に形成された充填室に前記医療用液体が充填された状態で保管されるプレフィルドシリンジである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記シリコーンオイルは、前記シリンジ用外筒の内周面または前記ガスケットの外周面に配置されたシリコーンオイルに由来する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記医療用液体を投与する際に、前記タンパク質製剤の凍結乾燥物を溶解液に溶解または分散させることにより前記医療用液体を用時調製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記シリコーンオイルは、前記シリンジ用外筒の内周面または前記ガスケットの外周面に配置されたシリコーンオイルに由来する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
内部に前記凍結乾燥物を保持しているバイアルの内部に前記溶解液を導入して前記凍結乾燥物を溶解または分散させることにより前記医療用液体を用時調製することと、
前記シリンジ用外筒および前記ガスケットの内部に形成された充填室に、調製された前記医療用液体を充填することと、
をさらに含む、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記シリコーンオイルは、前記バイアルの内表面または前記バイアルの栓の内表面に配置されたシリコーンオイルに由来する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記タンパク質製剤が血液凝固第ＶＩＩＩ因子製剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記フィルターは、前記シリンジの排出口に接合可能に構成されており、
前記医療用液体から前記シリコーンオイルを除去する際に、前記シリンジの排出口に前記フィルターを接合することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記シリンジの排出口は、カテーテルの一端に接合可能に構成されており、
前記フィルターは、前記カテーテルの他端に接合可能に構成されており、
前記医療用液体から前記シリコーンオイルを除去する際に、前記シリンジの排出口に前記一端が接合されたカテーテルの前記他端に前記フィルターを接合することをさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記フィルターの構成材料は、ポリエーテルスルホンまたはポリフッ化ビニリデンの少なくとも一方である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記フィルターの構成材料は、親水性ポリエーテルスルホンまたは親水性ポリフッ化ビニリデンの少なくとも一方である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
シリンジ用外筒と、前記シリンジ用外筒の内部を液密に摺動可能なガスケットと、を備え、前記シリンジ用外筒の内周面または前記ガスケットの外周面にシリコーンオイル層が配置されてなり、前記シリンジ用外筒および前記ガスケットの内部に形成された充填室にタンパク質製剤を含有する医療用液体が充填されたプレフィルドシリンジと、
前記プレフィルドシリンジを用いて前記医療用液体を投与する際に、前記医療用液体からシリコーンオイルを除去するために用いられる、平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターと、
を有する、医療用液体投与用デバイス。
【請求項１４】
前記フィルターは、前記シリンジの排出口に接合可能に構成されている、請求項１３に記載の医療用液体投与用デバイス。
【請求項１５】
一端が前記シリンジの排出口に接合可能に構成されたカテーテルをさらに有し、
前記フィルターは、前記カテーテルの他端に接合可能に構成されている、請求項１３に記載の医療用液体投与用デバイス。
【請求項１６】
内部にタンパク質製剤の凍結乾燥物を保持しているバイアルと、
シリンジ用外筒と、前記シリンジ用外筒の内部を液密に摺動可能なガスケットと、を備え、前記シリンジ用外筒および前記ガスケットの内部に形成された充填室に前記凍結乾燥物を溶解または分散させるための溶解液が充填されたプレフィルドシリンジと、
前記プレフィルドシリンジを用いて前記タンパク質製剤が前記溶解液に溶解または分散した医療用液体を投与する際に、前記医療用液体からシリコーンオイルを除去するために用いられる、平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターと、
を有する、医療用液体投与用デバイス。
【請求項１７】
前記フィルターは、前記プレフィルドシリンジの排出口に接合可能に構成されている、請求項１６に記載の医療用液体投与用デバイス。
【請求項１８】
一端が前記プレフィルドシリンジの排出口に接合可能に構成されたカテーテルをさらに有し、
前記フィルターは、前記カテーテルの他端に接合可能に構成されている、請求項１６に記載の医療用液体投与用デバイス。
【請求項１９】
前記タンパク質製剤が血液凝固第ＶＩＩＩ因子製剤である、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の医療用液体投与用デバイス。
【請求項２０】
前記フィルターの構成材料は、ポリエーテルスルホンまたはポリフッ化ビニリデンの少なくとも一方である、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の医療用液体投与用デバイス。
【請求項２１】
前記フィルターの構成材料は、親水性ポリエーテルスルホンまたは親水性ポリフッ化ビニリデンの少なくとも一方である、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターであって、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法に用いられる、フィルター。
【請求項２３】
構成材料がポリエーテルスルホンまたはポリフッ化ビニリデンの少なくとも一方である、請求項２２に記載のフィルター。
【請求項２４】
構成材料が親水性ポリエーテルスルホンまたは親水性ポリフッ化ビニリデンの少なくとも一方である、請求項２３に記載のフィルター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質製剤を投与する際にシリコーンオイルを除去する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、凍結乾燥物などの粉末状等の薬剤はバイアルに密封され、必要に応じて注射器により薬剤溶解液を混合して溶解し薬液を作り、粉末状の薬剤を投与可能にして使用している。このような薬液を作る方法としては、例えば、外筒内に溶解液を充填した注射器を用い注射器の外筒のノズルに取付けた注射針を、粉末状の薬剤が収納されているバイアルの封止部材に刺通し、注射器のプランジャーを外筒先端のノズル方向に押し込み溶解液をバイアル内に送り込み、バイアル内にて粉末状の薬剤を溶解し混合し薬液を作り、再び注射器のプランジャーを注射器の基端方向に引く操作を行って注射器の外筒内に作成した薬液を吸入し、薬液の投与を行うことができるようにしている。また、これとは異なる形態の注射剤として、投与可能な薬液が予め外筒内に充填されてなるプレフィルドシリンジも知られている。【０００３】
ここで、注射器のプランジャーの外筒ノズル側の先端には、薬液を収容するために外筒内壁とプランジャー間を液密かつ摺動可能にシールするガスケットが取り付けられることが一般的である。そして、薬液の調製時や投与時における外筒の内面とガスケット外周部との摺動をスムーズに行わせることを目的として、ガスケットの外面または外筒の内面に、潤滑剤としてシリコーンオイルを塗布することが行われている（特許文献１（特開平２−３６８８１号公報））。また、特許文献１には、薬液の投与時に排出される液体中にシリコーンオイルが混入しないようにすることを目的として、シリコーンオイルに対して吸着性を示す繊維や多孔質体などの吸着体を、注射器の液体流路に取り付ける技術が開示されている。なお、特許文献１には、調製および投与される薬液に含まれる主薬成分については具体的に記載されていない。【０００４】
一方、非特許文献１（山根賢治，混相流，２９巻，１号（２０１５））には、パクリタキセル注射剤の調製時に、シリコーンオイルの影響によって主薬成分の溶解度が低下することにより生成する綿状かつ不溶性の浮遊物について、医療現場において濾過することで除去が期待できることが開示されている。具体的には、点滴ライン中に０．２２μｍのメンブランフィルターを用いたインラインフィルターが装着された点滴ラインで投与することで、上記不溶性の浮遊物が臨床上の問題となるリスクは極めて低くなることが開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
ところで、プレフィルドシリンジや用時調製のための凍結乾燥製剤の形態で提供される薬剤には、バイオ製剤とも称されるタンパク質製剤がある。本発明者らは、特に凍結乾燥物として提供されるタンパク質製剤について検討を進めたところ、溶解液による用時調製（再溶解）の際に、製剤のタンパク質成分が凝集して凝集体を形成する場合があることを見出した。そして、このような凝集体の形成は、溶解液がシリンジの充填室においてシリコーンオイルと接触しうる場合に顕著に生じる（すなわち、シリコーンオイルがタンパク質製剤の凝集の原因となっている）ことも見出した。タンパク質製剤の凝集体は免疫原性を有していることから、当該凝集体をそのまま生体内に投与することは好ましくない。また、シリコーンオイルそのものも免疫原性を有している。したがって、シリコーンオイルが生体内に投与されることも防止することが求められている。
【０００６】
そこで本発明は、タンパク質製剤を含有する医療用液体を投与する際に、何らかの原因でシリンジの充填室に混入したシリコーンオイルおよびこれに起因して発生したタンパク質製剤の凝集物を簡便な手法により除去しうる手段を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、驚くべきことに、タンパク質製剤を含みシリコーンオイルが混入した医療用液体を、所定の孔径（平均孔径の円相当径）を有するフィルターを通過させることで、シリコーンオイルに加えて、タンパク質製剤の凝集体をも効果的に除去することが可能であることを見出した。そしてこの知見に基づき、本発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち、本発明の一形態は、シリンジ用外筒と、前記シリンジ用外筒の内部を液密に摺動可能なガスケットと、を備えたシリンジを用いてタンパク質製剤を含有する医療用液体を投与する際に、前記医療用液体からシリコーンオイルを除去する方法に関する。そして、当該方法は、前記医療用液体を平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターを通過させることにより前記医療用液体からシリコーンオイルを除去することを含む点に特徴がある。なお、上記方法において用いられる、所定の孔径を有するフィルターもまた、本発明の範囲内のものである。
【０００９】
本発明の他の形態は、医療用液体投与用デバイスに関する。当該デバイスは、シリンジ用外筒と、前記シリンジ用外筒の内部を液密に摺動可能なガスケットと、を備え、前記シリンジ用外筒の内周面または前記ガスケットの外周面にシリコーンオイルが配置されてなり、前記シリンジ用外筒および前記ガスケットの内部に形成された充填室にタンパク質製剤を含有する医療用液体が充填されたプレフィルドシリンジを有している。そして、当該デバイスは、前記プレフィルドシリンジを用いて前記医療用液体を投与する際に、前記医療用液体からシリコーンオイルを除去するために用いられる、平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターをさらに有する点に特徴がある。
【００１０】
本発明のさらに他の形態もまた、医療用液体投与用デバイスに関する。当該デバイスは、内部にタンパク質製剤の凍結乾燥物を保持しているバイアル、および、シリンジ用外筒と、前記シリンジ用外筒の内部を液密に摺動可能なガスケットとを備え、前記シリンジ用外筒および前記ガスケットの内部に形成された充填室に前記凍結乾燥物を溶解または分散させるための溶解液が充填されたプレフィルドシリンジを有している。そして、前記プレフィルドシリンジを用いて前記タンパク質製剤が前記溶解液に溶解または分散した医療用液体を投与する際に、前記医療用液体からシリコーンオイルを除去するために用いられる、平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターをさらに有する点に特徴がある。
【００１１】
本発明のさらに他の形態は、上述した「医療用液体からシリコーンオイルを除去する方法」に用いられるフィルターに関する。当該フィルターは、平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下である点に特徴がある。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、本発明の一実施形態に係る医療用液体投与用デバイスを構成するバイアルの断面図である。
【図２】図２は、本発明の一実施形態に係る医療用液体投与用デバイスを構成する針付きプレフィルドシリンジの外観図である。
【図３】図３は、図２に示すＡ−Ａ線に沿った断面図である。
【図４】図４は、本発明の一実施形態に係る医療用液体投与用デバイスを構成するフィルターの外観図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、図面を参照しながら、上述した本発明の実施形態を説明するが、本発明の技術的範囲は特許請求の範囲の記載に基づいて定められるべきであり、以下の形態のみに制限されない。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
【００１４】
図１は、本発明の一実施形態に係る医療用液体投与用デバイスを構成するバイアルの断面図である。
【００１５】
バイアル１は、開口部を有するバイアル本体１１と、バイアル本体１１の開口部に装着され、開口部を封止する封止部材としてのゴム栓１２と、バイアル本体１１の内部に保持されたタンパク質製剤の凍結乾燥物３とを備えている。
【００１６】
そして、このバイアル１は、内部に溶解液を注入可能なものとなっている。具体的には、バイアル１は、内部に溶解液注入空間１５を備えている。また、バイアル１は、内部が減圧されている。溶解液としては、例えば、注射用水が使用される。
【００１７】
バイアル本体１１としては、開口部を有し、内部にタンパク質製剤の凍結乾燥物３を収納可能なものであれば、どのようなものであってもよい。例えば、硬質または半硬質合成樹脂製バイアル、ガラス製バイアルなどが使用される。バイアル本体１１は、下端が閉塞した円筒状の本体部１３と、肉厚のフランジを有する開口部１４と、開口部１４と本体部１３との間に形成された他の部位より小径の首部と、を備えている。そして、バイアル本体１１の開口部１４から首部は同一内径にて延びるゴム栓１２の容器内進入部を収納する収納部となっている。なお、ゴム栓としては、バイアル本体１１に前記容器内進入部を収納させてゴム栓を装着した場合に首部からゴム栓がバイアル本体１１内に脱落しないよう、前記容器内進入部の先端側にバイアル本体１１の前記フランジの外径と略同径の大径部を有している。
【００１８】
バイアル本体１１を形成しうる硬質または半硬質合成樹脂としては、汎用される各種硬質プラスチック材料、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、非晶性ポリアレート等のポリエステル、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、非晶性ポリエーテルイミドなどが好ましい。特に、ポリプロピレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンナフタレート、および非晶性ポリエーテルイミドが透明性、熱滅菌耐性の点で好ましい。
【００１９】
また、図１に示すバイアル１は、ゴム栓１２が装着されバイアル本体１１の開口部１４の周縁部およびゴム栓１２の周縁部を被覆する被覆部材１６を備えている。被覆部材１６としては、アルミニウム、熱収縮性フィルムなどにより形成され、ゴム栓１２の前記大径部を前記フランジに圧縮した状態で固定されるようにゴム栓１２およびバイアル本体１１に密着していることが好ましい。被覆部材１６としては、注射針等の穿刺針が穿刺可能なものであれば、ゴム栓１２の上面全体を覆うものであってもよい。なお、図１に示す実施形態において、被覆部材１６は、環状部と、薄い円盤状の上面部とを備え、環状部の下端部は、バイアル本体１１の開口フランジ部の環状下面を被覆している。
【００２０】
図２は、本発明の一実施形態に係る医療用液体投与用デバイスを構成する針付きプレフィルドシリンジの外観図である。また、図３は、図２に示すＡ−Ａ線に沿った断面図である。
【００２１】
図２および図３に示すように、プレフィルドシリンジ１０は、針付きシリンジ用外筒２と、外筒２の先端部（針部）に装着された封止部材（キャップ）６と、外筒２内に収納され、かつ外筒２の内部を液密に摺動可能なガスケット５と、ガスケット５に装着されたプランジャー７と、外筒２およびガスケット５の内部に形成された充填室に充填された上述の溶解液４と、を備える。
【００２２】
針付き外筒２には、針管８が固定されている。針管８としては、外径：φ０．４１〜０．１８ｍｍのものが好適である。針管８は、先端から基端まで貫通する内腔を備える。また、針管８は、先端に、生体に穿刺される針先を備えている。針先は刃面を備えた鋭角に形成されている。針管８は、その針先を含む先端側部分が、外筒２の先端部２２の先端から突出し、針管８の基端は、針挿入孔を貫通し、外筒２の内部に到達している。
【００２３】
針管８は、金属製針管であることが好ましい。金属材料としては、例えば、ステンレス鋼が好ましい。しかし、これに限定されるものではなく、アルミニウム、アルミニウム合金、チタン、チタン合金その他の金属を用いることができる。また、針管８は、上述のようなＩＳＯの規格に合致するストレート針だけでなく、一部がテーパー状となっているテーパー針を用いることができる。
【００２４】
外筒２は、薬剤が充填される本体部２１と、針挿入孔を有する先端部２２と、を備えている。本体部２１は、内部収納部を有する略円筒形に形成されている。本体部２１の軸方向の後端側にはフランジ２３が形成されている。
【００２５】
先端部２２は、先端膨出部と、先端膨出部と本体部２１の先端間を繋ぐ筒状部を備えている。また、先端部２２は、内部を貫通する針挿入孔を有している。針挿入孔には、針管８の基端が備わっていて、インサート成形等の手段で外筒と一体に形成されている。
【００２６】
そして、キャップ６は、円筒状に形成され、軸方向の基部側が開口し、軸方向の先端が閉じている。このキャップ６は、例えば、ゴムやエラストマー等の弾性部材から形成される。 キャップ６は、針管８の針先及び外筒２の先端部２２を覆うように外筒２の先端部２２に取り付けられる。そして、図２に示すように、針管８及び外筒２の先端部２２は、キャップ６の内腔部６２内に挿入される。
【００２７】
なお、キャップ６の内腔部６２の内径は、先端部の先端膨出部の外径とほぼ等しく形成されているか、または先端膨出部よりも若干小さく形成されている。よって、キャップ６を外筒２の先端部２２に取り付けると、先端膨出部の外周面がキャップ６の内周面に密着する。したがって、外筒２から突出する針管８を覆う空間は、先端膨出部とキャップ６の内周面によって密閉される。このように構成することにより、針先に菌が付着することを防止することができる。針管８の先端部８１は、キャップ６により前記内腔の先端側開口を密封するように装着されている。
【００２８】
キャップ６の内周面に設けられた環状リブ６３は、その弾性力によって外筒２の先端部２２における先端膨出部とテーパー嵌合部との境界におけるくびれ部を締め付ける。このように、キャップ６の内周面と外筒２の先端部２２のくびれ部が係合し、搬送時にキャップ６が外筒２の先端部２２からの離脱を防止する。プランジャー７は、本体部７１と本体部７１の先端に形成されたガスケット装着部７２と、基端部に設けられた押圧部７３とを備える。また、ガスケット５は、プランジャー７のガスケット装着部７２を受入れ、かつ係合するプランジャー装着部を備えている。
【００２９】
溶解液４としては、注射用水が用いられている。ただし、それ以外の液体（例えば、生理食塩水）が溶解液として用いられてもよい。そして、本実施形態に係るプレフィルドシリンジは、溶解液が充填された状態で高圧蒸気滅菌されている。高圧蒸気滅菌は、溶解液が充填されたプレフィルドシリンジを、例えば、１００〜１２２℃の高圧蒸気に１５〜３０分間程度曝すことにより行われる。
【００３０】
外筒２としては、合成樹脂製のものが好ましい。外筒２の形成材料としては、透明または半透明の材料が挙げられ、好ましくは、酸素透過性、水蒸気透過性の少ない材料により形成されている。外筒２の形成材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形が容易で耐熱性があることから、ポリプロピレン、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマーのような樹脂が好ましい。
【００３１】
ガスケット５は、図２に示すようにほぼ同一外径にて延びる本体部と、この本体部に設けられた環状リブ（この実施例では２つ、液密性と摺動性を満足できれば適宜数としてもよい）を備え、これらリブが、外筒２の内面に液密に接触する。また、ガスケット５の先端面は、外筒２の先端内面に当接した時に、両者間に隙間を形成しないように、外筒２の先端内面形状に対応した形状となっている。
【００３２】
そして、ガスケット５の形成材料としては、弾性を有するゴム（例えば、ブチルゴム、ラテックスゴム、シリコーンゴムなど）、合成樹脂（例えば、ＳＢＳエラストマー、ＳＥＢＳエラストマー等のスチレン系エラストマー、エチレン−αオレフィン共重合体エラストマー等のオレフィン系エラストマーなど）等を使用することが好ましい。特に、ブチルゴムにて形成されたものが好適である。
【００３３】
また、ガスケット５としては、溶解液４と接触する部分に、低薬物吸着性被膜を有するものであってもよい。低薬物吸着性皮膜の形成材料としては、従来からラミネートガスケットに使用されている公知のものが使用できる。低薬物吸着被膜材料としては、例えば、ポリオレフィン系樹脂、フッ素系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリパラキシリレンなどが挙げられる。具体的に、ポリオレフィン系樹脂としては、ポリプロピレン、超高分子量ポリエチレン、ポリ（４−メチルペンテン−１）、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー等が好ましく、フッ素系樹脂としては、四フッ化エチレン−パーフルオロエトキシエチレン共重合体、ポリテトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン／パーフルオロアルキルビニルエーテル共重合体、テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン共重合体等が好ましい。
【００３４】
また、本実施形態において、ガスケット５の外周面には、潤滑剤として必要量のシリコーンオイルが塗布、噴霧あるいは浸漬等の手法によって配置されている。ただし、当該シリコーンオイルは、外筒２の内面に配置されていてもよい。また、ガスケット５の外周面および外筒２の内面の両方にシリコーンオイルが配置されていてもよい。ここで、「シリコーンオイルが配置されている」とは、上記記載からも理解される通り、外筒内に挿入されたガスケットが外筒内面に対し液密な状態を維持しつつ容易に摺動することができるように、ガスケット外周面および／または外筒内面の薬液と接触する部分に塗布、噴霧あるいは浸漬等の手段によってシリコーンオイルが適用された状態をいう。
【００３５】
そして、ガスケット５には、その後端部より内部に延びる凹部が設けられ、この凹部は、雌ねじ状となっており、プランジャー７の先端部７２に形成された突出部の外面に形成された雄ねじ部と螺合可能となっている。両者が螺合することにより、プランジャー７は、ガスケット５に固定される。なお、プランジャー７は取り付けられておらず、使用時に取り付けるようにしてもよい。
【００３６】
プランジャー７は、先端の円盤部に筒状に突出する突出部７２を備え、突出部の外面にはガスケット５の凹部と螺合する雄ねじが形成されている。また、プランジャー７は、断面十字状の軸方向に延びる本体部と、後端部に設けられた押圧用の円盤部（押圧部）７３を備えている。
【００３７】
図２および図３に示す実施形態に係るプレフィルドシリンジ１０では、プランジャー７を操作することにより溶解液を排出することが可能である。このため、針管８をバイアル１のゴム栓１２に穿刺し、その状態でプランジャーを押すことで、溶解液をバイアル１内部の溶解液注入空間１５に注入することができる。溶解液を注入した後に針管８をゴム栓１２から抜き、あるいは針管８を抜かずにそのままの状態で溶解液とタンパク質製剤の凍結乾燥物３とを良く混和させることで、薬液を調製することができる。そして、再度、針管８をバイアル１のゴム栓１２に穿刺した状態で、針管８の先端が常に薬液の液面下にあるようにしながらプランジャーを引くことで、薬液をシリンジの充填室に充填することができる。このようにして、シリンジは薬液を投与可能な状態となる。
【００３８】
図４は、本発明の一実施形態に係る医療用液体投与用デバイスを構成するフィルターの外観図である。
【００３９】
フィルター１００は、メンブランフィルターからなるフィルター本体１１０と、フィルター本体１１０に対して被濾過物を供給可能な上部流路１２０と、上部流路１２０から供給されてフィルター本体１１０で濾過された被濾過物が排出される下部流路１３０と、を備えている。また、図４に示す実施形態に係るフィルター１００は、カテーテルに接続するための接続部１４０をさらに備えている。
【００４０】
フィルター本体を構成するメンブランフィルターは、多数の細孔を有していることにより被濾過物に含まれる粗大粒子を除去することが可能である。ここでは、上記細孔の平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下とされている。ここで、「円相当径」とは、円形ではない形状の直径を表現するパラメータであり、当該形状の面積と等しい面積を有する真円の直径を意味する。なお、フィルターが有する細孔の平均孔径の円相当径の値としては、後述する実施例の欄に記載の手法により算出した値を採用するものとする。上記細孔の平均孔径の円相当径の値は、好ましくは０．５８μｍ以下であり、より好ましくは０．５μｍ以下であり、さらに好ましくは０．４０μｍ以下である。この値の下限値について特に制限はないが、好ましくは０．１０μｍ以上であり、より好ましくは０．２０μｍ以上であり、さらに好ましくは０．３μｍ以上である。
【００４１】
メンブランフィルターの構成材料は特に制限されないが、一般的には樹脂から構成される。なかでも、樹脂から構成されることが好ましく、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）またはポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）から構成されることが好ましい。また、メンブランフィルターの構成材料は親水性の材料であることが好ましく、親水性の樹脂であることがより好ましい。なかでも、親水性ＰＥＳまたは親水性ＰＶＤＦから構成されることが特に好ましい。なお、本明細書において、ある材料が「親水性である」とは、当該材料からなるシートに対する水の接触角が９０°以下であることをいうものとする。
【００４２】
なお、メンブランフィルターのバブルポイント圧の値について特に制限はないが、好ましくは３ｂａｒ以上であり、より好ましくは３．４ｂａｒ以上である。バブルポイント圧の下限値についても特に制限はないが、好ましくは１０ｂａｒ以下である。
【００４３】
上述したように、本発明者らの検討によれば、タンパク質製剤を含みシリコーンオイルが混入した医療用液体を、上記細孔の平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターを通過させることで、シリコーンオイルに加えて、タンパク質製剤の凝集体をも効果的に除去することが可能であることを見出したのである。そのメカニズムは完全には明らかとはなっていないが、以下のメカニズムが推定されている。すなわち、タンパク質凝集体はフィルターによるふるい効果によって除去されるものと考えられる。一方、シリコーンオイル粒子もタンパク質凝集体と同様のサイズ分布を示していることから、サイズからはタンパク質凝集体と同様に捕捉されることが考えられる。ただし、シリコーンオイル粒子は濾過圧力により本来の球体から容易に変形してフィルターの孔を通過することも推測される。なお、シリコーンオイルは、その疎水性の性質のため親水性フィルターのメンブレンに対し湿潤しない。したがって、フィルターとして親水性の材質からなるものを用いた場合には、フィルターの孔に対するシリコーンオイルの濡れ角度が大きくなることもまた、シリコーンオイルが捕捉される要因となっていると考えられる。
【００４４】
なお、タンパク質製剤を含みシリコーンオイルが混入した医療用液体におけるシリコーンオイルおよびタンパク質凝集体の存在様式としては、両者が独立して存在する場合と、両者が結合して複合体を形成している場合との双方が考えられる。本発明によれば、後者の場合であっても、それぞれの物質に対して上述のメカニズムが働き、両者が複合体の形態で存在していても効率的に除去されるものと考えられる。
【００４５】
図１〜図４に示す実施形態に係る医療用液体投与用デバイスの使用時には、上述したようにして薬液を調製した後、調製された薬液を投与する際に、当該薬液がフィルター１００を通過するようにして、当該薬液を投与すればいい。一例として、薬液を調製した後のシリンジ用外筒２から針管８を取り外し、これに代えてフィルター１００の上部流路１２０がシリンジ用外筒２の側に位置するように、フィルター１００をシリンジ用外筒２の排出口に接合する。一方、一端に翼状針が設置されたカテーテルの他端をフィルター１００の下部流路１３０に設けられた接続部１４０と接合する。これにより、シリンジのプランジャー７を押すことで薬液を投与することができる。そしてこの際、薬液を所定の孔径を有するフィルター１００を通過させた後に投与することが可能となる。このため、薬液に含まれるシリコーンオイルおよびタンパク質製剤の凝集物を効果的に除去することができる。
【００４６】
（タンパク質製剤）
タンパク質製剤は、ペプチドやタンパク質からなる主薬を含有する製剤であれば特に制限されない。一例として、各種モノクローナル抗体（ＩｇＧ、ＩｇＭ等）等の免疫グロブリン製剤、アルブミン製剤、血液凝固因子製剤、インターフェロン、各種ホルモン（成長ホルモン、エリスロポエチン等）、各種酵素、糖改変タンパク質、ＰＥＧ化タンパク質などが挙げられる。ここで、特に血液凝固因子製剤としては、血液凝固第ＶＩＩＩ因子製剤、血液凝固第ＩＸ因子製剤、フィブリノーゲン製剤、アンチトロンビンＩＩＩ製剤などが挙げられる。上述したように、本発明者らの検討によれば、特にタンパク質製剤がシリコーンオイルと接触することによって、凝集体の顕著な生成が確認された。このため、本発明に係る所定のフィルターを用いたシリコーンオイルの除去方法は、タンパク質製剤を投与する際におけるシリコーンオイルおよびタンパク質凝集体の除去に特に有用である。なかでも、先天性血液凝固第ＶＩＩＩ因子障害（血友病Ａ）は血液凝固異常症の一種であり、世界中に約４０万人の患者が存在していると見積もられている。血友病Ａの治療法としては血液凝固第ＶＩＩＩ因子製剤の注射が一般的であるが、週に２〜３回の注射が必要とされるため、家庭治療・自己注射が基本とされている。したがって、本発明を適用することで、家庭での自己注射の際におけるシリコーンオイルの体内への侵入が防止され、シリコーンオイルやタンパク質凝集体の免疫原性に起因する各種症状の発現を防止することが可能となる。
【００４７】
なお、図１〜図４に示す実施形態においては、バイアル１中に保持された凍結乾燥物の形態のタンパク質製剤を、溶解液を用いて再溶解させて薬液を調製する形態を例に挙げて説明したが、この実施形態においては、シリンジ用外筒２の内周面またはガスケット５の外周面ではなく、バイアル１の内表面またはバイアル１のゴム栓１２の内表面にシリコーンオイルが配置されていてもよい。
【００４８】
また、凍結乾燥物の再溶解の形態ではなく、タンパク質製剤が投与可能な状態で適当な溶媒中に溶解されてなる薬液の状態で、シリンジの充填室に充填されてなるプレフィルドシリンジとして提供される場合にも、本発明は適用可能である。
【００４９】
さらに、上記の実施形態では、薬液を投与する際、シリンジ外筒２の排出口にフィルター１００を接合し、さらに当該フィルター１００にカテーテルを接合する形態を例に挙げて説明したが、シリンジ外筒１２の排出口にカテーテルの一端をまず接合し、カテーテルの他端にフィルター１００を接合してもよい。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。なお、以下の実験例では、モデル薬物として血液凝固第ＶＩＩＩ因子製剤の凍結乾燥物（バイエル社製、コージネート（Ｋｏｇｅｎａｔｅ）（登録商標）ＦＳ）を用い、これを図１〜図４に示す医療用液体投与用デバイスを用いて再溶解して得られた薬液（医療用液体）からのシリコーンオイルおよびタンパク質の凝集物の除去性能を、下記の表１に示す種々の仕様を有するフィルターについてそれぞれ評価した。【００５１】
なお、フィルターが有する孔の円相当径の値については、フィルター表面を電子放射型走査電子顕微鏡（ＦＥ−ＳＥＭ）を用いて観察し、画像の二値化解析処理から得られた孔の面積から、当該面積と等しい面積を有する円の直径として算出した。【００５２】
（実施例１）
上記凍結乾燥物を、添付の溶解液２．５ｍＬを用いて再溶解させて、薬液を調製した。次いで、調製された薬液の全量をシリンジに吸引した。その後、シリンジフィルターとしてマイレクス（Ｍｉｌｌｅｘ）（登録商標）−ＧＰ（メルクミリポア社製、ＳＬＧＰ０３３ＲＳ；親水性ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）製、公称孔径０．２２μｍ、総面積４．５ｃｍ２、平均孔径の円相当径０．５８０μｍ、バブルポイント圧３．８ｂａｒ以上）をシリンジの排出口に取り付けた。なお、本シリンジフィルターに使用している親水性ＰＥＳからなるシートに対する水の接触角は９０°以下である。さらに、シリンジフィルターの排出口に、Ｓｕｒｓｈｉｅｌｄ  Ｓｕｒｆｌｏ  Ｗｉｎｇｅｄ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｓｅｔ（テルモ社製、ＳＶ＊Ｓ２５ＢＬ）のカテーテルを接続して、医療用液体投与用デバイスを構成した。【００５３】
このデバイスを構成するシリンジのプランジャーを押すことにより、薬液をフィルターおよびカテーテルを介して送液し、カテーテルの先端から得られた液を回収した。得られた回収液について、Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ分析装置（マルバーン社製）を用いて、シリコーンオイル粒子の濃度およびタンパク質凝集体粒子の濃度を測定した。なお、コントロールとして、シリンジフィルターを通過させる前のシリンジからの排出液についても同様の測定を行った。そして、コントロールにおける濃度を１００％とした場合の濃度測定値への低下率を算出した。結果を下記の表２に示す。なお、この低下率は、フィルターおよびカテーテルを通過させた場合にコントロールの濃度が低下した差分の割合を示しており、当該低下率が大きいほど、シリコーンオイルおよびタンパク質凝集体の除去性能に優れることを意味している。【００５４】
（実施例２）
上記凍結乾燥物を、添付の溶解液２．５ｍＬを用いて再溶解させて、薬液を調製した。次いで、調製された薬液の全量をシリンジに吸引した。その後、シリンジフィルターとしてマイレクス（Ｍｉｌｌｅｘ）（登録商標）−ＧＶ（メルクミリポア社製、ＳＬＧＶ０３３ＲＳ；親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）製、公称孔径０．２２μｍ、総面積４．５ｃｍ２、平均孔径の円相当径０．３８９μｍ、バブルポイント圧３．４ｂａｒ以上）をシリンジの排出口に取り付けた。なお、本シリンジフィルターに使用している親水性ＰＶＤＦからなるシートに対する水の接触角は９０°以下である。さらに、シリンジフィルターの排出口に、Ｓｕｒｓｈｉｅｌｄ  Ｓｕｒｆｌｏ  Ｗｉｎｇｅｄ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｓｅｔ（テルモ社製、ＳＶ＊Ｓ２５ＢＬ）のカテーテルを接続して、医療用液体投与用デバイスを構成した。【００５５】
このデバイスを構成するシリンジのプランジャーを押すことにより、薬液をフィルターおよびカテーテルを介して送液し、カテーテルの先端から得られた液を回収した。得られた回収液について、Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ分析装置（マルバーン社製）を用いて、シリコーンオイル粒子の濃度およびタンパク質凝集体粒子の濃度を測定した。そして、上記と同様にして低下率を算出した。結果を下記の表２に示す。【００５６】
（実施例３）
上記凍結乾燥物を、添付の溶解液２．５ｍＬを用いて再溶解させて、薬液を調製した。次いで、調製された薬液の全量をシリンジに吸引した。その後、シリンジフィルターとしてマイレクス（Ｍｉｌｌｅｘ）（登録商標）−ＶＶ（メルクミリポア社製、ＳＬＶＶ０３３ＲＳ；親水性ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）製、公称孔径０．１μｍ、総面積４．５ｃｍ２、平均孔径の円相当径０．３５４μｍ、バブルポイント圧４．８３ｂａｒ以上）をシリンジの排出口に取り付けた。なお、本シリンジフィルターに使用している親水性ＰＶＤＦからなるシートに対する水の接触角は９０°以下である。さらに、シリンジフィルターの排出口に、Ｓｕｒｓｈｉｅｌｄ  Ｓｕｒｆｌｏ  Ｗｉｎｇｅｄ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｓｅｔ（テルモ社製、ＳＶ＊Ｓ２５ＢＬ）のカテーテルを接続して、医療用液体投与用デバイスを構成した。【００５７】
このデバイスを構成するシリンジのプランジャーを押すことにより、薬液をフィルターおよびカテーテルを介して送液し、カテーテルの先端から得られた液を回収した。得られた回収液について、Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ分析装置（マルバーン社製）を用いて、シリコーンオイル粒子の濃度およびタンパク質凝集体粒子の濃度を測定した。そして、上記と同様にして低下率を算出した。結果を下記の表２に示す。【００５８】
（比較例１）
上記凍結乾燥物を、添付の溶解液２．５ｍＬを用いて再溶解させて、薬液を調製した。次いで、調製された薬液の全量をシリンジに吸引した。その後、シリンジフィルターを取り付けずに、シリンジフィルターの排出口に、Ｓｕｒｓｈｉｅｌｄ  Ｓｕｒｆｌｏ  Ｗｉｎｇｅｄ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｓｅｔ（テルモ社製、ＳＶ＊Ｓ２５ＢＬ）のカテーテルを接続して、医療用液体投与用デバイスを構成した。【００５９】
このデバイスを構成するシリンジのプランジャーを押すことにより、薬液をフィルターおよびカテーテルを介して送液し、カテーテルの先端から得られた液を回収した。得られた回収液について、Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ分析装置（マルバーン社製）を用いて、シリコーンオイル粒子の濃度およびタンパク質凝集体粒子の濃度を測定した。そして、上記と同様にして低下率を算出した。結果を下記の表２に示す。【００６０】
（比較例２）
上記凍結乾燥物を、添付の溶解液２．５ｍＬを用いて再溶解させて、薬液を調製した。次いで、調製された薬液の全量をシリンジに吸引した。その後、シリンジの排出口に、Ｓｕｒｆｌｏ  Ｗｉｎｇｅｄ  Ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｓｅｔ（テルモ社製、ＳＶ−Ｓ２５ＦＬ３５）のカテーテルを接続して、医療用液体投与用デバイスを構成した。なお、このカテーテルは、公称孔径２０μｍ（円相当径４５μｍ）のインラインフィルター（ナイロン−６，６製）を備えたものである。【００６１】
このデバイスを構成するシリンジのプランジャーを押すことにより、薬液をフィルターおよびカテーテルを介して送液し、カテーテルの先端から得られた液を回収した。得られた回収液について、Ａｒｃｈｉｍｅｄｅｓ分析装置（マルバーン社製）を用いて、シリコーンオイル粒子の濃度およびタンパク質凝集体粒子の濃度を測定した。そして、上記と同様にして低下率を算出した。結果を下記の表２に示す。【００６２】
【表１】
2020027220.tif 000003
【００６３】
【表２】
2020027220.tif 000004
【００６４】
表２に示す結果から、平均孔径の円相当径が０．６μｍ以下であるフィルターを用いて薬液を濾過した実施例１〜３においては、薬液に含まれるシリコーンオイルおよびタンパク質の凝集体が非常に効果的に除去されることがわかる。【００６５】
本出願は、２０１８年７月３１日に出願された米国仮出願第６２／７１２５６８号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として組み入れられている。
【図１】
2020027220.tif 000005
【図２】
2020027220.tif 000006
【図３】
2020027220.tif 000007
【図４】
2020027220.tif 000008
【国際調査報告】
2020027220.tif 000009
2020027220.tif 000010
2020027220.tif 000011
2020027220.tif 000012