(57)【要約】  本発明の目的はIAP（特にXIAP）結合(阻害)活性を有する複素環誘導体を提供することである。本発明の目的はまた、IAP（特にXIAP）結合(阻害)活性を有し、タンパク質分解誘導活性を示す複素環誘導体を提供することである。本発明により、式（I）2020027225.tif 000117（式中、各記号は本明細書中で定義した通りである。）で表される化合物またはその塩が提供される。
2020027225.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）
【化１】
2020027225.tif 000078
(式中、AはIAPに結合する物質のフラグメント構造を示し、Bは置換基または、リンカーを介して機能を有する化合物または抗体が結合していてもよい含窒素芳香族複素環基を示し、R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07および、R08は、それぞれ独立して水素原子あるいは互いに環を形成してもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
下記式（I）
【化２】
2020027225.tif 000079
（式中のR01、R02、R03、R04、R05、R06、R07および、R08は、それぞれ独立して水素原子あるいは互いに環を形成してもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Aは、式（AI）
【化３】
2020027225.tif 000080
（式中、mは０〜２を表し、nは０〜２を表し、Vはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、Wはメチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、NR（ここで、Rは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す。）、イミノ基、もしくは式（L1）：N−L11−L12−L13−L14−L15−L16−L17−R1（式中のL11、L12、L13、L14、L15、L16、およびL17は、各々独立して、結合手、酸素原子、硫黄原子、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミノ基、エチニレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいビニレン基、Ｃ３−１０シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されてもよいピロリジニレン基、フッ素原子で置換されてもよいアゼチジニレン基、式−SO2−、式−CH2CH2O−、式−OCH2CH2−、式−COCH2−、式−CH2CO−、式−CO2−、式−OCO−、式−COCHR101NR102−、式−OCH2CHR103NR104−、式−NR105CHR106CO−、式−NR107CO−、式−CONR108−、式−SO2NR109−、式−NR110SO2−、もしくは式−NR111CHR112CH2O−（上記式中のR101、R103、R106、およびR112は各々独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、３−グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルボキシエチル基、イミダゾール−４−イルメチル基、４−アミノブチル基、２−メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、インドール−３−イルメチル基、４−ヒロドキシフェニルメチル基もしくはピリジルメチル基を示し、R102、R104、R105、R107、R108、R109、R110、およびR111は各々独立して水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、R1は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アジド基、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）
【化４】
2020027225.tif 000081
（式中のＡｒ1は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基または、置換されてもよい芳香族複素環基を示し、Ａｒ2は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基もしくは、置換されてもよい芳香族複素環基から誘導される２価の基を示し、ｍは０〜１のいずれかの整数を示し、R09は水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示す。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）
【化５】
2020027225.tif 000082
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）
【化６】
2020027225.tif 000083
で表される基、もしくは、XIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示す。）で表される基、または式（AII）
【化７】
2020027225.tif 000084
（式中、Xは酸素原子または、式−NR21−（式中のR21は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Uは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、もしくは、式（L2）：−(CH2)n−Y−L21−L22−L23−L24−L25−L26−L27−R2（式中のｎは０〜３のいずれかの整数を示し、Yは酸素原子または式−NR22−（式中のR22は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示し、前記のR21と共に環を形成してもよい。）を示し、L21、L22、L23、L24、L25、L26、およびL27は、各々独立して、結合手、酸素原子、硫黄原子、R21と環を形成してもよいＣ１−６アルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミノ基、エチニレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいビニレン基、Ｃ３−１０シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されてもよいピロリジニレン基、フッ素原子で置換されてもよいアゼチジニレン基、式−SO2−、式−CH2CH2O−、式−OCH2CH2−、式−COCH2−、式−CH2CO−、式−CO2−、式−OCO−、式−COCHR201NR202−、式−OCH2CHR203NR204−、式−NR205CHR206CO−、式−NR207CO−、式−CONR208−、式−SO2NR209−、式−NR210SO2−、もしくは式−NR211CHR212CH2O−（上記式中のR201、R203、R206、およびR212は各々独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、３−グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルボキシエチル基、イミダゾール−４−イルメチル基、４−アミノブチル基、２−メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、インドール−３−イルメチル基、４−ヒロドキシフェニルメチル基もしくはピリジルメチル基を示し、R202、R204、R205、R207、R208、R209、R210、およびR211は各々独立して水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、R2は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アジド基、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）
【化８】
2020027225.tif 000085
（式中のＡｒ1は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基または、置換されてもよい芳香族複素環基を示し、Ａｒ2は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基もしくは、置換されてもよい芳香族複素環基から誘導される２価の基を示し、ｍは０〜１のいずれかの整数を示し、R09は水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示す。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）
【化９】
2020027225.tif 000086
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）
【化１０】
2020027225.tif 000087
で表される基、もしくはXIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示す。）で表される基を示し、
Bは、（ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、もしくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたビニル基）のいずれかで置換されてもよい「ピラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾイル基、７−アザインドリル基、インドリジニル基、１−アザインドリジニル基、３−アザインドリジニル基、もしくは１，３−ジアザインドリジニル基」、または、下記式（B'）：
【化１１】
2020027225.tif 000088
（式中、Rは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Zは酸素原子、カルボニル基、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、式−NR31−、式−CONR32−、式−NR33CO−、式−SO2NR34−、もしくは式−NR35SO2−（上記式中のR31、R32、R33、R34、およびR35は各々独立して水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37は、各々独立して、結合手、酸素原子、硫黄原子、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミノ基、エチニレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいビニレン基、Ｃ３−１０シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されてもよいピロリジニレン基、フッ素原子で置換されてもよいアゼチジニレン基、式−SO2−、式−CH2CH2O−、式−OCH2CH2−、式−COCH2−、式−CH2CO−、式−CO2−、式−OCO−、式−COCHR301NR302−、式−OCH2CHR303NR304−、式−NR305CHR306CO−、式−NR307CO−、式−CONR308−、式−SO2NR309−、式−NR310SO2−、または式−NR311CHR312CH2O−（上記式中のR301、R303、R306、およびR312は各々独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、３−グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルボキシエチル基、イミダゾール−４−イルメチル基、４−アミノブチル基、２−メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、インドール−３−イルメチル基、４−ヒロドキシフェニルメチル基もしくはピリジルメチル基を示し、R302、R304、R305、R307、R308、R309、R310、およびR311は各々独立して水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、R3は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アジド基、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）
【化１２】
2020027225.tif 000089
（式中のＡｒ1は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基または、置換されてもよい芳香族複素環基を示し、Ａｒ2は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基もしくは、置換されてもよい芳香族複素環基から誘導される２価の基を示し、ｍは０〜１のいずれかの整数を示し、R09は水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示す。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）
【化１３】
2020027225.tif 000090
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）
【化１４】
2020027225.tif 000091
で表される基、もしくはXIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示し、但しNに結合しているRの場合は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシ基ではなく、また２つ以上のRが同時に式（L3）となることはない。）のいずれかで表される基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項３】
前記Aは、式（AI-1）
【化１５】
2020027225.tif 000092
（式中、Vはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、Wはメチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、NR（ここで、Rは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す。）、イミノ基、もしくは式（L1）：N−L11−L12−L13−L14−L15−L16−L17−R1（式中のL11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、およびR1は、前記と同じ定義を示す。）である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
前記Bは、式（B-1）
【化１６】
2020027225.tif 000093
（式中のR31、R32、R33は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、R35およびR36は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示し、R34は、水素原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示し、但し、R34、R35およびR36の２つ以上が同時に式（L3）となることはない。）である、請求項２または３に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
前記Bは、式（B-2）
【化１７】
2020027225.tif 000094
（式中、R41、R42、R43、R44、R45は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、Rは水素原子または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示す。）で示される、請求項２または３に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Aは、前記式（AI）
【化１８】
2020027225.tif 000095
（式中、mは０〜２を表し、nは０〜２を表し、Vはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、Wは式（L1）：N−L11−L12−L13−L14−L15−L16−L17−R1（式中のL11、L12、L13、L14、L15、L16、およびL17は、前記と同じ定義であり、R1は、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）
【化１９】
2020027225.tif 000096
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）
【化２０】
2020027225.tif 000097
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）
【化２１】
2020027225.tif 000098
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、もしくは、XIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示す。）で表される基、
または式（AII）
【化２２】
2020027225.tif 000099
（式中、Xは酸素原子または、式−NR21−（式中のR21は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Uは式（L2）：−(CH2)n−Y−L21−L22−L23−L24−L25−L26−L27−R2（式中のY、L21、L22、L23、L24、L25、L26、およびL27は、前記と同じ定義であり、R2は、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）
【化２３】
2020027225.tif 000100
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）
【化２４】
2020027225.tif 000101
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）
【化２５】
2020027225.tif 000102
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、もしくは、XIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示す。）で表される基を示し、
Bは、（ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、もしくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたビニル基）のいずれかで置換されてもよい「ピラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾイル基、７−アザインドリル基、インドリジニル基、１−アザインドリジニル基、３−アザインドリジニル基、もしくは１，３−ジアザインドリジニル基」、または、式（B'）
【化２６】
2020027225.tif 000103
（式中、Nに結合しているRは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアミド基を示し、その他のRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはアミド基を示す。）で表される、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Aは、式（AI）
【化２７】
2020027225.tif 000104
（式中、mは０〜２を表し、nは０〜２を表し、Vはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、Wはメチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、NR（ここで、Rは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す。）、またはイミノ基を示す。）、または式（AII）
【化２８】
2020027225.tif 000105
（式中、Xは酸素原子または、式−NR21−（式中のR21は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Uは水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Bは、下記式（B'）：
【化２９】
2020027225.tif 000106
（式中、Rの一つは、式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37は、前記と同じ定義を示し、R3は、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）
【化３０】
2020027225.tif 000107
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）
【化３１】
2020027225.tif 000108
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）
【化３２】
2020027225.tif 000109
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、もしくは、XIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示し、その他のRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、但しNに結合しているRの場合は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシ基ではない。）で表される基である請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
前記Bは、式（B-1）
【化３３】
2020027225.tif 000110
（式中のR31、R32、R33は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、R35およびR36は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示し、R34は、水素原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示し、但し、R34、R35またはR36の一つは式（L3）を示す。）である、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
前記Bは、式（B-2）
【化３４】
2020027225.tif 000111
（式中、R41、R42、R43、R44、R45は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、Rは式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示す。）で示される、請求項７に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項２に記載の以下の化合物：
(i) 前記式(I)において、Aが式（AI）
【化３５】
2020027225.tif 000112
（式中、mは０〜２を表し、nは０〜２を表し、Vは式（L1）：N−L11−L12−L13−L14−L15−L16−L17−R1（式中のL11、L12、L13、L14、L15、L16、およびL17は前記と同じ定義を示し、R1は結合手を示す））である化合物、
(ii) 前記式(I)において、Aが式（AII）
【化３６】
2020027225.tif 000113
（式中、Xは酸素原子または、式−NR21−（式中のR21は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Uは、式（L2）：−(CH2)n−Y−L21−L22−L23−L24−L25−L26−L27−R2（式中のY、L21、L22、L23、L24、L25、L26、およびL27は前記と同じ定義を示し、R2は結合手を示す））である化合物、および
(iii) 前記式(I)において、Bが式（B'）
【化３７】
2020027225.tif 000114
（式中、Rは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37、は前記と同じ定義を示し、R3は、結合手を示す。）を示し、但し、Nに結合しているRの場合は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシ基ではなく、かつ、いずれか一つのRが式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37、は前記と同じ定義を示し、R3は、結合手を示す。）を示す。）であって、Aが、式（AI）（但し、Vは式（L1）ではない）または式（AII）（但し、Uは式（L2）ではない）である化合物、
からなる群より選ばれるいずれか２つの化合物が結合した化合物またはその塩。
【請求項１１】
請求項２に記載の以下の化合物：
(a) 前記式(I)において、Bが式（B'-1）
【化３８】
2020027225.tif 000115
（式中のR31、R32、R33は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、R35およびR36は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36およびL37は、前記と同じ定義を示し、R3は結合手を示す。）を示し、R34は、水素原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37は、前記と同じ定義を示し、R3は結合手を示す。）を示し、但し、R34、R35およびR36のいずれか一つが式（L3）を示す。）であって、Aが、式（AI）（但し、Vは式（L1）ではない）または式（AII）（但し、Uは式（L2）ではない）である化合物、および
(b) 前記式(I)において、Bが式（B'-2）
【化３９】
2020027225.tif 000116
（式中、R41、R42、R43、R44、R46は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、Rは水素原子または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37は、前記と同じ定義を示し、R3は結合手を示す。）を示し、但し、R41、R42、R43、R44、およびR46のいずれか一つが式（L3）を示す。）であって、Aが、式（AI）（但し、Vは式（L1）ではない）または式（AII）（但し、Uは式（L2）ではない）である化合物、
からなる群より選ばれるいずれか２つの化合物が結合した化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
IAPの阻害薬である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
タンパク質分解誘導薬である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
癌の予防または治療剤である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１６】
病原タンパク質関連疾患の予防または治療剤である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１７】
哺乳動物に対し、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるIAPの阻害方法。
【請求項１８】
哺乳動物に対し、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるタンパク質分解の誘導方法。
【請求項１９】
哺乳動物に対し、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
【請求項２０】
哺乳動物に対し、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における病原タンパク質関連疾患の予防または治療方法。
【請求項２１】
IAP阻害薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２２】
タンパク質分解誘導薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２３】
癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２４】
病原タンパク質関連疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規複素環化合物ならびにその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
病態関連タンパク質の低減による治療を目的として、E3リガーゼによる標的タンパク質のユビキチン化とプロテアソーム分解を誘導する化合物（Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC(登録商標)もしくはSpecific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser（SNIPER）等と称されることがある。）の開発が試みられている（非特許文献１〜９）。例えば、E3リガーゼに結合するリガンドとして、SFCリガンド、VHLリガンド、CRBNリガンド、IAPリガンド、MDM2リガンドなどが本用途に用いられており、標的タンパク質をMet-AP2, ER, AR, BRD4, TKB1, ERRα, cMyc, BET, FKBP, RIPK2, BTK, PLK1, JNK, EZH2, HER3, EGFR, ABL, JAK2, IRAK3, GAK, TEC, AURKA, JNK2, AKT2, BCL2, MCl-1, Ras, ABL, PDE4, ALK, B-Raf, RTK, Tau, FLT3, VHL, TNIK, ASH1L, SALL4, IRAK4, HMGCR, GR, MDM2, TBK等とする化合物が提案されている(特許文献１〜９８)。【０００３】
アポトーシス阻害因子（Inhibitor of Apoptosis Protein, IAP）は、カスパーゼと直接結合しその機能を抑制することによりアポトーシスを抑制しているタンパク質群である。IAPは、共通構造としてBaculovirus IAP repeat(BIR)ドメインを有するタンパク質として同定され、XIAP, cIAP1, cIAP2, ML-IAP, ILP-2等が報告されている。これらのほとんどはRINGフィンガーモチーフを有するユビキチンE3リガーゼとして知られている（非特許文献１０）。例えば、ヒトX染色体連結IAP（XIAP）はカスパーゼ3，7およびApaf-1-シトクロムCを介したカスパーゼ9の活性化を阻害する。カスパーゼ3および7はXIAPのBIR2ドメインによって阻害され、BIR3ドメインはカスパーゼ９活性の阻害に関与する。【０００４】
アポトーシスもしくは管理、調節された細胞死（プログラムされた細胞死）は、生体の発達、恒常性維持に重要な役割を担っており、アポトーシス（細胞死）シグナルの破綻は癌、自己免疫疾患、神経変性疾患および炎症性疾患等、種々の疾患と深く関与している（非特許文献１１）。アポトーシス（細胞死）における重要な因子は、セリンプロテアーゼであるカスパーゼであり、アポトーシスの実行因子として種々の蛋白質分解に関与している。多くの癌では、種々のシグナル分子を介してカスパーゼの機能を抑制することによりアポトーシス(細胞死)抵抗性を獲得し、生存、増殖している。【０００５】
IAPは、多くの癌で発現亢進しており、癌の悪性化、予後不良と正相関することが報告されている。一方、種々の細胞死シグナルによりミトコンドリアより放出され、アポトーシス（細胞死）を誘導するタンパク質であるSmac（DIABLO）が、IAPタンパク質のBIRドメインに結合することで、カスパーゼの抑制を解除し強力なアポトーシス（細胞死）を誘導することが明らかとなっており、種々のIAP阻害剤が報告されている（特許文献９９〜１１７）。【０００６】
また、プロテインキナーゼと種々の疾患との関連から、GSK3阻害剤（特許文献１１８，１１９）、GCN2阻害剤（特許文献１２０）、BRD阻害剤（特許文献１２１）およびABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等に対するマルチキナーゼ阻害剤（非特許文献１２〜１４）が報告されている。
したがって、IAP阻害剤および、E3リガーゼに結合して標的タンパク質(GSK3, GCN2, BRD, ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFRおよびXIAP等)の分解を誘導する低分子化合物は、病態関連タンパク質を低減する有望な治療薬となり得る。【０００７】
特許文献１２２〜１２４には、κオピオイド受容体アゴニストである複素環化合物が報告されている。
特許文献４８〜５９、８１、９４には、IAPリガンドを用いたタンパク分解誘導剤としての化合物が報告されている。
特許文献２９〜４８、６８、７３、７４、７７、８２、８３、９０、９６、９８には、BRD4の分解を誘導する化合物が報告されている。
特許文献２１、４０、４１、４３、４８、６１には、ABLの分解を誘導する化合物が報告されている。
特許文献９９〜１１７には、IAP拮抗剤としての化合物が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第2002/0068063号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第2004/0038358号明細書
【特許文献３】国際公開第2013/106643号
【特許文献４】国際公開第2013/106646号
【特許文献５】国際公開第2014/108452号
【特許文献６】国際公開第2015/000867号
【特許文献７】国際公開第2015/000868号
【特許文献８】米国特許出願公開第2015/0291562号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第2016/0045607号明細書
【特許文献１０】国際公開第2016/118666号
【特許文献１１】国際公開第2016/197114号
【特許文献１２】国際公開第2016/172134号
【特許文献１３】中国特許出願公開第106749513号明細書
【特許文献１４】国際公開第2017/117473号
【特許文献１５】国際公開第2017/117474号
【特許文献１６】国際公開第2017/185036号
【特許文献１７】国際公開第2017/181061号
【特許文献１８】国際公開第2017/204445号
【特許文献１９】中国特許出願公開第107382862号明細書
【特許文献２０】中国特許出願公開第107540608号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第2017/0121321号明細書
【特許文献２２】国際公開第2018/053354号
【特許文献２３】国際公開第2018/102725号
【特許文献２４】国際公開第2018/102067号
【特許文献２５】米国特許出願公開第2018/0072711号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第2018/0099940号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第2018/0134684号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第2018/0155322号明細書
【特許文献２９】国際公開第2015/160845号
【特許文献３０】国際公開第2016/105518号
【特許文献３１】国際公開第2016/146985号
【特許文献３２】国際公開第2016/197032号
【特許文献３３】中国特許出願公開第106977584号明細書
【特許文献３４】米国特許出願公開第2017/0008904号明細書
【特許文献３５】国際公開第2017/024318号
【特許文献３６】国際公開第2017/007612号
【特許文献３７】国際公開第2017/011371号
【特許文献３８】国際公開第2017/030814号
【特許文献３９】国際公開第2017/197056号
【特許文献４０】国際公開第2017/197055号
【特許文献４１】国際公開第2017/197051号
【特許文献４２】国際公開第2017/197046号
【特許文献４３】国際公開第2017/197036号
【特許文献４４】米国特許出願公開第2017/0065719号明細書
【特許文献４５】国際公開第2018/051107号
【特許文献４６】米国特許出願公開第2018/0134684号明細書
【特許文献４７】米国特許出願公開第2018/0169109号明細書
【特許文献４８】国際公開第2018/066545号
【特許文献４９】特開2013-056837号公報
【特許文献５０】国際公開第2016/169989号
【特許文献５１】国際公開第2016/172134号
【特許文献５２】国際公開第2017/011590号
【特許文献５３】国際公開第2017/182418号
【特許文献５４】国際公開第2017/201449号
【特許文献５５】国際公開第2017/211924号
【特許文献５６】米国特許出願公開第2018/0118733号明細書
【特許文献５７】米国特許出願公開第2018/0134688号明細書
【特許文献５８】国際公開第2018/119448号
【特許文献５９】国際公開第2018/119357号
【特許文献６０】国際公開第2018/119441号
【特許文献６１】米国特許出願公開第2018/0186785号明細書
【特許文献６２】米国特許出願公開第2018/0179522号明細書
【特許文献６３】米国特許出願公開第2018/0179183号明細書
【特許文献６４】米国特許出願公開第2018/0193470号明細書
【特許文献６５】米国特許出願公開第2018/0215731号明細書
【特許文献６６】国際公開第2018/140809号
【特許文献６７】米国特許出願公開第2018/0228907号明細書
【特許文献６８】国際公開第2018/144649号
【特許文献６９】国際公開第2018/148443号
【特許文献７０】米国特許出願公開第2018/0237418号明細書
【特許文献７１】米国特許出願公開第2018/0256586号明細書
【特許文献７２】国際公開第2018/189554号
【特許文献７３】米国特許出願公開第2018/0327419号明細書
【特許文献７４】国際公開第2018/237026号
【特許文献７５】国際公開第2019/014429号
【特許文献７６】米国特許出願公開第2019/0062281号明細書
【特許文献７７】国際公開第2019/079701号
【特許文献７８】国際公開第2019/079357号
【特許文献７９】国際公開第2019/078522号
【特許文献８０】米国特許出願公開第2019/0119358号明細書
【特許文献８１】米国特許出願公開第2019/0119271号明細書
【特許文献８２】国際公開第2019/084030号
【特許文献８３】国際公開第2019/084026号
【特許文献８４】米国特許出願公開第2019/0127359号明細書
【特許文献８５】国際公開第2019/094772号
【特許文献８６】国際公開第2019/094718号
【特許文献８７】国際公開第2019/099926号
【特許文献８８】国際公開第2019/113071号
【特許文献８９】国際公開第2019/109415号
【特許文献９０】米国特許出願公開第2019/0151457号明細書
【特許文献９１】国際公開第2019/114770号
【特許文献９２】国際公開第2019/118893号
【特許文献９３】国際公開第2019/123367号
【特許文献９４】米国特許出願公開第2019/0175612号明細書
【特許文献９５】米国特許出願公開第2019/0192514号明細書
【特許文献９６】国際公開第2019/060742号
【特許文献９７】国際公開第2019/133531号
【特許文献９８】国際公開第2019/140003号
【特許文献９９】国際公開第2006/113376号公報
【特許文献１００】国際公開第2007/104162号公報
【特許文献１０１】国際公開第2007/106192号公報
【特許文献１０２】国際公開第2007/131366号公報
【特許文献１０３】米国特許出願公開第2007/0093428号明細書
【特許文献１０４】国際公開第2008/016893号公報
【特許文献１０５】国際公開第2008/045905号公報
【特許文献１０６】国際公開第2008/079735号公報
【特許文献１０７】国際公開第2008/128171号公報
【特許文献１０８】国際公開第2010/142994号公報
【特許文献１０９】国際公開第2011/002684号公報
【特許文献１１０】国際公開第2011/098904号公報
【特許文献１１１】国際公開第2012/143726号公報
【特許文献１１２】特開2012-106958号公報
【特許文献１１３】特開2012-176934号公報
【特許文献１１４】米国特許出願公開第2013/0172264号明細書
【特許文献１１５】米国特許出願公開第2014/0135270号明細書
【特許文献１１６】国際公開第2014/023708号公報
【特許文献１１７】国際公開第2014/060770号公報
【特許文献１１８】国際公開第2006/075023号公報
【特許文献１１９】国際公開第2006/091737号公報
【特許文献１２０】国際公開第2014/180524号公報
【特許文献１２１】国際公開第2011/143657号公報
【特許文献１２２】米国特許出願公開第2009/0156508号明細書
【特許文献１２３】米国特許出願公開第2010/0075910号明細書
【特許文献１２４】米国特許出願公開第2011/0212882号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Science. 2017 Mar 17;355(6330) 1163-1167.
【非特許文献２】Cell Chem Biol. 2018 Jan 18;25(1):67-77.e3.
【非特許文献３】Cell Chem. Biol. 2017 Sep 21;24(9) 1181-1190.
【非特許文献４】ACS Chem Biol. 2017 Apr 21;12(4):892-898.
【非特許文献５】Cell Chem Biol. 2018 Jan 18;25(1):78-87.e5.
【非特許文献６】Nat Rev Drug Discov. 2017 Feb;16(2):101-114.
【非特許文献７】Nat Chem Biol. 2015 Aug;11(8):611-7.
【非特許文献８】Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555
【非特許文献９】Chembiochem, 2005, 6(1):40-46
【非特許文献１０】Front Oncol. 2014 Jul 28;4:197.
【非特許文献１１】Science. 1995 Mar 10;267(5203):1456-62.
【非特許文献１２】Cancer Res. 2006 Jun 1;66(11):5790-7.
【非特許文献１３】Blood. 2007 Dec 1;110(12):4055-63.
【非特許文献１４】Nat Biotechnol. 2008 Jan ;26(1):127-32.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、標的タンパク質に結合して生物学的に有用な活性をもたらす新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性（毒性）、安定性等の点で優れた標的タンパク質に結合して生物学的に有用な活性をもたらす化合物、例えば、タンパク分解誘導薬は、治療上優れた効果を期待することができる。そこで、本発明者らは、上記の少なくとも一つ以上の観点で優れた化合物、好ましくはタンパク分解誘導薬を見いだすべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物が、優れたIAP結合（阻害）活性、またはIAPとともに他の標的タンパク質（他の標的タンパクが他のIAPである場合を含む）に結合して生物学的に有用な活性をもたらすことを見出し、本発明を完成するに至った。【００１２】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記式（I）【００１３】
【化１】
2020027225.tif 000003
(式中、AはIAPに結合する物質のフラグメント構造を示し、Bは置換基または、リンカーを介して機能を有する化合物または抗体が結合していてもよい含窒素芳香族複素環基を示し、R01、R02、R03、R04、R05、R06、R07および、R08は、それぞれ独立して水素原子あるいは互いに環を形成してもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩(本明細書中、「化合物（Ｉ）」ということがある）。
［２］下記式（I）【００１４】
【化２】
2020027225.tif 000004
（式中のR01、R02、R03、R04、R05、R06、R07および、R08は、それぞれ独立して水素原子あるいは互いに環を形成してもよいＣ１−６アルキル基を示し、
Aは、式（AI）【００１５】
【化３】
2020027225.tif 000005
（式中、mは０〜２を表し、nは０〜２を表し、Vはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、Wはメチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、NR（ここで、Rは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す。）、イミノ基、もしくは式（L1）：N−L11−L12−L13−L14−L15−L16−L17−R1（式中のL11、L12、L13、L14、L15、L16、およびL17は、各々独立して、結合手、酸素原子、硫黄原子、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミノ基、エチニレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいビニレン基、Ｃ３−１０シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されてもよいピロリジニレン基、フッ素原子で置換されてもよいアゼチジニレン基、式−SO2−、式−CH2CH2O−、式−OCH2CH2−、式−COCH2−、式−CH2CO−、式−CO2−、式−OCO−、式−COCHR101NR102−、式−OCH2CHR103NR104−、式−NR105CHR106CO−、式−NR107CO−、式−CONR108−、式−SO2NR109−、式−NR110SO2−、もしくは式−NR111CHR112CH2O−（上記式中のR101、R103、R106、およびR112は各々独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、３−グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルボキシエチル基、イミダゾール−４−イルメチル基、４−アミノブチル基、２−メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、インドール−３−イルメチル基、４−ヒロドキシフェニルメチル基もしくはピリジルメチル基を示し、R102、R104、R105、R107、R108、R109、R110、およびR111は各々独立して水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、R1は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アジド基、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）【００１６】
【化４】
2020027225.tif 000006
（式中のＡｒ1は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基または、置換されてもよい芳香族複素環基を示し、Ａｒ2は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基もしくは、置換されてもよい芳香族複素環基から誘導される２価の基を示し、ｍは０〜１のいずれかの整数を示し、R09は水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示す。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）【００１７】
【化５】
2020027225.tif 000007
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）【００１８】
【化６】
2020027225.tif 000008
で表される基、もしくは、XIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示す。）で表される基、または式（AII）【００１９】
【化７】
2020027225.tif 000009
（式中、Xは酸素原子または、式−NR21−（式中のR21は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Uは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、もしくは、式（L2）：−(CH2)n−Y−L21−L22−L23−L24−L25−L26−L27−R2（式中のｎは０〜３のいずれかの整数を示し、Yは酸素原子または式−NR22−（式中のR22は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示し、前記のR21と共に環を形成してもよい。）を示し、L21、L22、L23、L24、L25、L26、およびL27は、各々独立して、結合手、酸素原子、硫黄原子、R21と環を形成してもよいＣ１−６アルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミノ基、エチニレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいビニレン基、Ｃ３−１０シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されてもよいピロリジニレン基、フッ素原子で置換されてもよいアゼチジニレン基、式−SO2−、式−CH2CH2O−、式−OCH2CH2−、式−COCH2−、式−CH2CO−、式−CO2−、式−OCO−、式−COCHR201NR202−、式−OCH2CHR203NR204−、式−NR205CHR206CO−、式−NR207CO−、式−CONR208−、式−SO2NR209−、式−NR210SO2−、もしくは式−NR211CHR212CH2O−（上記式中のR201、R203、R206、およびR212は各々独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、３−グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルボキシエチル基、イミダゾール−４−イルメチル基、４−アミノブチル基、２−メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、インドール−３−イルメチル基、４−ヒロドキシフェニルメチル基もしくはピリジルメチル基を示し、R202、R204、R205、R207、R208、R209、R210、およびR211は各々独立して水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、R2は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アジド基、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）【００２０】
【化８】
2020027225.tif 000010
（式中のＡｒ1は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基または、置換されてもよい芳香族複素環基を示し、Ａｒ2は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基もしくは、置換されてもよい芳香族複素環基から誘導される２価の基を示し、ｍは０〜１のいずれかの整数を示し、R09は水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示す。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）【００２１】
【化９】
2020027225.tif 000011
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）【００２２】
【化１０】
2020027225.tif 000012
で表される基、もしくはXIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示す。）で表される基を示し、
Bは、（ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、もしくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたビニル基）のいずれかで置換されてもよい「ピラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾイル基、７−アザインドリル基、インドリジニル基、１−アザインドリジニル基、３−アザインドリジニル基、もしくは１，３−ジアザインドリジニル基」、または、下記式（B'）：【００２３】
【化１１】
2020027225.tif 000013
（式中、Rは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Zは酸素原子、カルボニル基、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、式−NR31−、式−CONR32−、式−NR33CO−、式−SO2NR34−、もしくは式−NR35SO2−（上記式中のR31、R32、R33、R34、およびR35は各々独立して水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37は、各々独立して、結合手、酸素原子、硫黄原子、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ３−１０シクロアルキレン基、カルボニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいイミノ基、エチニレン基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいビニレン基、Ｃ３−１０シクロアルケニレン基、フェニレン基、チアゾリレン基、フッ素原子で置換されてもよいピロリジニレン基、フッ素原子で置換されてもよいアゼチジニレン基、式−SO2−、式−CH2CH2O−、式−OCH2CH2−、式−COCH2−、式−CH2CO−、式−CO2−、式−OCO−、式−COCHR301NR302−、式−OCH2CHR303NR304−、式−NR305CHR306CO−、式−NR307CO−、式−CONR308−、式−SO2NR309−、式−NR310SO2−、または式−NR311CHR312CH2O−（上記式中のR301、R303、R306、およびR312は各々独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、３−グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メルカプトメチル基、２−カルバモイルエチル基、２−カルボキシエチル基、イミダゾール−４−イルメチル基、４−アミノブチル基、２−メチルチオエチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、インドール−３−イルメチル基、４−ヒロドキシフェニルメチル基もしくはピリジルメチル基を示し、R302、R304、R305、R307、R308、R309、R310、およびR311は各々独立して水素原子もしくはＣ１−６アルキル基を示す）を示し、R3は、水素原子、メチル基、ベンジル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アジド基、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）【００２４】
【化１２】
2020027225.tif 000014
（式中のＡｒ1は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基または、置換されてもよい芳香族複素環基を示し、Ａｒ2は、置換されてもよいＣ６−１４アリール基もしくは、置換されてもよい芳香族複素環基から誘導される２価の基を示し、ｍは０〜１のいずれかの整数を示し、R09は水素原子もしくはＣ１−３アルキル基を示す。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）【００２５】
【化１３】
2020027225.tif 000015
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）【００２６】
【化１４】
2020027225.tif 000016
で表される基、もしくはXIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示し、但しNに結合しているRの場合は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシ基ではなく、また２つ以上のRが同時に式（L3）となることはない。）のいずれかで表される基を示す。）で表される化合物、またはその塩。【００２７】
［３］前記Aは、式（AI-1）【００２８】
【化１５】
2020027225.tif 000017
（式中、Vはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、Wはメチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、NR（ここで、Rは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す。）、イミノ基、もしくは式（L1）：N−L11−L12−L13−L14−L15−L16−L17−R1（式中のL11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、およびR1は、前記と同じ定義を示す。）である、上記［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］前記Bは、式（B-1）【００２９】
【化１６】
2020027225.tif 000018
（式中のR31、R32、R33は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、R35およびR36は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示し、R34は、水素原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示し、但し、R34、R35およびR36の２つ以上が同時に式（L3）となることはない。）である、上記［２］または［３］に記載の化合物またはその塩。
［５］前記Bは、式（B-2）【００３０】
【化１７】
2020027225.tif 000019
（式中、R41、R42、R43、R44、R45は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、Rは水素原子または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示す。）で示される、上記［２］または［３］に記載の化合物またはその塩。【００３１】
［６］Aは、前記式（AI）【００３２】
【化１８】
2020027225.tif 000020
（式中、mは０〜２を表し、nは０〜２を表し、Vはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、Wは式（L1）：N−L11−L12−L13−L14−L15−L16−L17−R1（式中のL11、L12、L13、L14、L15、L16、およびL17は、前記と同じ定義であり、R1は、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）【００３３】
【化１９】
2020027225.tif 000021
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）【００３４】
【化２０】
2020027225.tif 000022
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）【００３５】
【化２１】
2020027225.tif 000023
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、もしくは、XIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示す。）で表される基、
または式（AII）【００３６】
【化２２】
2020027225.tif 000024
（式中、Xは酸素原子または、式−NR21−（式中のR21は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Uは式（L2）：−(CH2)n−Y−L21−L22−L23−L24−L25−L26−L27−R2（式中のY、L21、L22、L23、L24、L25、L26、およびL27は、前記と同じ定義であり、R2は、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）【００３７】
【化２３】
2020027225.tif 000025
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）【００３８】
【化２４】
2020027225.tif 000026
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）【００３９】
【化２５】
2020027225.tif 000027
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、もしくは、XIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示す。）で表される基を示し、
Bは、（ハロゲン原子、Ｃ３−１０シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルコキシ基、もしくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基で置換されたビニル基）のいずれかで置換されてもよい「ピラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾイル基、７−アザインドリル基、インドリジニル基、１−アザインドリジニル基、３−アザインドリジニル基、もしくは１，３−ジアザインドリジニル基」、または、式（B'）【００４０】
【化２６】
2020027225.tif 000028
（式中、Nに結合しているRは、各々独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはアミド基を示し、その他のRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはアミド基を示す。）で表される、上記［２］に記載の化合物、またはその塩。【００４１】
［７］Aは、式（AI）【００４２】
【化２７】
2020027225.tif 000029
（式中、mは０〜２を表し、nは０〜２を表し、Vはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し、Wはメチレン基、ジフルオロメチレン基、O、S、SO、SO2、NR（ここで、Rは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示す。）、またはイミノ基を示す。）、または式（AII）【００４３】
【化２８】
2020027225.tif 000030
（式中、Xは酸素原子または、式−NR21−（式中のR21は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Uは水素原子、またはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Bは、下記式（B'）：【００４４】
【化２９】
2020027225.tif 000031
（式中、Rの一つは、式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37は、前記と同じ定義を示し、R3は、GSK3α/β及びGCN2のリガンドである式（II）【００４５】
【化３０】
2020027225.tif 000032
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、BRDのリガンドである式（III）【００４６】
【化３１】
2020027225.tif 000033
で表される基、ABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである式（IV）【００４７】
【化３２】
2020027225.tif 000034
（式中の定義は、前記と同じである。）で表される基、もしくは、XIAPのリガンドであるSmac peptide mimetics化合物を示す。）を示し、その他のRは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、但しNに結合しているRの場合は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシ基ではない。）で表される基である請求項２に記載の化合物、またはその塩。【００４８】
［８］前記Bは、式（B-1）【００４９】
【化３３】
2020027225.tif 000035
（式中のR31、R32、R33は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、R35およびR36は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示し、R34は、水素原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示し、但し、R34、R35またはR36の一つは式（L3）を示す。）である、上記［７］に記載の化合物またはその塩。【００５０】
［９］前記Bは、式（B-2）【００５１】
【化３４】
2020027225.tif 000036
（式中、R41、R42、R43、R44、R45は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、Rは式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、L37、およびR3は、前記と同じ定義を示す。）を示す。）で示される、請求項７に記載の化合物またはその塩。【００５２】
［１０］上記［２］に記載の以下の化合物：
(i) 前記式(I)において、Aが式（AI）【００５３】
【化３５】
2020027225.tif 000037
（式中、mは０〜２を表し、nは０〜２を表し、Vは式（L1）：N−L11−L12−L13−L14−L15−L16−L17−R1（式中のL11、L12、L13、L14、L15、L16、およびL17は前記と同じ定義を示し、R1は結合手を示す））である化合物、
(ii) 前記式(I)において、Aが式（AII）【００５４】
【化３６】
2020027225.tif 000038
（式中、Xは酸素原子または、式−NR21−（式中のR21は、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基を示す。）を示し、Uは、式（L2）：−(CH2)n−Y−L21−L22−L23−L24−L25−L26−L27−R2（式中のY、L21、L22、L23、L24、L25、L26、およびL27は前記と同じ定義を示し、R2は結合手を示す））である化合物、および
(iii) 前記式(I)において、Bが式（B'）【００５５】
【化３７】
2020027225.tif 000039
（式中、Rは、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37、は前記と同じ定義を示し、R3は、結合手を示す。）を示し、但し、Nに結合しているRの場合は、ハロゲン原子、およびＣ１−６アルコキシ基ではなく、かつ、いずれか一つのRが式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37、は前記と同じ定義を示し、R3は、結合手を示す。）を示す。）であって、Aが、式（AI）（但し、Vは式（L1）ではない）または式（AII）（但し、Uは式（L2）ではない）である化合物、
、
からなる群より選ばれるいずれか２つの化合物が結合した化合物またはその塩。【００５６】
［１１］上記［２］に記載の以下の化合物：
(a) 前記式(I)において、Bが式（B'-1）【００５７】
【化３８】
2020027225.tif 000040
（式中のR31、R32、R33は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、R35およびR36は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36およびL37は、前記と同じ定義を示し、R3は結合手を示す。）を示し、R34は、水素原子、または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37は、前記と同じ定義を示し、R3は結合手を示す。）を示し、但し、R34、R35およびR36のいずれか一つが式（L3）を示す。）であって、Aが、式（AI）（但し、Vは式（L1）ではない）または式（AII）（但し、Uは式（L2）ではない）である化合物、および
(b) 前記式(I)において、Bが式（B'-2）【００５８】
【化３９】
2020027225.tif 000041
（式中、R41、R42、R43、R44、R46は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、Rは水素原子または式（L3）：−Z−L31−L32−L33−L34−L35−L36−L37−R3（式中、Z、L31、L32、L33、L34、L35、L36、およびL37は、前記と同じ定義を示し、R3は結合手を示す。）を示し、但し、R41、R42、R43、R44、およびR46のいずれか一つが式（L3）を示す。）であって、Aが、式（AI）（但し、Vは式（L1）ではない）または式（AII）（但し、Uは式（L2）ではない）である化合物、
からなる群より選ばれるいずれか２つの化合物が結合した化合物。
［１２］上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
［１３］IAPの阻害薬である、上記［１２］に記載の医薬。
［１４］タンパク質分解誘導薬である、上記［１２］に記載の医薬。
［１５］癌の予防または治療剤である、上記［１２］に記載の医薬。
［１６］病原タンパク質関連疾患の予防または治療剤である、上記［１２］に記載の医薬。
［１７］哺乳動物に対し、上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるIAPの阻害方法。
［１８］哺乳動物に対し、上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるタンパク質分解の誘導方法。
［１９］哺乳動物に対し、上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
［２０］哺乳動物に対し、上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における病原タンパク質関連疾患の予防または治療方法。
［２１］IAP阻害薬を製造するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の使用。
［２２］タンパク質分解誘導薬を製造するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の使用。
［２３］癌の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の使用。
［２４］病原タンパク質関連疾患の予防または治療剤を製造するための、上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【００５９】
本発明化合物は、IAPに対する優れた阻害作用、またはIAPに加えて標的とする細胞内タンパク質（標的とする細胞内たんぱく質が他のIAPである場合を含む）に結合して生物学的に有用な活性を示す。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】THP1ヒト単球由来細胞株でのGSK3α/β及びGCN2のタンパク質をウエスタンブロットによって検出し、実施例化合物によるタンパク質分解活性を確認した結果である。
【図２】実施例化合物によるGSK3α/β及びGCN2タンパク質分解活性がプロテアソーム阻害剤エポキソマイシンによってキャンセルされる事をエスタンブロットによって確認した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下、本発明を、本発明化合物、これらの製造方法および用途について、例示的な実施態様を例として、本発明の実施において使用することができる好ましい方法および材料とともに説明する。なお、文中で特に断らない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。また、本明細書に記載されたものと同等または同様の任意の材料および方法は、本発明の実施において同様に使用することができる。また、本明細書に記載された発明に関連して本明細書中で引用されるすべての刊行物および特許は、例えば、本発明で使用できる方法や材料その他を示すものとして、本明細書の一部を構成するものである。
【００６２】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
【００６３】
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００６４】
本明細書中、「Ｃ１−３アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルが挙げられる。
【００６５】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルキル基」としては、例えば、１ないし５個のハロゲン原子を有してもよいＣ１−３アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロエチル、２,２−ジフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、２−クロロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２,２−ジフルオロシクロプロピル、２,３−ジフルオロシクロプロピルが挙げられる。
【００６６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
【００６７】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
【００６８】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
【００６９】
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
【００７０】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
【００７１】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
【００７２】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
【００７３】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００７４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００７５】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００７６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
【００７７】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
【００７８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
【００７９】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
【００８０】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
【００８１】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
【００８２】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
【００８３】
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
【００８４】
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００８５】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
【００８６】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
【００８７】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
【００８８】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００８９】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
【００９１】
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００９２】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
【００９３】
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、および
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００９４】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００９５】
本明細書中、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基が挙げられる。「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００９６】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員の芳香族複素環基が挙げられる。
【００９７】
本明細書中、「置換されてもよい芳香族複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基が挙げられる。「置換されてもよい芳香族複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００９８】
本明細書中、「含窒素芳香族複素環基」としては、「芳香族複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
【００９９】
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【０１００】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
【０１０１】
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
【０１０２】
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
【０１０３】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
【０１０４】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
【０１０５】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
【０１０６】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
【０１０７】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【０１０８】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
【０１０９】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
【０１１０】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環基が挙げられる。
具体的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニリル、オキシラニル、オキセタニル、オキソラニル、オキサニル、ジオキサニル、オキセパニル、チオラニル、オキサチアニル、トリアザスピロノニル（例、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノニル）、チアジアザスピロノニル（例、７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル）、ジオキシドチアジアザスピロノニル（例、７，７−ジオキシド−７−チア−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノニル）などが挙げられる。
【０１１１】
本明細書中、「リンカー」とは、対象の化合物の一部を別の化合物に結合するために利用される化学的部分（構造）を指す。例示的なリンカーは本明細書に記載される。例えば、本明細書中に記載される任意の化合物において、その一部の構造と他の一部の構造を結合するために利用される化学的構造はリンカーとして利用でき、本明細書で言うリンカーに該当する。これに限定されないが、本発明で好ましく用いられるリンカーは、本明細書中において「LX」（ｘは任意の数値）で表される構造、および、その構造にさらに１または複数個の原子団が結合した構造をあげることができる。
【０１１２】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」としては、例えば、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，２−プロピレン基、１，３−プロピレン基、２，２−プロピレン基、１，４−ブチレン基、１，２−ブチレン基、１，３−ブチレン基、２，２−ブチレン基、１，５−ペンチレン基、３，３−ペンチレン基、１，６−ヘキサレン基が挙げられる。
【０１１３】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキレン基」としては、例えば、１，１−シクロプロピレン基、cis−１，２−チクロプロピレン基、trans−１，２−シクロプロピレン基、１，１−シクロブチレン基、cis−１，２−シクロブチレン基、trans−１，２−シクロブチレン基、cis−１，３−シクロブチレン基、trans−１，３−シクロブチレン基、１，１−シクロペンチレン基、cis−１，２−シクロペンチレン基、trans−１，２−シクロペンチレン基、cis−１，３−シクロペンチレン基、trans−１，３−シクロペンチレン基、１，１−シクロヘキシレン基、cis−１，２−シクロヘキシレン基、trans−１，２−シクロヘキシレン基、cis−１，３−シクロヘキシレン基、trans−１，３−シクロヘキシレン基、cis−１，４−シクロヘキシレン基、trans−１，４−シクロヘキシレン基、１，１−シクロヘプチニレン基、１，１−シクロオクチニレン基、２，２−ジメチル１，１−シクロプロピレン基、２，３−ジメチル１，１−シクロプロピレン基、２，２，３，３，４，４−テトラメチル１，１−シクロブチレン基、７，７−ノルカラニレン基、７，７−ノルピナニレン基、７，７−ノルボルナニレン基が挙げられる。
【０１１４】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニレン基」としては、例えば、１，２−シクロプロペニレン基、１，２−シクロブテニレン基、１，２−シクロペンテニレン基、１，２−シクロヘキセニレン基、２−ボルネン−２，３−イル基が挙げられる。
【０１１５】
本明細書中「結合手」とは、結合手を介して隣接する２つの置換基が単結合で結合している状態を示す。また、複数の「結合手」が連結している場合は、その全てが相まって単結合で結合している状態を示す。
【０１１６】
本明細書中、「IAPに結合する物質のフラグメント構造」とは、Ala-Val誘導体が結合するIAPの特定部位に対して結合能を有するフラグメント構造であり、例えば、Ala-Val、Ala-Val誘導体およびその少なくとも一部と３次元構造が類似する構造をもつものがあげられる。
【０１１７】
また、「IAPに結合する物質のフラグメント構造」としては、ピペラジン−１−カルボニル構造と相まって、もしくは置換基Ｂを有するピペラジン−１、４−ジカルボニル構造と相まって式（Ｉ）で示される構造を形成して、IAPタンパク質のBIRドメインと結合する構造をあげることができる。
【０１１８】
本明細書中、「IAPタンパク質のBIRドメインに結合する構造」とは、IAPファミリー（例えばXIAP, cIAP1, cIAP2)が共通して有するBIRドメインに結合する構造をいい、好ましくは分子量が2000以下、より好ましくは分子量が1500以下である構造である。これに限定されないが、例えば、Ala-Val-Proの少なくとも一部と３次元構造が類似する構造をもつものがあげられる。
【０１１９】
本明細書中、「機能を付加するする化合物」とは、生体に存在する任意のタンパク質のリガンド、膜透過性ペプチド（Cell Penetrating Peptide：CPP）または腸管に化合物を留めるkinetophore（例えば、短鎖ペプチド、糖および第四級アンモニウムでキャップされたポリエチレンオキシド等）を意味する。
【０１２０】
本明細書中、「Smac peptide mimetics」とは、Smac N末端ペプチドAVPIAQK（配列番号１）（特にAVPI（配列番号２））がＸIAPに結合する際に占有するスペースと同じスペースに結合してSmacペプチドの結合に対し阻害作用を示す化合物を意味する。  
【０１２１】
本明細書中「病原タンパク質関連疾患」とは  、病気または疾患が病原となるタンパク質の異常との関連で説明または推測されている疾患である。タンパク質の異常とは、これに限定されないが、例えば、生体内でのタンパク質の異常発現や亢進、変異型タンパク質の存在をあげることができる。病原タンパク質関連疾患としては、これに限定されないが、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨・関節変性疾患、中枢性疾患、心疾患、代謝性疾患、感染性疾患をあげることができる。
【０１２２】
本明細書中、「生体に存在する任意のタンパク質のリガンド」とは、化合物（Ｉ）の一部を構成し、生体内に存在する任意のタンパク質への結合活性を有する構造単位を意味する。前記構造単位を構成する物質はタンパク質に結合する物質であればよく、その例として、ＤＮＡ、ＲＮＡ，ヌクレオシド、ヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質、アルカロイド、テルペンおよびそれらの誘導体、補酵素、低分子化合物（特に、低分子化合物）が挙げられる。
【０１２３】
上記、生体内に存在するタンパク質に結合する物質としては、酵素（例えば、キナーゼ、偽キナーゼ、ホスファターゼ、偽ホスファターゼ、ヒストン修飾酵素、DNA修飾酵素、DNA修復酵素、酸化還元酵素、脱酸化酵素、合成酵素、転移酵素、プロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、カルボキシラーゼ、脱カルボキシラーゼ等）、受容体(例えば、G-タンパク結合型受容体、核内受容体、成長因子受容体、アリール炭化水素受容体等)、転写因子、DNA複製因子、ブロモドメイン、シャペロン、テロメア結合タンパク質、イオンチャネル、トランスポーター、インテグリン等に結合する化合物が挙げられる。
【０１２４】
上記、生体内に存在するタンパク質に結合する物質としては、病態に関連したタンパク質（病原タンパク質）に対するリガンドであることが好ましい。
【０１２５】
化合物（Ｉ）に含まれる本発明の化合物は、本発明の他の化合物（Ｉ）を製造する際の合成中間体として使用することができる。また、化合物（Ｉ）以外のIAP阻害薬、IAPとともに他の標的タンパク質に結合して生物学的に有用な活性をもたらす化合物、タンパク質分解誘導薬を製造する際の合成中間体としても使用することができる。
【０１２６】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１２７】
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
【０１２８】
本発明化合物の製造法について以下に説明する。以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
【０１２９】
各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
【０１３０】
各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
【０１３１】
各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
【０１３２】
各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１０分〜８時間である。
【０１３３】
各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常−７８℃〜３００℃、好ましくは−７８℃〜１５０℃である。
【０１３４】
各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧〜２０気圧、好ましくは１気圧〜３気圧である。
【０１３５】
各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温〜３００℃、好ましくは５０℃〜２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分〜４８時間、好ましくは１分〜８時間である。
【０１３６】
各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量〜２０当量、好ましくは０．８当量〜５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
【０１３７】
各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１３８】
各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムなど；
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；
金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ−ブチルリチウムなど。
【０１３９】
各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
【０１４０】
各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻〜１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻〜１５巻（日本化学会編）；精密有機化学  改訂第２版（Ｌ．  Ｆ．  Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．  Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂  有機人名反応  そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ〜ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ  Ｊａｃｋ  Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１〜Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
【０１４１】
各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ４ｔｈ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔ−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；環状１，３−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ−メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
【０１４２】
各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素−炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム−カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。
【０１４３】
各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
【０１４４】
各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４−４’−アゾビス−４−シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２−テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
【０１４５】
各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
【０１４６】
各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
【０１４７】
各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドの組み合わせ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）の組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
【０１４８】
各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、塩基性塩類、有機塩基類など）が用いられる。
【０１４９】
各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４−付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０１５０】
各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
【０１５１】
各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
【０１５２】
各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）が用いられる。
【０１５３】
各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
【０１５４】
各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア、メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
【０１５５】
各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
【０１５６】
各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。カルボン酸の活性化剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド−ｎ−ハイドレート（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（Ｔ３Ｐ）；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
【０１５７】
各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。
【０１５８】
各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
【０１５９】
各工程において、Ｗｏｈｌ−Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
【０１６０】
各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
【０１６１】
各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
【０１６２】
各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
【０１６３】
各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔ−ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔ−ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
【０１６４】
各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
【０１６５】
各工程において、ニトロ化反応を行う場合、使用されるニトロ化剤としては、硝酸、発煙硝酸、硝酸銅等が挙げられ、濃硫酸、無水酢酸等により活性化して実施される。
【０１６６】
各工程において、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応を行う場合、使用されるジアゾニウム化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル等が挙げられ、濃硫酸、濃臭化水素酸、濃塩酸などにより活性化して実施される。ジアゾニウム塩のハロゲン化剤としてはヨウ化カリウム、臭化銅(I)、塩化銅(I)などが挙げられる。
【０１６７】
各工程において、ジアゾニウム環化反応を行う場合、使用されるジアゾニウム化剤としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル等が挙げられ、濃硫酸、濃臭化水素酸、濃塩酸などにより活性化して実施される。
【０１６８】
各工程において、アルコール類またはアミン類または環内にＮＨ基を有する芳香族複素環（例：イミダゾール、ピラゾール）等のアルキル化反応を行う場合、アルキル化剤としては、置換されていてもよいハロゲン化アルキル（例：ヨードメタン）または置換されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を脱離基として有する置換されていてもよいアルキルまたは、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-14アリールスルホニルオキシ基を有する置換されていてもよいアルキル、またはナトリウム  ２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸等が挙げられる。また、用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
【０１６９】
各工程において、フッ素化反応を行う場合、使用されるフッ素化剤としては、ＤＡＳＴ（ジエチルアミノサルファートリフルオリド）、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)（Selectfluor）、4-tert-ブチル-2,6-ジメチルフェニルサルファートリフルオリド (FLUOLEAD)等が挙げられる。
【０１７０】
各工程において、カップリング反応を行う場合、カップリング反応としては、鈴木カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ-Ｈａｒｔｗｉｇカップリング、根岸カップリング、溝呂木-Ｈｅｃｋ反応、シアン化銅またはシアン化亜鉛を用いたシアノ化反応等が挙げられる。カップリング反応で使用される金属触媒、ホスフィン配位子、および塩基などの試薬は、上述した試薬に加え、自体公知の方法 [例えば、J. F. Hartwig, S. Shekhar, Q. Shen, F. Barrios-Landeros, in The Chemistry of Anilines, Z. Rappoport, Ed., Wiley-Intersicence, New York (2007); L. Jiang, S. L. Buchwald, in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd Ed., A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2004); J. F. Hartwig, in Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, A. de Meijere, F. Diederich, Eds., Wiley, New York (2002); J. F. Hartwig, in Modern Amination Methods, A. Ricci, Ed., Wiley-VCH, Weinheim, (2000) に記載の方法]、またはこれらに準ずる方法で使用することができる。
【０１７１】
以下に、化合物（I）の製造法を説明する。
以下の反応式中の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法および実施例に記載する方法により製造することができる。
【０１７２】
各工程の反応を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去してもよい。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１７３】
化合物（I）において、Ａが下式（AI）で表される化合物（Ia）の製造法を、以下に説明する。
【０１７４】
【化４０】
2020027225.tif 000042
【０１７５】
【化４１】
2020027225.tif 000043
【０１７６】
化合物（I）において、Ａが下式（AII）で表される化合物（Ib）の製造法を、以下に説明する。
【０１７７】
【化４２】
2020027225.tif 000044
【０１７８】
【化４３】
2020027225.tif 000045
【０１７９】
GSK3α/β及びGCN2のリガンドとして、下式で示される化合物（II）の製造法を、以下に説明する。
【０１８０】
【化４４】
2020027225.tif 000046
【０１８１】
【化４５】
2020027225.tif 000047
【０１８２】
BRDのリガンドである（IIIa）およびABL, BCR-ABL, SRC, KIT, DDR, TEC, EPH-A2, PDGFR等のリガンドである（IVa）は自体公知の方法またはそれに準ずる方法もしくは実施例に記載の方法により製造できる。
【０１８３】
【化４６】
2020027225.tif 000048
【０１８４】
このようにして得られた化合物（Ｉ）における置換基を、自体公知の手段を適用して変換（すなわち、置換基の導入や官能基変換またはリンカーおよびタンパク質のリガンドの導入）することにより、化合物（Ｉ）に含まれる別の化合物またはその塩を製造することもできる。置換基の導入や官能基変換またはリンカーおよびタンパク質のリガンドの導入の方法としては公知の一般的方法が用いられるが、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）やハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル−オキシ基［例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ（トリフラート）］のメチル基、シクロプロピル基、ビニル基、シアノ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、ボリル基等への変換；ホルミル基のセイファース・ギルバート増炭反応によるエチニル基への変換；エステルの加水分解によるカルボキシ基への変換；カルボキシ基のアミド化によるカルバモイル基への変換；カルボキシ基の還元によるヒドロキシメチル基への変換；カルボニル基の還元やアルキル化によるアルコール体への変換；カルボニル基の還元的アミノ化；カルボニル基のオキシム化；アミノ基のアシル化；アミノ基のウレア化；アミノ基のスルホニル化；アミノ基のアルキル化；アミンによる活性ハロゲンの置換またはアミノ化；ヒドロキシ基のアルキル化；ヒドロキシ基の置換またはアミノ化; 複素環窒素のアルキル化; 複素環窒素原子のアシル化; 複素環窒素原子のスルホニル化; などが挙げられる。
【０１８５】
これらの反応を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性部位が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性部位に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
例えば、原料化合物や中間体が、置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１８６】
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
【０１８７】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
【０１８８】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、1Ｈを2Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、18Ｆ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
【０１８９】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
【０１９０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１９１】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【０１９２】
化合物（Ｉ）は、タンパク質分解誘導剤もしくはタンパク質分解誘導剤のE3リガーゼに結合するリガンドとしても使用され得る。化合物（Ｉ）をタンパク分解誘導剤のE3リガーゼに結合するリガンドとして使用する場合、化合物（Ｉ）は直接もしくはリンカーを介して標的タンパク質のリガンドと結合し得る。
【０１９３】
化合物（Ｉ）は、機能を付加する化合物、例えば、膜透過性ペプチド（Cell Penetrating Peptide：CPP）または腸管に化合物を留めるkinetophore（例えば、短鎖ペプチド、糖および第四級アンモニウムでキャップされたポリエチレンオキシド等）等と連結して用いてもよく、化合物（Ｉ）は直接もしくはリンカーを介して機能を付加する化合物と結合し得る。
【０１９４】
化合物（Ｉ）は、抗体（または、ペプチド性の抗原認識配列）−薬物複合体におけるペイロード（上記、薬物に該当する部分）としても使用され得る。化合物（Ｉ）をペイロードとして使用する場合、化合物（Ｉ）は直接もしくはリンカーを介して抗体（または、ペプチド性の抗原認識配列）と結合し得る。
化合物（Ｉ）をペイロードとして使用する場合、本明細書に例示するリンカーの他、Chem.Rev., 114, 9154-9218 (2014)、Pharma. Res. 32, 3526-3540 (2015)、Bioconjugate Chem. 21, 5-13 (2010)、The AAPS journal, 17, 339-351 (2015)、国際公開第２０１１／００５７６１号などに記載されているようなリンカーを用いてもよい。
【０１９５】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、ＩＡＰ結合（阻害）活性を有し、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、癌の予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等として有用である。
【０１９６】
本発明化合物はまた、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、標的とするタンパク質（特に、病態と関連するタンパク質）の分解を誘導する活性を有し、標的とするタンパク質が関与する疾患の予防または治療剤として有用である。本発明化合物は、その作用機序に照らして、標的となるタンパク質が関与するあらゆる疾患（例えば癌、炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨・関節変性疾患、中枢性疾患、心疾患、代謝性疾患、感染性疾患等）の予防または治療に有効で有り得る。中でも、癌の治療又は予防に有効であることが期待されるが、これに限定されない。
【０１９７】
また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等の毒性が低い）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）等の点において、その内の少なくとも一つの点で優れているので、医薬として有用である。
【０１９８】
癌とは、例えば大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌（例、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例、基底細胞腫、悪性黒色腫（メラノーマ））、肉腫（例、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫、紡錘細胞肉腫、骨肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例、多発性骨髄腫、白血病（例、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明癌］の予防または治療、癌の増殖阻害、転移抑制、アポトーシス促進、前癌病変（例、骨髄異型性症候群）が挙げられる。
【０１９９】
また、炎症性疾患とは、例えば、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸困難症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性骨疾患、炎症性肺疾患、炎症性腸疾患、セリアック病、肝炎、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、手術または外傷後の炎症、肺炎、特発性肺線維症、腎炎、急性腎障害、髄膜炎、膀胱炎、咽喉頭炎、胃粘膜損傷、髄膜炎、脊椎炎、関節炎、皮膚炎、慢性肺炎、気管支炎、肺梗塞、珪肺症、肺サルコイドーシス、糖尿病性腎症、ブドウ膜炎、化膿性汗腺炎等が挙げられる。
【０２００】
また、自己免疫性疾患とは、例えば、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（例、クローン病、潰瘍性大腸炎等）、シェーグレン症候群、ベーチェット病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、円板状紅班性狼瘡、キャッスルマン病、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、混合性結合性組織症、強皮症、深在性紅斑性狼瘡、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、移植片対宿主疾患、アジソン病、異常免疫応答、関節炎、皮膚炎、放射線皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変等が挙げられる。
【０２０１】
また、骨・関節変性疾患とは、例えば、関節リウマチ、骨粗鬆症、変形性関節症、骨減少症、骨ペーチェット病、骨軟化症等が挙げられる。
【０２０２】
また、中枢性疾患とは、例えば、統合失調症、アルツハイマー病（例、アルツハイマー型認知症）、パーキンソン病、ハンチントン病、Rubenstein-Taybis症候群、筋ジストロフィー、レット症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、鬱病等が挙げられる。
【０２０３】
また、心疾患とは、例えば、慢性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、虚血性心疾患、心筋症、心筋炎、弁膜症等が挙げられる。
【０２０４】
代謝性疾患とは、例えば、症候性肥満、単純性肥満に基づく肥満症、肥満に伴う病態又は疾患、摂食障害、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪性肝炎等が挙げられる。
【０２０５】
また、感染性疾患とは、例えば、インフルエンザ感染症、マラリア、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、急性バクテリア髄膜炎、ヘリコバクター・ピロリ感染症、侵襲性ブドウ状球菌感染症、結核、全身性真菌感染症、単純ヘルペスウイルス感染症、水痘−帯状疱疹ウイルス感染症、ヒトパピローマウイルス感染症、急性ウイルス脳炎、脳炎、髄膜炎、感染症に伴う免疫機能低下等が挙げられる。
【０２０６】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に経口的または非経口的に投与され得る。
以下、本発明化合物を含有してなる医薬（「本発明の医薬」と略記する場合がある）について詳述する。本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（例、糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（例、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、本発明の医薬の剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、経皮剤（例、イオントフォレシス経皮剤）、坐剤、軟膏剤、経鼻剤、経肺剤、点眼剤等の非経口剤も挙げられる。また、本発明の医薬は、速放性製剤、徐放性製剤（例、徐放性マイクロカプセル）等の放出制御製剤であってもよい。
【０２０７】
本発明の医薬は、製剤技術分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例、日本薬局方に記載の方法）により製造され得る。また、本発明の医薬には、必要に応じて、製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等の添加剤を適宜、適量含有させることができる。
前記した薬理学的に許容される担体としては、これらの添加剤が挙げられる。
【０２０８】
例えば、錠剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を用いて製造され得、丸剤及び顆粒剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤を用いて製造され得る。また、散剤及びカプセル剤は賦形剤等を、シロップ剤は甘味剤等を、乳剤または懸濁剤は懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を用いて製造され得る。
【０２０９】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウムが挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリンが挙げられる。
崩壊剤の例としては、デンプン、炭酸カルシウムが挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルクが挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップが挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイトが挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０が挙げられる。
【０２１０】
例えば、本発明の医薬が錠剤である場合、該錠剤は、自体公知の方法に従い、本発明化合物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより製造され得る。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）が用いられ得る。
【０２１１】
前記注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、腹腔内注射剤、点滴注射剤等が含まれる。
【０２１２】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム）等が挙げられる。該水性液は適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）を含んでいてもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられる。該油性液は適当な溶解補助剤を含んでいてもよい。該溶解補助剤としては、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が挙げられる。また、該注射剤には緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール）、保存剤（例、ベンジルアルコール、フェノール）等を配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填され得る。
【０２１３】
本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし約１００重量％、好ましくは約２ないし約８５重量％、さらに好ましくは約５ないし約７０重量％である。
【０２１４】
本発明の医薬中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし約９９．９重量％、好ましくは約１０ないし約９０重量％である。
【０２１５】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用し得る。本発明化合物の１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌の治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、本発明化合物として約１ないし約１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし約３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし約２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与し得る。
【０２１６】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例、注射剤）の形で投与する。本発明化合物の１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇの本発明化合物を静脈注射により投与することが好ましい。
【０２１７】
本発明化合物は、癌の予防または治療として用いる場合、他の薬物と併用して用いられ得る。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いられ得る。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。
【０２１８】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、酢酸リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド、デュタステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤が用いられ得る。
【０２１９】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤が用いられ得る。
【０２２０】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０２２１】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０２２２】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤（例、ドキソルビシン内包ＰＥＧリボゾーム）が用いられ得る。
【０２２３】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤が用いられ得る。
【０２２４】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体（例、イピリムマブ、トレメリムマブ）、抗ＰＤ−１抗体（例、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、抗ＰＤ−Ｌ１抗体が用いられ得る。
【０２２５】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン〕が用いられ得る。
【０２２６】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられ得る。
【０２２７】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｓｍｏ阻害薬、ＡＬＫ阻害薬、ＲＯＲ１阻害薬、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤等が用いられ得る。より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ、Ｒａｍｕｃｕｒｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＨＧＦ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、Ａｌｅｃｔｉｎｉｂ、Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ、Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ、Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）、Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ、Ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ、Ａｆａｔｉｎｉｂ、Ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ、Ｃｅｒｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ等が用いられ得る。
【０２２８】
上記の薬物の他に、アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、ｉｎｄｏｔｅｃａｎ、Ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、５アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例、ボルテゾミブ、カルフィゾミブ、イクサゾミブ）、ＮＥＤＤ８阻害薬（例、Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）、ＵＡＥ阻害薬、ＰＡＲＰ阻害薬（例、Ｏｌａｐａｒｉｂ、Ｎｉｒａｐａｒｉｂ、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）、抗ＣＤ２０抗体（例、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ、Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＣＣＲ４抗体（例、Ｍｏｇａｍｕｌｉｚｕｍａｂ）等の抗腫瘍性抗体、抗体薬物複合体（例、トラスツマブ  エムタンシン、ブレンキシマブ  ベドチン）等も併用薬物として用いられ得る。
【０２２９】
本発明化合物は、癌以外の用途で用いる場合、上記併用薬物の他、例えば、抗菌薬、抗真菌薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗凝血薬、抗血小板薬、血栓溶解薬、免疫調節薬、抗原虫薬、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、麻薬拮抗薬、抗潰瘍薬、高脂血症治療薬、動脈硬化症治療薬、HDL増加薬、不安定プラーク安定化薬、心筋保護薬、甲状腺機能低下症治療薬、ネフローゼ症候群治療薬、慢性腎不全治療薬、利尿薬、高血圧治療薬、心不全治療薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、強心薬、血管拡張薬、血管収縮薬、不整脈治療薬、糖尿病治療薬、昇圧薬、精神安定薬、抗精神病薬、アルツハイマー病治療薬、抗パーキンソン薬、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬、神経栄養因子、抗うつ薬、統合失調症治療薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、関節炎治療薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、頻尿・尿失禁治療薬、タンパク質分解薬、タンパク質分解酵素阻害薬、抗ＳＩＤＳ薬、抗セプシス薬、抗セプティックショック薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、炎症性メディエーター産生抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター産生抑制薬、α１アドレナリン作動薬、制吐剤、メトヘモグロビン上昇防止剤等が併用薬剤として用いられ得る。
【０２３０】
（１）抗菌薬
(i)サルファ剤
スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀等。
(ii)キノリン系抗菌薬
ナリジクス酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレロキサシン等。
(iii)抗結核薬
イソニアジド、エタンブトール（塩酸エタンブトール）、パラアミノサリチル酸（パラアミノサリチル酸カルシウム）、ピラジナミド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン等。
(iv)抗酸菌薬
ジアミノジフェニルスルホン、リファンピシリン等。
(v)抗ウイルス薬
イドクスウリジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビル等。
(vi)抗ＨＩＶ薬
ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビル等。
(vii)抗スピロヘータ薬
(viii)抗生物質
塩酸テトラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマイシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セファマンドール、セフロキシム、セフォチアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセチル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプラン、セフェピム、セフスロジン、セフメノキシム、セフメタゾール、セフミノクス、セフォキシチン、セフブペラゾン、ラタモキナセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナムまたはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類等。
【０２３１】
（２）抗真菌薬
(i)ポリエン系抗生物質（例、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、トリコマイシン）
(ii)グリセオフルビン、ピロールニトリン等
(iii)シトシン代謝拮抗薬（例、フルシトシン）
(iv)イミダゾール誘導体（例、エコナゾール、クロトリマゾール、硝酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール）
(v)トリアゾール誘導体（例、フルコナゾール、イトラコナゾール、アゾール系化合物〔２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−４−〔４−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン〕
(vi)チオカルバミン酸誘導体（例、トルナフタート）
(vii)エキノカンジン系誘導体（例、カスポファンジン、ミカファンジン、アニデュラファンジン）等。
【０２３２】
（３）非ステロイド性抗炎症薬
アセトアミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタット、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボルファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシモルフォン、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブまたはその塩等。
【０２３３】
（４）ステロイド薬
デキサメサゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオール等。
【０２３４】
（５）抗凝血薬
ヘパリンナトリウム、クエン酸ナトリウム、活性化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビンIII、ダルテパリンナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、ガベキサート、クエン酸ナトリウム等。
【０２３５】
（６）抗血小板薬
オザクレルナトリウム、イコサペンタ酸エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、塩酸チクロピジン、ペントキシフィリン、ジピリダモール等。
【０２３６】
（７）血栓溶解薬
チソキナーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等。
【０２３７】
（８）免疫調節薬
シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリスロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロン等。
【０２３８】
（９）抗原虫薬
メトロニダゾール、チニダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニーネ、硫酸キニーネ等。
【０２３９】
（１０）鎮咳・去たん薬
塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸ノスカピン、アロクラマイド、クロルフェジアノール、ピコペリダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロテレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシペテバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロペトルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジモルファン、ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等。
【０２４０】
（１１）鎮静薬
塩酸クロルプロマジン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバルビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロラール、トリクロホスナトリウム等。
【０２４１】
（１２）麻酔薬
（１２−１）局所麻酔薬
塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン）等。
（１２−２）全身麻酔薬
(i)吸入麻酔薬（例、エーテル、ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラン）、(ii)静脈麻酔薬（例、塩酸ケタミン、ドロペリドール、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウム、ペントバルビタール）等。
【０２４２】
（１３）麻薬拮抗薬
レバロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩等。
【０２４３】
（１４）抗潰瘍薬
メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキセサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラルファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナート、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジン等。
【０２４４】
（１５）高脂血症治療薬
HMG-CoA還元酵素阻害薬（例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン等）、フィブラート系薬剤（例、シンフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、フェノフィブラート等）、胆汁酸吸着薬（例、コレスチラミン等）、ニコチン酸製剤（例、ニコモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロール等）、プロブコール及びその誘導体、多価不飽和脂肪酸誘導体（例、イコサペント酸エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミド等）、植物ステロール（例、ガンマ−オリザノール、ソイステロール等）、エラスターゼ、デキストラン硫酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、スクワレンエポキシダーゼ阻害薬、CETP阻害薬、２−クロロ−３−〔４−（２−メチル−２−フェニルプロポキシ）フェニル〕プロピオン酸エチル、LDL受容体増加薬、コレステロール吸収阻害薬（Ezetimibe等）、MTP阻害薬、回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬、SCAPリガンド、FXRリガンド等。
【０２４５】
（１６）動脈硬化症治療薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬（Avasimibe, Eflucimibe等）、apoAI Milanoとその類似物質、スカベンジャー受容体阻害薬、15-リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホリパーゼA2阻害薬、ABCA1活性化薬、LXRリガンド、スフィンゴミエリナーゼ阻害薬パラオキソナーゼ活性化薬、エストロジェン受容体作動薬等。
【０２４６】
（１７）HDL増加薬
スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬等。
【０２４７】
（１８）不安定プラーク安定化薬
ＭＭＰ阻害薬、キマーゼ阻害薬、ACAT阻害薬、リピド・リッチ・プラーク退縮剤等。
【０２４８】
（１９）心筋保護薬
心臓ＡＴＰ−Ｋ用口薬、エンドセリン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬等。
【０２４９】
（２０）甲状腺機能低下症治療薬
乾燥甲状腺（チレオイド）、レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ）、リオチロニンナトリウム（サイロニン、チロミン）等。
【０２５０】
（２１）ネフローゼ症候群治療薬
プレドニゾロン（プレドニン）、コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロール）、ベタメタゾン（リンデロン）等。
【０２５１】
（２２）慢性腎不全治療薬
利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス）、ブメタニド（ルネトロン）、アゾセミド（ダイアート）〕、降圧薬〔例、ＡＣＥ阻害薬、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、カルシウム拮抗薬（マニジピン）、α受容体遮断薬、ＡＩＩ拮抗薬（カンデサルタン）〕等。
【０２５２】
（２３）利尿薬
サイアザイド系利尿薬（ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロペンチアジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド等）、ループ利尿薬（クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミド、メフルシド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド等）、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレン等）。
【０２５３】
（２４）高血圧治療薬
(i)交感神経抑制薬
α２刺激薬（例、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパ等）、神経節遮断薬（例、ヘキサメトニウム、トリメタファン等）、シナプス前遮断剤（例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピン等）、ニューロン遮断薬（例、ベタニジン、グアネチジン等）、α１遮断薬（例、ブナゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジル等）、β遮断薬（例、プルプラノロール、等ロール、チモロール、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロール、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロール、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモスラロール、アロチノロール等）等。
(ii)血管拡張薬
カルシウムチャンネル拮抗薬（例、マニジピン、ニカルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピン等）、フタラジン誘導体（例、ブドララジン、カドララジン、エカラジン、ヒドララジン、トドララジン等）等。
(iii)ACE阻害薬
アラセプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、ベリンドプリル等。
(iv)AII拮抗薬
ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタン等。
(v)利尿薬（例えば前述の利尿薬等）
【０２５４】
（２５）心不全治療薬
強心薬（例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、プロスシラリジン等）、α、β刺激薬（例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロテレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デノパミン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、アムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノン等）カルシウムチャンネル感受性増強薬（例、ピモベンタン等）、硝酸薬（例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等）、ACE阻害薬（例えば前述のACE阻害薬等）、利尿薬（例えば前述の利尿薬等）、カルペリチド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリン等。
【０２５５】
（２６）筋弛緩薬
プリジノール、ツボクラリン、パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジン等。
【０２５６】
（２７）抗てんかん薬
フェニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジアゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、スルチアム、パルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム等。
【０２５７】
（２８）強心薬
アミノフィリン、エチレフリン、ドパミン、ドブタミン、デノパミン、アミノフィリン、アムリノン、ピモベンダン、ユビデカレノン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
【０２５８】
（２９）血管拡張薬
オキシフェドリン、ジルチアゼム、トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、メチルドパ、グアナベンズ等。
【０２５９】
（３０）血管収縮薬
ドパミン、ドブタミンデノパミン等。
【０２６０】
（３１）不整脈治療薬
(i)ナトリウムチャンネル遮断薬（例、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、フェニトイン等）、
(ii)β遮断薬（例、プロプラノロール、アルプレノロール、ブフェトロール、オクスプレノロール、アテノール、アセブトロール、メトプロロール、ビソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、アロチノロール等）、
(iii)カリウムチャンネル遮断薬（例、アミオダロン等）、
(iv)カルシウムチャンネル遮断薬（例、ベラパミル、ジルチアゼム等）等。
【０２６１】
（３２）昇圧薬
ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシドＣ、Ｇ−ストロファンチン等。
【０２６２】
（３３）糖尿病治療薬
スルホニル尿素剤（例、トルブタミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾール等）、ビグアナイド剤（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボース等）、インスリン抵抗性改善薬（例、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、トログリタゾン等）、インスリン、グルカゴン、糖尿病性合併症治療薬（例、エパルレスタット等）、DPP4阻害薬（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン等）等。
【０２６３】
（３４）精神安定薬
ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジアゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラム、クロチアゼパム、ブロマゼパム、エチゾラム、フルジアゼパム、ヒドロキシジン等。
【０２６４】
（３５）抗精神病薬
塩酸クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリドール、ブロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩酸クロカプラミン、スルピリド、ゾテピン等。
【０２６５】
（３６）アルツハイマー病治療薬
(i)ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等のコリンエステラーゼ阻害剤、
(ii)イデベノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬等。
【０２６６】
（３７）抗パーキンソン薬
Ｌ−ドーパ、デプレニル、カルビドパ＋レボドパ、ペルゴライド、ロピニロール、カベルゴリン、プラミペキソール、エンタカポン、ラザベミド等。
【０２６７】
（３８）筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬
リルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等。
【０２６８】
（３９）抗うつ薬
イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチリン、アモキサピン、塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチリン、スルピリド、マレイン酸フルボキサミン、塩酸トラゾドン等。
【０２６９】
（４０）統合失調症治療薬
オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、イロペリドン等。
【０２７０】
（４１）ビタミン薬
(i)ビタミンＡ類：ビタミンＡ1、ビタミンＡ2およびパルミチン酸レチノール
(ii)ビタミンＤ類：ビタミンＤ1、Ｄ2、Ｄ3、Ｄ4およびＤ5
(iii)ビタミンＥ類：α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−トコフェロール
(iv)ビタミンＫ類：ビタミンＫ1、Ｋ2、Ｋ3およびＫ4
(v)葉酸（ビタミンＭ）
(vi)ビタミンＢ類：ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＢ3、ビタミンＢ5、ビタミンＢ6およびビタミンＢ12
(vii)ビオチン（ビタミンＨ）等。
【０２７１】
（４２）ビタミン誘導体
ビタミンの各種誘導体、例えば、アスコルビン酸、５，６−トランス−コレカルシフェロール、２，５−ヒドロキシコレカルシフェロール、１−α−ヒドロキシコレカルシフェロール等のビタミンＤ3誘導体、５，６−トランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンＤ2誘導体等。
【０２７２】
（４３）抗アレルギー薬
ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、トリペレナミン、クレミゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト等。
【０２７３】
（４４）抗喘息薬
塩酸イソプレナリン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テルブタリン、塩酸トリメトキノール、塩酸ツロブテロール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロール、塩酸エフェドリン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン等。
【０２７４】
（４５）アトピー性皮膚炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム等。
【０２７５】
（４６）アレルギー性鼻炎治療薬
クロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジン等。
【０２７６】
（４７）頻尿・尿失禁治療薬
塩酸フラボキサート等。
【０２７７】
（４８）抗セプシス薬
ｒBPI-21（バクテリシダルパーミアビリティ  インクリージング  プロテイン）、BI-51017（アンチトロンビンIII）、SC-59735（ｒTFPI）、r-ＰＡＦアセチルヒドラーゼ、LY-203638（r-活性化プロテインＣ）、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＣＤ１４抗体、CytoFab、アルカリフォスファターゼ（LPS不活性化剤）等のペプチド性化合物、JTE-607、エリトラン、S-5920、FR-167653、ONO-1714、ONO-5046(sivelestat)、GW-273629、RWJ-67657、GR-270773、NOX-100、GR-270773、NOX-100、INO-1001等の非ペプチド性化合物等。
【０２７８】
（４９）冠動脈バイパス術後の予後改善薬
エリトラン等。
【０２７９】
（５０）制吐剤
フェノチアジン誘導体、5-HT3受容体アンタゴニスト等。
【０２８０】
（５１）メトヘモグロビン上昇防止剤
メチレンブルー、アスコルビン酸等。
【０２８１】
（５２）抗サイトカイン薬
（I）タンパク質製剤
（i）ＴＮＦ阻害薬
エタナーセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴル、ゴリムマブ、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受容体、TNF-α結合蛋白、抗TNF-α抗体等。
（ii）インターロイキン−１阻害薬
アナキンラ(インターロイキン−１受容体拮抗薬)、可溶性インターロイキン−１受容体等。
（iii）インターロイキン−６阻害薬
トシリズマブ (抗インターロイキン−６受容体抗体)、抗インターロイキン−６抗体等。
（iv）インターロイキン−１０薬
インターロイキン−１０等。
（v）インターロイキン−１２/２３阻害薬
ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン−１２/２３抗体）等。
（vi）インターロイキン−１７阻害薬
セクキヌマブ、イクセキツマブ、ブロダルマブ等
（II）非タンパク質製剤
（i）ＭＡＰＫ阻害薬
BMS-582949等。
（ii）遺伝子調節薬
NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等シグナル伝達に関係する分子の阻害薬等。
（iii）サイトカイン産生抑制薬
イグラチモド、テトミラスト等。
（iv）ＴＮＦ−α変換酵素阻害薬
（v）インターロイキン−1β変換酵素阻害薬
VX-765等。
（vi）インターロイキン−６拮抗薬
HMPL-004等。
（vii）インターロイキン−８阻害薬
IL-8拮抗薬、CXCR1 & CXCR2拮抗薬、セファレキシン等。
（viii）ケモカイン拮抗薬
CCR9拮抗薬（CCX-282, CCX-025）、MCP-1拮抗薬等。
（ix）インターロイキン−２受容体拮抗薬
デニロイキン、ディフチトックス等。
（x）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｖａｃｃｉｎｅｓ
TNF-αワクチン等。
（xi）遺伝子治療薬
インターロイキン−４、インターロイキン−１０、可溶性インターロイキン−１受容体、可溶性TNF-α受容体等抗炎症作用を有する遺伝子の発現を亢進させることを目的とした遺伝子治療薬。
（xii）アンチセンス化合物
ISIS-104838等。
【０２８２】
（５３）インテグリン阻害薬
ナタリズマブ、ベドリズマブ、 AJM300、 TRK-170、E-6007等。
【０２８３】
抗鬱薬（例、アミトリプチリン、イミプラミン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、デュロキセチン、ミルナシプラン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム等）
抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、プレガバリン、ガバペンチン、ラモトリジン、フェニトイン、バルプロ酸等）
麻薬（例、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、メタドン、コデイン、トラマドール等）
【０２８４】
（５４）その他
ヒドロキシカム、ダイアセリン、メゲストロール酢酸、ニセロゴリン、プロスタグランジン類等。
【０２８５】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、（３）治療期間を長く設定し得る、（４）治療効果の持続を図り得る、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られ得る、等の優れた効果を得られ得る。
【０２８６】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与すればよい。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与すればよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択し得る。
【０２８７】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０２８８】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用し得る。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法の非薬剤療法と組み合わせ得る。
【０２８９】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を前記手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られ得る。
【０２９０】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与等〕を組み合わせることもできる。
【０２９１】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲル、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
MS : マススペクトル
M : モル濃度
DMSO-d6 : 重ジメチルスルホキシド
1H NMR : プロトン核磁気共鳴
LC/MS : 液体クロマトグラフ質量分析法
ESI : エレクトロスプレーイオン化
APCI :大気圧化学イオン化
DCM：ジクロロメタン
DIEA : ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
HATU : 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TBTU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム3-オキシドテトラフルオロボラート
TEA : トリエチルアミン
THF : テトラヒドロフラン
TFA: トリフルオロ酢酸
【０２９２】
1H NMRはフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名)またはMnova（商品名） などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など)が観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。カルボキシル基等を有する化合物の場合ナトリウムが付加したピークが観測されることもある。また、水酸基を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
【０２９３】
実施例1
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
【０２９４】
A) メチル 6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート (11.6 g)およびDMF (100 mL)の混合物に水素化ナトリウム (60%, 流動パラフィンに分散、2.93 g)を0 ℃で加えた。反応混合物を同温度で15分撹拌した後、反応混合物にヨードメタン(3.88 mL)を加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水(150 mL)および1M塩酸(250 mL)を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (11.4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 220.0.
【０２９５】
B) 6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(11.4 g)、メタノール(100 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (52.0 mL)を室温で加え、反応混合物を60 ℃で1時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却後、1M 塩酸 (110 mL)で中和し、析出物を濾取して標題化合物 (9.87 g)を得た。
MS: [M+H]+ 206.0.
【０２９６】
C) (S)-ベンジル 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (2.5 g)、ベンジル ピペラジン-1-カルボキシラート (2.14 g)、DIEA (5.09 mL)およびDMF (48.6 mL)の混合物にHATU (5.54 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.34 g)を得た。
MS: [M+H]+ 460.2.
【０２９７】
D) (S)-ベンジル4-(2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート  塩酸塩
(S)-ベンジル 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート (4.34 g)と酢酸エチル(18.9 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(18.9 mL)を室温で加え、反応混合物を45℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物 (2.96 g)を得た。
MS: [M+H]+ 360.2.
【０２９８】
E) ベンジル 4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (1.63 g)、(S)-ベンジル4-(2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート  塩酸塩 (2.96 g)、DIEA (5.22 mL)およびDMF (37.4 mL)の混合物にHATU (4.26 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 545.4.
【０２９９】
F) tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
ベンジル 4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート (3.62 g)、10% パラジウム炭素 (362 mg)および酢酸エチル (67 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物 (2.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 411.3.
【０３００】
G) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(16.4 mg, 0.08 mmol)、HATU (61 mg)、DIEA (56 μL)およびジメチルアセトアミド (500 μL)の混合物にtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(33 mg) およびジメチルアセトアミド (500 μL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を同温度で21時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% TFA 含有系))で精製した。得られた生成物に5-10% 塩化水素/メタノール溶液(1 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物(26.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 498.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.24 (5H, m) 1.34 (3H, d, J = 6.85 Hz) 1.55-1.76 (6H, m) 2.47-2.53 (7H, m) 3.57-3.87 (11H, m) 4.67 (1H, t, J = 7.83 Hz) 6.65 (1H, s) 6.75 (1H, dd, J = 8.56, 2.20 Hz) 7.03 (1H, d, J = 1.96 Hz) 7.48 (1H, d, J = 8.56 Hz) 8.75 (1H, d, J = 8.31 Hz) 8.75-8.90 (2H, brs).
【０３０１】
実施例2-23
カルボン酸(0.08 mmol)を用い、実施例１ G)の方法により、実施例2-23を合成した。
【０３０２】
【表１】
2020027225.tif 000049
【０３０３】
【表２】
2020027225.tif 000050
【０３０４】
【表３】
2020027225.tif 000051
【０３０５】
実施例24
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
【０３０６】
A) (R)-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (130 mg)、(R)-2-メチルピペラジン (317 mg)、DIEA (443 μL)およびDMF (3167 μL)の混合物にHATU (361 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (134 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 288.1.
【０３０７】
B) tert-ブチル((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (27.9 mg)、(R)-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (31.2 mg)、DIEA (37.9 μL)およびDMF (543 μL)の混合物にHATU (49.5 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌し、反応混合物を水で希釈した。析出物を濾取し標題化合物 (53.7 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 549.2.
【０３０８】
C) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート (53.7 mg)と酢酸エチル(510 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(510 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタノンと(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (20.3 mg)、DIEA (87 μL)およびDMF (500 μL)の混合物にHATU (57.0 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(500 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(500 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物(24.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 512.2.
【０３０９】
実施例25
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド  塩酸塩
【０３１０】
A) tert-ブチル  4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (9.87 g)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (9.41 g)、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール  一水和物 (8.10 g)およびDMF (150 mL)の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩 (10.14 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却後、水を加え、析出物を濾取して標題化合物 (16.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 374.1.
【０３１１】
B) tert-ブチル 4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル  4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (10.4 g)およびDMF (100 mL)の混合物に(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム クロリド (7.13 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、30分撹拌した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(10.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 402.1.
【０３１２】
C) 6-メトキシ-1-メチル-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド  塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (10.6 g)、ジメチル スルフィド(25 mL)と酢酸エチル(100 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(198 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (8.1 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 302.0.
【０３１３】
D) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (1.958 g)、6-メトキシ-1-メチル-2-(ピペラジン-1-カルボニル)-1H-インドール-3-カルバルデヒド  塩酸塩 (2.57 g)、DIEA (2.66 mL)およびDMF (38 mL)の混合物にHATU (3.47 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(38 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(38 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた(S)-2-(4-(2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルバルデヒド(3.35 g)と(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (1.55 g)、DIEA (6.65 mL)およびDMF (38.1 mL)の混合物にHATU (4.34 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.12 g)を得た。
MS: [M+H]+ 626.3.
【０３１４】
E) 2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-ホルミル-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (2.30 g)、リン酸二水素ナトリウム (1.76 g) 、2-メチルブタ-2-エン (1.95 mL)、tert-ブチルアルコール(29.4 mL) 、および水 (7.4 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム (665 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (770 mg)を得た。
【０３１５】
G) 2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド  塩酸塩
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (20 mg)、2-メトキシエタンアミン (5.4 μL)、DIEA (16.3 μL)およびDMF (156 μL)の混合物にHATU (17.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)(C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(234 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 599.4.
【０３１６】
実施例26
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N,1-ジメチル-1H-インドール-3-カルボキサミド  塩酸塩
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (20 mg)、2-メトキシ-N-メチルエタンアミン (6.4 μL)、DIEA (16.3 μL)およびDMF (156 μL)の混合物にHATU (17.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(234 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 613.4.
【０３１７】
実施例27
メチル (2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)グリシナート  塩酸塩
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (20 mg)、メチル 2-アミノアセタート  塩酸塩 (9.1 μL)、DIEA (16.3 μL)およびDMF (156 μL)の混合物にHATU (17.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(234 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 613.4.
【０３１８】
実施例28
メチル N-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボニル)-N-メチルグリシナート  塩酸塩
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (20 mg)、メチル 2-(メチルアミノ)アセタート  塩酸塩 (10.1 μL)、DIEA (16.3 μL)およびDMF (156 μL)の混合物にHATU (17.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(234 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 627.4.
【０３１９】
実施例29
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(6-メトキシ-3-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (20 mg)、(S)-(+)-2-(メトキシメチル)ピロリジン (7.7 μL)、DIEA (16.3 μL)およびDMF (156 μL)の混合物にHATU (17.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(234 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 639.5.
【０３２０】
実施例30
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(6-メトキシ-3-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (20 mg)、(R)-(-)-2-(メトキシメチル)ピロリジン (7.7 μL)、DIEA (16.3 μL)およびDMF (156 μL)の混合物にHATU (17.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(234 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 639.5.
【０３２１】
実施例31
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(6-メトキシ-3-(3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (20 mg)、3-メトキシアゼチジン  塩酸塩 (7.7 mg)、DIEA (16.3 μL)およびDMF (156 μL)の混合物にHATU (17.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(234 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
MS: [M+H]+ 611.4.
【０３２２】
実施例32
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
【０３２３】
A) (S)-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン
6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (130 mg)、(S)-2-メチルピペラジン (317 mg)、DIEA (443 μL)およびDMF (3167 μL)の混合物にHATU (361 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (134 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 288.1.
【０３２４】
B) tert-ブチル ((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (29.6 mg)、(S)-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(3-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (33.0 mg)、DIEA (40.1 μL)およびDMF (574 μL)の混合物にHATU (52.4 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌し、反応混合物を水で希釈した。析出物を濾取し標題化合物 (58.8 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 549.2.
【０３２５】
C) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート (58.8 mg)と酢酸エチル(558 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(558 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタノン、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (24.4 mg)、DIEA (87 μL)およびDMF (500 μL)の混合物にHATU (64.6 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(500 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(500 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (34.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 512.4.
【０３２６】
実施例33
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
【０３２７】
A) (S)-tert-ブチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (130 mg)、(S)-tert-ブチル 3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート (127 mg)、DIEA (443 μL)およびDMF (3167 μL)の混合物にHATU (361 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (214 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 388.1.
【０３２８】
B) (S)-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(2-メチルピペラジン-1-イル)メタノン  塩酸塩
(S)-tert-ブチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート (214 mg)と酢酸エチル(2761 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(1381 μL)を室温で加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物  (163 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 288.1.
【０３２９】
C) tert-ブチル ((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (29.8 mg)、(S)-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(2-メチルピペラジン-1-イル)メタノン  塩酸塩 (37.5 mg)、DIEA (60.7 μL)およびDMF (579 μL)の混合物にHATU (52.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌し、反応混合物を水で希釈した。析出物を濾取し標題化合物 (61.3 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 549.2.
【０３３０】
D) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-シクロヘキシル-2-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート (61.3 mg)と酢酸エチル(582 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(582 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で30分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-((S)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタノン、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (24.4 mg)、DIEA (87 μL)およびDMF (500 μL)の混合物にHATU (64.6 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(500 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(500 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (29.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 512.4.
【０３３１】
実施例34
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
【０３３２】
A) (R)-tert-ブチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (130 mg)、(R)-tert-ブチル 3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート (127 mg)、DIEA (443 μL)およびDMF (3167 μL)の混合物にHATU (361 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (214 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 388.1.
【０３３３】
B) (R)-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(2-メチルピペラジン-1-イル)メタノン  塩酸塩
(R)-tert-ブチル 4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート (214 mg)と酢酸エチル(2761 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(1381 μL)を室温で加え、反応混合物を50℃で1時間撹拌した。析出物を濾取し、標題化合物  (166 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 288.1.
【０３３４】
C) tert-ブチル ((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (27.3 mg)、(R)-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(2-メチルピペラジン-1-イル)メタノン  塩酸塩 (34.3 mg)、DIEA (55.5 μL)およびDMF (530 μL)の混合物にHATU (48.3 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌し、反応混合物を水で希釈した。析出物を濾取し標題化合物 (54.9 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 549.2.
【０３３５】
D) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート (54.9 mg)と酢酸エチル(521 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(521 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で30分撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-((R)-4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタノン、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (24.4 mg)、DIEA (87 μL)およびDMF (500 μL)の混合物にHATU (64.6 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた生成物と酢酸エチル(500 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(500 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (27.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 512.4.
【０３３６】
実施例35
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
【０３３７】
A) メチル 5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (1.03 g)、ヨードメタン(1.44 mL)、炭酸カリウム(2.38 g)およびDMF (5.75 mL)の混合物を室温で16時間撹拌し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出物を濾取し標題化合物 (1.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.14-7.29 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 9.44, 2.27 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 9.25, 4.34 Hz).
【０３３８】
B) メチル 5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート (529 mg)およびDMF (1.28 mL)の混合物に(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム クロリド (654 mg)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で2時間撹拌した後、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウム クロリド (654 mg)を室温で追加し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え終夜攪拌し、析出物を濾取して標題化合物 (488 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 236.1.
【０３３９】
C) 5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(484 mg)、メタノール(10.3 mL)の混合物に2N 水酸化ナトリウム水溶液 (5.14 mL)を室温で加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を1N 塩酸で中和し、析出物を濾取し標題化合物 (397 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.06 (3H, s), 7.26-7.40 (1H, m), 7.71-7.83 (1H, m), 7.88-8.01 (1H, m), 10.45 (1H, s), 13.13-15.52 (1H, m).
【０３４０】
D) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (242 mg)、tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (449 mg)、DIEA (611 μL)およびDMF (3647 μL)の混合物にHATU (707 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 614.4.
【０３４１】
E) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (28.4 mg)と酢酸エチル(463 μL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(578 μL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (22.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 514.4.
【０３４２】
実施例36
1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-(((R)-3-メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
【０３４３】
A) (6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン 塩酸塩
tert-ブチル  4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (1.17 g)と酢酸エチル(10 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(23.5 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取しジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (897 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 274.0.
【０３４４】
B) (2R,5S)-tert-ブチル 4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-3-メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン 塩酸塩 (16.0 mg)、2-((2S,5R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-2-(((R)-3-メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン-1-イル)酢酸 (19.2 mg)、DIEA (18.0 μL)およびDMF (0.2 mL)の混合物にHATU (23.6 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で終夜撹拌し、反応混合物を水で希釈した。析出物を濾取し標題化合物 (10.3 mg)を得た。
MS: [M+Na]+ 627.3.
【０３４５】
C) 1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-5-メチル-2-(((R)-3-メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
(2R,5S)-tert-ブチル 4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチル-5-(((R)-3-メチルモルホリノ)メチル)ピペラジン-1-カルボキシラート (10.3 mg)およびTFA (0.2 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (2.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34-1.47 (3H, m), 1.86-2.09 (2H, m), 2.09-2.27 (2H, m), 2.35 (2H, brs), 2.73 (2H, t, J = 11.9 Hz), 2.84-3.03 (3H, m), 3.10-3.34 (4H, m), 3.44 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.60-3.67 (5H, m), 3.75-3.80 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.12 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz).
【０３４６】
実施例37
2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)酢酸  塩酸塩
【０３４７】
A) 2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)酢酸
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (100 mg)、DIEA (54 μL)およびDMF (0.3 mL)の混合物にHATU (89 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で30分撹拌した後、2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)酢酸(254 mg)を加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製し、標題化合物(28.7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 787.4.
【０３４８】
B) 2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)酢酸  塩酸塩
2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)酢酸 (4.2 mg)に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (3.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ0.74-1.29 (7H, m), 1.34-1.45 (3H, m), 1.48-1.79 (6H, m), 2.57 (3H,brs), 3.45-3.68 (14H, m), 3.79 (7H, s), 3.95-4.05 (3H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 6.92 (1H,d, J = 1.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.1 Hz).
【０３４９】
実施例38
(9H-フルオレン-9-イル)メチル (2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバマート  塩酸塩
【０３５０】
A) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-((1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-イル)カルバモイル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (167.5 mg)、(9H-フルオレン-9-イル)メチル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバマート  塩酸塩 (117 mg)、DIEA (91 μL)およびDMF (522 μL)の混合物にHATU (149 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で終夜撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製し、標題化合物 (136 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 994.6.
【０３５１】
B) (9H-フルオレン-9-イル)メチル (2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバマート  塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-((1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-イル)カルバモイル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (2.6 mg)と酢酸エチル(0.3 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.3 mL)を室温で加えた。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (2.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 894.6.
【０３５２】
実施例39
2-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン  塩酸塩
【０３５３】
A) 2-クロロ-1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン 塩酸塩 (302 mg)、TEA (680 μL)およびTHF (4.9 mL)の混合物にクロロ酢酸 クロリド(233 μL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (265 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 350.1.
【０３５４】
B) (2R,5R)-tert-ブチル 5-(ヒドロキシメチル)-4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
2-クロロ-1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン (137 mg)、TEA (109 μL)およびTHF (782 μL)の混合物に(2R,5R)-tert-ブチル 5-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(117 mg)を室温で加えた。反応混合物を60 ℃で7時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (185 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 544.4.
【０３５５】
C) 2-((2R,5R)-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン  塩酸塩
(2R,5R)-tert-ブチル 5-(ヒドロキシメチル)-4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート (6.3 mg)に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.3 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (5.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 444.4.
【０３５６】
実施例40
2-((2R,5R)-2-(((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン  塩酸塩
【０３５７】
A) (9H-フルオレン-9-イル)メチル (2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(メチル)カルバマート
(9H-フルオレン-9-イル)メチル (2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバマート(4.72 g)、TFA (40 mL)および重クロロホルム(40 mL)の混合物にホルムアルデヒド液 (37%) (8 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を同温度で30分撹拌した後、トリエチルシラン(24 mL)を加え、反応混合物を同温度で30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび1N塩酸で酸性とし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.81 (3H, d, J = 6.42 Hz), 3.08-3.30 (3H, m), 3.32-3.55 (5H, m), 4.20-4.47 (3H, m), 4.50-4.62 (1H, m), 7.24-7.48 (4H, m), 7.64 (2H, d, J = 7.18 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.55 Hz).
【０３５８】
B) (2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
(2R,5R)-tert-ブチル 5-(ヒドロキシメチル)-4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート (124.1 mg)、TEA (95 μL)およびTHF (1.4 mL)の混合物にメタンスルホニルクロリド(21 μL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で終夜撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製し、標題化合物 (61.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 562.4.
【０３５９】
C) (2R,5S)-tert-ブチル 5-(((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
(9H-フルオレン-9-イル)メチル (2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(メチル)カルバマート(21.4 mg)、炭酸カリウム(28.9 mg)、ヨウ化カリウム(8.3 mg)およびアセトニトリル(418 μL)の混合物を80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に(2R,5R)-tert-ブチル5-(クロロメチル)-4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(23.5mg)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製し、標題化合物 16.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 645.5.
【０３６０】
D) 2-((2R,5R)-2-(((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン  塩酸塩
(2R,5S)-tert-ブチル 5-(((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)-4-(2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート (2.2 mg) と酢酸エチル(0.2 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.2 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (1.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 545.4.
【０３６１】
実施例41
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０３６２】
A) tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(27.0 mg)、tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(46.8 mg) 、DIEA (40 μL)およびDMF(0.3 mL)の混合物にHATU(65.0 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した後、ヨードメタン(71 μL)および炭酸カリウム(158 mg)を加え、反応混合物を同温度で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製し、標題化合物 (59.4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 604.4.
【０３６３】
B) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (59.3 mg) と酢酸エチル(1 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(1 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。生成物をメタノール中Amberlyst A21で脱塩し、標題化合物 (33.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.87-1.28 (9H, m), 1.50-1.75 (6H, m), 2.17 (3H, s),2.96 (1H, q, J = 6.8 Hz), 3.49-3.70 (8H, m), 3.74 (3H, s), 4.65 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, s),
7.51-7.76 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz).
【０３６４】
実施例42
(S)-N-((S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
【０３６５】
A) (S)-tert-ブチル(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)酢酸 (381 mg)、(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン  塩酸塩 (402.5 mg)、DIEA (454 μL)およびDMF (5 mL)の混合物にHATU (593 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (711 mg)を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS: [M+Na]+ 571.3.
【０３６６】
B) (S)-2-アミノ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン  塩酸塩
(S)-tert-ブチル(1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート (710.3 mg) と4N 塩化水素/酢酸エチル溶液 (6.4 mL)の混合物にメタノール(1 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をメタノール/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物 (527 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 449.2.
【０３６７】
C) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (12.4 mg)、(S)-2-アミノ-2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)エタノン  塩酸塩 (29.5 mg)、DIEA (21.3 μL)およびDMF (304 μL)の混合物にHATU (27.8 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をメタノール/酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶し、標題化合物 (16.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 634.4.
【０３６８】
D) (S)-N-((S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(4-(6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (16.1 mg) と酢酸エチル(0.5 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で30分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (14.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ1.21-1.44 (8H, m), 1.72 (3H, brs), 1.88 (2H, d, J = 17.8 Hz),1.96-2.12 (2H, m), 3.52-3.73 (8H, m), 3.74 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.63-4.89 (1H, m), 6.65 (1H, s),6.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.82 (3H, d, J = 8.7Hz).
【０３６９】
実施例43
メチル (E)-3-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリラート  塩酸塩
【０３７０】
A) (E)-メチル 3-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリラート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(127.5 mg)およびトルエン(1.04 mL)の混合物にメチル (トリフェニルホスホラニリデン)アセタート(104 mg)を室温で加えた。反応混合物を80 ℃で3時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製し、標題化合物 (65.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 670.5.
【０３７１】
B) メチル (E)-3-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリラート  塩酸塩
(E)-メチル 3-(2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリラート (10.0 mg)と4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.1 mL)混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物 (5.6 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 570.5.
【０３７２】
実施例44
(S)-N-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０３７３】
A) tert-ブチル 4-[(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
5,6-ジフルオロインドール-2-カルボン酸 (10 g)とDCM (300 mL)の混合物に、t-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (11.3 g)、DIEA (17.7 mL)およびTBTU (19.6 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (15 g)を得た。
MS: [M+H]+ 366.4.
【０３７４】
B) 2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エタン-1-オール (10 g)とDCM (200 mL)の混合物に、TEA (10.6 mL)、DMAP (3.11 g)およびp-トルエンスルホニルクロリド (11.7 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (9.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 350.8
【０３７５】
C) tert-ブチル 4-[(1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-[(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート (3 g)とDMF (25 mL)の混合物に、炭酸セシウム (6.69 g)、および2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート (5.18 g)のDMF (5 mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (3.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 543.8.
【０３７６】
D) 1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール 塩酸塩
tert-ブチル 4-[(1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート (300 mg)とDCM (2 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (3 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標題化合物 (200 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 444.2.
【０３７７】
E) メチル (2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパンアミド]-2-シクロヘキシルアセタート
(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸 (5 g)、メチル (2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセタート (5.11 g)、2-クロロ-4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン (4.751 g)と酢酸エチル(200 mL)の混合物に、N-メチルモルホリン(6.76 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10%硫酸水素カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (7.9 g)を得た。MS: [M+H]+ 357.1.
【０３７８】
F) (2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパンアミド]-2-シクロヘキシル酢酸
メチル (2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパンアミド]-2-シクロヘキシルアセタート (7.9 g) とTHF(150 mL)の混合物に、水 (50 mL)および水酸化リチウム一水和物 (1.12 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層を10%硫酸水素カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (7.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 343.2.
G) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-2-{4-[(1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール 塩酸塩 (100 mg) とDMF(2 mL)の混合物に、DIEA(0.127 mL)、(2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパンアミド]-2-シクロヘキシル酢酸 (78.5 mg)およびHATU (102.9 mg)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相：エタノール /ヘキサン (0.1% イソプロピルアミン含有系))で精製して標題化合物 (55 mg、保持時間の長い方) を得た。
MS: [M+H]+ 768.0.
【０３７９】
H) (S)-N-((S)-2-(4-(1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-2-{4-[(1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (50 mg)とDCM (2 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20 mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (23 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-0.98 (2H, m), 1.08-1.23 (6H, m), 1.64 (6H, m), 2.16 (3H, s), 2.93-2.95 (2H, m), 3.39-3.40 (2H, m), 3.43-3.45 (2H, m), 3.50-3.63 (8H, m), 4.32 (2H, s), 4.45 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.64 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.25-7.31 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 10.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 11.4 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.9 Hz).
【０３８０】
実施例45
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０３８１】
A) tert-ブチル 4-({5,6-ジフルオロ-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-[(1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート(3 g)、10% パラジウム炭素（50％含水）(600 mg)およびエタノール(100 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (2.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 454.2.
【０３８２】
B) 2-(2-{5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}エトキシ)エタン-1-オール  塩酸塩
tert-ブチル 4-({5,6-ジフルオロ-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (2.3 g)とDCM (10 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (12 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標題化合物 (1.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 354.4.
【０３８３】
C) tert-ブチル N-[(1S)-1-シクロヘキシル-2-[4-({5,6-ジフルオロ-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]カルバマート
2-(2-{5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}エトキシ)エタン-1-オール  塩酸塩 (300 mg)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (198 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (141 mg) およびDMF(3 mL)の混合物に、DIEA (0.27 mL)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (177 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (400 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 593.0.
【０３８４】
D) (2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-[4-({5,6-ジフルオロ-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン  塩酸塩
tert-ブチル N-[(1S)-1-シクロヘキシル-2-[4-({5,6-ジフルオロ-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]カルバマート (300 mg)とDCM (2 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (2 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標題化合物 (200 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 493.2.
【０３８５】
E) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-[4-({5,6-ジフルオロ-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
(2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-[4-({5,6-ジフルオロ-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]エタン-1-オン  塩酸塩 (300 mg)およびDMF(3 mL)の混合物に、(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸 (146 mg)、DIEA (0.35 mL)およびHATU (259 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に氷を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)にて精製し、標題化合物 (170 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 678.3.
【０３８６】
F) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-[4-({5,6-ジフルオロ-1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1H-インドール-2-イル}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (40 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20 mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (17 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.95-1.23 (9H, m), 1.61-1.65 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.90-2.97 (2H, m),3.23-3.41 (7H, m), 3.54-3.68 (8H, m), 4.43 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.51 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 7.92 Hz, 10.76 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.08 Hz, 11.68 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０３８７】
実施例46
(S)-N-((R)-2-(4-(1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
A) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1R)-2-{4-[(1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール 塩酸塩 (100 mg) とDMF(2 mL)の混合物に、DIEA(0.127 mL)、(2S)-2-[(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパンアミド]-2-シクロヘキシル酢酸 (78.5 mg)およびHATU (102.9 mg)を氷冷下で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷した水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびHPLC(Chiralpak IA (21 x 250 mm)、移動相：エタノール /ヘキサン (0.1% イソプロピルアミン含有系))で精製して標題化合物 (15 mg、保持時間の短い方)を得た。
MS: [M+H]+ 767.9.
B) (S)-N-((R)-2-(4-(1-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  塩酸塩
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1R)-2-{4-[(1-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル}-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (10 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.2 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標題化合物 (4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 668.3.
【０３８８】
実施例47
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０３８９】
A) 2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート
2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エタン-1-オール (5 g)とDCM (100 mL)の混合物に、TEA (4.4 mL)、DMAP (1.27 g)およびp-トルエンスルホニルクロリド (4.8 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (5.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 395.0.
【０３９０】
B) tert-ブチル 4-{[1-(2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-[(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート (1.7 g)とDMF (10 mL)の混合物に、炭酸セシウム (3.03 g)、および2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート (3.3 g)とDMF (2 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 588.2.
【０３９１】
C) tert-ブチル 4-[(5,6-ジフルオロ-1-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-{[1-(2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシラート(1.6 g)、10% パラジウム炭素 (50%含水)(320 mg)およびエタノール(100 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (1.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 497.7.
【０３９２】
D) 2-[2-(2-{5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}エトキシ)エトキシ]エタン-1-オール  塩酸塩
tert-ブチル 4-[(5,6-ジフルオロ-1-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2 g)とDCM (5 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (6 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標題化合物 (1.03 g)を得た。
MS: [M+H]+ 398.4.
【０３９３】
E) tert-ブチル N-[(1S)-1-シクロヘキシル-2-{4-[(5,6-ジフルオロ-1-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル]カルバマート
2-[2-(2-{5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}エトキシ)エトキシ]エタン-1-オール  塩酸塩 (400 mg)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (237 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (169 mg) およびDMF(6 mL)の混合物に、DIEA (0.32 mL)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (212 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (520 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 637.1.
【０３９４】
F) (2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-{4-[(5,6-ジフルオロ-1-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}エタン-1-オン  塩酸塩
tert-ブチル N-[(1S)-1-シクロヘキシル-2-{4-[(5,6-ジフルオロ-1-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル]カルバマート (500 mg)とDCM (5 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (2 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標題化合物 (400 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 536.7.
【０３９５】
G) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-{4-[(5,6-ジフルオロ-1-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
(2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-{4-[(5,6-ジフルオロ-1-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}エタン-1-オン  塩酸塩 (437 mg)およびDMF(5 mL)の混合物に、(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸 (196 mg)、DIEA (0.67 mL)およびHATU (435 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (210 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 722.4.
【０３９６】
H) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-{4-[(5,6-ジフルオロ-1-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (40 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20 mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (15 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 622.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.04 (3H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.84 Hz), 1.15-1.23 (2H, m), 1.61-1.65 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.94-2.96 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.38-3.39 (6H, m), 3.53-3.69 (9H, m), 4.43 (2H, t, J = 4.96 Hz), 4.52 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 10.92 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.12 Hz, 11.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０３９７】
実施例48
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０３９８】
A) 1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル 4-メチルベンゼンスルホナート
2-{2-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エタノール (15 g)とDCM (250 mL)の混合物に、TEA (11.0 mL)、DMAP (3.22 g)およびp-トルエンスルホニルクロリド (12.1 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (14 g)を得た。
MS: [M+H]+ 439.2.
【０３９９】
B) tert-ブチル 4-[1-(2-{2-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-[(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート (3 g)とDMF (15 mL)の混合物に、炭酸セシウム (5.35 g)、および1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル 4-メチルベンゼンスルホナート (6.11 g)とDMF (5 mL)の混合物を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 632.2.
【０４００】
C) tert-ブチル 4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-[1-(2-{2-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-エトキシ}-エチル)-5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル]-ピペラジン-1-カルボキシラート (4 g)、10% パラジウム炭素 （50％含水）(800 mg)およびエタノール(100 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (2.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 542.2.
【０４０１】
D) 2-{2-[2-(2-{5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エタン-1-オール  塩酸塩
tert-ブチル 4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-カルボキシラート(2.8 g)とDCM (10 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (15 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標題化合物 (2.2 g)を得た。
MS: [M+H]+ 442.4.
【０４０２】
E) tert-ブチル N-[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバマート
2-{2-[2-(2-{5,6-ジフルオロ-2-[(ピペラジン-1-イル)カルボニル]-1H-インドール-1-イル}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エタン-1-オール  塩酸塩 (400 mg)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (215 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (154 mg) およびDMF(4 mL)の混合物に、DIEA (0.29 mL)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (193 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (520 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 681.3.
【０４０３】
F) (2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-(4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン  塩酸塩
tert-ブチル N-[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバマート (500 mg)とDCM (5 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (2.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄して標題化合物 (450 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 581.4.
【０４０４】
G) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}-エチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
(2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシル-1-(4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン  塩酸塩 (450 mg)およびDMF(5 mL)の混合物に、(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸 (188 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (134 mg)、DIEA (0.64 mL)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (210 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (190 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 766.1.
【０４０５】
H) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}-エチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (40 mg)とDCM (2 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.2 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (12 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92-1.18 (8H, m), 1.61-1.64 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.95 (1H, q, J = 6.44 Hz, 13.28 Hz), 3.35-3.45 (11H, m), 3.53-3.62 (9H, m), 4.43 (2H, m), 4.55 (1H, m), 4.65 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.68 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 6.96 Hz, 11.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【０４０６】
実施例49
(S)-N-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４０７】
A) メチル 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸 (20 g)およびDMF (200 mL)の混合物に、炭酸カリウム(42.03 g)およびヨードメタン(18.9 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で18時間撹拌した後、40℃で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、ヘキサンで洗浄して標題化合物 (20 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 3.85 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.84 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.96 Hz, 11.68 Hz).
【０４０８】
B) メチル 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(2 g)およびDCM (20 mL)の混合物に1M 四塩化チタン/DCM溶液(17.8 mL)およびジクロロメチルメチルエーテル (1.7 mL)とDCM (2 mL)の混合物を-78 ℃で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。析出物をセライトを用いて濾去し、濾液をDCMで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.9 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (3H, s), 4.02 (3H, s), 8.0 (1H, dd, J = 6.92 Hz, 11.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.24 Hz, 10.76 Hz), 10.34 (1H, s).
【０４０９】
C) メチル 5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(3.5 g)およびクロロホルム(50 mL)の混合物に3-クロロ過安息香酸 (77%、5.88 g)およびp-トルエンスルホン酸 (3.15 g)を5~10 ℃で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に2M アンモニア/メタノール溶液 (30 mL)を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧下留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 7.56-7.69 (2H, m), 9.36 (1H, s). 
【０４１０】
D) tert-ブチル 4-[(5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(4.4  g)、tert-ブチル ピペラジン 1-カルボキシラート(5.1 g)およびトルエン (45 mL)の混合物に2M トリメチルアルミニウム/トルエン溶液(18.2 mL)をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 393.8.
【０４１１】
E) tert-ブチル 4-{3-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-[(5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-カルボキシラート (1.5 g)とDMF (15 mL)の混合物に、炭酸カリウム(786 mg)、および2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート (1.99 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.4 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9H, s), 3.10 (3H, s), 3.42 (5H, m), 3.56-3.63 (9H, m), 4.13 (2H, brs), 4.45-4.47 (2H, m), 7.26-7.32 (5H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.64-7.69 (1H, m).
【０４１２】
F) 4-(3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン  トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル 4-{3-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-カルボキシラート(400 mg)とDCM (5 mL)の混合物に、TFA(0.267 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルおよびペンタンで洗浄して標題化合物 (410 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 474.4.
【０４１３】
G) tert-ブチル [(S)-2-(4-{3-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル]-カルバマート
4-(3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン  トリフルオロ酢酸塩 (410 mg)およびDMF (7 mL)の混合物に、DIEA (0.243 mL)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (179 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (128 mg) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (161 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、析出物を濾取し、水で洗浄して標題化合物 (300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 713.0.
【０４１４】
H) (S)-2-アミノ-1-(4-(3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オン  塩酸塩
tert-ブチル [(S)-2-(4-{3-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチル]-カルバマート(300 mg)とDCM (6 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (1 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルおよびペンタンで洗浄して標題化合物 (270 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 613.3.
【０４１５】
I) tert-ブチル {(S)-1-[(S)-2-(4-{3-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-エチル}-メチル-カルバマート
(S)-2-アミノ-1-(4-(3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オン  塩酸塩 (270 mg)およびDMF(6 mL)の混合物に、DIEA (0.217 mL)、(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸 (84.5 mg)およびHATU (237 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (120 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 798.1.
【０４１６】
J) (S)-N-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル {(S)-1-[(S)-2-(4-{3-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-エチル}-メチル-カルバマート(30 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.2 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20 mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (10 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (2H, m), 0.94 (3H, m), 1.09-1.23 (8H, m), 1.65 (6H, m), 2.15 (3H, s), 2.92 (2H, m), 3.54-3.57 (4H, m), 3.64 (6H, s), 4.14 (2H, m), 4.46 (2H, s), 4.63-4.68 (2H, m), 7.26-7.32 (4H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.93-7.95 (1H, m).
【０４１７】
実施例50
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４１８】
A) tert-ブチル {(S)-1-[(S)1-シクロヘキシル-2-(4-{5,6-ジフルオロ-3-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-エチル}-メチル-カルバマート
tert-ブチル {(S)-1-[(S)-2-(4-{3-[2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ]-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-エチルカルバモイル]-エチル}-メチル-カルバマート(90 mg)、10% パラジウム炭素 (50%含水)(30 mg)およびエタノール(3 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (73 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 708.4.
【０４１９】
B) (S)-N-[(S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{5,6-ジフルオロ-3-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-2-メチルアミノ-プロピオンアミド
{(S)-1-[(S)1-シクロヘキシル-2-(4-{5,6-ジフルオロ-3-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エチルカルバモイル]-エチル}-メチル-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (30 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.2 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.23 (9H, m), 1.61-1.65 (6H, m), 1.90 (2H, s), 2.17 (3H, s), 2.96 (1H, m), 3.43-3.56 (7H, m), 3.64 (8H, m), 4.13-4.14 (2H,d, J = 3.88 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 7.92 Hz).
【０４２０】
実施例51
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４２１】
A) エチル 1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
エチル 3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート (200 mg)およびDMF (2 mL)の混合物に、炭酸カリウム(272 mg)および2-ブロモ-1-メトキシ エタン(0.19 mL)を室温で加えた。反応混合物を60℃で10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (127 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 262.0.
【０４２２】
B) 1-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル 1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート (120 mg) とTHF/メタノール/水 (3:1:1、10 mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物 (39 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、2M塩酸でpH4に調整し、水層をDCMで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (90 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.70 (2H, t, J = 5.76 Hz), 7.15 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.04 Hz).
【０４２３】
C) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート(50 mg)とDMF (2 mL)の混合物に、1-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸  (34.1 mg)、DIEA (0.06 mL)およびTBTU (46.9 mg)を室温で加えた。反応混合物に氷水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (20 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 625.9.
【０４２４】
D) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (15 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20 mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.23 (8H, m), 1.66 (6H, m), 2.17-2.25 (6H, m), 2.99 (1H, m), 3.12 (3H, d, J = 10.04 Hz), 3.39-3.69 (10H, m), 4.31-4.38 (2H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.96 Hz), 7.97 (1H, m).
【０４２５】
実施例52
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４２６】
A) エチル 5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシラート
エチル 5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート(200 mg)およびDMF (2 mL)の混合物に、炭酸カリウム(267 mg)および2-ブロモ-1-メトキシ エタン(0.18 mL)を室温で加えた。反応混合物を60℃で10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (165 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 266.1.
【０４２７】
B) 5-フルオロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル 5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシラート(165 mg) とTHF/メタノール/水 (3:1:1、10 mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物 (52 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で16時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、2M塩酸でpH4に調整し、水層をDCMで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (140 mg)を得た。
MS: [M-H]+ 236.0.
【０４２８】
C) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート(50 mg)とDMF (2 mL)の混合物に、5-フルオロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸  (36.7 mg)、DIEA (0.06 mL)およびTBTU (46.9 mg)を室温で加えた。反応混合物に氷水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (55 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 630.4.
【０４２９】
D) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[5-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (50 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (10 mM 酢酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (17 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.20 (8H, m), 1.59-1.72 (6H, m), 2.14 (3H, s), 2.91-2.95 (1H, m), 3.09 (3H, s), 3.48-3.53 (4H, m), 3.60-3.63 (6H, m), 4.43 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.04-7.08 (1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.0 Hz).
【０４３０】
実施例53
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４３１】
A) エチル 6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシラート
エチル 6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート(200 mg)およびDMF (2 mL)の混合物に、炭酸カリウム(267 mg)および2-ブロモ-1-メトキシ エタン(0.18 mL)を室温で加えた。反応混合物を60℃で10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (180 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 266.2.
【０４３２】
B) 6-フルオロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル 6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシラート(180 mg) とTHF/メタノール/水 (3:1:1、10 mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物 (57 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で12時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、2M塩化水素水溶液でpH4に調整し、水層をDCMで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (146 mg)を得た。
MS: [M-H]+ 236.1.
【０４３３】
C) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート(50 mg)とDMF (2 mL)の混合物に、6-フルオロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸  (36.7 mg)、DIEA (0.06 mL)およびTBTU (46.9 mg)を室温で加えた。反応混合物に氷水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (52 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 630.2.
【０４３４】
D) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (50 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (8 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93-1.23 (8H, m), 1.61-1.66 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.97-2.98 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.49-3.68 (10H, m), 4.44 (2H, t, J = 4.76 Hz), 4.65 (1H, m), 6.73 (1H, s), 6.96 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 10.52 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.64 Hz).
【０４３５】
実施例54
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４３６】
A) エチル 5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシラート
エチル 5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート(150 mg)およびDMF (2 mL)の混合物に、炭酸カリウム(230 mg)および2-ブロモ-1-メトキシ エタン(0.13 mL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (104 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.16 Hz), 3.26 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.12 Hz, 14.24 Hz), 4.63 (2H, t, J = 5.4 Hz), 7.24-7.29 (2H, m), 7.33-7.37 (1H, m).
【０４３７】
B) 5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸
エチル 5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキシラート(104 mg) とTHF/メタノール/水 (3:1:1、5 mL)の混合物に、水酸化リチウム一水和物 (23 mg)を室温で加えた。反応混合物を同温度で3時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、2M塩化水素水溶液でpH4に調整し、水層をDCMで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (90 mg)を得た。
MS: [M-H]+ 253.8.
【０４３８】
C) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート(50 mg)とDMF (2 mL)の混合物に、5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-インドール-2-カルボン酸  (39.3 mg)、DIEA (0.06 mL)およびTBTU (46.9 mg)を室温で加えた。反応混合物に氷水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (51 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 648.4.
【０４３９】
D) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-{[5,6-ジフルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インドール-2-イル]カルボニル}-ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート (50 mg)とDCM (1 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20 mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (12 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.18 (8H, m), 1.61-1.66 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.97-2.99 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.49-3.65 (10H, m), 4.45 (2H, t, J = 4.84 Hz), 4.65 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.84 Hz).
【０４４０】
実施例55
2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(2-(2-(2-(4-(4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド
【０４４１】
A) 2-クロロ-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン
2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(5.0 g)およびTHF(215 mL)の混合物に3,4-ジメトキシアニリン(3.99 g)およびTHF(43 mL)の混合物を氷冷下で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (5.51 g)を得た。
MS: [M+H]+ 311.1.
【０４４２】
B) 2-クロロ-N4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリミジン-4,5-ジアミン
2-クロロ-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-ニトロピリミジン-4-アミン (5.51 g)、還元鉄 (2.97g)、塩化アンモニウム(2.85 g)、エタノール(90 mL)および水 (22.5 mL)の混合物を80 ℃で1時間30分撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、標題化合物 (4.95 g)を得た。
MS: [M+H]+ 281.0.
【０４４３】
C) 5-クロロ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン
2-クロロ-N4-(3,4-ジメトキシフェニル)ピリミジン-4,5-ジアミン (1.0 g)および37%塩酸 (7 mL)の混合物に亜硝酸ナトリウム（270 mg）を0 ℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、酢酸エチルに溶解させ、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (740 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.87 (6H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.62 (2H, m), 9.84 (1H, s).
【０４４４】
D) tert-ブチル 4-(4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
5-クロロ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン(740 mg)、tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート(844 mg)、DIEA (1.33 mL)およびジメチルスルホキシド (12 mL)の混合物を90 ℃で1時間30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (720 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 533.2.
【０４４５】
E) 3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン  塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (720 mg)とTHF(6.8 mL)の混合物に4N 塩化水素/THF溶液(13.7 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（648 mg）を得た。
MS: [M+H]+ 433.1.
【０４４６】
F) 2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(2-(2-(2-(4-(4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド  
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-N-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-アミン  塩酸塩 (251 mg)、1-(9H-フルオレン-9-イル)-3-オキソ-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-酸(217 mg)、DIEA (374 μL)およびDMF (2.7 mL)の混合物に1.7M 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン 2,4,6-トリオキシド/DMF溶液(630 μL)を室温で加えた。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製した。得られた(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2-(2-(2-(4-(4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチル)カルバマートおよびDMF(2.7 mL)の混合物にピペリジン (266 μL)を室温で加え、反応混合物を室温で10分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。得られた2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ-1-(4-(4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン、2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(117 mg)、DIEA(95 μL)およびDMF(0.9mL)の混合物にHATU (138 mg)を室温で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製し、生成物をメタノール中Amberlyst A21で脱塩した。得られたtert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-((2-(2-(2-(4-(4-((3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-5-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマートと酢酸エチル (0.9 mL)の混合物に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(0.9 mL)を室温で加え、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製した。生成物をメタノール中Amberlyst A21で脱塩し、標題化合物(22.5 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.78-1.38 (8H, m), 1.53-1.84 (6H, m), 2.31(3H, brs), 2.94-3.08 (4H, m), 3.10-4.07 (33H, m), 4.29 (2H, s), 4.53-4.82 (1H, m), 6.84-7.01 (4H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.19 (1H, s).
【０４４７】
実施例56
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４４８】
A) 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(2 g)とTHF(14 mL)、メタノール(7 mL)、水(7 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(1.1 g)を加え、反応混合物を室温にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解し、硫酸カリウム水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物(1.8 g)を得た。
MS: [M-H]+ 210.0. 
【０４４９】
B) ベンジル (3R)-4-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸(5 g)、ベンジル (3R)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(4.6g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.2 g)とDMF(50 mL)の混合物にDIEA (8.6 mL)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.4 g)を加えた。反応混合物を室温にて6時間撹拌した後、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物(7.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 474.1. 
【０４５０】
C) ベンジル (3R)-4-((2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩
ベンジル (3R)-4-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシルアセチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(7.7 g)とDCM(15 mL)の混合物に氷冷下4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (15 mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 374.2. 
【０４５１】
D) ベンジル (3R)-4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
ベンジル (3R)-4-((2S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルアセチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート 塩酸塩(6.5 g)とDMF(50 mL)の混合物に(2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸(3.2 g)、DIEA(9.7 mL)とHATU(9.0g)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した後、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(7.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 559.4. 
【０４５２】
E) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
ベンジル (3R)-4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)-3-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(7.5 g)とエタノール(150 mL)の混合物に10％パラジウム炭素(50％含水)(1.5 g)を加え、反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 425.2
【０４５３】
F) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
(92 mg)とDMF(5 mL)の混合物に5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(50 mg)、DIEA(0.13 mL)、HATU(99 mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(105 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 618.3.
【０４５４】
G) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート (48 mg)とDCM(4 mL)の混合物に氷冷下TFA(0.018 mL)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(35 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, 100 ℃, DMSO-d6,) δ 1.05-1.19 (8H, m), 1.36-1.38 (3H, m), 1.63-1.72 (6H, m), 2.53 (3H, s), 3.02-3.31 (3H, m), 3.76 (3H, s), 3.88-4.18 (4H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 6.69 (1H, s), 7.53-7.60 (2H, m), 8.34-8.37 (2H, m).
【０４５５】
実施例57
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４５６】
A) メチル 5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 5-フルオロ-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシラート (200 mg)およびDMF (2 mL)の混合物に炭酸カリウム (371 mg)およびヨードメタン(0.167 mL)を加え、反応混合物を同温度で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (208 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 238.2.
【０４５７】
B) 5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(216 mg)、THFおよびメタノールの混合物に水酸化リチウム一水和物(51.3 mg)および水(2 mL)の混合物を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、析出物を濾取して標題化合物 (171 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.13 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 11.2 Hz), 12.74 (1H, s).
【０４５８】
C) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-4-((5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル) カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(50 mg) とDMF(5 mL)の混合物に、tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-2-メチルピペラジン1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(90 mg)、DIEA(0.14 mL)およびHATU(102 mg)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 630.3.
【０４５９】
D) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-4-((5-フルオロ-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル) カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(50 mg)とDCM(4 mL)の混合物に、氷冷下でTFA(0.024 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄し、標題化合物(42 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.31 (9H, m), 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.64-1.74 (5H, m), 2.54 (3H, s), 3.13-3.29 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.88-3.93 (4H, m), 4.06-4.21 (3H, m), 4.66-4.70 (2H, m), 6.60 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.36-8.38 (1H, m), 8.73-8.80 (2H, m).
【０４６０】
実施例58
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
【０４６１】
A) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-4-((5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチル ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-2-メチルピペラジン1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(100 mg)とDMF(5 mL)の混合物に、5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(50 mg)、DIEA(0.14 mL)、HATU(108 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエーテル/ペンタン(1:1)で洗浄し、標題化合物(103 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 600.1.
B) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-((R)-4-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-((2R)-4-((5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチル ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(48 mg)とDCM(4 mL)の混合物に、氷冷下でTFA(0.018 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄し、標題化合物(43 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 500.5.
【０４６２】
実施例61
N-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸 (50.6 mg)、2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エタン-1-アミン(20.6 mg)、DIEA(0.042 mL)とDMF(0.5 mL)の混合物に、HATU(60.0 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(C18,アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム水溶液)で精製した。得られた画分を減圧濃縮して、再度酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣と酢酸エチル(0.3 mL)の混合物に、4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.6 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールに溶解し、Amberlyst A21で脱塩し標題化合物(32.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 698.5.
【０４６３】
実施例62
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４６４】
A) tert-ブチル 4-(3-(2-(2-(2-ベンジルオキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルバマート
tert-ブチル 4-((5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-カルバマート (1 g)とDMF (10 mL)の混合物に炭酸セシウム(2.06 g)および2-(2-(ベンジルオキシ-エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート (1.49 g)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.26 g)を得た。
MS: [M+H]+ 618.
【０４６５】
B) (3-(2-(2-(2-ベンジルオキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピペラジン-1-イル-メタノン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(3-(2-(2-(2-ベンジルオキシカルボニルオキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルバマート(1.2 g)とDCM (12 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(2 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 517.9.
【０４６６】
C) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
(3-(2-(2-(2-ベンジルオキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピペラジン-1-イル-メタノン 塩酸塩(1.1 g)およびDMF (10 mL)の混合物にDIEA (0.83 mL)を加え、反応混合物を15分間撹拌し、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (512 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(366 mg) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩 (458 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られたtert-ブチル 4-(3-(2-(2-(2-ベンジルオキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルバマート (1.1 g)とDCM (10 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (10 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。得られた(S)-2-アミノ-1-(4-(3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-シクロヘキシルエタン-1-オン  塩酸塩(1.1 g)およびDMF(10 mL)の混合物にDIEA (0.83 mL)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (323 mg)およびHATU (905 mg)を加え、さらに室温で16時間撹拌し、氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (850 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 842.1.
【０４６７】
D) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(850 mg)、10% パラジウム炭素 (50%含水)(200 mg)およびエタノール(10 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (740 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 752.6.
【０４６８】
E) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(50 mg)とDCM (1 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (15 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.23 (9H, m), 1.61-1.66 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.95 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 5.12 Hz), 3.47-3.52 (8H, m), 3.64 (9H, m), 4.13 (2H, brs), 4.55 (1H, m), 4.63-4.68 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz).
【０４６９】
実施例63
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４７０】
A) tert-ブチル 4-(3-(2-(2-(2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルバマート
tert-ブチル 4-((5,6-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-カルバマート (900 mg)とDMF (15 mL)の混合物に炭酸セシウム(1.85 g)および2-(2-(2-(ベンジルオキシ-エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート (1.49 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (780 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 662.1.
【０４７１】
B) tert-ブチル 4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルバマート
tert-ブチル 4-(3-(2-(2-(2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルバマート(860 mg)、10% パラジウム炭素 (50%含水)(138 mg)およびエタノール(12 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 (700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 571.9.
C) (5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピペラジン-1-イル-メタノン 塩酸塩
tert-ブチル 4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-ピペラジン-1-カルバマート (700 mg)とDCM (10 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(1 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (540 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 472.2.
【０４７２】
D) tert-ブチル-N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)-ピペラジン-1-イル-メタノン 塩酸塩(494.0 mg)およびDMF (7 mL)の混合物にDIEA (0.339 mL)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-シクロヘキシル酢酸 (250.4 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (179 mg) および 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩 (224 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られたtert-ブチル N-((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバマート(512 mg)とDCM (8 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。得られた(1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエタン-1-アミン  塩酸塩(466 mg)およびDMF(6 mL)の混合物にDIEA (0.376 mL)、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸 (146.4 mg)およびHATU (410.8 mg)を加えた。反応混合物を室温でさらに16時間撹拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/DCM)で精製して標題化合物 (300 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 796.3.
【０４７３】
E) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(50 mg)とDCM (1 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.5 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (14 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.95-1.14 (9H, m), 1.61-1.66 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.95-2.96 (1H, m), 3.38-3.52 (14H, m), 3.64-3.68 (9H, m), 4.13 (2H, brs), 4.56 (1H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.92 Hz).
【０４７４】
実施例64
1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-2-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
【０４７５】
A) 5,6-ジフルオロ-1-メチル-2-(((3R)-3-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル)-1H-インドール
5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1.8 g)とDMF(45 mL)の混合物にDIEA(4.4 mL)、(R)-2-メチル-ピペラジン(1.02 g)、HATU(4.8 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS: [M+H]+ 294.3.
【０４７６】
B) 2-クロロ-1-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
5,6-ジフルオロ-1-メチル-2-(((3R)-3-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル)-1H-インドール(1.9 g)とDCM(25 mL)の混合物に、TEA(1.35 ml)とクロロアセチルクロリド(0.6 ml)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、DCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.8 g)を得た。
MS: [M+H]+ 370.2.
【０４７７】
C) 2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート
2-(2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ)-エタノール(2 g)とDCM(15 mL)の混合物にTEA(1.7 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.77 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、DCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(2.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.02-3.05 (3H, m), 3.61-3.65 (8H, m), 3.74-3.76 (2H, m), 4.34-4.36 (2H, m), 4.54 (2H, s), 7.27-7.33 (5H, m).
【０４７８】
D) tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-2-メチル-5-(12-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサドデカン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピペラジン-1-カルボキシラート(700 mg)とDMF(10 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%, 流動パラフィンに分散, 105 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート(695 mg)を加え、60 ℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート(556 mg)を加え、60 ℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(900 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 543.2.
【０４７９】
E) tert-ブチル (2R,5R)-5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-2-メチル-5-(12-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサドデカン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(900 mg)、酢酸(0.1 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に10％パラジウム炭素(200 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温にて16時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に10%メタノール/DCMを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を(600 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.72 Hz), 1.39 (9H, s), 2.41 (1H, dd, J = 2.74, 12.5 Hz), 2.88-2.94 (2H, m), 3.07 (1H, dd, J = 4.16, 13.5 Hz), 3.31-3.52 (15H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.98 (1H, bs).
【０４８０】
F) tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル-)5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(592 mg)とTHF(15 mL)の混合物にTEA(0.3 ml)、2-クロロ-1-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(550 mg)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(549 mg)を加え、60 ℃で24時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(740 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 696.5.
【０４８１】
G) 1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-2-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-5-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル-)5-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(20 mg)とDCM (1 mL)の混合物にTFA(0.011 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 596.6.
【０４８２】
実施例65
1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-2-(13-ヒドロキシ-2,5,8,11-テトラオキサトリデシル)-5-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
【０４８３】
A) 2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート
2-(2-(2-(2-ベンジルオキシ-エトキシ)-エトキシ)-エタノール(1.5 g)とDCM(15 mL)の混合物にTEA(1.1 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.45 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、DCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.87 g)を得た。
MS: [M+H]+ 362.9.
【０４８４】
B) tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-2-メチル-5-(15-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサペンタデカン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-5-ヒドロキシメチル-2-メチル-ピペラジン-1-カルボキシラート(700 mg)とDMF(10 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%, 流動パラフィンに分散, 105 mg)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、2-(2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート(791 mg)を加え、60 ℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、2-(2-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル メタンスルホナート(633 mg)を加え、60 ℃でさらに5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(910 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 587.0.
【０４８５】
C) tert-ブチル (2R,5R)-5-((2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-4-ベンジル-2-メチル-5-(15-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサペンタデカン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(910 mg)、酢酸(0.1 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に10％パラジウム炭素(50%含水)(200 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温にて16時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に10%メタノール/DCMを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物を(500 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.64 Hz), 1.38 (9H, s), 2.36-2.39 (1H, m ), 2.87 (2H, m ), 3.05 (1H, dd, J = 3.92, 12.12 Hz), 3.35-3.61 (20H, m), 3.95 (1H, brs), 4.57 (1H, brs).
【０４８６】
D) tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル-)5-((2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル (2R,5R)-5-((2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(338.5 mg)とTHF(10 mL)の混合物にTEA(0.2 ml)、2-クロロ-1-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(280 mg)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(279.6 mg)を加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌した後、60 ℃で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(310 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 740.5.
E) 1-((R)-4-(5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-((2R,5R)-2-(13-ヒドロキシ-2,5,8,11-テトラオキサトリデシル)-5-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
tert-ブチル (2R,5R)-4-(2-((2R)-4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル-)5-((2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシラート(20 mg)とDCM (1 mL)の混合物にTFA(0.011 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20mM 重炭酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (7.9 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (3H, s), 1.07-1.20 (4H, m), 1.75-1.80 (1H, m), 1.90 (3H, s), 2.19-2.25 (2H, m), 2.60 (1H, d, J = 8.9 Hz), 2.78-2.85 (2H, m), 3.46-3.47 (16H, m), 3.74 (3H, s), 3.82-3.97 (2H, m), 4.27-4.46 (4H, m), 6.70 (2H, bs), 7.60-7.64 (1H, m), 7.68-7.72 (1H, m).
【０４８７】
実施例66
(S)-N-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４８８】
A）2-(ベンジルオキシ)-3, 4-ジフルオロベンズアルデヒド
3,4-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(5 g)とアセトニトリル(50 mL)の混合物に、炭酸カリウム(6.6 g)、ベンズブロミド(4.5 mL)とヨウ化ナトリウム(2.4 g)を加え、反応混合物を60℃で6時間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(7.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 247.2.
【０４８９】
B）メチル (2Z)-2-アジド-3-(2-(ベンジルオキシ)-3, 4-ジフルオロフェニル) プロパ-2-エノアート
メチル アジドアセタート(3.1 mL)、2-(ベンジルオキシ)-3, 4-ジフルオロベンズアルデヒド(2.0 g)とメタノール(10 mL)の混合物に、ナトリウム メトキシド(1.7 g)とメタノール(10 mL)の混合物を-10℃、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を同温度で4時間撹拌した後、4℃でさらに16時間撹拌し、氷水を加えた。析出物を濾取して標題化合物(2.1 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.83 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.38-7.40 (5H, m), 7.97 (1H, t, J = 6.9 Hz).
【０４９０】
C）メチル 4-(ベンジルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル (2Z)-2-アジド-3-(2-(ベンジルオキシ)-3, 4-ジフルオロフェニル) プロパ-2-エノアート(2.0 g)とキシレン(30 mL)の混合物を140℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、析出ろ過により収集し乾燥させ、標題化合物(700 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 316.0.
【０４９１】
D）メチル 4-(ベンジルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボキシラート(1.7 g)とDMF(20 mL)の混合物に炭酸カリウム(1.1 g)とヨードメタン(0.4 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 332.1.
【０４９２】
E）4-(ベンジルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 4-(ベンジルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(1.5 g)とTHF(30 mL)の混合物に水(6.0 mL)、水酸化リチウム一水和物(0.29 g)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に1M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(1.4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 318.1.
【０４９３】
F）tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル) カルバモイル) エチル)-N-メチルカルバマート
4-(ベンジルオキシ)-5, 6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(1.4 g)とDMF(20 mL)の混合物にtert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (1.8 g)、HATU(2.5 g)、DIEA(1.9 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物(2.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 710.1.
【０４９４】
G）tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((4-(ベンジルオキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル) カルバモイル) エチル)-N-メチルカルバマート(2.1 g)とエタノール(50 mL)の混合物にパラジウム炭素(0.4 g)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(1.7 g)を得た。
MS: [M+H]+ 620.4.
【０４９５】
H）(S)-N-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(450 mg)とDMF(5 mL)の混合物に炭酸セシウム(591 mg)、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼン-1-スルホナート(516 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(500 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 842.0.
【０４９６】
I) (S)-N-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
(S)-N-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド(40 mg)とDCM (4 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液 (0.048 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (20mM 酢酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (11 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.23 (10H, m), 1.61-1.65 (8H, m), 1.90 (2H, s), 2.17 (3H, s), 2.95-2.97 (1H, m), 3.53-3.76 (16H, m), 4.40-4.51 (5H, m), 6.81 (1H, s), 7.25-7.31 (6H, m), 7.92-7.94 (1H, m).
【０４９７】
実施例67 
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０４９８】
A）tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((4-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(500 mg)とエタノール(20 mL)の混合物にパラジウム炭素(100 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下で8時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(380 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 752.5.
【０４９９】
B）(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(30 mg)とDCM(4 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.6 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をHPLC(C18、移動相: アセトニトリル/水 (10 mM酢酸アンモニウム含有系))で精製し、標題化合物(5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 652.6.
【０５００】
実施例68
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０５０１】
A) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(450 mg)とDMF(5 mL)の混合物に炭酸セシウム(591 mg)と1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(573 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(490 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 886.4.
【０５０２】
B) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ-)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル-カルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-4-((1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)オキシ)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(490 mg)とエタノール(15 mL)の混合物にパラジウム炭素(100 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(360 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 796.2.
【０５０３】
C) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-4-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ-)エトキシ)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル-カルバマート(30 mg)とDCM (4 mL)の混合物に4M 塩化水素/ジオキサン溶液(0.6 mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC(C18、移動相：アセトニトリル/水 (10mM 酢酸アンモニウム含有系))で精製して標題化合物 (12 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.18 (10H, m), 1.61-1.65 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.94-2.96 (1H, m), 3.37-3.74 (22 H, m), 4.41 (2H, bs), 4.50-4.51 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.38-7.39 (1H, m), 7.94-7.96 (1H, m).
【０５０４】
実施例69
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０５０５】
A）tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (4.0 g)とDMF(70 mL)の混合物に2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(1.9 g)、DIEA(6.8 mL)、HATU(4.5 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物(4 g)を得た。
MS: [M+H]+ 568.3.
【０５０６】
B) t-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-2-(4-{[1-(2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(2.0 g)とDMF(50 mL)の混合物に炭酸セシウム(2.9 g)を加えた。反応混合物を室温で5分間撹拌し、2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼン-1-スルホナート(2.4 g)を加え、80℃でさらに16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物(1.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 790.3.
【０５０７】
C）tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-2-(4-{[1-(2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート(1.5 g)とエタノール(50 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(250 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌し、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(1.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 700.4.
【０５０８】
D）(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(16 mg)とDCM(2 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.02 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を10時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（C18、アセトニトリル/水 (10 mM酢酸アンモニウム含有系))で精製し、標題化合物(7 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 600.6.
【０５０９】
実施例70
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０５１０】
A) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((2-メチル-1-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル]-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(2 g)とDMF(30 mL)の混合物に炭酸セシウム(2.87 g)を加え5分間室温で撹拌した後、1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル 4-メチルベンゼン-1-スルホナート(2.78 gm)を加え、80 ℃で16時間撹拌した。反応混合物を水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, 酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.3 g)を得た。
MS: [M+H]+ 834.4.
【０５１１】
B) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((2-メチル-1-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イル)-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(1.3 g)とエタノール(50 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(250 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で16時間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(1.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 744.3.
【０５１２】
C) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((1-(2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(30 mg)とDCM(3 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.009 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（C18、アセトニトリル/水 (10 mM酢酸アンモニウム含有系))で精製し、標題化合物(4 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 644.6.
【０５１３】
実施例71
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(3-フルオロ-1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
【０５１４】
A) メチル 2-メチル-1H-インドール-5-カルボキシラート
2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸(500 mg)およびメタノール(6 mL)の混合物に濃塩酸(1.2 mL)を加えた、反応混合物を8時間加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製して標題化合物 (448 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 190.1.
【０５１５】
B) メチル 1-(2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボキシラート
メチル 2-メチル-1H-インドール-5-カルボキシラート(350 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に、炭酸セシウム(1.2 g)および2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼン-1-スルホナート(1.09 g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を氷水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物 (600 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 412.0.
【０５１６】
C) メチル 1-(2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-3-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-カルボキシラート
メチル 1-(2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-カルボキシラート (400 mg)とアセトニトリル(7 mL)の混合物にSelectfluor (344 mg)を氷冷下で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(160 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 429.8.
【０５１７】
D) 1-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ) エトキシ)エトキシ)エチル)-3-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸
メチル 1-(2-{2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)-3-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-カルボキシラートとTHF:メタノール:水 (3:1:1)(5 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(31 mg)を加えた。反応混合物を15℃で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層を2M 塩酸で酸性とし、DCMで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(50 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 416.2.
【０５１８】
E) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((1-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
1-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ) エトキシ) エトキシ) エチル)-3-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-カルボン酸 (42 mg)とDMF(2 mL)の混合物にtert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(41.5 mg)、DIEA(0.07 mL)、HATU (46 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し氷冷した水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(60 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 808.4.
【０５１９】
F) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((3-フルオロ-1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((1-(2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-3-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(60 mg)とエタノール(5 mL)の混合物にパラジウム炭素(50%含水)(15 mg)を加えた。反応混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を減圧下留去して標題化合物(40 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 718.7.
【０５２０】
G) (2S)-N-((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((3-フルオロ-1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((3-フルオロ-1-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-メチル-1H-インドール-5-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(40 mg)とDCM(2 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.02 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で10時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（C18、アセトニトリル/水 (10 mM酢酸アンモニウム含有系))で精製し、標題化合物(2 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 618.3
【０５２１】
実施例72
N-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド  塩酸塩
【０５２２】
A)tert-ブチル (S)-(2-(2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバマート
(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸(27.5 mg)、tert-ブチル (2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)カルバマート(80 mg)、DIEA(0.2 mL)とDMF(0.3 mL)の混合物に、HATU(52.2 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、0.1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(29.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 631.4.
【０５２３】
B) (S)-N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド  塩酸塩
tert-ブチル (S)-(2-(2-(2-(2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバマート(29.5 mg)と酢酸エチル(0.3 mL)の混合物に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(0.4 mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(26.3 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 531.3.
【０５２４】
C) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-((2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
(S)-N-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド 塩酸塩(26.3 mg)、2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(33.2 mg)とDIEA(0.0242 mL)、DMF(0.3 mL)の混合物に、HATU(35.2 mg)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (C18、アセトニトリル/5 mM 酢酸アンモニウム)で精製し、減圧下濃縮した。残渣の水層に炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(12.8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1154.6.
【０５２５】
D) N-(2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド  塩酸塩
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-2-(4-(3-((2-(2-(2-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-6-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(12.8 mg)、酢酸エチル(0.4mL)とメタノール(0.1 mL)の混合物に、4M塩酸/酢酸エチル溶液(0.5 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(12.0 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1054.7.
【０５２６】
実施例78
N-(2-(2-(2-(4-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド  塩酸塩
【０５２７】
A) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-((2-(2-(2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル カルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(45 mg)、4-ニトロフェノール(12 mg)とトルエン(6 mL)の混合物に、トリフェニルホスフィン(75.7 mg)、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(53.2 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物(45 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 899.9.
【０５２８】
B) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(4-アミノフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-((2-(2-(2-(4-ニトロフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル カルバマート(35 mg)とエタノール(5 mL)および水(1 mL)の混合物に、鉄粉 (21.7 mg)、塩化アンモニウム(10.5 mg)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、室温に冷却後、セライト濾過し、濾液を水および飽和食塩水洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(30 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 869.9.
【０５２９】
C) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(4-(2-((9S)-7-(4-クロロフェニル)-4,5,13-トリメチル-3-チア-1,8,11,12-テトラアザトリシクロ[8.3.0.0^{2,6}]トリデカ-2(6),4,7,10,12-ペンタエン-9-イル)アセトアミド)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(4-アミノフェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(30 mg)、(S)-2-(4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)酢酸 (14 mg)とDMF(1 mL)の混合物に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-ベンゾトリアゾリウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(16 mg)およびDIEA(0.03 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーで精製し標題化合物(25 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1252.0.
【０５３０】
D) N-(2-(2-(2-(4-(2-((S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン-6-イル)アセトアミド)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド  塩酸塩
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(4-(2-((9S)-7-(4-クロロフェニル)-4,5,13-トリメチル-3-チア-1,8,11,12-テトラアザトリシクロ[8.3.0.0^{2,6}]トリデカ-2(6),4,7,10,12-ペンタエン-9-イル)アセトアミド)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(25 mg)とDCM(2 mL)の混合物に、4M塩化水素/ジオキサン溶液(2 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をn-ペンタンで洗浄して標題化合物(21 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1152.8.
【０５３１】
実施例80
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド
【０５３２】
A) 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸
メチル 5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシラート(15 g)とTHF(225 mL)、メタノール(75 mL)、水(75 mL)の混合物に水酸化リチウム一水和物(3.73 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。硫酸カリウム水溶液で酸性条件にし、析出物を濾取して標題化合物（13 g）を得た。
MS: [M+H]+ 238.0. 
【０５３３】
B) 2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(4.63 g)、5,6-ジフルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(2.45 g)、DIEA(2.7 mL)とDMF(50 mL)の混合物にHATU(4.67 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた化合物 (6.44 g)、リン酸二水素ナトリウム(4.90 g)、2-メチルブタ-2-エン(5.5 mL)およびtert-ブタノール(90 mL)、水(30 mL)の混合物に、亜塩酸ナトリウム(2.24 g)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(5.46 g)を得た。
MS: [M+H]+ 648.5. 
【０５３４】
C) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(1.5 g)、2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール(243 mg)およびDMF(15 mL)の混合物に、DIEA(1.42 mL)およびHATU(1.06 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(1.18 g)を得た。
MS: [M+H]+ 735.4.
【０５３５】
D) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-((2-(2-(((4-メチルベンゼン) スルホニル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(100 mg)とDCM(5 mL)の混合物に、TEA(0.028 mL)とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(41.5 mg)、p-トルエンスルホニルクロリド(130 mg)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(90 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 889.1.
【０５３６】
E) tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-2-{4-[(3-{[2-(2-{4-[6-({5-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}エトキシ)エチル]カルバモイル}-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド  塩酸塩(30 mg)とDMF(2 mL)の混合物にDIEA(0.033 mL)を加え、tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-((2-(2-(((4-メチルベンゼン) スルホニル)オキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(66.7 mg)とDMF(0.5 mL)の混合物を加えた。反応混合物を80 ℃で16時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(10 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1160.8.
【０５３７】
F) N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-[(1S)-1-{[(1S)-2-{4-[(3-{[2-(2-{4-[6-({5-[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル}エトキシ)エチル]カルバモイル}-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]ピペラジン-1-イル}-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル]カルバモイル}エチル]-N-メチルカルバマート(10 mg)とDCM(2 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.005 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄して、標題化合物(9 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1060.8.
【０５３８】
実施例81
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【０５３９】
A) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル-カルバマート
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(1.5 g)、2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(346 mg)およびDMF(15 mL)の混合物に、DIEA(1.42 mL)およびHATU(1.06 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(1.16 g)を得た。
MS: [M+H]+ 735.4.
【０５４０】
B) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-((2-(2-(2-(((4-メチルベンゼン) スルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エチル)-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル-カルバマート(100 mg)とDCM(10 mL)の混合物に、TEA(0.026 mL)とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(7.8 mg)、p-トルエンスルホニルクロリド(122.5 mg)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(95 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 932.9.
【０５４１】
C) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-{4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル}エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル カルバマート
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド  塩酸塩(30 mg)とDMF(2 mL)の混合物にDIEA(0.033 mL)を加え、tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-((2-(2-(2-(((4-メチルベンゼン) スルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(70 mg)とDMF(0.5 mL)の混合物を加えた。反応混合物を80 ℃で16時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(12 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1204.9.
【０５４２】
D) N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(2-(2-(2-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)エトキシ)エトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-{4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル}エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル カルバマート(12 mg)とDCM(2 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.006 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄して、標題化合物(11 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1105.0.
【０５４３】
実施例82
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(1-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
【０５４４】
A) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル-カルバマート
2-(4-((S)-2-((S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(1.5 g)、2-(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(448 mg)およびDMF(15 mL)の混合物に、DIEA(1.41 mL)およびHATU(1.06 g)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(1.21 g)を得た。
MS: [M+H]+ 821.5.
【０５４５】
B) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-((2-(2-(2-(2-(((4-メチルベンゼン) スルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-3-((2-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-カルバモイル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル-カルバマート(100 mg)とDCM(5 mL)の混合物に、TEA(0.042 mL)とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(7.4 mg)、p-トルエンスルホニルクロリド(115.8 mg)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(85 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 977.1.
【０５４６】
C) tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(2-{4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル}エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル カルバマート
N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((2-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド  塩酸塩(30 mg)とDMF(2 mL)の混合物にDIEA(0.033 mL)を加え、tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-(4-((5,6-ジフルオロ-1-メチル-3-((2-(2-(2-(2-(((4-メチルベンゼン) スルホニル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(73.2 mg)とDMF(0.5 mL)の混合物を加えた。反応混合物を80 ℃で16時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(メタノール/DCM)で精製し、標題化合物(19 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1248.8
【０５４７】
D) N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-((6-(4-(1-(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-1-オキソ-5,8,11-トリオキサ-2-アザトリデカン-13-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)チアゾール-5-カルボキサミド  トリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-(2-{4-(6-((5-((2-クロロ-6-メチルフェニル)カルバモイル)-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル}エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5,6-ジフルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチル カルバマート(20 mg)とDCM(2 mL)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.01 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテルで洗浄して、標題化合物(14 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1149.0
【０５４８】
実施例86
N,N'-((エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)  ビストリフルオロ酢酸塩
【０５４９】
A) 2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5-フルオロ-3-ホルミル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート (4.8 g)、リン酸二水素ナトリウム (3.75 g) 、2-メチルブタ-2-エン (4.14 mL)、tert-ブチルアルコール(90 mL)、および水(50 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(1.41 g)を室温で加えた。反応混合物を同温度で24時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエーテル/ペンタン(1:1)で洗浄して標題化合物 (4.0 g)を得た
MS: [M+H]+ 630.2
【０５５０】
B) tert-ブチルN-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-((2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル) アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ホルムアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボン酸(50 mg)とDCM(1 mL)の混合物に、2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エタン-1-アミン(11.8 mg)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩(18 mg)、DIEA(0.048 mL)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(12.8 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、DCMで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（C18、移動相: アセトニトリル/水 (10 mM酢酸アンモニウム含有))で精製し、標題化合物(12 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1372.6.
C) N,N'-((エタン-1,2-ジイルビス(オキシ))ビス(エタン-2,1-ジイル))ビス(2-(4-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-カルボキサミド)  ビストリフルオロ酢酸塩
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((3-((2-(2-(2-((2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル) アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)ホルムアミド)エトキシ)エトキシ)エチル)カルバモイル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソエチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(10.3 mg)とDCM(3 mL)の混合物に、TFA(3 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(12 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.97-1.35 (m, 16H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55-1.80 (m, 14H), 2.54 (s, 6H), 3.46 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 3.55-3.68 (m, 16H), 3.71 (s, 6H), 3.90 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07-7.22 (m, 4H), 7.57 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.43-9.15 (m, 2H).
【０５５１】
実施例87
(S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-((2-(2-(2-(2-(4-((R)-2-シクロヘキシル-2-((R)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセトアミド)エトキシ)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  ビストリフルオロ酢酸塩
【０５５２】
A) tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート
tert-ブチル N-((1S)-1-(((1S)-1-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(7 g)とDMF(60 mL)の混合物に5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(3.00g)、DIEA(68.2mL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩(118.3 mg)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物(9.5 g)を得た。
MS: [M+H]+ 572.0.
【０５５３】
B) メチル 2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル) ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート
tert-ブチル ((S)-1-(((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバマート(9.5 g)とDMF(50 mL)の混合物に炭酸カリウム(6.89 g)、メチルブロモアセタート(4.59 mL)を氷冷下加え、反応混合物を室温で16時間撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(8.6 g)を得た。
MS: [M+H]+ 644.1.
【０５５４】
C) 2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル) ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸
メチル 2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル) ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセタート(8.6 g)とメタノール(25 mL)の混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(13.4 mL)を加え、反応混合物を室温で20分撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機層を0.01M水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を6M塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(8.1 g)を得た。
MS: [M+H]+ 630.2.
【０５５５】
D) tert-ブチルN-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((1-(((2-(2-(2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル) アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセトアミド)エトキシ)エチル)カルバモイル)メチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソ エチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート
2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル) ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)酢酸 (20 mg)とDCM(20 mL)の混合物に、2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-アミン(84.6 mg)、DIEA(0.1 mL)、HATU (87.6 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC（C18、移動相: アセトニトリル/水 (20 mM重炭酸アンモニウム含有))で精製し、標題化合物(8 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1327.6.
【０５５６】
E) (S)-N-((S)-1-シクロヘキシル-2-(4-(1-(2-((2-(2-(2-(2-(4-((R)-2-シクロヘキシル-2-((R)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)ピペラジン-1-カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセトアミド)エトキシ)エチル)アミノ)-2-オキソエチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド  ビストリフルオロ酢酸塩
tert-ブチルN-((1S)-1-(((1S)-2-(4-((1-(((2-(2-(2-(2-((4-((2S)-2-((2S)-2-(((tert-ブトキシ)カルボニル)(メチル) アミノ)プロパンアミド)-2-シクロヘキシルアセチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)-5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)アセトアミド)エトキシ)エチル)カルバモイル)メチル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)カルボニル)ピペラジン-1-イル)-1-シクロヘキシル-2-オキソ エチル)カルバモイル)エチル)-N-メチルカルバマート(8 mg)とDCM(3 mL)の混合物に、TFA(0.003 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、残渣をDCMで洗浄して標題化合物(7.5 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 1128.6.
【０５５７】
上記の製造法または実施例に示した方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施例化合物を以下の表４−１ないし表４−２１に示す。表中のMSは実測値を示す。
【０５５８】
【表４−１】
2020027225.tif 000052
【０５５９】
【表４−２】
2020027225.tif 000053
【０５６０】
【表４−３】
2020027225.tif 000054
【０５６１】
【表４−４】
2020027225.tif 000055
【０５６２】
【表４−５】
2020027225.tif 000056
【０５６３】
【表４−６】
2020027225.tif 000057
【０５６４】
【表４−７】
2020027225.tif 000058
【０５６５】
【表４−８】
2020027225.tif 000059
【０５６６】
【表４−９】
2020027225.tif 000060
【０５６７】
【表４−１０】
2020027225.tif 000061
【０５６８】
【表４−１１】
2020027225.tif 000062
【０５６９】
【表４−１２】
2020027225.tif 000063
【０５７０】
【表４−１３】
2020027225.tif 000064
【０５７１】
【表４−１４】
2020027225.tif 000065
【０５７２】
【表４−１５】
2020027225.tif 000066
【０５７３】
【表４−１６】
2020027225.tif 000067
【０５７４】
【表４−１７】
2020027225.tif 000068
【０５７５】
【表４−１８】
2020027225.tif 000069
【０５７６】
【表４−１９】
2020027225.tif 000070
【０５７７】
【表４−２０】
2020027225.tif 000071
【０５７８】
【表４−２１】
2020027225.tif 000072
【０５７９】
試験例１：XIAP結合阻害活性の測定
ヒトXIAP結合阻害活性は、市販のヒトXIAP_BIR3ドメイン精製蛋白質(R＆D)を用い、常法によりC末端をビオチン化したSmac N末端ペプチド(AVPIAQK（配列番号：１）)(以下「b-Smac」と称する；株式会社ペプチド研究所)をリガンドとして、Homogeneous Time Resolved Fluorescence（HTRF）法で測定した。
HTRF法について以下に詳述する。
反応Bufferで希釈した被験化合物を1 μL/wellで384-well  白色浅底プレート (Greiner 784076)に添加し30秒間Flash遠心を行った。続いて、ヒトXIAP_BIR3ドメイン精製蛋白質を、90 nMとなるように反応Buffer (100 mM NaCl、0.1% BSA、0.1％ Triton X-100を含む25 mM HEPES Buffer、pH 7.5)で希釈してサンプル希釈液を得た後、該サンプル希釈液を上記白色浅底プレートに4.5 μL/wellで添加し30秒間Flash遠心を行った。続いて、反応Bufferで90 nMに希釈したb-Smacを上記白色浅底プレートに4.5 μL/wellで添加し30秒間Flash遠心を行った。HTRF detection buffer (cisbio)で100倍に希釈したAnti-6HIS-Cryptate (Eu3+ Cryptate-conjugated mousemonoclonal antibody anti-6 Histidine；cisbio)、ならびにStreptavidin-XLent! (Highgrade XL665-conjugated streptavidin；cisbio)を1：1の容量で混合した溶液を10 μL/wellで上記白色浅底プレートに添加し30秒間Flash遠心を行った後、該白色浅底プレートを暗所室温で4時間以上放置した。放置後の白色浅底プレートをEnVision （パーキンエルマー）による蛍光強度の測定（励起波長：320 nm、蛍光波長：665 nmならびに615 nm）に供した。
結合阻害率(%)は、被験化合物非存在下でのHTRF ratio (665 nmの蛍光強度/615 nmの蛍光強度)に対する被験化合物存在下のHTRF ratio から算出した。
被験化合物のXIAP結合阻害率について、被験化合物の濃度が3 μＭであるときのXIAP結合阻害率を、A≧75％、75％＞B≧50％、50％＞C≧25％、D＞25％で、あるいは50%阻害濃度（IC50値）を、Ａ＜0.3 μＭ、0.3 μＭ≦Ｂ＜3 μＭ、3 μＭ≦C＜30 μＭで、下記表に示す。
【０５８０】
【表５】
2020027225.tif 000073
*阻害率：3 μＭにおける阻害率/IC50値
【０５８１】
以上の結果により、本発明化合物は優れたIAP（特にXIAP）結合（阻害）活性を有することが示された。
【０５８２】
試験例２：GSK3α/βおよびGCN2結合阻害活性の測定
GSK3α/βおよびGCN2それぞれの結合阻害活性はDiscoverXが提供する活性部位依存的競合測定法KINOMEscan (Goldstein, D. M. et al. High-throughput kinase profiling as a platform for drug discovery. Nat. Rev. Drug Discovery. 7, 391-397 (2008))を用いて測定した。1 μMにおける％Ctrlを、下記表に示す。％Ctrlは以下の式で求めた。
（被験化合物のシグナル値―ポジティブコントロール化合物のシグナル値）/（ネガティブコントロール化合物のシグナル値―ポジティブコントロール化合物のシグナル値）×１００
ネガティブコントロール化合物＝DMSO（１００％ Ctrl）
ポジティブコントロール化合物＝コントロール化合物（０％ Ctrl）
【０５８３】
【表６】
2020027225.tif 000074
【０５８４】
試験例３：In vitroにおけるGSK3α/βおよびGCN2の分解誘導活性
実施例化合物のIn vitroにおけるGSK3α/βおよびGCN2の分解誘導活性は以下の試験にて評価した。THP1細胞はATCCより購入し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI-1640中で培養した。24ウェルプレートに1ｘ106 cells/wellで播種したTHP1細胞をDMSOコントロールと実施例５５を（1、3、10 μM）で処理し、24時間培養した。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Sigma-Aldrich）を添加したRIPAバッファー (Thermo Fisher #87787) を用いて氷上で30分間溶解した。溶解物の超音波破砕を30sec ON/30sec OFF, 10 cycleで行った後、4℃、15krpmで15分間遠心した。タンパク質濃度をBCAアッセイ（Thermo Fisher）により決定した。Nu-PAGE（Thermo Fisher）にて分離し、GSK3α/β（Cell Signaling #5676）、GCN2（Cell Signaling #3302）、β-アクチン（Sigma #A2066）に対する抗体を用いてウエスタンブロッティング（スタンダードプロトコール）で解析した（図１）。バンド（発光強度）はLAS-4000ルミノイメージアナライザー（Fuji）で定量化し、GSK3α/βおよびGCN2の値を内部標準であるβ-アクチンの値で補正し、補正値をDMSOコントロールを100とした相対値で評価した。結果を下記表に示す。試験濃度10μMの際のタンパク質残存率（％）を A≦25％、25％＜B≦50％、50％＜C≦75％、D＞75％で示す。
【０５８５】
【表７】
2020027225.tif 000075
【０５８６】
試験例４：分子メカニズム−ユビキチン-プロテアソームシステム依存性試験
24ウェルプレートに1ｘ106 cells/wellで播種したTHP1細胞を1 μMのエポキソマイシンの存在下、非存在下においてDMSOコントロールもしくは実施例５５（10 μM）で処理し8時間培養した。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Sigma-Aldrich）を添加したRIPAバッファー (Thermo Fisher #87787) を用いて氷上で30分間溶解した。溶解物の超音波破砕を30sec ON/30sec OFF, 10 cycleで行った後、4℃、15krpmで15分間遠心した。タンパク質濃度をBCAアッセイ（Thermo Fisher）により決定した。Nu-PAGE（Thermo Fisher）にて分離し、GSK3α/β（Cell Signaling #5676）、GCN2（Cell Signaling #3302）、β-アクチン（Sigma #A2066）に対する抗体を用いてウエスタンブロッティング（スタンダードプロトコール）で解析した（図２）。
【０５８７】
図１は、THP1ヒト単球由来細胞株での実施例５５のGSK3α/βおよびGCN2のタンパク質をウエスタンブロットによって検出し、そのタンパク質分解活性を示す。また、図２は、実施例５５のGSK3α/βおよびGCN2タンパク質分解活性がプロテアソーム阻害剤エポキソマイシンによってキャンセルされる事を示す。
【０５８８】
試験例５：In vitroにおけるBCR-ABLの分解誘導活性
実施例化合物のIn vitroにおけるBCR-ABLの分解誘導活性は以下の試験にて評価した。K562細胞はECACCより購入し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI-1640中で培養した。24ウェルプレートに1ｘ106 cells/wellで播種したK562細胞をDMSOコントロールと実施例８０、８１を（1、3、10、30 μM）で処理し、24時間培養した。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Sigma-Aldrich）を添加した溶解バッファー (0.5% Triton X-100、0.01 M Tris-HCl (pH 8.0)、0.15 M NaCl) を用いて氷上で30分間溶解した。溶解物をボルテックスミキサーにて2分間撹拌した後、4℃、15krpmで15分間遠心した。タンパク質濃度をBCAアッセイ（Thermo Fisher）により決定した。Nu-PAGE（Thermo Fisher）にて分離し、BCR（Cell Signaling #3902）、β-アクチン（Sigma #A2066）に対する抗体を用いてウエスタンブロッティング（スタンダードプロトコール）で解析した。バンド（発光強度）はLAS-4000ルミノイメージアナライザー（Fuji）で定量化し、BCR-ABLの値を内部標準であるβ-アクチンの値で補正し、補正値をDMSOコントロールを100とした相対値で評価した。結果を下記表に示す。試験濃度30 μMの際のタンパク質残存率（％）を A≦25％、25％＜B≦50％、50％＜C≦75％、D＞75％で示す。
【０５８９】
【表８】
2020027225.tif 000076
【０５９０】
試験例６：In vitroにおけるXIAPの分解誘導活性
実施例化合物のIn vitroにおけるXIAPの分解誘導活性は以下の試験にて評価した。THP1細胞はATCCより購入し、10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したRPMI-1640中で培養した。24ウェルプレートに1ｘ106 cells/wellで播種したTHP1細胞をDMSOコントロールと実施例８６、８７を（0.001、0.01、0.1、1、10 μM）で処理し、24時間培養した。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤カクテル（Sigma-Aldrich）を添加したRIPAバッファー (Thermo Fisher #87787) を用いて氷上で30分間溶解した。溶解物の超音波破砕を30sec ON/30sec OFF, 10 cycleで行った後、4℃、15krpmで15分間遠心した。タンパク質濃度をBCAアッセイ（Thermo Fisher）により決定した。Nu-PAGE（Thermo Fisher）にて分離し、XIAP（Cell Signaling #14334）、β-アクチン（Sigma #A2066）に対する抗体を用いてウエスタンブロッティング（スタンダードプロトコール）で解析した。バンド（発光強度）はLAS-4000ルミノイメージアナライザー（Fuji）で定量化し、XIAPの値を内部標準であるβ-アクチンの値で補正し、補正値をDMSOコントロールを100とした相対値で評価した。結果を下記表に示す。試験濃度10μMの際のタンパク質残存率（％）を A≦25％、25％＜B≦50％、50％＜C≦75％、D＞75％で示す。
【０５９１】
【表９】
2020027225.tif 000077
【０５９２】
以上の結果により、本発明化合物はXIAPを含む2つの標的タンパク質（2つの標的タンパク質がともにXIAPである場合を含む）に結合する（bi-functional化合物）場合、生物学的に有用な活性をもたらすこともできることが示された。例えば、優れたIAP（特にXIAP）に対する結合活性を有し、ユビキチン−プロテアソームシステム依存的に標的タンパク質分解誘導作用を有することが示された。
【０５９３】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物          ４０ｍｇ
（２）ラクトース                        ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                    ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
１カプセル                      １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【０５９４】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物          ４０ｍｇ
（２）ラクトース                        ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                    １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ０．５ｍｇ
１錠                            １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【０５９５】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。
【０５９６】
上記の詳細な記載は、本発明の目的及び対象を単に説明するものであり、添付の特許請求の範囲を限定するものではない。添付の特許請求の範囲から離れることなしに、記載された実施態様に対しての、種々の変更及び置換は、本明細書に記載された教示より当業者にとって明らかである。
【産業上の利用可能性】
【０５９７】
本発明化合物は、IAP（特にXIAP）結合（阻害）活性を有し、XIAP関連の疾患に用いることができる薬物を提供することが期待される。また、本発明化合物は標的タンパク質に結合し有用な活性をもたらすこともでき、標的タンパク質が関与する疾患の予防又は治療に有効な薬物を提供する事が期待される。
【図１】
2020027225.tif 000118
【図２】
2020027225.tif 000119
【配列表】
2020027225000001.app
【国際調査報告】
2020027225.tif 000120
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