【手続補正書】
【提出日】平成21年9月18日(2009.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３２】
患者における11βHSD1またはMRの発現または活性に関連する疾患患者を治療するための、治療上有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容し得る塩またはプロドラッグを含む医薬組成物:
【化１０】
2009508963.tif 000001
I
［式中、
Qは-SO2-Cy、-C(O)O-Cyまたは-C(O)NRARBであり;
Cyは、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって各々置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
RAおよびRBは、H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって各々置換されていてもよい; または
RAおよびRBは、それらが結合しているN原子とともに、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zによって置換されていてもよい4-20員環ヘテロシクロアルキル環を形成する;
R1は、H、C(O)ORb'、S(O)Ra'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Ra'、S(O)2NRc'Rd'、C1-10アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該C1-10アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
R2は、H、C1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該C1-6アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、1、2または3のR14によって置換されていてもよい;
R3は、H、NR3aR3b、C1-6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1-6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の-W'-X'-Y'-Z'によって置換されていてもよい;
R3aおよびR3bは、H、C1-6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、ここで該C1-6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、1、2または3の-W'-X'-Y'-Z'によって置換されていてもよい;または
R3aおよびR3bは、それらが結合しているN原子とともに、1、2または3の-W'-X'-Y'-Z'によって置換されていてもよい4-14員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11 は、H、OC(O)Ra'、OC(O)ORb'、C(O)ORb'、OC(O)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(O)Ra'、NRc'C(O)ORb'、S(O)Ra'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Ra'、S(O)2NRc'Rd'、SRb'、C1-10アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、1、2または3のR14によって置換されていてもよい;または
R2およびR3は、それらが結合している窒素および炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;または
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14員環シクロアルキルまたは3-14員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;または
R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14員環シクロアルキルまたは3-14員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; または
R8およびR9は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14員環シクロアルキルまたは3-14員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; または
R10およびR11は、それらが結合している炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-14員環シクロアルキルまたは3-14員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; または
R4およびR6、それらが結合している複数の炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7員環縮合シクロアルキル基または3-7員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する; または
R6およびR8は、それらが結合している複数の炭素原子と共に、1、2または3のR14によって置換されていてもよい3-7員環縮合シクロアルキル基または3-7員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
R14は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa'、SRa'、C(O)Rb'、C(O)NRc'Rd'、C(O)ORa'、OC(O)Rb'、OC(O)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(O)Rd'、NRc'C(O)ORa'、S(O)Rb'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Rb'、またはS(O)2NRc'Rd'である;
W、W'およびW''は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、およびNReCONRfから独立して選択される、各々該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニルまたはC2-6 アルキニレニルは、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
X、X'およびX''は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される、ここで各々該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい;
Y、Y'およびY''は、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、およびNReCONRfから独立して選択される、各々該C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、またはC2-6 アルキニレニルは、ハロ、OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立して選択される1、2または3 置換基によって置換されていてもよい;
Z、Z'およびZ''は、H、ハロ、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、S(O)2NRcRd、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、ペンタハロスルファニル、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから独立して選択される、ここで各々該C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-4ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ペンタハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRdから独立して選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここで、同じ原子に結合した２つの-W-X-Y-Zは、1、2または3の-W''-X''-Y''-Z''によって置換されていてもよい3-14員環シクロアルキルまたは3-14員環ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで、同じ原子に結合した2つの-W'-X'-Y'-Z'は、1、2または3の-W''-X''-Y''-Z''によって置換されていてもよい3-14員環シクロアルキルまたは3-14員環ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい;
ここで、-W-X-Y-ZはH以外である; 
ここで、-W'-X'-Y'-Z'はH以外である;
ここで、-W''-X''-Y''-Z''はH以外である;
RaおよびRa'は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
RbおよびRb'は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;
RcおよびRdは、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;または
RcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc'およびRd'は、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;または
Rc'およびRd'は、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ReおよびRfは、H、C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択される、ここで該C1-10アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルが、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよい;または
ReおよびRfは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する；および
qは1または2である］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項３３】
疾患が、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン耐性、高血糖、アテロ−ム性動脈硬化症、高血圧、脂質異常症、認知障害、認知症、うつ病、緑内障、心血管障害、骨粗しょう症、炎症、メタボリック症候群、冠動脈疾患、2型糖尿病、高コルチゾール血症、アンドロゲン過剰、または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)である、請求項32の医薬組成物。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
式13の一連の5-置換-3-アミノピペリジンは、スキーム3に示した方法に従って調製することができる。L-グルタミン酸ジメチルエステル7を、ジ-tert-ブチル ジカーボネートとの反応によって保護して、N-Boc保護化合物8を得た。化合物8のジアニオン エノラートを、適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、LDAまたはLiHMDS）の存在下に、適切な溶媒（例えばTHF）中で形成させ、求電子試薬RX、例えばアルキルハライドまたはアルキルトリフレートと共にカップリングし、4-アルキルジメチルエステル9を得た。エステル基を適切な還元試薬、例えばNaBH4/CaCl2を用いる還元により、ジアルコール化合物10を得た。化合物10のヒドロキシル基の離脱基（例えば、トシルまたはメシル基）へのその後の変換、次いで適切な一級アミン、例えばBnNH2との反応に供し、これを前記した方法によって脱保護し、5-置換3-アミノピペリジン12を得る。