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【手続補正書】
【提出日】平成20年12月2日(2008.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＦ−κＢ活性と関連する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、ＮＩＫ−ＨＣ８結合を調節することが可能である薬剤の治療有効量を与え、それによって、該対象におけるＮＦ−κＢ活性と関連する疾患を治療する工程を包含する方法。
【請求項２】
前記ＮＩＫ−ＨＣ８結合を調節することが、ＮＩＫ−ＨＣ８複合体を破壊すること、またはその形成を妨害することによってもたらされる請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が前記ＨＣ８またはＮＩＫをコードする内因性核酸配列に相補的なオリゴヌクレオチドである請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤が抗体または抗体フラグメントである請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤が、ＮＩＫを結合可能であるＨＣ８由来アミノ酸配列を含むペプチドであり、該ペプチドが少なくとも５アミノ酸でかつ５０アミノ酸以下の長さである請求項２記載の方法。
【請求項６】
前記薬剤が、ＨＣ８を結合可能であるＮＩＫ由来アミノ酸配列を含むペプチドであり、該ペプチドが５アミノ酸でかつ２００アミノ酸以下の長さである請求項２記載の方法。
【請求項７】
前記ＮＩＫ−ＨＣ８結合を調節することが、ＮＩＫ−ＨＣ８複合体を安定化すること、またはその形成を増強することによってもたらされる請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤が、ＮＩＫまたはＨＣ８の少なくとも活性部分を発現することが可能なポリヌクレオチドである請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記薬剤が、ＮＩＫまたはＨＣ８の少なくとも活性部分を含むポリペプチドである請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記薬剤がＮＩＫインヒビターである請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記ＮＦ−κＢ活性と関連する疾患が、免疫疾患、炎症性疾患または癌である請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ＮＩＫ−ＨＣ８複合体を破壊すること、またはその形成を妨害することが可能である抗体または抗体フラグメント。
【請求項１３】
前記抗体または抗体フラグメントの抗原認識ドメインが、配列番号５に示されるアミノ酸配列のアミノ酸１〜１８０または６５０〜９４７によって含まれる請求項１２記載の抗体または抗体フラグメント。
【請求項１４】
２００アミノ酸以下を含み、配列番号５の座標１〜１８０または６５０〜９４７によって示されるアミノ酸配列を含む単離されたポリペプチドであって、ＮＩＫ−ＨＣ８複合体を破壊すること、またはその形成を妨害することが可能である単離されたポリペプチド。
【請求項１５】
２６Ｓプロテアソームの異常な活性と関連する疾患の治療方法であって、それを必要とする対象に、ＮＩＫ−ＨＣ８結合を減少することが可能な治療有効量の薬剤を与え、それによって、該対象における２６Ｓプロテアソームの異常な活性と関連する疾患を治療する工程を包含する方法。
【請求項１６】
前記薬剤が、ＮＩＫのキナーゼ活性を阻害することが可能な分子、ＨＣ８のリン酸化変異体、およびＮＩＫの非機能的誘導体からなる群より選択される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
ＮＦ−κＢ活性または異常なプロテアソーム活性と関連する疾患を治療するために適切な薬物候補を同定する方法であって、ＮＩＫ−ＨＣ８結合を調節することが可能な分子を同定する工程を包含し、該分子が薬物候補である方法。
【請求項１８】
前記分子が、低分子化学物質、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アプタマー、ポリペプチド、ペプチドおよび抗体からなる群より選択される請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
ＮＦ−κＢ活性と関連する疾患を治療するための医薬の製造のための、ＮＩＫ−ＨＣ８結合を調節することが可能な薬剤の使用。
【請求項２０】
前記ＮＩＫ−ＨＣ８結合が、ＮＩＫ−ＨＣ８複合体を破壊すること、またはその形成を妨害することによってもたらされる請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
前記薬剤が、前記ＨＣ８またはＮＩＫをコードする内因性核酸配列に相補的であるオリゴヌクレオチドである請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
前記薬剤が抗体または抗体フラグメントである請求項２０記載の使用。
【請求項２３】
前記薬剤がＮＩＫを結合可能であるＨＣ８由来のアミノ酸配列を含むペプチドであり、該ペプチドが少なくとも５アミノ酸でかつ５０アミノ酸以下の長さである請求項２０記載の使用。
【請求項２４】
前記薬剤がＨＣ８を結合可能であるＮＩＫ由来のアミノ酸配列を含むペプチドであり、該ペプチドが５アミノ酸でかつ２００アミノ酸以下の長さである請求項２０記載の使用。
【請求項２５】
前記ＮＩＫ−ＨＣ８結合を調節することが、ＮＩＫ−ＨＣ８複合体を安定化すること、またはその形成を増強することによってもたらされる請求項１９記載の使用。
【請求項２６】
前記薬剤がＮＩＫまたはＨＣ８の少なくとも活性部分を発現することが可能であるポリヌクレオチドである請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
前記薬剤がＮＩＫまたはＨＣ８の少なくとも活性部分を含むポリペプチドである請求項２５記載の使用。
【請求項２８】
前記薬剤がＮＩＫインヒビターである請求項１９記載の使用。
【請求項２９】
ＮＦ−κＢ活性に関連する疾患が免疫疾患、炎症性疾患または癌である請求項１９記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月16日(2008.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍の増殖および/もしくは生存の阻害、または増殖性および/もしくは生存性の疾患の治療もしくは予防における使用のための、トレフォイル因子（TFF）阻害性化合物。
【請求項２】
腫瘍がタモキシフェン耐性である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
トレフォイル因子（TFF）遺伝子の発現を阻害または低減する化合物であって、TFF遺伝子がTFF1、TFF2、またはTFF3遺伝子である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
1つもしくは複数のiRNAまたは1つもしくは複数のiRNAをコードする1つもしくは複数のDNA分子を含む化合物であって、発現されたiRNAが、TFF1、TFF2、またはTFF3遺伝子のmRNAに干渉しかつ該TFF1、TFF2、またはTFF3遺伝子の発現を阻害し、それによって、腫瘍の増殖および/もしくは生存を阻害するかまたは疾患を治療もしくは予防する、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
SEQ ID NO:3、4、7、8、12、13、14からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含むか、またはSEQ ID NO:1、2、5、6、9、10、11からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む核酸を標的とする、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
1つまたは複数のiRNAがsiRNAとして細胞内で転写される、請求項4記載の化合物。
【請求項７】
トレフォイル因子（TFF）タンパク質の発現を阻害または低減する化合物であって、TFFタンパク質がTFF1、TFF2、またはTFF3である、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
TFFタンパク質に結合する抗体組成物である、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
タモキシフェンに対する腫瘍の感受性の増大における使用のための抗体組成物であって、TFF1、TFF2、またはTFF3タンパク質に結合できる、抗体組成物。
【請求項１０】
TFF1に結合する抗体およびTFF3に結合する抗体を含む、請求項9記載の抗体組成物。
【請求項１１】
TFFタンパク質のペプチドアンタゴニストである、請求項7記載の化合物。
【請求項１２】
アンタゴニストが、
(a) 23、24、25、46、47もしくは57位において非同一アミノ酸を含むSEQ ID NO:25のTFFの機能干渉性変異体；
(b) SEQ ID NO:25のTFFの断片；または
(c) 任意の他のタンパク質と融合した、SEQ ID NO:25のTFF全体、その断片、もしくは変異体のキメラ
からなる群より選択され、該アンタゴニストが、細胞中での内因性TFFとTFF受容体との結合を阻害するかまたはTFFの二量体化、凝集もしくは機能活性を阻害する、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
アンタゴニストが、
(a) SEQ ID NO:36の20、21、42、43、もしくは58位において非同一アミノ酸を含むSEQ ID NO:36のTFFの機能干渉性変異体；
(b) SEQ ID NO:36のTFFの断片；または
(c) 任意の他のタンパク質と融合した、SEQ ID NO:36のTFF全体、その断片、もしくは変異体のキメラ
からなる群より選択され、該アンタゴニストが、細胞中での内因性TFFとTFF受容体との結合を阻害するかまたはTFFの二量体化、凝集もしくは機能活性を阻害する、請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
アンタゴニストが、
(a) SEQ ID NO:37の21、22、43、44、70、71、92、93、もしくは103位において非同一アミノ酸を含むSEQ ID NO:37のTFFの機能干渉性変異体；
(b) SEQ ID NO:37のTFFの断片；または
(c) 任意の他のタンパク質と融合した、SEQ ID NO:37のTFF全体、その断片、もしくは変異体のキメラ
からなる群より選択され、該アンタゴニストが、細胞中での内因性TFFとTFF受容体との結合を阻害するかまたはTFFの二量体化、凝集もしくは機能活性を阻害する、請求項11記載の化合物。
【請求項１５】
対象由来の組織試料においてTFF3発現レベルを検出する段階を含む、タモキシフェン耐性または該耐性を発症する素因を診断する方法であって、正常の対照レベルと比較した該レベルの増大は、該対象がタモキシフェン耐性の腫瘍を含むことまたは該腫瘍を発症する危険性があることを示す方法。
【請求項１６】
腫瘍または癌が肺癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、脳腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、血液腫瘍、およびリンパ腫瘍からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
増殖性および/または生存性の疾患がケラチノサイト過剰増殖、炎症性細胞浸潤、サイトカイン変化、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管性血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍 、ならびにその他の形成異常塊からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月5日(2008.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
虚血事象後の臓器または組織への再灌流の前、その間、またはその後の、対象における臓器または組織に対する傷害を予防するための医薬の製造のための、医薬的に許容される担体中に１種以上の組織保護剤を含む、組成物の使用。
【請求項２】
該医薬が：
ａ）約５秒ないし約５分間、臓器の灌流を停止すること；
ｂ）約５秒ないし約５分間、臓器の灌流を再開すること；
ｃ）処置ａ）およびｂ）を約２回ないし約５０回連続的に繰り返すこと；
ｄ）臓器または組織の灌流を中断させないこと；および
ｅ）該医薬を対象に投与し、それによって該対象の臓器または組織に対する傷害を予防すること；
を含むレジメンに適する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
（ｉ）  該臓器または組織が、心臓、脳、眼、腎臓、腸、膵臓、肝臓、肺または骨格筋であるか；または
（ii）該対象が哺乳動物であり、好ましくは該哺乳動物がヒトであるか；または
（iii)灌流停止を、臓器または組織に血液を供給する血管の内腔内でバルーンにより実施し、好ましくは該バルーンが膨張可能であり、また縮小可能であるか；または
（iv）灌流の停止を、臓器または組織に血液を供給する血管の外部からの圧迫により実施する
請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
組織保護剤が、ナトリウム／水素交換（ＮＨＥ−１）インヒビター；抗炎症剤；抗酸化剤；プロテアーゼインヒビター；ナトリウムチャネル遮断剤；ＫＡＴＰチャネル調節剤；カルシウムチャネルアンタゴニストおよび調節剤；オピオイド；血栓調節剤；代謝増強剤；緩衝剤および調節剤；エンドセリン−１アンタゴニスト、インヒビターおよび調節剤；アポトーシスインヒビター；ミトコンドリア透過性転移穿孔インヒビター；シグナル伝達促進剤およびインヒビター；麻酔剤；およびスタチン；からなる群より選択される１種以上であり、好ましくは該保護剤がナトリウム／水素交換インヒビターであり、より好ましくは該ナトリウム／水素交換インヒビターがカリポリドまたはエニポリドであり、最も好ましくは該薬剤が１日１２０ｍｇ３回のカリポリドの投与に適するか、または３ｍｇ／ｋｇのエニポリドの投与に適する、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
該医薬が心臓の虚血事象と診断された対象の心臓への傷害を予防するのに適する、請求項１、２または４に記載の使用。
【請求項６】
該医薬が：
ａ）冠状動脈の内腔の障害物を取り除くこと；
ｂ）約５秒ないし約５分間、心臓を灌流すること；
ｃ）約５秒ないし約５分間、心臓の灌流を停止すること；
ｄ）処置ｂ）およびｃ）を約２回ないし約５０回連続的に繰り返すこと；
ｅ）心臓の灌流を中断させないこと；および
ｆ）該医薬の有効量を対象に投与し、それによって該対象の心臓に対する傷害を予防すること；
を含むレジメンに適する、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
（ｉ）灌流停止を、冠状動脈の内腔内でバルーンにより実施し、好ましくは該バルーンが膨張可能であり、また縮小可能であるか；または
（ii）灌流の停止を、冠状動脈の外部からの圧迫により実施する
請求項５または６に記載の使用。
【請求項８】
該医薬が：
ａ）約５秒ないし約５分間、臓器の灌流を減少させること；
ｂ）約５秒ないし約５分間、臓器の灌流を再開すること；
ｃ）処置ａ）およびｂ）を約２回ないし約５０回連続的に繰り返すこと；
ｄ）臓器または組織の灌流を中断させないこと；および
ｅ）該医薬の有効量を対象に投与し、それによって該対象の臓器または組織に対する傷害を予防すること；
を含むレジメンに適する、請求項１または４に記載の使用。
【請求項９】
（ｉ）該臓器または組織が、心臓、脳、眼、腎臓、腸、膵臓、肝臓、肺または骨格筋であるか；または
（ii）該対象が哺乳動物であり、好ましくは該哺乳動物がヒトであるか；または
（iii)灌流減少を、臓器または組織に血液を供給する血管の内腔内でバルーンにより実施し、好ましくは該バルーンが膨張可能であり、また縮小可能であるか；または
（iv）灌流の減少を臓器または組織に血液を供給する血管の外部からの圧迫により実施する
請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
該医薬が心臓の虚血事象と診断された対象の心臓への傷害を予防するのに適する、請求項１、２または４に記載の使用。
【請求項１１】
該医薬が：
ａ）冠状動脈の内腔の障害物を取り除くこと；
ｂ）約５秒ないし約５分間、心臓を灌流すること；
ｃ）約５秒ないし約５分間、心臓の灌流を減少させること；
ｄ）処置ｂ）およびｃ）を約２回ないし約５０回連続的に繰り返すこと；
ｅ）心臓の灌流を中断させないこと；および
ｆ）１種以上の組織保護剤の有効量を医薬的に許容される担体とともに対象に投与し、それによって該対象の心臓に対する傷害を予防すること；
を含むレジメンに適する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
（ｉ）灌流の減少を、冠状動脈の内腔内でバルーンにより実施するし、好ましくは該バルーンが膨張可能であるか；または
（ii）灌流の減少を、冠状動脈の外部からの圧迫により実施する
請求項１０または１１に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
図６は、非虚血左回旋冠状動脈（ＬＣＸ）冠状動脈輪および虚血−再灌流（ＬＡＤ）冠状動脈輪の虚血後−再灌流内皮機能を示す線グラフであり、臓器チェンバー中のアセチルコリンの増大する濃度への応答として評価したものである。再灌流時のアセチルコリンに対する応答は、非虚血性ＬＣＸ冠状動脈輪の応答に対して、有意に鈍かった。虚血ポストコンディショニングにおける応答は有意に上昇したが、このことはポストコンディショニングによるより良好な内皮機能と虚血−再灌流傷害の回避を示唆している。値は、イヌ５匹からの少なくとも１２の輪の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.である。虚血ポスト−およびプレ−コンディショニングに対する対照群のＬＡＤ＊Ｐ＜０.０５。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
【図６】図６は、非虚血左回旋冠状動脈（ＬＣＸ）冠状動脈輪および虚血−再灌流（ＬＡＤ）冠状動脈輪の虚血後−再灌流内皮機能を示す線グラフであり、臓器チェンバー中のアセチルコリンの増大する濃度への応答として評価したものである。再灌流時のアセチルコリンに対する応答は、非虚血性ＬＣＸ冠状動脈輪の応答に対して、有意に鈍かった。虚血ポストコンディショニングにおける応答は有意に上昇したが、このことはポストコンディショニングによるより良好な内皮機能と虚血−再灌流傷害の回避を示唆している。値は、イヌ５匹からの少なくとも１２の輪の平均±Ｓ.Ｅ.Ｍ.である。虚血ポスト−およびプレ−コンディショニングに対する対照群のＬＡＤ＊Ｐ＜０.０５。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月17日(2008.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコロニトリルの調製方法であって、
（ａ）測定可能な時間に約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱される水性ホルムアルデヒドを供給する流れを提供するステップと、
（ｂ）（ａ）の加熱された水性物を供給する流れをグリコニロトリル合成に適切な温度でシアン化水素を接触させ、それによってグリコロニトリルが製造されるステップと
を含むことを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
２．０時間後、供給を停止し、ホルムアルデヒド供給ラインを反応生成物から除去した。反応混合物を反応管から除去し、次いで７０％Ｇｌｙｐｕｒｅ（登録商標）グリコール酸０．１０ｍＬの添加によって急冷し、結果としてｐＨ３−４でのグリコロニトリル生成物溶液が生じた。図７は、質的にグリコロニトリル生成物の純度を示す、結果として生じるグリコロニトリル溶液の13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを示す。
なお、本発明の好ましい態様としては以下のものを挙げることができる。
１．グリコロニトリルの調製方法であって、
（ａ）測定可能な時間に約９０℃〜約１５０℃の温度に加熱される水性ホルムアルデヒドを供給する流れを提供するステップと、
（ｂ）（ａ）の加熱された水性物を供給する流れをグリコニロトリル合成に適切な温度でシアン化水素を接触させ、それによってグリコロニトリルが製造されるステップと
を含むことを特徴とする方法。
２．ステップ（ｂ）で製造されるグリコロニトリルを回収するステップをさらに含むことを特徴とする１に記載の方法。
３．一定量の水酸化ナトリウムが水性ホルムアルデヒドを供給する流れを加熱する前に水性ホルムアルデヒドを供給する流れに添加され、ここで水酸化ナトリウムのホルムアルデヒドに対するモル比が約１：５０〜約１：２０００であることを特徴とする１に記載の方法。
４．ステップ（ｂ）で製造されるグリコロニトリルに酸を添加し、安定化グリコロニトリル溶液を形成するステップをさらに含むことを特徴とする１、２、または３に記載の方法。
５．前記酸がグリコール酸であることを特徴とする４に記載の方法。
６．前記安定化グリコロニトリル溶液が７未満のｐＨを有することを特徴とする４または５に記載の方法。
７．前記安定化グリコロニトリル溶液が約４未満のｐＨを有することを特徴とする６に記載の方法。
８．シアン化水素のホルムアルデヒドに対するモル比が少なくとも１．０１：１であることを特徴とする１に記載の方法。
９．シアン化水素のホルムアルデヒドに対するモル比が少なくとも１．０１：１〜約１．１５：１であることを特徴とする８に記載の方法。
１０．前記水性ホルムアルデヒドを供給する流れが、さらに約０．１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％メタノールを含むことを特徴とする１に記載の方法。
１１．前記水性ホルムアルデヒドを供給する流れが、さらに約３ｗｔ％〜約８ｗｔ％メタノールを含むことを特徴とする１に記載の方法。
１２．グリコロニトリル合成に適切な前記温度が約０℃〜約７０℃であることを特徴とする１に記載の方法。
１３．グリコロニトリル合成に適切な前記温度が約１０℃〜約３０℃であることを特徴とする１２に記載の方法。
１４．前記水性ホルムアルデヒドを供給する流れが約１０秒〜約２４時間の時間加熱されることを特徴とする１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
１５．前記時間が約１０秒〜約２０分であることを特徴とする１４に記載の方法。
１６．前記水性ホルムアルデヒドを供給する流れが約２分〜約１０分の時間加熱されることを特徴とする１５に記載の方法。
１７．結果として生じるグリコロニトリルの水溶液が、シアン化水素と反応させる前に水性ホルムアルデヒドを供給する流れを加熱せずに得られる反応生成物と比べて少ない未反応ホルムアルデヒドを含むことを特徴とする１に記載の方法。
１８．製造されるグリコロニトリルが精製なしにグリコール酸アンモニウムへの酵素変換に使用されうることを特徴とする１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月3日(2008.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2008525461.tif 000001
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ１は、ＣＨ３であり、
各Ｒは、それぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ６脂肪族基から選択され、
Ｒ２は、Ｒまたはハロゲンであり、
ｐは、０であり、かつ
Ｒ４は、ＮＯ２、Ｒ、ＦまたはＣｌから選択され、
ただし、Ｒ１がメチルである場合、Ｒ２はＣＦ３ではない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２はクロロであるかまたはＲ２は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは１であり、かつＲ４はフルオロまたはＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
【化２】
2008525461.tif 000002
からなる群から選択される、化合物。
【請求項５】
請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、佐剤、または賦形剤とを含む、組成物。
【請求項６】
抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝臓疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液障害の治療剤、糖尿病の治療剤、または免疫不全障害の治療剤から選択される治療剤をさらに含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
インビトロで生物学的試料中のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物学的試料を請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の化合物または請求項５もしくは請求項６に記載の組成物と接触させる工程を備える、方法。
【請求項８】
患者におけるＥＲＫ２活性を阻害するために使用するための、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【請求項９】
患者におけるＥＲＫ２が媒介する病気または症状を治療するためかまたはその重症度を軽減するために使用するための、請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の化合物または組成物。
【請求項１０】
癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経性障害およびホルモン関連疾患から選択される病気または症状を治療するためかまたはその重症度を軽減するために使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または組成物であって、ここで、癌は、例えば、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病を含み、このような癌のより特定の例は、腺癌、腺腫、副腎皮質癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、口腔前庭癌、頚癌、結腸癌、直腸結腸癌、子宮内膜癌もしくは子宮癌、類表皮癌、食道癌、眼癌、濾胞状癌、胆嚢癌、胃腸癌、尿生殖路の癌、グリア芽細胞腫、毛様細胞癌、様々な種類の頭部および頚部の癌、肝癌、肝細胞癌、ホジキン病、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、大腸の癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌（例えば肺の腺癌、小細胞肺癌、肺の扁平上皮癌、非小細胞肺癌）、黒色腫および非黒色腫の皮膚癌、リンパ球障害、骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性の突発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性の骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性の骨髄単球性白血病、慢性の好酸球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患、異型性ＣＭＬ、または若年性骨髄単球性白血病）、神経芽細胞腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵臓癌、腹膜の癌、前立腺癌（良性前立腺増殖症を含む）、直腸癌、唾液腺癌、肉腫、セミノーマ、扁平上皮癌、小細胞癌、小腸の癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、未分化の癌腫または外陰部の癌を含む、化合物または組成物。
【請求項１１】
患者におけるＥＲＫ２活性を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または請求項５もしくは請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、心血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害、炎症、神経性障害、またはホルモン関連疾患の重症度を軽減するためのものである、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記癌は、腺腫、腺癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、口腔前庭癌、結腸癌、直腸結腸癌、癌腫、食道癌、濾胞状癌、尿生殖路の癌、グリア芽細胞腫、毛様細胞癌、ホジキン病、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、大腸の癌、喉頭癌、白血病、肝臓癌、肺の腺癌、肺癌、リンパ球障害、黒色腫および非黒色腫の皮膚癌、骨髄増殖性障害、神経芽細胞腫、卵巣癌、乳頭状癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、セミノーマ、小細胞癌、小腸の癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、または未分化の癌腫または黒色腫から選択される、請求項１２に記載の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月17日(2008.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌又は腫瘍に罹患した患者において抗腫瘍作用をもたらすための組成物であって、
アルキル化剤、有糸分裂抑制剤及びコンブレタスタチン化合物
をそのために有効な量で含む組成物。
【請求項２】
抗癌剤１つ以上による治療に対して難治性である腫瘍を有する患者において抗腫瘍作用をもたらすための組成物であって、
コンブレタスタチン化合物と共にアルキル化剤及び有糸分裂抑制剤
をそのために有効な量で含む組成物。
【請求項３】
癌に罹患した動物において抗腫瘍作用をもたらすための組成物であって、
そのために有効な量のコンブレタスタチン化合物、アルキル化剤及び有糸分裂抑制剤
を含み、
該アルキル化剤及び該有糸分裂抑制剤の時間依存性の有効腫瘍中濃度を与えるように該腫瘍への血流を調節するために十分な、該アルキル化剤及び該有糸分裂抑制剤の投与に対する時間において、該コンブレタスタチン化合物が投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
前記有糸分裂抑制剤がタキサンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記タキサンがパクリタキセル及びドセタキセルよりなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
パクリタキセルが１３５ｍｇ／ｋｇ〜１７５ｍｇ／ｋｇの単位用量形態を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記アルキル化剤が白金配位化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
白金配位化合物がカルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンよりなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
カルボプラチンがＡＵＣ４〜ＡＵＣ６の単位用量形態を含む、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記コンブレタスタチン化合物がＣＡ１、ＣＡ４、ＣＡ１Ｐ、ＣＡ４Ｐ又はそのプロドラッグ又は塩よりなる群から選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記コンブレタスタチン化合物が４５ｍｇ／ｋｇ〜６３ｍｇ／ｋｇの単位用量形態を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記アルキル化剤、前記有糸分裂抑制剤及び前記コンブレタスタチン化合物が同時又は逐次的に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記癌が卵巣癌、ファローピウス管癌、子宮頸癌、乳癌、肺癌又は腹膜の原発癌よりなる群から選択される請求項１または３に記載の組成物。
【請求項１４】
前記腫瘍がコンブレタスタチンに耐性である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記腫瘍がタキサンに耐性である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記腫瘍が白金配位化合物に耐性である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
前記腫瘍がタキサン及び白金配位化合物の両方に耐性である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記腫瘍が黒色腫、卵巣腫瘍、頚部腫瘍、乳房腫瘍、小細胞肺腫瘍、非小細胞肺腫瘍、ファローピウス管腫瘍及び腹膜の原発腫瘍よりなる群から選択される固形腫瘍である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１９】
癌に罹患した動物において抗腫瘍作用をもたらすための医薬組成物の製造における、アルキル化剤、有糸分裂抑制剤及びコンブレタスタチン化合物の使用。
【請求項２０】
前記アルキル化剤が白金配位化合物であり、そして前記有糸分裂抑制剤がタキサンである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記白金配位化合物がカルボプラチンであり、そして前記タキサンがパクリタキセルである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
パクリタキセルが１３５ｍｇ／ｋｇ〜１７５ｍｇ／ｋｇの単位用量形態を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
カルボプラチンがＡＵＣ４〜ＡＵＣ６の単位用量形態を含む、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記コンブレタスタチン化合物がＣＡ１、ＣＡ４、ＣＡ１Ｐ、ＣＡ４Ｐ又はそのプロドラッグ又は塩よりなる群から選択される請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
前記コンブレタスタチン化合物が４５ｍｇ／ｋｇ〜６３ｍｇ／ｋｇの単位用量形態を含む請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
癌に罹患した患者の予後を決定することを支援するための方法であって、該患者は抗癌剤を投与されており、該方法は、下記工程：
（ａ）該患者から得た生物学的試料の顆粒球レベルを測定すること；
（ｂ）該顆粒球レベルをベースラインレベルと比較すること；
（ｃ）該顆粒球レベルが該ベースラインレベルより高値である場合に該顆粒球レベルを望ましくない予後の表示に関連付けること、又は該顆粒球レベルが該ベースライン以下である場合に好中球レベルを望ましい予後の表示に関連付けること；
を包含する方法。
【請求項２７】
追加的抗癌剤治療のために患者を選択するための方法であって、下記工程：
（ａ）該抗癌剤を投与する前に該患者由来の第１の生物学的試料中の顆粒球レベルを測定すること；
（ｂ）該抗癌剤を投与した後に該患者から得られた第２の生物学的試料に由来する第２の顆粒球レベルを測定すること；
（ｃ）該第１及び第２の顆粒球レベルを比較すること；及び、
（ｄ）該顆粒球レベルの上昇が観察された場合に追加的治療の為に該患者を選択すること；
を含む方法。
【請求項２８】
患者における腫瘍の進行をモニタリングすることを支援するための方法であって、下記工程：
（ａ）該抗癌剤を投与する前に該患者由来の第１の生物学的試料中の顆粒球レベルを測定すること；
（ｂ）該抗癌剤を投与した後に該患者から得られた第２の生物学的試料に由来する第２の顆粒球レベルを測定すること；及び、
（ｃ）該第１及び第２の顆粒球レベルを比較すること；
を含む、方法。
【請求項２９】
前記抗癌剤がコンブレタスタチンである請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記顆粒球レベルが好中球レベルである請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記生物学的試料が前記抗癌剤治療後２４時間未満に得られることを特徴とする、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記生物学的試料が前記抗癌剤治療後６時間未満に得られることを特徴とする、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月26日(2008.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2008525495.tif 000001
（式中、
Ｒ＝ＣＯＯＲ１又はＣＨ２ＯＲ１；
Ｒ１＝Ｈ又はアルキル基；
Ｒ２＝Ｈ又はＳＯ３−；
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨ；
Ｒ３’＝Ｈ又はＯＨ；
Ｒ４＝Ｈ、不飽和又は飽和アルキル基；
Ｒ４’＝Ｈ、不飽和又は飽和アルキル基；及び
Ｒ５＝ＯＨ、アセトアミド基又はハロゲン原子）
の構造によって表される化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩
（但し、Ｒ＝ＣＨ２ＯＲ１であり、Ｒ１がＨである場合は、Ｒ２＝ＳＯ３−）。
【請求項２】
式２：
【化２】
2008525495.tif 000002
（式中、
Ｒ＝ＣＯＯＲ１又はＣＨ２ＯＲ１；
Ｒ１＝Ｈ又はアルキル基；
Ｒ２＝Ｈ又はＳＯ３−；
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨ；
Ｒ３’＝Ｈ又はＯＨ；及び
Ｒ４＝Ｈ、不飽和又は飽和アルキル基；
及び
Ｒ４’＝Ｈ、不飽和又は飽和アルキル基）
の構造によって表される、請求項１に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
式３：
【化３】
2008525495.tif 000003
（式中、
Ｒ＝ＣＯＯＲ１又はＣＨ２ＯＲ１；
Ｒ１＝Ｈ又はアルキル基；
Ｒ２＝ＳＯ３−；
ｎ＝整数）
の構造によって表される、請求項２に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
式４：
【化４】
2008525495.tif 000004
の構造によって表される、請求項３に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
式５：
【化５】
2008525495.tif 000005
の構造によって表される、請求項２に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
式６：
【化６】
2008525495.tif 000006
の構造によって表される、請求項２に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項７】
式９：
【化７】
2008525495.tif 000007
の構造によって表される、請求項１に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
式１０：
【化８】
2008525495.tif 000008
の構造によって表される、請求項７に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む、組成物、ワクチン、又はアジュバント。
【請求項１０】
式１１：
【化９】
2008525495.tif 000009
（式中、Ｒ＝ＣＯＯＲ１又はＣＨ２ＯＲ１；
Ｒ１＝Ｈ又はアルキル基；
Ｒ２＝Ｈ又はＳＯ３−；
Ｒ３＝Ｈ又はＯＨ；
Ｒ４＝Ｈ、不飽和又は飽和アルキル基；
Ｒ５＝ＯＨ、アセトアミド基、又はハロゲン原子；及び
Ｒ６＝Ｘ−Ａ
Ａ＝
ジアルキルフェニル基；
【化１０】
2008525495.tif 000010
Ｘ＝アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、置換したフラン基、又は非置換のフラン基；
Ｙ＝Ｎ又はＣ
Ｒ７＝ハロゲン原子、Ｈ、フェニル基、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基又はＣＦ３；及び
Ｒ８＝メチル基又はＨ）
の構造によって表される化合物、
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
式１２：
【化１１】
2008525495.tif 000011
の構造によって表される、請求項１０に記載の化合物；又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
式１３：
【化１２】
2008525495.tif 000012
の構造によって表される、請求項１１に記載の化合物；又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
式１４：
【化１３】
2008525495.tif 000013
の構造によって表される、請求項１２に記載の化合物；又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
塩がナトリウム塩である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１５】
式１５：
【化１４】
2008525495.tif 000014
の構造によって表される、請求項１０に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
式１６：
【化１５】
2008525495.tif 000015
の構造によって表される、請求項１０に記載の化合物；
又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１７】
ＮＫＴ（ナチュラルキラーＴ）細胞に対するリガンドであり、且つＣＤ１分子との複合体中にある、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１０に記載の化合物を含む、組成物、ワクチン、又はアジュバント。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
【図７】本明細書で行なう本発明の実施態様による、いくつかの糖脂質の合成を模式的に示す図である。試薬及び条件；ａ）３２，ＴＭＳＯＴｆ，６７％；ｂ）（ｉ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，（ｉｉ）ＨＢＴＵ，ミリスチン酸又は２−（Ｓ）−ヒドロキシミリスチン酸，ｎ−モルホリン，≒９２％  ２工程；ｃ）Ｈ２，２０％Ｐｄ（ＯＨ）２，（ｉｉ）ＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ：ＴＨＦ：ＭｅＯＨ，３８％，２工程；ｄ）３６，ＴＭＳＯＴｆ，６０％；ｅ）（ｉ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，（ｉｉ）ＨＢＴＵ，ミリスチン酸又は２−（Ｓ）−ヒドロキシミリスチン酸，ｎ−モルホリン，≒９２％  ２工程；ｆ）（ｉ）ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ，（ｉｉ）Ｐｄ／Ｃ，Ｈ２，ＥｔＯＨ，９０％  ２工程；ｇ）４０，ＴＭＳＯＴｆ，６２％．ｈ）（ｉ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，（ｉｉ）ＨＢＴＵ，ネルボン酸，ｎ−モルホリン，６０％  ２工程；ｉ）（ｉ）ＮａＯＭｅ，ＭｅＯＨ，定量的，（ｉｉ）Ｂｕ２ＳｎＯ，ＭｅＯＨ，（ｉｉｉ）Ｍｅ３Ｎ・ＳＯ３，ＴＨＦ，９５％；ｊ−ｋ）（ｉ）ＬＤＡ，ＴＭＳＯＯＴＭＳ，（ｉｉ）Ｈ＋，ＭｅＯＨ，３０％，２工程；次いでＬｉＯＨ，Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦ，８１％；ｌ）ノボザイム４３５，ＣＨ２＝ＣＨＯＡｃ，５４％（Ｓ異性体に基づく）．
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
或る実施態様においては、用語「Ｔｈ２型応答」は、強い抗体応答の発生を支持する適応免疫応答の一部としてＴヘルパー細胞によって誘導されるサイトカイン発現のパターンを指す。典型的には、Ｔｈ２型応答は、例えば、対象の寄生虫感染症において有益である。典型的には、Ｔｈ２応答は、例えば、インターロイキン４産生又はインターロイキン１０産生によって認識される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
或る実施態様においては、用語「Ｔｈ１型応答」は、強い細胞性免疫の発生を支持する適応免疫応答の一部としてＴヘルパー細胞によって誘導されるサイトカイン発現のパターンを指す。典型的には、Ｔｈ１型応答は、例えば、対象の細胞内感染症において有益である。典型的には、Ｔｈ１応答は、例えば、インターロイキン２産生又はインターフェロンγ産生によって認識される。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月24日(2008.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素ガスを皮膚に局所的に配給するための装置であって、
一酸化窒素ガスが入った加圧円筒容器と、
皮膚の領域に局所的に配給される一酸化窒素の量を制御するために、前記加圧円筒容器に接続された流量制御弁と、を有する装置。
【請求項２】
更に、ガスを引くための真空装置を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
更に、一酸化窒素をガス流から除去するための吸収装置を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
吸収装置は、二酸化窒素をガス流から除去する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
更に、ガス攪拌装置を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
更に、二酸化窒素センサーを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
一酸化窒素は、皮膚の創傷に局所的に配給される、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
被検体または創傷の周囲の健康な細胞に中毒を誘発することがないように創傷を治療するための高濃度の外生一酸化窒素ガス薬剤及び低濃度の外生一酸化窒素ガス薬剤を製造するために、一酸化炭素を使用する方法であって、
低濃度の外生一酸化窒素ガスを使用することによって、コラーゲンｍＲＮＡの発現を増大させる、方法。
【請求項９】
前記高濃度の一酸化窒素ガスの濃度は約２００ｐｐｍよりも高い、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記高濃度の一酸化窒素ガスの濃度は約２００ｐｐｍ〜４００ｐｐｍである、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記低濃度の一酸化窒素ガスの濃度は約５ｐｐｍ〜８０ｐｐｍである、請求項８に記載の使用方法。
【請求項１２】
哺乳類の細胞による内生コラゲナーゼ及び内生コラーゲンの発現を調整するためのガス状薬剤の製造のための一酸化窒素ガスの使用方法。
【請求項１３】
前記ガス状薬剤は、高濃度において、哺乳類の細胞による内生コラゲナーゼの発現を、中毒を誘発することがないように増大させ、低濃度において、哺乳類の細胞による内生コラーゲンの発現を増大させる、請求項１２に記載の使用方法。
【請求項１４】
前記高濃度の一酸化窒素ガスの濃度は約２００ｐｐｍ〜４００ｐｐｍである、請求項１３に記載の使用方法。
【請求項１５】
前記低濃度の一酸化窒素ガスの濃度は約１ｐｐｍ〜８０ｐｐｍである、請求項１３に記載の使用方法。
【請求項１６】
創傷治療用の高濃度一酸化窒素ガス薬剤の製造のための一酸化窒素の使用方法であって、
高濃度一酸化窒素ガス薬剤は、創傷のところの滲出液の生成を減少させるためのものである、使用方法。
【請求項１７】
創傷治療用の高濃度一酸化窒素ガス薬剤及び低濃度一酸化窒素薬剤の製造のための一酸化窒素の使用方法であって、
高濃度一酸化窒素ガスは、創傷のところに位置する壊死組織を清拭するのを助けるためのものであり、
低濃度一酸化窒素ガスは、創傷を閉じるためのものである、使用方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月22日(2008.12.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病態を診断／監視するための組成物の調製における、一般式
L-X
（式中、Lは葉酸塩あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体を含み、基Xは放射性同位元素を含む放射性担体を含む）
で表される結合体の使用方法であって、該病態は炎症または癌であり、該放射線同位元素は反対方向に移動する一対の消滅フォトンを放出し、かつ、該消滅フォトンは電子によるポジトロン消滅の結果生じたものであることを特徴とする、使用方法。
【請求項２】
前記病態が炎症であることを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
【請求項３】
前記病態が癌であることを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
【請求項４】
前記放射性同位元素が、34Cl, 45Ti, 51Mn, 61Cu, 63Zn, 68Ga, 11C, 13N, 15O, および18Fから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
【請求項５】
前記放射性同位元素が18Fであることを特徴とする、請求項２または３に記載の使用方法。
【請求項６】
前記放射性同位元素が、30分から8時間の半減期を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
【請求項７】
前記放射性同位元素が、70分から8時間の半減期を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
【請求項８】
前記放射性同位元素が、80分から8時間の半減期を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
【請求項９】
前記放射性同位元素が、90分から8時間の半減期を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
【請求項１０】
前記放射性同位元素が、100分から8時間の半減期を有することを特徴とする、請求項１に記載の使用方法。
【請求項１１】
葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体、および、ポジトロン放射同位元素を含む組成物であって、該同位元素は反対方向に移動する一対の消滅フォトンを放出し、該消滅フォトンは電子によるポジトロン消滅の結果生じたものであり、かつ、該同位元素は80分から8時間の半減期を有することを特徴とする、組成物。
【請求項１２】
前記放射性同位元素が、18F, 45Ti, および 61Cuから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記放射性同位元素が非毒性であることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記放射性同位元素が化学的に反応性を持つことを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記放射性同位元素が18Fであることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体が、リンカーを介して前記放射性同位元素に結合されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
式
L-X
（式中、Lは、葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体を含み、かつ、基Xは放射性担体を含む）
で表される化合物であって、
該化合物は、ポジトロンを放出することによって80分から8時間の半減期をもって崩壊する放射性同位元素を含み、該放射性同位元素は反対方向に移動する一対の消滅フォトンを放出し、かつ、該消滅フォトンは電子によるポジトロン消滅の結果生ずるものである
ことを特徴とする化合物。
【請求項１８】
前記放射性同位元素が、18F, 45Ti, および 61Cuから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体が、リンカーを介して前記放射性担体に結合されることを特徴とする、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
前記リンカーが、ジアミン類、デキストラン類、セルロースエーテル類、ペプチド類、および、ポリエチレングリコールから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記放射性担体が、パラ-置換放射性同位元素を含むことを特徴とする、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
一般式
L-X
（式中、Lは、葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体を含み、かつ、基Xは放射性担体を含む）
で表される結合体を調製するための方法であって、
該放射性担体はポジトロンを放出することによって崩壊する放射性同位元素を含み、該放射性同位元素は反対方向に移動する一対の消滅フォトンを放出し、該消滅フォトンは電子によるポジトロン消滅の結果生じ、かつ、該放射性同位元素は80分から8時間の半減期を持つことを特徴とし、
a.  反応形の放射性担体と反応することが可能な反応形の葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体を準備する工程；
b.  該反応形の葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体と反応することが可能な反応形の放射性担体を準備する工程；および、
c.  該反応形の葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体を、該反応形の放射性担体と接触させる工程
を含む方法。
【請求項２３】
前記反応形の葉酸塩、あるいはその葉酸塩受容体結合性類縁体またはそれらの誘導体が、リンカーを含むことを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記リンカーが、ジアミン類、デキストラン、セルロースエーテル類、ペプチド類、および、ポリエチレングリコールから成るグループから選ばれることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記放射性担体の活性形が、活性エステルを含むことを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記放射性担体の活性形が、アルデヒドを含むことを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記放射性担体の活性形が、18Fを含むことを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月8日(2008.12.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｉ）多数の腸溶コーティングしたペレットに分配されている有効成分としての酸感受性プロトンポンプインヒビターおよび、II）顆粒を包含する、懸濁液を調製するのに適した固形の迅速にゲル化する顆粒混合物である経口医薬剤形であって、
該顆粒が、単糖類および二糖類およびこれらの水和物から選択され、個々の顆粒粒子内および上に無作為に分散された、迅速に溶解する希釈剤、キサンタンガムから選択されるゲル化剤、酸性ｐＨ調整剤、バインダーおよび場合によって崩壊剤を包含する懸濁調節顆粒であり、そして該顆粒は重炭酸塩および／または炭酸塩を含有しておらず、そして懸濁調節顆粒中のバインダーとゲル化剤との比が、１：２乃至１：３w／w、であることを特徴とする上記医薬剤形。
【請求項２】
乳糖を含有していない請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
迅速に溶解する希釈剤およびゲル化剤を一緒に混合し、造粒し、それにより迅速に溶解する希釈剤が得られた顆粒粒子中におよび上に無作為に分配されている請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
ゲル化剤の濃度が懸濁調節顆粒の０.６％乃至１２％w／wである請求項１〜３のいずれ
か１項に記載の剤形。
【請求項５】
ゲル化剤の濃度が懸濁調節顆粒の１.８％乃至４.８％w／wである請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
懸濁調節顆粒が水に懸濁されると３.０〜６.０の範囲のｐＨを有する懸濁液を形成する請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
懸濁調節顆粒が水に懸濁されると３.０〜５.０の範囲のｐＨを有する懸濁液を形成する請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
懸濁調節顆粒中の迅速に溶解する希釈剤が、グルコースおよびスクロースならびにこれ
らのいずれか一つの水和物から選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
バインダーが重合体バインダーである請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
バインダーが水およびエタノールに可溶性の重合体バインダーである請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
酸感受性プロトンポンプインヒビターがオメプラゾ−ルまたはオメプラゾールのマグネシウム塩である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
酸感受性プロトンポンプインヒビターがエソメプラゾール、そのアルカリ性塩またはそれらのいずれかの水和形態である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
酸感受性プロトンポンプインヒビターがテナトプラゾール、その製薬上許容し得る塩またはこれらのいずれか一つの単一エナンチオマーである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
腸溶コーティングしたペレットが、次の構造成分：有効成分を含有するコア材料、サブコーティング層、腸溶コーティング層からなり、そして腸溶性コーティング上に追加のコーティング層を有していない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１５】
腸溶コーティングしたペレットが、直径で平均直径０.２〜１.８ｍｍを有している請求項１〜１４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１６】
腸溶コーティングしたペレットが、直径で平均直径０.４〜１.０ｍｍを有している請求項１〜１４のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤形を包含するサシェ。
【請求項１８】
有効成分の量が１mg〜１００mgである請求項１７に記載のサシェ。
【請求項１９】
有効成分の量が１mg〜４０mgである請求項１７に記載のサシェ。
【請求項２０】
水性液体および請求項１〜１９のいずれか１項に記載の剤形を包含する即使用可能な液体処方物。
【請求項２１】
水性液体の量が、懸濁調節顆粒の量の２.５倍乃至７.５倍までである請求項２０に記載の液体処方物。
【請求項２２】
懸濁調節顆粒が、水性液体に懸濁させ、撹拌すると、１３分以内に最大入手可能な粘度の７５％以上に到達する懸濁液を生じる請求項２０に記載の液体処方物。
【請求項２３】
懸濁調節顆粒が、水性液体に懸濁させ、撹拌すると、１０分以内に最大達成可能な粘度の７５％以上に到達する懸濁液を生じる請求項２０に記載の液体処方物。
【請求項２４】
懸濁調節顆粒が、水性液体に懸濁させ、撹拌すると、３０分以内に最大達成可能な粘度の９０％以上に到達する懸濁液を生じる請求項２０に記載の液体処方物。
【請求項２５】
懸濁調節顆粒が、水性液体に懸濁させ、撹拌すると、２５分以内に最大達成可能な粘度の９０％以上に到達する懸濁液を生じる請求項２０に記載の液体処方物。
【請求項２６】
水性液体が水である請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤形に使用される懸濁調節顆粒の製造方法において、該方法は、迅速に溶解する希釈剤およびゲル化剤を一緒に混合しそして造粒し、その後乾燥することを含み、それにより迅速溶解性希釈剤が得られた個々の顆粒粒子の中および上に無作為に分配されていることを特徴とする上記方法。
【請求項２８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の剤形に使用される懸濁調節顆粒の製造方法であって、次の工程ＩおよびIIは交換し得る選択肢を排除しないものとして、以下の順序で以下の工程：
Ｉ）ゲル化剤をｐＨ調整剤、迅速に溶解する希釈剤および任意の崩壊剤と混合し；
II）バインダーをエタノールに溶解し；
III）工程Ｉ（代替的に、順序を交換すると、工程II）で得られた混合物を工程II（代替的に、順序を交換すると、工程Ｉ）で得られた溶液で湿潤し；
IV）ゲル化剤の殆どの各粒子が上記の迅速に溶解する希釈剤と密接／緊密に接触するように、工程IIIで得られた湿潤混合物を撹拌し；
Ｖ）工程IVからの撹拌された湿潤混合物を、乾燥減量として測定した懸濁液調節顆粒中の最終水分含量が＜３％（w／w）となるまで乾燥し；
VI）工程Ｖで得られた乾燥顆粒を、顆粒の９５％（w／w）以上が１.０mmの目を有する
篩を通過するまで、粉砕または微粉砕する；
を包含する、上記方法。
【請求項２９】
工程Ｉ）およびII）を逆の順序で使用する請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
胃酸関連疾患の治療を必要とする患者に請求項１〜２６のいずれか１項に記載の経口医薬剤形を投与することからなるヒトの胃酸関連疾患を治療する方法。
【請求項３１】
治療を必要とする患者が小児または老人である請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
胃腸疾患の治療における請求項１〜２６のいずれか１項に記載の医薬剤形の使用。
【請求項３３】
胃腸疾患が逆流食道炎である請求項３２に記載の方法。