【手続補正書】
【提出日】平成21年4月8日(2009.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2008536884.tif 000001
［式中、
ＡはＳ、Ｏであり；
Ｗは−（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｓ＝Ｏ）−、−（ＳＯ2）−であり；
Ｘは同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙは−Ｏ−又は−ＮＲ１−であり；
Ｒは水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノ−カルボニル、ＣＯＯＲ４、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルフィニル、アミノスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＯＨ、Ｏ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、又は非置換又はモノ若しくはポリＦ置換（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシであり；
Ｒ１は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ２は（Ｃ5−Ｃ16）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであって、ここでアリールは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3
）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルメルカプト、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ2−Ｃ12）−アルキルアミノ、モノ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ2−Ｃ8）−アルキルアミノカルボニル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロで１回又はそれ以上置換され得るものであり；
Ｒ３は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和若しくは部分不飽和の４〜７員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の８〜１４員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ５）−、−ＮＲ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられ得るが、但し−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−の組からの２つの単位は隣接し得ないものであり；
Ｒ４は水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ５は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ４、シクロプロピル、シクロプロピレンである］
の化合物、その互変異性体、及び生理学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−Ｏ−、−ＮＲ１−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ＣＯＯＲ４、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルスルホニル、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、（Ｃ6−Ｃ10）−アリール、ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、Ｏ−ＣＯ−ＮＲ２Ｒ３、又はＯ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシであり；
Ｒ１が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）−アリールであって、ここでアリールは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルアミノ、トリフルオロメチル、ニトロで１回又はそれ以上置換され得るものであり；
Ｒ３が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系又は二環式の飽和若しくは部分不飽和の９〜１０員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＣＲ５Ｒ５−、−（Ｃ＝Ｒ５）−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ−の組からの１〜３個の原子又は原子団で置き換えられ得るが、但し−Ｏ−、−Ｓ−の組からの２つの単位は隣接し得ず；
Ｒ４が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ベンジルであり；
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ４、シクロプロピル、シクロプロピレンである、
請求項１又は２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−Ｏ−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル又はベンジルであって、ここでベンジルは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はトリフルオロメチルで置換され得るものであり；
Ｒ３が水素であるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ５−の組からの１〜２個の原子又は原子団で置換され得るものであり；かつ
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｗが−（Ｃ＝Ｏ）−であり；
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であり；
Ｙが−ＮＲ１−であり；
Ｒが水素、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルオキシ、又は（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ１が水素、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ２が（Ｃ6−Ｃ10）−アルキル又はベンジルであって、ここでベンジルは場合によりハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はトリフルオロメチルで置換され得るものであり；
Ｒ３が水素であるか；又は
Ｒ２及びＲ３が、これらを結合する窒素原子と一緒になって、単環式の飽和５〜６員環系を形成し得るもので、環系の個々のメンバーは、−ＣＨＲ５−、−ＮＲ５−の組からの１〜２個の原子又は原子団で置き換えられ得るものであり；そして
Ｒ５が（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＮＲ２Ｒ３がその４位に原子メンバーのＣＨＲ５を含むピペリジンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−又は＝Ｎ−であるが、但し、厳密に１つのＸが＝Ｎ−に相当する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
４位、５位、及び６位のＸが、同一又は個々に＝Ｃ（−Ｒ）−であり、７位のＸが＝Ｎ−である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｘが同一又は異なって＝Ｃ（−Ｒ）−である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
４位及び５位のＸが、Ｒが水素である＝Ｃ（−Ｒ）−であり、６位のＲが水素ではない、請求項８又は９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上含む医薬。
【請求項１２】
１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬、血糖降下活性成分、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、ＬＤＬ受容体インデューサー、ＡＣＡＴ阻害剤、抗酸化剤、リポ蛋白質リパーゼ阻害剤、ＡＴＰシトレートリアーゼ阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、リポ蛋白質（ａ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、インシュリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド、チアゾリジンジオン、αグルコシダーゼ阻害剤、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する活性成分、ＣＡＲＴアゴニスト、ＮＰＹアゴニスト、ＭＣ４アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト、ＣＲＦ  ＢＰアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、セロトニン再取込阻害剤、複合セロトニン作動性・ノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨアゴニスト、脱共役蛋白質２モジュレーター若しくは脱共役蛋白質３モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、Ｄｏｐｒｅｘｉｎ）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、若しくはＴＲ−βアゴニスト、又はアンフェタミンをさらなる活性成分として含む、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む、脂肪酸代謝障害及びグルコース利用障害の処置又は予防のための医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む、インシュリン抵抗性が関与する障害の処置又は予防のための医薬。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む、真性糖尿病及びこれに関連する後遺症の処置又は予防のための医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む、異脂肪血症及びその後遺症の処置又は予防のための医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む、代謝異常症候群に関連する状態の処置又は予防のための医薬。
【請求項１８】
少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わされた、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を含む、インシュリン抵抗性が関与する障害の処置又は予防のための医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上含む医薬の製造方法であって、該化合物を薬学的に適切な坦体と混合すること及び該混合物を投与に適した形態に変換することからなる上記方法。
【請求項２０】
請求項１〜１０に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法であって、式IIのアゾールを、
ａ）式IIIの塩化カルバモイルでアシル化すること；又は
ｂ）２段階で反応させるが、はじめの段階においてホスゲン又はその等価物のクロロ炭酸トリクロロメチル、炭酸ジトリクロロメチル、若しくはクロロギ酸４−ニトロフェニルと反応させ、次の段階において式IVのアミンと反応させること
【化２】
2008536884.tif 000002
からなり、置換基は上述の意味を有する、上記方法。
【請求項２１】
請求項１〜１０に記載のＲ３が水素である一般式Ｉの化合物（式Ｉａ）の製造方法であって、式IIのアゾールを式Ｖのイソシアネート：Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ２と反応させること
【化３】
2008536884.tif 000003
を包含する、上記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、ＰＰＡＲγアゴニスト又はチアゾリジンジオン例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン若しくはＤｒ．Ｒｅｄｄｙ'ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎのＷＯ  ９７／４１０９７に開示される化合物、特に５−［［４−［（３,４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２,４−チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。１つの実施態様において、式Ｉの化合物は、例えば、ＷＯ  ９８／１９９９８、ＷＯ  ９９／６１４３１、ＷＯ  ９９／６７２７８、ＷＯ  ９９／６７２７９、ＷＯ  ０１／７２２９０、ＷＯ  ０２／３８５４１、ＷＯ  ０３／０４０１７４に記載されるようなＤＰＰＩＶ阻害剤、殊に、Ｐ９３／０１（１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアンモニウムクロリド）、Ｐ３１／９８、ＬＡＦ２３７  ２（Ｓ）-［（（３-ヒドロキシアダマンタン-１-イル）アミノ）アセチル］ピロリジン-２-カルボニトリル、ＴＳ０２１（（２Ｓ，４Ｓ）-４-フルオロ-１-［［（２-ヒドロキシ-１，１-ジメチルエチル）アミノ］-アセチル］ピロリジン-２-カルボニトリル  モノベンゼンスルホネート）と組み合わせて投与される。