(57)【要約】  本発明は、破骨細胞および骨芽細胞のバランス異常が関係している骨疾患、特に歯周病の、予防または治療にとって有用な医薬組成物を提供する。本発明に係る骨疾患の予防または治療用の医薬組成物は、ＧＰＲ４０アゴニストと、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸とを含有する。
2020166662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＰＲ４０アゴニストと、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸とを含有する、骨疾患の予防または治療用の医薬組成物。
【請求項２】
前記ＧＰＲ４０アゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩、または式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【化１】
2020166662.tif 000010
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を表す。）または置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を表し；
Ｘは、結合手または２価の炭化水素基を表し；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を表し、同一であっても異なっていてもよく
；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、同一であっても異なっていてもよく；
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる置換基をさらに有していてもよい、ベンゼン環を表し；
環Ｂは、５ないし７員環を表し；
Ｙは、結合手またはＣＨ２を表し；
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を表す。］
【請求項３】
前記ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸が、１種または２種以上の、炭素原子数が６〜２２の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記骨疾患が歯周病における歯槽骨吸収、抜歯後の歯槽骨吸収、歯槽骨造成術後の骨吸収またはその他の歯槽骨吸収を伴う疾患、症状または状態である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＧＰＲ４０アゴニストの有効量と、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸の有効量とを哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における骨疾患の予防または治療の方法。
【請求項６】
骨疾患の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、ＧＰＲ４０アゴニストと、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸との使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨疾患の予防または治療用の医薬組成物に関する。また本発明は、ＧＰＲ４０アゴニストの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＰＲ４０（ＦＦＡＲ１（free fatty acid receptor 1）と呼ばれることもある。）は、膵β細胞、骨関連細胞（破骨細胞、骨芽細胞およびそれらの前駆細胞等）に発現している、遊離脂肪酸を内因性リガンドとするＧタンパク質共役受容体であり、ＧＰＲ４０への遊離脂肪酸の結合によって、当該受容体を発現する細胞の活性は調節されうる。例えば、膵β細胞は、ＧＰＲ４０への遊離脂肪酸の結合によって活性化され、インスリンの分泌が誘導される。【０００３】
一方で、ＧＰＲ４０に結合しうる遊離脂肪酸以外の化合物であって、ＧＰＲ４０発現細胞の活性を調節することのできる、様々なＧＰＲ４０アゴニスト（作動薬）も知られている。例えば、特許文献１には、ＧＰＲ４０アゴニストとして特定の構造式で表される縮合環化合物が記載されており、実施例ではさらに、膵β細胞からのインスリンの分泌において当該化合物は遊離脂肪酸（γ−リノレン酸）と同程度の活性を有すること、したがって糖尿病の予防または治療のために使用できる可能性があることも記載されている。非特許文献１には、ＧＰＲ４０アゴニストとなる様々な化合物のリストが記載されている。【０００４】
特許文献１に記載されている縮合環化合物の一つに、Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ（ファシグリファム、開発コード：ＴＡＫ−８７５）と呼ばれる化合物、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸がある。非特許文献２には、アゴニストであるＦａｓｉｇｌｉｆａｍは内因性リガンドである遊離脂肪酸とはＧＰＲ４０の異なる部位（アロステリック部位）に結合すること、Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍと遊離脂肪酸が同時にＧＰＲ４０に作用することにより、それぞれ単独で作用した場合と比べて膵β細胞からのインスリンの分泌が増強されることなどが記載されている。【０００５】
非特許文献３では、リノレン酸、Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ（ＴＡＫ−８７５）およびその他のＧＰＲ４０アゴニスト（ＧＷ９５０８、ＴＵＧ−７７０、ＡＭＧ  ８３７、ＡＭ  ８１８２、ＡＭ  １６３８）のＧＰＲ４０に対する結合様式を分子構造モデルにより解析している。非特許文献４にも、Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ（ＴＡＫ−８７５）のＧＰＲ４０に対する結合様式が分子構造モデルにより詳細に記載されている。【０００６】
また、非特許文献５では、破骨細胞に発現するＧＰＲ４０および骨芽細胞に発現するＧＰＲ１２０に対する、各種の遊離脂肪酸、ＧＰＲ４０／ＧＰＲ１２０アゴニスト（ＧＷ９５０８）それぞれ単独の作用が研究されており、それらの遊離脂肪酸およびアゴニストが、破骨細胞（ＲＡＮＫ）が骨芽細胞（ＲＡＮＫＬ）と相互作用によって起きる破骨細胞の形成（破骨細胞への分化および成熟）を抑制する作用を有することなどが報告されている。非特許文献６にも、ＧＰＲ４０／ＧＰＲ１２０アゴニスト（ＧＷ９５０８）を用いた研究を通じて、ＧＷ９５０８のＧＰＲ４０に対する作用により破骨細胞への分化が抑制されること、それにより卵巣摘出による骨の減少を予防できることなどが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００８／００１９３１
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Yonezawa et al.  Free Fatty Acids-Sensing GProtein-Coupled Receptors in Drug Targeting and Therapeutics. Current MedicinalChemistry, 2013, Vol.20, No.31:3855-3871
【非特許文献２】Yabuki C, Komatsu H,Tsujihata Y, Maeda R, Ito R, et al. (2013) A Novel Antidiabetic Drug, Fasiglifam/TAK-875,Acts as an Ago-Allosteric Modulator of FFAR1. PLoS ONE 8(10): e76280.doi:10.1371/journal.pone.0076280
【非特許文献３】Irina G. Tikhonova andElena Poerio. Free fatty acid receptors: structuralmodels and elucidation of ligand binding interactions. BMC Structural Biology(2015) 15:16. DOI 10.1186/s12900-015-0044-2
【非特許文献４】Srivastava1 et al.High-resolution structure of the human GPR40 receptor bound to allostericagonist TAK-875. Nature VOL.513, pp. 124-127, September 4, 2014. doi:10.1038/nature13494
【非特許文献５】Cornish et al. Fatty AcidsModulate Osteoclastogenesis. Endocrinology, November 2008, 149(11):5688-5695
【非特許文献６】Wauquier et al. The FreeFatty Acid Receptor G Protein-coupled Receptor 40 (GPR40) Protects from BoneLoss through Inhibition of Osteoclast Differentiation. THE JOURNAL OFBIOLOGICAL CHEMISTRY VOL. 288, NO. 9, pp. 6542-6551, March 1, 2013.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
破骨細胞は、骨芽細胞および骨細胞とともに骨を構成しており、破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成によって骨は再構築（骨リモデリング）されている。破骨細胞および骨芽細胞の活性のバランスが崩れると、骨粗鬆症、関節リウマチなどの各種の骨疾患の原因となる。【００１０】
また、歯周病原因細菌によって引き起こされる歯周病は、歯周組織における炎症の増大と慢性化に伴い、骨組織（歯槽骨）の破壊が引き起こされるが、その破壊にも破骨細胞が関係している。しかしながら、骨粗鬆症治療薬として用いられている、破骨細胞にアポトーシスを誘導し、骨吸収を抑制することにより骨量を増加させるビスホスフォネートは、歯周病の治療においてはビスホスフォネート関連顎骨壊死（ＢＲＯＮＪ）を引きおこしてしまうこと、破骨細胞の形成・分化に必須なＲＡＮＫＬの働きを阻害する次世代の骨粗鬆症治療薬である抗ＲＡＮＫＬ抗体（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ：デノスマブ）を使用した場合も顎骨壊死が１〜２％で生じることなども報告されている。細菌の感染により免疫のバランスが崩れやすい口腔内という特殊な環境において歯槽骨（顎骨）の破壊を抑制する必要がある、歯周病の予防または治療のためには、公知の骨粗鬆症治療薬等をそのまま使用するのではなく、新たな解決策を講じることが求められている。【００１１】
本発明は、破骨細胞および骨芽細胞のバランス異常が関係している骨疾患、特に歯周病の、予防または治療にとって有用な医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、骨髄間葉系幹細胞の培養系において、ＧＰＲ４０アゴニストと遊離脂肪酸の併用が、造血幹細胞から破骨細胞への分化を抑制すること、また間葉系幹細胞から骨芽細胞への分化を促進することを明らかにし、これらが歯周病等の骨疾患の予防または治療用の医薬組成物として優れた有効成分となり得ることを見出した。【００１３】
すなわち、本発明は下記の事項を包含する。
［項１］
ＧＰＲ４０アゴニストと、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸とを含有する、骨疾患の予防または治療用の医薬組成物。
［項２］
前記ＧＰＲ４０アゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩、または式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグである、項１に記載の医薬組成物。
【化１】
2020166662.tif 000003
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を表す。）または置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を表し；
Ｘは、結合手または２価の炭化水素基を表し；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を表し、同一であっても異なっていてもよく
；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、同一であっても異なっていてもよく；
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる置換基をさらに有していてもよい、ベンゼン環を表し；
環Ｂは、５ないし７員環を表し；
Ｙは、結合手またはＣＨ２を表し；
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を表す。］
［項３］
前記ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸が、１種または２種以上の、炭素原子数が６〜２２の飽和もしくは不飽和脂肪酸である、項１に記載の医薬組成物。
［項４］
前記骨疾患が歯周病における歯槽骨吸収、抜歯後の歯槽骨吸収、歯槽骨造成術後の骨吸収またはその他の歯槽骨吸収を伴う疾患、症状または状態である、項１に記載の医薬組成物。
［項５］
ＧＰＲ４０アゴニストの有効量と、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸の有効量とを哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物における骨疾患の予防または治療の方法。
［項６］
骨疾患の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、ＧＰＲ４０アゴニストと、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸との使用。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、従来よりも予防または治療の効果の高い骨疾患用の医薬組成物が提供される。例えば、ＧＰＲ４０アゴニスト単独、またはＧＰＲ４０のリガンドである遊離脂肪酸単独では十分な破骨細胞への分化抑制効果が奏されない場合であっても、ＧＰＲ４０アゴニストおよび遊離脂肪酸を併用することによって十分な効果が奏されるようになる場合があり、これら２種類の成分の併用は骨疾患の予防または治療用の医薬組成物の有効成分として顕著な作用効果を奏するといえる。したがって、本発明の医薬組成物により、これまで困難であった歯周病等による歯槽骨の消失を効果的に予防または治療することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例において測定した、破骨細胞のマーカー遺伝子（Nfatc1, Ctsk, Calcr）の発現量の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
−医薬組成物−
本発明の医薬組成物は、第１の成分としてＧＰＲ４０アゴニストと、第２の成分としてＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸とを含有する、骨疾患の予防または治療のために使用されるものである。
【００１７】
・第１成分：ＧＰＲ４０アゴニスト
「ＧＰＲ４０アゴニスト」としては様々な化合物が知られている。例えば、前掲特許文献１に記載されている化合物や、その背景技術に示されている、ＷＯ２００４／０４１２６６に記載の化合物、ＷＯ２００４／１０６２７６に記載の化合物、ＷＯ２００５／０６３７２９に記載の化合物、また前掲特許文献２に記載されているＧＷ９５０８、ＴＵＧ−７７０、ＡＭＧ  ８３７、ＡＭ  ８１８２、ＡＭ  １６３８などが「ＧＰＲ４０アゴニスト」として挙げられる。前掲非特許文献１に記載のリストも参照することができる。本発明の医薬組成物の第１成分として用いることのできる「ＧＰＲ４０アゴニスト」は特に限定されるものではなく、本発明の作用効果を考慮しながら選択することができ、ＧＰＲ４０アゴニストのいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１８】
ＧＰＲ４０アゴニストには、ＧＰＲ４０において遊離脂肪酸と同じ部位（オルソステリック部位）に結合するものと、遊離脂肪酸とは異なる部位（アロステリック部位）に結合するものがあるが、本発明で用いるＧＰＲ４０アゴニストは後者の方が好ましい。
【００１９】
また、ＧＰＲ４０アゴニストの内因性リガンドである中鎖または長鎖の遊離脂肪酸は、ＧＰＲ４０以外にもＧＰＲ１２０（ＦＦＡＲ４）の内因性リガンドでもある。本発明で用いるＧＰＲ４０アゴニストは、ＧＰＲ１２０のアゴニストとしても作用する（ＧＰＲ４０およびＧＰＲ１２０の両方のアゴニストとして作用する）非選択的アゴニスト（デュアルアゴニスト）であってもよいし、ＧＰＲ１２０のアゴニストとしては作用しない（ＧＰＲ４０のアゴニストとしてのみ作用する）選択的アゴニストであってもよい。例えば、Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ（ＴＡＫ−８７５）はＧＰＲ４０に対する選択的アゴニストであり、ＧＷ９５０８はＧＰＲ４０およびＧＰＲ１２０に対するデュアルアゴニストである。
【００２０】
本発明の好ましい一実施形態において、本発明の医薬組成物の第１成分として用いられるＧＰＲ４０アゴニストは、前掲特許文献１に記載されている、式（Ｉ）で表される化合物（本明細書において「化合物（Ｉ）」と呼ぶ。）もしくはその塩、または化合物（Ｉ）のプロドラッグである。Ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ（ＴＡＫ−８７５）は、化合物（Ｉ）の代表例であり、ＧＰＲ４０の選択的アゴニストとして好適な化合物である。
【００２１】
【化２】
2020166662.tif 000004
【００２２】
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を表す。）または置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を表し；
Ｘは、結合手または２価の炭化水素基を表し；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を表し、同一であっても異なっていてもよく
；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、同一であっても異なっていてもよく；
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基からなる群より選ばれる置換基をさらに有していてもよい、ベンゼン環を表し；
環Ｂは、５ないし７員環を表し；
Ｙは、結合手またはＣＨ２を表し；
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を表す。
【００２３】
本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」などが挙げられる。
【００２５】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００２６】
本明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−へキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００２７】
本明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−へキシン−１−イルなどが挙げられる。
【００２８】
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリールとしては、例えば、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
【００３１】
本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」などが挙げられる。
【００３２】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書中の「複素環オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシ基が挙げられる。該複素環オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
【００３７】
本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト基」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」などが挙げられる。
【００３８】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが挙げられる。
【００３９】
本明細書中の「複素環チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプト基が挙げられる。該複素環チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
【００４０】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えば、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１−トリアゾリル、２−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）などの芳香族複素環基；
例えば、ピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、チオモルホリノ）、テトラヒドロピラニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
【００４３】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイルなどが挙げられる。
【００４４】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルアセチル、２−フェニルプロパノイルなどが挙げられる。
【００４８】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書中の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書中の「含窒素複素環−カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書中の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、特に断りのない限り、例えば、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基などが挙げられる。
【００５６】
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書中の「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が挙げられる。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノなどが挙げられる。
【００６０】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ６−１４アリール基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−フェニルアミノなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書中の「Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」及び上記「Ｃ７−１６アラルキル基」で置換されたアミノ基が挙げられる。例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ベンジルアミノなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなどが挙げられる。
【００６４】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３−８シクロアルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、シクロプロピルカルバモイルなどが挙げられる。
【００６６】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。例えば、ベンジルカルバモイルなどが挙げられる。
【００６７】
本明細書中の「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ−又はジ−置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基」の好適な例としては、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１−６アルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６−１４アリール基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１−ナフチルスルファモイル、２−ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
【００７０】
本明細書中の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７−１６アラルキル基」でモノ−又はジ−置換されたスルファモイル基が挙げられる。例えば、ベンジルスルファモイルなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書中の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」および「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（7）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（8）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（9）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（10）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（11）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（12）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（13）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（14）Ｃ１−６アルキルチオ基；
（15）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（16）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（17）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（19）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基；
（20）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
（21）カルバモイル基；
（22）チオカルバモイル基；
（23）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（24）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（25）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（26）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（27）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（28）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（29）複素環オキシ基；
（30）スルファモイル基；
（31）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（32）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（33）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ２−６アルケニル基」、「Ｃ２−６アルキニル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」および「Ｃ１−６アルキルチオ基」が挙げられる。
【００７２】
本明細書中の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環チオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ基；
（3）アミノ基；
（4）ニトロ基；
（5）シアノ基；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（7）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（8）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（9）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（10）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基；
（11）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基；
（12）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基、Ｃ６−１４アリール基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（13）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ基；
（14）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（15）モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（16）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ６−１４アリール−アミノ基；
（17）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ７−１６アラルキル−アミノ基；
（18）Ｃ３−８シクロアルキル基；
（19）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（20）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基；
（21）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
（22）Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
（23）エステル化されていてもよいカルボキシル基；
（24）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（25）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基；
（26）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
（27）カルバモイル基；
（28）チオカルバモイル基；
（29）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
（30）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
（31）モノ−又はジ−５ないし７員複素環−カルバモイル基；
（32）スルファモイル基；
（33）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（34）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
（35）カルボキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（36）複素環オキシ基；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ３−８シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」、「Ｃ７−１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環オキシ基」、「Ｃ６−１４アリールオキシ基」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ基」、「複素環チオ基」、「Ｃ６−１４アリールチオ基」および「Ｃ７−１６アラルキルチオ基」が挙げられる。
【００７３】
本明細書中の「置換されていてもよいアミノ基」としては、特に断りのない限り、
（1）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（2）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基；
（3）置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基；
（4）置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基；
（5）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；
（6）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（7）置換されていてもよいアシル基；
（8）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（9）スルファモイル基；
（10）モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
（11）モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ基」が２個の置換基で置換されたアミノ基である場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
【００７４】
本明細書中の「置換されていてもよいアシル基」としては、特に断りのない限り、式：−ＣＯＲ７、−ＣＯ−ＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯＲ７、−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）、−ＣＯ−ＮＲ７ａＲ８ａ及び−ＣＳ−ＮＲ７ａＲ８ａ［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
【００７５】
Ｒ７ａおよびＲ８ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
【００７６】
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基などが挙げられる。
【００７７】
「置換されていてもよいアシル基」の好適な例としては、
ホルミル基；
カルボキシル基；
カルバモイル基；
Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基；
Ｃ６−１４アリール−カルボニル基；
Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基；
Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基；
Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキル−カルバモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基；
Ｃ１−６アルキルスルホニル基；
ニトロ基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基；
含窒素複素環−カルボニル基；
Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；
Ｃ６−１４アリールスルフィニル基；
チオカルバモイル基；
スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基；
モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基；
などが挙げられる。
【００７８】
以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
【００７９】
Ｒ１は、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す）または置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を示す。
【００８０】
ここで、Ｒ６で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「シアノ基」、「置換されていてもよいアシル基」、「ハロゲン原子」などが挙げられる。
【００８１】
Ｒ６は、好ましくは置換されていてもよい炭化水素基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基（好ましくはメチル、エチル）である。
【００８２】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基」における「１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基」は、置換可能な位置に置換基を、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。該「置換基」としては、前記「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基」における置換基として例示したものが用いられる。「１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基」が置換基を２個以上有する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８３】
該「置換基」は、好ましくは、ヒドロキシ基などである。
【００８４】
Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ基などから選ばれる1ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である。
【００８５】
別の態様として、Ｒ１は、好ましくは、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）である。
【００８６】
Ｘは、結合手または２価の炭化水素基を示す。
【００８７】
Ｘで示される「２価の炭化水素基」としては、例えば、２価の鎖状炭化水素基、２価の環状炭化水素基、２価の鎖状−環状炭化水素基が挙げられ、具体的には、
（１）Ｃ１−１０アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨＣＨ３−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−）；
（２）Ｃ２−１０アルケニレン基（例、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；
（３）Ｃ２−１０アルキニレン基（例、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−）；
（４）Ｃ３−８シクロアルキレン基（例、１，２−シクロプロピレン、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘプチレン、１，５−シクロオクチレン）；
（５）Ｃ６−１４アリーレン基（例、フェニレン（例、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン）、ナフチレン（例、１，２−ナフチレン、１，３−ナフチレン、１，４−ナフチレン、１，５−ナフチレン、１，６−ナフチレン、１，７−ナフチレン、１，８−ナフチレン、２，３−ナフチレン、２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン）、ビフェニレン（例、２，２’−ビフェニレン、３，３’−ビフェニレン、４，４’−ビフェニレン）など。該Ｃ６−１４アリーレンは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリーレンとしては、例えば、テトラヒドロナフチレンなどが挙げられる。）；
(６)上記（１）ないし（５）から選ばれる任意の２種の組み合わせ（例、メチレン−フェニレン、フェニレン−メチレン、エチレン−フェニレン、フェニレン−エチレン、メチレン−シクロへキシレン、シクロへキシレン−メチレン、メチレン−ナフチレン、ナフチレン−メチレン）；
などが挙げられる。
【００８８】
Ｘは、好ましくは、結合手またはＣ１−１０アルキレン基（好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基であり、より好ましくは、直鎖Ｃ１−３アルキレン基である。）であり、より好ましくは、Ｃ１−６アルキレン基（好ましくは、直鎖Ｃ１−３アルキレン基、より好ましくは−（ＣＨ２）３−）である。
【００８９】
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
【００９０】
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；または
Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）
であり、より好ましくは共に水素原子である。
【００９１】
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは共にメチルである。
【００９２】
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を示す。
【００９３】
環Ａは、好ましくは、
ハロゲン原子；
１ないし３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；および
Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環であり、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。
【００９４】
環Ｂは、５ないし７員環を示す。
【００９５】
環Ｂで示される「５ないし７員環」としては、例えば、ベンゼン環、５ないし７員の芳香族複素環などの５ないし７員の芳香環や、５ないし７員の脂環式炭化水素、５ないし７員の非芳香族複素環などの５ないし７員の非芳香環が挙げられる。
【００９６】
５ないし７員の芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式芳香族複素環が挙げられる。
【００９７】
該単環式芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどが挙げられる。
【００９８】
５ないし７員の脂環式炭化水素としては、炭素数５ないし７の飽和または不飽和の脂環式炭化水素、例えば、Ｃ５−７シクロアルカン、Ｃ５−７シクロアルケンなどが挙げられる。
【００９９】
Ｃ５−７シクロアルカンの好適な例としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどが挙げられる。
【０１００】
Ｃ５−７シクロアルケンの好適な例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンなどが挙げられる。
【０１０１】
５ないし７員の非芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員の単環式非芳香族複素環が挙げられる。
【０１０２】
該単環式非芳香族複素環の好適な例としては、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、アゼパン、オキセパン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジンなどが挙げられる。
【０１０３】
環Ｂは、好ましくは、５ないし７員の単環式非芳香族複素環であり、さらに好ましくは、テトラヒドロフランである。即ち、
【０１０４】
【化３】
2020166662.tif 000005
【０１０５】
で示される環が、
【０１０６】
【化４】
2020166662.tif 000006
【０１０７】
であり、特に好ましくは、
【０１０８】
【化５】
2020166662.tif 000007
【０１０９】
である。
【０１１０】
Ｙは、結合手またはＣＨ２を示す。
Ｙは、好ましくはＣＨ２である。
【０１１１】
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
ここで、「置換されていてもよいヒドロキシ基」が有していてもよい「置換基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
【０１１２】
Ｒは、好ましくは、
ヒドロキシ基；または
Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
式（Ｉ）中、部分構造式：
【０１１３】
【化６】
2020166662.tif 000008
【０１１４】
は、好ましくは、（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸、すなわち、
【０１１５】
【化７】
2020166662.tif 000009
【０１１６】
である。とりわけ、（（３Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸の部分構造を有する化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有するため、好ましい。
【０１１７】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物Ａ〜Ｃが挙げられる。特に、化合物Ｃの一つである[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸（ファシグリファム）は、本発明におけるＧＰＲ４０アゴニストとして好ましい。
【０１１８】
［化合物Ａ］
Ｒ１が、
ヒドロキシ基などから選ばれる1ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基であり
［Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である。］；
Ｘが、結合手またはＣ１−６アルキレン基（好ましくは、直鎖Ｃ１−３アルキレン基）であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；または
Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
環Ａが、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環（好ましくは、無置換のベンゼン環）であり；
環Ｂが、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、テトラヒドロフラン）であり；
Ｙが、ＣＨ２であり；かつ
Ｒが、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基である
［Ｒは、好ましくは、ヒドロキシ基である。］；
化合物（Ｉ）。
【０１１９】
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、
ヒドロキシ基などから選ばれる1ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、または１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基であり
［Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、またはヒドロキシ基で置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基である。］；
Ｘが、結合手またはＣ１−６アルキレン基（好ましくは、直鎖Ｃ１−３アルキレン基）であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ
水素原子；
ハロゲン原子；または
Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ４およびＲ５が、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であり
［Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり］；
環Ａが、
ハロゲン原子；
１ないし３個のＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
１ないし３個のＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；および
Ｃ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環であり［環Ａは、好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を１ないし３個さらに有していてもよいベンゼン環であり、特に好ましくは、無置換のベンゼン環である。］；
環Ｂが、５ないし７員の単環式非芳香族複素環（好ましくは、テトラヒドロフラン）であり；
Ｙが、ＣＨ２であり；かつ
Ｒが、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基である
［Ｒは、好ましくは、ヒドロキシ基である。］；
化合物（Ｉ）。
【０１２０】
［化合物Ｃ］
[(3S)-6-({4'-[(4-ヒドロキシ-1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)メトキシ]-2',6'-ジメチルビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3'-フルオロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3'-クロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、
[(3S)-6-({3',5'-ジクロロ-2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸、および
[(3S)-6-({2',6'-ジエチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸から選ばれる化合物（Ｉ）。
【０１２１】
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１２２】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
【０１２３】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１２４】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０１２５】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１２６】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１２７】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【０１２８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１２９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がＣ１−６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシ基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１３０】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物に変化するものであってもよい。
【０１３１】
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合及びそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【０１３２】
また、化合物（Ｉ）は、水和物又は非水和物であってもよい。化合物（Ｉ）の水和物は、通常、保存安定性に優れる。
【０１３３】
化合物（Ｉ）は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）などで標識されていてもよい。
【０１３４】
化合物（Ｉ）もしくはその塩、または化合物（Ｉ）のプロドラッグは、毒性（例、赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＭＣＶ、血小板数、白血球数、血中網状赤血球数、白血球分類などの血液学的パラメータ；総蛋白、アルブミン、Ａ／Ｇ比、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、尿素窒素、クレアチニン、総ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＡＬＰ、ＣＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、カルシウム、無機リン、レチノール（ビタミンＡ）などの血液生化学的パラメータに対する影響）が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）も少ないため、本発明の医薬組成物の第１成分であるＧＰＲ４０のアゴニストとして使用する上で好適である。
【０１３５】
・第２成分：ＧＰＲ４０の内因性リガンドである脂肪酸
「ＧＰＲ４０の内因性リガンドである脂肪酸」としては様々な脂肪酸が知られている。本発明の医薬組成物の第２成分として用いることのできる「ＧＰＲ４０の内因性リガンドである脂肪酸」は特に限定されるものではなく、本発明の作用効果を考慮しながら、公知のものの中から選択することができるが、一般的には、中鎖または長鎖の（炭素原子数が６〜２２程度の）飽和もしくは不飽和脂肪酸、例えば炭素原子数が１２〜１６の飽和脂肪酸および炭素原子数が１８〜２０の不飽和脂肪酸である。本発明の一実施形態において、第２成分は、γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸などの炭素原子数が１８〜２０の不飽和脂肪酸が好ましい。不飽和脂肪酸における不飽和結合（二重結合）の位置は、ｎ−３（ω３）、ｎ−６（ω６）、ｎ−９（ω９）またはそれ以外のいずれであってもよく、不飽和結合（二重結合）の数は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つのいずれであってもよい。第２成分として、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである脂肪酸のいずれか１種を単独で用いてもよいし、２種以上の脂肪酸を組み合わせて用いてもよい。
【０１３６】
中鎖または長鎖の飽和脂肪酸の具体例としては、カプロン酸（ヘキサン酸、6:0）、カプリル酸（オクタン酸、8:0）、ペラルゴン酸（ノナン酸、9:0）、カプリン酸（デカン酸、10:0）、ラウリン酸（ドデカン酸、12:0）、ミリスチン酸（テトラデカン酸、14:0）、ペンタデシル酸（ペンタデカン酸、15:0）、パルミチン酸（ヘキサデカン酸、16:0）、マルガリン酸（ヘプタデカン酸、17:0）、ステアリン酸（オクタデカン酸、18:0）、アラキジン酸（イコサン酸、20:0）、ヘンイコシル酸（21:0）、ベヘン酸（ドコサン酸、22:0）が挙げられる。
【０１３７】
中鎖または長鎖の不飽和脂肪酸の具体例としては、ミリストレイン酸（14:1, n-5）、パルミトレイン酸（16:1, n-7）、サビエン酸（16:1, n-10）、オレイン酸（18:1, n-9, cis）、エライジン酸（18:1, n-9, trans）、バクセン酸（18:1, n-7）、ガドレイン酸（20:1, n-11）、エイコセン酸（20:1, n-9）、エルカ酸（22:1, n-9）；リノール酸（18:2, n-6）、エイコサジエン酸（20:2, n-6）、ドコサジエン酸（22:2, n-6）；α−リノレン酸（18:3, n-3）、γ−リノレン酸（18:3, n-6）、ピノレン酸（18:3, n-6）、α−エレオステアリン酸（18:3, n-5）、β−エレオステアリン酸（18:3, n-5）、ミード酸（20:3, n-9）、ジホモ−γ−リノレン酸（20:3, n-6）、エイコサトリ塩酸（20:3, n-3）；ステアリドン酸（18:4, n-3）、アラキドン酸（20:4, n-6）、エイコサテトラエン酸（20:4, n-6）、アドレン酸（22:4, n-6）；ボセオペンタエン酸（18:5, n-4）、エイコサペンタエン酸（20:5, n-3）、オズボンド酸（22:5, n-6）、イワシ酸（22:5, n-3）；ドコサヘキサエン酸（22:6, n-3）が挙げられる。
【０１３８】
・医薬組成物の用途（骨疾患の予防または治療用の医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、骨疾患の予防または治療のために使用することができる。「骨疾患」は、より具体的には、破骨細胞の活性または形成（分化）の亢進により、骨吸収が骨形成を上回ることに起因する（少なくとも一因となる）疾患であって、その亢進を抑制することによって予防または治療することのできるものである。そのような骨疾患としては、例えば、骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症、ステロイドやホルモン療法等の治療用薬剤の使用による続発性骨粗鬆症、関節リウマチに伴う骨粗鬆症）、関節リウマチに伴う骨破壊、癌性高カルシウム血症、多発性骨髄腫や癌の骨転移に伴う骨破壊、巨細胞腫、骨減少症、人工関節周囲の骨融解、慢性骨髄炎における骨破壊、骨ページェット病、腎性骨異栄養症、骨形成不全症、歯周病（歯根膜炎等の歯周疾患）による歯槽骨吸収、抜歯後の歯槽骨吸収、歯槽骨造成術後の骨吸収などの疾患、症状または状態が挙げられる。例えば、歯周病（歯根膜炎等の歯周疾患）による歯槽骨吸収、抜歯後の歯槽骨吸収、歯槽骨造成術後の骨吸収、その他の歯槽骨吸収を伴う疾患、症状または状態（本明細書において「歯槽骨吸収関連疾患等」と呼ぶ。）は、本発明の医薬組成物による予防または治療の対象として好ましい骨疾患である。
【０１３９】
本明細書中、「治療」とは、病態を完全に治癒させることの他、完全に治癒しなくても症状の進展及び／又は悪化を抑制し、病態の進行をとどめること、又は病態の一部若しくは全部を改善して治癒の方向へ導くことを意味し、「予防」とは、病態の発症を防ぐこと、抑制すること又は遅延させることを意味する。
【０１４０】
本発明の医薬組成物〔a pharmaceutical composition〕は、各国の法制度に従って、上記のような治療または予防の効果を標榜した製品、例えば医薬品〔a drug〕、または医薬品と化粧品〔a cosmetic〕の中間的な位置づけである医薬部外品〔a quasi-drug〕（薬用化粧品）などの分類に従った製品とすることができる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、公知ないし周知慣用の技術に従って、予防または治療の対象とする骨疾患に応じて、適切な剤型に製剤化される。本発明の医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；および注射剤（例：皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例：経皮製剤、外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤）、坐剤（例：直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤などの非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例：徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１４２】
本発明の好ましい一実施形態において、本発明の医薬組成物は、歯周病等の歯槽骨吸収関連疾患を予防または治療するためのものとして製剤化される。そのような医薬組成物は、口腔内の歯槽骨吸収関連疾患が起きている、または起こりえる部位への局所的な投与に適した剤型、例えば外用剤（マウスウォッシュ、練り歯磨き、歯磨き粉等を含む。）、錠剤、トローチ剤、注射剤として調製することが好ましい。例えば、本発明の医薬組成物を外用剤として調製する場合は、アパタイトなどを基剤（マトリックス）とし、そこに各有効成分を混合してペースト状となるように製剤化したり、ヒドロキシプロピルセルロースなどの高分子化合物を基剤とし、そこに各有効成分を混合して粘稠性を有する外用液剤としたりすることができる。本発明による、歯周病等の歯槽骨吸収関連疾患を予防または治療するための医薬組成物は、市販品として販売されるものであってもよいし、歯周病に関連する手術や処置（歯周組織再生療法、光殺菌治療、メンテナンスなど）において医療機関等で使用されるものであってもよい。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、哺乳動物における骨疾患を対象とすることができる。哺乳動物には、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（非ヒト哺乳動物）、例えばマウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サルなどが包含される。
【０１４４】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、第１成分および第２成分以外の、骨疾患の予防または治療にとって有効なさらなる成分を含有していてもよい。換言すれば、本発明の医薬組成物において、第１成分および第２成分は、公知の骨疾患治療薬（成分）と併用することができる。
【０１４５】
公知の骨疾患治療薬としては、例えば、ビスホスフォネート（例：ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ、ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ、ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ、ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ、ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ、ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ、ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、活性型ビタミンＤ３、カルシトニンおよびその誘導体、エストラジオール等のホルモン、ＳＥＲＭｓ（selective estrogen receptor modulators）、イプリフラボン、ビタミンＫ２（メナテトレノン）、カルシウム製剤、ＰＴＨ（parathyroid hormone）、非ステロイド性抗炎症剤（例：ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ、ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、可溶性ＴＮＦレセプター（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ等）、抗ＴＮＦα抗体または該抗体の抗原結合断片（例：ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、抗ＰＴＨｒＰ（parathyroid hormonerelated protein）抗体または該抗体の抗原結合断片、ＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（例：ａｎａｋｉｎｒａ）、抗ＩＬ−６レセプター抗体または該抗体の抗原結合断片（例：ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、抗ＲＡＮＫＬ抗体または該抗体の抗原結合断片（例：ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、およびＯＣＩＦ（osteoclastogenesis inhibitory factor）等を挙げることができる。
【０１４６】
例えば、本発明の医薬組成物が歯槽骨吸収関連疾患の予防または治療用の医薬組成物として調製される場合は、前記さらなる成分として、歯周病等の予防または治療にとって有効な公知の成分（歯周病治療剤）を、本発明の第１成分および第２成分と併用することが可能である。歯周病治療剤としては、例えば、抗菌剤（アモキシシリン、オーグメンチン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クラリスロマイシン、レボフロサキシン、クリンダマイシン、メトロニダゾールなど）、抗炎症剤（トラネキサム酸、イプシロン−アミノカプロン酸、アズレン、アラトイン、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、グリチルレチン塩類、グリチルレチン酸類、ジヒドロコレステロール、ヒドロコレステロールなど）、殺菌剤（塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、次亜塩素酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウロイルサルコシン塩、ヒノキチオールなど）、血行促進剤（ニコチン酸トコフェロール、塩酸ビリドキシン、酢酸トコフェロールなど）、歯周組織再生剤（トラフェルミン製剤）「リグロス」（登録商標、科研製薬株式会社）、光感光性ジェルなどが挙げられる。
【０１４７】
本発明の医薬組成物は通常、公知ないし周知慣用の技術に従って、第１成分および第２成分（さらに必要に応じてそれ以外の有効成分）と、薬理学的に許容される基剤（担体、マトリックス）および必要に応じてその他の添加剤とを含有する医薬組成物（製剤）として調製される。各種の基材および添加剤の医薬組成物中の配合量は、従来の公知ないし周知慣用の医薬組成物に準じて、本発明においても適宜調節することができる。
【０１４８】
薬理学的に供される基剤は、各種の剤型の医薬組成物において一般的に用いられているものを本発明においても用いることができ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤、ペースト状製剤における研磨剤、湿潤剤、粘結剤、界面活性剤などが挙げられる。
【０１４９】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【０１５０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０１５１】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【０１５２】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０１５３】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【０１５４】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１５５】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【０１５６】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【０１５７】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【０１５８】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０１５９】
研磨剤としては、例えば、沈降性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート、ゼオライト、ジルコノシリケート、第２リン酸カルシウム・２水和物及び無水物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、不溶性メタリン酸カリウム、酸化チタン、ハイドロキシアパタイト、合成樹脂系研磨剤などが挙げられる。
【０１６０】
湿潤剤としては、例えば、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、トレハロース、トルナーレなどが挙げられる。
【０１６１】
粘結剤としては、例えば、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、タラガム、グアガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、ゼラチン、カードラン、アラビアガム、寒天、ペクチンなどが挙げられる。
【０１６２】
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が挙げられる。アニオン性界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルタウリン、アシルアミノ酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、α−スルホ脂肪酸アルキルエステル・ナトリウム、アルキルリン酸エステル塩等が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、例えば、アルキルアンモニウム、アルキルベンジルアンモニウム塩などが挙げられる。両性界面活性剤としては、例えば、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型両性界面活性剤、Ｎ−脂肪酸アシル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン塩などのイミダゾリン型両性界面活性剤、Ｎ−脂肪酸アシル−Ｌ−アルギネート塩等のアミノ酸型界面活性剤などが挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー型活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライドなどが挙げられる。
【０１６３】
必要に応じて用いられる添加剤も、各種の剤型の医薬組成物において一般的に用いられているものを本発明においても用いることができ、例えば、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤が挙げられる。
【０１６４】
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０１６５】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【０１６６】
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
【０１６７】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０１６８】
本発明の医薬組成物（第１成分、第２成分および必要に応じて用いられるその他の有効成分それぞれ）の一日投与量は、骨疾患の種類、症状の程度；投与対象の動物種、年齢、性別、体重、感受性差；投与の方法、経路、時期、間隔、医薬組成物の剤型；有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。例えば、本発明の医薬組成物をヒトにおける骨疾患の予防または治療用のものとして調製する場合、当業者であれば過度の試行錯誤を要することなく、その骨疾患のモデル動物を用いた実験やヒトに対する臨床試験などを通じて、ヒトに投与する場合の適切な投与方法や一日投与量を決定したり、予防または治療の有効性や安全性を評価したりすることが可能である。
【０１６９】
本発明の一実施形態において、本発明の医薬組成物は、in vitroにおいて造血幹細胞から破骨細胞への分化を抑制する作用効果を奏する。このような実施形態において、第１成分（ＧＰＲ４０アゴニスト）の培地中の濃度は、例えば０．１〜１００μＭの範囲とすることができ、第２成分（ＧＰＲ４０の内因性リガンド）の培地中の濃度は、例えば０．１〜１０００μＭの範囲とすることができる。なお、破骨細胞への分化の抑制は、例えば、培養後の細胞における破骨細胞マーカー遺伝子（Ctsk, Calcr, TRAP等の少なくとも１つ）の発現量の低下によって確認することができる。本発明の医薬組成物を製剤化する際は、上記のような培地中の濃度も参酌して、医薬組成物中の第１成分および第２成分の含有量や、一日投与量を調節することができる。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は、少なくとも第１成分および第２成分を含有し、必要に応じてさらにその他の有効成分を含有することもできるが、これらの成分は単一の製剤中に含有されていてもよいし、別個の（２つ以上の）製剤中に含有されていてもよい。すなわち、本発明の医薬組成物は、（i）各有効成分が単一の製剤によって同一の投与経路で同時に投与されるもの、（ii）各有効成分が複数の製剤によって同一の投与経路で同時に投与されるもの、（iii）各有効成分が複数の製剤によって同一の投与経路で時間差をおいて投与されるもの、（iv）各有効成分が複数の製剤によって複数の投与経路で同時に投与されるもの、（v）各有効成分が複数の製剤によって複数の投与経路で時間差をおいて投与されるもの、のいずれであってもよい。
【０１７１】
−方法および使用−
本発明の、哺乳動物における骨疾患の予防または治療の方法は、ＧＰＲ４０アゴニストの有効量と、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸の有効量とを哺乳動物に投与することを含む。
【０１７２】
本発明の、ＧＰＲ４０アゴニストと、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸との使用は、骨疾患の予防または治療用の医薬組成物を製造するためのものである。
【０１７３】
本明細書において、本発明の医薬組成物との関係で記載した技術的事項は、上記の本発明による方法および使用との関係においても同様に適用することができる。
【０１７４】
本発明の医薬組成物、方法および使用は、本明細書における記載に基づいて、さらに他の側面の発明に変換することもできる。例えば、本発明は一側面において、ＧＰＲ４０アゴニストと、ＧＰＲ４０の内因性リガンドである遊離脂肪酸とを使用する（例えば、in vivoまたはin vitroにおいて細胞と接触させる工程を含む）、破骨細胞への分化の抑制方法および／または骨芽細胞への分化の促進方法を提供する。
【実施例】
【０１７５】
以下の実施例において、Fasiglifamは前掲特許文献１（ＷＯ２００８／００１９３１）に記載の方法で調製したものを用いた。【０１７６】
［試験例１］マウスマクロファージ由来細胞の破骨細胞分化に対する抑制効果
破骨細胞は、破骨前駆細胞が骨芽細胞などから産生されるRANKL（receptor activation of nuclear factor-kB ligand）の刺激を受けることにより分化誘導される。破骨前駆細胞であるマクロファージ系細胞において、RANKL存在下で化合物を処置した時の破骨細胞分化に対する抑制効果を検討した。【０１７７】
試験にはケー・エー・シー・社より購入したR264.7細胞を用いた。細胞を10% 血清を含むDMEMに懸濁し、6000 cells/wellの濃度で96ウェルプレートに播種して37℃、5%CO2条件下で培養した。一夜培養後、分化培地（50ng/mL RANKL、10％ 血清を含むDMEM）に交換し、同時に、10μMの遊離脂肪酸および10μMのFasiglifamを単独もしくは併用で添加した。遊離脂肪酸にはγ-リノレン酸（SIGMA）またはドコサヘキサエン酸（SIGMA）を用いた。1日置きに培地交換および化合物添加を行い、分化培地で培養3日目に培地を除去し、細胞溶解液（buffer RLT, RNeasy, QIAGEN）を添加して5分間混合し、サンプルを回収した。各サンプルからRNeasy 96 kit（QIAGEN）を使用してRNAを抽出し、DNase処理後にtotal RNAを得た。得られたtotal RNAはSuperScript IV（Thermo Fisher）を使用してcDNAに逆転写した後、破骨細胞のマーカー遺伝子（Ctsk, Calcr）の発現を定量的PCR（ViiA7, Applied Biosystems）により測定した。PCR bufferにはTaqMan Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems）を、各遺伝子に相補的なprimerおよびprobeはTaqMan Gene Expression Assays (Applied Biosystems）を使用した。各遺伝子の発現量はβ-actinの発現量で補正し、RANKL非添加群の発現量を1.0とした時の相対値で示した。【０１７８】
結果は図１に示される通りであった。飽和脂肪酸単独処置に比べ、飽和脂肪酸とFasiglifamを併用することにより、破骨細胞分化に対する抑制作用の増強が認められた。
【図１】
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【国際調査報告】
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