【手続補正書】
【提出日】平成21年10月5日(2009.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009515995.tif 000001
［式中、
Ｘは、直結、−Ｃ＝Ｏ−、または−ＣＨ−ＯＨであり；
Ｙは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１３員ヘテロ芳香環、Ｃ３〜Ｃ８アルキル、または４〜８員ヘテロアルキル環であり、該Ｙ基の各々は適宜、ハロゲン、−ＯＨ、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ３、−ＯＣＯＮＨＲ３、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、−ＣＨ２ＯＲ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され、そして、それらのうちの２つは得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ環内炭素原子と結合し得て；
Ｚは、−(ＣＨ２)ｐ−（ここで、ｐは０〜５個の整数である）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)２−、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ４−、−ＮＲ４−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ６)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｓ(＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−ＮＲ４ＳＯ２−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−、−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ−、−ＣＨＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４ＣＨＲ５−、−ＣＨＲ４ＮＳＯ２−、−ＣＨＲ４Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ)−、−ＣＨＲ４Ｃ(＝Ｎ−ＯＲ６)ＮＲ５−、−ＣＨＲ４ＳＯ２ＮＲ５−、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)−、−ＣＨＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−、または−ＮＲ４Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ５Ｃ(＝Ｏ)−であり、
ここで、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基の各々は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ６−芳香族基、または５もしくは６員ヘテロ芳香族基から選ばれ、該Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６基の各々は独立して、適宜１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
ここで、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であって、これらのうちの２つは、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得て；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキル、または環上の少なくとも１つの原子が窒素原子もしくは酸素原子から選ばれるＣ４〜Ｃ８ヘテロサイクリルであり、該Ｒ２基の各々は適宜、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＨＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または適宜置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、該置換アリール基または置換へテロアリール基上の置換基は、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選ばれて；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロサイクリル環を形成し得る］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009515995.tif 000002
［式中、
Ｗは、−ＣＲ９−または−Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、および置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であって、これらのうちの２つは、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得て；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリールアルキル、または環上の少なくとも１つの原子は窒素原子もしくは酸素原子から選ばれるＣ４〜Ｃ８ヘテロサイクリルであり、該Ｒ２基の各々は適宜、−ＯＨ、ＯＲ８、−ＮＨ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨＲ８、−ＯＣＯＮＨＲ８、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＨＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ(＝Ｏ)Ｒ８、−ＳＯ２Ｒ８、および−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、または適宜置換されたアリール基もしくはヘテロアリール基であり、該置換アリール基または置換ヘテロアリール基上の該置換基は、１個以上の水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールオキシ、および置換アリールオキシからなる群から選ばれて；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロサイクリル環を形成する］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009515995.tif 000003
［式中、
Ｗは、−ＣＲ９−または−Ｎ−であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ９〜Ｃ１４ビシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール、Ｃ４〜Ｃ１２ヘテロサイクリル、または３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、該基の各々は適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ７−、−Ｓ(＝Ｏ)ＮＨＲ７、−ＳＯ２ＮＨＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、置換アルキル、−ＣＮ、−ＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＲ７、−ＯＣＯＮＨＲ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ７、−ＮＨＣＯＮＨＲ７、−ＣＨ２ＯＲ７、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、および置換アリールからなる群から選ばれる１〜３個の基で置換され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、これらのうちの２つは、得られる化合物が化学的に安定であるという条件で同じ炭素原子と結合し得る］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−(３−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−[３−(１,１−ジメチルエチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(２−フルオロフェニル)ウレア；
１−(３−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(４−クロロフェニル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−(２−シアノフェニル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[１−メチル−３−(１−メチルエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−[５−({４−アミノ−７−[３−(ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)−３−ピリジニル]−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−(３−(４−アミノ−７−(３−(ジメチルアミノ)プロパ−１−イニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニル)フェニル)−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−(３−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−[３−(１,１−ジメチルエチル)−１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(４−ブロモフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−ブロモピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−ブロモピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−(３−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}フェニル)−３−{３−シクロプロピル−１−[２−(４−モルホリニル)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−５−イル}ウレア；
１−(５−{[４−アミノ−７−(１−メチルエチル)ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル]カルボニル}−３−ピリジニル)−３−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]ウレア；
１−[３−({４−アミノ−７−[３−(ジメチルアミノ)−１−プロピン−１−イル]ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル}カルボニル)フェニル]−３−(３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピルピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２,４−ジクロロフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−フェニルウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２−メトキシフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(３−メトキシフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(３−メチルフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(４−フルオロフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(４−フェノキシフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２,４−ジメチルフェニル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(１−ナフチル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−(ジメチルアミノ)フェニル]ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−[４−(ベンジルオキシ)フェニル]ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−ピリジン−３−イルウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)ウレア；
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル-ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−(２−ナフチル)ウレア；および、
１−{３−[(４−アミノ−７−イソプロピル−ピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)カルボニル]フェニル}−３−ビフェニル−２−イルウレア；
からなる群から選ばれる化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
治療学的に有効な量の１個以上の請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項６】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、処置が必要な哺乳動物における増殖性疾患を処置するための医薬組成物。
【請求項７】
増殖性疾患は、癌、乾癬、および関節リウマチからなる群から選ばれる、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
増殖性疾患は癌である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
癌は、前立腺、膵管腺、乳、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌腫、並びに神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄芽細胞腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選ばれる、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
更に１個以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤を含有する、請求項６〜９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する、処置が必要な哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼ活性を変調するための医薬組成物。
【請求項１２】
該受容体型チロシンキナーゼはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはＦｌｔ−３の１個以上である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物と治療学的に有効な量の１個以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤との組み合わせを含む、処置が必要な哺乳動物における増殖性疾患を処置するための剤。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物および他の抗癌剤または細胞毒性剤を該哺乳動物に同時または連続的に投与する、請求項１３記載の剤。
【請求項１５】
治療学的に有効な量の請求項１記載の化合物と治療学的に有効な量の１個以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤との組み合わせを含む、処置が必要な哺乳動物における受容体型チロシンキナーゼ活性を変調するための剤。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物および他の抗癌剤または細胞毒性剤を該哺乳動物に同時または連続的に投与する、請求項１５記載の剤。