(57)【要約】  本発明は、保持性に優れたゲルを形成できる外用ゲル組成物を提供する。本発明の外用ゲル組成物は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の外用ゲル組成物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の外用ゲル組成物。
【請求項２】
前記アルミニウム化合物がアルミニウムのカルボン酸塩である、請求項１に記載の外用ゲル組成物。
【請求項３】
前記アルミニウム化合物がアルミニウムのヒドロキシカルボン酸塩である、請求項１または２に記載の外用ゲル組成物。
【請求項４】
前記アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項５】
前記アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項６】
前記アルギン酸塩の重量平均分子量が２００万以上である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項７】
前記アルギン酸塩の重量平均分子量が３００万以上である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項８】
前記アルミニウム化合物の濃度が、前記第２水溶液の全質量に対して、０．１質量％〜１０質量％の範囲内である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項９】
前記アルギン酸塩の濃度が、前記第１水溶液の全質量に対して、０．１質量％〜３質量％の範囲内である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項１０】
前記アルギン酸塩の濃度が、前記第１水溶液の全質量に対して、２質量％〜１０質量％の範囲内である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項１１】
生体保護材用である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項１２】
粘膜の保護材用である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項１３】
前記粘膜が口腔粘膜である、請求項１２に記載の外用ゲル組成物。
【請求項１４】
口腔粘膜保護材用である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項１５】
創傷被覆材用である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の外用ゲル組成物。
【請求項１６】
第１のスプレー容器と、前記第１のスプレー容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りスプレー、および、
第２のスプレー容器と、前記第２のスプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレー
を含む、キット。
【請求項１７】
チューブ容器と、前記チューブ容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りチューブ、および、
スプレー容器と、前記スプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレー
を含む、キット。
【請求項１８】
前記第１水溶液を口腔粘膜に吹き付け、
その後、前記口腔粘膜に吹き付けた前記第１水溶液に前記第２水溶液を吹き付ける、請求項９に記載の外用ゲル組成物の使用方法。
【請求項１９】
前記第１水溶液を口腔粘膜に塗り付け、
その後、前記口腔粘膜に塗り付けた前記第１水溶液に前記第２水溶液を吹き付ける、請求項１０に記載の外用ゲル組成物の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外用ゲル組成物およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん患者においては、がん治療が口の粘膜に影響して口内炎が起こりやすい。例えば、抗がん剤治療では、口内炎を起こしやすい薬剤の投与を受けたとき、頭頸部がん（頭から首の範囲のがん）の放射線治療では、口の粘膜に放射線が直接当たったときに口内炎が必発である。口内炎の痛みは強く、食事を口からとることもできないほどである。【０００３】
口内炎の対症療法としては、患部に直接貼り付ける貼付剤（例えば、アフタシール（Ｒ）２５μｇ，大正富山医薬品社製；有効成分  トリアムシノロンアセトニド）、患部に塗り付ける軟膏剤（例えば、デキサルチン口腔用軟膏，日本化薬社製；有効成分  デキサメタゾン）、および患部に吹き付ける噴霧剤（例えば、サルコート（Ｒ）カプセル外用５０μｇ，帝人ファーマ社製；有効成分  ベクロメタゾンプロピオン酸エステル）などがある。【０００４】
しかし、これらの治療剤は免疫抑制剤であるステロイドを有効成分とするため、がん患者にとって望ましいものとはいえない。【０００５】
また、食事を口から摂る際に、患部に貼り付けた貼付剤が剥がれたり、患部に塗布した軟膏剤または噴霧剤が失われたりして、口内炎の痛みを抑制することができない。【０００６】
このような口内炎の痛みを抑制できる剤または材が望まれている。【０００７】
例えば、特許文献１には、「皮膚または粘膜の形の表面上での適用が意図されておりそして７０〜９０重量％の水性相、１〜７重量％の水性相に溶解させたアルギン酸の水溶液塩および８〜２５重量％の水性相に分散された親水性脂質結晶を含有する軟膏の形の第１成分、および前記表面上の前記軟膏の上に適用することが意図されておりそして可溶性アルギン酸塩を不溶性カルシウム塩に変換させるためのカルシウム塩を含有する第２成分からなることを特徴とする皮膚または粘膜の形の表面上に保護層を製造するための剤」が記載されている（請求項１）。【０００８】
また、特許文献２には、少なくとも２種の相互にゲル形成しうる成分を物理的に相互に分けて含有することを特徴とする、粘膜上に良好な付着性を有する薬剤であって、相互にゲル形成しうる成分として少なくとも１種のカルシウム塩および少なくとも１種の多糖類を含有し、カルシウム塩として塩化カルシウムまたは有機カルシウム塩を含有し、多糖類としてアルギン酸、ポリグルロン酸、ポリマンヌロン酸、プロピレングリコールアルギン酸、ポリガラクツロン酸、それらの塩またはエステル、ペクチンまたはそれらの混合物を含有する、薬剤が記載されている（請求項８〜１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公昭６３−０１８５６６号公報
【特許文献２】特表昭６３−５０２１８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、特許文献１に記載された剤および特許文献２に記載された薬剤は、保持性（口腔粘膜からの剥がれ難さ）が十分でなく、患部から剥がれやすい。【００１１】
そこで、本発明は、保持性に優れたゲルを形成できる外用ゲル組成物を提供することを課題とする。
また、本発明は、この外用ゲル組成物の使用方法を提供することも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の構成とすることにより、保持性に優れた外用ゲル組成物およびその使用方法を提供できることを知得し、本発明を完成させた。【００１３】
すなわち、本発明は以下の［１］〜［１９］である。
［１］  重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の外用ゲル組成物。
［２］  上記アルミニウム化合物がアルミニウムのカルボン酸塩である、上記［１］に記載の外用ゲル組成物。
［３］  上記アルミニウム化合物がアルミニウムのヒドロキシカルボン酸塩である、上記［１］または［２］に記載の外用ゲル組成物。
［４］  上記アルミニウム化合物が乳酸アルミニウムである、上記［１］〜［３］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［５］  上記アルギン酸塩が、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウムおよびアルギン酸アンモニウムからなる群から選択される少なくとも１種である、上記［１］〜［４］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［６］  上記アルギン酸塩の重量平均分子量が２００万以上である、上記［１］〜［５］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［７］  上記アルギン酸塩の重量平均分子量が３００万以上である、上記［１］〜［６］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［８］  上記アルミニウム化合物の濃度が、上記第２水溶液の全質量に対して、０．１質量％〜１０質量％の範囲内である、上記［１］〜［７］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［９］  上記アルギン酸塩の濃度が、上記第１水溶液の全質量に対して、０．１質量％〜３質量％の範囲内である、上記［１］〜［８］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［１０］  上記アルギン酸塩の濃度が、上記第１水溶液の全質量に対して、２質量％〜１０質量％の範囲内である、上記［１］〜［８］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［１１］  生体保護材用である、上記［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［１２］  粘膜の保護材用である、上記［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［１３］  粘膜が口腔粘膜である、上記［１２］に記載の外用ゲル組成物。
［１４］  口腔粘膜保護材用である、上記［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［１５］  創傷被覆材用である、上記［１］〜［１０］のいずれか１つに記載の外用ゲル組成物。
［１６］  第１のスプレー容器と、上記第１のスプレー容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りスプレー、および、
第２のスプレー容器と、上記第２のスプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレー
を含む、キット。
［１７］  チューブ容器と、上記チューブ容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りチューブ、および、
スプレー容器と、上記スプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレー
を含む、キット。
［１８］  上記第１水溶液を口腔粘膜に吹き付け、
その後、上記口腔粘膜に吹き付けた上記第１水溶液に上記第２水溶液を吹き付ける、上記［９］に記載の外用ゲル組成物の使用方法。
［１９］  上記第１水溶液を口腔粘膜に塗り付け、
その後、上記口腔粘膜に塗り付けた上記第１水溶液に上記第２水溶液を吹き付ける、上記［１０］に記載の外用ゲル組成物の使用方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、保持性に優れたゲルを形成できる外用ゲル組成物を提供できる。
また、本発明は、この外用ゲル組成物の使用方法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明において、「〜」を用いて表される範囲には「〜」の両端を含むものとする。例えば、「Ａ〜Ｂ」で表される範囲にはＡおよびＢを含む。
【００１６】
［外用ゲル組成物］
本発明の外用ゲル組成物は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液と、アルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含む２液型の外用ゲル組成物である。
第１水溶液と第２水溶液の２液型として、第１水溶液を、例えば口腔粘膜に付着させ、その上に第２水溶液を付着させることにより、第２水溶液中のアルミニウムイオンが第１水溶液の全体に浸透し、第１水溶液と第２水溶液が混合することによりアルギン酸ゲルが生成される。
【００１７】
本発明の外用ゲル組成物によるアルギン酸ゲルの口腔粘膜に対する保持性（口腔粘膜からの剥がれ難さ）は優れたものであり、アルギン酸塩の水溶液をアルミニウムイオンでゲル化させた後に口腔粘膜に貼り付けたのでは達成することができない。
どのようなメカニズムによって、本発明の外用ゲル組成物の優れた保持性が発揮されるのかは、詳細は不明であるが、一つの理由として、アルギン酸ゲルの口腔粘膜に対するアンカー効果が考えられる。
【００１８】
アルミニウムイオンによりゲル化する前の水溶液を口腔粘膜に付着させると、口腔粘膜成分であるムチンとアルギン酸Ｎａが水素結合により接着する。口腔粘膜に付着させたアルギン酸塩の水溶液の上からアルミニウム化合物の水溶液を付着させると、アルギン酸塩の水溶液の口腔粘膜とは反対側からゲル化が進行し、接着界面ではゾルのままのアルギン酸Ｎａが残ることにより接着性を維持する。一方、予めゲル化させたアルギン酸ゲルを口腔粘膜に貼り付けたのでは、口腔粘膜との水素結合が形成されないため接着性を得られない。
【００１９】
〈第１水溶液〉
第１水溶液は、重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む水溶液である。
【００２０】
《アルギン酸塩》
（種類）
アルギン酸塩はアルギン酸の塩であれば特に限定されないが、好ましくはアルギン酸の１価カチオン塩であり、より好ましくはアルギン酸の１価金属塩またはアンモニウム塩であり、さらに好ましくはアルギン酸のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩であり、いっそう好ましくはアルギン酸のナトリウム塩（アルギン酸ナトリウム）、カリウム塩（アルギン酸カリウム）またはアンモニウム塩（アルギン酸アンモニウム）であり、よりいっそう好ましくはアルギン酸のナトリウム塩（アルギン酸ナトリウム）である。
【００２１】
ここで、アルカリ金属は、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）およびセシウム（Ｃｓ）を含み、フランシウム（Ｆｒ）を含まない。
【００２２】
アルギン酸塩を構成する１価カチオンの定量・定性分析は、イオンクロマトグラフ法によって行うことができる。
・測定条件
カラム：  イオン交換樹脂（内径４．０ｍｍ、長さ２５ｃｍ）
移動相：  メタンスルホン酸溶液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料注入量：２５μＬ
カラム温度：４０℃
サプレッサ：電気透析形
検出器：電気伝導度検出器（３０℃）
【００２３】
（重量平均分子量）
上記アルギン酸塩の重量平均分子量は１００万以上であれば特に限定されないが、好ましくは２００万以上であり、より好ましくは３００万以上であり、さらに好ましくは３５０万以上であり、いっそう好ましくは４００万以上である。
上記アルギン酸塩の重量平均分子量が１００万未満では、第１水溶液を第２水溶液でゲル化して得られるアルギン酸ゲルの口腔粘膜に対する保持力が弱く、口腔粘膜から剥がれやすいものとなる。
【００２４】
上記アルギン酸塩の重量平均分子量の上限は特に限定されないが、好ましくは１０００万以下であり、より好ましくは５００万以下であり、さらに好ましくは４５０万以下である。アルギン酸塩の重量平均分子量１０００万以下であると、アルギン酸塩の水溶液の粘度が高くなりすぎず取扱いがより容易となる。
【００２５】
上記アルギン酸塩の重量平均分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて測定することができる。
以下に、アルギン酸塩の重量平均分子量を測定する際のＧＰＣ（Ｇｅｌ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）測定条件を記載する。
・ＧＰＣ測定条件
・カラム：  ＴＳＫｇｅｌ  Ｇ６０００＋Ｇ４０００＋Ｇ２５００  ＰＷＸＬ
・溶離液：  ０．２ｍｏｌ／Ｌ  硝酸ナトリウム
・流速：  ０．７ｍＬ／ｍｉｎ
・注入量：５０μＬ
・試料濃度：０．１％
・分析時間：６０分
・検出：  ＲＩ（Ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｄｅｘ：示差屈折）
【００２６】
（濃度）
第１水溶液中における上記アルギン酸塩の濃度（アルギン酸塩の含有量）は特に限定されない。第１水溶液を口腔粘膜に吹き付ける場合は、第１水溶液の全質量に対して、好ましくは０．１質量％〜３質量％の範囲内であり、より好ましくは１質量％〜３質量％の範囲内であり、さらに好ましくは１．５質量％〜３質量％の範囲内であり、いっそう好ましくは１．５質量％〜２．５質量％の範囲内である。また、第１水溶液を口腔粘膜に塗り付ける場合は、好ましくは２質量％〜１０質量％の範囲内であり、より好ましくは３質量％〜１０質量％の範囲内であり、さらに好ましくは４質量％〜１０質量％の範囲内である。
上記アルギン酸塩の濃度がこの範囲内であると、水溶液の粘度がより扱いやすいものとなり、口腔粘膜により付着させやすくなる。また、ゲル化させた後の引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
【００２７】
なお、上記アルギン酸塩の濃度は、上述したサイズ排除クロマトグラフィーにより測定することができる。
【００２８】
《水》
第１水溶液においてアルギン酸塩を溶解する水は、特に限定されず、脱イオン水、蒸留水、ミリＱ水またはＲＯ（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｏｓｍｏｓｉｓ；逆浸透）水などを使用することができる。また、第十七改正日本薬局方に定められたもののうち、精製水、滅菌精製水または注射用水を使用することもできる。
【００２９】
《アルギン酸塩および水以外の成分》
上記第１水溶液は、本発明の効果を損なわない範囲で、防腐剤などアルギン酸塩および水以外の成分を含んでもよい。
ここで、防腐剤の例としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ならびに、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルパラベン、ブチルパラベン、イソブチルパラベンおよびベンジルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類が挙げられる。
【００３０】
《第１水溶液の使用方法》
第１水溶液の使用方法は特に限定されず、口腔粘膜、特に口内炎の患部に、付着させればよいが、濃度を比較的低めに調整した場合は、噴霧剤のようにして、口腔粘膜、特に口内炎の患部、に吹き付けることが好ましく、濃度を比較的高めに調整した場合は、軟膏剤のようにして、口腔粘膜、特に口内炎の患部、に塗り付けることが好ましい。
【００３１】
〈第２水溶液〉
第２水溶液は、アルミニウム化合物を含む水溶液である。
【００３２】
《アルミニウム化合物》
（種類）
アルミニウム化合物はアルミニウムを含む化合物であれば特に限定されないが、好ましくは水溶性のアルミニウム化合物であり、より好ましくはアルミニウムのカルボン酸塩であり、さらに好ましくはアルミニウムのヒドロキシカルボン酸塩であり、いっそう好ましくは乳酸アルミニウムである。
【００３３】
上記水溶性のアルミニウム化合物の例は、塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）、硫酸アルミニウム（Ａｌ２（ＳＯ４）３）、硝酸アルミニウム（Ａｌ（ＮＯ３）３）、アンモニウムミョウバン（ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、カリウムミョウバン（ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ）、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
上記アルミニウムのカルボン酸塩の例は、酢酸アルミニウム、プロピオン酸アルミニウム、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
上記アルミニウムのヒドロキシカルボン酸の例は、グリコール酸アルミニウム（ヒドロキシ酢酸アルミニウム）、乳酸アルミニウム、リンゴ酸アルミニウム、酒石酸アルミニウム、クエン酸アルミニウムおよびイソクエン酸アルミニウムであるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
（濃度）
上記アルミニウム化合物の濃度は特に限定されないが、第２水溶液の全質量に対して、好ましくは０．１質量％〜１０質量％の範囲内であり、より好ましくは１質量％〜８質量％の範囲内であり、さらに好ましくは２質量％〜５質量％の範囲内である。
上記アルミニウム化合物の濃度がこの範囲内であると、第１水溶液をより速やかにゲル化させることができ、かつ、引っ掻き耐性がより優れたものとなる。
【００３７】
《水》
第２水溶液においてアルミニウム化合物を溶解する水は、特に限定されないが、第１水溶液においてアルギン酸塩を溶解する水として挙げられたものを使用することができる。なお、第１水溶液と第２水溶液とでは、同じ種類の水を使用してもよいし、異なる種類の水を使用してもよい。
【００３８】
《アルミニウム化合物および水以外の成分》
上記第２水溶液は、本発明の効果を損なわない範囲で、防腐剤など、アルミニウム化合物および水以外の成分を含んでもよい。
上記防腐剤としては、上記第１水溶液に含んでもよい防腐剤が挙げられる。
【００３９】
《第２水溶液の使用方法》
第２水溶液の使用方法は特に限定されず、口腔粘膜、特に口内炎の患部に、第１水溶液を付着させた後、口腔粘膜に付着させた第１水溶液の上に付着させればよいが、噴霧剤のようにして、口腔粘膜に付着させた第１水溶液の上に吹き付けることが好ましい。なお、「第１水溶液の上」は、口腔粘膜に付着させた第１水溶液の、口腔粘膜側とは反対側の表面をいう。
【００４０】
［外用ゲル組成物の用途］
本発明の外用ゲル組成物の用途は特に限定されないが、例えば、生体保護材が挙げられる。
生体保護材は、例えば、皮膚の保護材、粘膜の保護材、および創傷部の保護材などが挙げられる。粘膜は、特に限定されないが、口腔粘膜、鼻腔粘膜、および気道粘膜が挙げられる。口腔粘膜の保護材を口腔粘膜保護材、鼻腔粘膜の保護材を鼻腔粘膜保護材、および気道粘膜の保護材を気道粘膜保護材などという場合がある。
本発明の外用ゲル組成物は、また、創傷被覆材としても利用することができる。
また、本発明の外用ゲル組成物の用途としては、他に、例えば、薬剤徐放基材、保湿材、および止血材（特に、局所止血材）が挙げられる。
【００４１】
［キット］
〈第１の態様〉
本発明のキットの第１の態様としては、第１のスプレー容器と第１のスプレー容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りスプレー、および、第２のスプレー容器と第２のスプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレーを含むキットが挙げられる。
【００４２】
《主剤入りスプレー》
第１水溶液は上記したものである。
【００４３】
第１のスプレー容器は、液体を噴霧できるものであれば特に限定されず、従来公知の噴霧用スプレー容器を使用することができる。
【００４４】
《ゲル化剤入りスプレー》
第２水溶液は上記したものである。
【００４５】
第２のスプレー容器は、液体を噴霧できるものであれば特に限定されず、従来公知の噴霧用スプレー容器を使用することができる。
【００４６】
《その他のコンポーネント》
本発明のキットの第１の態様は、上記主剤入りスプレーおよび上記ゲル化剤入りスプレーに加えて、取扱い説明書を含んでいてもよい。
【００４７】
〈第２の態様〉
本発明のキットの第２の態様としては、チューブ容器とチューブ容器に収容された重量平均分子量１００万以上のアルギン酸塩を含む第１水溶液とを含む主剤入りチューブ、および、スプレー容器とスプレー容器に収容されたアルミニウム化合物を含む第２水溶液とを含むゲル化剤入りスプレーを含むキットが挙げられる。
【００４８】
《主剤入りチューブ》
第１水溶液は上記したものである。
【００４９】
チューブ容器は、半固体を搾り出すことができるものであれば特に限定されず、従来公知のチューブ容器を使用することができる。
【００５０】
《ゲル化剤入りスプレー》
第２水溶液は上記したものである。
【００５１】
スプレー容器は、液体を噴霧できるものであれば特に限定されず、従来公知の噴霧用スプレー容器を使用することができる。
【００５２】
《その他のコンポーネント》
本発明のキットの第２の態様は、上記主剤入りチューブおよび上記ゲル化剤入りスプレーに加えて、取扱い説明書を含んでいてもよい。
【００５３】
［外用ゲル組成物の使用方法］
〈第１の態様〉
本発明の外用ゲル組成物の使用方法の第１の態様は、第１水溶液を口腔粘膜に吹き付け、その後、口腔粘膜に吹き付けた第１水溶液に第２水溶液を吹き付けることを特徴とする。つまり、第１水溶液および第２水溶液は噴霧剤として用いられる。
【００５４】
上記第１水溶液は、上述したものである。
第１水溶液を口腔粘膜に吹き付ける方法は特に限定されないが、スプレー噴霧により口腔粘膜に吹き付けることが好ましい。
【００５５】
上記第２水溶液は、上述したものである。
第２水溶液を口腔粘膜に吹き付ける方法は特に限定されないが、スプレー噴霧により口腔粘膜に吹き付けることが好ましい。
【００５６】
〈第２の態様〉
本発明の外用ゲル組成物の使用方法の第２の態様は、第１水溶液を口腔粘膜に塗り付け、その後、口腔粘膜に塗り付けた第１水溶液に第２水溶液を吹き付けることを特徴とする。つまり、第１水溶液は軟膏剤として、第２水溶液は噴霧剤として用いられる。
【００５７】
上記第１水溶液は、上述したものである。
第１水溶液を口腔粘膜に塗り付ける方法は特に限定されないが、綿棒などに第１水溶液をとり、口腔粘膜に塗り付けることが好ましい。
【００５８】
上記第２水溶液は、上述したものである。
第２水溶液を口腔粘膜に吹き付ける方法は特に限定されないが、スプレー噴霧により口腔粘膜に吹き付けることが好ましい。
【実施例】
【００５９】
以下では実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００６０】
［実施例１〜１０、比較例１〜６］
〈Ａ液の調製〉
表１に示すとおり、アルギン酸ナトリウムと水を混合してアルギン酸ナトリウム水溶液（Ａ液）を調製した。【００６１】
〈Ｂ液の調製〉
表１に示すとおり、乳酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン〔ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ〕、カリウムミョウバン〔ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ〕、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは乳酸鉄（ＩＩ）と水を混合して、アルミニウムイオン、カルシウムイオンまたは鉄（ＩＩ）イオンを含む水溶液（Ｂ液）を調製した。【００６２】
〈性能評価〉
《疑似生体膜の作製》
ＴＤＡＢ（テトラドデシルアンモニウムブロミド，富士フイルム和光純薬社製；５０ｍｇ）、ポリ塩化ビニル（富士フイルム和光純薬社製；８００ｍｇ）、およびＤＯＰＰ（ジ−ｎ−オクチルホスホナート，富士フイルム和光純薬社製；０．６ｍＬ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン、富士フイルム和光純薬社製；１０ｍＬ）に溶解したものをシャーレで室温乾燥し、脂質膜（約２００μｍ厚）を得た。
次に、寒天（カリコリカン（登録商標）、伊那食品工業社製；０．５ｇ）およびジェランガム（ケルコゲル（登録商標）、ＣＰケルコ社製；０．１ｇ）を蒸留水（４９．４ｇ）からなるハイドロゲルに、作製した脂質膜を貼り合わせた。
続いて、脂質膜表面をＭＰＣ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン）ポリマー（ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＣＭ５２０６、日油社製）でコートして、疑似生体膜を得た。【００６３】
《保持性の評価》
作製した擬似生体膜上にＡ液を噴霧し（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、Ｂ液を噴霧した後、１分間静置して疑似生体膜上でゲル化させて評価用サンプルを作製した。
作製した評価用サンプルをシャーレに入れ、評価用サンプルが浸かるまで人工唾液（サリベート（登録商標）、帝人ファーマ社製）で満たした。このシャーレを恒温振とう器（アズワン  小型振盪恒温器  １−６１４２−０１）（３７℃）の中に入れ、中速（目盛６）で振とうさせた。この試験で擬似生体膜から評価用サンプルが剥離または溶解により消失するまでの時間を計測し、以下の基準により保持性を評価した。
（保持性の評価基準）
１時間以上保持した・・・Ａ
１時間未満で剥離または溶解した・・・Ｃ
評価結果を表１に示す。【００６４】
《引っ掻き耐性の評価》
作製した擬似生体膜上にＡ液を噴霧し（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、Ｂ液を噴霧した後、１分間静置して疑似生体膜上でゲル化させて評価用サンプルを作製した。
作製したサンプルを摩耗試験機（表面性測定機  トライボギア  ＴＹＰＥ：１４  ＦＷ、新東科学社製）で繰り返し摩耗し、評価用サンプルが擬似生体膜から剥離または溶解するまでの回数（往復）を計測し、以下の基準により引っ掻き耐性を評価した。なお、摩耗試験機のヘッドには半球型人肌ゲル（硬度７）（エクシール社製）をセットし、荷重１０ｇ、振幅２０ｍｍ、速度６０００ｍｍ／ｍｉｎの条件で試験を行った。
（引っ掻き耐性の評価基準）
５０回以上耐えた・・・Ａ
１０回以上５０回未満で剥離または溶解した・・・Ｂ
１０回未満で剥離または溶解した・・・Ｃ
評価結果を表１に示す。【００６５】
〈スプレー性の評価〉
レオメータ（アントンパール社）を用いて、高せん断時（３０００  １／ｓ）の粘度（ｃＰ、２５℃）を測定し、以下の基準によりスプレー性を評価した。
粘度が２００ｃＰ以下であった・・・Ａ
粘度が２００ｃＰ超３００ｃＰ以下であった・・・Ｂ
粘度が３００ｃＰ以上であった・・・Ｃ
評価結果を表１に示す。【００６６】
【表１】
2020045132.tif 000002
【００６７】
表１中、アルギン酸ナトリウムは以下のとおりである（いずれもキミカ社製）。なお、Ｍｗは重量平均分子量を表す。
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−Ｓ）・・・キミカアルギンＩ−Ｓ  Ｍｗ＝４０５万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−８）・・・キミカアルギンＩ−８  Ｍｗ＝３９０万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−５）・・・キミカアルギンＩ−５  Ｍｗ＝３０４万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−３）・・・キミカアルギンＩ−３  Ｍｗ＝２７５万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−１）・・・キミカアルギンＩ−１  Ｍｗ＝７８万
アルギン酸ナトリウム（ＵＬＶ−Ｌ３）・・・キミカアルギンＵＬＶ−Ｌ３  Ｍｗ＝５万【００６８】
［実施例１１〜２０、比較例７〜１２］
〈Ａ液の調製〉
表２に示すとおり、アルギン酸ナトリウムと水を混合してアルギン酸ナトリウム水溶液（Ａ液）を調製した。【００６９】
〈Ｂ液の調製〉
表２に示すとおり、乳酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン〔ＡｌＮＨ４（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ〕、カリウムミョウバン〔ＡｌＫ（ＳＯ４）２・１２Ｈ２Ｏ〕、乳酸カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは乳酸鉄（ＩＩ）と水を混合して、アルミニウムイオン、カルシウムイオンまたは鉄（ＩＩ）イオンを含む水溶液（Ｂ液）を調製した。【００７０】
〈性能評価〉
《疑似生体膜の作製》
実施例１〜１１および比較例１〜６と同様にして、疑似生体膜を作製した。【００７１】
《保持性の評価》
作製した擬似生体膜上にＡ液を塗り付け（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、Ｂ液を噴霧した後、１分間静置して疑似生体膜上でゲル化させて評価用サンプルを作製した。
作製した評価用サンプルをシャーレに入れ、評価用サンプルが浸かるまで人工唾液（サリベート（登録商標）、帝人ファーマ社製）で満たした。このシャーレを恒温振とう器（アズワン  小型振盪恒温器  １−６１４２−０１）（３７℃）の中に入れ、中速（目盛６）で振とうさせた。この試験で擬似生体膜から評価用サンプルが剥離または溶解により消失するまでの時間を計測し、以下の基準により保持性を評価した。
１時間以上保持した・・・Ａ
１時間未満で剥離または溶解した・・・Ｃ
評価結果を表２に示す。【００７２】
〈引っ掻き耐性の評価〉
作製した擬似生体膜上にＡ液を塗り付け（１ｃｍΦ、５００μｍ厚）、Ｂ液を噴霧した後、１分間静置して疑似生体膜上でゲル化させて評価用サンプルを作製した。
作製した評価用サンプルを摩耗試験機（表面性測定機  トライボギア  ＴＹＰＥ：１４  ＦＷ、新東科学社製）で繰り返し摩耗し、サンプルが擬似生体膜から剥離または溶解するまでの回数（往復）を計測し、以下の基準により引っ掻き耐性を評価した。なお、摩耗試験機のヘッドには半球型人肌ゲル（硬度７）（エクシール社製）をセットし、荷重１０ｇ、振幅２０ｍｍ、速度６０００ｍｍ／ｍｉｎの条件で試験を行った。
５０回以上耐えた・・・Ａ
１０回以上５０回未満で剥離または溶解した・・・Ｂ
１０回未満で剥離または溶解した・・・Ｃ
評価結果を表２に示す。【００７３】
【表２】
2020045132.tif 000003
【００７４】
表２中、アルギン酸ナトリウムは以下のとおりである（いずれもキミカ社製）。なお、Ｍｗは重量平均分子量を表す。
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−Ｓ）・・・キミカアルギンＩ−Ｓ  Ｍｗ＝４０５万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−８）・・・キミカアルギンＩ−８  Ｍｗ＝３９０万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−５）・・・キミカアルギンＩ−５  Ｍｗ＝３０４万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−３）・・・キミカアルギンＩ−３  Ｍｗ＝２７５万
アルギン酸ナトリウム（Ｉ−１）・・・キミカアルギンＩ−１  Ｍｗ＝７８万
アルギン酸ナトリウム（ＵＬＶ−Ｌ３）・・・キミカアルギンＵＬＶ−Ｌ３  Ｍｗ＝５万【００７５】
［結果の説明］
〈実施例１〜１０、比較例１〜６〉
実施例１〜１０は、比較例１〜６に比べ、保持性および引っ掻き耐性のいずれもが優れていた。【００７６】
《実施例１〜３》
Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの濃度が２質量％以上である実施例２および実施例３は、２質量％未満である実施例１と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。【００７７】
《実施例２、４、５》
Ｂ液中の乳酸アルミニウムの濃度が２質量％以上である実施例２および実施例５は、２質量％未満である実施例４と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。【００７８】
《実施例２、６〜８、比較例１、２》
Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量が３５０万以上である実施例２および実施例６は、３５０万未満である実施例７および実施例８と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。また、Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量が１００万未満である比較例１および比較例２は、保持性および引っ掻き耐性のいずれも劣っていた。【００７９】
《実施例２、９、１０》
Ｂ液中のアルミニウム化合物として乳酸アルミニウムを使用した実施例２は、アンモニウムミョウバンを使用した実施例９およびカリウムミョウバンを使用した実施例１０と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。【００８０】
〈実施例１１〜２０、比較例７〜１２〉
実施例１１〜２０は比較例７〜１２に比べ、保持性および引っ掻き耐性のいずれもが優れていた。【００８１】
《実施例１１〜１３》
Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの濃度が２質量％以上である実施例１２および実施例１３は、２質量％未満である実施例１１と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。【００８２】
《実施例１２、１４、１５》
Ｂ液中の乳酸アルミニウムの濃度が２質量％以上である実施例１２および実施例１５は、２質量％未満である実施例１４と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。【００８３】
《実施例１２、１６〜１８、比較例７、８》
Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量が３５０万以上である実施例１２および実施例１６は、３５０万未満である実施例１７および実施例１８と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。また、Ａ液中のアルギン酸ナトリウムの重量平均分子量が１００万未満である比較例７および比較例８は、保持性および引っ掻き耐性のいずれも劣っていた。【００８４】
《実施例１２、１９、２０》
Ｂ液中のアルミニウム化合物として乳酸アルミニウムを使用した実施例１２は、アンモニウムミョウバンを使用した実施例１９およびカリウムミョウバンを使用した実施例２０と比べて、引っ掻き耐性がより優れていた。
【国際調査報告】
2020045132.tif 000004
2020045132.tif 000005
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