(57)【要約】【課題】    本発明の目的は、生体と固定性を向上させたインプラント材料を提供することにある。【解決手段】  本発明のインプラント材料は、少なくとも一方向へ孔を有するインプラント材料であって、前記孔を構成する部材は、溝を有することを特徴とする。また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔を構成する部材は、柱及び／又は板によって構成されていることを特徴とする。また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記溝は、前記柱及び／又は板に設けられていることを特徴とする。また、本発明のインプラント材料の製造方法は、本発明のインプラント材料を製造するための方法であって、３D造形法によって製造することを特徴とする。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも一方向へ孔を有するインプラント材料であって、前記孔を構成する部材は、溝を有することを特徴とするインプラント材料。
【請求項２】
前記孔を構成する部材は、柱及び／又は板によって構成されている請求項１記載のインプラント材料。
【請求項３】
前記溝は、前記柱及び／又は板に設けられている請求項１又は２に記載のインプラント材料。
【請求項４】
前記孔は、前記柱及び／又は板によって、複数構成されている請求項１〜３のいずれか１項に記載のインプラント材料。
【請求項５】
前記溝は、前記柱及び／又は板の表裏面において、交互に配置されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のインプラント材料。
【請求項６】
前記柱及び／又は板は、単体及び／又はブロックで構成されている請求項２記載のインプラント材料。
【請求項７】
前記柱及び／又は板は、たわむように設計されている請求項２記載のインプラント材料。
【請求項８】
前記孔は、前記インプラント材料を貫通しないか、又は前記インプラント材料を貫通する構成である請求項１〜７のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項９】
前記インプラント材料が、高分子材料、セラミックス材料、金属材料、非晶質材料、又はそれらの混合材料から選択される少なくとも１種である請求項１〜８のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項１０】
前記溝の幅は、０．２５〜５００μｍであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のインプラント材料。
【請求項１１】
前記孔は、複数ある場合に、互いに連通している請求項１〜１０のいずれか１項に記載のインプラント材料。
【請求項１２】
前記柱及び／又は板はそれら自体が伸縮構造を有することによって、又は前記柱もしくは前記板の厚さ、幅、又は高さを変化させることによって、前記柱及び／又は板がたわむように設計されている請求項７記載のインプラント材料。
【請求項１３】
前記インプラント材料と生体とが接触する少なくとも一部の接触面において、前記インプラント材料は、たわむように設計されている請求項１〜１２のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項１４】
前記孔はトラス構造体により形成され、当該孔の内接円は、５００μｍ〜２０００μｍである請求項１〜１３のいずれか１項に記載のインプラント材料。
【請求項１５】
前記インプラント材料は、ケージ状構造を有し、前記ケージ状構造の側面において第二の孔を有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載のインプラント材料。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか1項に記載のインプラント材料を製造するための方法であって、３D造形法によって製造するインプラント材料の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インプラント材料及び当該インプラント材料の製造方法に関し、特に、溝及び一方向性の孔を有するインプラント材料並びに当該インプラント材料の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、骨の代替材料として種々の生体インプラント材料が提案されている。例えば、ステンレス合金、チタンやチタン合金等のチタン系金属等の高強度材料や、アパタイト焼結体、生体活性ガラス、生体活性結晶化ガラス等の生体活性材料が知られている。【０００３】
ステンレス合金やチタン系金属等の高強度材料は、高い機械的強度を有するという特徴があるものの、そのままでは骨と直接固着しない。またアパタイト焼結体、生体活性ガラス、生体活性結晶化ガラス等の生体活性材料は骨と短期間で結合するが、強度的に不十分であり、適用箇所が制限されるという問題点を有する。これらを解決するために、高強度材料の表面に、プラズマ溶射や焼き付けによって生体活性材料からなる被膜を形成したインプラント材料が提案されている（特願平８−３５７０４０）。このように骨疾患、骨欠損等に起因した骨インプラントが多用されており、高齢化社会の進展とともに需要が増していくことが予想される。【０００４】
また、骨の例として、例えば、ヒトの背骨を挙げて説明すれば、背骨は体幹を支持して脳から内臓、四肢の感覚や動きを伝達する神経（脊髄）を保護する重要な役割を果たしている。しかし、疾患により背骨を構成する椎骨や、椎骨間で荷重支持と動きをなす椎間板に変形を来すと、変形した椎骨や椎間板が脊髄を圧迫してしまう場合がある。この場合、脊髄の圧迫により手足の痺れや痛みなどの症状に悩まされることとなる。【０００５】
この脊髄の圧迫を除去する目的で、椎骨間の椎間板の部分にスペーサー（一般的にケージと呼ばれる）を挿入する手術が行われている。椎骨間にケージを挿入し力学的に固定化することで、椎骨間の適度な間隔と位置を再現し脊髄の圧迫を解消しようとするものである。【０００６】
一般的に、このケージは体重に起因する荷重を支持する役割があり、高い機械的強度を有する金属や樹脂製であるために生体の骨とは直接固着しない。そこで、ケージに貫通孔を設けて、その孔内に骨を誘導してアンカリング効果で固定する方法が採用されている。加えて、椎骨とケージが動かないように、椎骨間をスクリューとロッドで連結する場合もある。【０００７】
このように有用性が高いケージであるが、椎骨とケージの固定性が十分ではなく、術後にケージが動いて椎体間から脱落したり、椎体間でケージが動いて椎骨や周囲組織を損傷させたりする。その結果、再び脊髄を圧迫したり、ケージがそれ以外の部分と干渉して痺れや痛みを誘発するため、再度手術が必要となってしまう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開平８−３５７０４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上述の従来のインプラント材料においては、その材質そのものの力学的特性に着目されたものが多く、アンカリング効果の主役をなす骨そのものの微細構造を意識したものはほとんど存在しない。従来技術の多孔体は、漠然と孔への骨侵入を期待したものであり、骨量や骨質（ここでは骨の強さを表す）の劣化を防止した優れた組織を形成するためのものではない。したがって、骨量や骨質を考慮した、良質な骨の侵入を実現するインプラント材料が望まれていた。【００１０】
また、上述の手法以外に、ケージ等のインプラント材料の貫通孔に骨が早く入り強固に固定化されるように、腸骨（腸骨は骨盤部分）から骨を別途採取して、ケージの貫通孔に採取した骨を移植して、貫通孔内へ骨の誘導を促がす方法が採用されてきた。しかし、手術の対象である背中以外に追加で皮切を加えることになるため、患者の負担は増加し、疼痛の懸念も生じる。加えて、移植骨を使用した場合でもケージ等のインプラント材料の固定性が不十分な場合もある。ケージ等のインプラント材料の孔内に骨を呼び込むことに重点が置かれ、上記と同様に孔に侵入した骨量や骨質の良否は十分に検討されていなかった。特に孔内に骨侵入したばかりの骨は、骨密度は高くても力学的強度が弱いことが知られており、ケージ等のインプラント材料の初期固定性は低いと考えられた。【００１１】
加えて、ケージ等のインプラント材料では人工関節のように表面近傍に骨誘導するだけではなく、厚み方向（厚み方向とは、例えば、椎間の隙間方向に相当する）に深く骨進入と充填させる必要がある。ケージ等のインプラント材料の固定性を向上させるためには、ケージ孔深部の骨質も考慮する必要がある。骨質は体重などによる生体内での力学的刺激と関係することはよく知られているが、金属またはPEEK製ケージの剛性は骨より大きいために骨に荷重が伝わりにくく、特に、孔深部には力学的刺激などの外部環境設定は難しくなる。【００１２】
そこで、本発明の目的は、生体と固定性を向上させたインプラント材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的を達成するために、発明者らは、生体内に存在する本来の硬組織の構造に着目し、インプラント材料への適用について鋭意研究した結果、本発明のインプラント材料を見出すに至った。【００１４】
本発明のインプラント材料は、少なくとも一方向へ孔を有するインプラント材料であって、前記孔を構成する部材は、溝を有することを特徴とする。【００１５】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔を構成する部材は、柱及び／又は板によって構成されていることを特徴とする。【００１６】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記溝は、前記柱及び／又は板に設けられていることを特徴とする。【００１７】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔は、前記柱及び／又は板によって、複数構成されていることを特徴とする。【００１８】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記溝は、前記柱及び／又は板の表裏面において、交互に配置されていることを特徴とする。【００１９】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記柱及び／又は板は、単体及び／又はブロックで構成されていることを特徴とする。【００２０】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記柱及び／又は板は、たわむように設計されていることを特徴とする。【００２１】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔は、前記インプラント材料を貫通しないか、又は前記インプラント材料を貫通する構成であることを特徴とする。【００２２】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記インプラント材料が、高分子材料、セラミックス材料、金属材料、非晶質材料、又はそれらの混合材料から選択される少なくとも１種であることを特徴とする。【００２３】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記溝の幅は、０．２５〜５００μｍであることを特徴とする。【００２４】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔は、複数ある場合に、互いに連通していることを特徴とする。【００２５】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記柱及び／又は板はそれら自体が伸縮構造を有することによって、又は前記柱もしくは前記板の厚さ、幅、又は高さを変化させることによって、前記柱及び／又は板がたわむように設計されていることを特徴とする。【００２６】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記インプラント材料と生体とが接触する少なくとも一部の接触面において、前記インプラント材料は、たわむように設計されていることを特徴とする。【００２７】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔はトラス構造体により形成され、当該孔の内接円は、５００μｍ〜２０００μｍであることを特徴とする。【００２８】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記インプラント材料は、ケージ状構造を有し、前記ケージ状構造の側面において第二の孔を有することを特徴とする。【００２９】
また、本発明のインプラント材料の製造方法は、本発明のインプラント材料を製造するための方法であって、３D造形法によって製造することを特徴とする。
【発明の効果】
【００３０】
本発明のインプラント材料によれば、早期骨進入、早期固定が可能となり、周囲骨への悪影響が低減されるという有利な効果を奏する。また、本発明のインプラント材料によれば、力学的刺激や磁場などの外部環境の設定を要せずに、生体とインプラント材料との早期に強い固定化を実現し得るという有利な効果を奏する。【００３１】
また、本発明のインプラント材料の製造方法によれば、早期骨進入、早期固定が可能となり、周囲骨への悪影響が低減され得るインプラント材料を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、孔を構成する部材の一例について、割断図を示す。孔を構成する部材は、溝を有する様子が分かる。断面であるが、割断した状態で断面の向こう側にある形状（内部のテトラ状多孔体に加えて、トラス構造）も含まれる。
【図２】図２は、孔を構成する部材と、インプラント材料の外側周辺との関係についての一例を示す。
【図３】図３は、トラス構造体と溝との一例における斜視図を示す。
【図４】図４（ａ）は、従来のインプラント材を示す(評価試料Ｃ)。図４（ｂ）は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料であって、一方向性の孔が貫通している様子を示す（評価試料Ｄ）。図４（ｃ）は、図４（ｂ）のインプラント材料を９０度回転させた角度から見た図を示し、ケージ側面に孔を設計したものである。（評価試料Ｅ）。
【図５】図５は、測定された最大荷重を引抜強度とした引抜試験の結果を示す。
【図６】図６は、評価資料Ｅの顕微鏡観察の結果を示す。図６（ｂ）は、図６（ａ）の中央左寄りの長方形で囲んだ部分の拡大図を示す。
【図７】図７は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料の使用例を示す。
【図８】図８は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料において、円筒状のケージを椎体に使用した場合の概略図を示す。図８（ａ）は円筒断面の中央部を、図８（ｂ）は円筒断面の中央部と上部の間に位置する中間部を、図８（ｃ）は円筒断面の上部を、それぞれ示す。
【図９】図９は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料において、椎間で使用されるボックス型のケージを椎体に使用した場合の概略図を示す。図９（ａ）は脊椎に本発明のインプラント材料の一例を組み込んだ場合、横方向（頭尾軸方向に垂直な方向）から見た図である。図９（ｂ）は本発明のインプラント材料の一例を横方向（頭尾軸方向に垂直な方向）から見た概略図である。図９（ｂ）中の４１は、上下方向に、椎体・終板との接触面を形成するボックス型ケージの天井構造を示す。図９（ｃ）は本発明のインプラント材料の一例を横方向（頭尾軸方向に垂直な方向）から見た断面図である。図９（ｄ）は本発明のインプラント材料の一例の斜視図(斜め上から見た）である。
【図１０】図１０は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料において、ボックス型ケージの概略図を示す。図１０（ａ）は本発明のインプラント材料の一例の断面図である。図１０（ｂ）は本発明のインプラント材料の一例を横方向（頭尾軸方向に垂直な方向）から見た概略図である。図１０（ｂ）中の５１は、上下方向に、椎体・終板との接触面を形成するボックス型ケージの天井構造を示す。図１０（ｃ）は本発明のインプラント材料の一例の斜視図である。
【図１１】図１１は、ボックス型ケージの高さ8mmおよび11mmの2種類について、図４（ａ）の評価試料Cと等価のボックス型ケージの移植骨群と、図４（ｂ）の評価試料Dと等価の骨配向化誘導群の比較押出し試験を実施した結果を示す図である。図１１（a）はボックス型ケージの高さ8mmおよび11mmを両方合わせた場合の結果を、図１１（ｂ）はボックス型ケージの高さ8mmの場合の結果を、図１１（ｃ）はボックス型ケージの高さ11mm場合の結果を、それぞれ示す。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明のインプラント材料は、少なくとも一方向へ孔を有するインプラント材料であって、前記孔を構成する部材は、溝を有することを特徴とする。当該溝によって、最初にインプラント材料（多孔体）内部に骨芽細胞が侵入する際に骨芽細胞のインプラント材料の当該孔の深さ方向（後述するようにケージを用いる場合には、ケージの厚み方向）に骨芽細胞を伸展・配列させることが可能となる。本発明においては、前記孔以外に前記溝を有することにより、配列した骨芽細胞はその伸展・配列方向と平行に配向化した骨基質を産生するため、力学的刺激の無い埋入（骨再生）初期から骨基質配向化を促進させる効果を有する。また、本発明においては、前記孔以外に溝を設定したことにより、力学的刺激や磁場などの外部環境を設定することなく、骨及びインプラント材料間で早期に強い固定を獲得することが可能となる。
【００３４】
本発明において、溝については特に限定されないが、例えば、後述する柱または板の表面に溝を設定することができる。溝の幅についても孔を構成する部材に設定されていれば特に限定されないが、溝の幅は、好ましくは、0.25μｍ〜500μｍ、より好ましくは、0.5〜200μｍとすることができる。また、溝は、上述の厚み方向に等間隔で設けることができる。
【００３５】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔を構成する部材は、柱及び／又は板によって構成されていることを特徴とする。このように、柱及び／又は板によって構成によって、インプラント材料内部に多孔体を容易に形成することが可能となる。本発明では、外部環境の設定を要せず、椎骨間で早期に強い固定を獲得するための、ケージなどのインプラント材料内部の孔内に骨侵入と骨配向を誘導する多孔体を容易に提供することができる。当該多孔体は、ケージの厚み方向（孔を構成する場合、孔の長軸方向。椎骨の場合、頭尾軸方向）に柱または／かつ板が一定の間隔でパターン配置することができる。
【００３６】
このように、前記柱もしくは前記板の厚みや幅、高さ等を変化させることで柱の剛性調整が可能となる。すなわち、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、多孔体内に配向骨形成後、連続的な力学的刺激を与えて長期的に良好な骨質を維持する観点から、前記柱及び／又は板はそれら自体が伸縮構造を有することによって、又は前記柱もしくは前記板の厚さ、幅、又は高さを変化させることによって、前記柱及び／又は板がたわむように設計されていることを特徴とする。ここで、伸縮構造について伸び縮みする限りにおいて、特に限定されない。例えば、椎体に挿入する場合を例にすれば、伸縮構造とは、上下椎体から荷重を受ければ縮み、荷重がかからなければ元に戻るという意味合いとすることができる。
【００３７】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、生体とインプラント材料とがより馴染み易いという観点から、前記インプラント材料と生体とが接触する少なくとも一部の接触面において、前記インプラント材料は、たわむように設計されていることを特徴とする。このようにたわむように設計することにより、例えば、椎骨に椎間ケージを本発明のインプラント材料として使用した場合、後述する実施例で明らかなように、たわむことで椎骨との接触面、つまり椎間ケージの表裏面が骨の形状に馴染む効果が期待できる。骨の形状に馴染むことで、ケージ表裏面は椎骨と隙間なく密着し、多孔体に骨を誘導しやすくなる。これは、後述する実施例のように、椎間ケージでも同様にヒツジ椎間に埋め込み、押し抜き強度および組織観察した結果、多孔体内に骨が旺盛に侵入していることからも明らかである。
【００３８】
また、柱又は板の厚みについても特に限定されない。インプラント材料の材質が例えば、金属材料である場合、前記柱または板の厚みは、好ましくは、０．１〜２ｍｍ、より好ましくは、０．５〜１ｍｍとすることができる。用いる材質によるが、この厚みの範囲では、柱または板が、例えば、椎骨等の骨間に作用する荷重によりケージなどのインプラント材料の厚み方向にたわむことで多孔体内の骨に荷重の伝達をより容易に行うことができる。このように多孔体内部に配向化骨形成後は、ケージ内部の骨が上下椎体からの主応力負荷（つまり、力学的刺激）を受けることによって骨配向を維持・促進し、長期埋入時の劣化をもより抑制することが可能となる。これによって、術直後から長期にわたりケージ多孔体内の骨質を良好に保ち、その結果椎骨とケージの初期から長期にわたる安定的な固定を実現することが可能となる。
【００３９】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記柱及び／又は板は、単体及び／又はブロックで構成されていることを特徴とする。例えば、その柱または／かつ板は、放射状、十字状、千鳥状等に連結したブロック、または単体とすることができる。前記柱を回転中心として、板は回転可能としてもよく、一定区間ごとに、板を回転させて位置を固定して、孔の大きさを自由設計することが可能である。
【００４０】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、骨侵入する全領域で骨配向させて強固な固定を得るという観点から、前記孔は、前記柱及び／又は板によって、複数構成されていることを特徴とする。
【００４１】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、柱または／かつ板が孔方向を規定し、その方向に骨を配向させるという観点から、前記溝は、前記柱及び／又は板に設けられていることを特徴とする。また、力学的刺激の無い埋入（骨再生）初期から骨基質配向化を促進させるという観点から、前記溝は、前記孔の深さ方向(長軸方向)に沿って、設けることができる。
【００４２】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、板厚を薄くして多孔体中に占める金属等の人工材料の体積を極小化して骨侵入できる空間を最大化することで強固な固定を得るという観点から、前記溝は、前記柱及び／又は板の表裏面において、交互に配置されていることを特徴とする。例えば、板の表裏で交互に溝を設けている理由の一例として、金属部分を薄くしてケージ内部の骨充填できる領域を広くして骨量を大きくするため（たわみをもたせるため）に板厚を薄くするが、交互に配置しないと溝の深さが確保できない虞があるためである。
【００４３】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記柱及び／又は板は、たわむように設計されていることを特徴とする。また、好ましい実施態様において、柱と板とによって、パターン配置化してもよい。パターン配置化により、孔の大きさに応じて、容易に設計可能となるためである。すなわち、柱と板により構成される孔、すなわち、内接円の大きさを一定化することが可能となる。例えば、後述の実施例においては、ヒツジ埋植試験で孔の内接円の最適値を500μm以上とされているが、この最適値を容易に規定するためにパターン配置として一定の大きさの空間を作出することができる。それ以上の空間が設ければよいので、ランダム（内接円の大きさがばらばら）であってもよく、特に限定されない。
【００４４】
本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、骨が侵入する空間を最大化して、強い固定力を得るという観点から、前記孔はトラス構造体により形成され、当該孔の内接円は、５００μｍ〜２０００μｍであることを特徴とする。
【００４５】
また、上述したように、前記柱もしくは前記板の厚みや幅、高さ等を変化させることで柱の剛性調整が可能となる。また、前記柱間、前記板間、前記板―柱間等の間をつなぐ軸を梁（ケージを用いる場合、ケージの天井(上下両側)に当たる部分を含む。）と仮定して、当該梁がたわむ構造、伸縮する構造としてもよい。上述のように板が伸縮するのと同様である。例えば、ハニカム状等に配置された梁が伸び縮みすることで椎体の終板形状に合わせてボックス型ケージの接触面がピッタリに接触するように調整することが可能である。梁の厚みとしては、伸縮構造という観点から、0.1ｍｍ〜1.5ｍｍ、好ましくは、0.3ｍｍ〜1.0ｍｍとすることができ、例えば、梁は、0.5ｍｍ程度とすることができる。
【００４６】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔は、前記インプラント材料を貫通しないか、又は前記インプラント材料を貫通する構成であることを特徴とする。本発明においては、前記溝によって、最初にインプラント材料（多孔体）内部に骨芽細胞が侵入する際に骨芽細胞のインプラント材料の当該孔の深さ方向（後述するようにケージを用いる場合には、ケージの厚み方向）に骨芽細胞を伸展・配列させることが可能となるので、孔は貫通孔であっても、貫通しない孔であってもよい。なお、貫通孔の場合、隣り合う椎骨間で、この貫通孔を通じて椎骨間で骨組織が連続するようにして、椎骨とケージの固定強度をより確保することが可能となる。
【００４７】
インプラント材料の材質としても、特に限定されるものではない。また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、インプラント材料としては、ポリテトラフルオロエチレン（（テフロン(登録商標)）、高分子材料、セラミックス材料、金属材料、非晶質材料、又はそれらの混合材料から選択される少なくとも１種を挙げることができる。金属材料としては、純金属、合金、金属間化合物などを挙げることができる。また、非晶質材料には、一部結晶化した部分を含んでいてもよい。結晶化した部分を含んでいても非晶質材料と呼ばれるものも存在するからである。非晶質材料としては、例えば、バイオガラスなどを挙げることができる。
【００４８】
例えば、インプラント材料の材質として、硬組織代替材料なども挙げることができる。硬組織代替材料としては、アパタイトを代表とするセラミックス、アルミナ、ジルコニア等の無機材料、ステンレス鋼、Co-Cr合金、チタン、合金、タンタル等の金属材料を挙げることができる。セラミックスは、さらに、生体活性セラミックス、生体不活性セラミックス等に分けることができる。生体セラミックスとしては、リン酸カルシウム系セラミックス、シリカ系ガラス及び結晶化ガラスなどが挙げられる。リン酸カルシウム系セラミックスとしては、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムが良く知られており、これらは、人工歯根、皮膚端子、金属コーティング材などに使われている。これら種々の材質のものをインプラント材料に用いることができる。
【００４９】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、骨芽細胞がコラーゲンとアパタイトの配向方向を検出できる幅という観点から、前記溝の幅は、好ましくは、０．２５〜５００μｍ、より好ましくは、０．５〜２００μｍとすることができる。
【００５０】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、前記孔は、複数ある場合に、互いに連通していることを特徴とする。これは、孔間において、例えば、骨髄液の連続的な流入を可能として、多孔体深層部への骨侵入を実現することがより可能となるためである。
【００５１】
また、本発明のインプラント材料の製造方法は、本発明のインプラント材料を製造するための方法であって、３D造形法（AM, Additive Manufacturing）によって製造することを特徴とする。３D造形法については、常法を用いることができ、特に限定されない。インプラント材料の加工方法等に関しては、当該技術分野において広く知られており、常法によって本発明のインプラント材料に適用して製造することができる。[0025]
【００５２】
また、上述の当該多孔体を構成する柱または板は、トラス構造体と連結することができる。トラス構造体は、ケージ外周部の構造体と連続するケージ上下面の三角状、四角状または多角形状に連結されている構造体とすることができる。このトラス構造体によって、ケージ外周部と多孔体を構成する柱または板は一体化することができる。このトラス構造体の三角状、四角状または多角形状の内側で構成される空隙に対する内接円の大きさについても特に限定されない。例えば、骨系細胞（骨芽細胞＋破骨細胞＋オステオサイト）のサイズという観点から、内接円の大きさは、500μｍ以上であることが望ましい。当該多孔体を構成する柱または板は、前記トラス構造体のトラスに沿って配置することができる。この場合、配列された柱または／かつ板が作る空隙の内接円も、トラス多孔体の内接円と等価とすることができる。この空隙のサイズは、多孔体内部への骨侵入に最適なサイズとすることができる。
【００５３】
前記トラス構造体自体にも、多孔体を構成する柱または板に設けられた溝と同じ溝が連続するように設けることもできる。このトラス構造体の溝によって、骨侵入直後から骨配向を促し、骨侵入初期から高い骨質を発現させて椎骨とのケージ固定を実現することができる。
【００５４】
当該多孔体を構成するために配列された柱または／かつ柱間は連結しないようにしてもよい。この場合、柱間において、互いに一定間隔の空間を設けることができ、骨髄液の連続的な流入を可能として、多孔体深層部への骨侵入を実現することができる。さらに、ケージ外周部の外側と多孔体内を連通させるように、孔が設けられてもよい。これによって、骨髄液の連続的な流入を可能として、多孔体深層部への骨侵入を実現することも可能である。
【００５５】
また、本発明のインプラント材料の好ましい実施態様において、側面孔が多孔体に骨を誘導するのに有効であるという観点から、前記インプラント材料は、ケージ状構造を有し、前記ケージ状構造の側面において第二の孔を有することを特徴とする。これは、後述する実施例において明らかなように、椎間ケージの側面孔椎骨内に埋め込んだ円筒状ケージ（又はボックス型ケージ）のデータから、側面孔が多孔体に骨を誘導するのに有効であることが判明したためである。
【実施例】
【００５６】
ここで、本発明の一実施例を説明するが、本発明は、下記の実施例に限定して解釈されるものではない。また、本発明の要旨を逸脱することなく、適宜変更することが可能であることは言うまでもない。
実施例１
骨組織は未分化間葉系細胞、骨原生細胞、骨芽細胞、骨細胞（オステオサイト）や破骨細胞などから構成される。新生骨の生成過程では、骨芽細胞がI型コラーゲンなどを分泌し、コラーゲン線維へ添加的にアパタイトを生成して石灰化が進行する。石灰化が進むと、骨細胞となって骨基質中に埋め込まれ、新生骨生成は完了する。【００５７】
このような骨生成過程において、I型コラーゲン（Col）の走行方向と六方晶系のアパタイト結晶（BAp）の結晶配向性（ここで配向性とは、アパタイト結晶の方向性がランダムではなく一定の方向に揃うことを意味する）がほぼ一致することが知られている。このColとBApの複合体が骨基質、つまり骨の強度と柔軟性を決定づけている。六方晶系の結晶は、結晶軸としてa=b≠cをもち、a軸とc軸に沿った顕著な力学的異方性を示す。このため、骨の力学的特性は、骨芽細胞から生成されたアパタイト結晶の配向性に起因する骨基質の配向性、つまり骨芽細胞およびそれから分泌されるI型コラーゲンとアパタイトとその配向性が密接に関係していることがわかる。そこで本発明では、骨芽細胞のケージ厚み方向に骨芽細胞を伸展・配列させて骨基質を配向化させるために、骨侵入を意図する多孔体に対して配向方向に伸びる溝構造を採用している。【００５８】
今回試作したインプラント材料の一例において、多孔体の溝は、図１に示すように多孔体を構成する板または／かつ柱の表面に等間隔で設けられている。図１は、孔を構成する部材の一例について、断面図を示す。孔を構成する部材は、溝を有する様子が分かる。図１中、１は板厚、２は板と板の間の内接円、３は溝幅、４は溝深さを、それぞれ示す。この図において、120度の放射状に相当する形状は、3枚の板が連結されたテトラ状の内部構造物を示す。テトラ状構造物は、3枚の板でテトラ状の構造物であるが、十字状としてもよい。十字状とは2枚の板を90度で交差させた構造物である。また、柱とは、テトラ状構造物の中央部、または紙面に垂直に立つ円筒や角柱を意味することができる。今回例示した形状は1例に過ぎず、板と柱の配置は無限に考えられる。図２は、孔を構成する部材と、インプラント材料の外側周辺との関係についての一例を示す。図３は、トラス構造体と溝との一例における斜視図を示す。図２中、５は周囲骨、６は周囲骨とインプラント材料内部とを連通する孔(第二の孔)、７はインプラント材料の内部（多孔体内部）、８はインプラント材料内部の孔間を連通する孔(第三の孔)、１２は溝、１３は板、１４は柱、１５は孔(第一の孔)を、それぞれ示す。図３中、１２は溝、１３は板、１４は柱、１５は孔(第一の孔)を、それぞれ示す。周囲骨とインプラント材料内部とを連通する孔(第二の孔)６や、インプラント材料内部の孔間を連通する孔(第三の孔)８によっても、例えば、連続的な骨髄液の循環を促す役割を有することができる。【００５９】
図２に示すように、ケージ多孔体は、一例として、溝を配置した放射状に広がる板３枚を中央で結合してテトラ状構造体とすることができる。この隣り合うテトラ状構造体同士は直接連結させず、放射状に広がる板の間に隙間を設けて連通多孔体を作成することができる（図２の８）。このように、隙間を空けて各テトラ状構造体を配置すると、空間上何も拘束なく存在し、各テトラ状構造体は脱落してしまうため、ケージ表裏面の板状構造体でテトラ状構造体とケージ外周の構造体を連結させて一体化させることができる。また、例えばテトラ状構造を連結させ、蜂の巣構造として連結させて、その蜂の巣に横串の孔（つまり、蜂の巣の孔方向に垂直に横串する孔、例えば、図２の５，６等）を有してもよい。【００６０】
多孔体を構成する有限幅の板または／かつ柱は放射状または十字状に連結されたブロック、または単独で配列している。骨芽細胞は、この板または／かつ柱に設けられた溝に沿って侵入することとなり、骨侵入初期から骨配向を促す役割をもつ。板または／かつ柱の配列は、千鳥状または等間隔配列のいずれでもよい。この板または／かつ柱は生体力学環境下の荷重によってたわむことが望ましい。このたわみは板または／かつ柱に沿って多孔体内に侵入した骨に主応力方向の力学的刺激を与え、継続的な骨配向に寄与することができる。したがって、この板または／かつ柱は荷重によってたわむように、その厚みまたは太さは、例えば、1mm以下であることが望ましい。【００６１】
ケージはその外形をなす外周部が生体内力学環境下での荷重支持を分担すると同時に、当該多孔体および多孔体内に侵入した骨が一体となりケージと椎間は固定される。つまり、ケージ外周部と多孔体を構造的に一体化することができる。多孔体を構成する、空間配置された板または／かつ柱とケージ外周部を連結する方法として、ケージ表面部（つまり、椎間に挿入されたケージが椎骨に接する、ケージ上下面）とケージ外周部を連結するトラス構造体を配置している。このトラス構造体は、多孔体を構成する板または／かつ柱と連結されるように配置されている。多孔体を構成する板または柱と連結できればよく、そのトラス形状は三角形、四角形、または多角形何でもよい。このケージ表面のトラス構造体には、多孔体を構成する板または／かつ柱に設けられた溝と連続するように溝が設けられている。ケージ多孔体に骨が侵入し始める際には、ケージ最表面に相当するトラス構造体から骨芽細胞が伸びていくことから、トラス構造体の溝によって骨侵入の最初の段階から骨配向化を促進させる効果が期待できる。ケージの厚み方向に深く骨充填させるため、骨芽細胞を含む骨髄液を連続的に供給できるように多孔体を構成する板は有限幅とすることができる。このように有限幅とすることで、隣り合う板または／かつ柱間で適度な隙間を設けることができ、骨芽細胞を含む骨髄液が多孔体全域に渡って連続供給されることができる。この連続供給によって、ケージ多孔体深部にまで骨侵入を実現することが可能である。加えて、本多孔体はケージ側面に孔を設けることができる。この孔は、多孔体深部での骨髄液の滞留を抑制し、連続的な骨髄液の循環を促す役割を果たす。【００６２】
以上のケージ多孔体の機能性を確認するため、羊の椎骨内に多孔体を埋植して多孔体内の骨量、骨配向性と、骨固定性を引き抜き試験で評価した。以下に結果を示す。【００６３】
[評価試料]
本評価では、多孔体として120度毎の放射状に連結した3枚の有限板を千鳥状に配置した試料を作成した。有限板に設けた溝は幅0.2mm、深さ0.15mmである。板厚は0.5mmとし、溝は板の両面に互いに溝底部が重ならないように配置した。椎骨内埋植用に、ケージ外形は円筒状とした。トラス構造としては、三角形状を採用した。三角形状のトラス構造は放射状に配置した有限板と一致するように連通し、その内接円は500μm（評価試料A）または1000μm（評価試料B）の2種類とした。従来の骨移植による方法や力学的刺激などの外部環境の影響を調査するため、試料はさらにケージ側面に孔を設けた下記の評価試料CからEを準備した（図４）。図４（ａ）は、従来のインプラント材を示す(評価試料Ｃ)。図４（ｂ）は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料であって、一方向性の孔が貫通している様子を示す（評価試料Ｄ）。図４（ｃ）は、図４（ｂ）のインプラント材料を９０度回転させた角度から見た図を示し、ケージ側面の孔を示したものである。（評価試料Ｅ）。図４において、１０は移植骨、１１はケージ側面の孔、１２は溝、１３は板、１４は柱を、それぞれ示す。【００６４】
試料C：従来のケージと同様に、ケージにただの貫通孔のみを設け、その孔に移植骨を充填する。
試料D：当該多孔体を有するケージで、荷重伝達方向に相当する羊頭尾軸と多孔体の溝が平行に埋め込まれる。
試料E：当該多孔体を有するケージで、羊頭尾軸と多孔体の溝が垂直になるように埋め込まれる。ケージ形状は試料Dと同じであるが、荷重伝達方向は多孔体の溝と90度異なる。【００６５】
[試料作成]
上記の評価試料をCADソフトで設計し、STL形式（Stereolithography）で出力し、そのデータを用いてAM（Additive Manufacturing）にて一体造形した。材質はインプラント材として実績のあるチタン系合金であるTi-6Al-4V合金を採用し、レーザー金属造形機（EOS社製、EOS M290）にて造形した。造形後の溝幅と厚みは設計値（幅0.2mm、深さ0.15mm）に対して、幅は0.1〜0.5mm、深さは0.1〜0.2mmとなっていた。【００６６】
[ヒツジ埋植]
月齢12ヶ月以上のサフォーク種のヒツジを対象に羊腰椎のL1からL4にそれぞれ1本ずつの試料を埋植した。埋植後8週または16週で屠殺してケージを埋植したL1からL4の椎骨を採取した。【００６７】
[骨組織観察]
ケージの当該多孔体内部に誘導された骨を評価するため、ビラヌエバ染色を施し、円筒状ケージ中央部に対して、頭尾軸方向に平行な断面で非脱灰薄切片を作成した。ケージ内部の空隙（TV：Total Volume）に占める骨（BV：Bone Volume）の割合を計測した。結果を表１に示す。【００６８】
【表１】
2020085321.tif 000003
【００６９】
表１より、内接円500μｍと1000μｍ（評価試料AとB）では1000μｍのほうが骨量が多く、内接円は大きいほうが骨侵入には有利である。加えて、内接円1000μｍのケージ側面に孔あり／なしの比較（評価試料AとD）では、ケージ側面に孔ありのほうが有意に骨量が多くなっている。多孔体の方向による影響（評価試料DとE）では、顕著な差は認められなかった。【００７０】
[引抜試験]
従来の骨移植を行うケージを模擬した評価試料Cと、当該多孔体を配した評価試料DとEで引抜試験を実施して、当該多孔体による骨とケージの固着強度を評価した。ケージを埋植した椎骨を解凍後、治具の上部にケージに設けためねじが露出するように椎骨を骨セメントで固定した。治具を引張試験機（INSTRON社製、型番5965）にてケージの引抜試験を実施した。クロスヘッド速度は5mm/minとし、試験中に測定された最大荷重を引抜強度とした。【００７１】
結果を図５に示す。図５は、引抜試験時に測定された最大荷重を引抜強度とした引抜試験の結果を示す。図５より、従来の骨移植を要する評価試料Cに対して、当該多孔体を有する評価試料DおよびEは引抜強度が有意に高い。8週と16週では評価試料Cで引抜強度の上昇が見られるものの、評価試料DとEには及ばない。これは、当該多孔体が骨質の良い骨を早期に多孔体内に導入している結果であると推察される。加えて、頭尾軸に平行に埋植した評価試料Dでは、週齢の増加に伴い引抜強度が増加傾向にある。これは、体内力学環境の主応力方向の荷重（ヒツジでは、ヒトと同じ頭尾軸方向）による力学的刺激で、骨配向化がより促進されているためであると推察される。【００７２】
[配向性測定]
骨配向化を評価するため、骨組織観察で作成した評価試料Eの薄片化切片を使用して、複屈折法（WPA-micro：Photonic Lattice）にて、骨配向と関係を有するコラーゲン繊維の配向性を解析した。図６に評価試料Eの観察結果を示す。図６（ｂ）は、図６（ａ）の中央左寄りの長方形で囲んだ部分の拡大図を示す。この結果、評価試料の周囲骨（ヒツジの椎骨）は図に対して水平に配向しているが、当該多孔体内は入口から垂直に配向しているのが分かる。これは、ヒツジの椎骨が本来有する配向性とは異なる配向性を、多孔体自体が誘導していることを示している。【００７３】
また、図７は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料の使用例を示す。図７中、１５は孔、３０は厚み方向、３１は本発明の別の態様におけるケージ、３２はケージの挿入方向を、それぞれ示す。図示しないが、この態様においても、孔１５には、溝を設けている。当該インプラント材料は、ヒト用ケージの一例であるが、厚み方向は図示のようにヒトの頭尾軸方向になる。すなわち、厚み方向は、椎骨間の隙間方向とすることができる。今回の評価試料は、円筒形であるので、評価試料Dでは図示の連通孔方向（頭尾軸方向）になる。【００７４】
図８は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料において、円筒状のケージを使用した場合の、当該円筒の長軸に平行な断面を示す。図８（ａ）は円筒断面の中央部を、図８（ｂ）は円筒断面の中央部と上部の間に位置する中間部を、図８（ｃ）は円筒断面の上部を、それぞれ示す。これらのインプラント材料についても、本発明の一実施態様とすることができる。すなわち、図８は、円筒の長軸に平行に上部／中間部／中央部で断面化したものを示す。内部構造は溝を有するテトラ状の板が並んでおり（中央断面）、このテトラをケージ上下部のトラス構造（上部断面）で連結させることができる。【００７５】
このように、本発明によれば、力学的刺激等の外部環境によらず、溝を有する内部構造物（上記テトラ構造物など）の幾何学的パターン構造自体が、多孔体内への配向新生骨の生成を促進することが可能であることが分かる。【００７６】
以上の結果より、多孔体に設けた溝と骨配向性の関係は明らかであり、特に、生体力学環境の主応力方向に対して多孔体の溝が垂直になるように配置した評価試料Eで高い引抜強度が得られたことは、生体力学環境に依存せず、多孔体自体の幾何学的パターンが骨配向を促進していることを示している。また、以上より、溝幅は骨芽細胞の配向方向の検出能と細胞自体の大きさを考慮して０．２５〜５００μｍが好ましく、多孔体の内接円は500μｍ以上、板厚は多孔体強度と溝深さを考慮すると0.5〜1ｍｍが好ましく用いることが可能であることが判明した。【００７７】
実施例２  
次に、本発明のインプラント材料として、ボックス型ケージを設計して、骨配向の誘導効果を調べた。具体的に、大型動物試験（ヒツジ）として、具体的に、ヒツジの椎間に設置したボックス型ケージの押出試験を行った。すなわち、ヒツジを用いた大型動物試験によって、ヒトの臨床と同様に椎間へボックス型ケージを埋植し、埋植8週後にボックス型ケージの押出試験を実施した。ボックス型ケージの高さ8mmおよび11mmの2種類について、図４（ａ）の評価試料Cと等価のボックス型ケージの移植骨群（移植骨をケージにあらかじめ充填）と、図４（ｂ）の評価試料Dと等価の骨配向化誘導群の比較押出し試験を実施した。【００７８】
図９は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料において、ボックス型のケージを椎体に使用した場合の概略図を示す。図９（ａ）は脊椎に本発明のインプラント材料の一例を組み込んだ場合、横方向（頭尾軸方向に垂直な方向）から見た図である。図９（ｂ）は本発明のインプラント材料の一例を横方向（頭尾軸方向に垂直な方向）から見た概略図である。図９（ｂ）中、４１は上下方向に、椎体・終板との接触面を形成するボックス型ケージの天井構造(たわんでいる様子を示す。)、４２は配向多孔質を形成する柱構造、４３は椎体、４４は椎体終板形状にボックス型ケージ（本発明の一例におけるインプラント材料）の接触面がフィットする様子、４５ボックス型ケージ、４６は終板を、それぞれ示す。図９（ｃ）は本発明のインプラント材料の一例を横方向（頭尾軸方向に垂直な方向）から見た断面図である。図９（ｄ）は本発明のインプラント材料の一例の斜視図(斜め上から見た）である。椎体終板形状にボックス型ケージの接触面がフィットし、ボックス型ケージの配向多孔質が接触することで骨癒合がより促進されることが分かる。接触面が広いほど骨癒合がより促進されることも判明した。【００７９】
図１０は、本発明の一実施態様におけるインプラント材料において、ボックス型のケージの概略図を示す。図１０（ａ）は本発明のインプラント材料の一例の断面図である。図１０（ｂ）は本発明のインプラント材料の一例を横方向（頭尾軸方向に垂直な方向）から見た概略図である。図１０中、５１は上下方向に、椎体・終板との接触面を形成するボックス型ケージの天井構造、５２は配向多孔質を形成する柱構造を、それぞれ示す。図１０（ｃ）は本発明のインプラント材料の一例の斜視図である。上下方向に、椎体・終板との接触面を形成するボックス型ケージの天井構造は、たわむ構造であれば、特にプレート状、板状、柱状等の形状を問わない。【００８０】
図１１は、ボックス型ケージの高さ8mmおよび11mmの2種類について、移植骨群と骨配向化誘導群の比較押出し試験を実施した結果を示す図である。図１１（a）はボックス型ケージの高さ8mmおよび11mmを両方合わせた場合の結果を、図１１（ｂ）はボックス型ケージの高さ8mmの場合の結果を、図１１（ｃ）はボックス型ケージの高さ11mm場合の結果を、それぞれ示す。【００８１】
これらの結果から、高さ8mmの場合、高さ11mmの場合、そして両方合せた場合の3つの場合について、Paired T-testを実施し、全ての場合において有意差が認められた。移植骨よりも骨配向化誘導多孔体の方が押出し荷重は高値であり、骨と骨配向化誘導体の接合面でのせん断強度が移植骨に比べて優位に高い事が判明した。すなわち、移植骨有に比べて配向多孔質を有するボックス型ケージの方が押出強度は有意に高値であることが判明した。【００８２】
実施例２では、検証用実験として椎骨内にボックス型ケージを埋め込んでおり、ヒトに使用する場合には、傷んだ椎間板（椎骨と椎骨の間にある）を除去し、椎骨間にボックス型ケージを埋め込み固定することができる。たわみの方向を頭尾軸方向（ヒトが起立しているときに体重頭がかかる上下方向）とし、テトラ状構造体がケージ上下の椎骨に圧迫されて圧縮でたわむことを想定して設計することができる。ボックス型ケージでは、テトラ状構造体を連結している構造体を薄く設計しており（0.5mm）、その構造体自体がたわむことで椎骨との接触面、つまりボックス型ケージの表裏面が骨の形状に馴染む効果が期待できる。骨の形状に馴染むことで、ケージ表裏面は椎骨と隙間なく密着し、多孔体に骨を誘導しやすくすることが可能である。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明によれば、硬組織疾患の治療や再生医歯学分野(特に、整形外科学、脳外科学、歯学)や基礎医学の分野への貢献が期待できる。
【符号の説明】
【００８４】
１    板厚
２    板と板の間の内接円
３    溝幅
４    溝深さ
５    周囲骨
６    周囲骨とインプラント材料内部とを連通する孔(第二の孔)
７    インプラント材料の内部（多孔体内部）
８    インプラント材料内部の孔間を連通する孔
１０  移植骨
１１  ケージ側面の孔
１２  溝
１３  板
１４  柱
１５  孔
３０  厚み方向
３１  本発明の別の態様におけるケージ
３２  ケージの挿入方向
４１、５１  椎体・終板との接触面を形成するボックス型ケージの天井構造
４２、５２  配向多孔質を形成する柱構造
４３  椎体
４４  椎体終板形状にボックス型ケージ（本発明の一例におけるインプラント材料）の接触面がフィットする様子
４５  ボックス型ケージ
４６  終板
【図１】
2020085321.tif 000004
【図２】
2020085321.tif 000005
【図３】
2020085321.tif 000006
【図４】
2020085321.tif 000007
【図５】
2020085321.tif 000008
【図６】
2020085321.tif 000009
【図７】
2020085321.tif 000010
【図８】
2020085321.tif 000011
【図９】
2020085321.tif 000012
【図１０】
2020085321.tif 000013
【図１１】
2020085321.tif 000014
【国際調査報告】
2020085321.tif 000015
2020085321.tif 000016