【手続補正書】
【提出日】平成21年7月21日(2009.7.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状の治療用医薬品の製造のための、下記式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の使用：
【化１】
2009501776.tif 000001
〔上記式中、
Ｘは、アルキレンまたは結合であり、
Ｔは、‐Ｓ‐を表し、
Ｙは、‐Ｃ（Ｏ）‐または＝Ｃ（Ｈ）‐を表し、
Ｗは、‐ＮＲ７‐を表し、
Ａ１またはＡ２の一方は、二重結合を表し、他方は単結合を表し、Ａ１が単結合を表す場合、Ａ２は二重結合であり、Ｒ６は存在せず、Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、Ｒ７は存在せず、Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（これらの基は、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ベンジル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の六つの基は、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはベンジルを表し（後の三つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、およびＢ１６から選択される一以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｂ４〜Ｂ１４およびＢ１６（適用可能なとき）は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される一以上の基により置換される）、または、代わりに、
Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、またはＢ１６（適用可能なとき）は、独立してＲ１７を表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄは、独立してＨまたはＲ１７を表し、
Ｒ１５およびＲ１７は、独立して１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐６アルキルを表す〕。
【請求項２】
Ｘは、‐〔Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）〕ｎ‐を表し（ｎは、０、１、２、または３である）、Ｔは、‐Ｓ‐または‐Ｏ‐を表し、
Ｙは、‐Ｓ（Ｏ）２‐、＝Ｃ（Ｒ１０）、‐または‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｗは、‐ＮＲ７‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐、‐ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２‐、‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７‐、または‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ‐を表し、
Ｒ１は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の三つの基は、Ｂ４、Ｂ５、およびＢ６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、Ｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを表し（後の三つの基は、Ｂ９、Ｂ１１、およびＢ１２から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはベンジルを表し（後の四つの基は、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、およびＢ１６から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、アルキル、およびアリールから選択され（後の二つの基は、Ｂ１７およびＢ１８から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ｒ１０は、水素、アルキル、またはアリールを表し（後の二つの基は、Ｂ１９およびＢ２０から選択される１以上の基によって各々場合により置換される）、
Ａ１またはＡ２の一方は、前記の通りであり、Ａ２が単結合を表す場合、Ａ１は二重結合であり、一つのＲ７（式Ｉの化合物の必須環へα位において結合される）は存在せず、および
Ｂ４〜Ｂ１４およびＢ１６は請求項１に記載の通りであり、Ｂ１５、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ１９、およびＢ２０は、独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐ＮＲ１２Ｒ１３、‐ＳＲ１４、‐Ｓｉ（Ｒ１５）３、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄ、アリール、またはヘテロアリールを表し（アリールおよびヘテロアリール基は、それら自体が場合によりおよび独立して、ハロおよびＲ１７から選択される１以上の基により置換される）、または、代わりに、
Ｂ１５、Ｂ１８、およびＢ２０は、Ｒ１７を表し、およびＲ１１〜Ｒ１７は請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３】
式Ｉの化合物において、Ｔが‐Ｓ‐を表す、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式Ｉの化合物において、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
式Ｉの化合物において、Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表し、Ｒ１０がアルキルを表す、請求項２または３に記載の使用。
【請求項６】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐または‐ＮＲ７‐を表す、請求項２〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｗが‐ＮＲ７‐を表す、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式Ｉの化合物において、Ｒ１およびＲ５が、独立して、場合により置換されたへテロアリール、または場合により置換されたアリールを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１の場合において、前記へテロアリール基がフラニル基またはチエニル基である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ５の場合において、前記へテロアリール基が２‐ピリジル基である、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
Ｒ１および／またはＲ５（適宜に）がフェニル基である、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
式Ｉの化合物において、ｎが１または２を表す、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
式Ｉの化合物において、Ｒ８およびＲ９が独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ８およびＲ９が双方ともＨである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｒ６がＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ６がＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ７が存在しない場合、Ｒ６がＨ、Ｃ１‐６アルキル、またはフェニルを表し、後の二つの基がＢ１３およびＢ１５の１以上により各々置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
Ｒ６がＨである、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
式Ｉの化合物において、Ｗが‐ＮＲ７‐を表し、Ｒ６が存在しない場合、Ｒ７がＣ１‐３アルキル、フェニル、またはベンジルを表し、それらすべてがＢ１３、Ｂ１５、およびＢ１６の１以上により各々置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
式Ｉの化合物において、Ｂ４〜Ｂ２０が独立してシアノ、‐ＮＯ２、ハロ、‐ＯＲ１１、‐Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１６ｃＲ１６ｄを表し、および／またはＢ４〜Ｂ６、Ｂ１０〜Ｂ１２、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１８、およびＢ２０が独立してＲ１７を表し、および／またはＢ４〜Ｂ２０が独立してヘテロアリールまたはフェニルを表し、双方ともハロまたはＲ１７から選択される１以上の基により置換されてもよい、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
式Ｉの化合物において、Ｒ１１および／またはＲ１６が、独立してＣ１‐３アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
式Ｉの化合物において、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６ｃ、およびＲ１６ｄが、独立してＣ１‐２アルキルまたはＨを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
式Ｉの化合物において、Ｒ１７が１以上のハロ原子によって場合により置換されたＣ１‐４アルキルを表す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
式Ｉの化合物において、Ｒ５がベンジル（該基は場合により置換される）、または場合により置換されたアルキルまたはシクロアルキルを表し、後の基が場合により置換される、請求項１、３〜９、または１１〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
化合物が下記から選択される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐（ｐ‐メチルベンジル）‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐イソプロピルフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（フェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（３，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
２‐（２，４‐ジクロロフェニルイミノ）‐５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）‐３‐メチルチアゾリジン‐４‐オン、
Ｎ‐〔５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデン〕‐４‐クロロベンズアミド、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニル）スルホニルイミノチアゾリジン‐４‐オン、および
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐４‐オキソチアゾリジン‐２‐イリデンカルバミン酸フェニル。
【請求項２６】
化合物が下記から選択される、請求項２５に記載の使用：
５‐（４‐フルオロベンジル）‐２‐（ピリジン‐２‐イルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（４‐クロロフェニルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン、および
５‐〔３‐（トリフルオロメチル）ベンジル〕‐２‐（ｐ‐トリルイミノ）チアゾリジン‐４‐オン。
【請求項２７】
前記障害または症状が高インスリン血症または関連症状である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記症状が、高インスリン血症、２型糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、脂質異常症、子供の高インスリン症、高コレステロール血症、高血圧、肥満、脂肪肝症状、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜障害、心血管系疾患、アテローム性動脈硬化症、脳血管系症状、発作、全身性エリテマトーデス、神経変性疾患、アルツハイマー病、多嚢胞性卵巣症候群、進行性腎臓病、および慢性腎不全から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記症状が高インスリン血症または２型糖尿病である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
ｎが１を表し、Ｙが‐Ｃ（Ｏ）‐を表し、Ｗが‐Ｎ（Ｒ７）‐を表し、少なくとも一つのＲ８および／またはＲ９置換基が独立してアルキルまたはアリールを表し（但し、後者は非置換アリールでない）、その双方が請求項２〜２３（適宜）に記載のように場合により置換される、請求項２〜２４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、但し
（ａ）Ｙが＝Ｃ（Ｒ１０）‐を表す場合、Ｗは‐ＮＲ７Ｃ（Ｏ）‐を表さず、および（ｂ）化合物は以下ではない：
５‐ベンジル‐４‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
Ｎ，５‐ジベンジル‐４‐フェニル‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
５‐ベンジル‐４‐〔４‐（ジエチルアミノ）フェニル〕‐Ｎ‐ｐ‐トリルチアゾール‐２‐アミン、
３‐〔５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２，６‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２‐メトキシベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、
２‐〔５‐（２，３‐ジフルオロベンジル）‐２‐〔（４‐カルボキシベンジル）アミノ〕チアゾール‐４‐イル〕フェノール、または
５‐ベンジル‐４‐メチル‐２‐（４‐ピバロイルオキシ）フェニルスルホニルアミドチアゾール。
【請求項３１】
薬剤として使用のための、請求項３０に記載の化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体。
【請求項３２】
薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、請求項３０に記載の化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体を含有する、医薬処方物。
【請求項３３】
治療の必要な患者への、請求項１〜２６または３０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体の有効量の投与を含む、遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状の治療方法。
【請求項３４】
（Ａ）請求項１〜２６または３０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、および
（Ｂ）遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害もしくは症状の治療において有用な他の治療剤
を含んでなり、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して処方される、組合せ製剤。
【請求項３５】
請求項１〜２６または３０のいずれか一項に記載された式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体、遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状の治療において有用な他の治療剤、および薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体を含有した医薬処方物を含んでなる、請求項３４に記載の組合せ製剤。
【請求項３６】
下記成分：
（ａ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、請求項１〜２６または３０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、その薬学上許容される塩もしくはその溶媒和物、またはその薬剤機能性誘導体を含有する医薬処方物、および
（ｂ）薬学上許容されるアジュバント、希釈物、または担体と混合して、遊離脂肪酸による、関連した、または起因した障害または症状の治療において有用な他の治療剤を含有している医薬処方物
を含む各パートのキットを含んでなり、成分（ａ）および（ｂ）が他方と一緒の投与に適した形態により各々提供される、請求項３４に記載の組合せ製剤。
【請求項３７】
他の治療剤が、インスリン、インスリン分泌促進剤、メトホルミン、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト、α‐グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ‐１レセプターアゴニスト、ＤＰＰ‐IV阻害剤、エキセナチド、１１‐β‐ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、肝臓および脂肪組織においてコルチゾンからコルチゾールへの変換に関与する酵素、並びにＧＬＰ‐１もしくは胃抑制ポリペプチド、またはこれらペプチドの生物活性断片、変異体、融合体、もしくは誘導体から選択されるものである、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の組合せ製剤。
【請求項３８】
遊離脂肪酸誘導細胞増殖をもたらすことが知られた条件下に細胞および遊離脂肪酸を供し、試験化合物を細胞へ供し、遊離脂肪酸誘導細胞増殖が阻害されるか否かを評価することを含み、阻害の所見は試験化合物が遊離脂肪酸誘導細胞増殖の阻害剤であることを示す、遊離脂肪酸誘導細胞増殖の阻害剤に関するスクリーニングの方法。
【請求項３９】
所定量の遊離脂肪酸誘導細胞増殖をもたらすことが知られた条件下に細胞および遊離脂肪酸を供し、試験化合物を細胞へ供し、遊離脂肪酸誘導細胞増殖が増加するか否かを評価することを含み、遊離脂肪酸誘導細胞増殖増加の所見は試験化合物が遊離脂肪酸誘導細胞増殖の共刺激剤であることを示す、遊離脂肪酸誘導細胞増殖の共刺激剤に関するスクリーニングの方法。
【請求項４０】
前記遊離脂肪酸誘導細胞増殖の増加が、遊離脂肪酸誘導細胞増殖の速度、程度、または期間の増加である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記細胞が乳癌細胞系ＭＤＡ‐ＭＢ‐２３１からのものである、請求項３８〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記評価が、細胞周期分析、〔３Ｈ〕チミジン取込みの分析、代謝マーカーの分析、または細胞内シグナリングマーカーの分析を含んでなるものである、請求項３８〜４１のいずれか一項に記載の方法。