【手続補正書】
【提出日】平成21年6月26日(2009.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１の重鎖可変ドメイン配列及び配列番号２の軽鎖可変ドメインを含む、αｖβ６に特異的に結合するヒト化抗体。
【請求項２】
前記重鎖可変ドメインが、配列番号１のアミノ酸残基３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）及び９８〜１０９（ＣＤＲ３）により規定される相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、および／または、
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２のアミノ酸残基２４〜３５（ＣＤＲ１）、５１〜５７（ＣＤＲ２）及び９０〜９８（ＣＤＲ３）により規定される相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、および／または、
前記重鎖可変ドメインが、配列番号１のアミノ酸残基１〜３０（ＦＲ１）、３６〜４９（ＦＲ２）、６６〜９７（ＦＲ３）及び１１０〜１２０（ＦＲ４）により規定されるフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、および／または、
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号２のアミノ酸残基１〜２３（ＦＲ１）、３６〜５０（ＦＲ２）、５８〜８９（ＦＲ３）及び９９〜１０８（ＦＲ４）により規定されるフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項３】
前記抗体が、前記ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、ＣＤＲ３配列又はフレームワーク配列の重鎖又は軽鎖可変ドメインに少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項１に記載のヒト化抗体。
【請求項４】
前記抗体が、前記重鎖可変ドメインに、配列番号１のＱ３Ｍ及びＮ７４Ｓからなるアミノ酸置換のうちの少なくとも１つを含む、請求項３に記載のヒト化抗体。
【請求項５】
前記抗体が、前記重鎖可変ドメイン（ＨＶ１）に、配列番号１のＱ３Ｍ及びＮ７４Ｓからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記重鎖可変ドメイン（ＨＶ２）に、配列番号１のＮ７４Ｓからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記重鎖可変ドメイン（ＨＶ３）に配列番号１の配列を含む、請求項４に記載のヒト化抗体。
【請求項６】
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメインに、配列番号２のＥ１Ｑ、Ｌ４７Ｗ、Ｉ５８Ｖ、Ａ６０Ｖ及びＹ８７Ｆからなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項３に記載のヒト化抗体。
【請求項７】
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメイン（ＬＶ１）に、配列番号２のＬ４７Ｗ、Ｉ５８Ｖ、Ａ６０Ｖ及びＹ８７Ｆからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメイン（ＬＶ２）に、配列番号２のＬ４７Ｗ及びＩ５８Ｖからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメイン（ＬＶ３）に、配列番号２のＬ４７Ｗからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメイン（ＬＶ４）に、配列番号２のＥ１Ｑ及びＬ４７Ｗからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメイン（ＬＶ５）に、配列番号２の配列を含む、請求項６に記載のヒト化抗体。
【請求項８】
配列番号１の重鎖可変ドメイン配列（ＨＶ３）及び配列番号２の軽鎖可変ドメイン（ＬＶ５）を含む、αｖβ６に特異的に結合するヒト化抗体。
【請求項９】
前記相補性決定領域（ＣＤＲ）がマウス３Ｇ９抗体に由来する、請求項１又は８に記載のヒト化抗体。
【請求項１０】
前記抗体がαｖβ６への結合においてマウス３Ｇ９抗体と競合することができる、請求項１または８に記載のヒト化抗体。
【請求項１１】
前記抗体が該抗体をコードする核酸を含む組換えベクターにより生成される、請求項１又は８に記載のヒト化抗体。
【請求項１２】
前記組換えベクターがｐＫＪＳ１９５、ｐＫＪＳ１８９及びｐＫＪＳ１９６からなる群より選択されるプラスミドであり、プラスミドｐＫＪＳ１９５が配列番号５を含み、プラスミドｐＫＪＳ１８９が配列番号６を含み、そしてプラスミドｐＫＪＳ１９６が配列番号７を含む、請求項１１に記載のヒト化抗体。
【請求項１３】
請求項１及び８に記載の抗体の何れか１つにより認識されるエピトープに対する特異性を有するヒト化抗体。
【請求項１４】
αｖβ６を特異的に結合するヒト化抗体であって、
（ａ）マウス３Ｇ９抗体由来の３つの軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト免疫グロブリン軽鎖由来の軽鎖可変領域フレームワーク（ＦＲ）配列を含む、ヒト化軽鎖；ならびに
（ｂ）マウス３Ｇ９抗体由来の３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）及びヒト免疫グロブリン重鎖由来の重鎖可変領域フレームワーク（ＦＲ）配列を含む、ヒト化重鎖；
を含む、ヒト化抗体。
【請求項１５】
プラスミドｐＫＪＳ１８９（配列番号６）を含む組換えベクターにより生成される重鎖可変ドメイン３型（ＨＶ３）及びプラスミドｐＫＪＳ１９５（配列番号５）を含む組換えベクターにより生成される軽鎖可変ドメイン５型（ＨＶ５）を含む、ヒト化抗体。
【請求項１６】
プラスミドｐＫＪＳ１９６（配列番号７）を含む組換えベクターにより生成されるアグリコシル重鎖可変ドメイン３型（ａ−ＨＶ３）及びプラスミドｐＫＪＳ１９５（配列番号５）を含む組換えベクターにより生成される軽鎖可変ドメイン５型（ＨＶ５）を含む、ヒト化抗体。
【請求項１７】
配列番号１〜５の何れか１つのコード配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項１８】
配列番号１〜５の何れか１つのアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
【請求項１９】
請求項１７に記載の核酸分子を含む、組換えベクター。
【請求項２０】
ヒト化免疫グロブリン軽鎖をコードする融合遺伝子を更に含み、該遺伝子が、αｖβ６に対する結合特異性を有する非ヒト抗体の軽鎖に由来するＣＤＲ及びヒト起源の軽鎖に由来するフレームワーク領域をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項１９に記載の組換えベクター。
【請求項２１】
前記ベクターがプラスミドｐＫＪＳ１９５、プラスミドｐＫＪＳ１８９及びプラスミドｐＫＪＳ１９６からなる群より選択される、請求項２０に記載の組換えベクター。
【請求項２２】
ヒト化免疫グロブリン重鎖をコードする融合遺伝子を更に含み、該遺伝子が、αｖβ６に対する結合特異性を有する非ヒト抗体の重鎖に由来するＣＤＲ及びヒト起源の重鎖に由来するフレームワーク領域をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項１９に記載の組換えベクター。
【請求項２３】
前記非ヒト抗体がマウス３Ｇ９抗体である、請求項２０または２２に記載の組換えベクター。
【請求項２４】
前記非ヒト抗体がマウス８Ｇ６抗体である、請求項２０または２２に記載の組換えベクター。
【請求項２５】
請求項１９〜２４の何れか１項に記載の組換えベクターを含む宿主細胞。
【請求項２６】
αｖβ６に特異的に結合するヒト化抗体であって、配列番号３の重鎖可変ドメイン配列及び配列番号４の軽鎖可変ドメインを含む、ヒト化抗体。
【請求項２７】
前記重鎖可変ドメインが、配列番号３のアミノ酸残基３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６６（ＣＤＲ２）及び９９〜１１５（ＣＤＲ３）により規定される相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、および／または、
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４のアミノ酸残基２４〜３８（ＣＤＲ１）、５４〜６０（ＣＤＲ２）及び９３〜１０１（ＣＤＲ３）により規定される相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、および／または、
前記重鎖可変ドメインが、配列番号３のアミノ酸残基１〜３０（ＦＲ１）、３６〜４９（ＦＲ２）、６７〜９８（ＦＲ３）及び１１６〜１２６（ＦＲ４）により規定されるヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、および／または、
前記軽鎖可変ドメインが、配列番号４のアミノ酸残基１〜２３（ＦＲ１）、３９〜５３（ＦＲ２）、６１〜９２（ＦＲ３）及び１０２〜１１１（ＦＲ４）により規定されるヒトフレームワーク領域（ＦＲ）を含む、請求項２６に記載のヒト化抗体。
【請求項２８】
前記抗体が、前記ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列、ＣＤＲ３配列又はフレームワーク配列の重鎖又は軽鎖可変ドメインに少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項２６または２７の何れか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項２９】
前記抗体が、前記重鎖可変ドメインに、配列番号３のＡ２４Ｇ、Ｇ２６Ｓ、Ｑ３９Ｌ、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｒ７２Ｖ及びＴ７４Ｋからなるアミノ酸置換のうちの少なくとも１つを含む、請求項２８に記載のヒト化抗体。
【請求項３０】
前記抗体が、前記重鎖可変ドメイン（ＨＶ１’）に、配列番号３のＡ２４Ｇ、Ｇ２６Ｓ、Ｑ３９Ｌ、Ｍ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｒ７２Ｖ及びＴ７４Ｋからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記重鎖可変ドメイン（ＨＶ２’）に、配列番号３のＭ４８Ｉ、Ｖ６８Ａ、Ｒ７２Ｖ及びＴ７４Ｋからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記重鎖可変ドメイン（ＨＶ３’）に、配列番号３のＶ６８Ａ、Ｒ７２Ｖ及びＴ７４Ｋからなるアミノ酸置換を含む、請求項２９に記載のヒト化抗体。
【請求項３１】
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメインに、配列番号４のＥ１Ｄ、Ｌ４６Ｆ及びＹ４９Ｋからなる群より選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を含む、請求項２８に記載のヒト化抗体。
【請求項３２】
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメイン（ＬＶ１’）に、配列番号４のＥ１Ｄ、Ｌ４６Ｆ及びＹ４９Ｋからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメイン（ＬＶ２’）に、配列番号４のＬ４６Ｆ及びＹ４９Ｋからなるアミノ酸置換を含む、および／または、
前記抗体が、前記軽鎖可変ドメイン（ＬＶ３’）に、配列番号４のＹ４９Ｋからなるアミノ酸置換を含む、請求項３１に記載のヒト化抗体。
【請求項３３】
前記相補性決定領域（ＣＤＲ）がマウス８Ｇ６抗体に由来する、請求項２６または２７の何れか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項３４】
前記抗体がαｖβ６への結合においてマウス８Ｇ６抗体と競合することができる、請求項２６〜３３の何れか１項に記載のヒト化抗体。
【請求項３５】
哺乳動物においてαｖβ６により媒介される疾患を予防又は処置するための組成物であって、請求項１、８、１４、２６または２７の何れか１項に記載の抗体及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項３６】
前記抗体が細胞毒性因子にコンジュゲートされる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
ヒト化抗体を調製する方法であって、ヒト化抗体の発現に適切な条件下で請求項２５に記載の宿主細胞を培養する工程を含み、ここで、ヒト化抗体鎖が発現され、ヒト化抗体が生成される、方法。
【請求項３８】
前記ヒト化抗体を単離する工程を更に含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記宿主細胞がＣＨＯ細胞である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
αｖβ６により媒介される疾患を有する、又は有する危険性がある被験体を処置するための、請求項３５に記載の組成物であって、該組成物は、該疾患の発症を軽減又は延期する、組成物。
【請求項４１】
前記被験体がヒトである、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記疾患が線維症である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記線維症が硬皮症、瘢痕化、肝線維症、腎線維症又は肺線維症である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記疾患が乾癬である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４５】
前記疾患が癌である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４６】
前記癌が上皮癌である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記癌が口腔癌、皮膚癌、子宮頚癌、卵巣癌、喉頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌（ｌａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、食道癌、肺癌、乳癌、腎臓癌又は結腸直腸癌である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記疾患がアルポート症候群である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４９】
患者における原発腫瘍の二次的な位置への転移を低減又は予防するための組成物であって、該組成物は、該原発腫瘍内の１つ以上の細胞上のインテグリンαｖβ６の１つ以上のサブユニットに結合する１つ以上のリガンドの治療有効量を含み、該リガンドの該インテグリンへの結合が、該腫瘍細胞の死滅、化学的感受性又は浸潤性の低下をもたらす、組成物。
【請求項５０】
患者におけるαｖβ６陽性転移腫瘍細胞を排除するための組成物であって、該組成物は、１つ以上のαｖβ６陽性転移腫瘍細胞上のインテグリンαｖβ６の１つ以上のサブユニットに結合する１つ以上のリガンドの治療有効量を含み、該リガンドの該インテグリンへの結合が、該転移腫瘍細胞の死滅、化学的感作又は浸潤性の低下をもたらす、組成物。
【請求項５１】
患者の組織又は臓器から腫瘍を外科的に摘出した後に該患者から残存するαｖβ６陽性腫瘍細胞を排除するための組成物であって、該組成物は、該組織又は臓器に残存する１つ以上の腫瘍細胞上のインテグリンαｖβ６の１つ以上のサブユニットに結合する１つ以上のリガンドの治療有効量を含み、該リガンドの該インテグリンへの結合が、該腫瘍細胞の死滅、化学的感受性又は浸潤性の低下をもたらす、組成物。
【請求項５２】
患者における原発性の前転移性又は前浸潤性腫瘍の転移性又は浸潤性腫瘍への進行を低減又は予防するための組成物であって、該組成物は、該前転移性又は前浸潤性腫瘍内の１つ以上の細胞上のインテグリンαｖβ６の１つ以上のサブユニットに結合する１つ以上のリガンドの治療有効量を含み、該リガンドの該インテグリンへの結合が、該患者における該原発腫瘍を囲む組織領域への該前転移性又は前浸潤性癌細胞の浸潤の低減又は予防をもたらす、組成物。
【請求項５３】
前記前転移性又は前浸潤性腫瘍が癌腫である、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
浸潤性癌腫に進行する可能性がより高い癌腫を診断するための組成物であって、該組成物は、インテグリンαｖβ６の１つ以上のサブユニットに結合する１つ以上のリガンドを含み、該組成物は癌性上皮組織試料及び非癌性上皮組織試料と接触させるのに適し、該組織試料は患者から取得されている、組成物。
【請求項５５】
前記腫瘍細胞が転移癌腫に由来する、請求項４９、５０、５１、５２または５４に記載の組成物。
【請求項５６】
前記腫瘍が癌腫である、請求項４９、５０、５１、５２または５４に記載の組成物。
【請求項５７】
前記癌腫が腺癌である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
前記癌腫が、乳癌腫、子宮内膜癌腫、膵臓癌腫、結腸直腸癌腫、肺癌腫、卵巣癌腫、子宮頚癌腫、前立腺癌腫、肝臓癌腫、食道癌腫、頭頚部癌腫、胃癌腫及び脾臓癌腫からなる群より選択される、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５９】
前記癌腫が乳癌腫である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６０】
前記乳癌腫が上皮内乳癌腫（ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記上皮内乳癌腫が、上皮内腺管癌（ＤＣＩＳ）及び上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）からなる群より選択される、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
前記癌腫が子宮内膜癌腫である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６３】
前記癌腫が膵臓癌腫である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６４】
前記癌腫が結腸直腸癌腫である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６５】
前記癌腫が子宮頚癌腫である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６６】
前記癌腫が肺癌腫である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項６７】
αｖβ６インテグリンに結合する前記リガンドが、抗体又はそのαｖβ６エピトープ結合フラグメントである、請求項４９、５０、５１、５２または５４に記載の組成物。
【請求項６８】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
前記モノクローナル抗体が、キメラ、霊長類化又はヒト化モノクローナル抗体である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記モノクローナル抗体が、２Ａ１、２Ｅ５、１Ａ８、２Ｂ１０、２Ｂ１、１Ｇ１０、７Ｇ５、１Ｃ５、８Ｇ６、３Ｇ９、１０Ｄ５及びＣＳβ６からなる群より選択される、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
前記モノクローナル抗体が３Ｇ９である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７２】
前記モノクローナル抗体が８Ｇ６である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７３】
前記モノクローナル抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７４】
前記ヒト化モノクローナル抗体がｈｕ３Ｇ９（ＢＧ０００１１）である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７５】
前記ヒト化モノクローナル抗体がｈｕ８Ｇ６である、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７６】
前記リガンドが少なくとも１つの細胞毒性化合物にコンジュゲートされる、請求項４９、５０、５１または５２に記載の組成物。
【請求項７７】
前記リガンドが、少なくとも１つの細胞毒性化合物と組み合わせて前記患者への投与に適する、請求項４９、５０、５１または５２に記載の組成物。
【請求項７８】
前記細胞毒性化合物が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル、メルファラン、ドキソルビシン、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、エトポシド、メクロレタミン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、カリケアマイシン、マイタンシン、トリコテネ、ＣＣ１０６５、ジフテリアＡ鎖、緑膿菌外毒素Ａ鎖、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、α−サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンシンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃａ  ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質、モモルジカ・チャランティア阻害物質、クルシン、クロチン、サポナリア・オフィシナリス阻害物質、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン、トリコテセン、リボヌクレアーゼ及びデオキシリボヌクレアーゼからなる群より選択される、請求項７６又は７７に記載の組成物。
【請求項７９】
前記細胞毒性化合物が、放射性同位体及びプロドラッグ活性化酵素からなる群より選択される、請求項７６又は７７に記載の組成物。
【請求項８０】
前記放射性同位体が、２１１Ａｔ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、９０Ｙ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、２１２Ｂｉ、３２Ｐ、並びにＬｕの放射性同位体からなる群より選択される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８１】
前記プロドラッグ活性化酵素が、アルカリホスファターゼ、アリールスルファターゼ、シトシンデアミナーゼ、プロテアーゼ、Ｄ−アラニルカルボキシペプチダーゼ、炭水化物開裂酵素、Ｐ−ラクタマーゼ及びペニシリンアミダーゼからなる群より選択される、請求項７９に記載の組成物。
【請求項８２】
前記リガンドが、該リガンド及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む薬学的組成物の形態で前記患者に投与されるのに適する、請求項４９、５０、５１または５２に記載の組成物。
【請求項８３】
前記リガンド又は組成物が、経口投与、非経口投与、頭蓋内投与、肺内投与及び鼻内投与からなる群より選択される経路を介して前記患者に投与されるのに適する、請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
前記リガンド又は組成物が、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与及び皮下投与からなる群より選択される非経腸経路を介して前記患者に投与されるのに適する、請求項８３に記載の組成物。
【請求項８５】
前記非経腸経路が、注射を介して前記患者に前記リガンド又は組成物を投与することを含む、請求項８４に記載の組成物。
【請求項８６】
前記リガンドが少なくとも１つの検出可能な標識にコンジュゲートされる、請求項５４に記載の組成物。
【請求項８７】
前記検出可能な標識が、発色原標識、酵素標識、放射性同位体標識、非放射性同位体標識、蛍光標識、毒性標識、化学発光標識、Ｘ線撮影用標識、スピンラベル及び核磁気共鳴造影剤標識からなる群より選択される、請求項８６に記載の組成物。
【請求項８８】
前記発色原標識が、ジアミノベンジジン及び４−ヒドロキシアゾベンゼン−２−カルボン酸からなる群より選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記酵素標識が、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、スタフィロコッカスヌクレアーゼ、δ−５−ステロイドイソメラーゼ、酵母アルコールデヒドロゲナーゼ、α−グリセロールリン酸デヒドロゲナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、アスパラギナーゼ、グルコースオキシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、リボヌクレアーゼ、ウレアーゼ、カタラーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコアミラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼからなる群より選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９０】
前記放射性同位体標識が、３Ｈ、１１１Ｉｎ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３２Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、５１Ｃｒ、５７Ｔｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、７５Ｓｅ、１５２Ｅｕ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、２１７Ｃｉ、２１１Ａｔ、２１２Ｐｂ、４７Ｓｃ及び１０９Ｐｄからなる群より選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９１】
前記非放射性同位体標識が、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、１６２Ｄｙ、５２Ｔｒ、５６Ｆｅ、９９ｍＴｃ及び１１２Ｉｎからなる群より選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９２】
前記蛍光標識が、１５２Ｅｕ標識、フルオレセイン標識、イソチオシアネート標識、ローダミン標識、フィコエリスリン標識、フィコシアニン標識、アロフィコシアニン標識、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）標識、ｏ−フタルデヒド標識及びフルオレサミン標識からなる群より選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９３】
前記毒性標識が、ジフテリア毒素標識、リシン標識及びコレラ毒素標識からなる群より選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９４】
前記化学発光標識が、ルミノール標識、イソルミノール標識、芳香族アクリジニウムエステル標識、イミダゾール標識、アクリジニウム塩標識、シュウ酸エステル標識、ルシフェリン標識、ルシフェラーゼ標識及びエクオリン標識からなる群より選択される、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９５】
前記Ｘ線撮影用標識がバリウム又はセシウムである、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９６】
前記スピンラベルが重水素である、請求項８７に記載の組成物。
【請求項９７】
前記核磁気共鳴造影剤標識が、Ｇｄ、Ｍｎ及び鉄からなる群より選択される、請求項８７に記載の組成物。