【手続補正書】
【提出日】平成21年8月10日(2009.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントを低減するための方法であって、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物により処置されている患者に、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２】
低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントを低減するための、請求項１に記載の方法であって、インスリンで処置されている患者に、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項３】
少なくとも１種の抗糖尿病性化合物の処置が原因の低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントを低減する方法であって、該少なくとも１種の抗糖尿病性化合物により処置されている患者に、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項４】
インスリン処置が原因の低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントを低減する、請求項３に記載の方法であって、インスリンで処置されている患者に、治療的有効量のＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項５】
低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントの低減用薬剤の製造のための、少なくとも１種の抗糖尿病性化合物と組み合わせた、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩の使用。
【請求項６】
低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントの低減用薬剤の製造のための、インスリンと組み合わせた、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩の使用。
【請求項７】
少なくとも１種の抗糖尿病性化合物の処置下の患者における、低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントの低減用薬剤の製造のための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩の使用。
【請求項８】
インスリン処置下の患者における、低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントの低減用薬剤の製造のための、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩の使用。
【請求項９】
糖尿病の処置のための処置レジメンであって；
ｉ)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物により処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該患者に該少なくとも１種の抗糖尿病性化合物ｉ)と組み合わせて毎日投与する、処置レジメン。
【請求項１０】
糖尿病の処置のための処置レジメンであって；
ｉ)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物により処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該患者に該少なくとも１種の抗糖尿病性化合物ｉ)と組み合わせて毎日投与し、
iii)該少なくとも１種の抗糖尿病性化合物ｉ)の用量または１日量を、望むグルコースレベルが達成されるまで、徐々に減らす、処置レジメン。
【請求項１１】
糖尿病の処置のための処置レジメンであって；
ｉ)少なくとも１種の抗糖尿病性化合物により処置され、かつ低血糖イベント、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)ＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を、該少なくとも１種の抗糖尿病性化合物ｉ)の用量を減らすために、組み合わせて該患者に毎日投与する、処置レジメン。
【請求項１２】
糖尿病の処置のための処置レジメンであって；
ｉ)インスリンにより処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgのビルダグリプチンを、該患者にインスリンと組み合わせて毎日投与する、処置レジメン。
【請求項１３】
糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
ｉ)インスリンにより処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgのビルダグリプチンを、該患者にインスリンと組み合わせて毎日投与し、
iii)インスリンの用量または１日量を、望むグルコースレベルが達成されるまで、徐々に減らす、処置レジメン。
【請求項１４】
糖尿病の処置のための処置レジメンであって、
ｉ)インスリンにより処置され、かつ低血糖エピソード、好ましくは重篤な低血糖イベントを示す患者を選択し、
ii)２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgのビルダグリプチンを、インスリンの用量を減らすために該患者に毎日組み合わせて投与する、処置レジメン。
【請求項１５】
患者が１種、２種、または３種の抗糖尿病性化合物での処置下にある、請求項９から１１のいずれかに記載の処置レジメン、請求項１または３の何れかに記載の方法または請求項５または７のいずれかに記載の使用。
【請求項１６】
抗糖尿病性化合物がメトホルミン、ナテグリニド、グリタゾン類(好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾン)、スルホニルウレア類、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１類似体(好ましくはエキセンジン−４)、カンナビノイド受容体−１(ＣＢ１)アンタゴニスト(好ましくはリモナバン)およびインスリンから選択される、請求項１５に記載の処置レジメン、方法または使用。
【請求項１７】
患者が；メトホルミンおよびスルホニルウレア類、メトホルミンおよびグリタゾン、メトホルミンおよびＧＬＰ−１類似体、メトホルミンおよびＣＢ１アンタゴニスト、グリタゾンおよびスルホニルウレア、メトホルミンおよびインスリン、グリタゾンおよびインスリン、ＧＬＰ−１類似体およびスルホニルウレア、スルホニルウレアおよびインスリン、およびＧＬＰ−１類似体およびインスリンから選択される２種の抗糖尿病性化合物の処置下にある、請求項１６に記載の処置レジメン、方法または使用。
【請求項１８】
処置患者が高血糖、真性糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病(ＩＤＤＭ)、非インスリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)、Ａ型インスリン抵抗性、グルコース代謝障害(ＩＧＭ)、空腹時高血糖(ＩＦＧ)または耐糖能障害(ＩＧＴ)に罹患している、請求項１から１７のいずれかに記載の方法または使用。
【請求項１９】
低血糖イベントが重篤な低血糖イベントである、請求項１から１８のいずれかに記載の処置レジメン、処置方法または使用。
【請求項２０】
患者が、疾患またはグルコースレベルが少なくとも１種の抗糖尿病性化合物またはインスリン単独で適切に管理されない患者である、請求項１から１９のいずれかに記載の処置レジメン、方法または使用。
【請求項２１】
インスリンで処置されている患者が、グルコースレベルがインスリン単独で適切に管理されない患者である、請求項２０に記載の処置レジメン、方法または使用。
【請求項２２】
低血糖イベントまたは重篤な低血糖イベントが、インスリン処置または少なくとも１種の抗糖尿病性化合物での処置に起因する、請求項１から２１のいずれかに記載の処置レジメン、方法または使用。
【請求項２３】
ＤＰＰ−IV阻害剤が１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２−(Ｓ)−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、Ｌ−スレオ−イソロイシルチアゾリジン、シタグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりいずれの場合もそれらの医薬的塩から選択される、請求項１から２２のいずれかに記載の処置レジメン、使用または方法。
【請求項２４】
２５から２００mgのＤＰＰ−４阻害剤またはその塩を毎日投与する、請求項１から２３のいずれかに記載の処置レジメン、使用または方法。
【請求項２５】
２５から１５０mg、好ましくは５０mgまたは１００mgのビルダグリプチン、またはその塩を毎日投与する、請求項１から２４のいずれかに記載の処置レジメン、使用または方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、抗糖尿病性化合物での処置とりわけインスリン処置が原因の低血糖イベント、とりわけ重篤な低血糖イベントの低減方法であって、該患者をジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(ＤＰＰ−IV阻害剤)またはその薬学的に許容される塩で処置する方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
ＩＧＴが非糖尿病ならびに糖尿病における独立した危険因子であるという事実は、それを糖尿病とは別に、心血管罹病率および死亡率ならびに癌の予防および処置のための新規適応として正当化する。さらに、正常血糖と２型真性糖尿病の間の段階、とりわけ血糖段階が大きな関心事となり、２型真性糖尿病への、そしてＩＧＭおよびとりわけＩＦＧおよび／またはＩＧＴと関連するまた種々の心血管および微小血管状態および疾患ならびに癌への進行を阻止するまたは遅らせる方法への強い要求が存在する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
集団：
インスリンでは管理が不適切な２型糖尿病の患者は、インスリンレジメンの増量または経口抗糖尿病性剤の追加により利益を受け得る。本治験において、来院１の前、最短で４週間の１日あたり３０単位のインスリンを、本治験への参加に適格であるとする。
母集団は、１８から８０歳の、ＨｂＡ１ｃ７.５−１１％の男性および女性患者(繁殖力がないかまたは医学的に承認された避妊法を使用している妊娠の可能性のある)から成る。
これは米国および欧州の約８０の施設で行う外来患者多施設治験である。約３８４名の患者を１９２名の患者に無作為化するために篩い分ける。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
包含／除外基準：
包含基準：前に少なくとも３ヶ月インスリンで処置されている、１８−８０歳の年齢、２２−４５kg／ｍ２の肥満度指数、ＨｂＡ１ｃ  ７.５−１１％(両端を含む)、ＦＰＧ  ＿  ２７０mg／dL(１５mmol／Ｌ)、および前の食酢と運動の維持に同意した、２型糖尿病の男性または女性(繁殖力がないかまたは医学的に承認された避妊法を使用している妊娠の可能性のある)患者。
除外基準：妊婦または授乳婦；膵臓傷害の結果であるまたは糖尿病の二次形態である糖尿病である１型糖尿病の病歴、過去６ヶ月以内の急性代謝性糖尿病合併症；顕著な糖尿病合併症の徴候；過去４週間以内の血中グルコース管理に影響し得る急性感染症；トルサード・ド・ポアンツ、心室頻拍、心室細動；過去３ヶ月の経皮的冠動脈形成術；過去６ヶ月以内の心筋梗塞、冠動脈バイパス手術、または不安定型狭心症；鬱血性心不全  ＮＹＨＡ  クラスIIIまたはIV；２度ＡＶブロック(Mobitz  １および２)、３度ＡＶブロック、延長したＱＴｃ；過去５年間以内の白血病およびリンパ腫を含む悪性腫；肝臓疾患；先端巨大症または成長ホルモンでの処置；最近３ヶ月以内の何らかの経口抗糖尿病性薬剤での処置；インスリンポンプでの処置；過去８週間以内の慢性経口または腸管外コルチコステロイド処置；クラスＩａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはIII抗不整脈薬での処置；顕著な検査値異常。