(57)【要約】  他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤が提供される。より詳細には、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療剤が提供される。
2020045461.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2020045461.tif 000024
（式中、
Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療剤。
【請求項２】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物である、請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
【化２】
2020045461.tif 000025
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい化合物である、請求項１又は２記載の治療剤。
【請求項４】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が次の（１）〜（２０）から選択される化合物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の治療剤。
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【請求項５】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、請求項１〜４のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項６】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によって獲得された耐性又は難治性である、請求項１〜５のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項７】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、請求項１〜５のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項８】
ＨＥＲ２阻害剤が、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項６又は７のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項９】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、及びペルツズマブからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項８記載の治療剤。
【請求項１０】
下記一般式（Ｉ）
【化３】
2020045461.tif 000026
（式中、
Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１１】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によって獲得された耐性又は難治性である、請求項１０又は１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、請求項１０又は１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＥＲ２阻害剤が、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１２又は１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、及びペルツズマブからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療剤の製造のための、
下記一般式（Ｉ）
【化４】
2020045461.tif 000027
（式中、
Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩の使用。
【請求項１７】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療方法であって、
下記一般式（Ｉ）
【化５】
2020045461.tif 000028
（式中、
Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２とも呼ばれる）は、ＥｒｂＢファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼである。
ＨＥＲ２は、がん原因遺伝子として考えられており（非特許文献１）、ＨＥＲ２の遺伝子増幅や変異、過剰発現等が様々ながんで報告されている（非特許文献２）。これらＨＥＲ２の遺伝子異常・過剰発現を伴うがん細胞においては、ＨＥＲ２及び下流ｐａｔｈｗａｙのシグナルが活性化することによりがん細胞の生存・増殖シグナル等が亢進していることが報告されている（非特許文献３、４）。
従って、ＨＥＲ２のキナーゼ活性を制御できる阻害剤は、がん細胞におけるＨＥＲ２及び下流ｐａｔｈｗａｙのシグナル伝達を阻害することにより抗腫瘍効果を発揮することが想定されるため、がん治療薬として有用であると考えられる。
ＨＥＲ２を標的にした薬剤としては、既に抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ、ペルツズマブ）および抗ＨＥＲ２抗体―薬剤複合体（トラスツズマブ  エムタンシン等）がＨＥＲ２陽性乳癌における治療薬として承認されているが、これらの薬剤に対する耐性患者の出現も報告されており（非特許文献５、６）、これらの薬剤に耐性を示す患者に抗腫瘍効果を発揮する薬剤はがん治療薬として有用であると考えられる。【０００３】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン又はその塩は、ＨＥＲ２阻害剤として知られている（特許文献１）が、既存の薬剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍に対する抗腫瘍効果は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１７／０３８８３８号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２６（４５），ｐ．６４６９−６４８７（２００７）
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．  Ｒｅｖ．，４０，ｐ．７７０−７８０（２０１４）
【非特許文献３】Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ，４，ｐ．１８７−１９５（２０１３）
【非特許文献４】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，ｐ．１６４７−１６５６（２０００）
【非特許文献５】Ｗｉｅｎ  Ｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ，１６０（１９−２０），ｐ．５０６−５１２（２０１０）
【非特許文献６】Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ、７（３９），ｐ．６４４３１−６４４４６（２０１６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以上のような状況に鑑み、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態は、次の〔１〕〜〔９〕を含む。【０００８】
〔１〕下記一般式（Ｉ）【０００９】
【化１】
2020045461.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療剤。【００１１】
〔２〕ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物である、〔１〕記載の治療剤。【００１２】
〔３〕ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、【００１３】
【化２】
2020045461.tif 000004
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい化合物である、〔１〕又は〔２〕記載の治療剤。【００１４】
〔４〕ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が次の（１）〜（２０）から選択される化合物である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の治療剤。
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド。【００１５】
〔５〕ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の治療剤。【００１６】
〔６〕他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によって獲得された耐性又は難治性である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の治療剤。【００１７】
〔７〕他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の治療剤。【００１８】
〔８〕ＨＥＲ２阻害剤が、抗ＨＥＲ２抗体である、〔６〕又は〔７〕のいずれかに記載の治療剤。【００１９】
〔９〕抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、及びペルツズマブからなる群から選択される少なくとも１つである、〔８〕記載の治療剤。【００２０】
本発明の別の実施形態は、以下の態様にも関する。【００２１】
〔１０〕上記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療に使用するための医薬組成物。【００２２】
〔１１〕他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療剤の製造のための、上記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩の使用。【００２３】
〔１２〕他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療方法であって、上記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、治療方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍に対し、優れた抗腫瘍効果を奏する癌治療を行うことが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ投与後の腫瘍再燃モデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ  １の抗腫瘍効果を示す。
【図２】図２は、既存の化学療法に耐性の乳癌患者に由来する組織を移植したマウスモデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ  １の抗腫瘍効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを基本構造とする下記式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍に対し、優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２７】
本発明において、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍に対し、優れた抗腫瘍効果を示す化合物は、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩である。
【００２８】
【化３】
2020045461.tif 000005
【００２９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ１〜Ｚ４、Ｗ、ｎ、Ｒ１〜Ｒ３は前記定義のとおりである。）
【００３０】
本願明細書において、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環式基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。
【００３１】
本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００３２】
本願明細書において「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
【００３３】
本願明細書において「ハロゲノアルキル基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基）であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基等のハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
【００３４】
本願明細書において「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基が挙げられる。
【００３５】
本願明細書において「シクロアルキル−アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
【００３６】
本願明細書において「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基等のＣ７−Ｃ１３アラルキル基が挙げられる。
【００３７】
本願明細書において「アルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−ブテニル基等のＣ２−Ｃ６アルケニル基が挙げられる。
【００３８】
本願明細書において「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基等のＣ２−Ｃ６アルキニル基が挙げられる。
【００３９】
本願明細書において「アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
【００４０】
本願明細書において「ハロゲノアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基）、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基等のハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
【００４１】
本願明細書において「シクロアルコキシ基」としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられる。
【００４２】
本願明細書において「シクロアルキル−アルコキシ基」としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
【００４３】
本願明細書において「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基等のＣ７−Ｃ１３アラルキルオキシ基が挙げられる。
【００４４】
本願明細書において「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等のＣ１−Ｃ６アルキルチオ基が挙げられる。
【００４５】
本願明細書において「シクロアルキル−アルキルチオ基」としては、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げられる。
【００４６】
本願明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基が挙げられる。
【００４７】
本願明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基等の直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
【００４８】
本願明細書において「シクロアルキル−アルキルアミノ基」としては、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基等のＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基が挙げられる。
【００４９】
本願明細書において「アシル基」は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。
【００５０】
本願明細書において「アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基が挙げられる。
【００５１】
本願明細書において「アリールカルボニル基」としては、フェニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基、フルオレニルカルボニル基、アントリルカルボニル基、ビフェニリルカルボニル基、テトラヒドロナフチルカルボニル基、クロマニルカルボニル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル基、インダニルカルボニル基及びフェナントリルカルボニル基等の（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニル基が挙げられる。
【００５２】
本願明細書において「アシルオキシ基」は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。
【００５３】
本願明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニルオキシ基、ヘキシルカルボニルオキシ基等の直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基が挙げられる。
【００５４】
本願明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、フェニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基、フルオレニルカルボニルオキシ基、アントリルカルボニルオキシ基、ビフェニリルカルボニルオキシ基、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ基、クロマニルカルボニルオキシ基、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ基、インダニルカルボニルオキシ基及びフェナントリルカルボニルオキシ基等の（Ｃ６−Ｃ１３アリール）カルボニルオキシ基が挙げられる。
【００５５】
本願明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基等の（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。
【００５６】
本願明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基等の（Ｃ７−Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられる。
【００５７】
本願明細書において「飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和の複素環式基であり、具体的には、モルホリノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基等が挙げられる。
【００５８】
本願明細書において「不飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、具体的には、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
【００５９】
本願明細書において「芳香族炭化水素基」としては、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のＣ６−Ｃ１４の芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００６０】
本願明細書において「飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和複素環オキシ基であり、具体的には、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基等が挙げられる。
【００６１】
本明細書における基の記載において「ＣＡ−ＣＢ」とは、炭素数がＡ〜Ｂの基であることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は炭素数１〜６のアルキル基を示し、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「Ａ〜Ｂ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がＡ〜Ｂであることを示す。例えば、「４〜１０員環の飽和複素環式基」とは、環員数が４〜１０である飽和複素環式基を意味する。
【００６２】
本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示す。ここで、「４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基」は、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む、４〜１０員環の飽和複素環式基である。例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、オクタヒドロキノリニレン基、オクタヒドロインドリレン基等が挙げられる。
好ましくは窒素原子を１個環内に含む４〜８員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはピロリジニル基、又はピペリジニル基であり、より好ましくは１，３−ピロリジニル基、又は１，３−ピペリジニル基であり、更に好ましくは１，３−ピペリジニル基である。
これらの４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基に置換し得る「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアミノ基であり、より好ましくはハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはフッ素原子、又はメチル基であり、更に好ましくはフッ素原子である。
ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくはハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、又はハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いピペリジニル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いピロリジニル基、又はフッ素原子で置換されていても良いピペリジニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり、更に好ましくはピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基である。
【００６３】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物中のＸとして、好ましくは置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくは置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアミノ基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくは置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくは置換基としてハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良いピペリジニル基であり、より好ましくは置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いピペリジニル基であり、より好ましくは置換基としてメチル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてフッ素原子を有していても良いピペリジニル基であり、より好ましくは置換基としてフッ素原子を有していても良いピペリジニル基であり、より好ましくはピペリジニル基である。
【００６４】
Ｘで示される４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基の窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合しているのが好ましい。
【００６５】
本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示す。Ｒ４、Ｒ５及びＲ６については後述する。
【００６６】
本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよい。
【００６７】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」は、好ましくはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、又はシクロヘキセニル基であり、より好ましくはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、シクロプロペニル基、又はシクロブテニル基であり、より好ましくはビニル基、又は１−プロペニル基、２−プロペニル基、又はイソプロペニル基であり、更に好ましくはビニル基である。
【００６８】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、又はブトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、又はｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いプロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いブトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いペンチルオキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いヘキシルオキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いプロポキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いブトキシ基であり、より好ましくはフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いｎ−プロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いイソプロポキシ基、フッ素原子で置換されていても良いｎ−ブトキシ基、フッ素原子で置換されていても良いｓｅｃ−ブトキシ基、又はフッ素原子で置換されていても良いｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、更に好ましくは１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いメトキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いエトキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いｎ−プロポキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いイソプロポキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いｎ−ブトキシ基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いｓｅｃ−ブトキシ基、又は１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基、フルオロメトキシ基、又はジフルオロメトキシ基である。
【００６９】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。
【００７０】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いアミノ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはアルキル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される置換基を有していても良いアミノ基は、好ましくはモノ若しくはジアルキルアミノ基であり、より好ましくはモノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基であり、更に好ましくはジメチルアミノ基である。
【００７１】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」における「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」は、好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、更に好ましくはシクロプロピル基である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」は、好ましくは無置換のＣ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、又はシクロヘプチル基であり、更に好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基であり、特に好ましくはシクロプロピル基である。
【００７２】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
【００７３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４で示される「不飽和複素環式基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、例えばイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、又はジヒドロベンゾフラニル基が挙げられ、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１個有する、単環式若しくは二環式である４〜１４員環の不飽和複素環式基であり、より好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１個有する、単環式の４〜６員環の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくは酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の完全不飽和複素環式基であり、より好ましくはフリル基である。
【００７４】
Ｚ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、これらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、５〜７員環の、飽和、完全不飽和又は部分不飽和の複素環である。
環内のヘテロ原子の数は、好ましくは０〜２個であり、より好ましくは１〜２個である。ヘテロ原子は、好ましくは窒素原子、酸素原子である。
５〜７員環の飽和複素環又は不飽和複素環は、好ましくはピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ジオキソラン環であり、より好ましくはピリジン環、ジオキソラン環である。
Ｚ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって形成する環としては、ベンゼン環も好ましい。
【００７５】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物中のＺ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４として、好ましくは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は単環式若しくは二環式である４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は単環式若しくは二環式である４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、フッ素原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、モノ若しくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、１若しくは２個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、又はメチル基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよい。
【００７６】
本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示す。Ｗは、好ましくは−ＣＨ２−又は酸素原子であり、より好ましくは−ＣＨ２−である。
【００７７】
本発明において用いられる式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、ｎは０〜２の整数を示す。ｎは、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０である。
【００７８】
本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示す。ここでアミノ基に置換し得る「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Ｒ１で示される置換基を有していても良いアミノ基は、好ましくは無置換のアミノ基である。
【００７９】
本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３は、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよい。
【００８０】
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基である。
Ｒ２又はＲ３で示される置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基における「置換基」としては、前記のような置換基が例示される。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」は、好ましくは無置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくはメトキシ基である。
【００８１】
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、又はヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、又はｔ・BR>・窒煤|ブトキシ基であり、更に好ましくはメトキシ基、又はエトキシ基である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは無置換のＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基である。
置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、置換基がＣ１−Ｃ６アルコキシ基の場合は好ましくは１個である。
【００８２】
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基、又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはハロゲン原子である。ハロゲン原子で置換されていても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基は、好ましくはフッ素原子、又は塩素原子で置換されていても良いフェニル基であり、より好ましくはフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、又はトリクロロフェニル基であり、より好ましくはフェニル基である。
【００８３】
Ｒ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって形成する「置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基」における「４〜８員環の含窒素飽和複素環式基」は、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む、４〜８員環の飽和複素環式基である。
４〜８員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくは１個の窒素原子を含む４〜８員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基である。
「置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはヒドロキシル基である。
置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基は、好ましくはヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり、より好ましくはアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ヒドロキシアゼチジニル基、ヒドロキシピロリジニル基、又はヒドロキシピペリジニル基であり、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、又はヒドロキシアゼチジニル基である。
【００８４】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物中のＲ２及びＲ３として、好ましくは同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基としてＣ１−Ｃ６アルコキシ基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基としてヒドロキシル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基としてヒドロキシル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、フェニル基を示すか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって置換基としてヒドロキシル基を有していても良いアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよく、より好ましくは同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基を示すか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよく、より好ましくはメチル基である。
【００８５】
本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
Ｒ４、Ｒ５又はＲ６で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、又はヘキシル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ４、Ｒ５又はＲ６で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくはジアルキルアミノ基、又は飽和複素環式基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基であり、より好ましくはジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、又は窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基であり、更に好ましくはジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、１−ピペリジニル基、又は１−ピロリジニル基であり、特に好ましくはジメチルアミノ基である。
置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１個である。
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で示される「置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくは置換基としてジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、又は窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは置換基としてジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基、又は窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基を有していても良いＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はジエチルアミノエチル基であり、更に好ましくはメチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、又はメチルイソプロピルアミノメチル基あり、特に好ましくはジメチルアミノメチル基である。
【００８６】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物中のＲ４、Ｒ５及びＲ６として、好ましくは同一または相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、又は置換基としてジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基若しくは窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくは水素原子、又は置換基としてジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ基若しくは窒素原子を有する４〜８員環の飽和複素環式基を有していても良いＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、又はジエチルアミノエチル基であり、更に好ましくは水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、又はメチルイソプロピルアミノメチル基あり、特に好ましくは水素原子、又はジメチルアミノメチル基である。
【００８７】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、Ｙで示される−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）は、好ましくは、
【００８８】
【化４】
2020045461.tif 000006
【００８９】
であり、特に好ましくは、
【００９０】
【化５】
2020045461.tif 000007
【００９１】
である。
【００９２】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、好適な化合物は、
Ｘが、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０から２の整数であり；
Ｒ１が、置換基を有していても良いアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩である。
【００９３】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はアミノ基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩である。
【００９４】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩である。
【００９５】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良いピロリジニル基、又は置換基としてハロゲン原子を有していても良いピペリジニル基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、又はジメチルアミノメチル基である、化合物又はその塩である。
【００９６】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
【００９７】
【化６】
2020045461.tif 000008
【００９８】
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、置換基としてフッ素原子を有していても良いメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、水素原子、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、置換基としてヒドロキシル基を有していても良いアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩である。
【００９９】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
【０１００】
【化７】
2020045461.tif 000009
【０１０１】
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子、又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩である。
【０１０２】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
【０１０３】
【化８】
2020045461.tif 000010
【０１０４】
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、又は酸素原子であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になってヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい、化合物又はその塩である。
【０１０５】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
【０１０６】
【化９】
2020045461.tif 000011
【０１０７】
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、又は酸素原子であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、メチル基である、化合物又はその塩である。
【０１０８】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
【０１０９】
【化１０】
2020045461.tif 000012
【０１１０】
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、又は酸素原子であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、メチル基である、化合物又はその塩である。
【０１１１】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物において、より好適な化合物は、
Ｘが、ピペリジニル基であり；
Ｙが、
【０１１２】
【化１１】
2020045461.tif 000013
【０１１３】
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、又はメチル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、メチル基である、化合物又はその塩である。
【０１１４】
本発明において用いられ得る具体的なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物としては、国際公開第２０１７／０３８８３８号記載の実施例化合物１〜実施例化合物７９が例示できるが、これらには限定されない。
【０１１５】
より好適なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物として、以下のものが例示できる：
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【０１１６】
さらにより好適なピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、表１に示す、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（以下、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １」と称す）である。
【０１１７】
【表１】
2020045461.tif 000014
【０１１８】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４-ｄ］ピリミジン化合物の塩は、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩、又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。  該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
【０１１９】
なお、本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩は、例えば、国際公開第２０１７／０３８８３８号パンフレットに記載の方法に準じて合成することができる。ただし、一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩の製造法又は合成例は、上記パンフレットに記載の方法に限定されるものではない。
【０１２０】
本発明において、「他の抗腫瘍剤」とは、本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を除く、臨床において使用されている抗腫瘍剤である。「他の抗腫瘍剤」は、前記の抗腫瘍剤であれば特に限定されないが、好ましくはドキソルビシン、パクリタキセル、ベバシズマブ、カルボプラチン又は抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン等）であり、より好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＤＳ−８２０１（トラスツズマブ  デルクステカン）、ＳＹＤ９８５（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ）、ＸＭＴ−１５２２、ＭＥＤＩ４２７６等の抗ＨＥＲ２抗体であり、より好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＤＳ−８２０１（トラスツズマブ  デルクステカン）、ＳＹＤ９８５（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ）であり、より好ましくはトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン又はペルツズマブであり、より好ましくはトラスツズマブ又はトラスツズマブ  エムタンシンである。「他の抗腫瘍剤」は、例えば標準治療において使用されている抗腫瘍剤であってよい。
【０１２１】
本発明において、「他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性」とは、他の抗腫瘍剤による治療によって獲得された耐性又は難治性であってもよいし、他の抗腫瘍剤による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性であってもよい。
「他の抗腫瘍剤による治療によって獲得された耐性又は難治性」として、好ましくはＨＥＲ２阻害剤による治療によって獲得された耐性又は難治性であり、より好ましくは抗ＨＥＲ２抗体による治療によって獲得された耐性又は難治性であり、さらにより好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＤＳ−８２０１（トラスツズマブ  デルクステカン）又はＳＹＤ９８５（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ）による治療によって獲得された耐性又は難治性であり、さらにまたより好ましくはトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン又はペルツズマブによる治療によって獲得された耐性又は難治性であり、さらにまた一層より好ましくはトラスツズマブ又はトラスツズマブ  エムタンシンによる治療によって獲得された耐性又は難治性である。
「他の抗腫瘍剤による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性」として、好ましくはＨＥＲ２阻害剤による治療によらずに本来備わったＨＥＲ２阻害剤に対する耐性又は難治性であり、より好ましくは抗ＨＥＲ２抗体による治療によらずに本来備わった抗ＨＥＲ２抗体に対する耐性又は難治性であり、さらにより好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＤＳ−８２０１（トラスツズマブ  デルクステカン）又はＳＹＤ９８５（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ）による治療によらずに本来備わったトラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＤＳ−８２０１（トラスツズマブ  デルクステカン）又はＳＹＤ９８５（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ）に対する耐性又は難治性であり、さらにまたより好ましくはトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン又はペルツズマブによる治療によらずに本来備わったトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン又はペルツズマブに対する耐性又は難治性であり、さらにまた一層より好ましくはトラスツズマブ又はトラスツズマブ  エムタンシンによる治療によらずに本来備わったトラスツズマブ又はトラスツズマブ  エムタンシンに対する耐性又は難治性である。
【０１２２】
本発明において、「他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性」には、他の抗腫瘍剤に対する抵抗性、他の抗腫瘍剤に対する不耐容、他の抗腫瘍剤による化学療法後の増悪、他の抗腫瘍剤による化学療法後の再発が含まれる。
【０１２３】
本発明において、「ＨＥＲ２阻害剤」とは、本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を除く、ＨＥＲ２を標的とする薬剤を示し、好ましくは標準治療において使用されているＨＥＲ２阻害剤である。ここで、ＨＥＲ２阻害剤は、ＨＥＲ２を標的とする機能を有していれば、他の標的分子を標的とする機能をあわせ持っていてもよい。
ＨＥＲ２阻害剤として、例えばトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ペルツズマブ、又はラパチニブが挙げられる。ＨＥＲ２阻害剤は、好ましくは抗ＨＥＲ２抗体であり、より好ましくはトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、又はペルツズマブであり、さらにより好ましくはトラスツズマブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、ＤＳ−８２０１（トラスツズマブ  デルクステカン）、ＳＹＤ９８５（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｄｕｏｃａｒｍａｚｉｎｅ）であり、さらにまたより好ましくはトラスツズマブ、又はトラスツズマブ  エムタンシンであり、さらにまた一層より好ましくはトラスツズマブである。
なお、抗ＨＥＲ２抗体の好ましい態様の１つとして、トラスツズマブ、又は抗体がトラスツズマブである抗体薬物複合体（例えば、トラスツズマブ  エムタンシン、ＤＳ−８２０１、ＳＹＤ９８５）が挙げられる。
【０１２４】
ここで、本明細書において「ＨＥＲ２」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＨＥＲ２を含み、好ましくはヒトＨＥＲ２である。また、「ＨＥＲ２」の語にはアイソフォームが含まれる。
【０１２５】
本発明において対象となる癌は、好ましくは一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩が抗腫瘍効果を発揮する癌であり、より好ましくはＨＥＲ２が関与する悪性腫瘍である。ここで「ＨＥＲ２が関与する悪性腫瘍」とは、ＨＥＲ２の機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する悪性腫瘍が挙げられる。
このような悪性腫瘍として、好ましくは、ＨＥＲ２過剰発現、ＨＥＲ２遺伝子増幅、又はＨＥＲ２変異を有する悪性腫瘍である。対象となる前記の「悪性腫瘍」は特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液癌、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。好ましくは、乳癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、肺癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膀胱癌、又は結腸癌であり、より好ましくは、乳癌、胃癌、食道癌、胆道癌、卵巣癌、又は肺癌であり、より好ましくは、乳癌、又は胃癌である。
【０１２６】
本発明において、「他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍」は、好ましくは他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性を有する上記の悪性腫瘍であり、より好ましくは他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性乳癌、又は他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性胃癌である。本発明の一実施形態において、「他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍」は、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性乳癌であってよい。本発明の別の実施形態において、「他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍」は、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性胃癌であってよい。また、本発明において、「他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍」は、例えば、トラスツマブ耐性腫瘍、トラスツズマブ  エムタンシン耐性腫瘍、ペルツズマブ耐性腫瘍であってよいが、これらに限定されない。
【０１２７】
一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【０１２８】
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤・緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１２９】
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液等が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α−シクロデキストリン、マクロゴール４００、ポリソルベート８０等が挙げられる。
懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
ｐＨ調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、銅クロロフィル等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、ｌ−メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
【０１３０】
経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を用いて、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
【０１３１】
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を用いて、常法により皮下、筋肉内及び静脈内等への投与用注射剤を製造することができる。
【０１３２】
上記の各投与単位形態中に配合されるべきピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
【０１３３】
上記投与形態を有するピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
【０１３４】
本発明はまた、本発明において用いられるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩と、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍に対して本発明において用いられるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
【実施例】
【０１３５】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。【０１３６】
試験例1  トラスツズマブ  エムタンシン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）投与後の腫瘍再燃モデルにおける抗腫瘍評価試験
ヒト胃癌細胞株であるＮＣＩ−Ｎ８７はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得た。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＲＰＭＩ−１６４０（４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ及び１ｍＭピルビン酸ナトリウム含有）（和光純薬株式会社）培地において、５％  ＣＯ２インキュベーター中において３７℃で細胞株を培養した。【０１３７】
ＮＣＩ−Ｎ８７細胞をＰＢＳ中に１０８ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度で再懸濁した。１ｍＬツベルクリン用シリンジと２５Ｇの注射針を用いて、６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕ／ｎｕ、日本クレア株式会社）の右側胸部の皮下に８×１０６ｃｅｌｌｓ／０．１ｍＬずつ細胞懸濁液を移植した。【０１３８】
腫瘍径の測定には電子ノギスを用い、１匹ずつ腫瘍の長径及び短径を電子ノギスの測定面で挟み測定した。測定は群分け日および判定日を含め、２〜５日に一度の頻度で実施した。この長径及び短径から腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）を算出した。算出した腫瘍体積から相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）及び相対腫瘍体積変化率（Ｔ／Ｃ）を算出した。ＴＶ、ＲＴＶ及びＴ／Ｃは以下の式より算出した。
腫瘍体積ＴＶ（ｍｍ３）＝（長径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）×（短径、ｍｍ）／２
相対腫瘍体積ＲＴＶ＝（測定日のＴＶ）／（群分け日のＴＶ）
相対腫瘍体積変化率Ｔ／Ｃ（％）＝（投与群の平均ＲＴＶ）／（Ｃｏｎｔｒｏｌ群の平均ＲＴＶ）×１００【０１３９】
また、体重の測定には動物用電子天秤を用いた。ｎ日目の体重（ＢＷｎ）からｎ日目体重変化率（ＢＷＣｎ）を以下の式により算出した。
体重変化率ＢＷＣｎ（％）＝（ＢＷｎ−ＢＷ０）／ＢＷ０×１００【０１４０】
Ｓｔｅｐ１  トラスツズマブ  エムタンシン（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ）投与後の腫瘍再燃モデルの作製
ＴＶが１００〜３００ｍｍ３になったヌードマウスを選別し、各群のＴＶの平均値が均等になるように等数法（ＭｉＳＴＡＴ（ｖｅｒ．２．０））により、コントロール群に６匹、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ投与群に３６匹の動物を割り付けた（Ｄａｙ０）。Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（カドサイラ、Ｒｏｃｈｅ）は、大塚生食注を用いて１ｍｇ／ｍＬに調整し、１日１回、Ｄａｙ１、２２、４３及び６４に尾静脈より投与した。経時的に腫瘍径及び体重を測定し、ＴＶ及びＢＷＣを算出した。【０１４１】
【表２】
2020045461.tif 000015
【０１４２】
図１に示すように、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ投与により、一度腫瘍が縮小することが確認できたが、Ｄａｙ８５時点で腫瘍が再燃していることを確認した。【０１４３】
Ｓｔｅｐ２  腫瘍再燃モデルにおけるＣｏｍｐｏｕｎｄ  １の抗腫瘍効果
Ｓｔｅｐ１において腫瘍の再燃が確認できたヌードマウスを１８匹選別し、各群のＴＶの平均値が均等になるように等数法（ＭｉＳＴＡＴ（ｖｅｒ．２．０））により、以下のように各群９匹の動物を割り付けた（Ｄａｙ１、Ｓｔｅｐ１起算ではＤａｙ８５）。Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １は、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて６ｍｇ／ｍＬに調整し、１日１回、Ｄａｙ１−４２に連日経口投与した。Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（カドサイラ、Ｒｏｃｈｅ）は、大塚生食注を用いて１ｍｇ／ｍＬに調整し、１日１回、Ｄａｙ１及び２２に尾静脈より投与した。経時的に腫瘍径及び体重を測定し、ＴＶ及びＢＷＣを算出した。【０１４４】
【表３】
2020045461.tif 000016
【０１４５】
結果を以下の表４及び図１に示した。【０１４６】
【表４】
2020045461.tif 000017
【０１４７】
各群のＴＶをＡｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定で解析した結果、判定日（Ｄａｙ４３）において、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １投与群はＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ投与群に比して、ＴＶが有意に低いことが示された。また、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １投与群の平均体重変化率は、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ投与群に比して、顕著な減少は認められなかった。【０１４８】
試験例２  癌患者由来の細胞を用いた抗腫瘍効果の検討
表５〜８で示したプロファイルを有するＣｈａｍｐｉｏｎｓ  ＴｕｍｏｒＧｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌ  ＣＴＧ−１１７１（Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）をＳｔｏｃｋマウス（Ａｔｈｙｍｉｃ  Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｅｎｖｉｇｏ）へ移植し、移植した腫瘍の腫瘍体積が１０００―１５００ｍｍ３に達した後、腫瘍を取り出し７週齢のヌードマウス（Ａｔｈｙｍｉｃ  Ｎｕｄｅ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ、Ｅｎｖｉｇｏ）の左側の皮下に約６５ｍｍ３のフラグメントを移植した。腫瘍径はｄｉｇｉｔａｌ  ｃａｌｉｐｅｒにより週２回測定した。ＴＶは以下の式より算出した。
ＴＶ（ｍｍ３）＝ｗｉｄｔｈ（ｍｍ）２×ｌｅｎｇｔｈ（ｍｍ）×０．５２
腫瘍体積が１５０―３００ｍｍ３に達した個体を各群１０匹ずつ割り付けた（Ｄａｙ０）。
Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １は、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて所定の濃度に調整し、１日１回、Ｄａｙ０−２７に連日経口投与した。腫瘍径はｄｉｇｉｔａｌ  ｃａｌｉｐｅｒにより週２回測定した。マウスの体重は週２回測定した。体重変化率は、上記試験例１と同様の方法で算出した。Ｄａｙ０と比較して１０％以上の体重減少が認められたマウスにはＤｉｅｔＧｅｌ（登録商標）を与えた。【０１４９】
【表５】
2020045461.tif 000018
【０１５０】
【表６】
2020045461.tif 000019
【０１５１】
【表７】
2020045461.tif 000020
【０１５２】
【表８】
2020045461.tif 000021
【０１５３】
なお、表８において示されている、トラスツズマブのＴＧＩは弱く、当該患者由来の細胞は、トラスツズマブに対し耐性・抵抗性を有すると判断できる。【０１５４】
【表９】
2020045461.tif 000022
【０１５５】
薬剤の抗腫瘍効果は、腫瘍増殖抑制（Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、ＴＧＩ）で評価し、以下の計算式により算出された。
ＴＧＩ＝（１００％×［１−（ＴＶ  ｏｎ  ｄａｙ２７−ＴＶ  ｏｎ  ｄａｙ０  ｏｆ  ａ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｇｒｏｕｐ）／（ＴＶ  ｏｎ  ｄａｙ２７−ＴＶ  ｏｎ  ｄａｙ０  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｇｒｏｕｐ）］）
また、毒性の有無の判定は、２０％以上の体重減少又は１０％以上の死亡が観察された用量はＭＴＤ(ｔｈｅ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｄｏｓｅ）オーバーと判断し、毒性有りと判定した。【０１５６】
結果を以下の表１０及び図２に示した。【０１５７】
【表１０】
2020045461.tif 000023
【０１５８】
Ｄａｙ２７において、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １投与群は、コントロール投与群に比して、ＴＶが有意に低いことが示された。
また、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １投与群における投与期間中の体重変化率の平均値は、５％以上減少することがなかったため、忍容性がある用量と判断された。【０１５９】
以上の結果から、本発明において用いられる一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩は、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍に対して優れた抗腫瘍効果を発揮することが明らかとなった。
【図１】
2020045461.tif 000029
【図２】
2020045461.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月18日(2021.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2020045461.tif 000031
（式中、
Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療剤。
【請求項２】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘが、置換基としてハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ６アルキル基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基であり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いアミノ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、又は酸素原子を１個有する、単環式の４〜６員環の不飽和複素環式基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシル基で置換されていても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、又はジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物である、請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、一般式（Ｉ）中、
Ｘが、ピロリジニル基、メチルピロリジニル基、ピペリジニル基、又はフルオロピペリジニル基であり；
Ｙが、
【化２】
2020045461.tif 000032
であり；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４が、同一または相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、メトキシ基、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、シクロプロピル基、又はフリル基であるか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４が、それぞれが結合する炭素原子と一緒になってベンゼン環、ピリジン環、又はジオキソラン環を形成してもよく；
Ｗが、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−であり；
ｎが、０であり；
Ｒ１が、アミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一または相異なって、メトキシ基、メチル基、又はフェニル基であるか、或いはＲ２とＲ３が、これらが結合する窒素原子と一緒になって、ヒドロキシアゼチジニル基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成してもよい化合物である、請求項１又は２記載の治療剤。
【請求項４】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が次の（１）〜（２０）から選択される化合物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の治療剤。
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（フルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（１９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
（２０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【請求項５】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、請求項１〜４のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項６】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によって獲得された耐性又は難治性である、請求項１〜５のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項７】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、請求項１〜５のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項８】
ＨＥＲ２阻害剤が、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項６又は７のいずれか１項記載の治療剤。
【請求項９】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、及びペルツズマブからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項８記載の治療剤。
【請求項１０】
下記一般式（Ｉ）
【化３】
2020045461.tif 000033
（式中、
Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩を有効成分とする、他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療に使用するための医薬組成物。
【請求項１１】
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物が、（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によって獲得された耐性又は難治性である、請求項１０又は１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性が、ＨＥＲ２阻害剤による治療によらずに本来備わった耐性又は難治性である、請求項１０又は１１のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＥＲ２阻害剤が、抗ＨＥＲ２抗体である、請求項１２又は１３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗ＨＥＲ２抗体がトラスツズマブ、トラスツズマブ  エムタンシン、及びペルツズマブからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
他の抗腫瘍剤に対する耐性又は難治性のＨＥＲ２陽性腫瘍の治療剤の製造のための、
下記一般式（Ｉ）
【化４】
2020045461.tif 000034
（式中、
Ｘは、置換基を有していても良い４〜１０員環の含窒素飽和複素環式基を示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）を示し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有していても良いアミノ基、置換基を有していても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、又は４〜１４員環の不飽和複素環式基を示すか、或いはＺ１とＺ２、又はＺ３とＺ４は、それぞれが結合する炭素原子と一緒になって、ベンゼン環、又は５〜７員環の飽和もしくは不飽和複素環を形成してもよく；
Ｗは、−ＣＨ２−、酸素原子又は−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
Ｒ１は、置換基を有していても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一または相異なって、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、又は置換基を有していても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基を示すか、或いはＲ２とＲ３はこれらが結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い４〜８員環の含窒素飽和複素環式基を形成してもよく；
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物又はその塩の使用。
【国際調査報告】
2020045461.tif 000035
2020045461.tif 000036