【手続補正書】
【提出日】平成21年10月19日(2009.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化４】
2009515887.tif 000001
（式中、
ｎは３から６であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ、Ｈであり、
ここで、
Ｒ１は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
Ｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルである。）
の化合物またはその塩を合成するための方法であって、
式ＩＩＩ：
【化６】
2009515887.tif 000002
の化合物を式ＩＶ：
Ｒ１−ＮＨ（Ｒａ）  （ＩＶ）
の化合物と接触させることによって前記式Ｖの化合物を形成し、前記式Ｖの化合物を提供すること；次に、
式Ｖ：
【化５】
2009515887.tif 000003
の前記化合物を一つ以上のカップリング剤および式ＶＩ：
Ｒ２−ＮＨ（Ｒｂ）  （ＶＩ）
の化合物と接触させて前記式Ｉの化合物を提供することを含む方法。
【請求項２】
前記１つ以上のカップリング剤は、１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、１つ以上の塩基性化合物、好ましくはアルキルアミン、より好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物は、溶媒系、好ましくはジメチルホルムアミドの存在下で形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
好ましくは沈殿、ろ過、再結晶およびクロマトグラフィーの１つ以上によって前記式Ｉの化合物を精製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記式ＩＩＩの化合物と前記式ＩＶの化合物とを溶媒系の存在下で接触させ、前記溶媒系は、好ましくは有機溶媒を含み、前記有機溶媒は、より好ましくはエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンの１つ以上を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＩ：
【化７】
2009515887.tif 000004
の化合物を脱水剤と接触させて前記式ＩＩＩの化合物を提供することによって前記式ＩＩＩの化合物を形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記脱水剤は、カルボン酸無水物、好ましくは無水酢酸を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式ＩＩＩの化合物の前記形成を無水条件下で行う、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記式ＩＩの化合物と前記脱水剤とを加熱する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
式Ｉ：
【化１２】
2009515887.tif 000005
（式中、
ｎは３から６であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ、Ｈであり、
ここで、
Ｒ１は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
Ｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
ただし、Ｒ１がフェニルのとき、Ｒ２は２−アミノフェニルでなく、そして
ただし、Ｒ１が２−アミノフェニルのとき、Ｒ２はフェニルでない。）
の化合物またはその塩を含み、薬学的に許容されるキャリアと組み合わされた医薬品組成物であって、
ここで、前記式Ｉの化合物は、哺乳類のフラキサチンｍＲＮＡを増加させるのに有効な量で存在するか、または前記哺乳類のフリードライヒ運動失調症を治療し、予防し、あるいは前記哺乳類のフリードライヒ運動失調症の発症を遅れさせるのに有効な量で存在する、医薬品組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、経口投与、非経口投与または静脈内投与に適している、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または持続放出調合物の形である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記哺乳類は、ヒトである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
哺乳類のフリードライヒ運動失調症を治療し、予防し、あるいは哺乳類のフリードライヒ運動失調症の発症を遅れさせるための組成物であって、前記哺乳類中のヒストンアセチル化のレベルを変化させる式Ｉの化合物またはこれらの塩を含み、式Ｉは、
【化１４】
2009515887.tif 000006
であり、
式中、
ｎは３から６であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ、Ｈであり、
ここで、
Ｒ１は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
Ｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルである、
組成物。
【請求項１６】
哺乳類のフリードライヒ運動失調症を治療し、予防し、あるいは哺乳類のフリードライヒ運動失調症の発症を遅れさせるための組成物であって、前記哺乳類のフラキサチンｍＲＮＡを増加させる式Ｉの化合物またはこれらの塩を含み、式Ｉは、
【化１５】
2009515887.tif 000007
であり、
式中、
ｎは３から６であり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ、Ｈであり、
ここで、
Ｒ１は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
Ｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルである、
組成物。
【請求項１７】
前記哺乳類は、ヒトである、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記化合物は、経口投与または非経口投与される、請求項１５または１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記哺乳類がフリードライヒ運動失調症にかかっているか、またはフリードライヒ運動失調症にかかるおそれがあることを特定される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記フラタキシン遺伝子のイントロン１中のＧＡＡ３塩基繰り返しの伸張の程度、前記哺乳類中のフラタキシンｍＲＮＡのレベル、または前記哺乳類中のフラタキシン蛋白質のレベルを測定することによって、フリードライヒ運動失調症にかかっているか、またはフリードライヒ運動失調症にかかるおそれがある前記哺乳類を特定する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての使用のための、請求項１１に記載の医薬品組成物。
【請求項２２】
ヒストンデアセチラーゼを阻害するための、請求項１５または１６に記載の医薬品組成物。
【請求項２３】
以下：
【化１Ａ】
2009515887.tif 000008
【化２Ａ】
2009515887.tif 000009
からなる群から選択される構造を有する化合物、またはこれらの塩基性化合物の塩、および任意の組み合わせ。
【請求項２４】
塩形成部分が、鉱酸、有機酸、アルカリ金属塩基もしくはアルカリ土類金属塩基、アミン、またはアンモニアである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
哺乳類のフリードライヒ運動失調症を治療し、予防し、あるいは哺乳類のフリードライヒ運動失調症の発症を遅れさせるための医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用であって、ここで、式Ｉの化合物は前記哺乳類のフラキサチンｍＲＮＡを増加させるのに有効な量で存在し、
ここで、前記式Ｉの化合物は、以下：
【化３Ａ】
2009515887.tif 000010
【化４Ａ】
2009515887.tif 000011
【化５Ａ】
2009515887.tif 000012
、これらの塩基性化合物の塩、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、使用。
【請求項２６】
哺乳類のフリードライヒ運動失調症を治療し、予防し、あるいは哺乳類のフリードライヒ運動失調症の発症を遅れさせるための医薬の製造のための、哺乳類中のヒストンアセチル化のレベルを変化させるのに有効な量での式Ｉの化合物またはこれらの塩の使用であって、ここで、式Ｉは：
式Ｉは、
【化６Ａ】
2009515887.tif 000013
であり、
式中、
ｎは３から６であり、
ここで、
Ｒ１は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
Ｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ、Ｈである、使用。
【請求項２７】
哺乳類のフリードライヒ運動失調症を治療し、予防し、あるいは哺乳類のフリードライヒ運動失調症の発症を遅れさせるための医薬の製造のための式Ｉの化合物またはこれらの塩の使用であって、ここで、式Ｉの化合物は前記哺乳類のフラキサチンｍＲＮＡを増加させるのに有効な量で存在し、ここで、式Ｉは：
式Ｉは、
【化７Ａ】
2009515887.tif 000014
であり、
式中、
ｎは３から６であり、
ここで、
Ｒ１は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
Ｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，４−ジアミノフェニル、３，５−ジアミノフェニル、３，４，５−トリアミノフェニル、２−ピリジニル、３−キノリニルまたは８−キノリニルであり、
ＲａおよびＲｂは、それぞれ、Ｈである、使用。
【請求項２８】
哺乳類のフリードライヒ運動失調症を治療し、予防し、あるいは哺乳類のフリードライヒ運動失調症の発症を遅れさせるための、式Ｉの化合物を含む組成物であって、ここで、前記式Ｉの化合物は前記哺乳類のフラキサチンｍＲＮＡを増加させるのに有効な量で存在し、そして、前記式Ｉの化合物は、以下：
【化８Ａ】
2009515887.tif 000015
【化９Ａ】
2009515887.tif 000016
【化１０Ａ】
2009515887.tif 000017
、これらの塩基性化合物の塩、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、組成物。