(57)【要約】本発明は、熱に安定な物質を有効成分とする血糖値上昇抑制用組成物、摂取のタイミングが食前又は食中に限定されず、食後血糖値の上昇を抑制することができる血糖値上昇抑制用組成物及び血糖値上昇抑制方法を提供することを目的とする。本発明は、イソキサントフモールを有効成分とする血糖値上昇抑制用組成物などに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソキサントフモールを有効成分とする血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項２】
食後血糖値の上昇を抑制するために使用される請求項１に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項３】
継続して摂取されるものである請求項１又は２に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項４】
食後高血糖に起因する状態又は疾患を予防又は改善するために使用される請求項１〜３のいずれか一項に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項５】
飲食品である請求項１〜４のいずれか一項に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項６】
飲料である請求項１〜５のいずれか一項に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項７】
前記飲料が、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターである請求項６に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項８】
「食後の血糖値の上昇を抑える」、「食後の血糖値の上昇をおだやかにする」、「血糖値を下げる」、「血糖値が気になる方へ」、「食後の血糖値が気になる方へ」及び「血糖値が上がりやすい体質を改善する」の１又は２以上の表示を付した請求項１〜７のいずれか一項に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
【請求項９】
イソキサントフモールを対象に摂取させる又は投与する、血糖値上昇抑制方法。
【請求項１０】
イソキサントフモールを継続して対象に摂取させる又は投与する、請求項９に記載の血糖値上昇抑制方法。
【請求項１１】
血糖値上昇を抑制するための、イソキサントフモールの使用。
【請求項１２】
イソキサントフモールを継続して対象に摂取させる又は投与する、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血糖値上昇抑制用組成物に関する。本発明はまた、血糖値上昇抑制方法及び血糖値上昇を抑制するためのイソキサントフモールの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病とは、インスリン作用の不足による慢性の高血糖状態を主徴とする代謝疾患群を指し、近年その患者数及び予備軍の増加が、医療費増加等の観点から先進国や新興国を中心に社会問題となっている。糖尿病の発症予防及び改善につながるアプローチとして、食事量（総摂取エネルギー量）制限や中等度の運動といった生活習慣介入が有効であることが、過去の大規模臨床試験等で示されている。しかしながら、強力な生活習慣介入を長期間強いることは対象者にとって身体的負担が伴うため、より身体的負担の少ない糖尿病発症予防方法又は改善方法が求められている。【０００３】
糖尿病による慢性的な高血糖状態が続くことが特徴的な合併症発症の原因となることから、正常な血糖コントロールが長期予後の改善に重要であることが、糖尿病診療ガイドライン（日本糖尿病学会）にも記載されている。血糖コントロールの指標としては、空腹時血糖値、食後血糖値、ＨｂＡ１ｃなどが挙げられるが、糖負荷後２時間後の血糖値が死亡率と正の相関を示すという報告もあり（非特許文献１）、食後高血糖状態の是正、すなわち炭水化物を含む食品を摂取した後の血糖値上昇を抑制することは臨床的意義があると考えられる。食後高血糖を予防する方法の一つとして、医療費抑制の観点から機能性食品の活用は有益であると考えられ、例えば食後の血糖値上昇を抑える効果を訴求する特定保健用食品や機能性表示食品が市販されている。しかしながら、その大部分が小腸での物理的な糖吸収を抑えるものや、多糖類や二糖類を単糖類に分解する消化酵素の機能を抑えるものであり、摂取のタイミングが食前や食中に限定されるといった課題がある。【０００４】
アサ科の植物であり、ビールの原料として使用されるホップ（学名：Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ）に含まれる成分としてキサントフモールが知られている。キサントフモールは分子式がＣ２１Ｈ２２Ｏ５で表されるポリフェノールの一種であり、ポリフェノールの中では「プレニルカルコン」に分類される。【０００５】
非特許文献２には、高脂肪食摂取モデルマウスにキサントフモールを６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで継続投与した場合に、空腹時血糖値が低下することが示されている。また、キサントフモールを３０又は６０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで継続投与した場合に、空腹時における血中インスリン値が低下することが報告されている。また非特許文献３には、高脂肪食摂取モデルマウスにおいて、飲用水中にキサントフモールを１０ｍｇ／Ｌで混合した条件で長期飼育した場合、血糖値が低下することが示されている。また特許文献１には、糖尿病モデルマウスにキサントフモール高含有素材を１％の割合で混合した飼料で飼育した場合に、糖負荷試験における血糖値上昇が抑制されたという結果が示されている。非特許文献２、３及び特許文献１に示されるこれらの結果は、キサントフモールを継続摂取させた結果であり、キサントフモール単回摂取による効果は報告されていない。【０００６】
上記のように、キサントフモールが血糖値を低下させることが報告されているが、キサントフモールは、加熱に伴い不可逆的にイソキサントフモールに構造変換される。特に、ビールの製造過程においてはその大部分がイソキサントフモールに変化することが報告されている。また、長期保管時の機能性関与成分量の保証が求められる特定保健用食品や機能性表示食品等においては、特に安定性が高い物質及び組成物の提供が望まれる。【０００７】
キサントフモールとイソキサントフモールはともにプレニル基を有するものの、前者はカルコン骨格を、後者はフラバノン骨格を部分構造として含み、互いに異なる物理化学的性質及び生理活性を示すことが報告されている。非特許文献４には、抗がん作用が、キサントフモールでは非常に有効であるものの、イソキサントフモールでは非常に弱いことが記載されている。従って、キサントフモールの生理活性に関する情報に基づいてイソキサントフモールの生理活性を類推することは容易ではない。【０００８】
イソキサントフモールに関しては、血糖値上昇抑制作用を示すことは報告されていない。特許文献２には、キサントフモールやホップかす無水エタノール抽出物が、インスリン抵抗性（インスリンの作用が充分に発揮されない状態）の改善に資する３Ｔ３―Ｌ１脂肪細胞からの生理活性物質アディポネクチン分泌を促進することが示されているが、イソキサントフモールがアディポネクチン分泌に与える作用の有無や、血糖値に与える影響を評価したデータは示されていない。また、特許文献２の実施例記載の抽出条件（４０℃）では、キサントフモールがイソキサントフモールに変換する温度に達していないため、ホップかす無水エタノール抽出物のイソキサントフモールの含量は極めて小さいと考えられ、イソキサントフモールの作用の有無は定かではないと言える。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００６−３０６８００号公報
【特許文献２】特表２００９−５１８４２９号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌａｎｃｅｔ  １９９９  ３５４；６１７−６２１
【非特許文献２】Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ２０１６  １；５９９：２２−３０．
【非特許文献３】Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２０１７  ４５；３９−４７．
【非特許文献４】Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏ  Ｍｅｄ．  ２０１５  ８９；４８６−４９７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記社会的背景から、食後高血糖の抑制を実現する、飲食品にも使用可能な物質及び方法が求められている。好ましくは、長期保管時の機能性関与成分量の保証が求められる特定保健用食品や機能性表示食品等にも活用可能な、熱に安定で、かつ血糖値上昇抑制に資する物質が求められている。また、摂取のタイミングが食前や食中に限定されず、食後血糖値上昇を抑制できる物質が望ましい。【００１２】
本発明は、熱に安定な物質を有効成分とする血糖値上昇抑制用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、摂取のタイミングが食前又は食中に限定されず、食後血糖値の上昇を抑制することができる血糖値上昇抑制用組成物を提供することを目的とする。本発明はまた、血糖値上昇抑制方法等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、イソキサントフモールが血糖値上昇抑制作用を有することを初めて見出した。イソキサントフモールは、キサントフモールよりも熱安定性が高い化合物である。イソキサントフモールは、キサントフモールよりも強い血糖値上昇抑制作用を示した。またイソキサントフモールは、単回摂取では血糖値上昇抑制作用を示さず、継続摂取によって初めて血糖値上昇抑制作用が認められることから、炭水化物に由来する糖吸収を物理的に抑えるのではなく、これ以外の作用機序で血糖値上昇抑制効果を示すといえる。このため、食後血糖値の上昇抑制効果を得るためのイソキサントフモール摂取のタイミングは、食前や食中に限定されない。イソキサントフモールは、血糖値上昇抑制作用を示しかつ飲料適正にも優れる。このためイソキサントフモールを配合することにより、健康の維持、増進に資する機能性飲料等の開発が可能となる。【００１４】
すなわち、これに限定されるものではないが、本発明は以下の血糖値上昇抑制用組成物、血糖値上昇抑制方法等に関する。
〔１〕イソキサントフモールを有効成分とする血糖値上昇抑制用組成物。
〔２〕食後血糖値の上昇を抑制するために使用される上記〔１〕に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
〔３〕継続して摂取されるものである上記〔１〕又は〔２〕に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
〔４〕食後高血糖に起因する状態又は疾患を予防又は改善するために使用される上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の血糖値上昇抑制用組成物。
〔５〕飲食品である上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の血糖値上昇抑制用組成物。
〔６〕飲料である上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の血糖値上昇抑制用組成物。
〔７〕上記飲料が、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターである上記〔６〕に記載の血糖値上昇抑制用組成物。
〔８〕「食後の血糖値の上昇を抑える」、「食後の血糖値の上昇をおだやかにする」、「血糖値を下げる」、「血糖値が気になる方へ」、「食後の血糖値が気になる方へ」及び「血糖値が上がりやすい体質を改善する」の１又は２以上の表示を付した上記〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の血糖値上昇抑制用組成物。
〔９〕イソキサントフモールを対象に摂取させる又は投与する、血糖値上昇抑制方法。
〔１０〕イソキサントフモールを継続して対象に摂取させる又は投与する、上記〔９〕に記載の血糖値上昇抑制方法。
〔１１〕血糖値上昇を抑制するための、イソキサントフモールの使用。
〔１２〕イソキサントフモールを継続して対象に摂取させる又は投与する、上記〔１１〕に記載の使用。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、熱に安定な物質を有効成分とする、血糖値上昇抑制用組成物を提供することができる。また、本発明によれば、摂取のタイミングが食前又は食中に限定されず、食後血糖値の上昇を抑制することができる血糖値上昇抑制用組成物を提供することができる。本発明によれば、血糖値上昇抑制方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、イソキサントフモール又はキサントフモールを単回投与した各群の、グルコース投与後の血糖値の変動を示すグラフである。
【図２】図２は、イソキサントフモール又はキサントフモールを継続投与した各群の、グルコース投与後の血糖値の変動を示すグラフである（＃：ｐ＜０．０５  ｖｓ．高脂肪食群）。
【図３】図３は、イソキサントフモール又はキサントフモールを継続投与した各群の、血中グルコース濃度の時間曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフである（＋＋：ｐ＜０．０１  ｖｓ．普通食群）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、イソキサントフモールを有効成分とする。
【００１８】
後記の実施例に示すように、イソキサントフモールを摂取（投与）させたマウスでは、摂取させなかったマウスと比較して、グルコース摂取後の血糖値上昇が抑制された。従って、イソキサントフモールは血糖値上昇を抑制する作用を有する。イソキサントフモールを摂取すると、食後の血糖値上昇を抑制することができる。また、イソキサントフモールによる血糖値上昇抑制効果は、イソキサントフモールを継続摂取することにより得られる。このため血糖値上昇抑制効果、例えば食後血糖値の上昇抑制効果を得るためにイソキサントフモールを摂取する場合、イソキサントフモールの摂取タイミングは食前又は食中に限定されず、任意のタイミングで摂取することができる。
【００１９】
イソキサントフモールは、例えば、ホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ  ｌｕｐｕｌｕｓ）抽出物から加熱等のプロセスを経て調製することができる。ホップ抽出物を加熱することにより、該抽出物中にイソキサントフモールを生成させることができる。ホップ抽出物は、通常、ホップの毬花を溶媒で抽出し、必要に応じて精製に係るプロセスを介して調製され、公知のホップ抽出物の調製方法により得ることができる。抽出方法として、例えば、ビール醸造に用いられるホップ抽出物の調製法として用いられる、エタノール溶媒による抽出法が挙げられる。ホップ抽出物は市販されており、市販のホップ抽出物を使用することもできる。イソキサントフモールを生成させるためのホップ抽出物の加熱は、８０〜１４０℃（より好ましくは８５〜１００℃）で１５分〜５時間（より好ましくは２０分〜３時間）行うことが好ましい。イソキサントフモールを調製するためのホップ抽出物の精製は、公知の方法で実施される。精製方法として、例えば、ＨＰＬＣや吸着カラム等の使用や、溶解度の変化を利用した析出などの方法が挙げられる。また、イソキサントフモールは、キサントフモールを加熱することによって異性化して製造することもできる。この際の加熱温度は、好ましくは８０〜１４０℃（より好ましくは８５〜１００℃）で１５分〜５時間（より好ましくは２０分〜３時間）を採用することができる。異性化処理により得られたイソキサントフモールは、必要に応じて、公知の方法（例えば、ろ過、減圧濃縮、凍結乾燥等）により濃縮したり、精製したりすることができる。
【００２０】
イソキサントフモールは、天然物や飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、イソキサントフモールは、例えば毎日摂取することにも問題が少ないと考えられる。従って本発明によれば、安全性が高い成分を有効成分として含む血糖値上昇抑制用組成物、血糖値上昇を抑制する方法を提供することができる。
また、イソキサントフモールは、例えば１００℃の高温条件でも安定であることが報告されている。食品衛生法においては清涼飲料水等の規格基準として殺菌条件が定められているが、例えばｐＨ４．０以上のもの（ｐＨ４．６以上で、かつ、水分活性が０．９４を超えるものを除く）においては８５℃において３０分間の加熱が必要である。このような殺菌工程における成分変換を考慮した場合、イソキサントフモールは飲料適正が高いと考えられる。
従って本発明によれば、血糖値上昇抑制作用を示し、熱に安定であり、健康の維持、増進に資する種々の機能性食品、機能性飲料等を提供することが可能となる。また本発明によれば、摂取のタイミングが、食前又は食中に限定されず、血糖値上昇抑制効果、例えば食後血糖値上昇抑制効果を発揮する種々の機能性食品、機能性飲料等を提供することが可能となる。
【００２１】
イソキサントフモールは、血糖値上昇抑制のため、例えば食後血糖値の上昇を抑制するために使用することができる。本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、イソキサントフモールを有効成分とすることにより、血糖値上昇抑制効果を発揮し、例えば、食後血糖値の上昇を抑制するために好適に使用される。本発明の血糖値上昇抑制用組成物を用いると、食後高血糖を予防又は改善することが可能となる。本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、食後高血糖を予防又は改善するため、食後高血糖に起因する状態又は疾患を予防又は改善するために使用され得る。食後高血糖とは、炭水化物摂取後の血糖値が高くなる症状を意味する。食後高血糖に起因する状態又は疾患として、例えば、糖尿病、動脈硬化症、神経障害、腎症、網膜症が挙げられる。本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、このような状態又は疾患の予防又は改善に有用である。本明細書で状態又は疾患の予防は、状態又は疾患の発症を防止すること、状態又は疾患の発症を遅延させること、状態又は疾患の発症率を低下させること、状態又は疾患の発症のリスクを軽減すること等を指す。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の進行を遅延させること又は防止すること等を指す。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、イソキサントフモールのみを有効成分とするものであってよい。
【００２２】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、治療用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の形態とすることができる。本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、それ自体が、血糖値上昇抑制のための飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等であってもよく、これらに配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、血糖値上昇抑制剤ということもできる。
本発明の効果を充分に得る観点から、本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、好ましくは経口用組成物である。経口用組成物として、飲食品、経口用の医薬、医薬部外品、飼料が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用医薬であり、より好ましくは飲食品である。
【００２３】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、イソキサントフモールを有効成分として含むものである。本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、本発明の効果を損なわない限り、イソキサントフモールに加えて、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができ、一般的に飲食品、医薬、医薬部外品、飼料、飼料添加剤等に使用可能なものが使用できる。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物を、飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。またイソキサントフモールを含む血糖値上昇抑制用組成物は、例えば、その製造において、ホップ抽出物を配合し、該ホップ抽出物を加熱する工程を行うことによって製造することもできる。
【００２４】
例えば本発明の血糖値上昇抑制用組成物を飲食品とする場合、イソキサントフモールに、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用飲食品が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、シロップ剤、液剤、流動食等の各種製剤形態とすることができる。
【００２５】
上述したようにイソキサントフモールは熱に安定であることから、本発明の血糖値上昇抑制用組成物は種々の飲料の形態で提供することが可能である。本発明の血糖値上昇抑制用組成物の好ましい形態の一例として、飲料が挙げられる。
飲料は、ノンアルコール飲料、アルコール飲料のいずれであってもよい。ノンアルコール飲料として、例えば、茶系飲料、コーヒー飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料、フレーバーウォーター等が挙げられる。
【００２６】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物が飲料である場合、茶系飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、ノンアルコールビールテイスト飲料、炭酸飲料、機能性飲料、果実・野菜系飲料、乳性飲料、豆乳飲料又はフレーバーウォーターであることが好ましい。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物が茶系飲料である場合、紅茶飲料又は無糖茶飲料であることが好ましい。無糖茶飲料として、緑茶飲料、ウーロン茶飲料、麦茶飲料、玄米茶飲料、ハト麦茶飲料、無糖の紅茶飲料等が挙げられる。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物がコーヒー飲料である場合、容器詰コーヒー又はリキッドコーヒーであることが好ましい。
【００２７】
アルコール飲料としては、ビール、ビール系飲料、ビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料が挙げられる。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物がビール系飲料である場合、発泡酒又は第三のビールであることが好ましい。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物がビール及びビール系飲料以外のアルコール飲料である場合、焼酎、チューハイ、リキュール、カクテル、スピリッツ、ウイスキーであることが好ましい。
【００２８】
本明細書における「ノンアルコールビールテイスト飲料」とは、ビール様の風味をもつ炭酸飲料を意味し、通常非発酵のノンアルコールタイプのものであり、これはアルコールを実質的に含まない。ここで、ノンアルコールビールテイスト飲料は、検出できない程度の極く微量のアルコールを含有する飲料を除くものではない。
【００２９】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物が炭酸飲料である場合、コーラフレーバー飲料、透明炭酸飲料、ジンジャーエール、果汁系炭酸飲料、乳類入炭酸飲料又は無糖炭酸飲料であることが好ましい。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物が機能性飲料である場合、スポーツドリンク、エナジードリンク、健康サポート飲料又はパウチゼリー飲料であることが好ましい。
【００３０】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物が果実・野菜系飲料である場合、１００％果実飲料、果実入飲料、低果汁入清涼飲料、果粒含有果実飲料又は果肉飲料であることが好ましい。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物が乳性飲料である場合、牛乳、ドリンクヨーグルト、乳酸菌飲料又は乳類入清涼飲料であることが好ましい。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物が豆乳飲料である場合、豆乳又は大豆飲料であることが好ましい。
【００３１】
飲料の形態は特に限定されず、容器詰飲料とすることができる。容器詰飲料の容器は特に限定されず、いずれの形態及び材質の容器を用いてもよく、例えば、アルミ缶、スチール缶等の金属製容器；ペットボトル等の樹脂製容器；紙パック等の紙容器；ガラス瓶等のガラス製容器；樽等の木製容器等の通常用いられる容器のいずれも用いることができる。このような容器に飲料を充填及び密閉することにより、容器詰飲料が得られる。
【００３２】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物を医薬又は医薬部外品とする場合、例えば、イソキサントフモールに、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口、経腸、経粘膜、注射等が挙げられるが、本発明の効果をより充分に得る観点から、経口投与の形態が好ましい。血糖値上昇抑制用組成物を医薬とする場合、経口用医薬とすることが好ましい。経口投与のための製剤の剤型としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。非経口投与のための製剤の剤型としては、注射剤、吸入剤、輸液剤、坐薬、経皮吸収剤、点鼻剤、点眼剤、クリーム、ゲル、ローション等が挙げられる。医薬は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
【００３３】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物を飼料とする場合には、例えば、イソキサントフモールを飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
【００３４】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物中のイソキサントフモールの含量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。イソキサントフモールの含量は、例えば、血糖値上昇抑制用組成物中に０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、９０重量％以下が好ましい。一態様において、イソキサントフモールの含量は、血糖値上昇抑制用組成物中に０．０００１〜９０重量％が好ましく、０．００１〜９０重量％がより好ましい。一態様において、本発明の血糖値上昇抑制用組成物を飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等とする場合、イソキサントフモールの含量を上記範囲とすることが好ましい。
血糖値上昇抑制用組成物に含まれるイソキサントフモールは、例えば、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）やＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量することが可能である。
【００３５】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取又は投与することができる。本発明の効果を充分に得る観点から、本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、好ましくは、経口摂取（経口投与）される。
【００３６】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物の摂取量（投与量ということもできる）は特に限定されず、血糖値上昇抑制効果が得られるような量（有効量）であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。一態様において、ヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、血糖値上昇抑制用組成物の摂取量は、イソキサントフモールとして、１日当たり体重６０ｋｇで、好ましくは１〜２００ｍｇであり、より好ましくは５〜６０ｍｇである。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回〜数回（例えば２〜３回）に分けて、摂取させることが好ましい。本発明の血糖値上昇抑制用組成物を摂取するタイミングは特に限定されず、１日に１回以上、任意のタイミングで摂取すればよい。一態様において、本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、成人に、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量のイソキサントフモールを摂取させるための経口用組成物であってよい。
【００３７】
イソキサントフモールは、継続的に摂取（投与）されることによって、血糖値上昇抑制効果が高まる。従って好ましい態様において、本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、継続して摂取されるものである。本発明の一実施態様において、血糖値上昇抑制用組成物は、２週間以上継続して摂取されることが好ましく、３週間以上継続して摂取されることがより好ましい。
【００３８】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物を摂取させる対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物を摂取させる対象として、血糖値上昇抑制を必要とする又は希望する対象が好ましく、食後血糖値上昇抑制を必要とする又は希望する対象がより好ましい。本発明の血糖値上昇抑制用組成物を摂取させる対象は、糖尿病患者又は糖尿病予備軍に限定されない。本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、例えば、血糖値が空腹時１２６ｍｇ／ｄＬ以上、又は、経口的ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上の高血糖症のヒトに対して、治療目的で本発明の血糖値上昇抑制用組成物を使用することができる。また例えば、ＯＧＴＴ２時間値で１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬであるヒト（境界型）に対して、糖尿病の悪化予防のために、本発明の血糖値上昇抑制用組成物を使用することもできる。本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、高血糖状態の予防又は改善のために、健常者に対して使用することもできる。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、天然物や飲食品に含まれる安全性が高い成分を有効成分として含む。また、本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、継続的に摂取されることによって血糖値上昇抑制効果を発揮する。また、本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、摂取するタイミングが食前や食中に限定されず、任意のタイミングで摂取することができる。このため本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、例えば、上記の糖尿病患者、糖尿病予備軍、境界型糖尿病患者、食後の高血糖状態が気になるヒト、健常者等が日常的に摂取することにより、血糖値上昇を抑制し、糖尿病の予防又は改善に使用するための健康食品、機能性表示食品等として有用である。
【００３９】
本発明の血糖値上昇抑制用組成物には、血糖値上昇抑制作用に基づく機能の表示が付されていてもよい。
本発明の血糖値上昇抑制用組成物には、例えば、「食後の血糖値の上昇を抑える」、「食後の血糖値の上昇をおだやかにする」、「血糖値を下げる」、「血糖値が気になる方へ」、「食後の血糖値が気になる方へ」及び「血糖値が上がりやすい体質を改善する」の１又は２以上の表示が付されていてもよい。
本発明の一実施態様において、本発明の血糖値上昇抑制用組成物は、上記の機能の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。
【００４０】
イソキサントフモールを対象に摂取させる又は投与する血糖値上昇抑制方法も本発明に包含される。
血糖値上昇抑制方法は、好ましくは食後血糖値上昇抑制方法である。
本発明は、イソキサントフモールを摂取させる又は投与する、食後高血糖に起因する状態又は疾患を予防又は改善する方法も包含する。イソキサントフモールは、食後血糖値上昇を抑制することにより、食後高血糖に起因する状態又は疾患を予防又は改善するために使用され得る。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。「非治療的」とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
【００４１】
上記血糖値上昇抑制方法及び食後高血糖に起因する状態又は疾患を予防又は改善する方法においては、血糖値上昇抑制効果を得る観点から、イソキサントフモールを継続して対象に摂取させる又は投与することが好ましい。上記方法における対象は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
【００４２】
本発明は、以下の使用も包含する。
血糖値上昇を抑制するための、イソキサントフモールの使用。
上記使用は、好ましくは、食後血糖値の上昇を抑制するための使用である。
本発明は、食後高血糖に起因する状態又は疾患を予防又は改善するための、イソキサントフモールの使用も包含する。
上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
上記使用においては、血糖値上昇抑制効果を得る観点から、イソキサントフモールを継続して対象に摂取させる又は投与することが好ましい。
【００４３】
上記の方法及び使用において、イソキサントフモールを継続して対象に摂取させる又は投与する場合、２週間以上継続して摂取させる又は投与することが好ましく、３週間以上継続して摂取させる又は投与することがより好ましい。イソキサントフモールを摂取させる又は投与するタイミングは特に限定されない。１日に１回以上、例えば、１日１回〜数回（例えば２〜３回）、イソキサントフモールを対象に投与又は摂取させればよい。好ましくはイソキサントフモールを経口投与又は摂取させる。
【００４４】
上記方法及び使用においては、血糖値上昇抑制効果が得られる量（有効量ということもできる）のイソキサントフモールを対象に投与又は摂取させればよい。イソキサントフモールの好ましい摂取量や投与対象等は上述した本発明の血糖値上昇抑制用組成物の場合と同じである。イソキサントフモールは、そのまま投与又は摂取させてもよく、イソキサントフモールを含む組成物として投与又は摂取させてもよい。例えば、上述した本発明の血糖値上昇抑制用組成物を投与又は摂取させてもよい。
また、イソキサントフモールは、血糖値上昇抑制のために使用される飲食品、医薬、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。本発明は一態様において、血糖値上昇抑制用組成物を製造するための、イソキサントフモールの使用、も包含する。
【実施例】
【００４５】
以下、本発明をより具体的に説明する実施例を示す。なお、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。【００４６】
一連の動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。【００４７】
＜調製例１＞
キサントフモール及びイソキサントフモールの調製
ホップ抽出物（アサマ化成株式会社製）から、以下の方法でイソキサントフモール及びキサントフモールを単離精製した。すなわち、順相カラムクロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ精製によりホップ抽出物を原料に、イソキサントフモール及びキサントフモールをそれぞれ精製し、ＨＰＬＣ分析により純度が９５％以上であることを確認した。なおＨＰＬＣ分析においては、カラムとしてＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃ３０−ＵＧ−５（野村化学株式会社）を使用し、検出器の紫外線吸収測定波長は２８０ｎｍ（イソキサントフモール）及び３５０ｎｍ（キサントフモール）とした。
得られたイソキサントフモール及びキサントフモールを、それぞれ標品（いずれも純度９５％以上）として以下の実験で使用した。【００４８】
＜参考例１＞
イソキサントフモールの単回摂取による血糖値上昇抑制作用の評価
イソキサントフモール単回摂取によるグルコース摂取後の血糖値上昇に対する影響を、以下の手順で検討した。【００４９】
（群構成）
本試験における群構成（群名、被験物質、被験物質の投与量）を表１に示す。キサントフモール及びイソキサントフモールは、調製例１で得られた標品（純度９５％以上）を使用した。表中の「投与量」は、体重１ｋｇあたりの被験物質の投与量（ｍｇ）である。被験物質の投与には、被験物質と溶媒とを混合した投与液を使用した。溶媒には、０．５重量％カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）水溶液を使用した。なお投与液量は１０ｍＬ／ｋｇとした。グルコースの摂取には、５０重量％グルコース水溶液を使用した。【００５０】
【表１】
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【００５１】
（馴化及び群分け）
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、雄性、７週齢、日本クレア株式会社）を入荷して１週間検疫及び馴化した後、一般状態観察において異常の認められなかった動物より、６時間の絶食時血糖値を基準に動物を選択した。選択した動物は、馴化期間終了時の体重による層別連続無作為化法により、表１に示す群構成中の各群（１群につきｎ＝９）に割り付けた。【００５２】
（糖負荷試験）
群分け後、各群に表１で表記した通りに被験物質を経口投与し、その３０分後にグルコースを体重１ｋｇ当たり１ｇとなるよう経口摂取させ、経時的に尾静脈から採血した。採血後速やかにグルテストＮｅｏセンサー（株式会社三和化学研究所製）を用いて血糖値を測定した。【００５３】
（統計解析）
統計処理はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ  ２００３を用いて実施した。有意差検定は、Ｃｏｎｔｒｏｌ群と各群との間でＤｕｎｎｅｔｔ多重比較検定を行い、有意水準は５％とした。【００５４】
（結果）
図１に、各群の、グルコース摂取後の血糖値の変動を示すグラフを示す。図１のグラフは、グルコース摂取後（グルコース摂取時：０分）の各時刻における各群の血糖値の平均値±標準誤差（ｎ＝９）で示した。図１中のＸＮはキサントフモール、ＩＸＮはイソキサントフモールである。図１中、○はＣｏｎｔｒｏｌ群、□はキサントフモール３０ｍｇ／ｋｇ群、■はキサントフモール６０ｍｇ／ｋｇ群、△はイソキサントフモール３０ｍｇ／ｋｇ群、▲はイソキサントフモール６０ｍｇ／ｋｇ群である。
Ｃｏｎｔｒｏｌ群と比較して、いずれの時刻においてもキサントフモール単回摂取又はイソキサントフモール単回摂取による有意な血糖値上昇抑制作用は確認されなかった。【００５５】
＜実施例１＞
イソキサントフモールの継続摂取による血糖値上昇抑制作用の評価
イソキサントフモール継続摂取によるグルコース摂取後の血糖値上昇に対する影響を、高脂肪食摂取モデルマウスを用いて以下の手順で検討した。【００５６】
（群構成）
本試験における群構成（群名、基礎飼料、被験物質、被験物質の投与量）を表２に示す。なお表中、普通食は「コントロール飼料」（Ｄ１２４５０Ｊ）を、６０ｋｃａｌ％高脂肪食は「超高脂肪飼料」（Ｄ１２４９２）（以上、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ社製）を使用した。キサントフモール及びイソキサントフモールは、調製例１で得られた標品（純度９５％以上）を使用した。表中の「投与量」は、体重１ｋｇあたり１日あたりの被験物質の投与量（ｍｇ）である。被験物質の投与には、参考例１と同様に、被験物質と溶媒（０．５重量％ＣＭＣ水溶液）とを混合した投与液を使用した。なお投与液量は１０ｍＬ／ｋｇとし、被験物質投与日における最新体重を基準として投与量及び液量を算出した。グルコースの摂取には、５０重量％グルコース水溶液を使用した。【００５７】
【表２】
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【００５８】
（馴化及び群分け）
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、雄性、７週齢、日本クレア株式会社）を入荷して１週間検疫及び馴化した後、一般状態観察において異常の認められなかった動物より、体重推移を基準に動物を選択した。選択した動物は、馴化期間終了時の体重による層別連続無作為化法により、表２に示す群構成中の各群（１群につきｎ＝８）に割り付け、所定の基礎飼料及び水は自由摂取できる状況で飼育を行った。被験物質は３週間、１日１回経口投与を行った。【００５９】
（糖負荷試験）
被験物質投与最終日に６時間絶食した後、グルコースを体重１ｋｇ当たり１ｇとなるよう経口摂取させ、経時的に尾静脈から採血した。採血後速やかにグルテストＮｅｏセンサー（株式会社三和化学研究所製）を用いて血糖値を測定した。【００６０】
（統計解析）
統計処理はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ  ２００３を用いて実施した。有意差検定は、普通食群と高脂肪食群との間をＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定で行い（有意水準１％（ｐ＜０．０１））、高脂肪食群と、普通食を除く各群との間でＤｕｎｎｅｔｔ多重比較検定を行った（有意水準５％（ｐ＜０．０５））。【００６１】
（結果）
図２に、各群の、グルコース摂取後の血糖値の変動を示すグラフを示す（＃：ｐ＜０．０５  ｖｓ．高脂肪食群）。図２のグラフは、グルコース摂取後（グルコース摂取時：０分）の各時刻における各群の血糖値の平均値±標準誤差（ｎ＝８）で示した。図２中、○は普通食群、●は高脂肪食群、□はキサントフモール３０ｍｇ／ｋｇ群、■はキサントフモール６０ｍｇ／ｋｇ群、△はイソキサントフモール３０ｍｇ／ｋｇ群、▲はイソキサントフモール６０ｍｇ／ｋｇ群である。
図２に示さないが、高脂肪食群と普通食群との血糖値の比較では、いずれの時刻においても有意差が認められた（ｐ＜０．０１）。また図３に、各群の、血中グルコース濃度の時間曲線下面積（ＡＵＣ）を示すグラフを示す（＋＋：ｐ＜０．０１  ｖｓ．普通食群）。図３に示す結果は、グルコース摂取（０分）から１２０分後までの血中グルコース濃度の時間曲線下面積（ＡＵＣ）の平均値±標準誤差（ｎ＝８）である。図２及び図３中のＸＮはキサントフモール、ＩＸＮはイソキサントフモールである。【００６２】
キサントフモール３０ｍｇ／ｋｇ群及び６０ｍｇ／ｋｇ群においては、高脂肪食群と比較していずれも有意な血糖値上昇抑制作用（ｐ＜０．０５）は認められなかった。
一方、イソキサントフモール３０ｍｇ／ｋｇ群においては、高脂肪食群と比較して血糖値上昇抑制傾向（ｐ＜０．１０）が認められ、イソキサントフモール６０ｍｇ／ｋｇ群においては有意な血糖値上昇抑制作用が認められた。以上より、イソキサントフモールは血糖値上昇抑制作用を有し、その作用はキサントフモールと比較して強力であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明は、飲食品分野、医薬分野等において有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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