(57)【要約】  本発明の課題は、弱酸性の試験液において速やかに溶出する（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩を含有する医薬組成物を提供することである。本発明によれば、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩並びにセルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する医薬組成物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩並びにセルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する医薬組成物。
【請求項２】
セルロース類が、結晶セルロース、糖類が乳糖、糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに滑沢剤を含有する請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
乾式造粒法により製造される請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が、硬カプセルである請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（以下、化合物Ａとする）のコハク酸塩を含有する溶出性に優れた医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは、ＦＬＴ３阻害作用を有し、急性骨髄性白血病などの血液癌に強力な効果を有する医療上、有用な化合物である（特許文献１）。医療現場では有効性が高く、かつ、安定な医薬品が待ち望まれており、経口剤、注射剤、軟膏剤及び坐剤等の広範囲な投与剤形での臨床的応用が期待されている。
一方、在宅医療が進み、セルフメディケーションが推進されている現在、薬物療法において服薬アドヒアランスの維持は重要な課題である。在宅医療において最も汎用される剤形は経口剤である（非特許文献１）。
製剤が経口投与された場合、まず胃に入り、胃から小腸へと移動する過程で、製剤は崩壊、分散し、含有する薬物の溶出が起こる。平均胃内ｐＨは、日中は食事の時間に一致して一過性にｐＨ４前後までの上昇が認められるが、食後３０分頃よりｐＨは低下し、食間はｐＨ２前後の低いｐＨを示す（非特許文献２）。一方、一般に健康成人の胃液酸性度は高く、ｐＨ１付近であると考えられてきたが、年齢が高くなるにしたがい胃酸分泌が低下している割合が高くなっていることが明らかとなった（非特許文献３）。すなわち、弱酸性の試験液における溶出性は、製剤の重要な指標のひとつである。一般的に３０分以内で８５％以上の薬物が溶出する製剤は、速やかな溶出性を有する製剤とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１５／０５６６８３号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】医療薬学、第３４巻、第３号、第２８９〜２９６頁、２００８年
【非特許文献２】日本消化器病学会誌、第８５巻、第７号、第１３５３〜１３５９頁、１９８８年
【非特許文献３】医薬品の生物学的同等性試験−ガイドライン対応−、緒方宏康編、第３５頁、２０１３年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
化合物Ａのコハク酸塩を含有する常法により製造した医薬組成物は、弱酸性の試験液であるｐＨ４．５の試験液での溶出試験で低い溶出性を示した。
バイオアベイラビィテイの低下を防ぐため、弱酸性の試験液において速やかに溶出する化合物Ａのコハク酸塩を含有する医薬組成物が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような状況下、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、特定の賦形剤（セルロース類、糖類又は糖アルコール）を含む医薬組成物が、弱酸性溶液における溶出改善効果を有することを見出した。本発明は、化合物Ａのコハク酸塩を含有する速やかな溶出性を有する医薬組成物を提供するものである。【０００７】
本発明は、以下を提供する。
＜１＞（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩並びにセルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する医薬組成物。
＜２＞セルロース類が、結晶セルロース、糖類が乳糖、糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである＜１＞記載の医薬組成物。
＜３＞さらに滑沢剤を含有する＜１＞又は＜２＞記載の医薬組成物。
＜４＞滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである＜３＞記載の医薬組成物。
＜５＞乾式造粒法により製造される＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の医薬組成物。
＜６＞医薬組成物が、硬カプセルである＜１＞〜＜５＞のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の化合物Ａのコハク酸塩を含有する医薬組成物は、弱酸性試験液でも速やかな溶出性を有する優れた医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明について以下に詳述する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。さらに、本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、化合物Ａのコハク酸塩、並びにセルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、優れた溶出性を有し、たとえば、第１７改正日本薬局方溶出試験法（パドル法）において、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液を試験液とし、回転数５０回／分とする溶出試験における３０分後の溶出率が８５質量％以上である。
【００１１】
本発明に使用される化合物Ａのコハク酸塩は、たとえば、特許文献１に記載された方法により製造することができる。
【００１２】
本発明に使用されるセルロース類としては、たとえば、水不溶性セルロース誘導体及び水溶性セルロース誘導体などが挙げられ、好ましくは、水不溶性セルロース誘導体が挙げられる。
水溶性セルロース誘導体としては、たとえば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
水不溶性セルロール誘導体としては、たとえば、結晶セルロース、粉末セルロース、エチルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、好ましくは、結晶セルロース及び粉末セルロースなどが挙げられ、より好ましくは、結晶セルロースが挙げられる。
結晶セルロースとしては、たとえば、セオラスＫＧ−１０００（旭化成）、セオラスＰＨ１０１（旭化成）及びセオラスＰＨ−Ｆ２０ＪＰ（旭化成）などが挙げられ、好ましくは、セオラスＫＧ−１０００（旭化成）が挙げられる。
本発明に使用される糖類としては、白糖、乳糖、麦芽糖及びブドウ糖が挙げられ、好ましくは、乳糖及び麦芽糖が挙げられ、より好ましくは、乳糖が挙げられる。
さらに、乳糖としては、乳糖水和物、無水乳糖、スプレードライ処理を行った乳糖水和物及び造粒した乳糖水和物などが挙げられる。
本発明に使用される糖アルコールとしては、たとえば、マンニトール、エリスリトール及びキシリトールが挙げられ、好ましくは、マンニトール及びエリスリトールが挙げられ、より好ましくは、エリスリトールが挙げられる。
これらのセルロース類、糖類及び糖アルコールは、１種又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
セルロース類、糖類及び糖アルコールを合わせた含有率は、組成物に対し、５〜９５％、好ましくは、１０〜９０％、より好ましくは、１５〜７５％であればよい。
【００１３】
本発明で使用される滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油などが挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。
ステアリン酸マグネシウムとしては、たとえば、パーテックＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴ（メルク）、ステアリン酸マグネシウム（植物性）（太平化学産業）及び日局ステアリン酸マグネシウム ＪＰＭ（堺化学）などが挙げられる。
フマル酸ステアリルナトリウムとしては、たとえば、ＰＲＵＶ（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ）が挙げられる。
滑沢剤の含有率は、組成物に対し、０．０５〜３５％、好ましくは、０．５〜２０％、より好ましくは、１〜１５％であればよい。
【００１４】
本発明の医薬組成物においては、本発明の効果を害さない範囲で、製剤的に許容される製剤助剤を使用することができる。
製剤助剤としては、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤及び可塑剤が挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチン及びアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号及び食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油及びパインオイルなどの精油；オレンジエッセンス及びペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバー及びフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロン及びオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチン及びプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、医薬上許容される賦形剤、滑沢剤及び製剤助剤を適宜用いて、錠剤、硬カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロップ又は粉体製剤などの製剤として利用できる。好ましくは、硬カプセル剤及び錠剤であり、より好ましくは、硬カプセル剤である。硬カプセルは、ゼラチン、ヒプロメロース又はプルランなどを原料として製造された硬カプセルが挙げられ、好ましくは、ヒプロメロースで製造された硬カプセルが挙げられる。たとえば、Ｖｃａｐｓ  Ｐｌｕｓ（カプスゲル）、クオリーＶ（クオリカプス）が挙げられる。硬カプセル剤の大きさは、０号〜４号が好ましく、より好ましくは、２〜４号である。
【００１６】
本発明の医薬組成物の製造は、特に限定されず、常法によって実施すればよい。
本発明の医薬組成物の製造方法としては、たとえば、原料の混合物を硬カプセルに充填又は打錠する方法が挙げられる。さらに、原料の混合物を造粒し、得られた造粒物を硬カプセルに充填又は打錠する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物の製造方法としては、たとえば、以下の方法が挙げられる。
（１）化合物Ａのコハク酸塩、滑沢剤ならびに賦形剤及び製剤助剤の一種以上の添加物を加え、混合し、混合末を製造し、得られた混合末を乾式造粒法で圧縮し、圧縮成形物を製造し、得られた圧縮成形物を破砕整粒して造粒物を得る。
（２）得られた造粒物に賦形剤及び／又は製剤助剤などを加えて混合し、混合末を得る。
（３−１）得られた混合末を打錠することにより素錠を得る。さらに、得られた素錠は、フィルムコーティングしてもよい。
（３−２）得られた造粒物を硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得る。
【００１７】
造粒方法としては、たとえば、湿式造粒法、乾式造粒法及び溶融造粒法などが挙げられ、好ましくは、湿式造粒法及び乾式造粒法が挙げられ、より好ましくは、乾式造粒法が挙げられる。
湿式造粒法としては、流動層造粒法、湿式破砕造粒法、回転造粒法、スプレードライ造粒法及び押出造粒法などが挙げられ、好ましくは、流動層造粒法及び湿式破砕造粒法が挙げられ、より好ましくは流動層造粒法が挙げられる。
乾式造粒法としては、たとえば、コンパクティング法、スラッギング法及びブリケッテイング法などが挙げられ、好ましくは、コンパクティング法が挙げられる。コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを使用する方法が挙げられる。ローラーコンパクターを使用する場合、製造時の圧力は、使用する機種により異なるが、ＴＦ−ＬＡＢＯ（フロイント産業製）を用いる場合、３〜１２MPaが好ましい。
【実施例】
【００１８】
本発明の医薬品組成物の有用性を実施例及び比較例で説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例において卓上型Ｖ型混合機は、筒井理化学器械社製のＶＭ−２型を；
乾式造粒機は、フロイント産業社製のＴＦ−ＬＡＢＯを；
フマル酸ステアリルナトリウムは、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ製のＰＲＵＶを；
ステアリン酸マグネシウムは、メルク製のパーテックＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴを；
硬カプセルは、カプスゲル製のＶｃａｐｓ  Ｐｌｕｓを使用した。【００１９】
実施例１
化合物Ａのコハク酸塩20g、エリスリトール21.9g（エリスリトールＴ微粉、三菱化学フーズ製）及びフマル酸ステアリルナトリウム0.6gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末194.7mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２０】
実施例２
化合物Ａのコハク酸塩10g、乳糖10.9g（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ、ＤＦＥ  Ｐｈｒａｍａ製）及びフマル酸ステアリルナトリウム0.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末194.7mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２１】
実施例３
化合物Ａのコハク酸塩10g、マンニトール10.9g（Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ１００、メルク製）及びフマル酸ステアリルナトリウム0.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にフマル酸ステアリルナトリウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30間混合した。得られた混合末194.7mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２２】
実施例４
化合物Ａのコハク酸塩20g、結晶セルロース21.9g（セオラスＰＨ−Ｆ２０ＪＰ、旭化成製）、及びステアリン酸マグネシウム1.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。この混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。この混合末197.8mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２３】
実施例５
化合物Ａのコハク酸塩15g、結晶セルロース8.2g（セオラスＫＧ−１０００、旭化成製）、及びステアリン酸マグネシウム0.5gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。この混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末144.6mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２４】
実施例６
化合物Ａのコハク酸塩20g、エリスリトール（エリスリトールＴ微粉、三菱化学フーズ製）21.9g及びステアリン酸マグネシウム0.4gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。この混合末193.8mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２５】
比較例１
化合物Ａのコハク酸塩20g、粉末麦芽糖水アメ21.9g（アマルティＭＲ、三菱商事フードテック製）及びステアリン酸マグネシウム1.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末197.8mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２６】
比較例２
化合物Ａのコハク酸塩20g、粉末麦芽糖水アメ21.9g（アマルティＭＲ、三菱商事フードテック製）及びステアリン酸マグネシウム1.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にタルク（クラウンタルクＰＰ、松村産業製）を全体量の1%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。この混合末199.4mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２７】
比較例３
化合物Ａのコハク酸塩20g、イソマルト21.9g（ガレンＩＱ８０１、ＰＡＬＡＴＩＮＩＴ  ＧｍｂＨ製）及びステアリン酸マグネシウム1.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末197.8mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２８】
比較例４
化合物Ａのコハク酸塩20g、イソマルト21.9g（ガレンＩＱ  ８０１、ＰＡＬＡＴＩＮＩＴ  ＧｍｂＨ製）及びステアリン酸マグネシウム1.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にタルク（クラウンタルクＰＰ、松村産業製）を全体量の1%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。この混合末199.4mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００２９】
比較例５
化合物Ａのコハク酸塩20g、トレハロース水和物21.9g（林原製）及びステアリン酸マグネシウム1.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にタルク（クラウンタルクＰＰ、松村産業製）を全体量の1%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末199.4mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００３０】
比較例６
化合物Ａのコハク酸塩20g、ソルビトール21.9g（Ｐａｒｔｅｃｋ ＳＩ４５０、メルク製）及びステアリン酸マグネシウム1.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にタルク（クラウンタルクＰＰ、松村産業製）を全体量の1%となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末199.4mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。【００３１】
試験例１
試料として、実施例１〜６及び比較例１〜６のカプセル剤を使用した。
溶出試験は、日本薬局法溶出試験（パドル法）によって行った。パドルの回転数は、50回／分とした。ｐＨ4.5酢酸緩衝液900mLにシンカーに入れた試料を投入し、30分後に試験溶液を採取し、化合物Ａの溶出率（％）を吸光度法により求めた。
結果を表１及び表２に示す。【００３２】
【表１】
2020090970.tif 000002
【００３３】
【表２】
2020090970.tif 000003
【００３４】
化合物Ａのコハク酸塩並びにセルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する医薬組成物は、比較例に比較し、速やかな溶出性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明の医薬組成物は、化合物Ａのコハク酸塩を含有する優れた溶出性を有する医薬組成物として有用である。
【国際調査報告】
2020090970.tif 000004
2020090970.tif 000005
2020090970.tif 000006
2020090970.tif 000007