(57)【要約】本発明は、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用を阻害する作用を有する化合物またはその薬学上許容される塩を提供するものである。  式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩。【化１】2020116662.tif 000558（ここで、式（１）中、点線の円、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、環Ｑ１、Ｗ、ｍおよびｎは、それぞれ明細書中の定義と同義である。）
2020116662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１】
2020116662.tif 000521
［式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３およびＲ４のいずれか一方は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、またはオキサゾリル基を示し、
Ｒ３およびＲ４の他方は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはヒドロキシＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、またはＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（２Ａ）から（２Ｃ）のいずれかを形成するか、
【化２】
2020116662.tif 000522
（式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、
ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示し、
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｒ９は、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはオキセタニル基を示す。）
または、Ｒ７は水素原子であり、かつ、Ｒ８は、下記式（３）を示し、
【化３】
2020116662.tif 000523
（式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ１０は、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）ピリミジニル基、（Ｃ１−６アルキル）フェニル基、または（Ｃ１−６アルキル）ピラゾリル基を示し、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン原子を示す。）
ｍは、１または０を示し、
ｎは、１または２を示し、
環Ｑ１は、窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環（該芳香族環は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）、窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１または２個有する５員の芳香族複素環（該芳香族複素環は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ３−８シクロアルカン環、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ４−８シクロアルケン環、窒素原子を環内に１個有する４から８員の飽和複素環（該飽和複素環は下記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）、または窒素原子を環内に１個有する９員の二環性の芳香族複素環（該二環性の芳香族複素環は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）を示し、
Ｗは、下記式（４Ａ）または（４Ｂ）を示す：
【化４】
2020116662.tif 000524
（式中、
＊は、結合手を示し、
環Ｑ２は、窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環（該芳香族環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよい）、窒素原子を環内に２個有している６員の芳香族複素環（該芳香族複素環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよい）、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１から３個有する５員の芳香族複素環（該芳香族複素環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１から３個有する９または１０員の二環性の芳香族複素環もしくは部分不飽和複素環（該二環性の芳香族複素環もしくは部分不飽和複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）、酸素原子および窒素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５から８員の飽和複素環（該飽和複素環は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）、または下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ３−８シクロアルカン環を示し、
環Ｑ３は、窒素原子または酸素原子を環内に１個有する４から８員の飽和複素環（該飽和複素環は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基を１個有していてもよい）または窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環（該芳香族環は、下記Ｆ群より独立に選択される置換基を１個有していてもよい）を示し、
Ｙは、単結合または酸素原子を示し、
Ｚは、単結合、酸素原子、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン基、＊−Ｒ１３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−＊＊、＊−Ｒ１４−Ｏ−＊＊、または＊−Ｒ１５−ＮＨ−＊＊を示し（ここで、＊は、環Ｑ２に結合し、＊＊は、環Ｑ１に結合する。）、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立に、Ｃ１−６アルキレン基を示す。）］。
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ビニルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、プロパ−２−エノイルアミノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基
Ｂ群：シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、２−Ｃ３−６アルケノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキル（２−Ｃ３−６アルケノイル）アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、（２Ｈ３）メトキシ基、ビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基
Ｅ群：オキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基
Ｆ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子またはメチル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子またはメチル基である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（５Ａ）または（５Ｂ）のいずれかを示す、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化５】
2020116662.tif 000525
【化６】
2020116662.tif 000526
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、
Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、オキサゾール−２−イル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１７は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルコキシ基を示す。］
【請求項７】
式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（６Ａ）または（６Ｂ）のいずれかを示す、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化７】
2020116662.tif 000527
【化８】
2020116662.tif 000528
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、
Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、ジメチルカルバモイル基、オキサゾール−２−イル基、またはメトキシ基を示す。］
【請求項８】
式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（７Ａ）を示す、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化９】
2020116662.tif 000529
【化１０】
2020116662.tif 000530
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、
Ｒ２０は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２１は、水素原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
【請求項９】
式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（８Ａ）から（８Ｅ）のいずれかを示す、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１１】
2020116662.tif 000531
【化１２】
2020116662.tif 000532
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、
Ｒ２２は、水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し、
Ｒ２３は、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し、
Ｒ２４は、水素原子またはヒドロキシ基を示す。］
【請求項１０】
式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（９Ａ）から（９Ｃ）のいずれかを示す、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【化１３】
2020116662.tif 000533
【化１４】
2020116662.tif 000534
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合する。］
【請求項１１】
Ｒ５が、水素原子、メチル基、エチル基、または２−ヒドロキシエチル基である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５が、メチル基である、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素原子、メチル基、塩素原子、メトキシ基、アミノ基、またはメチルアミノ基である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（１０Ａ）を形成する、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１５】
2020116662.tif 000535
［式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、
ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示す。］
【請求項１５】
Ｒ７が水素原子であり、かつ、Ｒ８が、下記式（１１Ａ）または（１１Ｂ）を示す、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１６】
2020116662.tif 000536
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２５は、ジイソプロピルカルバモイル基、４−イソプロピルピリミジン−５−イル基、２−イソプロピルフェニル基、または１−イソプロピルピラゾール−５−イル基を示し、
Ｒ２６は、ジイソプロピルカルバモイル基を示す。］
【請求項１６】
環Ｑ１が、下記（ｉ）から（ｖｉｉ）のいずれかを示す、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
（ｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環；
（ｉｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいピリジン環；
（ｉｉｉ）１，３−チアゾール環またはピラゾール環（該１，３−チアゾール環またはピラゾール環は、上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；
（ｉｖ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキサン環；
（ｖ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキセン環；
（ｖｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいピペリジン環；または、
（ｖｉｉ）上記Ｂ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいインドール環
【請求項１７】
ｍが１であり、
環Ｑ１が、下記式（１２Ａ）から（１２Ｈ）のいずれかを示す、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１７】
2020116662.tif 000537
［式中、
＊は、Ｚに結合し、
＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、
Ｒ２７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｊは、窒素原子またはＣＲ２９を示し、
Ｒ２９は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
【請求項１８】
ｍが１であり、
環Ｑ１が、下記式（１３Ａ）または（１３Ｂ）を示す、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１８】
2020116662.tif 000538
［式中、
＊は、Ｚに結合し、
＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、
Ｒ３０は、水素原子、フッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を示す。］
【請求項１９】
環Ｑ２が、下記（ｉ）から（ｖｉｉ）のいずれかを示す、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
（ｉ）上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいベンゼン環；
（ｉｉ）上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいピリジン環；
（ｉｉｉ）ピリダジン環、ピラジン環、またはピリミジン環（該ピリダジン環、ピラジン環、またはピリミジン環は、上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよい）；
（ｉｖ）ピラゾール環、イミダゾール環、１，３−チアゾール環、１，３−オキサゾール環、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾール環（該ピラゾール環、イミダゾール環、１，３−チアゾール環、１，３−オキサゾール環、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾール環は、上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；
（ｖ）イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環、フロ［３，２−ｂ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン環、またはインドリン環（該イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環、フロ［３，２−ｂ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン環、またはインドリン環は、上記Ｄ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）；
（ｖｉ）ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはアゼパン環（該ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはアゼパン環は、上記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；または、
（ｖｉｉ）上記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキサン環
【請求項２０】
Ｗが上記式（４Ａ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１４Ａ）から（１４Ｆ）のいずれかを示す、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化１９】
2020116662.tif 000539
2020116662.tif 000540
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｔは、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、もしくは（２Ｈ３）メトキシ基を示し、
Ｒ３２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル（２−Ｃ３−６アルケノイル）アミノ基、（２Ｈ３）メトキシ基、もしくはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基を示すか、
または、
Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ３１およびＲ３２が一体となって、エチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ３３およびＲ３５は、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、２−Ｃ３−６アルケノイルアミノ基、またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３４は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ３６は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３７は、Ｃ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ３８は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３９は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、
Ｒ４０は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、
Ｕ１は、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｕ２は、ＣＲ４１または窒素原子を示し、
Ｒ４１は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
【請求項２１】
Ｗが上記式（４Ａ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１５Ａ）から（１５Ｃ）のいずれかを示す、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化２０】
2020116662.tif 000541
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ４２は、メチル基、塩素原子、メトキシ基、シアノ基、ジメチルアミノ基、またはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基を示し、
Ｒ４３は、メトキシ基または（２Ｈ３）メトキシ基を示し、
Ｒ４４は、塩素原子、メトキシ基、メトキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジフルオロメトキシ基、または（２Ｈ３）メトキシ基を示す。］
【請求項２２】
Ｗが上記式（４Ａ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１６Ａ）から（１６Ｇ）のいずれかを示す、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化２１】
2020116662.tif 000542
［式中、＊は、結合手を示す。］
【請求項２３】
Ｗが上記式（４Ｂ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１７Ａ）または（１７Ｂ）を示す、請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化２２】
2020116662.tif 000543
［式中、
＊は、Ｙに結合し、
＊＊は、Ｚに結合する。］
【請求項２４】
Ｗが上記式（４Ｂ）を示し；
環Ｑ３が、下記式（１８Ａ）から（１８Ｄ）のいずれかを示す、請求項１から１９および２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
【化２３】
2020116662.tif 000544
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ４５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ４６は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基を示し、
Ｖは、窒素原子またはＣＨを示す。］
【請求項２５】
Ｗが上記式（４Ｂ）を示し；
環Ｑ３が、フェニル基、アゼチジン−１−イル基、３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、または１−メチルスルホニル−４−ピペリジル基である、請求項１から１９および２３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２６】
Ｗが上記式（４Ｂ）を示し；
Ｙが、単結合または酸素原子である、請求項１から１９および２３から２５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２７】
Ｚが、単結合、−ＮＨ−、酸素原子、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）−＊＊、＊−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−＊＊、または＊−ＣＨ２−ＮＨ−＊＊（ここで、＊は、環Ｑ２に結合し、＊＊は、環Ｑ１に結合する。）である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２８】
Ｚが、単結合である、請求項１から２６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
下記式（５）で示される部分が、下記式（９Ａ）から（９Ｃ）のいずれかを示し；
【化２４】
2020116662.tif 000545
【化２５】
2020116662.tif 000546
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合する。］
Ｒ５が、メチル基であり；
Ｒ６が、水素原子、メチル基、塩素原子、メトキシ基、アミノ基、またはメチルアミノ基であり；
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（１０Ａ）を形成するか、
【化２６】
2020116662.tif 000547
［式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、
ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示す。］
または、
Ｒ７が水素原子であり、かつ、Ｒ８が、下記式（１１Ａ）または（１１Ｂ）を示し；
【化２７】
2020116662.tif 000548
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２５は、ジイソプロピルカルバモイル基、４−イソプロピルピリミジン−５−イル基、２−イソプロピルフェニル基、または１−イソプロピルピラゾール−５−イル基を示し、
Ｒ２６は、ジイソプロピルカルバモイル基を示す。］
ｍが１であり；
環Ｑ１が、下記式（１３Ａ）または（１３Ｂ）を示し；
【化２８】
2020116662.tif 000549
［式中、
＊は、Ｚに結合し、
＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、
Ｒ３０は、水素原子、フッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を示す。］
Ｗが上記式（４Ａ）を示し、かつ、環Ｑ２が、下記式（１５Ａ）から（１５Ｃ）のいずれかを示すか、
【化２９】
2020116662.tif 000550
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ４２は、メチル基、塩素原子、メトキシ基、シアノ基、ジメチルアミノ基、またはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基を示し、
Ｒ４３は、メトキシ基または（２Ｈ３）メトキシ基を示し、
Ｒ４４は、塩素原子、メトキシ基、メトキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジフルオロメトキシ基、または（２Ｈ３）メトキシ基を示す。］
または、
Ｗが上記式（４Ｂ）を示し、かつ、環Ｑ２が、下記式（１７Ａ）または（１７Ｂ）を示し、
【化３０】
2020116662.tif 000551
［式中、
＊は、Ｙに結合し、
＊＊は、Ｚに結合する。］
環Ｑ３が、フェニル基、アゼチジン−１−イル基、３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、または１−メチルスルホニル−４−ピペリジル基であり、
Ｙが、単結合または酸素原子であり；
Ｚが、単結合である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
下記式（５）で示される部分が、下記式（９Ａ）から（９Ｃ）のいずれかを示し；
【化３１】
2020116662.tif 000552
【化３２】
2020116662.tif 000553
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合する。］
Ｒ５が、メチル基であり；
Ｒ６が、水素原子、メチル基、塩素原子、メトキシ基、アミノ基、またはメチルアミノ基であり；
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（１０Ａ）を形成し；
【化３３】
2020116662.tif 000554
［式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、
ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示す。］
ｍが１であり；
環Ｑ１が、下記式（１３Ａ）または（１３Ｂ）を示し；
【化３４】
2020116662.tif 000555
［式中、
＊は、Ｚに結合し、
＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、
Ｒ３０は、水素原子、フッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を示す。］
Ｗが上記式（４Ａ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１６Ａ）から（１６Ｇ）のいずれかを示し；
【化３５】
2020116662.tif 000556
2020116662.tif 000557
［式中、＊は、結合手を示す。］
Ｚが、単結合である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項３１】
下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬学上許容される塩。
５−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
２−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
６−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−メトキシピリダジン−３−カルボニトリル、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［５−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−｛５，６−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピリダジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−｛ビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ｝−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−｛５，６−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピリダジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール
【請求項３２】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オールまたはその薬学上許容される塩。
【請求項３３】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩。
【請求項３４】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項３５】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  マレイン酸塩。
【請求項３６】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩。
【請求項３７】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オールまたはその薬学上許容される塩。
【請求項３８】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩。
【請求項３９】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  粘液酸塩。
【請求項４０】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  アジピン酸塩。
【請求項４１】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩。
【請求項４２】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．６６±０．２、７．０２±０．２、１４．１０±０．２、１６．６８±０．２、１７．４６±０．２、１８．６８±０．２、２１．３４±０．２、２４．５２±０．２、２５．５４±０．２、２８．２２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項４３】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  ベンゼンスルホン酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、１０．９２±０．２、１１．７０±０．２、１２．４０±０．２、１５．００±０．２、１７．３８±０．２、１８．１６±０．２、２２．１８±０．２、２２．６２±０．２、２３．８６±０．２、２４．２０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項４４】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  マレイン酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．６４±０．２、７．０２±０．２、７．４６±０．２、１１．１４±０．２、１４．０４±０．２、１６．７６±０．２、１８．５４±０．２、１９．７６±０．２、２１．２６±０．２、２２．６２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項４５】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．８０±０．２、７．９４±０．２、９．６６±０．２、１１．５６±０．２、１４．５６±０．２、１７．６２±０．２、１８．１４±０．２、２０．４６±０．２、２１．３６±０．２、２４．４６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項４６】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オールの結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、７．１４±０．２、８．７６±０．２、１２．２６±０．２、１４．３０±０．２、１７．５２±０．２、２３．４０±０．２、２４．４０±０．２、２４．８６±０．２、２５．３４±０．２および２５．９０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項４７】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、８．０６±０．２、１２．２２±０．２、１２．５２±０．２、１５．１４±０．２、１７．５４±０．２、１８．５６±０．２、２０．０８±０．２、２３．４８±０．２、２４．２８±０．２および２５．００±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項４８】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  粘液酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、６．５６±０．２、９．４４±０．２、９．９４±０．２、１３．２０±０．２、１８．２２±０．２、１８．８６±０．２、１９．６０±０．２、２２．６８±０．２、２５．１０±０．２および２８．７０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項４９】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  アジピン酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、５．８８±０．２、６．２０±０．２、９．１８±０．２、１０．３４±０．２、１２．５０±０．２、１３．７０±０．２、１５．６６±０．２、１７．８２±０．２、１８．４８±０．２および２２．１６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項５０】
請求項１に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．６０±０．２、６．６０±０．２、７．７４±０．２、８．０２±０．２、９．２６±０．２、１１．１６±０．２、１２．００±０．２、１２．４４±０．２、１３．２２±０．２および１９．６６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項５１】
請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶を有効成分とする、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、およびＭＬＬ部分縦列重複タンパク質からなる群より選択される１以上のタンパク質、およびメニンの相互作用に対する阻害剤。
【請求項５２】
請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶、および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項５３】
ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、およびＭＬＬ部分縦列重複タンパク質からなる群より選択される１つ以上のタンパク質、およびメニンとの相互作用を阻害することにより治療および／または予防され得る疾患の治療および／または予防のための請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
糖尿病の治療および／または予防のための請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
がんの治療のための請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
がんが、血液がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、または小児グリオーマである、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
がんが、血液がんである請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶を投与することを特徴とする、糖尿病の治療および／または予防方法。
【請求項６０】
請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
【請求項６１】
がんの治療に用いるための、請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項６２】
がんの治療のための医薬を製造するための、請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶の使用。
【請求項６３】
血液がんが、ＮＰＭ１変異を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶が、組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項６５】
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、ベネトクラクスである、請求項６４から６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、アザシチジンである、請求項６４から６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、シタラビンである、請求項６４から６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶を含有することを特徴とする、白血病細胞を分化誘導するための組成物。
【請求項７１】
請求項１から４１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または請求項４２から５０のいずれか１項に記載の結晶を投与することを特徴とする白血病細胞の分化誘導のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用を阻害する低分子化合物またはその薬学上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
乳児の白血病や一部の予後不良な白血病において、ＭＬＬ（Ｍｉｘｅｄ−Ｌｉｎｅａｇｅ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）遺伝子の染色体転座が認められる。ＭＬＬは、染色体転座の結果、そのアミノ末端部分において、７０以上の様々な転座相手遺伝子と融合し、ＭＬＬ融合タンパク質を発現する。野生型ＭＬＬは、クロマチン構造を修飾する転写調節複合体を構成して、ヒストンＨ３の４番目のリジンを特異的にメチル化し、造血や発生に関わる遺伝子群（例えば、ＨＯＸ遺伝子群等）の転写調節に極めて重要な役割を担っている。一方、染色体転座により発現誘導されたＭＬＬ融合タンパク質は、ヒストンメチル化酵素活性を失っているものの、細胞の分化制御に関与する遺伝子群（例えば、ＨＯＸやＭＥＩＳ１遺伝子等）を恒常的に活性化する。その結果、細胞の異常増殖や造血細胞の分化誘導阻害を引き起こし、白血病の発症に至る。ＭＬＬ遺伝子の変異を持つ白血病は、予後不良であり、現在白血病の治療に標準的に用いられている治療法では、十分な効果が得られていない。このため、新しい治療法の開発が強く望まれている。
メニンは、常染色体優性遺伝性腫瘍症候群の一つで、複数の内分泌器官での腫瘍形成を特徴とする多発性内分泌腫瘍１型（ＭＥＮ１）の原因因子として同定された腫瘍抑制タンパク質である。メニンは、偏在的に発現する核タンパク質であり、多様なタンパク質と相互作用し、さまざまな細胞過程に関与しているが、その生物学的機能は腫瘍抑制的にも促進的にも機能し、細胞コンテクストに依存すると考えられている。メニンは、ＭＬＬ１のアミド末端部分と相互作用し、ＨＯＸやＭＥＩＳ１などの遺伝子群の転写を上昇させる発がん性補因子として機能する。ＭＬＬ融合タンパク質に起因する一連の遺伝子群の異常な活性化、および白血病発症には、メニンとＭＬＬ融合タンパク質の相互作用が必須であることが知られている（非特許文献１および２）。それゆえ、メニンとＭＬＬ融合タンパク質の相互作用を阻害することは、ＭＬＬ遺伝子の染色体転座を持つ白血病、およびＨＯＸやＭＥＩＳ１遺伝子の恒常発現を伴う他の白血病・血液がんに対する治療および／または予防に寄与することが期待されている。従って、例えば、メニンとＭＬＬ融合タンパク質の相互作用を阻害する薬剤の創出は、がん治療の新しい選択肢を提供するという観点で極めて意義が大きい。
メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に対して阻害活性を有する化合物は、これまでに複数知られている（特許文献１から４、非特許文献３から５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１７／１６１０２８パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１８／０５３２６７パンフレット
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１８／１０９０８８パンフレット
【特許文献４】国際公開ＷＯ２０１８／０２４６０２パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ｓｃｉ．，２００６，１０３，１０１８−１０２３．
【非特許文献２】Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００５，１２３，２０７−２１８．
【非特許文献３】Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０１２，８，２７７−２８４．
【非特許文献４】Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０，４４６１−４４６９．
【非特許文献５】Ｂｏｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１５，２７，５８９−６０２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用を阻害する作用（以下、メニン−ＭＬＬ阻害作用と表記することもある。）を有しており、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に依存する疾患の治療および／または予防のための医薬として有用な新規の低分子化合物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、メニン−ＭＬＬ阻害剤の開発を目指して、新規の低分子化合物の研究を行った。そして、本発明で開示される特定の構造の化合物またはその薬学上許容される塩が、メニン−ＭＬＬ阻害作用を有しており、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に依存する疾患（例えば、がんまたは糖尿病）の治療および／または予防のための医薬として有用であることを見出して、本発明は完成された。本発明で開示される化合物またはその薬学上許容される塩は、これまでに知られておらず、それらの薬理活性についても知られていない。【０００７】
本発明は、次の［１］から［９２］に関する。
［１］下記一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩：【０００８】
【化１】
2020116662.tif 000003
【０００９】
［式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３およびＲ４のいずれか一方は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、またはオキサゾリル基を示し、
Ｒ３およびＲ４の他方は、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはヒドロキシＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、またはＣ１−６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（２Ａ）から（２Ｃ）のいずれかを形成するか、【００１０】
【化２】
2020116662.tif 000004
【００１１】
（式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、
ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示し、
Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｒ９は、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはオキセタニル基を示す。）
または、Ｒ７は水素原子であり、かつ、Ｒ８は、下記式（３）を示し、【００１２】
【化３】
2020116662.tif 000005
【００１３】
（式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ１０は、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）ピリミジニル基、（Ｃ１−６アルキル）フェニル基、または（Ｃ１−６アルキル）ピラゾリル基を示し、
Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン原子を示す。）
ｍは、１または０を示し、
ｎは、１または２を示し、
環Ｑ１は、窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環（該芳香族環は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）、窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１または２個有する５員の芳香族複素環（該芳香族複素環は、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ３−８シクロアルカン環、下記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ４−８シクロアルケン環、窒素原子を環内に１個有する４から８員の飽和複素環（該飽和複素環は下記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）、または窒素原子を環内に１個有する９員の二環性の芳香族複素環（該二環性の芳香族複素環は、下記Ｂ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）を示し、
Ｗは、下記式（４Ａ）または（４Ｂ）を示す：【００１４】
【化４】
2020116662.tif 000006
【００１５】
（式中、
＊は、結合手を示し、
環Ｑ２は、窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環（該芳香族環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよい）、窒素原子を環内に２個有している６員の芳香族複素環（該芳香族複素環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよい）、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１から３個有する５員の芳香族複素環（該芳香族複素環は、下記Ｃ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）、窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１から３個有する９または１０員の二環性の芳香族複素環もしくは部分不飽和複素環（該二環性の芳香族複素環もしくは部分不飽和複素環は、下記Ｄ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）、酸素原子および窒素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５から８員の飽和複素環（該飽和複素環は、下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）、または下記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいＣ３−８シクロアルカン環を示し、
環Ｑ３は、窒素原子または酸素原子を環内に１個有する４から８員の飽和複素環（該飽和複素環は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基を１個有していてもよい）または窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環（該芳香族環は、下記Ｆ群より独立に選択される置換基を１個有していてもよい）を示し、
Ｙは、単結合または酸素原子を示し、
Ｚは、単結合、酸素原子、−ＮＨ−、−ＳＯ２−、Ｃ１−６アルキレン基、＊−Ｒ１３−ＮＨＣ（＝Ｏ）−＊＊、＊−Ｒ１４−Ｏ−＊＊、または＊−Ｒ１５−ＮＨ−＊＊を示し（ここで、＊は、環Ｑ２に結合し、＊＊は、環Ｑ１に結合する。）、
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立に、Ｃ１−６アルキレン基を示す。）］。
Ａ群：ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ビニルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、プロパ−２−エノイルアミノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基
Ｂ群：シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基
Ｃ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、Ｃ１−６アルキレンジオキシ基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、２−Ｃ３−６アルケノイルアミノ基、Ｃ１−６アルキル（２−Ｃ３−６アルケノイル）アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、（２Ｈ３）メトキシ基、ビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基
Ｄ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基
Ｅ群：オキソ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基
Ｆ群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基【００１６】
［２］Ｒ１が、水素原子またはメチル基である、［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［３］Ｒ１が、水素原子である、［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００１７】
［４］Ｒ２が、水素原子またはメチル基である、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［５］Ｒ２が、水素原子である、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００１８】
［６］式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（５Ａ）または（５Ｂ）のいずれかを示す、［１］から［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００１９】
【化５】
2020116662.tif 000007
【００２０】
【化６】
2020116662.tif 000008
【００２１】
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、
Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、オキサゾール−２−イル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ１７は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１８は、Ｃ１−６アルコキシ基を示す。］
［７］式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（６Ａ）または（６Ｂ）のいずれかを示す、［１］から［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００２２】
【化７】
2020116662.tif 000009
【００２３】
【化８】
2020116662.tif 000010
【００２４】
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、
Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、ジメチルカルバモイル基、オキサゾール−２−イル基、またはメトキシ基を示す。］【００２５】
［８］式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（７Ａ）を示す、［１］から［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００２６】
【化９】
2020116662.tif 000011
【００２７】
【化１０】
2020116662.tif 000012
【００２８】
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、
Ｒ２０は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、
Ｒ２１は、水素原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
［９］式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（８Ａ）から（８Ｅ）のいずれかを示す、［１］から［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００２９】
【化１１】
2020116662.tif 000013
【００３０】
【化１２】
2020116662.tif 000014
【００３１】
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、
Ｒ２２は、水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し、
Ｒ２３は、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し、
Ｒ２４は、水素原子またはヒドロキシ基を示す。］
［１０］式（１）において、下記式（５）で示される部分が、下記式（９Ａ）から（９Ｃ）のいずれかを示す、［１］から［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００３２】
【化１３】
2020116662.tif 000015
【００３３】
【化１４】
2020116662.tif 000016
【００３４】
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合する。］【００３５】
［１１］Ｒ５が、水素原子、メチル基、エチル基、または２−ヒドロキシエチル基である、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１２］Ｒ５が、メチル基である、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００３６】
［１３］Ｒ６が、水素原子、メチル基、塩素原子、メトキシ基、アミノ基、またはメチルアミノ基である、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００３７】
［１４］Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（１０Ａ）を形成する、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００３８】
【化１５】
2020116662.tif 000017
【００３９】
［式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、
ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示す。］
［１５］Ｒ７が水素原子であり、かつ、Ｒ８が、下記式（１１Ａ）または（１１Ｂ）を示す、［１］から［１３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００４０】
【化１６】
2020116662.tif 000018
【００４１】
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２５は、ジイソプロピルカルバモイル基、４−イソプロピルピリミジン−５−イル基、２−イソプロピルフェニル基、または１−イソプロピルピラゾール−５−イル基を示し、
Ｒ２６は、ジイソプロピルカルバモイル基を示す。］【００４２】
［１６］環Ｑ１が、下記（ｉ）から（ｖｉｉ）のいずれかを示す、［１］から［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
（ｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環；
（ｉｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいピリジン環；
（ｉｉｉ）１，３−チアゾール環またはピラゾール環（該１，３−チアゾール環またはピラゾール環は、上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；
（ｉｖ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキサン環；
（ｖ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキセン環；
（ｖｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいピペリジン環；または、
（ｖｉｉ）上記Ｂ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいインドール環【００４３】
［１７］ｍが１であり、
環Ｑ１が、下記式（１２Ａ）から（１２Ｈ）のいずれかを示す、［１］から［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００４４】
【化１７】
2020116662.tif 000019
【００４５】
［式中、
＊は、Ｚに結合し、
＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、
Ｒ２７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｊは、窒素原子またはＣＲ２９を示し、
Ｒ２９は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ２８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
［１８］ｍが１であり、
環Ｑ１が、下記式（１３Ａ）または（１３Ｂ）を示す、［１］から［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００４６】
【化１８】
2020116662.tif 000020
【００４７】
［式中、
＊は、Ｚに結合し、
＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、
Ｒ３０は、水素原子、フッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を示す。］【００４８】
［１９］環Ｑ２が、下記（ｉ）から（ｖｉｉ）のいずれかを示す、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：
（ｉ）上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいベンゼン環；
（ｉｉ）上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいピリジン環；
（ｉｉｉ）ピリダジン環、ピラジン環、またはピリミジン環（該ピリダジン環、ピラジン環、またはピリミジン環は、上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよい）；
（ｉｖ）ピラゾール環、イミダゾール環、１，３−チアゾール環、１，３−オキサゾール環、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾール環（該ピラゾール環、イミダゾール環、１，３−チアゾール環、１，３−オキサゾール環、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾール環は、上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；
（ｖ）イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環、フロ［３，２−ｂ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン環、またはインドリン環（該イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環、フロ［３，２−ｂ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン環、またはインドリン環は、上記Ｄ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）；
（ｖｉ）ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはアゼパン環（該ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはアゼパン環は、上記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；または、
（ｖｉｉ）上記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキサン環【００４９】
［２０］Ｗが上記式（４Ａ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１４Ａ）から（１４Ｆ）のいずれかを示す、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００５０】
【化１９】
2020116662.tif 000021
【００５１】
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｔは、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、もしくは（２Ｈ３）メトキシ基を示し、
Ｒ３２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル（２−Ｃ３−６アルケノイル）アミノ基、（２Ｈ３）メトキシ基、もしくはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基を示すか、
または、
Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ３１およびＲ３２が一体となって、エチレンジオキシ基を形成し、
Ｒ３３およびＲ３５は、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、２−Ｃ３−６アルケノイルアミノ基、またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ３４は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ３６は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３７は、Ｃ１−６アルコキシ基を示し、
Ｒ３８は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ３９は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、
Ｒ４０は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、
Ｕ１は、ＣＨまたは窒素原子を示し、
Ｕ２は、ＣＲ４１または窒素原子を示し、
Ｒ４１は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
［２１］Ｗが上記式（４Ａ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１５Ａ）から（１５Ｃ）のいずれかを示す、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００５２】
【化２０】
2020116662.tif 000022
【００５３】
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ４２は、メチル基、塩素原子、メトキシ基、シアノ基、ジメチルアミノ基、またはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基を示し、
Ｒ４３は、メトキシ基または（２Ｈ３）メトキシ基を示し、
Ｒ４４は、塩素原子、メトキシ基、メトキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジフルオロメトキシ基、または（２Ｈ３）メトキシ基を示す。］
［２２］Ｗが上記式（４Ａ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１６Ａ）から（１６Ｇ）のいずれかを示す、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００５４】
【化２１】
2020116662.tif 000023
【００５５】
［式中、＊は、結合手を示す。］【００５６】
［２３］Ｗが上記式（４Ｂ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１７Ａ）または（１７Ｂ）を示す、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００５７】
【化２２】
2020116662.tif 000024
【００５８】
［式中、
＊は、Ｙに結合し、
＊＊は、Ｚに結合する。］【００５９】
［２４］Ｗが上記式（４Ｂ）を示し；
環Ｑ３が、下記式（１８Ａ）から（１８Ｄ）のいずれかを示す、［１］から［１９］および［２３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩：【００６０】
【化２３】
2020116662.tif 000025
【００６１】
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ４５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ４６は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基を示し、
Ｖは、窒素原子またはＣＨを示す。］
［２５］Ｗが上記式（４Ｂ）を示し；
環Ｑ３が、フェニル基、アゼチジン−１−イル基、３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、または１−メチルスルホニル−４−ピペリジル基である、［１］から［１９］および［２３］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００６２】
［２６］Ｗが上記式（４Ｂ）を示し；
Ｙが、単結合または酸素原子である、［１］から［１９］および［２３］から［２５］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００６３】
［２７］Ｚが、単結合、−ＮＨ−、酸素原子、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）−＊＊、＊−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−＊＊、または＊−ＣＨ２−ＮＨ−＊＊（ここで、＊は、環Ｑ２に結合し、＊＊は、環Ｑ１に結合する。）である、［１］から［２６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［２８］Ｚが、単結合である、［１］から［２６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００６４】
［２９］Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
下記式（５）で示される部分が、下記式（９Ａ）から（９Ｃ）のいずれかを示し；【００６５】
【化２４】
2020116662.tif 000026
【００６６】
【化２５】
2020116662.tif 000027
【００６７】
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合する。］
Ｒ５が、メチル基であり；
Ｒ６が、水素原子、メチル基、塩素原子、メトキシ基、アミノ基、またはメチルアミノ基であり；
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（１０Ａ）を形成するか、【００６８】
【化２６】
2020116662.tif 000028
【００６９】
［式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、
ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示す。］
または、
Ｒ７が水素原子であり、かつ、Ｒ８が、下記式（１１Ａ）または（１１Ｂ）を示し；【００７０】
【化２７】
2020116662.tif 000029
【００７１】
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２５は、ジイソプロピルカルバモイル基、４−イソプロピルピリミジン−５−イル基、２−イソプロピルフェニル基、または１−イソプロピルピラゾール−５−イル基を示し、
Ｒ２６は、ジイソプロピルカルバモイル基を示す。］
ｍが１であり；
環Ｑ１が、下記式（１３Ａ）または（１３Ｂ）を示し；【００７２】
【化２８】
2020116662.tif 000030
【００７３】
［式中、
＊は、Ｚに結合し、
＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、
Ｒ３０は、水素原子、フッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を示す。］
Ｗが上記式（４Ａ）を示し、かつ、環Ｑ２が、下記式（１５Ａ）から（１５Ｃ）のいずれかを示すか、【００７４】
【化２９】
2020116662.tif 000031
【００７５】
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ４２は、メチル基、塩素原子、メトキシ基、シアノ基、ジメチルアミノ基、またはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基を示し、
Ｒ４３は、メトキシ基または（２Ｈ３）メトキシ基を示し、
Ｒ４４は、塩素原子、メトキシ基、メトキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジフルオロメトキシ基、または（２Ｈ３）メトキシ基を示す。］
または、
Ｗが上記式（４Ｂ）を示し、かつ、環Ｑ２が、下記式（１７Ａ）または（１７Ｂ）を示し、【００７６】
【化３０】
2020116662.tif 000032
【００７７】
［式中、
＊は、Ｙに結合し、
＊＊は、Ｚに結合する。］
環Ｑ３が、フェニル基、アゼチジン−１−イル基、３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、または１−メチルスルホニル−４−ピペリジル基であり、
Ｙが、単結合または酸素原子であり；
Ｚが、単結合である；
［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００７８】
［３０］Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
下記式（５）で示される部分が、下記式（９Ａ）から（９Ｃ）のいずれかを示し；【００７９】
【化３１】
2020116662.tif 000033
【００８０】
【化３２】
2020116662.tif 000034
【００８１】
［式中、
＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、
＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合する。］
Ｒ５が、メチル基であり；
Ｒ６が、水素原子、メチル基、塩素原子、メトキシ基、アミノ基、またはメチルアミノ基であり；
Ｒ７およびＲ８が、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（１０Ａ）を形成し；【００８２】
【化３３】
2020116662.tif 000035
【００８３】
［式中、
点線の円は、環が芳香族であることを示し、
ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、
ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示す。］
ｍが１であり；
環Ｑ１が、下記式（１３Ａ）または（１３Ｂ）を示し；【００８４】
【化３４】
2020116662.tif 000036
【００８５】
［式中、
＊は、Ｚに結合し、
＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、
Ｒ３０は、水素原子、フッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を示す。］
Ｗが上記式（４Ａ）を示し；
環Ｑ２が、下記式（１６Ａ）から（１６Ｇ）のいずれかを示し；【００８６】
【化３５】
2020116662.tif 000037
【００８７】
［式中、＊は、結合手を示す。］
Ｚが、単結合である；
［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。【００８８】
［３１］下記群から選ばれるいずれかの化合物またはその薬学上許容される塩。
５−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
２−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
６−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−メトキシピリダジン−３−カルボニトリル、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［５−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−｛５，６−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピリダジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−｛ビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ｝−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−｛５，６−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピリダジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール【００８９】
［３２］［１］から［３１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分とする、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、およびＭＬＬ部分縦列重複タンパク質からなる群より選択される１以上のタンパク質、およびメニンの相互作用に対する阻害剤。
［３３］［１］から［３１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
［３４］ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、およびＭＬＬ部分縦列重複タンパク質からなる群より選択される１つ以上のタンパク質、およびメニンの相互作用を阻害することにより治療および／または予防され得る疾患の治療および／または予防のための［３３］に記載の医薬組成物。
［３５］糖尿病の治療および／または予防のための［３３］に記載の医薬組成物。
［３６］がんの治療および／または予防のための［３３］に記載の医薬組成物。
［３７］がんが、血液がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、または小児グリオーマである、［３６］に記載の医薬組成物。
［３８］がんが、血液がんである［３６］に記載の医薬組成物。
［３９］血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、［３８］に記載の医薬組成物。
［４０］［１］から［３１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを特徴とする、糖尿病の治療および／または予防方法。
［４１］［１］から［３１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを特徴とする、がんの治療および／または予防方法。
［４２］がんの治療および／または予防に用いるための、［１］から［３１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［４３］がんの治療および／または予防のための医薬を製造するための、［１］から［３１］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩の使用。【００９０】
［４４］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オールまたはその薬学上許容される塩。
［４５］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩。
［４６］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  ベンゼンスルホン酸塩。
［４７］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  マレイン酸塩。
［４８］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩。
［４９］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オールまたはその薬学上許容される塩。
［５０］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩。
［５１］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  粘液酸塩。
［５２］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  アジピン酸塩。
［５３］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩。【００９１】
［５４］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．６６±０．２、７．０２±０．２、１４．１０±０．２、１６．６８±０．２、１７．４６±０．２、１８．６８±０．２、２１．３４±０．２、２４．５２±０．２、２５．５４±０．２、２８．２２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［５５］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  ベンゼンスルホン酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、１０．９２±０．２、１１．７０±０．２、１２．４０±０．２、１５．００±０．２、１７．３８±０．２、１８．１６±０．２、２２．１８±０．２、２２．６２±０．２、２３．８６±０．２、２４．２０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［５６］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  マレイン酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．６４±０．２、７．０２±０．２、７．４６±０．２、１１．１４±０．２、１４．０４±０．２、１６．７６±０．２、１８．５４±０．２、１９．７６±０．２、２１．２６±０．２、２２．６２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［５７］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．８０±０．２、７．９４±０．２、９．６６±０．２、１１．５６±０．２、１４．５６±０．２、１７．６２±０．２、１８．１４±０．２、２０．４６±０．２、２１．３６±０．２、２４．４６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［５８］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オールの結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、７．１４±０．２、８．７６±０．２、１２．２６±０．２、１４．３０±０．２、１７．５２±０．２、２３．４０±０．２、２４．４０±０．２、２４．８６±０．２、２５．３４±０．２および２５．９０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［５９］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、８．０６±０．２、１２．２２±０．２、１２．５２±０．２、１５．１４±０．２、１７．５４±０．２、１８．５６±０．２、２０．０８±０．２、２３．４８±０．２、２４．２８±０．２および２５．００±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［６０］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  粘液酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、６．５６±０．２、９．４４±０．２、９．９４±０．２、１３．２０±０．２、１８．２２±０．２、１８．８６±０．２、１９．６０±０．２、２２．６８±０．２、２５．１０±０．２および２８．７０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［６１］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  アジピン酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、５．８８±０．２、６．２０±０．２、９．１８±０．２、１０．３４±０．２、１２．５０±０．２、１３．７０±０．２、１５．６６±０．２、１７．８２±０．２、１８．４８±０．２および２２．１６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
［６２］［１］に記載の（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩の結晶であって、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、４．６０±０．２、６．６０±０．２、７．７４±０．２、８．０２±０．２、９．２６±０．２、１１．１６±０．２、１２．００±０．２、１２．４４±０．２、１３．２２±０．２および１９．６６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。【００９２】
［６３］［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶を有効成分とする、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、およびＭＬＬ部分縦列重複タンパク質からなる群より選択される１以上のタンパク質、およびメニンの相互作用に対する阻害剤。【００９３】
［６４］［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶、および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物。
［６５］ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、およびＭＬＬ部分縦列重複タンパク質からなる群より選択される１つ以上のタンパク質、およびメニンとの相互作用を阻害することにより治療および／または予防され得る疾患の治療および／または予防のための［６４］に記載の医薬組成物。
［６６］糖尿病の治療および／または予防のための［６４］に記載の医薬組成物。
［６７］がんの治療のための［６４］に記載の医薬組成物。
［６８］がんが、血液がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、または小児グリオーマである、［６７］に記載の医薬組成物。
［６９］がんが、血液がんである［６７］に記載の医薬組成物。
［７０］血液がんが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、［６９］に記載の医薬組成物。【００９４】
［７１］［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶を投与することを特徴とする、糖尿病の治療および／または予防方法。
［７２］［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶を投与することを特徴とする、がんの治療方法。
［７３］がんの治療に用いるための、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶。
［７４］がんの治療のための医薬を製造するための、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶の使用。【００９５】
［７５］血液がんが、ＮＰＭ１変異を有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、［６９］に記載の医薬組成物。【００９６】
［７６］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶が、組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
［７７］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする、［７６］に記載の医薬組成物。
［７８］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする、［７６］に記載の医薬組成物。
［７９］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、ベネトクラクスである、［７６］から［７８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［８０］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、アザシチジンである、［７６］から［７８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［８１］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、シタラビンである、［７６］から［７８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。【００９７】
［８２］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶が、組み合わせて投与されることを特徴とする［７２］の治療方法。
［８３］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする［８２］に記載の治療方法。
［８４］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶が、単一製剤中に含有されていること特徴とする［８２］に記載の治療方法。【００９８】
［８５］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶。
［８６］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする、［８５］に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または結晶。
［８７］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする、［８５］に記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または結晶。
［８８］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、ベネトクラクスである、［８５］から［８７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または結晶。
［８９］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、アザシチジンである、［８５］から［８７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または結晶。
［９０］Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤が、シタラビンである、［８５］から［８７］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または結晶。【００９９】
［９１］［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶を含有することを特徴とする、白血病細胞を分化誘導するための組成物。
［９２］［１］から［３１］および［４４］から［５３］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学上許容される塩または［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の結晶を投与することを特徴とする白血病細胞の分化誘導のための方法。
【発明の効果】
【０１００】
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に対して阻害作用を示す。すなわち、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、またはブタ等）または鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に依存する疾患の治療および／または予防に用いることができる。メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に依存する疾患としては、例えば、がんまたは糖尿病を挙げることができる。がんとしては、例えば、血液がん、骨髄異型性症候群、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、または小児グリオーマを挙げることができ、好適には、血液がんである。より好適には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を挙げることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
図１は、実施例１３１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図２は、実施例１３２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図３は、実施例１３３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図４は、実施例１３４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図５は、実施例１３５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図６は、実施例１３６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図７は、実施例１３７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図８は、実施例１３８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図９は、実施例１３９で得られた結晶の粉末Ｘ線回折図である。図の縦軸は、回折強度（Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）をカウント／秒（ｃｐｓ）単位で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
図１０は、実施例２５、２７、２６および２２の化合物で７日間処理した後の生細胞中の骨髄細胞分化抗原Ｇｒ−１発現細胞の割合をグラフ化したものである。縦軸に生細胞中の骨髄細胞分化抗原Ｇｒ−１発現細胞の割合を示し、横軸に各化合物および各化合物の濃度（ｎＭ）を示した。
図１１は、実施例２５、２７、２６および２２の化合物で７日間処理した後の生細胞中のｃＫｉｔ発現細胞の割合をグラフ化したものである。縦軸に生細胞中のｃＫｉｔ発現細胞の割合を示し、横軸に各化合物および各化合物の濃度（ｎＭ）を示した。
図１２は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１３細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖に対する実施例２５の化合物と５Ａｚａとの併用効果を示した図である。縦軸は細胞の増殖（％）を示し、横軸は実施例２５の化合物の濃度（ｎＭ）を示す。シンボル黒丸は、実施例２５の化合物単剤、シンボル黒三角は、実施例２５の化合物＋５Ａｚａ（２．５μＭ）、シンボル黒四角は、実施例２５化合物＋５Ａｚａ（５μＭ）、シンボル×は、実施例２５の化合物＋５Ａｚａ（１０μＭ）を示す。エラーバーは、ＳＤを示す。
図１３は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１３細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖に対する実施例２５の化合物とＡｒａＣとの併用効果を示した図である。縦軸は細胞の増殖（％）を示し、横軸は実施例２５の化合物の濃度（ｎＭ）を示す。シンボル黒丸は、実施例２５の化合物単剤、シンボル黒三角は、実施例２５の化合物＋ＡｒａＣ（２５ｎＭ）、シンボル黒四角は、実施例２５の化合物＋ＡｒａＣ（５０ｎＭ）、シンボル×は、実施例２５の化合物＋ＡｒａＣ（１００ｎＭ）を示す。エラーバーは、ＳＤを示す。
図１４は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１３細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖に対する実施例２５の化合物とｖｅｎｅｔｏｃｌａｘとの併用効果を示した図である。縦軸は細胞の増殖を示し、横軸は実施例２５の化合物の濃度（ｎＭ）を示す。シンボル黒丸は、実施例２５の化合物単剤、シンボル黒三角は、実施例２５の化合物＋ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（３９ｎＭ）、シンボル黒四角は、実施例２５の化合物＋ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（７８ｎＭ）、シンボル×は、実施例２５の化合物＋ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（１５６ｎＭ）を示す。エラーバーは、ＳＤを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【０１０３】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
【０１０４】
本発明において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を挙げることができる。
【０１０５】
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
【０１０６】
本発明において、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基とは、カルバモイル基の１個の水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、１−エチルプロピルカルバモイル基等を挙げることができる。
【０１０７】
本発明において、「ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の２個の水素原子が、同一または異なる２個の上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルカルバモイル基、エチル（メチル）カルバモイル基、メチル（プロピル）カルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチル（ペンチル）カルバモイル基等を挙げることができる。
【０１０８】
本発明において、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子がヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシプロピル基、２−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシイソプロピル基、１−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシブチル基、１−ヒドロキシペンチル基、２−ヒドロキシペンチル基、１−ヒドロキシヘキシル基等を挙げることができる。
【０１０９】
本発明において、「ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１個の水素原子がヒドロキシ基で置換された基を示す。例えば、ヒドロキシメトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、２−ヒドロキシプロポキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基、２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ基、３−ヒドロキシブトキシ基、２−ヒドロキシブトキシ基、２−ヒドロキシペントキシ基、５−ヒドロキシペントキシ基、４−ヒドロキシヘキソキシ基等を挙げることができる。
【０１１０】
本発明において、「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基等を挙げることができる。
【０１１１】
本発明において、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、アミノ基の２個の水素原子が、同一または異なる２個の上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基、メチル（プロピル）アミノ基［例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−プロピル）アミノ基等］、メチル（ブチル）アミノ基［例えば、Ｎ−（１−ブチル）−Ｎ−メチルアミノ基等］、メチル（ペンチル）アミノ基、メチル（ヘキシル）アミノ基、ジエチルアミノ基、エチル（プロピル）アミノ基［例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−プロピル）アミノ基等］、エチル（ブチル）アミノ基、ジプロピルアミノ基、プロピル（ブチル）アミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等を挙げることができる。
【０１１２】
本発明において、「ハロゲノＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１から３個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を挙げることができる。
【０１１３】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、３から８員の単環の飽和炭化水素基（環）を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基を挙げることができる。
【０１１４】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子が、上記「Ｃ３−８シクロアルキル基」で置換された基を示す。例えば、シクロプロピルメチル基、２−シクロブチルエチル基、３−シクロペンチルブチル基、３−シクロヘプチル−２−メチル−ブチル基等を挙げることができる。
【０１１５】
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子が、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ−プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−プロポキシエチル基、１−イソプロポキシエチル基等を挙げることができる。
【０１１６】
本発明において、「オキセタニル基」とは、オキセタン−３−イル基またはオキセタン−２−イル基を示す。
【０１１７】
本発明において、「（Ｃ１−６アルキル）ピリミジニル基」は、ピリミジニル基の１個の水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、４−イソプロピルピリミジン−５−イル基、５−メチルピリミジン−２−イル基、５−ｓｅｃ−ブチルピリミジン−４−イル基、４−ペンチルピリミジン−５−イル基等を挙げることができる。
【０１１８】
本発明において、「（Ｃ１−６アルキル）フェニル基」とは、フェニル基の１個の水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、３−トリル基、２−エチルフェニル基、２−イソプロピルフェニル基、４−（２，３−ジメチルブチル）フェニル基等を挙げることができる。
【０１１９】
本発明において、「（Ｃ１−６アルキル）ピラゾリル基」とは、ピラゾリル基の１個の水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、２−イロプロピルピラゾール−３−イル基、４−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、３−ヘキシルピラゾール−１−イル基等を挙げることができる。
【０１２０】
本発明において、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」とスルホニル基の硫黄原子が結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基等を挙げることができる。
【０１２１】
本発明において、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖のアルキレン基を示す。例えば、メチレン基、エチレン基［−（ＣＨ２）２−］、トリメチレン基［−（ＣＨ２）３−］、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチルメチレン基［−ＣＨ（ＣＨ３）−］、メチルエチレン基［−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−］、エチルエチレン基［−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−］、１，２−ジメチルエチレン基［−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−］、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基［−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−］等を挙げることができる。
【０１２２】
本発明において、「ビニルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の１個の水素原子が、下記「ビニルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基」で置換された基を示す。例えば、（ビニルスルホニルアミノ）メチルカルバモイル基、２−（ビニルスルホニルアミノ）エチルカルバモイル基、３−（ビニルスルホニルアミノ）プロピルカルバモイル基、２−［（ビニルスルホニルアミノ）メチル］ブチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【０１２３】
本発明において、「ビニルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子が、下記「ビニルスルホニルアミノ基」で置換された基を示す。例えば、（ビニルスルホニルアミノ）メチル基、１−（ビニルスルホニルアミノ）エチル基、３−（ビニルスルホニルアミノ）プロピル基、３−メチル−４−（ビニルスルホニルアミノ）ブチル基等を挙げることができる。
【０１２４】
本発明において、「ビニルスルホニルアミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が、下記「ビニルスルホニル基」で置換された基を示す。
【０１２５】
本発明において、「ビニルスルホニル基」とは、ビニル基とスルホニル基の硫黄原子が結合した基を示す。
【０１２６】
本発明において、「プロパ−２−エノイルアミノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基の１個の水素原子が、下記「プロパ−２−エノイルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基」で置換された基を示す。例えば、（プロパ−２−エノイルアミノ）メチルカルバモイル基、２−（プロパ−２−エノイルアミノ）エチルカルバモイル基、３−（プロパ−２−エノイルアミノ）プロピルカルバモイル基、［２−メチル−３−（プロパ−２−エノイルアミノ）プロピル］カルバモイル基、２−（プロパ−２−エノイルアミノ）ペンチルカルバモイル基等を挙げることができる。
【０１２７】
本発明において、「プロパ−２−エノイルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子が、下記「プロパ−２−エノイルアミノ基」で置換された基を示す。例えば、（プロパ−２−エノイルアミノ）メチル基、２−（プロパ−２−エノイルアミノ）エチル基、３−（プロパ−２−エノイルアミノ）プロピル基、２−メチル−３−（プロパ−２−エノイルアミノ）プロピル基、４−（プロパ−２−エノイルアミノ）ブチル基、６−（プロパ−２−エノイルアミノ）ヘキシル基等を挙げることができる。
【０１２８】
本発明において、「プロパ−２−エノイルアミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が、下記「プロパ−２−エノイル基」で置換された基を示す。
【０１２９】
本発明において、「プロパ−２−エノイル基」とは、ビニル基とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。
【０１３０】
本発明において、「Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基」とは、アミノ基の２個の水素原子が、各々、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「Ｃ１−６アルキルスルホニル」で置換された基を示す。例えば、メチル（メチルスルホニル）アミノ基、エチル（イソプロピルスルホニル）アミノ基、ブチルスルホニル（プロピル）アミノ基、ヘキシルスルホニル（イソブチル）アミノ基等を挙げることができる。
【０１３１】
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１個の水素原子が、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ｎ−プロポキシメトキシ基、イソプロポキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、ｎ−プロポキシエトキシ基、またはイソプロポキシエトキシ基等を挙げることができる。
【０１３２】
本発明において、「ハロゲノＣ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」の１または２個の水素原子が、上記「ハロゲン原子」で置換された基を示す。例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロプロポキシ基等を挙げることができる。
【０１３３】
本発明において、「Ｃ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の１個の水素原子が、上記「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」で置換された基を示す。例えば、メチルスルホニルメチル基、メチルスルホニルエチル基、エチルスルホニルメチル基、ｎ−プロピルスルホニルメチル基、イソプロピルスルホニルメチル基、ｎ−ブチルスルホニルメチル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルエチル基、ｎ−ペンチルスルホニルメチル基等を挙げることができる。
【０１３４】
本発明において、「ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基」とは、下記「スルファモイル基」の２個の水素原子が、同一または異なる２個の上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換された基を示す。例えば、ジメチルスルファモイル基、エチル（メチル）スルファモイル基、エチル（イソプロピル）スルファモイル基、ジブチルスルファモイル基、ヘキシル（イソペンチル）スルファモイル基等を挙げることができる。
【０１３５】
本発明において、「スルファモイル基」とは、アミノ基とスルホニル基の硫黄原子が結合した基を示す。
【０１３６】
本発明において、「Ｃ１−６アルキレンジオキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」の２個の水素原子が、各々、オキシ基（−Ｏ−）で置換された基を示す。例えば、メチレンジオキシ基（−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ基［−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−］、トリメチレンジオキシ基［−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−］、メチルエチレンジオキシ基［−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−］等を挙げることができる。
【０１３７】
本発明において、「２−Ｃ３−６アルケノイルアミノ基」とは、アミノ基の１個の水素原子が、下記「２−Ｃ３−６アルケノイル基」で置換された基を示す。例えば、プロパ−２−エノイルアミノ基、２−メチルプロパ−２−エノイルアミノ基、３−メチルブタ−２−エノイルアミノ基、［（Ｅ）−ペンタ−２−エノイル］アミノ基、［（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エノイル］アミノ基等を挙げることができる。
【０１３８】
本発明において、「２−Ｃ３−６アルケノイル基」とは、下記「１−Ｃ２−５アルケニル基」とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、プロパ−２−エノイル基、（Ｅ）−ブタ−２−エノイル基、３−メチルブタ−２−エノイル基、（Ｅ）−ヘキサ−２−エノイル基、２−メチルプロパ−２−エノイル基、３−メチル−２−メチレン−ブタノイル基等を挙げることができる。
【０１３９】
本発明において、「１−Ｃ２−５アルケニル基」とは、炭素数２から５個の直鎖または分枝鎖のアルケニル基（該アルケニル基の結合手は不飽和炭素原子上に存在する）を示す。例えば、（Ｅ）−プロパ−１−エニル基、２−メチルプロパ−１−エニル基、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル基、イソプロペニル基、１−メチレンブチル基、（Ｚ）−１−エチルプロパ−１−エニル基等を挙げることができる。
【０１４０】
本発明において、「Ｃ１−６アルキル（２−Ｃ３−６アルケノイル）アミノ基」とは、アミノ基の２個の水素原子が、各々、上記「Ｃ１−６アルキル基」および上記「２−Ｃ３−６アルケノイル基」で置換された基を示す。例えば、メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ基、エチル（２−メチルプロパ−２−エノイル）アミノ基、３−メチルブタ−２−エノイル（プロピル）アミノ基、イソプロピル−［（Ｅ）−ペンタ−２−エノイル］アミノ基等を挙げることができる。
【０１４１】
本発明において、「（２Ｈ３）メトキシ基」とは、メトキシ基の３つの水素原子が、全て重水素（２Ｈ；Ｄ）で置換された基を示す。
【０１４２】
本発明において、「ビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基」とは、ジメチルアミノ基の６つの水素原子が、全て重水素（２Ｈ；Ｄ）で置換された基を示す。
【０１４３】
本発明において、「環がオキソ基を有する場合」とは、環の構成原子にオキソ基が結合した場合を示す。例えば、ピリジン環がオキソ基を有する場合、１Ｈ−ピリジン−２−オン環、４Ｈ−ピリジン−３−オン等を示し、ピリダジン環がオキソ基を有する場合、１Ｈ−ピリダジン−６−オン環等を示す。
【０１４４】
本発明において、「窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１個の窒素原子を含んでいてもよい６員の単環の芳香族環を示す。例えば、ベンゼン環またはピリジン環を挙げることができる。環Ｑ１における「窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環」は、好適には、ベンゼン環またはピリジン環であり、より好適には、ベンゼン環である。環Ｑ２における「窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環」は、好適には、ベンゼン環またはピリジン環であり、より好適にはピリジン環である。環Ｑ３における「窒素原子を環内に１個有していてもよい６員の芳香族環」は、好適には、ベンゼン環またはピリジン環であり、より好適にはピリジン環である。
【０１４５】
本発明において、「窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員の芳香族複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１もしくは２個のヘテロ原子（窒素原子または硫黄原子）を含む５員の単環の芳香族環を示す。例えば、チオフェン環、１，２−チアゾール環、１，３−チアゾール環、ピロール環、ピラゾール環、またはイミダゾール環を挙げることができる。環Ｑ１における「窒素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５員の芳香族複素環」は、好適には、１，３−チアゾール環またはピラゾール環である。
【０１４６】
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルカン環」とは、３から８員の単環の飽和炭化水素環を示す。例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、またはシクロオクタン環を挙げることができる。環Ｑ１における「Ｃ３−８シクロアルカン環」は、好適には、シクロヘキサン環である。環Ｑ２における「Ｃ３−８シクロアルカン環」は、好適には、シクロヘキサン環である。
【０１４７】
本発明において、「Ｃ４−８シクロアルケン環」とは、環内に１個の二重結合を有する４から８員の単環の不飽和炭化水素環を示す。例えば、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環、シクロオクテン環を挙げることができる。環Ｑ１における「Ｃ４−８シクロアルケン環」は、好適には、シクロヘキセン環である。
【０１４８】
本発明において、「窒素原子を環内に１個有する４から８員の飽和複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１個の窒素原子を含む４から８員の単環の飽和環を示す。例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、またはアゾカン環を挙げることができる。環Ｑ１における「窒素原子を環内に１個有する４から８員の飽和複素環」は、好適には、ピペリジン環である。
【０１４９】
本発明において、「窒素原子を環内に１個有する９員の二環性の芳香族複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１個の窒素原子を含む９員の二環性の縮合芳香族環を示す。例えば、インドール環、イソインドール環、インドリジン環等を挙げることができる。環Ｑ１における「窒素原子を環内に１個有する９員の二環性の芳香族複素環」は、好適には、インドール環である。
【０１５０】
本発明において、「窒素原子を環内に２個有している６員の芳香族複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に２個の窒素原子を含む６員の単環の芳香族環を示す。例えば、ピリダジン環、ピラジン環、またはピリミジン環を挙げることができる。環Ｑ２における「窒素原子を環内に２個有している６員の芳香族複素環」は、好適には、ピリダジン環、ピラジン環、またはピリミジン環である。
【０１５１】
本発明において、「窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１から３個有する５員の芳香族複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１から３個のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、または硫黄原子）を含む５員の単環の芳香族環を示す。例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、１，２−オキサゾール環、１，３−オキサゾール環、１，２−チアゾール環、１，３−チアゾール環、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール環、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール環、１，２，４−オキサジアゾール環、１，３，４−チアジアゾール環等を挙げることができる。環Ｑ２における「窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１から３個有する５員の芳香族複素環」は、好適には、イミダゾール環、ピラゾール環、１，３−チアゾール環、１，３−オキサゾール環、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾール環である。
【０１５２】
本発明において、「窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１から３個有する９または１０員の二環性の芳香族複素環もしくは部分不飽和複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１から３個のヘテロ原子（窒素原子または酸素原子）を含む９または１０員の二環性の縮合芳香族環から導かれる環を示し、二環性の環の一部に飽和結合を有していてもよい。例えば、インドール環、ベンゾフラン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環、フロ［３，２−ｂ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン環、キノリン環、イソキノリン環、１，８−ナフチリジン環、インドリン環等を挙げることができる。環Ｑ２における「窒素原子および酸素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１から３個有する９または１０員の二環性の芳香族複素環もしくは部分不飽和複素環」は、好適には、イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環、フロ［３，２−ｂ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン環、またはインドリン環である。
【０１５３】
本発明において、「酸素原子および窒素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５から８員の飽和複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１または２個のヘテロ原子（窒素原子または酸素原子）を含む５から８員の単環の飽和環を示す。例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、アゼパン環、オキサゼパン環、１，４−オキサゼパン環、１，４−ジアゾカン環等を挙げることができる。環Ｑ２における「酸素原子および窒素原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１もしくは２個有する５から８員の飽和複素環」は、好適には、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはアゼパン環である。
【０１５４】
本発明において、「窒素原子または酸素原子を環内に１個有する４から８員の飽和複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に１個のヘテロ原子（窒素原子または酸素原子）を含む４から８員の単環の飽和環を示す。例えば、アゼチジン環、オキセタン環、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、アゼパン環等を挙げることができる。環Ｑ３における「窒素原子または酸素原子を環内に１個有する４から８員の飽和複素環」は、好適には、アゼチジン環、テトラヒドロピラン環、またはピペリジン環である。
【０１５５】
本発明において、「環内に窒素原子を有する複素環」とは、環の構成原子に炭素原子以外に窒素原子を含む複素環を示す。例えば、ピペリジン環、アゼパン環等を挙げることができる。
【０１５６】
本発明において、ボロノ基とは、ボラニル基の二つの水素原子が、いずれもヒドロキシ基で置換された基を示す。
【０１５７】
本発明において、ジアルコキシボラニル基とは、ボラニル基の二つの水素原子が、いずれもアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）で置換された基を示す。例えば、ジメトキシボラニル基、ジエトキシボラニル基等を挙げることができる。
【０１５８】
本発明において、ジオキサボロラニル基とは、上記ジアルコキシボラニル基のホウ素原子と、該ホウ素原子に結合する二つのアルコキシ基が一緒になって形成される環からなる基を示し、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基等を挙げることができる。
【０１５９】
本発明において、メニンとは、多発性内分泌腫瘍１型（ＭＥＮ１）の原因因子として同定された腫瘍抑制タンパク質であり、ＤＮＡプロセシング、修飾タンパク質、タンパク質を修飾するクロマチン、および多数の転写因子との相互作用に関与する、遍在的に発現された核タンパク質である（Ａｇａｒｗａｌ，ｅｔ  ａｌ．；Ｈｏｒｍ  Ｍｅｔａｂ  Ｒｅｓ，２００５，３７（６）：３６９−３７４）。
【０１６０】
本発明において、ＭＬＬタンパク質とは、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬ部分縦列重複タンパク質を示す。
【０１６１】
本発明において、ＭＬＬ１とは、ＭＬＬ（ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）ファミリーに属するメチルトランスフェラーゼの一つであるＭＬＬ１（別名ＫＭＴ２Ａ）タンパク質を示す。本発明においては、ＭＬＬ１遺伝子と記載した場合は、当該タンパク質をコードする遺伝子を示す。
【０１６２】
本発明において、ＭＬＬ２とは、ＭＬＬ（ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）ファミリーに属するメチルトランスフェラーゼの一つであるＭＬＬ２（別名ＫＭＴ２Ｄ）タンパク質を示す。本発明においては、ＭＬＬ２遺伝子と記載した場合は、当該タンパク質をコードする遺伝子を示す。
【０１６３】
本発明において、ＭＬＬ融合タンパク質とは、ＭＬＬ遺伝子の染色体転座により生ずるキメラ遺伝子が転写・発現して生成するキメラタンパク質を示す。
【０１６４】
本発明において、ＭＬＬ部分縦列重複（ｐａｒｔｉａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ；ＰＴＤ）タンパク質とは、ＭＬＬ遺伝子の染色体の重複によって生じる異常な遺伝子が、転写・発現して生成する異常なタンパク質を示す。
【０１６５】
本発明において、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、およびＭＬＬ部分縦列重複タンパク質からなる群より選択される１つ以上のタンパク質、およびメニンの相互作用とは、ＭＬＬ１、ＭＬＬ２、ＭＬＬ融合タンパク質、またはＭＬＬ部分縦列重複タンパク質が、メニンとの間で形成するタンパク質分子間の相互作用であって、同一系内に２種類以上のＭＬＬタンパク質が存在している場合、各々のＭＬＬタンパク質とメニンの間で独立に形成されるタンパク質分子間の相互作用が並存していてもよいことを示す。
【０１６６】
本発明において、用語「腫瘍」および「がん」は交換可能に使用される。また、本発明において、腫瘍、悪性腫瘍、がん、悪性新生物、がん腫、肉腫等を総称して、「腫瘍」または「がん」と表現する場合がある。また、用語「腫瘍」および「がん」には、骨髄異型性症候群等、場合によっては前がん段階に区分される病態も含まれる。
【０１６７】
本明細書では、「治療する」及びその派生語は、疾患、疾病、障害等（以下、「疾患等」という）を発症した患者において、当該疾患等の臨床症状の寛解、緩和または悪化の遅延を意味する。
【０１６８】
本明細書では、「予防する」及びその派生語は、疾患等を発症する可能性があるが未だ発症していない、又は、当該疾患等を治療後に当該疾患等の再発が懸念される哺乳動物において、当該疾患等の臨床症状の発症を阻害、抑止、制御、減速または停止することを意味する。
【０１６９】
本発明において、「Ｂｃｌ−２阻害剤」とは、抗アポトーシス作用を有するタンパク質であるＢｃｌ−２に結合することで、抗アポトーシス作用を阻害することによりアポトーシスを誘導し、抗がん作用を発揮する薬剤を示す。
本発明において、「Ｂｃｌ−２阻害剤」は、好適には、ベネトクラクスである。
【０１７０】
本発明において、「ピリミジン代謝拮抗剤」とは、ピリミジン塩基と類似の部分構造を有する薬剤であって、核酸の生合成を阻害して腫瘍細胞の成長と分裂を妨げることにより、抗がん作用を発揮する薬剤を示す。
本発明において、「ピリミジン代謝拮抗剤」は、好適には、シタラビンである。
【０１７１】
本発明において、「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」とは、ＤＮＡのメチル基転移を触媒する酵素を阻害することにより、抗がん作用を発揮する薬剤をいう。
本発明において、「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」は、好適には、アザシチジンである。
【０１７２】
本発明において、ベネトクラクスは４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（３−ニトロ−４−｛［（オキサン−４−イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］−２−［（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド（ＣＡＳ登録番号：１２５７０４４−４０−８）であり、ヴェンクレクスタ（登録商標）若しくはＶＥＮＣＬＥＸＴＡ（登録商標）、ヴェンクリクスト（登録商標）若しくはＶＥＮＣＬＹＸＴＯ（登録商標）またはＶｅｎｅｔｏｃｌａｘと表記される場合もある。市販品として容易に入手可能である。
【０１７３】
本発明において、アザシチジンは４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：３２０−６７−２）であり、５−アザシチジン若しくは５Ａｚａと表記されることもあり、また、ビダーザ（登録商標）若しくはＶｉｄａｚａ（登録商標）と表記される場合もある。市販品として容易に入手可能である。
【０１７４】
本発明において、シタラビンは１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ＣＡＳ登録番号：１４７−９４−４）であり、Ａｒａ−ＣまたはＡｒａＣと表記されることがあり、また、キロサイド（登録商標）またはＣＹＬＯＣＩＤＥ（登録商標）と表記される場合もある。市販品として容易に入手可能である。
【０１７５】
本発明において、ベネトクラクス、アザシチジン、またはシタラビンは、遊離体、溶媒和物、各種の薬学上許容される塩、各種の薬学上許容される単体を含有する医薬組成物等であってもよい。
【０１７６】
本発明において、「組み合わせて投与される」とは、ある一定期間において、被投与対象が、両薬剤をその体内に取り込むことを意味する。両薬剤が単一製剤中に含まれた製剤が投与されてもよく、またそれぞれが別々に製剤化され、別々に投与されても良い。別々に製剤化される場合、その投与の時期は特に限定されず、同時に投与されてもよく、時間を置いて異なる時間に、又は、異なる日に、投与されても良い。
【０１７７】
それぞれ異なる時間又は日に投与される場合、その投与の順番は特に限定されない。通常、それぞれの製剤は、それぞれの投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。また、それぞれが別々に製剤化される場合、各製剤の投与方法（投与経路）は同じであってもよく、異なる投与方法（投与経路）で投与されてもよい。また、両薬剤が同時に体内に存在する必要は無く、ある一定期間（例えば一ヶ月間、好ましくは１週間、さらに好ましくは数日間、さらにより好ましくは１日間）の間に体内に取り込まれていればよく、いずれかの投与時にもう一方の有効成分が体内から消失していてもよい。
【０１７８】
本発明の化合物における好適な置換基について、以下に説明する。
【０１７９】
Ｒ１は、好適には、水素原子またはメチル基である。Ｒ１は、より好適には、水素原子である。
【０１８０】
Ｒ２は、好適には、水素原子またはメチル基である。Ｒ２は、より好適には、水素原子である。
【０１８１】
Ｒ３およびＲ４のいずれか一方は、好適には、水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、メトキシ基、ジメチルカルバモイル基、またはオキサゾール−２−イル基であり、より好適には、水素原子またはヒドロキシ基である。Ｒ３およびＲ４の他方は、好適には、水素原子、ヒドロキシ基、フッ素原子、またはメトキシ基であり、より好適には、水素原子またはヒドロキシ基である。
【０１８２】
式（１）において、下記式（５）で示される部分は、好適には、下記式（５Ａ）または（５Ｂ）のいずれかを示す。
【０１８３】
【化３６】
2020116662.tif 000038
【０１８４】
【化３７】
2020116662.tif 000039
【０１８５】
［式中、＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、Ｒ１６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、オキサゾール−２−イル基、またはＣ１−６アルコキシ基を示し、Ｒ１７は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルコキシ基を示す。］
【０１８６】
式（１）において、下記式（５）で示される部分は、より好適には、下記式（６Ａ）から（６Ｄ）のいずれかを示し、さらにより好適には、（６Ａ）または（６Ｂ）を示す。
【０１８７】
【化３８】
2020116662.tif 000040
【０１８８】
【化３９】
2020116662.tif 000041
【０１８９】
［式中、＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、Ｒ１９は、水素原子、ヒドロキシ基、ジメチルカルバモイル基、オキサゾール−２−イル基、またはメトキシ基を示す。］
【０１９０】
式（１）において、下記式（５）で示される部分は、好適には、下記式（７Ａ）を示す。
【０１９１】
【化４０】
2020116662.tif 000042
【０１９２】
【化４１】
2020116662.tif 000043
【０１９３】
［式中、＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、Ｒ２０は、水素原子またはヒドロキシ基を示し、Ｒ２１は、水素原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
【０１９４】
式（１）において、下記式（５）で示される部分は、より好適には、下記式（８Ａ）から（８Ｆ）のいずれかを示し、さらにより好適には（８Ａ）から（８Ｅ）のいずれかを示す。
【０１９５】
【化４２】
2020116662.tif 000044
【０１９６】
【化４３】
2020116662.tif 000045
【０１９７】
［式中、＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合し、Ｒ２２は、水素原子、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し、Ｒ２３は、ヒドロキシ基またはメトキシ基を示し、Ｒ２４は、水素原子またはヒドロキシ基を示す。］
【０１９８】
式（１）において、下記式（５）で示される部分は、最も好適には、下記式（９Ａ）から（９Ｃ）のいずれかを示す。下記式（９Ａ）から（９Ｃ）においては、（９Ｂ）または（９Ｃ）が好ましく、（９Ｂ）がさらに好ましい。
【０１９９】
【化４４】
2020116662.tif 000046
【０２００】
【化４５】
2020116662.tif 000047
【０２０１】
［式中、＊は、Ｒ２が結合する窒素原子に結合し、＊＊は、Ｒ５が結合する窒素原子に結合する。］
【０２０２】
Ｒ５は、好適には、水素原子、メチル基、エチル基、または２−ヒドロキシエチル基である。Ｒ５は、より好適には、メチル基である。
【０２０３】
Ｒ６は、好適には、水素原子、メチル基、塩素原子、メトキシ基、アミノ基、またはメチルアミノ基である。Ｒ６は、より好適には、水素原子、塩素原子、メトキシ基、アミノ基、またはメチルアミノ基である。Ｒ６は、さらにより好適には、水素原子、塩素原子、メトキシ基、またはメチルアミノ基である。
【０２０４】
Ｒ７およびＲ８は、好適には、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（２Ａ）または（２Ｂ）を形成する。
【０２０５】
【化４６】
2020116662.tif 000048
【０２０６】
［式中、点線の円は、環が芳香族であることを示し、ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示し、Ｘは、ＣＨまたは窒素原子を示し、Ｒ９は、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、またはオキセタニル基を示す。］
【０２０７】
Ｒ９は、好適には、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、またはオキセタン−３−イル基である。Ｒ９は、より好適には、２，２，２−トリフルオロエチル基、シクロプロピル基、またはシクロプロピルメチル基である。Ｒ９は、さらにより好適には、２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【０２０８】
Ｒ７およびＲ８は、より好適には、Ｒ７が結合する炭素原子およびＲ８が結合する炭素原子と一緒になって、下記式（１０Ａ）を形成する。
【０２０９】
【化４７】
2020116662.tif 000049
【０２１０】
［式中、点線の円は、環が芳香族であることを示し、ａで示される炭素原子は、Ｒ８が結合する炭素原子を示し、ｂで示される炭素原子は、Ｒ７が結合する炭素原子を示す。］
【０２１１】
Ｒ７およびＲ８は、好適には、Ｒ７は水素原子であり、かつ、Ｒ８は下記式（３）を示す。
【０２１２】
【化４８】
2020116662.tif 000050
【０２１３】
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ１０は、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ１−６アルキル）ピリミジニル基、（Ｃ１−６アルキル）フェニル基、または（Ｃ１−６アルキル）ピラゾリル基を示し、Ｒ１１は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ１２は、ハロゲン原子を示す。］
【０２１４】
Ｒ１０は、好適には、ジイソプロピルカルバモイル基、４−イソプロピルピリミジン−５−イル基、２−イソプロピルフェニル基、または１−イソプロピルピラゾール−５−イル基である。Ｒ１１は、好適には、水素原子またはフッ素原子である。Ｒ１２は、好適には、フッ素原子である。
【０２１５】
Ｒ７およびＲ８は、より好適には、Ｒ７は水素原子であり、かつ、Ｒ８は、下記式（１１Ａ）または（１１Ｂ）を示す。
【０２１６】
【化４９】
2020116662.tif 000051
【０２１７】
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ２５は、ジイソプロピルカルバモイル基、４−イソプロピルピリミジン−５−イル基、２−イソプロピルフェニル基、または１−イソプロピルピラゾール−５−イル基を示し、Ｒ２６はジイソプロピルカルバモイル基を示す。］
【０２１８】
ｍは、好適には１である。
【０２１９】
ｎは、好適には１である。
【０２２０】
環Ｑ１は、好適には、下記（ｉ）から（ｖｉｉ）のいずれかである。
（ｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環；
（ｉｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいピリジン環；
（ｉｉｉ）１，３−チアゾール環またはピラゾール環（該１，３−チアゾール環またはピラゾール環は、上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；
（ｉｖ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキサン環；
（ｖ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキセン環；
（ｖｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいピペリジン環；または、
（ｖｉｉ）上記Ｂ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいインドール環
【０２２１】
ｍが０である場合、環Ｑ１は、より好適には、下記（ｉ）から（ｉｖ）のいずれかである。
（ｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環；
（ｉｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい１，３−チアゾール環またはピラゾール環；
（ｉｉｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキサン環；または、
（ｉｖ）上記Ｂ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいインドール環
【０２２２】
ｍが０である場合、環Ｑ１は、さらにより好適には、フェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−［３−（プロパ−２−エノイルアミノ）プロピルカルバモイル］フェニル基、４−［３−（ビニルスルホニルアミノ）プロピルカルバモイル］フェニル基、３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル基、チアゾール−５−イル基、シクロヘキシル基、または２−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル基である。
【０２２３】
ｍが１である場合、環Ｑ１は、より好適には、下記（ｉ）から（ｖｉｉ）のいずれかである。
（ｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいベンゼン環；
（ｉｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいピリジン環；
（ｉｉｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいピラゾール環；
（ｉｖ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキサン環；
（ｖ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキセン環；
（ｖｉ）上記Ａ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいピペリジン環；または、
（ｖｉｉ）上記Ｂ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよいインドール環
【０２２４】
ｍが１である場合、環Ｑ１は、さらにより好適には、下記式（１２Ａ）から（１２Ｈ）を示す。
【０２２５】
【化５０】
2020116662.tif 000052
【０２２６】
［式中、＊は、Ｚに結合し、＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、Ｒ２７は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｊは、窒素原子またはＣＲ２９を示し、Ｒ２９は、ハロゲン原子を示し、Ｒ２８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
【０２２７】
ｍが１である場合、環Ｑ１は、最も好適には、下記式（１３Ａ）または（１３Ｂ）を示す。
【０２２８】
【化５１】
2020116662.tif 000053
【０２２９】
［式中、＊は、Ｚに結合し、＊＊は、Ｒ１が結合する炭素原子に結合し、Ｒ３０は、水素原子、フッ素原子、メチル基、またはメトキシ基を示す。］
【０２３０】
環Ｑ２は、好適には、下記（ｉ）から（ｖｉｉ）のいずれかである。
（ｉ）上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいベンゼン環；
（ｉｉ）上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよいピリジン環；
（ｉｉｉ）ピリダジン環、ピラジン環、またはピリミジン環（該ピリダジン環、ピラジン環、またはピリミジン環は、上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１から３個有していてもよい）；
（ｉｖ）ピラゾール環、イミダゾール環、１，３−チアゾール環、１，３−オキサゾール環、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾール環（該ピラゾール環、イミダゾール環、１，３−チアゾール環、１，３−オキサゾール環、または４Ｈ−１，２，４−トリアゾール環は、上記Ｃ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；
（ｖ）イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環、フロ［３，２−ｂ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン環、またはインドリン環（該イソキノリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン環、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン環、フロ［３，２−ｂ］ピリジン環、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン環、またはインドリン環は、上記Ｄ群から独立に選択される置換基を１または２個有していてもよい）；
（ｖｉ）ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはアゼパン環（該ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、またはアゼパン環は、上記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよい）；または、
（ｖｉｉ）上記Ｅ群から独立に選択される置換基を１個有していてもよいシクロヘキサン環
【０２３１】
Ｗが上記式（４Ａ）を示す場合、環Ｑ２は、より好適には、下記式（１４Ａ）から（１４Ｆ）のいずれかを示す。
【０２３２】
【化５２】
2020116662.tif 000054
【０２３３】
［式中、＊は、結合手を示し、Ｔは、ＣＨまたは窒素原子を示し、Ｒ３１は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、もしくは（２Ｈ３）メトキシ基を示し、Ｒ３２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、シアノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル（２−Ｃ３−６アルケノイル）アミノ基、（２Ｈ３）メトキシ基、もしくはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基を示すか、または、Ｒ３１およびＲ３２は、Ｒ３１およびＲ３２が一体となって、エチレンジオキシ基を形成し、Ｒ３３およびＲ３５は、各々独立に水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル基、２−Ｃ３−６アルケノイルアミノ基、またはＣ１−６アルキルスルホニルＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ３４は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ３６は、ハロゲン原子を示し、Ｒ３７は、Ｃ１−６アルコキシ基を示し、Ｒ３８は、ハロゲン原子を示し、Ｒ３９は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、Ｒ４０は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルキルスルホニル基を示し、Ｕ１は、ＣＨまたは窒素原子を示し、Ｕ２は、ＣＲ４１または窒素原子を示し、Ｒ４１は、水素原子またはハロゲン原子を示す。］
【０２３４】
Ｒ３１は、好適には、水素原子、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、または（２Ｈ３）メトキシ基である。
Ｒ３２は、好適には、水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子、メトキシ基、シアノ基、ジメチルアミノ基、トリフルオロメチル基、メチルアミノ基、メチルスルホニル基、メトキシエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ヒドロキシメチル基、メチル（プロパ−２−エノイル）アミノ基、（２Ｈ３）メトキシ基、またはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基である。
Ｒ３３およびＲ３５は、各々独立に、好適には、水素原子、フッ素原子、メトキシ基、プロパ−２−エノイルアミノ基、メチル（メチルスルホニル）アミノ基、メチルカルバモイル基、ジメチルスルファモイル基、またはメチルスルホニルメチル基である。
Ｒ３４は、好適には、水素原子またはフッ素原子である。
Ｒ３６は、好適には、フッ素原子である。
Ｒ３７は、好適には、メトキシ基である。
Ｒ３８は、好適には、フッ素原子である。
Ｒ３９は、好適には、メチル基またはメチルスルホニル基である。
Ｒ４０は、好適には、メチル基またはメチルスルホニル基である。
Ｒ４１は、好適には、水素原子またはフッ素原子である。
【０２３５】
Ｗが上記式（４Ａ）を示す場合、環Ｑ２は、より好適には、５，６−ジメトキシピラジン−２−イル基、４，５−ジメトキシピリミジン−２−イル基、４−ピリジル基、２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル基、４，５−ジメトキシ−２−ピリジル基、モルホリノ基、オキサゾール−２−イル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル基、５−オキソピロリジン−２−イル基、２−オキソピロリジン−１−イル基、シクロヘキシル基、２−メトキシチアゾール−５−イル基、フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル基、インドリン−１−イル基、３−ヒドロキシ−１−ピペリジル基、アゼパン−１−イル基、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル基、１−メチルピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、４−イソキノリル基、１−（ジフルオロメチル）−４−メトキシ−６−オキソ−ピリダジン−３−イル基、または６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル基である。
【０２３６】
Ｗが上記式（４Ａ）を示す場合、環Ｑ２は、さらにより好適には、下記式（１５Ａ）から（１５Ｃ）のいずれかを示す。
【０２３７】
【化５３】
2020116662.tif 000055
【０２３８】
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ４２は、メチル基、塩素原子、メトキシ基、シアノ基、ジメチルアミノ基、またはビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ基を示し、Ｒ４３は、メトキシ基または（２Ｈ３）メトキシ基を示し、Ｒ４４は、塩素原子、メトキシ基、メトキシエトキシ基、ジメチルアミノ基、ジフルオロメトキシ基、または（２Ｈ３）メトキシ基を示す。］
【０２３９】
Ｗが上記式（４Ａ）を示す場合、環Ｑ２は、最も好適には、下記式（１６Ａ）から（１６Ｇ）のいずれかを示す。
【０２４０】
【化５４】
2020116662.tif 000056
【０２４１】
［式中、＊は結合手を示す。］
【０２４２】
Ｗが上記式（４Ｂ）を示す場合、環Ｑ２は、より好適には、下記式（１７Ａ）または（１７Ｂ）を示す。
【０２４３】
【化５５】
2020116662.tif 000057
【０２４４】
［式中、＊は、Ｙに結合し、＊＊は、Ｚに結合する。］
【０２４５】
Ｗが上記式（４Ｂ）を示す場合、環Ｑ３は、好適には、下記式（１８Ａ）から（１８Ｄ）のいずれかを示す。
【０２４６】
【化５６】
2020116662.tif 000058
【０２４７】
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ４５は、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４６は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基を示し、Ｖは、窒素原子またはＣＨを示す。］
【０２４８】
Ｗが上記式（４Ｂ）を示す場合、環Ｑ３は、より好適には、フェニル基、アゼチジン−１−イル基、３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、テトラヒドロピラン−３−イル基、または１−メチルスルホニル−４−ピペリジル基である。
【０２４９】
Ｗが上記式（４Ｂ）を示す場合、Ｙは、好適には、単結合または酸素原子である。
【０２５０】
Ｚは、好適には、単結合、−ＮＨ−、酸素原子、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、＊−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）−＊＊、＊−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−＊＊、または＊−ＣＨ２−ＮＨ−＊＊（ここで、＊は、環Ｑ２に結合し、＊＊は、環Ｑ１に結合する。）である。
【０２５１】
Ｚは、より好適には、単結合である。
【０２５２】
Ｗは、好適には、上記式（４Ａ）である。
【０２５３】
本発明の化合物としては、好適には、下記の化合物またはその薬学上許容される塩（好適には塩酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、粘液酸塩、またはアジピン酸塩であり、より好適には、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、粘液酸塩、またはアジピン酸塩）から選ばれる１つである：
５−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
２−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
６−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−４−メトキシピリダジン−３−カルボニトリル、
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［５−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（４，５−ジメトキシピリジン−２−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−メトキシピリダジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−｛５，６−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピリダジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（６−｛ビス［（２Ｈ３）メチル］アミノ｝−５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−｛５，６−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピリダジン−３−イル｝フェニル）メチル］アミノ｝−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール
【０２５４】
本発明の化合物としては、より好適には、下記の化合物またはその薬学上許容される塩（好適には塩酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、粘液酸塩、またはアジピン酸塩であり、より好適には、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、粘液酸塩、またはアジピン酸塩）から選ばれる１つである：
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール、
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール
【０２５５】
本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶は、メニン−ＭＬＬ阻害作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬として有用である。
【０２５６】
本発明の一つの態様は、一般式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶を有効成分とする、ＭＬＬタンパク質およびメニンとの相互作用を阻害することにより治療および／または予防され得る疾患の治療および／または予防のための医薬組成物に関する。
【０２５７】
本発明の別の態様は、一般式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶を投与することを特徴とする、糖尿病の治療および／または予防方法に関する。
【０２５８】
本発明の別の態様は、一般式（１）で表される化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶を投与することを特徴とする、がんの治療方法に関する。
【０２５９】
治療の対象となる疾患としては、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に依存する疾患であれば特に限定されないが、例えば、がんまたは糖尿病（好適には、がん）を挙げることができる。
【０２６０】
治療の対象となるがんの種類は、本発明の化合物に対して感受性が確認されるがんであれば特に限定されないが、血液がん、脳腫瘍（例えば、小児グリオーマ等）、頭頚部がん、食道がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肛門がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、肝臓がん（例えば、肝細胞がん等）、中皮腫、甲状腺がん、腎臓がん、前立腺がん、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、膀胱がん、または睾丸がんを挙げることができる。好適には、血液がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、または小児グリオーマである。より好適には、血液がんである。
【０２６１】
血液がんとしては、混合型白血病（ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＭＬＬ）、ＭＬＬ関連白血病（ＭＬＬ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ＭＬＬ白血病（ＭＬＬ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ＭＬＬ陽性白血病（ＭＬＬ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ＭＬＬ誘発性白血病（ＭＬＬ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、再構成型混合型白血病（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ  ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＭＬＬ−ｒ）、ＭＬＬ再構成を伴う白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ  ＭＬＬ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｏｒ  ａ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＭＬＬ  ｇｅｎｅ、ＭＬＬ−ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、ＭＬＬ増幅性白血病（ＭＬＬ−ａｍｉｐｌｉｆｉｅｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、ＭＬＬ部分縦列重複型白血病（ＭＬＬ−ＰＴＤ（ｐａｒｔｉａｌ  ｔａｎｄｅｍ  ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）ｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、ＨＯＸやＭＥＩＳ１遺伝子の恒常発現を伴う他の白血病・血液がん、急性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、インドレント白血病（ｉｎｄｏｌｅｎｔ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ芽球性白血病（ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、小児白血病（ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、  ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）、急性顆粒球性白血病（ａｃｕｔｅ  ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性非リンパ性白血病（ａｃｕｔｅ  ｎｏｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性リンパ性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＬ）、治療関連白血病（ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＭＰＤ）、骨髄増殖性腫瘍（ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ、ＭＰＮ）、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ）、脊髄形成異常（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ）、形質細胞腫瘍（ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、リンパ系腫瘍（ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、エイズ関連リンパ腫（ＡＩＤＳ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、菌状息肉症（ｍｙｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ，ｇｒａｎｕｌｏｍａ  ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、アリベール・バザン症候群（Ａｌｉｂｅｒｔ−Ｂａｚｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、セザリー症候群（Ｓｅｚ��ｒｙ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、毛髪様細胞白血病（ｈａｉｒｙ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ，ＨＣＬ）、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病（Ｔ−ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ、Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球白血病（ｌａｒｇｅ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、髄膜白血病（ｍｅｎｉｎｇｅａｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ホジキンリンパ腫（Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ（ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｌｙｍｐｈｏｍａ））、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ  ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）等を挙げることができる。さらにより好適には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を挙げることができる。
【０２６２】
ｐ５３は、がん化を抑制する重要な因子の一つであり、ヒトのがんの約半数にｐ５３遺伝子の欠失または変異が観察されている。ｐ５３の変異では、がんを促進することがあり（機能獲得型突然変異）、ｐ５３の機能獲得型突然変異（ｇａｉｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｐ５３  ｍｕｔａｎｔｓ）を発現しているがん細胞株に、メニン−ＭＬＬ阻害作用を有する化合物を作用させることにより、細胞増殖が阻害されることが知られている（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５２５，２０６−２１１．）。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、メニン−ＭＬＬ阻害作用を有していることから、ｐ５３の機能獲得型突然変異を発現しているがんの治療および／または予防に有効である。ｐ５３の機能獲得型突然変異を発現しているがんとしては、例えば、血液がん、脳腫瘍、頭頚部がん、食道がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肛門がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、肝臓がん、中皮腫、甲状腺がん、腎臓がん、前立腺がん、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、膀胱がん、または睾丸がんを挙げることができる。
【０２６３】
メニンおよびＭＬＬ融合タンパク質の相互作用は、下流に存在するいくつかのがん遺伝子（例えば、白血病関連遺伝子であるＨＯＸ遺伝子、ＭＥＩＳ１遺伝子、ＭＹＣ遺伝子等）の発現に必須であることが知られている（Ｂｏｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１５，２７，５８９−６０２．）。本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、メニン−ＭＬＬ阻害作用を有していることから、ＨＯＸ遺伝子、ＭＥＩＳ１遺伝子、ＭＹＣ遺伝子等の発現特性を示す白血病に有効である。
【０２６４】
本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶は、メニン−ＭＬＬ阻害作用を有していることから、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に依存する疾患に対して用いることが好ましい。メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に依存する疾患としては、血液がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、小児グリオーマ、または糖尿病を挙げることができる（例えば、下記文献を参照：血液がん（Ａ１，Ａ２，Ａ３，Ａ４）、骨髄異型性症候群（Ａ１，Ａ３）、前立腺がん（Ｂ）、乳がん（Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３）、肝細胞がん（Ｄ）、小児グリオーマ（Ｅ）、糖尿病（Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３））。
Ａ１，Ｙｏｋｏｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２００５，１２３，２０７−２１８．
Ａ２，Ｂｏｒｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，２０１５，２７，５８９−６０２．
Ａ３，Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ  ａｎｄ  Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ．Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２０１４，４４７−４６２．
Ａ４，Ｋｕｅｈｎ  ＭＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２０１６，１１６６−１１８１．
Ｂ，Ｍａｌｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２０１５，２１，３４４−３５２．
Ｃ１，Ｄｒｅｉｊｅｒｉｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００６，６６，４９２９−４９３５．
Ｃ２，Ｉｍａｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，２０１０，１２２，３９５−４０７．
Ｃ３，Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１５，５２５，２０６−２１１．
Ｄ，Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，２０１３，１１０，１７４８０−１７４８５．
Ｅ，Ｆｕｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，３４６，１５２９−１５３３．
Ｆ１，Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００８，８（８），８０５−８１５．
Ｆ２，Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１４，１２４，４０９３−４１０１．
Ｆ３，Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，２０１０，１０７，２０３５８−２０３６３．
【０２６５】
本発明の別の態様は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶が、組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物に関する。
【０２６６】
本発明の別の態様は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶が、組み合わせて投与されることを特徴とする、がんの治療方法に関する。
【０２６７】
本発明の別の態様は、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶に関する。
【０２６８】
Ｂｃｌ−２阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤およびピリミジン代謝拮抗剤からなる群より選択される１つの薬剤と、本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶は、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有されていても、単一製剤中に含有されていてもよい。それぞれ異なる製剤の有効成分として含有されている場合、同時に、又は、異なる時間に投与されてもよい。
【０２６９】
本発明の別の態様は、本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶を含有することを特徴とする、白血病細胞を分化誘導するための組成物に関する。
【０２７０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物もしくはその薬学上許容される塩または本発明の結晶を投与することを特徴とする白血病細胞の分化誘導のための方法に関する。
【０２７１】
本発明の化合物において、置換基の種類および組み合わせにによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体、または、本発明の化合物が不斉炭素原子を有する場合には、ｄ体、ｌ体等の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）が存在し得る。本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体およびいずれの比率のこれら異性体の混合物をも包含するものである。
【０２７２】
本発明において、薬学上許容される塩は、薬学上許容される酸付加塩および薬学上許容される塩基付加塩の両方を含む。
【０２７３】
本発明の化合物が、アミノ基等の塩基性基を有する場合、一般的に薬学上許容される酸付加塩を形成することができる。そのような酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸塩、りんご酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸、粘液酸、アジピン酸塩等の有機酸塩；またはオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができ、ハロゲン化水素酸塩、アリールスルホン酸塩、および有機酸塩が好ましい。本発明の化合物における好適な酸付加塩は、塩酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、粘液酸塩、またはアジピン酸塩であり、より好適には、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、粘液酸塩、またはアジピン酸塩である。
【０２７４】
本発明の化合物における酸付加塩は、本発明の化合物に付加する酸が、本発明の化合物と任意の割合で組み合わされて形成され得る酸付加塩を包含する。例えば、塩酸塩は、１塩酸塩、２塩酸塩、３塩酸塩等の形成され得る塩を包含し、フマル酸塩は、１フマル酸塩、１／２フマル酸塩等の形成され得る塩を包含し、コハク酸塩は、１コハク酸塩、２／３コハク酸塩、１／３コハク酸塩等の形成され得る塩を包含する。
【０２７５】
本発明の化合物が、カルボキシ基等の酸性基を有する場合、一般的に薬学上許容される塩基付加塩を形成することができる。そのような塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；またはジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩等を挙げることができる。
【０２７６】
本発明の化合物は、無溶媒和物もしくは溶媒和物として存在することもある。溶媒和物としては、薬学上許容し得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましい。また、一般式（１）で表される化合物中に窒素原子が存在する場合にはＮ−オキシド体となっていてもよく、これら溶媒和物およびＮ−オキシド体も本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１個以上に、非天然割合の同位元素を含有し得る。同位元素としては、例えば、重水素（２Ｈ；Ｄ）、トリチウム（３Ｈ；Ｔ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、本発明の化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬（例えば、アッセイ試薬）、および診断剤（例えば、インビボ画像診断剤）として有用である。全ての割合の放射性または非放射性の同位元素を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲に包含される。
【０２７７】
低分子化合物において、化合物を構成する水素原子の１個以上に、重水素原子（２Ｈ；Ｄ）を含有することにより、医薬として有用なプロファイル（例えば、薬効、安全性等）を示しうることが知られている（Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，ＤＯＩ：１０．１０３８／４５８２６９ａ，Ｍａｌｔａｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，７９９３−８００１．）。本発明の化合物においても、化合物を構成する水素原子の１個以上に、重水素原子を導入することにより上記と同様の効果が期待される。
【０２７８】
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで構成される固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体または非晶質体とは区別される。本発明の化合物またはその塩が結晶状態であることは、粉末Ｘ線結晶分析などを用いることによって確認することができる。一般に粉末Ｘ線回折において、測定装置、試料および試料調製の差に起因してピーク値に内在する変動があり、回折角度（２θ）は±０．２（度）程度の範囲内で変動し得るものであることから、本発明における回折角度の値は±０．２程度の範囲内の数値も含むものとして理解される。したがって、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２の範囲内で一致する結晶も本発明の範囲に包含される。なお、本明細書において、回折角度（２θ）の単位は、度（「°」とも表記される）であり、回折角度（２θ）の数値の記載において単位を省略する場合がある。
【０２７９】
本発明において、結晶には、一般式（１）で表される化合物の結晶、一般式（１）で表される化合物の水和物結晶、一般式（１）で表される化合物の溶媒和物結晶、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩の結晶、一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩の水和物結晶、及び一般式（１）で表される化合物の薬学上許容される塩の溶媒和物結晶が包含される。本発明の水和物結晶は、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５．０水和物の形をとることができ、湿度により水和水の増減が生じることがある。
【０２８０】
本発明の結晶（以下、それぞれ「本発明実施例１３１の結晶」、「本発明実施例１３２の結晶」、「本発明実施例１３３の結晶」、「本発明実施例１３４の結晶」、「本発明実施例１３５の結晶」、「本発明実施例１３６の結晶」、「本発明実施例１３７の結晶」、「本発明実施例１３８の結晶」、「本発明実施例１３９の結晶」ということがある）は医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、吸湿性または安定性に優れるものである。これらの結晶形の相違は、特に、粉末Ｘ線回折によって区別される。
【０２８１】
本発明実施例１３１の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）４．６６±０．２、７．０２±０．２、１４．１０±０．２、１６．６８±０．２、１７．４６±０．２、１８．６８±０．２、２１．３４±０．２、２４．５２±０．２、２５．５４±０．２、２８．２２±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３１の結晶は、好ましくは、１コハク酸塩である。
本発明実施例１３１の結晶は、好ましくは、無水物である。
【０２８２】
本発明実施例１３２の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）１０．９２±０．２、１１．７０±０．２、１２．４０±０．２、１５．００±０．２、１７．３８±０．２、１８．１６±０．２、２２．１８±０．２、２２．６２±０．２、２３．８６±０．２、２４．２０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３２の結晶は、好ましくは、１ベンゼンスルホン酸塩である。
本発明実施例１３２の結晶は、好ましくは、３水和物である。
【０２８３】
本発明実施例１３３の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）４．６４±０．２、７．０２±０．２、７．４６±０．２、１１．１４±０．２、１４．０４±０．２、１６．７６±０．２、１８．５４±０．２、１９．７６±０．２、２１．２６±０．２、２２．６２±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３３の結晶は、好ましくは、１マレイン酸塩である。
本発明実施例１３３の結晶は、好ましくは、無水物である。
【０２８４】
本発明実施例１３４の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）４．８０±０．２、７．９４±０．２、９．６６±０．２、１１．５６±０．２、１４．５６±０．２、１７．６２±０．２、１８．１４±０．２、２０．４６±０．２、２１．３６±０．２、２４．４６±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３４の結晶は、好ましくは、１フマル酸塩である。
本発明実施例１３４の結晶は、好ましくは、４水和物である。
【０２８５】
本発明実施例１３５の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度（２θ）７．１４±０．２、８．７６±０．２、１２．２６±０．２、１４．３０±０．２、１７．５２±０．２、２３．４０±０．２、２４．４０±０．２、２４．８６±０．２、２５．３４±０．２および２５．９０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３５の結晶は、好ましくは、３水和物である。
【０２８６】
本発明実施例１３６の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度に（２θ）８．０６±０．２、１２．２２±０．２、１２．５２±０．２、１５．１４±０．２、１７．５４±０．２、１８．５６±０．２、２０．０８±０．２、２３．４８±０．２、２４．２８±０．２および２５．００±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３６の結晶は、好ましくは、１フマル酸塩である。
本発明実施例１３６の結晶は、好ましくは、２水和物である。
【０２８７】
本発明実施例１３７の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度に（２θ）６．５６±０．２、９．４４±０．２、９．９４±０．２、１３．２０±０．２、１８．２２±０．２、１８．８６±０．２、１９．６０±０．２、２２．６８±０．２、２５．１０±０．２および２８．７０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３７の結晶は、好ましくは、１粘液酸塩である。
本発明実施例１３７の結晶は、好ましくは、３水和物である。
【０２８８】
本発明実施例１３８の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度に（２θ）５．８８±０．２、６．２０±０．２、９．１８±０．２、１０．３４±０．２、１２．５０±０．２、１３．７０±０．２、１５．６６±０．２、１７．８２±０．２、１８．４８±０．２および２２．１６±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３８の結晶は、好ましくは、１アジピン酸塩である。
本発明実施例１３８の結晶は、好ましくは、３水和物である。
【０２８９】
本発明実施例１３９の結晶は、銅のＫα線（λ＝１．５４オングストローム）の照射で得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角度に（２θ）４．６０±０．２、６．６０±０．２、７．７４±０．２、８．０２±０．２、９．２６±０．２、１１．１６±０．２、１２．００±０．２、１２．４４±０．２、１３．２２±０．２および１９．６６±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例１３９の結晶は、好ましくは、１コハク酸塩である。
本発明実施例１３９の結晶は、好ましくは、２．５水和物である。
【０２９０】
生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（１）で表される化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして一般式（１）で表される化合物に変化する化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして一般式（１）で表される化合物に変化する化合物は、「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」として本発明に包含される。
【０２９１】
上記プロドラッグとしては、一般式（１）で表される化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、一般式（１）で表される化合物にヒドロキシ基が存在する場合には、そのヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、そのヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等が挙げられる。また、一般式（１）で表される化合物にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【０２９２】
本発明におけるプロドラッグは公知の方法によって一般式（１）で表される化合物から製造することができる。また、本発明におけるプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（１）で表される化合物に変化するものも含まれる。
【０２９３】
［製造法］
【０２９４】
次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
【０２９５】
一般式（１）で表される化合物、その薬学上許容される塩およびそれらの製造中間体は、それらの基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、第２版、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９９９年等に記載された方法がある。
【０２９６】
その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
【０２９７】
このような官能基としては、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、カルボニル基、およびカルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第５版、Ｗｉｌｅｙ、２０１４年に記載の保護基がある。
【０２９８】
保護基、または当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
【０２９９】
このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
【０３００】
また、化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料または中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。プロドラッグを製造するための反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
【０３０１】
一般式（１）で表される化合物は、例えば下記ＡからＥ法によって製造することができる。Ａ法からＥ法で用いる製造中間体は、例えば下記ＦからＹ法によって製造することができる。
【０３０２】
下記ＡからＹ法の各工程の反応において反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシ基、または環状化合物上のヘテロ原子等の、目的の反応を阻害する官能基または部分構造を有する場合、必要に応じて適宣、それらへの保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された常法にしたがって行うことができる。
【０３０３】
下記ＡからＹ法の各化合物は、化合物に存する官能基の種類によっては、原料または中間体の段階で、所望の官能基に容易に転化可能な基に置き換えることができる。当該所望の官能基への転化は、適切な段階で、公知の方法にしたがって行うことができる。公知の方法としては、例えば、前記の「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」等に記載された方法がある。
【０３０４】
下記ＡからＹ法の各化合物は、無溶媒和物、その塩または水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。塩としては、例えば、塩酸塩もしくは硫酸塩等、または有機アミン塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等が挙げられる。
【０３０５】
下記ＡからＹ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
【０３０６】
下記ＡからＹ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸、および、三臭化ホウ素、臭化インジウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸からなる。
【０３０７】
下記ＡからＹ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；メチルマグネシウムクロリド（塩化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムブロミド（臭化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムヨージド（ヨウ化メチルマグネシウム）、エチルマグネシウムクロリド（塩化エチルマグネシウム）、エチルマグネシウムブロミド（臭化エチルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムクロリド（塩化イソプロピルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムブロミド（臭化イソプロピルマグネシウム）、イソブチルマグネシウムクロリド（塩化イソブチルマグネシウム）のようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１−メチルピペリジン、４−メチルモルホリン、４−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾールのような有機アミンからなる。
【０３０８】
下記ＡからＹ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
下記ＡからＹ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、または、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。得られた目的化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成または純度を分析することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
【０３０９】
下記ＡからＹ法の各工程において、（Ｒ）−（＋）−もしくは（Ｓ）−（−）−１−フェネチルアミンのような光学活性アミン、または（＋）−もしくは（−）−１０−カンファースルホン酸のような光学活性カルボン酸等を用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
【０３１０】
一般式（１）で表される化合物の重水素（２Ｈ；Ｄ）置換体は、例えば、下記ＡからＹ法の適切な段階において、当業者によって通常用いられる方法を使用することにより製造が可能である。当業者によって通常用いられる方法としては、例えば、Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４６，５２６−５２９．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００７，４６，７７４４−７７６５．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９，５２，７９９３−８００１．，等に記載された方法を挙げることができる。
【０３１１】
本発明の化合物の製造に用いられるＡからＹ法で使用する原料や試薬は、公知化合物であるか、または公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造することができる。出発原料となる公知化合物は商業的供給者から購入することもできる。
【０３１２】
記載中に用いられる略号
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ｎｓ：２−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）
ＭＯＭ：メトキシメチル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＯＴｆ：トリフルオロメチルスルホニルオキシ
Ｔｒ：トリフェニルメチル
ＰＭＢ：ｐ−メトキシベンジル
ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾロ−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド  ヘキサフルオロホスファート
ＣＯＭＵ：Ｎ−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウム  ヘキサフルオロホスファート
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
【０３１３】
一般式（１）で表される化合物は、以下に示される方法によって製造することができる。
【０３１４】
Ａ法
【化５７】
2020116662.tif 000059
【０３１５】
［式中、ＰＧはアミノ基の保護基を示し、例えば、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｎｓ基、Ａｌｌｏｃ基等が挙げられる。その他、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の保護基等を用いることができる。ＬＧは脱離基を意味し、ハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。］
【０３１６】
工程Ａ−１は、中間体Ｉおよび中間体ＩＩから、中間体ＩＩＩを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、イソプロピルアルコール等）、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ等）存在下、加熱することで実施できる。
【０３１７】
工程Ａ−２は、ＰＧを脱保護する工程である。ＰＧがＣｂｚ基である場合には、反応に不活性な溶媒中（例えば、アセトニトリル等）、酸（例えば、ヨードトリメチルシラン等）で処理することで実施できる。ＰＧがＢｏｃ基である場合には、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、酸（例えば、塩酸等）で処理することで実施できる。ＰＧがＮｓ基である場合には、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒等）、チオール（例えば、イソプロピルベンゼンチオール等）および塩基（例えば、炭酸セシウム等）と反応させることで実施できる。その他、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の方法を適用することもできる。
【０３１８】
工程Ａ−３は、Ｒ２が水素原子である場合、中間体ＩＶと中間体Ｖから、一般式（１）で示される化合物を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタンやジクロロエタン等）、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等）を作用させることで実施できる。反応を促進するために、テトライソプロポキシチタン等の触媒を使用することもできる。
【０３１９】
工程Ａ−４は、一般式（１）で示される化合物において、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ２をＣ１−６アルキル基へ変換する工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、アルキル化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等）、塩基（例えば、ピリジン等）を作用させることで実施できる。
【０３２０】
中間体ＩＩＩは、中間体Ｉおよび中間体ＩＩ’を用いて製造することもできる（Ｂ法）。
【０３２１】
Ｂ法
【化５８】
2020116662.tif 000060
【０３２２】
［式中、ＰＧは前記と同義である。］
【０３２３】
工程Ｂは、反応に不活性な溶媒中（例えば、アセトニトリル等）、縮合剤（例えば、ＢＯＰ試薬等）および塩基（例えば、ＤＢＵ等）を作用させ加熱することで実施できる。
【０３２４】
一般式（１）で表される化合物は、中間体ＩＶおよび中間体Ｖ’から製造することもできる（Ｃ法）。中間体Ｖ’は、例えば、ＣＡＮＣＥＲ  ＣＥＬＬ．２０１５、２７、５８９−６０２．に記載の方法で製造することができる。
【０３２５】
Ｃ法
【化５９】
2020116662.tif 000061
【０３２６】
［式中のＬＧは前記と同義である。］
【０３２７】
工程Ｃ−１は、Ｒ２が水素原子である場合、中間体ＩＶおよび中間体Ｖ’から、一般式（１）で示される化合物を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＤＭＦ等）、塩基（例えば、炭酸カリウム等）を作用させることで実施できる。中間体Ｖ’の構造中に保護基が存在している場合、工程Ｃ−１の後に適切な反応条件（例えば、保護基としてＢｏｃ基を有している場合、アセトニトリル等の溶媒中、四塩化スズ等を作用させる等の方法）によって、脱保護を行い、所望の構造へと導くこともできる。
【０３２８】
工程Ｃ−２は、一般式（１）で示される化合物において、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ２をＣ１−６アルキル基へ変換する工程である。本工程は、工程Ａ−４と同様に行うことができる。中間体Ｖ’の構造中に保護基が存在している場合、工程Ｃ−２の後に適切な反応条件（例えば、保護基としてＢｏｃ基を有している場合、アセトニトリル等の溶媒中、四塩化スズ等を作用させる等の方法）によって、脱保護を行い、所望の構造へと導くこともできる。
【０３２９】
上記ＡからＣ法において示される各工程は、反応基質および反応生成物に影響を与えない限りにおいて、必ずしも同一の順序に従って実施する必要はなく、例えば以下の順序で実施してもよい（Ｄ法）。
【０３３０】
Ｄ法
【化６０】
2020116662.tif 000062
【０３３１】
［式中、ＰＧとＬＧは前記と同義である。］
【０３３２】
一般式（１）で表される化合物が、下記の化合物（１’）で表される場合は、下記中間体ＶＩＩＩを経由して製造することもできる（Ｅ法）。
【０３３３】
Ｅ法
【化６１】
2020116662.tif 000063
【０３３４】
［式中、Ｒｅ１は、ハロゲン原子（例えば、臭素、ヨウ素等）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基（ＯＴｆ基）等、後述のクロスカップリング反応（工程Ｅ−２）で反応し得る置換基を示す。Ｒｅ２は、ボロノ基、ジアルコキシボラニル基（例えば、ジメトキシボラニル基等）、ジオキサボロラニル基（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基等）等を示す。Ｚ１は、−ＮＨ−または単結合を示す。］
【０３３５】
工程Ｅ−１は、中間体ＩＶと化合物１ｅから中間体ＶＩＩＩを製造する工程である。本工程は、工程Ａ−３と同様に行うことができる。
【０３３６】
工程Ｅ−２は、Ｒ２が水素原子である場合、化合物２ｅまたは３ｅのいずれか一つの化合物と中間体ＶＩＩＩから、一般式（１’）で示される化合物を得る工程である。本工程は、窒素雰囲気下、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジメトキシエタンと水の混合溶媒等）、金属触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等）および塩基（例えば、炭酸カリウム等）存在下、加熱することで実施できる。
【０３３７】
工程Ｅ−３は、一般式（１’）で示される化合物において、Ｒ２が水素原子である場合、Ｒ２をＣ１−６アルキル基へ変換する工程である。本工程は、工程Ａ−４と同様に行うことができる。
【０３３８】
以下に各中間体の製造法について示す。
中間体Ｉおよび中間体Ｉ’の製造法について示す。以下に示す製造法は一例であり、これらに限定して解釈されるべきではない。
【０３３９】
【化６２】
2020116662.tif 000064
【０３４０】
［式中、ＰＧは前記と同義である。］
【０３４１】
中間体Ｉまたは中間体Ｉ’は、必要に応じて、（ａ）窒素原子上への別途の保護基の導入、および（ｂ）不要な保護基の脱保護、の両工程を適宜組み合わせることにより、相互に変換することもできる。これらの工程は、一般的な保護基の変換反応であり、例えば、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の方法を用いて行うことができる。
【０３４２】
中間体Ｉが、下記化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３、またはＩ−４で表される場合、例えば、ＦまたはＩ法に従って製造できる。出発原料１ｆは公知であるか、または、公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知化合物は商業的供給者から購入することができる。公知文献としては例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．２０１３、２４、６５１−６５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２００４、６０、７１７−７２８、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、１４、２２４２−２２５２、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２０１７、７３、１３８１−１３８８等が挙げられる。化合物１ｆはＧ法で合成することもできる。
【０３４３】
Ｆ法
【０３４４】
【化６３】
2020116662.tif 000065
【０３４５】
［式中、Ｒｆ１およびＲｆ２は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル基または保護されたヒドロキシＣ１−６アルキル基（例えば、２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル基等）を示す。ＰＧおよびＰＧ’は、各々独立に、窒素原子上に導入された、互いに異なる保護基を示し、例えば、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基等を挙げることができる。その他、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載の保護基等を用いることもできる。］
【０３４６】
工程Ｆ−１は、化合物１ｆから化合物２ｆを合成する工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン等）、アジド化剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等）、塩基（例えば、トリエチルアミン等）、およびアルコール類（例えば、ベンジルアルコール、アリルアルコール等）とともに加熱することで行うことができる。
【０３４７】
工程Ｆ−２は、化合物２ｆから中間体Ｉ−１またはＩ−２を合成する工程である（必要に応じて、脱保護する保護基はＰＧとＰＧ’のいずれを選択してもよい）。いずれの工程も工程Ａ−２と同様な条件で行うことができる。
【０３４８】
中間体ＩまたはＩ’のＲ５がＲｆ１またはＲｆ２である場合、中間体Ｉ−３またはＩ−４は工程Ｆ−２の後に、引き続き工程Ｆ−３からＦ−５を行うことで製造することができる。
【０３４９】
工程Ｆ−３は、中間体Ｉ−１から化合物３ｆ−１を合成する工程、または、中間体Ｉ−２から化合物３ｆ−２を合成する工程である。いずれの工程も、例えば、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、ノシル化剤（例えば、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド等）および塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ等）を作用させることで実施できる。
【０３５０】
工程Ｆ−４は、化合物３ｆ−１から化合物４ｆ−１を合成する工程、または、化合物３ｆ−２から化合物４ｆ−２を合成する工程である。いずれの工程も、例えば、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＤＭＦ等）、アルキル化剤（例えば、ヨードメタン等）および塩基（例えば、炭酸カリウム等）を作用させることで実施できる。
【０３５１】
工程Ｆ−５は、化合物４ｆ−１から中間体Ｉ−３を合成する工程、または、化合物４ｆ−２から中間体Ｉ−４を合成する工程である。いずれの工程も、例えば、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦおよびメタノールの混合溶媒等）、チオール（例えば、イソプロピルベンゼンチオール等）および塩基（例えば、炭酸セシウム等）と反応させることで実施できる。
【０３５２】
Ｒ３またはＲ４に保護基を有する官能基が存在する場合、工程Ｆ−２の実施に伴って、当該保護基が同時に脱保護されてもよい。
【０３５３】
中間体Ｉ−１からＩ−４を、必要に応じて、（ａ）窒素原子上への別途の保護基の導入、および（ｂ）不要な保護基の脱保護、の両工程を適宜組み合わせることにより、所望の化合物へと導き、当該化合物を中間体Ｉまたは他の工程の原料として使用することもできる。これらの工程は、一般的な保護基の変換反応であり、例えば、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の方法を用いて行うことができる。
【０３５４】
一般式（１ｆ）で表される化合物が、下記の化合物１ｆ−１で表される場合、Ｇ法で製造できる。出発原料は公知であるか、または、公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。
【０３５５】
Ｇ法
【化６４】
2020116662.tif 000066
【０３５６】
［式中、ＰＧ’は前記と同義である。Ｒｇ１は、カルボキシ基の保護基（例えば、メチル基、エチル基、ＭＯＭ基等）を示す。Ｒｇ２は、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）またはヒドロキシ基の保護基（例えば、ＭＯＭ等）を示す。］
【０３５７】
工程Ｇ−１は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジメトキシエタン等）、反応促進剤（例えば、ヨウ化ナトリウム等）存在下、アルキル化剤（例えば、クロロメチルメチルエーテル等）および塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ等）を作用させ加熱することで実施できる。本工程では、化合物１ｇ−１および化合物１ｇ−２のいずれを原料として使用してもよい。本工程の反応条件として、基質によっては、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、金属触媒（例えば、酸化銀（Ｉ））および添加剤（例えば、モレキュラーシーブス等）存在下、アルキル化剤（例えば、ヨードメタン等）を作用させて加熱することで実施することもできる。化合物１ｇ−１から化合物２ｇ−１へ変換する工程は、カルボキシ基の保護およびヒドロキシ基の保護を２段階に分けて実施することもできる。
【０３５８】
工程Ｇ−２は化合物２ｇ−１または化合物２ｇ−２から、化合物１ｆ−１を合成する工程である。本工程は、例えば、反応に不活性な溶媒中（例えば、メタノールおよびＴＨＦの混合溶媒等）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液等）を作用させることで実施できる。
【０３５９】
中間体Ｉ’−１は、以下のように製造することができる（Ｈ法）。原料である化合物１ｈは、例えば、Ｆ法により合成することができる。
【０３６０】
Ｈ法
【化６５】
2020116662.tif 000067
【０３６１】
［式中、ＰＧ、ＰＧ’は前記と同義である。ＲｈはＣ１−６アルキルを示す。］
【０３６２】
工程Ｈ−１は、工程Ｇ−１と同様に行うことができる。
【０３６３】
工程Ｈ−２は、工程Ａ−２と同様に行うことができる。
【０３６４】
中間体Ｉが、下記の化合物Ｉ−５で表される場合、以下のように製造することもできる（Ｉ法）。原料である化合物１ｉは、例えばＧ法で合成することができる。
【０３６５】
Ｉ法
【化６６】
2020116662.tif 000068
【０３６６】
［式中Ｒｉ１およびＲｉ２は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
【０３６７】
工程Ｉ−１は、化合物１ｉから化合物２ｉを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、縮合剤（例えば、ＥＤＣ等）、触媒（例えば、ＨＯＢｔ等）、塩基（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下、１ｉと７ｉを反応させることで実施できる。
【０３６８】
工程Ｉ−２は、化合物２ｉから３ｉを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、１，４−ジオキサン等）、酸（例えば、塩酸等）を作用させることで実施できる。
【０３６９】
工程Ｉ−３は、化合物３ｉから化合物４ｉを得る工程である。本反応は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、ホスフィン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン等）およびアゾジカルボン酸エステル化合物（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等）存在下、カルボン酸（例えば、４−ニトロ安息香酸等）を、３ｉと反応させることで実施できる。
【０３７０】
工程Ｉ−４は、化合物４ｉから化合物５ｉを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、エタノール等）、塩基（例えば、炭酸カリウム等）を作用させることで行うことができる。
【０３７１】
工程Ｉ−５は、化合物５ｉから化合物６ｉを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、アゾジカルボン酸エステル化合物（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）等）の存在下、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と５ｉを反応させることで実施できる。
【０３７２】
工程Ｉ−６は、化合物６ｉから中間体Ｉ−５を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン等）と６ｉを反応させた後、さらに水を作用させ加熱することで実施できる。
次に中間体ＩＩおよびＩＩ’の製造について示す。以下に示す製造法は一例であり、これらに限定して解釈されるべきではない。
【０３７３】
【化６７】
2020116662.tif 000069
【０３７４】
中間体ＩＩおよびＩＩ’は、公知であるか、または、公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知文献としては例えば、Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１２、８、２７７−２８４．、Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ．２０１５、２７、５８９−６０２．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９（３）、８９２−９１３．、ＷＯ２０１７／２１４３６７、ＷＯ２０１６／１９５７７６、ＷＯ２０１２／０９７０１３、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００５、４２（４）、５０９−５１３．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４（１７）、２６９５−２７００．等が挙げられる。
【０３７５】
中間体ＩＩが、下記の化合物ＩＩ−１またはＩＩ’−１で表される場合、以下の方法で製造することもできる（Ｊ法）。原料である化合物１ｊは、公知であるか、または、公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知の文献としては、例えばＷＯ２００４／００７４９１が挙げられる。
【０３７６】
Ｊ法
【化６８】
2020116662.tif 000070
【０３７７】
［式中、Ｒｊ１は、塩素原子またはメトキシ基を示す。Ｒｊ２およびＲｊ３は、いずれも炭素原子を示すか、または、Ｒｊ２は、硫黄原子であり、かつ、Ｒｊ３は、結合を示す。］
【０３７８】
工程Ｊ−１は、化合物１ｊから化合物２ｊを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、１ｊに対して、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬）およびフッ化物イオン源となる試薬（例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド等）を作用させることで実施できる。
【０３７９】
工程Ｊ−２は、化合物２ｊから化合物３ｊを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン等）、酸（例えば、塩酸等）を作用させることで実施できる。
【０３８０】
工程Ｊ−３は、化合物３ｊから化合物４ｊを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、クロロチオノギ酸フェニルと塩基（例えば、ＴＥＡ等）を作用させることで実施できる。
【０３８１】
工程Ｊ−４は、化合物４ｊから中間体ＩＩ−１を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン等）、ラジカル還元剤（例えば、水素化トリブチルスズ等）および、ラジカル開始剤（例えば、アゾビス（イソブチロニトリル）等）を作用させることで実施できる。
【０３８２】
工程Ｊ−５は、Ｒｊ１がメトキシ基である場合に中間体ＩＩ−１から中間体ＩＩ’−１を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、酸（例えば、塩酸等）を作用することで実施できる。
【０３８３】
中間体ＩＩＩが、下記の化合物ＩＩＩ−１またはＩＩＩ−２で表される場合、以下の方法で製造することもできる（Ｋ法）。原料である化合物１ｋは公知であるか、または、公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知の文献としては、例えばＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、１７、３４７７−３４９３が挙げられる。
【０３８４】
Ｋ法
【化６９】
2020116662.tif 000071
【０３８５】
工程Ｋ−１から工程Ｋ−５までは、工程Ｆ−１から工程Ｆ−５と同様に、工程Ｋ−６は工程Ａ−１と同様に行うことができる。なお、工程Ｋ−６の精製過程において、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）−ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ等の光学活性カラムを用いることにより、一連の工程で副生する各種異性体を除去することもできる。展開溶媒はｎ−ヘキサン、エタノール、イソプロピルアルコール等を使用することができる。
【０３８６】
工程Ｋ−７は、化合物７ｋから中間体ＩＩＩ−１およびＩＩＩ−２を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、アセトンおよび水の混合溶媒等）、触媒（例えば、四酸化オスミウム等）および酸化剤（例えば、４−メチルモルホリンＮ−オキシド等）を作用させることで行うことができる。
【０３８７】
中間体ＩＩＩが、下記の化合物ＩＩＩ−３で表される場合、以下の方法で製造することもできる（Ｌ法）。原料である化合物１ｌは、公知であるか、または、公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知の文献としては、例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、１４、２２４２−２２５２．が挙げられる。
【０３８８】
Ｌ法
【化７０】
2020116662.tif 000072
【０３８９】
工程Ｌ−１から工程Ｌ−４までは、工程Ｉ−３からＩ−６と同様であり、工程Ｌ−５は工程Ａ−１と同様であり、工程Ｌ−６は工程Ｇ−２と同様である。
【０３９０】
工程Ｌ−７は、化合物４ｌから化合物５ｌを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＤＭＦ等）、縮合剤（例えば、ＣＯＭＵ等）、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ等）存在下、４ｌおよび７ｌを反応させることで実施できる。
【０３９１】
工程Ｌ−８は、化合物５ｌから化合物６ｌを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、酸（例えば、トリフルオロ酢酸等）を作用させることで実施できる。
【０３９２】
工程Ｌ−９は、化合物６ｌから中間体ＩＩＩ−３を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、ホスフィン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン等）、ヘキサクロロエタン、および塩基（例えば、トリエチルアミン等）を作用させることで実施できる。
【０３９３】
また、中間体ＩＩＩが、下記の化合物ＩＩＩ−４で表される場合、以下の方法で製造することができる（Ｍ法）。化合物１ｍは公知の方法（ＷＯ２０１７／２１４３６７）で合成できる。ボロン酸（３ｍ）は公知化合物であるか、または公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造することができる。
【０３９４】
Ｍ法
【化７１】
2020116662.tif 000073
【０３９５】
［式中Ｒｍ１は、芳香族環基を示す。］
【０３９６】
工程Ｍ−１は、中間体Ｉと化合物１ｍから化合物２ｍを得る工程である。本工程は工程Ａ−１と同様に実施できる。
【０３９７】
工程Ｍ−２は、化合物２ｍから中間体ＩＩＩ−４を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジオキサンおよび水の混合溶媒等）、金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム等）を用いて、不活性ガス雰囲気下で加熱することで実施できる。本工程では、ボロン酸（３ｍ）の代わりにボロン酸エステルを用いてもよい。
【０３９８】
また、中間体ＩＩＩが、下記の化合物ＩＩＩ−５で表される場合、例えば、以下に示す方法で製造できる（Ｎ法）。化合物１ｎはＡ法の工程Ａ−１と同様の方法で製造することができる。
【０３９９】
Ｎ法
【化７２】
2020116662.tif 000074
【０４００】
［式中、Ｒｎ１は、Ｃ１−６アルキル基、ｐ−メトキシベンジル基等を意味する。］
【０４０１】
工程Ｎは、化合物１ｎから中間体ＩＩＩ−５を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ブチロニトリル等）、加熱下（マイクロウェーブ反応装置等を用いて溶媒の沸点以上に加熱することが望ましい）、アミン（例えば、メチルアミンやパラメトキシベンジルアミン等）を反応させることで実施できる。
【０４０２】
次に中間体Ｖの製造について示す。中間体Ｖは公知であるか、または、公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。公知文献としては、Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ．２０１５、２７、５８９−６０２、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９（３）、８９２−９１３、ＷＯ２００７／１１８０４１、ＷＯ２０１４／１６４７４９等が挙げられる。
【０４０３】
中間体Ｖは、環Ｑ１上に、Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−で示される官能基（ホルミル基またはＣ１−６アルキルカルボニル基）を有するため、当該官能基に容易に変換可能な基（ホルミル基である場合、例えば、ヒドロキシメチル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基等が挙げられる。Ｃ１−６アルキルカルボニル基である場合、例えば、アセチル基、エタノイル基等が挙げられる）を有する前駆体から導くこともできる。
【０４０４】
また、中間体Ｖは以下に示すＯ法からＹ法を用いて製造することもできる。
【化７３】
2020116662.tif 000075
【０４０５】
中間体Ｖが、下記の化合物Ｖ−１で表される場合、例えば、Ｏ法で製造することもできる。
【０４０６】
Ｏ法
【化７４】
2020116662.tif 000076
【０４０７】
［中、Ｒｏ１は、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、またはヨウ素）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。Ｒｏ２は、ホルミル基に容易に変換可能な官能基を示し、例えば、ヒドロキシルメチル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アセタール基等を示す。環Ｑ４は、環内に窒素原子を有する複素環（該複素環は置換基を有していてもよい）を示し、例えば、ピペリジン環等を挙げることができる。］
【０４０８】
工程Ｏ−１は、化合物１ｏと２ｏから化合物３ｏを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン等）、金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）と（±）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチルの組み合わせ等）、塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等）の存在下、不活性ガス雰囲気下に加熱することで実施できる。
【０４０９】
工程Ｏ−２は、化合物３ｏを中間体Ｖ−１へ変換する工程である。例えば、Ｒｏ２がヒドロキシメチル基である場合、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＳＯ等）、酸化剤（クロロクロム酸ピリジニウム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン、酸化マンガン（ＩＶ）等）を作用させることで実施できる。Ｒｏ２が、他の官能基（例えば、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アセタール基等）である場合、該官能基からホルミル基への変換は、前記の「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」等に記載の方法などで実施できる。
【０４１０】
中間体Ｖが、下記の化合物Ｖ−２で表される場合、例えば、Ｐ法で製造することもできる。
【０４１１】
Ｐ法
【化７５】
2020116662.tif 000077
［式中、Ｒｐ１は、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、またはヨウ素）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。Ｒｐ２は、ホルミル基に容易に変換可能な官能基を示し、例えば、ヒドロキシルメチル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アセタール基等を示す。環Ｑ５は、環内に窒素原子を有する複素環（該複素環は置換基を有していてもよい）を示し、例えば、ジヒドロインドール環等を挙げることができる。］
【０４１２】
工程Ｐ−１は、化合物１ｐと化合物２ｐから化合物３ｐを得る工程である。本工程は工程Ｏ−１と同様に実施できる。
【０４１３】
工程Ｐ−２は、化合物３ｐから中間体Ｖ−２を得る工程である。例えば、Ｒｐ２がアセタール基である場合、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、酸（例えば、塩酸等）を作用させることで実施できる。
【０４１４】
中間体Ｖが、下記の化合物Ｖ−３で表される場合、例えば、Ｑ法で製造することもできる。
【０４１５】
Ｑ法
【化７６】
2020116662.tif 000078
【０４１６】
［式中、Ｒｑ１およびＲｑ２のいずれか一方はアミノ基を示し、Ｒｑ１およびＲｑ２の他方はハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、またはヨウ素）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示す。Ｒｑ３は、ホルミル基またはホルミル基に容易に変換可能な官能基を示し、例えば、ヒドロキシルメチル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アセタール基等を挙げることができる。］
【０４１７】
工程Ｑ−１は、化合物１ｑと化合物２ｑから化合物３ｑを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン、ジオキサンおよび水の混合溶媒、ジメトキシエタンおよび水の混合溶媒等）、金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの組み合わせ、または、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）、塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、炭酸ナトリウム等）の存在下、不活性ガス雰囲気下で加熱することで実施できる。
【０４１８】
工程Ｑ−２は、化合物３ｑから中間体Ｖ−３を得る工程である。例えば、Ｒｑ３がアセタール基である場合、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、酸（例えば、塩酸等）を作用させることで実施できる。なお、Ｒｑ３がホルミル基である場合、本工程は不要である。
【０４１９】
中間体Ｖが、下記の中間体Ｖ−４で表される場合、例えば、Ｒ法で製造することもできる。
【０４２０】
Ｒ法
【化７７】
2020116662.tif 000079
［式中、Ｒｒ１およびＲｒ２のいずれか一方は、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、またはヨウ素）またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を示し、Ｒｒ１およびＲｒ２の他方は、ボロノ基、ジアルコキシボラニル基（例えば、ジメトキシボラニル基等）、ジオキサボロラニル基（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基等）等を示す。Ｒｒ３は、ホルミル基またはホルミル基に容易に変換可能な官能基を示し、例えば、ヒドロキシルメチル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アセタール基等が挙げられる。］
【０４２１】
工程Ｒ−１は、化合物１ｒと化合物２ｒから化合物３ｒを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン、ジオキサンおよび水の混合溶媒、ジメトキシエタンおよび水の混合溶媒等）、金属触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの組み合わせ、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）、塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸三カリウム等）の存在下、不活性ガス雰囲気下で加熱することで実施できる。
【０４２２】
工程Ｒ−２は、化合物３ｒから中間体Ｖ−４を得る工程である。例えば、Ｒｒ３がＣ１−６アルコキシカルボニル基である場合、後述するＶ法を用いることで本工程を実施できる。なお、Ｒｒ３がホルミル基である場合、本工程は不要である。
【０４２３】
Ｏ法からＲ法で用いられる原料化合物は公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。そのような公知文献として例えば、ＷＯ２０１４／０７８８１３、Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０１５、２６（７）、９５３−９５９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７（１９）、８０８６−８０９８、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１５、２８、４６６６−４６７７、ＷＯ２００４／１０８６９０、ＷＯ２０１５／０２９１５７２、ＷＯ２０１０／１４１７９６、ＷＯ２０１３／０９３８４９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７（１９）、８０８６−８０９８、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，７９，１０３１１−１０３２２、ＷＯ２０１１／１０９２６７、ＷＯ２００７／０１３６７３、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２０１５、７１（４９）、９２４０−９２４４、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年などが挙げられる。
【０４２４】
化合物１ｒは以下に示すＳ法またはＴ法でも製造できる。
【０４２５】
化合物１ｒが、下記の化合物２ｓまたは３ｓで表される場合、例えばＳ法で合成できる。
【０４２６】
Ｓ法
【化７８】
2020116662.tif 000080
［式中、Ｒｓ１、Ｒｓ２、およびＲｓ３は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、ヘテロ原子を有していてもよい芳香族環基（例えば、ピリジル基等）、または飽和複素環基（例えば、ピペリジニル基等）等を示すか、Ｒｓ２およびＲｓ３は、Ｒｓ２およびＲｓ３が結合する窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。］
【０４２７】
工程Ｓ−１は、化合物１ｓから化合物２ｓを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、トルエン、ＤＭＦ等）、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）存在下、化合物４ｓを反応させることで実施できる。
【０４２８】
工程Ｓ−２は、化合物１ｓから化合物３ｓを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、塩基（例えば、ジイソプロピルアミン等）の存在下、化合物５ｓを反応させることで実施できる。
【０４２９】
化合物１ｒが、下記の化合物３ｔから５ｔで表される場合、例えば、Ｔ法で合成することもできる。
【０４３０】
Ｔ法
【化７９】
2020116662.tif 000081
【０４３１】
工程Ｔ−１は、化合物１ｓから化合物１ｔおよび化合物２ｔを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、酢酸および水の混合溶媒等）、塩基（例えば、酢酸カリウム等）を作用させ加熱することで実施できる。生成する位置異性体１ｔおよび２ｔは、例えば、溶解度の差を利用してそれぞれ分離できる。
【０４３２】
工程Ｔ−２は、化合物１ｔから化合物３ｔを得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、アセトニトリル等）、塩基（例えば、水酸化カリウム水溶液等）、ジフルオロメチル化剤（例えば、ジフルオロメチルトリフルオロメタンスルホン酸等）を作用させることで実施できる。
【０４３３】
工程Ｔ−３は、化合物２ｔから化合物４ｔおよび５ｔを得る工程である。本工程は、工程Ｔ−２と同様に実施できる。生成する異性体４ｔおよび５ｔは、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の方法でそれぞれ分離できる。
【０４３４】
中間体Ｖが、下記の化合物Ｖ−５で表される場合、例えば以下の方法で製造できる（Ｕ法）。
【０４３５】
Ｕ法
【化８０】
2020116662.tif 000082
【０４３６】
［式中、環Ｑ６は、環内に窒素原子を有する複素環（該複素環は置換基を有していてもよい）を示し、例えば、ピペリジン環、アゼパン環等を挙げることができる］
【０４３７】
工程Ｕは、化合物１ｕおよび化合物２ｕから中間体Ｖ−５を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、アミン（例えば、ＤＩＰＥＡ等）を作用させることで実施できる。
【０４３８】
中間体Ｖが、下記の化合物Ｖ−６で表される場合、例えば、以下の方法で製造することもできる（Ｖ法）。出発原料は公知であるか公知化合物を出発原料に公知の方法またはそれに類似した方法に従って製造される。そのような文献として、ＷＯ２０１４／１１４１８６、ＷＯ２００５／１０８３９９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９（１８）、８２３３−８２６２、ＷＯ２００５／０３２４８８、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１６、３５２（６２９１）、１３０４−１３０８、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．２００６、１６（１９）、４９８７−４９９３、ＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ．２００７、９０（６）、１０４３−１０６８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．２０１５、７１（４９）、９２４０−９２４４、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年、等が挙げられる。
【０４３９】
Ｖ法
【化８１】
2020116662.tif 000083
【０４４０】
［式中、Ｒｖ１は、水素原子またはアルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）を示す。］
【０４４１】
工程Ｖ−１は、化合物１ｖから化合物２ｖを得る工程である。本工程は例えば、反応に不活性な溶媒中（例えば、ＴＨＦ等）、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、リチウムボロヒドリド等）を作用させることで実施できる。
【０４４２】
工程Ｖ−２は、化合物２ｖから中間体Ｖ−６を得る工程である。本工程は例えば、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＳＯ等）、酸化剤（例えば、クロロクロム酸ピリジニウム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン、酸化マンガン（ＩＶ）等）を作用させることで実施できる。
【０４４３】
工程Ｖ−３は、化合物１ｖから中間体Ｖ−６を得る工程である。本工程は、反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン等）、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム等）を作用させることで実施できる。
【０４４４】
中間体Ｖが、下記の化合物Ｖ−７で表される場合、例えば、Ｗ法で合成できる。
【０４４５】
Ｗ法
【化８２】
2020116662.tif 000084
【０４４６】
［式中、Ｒｗ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基（例えば、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル基、１−メチルピラゾール−４−イルメチル基等）を示す。］
【０４４７】
工程Ｗは、化合物１ｗと２ｗから中間体Ｖ−７を得る工程である。本工程は、工程Ｉ−１と同様に行うことができる。
【０４４８】
また、中間体Ｖは、中間体Ｖの有する官能基を公知の方法により所望の官能基へと誘導した後、使用することもできる。公知の方法としては、例えば「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載の方法や、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７（１８）、７５９０−７５９９、Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０１５、２６（７）、９５３−９５９、ＷＯ２０１３／０１３５０３、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５、５４（３３）、９６６８−９６７２、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１２、１４（１４）、３７００−３７０３、ＷＯ２０１７／１００６６８等に記載の方法が挙げられ、例えば、ニトロ基の還元、アクロイル化、スルホニル化、メチル化、脱保護等の様々な反応を行うことができる。
【０４４９】
一般式（１）で示される化合物は、一般式（１）で示される化合物の有する官能基を公知の方法により所望の官能基へと誘導することもできる。例えば、保護あるいは脱保護または官能基の変換あるいは修飾等を行うことが可能である。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載の方法や、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４、５７（１８）、７５９０−７５９９、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１７、５６（２１）、５８８６−５８８９等に記載の方法がある。
【０４５０】
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
【０４５１】
メニンおよびＭＬＬのセルフリー結合阻害活性は、下記の試験例１に記載される化学発光ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標、パーキンエルマー社）法を用いて測定することが可能である。あるいは、一般的にタンパク質−タンパク質間相互作用を評価する方法には、例えば、長寿命蛍光を有するドナー結合タンパクからアクセプター結合タンパクへの蛍光エネルギー移動をＦＲＥＴ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ）により検出する時間分解蛍光（ＴＲ−ＦＲＥＴ，Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ）法、あるいは、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法等を利用することができる。
【０４５２】
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。細胞の増殖阻害活性は、例えば、下記の試験例２に記載されるように、試験化合物の存在下または非存在下における細胞の増殖の程度を比較することによって調べることができる。増殖の程度は、例えば、生細胞を測定する試験系を用いて調べることができる。生細胞の測定方法としては、例えば、［３Ｈ］−チミジンの取り込み試験、ＢｒｄＵ法またはＭＴＴアッセイ等が挙げられる。
【０４５３】
また、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、下記の試験例３−１から３−４に記載されるように、マウス、ラット等に各種腫瘍細胞を移植し、移植細胞の生着が確認された後に、本発明の化合物を経口投与、静脈内投与等し、数日〜数週間後に、化合物無投与群における腫瘍増殖と化合物投与群における腫瘍増殖とを比較することによりｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を確認することができる。
【０４５４】
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【０４５５】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
【０４５６】
代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビン若しくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【０４５７】
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４´−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
【０４５８】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチン若しくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【０４５９】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子またはインドメタシン等が挙げられる。
【０４６０】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノン、メペチオスタンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【０４６１】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣまたはビタミンＡ等が挙げられる。
【０４６２】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、ベネトクラクス、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アベルマブ、ピジリズマブ、アテゾリズマブ、ラムシルマブ、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、パゾパニブ、パルボシクリブ、パノビノスタット、ソラフェニブ、クリゾチニブ、ベムラフェニブ、キザルチニブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、ミドスタウリン、ギルテリチニブ等が挙げられる。
【０４６３】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、ビカルタミド、フルタミド、ミトタン、リュープロレリン、ゴセレリン酢酸塩、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、エリブリン、トレチノインまたはクレスチン等が挙げられる。
【０４６４】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物または薬学上許容される塩と薬学上許容される担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学上許容される担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
【０４６５】
本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する製剤は、通常の製剤に用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製される。本発明の化合物の投与は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、または注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与であり得る。本発明の化合物の投与量および投与回数は、症状、投与対象の年齢若しくは性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。投与量は、経口投与の場合、通常成人１回当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇであり、静脈投与の場合、通常成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇである。投与回数は、通常１日１回から６回または１日１回から７日に１回である。
【０４６６】
本発明による経口投与のための固体製剤は、錠剤、散剤、顆粒剤等であり得る。このような製剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、または溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖であり得る。滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤または丸剤は、必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
【０４６７】
経口投与のための液体製剤は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、またはエリキシル剤等であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば精製水、エタノール）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、または防腐剤を含有してもよい。
【０４６８】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、または乳剤であり得る。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水または生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート８０（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含有してもよい。これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、または放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水または注射用溶媒に溶解または懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。
【実施例】
【０４６９】
以下に、参考例、実施例を挙げて、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。【０４７０】
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）は、日本電子社製４００ＭＨｚ、あるいは、バリアン社製４００ＭＨｚ核磁気共鳴装置を用いて測定した。スペクトルデータの表記は、意義のあるピークについて示しており、化学シフト（テトラメチルシランを標準物質とした相対ｐｐｍ（δ）として示した）、プロトン数、ピーク分裂の多重度（ｓ：一重線；ｄ：二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線；ｑｕｉｎｔ．：五重線；ｍ：多重線；ｂｒ：ブロード；ｂｒ  ｓ：ブロードな一重線などと示した）、および、明示できる場合はスピン結合定数をＪ値（単位はＨｚ）として示した。【０４７１】
質量スペクトル（ＭＳ  ｍ／ｚ）は、電子スプレーイオン化法（ＥＳＩ）あるいは、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）を用いて測定した。質量スペクトルのデータは、逆相高速液体クロマトグラフィーカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ  システム；カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５，２．０×５０ｍｍ、Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８，３．０×７５ｍｍ、あるいはＺＯＲＢＡＸ  ＳＢ−Ｃ１８，１．８μｍ，２．１×５０ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水系、あるいは０．０１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水系）を通過後の最大イオン化ピーク（ほとんどの場合に最大ＵＶ吸収ピークと一致）について示した。【０４７２】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、市販のパック済みカラムと自動分取精製装置（バイオタージ社製ＳＰ１、山善社製ＥＰＣＬＣ−Ｗ−Ｐｒｅｐ２ＸＹ、昭光サイエンス社製Ｐｕｒｉｆ−α２等）を用いて行い、移動相に用いた複数の溶媒種のみを記述した。溶出は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による観察下に行い、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４または６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓ、和光純薬工業社製のＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートもしくは富士シリシア化学社製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ  ＴＬＣを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーに用いた移動相を、検出方法としてはＵＶ検出器もしくは呈色試薬を、それぞれ採用した。なお、参考例および実施例において、「アミノシリカゲル」とは、アミノ基を有する官能基により表面が化学修飾されたシリカゲルを示す（例えば、Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（商標登録、昭光サイエンティフィック）−ＥＸ，ＮＨ  ｓｅｒｉｅｓ等）。【０４７３】
分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）は、メルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４プレート、和光純薬工業社製のシリカゲル７０ＰＦ２５４プレート、ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いて行ない、移動相に用いた複数の溶媒種のみを記述した。【０４７４】
分取高速液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）は、野村化学社製逆相用カラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ−５）を用いて行い、移動相に０．１％ギ酸含有アセトニトリル／水系を用いた。【０４７５】
これらクロマトグラフィーに用いた溶媒量や溶媒比率、その変換タイミング、及びグラジエント方法は示さないが、ここで用いた精製・分離方法は通常の化学合成の知識・技術により再現できる。【０４７６】
実施例における粉末Ｘ線回折測定における機器および測定条件は以下の通りである。
機種：Ｒｉｇａｋｕ  Ｒｉｎｔ  ＴＴＲ−ＩＩＩ
サンプルホルダー：無反射試料ホルダー
試料：適量
Ｘ線発生条件：５０ｋＶ，３００ｍＡ
波長：１．５４Å（銅のＫα線）
測定温度：室温
走査速度：２０°／ｍｉｎ
走査範囲：２〜４０°
サンプリング幅：０．０２°
分析操作：数ｍｇの被験物質をスパーテルで採取し、無反射試料ホルダーにのせ、薬包紙で平たくした。その後、上述の条件にてピークパターンを解析した。【０４７７】
以下の参考例および実施例において、ラセミ体、光学活性体、幾何異性体、および立体の表記については、便宜上、以下の基準に従って記載する。（１）構造式中の立体表記については、くさび型（紙面よりも手前側に向かう結合）、破線（紙面よりも奥側に向かう結合）、実線（紙面上の結合）、または波線（立体を特に指定しない結合）を用いて示す。（２）化合物の構造式に「ｒａｃｅｍａｔｅ」と併記する場合、該構造式で示される化合物がラセミ体（鏡像異性体との等量混合物）であることを示す。化合物の構造式に「ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ」と併記する場合、該構造式で示される化合物がジアステレオマーの混合物（波線で示される結合の立体配置に由来する）であることを示す。化合物の構造式に「ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ  ｍｉｘｔｕｒｅ」と併記する場合、該構造式で示される化合物が幾何異性体の混合物であることを示す。その他、構造式および化合物名に特段の記載がない場合、単一の立体異性体（光学活性体を含む。）を示す。（３）化合物名の後ろに「（ラセミ体）」を付す場合、該化合物名で示される化合物がラセミ体（鏡像異性体との等量混合物）であることを示す。化合物名の後ろに「（ジアステレオマー混合物）」を付す場合、該化合物名で示される化合物がジアステレオマーの混合物（波線で示される結合の立体配置に由来する）であることを示す。化合物名の後ろに「（ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物）」を付す場合、該化合物名で示される化合物が幾何異性体の混合物であることを示す。【０４７８】
以下の参考例および実施例において、化合物の構造式に併記される「ＨＣｌ」および化合物名に付す「塩酸塩」の表記は、該構造式で示される化合物または該化合物名で示される化合物と塩化水素が種々の比率で塩酸塩を形成しうることを示しており、必ずしも１対１の比率で塩酸塩を形成することを示しているわけではない（例えば、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩等を含む）。【０４７９】
参考例Ａ−１
ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０４８０】
工程１  メチル  （１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート  塩酸塩【０４８１】
【化８３】
2020116662.tif 000085
【０４８２】
０℃にて、（１Ｓ）−（＋）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（ＣＡＳ：１３０９３１−８３−８）（９８．６ｇ）、メタノール（３００ｍＬ）の混合物に、５０分かけて塩化チオニル（ＣＡＳ：７７１９−０９−７）（４０ｍＬ）を加え、０℃にて２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、ろ取することで標題化合物（１５８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．２３（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．０７−６．１１（１Ｈ，ｍ），８．２０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０４８３】
工程２  メチル  （１Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−カルボキシレート【０４８４】
【化８４】
2020116662.tif 000086
【０４８５】
０℃にて、上記工程１で得られた化合物（１５８ｇ）、ＴＨＦ（７００ｍＬ）、水（２８０ｍＬ）の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）（１９４ｇ）、炭酸ナトリウム（ＣＡＳ：４９７−１９−８）（１０４ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、標題化合物（２１４ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９６（１Ｈ，ｍ），５．８４−５．９１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０４８６】
工程３  メチル  （３ａＳ，５Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモ−２−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］オキサゾール−５−カルボキシレート【０４８７】
【化８５】
2020116662.tif 000087
【０４８８】
上記工程２で得られた化合物（２１４ｇ）、ＴＨＦ（７００ｍＬ）、水（７０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＣＡＳ：１２８−０８−５）（１７４ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層を１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、懸濁させ、固体をろ取した。得られた固体を再度酢酸エチル／ｎ−ヘキサンに懸濁させ、ろ取することで標題化合物（１１３ｇ）を固体として得た。ろ液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、懸濁させ、ろ取した。得られた固体を再度酢酸エチル／ｎ−ヘキサンに懸濁させ、ろ取した。得られた固体に酢酸エチル／ｎ−ヘキサン、水を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、標題化合物（１１．０ｇ）を固体として得た。合わせて、標題化合物（１２４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４，２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０４８９】
工程４  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシシクロペンタ−１−エン−１−カルボン酸【０４９０】
【化８６】
2020116662.tif 000088
【０４９１】
上記工程３で得られた化合物（１２４ｇ）、メタノール（５８０ｍＬ）、水（５８０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、水酸化カリウム（ＣＡＳ：１３１０−５８−３）（１０６ｇ）を加え、９０℃にて１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、０℃にて、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）（１０２ｇ）を加え、室温にて４時間攪拌した。０℃にて、５規定塩酸、及び２規定塩酸を加え、中和した後、酢酸エチルにて５回抽出した。集めた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンに懸濁させ、ろ取した後、減圧乾燥させ、標題化合物を得た。ろ液を濃縮し、得られた固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンに懸濁させ、ろ取した後、減圧乾燥させ、標題化合物を得た。合わせて、標題化合物（９６．９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．５３−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１２．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ−Ｈ）−．【０４９２】
工程５  （３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸（ジアステレオマー混合物）【０４９３】
【化８７】
2020116662.tif 000089
【０４９４】
上記工程４で得られた化合物（９６．９ｇ）、１０％パラジウム炭素ｗｅｔ（１０．４ｇ）、メタノール（７８０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、７．５時間撹拌した。反応液にセライトを加え、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、標題化合物（１０５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．６９−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．５９−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．１５−６．２９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０４９５】
工程６  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸  ２−メチルプロパン−２−アミン塩【０４９６】
【化８８】
2020116662.tif 000090
【０４９７】
上記工程５で得られた化合物（１０５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４２．５ｍＬ）、メタノール（９０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６７５ｍＬ）の混合物を、冷蔵庫にて３日間放置した。析出した固体をろ取後、減圧乾燥し、標題化合物（１０８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１８（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７９（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０４９８】
工程７  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸【０４９９】
【化８９】
2020116662.tif 000091
【０５００】
上記工程６で得られた化合物（１０８ｇ）、水（２００ｍＬ）の混合物に、０℃にて、２規定塩酸（１５０ｍＬ）を加え、ｐＨ＝３に調整した。ジクロロメタン／メタノール＝１０／１  にて３回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することで、標題化合物（６３．９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７１（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９２（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０５０１】
工程８  メトキシメチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート【０５０２】
【化９０】
2020116662.tif 000092
【０５０３】
上記工程７で得られた化合物（６１．６ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（ＣＡＳ：１０７−３０−２）（５６．７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（ＣＡＳ：７０８７−６８−５）（２６２ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（７５．２ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（１０００ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、飽和食塩水、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（６６．５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８７−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０５０４】
工程９  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸【０５０５】
【化９１】
2020116662.tif 000093
【０５０６】
上記工程８で得られた化合物（６６．５ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（５８０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に０℃で、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（５３．６ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８６−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８（Ｍ−Ｈ）−．【０５０７】
工程１０  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０５０８】
【化９２】
2020116662.tif 000094
【０５０９】
上記工程９で得られた化合物（５３．６ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（ＣＡＳ：２６３８６−８８−９）（５１．９ｍＬ）、ＴＥＡ（ＣＡＳ：１２１−４４−８）（３３．４ｍＬ）、トルエン（７３０ｍＬ）の混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応液にベンジルアルコール（３８．３ｍＬ）を加え、９０℃で２時間半撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（６３．２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．５０（１０Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．９７−５．１９（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０５１０】
工程１１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート  塩酸塩【０５１１】
【化９３】
2020116662.tif 000095
【０５１２】
上記工程１０で得られた化合物（１２０ｇ）、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、４２０ｍＬ）、メタノール（４２０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物（８７．２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５１−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７２−４．１４（３Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４９（５Ｈ，ｍ），８．００（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１３】
工程１２  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０５１４】
【化９４】
2020116662.tif 000096
【０５１５】
上記工程１１で得られた化合物（８７．２ｇ）、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（７４．５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１５９ｍＬ）、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、固体をろ取し、標題化合物（３３．０ｇ）を固体として得た。ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、固体をろ取することで標題化合物（２５．２ｇ）を固体として得た。ろ液を濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（４０．９ｇ）を固体として得た。合わせて、標題化合物（９９．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５９−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８６−４．０９（２Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１６（１Ｈ，ｍ）．【０５１６】
工程１３  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０５１７】
【化９５】
2020116662.tif 000097
【０５１８】
上記工程１２で得られた化合物（８７．２ｇ）、ＤＭＦ（６３０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、炭酸セシウム（７４．２ｇ）、ヨウ化メチル（２１．３ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を水で３回洗浄し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、固体をろ取することで標題化合物（８０．９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（４Ｈ，ｍ），３．８９−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６１−７．７６（３Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５１９】
工程１４  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０５２０】
【化９６】
2020116662.tif 000098
【０５２１】
上記工程１３で得られた化合物（４０．４ｇ）、炭酸セシウム（５２．７ｇ）、４−イソプロピルベンゼンチオール（１６．８ｍＬ）、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）、メタノール（１４０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応液にアミノシリカゲルを加え、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／メタノール）にて精製し、油状物を得た。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、固体をろ取することで標題化合物（２２．０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２４（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５２２】
参考例Ａ−２
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート【０５２３】
工程１  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカルバメート【０５２４】
【化９７】
2020116662.tif 000099
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（ＣＡＳ：２２２５３０−３４−９）を用いて、参考例Ａ−１の工程１０と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．０７（３Ｈ，ｍ），１．３１−１．４２（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７２−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５８−４．６４（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．７２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０５２５】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート【０５２６】
【化９８】
2020116662.tif 000100
【０５２７】
上記工程１で得られた化合物（１２．３７ｇ）をエタノール（１２０ｍＬ）に懸濁させ、１０％パラジウム炭素ｗｅｔ（４．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。パラジウム触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し、標題化合物（８．２６ｇ）を固体として得た。これをそのまま次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８−１．０３（３Ｈ，ｍ），１．２８−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．７３−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０５２８】
参考例Ａ−３
Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド【０５２９】
工程１  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタン−１，３−ジイルビスカルバメート【０５３０】
【化９９】
2020116662.tif 000101
【０５３１】
（−）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（ＣＡＳ：１６１６６０−９４−２）を用いて参考例Ａ−１の工程１０と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．８１（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．【０５３２】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０５３３】
【化１００】
2020116662.tif 000102
【０５３４】
上記工程１で得られた化合物（１９．０ｇ）をエタノール（２８０ｍＬ）に懸濁させ、１０％パラジウム炭素ｗｅｔ（２．５ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。パラジウムをろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。ここにジクロロメタン（２３０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１４．８ｍＬ）を加え、氷冷下、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１２．６ｇ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液にジクロロメタン、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１２．７７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１５−８．１７（１Ｈ，ｍ）．【０５３５】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０５３６】
【化１０１】
2020116662.tif 000103
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５６−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ）．【０５３７】
工程４  Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼン−１−スルホンアミド【０５３８】
【化１０２】
2020116662.tif 000104
【０５３９】
上記工程３で得られた化合物（２．０４ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、２０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、水層からジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．２１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３６（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．３９（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ）．【０５４０】
参考例Ａ−４
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０５４１】
【化１０３】
2020116662.tif 000105
【０５４２】
参考例Ａ−３の工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１４と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７７−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．０９（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０５４３】
参考例Ａ−５
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（エチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０５４４】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［エチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０５４５】
【化１０４】
2020116662.tif 000106
【０５４６】
参考例Ａ−３の工程２で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１３と同様の方法で、ヨードメタンの代わりにブロモエタン（ＣＡＳ：７４−９６−４）を用いて反応を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０５４７】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（エチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０５４８】
【化１０５】
2020116662.tif 000107
【０５４９】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１４と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５５０】
参考例Ａ−６
ベンジル  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０５５１】
工程１  メトキシメチル  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０５５２】
【化１０６】
2020116662.tif 000108
【０５５３】
文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，１４，２２４２−２２５２．）記載の方法により合成した（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（ラセミ体）（１１．４ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２０．４ｍＬ）、ジクロロメタン（３９０ｍＬ）の混合物を氷冷し、クロロメチルメチルエーテル（３．０８ｍＬ）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮することで、標題化合物（１１．８ｇ）を油状物として得た。得られた化合物は精製せず、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５５４】
工程２  メトキシメチル  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０５５５】
【化１０７】
2020116662.tif 000109
【０５５６】
上記工程１で得られた化合物（１１．８ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１８．２ｍＬ）、クロロメチルメチルエーテル（３．４ｍＬ）、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液を氷冷後、クロロメチルメチルエーテル（１０．５ｍＬ）を加えてさらに室温で１８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（７．８８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．４８（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．４４−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．６８（３Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５５７】
工程３  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸（ラセミ体）【０５５８】
【化１０８】
2020116662.tif 000110
【０５５９】
上記工程２で得られた化合物（７．８８ｇ）を用いて、参考例Ａ−１の工程９と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．０９−１．２４（３Ｈ，ｍ），１．９４−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５６０】
工程４  ベンジル  プロパ−２−エン−１−イル  ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン−１，３−ジイル］ビスカルバメート（ラセミ体）【０５６１】
【化１０９】
2020116662.tif 000111
【０５６２】
上記工程３で得られた化合物（６．６５ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（５．５２ｍＬ）、ＴＥＡ（３．５７ｍＬ）、トルエン（９８．６ｍＬ）の混合物を９０℃にて３０分攪拌した。アリルアルコール（１．４０ｇ）を加えて同温で５時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（６．２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３−１．２７（３Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（３Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６６（３Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６７−４．７５（４Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．８７−５．９３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５６３】
工程５  ベンジル  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０５６４】
【化１１０】
2020116662.tif 000112
【０５６５】
上記工程４で得られた化合物（３３５ｍｇ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）、ピロリジン（０．１７７ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ）の混合物を室温にて３０分攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（９３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３−０．９５（１Ｈ，ｍ），１．０７−１．１３（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．６５（３Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５６６】
参考例Ａ−７
ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０５６７】
工程１  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ジメチルカルバモイル）−５−（メトキシメトキシ）シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０５６８】
【化１１１】
2020116662.tif 000113
【０５６９】
参考例Ａ−６の工程３で得られた化合物（１．５９ｇ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に、室温下、ジメチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５０６−５９−２）（０．４８ｇ）、無水ＨＯＢｔ（ＣＡＳ：１２３３３３−５３−９）（０．７７ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＣＡＳ：１８９２−５７−５）（１．１０ｇ）、およびＴＥＡ（１．３１ｍＬ）を加えた。この反応液を室温まで昇温し、１８時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物（１．６５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｑ  Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．３５−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．７１（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７０】
工程２  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ジメチルカルバモイル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０５７１】
【化１１２】
2020116662.tif 000114
【０５７２】
上記工程１で得られた化合物（１．６５ｇ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）の混合物に、室温下、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５．６６ｍＬ）を加えた。この反応液を室温で２時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。この混合物を水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物（１．１２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．５２−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３９（５Ｈ，ｍ）．【０５７３】
工程３  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル  ４−ニトロベンゾエート（ラセミ体）【０５７４】
【化１１３】
2020116662.tif 000115
【０５７５】
上記工程２で得られた化合物（１．０６ｇ）、４−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ：６２−２３−７）（０．６６ｇ）、トリフェニルホスフィン（ＣＡＳ：１４２６４−１６−５）（純度９７％、１．０４ｇ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液）（ＣＡＳ：２４４６−８３−５）（２．１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温に昇温し、室温で５時間半攪拌した。ここに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物（１．５５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１７（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．８７−４．８９（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７６】
工程４  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ジメチルカルバモイル）−５−ヒドロキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０５７７】
【化１１４】
2020116662.tif 000116
【０５７８】
上記工程３で得られた化合物（１．５５ｇ）、エタノール（２２ｍＬ）の混合物に、室温で炭酸カリウム（ＣＡＳ：５８４−０８−７）（１．３７ｇ）を加え、２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物（０．７１０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．２６（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５７９】
工程５  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アジド−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０５８０】
【化１１５】
2020116662.tif 000117
【０５８１】
上記工程４で得られた化合物（０．５１３ｇ）、トリフェニルホスフィン（ＣＡＳ：１４２６４−１６−５）（０．７５２ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．４１２ｍＬ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液）（１．５０ｍＬ）を加えた。この反応液を室温まで昇温し、３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物（０．５５３ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．９９−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５８２】
工程６  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０５８３】
【化１１６】
2020116662.tif 000118
【０５８４】
上記工程５で得られた化合物（０．５５３ｇ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（ＣＡＳ：１４２６４−１６−５）（０．８４０ｇ）を加えた。この反応液を室温まで昇温し、３０分間攪拌した。この反応液に水（１０ｍＬ）を加えて１９時間静置し、８５℃に加熱して２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣にエタノール（２０ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。この濃縮操作を３回行い、標題化合物の粗生成物（０．５１１ｇ）を油状物として得た後、精製せずに次工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５８５】
参考例Ａ−８
ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート  塩酸塩
工程１  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  （１Ｒ，３Ｓ）−シクロヘキサン−１，３−ジイルビスカルバメート【０５８６】
【化１１７】
2020116662.tif 000119
【０５８７】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキサン−１−カルボン酸（ＣＡＳ：２２２５３０−３４−９）を用いて、参考例Ａ−１の工程１０と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−０．８７（３Ｈ，ｍ），１．４７−１．３３（１０Ｈ，ｍ），１．８２−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．３８（２Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４０−７．２８（５Ｈ，ｍ）．【０５８８】
工程２  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキシル］カルバメート  塩酸塩【０５８９】
【化１１８】
2020116662.tif 000120
【０５９０】
上記工程１で得られた化合物（１．９０ｇ）を塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５４．５ｍＬ）に溶解し、室温で３０分攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残さを酢酸エチルでスラリー洗浄し標題化合物（１．５４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９７−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．９６−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４２（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．９９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０５９１】
参考例Ａ−９
メチル  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０５９２】
工程１  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル  ４−ニトロベンゾエート（ラセミ体）【０５９３】
【化１１９】
2020116662.tif 000121
【０５９４】
文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，２２４２−２２５２）記載の方法により合成したメチル  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ体）を用いて参考例Ａ−７の工程３と同様な方法で標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５９５】
工程２  メチル  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０５９６】
【化１２０】
2020116662.tif 000122
【０５９７】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−７の工程４と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．７４（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０５９８】
工程３  メチル  （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０５９９】
【化１２１】
2020116662.tif 000123
【０６００】
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−７の工程５と同様な方法で、標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６０１】
工程４  メチル  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０６０２】
【化１２２】
2020116662.tif 000124
【０６０３】
上記工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−７の工程６と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．７９（５Ｈ，ｍ），２．０６−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．６３−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６０４】
参考例Ａ−１０
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル］カルバメート【０６０５】
工程１  エチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボキシレート【０６０６】
【化１２３】
2020116662.tif 000125
【０６０７】
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１７、７３、１３８１−１３８８）記載の方法で合成したエチル（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（１３．８４ｇ）、ジメトキシエタン（１５５ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（ＣＡＳ：７６８１−８２−５）（６．９７ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（１０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４９ｍＬ）の混合物を、１０５℃で２時間加熱還流した。反応液に飽和食塩水、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１４．４３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８９−２．００（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．【０６０８】
工程２  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン−１−カルボン酸【０６０９】
【化１２４】
2020116662.tif 000126
【０６１０】
上記工程１で合成した化合物（１４．４３ｇ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（ＣＡＳ：１４１−５２−６）（濃度２０％、エタノール溶液、２４ｍＬ）を加えて、５０℃で４０時間撹拌した。反応液に１規定塩酸エタノール溶液（ＣＡＳ：７６４７−０１−０）（６１ｍＬ）を加えて、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）に付した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルで懸濁後、固体を濾取することで標題化合物を含む混合物（４．１１ｇ）を固体として得た。【０６１１】
工程３  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−（メトキシメトキシ）シクロヘキサン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０６１２】
【化１２５】
2020116662.tif 000127
【０６１３】
上記工程２で得られた化合物（４．１１ｇ）、１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＣＡＳ：２６３８６−８８−９）（３．５ｍＬ）、ＴＥＡ（２．５ｍＬ）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。次いで、ベンジルアルコール（ＣＡＳ：１００−５１−６）（２．２ｍＬ）を加えて、９０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水および水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（２．６４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４６（１Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．００−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ）．【０６１４】
工程４  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０６１５】
【化１２６】
2020116662.tif 000128
【０６１６】
上記工程３で得られた化合物（０．５９５ｇ）を１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、３６ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に留去し、乾燥した。得られた残渣にＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．５７ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）（０．４１８ｇ）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）溶液を加えて、室温で２．５時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．４０３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．３７−１．４９（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９６−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）．【０６１７】
工程５  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキサン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０６１８】
【化１２７】
2020116662.tif 000129
【０６１９】
上記工程４で得られた化合物（０．３５０ｇ）、ジクロロメタン（１４ｍＬ）、酸化銀（Ｉ）（ＣＡＳ：２０６６７−１２−３）（０．６７７ｇ）、モレキュラーシーブズ  ３Ａ（ＣＡＳ：３０８０８０−９９−１）（０．４６０ｇ、１８０℃で２時間減圧乾燥後に使用）、ヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４−８８−４）（１．２ｍＬ）の混合物を、４５℃で９時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．２６９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０８−１．３８（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．０３−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０６２０】
工程６  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−メトキシシクロヘキシル］カルバメート【０６２１】
【化１２８】
2020116662.tif 000130
【０６２２】
上記工程５で得られた化合物（０．２６７ｇ）、５％パラジウム炭素（ＰＨ）ｗｅｔ（ＣＡＳ：７４４０−０５−３）（０．３０４ｇ）、エタノール（１２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（０．１６１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．７，３．９Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５６（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０６２３】
参考例Ａ−１１
ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メトキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０６２４】
工程１  メチル  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシシクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【０６２５】
【化１２９】
2020116662.tif 000131
【０６２６】
文献（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、１４、２２４２−２２５２）記載の方法により合成した（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（ラセミ体）（０．４９８ｇ）、ジクロロメタン（１７．０ｍＬ）溶液に酸化銀（Ｉ）（１．５７ｇ）、モレキュラーシーブズ  ３Ａ（０．２４９ｇ）、ヨウ化メチル（２．１１ｍＬ）を加え、４０℃にて３時間攪拌した後、ヨウ化メチル（２．１１ｍＬ）を追加し、４０℃にて７．５時間攪拌した。不溶物をセライトでろ別し、ジクロロメタン、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物（０．４８０ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．１９−１．３２（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２０−２．４１（４Ｈ，ｂｒ  ｍ），３．１７−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．０５−５．１４（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３４（５Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６２７】
工程２  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（ラセミ体）【０６２８】
【化１３０】
2020116662.tif 000132
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程９と同様の操作を行い、標題化合物を得た。得られた粗生成物をそのまま次の反応に使用した。【０６２９】
工程３  ベンジル  プロパ−２−エン−１−イル  ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−５−メトキシシクロヘキサン−１，３−ジイル］ビスカルバメート（ラセミ体）【０６３０】
【化１３１】
2020116662.tif 000133
【０６３１】
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−６の工程４と同様の方法で、標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６３２】
工程４  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−メトキシシクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０６３３】
【化１３２】
2020116662.tif 000134
【０６３４】
上記工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−６の工程５と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．０３（３Ｈ，ｍ），１．３５（２Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６３５】
参考例Ａ−１２
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０６３６】
工程１  メチル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート【０６３７】
【化１３３】
2020116662.tif 000135
【０６３８】
メチル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：３２１７４４−１６−５）を用いて、参考例Ａ−６の工程２と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６７−１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．００−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０６３９】
工程２  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸【０６４０】
【化１３４】
2020116662.tif 000136
【０６４１】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程９と同様の方法で、標題化合物を得た。【０６４２】
工程３  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０６４３】
【化１３５】
2020116662.tif 000137
【０６４４】
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１０と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０８−５．２３（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．【０６４５】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（メトキシメトキシ）シクロペンチル］カルバメート【０６４６】
【化１３６】
2020116662.tif 000138
【０６４７】
上記工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−２の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７−４．６２（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ）．【０６４８】
工程５  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−［（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０６４９】
【化１３７】
2020116662.tif 000139
【０６５０】
上記工程４で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２４−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０７（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１５（１Ｈ，ｍ）．【０６５１】
工程６  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０６５２】
【化１３８】
2020116662.tif 000140
上記工程５で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３６（９Ｈ，ｓ），１．４２−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８３−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０３（２Ｈ，ｍ）．【０６５３】
工程７  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０６５４】
【化１３９】
2020116662.tif 000141
上記工程６で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１４と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１６−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ）．【０６５５】
参考例Ａ−１３
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０６５６】
工程１  メチル  （１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート【０６５７】
【化１４０】
2020116662.tif 000142
メチル  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ＢＯＣ−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−４−カルボキシレート（ＣＡＳ：３２１７４４−１４−３）を用いて、参考例Ａ−６の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８４−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．３３（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．９０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．０４−５．１２（１Ｈ，ｍ）．【０６５８】
工程２（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸【０６５９】
【化１４１】
2020116662.tif 000143
【０６６０】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程９と同様の方法で、標題化合物を得た。【０６６１】
工程３  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０６６２】
【化１４２】
2020116662.tif 000144
【０６６３】
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１０と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−１．４８（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．０１−５．１３（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ）．【０６６４】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−（メトキシメトキシ）シクロペンチル］カルバメート【０６６５】
【化１４３】
2020116662.tif 000145
【０６６６】
上記工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−２の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。【０６６７】
工程５  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−［（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０６６８】
【化１４４】
2020116662.tif 000146
【０６６９】
上記工程４で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．７７−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．００（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．９７−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．７２−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（１Ｈ，ｍ）．【０６７０】
工程６  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０６７１】
【化１４５】
2020116662.tif 000147
【０６７２】
上記工程５で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．９８−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ）．【０６７３】
工程７  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０６７４】
【化１４６】
2020116662.tif 000148
【０６７５】
上記工程６で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１４と同様の方法
で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１９−５．２６（１Ｈ，ｍ）．【０６７６】
参考例Ａ−１４
ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０６７７】
工程１  メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（アセチルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタン−１−カルボキシレート【０６７８】
【化１４７】
2020116662.tif 000149
【０６７９】
メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ：３２１７４４−２３−４）（０．３００ｇ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）に溶解し、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン（０．４８７ｇ）、１，１´−（アゾジカルボニル）ジピペラジン（０．３９４ｇ）、酢酸（０．１３２ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に２規定塩酸と酢酸エチルを加え、分液操作を行った。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去したのち、残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１の混合溶媒で洗浄し不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン）にて精製し、標題化合物（０．２３０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．０，６．０Ｈｚ），１．９８−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０１−５．１５（２Ｈ，ｍ）．【０６８０】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンタン−１−カルボン酸【０６８１】
【化１４８】
2020116662.tif 000150
【０６８２】
上記工程１で得られた化合物（４６．６ｇ）をＴＨＦ（４０６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水和物（５１．９ｇ）、水（３０９ｍＬ）、メタノール（７７ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に氷塊を加えたのち５規定塩酸（２６３ｍＬ）を加えた。ここに食塩と１０％メタノール／ジクロロメタン溶液を加え抽出した。水層に１０％メタノール／ジクロロメタン溶液を加え抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去し標題化合物（３６．８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０６８３】
工程３  メトキシメチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１−カルボキシレート【０６８４】
【化１４９】
2020116662.tif 000151
【０６８５】
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程８と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０６８６】
工程４  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１−カルボン酸【０６８７】
【化１５０】
2020116662.tif 000152
【０６８８】
上記工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程９と同様の方法で、標題化合物を得た。【０６８９】
工程５  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）４−（メトキシメトキシ）シクロペンタン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０６９０】
【化１５１】
2020116662.tif 000153
【０６９１】
上記工程４で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１０と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９１−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０３−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２２（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０６９２】
工程６  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート【０６９３】
【化１５２】
2020116662.tif 000154
【０６９４】
上記工程５で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−３の工程４と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３３（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．３４−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，４．９Ｈｚ），４．２２−４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６９５】
工程７  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０６９６】
【化１５３】
2020116662.tif 000155
【０６９７】
上記工程６で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．５３（１Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４１−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．７Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０６９８】
工程８  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０６９９】
【化１５４】
2020116662.tif 000156
上記工程７で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．４Ｈｚ），４．０５−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．０７−８．１０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７００】
工程９  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０７０１】
【化１５５】
2020116662.tif 000157
【０７０２】
上記工程８で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１４と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ），１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７０３】
参考例Ａ−１５
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０７０４】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０７０５】
【化１５６】
2020116662.tif 000158
【０７０６】
参考例Ａ−１の工程１３で得られた化合物（２０．６ｇ）をアセトニトリル（３０５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でヨードトリメチルシラン（１８．８ｍＬ）を滴下し、同温で１時間攪拌した。反応液に１規定塩酸エタノール溶液（４５．８ｍＬ）を加え同温で３０分攪拌したのち減圧下濃縮した。残さをエタノール（１５ｍＬ）に溶解しＴＨＦ（１５３ｍＬ）、炭酸ナトリウム（２４．３ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１７．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．２６（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ）．【０７０７】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０７０８】
【化１５７】
2020116662.tif 000159
【０７０９】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１４と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．５，５．５Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），１．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．５，４．０Ｈｚ），２．３４−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ．ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ），４．０４−４．１５（１Ｈ，ｍ），５．１９−５．３１（１Ｈ，ｍ）．【０７１０】
参考例Ａ−１６
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシシクロペンチル］メチルカルバメート【０７１１】
工程１  メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシシクロペンタン−１−カルボキシレート【０７１２】
【化１５８】
2020116662.tif 000160
【０７１３】
メチル  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボキシレート（ＣＡＳ：３２１７４４−２３−４）（３．５５ｇ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、酸化銀（Ｉ）（ＣＡＳ：２０６６７−１２−３）（９．１８ｇ）、モレキュラーシーブズ  ３Ａ（ＣＡＳ：３０８０８０−９９−１）（４．７３ｇ、１８０℃で２時間減圧乾燥後に使用）、ヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４−８８−４）（１６．２ｍＬ）の混合物を、５５℃で４２時間激しく撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（３．２５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．８，６．４Ｈｚ），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．４Ｈｚ），２．７５−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９８（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．【０７１４】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メトキシシクロペンタン−１−カルボン酸【０７１５】
【化１５９】
2020116662.tif 000161
【０７１６】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程９と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８３−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．０，２．４Ｈｚ），２．２８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ），３．８９−４．０１（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．【０７１７】
工程３  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロペンタン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０７１８】
【化１６０】
2020116662.tif 000162
【０７１９】
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１０と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．００−５．１６（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０７２０】
工程４  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−［（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０７２１】
【化１６１】
2020116662.tif 000163
【０７２２】
上記工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１１、および、工程１２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．９Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１９（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８７−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．１３−８．１８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７２３】
工程５  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０７２４】
【化１６２】
2020116662.tif 000164
【０７２５】
上記工程４で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．５Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．１，６．３Ｈｚ），１．９９−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．２４（２Ｈ，ｍ），５．０３−５．１６（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．９６−８．０３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７２６】
工程６  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート【０７２７】
【化１６３】
2020116662.tif 000165
【０７２８】
上記工程５で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１４と同様の方法で、標題化合物を粗生成物として得た【０７２９】
工程７  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メトキシシクロペンチル｝カルバメート【０７３０】
【化１６４】
2020116662.tif 000166
【０７３１】
上記工程６で得られた化合物（４．８２ｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ：２４４２４−９９−５）（３．０２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液、ＴＥＡ（ＣＡＳ：１２１−４４−８）（２．３ｍＬ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（３．１５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ），２．０２−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．９，６．４Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．３２（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．１８（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０７３２】
工程８  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシシクロペンチル］メチルカルバメート【０７３３】
【化１６５】
2020116662.tif 000167
【０７３４】
上記工程７で得られた化合物（３．１５ｇ）、５％パラジウム炭素（ＰＨ）ｗｅｔ（ＣＡＳ：７４４０−０５−３）（３．４１ｇ）、エタノール（１００ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（１．７８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．１Ｈｚ），２．１２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．３４（１Ｈ，ｍ）．【０７３５】
参考例Ａ−１７
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシシクロペンチル］メチルカルバメート【０７３６】
工程１  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンチル｝カルバメート【０７３７】
【化１６６】
2020116662.tif 000168
【０７３８】
参考例Ａ−１４の工程９で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１６の工程７と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（１Ｈ，ｍ），５．０９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０７３９】
工程２  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４−メトキシシクロペンチル｝カルバメート【０７４０】
【化１６７】
2020116662.tif 000169
【０７４１】
上記工程１で得られた化合物（１．１０ｇ）をＴＨＦ（３７ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．３１ｍＬ）、水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７）（純度５５％、０．２０５ｇ）を加えて、０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（純度５５％、０．０６７ｇ）を追加して、０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／アセトン）にて精製し、標題化合物（０．８２７ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７１−４．１５（３Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．３８（５Ｈ，ｍ）．【０７４２】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メトキシシクロペンチル］メチルカルバメート【０７４３】
【化１６８】
2020116662.tif 000170
【０７４４】
上記工程２で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１６の工程８と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．７Ｈｚ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ），４．１７−４．３１（１Ｈ，ｍ）．【０７４５】
参考例Ａ−１８
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート【０７４６】
工程１  ベンジル  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｓ）−５，５−ジフルオロシクロヘキサン−１，３−ジイル］ビスカルバメート【０７４７】
【化１６９】
2020116662.tif 000171
【０７４８】
（１Ｓ，５Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（ＣＡＳ：２２２７１９８−１９−６）を用いて、参考例Ａ−１の工程１０と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１６−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．４９（２Ｈ，ｍ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．５０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０７４９】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，５Ｓ）−５−アミノ−３，３−ジフルオロシクロヘキシル］カルバメート【０７５０】
【化１７０】
2020116662.tif 000172
【０７５１】
上記工程１で得られた化合物（５９６ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素触媒ｗｅｔ（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。窒素置換後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで、標題化合物（４４５ｍｇ）を油状物として得た。得られた化合物をそのまま次の反応に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７５２】
参考例Ａ−１９
ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０７５３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０７５４】
【化１７１】
2020116662.tif 000173
【０７５５】
参考例Ａ−３の工程２で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１３と同様の方法で、ヨードメタンの代わりに（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＣＡＳ：８６８６４−６０−０）を用いて反応を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．５１−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．３１−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．０６（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．８２−８．０８（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０７５６】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０７５７】
【化１７２】
2020116662.tif 000174
【０７５８】
上記工程１で得られた化合物（５８５ｍｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール（０．３６２ｍＬ）、炭酸カリウム（５９５ｍｇ）、ＤＭＦ（５．４ｍＬ）の混合物を４０℃にて６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（４２８ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１６−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０１−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７１−３．７３（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７５９】
参考例Ｂ−１
４−クロロ−２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程１  ２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオフェン−３−カルボキサミド【０７６０】
【化１７３】
2020116662.tif 000175
【０７６１】
４，４，４−トリフルオロブタナール  水和物（２．００ｇ）、２−シアノアセトアミド（ＣＡＳ：１０７−９１−５）（１．７５ｇ）、硫黄（６６８ｍｇ）にＤＭＦ（１４ｍＬ）を加え、氷冷下、ＴＥＡ（３．４６ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温に戻し、１０時間攪拌し、一晩静置した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３．００ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７６２】
工程２  ２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン【０７６３】
【化１７４】
2020116662.tif 000176
【０７６４】
上記工程１で得られた化合物（２．９５ｇ）に酢酸（１３ｍＬ）、オルト酢酸トリエチル（ＣＡＳ：７８−３９−７）（１０ｍＬ）を加え、３時間加熱還流した。さらにマイクロウェーブ反応装置を用いて加熱（１５０℃、５．５時間）した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルに加え、分液した。水層から酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標題化合物（０．８６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０７６５】
工程３  ４−クロロ−２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン【０７６６】
【化１７５】
2020116662.tif 000177
【０７６７】
２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．８６ｇ）にオキシ塩化リン（１０．３３ｇ）、ＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を加え、１１０℃で３．５時間攪拌した。反応液を、ジクロロメタンおよび氷の混合物に少しずつ加え、１時間激しく攪拌した。分液し、有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．８９ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８１（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．【０７６８】
参考例Ｂ−２
４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン【０７６９】
工程１  ６−（シクロプロピルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン【０７７０】
【化１７６】
2020116662.tif 000178
【０７７１】
３−シクロプロピルプロパナール（ＣＡＳ：５６１８−０２−０  ）（９６８ｍｇ）、２−シアノアセトアミド（８２９ｍｇ）、硫黄（３１６ｍｇ）にＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、氷塩浴でよく冷やした。ここに、ＴＥＡ（１．６４ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、室温に戻して１０時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸（１０ｍＬ）、オルトギ酸トリエチル（６．８ｍＬ）を加え、３．５時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合溶媒を加えた。固体をろ取し、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１の混合溶媒で洗い、標題化合物（１．３２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．２４−０．２９（２Ｈ，ｍ），０．５１−０．５７（２Ｈ，ｍ），０．９９−１．０８（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７７２】
工程２  ４−クロロ−６−（シクロプロピルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン【０７７３】
【化１７７】
2020116662.tif 000179
【０７７４】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｂ−１の工程３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３２−０．３６（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．７１（２Ｈ，ｍ），１．０８−１．１８（１Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５，２２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７７５】
参考例Ｂ−３
４−クロロ−６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン【０７７６】
【化１７８】
2020116662.tif 000180
【０７７７】
６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（７９．０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１４４ｍｇ）、トルエン（１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６．０ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下１１０℃で攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（３６．８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−０．９６（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．２３（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２６（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１，２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７７８】
参考例Ｂ−４
２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン【０７７９】
工程１  ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン【０７８０】
【化１７９】
2020116662.tif 000181
【０７８１】
参考例Ｂ−１の工程１で得られた化合物（６．２０ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（３．５５ｇ）を加え６時間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却し減圧下濃縮したのち、残渣をジクロロメタンでスラリー洗浄し、標題化合物（２．４１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），１１．１９（１Ｈ，ｓ），１１．９２（１Ｈ，ｓ）．【０７８２】
工程２  ２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン【０７８３】
【化１８０】
2020116662.tif 000182
【０７８４】
上記工程１で得られた化合物（２．４１ｇ）をオキシ塩化リン（１１．５ｍＬ）に縣濁させたのち、ＤＭＦ（０．０３０ｍＬ）を加え１１０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却したのち、ジクロロメタンで洗いながら氷水中にあけ、室温で１時間激しく攪拌した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒を減圧下留去した。残さをシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（１．４２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ）．【０７８５】
参考例Ｂ−５
４−クロロ−２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン【０７８６】
工程１  ２−（メチルスルファニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン【０７８７】
【化１８１】
2020116662.tif 000183
【０７８８】
参考例Ｂ−１の工程１で得られた化合物（４０．０ｇ）、エタノール（５００ｍＬ）、エチルキサントゲン酸カリウム（８５．８ｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、１９時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）でスラリー洗浄し、固体（１０１ｇ）をろ取した。得られた固体（１０１ｇ）、ＤＭＦ（２．０９Ｌ）の混合物に、氷冷下、ヨウ化メチル（１３．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。ヨウ化メチル（８．５ｍＬ）を加え、さらに３０分攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取することで、標題化合物（１４．５ｇ）を固体として得た。ろ液に酢酸エチルを加え、抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、水を加え、析出した固体をろ取することで、標題化合物（３．８５ｇ）を固体として得た。ろ液に塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルを加えて抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１７．１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６５（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，３），１１．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７８９】
工程２  ２−（メタンスルホニル）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン【０７９０】
【化１８２】
2020116662.tif 000184
【０７９１】
上記工程１で得られた化合物（４２．２ｇ）、ＴＨＦ（６００ｍＬ）の混合物にオキソン（ＣＡＳ：１００５８−２３−８）（２７８ｇ）、水（６００ｍＬ）の混合物を氷冷下加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取することで、標題化合物（４３．７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７９２】
工程３  ２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン【０７９３】
【化１８３】
2020116662.tif 000185
【０７９４】
上記工程２で得られた化合物（１４．３ｇ）にメタノール（４５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１２．７ｇ）を加え、２時間加熱還流した。炭酸カリウム（６．３３ｇ）を追加し、１時間加熱還流した。反応液をおよそ２分の１から３分の１に濃縮し、２規定塩酸を加えて酸性にした。酢酸エチルを加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固体をろ取し、標題化合物（７．８５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【０７９５】
工程４  ４−クロロ−２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン【０７９６】
【化１８４】
2020116662.tif 000186
【０７９７】
上記工程３で得られた化合物（８．３９ｇ）のオキシ塩化リン（３６．９ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（８滴）を加え、室温にて２．５時間撹拌し、次いで６０℃にて１５分撹拌した。放冷後、炭酸水素ナトリウムと氷水の混合物に反応液を少しづつ加え、ジクロロメタンで洗いこんだ。１０分間撹拌した後、ジクロロメタンを加えて分液した。水層に飽和重曹水を加えて、ｐＨ＝約９に調節し、ジクロロメタンにて抽出した。合わせた有機層を飽和重曹水で洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）にて精製し、標題化合物（７．８５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３，２８５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０７９８】
参考例Ｂ−６
４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン【０７９９】
工程１  ４−クロロ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン【０８００】
【化１８５】
2020116662.tif 000187
【０８０１】
４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−カルボアルデヒド（ＣＡＳ：８７５３４０−１４−０）（５００ｍｇ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（ＣＡＳ：８１２９０−２０−２）（０．５５８ｍＬ）を加え、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液）（０．１２６ｍＬ）を加えた。室温に戻し、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２９４ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２５（９Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１，３４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８０２】
工程２  １−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オール【０８０３】
【化１８６】
2020116662.tif 000188
【０８０４】
上記工程１で得られた化合物（２６０ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、１規定塩酸（１．１ｍＬ）を加え、室温で１５分攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。標題化合物（２０６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４３（１Ｈ，ｓ），５．５０−５．５５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９，２７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８０５】
工程３  Ｏ−［１−（４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル］  Ｏ−フェニル  カルボノチオエート【０８０６】
【化１８７】
2020116662.tif 000189
【０８０７】
クロロチオノギ酸フェニル（ＣＡＳ：１００５−５６−７）（７７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に、上記工程２で得られた化合物（１００ｍｇ）、ＴＥＡ（０．０６７ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１２５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５，４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８０８】
工程４  ４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン【０８０９】
【化１８８】
2020116662.tif 000190
【０８１０】
上記工程３で得られた化合物（２．４２ｇ）をトルエン（１２０ｍＬ）に溶かし、水素化トリブチルすず（ＣＡＳ：６８８−７３−３）（３．４５ｍＬ）、２，２´−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＣＡＳ：７８−６７−１  ）（３９３ｍｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１．２２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３，２５５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８１１】
参考例Ｂ−７
６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン【０８１２】
工程１  （４−メトキシキナゾリン−６−イル）メタノール【０８１３】
【化１８９】
2020116662.tif 000191
【０８１４】
メチル  ４−クロロキナゾリン−６−カルボキシレート（ＣＡＳ：１５２５３６−１７−９）（３．００ｇ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を−５０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＣＡＳ：１１９１−１５−７）（１．０ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、２９．０ｍＬ）をゆっくり加え、１．５時間かけて０℃に昇温した。さらに、室温に昇温してから２０時間撹拌した。次いで、反応液を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０ｍｏｌ／Ｌ、トルエン溶液、１５．０ｍＬ）をゆっくり加え、同温度で１５分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応液を再び０℃に冷却し、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、７５ｍＬ）を加え、室温に昇温して終夜で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付した。得られた残渣をメタノールに溶解し、減圧濃縮して、標題化合物（１．４６ｇ、不純物含む（純度約６０％））を固体として得た。これ以上の精製は行わずに次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：４．２０（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．９６（２Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８１５】
工程２  ４−メトキシキナゾリン−６−カルボアルデヒド【０８１６】
【化１９０】
2020116662.tif 000192
【０８１７】
上記工程１で得られた化合物（１．４５ｇ，不純物含む（純度約６０％））、ジクロロメタン（６０ｍＬ）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＣＡＳ：８７４１３−０９−０）（３．５１ｇ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、標題化合物（０．８９３ｇ、不純物含む（純度約６０％））を固体として得た。これ以上の精製は行わず次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（３Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｓ），１０．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８１８】
工程３  ４−メトキシ−６−｛２，２，２−トリフルオロ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エチル｝キナゾリン【０８１９】
【化１９１】
2020116662.tif 000193
【０８２０】
上記工程２で得られた化合物（０．８９０ｇ、不純物含む（純度約６０％））、ＴＨＦ（２３ｍＬ）の混合物に、氷冷下、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．１ｍＬ）、フッ化セシウム（ＣＡＳ：１３４００−１３−０）（０．０３３６ｇ）を加えた。同温度で１０分間撹拌した後、室温で５時間撹拌した。次いで、フッ化セシウム（０．２４０ｇ）を追加して、室温で３．５時間撹拌した。さらに、フッ化セシウム（０．２４０ｇ）を追加して、室温で１４時間撹拌した。さらに、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．３７ｍＬ）、フッ化セシウム（０．２５０ｇ）を追加して、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．６３３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５（９Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．９３−７．９９（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ）．【０８２１】
工程４  ２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシキナゾリン−６−イル）エタン−１−オール【０８２２】
【化１９２】
2020116662.tif 000194
【０８２３】
上記工程３で得られた化合物を用い、参考例Ｂ−６の工程２と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：４．１６（３Ｈ，ｓ），５．４６−５．５６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．【０８２４】
工程５  Ｏ−フェニル  Ｏ−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシキナゾリン−６−イル）エチル］  カルボノチオエート【０８２５】
【化１９３】
2020116662.tif 000195
【０８２６】
上記工程４で得られた化合物を用い、参考例Ｂ−６の工程３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２３（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０９−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８２７】
工程６  ４−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン【０８２８】
【化１９４】
2020116662.tif 000196
【０８２９】
上記工程５で得られた化合物を用い、参考例Ｂ−６の工程４と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．２０（３Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｓ）．【０８３０】
工程７  ６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン【０８３１】
【化１９５】
2020116662.tif 000197
【０８３２】
上記工程６で得られた化合物（０．１１１ｇ）をＴＨＦ（２．８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１規定塩酸（１．４ｍＬ）を加えた。反応液を５．５時間かけて室温まで昇温し、飽和重曹水を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。得られた水層を１規定塩酸で酸性にして、ジクロロメタンでさらに抽出した。全ての有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、標題化合物（０．１０１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８３３】
参考例Ｂ−８
６−（メトキシメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン【０８３４】
【化１９６】
2020116662.tif 000198
【０８３５】
３−シクロプロピルプロパナールの代わりに３−メトキシプロパナール（１．００ｇ）（ＣＡＳ２８０６−８４−０）を用いて、参考例Ｂ−２の工程１と同様の方法を行い、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．３０（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８３６】
参考例Ｂ−９
６−（オキセタン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン【０８３７】
【化１９７】
2020116662.tif 000199
【０８３８】
３−シクロプロピルプロパナールの代わりに、文献（ＷＯ２０１４／０４９１３３Ａ１）記載の方法で合成した（オキセタン−３−イル）アセトアルデヒドを用いて、参考例Ｂ−２の工程１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：４．５６−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．９４−４．９６（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１２．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８３９】
参考例Ｂ−１０
６−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【０８４０】
工程１  ２，３−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【０８４１】
【化１９８】
2020116662.tif 000200
【０８４２】
２，３−ジフルオロ−６−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ：７７３８７３−２６−０）（２．０ｇ）、ジイソプロピルアミン（３．００ｍＬ）、ジクロロメタン（２８ｍＬ）の混合物に氷冷下、ＨＡＴＵ（４．８５ｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（２．４１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．５７−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８４３】
工程２  ２，３−ジフルオロ−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【０８４４】
【化１９９】
2020116662.tif 000201
上記工程１で得られた化合物（２．４１ｇ）、ジクロロメタン（１７．８ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却後、三臭化ホウ素（約１ｍｏｌ／Ｌ、ジクロロメタン溶液）（１７．８ｍＬ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、０℃にて３０分攪拌した。−７８℃に冷却後、メタノール（５ｍＬ）を滴下した。昇温後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（２．４１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．４０（１２Ｈ，ｍ），１．６２−１．６５（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．９７−６．９９（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８４５】
工程３  ２，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）−６−［（ピリミジン−５−イル）オキシ］ベンズアミド【０８４６】
【化２００】
2020116662.tif 000202
【０８４７】
上記工程２で得られた化合物（２．４１ｇ）、５−ブロモピリミジン（ＣＡＳ：４５９５−５９−９）（４．２４ｇ）、ＤＭＦ（４４．５ｍＬ）、炭酸セシウム（８．７０ｇ）の混合物を１２０℃にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記化合物（８１２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．１９（１Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８４８】
工程４  ２，３−ジフルオロ−６−［（１−オキソ−１λ５−ピリミジン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【０８４９】
【化２０１】
2020116662.tif 000203
【０８５０】
上記工程３で得られた化合物（８１０ｍｇ）をジクロロメタン（２４．２ｍＬ）に溶かし、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（３０％水分含有）（１．７９ｇ）を加え、０℃で１時間攪拌し、室温にて２０時間攪拌した。反応液を氷冷後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することで、標題化合物を油状物（８４９ｍｇ）として得た。得られた化合物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５１】
工程５  ６−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【０８５２】
【化２０２】
2020116662.tif 000204
【０８５３】
ＴＥＡ（０．５０２ｍＬ）、クロロホルム（１．３ｍＬ）の混合物に、氷冷下、オキシ塩化リン（０．９２ｇ）を加えた。ここに、上記工程４で得られた化合物（８４９ｍｇ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液を滴下した。６５℃に加熱し、４．５時間攪拌した。放冷後、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液へ反応液を少しずつ加え、３０分激しく攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを７から８とし、分液した。水層からジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２３６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５０−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８０（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０，３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５４】
参考例Ｃ−１
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン【０８５５】
工程１  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート【０８５６】
【化２０３】
2020116662.tif 000205
【０８５７】
参考例Ａ−８の工程２で得られた化合物（１１．６ｇ）を２−プロパノール（４０７ｍＬ）に溶解させ、文献（ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２０１５、２７、５８９−６０２．）に記載の方法で合成した４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ：１６２８３１７−８５−０）（１０．３ｇ）、ＤＩＰＥＡ（２１．６ｍＬ）を加えたのち、反応液を３日間加熱還流させた。反応液を室温まで冷却したのち減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１３．２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０５−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６７−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．５９−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．２６（５Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８５８】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン【０８５９】
【化２０４】
2020116662.tif 000206
【０８６０】
上記工程１で得られた化合物（１２．９ｇ）をジクロロメタン（９２．６ｍＬ）に溶解した。氷冷下でヨードトリメチルシラン（５．３３ｍＬ）を滴下した。反応液を室温まで昇温し２時間攪拌した。反応液にメタノール（０．５００ｍＬ）を加えたのち減圧下濃縮した。残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標題化合物（４．００ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．１１−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．３１−４．４２（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８６１】
参考例Ｃ−２
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８６２】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート【０８６３】
【化２０５】
2020116662.tif 000207
【０８６４】
参考例Ａ−２の工程２で得られた化合物（６．２０ｇ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．７２ｇ）を２−プロパノール（９０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（９．２７ｍＬ）を加え、７時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（７．５０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５０（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．２１−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．【０８６５】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８６６】
【化２０６】
2020116662.tif 000208
【０８６７】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２９−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．６９−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．４８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．【０８６８】
参考例Ｃ−３
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８６９】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０８７０】
【化２０７】
2020116662.tif 000209
【０８７１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル］カルバメート（ＣＡＳ：１００９０７５−４４−８）と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．１３−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．６３−４．７１（２Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８７２】
工程２  （１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８７３】
【化２０８】
2020116662.tif 000210
【０８７４】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６１−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１４−２．２７（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．７２−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．１９（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８７５】
参考例Ｃ−４
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８７６】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０８７７】
【化２０９】
2020116662.tif 000211
【０８７８】
参考例Ａ−４で得られた化合物と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８７９】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８８０】
【化２１０】
2020116662.tif 000212
【０８８１】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８２−２．１４（５Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），５．２４−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．５０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．【０８８２】
参考例Ｃ−５
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８８３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛エチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０８８４】
【化２１１】
2020116662.tif 000213
【０８８５】
参考例Ａ−５の工程２で得られた化合物と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８３（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８８６】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−エチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８８７】
【化２１２】
2020116662.tif 000214
【０８８８】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．７９−２．１１（５Ｈ，ｍ），２．２９−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．０５−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．２６（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．【０８８９】
参考例Ｃ−６
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８９０】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０８９１】
【化２１３】
2020116662.tif 000215
【０８９２】
参考例Ｂ−７の工程７で得られた化合物（０．０９７４ｇ）、ＢＯＰ（ＣＡＳ：５６６０２−３３−６）（０．２５０ｇ）、アセトニトリル（８．５ｍＬ）、ＤＢＵ（ＣＡＳ：６６７４−２２−２）（０．１４５ｍＬ）の混合物を、室温で７分間撹拌した。次いで、参考例Ａ−４で得られた化合物（０．２１８ｇ）のアセトニトリル（８．５ｍＬ）溶液を加えて、６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．１７８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６３（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７５−４．８６（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８９３】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０８９４】
【化２１４】
2020116662.tif 000216
【０８９５】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８３−２．２２（５Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），５．２１−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８０−８．８４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８９６】
参考例Ｃ−７
Ｎ４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩【０８９７】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンチル］カルバメート
【化２１５】
2020116662.tif 000217
【０８９８】
参考例Ａ−４で得た化合物と参考例Ｂ−４の工程２で得た化合物を用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２９（１Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０６−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．１３−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５，４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０８９９】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９００】
【化２１６】
2020116662.tif 000218
【０９０１】
上記工程１で得られた化合物（８００ｍｇ）をブチロニトリル（６ｍＬ）に懸濁させ、４０％メチルアミン水溶液（０．７４１ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置で１５０℃にて１時間４５分加熱攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン／ｎ−ヘキサン＝１／３の混合溶媒を加え、固体をろ取し、標題化合物（６５０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１０（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．００−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９０２】
工程３  Ｎ４−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］−Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩【０９０３】
【化２１７】
2020116662.tif 000219
【０９０４】
上記工程２で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８４−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４７（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９０５】
参考例Ｃ−８
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［６−（メトキシメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ１−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９０６】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（メトキシメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９０７】
【化２１８】
2020116662.tif 000220
【０９０８】
参考例Ａ−４で得られた化合物と参考例Ｂ−８で得られた化合物を用いて、参考例Ｃ−６の工程１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．２９（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９３−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．４１−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．０９−５．１１（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９０９】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［６−（メトキシメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ１−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９１０】
【化２１９】
2020116662.tif 000221
【０９１１】
上記工程１で得られた化合物（１４０ｍｇ）を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で、標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９１２】
参考例Ｃ−９
２−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタン−１−オール  塩酸塩【０９１３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９１４】
【化２２０】
2020116662.tif 000222
【０９１５】
参考例Ａ−１９の工程２で得られた化合物と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：−０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８１（９Ｈ，ｓ），１．１７−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．２２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８６（５Ｈ，ｍ），４．０２−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．８３（１Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９１６】
工程２  ２−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝エタン−１−オール  塩酸塩【０９１７】
【化２２１】
2020116662.tif 000223
【０９１８】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様の方法で、標題化合物を得た。得られた化合物は精製せず、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９１９】
参考例Ｃ−１０
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９２０】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９２１】
【化２２２】
2020116662.tif 000224
【０９２２】
参考例Ａ−４で得られた化合物と参考例Ｂ−１の工程３で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５９−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１５−５．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９２３】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９２４】
【化２２３】
2020116662.tif 000225
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７６−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），５．３１−５．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．２３（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９２５】
参考例Ｃ−１１
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（オキセタン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９２６】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（オキセタン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９２７】
【化２２４】
2020116662.tif 000226
【０９２８】
参考例Ａ−４の工程１で得られた化合物と参考例Ｂ−９で得られた化合物を用いて、参考例Ｃ−６の工程１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．１７（１Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．６９（３Ｈ，ｍ），４．９６−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．１４−５．１６（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９２９】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（オキセタン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９３０】
【化２２５】
2020116662.tif 000227
【０９３１】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１１と同様の方法で、標題化合物を得た。得られた化合物は精製せず、そのまま次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８０−２．３３（７Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０４（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．３０（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．２６（３Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９３２】
参考例Ｃ−１２
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９３３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］シクロペンチル｝カルバメート【０９３４】
【化２２６】
2020116662.tif 000228
【０９３５】
参考例Ａ−４で得られた化合物と参考例Ｂ−３で得られた化合物を用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．７９−０．８０（２Ｈ，ｍ），１．０４−１．０７（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．５２−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２３（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８６（１Ｈ，ｍ），５．０４−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９３６】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−（６−シクロプロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ１−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９３７】
【化２２７】
2020116662.tif 000229
【０９３８】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１１と同様の方法で標題化合物を得た。得られた化合物は精製せず、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９３９】
参考例Ｃ−１３
（１Ｓ，３Ｒ）−５，５−ジフルオロ−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９４０】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，５Ｓ）−３，３−ジフルオロ−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート【０９４１】
【化２２８】
2020116662.tif 000230
【０９４２】
参考例Ａ−１８の工程２で得られた化合物と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３−１．４５（１１Ｈ，ｍ），１．６６−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．６８（２Ｈ，ｍ），５．６６−５．６８（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９４３】
工程２  （１Ｓ，３Ｒ）−５，５−ジフルオロ−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【０９４４】
【化２２９】
2020116662.tif 000231
【０９４５】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８４−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．５３（３Ｈ，ｍ），３．５２−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．７２−４．７５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９４６】
参考例Ｃ−１４
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【０９４７】
工程１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９４８】
【化２３０】
2020116662.tif 000232
【０９４９】
参考例Ａ−１の工程１４で得られた化合物（４３．３ｇ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ：１６２８３１７−８５−０）（４３．５ｇ）、ＤＩＰＥＡ（５７．１ｍＬ）、２−プロパノール（８２０ｍＬ）の混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノールにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、固体をろ取することで標題化合物（６４．２ｇ）を固体として得た。ろ液を濃縮し、残渣に酢酸エチル／ｎ−ヘキサンを加え、固体をろ取することで標題化合物（２６．５ｇ）を固体として得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）にて精製し、得られた固体に酢酸エチルを加え、ろ取することで標題化合物（３．６７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４４（３Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．６５−４．７３（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１−７．４２（６Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９５０】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【０９５１】
【化２３１】
2020116662.tif 000233
【０９５２】
０℃にて、上記工程１で得られた化合物（８．９８ｇ）、アセトニトリル（９０ｍＬ）の混合物にヨードトリメチルシラン（８．１ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液に１規定塩酸、水を加え、酢酸エチルにて洗浄した。有機層を１規定塩酸にて抽出し、合わせた水層に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン／メタノールにて９回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（６．５３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．７３（３Ｈ，ｍ），４．４６−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．１６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９５３】
工程３  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【０９５４】
【化２３２】
2020116662.tif 000234
【０９５５】
上記工程２で得られた化合物（６．５３ｇ）、１規定塩酸（２１ｍＬ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、アセトニトリルを加え、固体をろ取し、標題化合物（５．８３ｇ）を固体として得た。ろ液を濃縮し、アセトニトリルを加え、固体をろ取することで標題化合物（１．１３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５９−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．３１−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．００（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０８（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９５６】
参考例Ｃ−１５
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【０９５７】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９５８】
【化２３３】
2020116662.tif 000235
【０９５９】
参考例Ａ−１５の工程２で得られた化合物（３．３３ｇ）、参考例Ｂ−５の工程４で得られた化合物（４．０９ｇ）に２−プロパノール（４９ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７．５６ｍＬ）を加え、３時間加熱還流し、室温で一晩静置した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（５．０５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．２３−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ），５．１３−５．１８（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９６０】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【０９６１】
【化２３４】
2020116662.tif 000236
【０９６２】
上記工程１で得られた化合物（８１０ｍｇ）、ジクロロメタン（７ｍＬ）、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、７ｍＬ）の混合物を室温にて攪拌した。少量のメタノールを加えて溶液とした後、さらに攪拌した。減圧濃縮後、ｎ−ヘキサン／エタノールに懸濁後、固体をろ取することで、標題化合物（７２４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６４−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．８５（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．２０−８．２３（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９６３】
参考例Ｃ−１６
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【０９６４】
工程１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９６５】
【化２３５】
2020116662.tif 000237
【０９６６】
参考例Ａ−１４の工程９で得られた化合物と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．２３−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１２（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２−７．４２（５Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９６７】
工程２（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール
【化２３６】
2020116662.tif 000238
【０９６８】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−１の工程２と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２８−１．３９（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．７３（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．３３−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９３（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９６９】
参考例Ｃ−１７
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド（ラセミ体）【０９７０】
工程１  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジメチルカルバモイル）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０９７１】
【化２３７】
2020116662.tif 000239
【０９７２】
参考例Ａ−７の工程６で得られた化合物と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．５７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｓ），２．０９−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．７５−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．４８（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），５．２８−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−７．３２（５Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９７３】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド（ラセミ体）【０９７４】
【化２３８】
2020116662.tif 000240
【０９７５】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−１の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．４２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．８６−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．００−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４１−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９７６】
参考例Ｃ−１８
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシ−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（ラセミ体）【０９７７】
工程１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０９７８】
【化２３９】
2020116662.tif 000241
【０９７９】
参考例Ａ−１１の工程４で得られた化合物と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９８０】
工程２  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシ−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（ラセミ体）【０９８１】
【化２４０】
2020116662.tif 000242
【０９８２】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−１４の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），１．１７−１．２９（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．８０−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．２１−４．２９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９８３】
参考例Ｃ−１９
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール（ラセミ体）【０９８４】
工程１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（メトキシメトキシ）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【０９８５】
【化２４１】
2020116662.tif 000243
【０９８６】
参考例Ａ−６の工程５で得られた化合物と４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１−１．４７（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（３Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．４１（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７９（３Ｈ，ｍ），５．１０−５．１８（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．３６（５Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９８７】
工程２  （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール（ラセミ体）【０９８８】
【化２４２】
2020116662.tif 000244
【０９８９】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−１の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１５−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．３６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．２７（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９９０】
参考例Ｃ−２０
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【０９９１】
工程１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート【０９９２】
【化２４３】
2020116662.tif 000245
【０９９３】
参考例Ａ−１の工程１４で得られた化合物と参考例Ｂ−４の工程２で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６−１．８０（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．０６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．５８（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，４．７Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．３３−７．３８（６Ｈ，ｍ）．【０９９４】
工程２  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【０９９５】
【化２４４】
2020116662.tif 000246
【０９９６】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−７の工程２と同様な方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４３−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．７７（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．３８−５．４２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０９９７】
工程３（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【０９９８】
【化２４５】
2020116662.tif 000247
【０９９９】
上記工程２で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−１４の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．５８−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．７４（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ）．【１０００】
参考例Ｃ−２１
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１００１】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート【１００２】
【化２４６】
2020116662.tif 000248
【１００３】
参考例Ｃ−２０の工程１で得られた化合物（８．４１ｇ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）、ヨードトリメチルシラン（６．７１ｍＬ）の混合物を氷冷下に１時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加え、２０分攪拌した後、溶媒を減圧下に留去した。得られた油状物にＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、炭酸ナトリウム（６．９３ｇ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．７０ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン／ｎ−ヘキサンを加えて固体をろ取し、標題化合物（６．５１ｇ）を固体として得た。また、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．９０３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６９（３Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．５３−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．１３−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１００４】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１００５】
【化２４７】
2020116662.tif 000249
【１００６】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７−１．７０（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４４（３Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７９−４．８１（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１００７】
参考例Ｃ−２２
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１００８】
工程１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート【１００９】
【化２４８】
2020116662.tif 000250
【１０１０】
参考例Ａ−１４の工程９で得られた化合物と参考例Ｂ−４の工程２で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１４−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．４０（６Ｈ，ｍ）．【１０１１】
工程２  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【１０１２】
【化２４９】
2020116662.tif 000251
【１０１３】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−７の工程２と同様な方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．９８−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．６９（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．７６（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．２７−６．３３（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ）．【１０１４】
工程３  （１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１０１５】
【化２５０】
2020116662.tif 000252
【１０１６】
上記工程２で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−１４の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２６−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．３０−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．５６−６．５９（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．【１０１７】
参考例Ｃ−２３
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛［２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１０１８】
工程１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【１０１９】
【化２５１】
2020116662.tif 000253
【１０２０】
参考例Ｃ−２０の工程１で得られた化合物（１．５７ｇ）、４−メトキシベンジルアミン（１．９７ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．６６ｍＬ）、ブチロニトリル（９．０ｍＬ）の混合液を、１５０℃で１．５時間マイクロウェーブ反応装置で加熱攪拌した。反応液の不溶物をろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標題化合物（１．６２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２９（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１０．４，３．７Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４２−４．５６（３Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１１−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０２１】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−｛［２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１０２２】
【化２５２】
2020116662.tif 000254
【１０２３】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ｃ−１４の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．２，４．９Ｈｚ），２．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１，５．５Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．２，６．１Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．５３−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０２４】
参考例Ｃ−２４
２−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【１０２５】
工程１  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−４−フルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンチル｝カルバメート【１０２６】
【化２５３】
2020116662.tif 000255
【１０２７】
参考例Ａ−１の工程１４で得られた化合物（０．２３３ｇ）と、文献（ＷＯ２０１７２１４３６７）記載の方法で製造した２−［（４−クロロピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド（０．３０８ｇ）、２−プロパノール（３．５０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０５ｍＬ）の混合物を、マイクロウェーブ反応装置で１１０℃で３０分攪拌した。さらに同条件で２時間攪拌した。参考例Ａ−１の工程１４で得られた化合物（０．０４６３ｇ）を加えた後、さらにマイクロウェーブ反応装置で、１１０℃で２時間攪拌し、室温で１６時間静置した。参考例Ａ−１の工程１４で得られた化合物（０．０４６３ｇ）を加えた後、マイクロウェーブ反応装置で、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）に付し、標題化合物（０．４７５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７−１．７７（１４Ｈ，ｍ），２．０６−２．３９（３Ｈ，ｍ），３．１６−３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２９−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．６２−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．９１（１Ｈ，ｍ），８．３７−８．４４（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０２８】
工程２  ２−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【１０２９】
【化２５４】
2020116662.tif 000256
【１０３０】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−２の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１−１．２２（７Ｈ，ｍ），１．３１−１．５９（８Ｈ，ｍ），１．８９−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．３４（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．２３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．７１（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０３１】
参考例Ｃ−２５
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（５−｛４−フルオロ−２−［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール【１０３２】
工程１  ベンジル  ［（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート【１０３３】
【化２５５】
2020116662.tif 000257
【１０３４】
参考例Ａ−１の工程１４で得た化合物と、文献（ＷＯ２０１７２１４３６７）記載の方法で製造した５−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−４−クロロピリミジンを用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４１（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２３−５．２６（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１，５３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０３５】
工程２  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−｛４−フルオロ−２−［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンチル｝カルバメート【１０３６】
【化２５６】
2020116662.tif 000258
【１０３７】
上記工程１で得られた化合物（１４０ｍｇ）、４−イソプロピルピリミジン−５−ボロン酸（ＣＡＳ：９１３８３５−２７−５）（５２．５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１１２ｍｇ）、水（１．１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）の混合物を９０℃にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付した。得られた残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取することで標記化合物（９２．５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．６６−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（３Ｈ，ｍ），３．０１−３．０７（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．３７（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０３８】
工程３  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（５−｛４−フルオロ−２−［４−（プロパン−２−イル）ピリミジン−５−イル］フェノキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール【１０３９】
【化２５７】
2020116662.tif 000259
【１０４０】
上記工程２で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−１４の工程２と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１５−１．２１（７Ｈ，ｍ），１．７１−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０１（５Ｈ，ｍ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．６４−８．６７（１Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０４１】
参考例Ｃ−２６
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（５−｛［５−フルオロ−２´−（プロパン−２−イル）［１，１´−ビフェニル］−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール【１０４２】
工程１  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−｛［５−フルオロ−２´−（プロパン−２−イル）［１，１´−ビフェニル］−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンチル｝カルバメート【１０４３】
【化２５８】
2020116662.tif 000260
【１０４４】
参考例Ｃ−２５の工程１で得られた化合物と、２−イソプロピルフェニルボロン酸（ＣＡＳ：８９７８７−１２−２）を用いて、参考例Ｃ−２５の工程２と同様な方法で、標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０４５】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（５−｛［５−フルオロ−２´−（プロパン−２−イル）［１，１´−ビフェニル］−２−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール【１０４６】
【化２５９】
2020116662.tif 000261
【１０４７】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ｃ−１４の工程２と同様な方法で、標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０４８】
参考例Ｃ−２７
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（５−｛４−フルオロ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール【１０４９】
工程１  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−｛４−フルオロ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンチル｝カルバメート【１０５０】
【化２６０】
2020116662.tif 000262
【１０５１】
参考例Ｃ−２５の工程１で得られた化合物と、１−イソプロピルピラゾール−５−ボロン酸（ＣＡＳ：８３９７１４−３３−９  ）を用いて、参考例Ｃ−２５の工程２と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．４５（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（３Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２９−５．３１（１Ｈ，ｍ），６．１６−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０５２】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−［（５−｛４−フルオロ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェノキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール【１０５３】
【化２６１】
2020116662.tif 000263
【１０５４】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ｃ−１４の工程２と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１−１．５９（９Ｈ，ｍ），１．６８−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．３８（１Ｈ，ｍ），４．５６−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７６−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０５５】
参考例Ｃ−２８
６−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【１０５６】
工程１  ベンジル  ｛（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−｛２−［ジ（プロパン−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジフルオロフェノキシ｝ピリミジン−４−イル）（メチル）アミノ］−４−ヒドロキシシクロペンチル｝カルバメート【１０５７】
【化２６２】
2020116662.tif 000264
【１０５８】
参考例Ａ−１の工程１４で得られた化合物と参考例Ｂ−１０の工程５で得られた化合物を用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０９−１．１０（１Ｈ，ｍ），１．２０−１．２５（５Ｈ，ｍ），１．４３−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．６４−１．７３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．４９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．４７（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．３２（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４２（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０５９】
工程２  ６−［（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンチル］（メチル）アミノ｝ピリミジン−５−イル）オキシ］−２，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジ（プロパン−２−イル）ベンズアミド【１０６０】
【化２６３】
2020116662.tif 000265
【１０６１】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ｃ−１４の工程２と同様な方法で、標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０６２】
参考例Ｃ−２９
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（シクロプロピルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【１０６３】
【化２６４】
2020116662.tif 000266
【１０６４】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート（２００ｍｇ）、参考例Ｂ−２の工程２で得られた化合物（２１０ｍｇ）に２−プロパノール（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２５ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（２０５ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２７−０．３１（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．６４（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８４−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．３５−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．９７−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２０（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０６５】
参考例Ｃ−３０
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１０６６】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【１０６７】
【化２６５】
2020116662.tif 000267
【１０６８】
参考例Ａ−１２の工程７で得られた化合物（０．３７０ｇ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３５８ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６９ｍＬ）、２−プロパノール（１５．０ｍＬ）の混合物を１００℃で１０時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（０．５９２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，８０℃）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），１．６５−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．０６（３Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．２４−５．３４（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．【１０６９】
工程２  （１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１０７０】
【化２６６】
2020116662.tif 000268
【１０７１】
上記工程１で得られた化合物（０．１６２ｇ）、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。濃縮、乾燥することで標題化合物（０．１３８ｇ）を固体として得た。これをそのまま次の反応に用いた。【１０７２】
参考例Ｃ−３１
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−｛メチル１［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１０７３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート【１０７４】
【化２６７】
2020116662.tif 000269
【１０７５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）−４−（メチルアミノ）シクロペンチル］カルバメート（０．４１４ｇ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４００ｇ）、２−プロパノール（１５．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２５ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（０．６６２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．９３−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），５．１１−５．１９（１Ｈ，ｍ），５．３７−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．【１０７６】
工程２  （１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−｛メチル１［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１０７７】
【化２６８】
2020116662.tif 000270
【１０７８】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で標題化合物を得た。これをそのまま次反応に用いた。【１０７９】
参考例Ｃ−３２
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（ラセミ体）【１０８０】
工程１  メチル  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ラセミ体）【１０８１】
【化２６９】
2020116662.tif 000271
【１０８２】
参考例Ａ−９の工程４で得られた化合物と文献（ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２０１５、２７、５８９−６０２．）記載の方法で製造したクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、参考例Ｃ−２の工程１と同様な方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．４７（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．５３（３Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．８７（６Ｈ，ｍ），４．３１−４．４４（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．００−５．２０（３Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．４０（５Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０８３】
工程２  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボン酸（ラセミ体）【１０８４】
【化２７０】
2020116662.tif 000272
【１０８５】
上記工程１で得られた化合物（１．００ｇ）、ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（２１０ｍｇ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、０℃で２規定塩酸（２．００ｍＬ）を加えて酸性（ｐＨ３−４）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物（０．９４９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１５−１．４１（３Ｈ，ｍ），１．９６−２．１７（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．２７（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０８６】
工程３  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２，２−ジメトキシエチル）カルバモイル］−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【１０８７】
【化２７１】
2020116662.tif 000273
【１０８８】
上記工程２で得られた化合物（０．４５５ｇ）のＤＭＦ（４．５０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＯＭＵ（ＣＡＳ：１０７５１９８−３０−９）（０．４７１ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３４ｍＬ）、アミノアセトアルデヒド  ジメチルアセタール（ＣＡＳ：２２４８３−０９−６）（０．１１８ｍＬ）を順次加えた後、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル／ジエチルエーテルの混合溶媒で抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）に付し、標題化合物（０．４９１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４３（８Ｈ，ｍ），３．５６−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．９４−５．１０（３Ｈ，ｍ），５．４３−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．８７（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０８９】
工程４  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（２−オキソエチル）カルバモイル］−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【１０９０】
【化２７２】
2020116662.tif 000274
【１０９１】
上記工程３で得られた化合物（０．４９１ｇ）のジクロロメタン（８０．０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２４．０ｍＬ）を加えて同温で１６時間攪拌した。さらに加熱還流しながら２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、乾燥し、標題化合物を固体として得た。これをそのまま、次の工程に用いた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０９２】
工程５  ベンジル  ［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（１，３−オキサゾール−２−イル）−５−（［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート（ラセミ体）【１０９３】
【化２７３】
2020116662.tif 000275
【１０９４】
上記工程４で得られた化合物（０．３８２ｇ）のジクロロメタン（７．００ｍＬ）溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（０．２７３ｇ）、ヘキサクロロエタン（ＣＡＳ：６７−７２−１）（０．２４７ｇ）、ＴＥＡ（０．１９３ｍＬ）を加え、３日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、目的物を含む混合物を油状物として得た。本化合物はこれ以上の精製を行うことなく次の工程に用いた。【１０９５】
工程６  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（ラセミ体）【１０９６】
【化２７４】
2020116662.tif 000276
【１０９７】
上記工程５で得られた化合物のアセトニトリル（１５．０ｍＬ）溶液に、０℃でヨードトリメチルシラン（０．２３９ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。ヨードトリメチルシラン（０．２３９ｍＬ）を追加し、０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）に付し、標題化合物（０．０４７２ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３−１．７２（５Ｈ，ｍ），２．２９−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６３（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．５０（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１０９８】
参考例Ｃ−３３
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート（異性体Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート（異性体Ｂ）【１０９９】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  プロパ−２−エン−１−イル  （１Ｒ，３Ｓ）−シクロペンタ−４−エン−１，３−ジイルビスカルバメート【１１００】
【化２７５】
2020116662.tif 000277
【１１０１】
文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３、１７、３４７７−３４９３）記載の方法により合成した（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸（１．００ｇ）を用い、参考例Ａ−６の工程４と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．４６（１１Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），４．６０−４．９１（５Ｈ，ｍ），５．２１−５．２３（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．７９−５．９６（３Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋．【１１０２】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−イル］カルバメート【１１０３】
【化２７６】
2020116662.tif 000278
【１１０４】
上記工程２で得られた化合物（２．８７ｇ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、ピロリジン（０．３６６ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ）の混合物を室温にて１時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、標題化合物（１．３５ｇ、少量の立体異性体を含む。）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．６７（２Ｈ，ｍ），５．７７−５．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１０５】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−イル｝カルバメート【１１０６】
【化２７７】
2020116662.tif 000279
【１１０７】
上記工程２で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１２と同様の方法で、標題化合物（少量の立体異性体を含む。）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．４０（１０Ｈ，ｍ），２．６３−２．６７（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．４９（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．７５（１Ｈ，ｍ），５．７６−５．８３（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（２Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（１Ｈ，ｍ），８．１７−８．１８（１Ｈ，ｍ）．【１１０８】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛（１Ｒ，４Ｓ）−４−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンタ−２−エン−１−イル｝カルバメート【１１０９】
【化２７８】
2020116662.tif 000280
【１１１０】
上記工程３で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１３と同様の方法で、標題化合物（少量の立体異性体を含む。）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．４１（１０Ｈ，ｍ），２．７１−２．７４（４Ｈ，ｍ），４．５８−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．９７−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．６９−５．７０（１Ｈ，ｍ），５．８９−５．９０（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．０２−８．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１１１】
工程５  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，４Ｓ）−４−（メチルアミノ）シクロペンタ−２−エン−１−イル］カルバメート【１１１２】
【化２７９】
2020116662.tif 000281
【１１１３】
上記工程４で得られた化合物（８８７ｍｇ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンチオール（０．７５１ｍＬ）、炭酸カリウム（１．２３ｇ）、ＤＭＦ（１１．２ｍＬ）の混合物を４０℃にて２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（４９８ｍｇ、少量の立体異性体を含む。）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３１（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４１−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．６６−２．７４（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．６４−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．８２−５．９２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１１４】
工程６  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，４Ｓ）−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタ−２−エン−１−イル］カルバメート【１１１５】
【化２８０】
2020116662.tif 000282
【１１１６】
上記工程５で得られた化合物（６２２ｍｇ）、２−プロパノール（２３．４ｍＬ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．８１６ｍＬ）を加えて９０℃で一晩攪拌した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、固体（８００ｍｇ）を得た。このうち化合物（７５０ｍｇ）をキラルカラム（ＤＡＩＣＥＬ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール）で精製し、標題化合物（５４１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．４８（１０Ｈ，ｍ），２．９６−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．７０−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．８５−５．８６（１Ｈ，ｍ），５．９３−５．９８（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１１７】
工程７  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート（異性体Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］カルバメート（異性体Ｂ）【１１１８】
【化２８１】
2020116662.tif 000283
【１１１９】
上記工程６で得られた化合物（１７２ｍｇ）、四酸化オスミウム（４％水溶液）（０．０５１ｍＬ）、４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（７０．５ｍｇ）、アセトン（３．６ｍＬ）、水（０．４０ｍＬ）の混合物を室温にて４時間攪拌した。４−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド（７０．５ｍｇ）、四酸化オスミウム（４％水溶液）（０．１３ｍＬ）を反応液に加え、さらに３時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、先に溶出する成分として標題化合物（異性体Ａ）（４４．９ｍｇ）を固体として得た。後から溶出する成分として、標題化合物（異性体Ｂ）を固体（５６．４ｍｇ）として得た。
異性体Ａ（先に溶出する成分）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．１６−２．１８（２Ｈ，ｍ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．８９（３Ｈ，ｍ），４．０４−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．２７（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
異性体Ｂ（後から溶出する成分）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．６７（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．５，６．７Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，３．７Ｈｚ），３．８５−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１２０】
参考例Ｄ−１
５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１１２１】
【化２８２】
2020116662.tif 000284
【１１２２】
反応容器に水素化ナトリウム（純度５５％、６２８ｍｇ）を取り、窒素置換した後、容器を氷冷しつつ、ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。ここに、文献（ＷＯ２０１４／１６４７４９）記載の方法に従い合成した５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（１．５９ｇ）のＴＨＦ溶液（４２ｍＬ）を滴下し、その後、室温で１５分攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．６５ｍｏｌ／Ｌ、ｎ−ペンタン溶液、１０．９ｍＬ）を２０分かけて滴下し、同温度で４５分攪拌した。ＤＭＦ（２．８ｍＬ）を５分かけて滴下し、−７８℃のまま４５分攪拌した。ここに、酢酸（４．１ｍＬ）を滴下し、室温へ昇温した。反応液に酢酸エチル、０．５規定塩酸水溶液を加えた。不溶物をろ過で除き、ろ液を分液した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。標記化合物（９４６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：７．６１−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ），１２．９０（１Ｈ，ｓ）．【１１２３】
参考例Ｄ−２
５−ホルミル−４−メチル−１−｛［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１１２４】
工程１  ５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１１２５】
【化２８３】
2020116662.tif 000285
【１１２６】
文献（ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２０１５、２７、５８９−６０２．）記載の方法に従い合成した５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（１．２２ｇ）を用いて、参考例Ｄ−１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）δ：２．８５（３Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．３７（１Ｈ，ｓ）．【１１２７】
工程２  ５−ホルミル−４−メチル−１−｛［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１１２８】
【化２８４】
2020116662.tif 000286
【１１２９】
アルゴン雰囲気下、０℃にて上記工程１で得られた化合物（０．２５０ｇ）、炭酸セシウム（０．６１９ｇ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６、５９（３）、８９２−９１３．）記載の方法で合成した４−（ブロモメチル）−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８２１ｇ）、ＤＭＦ（９０ｍＬ）の混合物を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／ジエチルエーテルにて抽出した。有機層の固体をろ取することで、標題化合物（０．３６９ｇ）を固体として得た。ろ液を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、ろ取することで標題化合物（０．１９３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８８（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），７．０７−７．０９（６Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１０Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）．【１１３０】
参考例Ｄ−３
４−ブロモ−１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン【１１３１】
【化２８５】
2020116662.tif 000287
【１１３２】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ：６９８７２−１７−９）（４０１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合液に、氷冷下、メタンスルホニル  クロリド（０．２８１ｍＬ）を滴下した。室温で１０分攪拌後、氷冷下で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（３９４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．２４（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５，２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１３３】
参考例Ｄ−４
４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン【１１３４】
【化２８６】
2020116662.tif 000288
【１１３５】
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（ＣＡＳ：１０３２９４３−４３−３）（２６２ｍｇ）、炭酸セシウム（８６３ｍｇ）、ＤＭＦ（６．５ｍＬ）の混合液に、氷冷下、ヨウ化メチル（ＣＡＳ：７４−８８−４）（０．１０７ｍＬ）を滴下した。室温で２０時間攪拌後、氷冷下で反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標題化合物（１６０ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２１（３Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２，２１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１３６】
参考例Ｄ−５
４−ブロモ−１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール【１１３７】
【化２８７】
2020116662.tif 000289
【１１３８】
水素化ナトリウム（ＣＡＳ：７６４６−６９−７）（純度５５％、７３４ｍｇ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、４−ブロモインダゾール（３．００ｇ）を少量ずつ加え、室温で１５分攪拌後、メタンスルホニル  クロリド（２．２７ｇ）を氷冷下で滴下した。室温で３時間攪拌したあと、反応液に氷冷下、１規定塩酸を加えて弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（２．９３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３０（３Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５，２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１３９】
参考例Ｄ−６
４−ブロモ−６−フルオロ−１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール【１１４０】
【化２８８】
2020116662.tif 000290
【１１４１】
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（ＣＡＳ：８８５５２０−３５−４）を用いて、参考例Ｄ−５と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３２（３Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．【１１４２】
参考例Ｄ−７
Ｎ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド【１１４３】
【化２８９】
2020116662.tif 000291
【１１４４】
３−ブロモ−Ｎ−メチル−アニリンを用いて、参考例Ｄ−３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．９８（３Ｈ，ｓ），３．２４（３Ｈ，ｓ），７．３３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４、２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１４５】
参考例Ｄ−８
１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−メトキシベンゼン【１１４６】
【化２９０】
2020116662.tif 000292
【１１４７】
３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノールを用いて、参考例Ｄ−４と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２０（１Ｈ，ｍ）．【１１４８】
参考例Ｄ−９
（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）メタノール【１１４９】
【化２９１】
2020116662.tif 000293
【１１５０】
氷冷下、５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボアルデヒド（１．２２ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１４ｇ）、エタノール（２０．０ｍＬ）の混合物を１時間攪拌した。１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（０．８１９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．【１１５１】
参考例Ｄ−１０
５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン【１１５２】
【化２９２】
2020116662.tif 000294
【１１５３】
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−アミン（１．００ｇ）、ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（純度５５％、０．４３１ｇ）を加え、１０分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．３７０ｍＬ）を加えて、同温で１時間攪拌した。反応液に氷を加えた後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（０．９６０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９６−３．０１（３Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．８５−４．９８（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７，２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１５４】
参考例Ｄ−１１
４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］ベンズアルデヒド
工程１  ５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン【１１５５】
【化２９３】
2020116662.tif 000295
【１１５６】
５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（３．００ｇ）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、水素化ナトリウム（純度５５％、２．５８ｇ）を加え、１０分後、ヨウ化メチル（２．７７ｍＬ）を加え、同温度で１時間攪拌し、その後室温で１６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（３．４１ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９７（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１，２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１５７】
工程２  ４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］ベンズアルデヒド【１１５８】
【化２９４】
2020116662.tif 000296
【１１５９】
５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（３．４１ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３．４９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７１ｇ）、炭酸ナトリウム（６．２６ｇ）、水（６２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１８４ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製した。得られた残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルで懸濁後、固体をろ取することで標題化合物（２．３７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０８（６Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１６０】
参考例Ｄ−１２
５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス［（２Ｈ３）メチル］ピリジン−２−アミン【１１６１】
【化２９５】
2020116662.tif 000297
【１１６２】
参考例Ｄ−１１の工程１と同様な方法で、ヨードメタンの代わりにヨウ化メチル−Ｄ３（ＣＡＳ：８６５−５０−９）を用いて反応を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７，２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１６３】
参考例Ｄ−１３
６−クロロ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−３−アミン【１１６４】
【化２９６】
2020116662.tif 000298
【１１６５】
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４、７９、１０３１１−１０３２２）記載の方法で合成した３，６−ジクロロ−４−メトキシピリダジン（ＣＡＳ：７０９５２−６２−４）（０．５０６ｇ）、ＴＨＦ（２．１ｍＬ）、ジメチルアミン（ＣＡＳ：１２４−４０−３）（濃度２．０ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、２．１ｍＬ）の混合物を室温で２１時間撹拌した。次いで、ジメチルアミン（ＣＡＳ：１２４−４０−３）（濃度２．０ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、６．４ｍＬ）を追加して、室温で２１時間撹拌した。さらに、ジメチルアミン（ＣＡＳ：１２４−４０−３）（濃度２．０ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、８．４ｍＬ）を追加して、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．１１０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０８（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ）．【１１６６】
参考例Ｄ−１４
６−クロロ−４−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリダジン【１１６７】
【化２９７】
2020116662.tif 000299
【１１６８】
水素化ナトリウム（純度５５％、２０３ｍｇ）、トルエン（４０ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、２−メトキシエタノール（０．３３０ｍＬ）を少量ずつ加え、室温で１５分攪拌後、３，６−ジクロロ−４−メトキシ−ピリダジン（７５０ｍｇ）を氷冷下で少量ずつ加えた。室温で４時間攪拌したあと、反応液に氷冷下、１規定塩酸を加えて弱酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（２９５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１６９】
参考例Ｄ−１５
６−クロロ−３−｛［１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝−４−メトキシピリダジン【１１７０】
【化２９８】
2020116662.tif 000300
【１１７１】
水素化ナトリウム（純度５５％、１５６ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オール（５６１ｍｇ）を加え、１５分攪拌した。３，６−ジクロロ−４−メトキシ−ピリダジン（４００ｍｇ）を同温で加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（２８８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．４３−５．４７（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２，３２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１７２】
参考例Ｄ−１６
４−｛５−メトキシ−６−［（ピリジン−３−イル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝ベンズアルデヒド
工程１  ６−クロロ−４−メトキシ−３−［（ピリジン−３−イル）オキシ］ピリダジン、３−クロロ−４−メトキシ−６−［（ピリジン−３−イル）オキシ］ピリダジン【１１７３】
【化２９９】
2020116662.tif 000301
【１１７４】
３，６−ジクロロ−４−メトキシピリダジン（３００ｍｇ）、３−ヒドロキシピリジン（１５９ｍｇ）、ＤＭＦ（１１．２ｍＬ）、炭酸カリウム（４６３ｍｇ）の混合物を１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標記異性体２種類の混合物（８８．６ｍｇ）を固体として得た。これをそのまま次の反応に用いた。【１１７５】
工程２  ４−｛５−メトキシ−６−［（ピリジン−３−イル）オキシ］ピリダジン−３−イル｝ベンズアルデヒド【１１７６】
【化３００】
2020116662.tif 000302
【１１７７】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ｄ−１１の工程２と同様な方法で、標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１７８】
参考例Ｄ−１７
６−クロロ−４−メトキシ−３−［（オキサン−３−イル）オキシ］ピリダジン（ラセミ体）【１１７９】
【化３０１】
2020116662.tif 000303
【１１８０】
参考例Ｄ−１５と同様な方法で、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オールの代わりに３−ヒドロキシテトラヒドロピランを用いて反応を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．１７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．９０（４Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．３１−５．３６（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５，２４７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１８１】
参考例Ｄ−１８
３−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−４−メトキシピリダジン【１１８２】
【化３０２】
2020116662.tif 000304
【１１８３】
３，６−ジクロロ−４−メトキシ−ピリダジン（４．００ｇ）、アゼチジン（４．９８ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．４３ｍＬ）の混合物を０℃で１時間，次いで室温で１６時間攪拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し標題化合物（０．４９８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｓ）．【１１８４】
参考例Ｄ−１９
６−クロロ−４−メトキシピリダジン−３−オール【１１８５】
【化３０３】
2020116662.tif 000305
【１１８６】
３，６−ジクロロ−４−メトキシピリダジン（２．００ｇ）、酢酸（４０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で３．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジクロロメタンに懸濁させ、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付し、標題化合物（０．５７２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１，１６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１８７】
参考例Ｄ−２０
６−クロロ−５−メトキシピリダジン−３−オール【１１８８】
【化３０４】
2020116662.tif 000306
【１１８９】
３，６−ジクロロ−４−メトキシ−ピリダジン（２．００ｇ）および酢酸カリウム（１．２１ｇ）の混合物に酢酸（２９ｍＬ）／水（５．８ｍＬ）を加えて、マイクロウェーブ反応装置で、１４０℃にて１時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液に水を加えて、不溶固体をろ取することで標題化合物（７３９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），１２．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６１，１６３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１９０】
参考例Ｄ−２１
６−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシピリダジン【１１９１】
【化３０５】
2020116662.tif 000307
【１１９２】
参考例Ｄ−１９で得られた化合物（０．５７０ｇ）、５０％水酸化カリウム水溶液（３．５ｍＬ）、水（３．５ｍＬ）、アセトニトリル（７．０ｍＬ）の混合物に、０℃にてジフルオロメチル  トリフルオロメタンスルホネート（ＣＡＳ：１８８５−４６−７）（１．３５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。０℃にてジフルオロメチル  トリフルオロメタンスルホネート（１．３５ｍＬ）を加え、室温で１時間、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（０．１３０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１，２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１９３】
参考例Ｄ−２２
３−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−４−メトキシピリダジン（異性体Ａ）
６−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−５−メトキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン（異性体Ｂ）【１１９４】
【化３０６】
2020116662.tif 000308
【１１９５】
参考例Ｄ−２０で得られた化合物（２００ｍｇ）、アセトニトリル（２．５ｍＬ）の混合物に５０％水酸化カリウム水溶液（１．２５ｍＬ）、水（１．２５ｍＬ）を加えた。ジフルオロメチル  トリフルオロメタンスルホネート（０．４７５ｍＬ）を氷冷下加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、先に溶出する成分として標題化合物（異性体Ａ、１３９ｍｇ）、後に溶出する成分として標題化合物（異性体Ｂ、４６．５ｍｇ）をそれぞれ固体として得た。
異性体Ａ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０１（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１，２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
異性体Ｂ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（３Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５８．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１，２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記、異性体Ａおよび異性体Ｂの構造式は推定構造であり、異性体Ａの構造式および異性体Ｂの構造式は入れ替わり得る。その後の工程（参考例Ｄ−５９および参考例Ｄ−６０ならびに実施例１１０および実施例１１１）においても同様である。【１１９６】
参考例Ｄ−２３
６−クロロ−３，４−ジメトキシピリダジン【１１９７】
【化３０７】
2020116662.tif 000309
【１１９８】
３，４，６−トリクロロピリダジン（ＣＡＳ：６０８２−６６−２）（２．５７ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（ＣＡＳ：１２４−４１−４）（１．５６ｇ）を加えて、０℃で１０分間、室温に昇温後２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）に付し、得られた固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチルに懸濁させた。不溶物を濾取、乾燥して、標題化合物（１．１０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ  １７５，１７７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１１９９】
参考例Ｄ−２４
６−クロロ−３，４−ビス［（２Ｈ３）メチルオキシ］ピリダジン【１２００】
【化３０８】
2020116662.tif 000310
【１２０１】
参考例Ｄ−２３と同様な方法で、メタノールの代わりにメタノール−Ｄ３を用いて反応を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１，１８３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２０２】
参考例Ｄ−２５
５−（４−ホルミルフェニル）−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル【１２０３】
工程１  ３−フルオロ−５−（４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−カルボニトリル【１２０４】
【化３０９】
2020116662.tif 000311
５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ：８８６３７３−２８−０）（２．００ｇ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１．４９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ）、炭酸ナトリウム（３．１６ｇ）、水（８．０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付した。濃縮して得られた固体をｎ−ヘキサンでスラリー洗浄することで標題化合物（１．２８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．８Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８２−８．８３（１Ｈ，ｍ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．【１２０５】
工程２  ５−（４−ホルミルフェニル）−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル【１２０６】
【化３１０】
2020116662.tif 000312
【１２０７】
上記工程１で得られた化合物（０．２５０ｇ）、炭酸カリウム（０．４５８ｇ）、メタノール（１０．０ｍＬ）の混合物を７０℃で１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）に付し標題化合物（０．１６３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（３Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１０．１１（１Ｈ，ｓ）．【１２０８】
参考例Ｄ−２６
４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド【１２０９】
【化３１１】
2020116662.tif 000313
【１２１０】
参考例Ｄ−２３で得られた化合物（１．１０ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ：１２８３７６−６４−７）（２．１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ：１４２２１−０１−３）（０．７２０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．７０ｇ）、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、次いで、酢酸エチル／メタノール）に付し、得られた固体をｎ−ヘキサン／酢酸エチルに懸濁させた。生じた固体を濾取、乾燥して、標題化合物（１．２１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２６（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．９９−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１５−８．２０（２Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．【１２１１】
参考例Ｄ−２７
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート【１２１２】
【化３１２】
2020116662.tif 000314
【１２１３】
１−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１．４３ｇ）、４−ブロモベンズアルデヒド（１５０ｍｇ）、炭酸セシウム（３．１７ｇ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（３９７ｍｇ）、１，４−ジオキサン（２５．６ｍＬ）、水（２．５６ｍＬ）の混合物を７０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（８４２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（９Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【１２１４】
以下の表１−１から表１−１２に記載の各生成物は、参考例Ｄ−２６またはＤ−２７と同様の方法で、表中に記載する原料１および原料２から製造した。【１２１５】
【表１−１】
2020116662.tif 000315
【１２１６】
【表１−２】
2020116662.tif 000316
【１２１７】
【表１−３】
2020116662.tif 000317
【１２１８】
【表１−４】
2020116662.tif 000318
【１２１９】
【表１−５】
2020116662.tif 000319
【１２２０】
【表１−６】
2020116662.tif 000320
【１２２１】
【表１−７】
2020116662.tif 000321
【１２２２】
【表１−８】
2020116662.tif 000322
【１２２３】
【表１−９】
2020116662.tif 000323
【１２２４】
【表１−１０】
2020116662.tif 000324
【１２２５】
【表１−１１】
2020116662.tif 000325
【１２２６】
【表１−１２】
2020116662.tif 000326
【１２２７】
参考例Ｄ−７５
４−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアルデヒド【１２２８】
工程１  ４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアルデヒド  塩酸塩【１２２９】
【化３１３】
2020116662.tif 000327
参考例Ｄ−２７で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：７．８６−７．９０（４Ｈ，ｍ），８．２９（２Ｈ，ｓ），９．９６（１Ｈ，ｓ），１１．９７（２Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２３０】
工程２  ４−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ベンズアルデヒド【１２３１】
【化３１４】
2020116662.tif 000328
【１２３２】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ｄ−３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４２（３Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．【１２３３】
参考例Ｄ−７６
４−（５−メトキシ−６−フェノキシピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド【１２３４】
【化３１５】
2020116662.tif 000329
【１２３５】
参考例Ｄ−２８で得られた化合物とフェノールを用いて、参考例Ｄ−１６の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１２（３Ｈ，ｓ），７．２７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２０（２Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２３６】
参考例Ｄ−７７
４´−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル［１，１´−ビフェニル］−３−スルホンアミド【１２３７】
【化３１６】
2020116662.tif 000330
【１２３８】
参考例Ｄ−６７で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１３と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（６Ｈ，ｓ），７．７１−７．８４（５Ｈ，ｍ），８．００−８．０３（３Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２３９】
参考例Ｄ−７８
４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボアルデヒド  （ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物）【１２４０】
工程１  ４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−カルボアルデヒド（ラセミ体）【１２４１】
【化３１７】
2020116662.tif 000331
【１２４２】
参考例Ｄ−３５で得られた化合物（０．４００ｇ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶解し−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．２２ｍｏｌ／Ｌ、ジクロロメタン溶液、２．２４ｍＬ）を滴下した。反応液を同温で２時間攪拌した。反応液にメタノール（０．４００ｍＬ）を加えたのち、酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を加え室温まで昇温した。酢酸エチルで抽出したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（０．１７８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），６．４４−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２４３】
工程２  ４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）シクロヘキサン−１−カルボアルデヒド  （ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ混合物）【１２４４】
【化３１８】
2020116662.tif 000332
【１２４５】
上記工程１で得られた化合物（０．１７５ｇ）を酢酸エチル（７ｍＬ）に溶解し１０％パラジウム炭素ｗｅｔ（０．３００ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液をろ過したのち、ろ液を減圧下濃縮し標題化合物（０．１７９ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９−２．９４（１０Ｈ，ｍ），３．９１−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．１４−４．１６（３Ｈ，ｍ），６．５４−６．６０（１Ｈ，ｍ），９．６９−９．７８（１Ｈ，ｍ）．【１２４６】
参考例Ｄ−７９
Ｎ−［６−（４−ホルミルフェニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド【１２４７】
工程１  ４−［５−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリダジン−３−イル］ベンズアルデヒド【１２４８】
【化３１９】
2020116662.tif 000333
【１２４９】
参考例Ｄ−６３で得られた化合物（１００ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．０３２ｍＬ）、炭酸カリウム（１２１ｍｇ）、ＤＭＦ（２．２ｍＬ）の混合物を７０℃にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取することで、標題化合物（６２．３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．７３（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２５０】
工程２  Ｎ−［６−（４−ホルミルフェニル）−４−メトキシピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド【１２５１】
【化３２０】
2020116662.tif 000334
【１２５２】
上記工程１で得られた化合物（６２．３ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３４ｍＬ）、ジクロロメタン（２．５６ｍＬ）の混合物に氷冷下アクリロイルクロリド（０．０２２８ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（４３．４ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：３．８６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．１Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２５３】
参考例Ｄ−８０
４−［（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンズアルデヒド【１２５４】
【化３２１】
2020116662.tif 000335
【１２５５】
４−ブロモベンズアルデヒド（１５０ｍｇ）、ピリジン−３−アミン（９１．６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７．１ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５１．６ｍｇ）、炭酸セシウム（３７０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１．６２ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃にて一晩攪拌した。反応液を冷却した後、セライトろ過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（１４６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２２−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４７−８．４８（１Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２５６】
参考例Ｄ−８１
３−［（ピリジン−３−イル）アミノ］ベンズアルデヒド【１２５７】
【化３２２】
2020116662.tif 000336
【１２５８】
４−ブロモベンズアルデヒドの代わりに３−ブロモベンズアルデヒドを用いて、参考例Ｄ−８０と同様の方法を実施することにより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．０４（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２５９】
参考例Ｄ−８２
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアルデヒド【１２６０】
工程１  １−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール【１２６１】
【化３２３】
2020116662.tif 000337
【１２６２】
インドリン（０．２８０ｍＬ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（ＣＡＳ：１０６０２−０１−４）（１．１５ｇ）ＴＥＡ（１．１５ｍＬ）、（±）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（５４．９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６９．２ｍｇ）、炭酸セシウム（２．４６ｇ）、トルエン（２０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（３４２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０２−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．１４−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．【１２６３】
工程２  ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンズアルデヒド【１２６４】
【化３２４】
2020116662.tif 000338
【１２６５】
上記工程１で得られた化合物１５５ｍｇ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）溶液に、室温で１規定塩酸（２．３２ｍＬ）を加えて同温度で１６時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（１１５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２６６】
参考例Ｄ−８３
Ｎ−［３−（４−ホルミルアニリノ）フェニル］プロパ−２−エンアミド【１２６７】
工程１  Ｎ−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−３−ニトロアニリン【１２６８】
【化３２５】
2020116662.tif 000339
【１２６９】
３−ニトロアニリン（ＣＡＳ：９９−０９−２）（４．１３ｇ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（５．７１ｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＣＡＳ：８６５−４８−５）（４．３１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１４ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０％  ｎ−ヘキサン溶液）（ＣＡＳ：１３７１６−１２−６  ）（７．４２ｍＬ）、トルエン（５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間、８０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、セライトろ過した。ろ液を分液し、水層から酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル＝１／１の混合溶媒を加え、固体をろ取し、標題化合物（４．０８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０３−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１２−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【１２７０】
工程２  Ｎ１−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］ベンゼン−１，３−ジアミン【１２７１】
【化３２６】
2020116662.tif 000340
【１２７２】
上記工程１で得られた化合物（１．５０ｇ）、１０％パラジウム炭素ｗｅｔ（０．３００ｇ）にエタノール（２０ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。パラジウムをろ去し、ろ液を減圧下に濃縮し、標題化合物（１．２９ｇ）を固体として得た。これ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９９−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．７４（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．０３−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ）．【１２７３】
工程３  Ｎ−｛３−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）アニリノ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド【１２７４】
【化３２７】
2020116662.tif 000341
【１２７５】
上記工程２で得られた化合物（５９０ｍｇ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ）、アクリロイルクロリド（ＣＡＳ：８１４−６８−６）（０．２０５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン、水を加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（７０９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１９（２Ｈ，ｍ），５．７３−５．７７（２Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ），７．０４−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．４２（４Ｈ，ｍ）．【１２７６】
工程４  Ｎ−［３−（４−ホルミルアニリノ）フェニル］プロパ−２−エンアミド【１２７７】
【化３２８】
2020116662.tif 000342
【１２７８】
上記工程３で得られた化合物を用いて、参考例Ｄ−８２の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．５Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（３Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｓ），１０．１７（１Ｈ，ｓ）．【１２７９】
参考例Ｄ−８４
４−ホルミル−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ベンズアミド【１２８０】
【化３２９】
2020116662.tif 000343
【１２８１】
４−ホルミル安息香酸（ＣＡＳ：６１９−６６−９）（１５０ｍｇ）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（１２２ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩（ＷＳＣＤ）（２３０ｍｇ）、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標題化合物（２００ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（３Ｈ，ｍ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２８２】
参考例Ｄ−８５
Ｎ−｛３−［（エテンスルホニル）アミノ］プロピル｝−４−ホルミルベンズアミド【１２８３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［３−（４−ホルミルベンズアミド）プロピル］カルバメート【１２８４】
【化３３０】
2020116662.tif 000344
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバメート（ＣＡＳ：７５１７８−９６−０）を用いて、参考例Ｄ−８４と同様な反応を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７１−１．７７（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【１２８５】
工程２  Ｎ−｛３−［（エテンスルホニル）アミノ］プロピル｝−４−ホルミルベンズアミド【１２８６】
【化３３１】
2020116662.tif 000345
【１２８７】
上記工程１で得られた化合物（４４９ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にジクロロメタン（１１ｍＬ），ＤＩＰＥＡ（１．９２ｍＬ）、２−クロロエタンスルホニルクロリド（ＣＡＳ：１６２２−３２−８）（０．１７４ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１１０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ．Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．９１−７．９６（４Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２８８】
参考例Ｄ−８６
４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド【１２８９】
工程１  メチル  ４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾエート【１２９０】
【化３３２】
2020116662.tif 000346
【１２９１】
水素化ナトリウム（純度５５％、２３８ｍｇ）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、２−ピロリジノン（ＣＡＳ：６１６−４５−５）（５５７ｍｇ）を加え、３０分後、メチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾエート（ＣＡＳ：２４１７−７２−３）（１．００ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を同温度で滴下した。室温で１６時間攪拌したあと、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（５７６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２９２】
工程２  １−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝ピロリジン−２−オン【１２９３】
【化３３３】
2020116662.tif 000347
【１２９４】
上記工程１で得られた化合物（５７６ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素リチウム（ＣＡＳ：１６９４９−１５−８）（１０８ｍｇ）を少量ずつ加えたのちメタノール（０．２ｍＬ）を同温度で加えた。室温で１８時間攪拌後、５０℃で４時間攪拌した。氷冷下、再度反応液に水素化ホウ素リチウム（１０８ｍｇ）を少量ずつ加え、６０℃で９時間攪拌した。氷冷下、反応液に１規定塩酸を少量ずつ加えて弱酸性としたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標題化合物（３３８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２９５】
工程３  ４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ベンズアルデヒド【１２９６】
【化３３４】
2020116662.tif 000348
【１２９７】
上記工程２で得られた化合物（３３６ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン（ＣＡＳ：８７４１３−０９−０）（７６４ｍｇ）を加えた。室温で１．５時間攪拌後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標題化合物（３４３ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１２９８】
参考例Ｄ−８７
４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ラセミ体）
工程１  メチル  ４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ベンゾエート（ラセミ体）【１２９９】
【化３３５】
2020116662.tif 000349
【１３００】
５−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（ＣＡＳ：２０７９８９−９０−０）（１．００ｇ）、ＴＥＡ（１．１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（１７０ｍｇ）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を一酸化炭素雰囲気下、９０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、標題化合物（３４２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．９６−６．１８（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３０１】
工程２  ５−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピロリジン−２−オン（ラセミ体）【１３０２】
【化３３６】
2020116662.tif 000350
【１３０３】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｄ−８６の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６７−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３９−２．４７（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３０４】
工程３  ４−（５−オキソピロリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（ラセミ体）【１３０５】
【化３３７】
2020116662.tif 000351
【１３０６】
上記工程２で得られた化合物（１１０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）に溶かし、二酸化マンガン（４９８ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。酢酸エチル、水を加えて、不溶物をろ去し、分液した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標題化合物（５６ｍｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７１（１Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３０７】
参考例Ｄ−８８
４−（シクロヘキシルアミノ）ベンズアルデヒド【１３０８】
工程１  メチル  ４−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾエート【１３０９】
【化３３８】
2020116662.tif 000352
メチル  ４−アミノベンゾエート（ＣＡＳ：６１９−４５−４）（１．１３ｇ）、硫酸マグネシウム（１．８１ｇ）、シクロヘキサノン（３．０１ｇ）、酢酸（７．５８ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．３ｇ）、メタノール（３０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物を、室温で３６時間、６０℃で９時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（１．１６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３２−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ），２．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．１Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５０−６．５４（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８５（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３１０】
工程２  ［４−（シクロヘキシルアミノ）フェニル］メタノール【１３１１】
【化３３９】
2020116662.tif 000353
【１３１２】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ｄ−８６の工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。【１３１３】
工程３  ４−（シクロヘキシルアミノ）ベンズアルデヒド【１３１４】
【化３４０】
2020116662.tif 000354
【１３１５】
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ｄ−８７の工程３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５−１．２９（３Ｈ，ｍ），１．３４−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．９，３．７Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３１６】
参考例Ｄ−８９
ｔｅｒｔ−ブチル  ベンジル（４−ホルミルフェニル）カルバメート【１３１７】
工程１  メチル  ４−［ベンジル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾエート【１３１８】
【化３４１】
2020116662.tif 000355
【１３１９】
水素化ナトリウム（純度５５％、１３１ｍｇ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２０１６．５９（１８）、８２３３−８２６２）記載の方法に準じて合成した  メチル  ４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ベンゾエート（５０３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、室温で３０分攪拌後、ベンジルブロミド（ＣＡＳ：１００−３９−０）（０．３１０ｍＬ）を氷冷下で滴下した。室温で１５時間攪拌したあと、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（４０８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），７．１９−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【１３２０】
工程２  ｔｅｒｔ−ブチル  ベンジル［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］カルバメート【１３２１】
【化３４２】
2020116662.tif 000356
【１３２２】
上記工程１で得られた化合物（４０５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素リチウム（ＣＡＳ：１６９４９−１５−８）（７８．９ｍｇ）を少量ずつ加えた。室温で１時間攪拌後、５０℃で４時間攪拌した。氷冷下、反応液に１規定塩酸を少量ずつ加えて弱酸性としたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、標題化合物の粗生成物（３６９ｍｇ）を油状物として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋．【１３２３】
工程３  ｔｅｒｔ−ブチル  ベンジル（４−ホルミルフェニル）カルバメート【１３２４】
【化３４３】
2020116662.tif 000357
【１３２５】
上記工程２で得られた化合物を用い、参考例Ｄ−８７の工程３と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【１３２６】
参考例Ｄ−９０
１−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド【１３２７】
工程１  ［１−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール【１３２８】
【化３４４】
2020116662.tif 000358
【１３２９】
６−クロロ−３，４−ジメトキシピリダジン（３６４ｍｇ）、４−ピペリジンメタノール（ＣＡＳ：５８６−９５−８、２００ｍｇ）、（＋／−）−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（２１６ｍｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ）、トルエン（４ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５９ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（２０８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．１８−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．２３（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３３０】
工程２  １−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボアルデヒド【１３３１】
【化３４５】
2020116662.tif 000359
【１３３２】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ｄ−８６の工程３と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．０７（５Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３３３】
参考例Ｄ−９１
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド【１３３４】
工程１  ［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］メタノール【１３３５】
【化３４６】
2020116662.tif 000360
４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）安息香酸（ＣＡＳ：８７６７１５−４０−１）を用いて、参考例Ｄ−８６の工程２と同様な方法で、標題化合物を得た。得られた化合物は精製せず、そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３３６】
工程２  ４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンズアルデヒド【１３３７】
【化３４７】
2020116662.tif 000361
【１３３８】
上記工程１で得られた化合物（１５５ｍｇ）、クロロクロム酸ピリジニウム（３８１ｍｇ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、ジクロロメタン（８ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１１８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ），１４．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３３９】
参考例Ｄ−９２
４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）ベンズアルデヒド（ラセミ体）【１３４０】
【化３４８】
2020116662.tif 000362
【１３４１】
３−ヒドロキシピペリジン（５１．４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に４−ホルミルベンゼン−１−スルホニルクロリド（８０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（１０２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８９（１Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（２Ｈ，ｍ），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３４２】
参考例Ｄ−９３
４−（アゼパン−１−スルホニル）ベンズアルデヒド【１３４３】
【化３４９】
2020116662.tif 000363
【１３４４】
３−ヒドロキシピペリジンの代わりにアゼパンを用いて参考例Ｄ−９２と同様な方法を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７２−１．７５（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．３１（４Ｈ，ｍ），７．９６−８．０２（４Ｈ，ｍ），１０．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３４５】
参考例Ｄ−９４
６−（４−ホルミルフェニル）−４−メトキシピリダジン−３−カルボニトリル【１３４６】
【化３５０】
2020116662.tif 000364
【１３４７】
参考例Ｄ−２８で得られた化合物（０．２００ｇ）、シアン化亜鉛（０．０９６５ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９３０ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．００ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）に付した。減圧濃縮して得られた固体をジクロロメタンでスラリー洗浄、乾燥することで標題化合物（０．０８２６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：４．２０（３Ｈ，ｓ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３４８】
参考例Ｄ−９５
｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝メタノール【１３４９】
工程１  Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−５−メトキシピリジン−３−アミン【１３５０】
【化３５１】
2020116662.tif 000365
【１３５１】
文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０１５、７１（４９）、９２４０−９２４４）記載の方法に従って製造した４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）アニリン（０．４０４ｇ）、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（ＣＡＳ：５０７２０−１２−２）（０．３２０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５６ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）（０．１９７ｇ），炭酸セシウム（１．６７ｇ）に１，４−ジオキサン（２．４３ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、標題化合物（０．２５２ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１１（６Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３５２】
工程２  ｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝メタノール【１３５３】
【化３５２】
2020116662.tif 000366
【１３５４】
上記工程１で得られた化合物（０．２５２ｇ）のＴＨＦ（７．３１ｍＬ）溶液に、１規定テトラブチルアンモニウムフルオリドＴＨＦ溶液（１．４６ｍＬ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に食塩水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．１１７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３５５】
参考例Ｄ−９６
４−（５−メトキシ−６−フェノキシピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド【１３５６】
【化３５３】
2020116662.tif 000367
【１３５７】
参考例Ｄ−２８で得られた化合物（１００ｍｇ）、フェノール（３７．８ｍｇ）、ＤＭＦ（２．６８ｍＬ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ）の混合物を１００℃にて１５時間攪拌した。反応液を室温に戻した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）にて精製し、標題化合物（６３．９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．１２（３Ｈ，ｓ），７．２７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４４（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０４−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２０（２Ｈ，ｍ），１０．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３５８】
参考例Ｅ−１
５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノ）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１３５９】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−５−［（｛（１Ｓ，３Ｒ）−３−［メチル（２−ニトロベンゼン−１−スルホニル）アミノ］シクロペンチル｝アミノ｝メチル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート【１３６０】
【化３５４】
2020116662.tif 000368
【１３６１】
参考例Ａ−３の工程４で得られた化合物（１．１１ｇ）、文献（ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２０１５、２７、５８９−６０２）記載の方法で製造したｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−２−シアノ−インドール−１−カルボキシレート（１．２４ｇ）、炭酸カリウム（１．０２ｇ）にＤＭＦ（１２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌し、一晩放置した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標題化合物（９１６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．６０（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．７３（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３９（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３６２】
工程２  ５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノ）シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１３６３】
【化３５５】
2020116662.tif 000369
【１３６４】
上記工程１で得られた化合物（９１６ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、４−イソプロピルベンゼンチオール（０．５０４ｍＬ）、炭酸セシウム（１．０８ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、一晩静置した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、水層から酢酸エチルで５回抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、次いでジクロロメタン／メタノール）を用いて精製し、標題化合物（０．２８１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４４（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８６（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｓ）．【１３６５】
参考例Ｅ−２
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１３６６】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メトキシシクロペンチル］メチルカルバメート【１３６７】
【化３５６】
2020116662.tif 000370
【１３６８】
参考例Ａ−１７の工程３で得られた化合物（０．４６０ｇ）、参考例Ｄ−５６で得られた化合物（０．５２５ｇ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）懸濁液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５ｇ）、酢酸（０．３２０ｍＬ）の順に加えて、室温にて１７時間撹拌した。反応混合物に水（２５ｍＬ）を加えて、ジクロロメタン／メタノール（９／１）の混合溶媒で２回抽出（８０ｍＬ、５０ｍＬ）し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下にて留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標題化合物（０．７３３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．８７−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．２０−４．２９（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３６９】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１３７０】
【化３５７】
2020116662.tif 000371
【１３７１】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で、標題化合物を得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３７２】
参考例Ｅ−３
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシシクロヘキサン−１，３−ジアミン【１３７３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−５−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ｝−２−メトキシシクロヘキシル］カルバメート【１３７４】
【化３５８】
2020116662.tif 000372
【１３７５】
参考例Ａ−１０の工程６で得られた化合物（０．１４３ｇ）、参考例Ｄ−２６で得られた化合物（０．１７５ｇ）、クロロホルム（１５ｍＬ）の混合物に、室温でオルトチタン酸テトライソプロピル（０．５２０ｍＬ）を加えて１．５時間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６９２ｇ）を加えて１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．００ｍＬ）およびロッシェル塩水溶液（５．００ｍＬ）を加えて、２時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムをチャージカラムとしたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標題化合物（０．１７９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９２−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｓ），５．９６−６．２２（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３７６】
工程２  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシシクロヘキサン−１，３−ジアミン【１３７７】
【化３５９】
2020116662.tif 000373
【１３７８】
上記工程１を用いて、Ａ−３の工程４と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３７９】
参考例Ｅ−４
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メトキシシクロペンチル］メチルカルバメート【１３８０】
【化３６０】
2020116662.tif 000374
【１３８１】
参考例Ａ−１６の工程８で得られた化合物と参考例Ｄ−２６で得られた化合物を用い、参考例Ｅ−２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．５８−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【１３８２】
実施例１
５−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  塩酸塩【１３８３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ２−シアノ−５−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート【１３８４】
【化３６１】
2020116662.tif 000375
【１３８５】
参考例Ｃ−３の工程２で得られた化合物（１６０ｍｇ）、文献（ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ２０１５、２７、５８９−６０２．）記載の方法で製造したｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−２−シアノ−インドール−１−カルボキシレート（１１７ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１２１ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和食塩水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標題化合物（１３３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７１（９Ｈ，ｓ），１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．７０−４．７８（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３８６】
工程２  ５−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１３８７】
【化３６２】
2020116662.tif 000376
【１３８８】
上記工程１で得られた化合物（１３３ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、塩化スズ（ＩＶ）（約１．０ｍｏｌ／Ｌ、ジクロロメタン溶液）（２．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライトでろ去し、ろ液を分液した。水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標題化合物（７６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５３−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．６８−４．７５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３８９】
工程３  ５−（｛［（１Ｒ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  塩酸塩【１３９０】
【化３６３】
2020116662.tif 000377
【１３９１】
上記工程２で得られた化合物（７６ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かし、１規定塩酸（０．１７８ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて固体をろ取し、標題化合物（６２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６５−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６９−４．７７（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），９．２７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３９２】
実施例２
４−メチル−５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  塩酸塩【１３９３】
工程１  ４−メチル−５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１−｛［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１３９４】
【化３６４】
2020116662.tif 000378
【１３９５】
アルゴン雰囲気下、参考例Ｄ−２の工程２で得られた化合物（０．３６２ｇ）、参考例Ｃ−４の工程２で得られた化合物（０．３２０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７３ｍＬ）、酢酸（０．２４５ｍＬ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６８ｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）に付し、標題化合物（０．２３８ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９−７．１２（６Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．【１３９６】
工程２  ４−メチル−５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１３９７】
【化３６５】
2020116662.tif 000379
【１３９８】
アルゴン雰囲気下、上記工程１で得られた化合物（０．２２８ｇ）、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、０．７５ｍＬ）、メタノール（２．５ｍＬ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付し、標題化合物（０．１３９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．６９（３Ｈ，ｍ），１．９４−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ），５．３６−５．３８（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１３９９】
工程３  ４−メチル−５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１−［（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  塩酸塩【１４００】
【化３６６】
2020116662.tif 000380
【１４０１】
上記工程２で得られた化合物（０．１２９ｇ）、１規定塩酸（０．２１０ｍＬ）、エタノール（４．０ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、ろ取することで標題化合物（０．１３３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９０−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），５．２８−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４０２】
実施例３
５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  塩酸塩【１４０３】
工程１  ５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１４０４】
【化３６７】
2020116662.tif 000381
【１４０５】
アルゴン雰囲気下、参考例Ｅ−１の工程２で得られた化合物（０．０７９０ｇ）、文献（ＷＯ２０１６／１９５７７６）記載の方法で製造した７−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（７５．０ｍｇ）、炭酸カリウム（０．０６１０ｇ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル／ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をジオール修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）に付し、標題化合物（０．０１８４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９５（４Ｈ，ｍ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４０６】
工程２  ５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル  塩酸塩【１４０７】
【化３６８】
2020116662.tif 000382
【１４０８】
上記工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．０１−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．２３（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．７８（４Ｈ，ｍ），４．１９−４．５２（４Ｈ，ｍ），５．６１−５．８９（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．４８（１Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４０９】
実施例４
５−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル【１４１０】
【化３６９】
2020116662.tif 000383
【１４１１】
参考例Ｅ−１の工程２で得られた化合物（８３ｍｇ）、参考例Ｂ−６の工程４で得られた化合物（７８ｍｇ）を２−プロパノール（５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．１０８ｍＬ）を加え、７０℃で５時間攪拌し、室温で一晩放置した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジオールシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）に付し、さらに、ＣｈｉｒａｌＦｌａｓｈ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ（ｎ−ヘキサン／ＩＰＡ）で精製することで標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．０２（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．２７−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４１２】
実施例５
４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェノール  塩酸塩【１４１３】
工程１  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン【１４１４】
【化３７０】
2020116662.tif 000384
【１４１５】
参考例Ｃ−６の工程２で得られた化合物と、４−アニスアルデヒド（ＣＡＳ：１１２２−９１−４）を用いて、実施例２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た（不純物含む、純度約８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．８４−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４１６】
工程２  ４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェノール【１４１７】
【化３７１】
2020116662.tif 000385
【１４１８】
上記工程１で得られた化合物（０．０９２０ｇ、不純物含む、純度約８０％）をジクロロメタン（４．２ｍＬ）に溶解し、三臭化ホウ素（ＣＡＳ：１０２９４−３３−４）（１規定ジクロロメタン溶液、２．６ｍＬ）を加えて、室温で５０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却後、飽和重曹水をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で５分間激しく撹拌後、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標題化合物（０．０６５３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３−２．２９（５Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），４．６９−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４１９】
工程３  ４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）キナゾリン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェノール  塩酸塩【１４２０】
【化３７２】
2020116662.tif 000386
【１４２１】
上記工程２で得られた化合物を用いて、実施例２の工程３と同様な方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９６−２．２５（５Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０９（４Ｈ，ｍ），５．２１−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．３４−９．４６（１Ｈ，ｍ），９．５７−９．７０（１Ｈ，ｍ），９．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４２２】
実施例６
４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−｛３−［（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド  塩酸塩【１４２３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ｛３−［４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド］プロピル｝カルバメート【１４２４】
【化３７３】
2020116662.tif 000387
【１４２５】
参考例Ｃ−４の工程２で得られた化合物と参考例Ｄ−８５の工程１で得られた化合物を用いて、実施例２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．７３（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．９０−４．９５（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．３８（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４２６】
工程２  Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）ベンズアミド  塩酸塩【１４２７】
【化３７４】
2020116662.tif 000388
【１４２８】
上記工程１で得られた化合物を用い、参考例Ａ−１の工程１１と同様な方法で、標題化合物（６０８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８１−１．９３（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．２２（４Ｈ，ｍ），５．２８−５．３７（１Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１１（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．８９−９．９８（１Ｈ，ｍ），１０．０９−１０．１９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４２９】
工程３  ４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−｛３−［（プロパ−２−エノイル）アミノ］プロピル｝ベンズアミド  塩酸塩【１４３０】
【化３７５】
2020116662.tif 000389
【１４３１】
上記工程２で得られた化合物（２５０ｍｇ）にジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３５ｍＬ）を加えた。氷冷下、アクリロイルクロリド（０．０２２ｍＬ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応液に水、ジクロロメタンを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、標題化合物のフリー体３７ｍｇを固体として得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶かし、１規定塩酸（０．０６４ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣にエーテルを加えて固体をろ取し、標題化合物（３９ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６６−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８７−２．１０（５Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３１（５Ｈ，ｍ），３．５９−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．２３−５．３１（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．１Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．３０−９．３８（１Ｈ，ｍ），９．４３−９．５１（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４３２】
実施例７
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（ベンジルアミノ）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１４３３】
工程１  ｔｅｒｔ−ブチル  ベンジル［４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］カルバメート【１４３４】
【化３７６】
2020116662.tif 000390
【１４３５】
参考例Ｃ−４の工程２で得られた化合物と参考例Ｄ−８９の工程３で得られた化合物を用いて、実施例２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９６（３Ｈ，ｍ），２．２１−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．２８−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４３６】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（ベンジルアミノ）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン【１４３７】
【化３７７】
2020116662.tif 000391
【１４３８】
上記工程１で得られた化合物（３９７ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（ＣＡＳ：７６−０５−１）（１．５ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性としたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を逆層高速液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸）に付し、標題化合物（３０１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．６２（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３２（２Ｈ，ｓ），５．２７−５．３６（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（５Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．【１４３９】
工程３  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（ベンジルアミノ）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１４４０】
【化３７８】
2020116662.tif 000392
【１４４１】
上記工程２で得られた化合物を用いて、実施例２の工程３と同様な方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８１−２．１０（５Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｓ），５．１９−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１７−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．７９−９．０４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４４２】
実施例８
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−（｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１４４３】
工程１  ４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］ベンズアルデヒド【１４４４】
【化３７９】
2020116662.tif 000393
【１４４５】
参考例Ｄ−９４の工程２で得られた化合物（０．１１７ｇ）のＴＨＦ（５．０７ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（０．４４１ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した後、終夜静置した。二酸化マンガン（０．４４１ｇ）を追加し、４５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後セライトろ過し、減圧下濃縮した。得られた標題化合物の粗生成物をそのまま次の反応に使用した。【１４４６】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−（｛４−［（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１４４７】
【化３８０】
2020116662.tif 000394
【１４４８】
上記工程１で得られた化合物と参考例Ｃ−４の工程２で得られた化合物を用いて、実施例２の工程１および工程３と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８６−１．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．００−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１２（４Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．０５−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．３７−９．５２（３Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４４９】
実施例９
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−［６−（シクロプロピルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ３−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１４５０】
【化３８１】
2020116662.tif 000395
【１４５１】
参考例Ｃ−２９で得られた化合物（２０５ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６６ｍＬ）を加えた。ここに、参考例Ｄ−６５で得られた化合物（１１９ｍｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２４ｍｇ）、酢酸（０．１３２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液し、水層からジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、次いで酢酸エチル／メタノール）で精製した。標題化合物のフリー体（４０ｍｇ）を得た。これをエタノール（３ｍＬ）に溶かし、１規定塩酸（０．２４０ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテルを加え固体をろ取し、標題化合物（２３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．２９−０．３２（２Ｈ，ｍ），０．５４−０．５９（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．３４−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２３−５．３２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４５２】
実施例１０
Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンズアミド  塩酸塩【１４５３】
工程１  メチル  ４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゾエート【１４５４】
【化３８２】
2020116662.tif 000396
【１４５５】
参考例Ｃ−２の工程２で得られた化合物と４−ホルミル安息香酸メチル（ＣＡＳ：１５７１−０８−０）を用い、実施例２の工程１と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．００（３Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．６０−６．７９（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４５６】
工程２  メチル  ４−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンゾエート【１４５７】
【化３８３】
2020116662.tif 000397
【１４５８】
上記工程１で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１６の工程７と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．５６（１２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４５９】
工程３  ４−（｛（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］アミノ｝メチル）安息香酸【１４６０】
【化３８４】
2020116662.tif 000398
【１４６１】
上記工程２で得られた化合物を用いて、参考例Ａ−１の工程９と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．０９−１．３６（９Ｈ，ｍ），１．３５−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．０５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），１２．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４６２】
工程４  ｔｅｒｔ−ブチル  （｛４−［（オキセタン−３−イル）カルバモイル］フェニル｝メチル）［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバメート【１４６３】
【化３８５】
2020116662.tif 000399
【１４６４】
上記工程３で得られた化合物と３−オキセタンアミンを用いて、参考例Ｃ−３２の工程３と同様な方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．５８（１３Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５６−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．４１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ），４．９４−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７，６．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４６５】
工程５  Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンズアミド【１４６６】
【化３８６】
2020116662.tif 000400
【１４６７】
上記工程４で得られた化合物（４７．９ｍｇ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（ＣＡＳ：７６−０５−１）（０．２ｍＬ）を加えた。室温で１５時間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性としたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を逆層高速液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸）に付し、標題化合物（３４．１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３９−１．６３（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７６−３．９１（４Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．４８−４．６１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【１４６８】
工程６  Ｎ−（オキセタン−３−イル）−４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキシル］アミノ｝メチル）ベンズアミド  塩酸塩【１４６９】
【化３８７】
2020116662.tif 000401
【１４７０】
上記工程５で得られた化合物を用い、実施例２の工程３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２１−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．３２−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．３５−４．４７（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．【１４７１】
実施例１１
５−［４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩【１４７２】
工程１（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−［（４−ヨードフェニル）メチル］−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン【１４７３】
【化３８８】
2020116662.tif 000402
【１４７４】
参考例Ｃ−４の工程２で得られた化合物と４−ヨードベンズアルデヒド（ＣＡＳ：１５１６４−４４−０）を用いて、実施例２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．２３−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．７３−３．８０（２Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．２７−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．【１４７５】
工程２  ５−［４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン【１４７６】
【化３８９】
2020116662.tif 000403
【１４７７】
上記工程１で得られた化合物（０．１１０ｇ）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）に溶解し、２−ヒドロキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＣＡＳ：１０５４４８３−７８−１）（０．０６００ｇ）、［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（０．０２９５ｇ）、飽和重曹水（１．００ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ反応装置にて１１０℃で１０分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール）で精製することで、標題化合物（０．０８２８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ），１．５２−１．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．６５−１．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．２６−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５−７．３９（５Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．４１−８．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４７８】
工程３  ５−［４−（｛［（１Ｓ，３Ｒ）−３−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩【１４７９】
【化３９０】
2020116662.tif 000404
【１４８０】
上記工程２で得られた化合物（０．０８２８ｇ）をエタノール（３．００ｍＬ）に溶かし、１規定塩酸（０．１６１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて固体をろ取し、標題化合物（０．０５０５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８７−２．１１（５Ｈ，ｍ），２．３３−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６６−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．７Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【１４８１】
実施例１２
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ１−メチル−Ｎ３−（｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］フェニル｝メチル）−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン【１４８２】
【化３９１】
2020116662.tif 000405
【１４８３】
実施例１１の工程１で得られた化合物（５０．０ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ＣＡＳ：６９８４３−１３−６）（１６．２ｍｇ）、炭酸セシウム（８９．５ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５．９ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．８ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、１１０℃で１時間マイクロウェーブ反応装置で、加熱攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣を逆層高速液体クロマトグラフィー（水／アセトニトリル／０．１％ギ酸）に付し、標題化合物（９．８６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９２−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４８４】
実施例１３
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（６´−クロロ［２，３´−ビピリジン］−５−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン【１４８５】
【化３９２】
2020116662.tif 000406
【１４８６】
実施例１１の工程１で得られた化合物（０．２６９ｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（２．２８ｍＬ）に溶解し、６−クロロ−３−ピリジニルボロン酸（ＣＡＳ：４４４１２０−９１−６）（０．１４３ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン付加物（０．０３２０ｇ）、炭酸カリウム（０．１８９ｇ）、水（０．２２８ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下６０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製することで、標題化合物（０．０１０１ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．６７（３Ｈ，ｂｒ  ｍ），１．９４−１．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｍ），２．２６−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４８７】
実施例１４
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１４８８】
【化３９３】
2020116662.tif 000407
【１４８９】
実施例１１の工程１で得られた化合物と６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（ＣＡＳ：１１８８５３９−３４−５）を用いて、実施例１１の工程２、および工程３と同様の方法を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８８−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．２４−５．３３（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１．２Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４９０】
実施例１５
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール塩酸塩  （１５Ａ）
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール塩酸塩  （１５Ｂ）【１４９１】
工程１  （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール（ラセミ体）【１４９２】
【化３９４】
2020116662.tif 000408
【１４９３】
参考例Ｃ−１８の工程２で得られた化合物と参考例Ｄ−６５で得られた化合物を用いて、実施例２の工程１と同様な方法で、標題化合物（３９０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９５−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．２８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８５−７．８７（１Ｈ，ｍ），８．２７−８．２７（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１４９４】
工程２（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール（１５Ａのフリー体）
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール（１５Ｂのフリー体）【１４９５】
【化３９５】
2020116662.tif 000409
【１４９６】
上記工程１で得られた化合物（３９０ｍｇ）をキラル高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール）で光学分割し、先に溶出する成分として１５Ａのフリー体（１５０ｍｇ）、後から溶出する成分として１５Ｂのフリー体（１８５ｍｇ）をそれぞれ固体として得た。
１５Ａのフリー体（先に溶出する成分）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：０．９５−１．２９（３Ｈ，ｍ），２．０４−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．１０（３Ｈ，ｍ），４．７１−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７−８．２８（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１５Ｂのフリー体（後から溶出する成分）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．０５−１．２５（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．１９（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．７６−４．７８（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
分離条件（分析）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、サイズ０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝２０／８０〜０／１００、温度２６℃
１５Ａのフリー体  保持時間３．０分、１５Ｂのフリー体  保持時間３．６分
分離条件（分取）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、サイズ２．５ｃｍ×２５ｃｍ、流速２０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝５０／５０、温度４０℃
１５Ａのフリー体  保持時間５．７分、１５Ｂのフリー体  保持時間７．２分【１４９７】
工程３  （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール  塩酸塩  （１５Ａ）【１４９８】
【化３９６】
2020116662.tif 000410
【１４９９】
上記工程２で得られた１５Ａのフリー体（低極性異性体、１４９ｍｇ）、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、エタノール溶液、０．２７４ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）の混合物を攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にエタノール／ジエチルエーテル溶液を加え、生じた固体をろ取することで標題化合物（１４２ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．２９−１．４９（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．４１（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．２４（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（４Ｈ，ｍ），７．８４−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．３４（２Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ），９．１８−９．２１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５００】
工程４  （１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール  塩酸塩  （１５Ｂ）【１５０１】
【化３９７】
2020116662.tif 000411
【１５０２】
上記工程９で得られた１５Ｂのフリー体（１２５ｍｇ）、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、エタノール溶液、０．２３ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）の混合物を攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にエタノール／ジエチルエーテル溶液を加え、生じた固体をろ取することで標題化合物（１１６ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４０−１．５２（３Ｈ，ｍ），２．１１−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０８−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．２７（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１７−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．３８−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．３７−９．４０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５０３】
実施例１６
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝（メチル）アミノ］−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−オール【１５０４】
【化３９８】
2020116662.tif 000412
【１５０５】
実施例１５の工程２で得られた化合物（１５Ｂのフリー体）（０．０３５３ｇ）、ジクロロメタン（０．６４９ｍＬ）、およびピリジン（０．０１５７ｍＬ）の混合物を氷冷し、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０１４７ｍＬ）を加え、同温度で２時間攪拌した後、室温に徐々に昇温して１時間攪拌した。反応混合物を氷冷してピリジン（０．０２６１ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．０２９４ｍＬ）を追加し、同温度で１時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）およびアミノシリカゲル分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（０．００２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８８−０．９１（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．５９（１Ｈ，ｓ），２．２３−２．３２（３Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５０６】
実施例１７
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド  塩酸塩  （１７Ａ）
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド  塩酸塩  （１７Ｂ）【１５０７】
工程１  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド  塩酸塩（ラセミ体）【１５０８】
【化３９９】
2020116662.tif 000413
【１５０９】
参考例Ｃ−１７の工程２で得られた化合物（０．０３７５ｇ）、参考例Ｄ−６５で得られた化合物（０．０２４０ｇ）、クロロホルム（２．０ｍＬ）の混合物に、室温でオルトチタン酸テトライソプロピル（ＣＡＳ：５４６−６８−９）（０．０８３ｍＬ）を加えた。この反応液を室温で１時間半攪拌したのち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（純度９７％、０．１０９ｇ）を加え、室温で６時間攪拌し、１６時間静置した。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和酒石酸ナトリウムカリウム塩水溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）にて精製し、油状物（０．０４５７ｇ）を得た。得られた油状物（０．０４５７ｇ）、エタノール（３．０ｍＬ）の混合物に、室温で１規定塩化水素エタノール溶液（０．０７６ｍＬ）を加えた。この反応液を室温で２時間半攪拌したのち、減圧濃縮した。残渣にエタノール（０．０５ｍＬ）、ジエチルエーテル（６．０ｍＬ）を加えた懸濁液を濾過し、得られた固体を減圧下、４０℃、２時間乾燥させて標題化合物（０．０４１９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４６−１．６４（３Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．５３−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２６−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．８Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．【１５１０】
工程２  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１７Ａのフリー体）
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド（１７Ｂのフリー体）【１５１１】
【化４００】
2020116662.tif 000414
【１５１２】
上記工程１で得られた化合物（０．０３３９ｇ）、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）の混合物に、室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間激しく攪拌したのち、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をキラル高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、移動相：２−プロパノール／ｎ−ヘキサン）にて精製し、先に溶出する成分として１７Ａのフリー体（０．０１３７ｇ）および、後から溶出する成分として１７Ｂのフリー体（０．０１４５ｇ）をそれぞれ油状物として得た。
１７Ａのフリー体（先に溶出する成分）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１２−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．９１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．３９−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
１７Ｂのフリー体（後から溶出する成分）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），１．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．１２−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），３．９１−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４０−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
分離条件（分析）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、サイズ０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝５０／５０〜０／１００、温度４０℃
１７Ａのフリー体  保持時間５．２分、１７Ｂのフリー体  保持時間７．３分
分離条件（分取）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、サイズ２．０ｃｍ×２５ｃｍ、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝２５／７５、温度２０℃
１７Ａのフリー体  保持時間１４．０分、１７Ｂのフリー体  保持時間１９．８分【１５１３】
工程３  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド  塩酸塩  （１７Ａ）【１５１４】
【化４０１】
2020116662.tif 000415
【１５１５】
上記工程２で得られた１７Ａのフリー体（０．０１３７ｇ）、エタノール（５．０ｍＬ）の混合物に、室温で１規定塩化水素エタノール溶液（０．０３０ｍＬ）を加えた。この反応液を室温で２時間半攪拌したのち、減圧濃縮した。残渣にエタノール（０．０５ｍＬ）、ジエチルエーテル（６．０ｍＬ）を加えた懸濁液を濾過し、得られた固体を減圧下、４０℃で、２時間乾燥させて標題化合物（０．０１２０ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４６−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．２９−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７１−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５１６】
工程４  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−｛［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド  塩酸塩  （１７Ｂ）【１５１７】
【化４０２】
2020116662.tif 000416
【１５１８】
上記工程２で得られた１７Ｂのフリー体（０．０１４５ｇ）、エタノール（５．０ｍＬ）の混合物に、室温で１規定塩化水素エタノール溶液（０．０３０ｍＬ）を加えた。この反応液を室温で２時間半攪拌したのち、減圧濃縮した。残渣にエタノール（０．０５ｍＬ）、ジエチルエーテル（６．０ｍＬ）を加えた懸濁液を濾過し、得られた固体を減圧下、４０℃で、２時間乾燥させて標題化合物（０．０１４５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５２−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．５３−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．２７−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ），８．３８−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５１９】
実施例１８
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１５２０】
工程１  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（ラセミ体）【１５２１】
【化４０３】
2020116662.tif 000417
【１５２２】
参考例Ｃ−１８の工程２で得られた化合物と参考例Ｄ−６５で得られた化合物を用い、参考例Ｅ−３の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５−１．３９（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．８３−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５２３】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−メトキシ−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシ−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１５２４】
【化４０４】
2020116662.tif 000418
【１５２５】
上記工程１で得られた化合物（０．２４ｇ）をキラル高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＲＡＬＰＡＫ（登録商標、ダイセル株式会社）  ＩＡ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／酢酸エチル／ジエチルアミン）を用いて光学分割を行い、先に溶出する成分として１８Ａのフリー体（６９ｍｇ）、後に溶出する成分として１８Ｂのフリー体（５１ｍｇ）を得た。
１８Ａのフリー体（０．０６９ｇ）をメタノール（３．００ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（０．１２４ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて固体をろ取し、標題化合物のうち一方の化合物（１８Ａ）（０．０６９ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３７−１．５９（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．３１−４．４１（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
１８Ｂのフリー体（０．０５１ｇ）をメタノール（３．００ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（０．０９２ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテルを加えて固体をろ取し、標題化合物のうち他方の化合物（１８Ｂ）（０．０５４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３４−１．５３（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．３２−４．３９（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
分離条件（分析）  ＣＨＲＡＬＰＡＫ（登録商標、ダイセル株式会社）  ＩＡ、サイズ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／酢酸エチル／ジエチルアミン＝５０／３０／２０／０．１、温度４０℃
１８Ａのフリー体  保持時間７．２分、１８Ｂのフリー体  保持時間９．８分
分離条件（分取）  ＣＨＲＡＬＰＡＫ（登録商標、ダイセル株式会社）  ＩＡ、サイズ２．０ｃｍ×２５ｃｍ、流速５．７ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／酢酸エチル／ジエチルアミン＝５０／３０／２０／０．１、温度４０℃
１８Ａのフリー体  保持時間２１分、１８Ｂのフリー体  保持時間２７分【１５２６】
実施例１９
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１５２７】
工程１  （１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン（ラセミ体）【１５２８】
【化４０５】
2020116662.tif 000419
【１５２９】
参考例Ｃ−３２の工程６で得られた化合物と参考例Ｄ−６５で得られた化合物を用い、参考例Ｅ−３の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．８９−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６７（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９８（５Ｈ，ｍ），４．４２−４．４９（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５８（３Ｈ，ｍ），８．２９−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５３０】
工程２（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１５３１】
【化４０６】
2020116662.tif 000420
【１５３２】
上記工程１で得られた化合物（６８ｍｇ）をキラル高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＲＡＬＰＡＫ（登録商標、ダイセル株式会社）  ＩＡ、移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール）を用いて光学分割を行い、先に溶出する成分として１９Ａのフリー体（２２ｍｇ）、後に溶出する成分として１９Ｂのフリー体（２３ｍｇ）を得た。
１９Ａのフリー体（２２ｍｇ）のエタノール（０．５００ｍＬ）溶液に、室温で２規定塩酸（０．０１８５ｍＬ）を加え、混合物を減圧下濃縮した。エタノール（１．００ｍＬ）を加えた後、共沸しながら濃縮し、ジエチルエーテルで固体化させて標題化合物のうち一方の化合物（１９Ａ）（２３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５３−１．７７（３Ｈ，ｍ），２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．５７−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．９２−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２７−４．４５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．７６（４Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３３−８．３７（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．５５−８．５９（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
１９Ｂのフリー体（２３ｍｇ）のエタノール（０．５００ｍＬ）溶液に、室温で２規定塩酸（０．０１９６ｍＬ）を加え、混合物を減圧下濃縮した。エタノール（１．００ｍＬ）を加えた後、共沸しながら濃縮し、ジエチルエーテルで固体化させて標題化合物のうち他方の化合物（１９Ｂ）（２３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５４−１．７７（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６７（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．９３−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２７−４．４５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．７４（４Ｈ，ｍ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．５４−８．５８（１Ｈ，ｍ），９．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
分離条件（分析）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、サイズ０．４６ｃｍ×１５ｃｍ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ２−プロパノール１００％、温度４０℃
１９Ａのフリー体  保持時間５．４分、１９Ｂのフリー体  保持時間７．７分
分離条件（分取）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＡ、サイズ２ｃｍ×２５ｃｍ、流速１０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝２０／８０、温度約２０℃
１９Ａのフリー体  保持時間１９．９分、１９Ｂのフリー体  保持時間３２．９分【１５３３】
実施例２０
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジオール  塩酸塩（２０Ａ）
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジオール  塩酸塩（２０Ｂ）【１５３４】
工程１  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジオール【１５３５】
【化４０７】
2020116662.tif 000421
【１５３６】
参考例Ｃ−３３の工程７で得られた異性体Ａ（１９３ｍｇ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することで、油状物（２８３ｍｇ）を得た。これをそのまま次の工程に用いた。上記油状物（２８３ｍｇ）、参考例Ｄ−６５で得られた化合物（７５．６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍＬ）、ジクロロメタン（４．２ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６５ｍｇ）、酢酸（０．１４３ｍＬ）の混合物を室温にて２．５時間攪拌した。参考例Ｄ−６５で得られた化合物（２５．０ｍｇ）を追加し、さらに１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製後、分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（３０．３ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９４−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．９３−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９５−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１２（３Ｈ，ｍ），４．６７−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９７−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．２１（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５３７】
工程２  （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジオール  塩酸塩（２０Ａ）【１５３８】
【化４０８】
2020116662.tif 000422
【１５３９】
上記工程１で得られた化合物（２８．３ｍｇ）、塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ、エタノール溶液、０．０５０６ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）の混合物を室温にて攪拌した。減圧濃縮後、残渣にエタノール／ジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することで、標題化合物（２５．０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：２．２２−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．１８−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．２７（３Ｈ，ｍ），５．２３−５．４０（２Ｈ，ｍ），５．９２−５．９５（１Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３４−８．３７（２Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５４０】
工程３  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−５−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１，２−ジオール  塩酸塩（２０Ｂ）【１５４１】
【化４０９】
2020116662.tif 000423
【１５４２】
参考例Ｃ−３３の工程７で得られた異性体Ｂを用いて、上記工程１および工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８５−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０７−４．１３（３Ｈ，ｍ），４．３１−４．３５（３Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），７．６７−７．７５（４Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．５３−９．６０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５４３】
実施例２１
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５４４】
工程１  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−｛［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１５４５】
【化４１０】
2020116662.tif 000424
【１５４６】
参考例Ｃ−２３の工程２で得られた化合物と、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ：１００４０−９８−９）を用いて、実施例２の工程１と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１，２．５Ｈｚ），１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．６，６．７Ｈｚ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．７，４．７Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５４７】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール【１５４８】
【化４１１】
2020116662.tif 000425
【１５４９】
上記工程１で得られた化合物（１３７ｍｇ）のジクロロメタン（０．５５ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（ＣＡＳ：７６−０５−１）（１．６４ｍＬ）を加えた。６０℃で１．５時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標題化合物（６０．１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．５９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．７，３．１Ｈｚ），２．１０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．３，８．６Ｈｚ），２．１８−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．４７−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．５５（４Ｈ，ｓ），７．５７−７．５８（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．【１５５０】
工程３  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−４−（｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル］メチル｝アミノ）シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５５１】
【化４１２】
2020116662.tif 000426
【１５５２】
上記工程２で得られた化合物（０．６０１ｇ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、１規定塩酸（０．１１６ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、乾燥した。得られた残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）に懸濁させ、生じた固体を濾取、乾燥して、標題化合物（０．０６０５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７８−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７４−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．１６（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．３６−９．４８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５５３】
実施例２２
５−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル  塩酸塩【１５５４】
工程１  ５−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル【１５５５】
【化４１３】
2020116662.tif 000427
【１５５６】
参考例Ｄ−２５の工程２で得られた化合物（０．０７５６ｇ）、参考例Ｃ−１４の工程２で得られた化合物（０．１１０ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２０８ｇ）、酢酸（０．０９２ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物を室温で１５時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付して標題化合物（０．０７０７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８９−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．７，４．５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．【１５５７】
工程２  ５−［４−（｛［（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンチル］アミノ｝メチル）フェニル］−３−メトキシピリジン−２−カルボニトリル  塩酸塩【１５５８】
【化４１４】
2020116662.tif 000428
【１５５９】
上記工程１で得られた化合物（０．０７０７ｇ）、１規定塩酸（０．１２０ｍＬ）、エタノール（５．００ｍＬ）の混合物を室温で１０分間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣にアセトニトリル１０ｍＬを加えて懸濁させ、生じた固体を濾取、乾燥して、標題化合物（０．０６８３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，８０℃）δ：１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．２４−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．０９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６５−８．６６（１Ｈ，ｍ），９．２２−９．３８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ２０−２２．９（ｃ  １．００，ＤＭＳＯ）【１５６０】
実施例２３
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５６１】
工程１（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１５６２】
【化４１５】
2020116662.tif 000429
【１５６３】
参考例Ｃ−１４の工程２で得られた化合物（０．０８１７ｇ）、参考例Ｄ−４０で得られた化合物（０．０７０８ｇ）、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４１１ｍＬ）、酢酸（０．０８１０ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５０ｇ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた反応混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムをチャージカラムとして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付し、標題化合物（０．１０５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．９５−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．１，４．３Ｈｚ），２．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，９．８，６．７Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９０−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．８，４．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．【１５６４】
工程２（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５６５】
【化４１６】
2020116662.tif 000430
【１５６６】
上記工程１で得られた化合物（０．１０５ｇ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶かし、１規定塩酸（０．１６６ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、乾燥した。得られた残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）に懸濁させ、生じた固体を濾取、乾燥して、標題化合物（０．０９６６ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８１−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４７（３Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．２７−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．９２−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．７３−７．８６（６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．４５−９．５７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ２０−２０．４（ｃ  １．００，ＭｅＯＨ）【１５６７】
実施例２４
Ｎ４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メトキシシクロペンチル］−Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩【１５６８】
工程１（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ３−［２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−メチルシクロペンタン−１，３−ジアミン【１５６９】
【化４１７】
2020116662.tif 000431
【１５７０】
参考例Ｅ−２の工程２で得られた化合物（０．４４０ｇ）、参考例Ｂ−４の工程２で得られた化合物（０．３１８ｇ）、２−プロパノール（２２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（ＣＡＳ：７０８７−６８−５）（３．２ｍＬ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。反応液に飽和食塩水／水（３：１）を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（０．５０８ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．４５（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．１９（１Ｈ，ｍ），５．０１−５．１３（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２，６２４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５７１】
工程２  Ｎ４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メトキシシクロペンチル］−Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン【１５７２】
【化４１８】
2020116662.tif 000432
【１５７３】
上記工程１で得られた化合物（０．２５３ｇ）をブチロニトリル（２．５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ：５９３−５１−１）（０．１０９ｇ）、ＤＩＰＥＡ（ＣＡＳ：７０８７−６８−５）（０．４２ｍＬ）を加えて、１５０℃で１時間マイクロウェーブ照射を行った。次いで、メチルアミン  塩酸塩（ＣＡＳ：５９３−５１−１）（０．１０６ｇ）、ＤＩＰＥＡ（ＣＡＳ：７０８７−６８−５）（０．４０ｍＬ）を追加して、１６０℃で３時間マイクロウェーブ照射を行った。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）、逆相ＨＰＬＣ（ギルソン社、水（０．１０％ギ酸）／アセトニトリル（０．１０％ギ酸））、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付した。得られた油状物をジエチルエーテルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮して、標題化合物（０．０７７３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１１−５．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５７４】
工程３  Ｎ４−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−メトキシシクロペンチル］−Ｎ２，Ｎ４−ジメチル−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン  塩酸塩【１５７５】
【化４１９】
2020116662.tif 000433
【１５７６】
上記工程２で得られた化合物を用いて、実施例２の工程３と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．９９−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．２２（６Ｈ，ｓ），３．５８−３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２９（３Ｈ，ｍ），４．９３−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５７７】
実施例２５
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５７８】
工程１  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１５７９】
【化４２０】
2020116662.tif 000434
【１５８０】
参考例Ｃ−１４の工程２で得られた化合物（０．１０２ｇ）、参考例Ｄ−２６で得られた化合物（０．０８４４ｇ）、ジクロロメタン（３．２ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＣＡＳ：５６５５３−６０−７）（０．２１５ｇ）、酢酸（０．０５００ｍＬ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。反応液に水／飽和重曹水（２／１）を加えて、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し、標題化合物（０．１１５ｇ）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．９，５．７Ｈｚ），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．２３（３Ｈ，ｓ），４．４６−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝９．７，４．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５８１】
工程２（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５８２】
【化４２１】
2020116662.tif 000435
【１５８３】
上記工程１で得られた化合物（０．１１２ｇ）をエタノール（３．６ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（０．１７３ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させ、生じた固体を濾取、乾燥して、標題化合物（０．１０４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８０−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１６（５Ｈ，ｍ），４．２２−４．４０（３Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ２０−２３．５（ｃ  １．００，ＭｅＯＨ）【１５８４】
実施例２６
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５８５】
工程１  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１５８６】
【化４２２】
2020116662.tif 000436
【１５８７】
参考例Ｃ−１４の工程３で得られた化合物（０．１１２ｇ）、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）、参考例Ｄ−１１の工程２で得られた化合物（０．０８０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｍＬ）、酢酸（０．０８４ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９０ｇ）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、減圧濃縮後、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムをチャージカラムとして、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）に付し、標題化合物（０．１２５ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．０３（６Ｈ，ｓ），３．４３−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．４６−４．５１（１Ｈ，ｍ），５．０９−５．１８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５８８】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（｛４−［６−（ジメチルアミノ）−５−メトキシピリジン−３−イル］フェニル｝メチル）アミノ］−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５８９】
【化４２３】
2020116662.tif 000437
【１５９０】
上記工程１で得られた化合物（０．１２２ｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶かし、５規定塩酸水溶液（０．０４２ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、乾燥した。得られた残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、生じた固体を濾取、乾燥して、標題化合物（０．１１７ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７９−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．９７（６Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．８８−５．０１（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．３０（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７３−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．１０−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．３１−９．５３（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ２０−２４．１（ｃ  １．００，ＭｅＯＨ）【１５９１】
実施例２７
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５９２】
工程１  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール【１５９３】
【化４２４】
2020116662.tif 000438
【１５９４】
参考例Ｃ−１５の工程２で得られた化合物（９０．０ｍｇ）、参考例Ｄ−２６で得られた化合物（５５．９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１４ｍＬ）、ジクロロメタン（２．１８ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ）、酢酸（０．０６２４ｍＬ）の混合物を室温にて１．５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジクロロメタンを加えて分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）にて精製し、標題化合物（９４．０ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４９−１．５１（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１８（３Ｈ，ｍ），３．０７−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．８３（５Ｈ，ｍ），３．９４−３．９７（５Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（４Ｈ，ｍ），８．００−８．０２（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．【１５９５】
工程２  （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１５９６】
【化４２５】
2020116662.tif 000439
【１５９７】
上記工程１で得られた化合物（９０．０ｍｇ）、エタノール（１ｍＬ）、１規定塩酸エタノール溶液（０．１４９ｍＬ）の混合物を室温にて攪拌した。減圧濃縮後、残渣にエタノール／ジエチルエーテルを加え、生じた固体をろ取、乾燥することで、標題化合物（８４．１ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８５−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９３−４．０１（５Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．４０−９．４６（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ２０−３５．６（ｃ  １．００，ＭｅＯＨ）【１５９８】
以下の表２−１から表２−５４の各生成物は、表中に記載する原料１および原料２を用いて、実施例２７の工程１と同様な方法を行うことで製造した。最終体が塩酸塩である場合は、各生成物を原料として実施例２７の工程２と同様な方法を行うことで製造した。表２−１から表２−５４において、最終体の項目欄が２段で示されている場合、実施例の化合物は下段に示された塩化合物を示す（例えば、表２−１４において、実施例５４の化合物は、最終体の項目欄の下段に示された（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−｛メチル［２−（メチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝−４−［（｛４−［（ピリジン−３−イル）アミノ］フェニル｝メチル）アミノ］シクロペンタン−１−オール  塩酸塩を示す。）。なお、試験例では、実施例化合物として、上記塩化合物を使用した。【１５９９】
【表２−１】
2020116662.tif 000440
【１６００】
【表２−２】
2020116662.tif 000441
【１６０１】
【表２−３】
2020116662.tif 000442
【１６０２】
【表２−４】
2020116662.tif 000443
【１６０３】
【表２−５】
2020116662.tif 000444
【１６０４】
【表２−６】
2020116662.tif 000445
【１６０５】
【表２−７】
2020116662.tif 000446
【１６０６】
【表２−８】
2020116662.tif 000447
【１６０７】
【表２−９】
2020116662.tif 000448
【１６０８】
【表２−１０】
2020116662.tif 000449
【１６０９】
【表２−１１】
2020116662.tif 000450
【１６１０】
【表２−１２】
2020116662.tif 000451
【１６１１】
【表２−１３】
2020116662.tif 000452
【１６１２】
【表２−１４】
2020116662.tif 000453
【１６１３】
【表２−１５】
2020116662.tif 000454
【１６１４】
【表２−１６】
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【１６１５】
【表２−１７】
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【１６１６】
【表２−１８】
2020116662.tif 000457
【１６１７】
【表２−１９】
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【１６１８】
【表２−２０】
2020116662.tif 000459
【１６１９】
【表２−２１】
2020116662.tif 000460
【１６２０】
【表２−２２】
2020116662.tif 000461
【１６２１】
【表２−２３】
2020116662.tif 000462
【１６２２】
【表２−２４】
2020116662.tif 000463
【１６２３】
【表２−２５】
2020116662.tif 000464
【１６２４】
【表２−２６】
2020116662.tif 000465
【１６２５】
【表２−２７】
2020116662.tif 000466
【１６２６】
【表２−２８】
2020116662.tif 000467
【１６２７】
【表２−２９】
2020116662.tif 000468
【１６２８】
【表２−３０】
2020116662.tif 000469
【１６２９】
【表２−３１】
2020116662.tif 000470
【１６３０】
【表２−３２】
2020116662.tif 000471
【１６３１】
【表２−３３】
2020116662.tif 000472
【１６３２】
【表２−３４】
2020116662.tif 000473
【１６３３】
【表２−３５】
2020116662.tif 000474
【１６３４】
【表２−３６】
2020116662.tif 000475
【１６３５】
【表２−３７】
2020116662.tif 000476
【１６３６】
【表２−３８】
2020116662.tif 000477
【１６３７】
【表２−３９】
2020116662.tif 000478
【１６３８】
【表２−４０】
2020116662.tif 000479
【１６３９】
【表２−４１】
2020116662.tif 000480
【１６４０】
【表２−４２】
2020116662.tif 000481
【１６４１】
【表２−４３】
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【１６４２】
【表２−４４】
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【１６４３】
【表２−４５】
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【１６４４】
【表２−４６】
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【１６４５】
【表２−４７】
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【１６４６】
【表２−４８】
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【１６４７】
【表２−４９】
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【１６４８】
【表２−５０】
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【１６４９】
【表２−５１】
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【１６５０】
【表２−５２】
2020116662.tif 000491
【１６５１】
【表２−５３】
2020116662.tif 000492
【１６５２】
【表２−５４】
2020116662.tif 000493
【１６５３】
実施例１２６
（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１６５４】
工程１（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン【１６５５】
【化４２６】
2020116662.tif 000494
【１６５６】
参考例Ｅ−３の工程２で得られた化合物、文献（ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ，２０１５，２７，５８９−６０２．）記載の方法で製造した４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを用い、参考例Ｃ−２の工程１と同様の方法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５２−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９７−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．２６（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２５（３Ｈ，ｓ），４．５６−４．６４（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５１（２Ｈ，ｍ），８．０３−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．０８−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１６５７】
工程２  （１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロヘキサン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１６５８】
【化４２７】
2020116662.tif 000495
【１６５９】
上記工程１で得られた化合物（０．１４３ｇ）のエタノール（２．００ｍＬ）溶液に、室温で５規定塩酸（０．０４８６ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下留去し、乾燥した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、生じた固体を濾取、乾燥して、標題化合物（０．１４２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１９−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．２７−３．４１（２Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．３７（５Ｈ，ｍ），４．０７（３Ｈ，ｓ），７．６７−７．７６（４Ｈ，ｍ），８．１４−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．２３−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．２７−９．５７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１６６０】
実施例１２７
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−メチル−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１６６１】
工程１  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−メチル−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン【１６６２】
【化４２８】
2020116662.tif 000496
【１６６３】
参考例Ｅ−４で得られた化合物（０．６３８ｇ）、塩化水素（４ｍｏｌ／Ｌ、１，４−ジオキサン溶液、１３．５ｍＬ）、ジクロロメタン（１５．０ｍＬ）の混合物を室温で３５分間攪拌した。濃縮、乾燥することで固体（０．６０１ｇ）を得た。得られた固体と、文献（ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ，２０１５，２７，５８９−６０２）記載の方法で製造した４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３５８ｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．４１ｍＬ）、２−プロパノール（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）に付して標題化合物（０．４５４ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７−１．７４（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８８−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．２４（３Ｈ，ｓ），５．０１−５．０８（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ）．【１６６４】
工程２  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ１−｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝−４−メトキシ−Ｎ３−メチル−Ｎ３−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１６６５】
【化４２９】
2020116662.tif 000497
【１６６６】
上記工程１で得られた化合物（０．４５４ｇ）、１規定塩酸（０．７３９ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）の混合物を室温で５分間攪拌した。濃縮して得られた残渣にアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取、乾燥することで標題化合物（０．４１３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．２５−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．０７−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９（Ｍ＋Ｈ）＋．【１６６７】
実施例１２８
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（１ｓ，４Ｓ）−４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［（１ｒ，４Ｒ）−４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１６６８】
【化４３０】
2020116662.tif 000498
【１６６９】
参考例Ｃ−１５の工程２で得られた化合物（０．２２０ｇ）をジクロロメタン（５．３ｍＬ）に縣濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．３７１ｍＬ）を加えた。混液を室温で１時間攪拌した。ここに、参考例Ｄ−７８の工程２で得られた化合物（０．１４０ｇ）、酢酸（０．２１３ｍＬ）を加え１５分攪拌した。混液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８４ｇ）を加え室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にて精製し固体を得た。この固体を高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＧ、移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール）により精製し、先に溶出する成分として１２８Ａのフリー体（０．０２６ｇ）を、後から溶出する成分として１２８Ｂのフリー体（０．１００ｇ）を、各々固体として得た。
１２８Ａのフリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−２．０８（１２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０．０，５．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
１２８Ｂのフリー体
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５７−２．０９（１０Ｈ，ｍ），２．２７−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．３２−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１５（３Ｈ，ｓ），４．４２−４．４６（１Ｈ，ｍ），５．１０−５．１８（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
上記工程で得られた１２８Ａのフリー体（２５ｍｇ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸エタノール溶液（４１μｌ）を加え減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）を加え析出した固体をろ取し、標題化合物のうち一方の化合物（１２８Ａ）（２８ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．６０−２．１２（１１Ｈ，ｍ），２．２３−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９６−４．０２（５Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．１４−５．２０（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．８７−８．６０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
同様に、１２８Ｂのフリー体（９５．０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸エタノール溶液（０．１６０ｍＬ）を加え減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え析出した固体をろ取し、標題化合物のうち他方の化合物（１２８Ｂ）（０．１０３ｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．１０−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５４−２．０７（９Ｈ，ｍ），２．２２−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．０４（５Ｈ，ｍ），４．３３−４．４０（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８７（１Ｈ，ｍ），５．１１−５．１９（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．９８−８．６７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
分離条件（分析）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＧ、サイズ０．４６ｃｍ×２５ｃｍ、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ｎ−ヘキサン／エタノール＝２０／８０、温度４０℃
１２８Ａのフリー体  保持時間８．５分、１２８Ｂのフリー体  保持時間１１．７分
分離条件（分取）  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標、株式会社ダイセル）  ＩＧ、サイズ２ｃｍ×２５ｃｍ、流速１５．０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相  ｎ−ヘキサン／エタノール＝２０／８０、温度４０℃
１２８Ａのフリー体  保持時間９．９分、１２８Ｂのフリー体  保持時間１２．２分【１６７０】
実施例１２９
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  塩酸塩【１６７１】
【化４３１】
2020116662.tif 000499
【１６７２】
参考例Ｃ−１４の工程２で得られた化合物と、参考例Ｄ−６５で得られた化合物を用いて、実施例２７の工程１、および工程２と同様の方法で、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．２３−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．９１−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．５２−９．６４（２Ｈ，ｍ）．【１６７３】
実施例１３０
（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ３−｛［４−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル｝−Ｎ１−メチル−Ｎ１−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロペンタン−１，３−ジアミン  塩酸塩【１６７４】
【化４３２】
2020116662.tif 000500
【１６７５】
実施例１１の工程１で得られた化合物と２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールを用いて、実施例１１の工程２、および工程３と同様の方法を行うことで、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．８６−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６３（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），４．０６−４．１５（７Ｈ，ｍ），５．２４−５．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｍ），７．５１−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋．【１６７６】
実施例１３１
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩【１６７７】
実施例２５の工程１と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール（２５．８ｇ）を２−プロパノール（１０３ｍＬ）に懸濁させ、水（１２．９ｍＬ）を加えた。混液にコハク酸（５．５６ｇ）を加えた後、水（１２．９ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。不溶物を２−プロパノール（１５０ｍＬ）で洗浄しながらろ取、乾燥し標題化合物（３０．１ｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３７（４Ｈ，ｓ），３．１４−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１１（５Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９０（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ２０−２８．３（ｃ  １．００，ＤＭＳＯ）
元素分析実測値：Ｃ，５３．６２；Ｈ，５．１１；Ｆ，８．２７；Ｎ，１２．０５；Ｓ，４．５８．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図１に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図１において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度３５以上のピークを表３に示す。【１６７８】
【表３】
2020116662.tif 000501
【１６７９】
実施例１３２
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  ベンゼンスルホン酸塩【１６８０】
実施例２５の工程１と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール（２００．３１ｍｇ）とベンゼンスルホン酸（５７．８９ｍｇ）に、８０％含水アセトン（１６３９μＬ）を加え、室温で約２４時間攪拌した。析出した固体を取得し、室温で終夜乾燥した後、標題化合物（２２０．４５ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７２−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４７（３Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．５８−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１４（５Ｈ．ｍ），４．２６−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．９０−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．９８−９．１７（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析実測値：Ｃ，５０．２４；Ｈ，５．０６；Ｆ，７．６４；Ｎ，１０．５７；Ｓ，８．２１．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図２に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図２において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２４以上のピークを表４に示す。【１６８１】
【表４】
2020116662.tif 000502
【１６８２】
実施例１３３
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  マレイン酸塩【１６８３】
実施例２５の工程１と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール（３００．１４ｍｇ）とマレイン酸（６３．６６ｍｇ）に、８０％含水２−プロパノール（５４５５μＬ）を加え、４０℃で約２４時間攪拌した。析出した固体を取得し、室温で終夜乾燥した後、標題化合物（３０４．３８ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．７１−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４８（３Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１４（５Ｈ，ｍ），４．２５−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．９０−４．９８（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．０２（２Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析実測値：Ｃ，５３．６１；Ｈ，４．８１；Ｆ，８．２５；Ｎ，１２．１５；Ｓ，４．６７．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図３に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図３において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度４２以上のピークを表５に示す。【１６８４】
【表５】
2020116662.tif 000503
【１６８５】
実施例１３４
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛メチル［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩【１６８６】
実施例２５の工程１と同様の方法でで得られた化合物（２００．３８ｍｇ）とフマル酸（４２．５０ｍｇ）に、８０％含水２−プロパノール（１６３８μＬ）を加え、４０℃で約２４時間攪拌した。析出した固体を取得し、室温で終夜乾燥した後、標題化合物（２３６．２１ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５７−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．３９（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０１（５Ｈ，ｍ），４．０３−４．１３（５Ｈ，ｍ），４．２８−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．９１（１Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析実測値：Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．３１；Ｆ，７．６３；Ｎ，１０．８９；Ｓ，４．２７．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図４に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図４において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度５１以上のピークを表６に示す。【１６８７】
【表６】
2020116662.tif 000504
【１６８８】
実施例１３５
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オールの結晶【１６８９】
実施例２７の工程１と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール（２０．１７ｍｇ）に２−プロパノール（８１μＬ）及び水（３２３μＬ）を加え、室温で約２４時間攪拌した。得られた結晶を取得し、室温で終夜乾燥した後、標題化合物（１３．８９ｍｇ）を得た。
元素分析実測値：Ｃ，５３．０１；Ｈ，５．２６；Ｆ，８．９７；Ｎ，１２．４９；Ｓ，４．８４．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図５に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図５において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１２以上のピークを表７に示す。【１６９０】
【表７】
2020116662.tif 000505
【１６９１】
実施例１３６
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  フマル酸塩【１６９２】
実施例２７の工程１と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール（２０．７６ｍｇ）とフマル酸（４．１５０ｍｇ）に８０％含水２−プロパノール（４１５μＬ）を加え、室温で約２４時間攪拌した。析出した固体を取得し、室温で終夜乾燥した後、標題化合物（２２．１３ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５５−１．６３（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０３（７Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．５５（２Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
元素分析実測値：Ｃ，５０．５８；Ｈ，４．９１；Ｆ，７．５８；Ｎ，１０．８９；Ｓ，４．１５．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図６に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図６において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２０以上のピークを表８に示す。【１６９３】
【表８】
2020116662.tif 000506
【１６９４】
実施例１３７
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  粘液酸塩【１６９５】
実施例２７の工程１と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール（２０．１０ｍｇ）と粘液酸（７．４２１ｍｇ）に、８０％含水２−プロパノール（４０２μＬ）を加え、室温で約２４時間攪拌した。析出した固体を取得し、室温で終夜乾燥した後、標題化合物（１６．８５ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５３−１．６１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．３７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０３（７Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），４．３０−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．８１（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析実測値：Ｃ，４６．７７；Ｈ，５．１９；Ｆ，６．７１；Ｎ，９．６２；Ｓ，３．６１．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図７に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図７において、最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２２以上のピークを表９に示す。【１６９６】
【表９】
2020116662.tif 000507
【１６９７】
実施例１３８
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  アジピン酸塩【１６９８】
実施例２７の工程１と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール（１９．６８ｍｇ）とアジピン酸（５．０１９ｍｇ）に、８０％含水２−プロパノール（３９４μＬ）を加え、室温で約２４時間攪拌した。析出した固体を取得し、室温で終夜乾燥した後、標題化合物（１９．７５ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．４４−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．９３−２．３１（７Ｈ，ｍ），３．０１−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８６（５Ｈ，ｍ），３．９３−４．０３（５Ｈ，ｍ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．２７−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７８（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析実測値：Ｃ，５０．６７；Ｈ，５．９３；Ｆ，７．２８；Ｎ，１０．３３；Ｓ，３．９８．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図８に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図８において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度１０以上のピークを表１０に示す。【１６９９】
【表１０】
2020116662.tif 000508
【１７００】
実施例１３９
（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール  コハク酸塩【１７０１】
実施例２７の工程１と同様の方法で得られた（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［４−（５，６−ジメトキシピリダジン−３−イル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−｛［２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝シクロペンタン−１−オール（２０．２７ｍｇ）に、８０％含水２−プロパノール（３６８μＬ）を加えた後、１ｍｏｌ／Ｌのコハク酸水溶液（８１μＬ）を加え、室温で約２４時間攪拌した。析出した固体を取得し、室温で終夜乾燥した後、標題化合物（１４．４１ｍｇ）を結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．３７（４Ｈ，ｓ），３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８６−４．０３（７Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），４．２９−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［α］Ｄ２０−４３．６（ｃ  １．００，ＤＭＳＯ）
元素分析実測値：Ｃ，４９．９８；Ｈ，５．３０；Ｆ，７．３３；Ｎ，１０．７３；Ｓ，４．１４．
得られた結晶の粉末Ｘ線回折を図９に示す。
粉末Ｘ線回折（ＣｕＫα、λ＝１．５４オングストローム、走査速度＝２０°／ｍｉｎ）の回折パターン図９において最大ピーク強度を１００とした場合の相対強度２６以上のピークを表１１に示す。【１７０２】
【表１１】
2020116662.tif 000509
【１７０３】
（製剤例）
製剤例１（注射剤）
１．５重量％の実施例化合物を、１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌し、次いで、注射用水で一定容量に調整した後、滅菌して注射剤とする。【１７０４】
製剤例２（ハードカプセル剤）
１００ｍｇの粉末状の実施例化合物、１２８．７ｍｇのラクトース、７０ｍｇのセルロースおよび１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、得られた粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。【１７０５】
製剤例３（錠剤）
１００ｍｇの粉末状の実施例化合物、１２４ｍｇのラクトース、２５ｍｇのセルロースおよび１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２５０ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。【１７０６】
（試験例）
本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。【１７０７】
［試験例１］ＭｅｎｉｎとＭＬＬの結合阻害活性評価
実施例１から１３０の化合物、１ｎＭ  Ｍｅｎｉｎ（Ｆｌａｇタグ付加、第一三共ＲＤノバーレ株式会社）および１０ｎＭ  ｂｉｏｔｉｎ化  ＭＬＬ１  ｐｅｐｔｉｄｅ（１−４６ａａ：株式会社スクラム）を含む１０μＬの反応液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．０１％Ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ、３ｍＭ  ＴＣＥＰ）を３８４−ｗｅｌｌプレートに添加し、室温で３０分反応させた。その後、Ａｎｔｉ−ＦＬＡＧ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  Ａｃｃｅｐｔｏｒ  ｂｅａｄｓ（株式会社パーキンエルマー、ＡＬ１１２Ｃ）、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏａｔｅｄ  ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｄｏｎｏｒ  ｂｅａｄｓ（株式会社パーキンエルマー、６７６０００２）混合溶液（各１０μｇ／ｍＬ）を１０μＬ添加し、更に室温で１時間反応させた。その後、プレートリーダー（株式会社パーキンエルマー、ＥｎＶｉｓｉｏｎＸｃｉｔｅ）にて、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標、株式会社パーキンエルマー）蛍光シグナルを測定した。測定したシグナルをもとに各濃度における実施例１から１３０の化合物の結合阻害率を算出し、得られたデータを医療統計解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）で解析してＩＣ５０値を算出した。【１７０８】
［試験例２］細胞増殖抑制活性評価
各細胞の培養用培地として、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地（ＭＶ−４−１１、ＭＯＬＭ−１３細胞、ヒトＡＭＬ細胞、Ｋ５６２細胞、ヒトＣＭＬ細胞）を用いた。各細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入した。Ｆｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ  １５０（Ｔｅｃａｎ  Ｔｒａｄｉｎｇ  ＡＧ）により各薬剤（実施例化合物）を希釈調製後（１０ｍＭあるいは５ｍＭから２０μＭあるいは１０μＭまで公比２、１０濃度）、Ｅｃｈｏ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．）を用いて３８４穴組織培養用プレート（＃３７１２、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）に薬剤を４０ｎＬ／ｗｅｌｌずつ播種した（最終濃度１０μＭあるいは５μＭから２０ｎＭあるいは１０ｎＭ）。作製した薬剤入りプレートは使用時まで−３０℃にて保管し、使用時に解凍して用いた。
各細胞の浮遊液を１０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬ（Ｋ５６２）あるいは１００００ｃｅｌｌｓ／ｍＬ（ＭＶ−４−１１、ＭＯＬＭ−１３）となるように１０％ＦＢＳ  ＲＰＭＩ１６４０培養液にて調製し、薬剤入りプレートに播種（４０μＬ／ｗｅｌｌ）した（ｄａｙ０）。さらに３日間あるいは７日間培養した。薬剤添加当日（ｄａｙ０）ならびに薬剤添加３日後（ｄａｙ３）あるいは７日後（ｄａｙ７）にＡＴＰ測定用試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標、プロメガ株式会社）２．０Ａｓｓａｙ、型番Ｇ９２４２、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を１０μＬ／ｗｅｌｌずつ各ウエルに添加した。底面に黒色シールを貼付後、マイクロプレート攪拌脱泡装置（機種名、ウェルトルネード・ＦＫ−６２、榊電業株式会社）を用いて攪拌した（攪拌条件、公転９、自転７、時間１２）。マイクロプレートリーダ（機種名ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０２−００１０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の発光検出器でＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（ｃｐｓ）を測定した（Ｎ＝４）。
細胞増殖抑制活性の指標として細胞増殖を５０％抑制する濃度（ＧＩ５０）をＥＸＣＥＬ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて算出した。ｄａｙ０からｄａｙ３あるいはｄａｙ７までの薬剤非添加群の細胞増殖を１００％としたときの薬剤添加群の細胞増殖をＴ／Ｃ％として算出した。細胞増殖を５０％抑制する濃度（Ｔ／Ｃ％＝５０％）を挟む２点の濃度とＴ／Ｃ％を用いてＧＲＯＷＴＨ関数（指数回帰）によりＧＩ５０を算出した。【１７０９】
試験例１および２の結果を表１２−１から表１２−４に示す。【１７１０】
【表１２−１】
2020116662.tif 000510
2020116662.tif 000511
【１７１１】
【表１２−２】
2020116662.tif 000512
2020116662.tif 000513
【１７１２】
【表１２−３】
2020116662.tif 000514
2020116662.tif 000515
【１７１３】
【表１２−４】
2020116662.tif 000516
2020116662.tif 000517
【１７１４】
［試験例３−１］ＭＶ−４−１１細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ＭＶ−４−１１細胞を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＦＯＸ  ＣＨＡＳＥ  ＳＣＩＤ  Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌマウスの右側腹部皮下に移植し、１７日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）を元に各群６匹ずつとなるように群分けを行った。ＭＶ−４−１１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。雌性ＦＯＸ  ＣＨＡＳＥ  ＳＣＩＤ  Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌマウスは、日本クレア社より購入した。群分け翌日より実施例２６の化合物を２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、１日１回、１７日間連日投与（ｑｄ×１７）のスケジュールにて経口投与した。なお、化合物は０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁させて投与した。化合物非投与群には、溶媒として０．５％ＭＣを投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植３４日後（試験終了日）まで測定した。【１７１５】
［試験例３−２］ＭＶ−４−１１細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ＭＶ−４−１１細胞を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＦＯＸ  ＣＨＡＳＥ  ＳＣＩＤ  Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌマウスの右側腹部皮下に移植し、１７日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）を元に各群６匹ずつとなるように群分けを行った。ＭＶ−４−１１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。雌性ＦＯＸ  ＣＨＡＳＥ  ＳＣＩＤ  Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌマウスは、日本クレア社より購入した。群分け日より実施例２５および２７の化合物を１２．５、２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、１日１回、１８日間連日投与（ｑｄ×１８）のスケジュールにて経口投与した。なお、化合物は０．５％ＭＣに懸濁させて投与した。化合物非投与群には、溶媒として０．５％ＭＣを投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植３４日後（試験終了日）まで測定した。【１７１６】
［試験例３−３］ＭＶ−４−１１細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ＭＶ−４−１１細胞を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＦＯＸ  ＣＨＡＳＥ  ＳＣＩＤ  Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌマウスの右側腹部皮下に移植し、１４日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）を元に各群６匹ずつとなるように群分けを行った。Ｍ−Ｖ４−１１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。雌性ＦＯＸ  ＣＨＡＳＥ  ＳＣＩＤ  Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌマウスは、日本クレア社より購入した。群分け翌日より実施例６８、２５および２７の化合物を２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、１日１回、１７日間連日投与（ｑｄ×１７）のスケジュールにて経口投与した。なお、化合物は０．５％ＭＣに懸濁させて投与した。化合物非投与群には、溶媒として０．５％ＭＣを投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植３１日後（試験終了日）まで測定した。【１７１７】
［試験例３−４］ＭＶ−４−１１細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ＭＶ−４−１１細胞を１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＦＯＸ  ＣＨＡＳＥ  ＳＣＩＤ  Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌマウスの右側腹部皮下に移植し、１５日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）を元に各群６匹ずつとなるように群分けを行った。ＭＶ−４−１１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。雌性ＦＯＸ  ＣＨＡＳＥ  ＳＣＩＤ  Ｃ．Ｂ．１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ／ｓｃｉｄＪｃｌマウスは、日本クレア社より購入した。群分け翌日より実施例６０および６７の化合物を２５、５０、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、１日１回、１６日間連日投与（ｑｄ×１６）のスケジュールにて経口投与した。なお、化合物は０．５％ＭＣに懸濁させて投与した。化合物非投与群には、溶媒として０．５％ＭＣを投与した。個体別推定腫瘍体積を群分けした日から移植３２日後（試験終了日）まで測定した。【１７１８】
試験例３−１から３−４のＭＶ４；１１細胞皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性は、それぞれの試験終了日に次式により算出した。
腫瘍増殖抑制率％＝（１−ＴＶＣｔ／ＴＶＣｃ）×１００
ＴＶＣ＝（試験終了日の個体別腫瘍体積）−（群分け日の個体別腫瘍体積）
ＴＶＣｔ：化合物投与群のＴＶＣ平均値
ＴＶＣｃ：化合物非投与群のＴＶＣ平均値【１７１９】
試験例３−１から３−４の結果を表１３に示す。【１７２０】
【表１３】
2020116662.tif 000518
2020116662.tif 000519
【１７２１】
［試験例４］細胞増殖抑制活性評価（ＮＰＭ１変異株）
ヒトＡＭＬ細胞、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞の培養用培地として、２０％ＦＢＳ添加ＭＥＭ−ａｌｐｈａ培地を用いた。細胞は、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ  Ｓａｍｍｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ  ｕｎｄ  Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ  ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）より購入した。Ｆｒｅｅｄｏｍ  ＥＶＯ  １５０（Ｔｅｃａｎ  Ｔｒａｄｉｎｇ  ＡＧ）により各薬剤（表１４に示される各実施例化合物）を希釈調製後（１０ｍＭから３８ｎＭまで公比４、１０濃度）、Ｅｃｈｏ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．）を用いて３８４穴組織培養用プレート（＃３７１２、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．）に薬剤を４０ｎＬ／ｗｅｌｌずつ播種した（最終濃度１０μＭから０．０３８ｎＭ）。作製した薬剤入りプレートは使用時まで−３０℃にて保管し、使用時に解凍して用いた。
細胞の浮遊液を５００００ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように１０％ＦＢＳ  ＲＰＭＩ１６４０培養液にて調製し、薬剤入りプレートに播種（４０μＬ／ｗｅｌｌ）した（ｄａｙ０）。さらに７日間培養した。薬剤添加当日（ｄａｙ０）ならびに薬剤添加７日後（ｄａｙ７）にＡＴＰ測定用試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標、プロメガ株式会社）２．０Ａｓｓａｙ、型番Ｇ９２４２、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を１０μＬ／ｗｅｌｌずつ各ウエルに添加した。底面に黒色シールを貼付後、マイクロプレート攪拌脱泡装置（機種名、ウェルトルネード・ＦＫ−６２、榊電業株式会社）を用いて攪拌した（攪拌条件、公転９、自転７、時間１２）。マイクロプレートリーダ（機種名ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４−００１０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）の発光検出器でＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（ｃｐｓ）を測定した（Ｎ＝４）。
細胞増殖抑制活性の指標として細胞増殖を５０％抑制する濃度（ＧＩ５０）をＥＸＣＥＬ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて算出した。ｄａｙ０からｄａｙ７までの薬剤非添加群の細胞増殖を１００％としたときの薬剤添加群の細胞増殖をＴ／Ｃ％として算出した。細胞増殖を５０％抑制する濃度（Ｔ／Ｃ％＝５０％）を挟む２点の濃度とＴ／Ｃ％を用いてＧＲＯＷＴＨ関数（指数回帰）によりＧＩ５０を算出した。【１７２２】
試験例４の結果を表１４に示す。【１７２３】
【表１４】
2020116662.tif 000520
【１７２４】
［試験例５］分化誘導活性評価
Ｃ５７ＢＬ６マウスの骨髄より単離したｃＫｉｔ陽性単核細胞にレトロウイルス感染によってヒトＭＬＬ−ＡＦ９融合遺伝子を導入した。ウイルス感染後の細胞を長期間液体培養することによって異常増殖能を獲得したＭＬＬ−ＡＦ９過剰発現ＡＭＬ様細胞（ＭＡ９細胞）を樹立した。培養用培地として、無血清培地（ＧｌｕｔａＭａｘ、Ｐ／Ｓ、１０ｎｇ／ｍｌ  ｍＩＬ−３、５０ｎｇ／ｍＬ  ｍＳＣＦおよび１０ｎｇ／ｍＬ  ｈｕｍａｎ  ＯｎｃｏｓｔａｔｉｎＭを含有したＳｔｅｍ  Ｐｒｏ−３４培地）を用いた。
細胞の浮遊液を１２５００ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように培養液にて調製し、６穴組織培養用プレートに２ｍＬ／ｗｅｌｌで播種後、薬剤（実施例２５、２７、２６または２２の化合物）を各種濃度（実施例２５および２７の化合物においては、５ｎＭまたは２０ｎＭであり、実施例２６の化合物においては、１５０ｎＭまたは３００ｎＭであり、実施例２２の化合物においては、５０ｎＭまたは１００ｎＭ）で添加（２μＬ／ｗｅｌｌ）した（ｄａｙ０）。対照群には、ＤＭＳＯを０．１％最終濃度となるように添加した（２μＬ／ｗｅｌｌ）した（ｄａｙ０）。７日間培養後（ｄａｙ７）に細胞を回収し、１０％Ｍｏｕｓｅ  ＢＤ  Ｆｃ  Ｂｌｏｃｋ（ＢＤ）含有の５％ＦＢＳ／ＰＢＳにて室温で１０分間ブロッキング後、各種抗体（Ｇｒ−１−ＦＩＴＣあるいはＣＤ１１７（ｃＫｉｔ）−ＡＰＣ：Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を最終濃度０．４μｇ／ｓａｍｐｌｅとなるように添加し、氷上で３０分間反応させた。その後、死細胞染色色素ＤＡＰＩ（０．２ｍｇ／ｍＬ）を１μＬ／ｓａｍｐｌｅとなるように添加し、氷上でさらに２分間遮光下で反応させた。その後、ＮｏｖｏＣｙｔｅフローサイトメーター（ＬＭＳ）により細胞の各表面抗原の発現量を測定した。得られたデータをＦｌｏｗＪｏ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）にて解析し、死細胞を除去した生細胞中の各表面抗原発現細胞の割合をグラフ化した。【１７２５】
試験例５の結果を図１０および図１１に示す。
図１０は、実施例２５、２７、２６および２２の化合物で７日間処理した後の生細胞中の骨髄細胞分化抗原Ｇｒ−１発現細胞の割合をグラフ化したものである。縦軸に生細胞中の骨髄細胞分化抗原Ｇｒ−１発現細胞の割合を示し、横軸に各化合物および各化合物の濃度（ｎＭ）を示した。各化合物とも、対照群に比べてＧｒ−１陽性細胞の割合を増加させたことから、これらの化合物がＭＡ９細胞を分化誘導する作用を有することが示された。
図１１は、実施例２５、２７、２６および２２の化合物で７日間処理した後の生細胞中のｃＫｉｔ発現細胞の割合をグラフ化したものである。縦軸に生細胞中のｃＫｉｔ発現細胞の割合を示し、横軸に各化合物および各化合物の濃度（ｎＭ）を示した。各化合物とも、対照群に比べてｃＫｉｔ陽性細胞の割合を減少させた。ｃＫｉｔは、造血系の前駆細胞の生存・分化・増殖の制御に関わっており、特に骨髄細胞中の未熟な造血幹前駆細胞に多く発現が見られる。図１０および図１１の結果から、これらの化合物がＭＡ９細胞の分化を誘導し、造血幹前駆細胞の割合を減少させることが示された。【１７２６】
［試験例６］２薬剤併用による細胞増殖抑制活性評価
ＭＯＬＭ−１３細胞の培養用培地として、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地を用いた。細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入した。ＭＯＬＭ−１３細胞の浮遊液を２５０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるように１０％ＦＢＳ  ＲＰＭＩ１６４０培養液にて調製し、９６穴プレートに播種（５０μＬ／ｗｅｌｌ）した（ｄａｙ０）。実施例２５の化合物ならびに他の各種薬剤（ＡｒａＣ（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、５Ａｚａ（Ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）またはｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）を培養液を用いて調製し（実施例２５の化合物：最終濃度２５００ｎＭから公比４、５濃度、ＡｒａＣ：最終濃度２００ｎＭから公比２、３濃度、５Ａｚａ：最終濃度１００００ｎＭから公比２、３濃度、ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ：最終濃度１５６ｎＭから公比２、３濃度）、各々２５μＬ／ｗｅｌｌずつ各ウエルに添加して、さらに７日間培養した。薬剤添加当日（ｄａｙ０）ならびに薬剤添加７日後（ｄａｙ７）にＡＴＰ測定用試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標、プロメガ株式会社）２．０Ａｓｓａｙ、型番Ｇ９２４２、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を５０μＬ／ｗｅｌｌずつ各ウエルに添加した。プレートミキサーで２分間撹拌後、室温にて１０分以上静置した。その後、プレートリーダーにて各ウエルの発光強度を測定した（Ｎ＝４、機種名ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。
ｄａｙ０からｄａｙ７までの薬剤非添加群の細胞増殖を１００％としたときの、実施例２５の化合物単剤処理、並びに実施例２５の化合物と他の薬剤併用時の細胞増殖（％）を薬剤ごとにＥＸＣＥＬ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いてグラフ化した。【１７２７】
図１２は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１３細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖に対する実施例２５の化合物と５Ａｚａとの併用効果を示した図である。縦軸は細胞の増殖（％）を示し、横軸は実施例２５の化合物の濃度（ｎＭ）を示す。シンボル黒丸は、実施例２５の化合物単剤、シンボル黒三角は、実施例２５の化合物＋５Ａｚａ（２．５μＭ）、シンボル黒四角は、実施例２５化合物＋５Ａｚａ（５μＭ）、シンボル×は、実施例２５の化合物＋５Ａｚａ（１０μＭ）を示す。エラーバーは、ＳＤを示す。
図１３は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１３細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖に対する実施例２５の化合物とＡｒａＣとの併用効果を示した図である。縦軸は細胞の増殖（％）を示し、横軸は実施例２５の化合物の濃度（ｎＭ）を示す。シンボル黒丸は、実施例２５の化合物単剤、シンボル黒三角は、実施例２５の化合物＋ＡｒａＣ（２５ｎＭ）、シンボル黒四角は、実施例２５の化合物＋ＡｒａＣ（５０ｎＭ）、シンボル×は、実施例２５の化合物＋ＡｒａＣ（１００ｎＭ）を示す。エラーバーは、ＳＤを示す。
図１４は、ヒトＡＭＬ細胞株ＭＯＬＭ−１３細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖に対する実施例２５の化合物とｖｅｎｅｔｏｃｌａｘとの併用効果を示した図である。縦軸は細胞の増殖を示し、横軸は実施例２５の化合物の濃度（ｎＭ）を示す。シンボル黒丸は、実施例２５の化合物単剤、シンボル黒三角は、実施例２５の化合物＋ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（３９ｎＭ）、シンボル黒四角は、実施例２５の化合物＋ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（７８ｎＭ）、シンボル×は、実施例２５の化合物＋ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（１５６ｎＭ）を示す。エラーバーは、ＳＤを示す。
これらの結果から、実施例２５化合物と各種薬剤との併用による、ＡＭＬ細胞の増殖抑制効果の増強が示された。【１７２８】
［試験例７］細胞増殖抑制活性評価
各細胞の培養用培地として、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地（ＭＯＬＭ−１３細胞（ヒトＡＭＬ細胞）あるいは、１０％ＦＢＳ添加ＩＭＤＭ培地（Ｋ５６２細胞（ヒトＣＭＬ細胞）、ＭＶ−４−１１細胞（ヒトＡＭＬ細胞））を用いた。
各細胞の浮遊液を２５０００ｃｅｌｌｓ／ｍＬ（Ｋ５６２、ＭＯＬＭ−１３）あるいは５００００ｃｅｌｌｓ／ｍＬ（ＭＶ−４−１１）となるように各培養用培地にて調製し、９６穴プレートに播種（５０μＬ／ｗｅｌｌ）した（ｄａｙ０）。各ウエルに各濃度の薬剤（実施例１３１の化合物）の溶液（ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ−１３：最終濃度１μＭから公比３で９濃度、Ｋ５６２：最終濃度１０μＭから公比３で９濃度）または０．２％ＤＭＳＯ含有増殖用培地を５０μＬ／ｗｅｌｌずつ添加し、さらに７日間培養した。薬剤添加当日（ｄａｙ０）ならびに薬剤添加７日後（ｄａｙ７）にＡＴＰ測定用試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標、プロメガ株式会社）２．０Ａｓｓａｙ、型番Ｇ９２４１、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を１００μＬ／ｗｅｌｌずつ各ウエルに添加した。プレートミキサーで２分間撹拌後、室温にて１０分以上静置した。その後、プレートリーダーにて各ウエルの発光強度を測定した（Ｎ＝６、機種名ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２１０４  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。
細胞増殖抑制活性の指標として細胞増殖を５０％抑制する濃度（ＧＩ５０）をＥＸＣＥＬ２０１０（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて算出した。ｄａｙ０からｄａｙ７までの薬剤非添加群（ＤＭＳＯ群）の細胞増殖を１００％としたときの薬剤添加群の細胞増殖をＴ／Ｃ％として算出した。細胞増殖を５０％抑制する濃度（Ｔ／Ｃ％＝５０％）をＳｉｇｍｏｉｄ  Ｅｍａｘモデルにより、ＧＩ５０として算出した。Ｓｉｇｍｏｉｄ  Ｅｍａｘモデルによる解析で収束しない場合は（Ｋ５６２細胞）、５０％を挟む２濃度の細胞生存率を用いた直線回帰でＧＩ５０を算出した。本試験における実施例１３１の化合物のＧＩ５０は、ＭＶ−４−１１細胞において１．９７ｎＭ、ＭＯＬＭ−１３細胞において１０．１ｎＭ、Ｋ５６２細胞において９１１０ｎＭであった。
【産業上の利用可能性】
【１７２９】
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に対して阻害作用を示すため、メニンおよびＭＬＬタンパク質の相互作用に対する阻害作用に依存する疾患の治療および／または予防に用いることができる。具体的には、本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、がんまたは糖尿病、好適には、骨髄異型性症候群、血液がん、前立腺がん、乳がん、肝細胞がん、または小児グリオーマ、より好適には、白血病の治療および／または予防薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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