(57)【要約】  安定性に優れた外用組成物を提供する。  （Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満である外用組成物を調製する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％；
（Ｂ）炭素数３個のジオールを２０質量％以上；
（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種；及び
（Ｄ）水、を含有し、
（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満である外用組成物。
【請求項２】
さらに、低級アルコールを含む、請求項１記載の外用組成物。
【請求項３】
（Ｂ）成分が、１，３−プロパンジオールを含む、請求項１又は２記載の外用組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分が、４０質量％以上である、請求項１〜３のいずれか１項記載の外用組成物。
【請求項５】
（Ｃ）成分が、０．５質量％以下である、請求項1〜４のいずれか１項記載の外用組成物。
【請求項６】
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満とすることによる、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する外用組成物に安定性を付与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスコルビン酸は、抗炎症効果、ニキビ改善効果、美白効果、老化防止効果、抗酸化効果、コラーゲン等の生体成分の合成促進による細胞賦活効果、表皮角化細胞の紫外線による細胞障害やＤＮＡ損傷を抑制する効果といった各種の効果を発揮することが知られており、これらの効果を期待して皮膚外用剤として広く用いられている。【０００３】
アスコルビン酸は水溶液中など水の存在下で容易に酸化する為、製剤中の水を減らすことが求められるが、少量の水ではアスコルビン酸を十分可溶化できない。【０００４】
このため、アスコルビン酸を水性の皮膚外用剤において安定に可溶化するためのいくつかの方法が検討されている（例えば、特許文献１：ＷＯ０２／１９９７２号公報、特許文献２：ＷＯ００／７８２８３号公報、特許文献３：特開２００２−３４８２２８号公報、特許文献４：特開２００５−２２５８６５号公報）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０２／１９９７２号公報
【特許文献２】ＷＯ００／７８２８３号公報
【特許文献３】特開２００２−３４８２２８号公報
【特許文献４】特開２００５−２２５８６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、安定性の良いアスコルビン酸含有外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
アスコルビン酸及び／又はその塩を含有する外用組成物であって、様々な濃度のアスコルビン酸及び／又はその塩の配合が可能となる外用組成物を提供する。【０００８】
本発明者らの検討によると、アスコルビン酸及び／又はその塩を所定濃度で配合しても、保存により、分解される場合があることが判明した。【０００９】
本発明者らは、本課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満とすることで、アスコルビン酸又はその塩の安定性に優れた外用組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】
すなわち、本発明は、下記に掲げる外用組成物を提供する。
項１．
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％；
（Ｂ）炭素数３個のジオールを２０質量％以上；
（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種；及び
（Ｄ）水、を含有し、
（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満である外用組成物。
項２．
さらに、低級アルコールを含む、項１記載の外用組成物。
項３．
（Ｂ）成分が、１，３−プロパンジオールを含む、項１又は２記載の外用組成物。
項４．
（Ｂ）成分が、４０質量％以上である、項１〜３のいずれか１項記載の外用組成物。
項５．
（Ｃ）成分が、０．５質量％以下である、項1〜４のいずれか１項記載の外用組成物。【００１１】
さらに、本発明は、以下の、外用組成物に安定性を付与する方法を提供する。
項６．
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満とすることによる、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する外用組成物に安定性を付与する方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、安定性に優れた外用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において、含有量の単位「質量％」は、「ｇ／１００ｇ」と同義である。
【００１４】
本発明の外用組成物は、
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％；
（Ｂ）炭素数３個のジオールを２０質量％以上；
（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種；及び
（Ｄ）水、を含有し、
（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテルの含有量が２０質量％未満の外用組成物である。
【００１５】
本発明の外用組成物は、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種の幅広い濃度域で安定であり、かつ安全性が高い。また、使用感や経皮吸収性にも優れる。
【００１６】
[（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種]
本発明に用いられるアスコルビン酸としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として市販されているアスコルビン酸を使用することができ、これらは通常Ｌ体のものを指す。
【００１７】
アスコルビン酸の塩も使用できる。ここで、アスコルビン酸の塩とは、薬学上許容される塩である。限定はされないが、例えば、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩、アルギニンなどの塩基性アンモニウム塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。特に好ましいアスコルビン酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩である。具体的には、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸モノリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸ジリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸トリリン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸−２−硫酸エステルナトリウム等が挙げられる。
【００１８】
本発明において、アスコルビン酸又はその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１９】
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ａ）成分の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、１質量％以上であり、好ましくは、２質量％以上、さらにより好ましくは、３質量％以上である。外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、４０質量％以下であり、好ましくは、３０質量％以下、さらにより好ましくは、２５質量％以下である。外用組成物の全量に対して、（Ａ）成分の総含有量は、１質量％〜４０質量％、好ましくは、２質量％〜３０質量％、さらに好ましくは、３質量％〜２５質量％である。
【００２０】
[（Ｂ）炭素数３個のジオール]
本発明に用いられる炭素数３個のジオールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。また、このような炭素数３個のジオールは、市販品をそのまま用いることもできる。炭素数３個のジオールとしては、限定はされないが、例えば、１、３-プロパンジオール（ＣＡＳ番号：５０４−６３−２、英名：１，３-Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ又はＴｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅＧｌｙｃｏｌ）又はプロピレングリコール（ＣＡＳ番号：５７−５５−６、英名：１，２−Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ、和名別名：１，２-プロパンジオール）が例示でき、１種類を使用しても、適宜組み合わせて使用してもよい。皮膚への刺激緩和、使用感向上、製剤の着色抑制の観点から、１、３-プロパンジオール及びプロピレングリコールを組み合わせることも好ましい態様の一つであり、（Ｂ）成分として、少なくとも１、３-プロパンジオールを含むことがより好ましい。
【００２１】
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、特に限定されないが、２０質量％以上であり、好ましくは、２５質量％以上、より好ましくは、３０質量％以上であり、さらに好ましくは、３５重量％以上、さらにより好ましくは、４０重量％以上である。
外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、好ましくは、９０質量％以下であり、より好ましくは、８５質量％以下、さらに好ましくは、８０質量％以下である。
【００２２】
外用組成物の全量に対する（Ｂ）成分の総含有量は、特に限定されないが、好ましくは、２０〜９０質量％、より好ましくは、２５〜８５質量％、さらに好ましくは、３０〜８０質量％、さらにより好ましくは４０〜８０質量％である。
【００２３】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合量の比率は特に限定されないが、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、１〜３００質量部が好ましく、１〜１００質量部がより好ましく、さらに好ましくは１〜３０質量部がさらに好ましい。
【００２４】
[（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種]
本発明に用いられる（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種（ビタミンＥ類）としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として通常用いられる化合物を使用することができ、ｄ体、ｌ体、又はｄｌ体のいずれであってもよく、またα、β、γ、δの構造のいずれであってもよい。（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種は、特に限定はされない。トコフェロールとしては、例えば、ｄ−α−トコフェロール、ｄ−β−トコフェロール、ｄ−γ−トコフェロール及びｄ−δ−トコフェロール、ｌ−α−トコフェロール、ｌ−β−トコフェロール、ｌ−γ−トコフェロール、ｌ−δ−トコフェロール、それらの混合物であるｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−β−トコフェロール、ｄｌ−γ−トコフェロール、ｄｌ−δ−トコフェロール等が挙げられる。トコフェロールの誘導体としては、限定はされないが、トコフェロールのエステルが好ましい。また、特には、トコフェロールの誘導体としては、酢酸トコフェロール、トコフェロールニコチン酸エステル又はその塩、トコフェロールコハク酸エステル又はその塩、トコフェロールリノレン酸エステル、リン酸トコフェロール又はその塩、（リノール酸／オレイン酸）トコフェロール、及びトコトエリノールからなる群より選択される１種等が例示される。このうち、特にｄ体、ｌ体、又はｄｌ体のいずれであってもよく、またα、β、γ、δの構造のいずれであってもよいトコフェロール又は酢酸トコフェロールが好ましい。
【００２５】
また、これらは、天然物を利用することや合成することもでき、市販品をそのまま使用することもできる。
【００２６】
これらのビタミンＥ類は、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
【００２７】
これらのビタミンＥ類は、本発明の外用組成物のより高い安定性に寄与し得る。
【００２８】
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ｃ）成分の総含有量は特に限定されないが、好ましくは、０．００００１質量％以上、より好ましくは０．０００１質量％以上である。外用組成物の全量に対して、（Ｃ）成分の総含有量は、好ましくは、１０質量％以下、より好ましくは、５質量％以下である。外用組成物の全量に対して、（Ｃ）成分の含有量は、好ましくは、０．００００１〜１０質量％、より好ましくは、０．０００１〜５質量％、である。
【００２９】
[（Ｄ）水]
本発明の外用組成物は、水を含む液状組成物である。水の割合は、限定はされないが、外用組成物に対して、好ましくは、０．０１〜６０質量％、より好ましくは、０．０１〜５０質量％、さらにより好ましくは、０．１〜４０質量％、最も好ましくは、１〜３０質量％である。
【００３０】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｄ）成分の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．５〜５.０質量部であり、０．５〜４．０質量部がより好ましい。
【００３１】
[グリコールエーテル]
本発明において、主として安定性向上の観点から、エトキシジグリコール等のグリコールエーテルは含有しないか、含有しても２０質量％未満である。外用組成物に２０質量％未満含まれるグリコールエーテルとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。ここで、グリコールエーテルとしては、エトキシジグリコールの他に、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであって、水１００ｇに対して１０ｇ以上溶解するものであればよい。重合度２以下のものが例示される。具体的には、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等が例示できる。さらには、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルが、典型的な例である。特には、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルが典型的な例である。
【００３２】
これらのグリコールエーテルは、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
【００３３】
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する、エトキシジグリコールを含めたグリコールエーテルの総含有量は、２０質量％未満であり、好ましくは、１５質量％以下であり、より好ましくは、１０質量％以下であり、グリコールエーテルは、外用組成物に含まれなくても良い。
エトキシジグリコールを含めたグリコールエーテルの総含有量は、好ましくは、０以上２０質量％未満、より好ましくは、０〜１５質量％、さらにより好ましくは、０〜１０質量％程度である。
【００３４】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対するグリコールエーテル成分の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０〜１０質量部が好ましく、０〜５質量部がより好ましい。また、場合によって、０．００１〜２０質量部、又は０．０１〜１０質量部とすることもできる。
【００３５】
本発明の外用組成物は、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）を含有し、グリコールエーテル全体の含有量を規定することで、安定性の良い外用組成物とすることもできる。
【００３６】
[（Ｅ）低級アルコール]
本発明の外用組成物は、使用感の向上、安定性及び経皮吸収の促進の観点から、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）成分、及び含まれる場合には、エトキシジグリコールなどのグリコールエーテルの他に、任意に（Ｅ）低級アルコールを含んでいてもよい。
本発明において用いられる低級アルコールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。本明細書において、「低級アルコール」というときは、Ｃ１−Ｃ６のアルコールを指す。そのうち、特に、Ｃ１−Ｃ３のアルコールを好ましく用いることができる。このような例として、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。
【００３７】
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する（Ｅ）成分の総含有量は、含まれる場合、好ましくは、０．１質量％以上、であり、より好ましくは、０．５質量％以上である。
（Ｅ）成分の総含有量は、好ましくは、２５質量％以下であり、より好ましくは、２０質量％以下である。
【００３８】
（Ｅ）成分の総含有量は、好ましくは０．００１〜３０質量％、より好ましくは０．１〜２５質量％、さらに好ましくは、０．５〜２０質量％、さらにより好ましくは１〜２０質量％である。
【００３９】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｅ）成分の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．０１〜１０質量部が好ましい。
【００４０】
[多価アルコール]
本発明の外用組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）成分、及び含まれる場合には一定量未満のエトキシジグリコールなどのグリコールエーテルの他に、多価アルコールを含んでいてもよい。
【００４１】
本発明において用いられる多価アルコールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。多価アルコールは、限定はされないが、保湿の為又は可溶化剤として加える場合もある。具体的には、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、３-メチル-１,３-ブタンジオールなどがあげられる。好ましいものは、１、３−ブチレングリコール又はジプロピレングリコールである。
【００４２】
ここで、（Ｂ）成分以外の多価アルコールの総含有量は、含まれる場合は、好ましくは０．００１〜６０質量％、より好ましくは、０．０１〜５０質量％、さらに好ましくは、０．１〜４０質量％、さらにより好ましくは、０．５〜３０質量％程度である。
【００４３】
[アミン又はアミノ基を有するｐＨ調整剤]
本発明の外用組成物は、使用感の向上、安定性及び経皮吸収促進の観点から、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）成分、及び、含まれる場合には、エトキシジグリコールなどのグリコールエーテルの他に、アミン又はアミノ基を有するｐＨ調整剤を含んでいてもよい。本発明に用いられ得るアミンを有するｐＨ調整剤としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として通常用いられる化合物を使用することができる。アミン又はアミノ基を有するｐＨ調整剤としては、特に限定はされないが、例えば、アスパラギン酸、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン、低分子ベタインなどが例示される。このうち、特に低分子ベタインが好ましい。
【００４４】
本発明において低分子ベタインとは、分子量２００以下の分子内で両性イオンを形成するものを示し、具体的には、４級アンモニウム塩基、４級ホスホニウム塩基、３級スルホニウム塩基等が挙げられ、これらは界面活性剤としての性質をほとんど示さない。
【００４５】
具体的には、トリメチルグリシン、トリエチルグリシン、トリプロピルグリシン、トリイソプロピルグリシン、トリメチル−β−アラニン、トリメチル−γ−アミノ酪酸等が挙げられ、好ましくはトリメチルグリシンである。
【００４６】
また、これらの低分子ベタインは置換されていてもよく、具体的には、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアラニン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリエチルアラニン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリイソプロピルアラニン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルメチルアラニン、カルニチン、アセチルカルニチン等が挙げられ、好ましくはカルニチンである。
【００４７】
また、これらは、合成することもでき、市販品をそのまま使用することもできる。
【００４８】
これらの低分子ベタインは、１種又は２種以上の組み合わせで使用することもできる。
【００４９】
低分子ベタインに代表されるアミン又はアミノ基を有するｐＨ調整剤は、本発明の外用組成物に、良好な経皮吸収性を持たせたい場合に使用できる。
【００５０】
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対するアミン又はアミノ基を有するｐＨ調整剤の総含有量は特に限定されないが、好ましくは、０．０１質量％以上、より好ましくは、０．０５質量％以上である。外用組成物の全量に対して、アミン又はアミノ基を有するｐＨ調整剤の総含有量は、好ましくは、２５質量％以下、より好ましくは、２０質量％以下、である。外用組成物の全量に対して、アミン又はアミノ基を有するｐＨ調整剤の含有量は、好ましくは、０．０１質量％〜２５質量％、より好ましくは、０．０５質量％〜２０質量％である。
【００５１】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対するアミン又はアミノ基を有するｐＨ調整剤の配合量の比率は特に限定されないが、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．００００１〜２０質量部が好ましく、０．０００１〜２０質量部がより好ましく、０．００１〜１０質量部がさらに好ましく、０．００２５〜５質量部が一層好ましく、０．０１〜３質量部が最も好ましい。
【００５２】
［３−Ｏ−エチルアスコルビン酸]
本発明の外用組成物は、本発明の効果を妨げない限り、上記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び含まれる場合には一定量未満のエトキシジグリコールの他に、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸又はその塩を含んでいてもよい。
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸は、アスコルビン酸の３位の水酸基をエトキシ化して合成することができる（例えば、特開平８−１３４０５５に記載の公知の方法などによる）。３−Ｏ−エチルアスコルビン酸は、市販品をそのまま用いることもできる。市販品としては、限定はされないが、例えば、日本精化製「ＶＣエチル」の他、純正化学株式会社製の製品などが例示される。
【００５３】
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸は、本発明の外用組成物の安定性に寄与する。
【００５４】
３−Ｏ−エチルアスコルビン酸は、塩としても使用できる。ここで、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の塩とは、薬学上許容される塩である。限定はされないが、例えば、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩、アルギニンなどの塩基性アンモニウム塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられる。特に好ましい３−Ｏ−エチルアスコルビン酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩である。
【００５５】
本発明において、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸又はその塩は、１種又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５６】
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する３−Ｏ−エチルアスコルビン酸又はその塩の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、好ましくは、０．００５質量％以上であり、より好ましくは、０．０１質量％以上、さらに好ましくは、０．０２質量％以上、より好ましくは、０．０５質量％以上、最も好ましくは、０．1質量％以上である。また、外用組成物の全量に対して３−Ｏ−エチルアスコルビン酸又はその塩の総含有量は、好ましくは、１０質量％以下であり、より好ましくは、５質量％以下、さらに好ましくは、３質量％以下、より好ましくは、２質量％以下である。外用組成物の全量に対して、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸又はその塩の総含有量は、好ましくは０．００５〜１０質量％、より好ましくは、０．０１〜５質量％、さらに好ましくは、０．０２〜３質量％、さらにより好ましくは、０．０５〜２質量％である。
【００５７】
本発明の外用組成物において、（Ａ）成分に対する３−Ｏ−エチルアスコルビン酸又はその塩の配合量の比率は、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、３−Ｏ−エチルアスコルビン酸又はその塩の総含有量が０．０００１〜１００質量部が好ましく、０．００１〜１００質量部がより好ましく、０．００５〜１０質量部がさらに好ましく、０．００５〜１質量部が最も好ましい。
【００５８】
［界面活性剤］
本発明の外用組成物は、本発明の効果を妨げない限り、界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤を含む場合には、ＨＬＢが通常８〜２０、好ましくは８〜１８、より好ましくは９〜１６、さらに好ましくは１０〜１５の界面活性剤を用いることができる。このような界面活性剤は、（Ｃ）成分の安定化に寄与し得る。たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、イソステアリン酸ＰＥＧ−８グリセリル、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）、イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）、ステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）、ヤシ油脂肪酸ポリグリセリル−１０、ヤシ油脂肪酸ポリグリセリル−３、ヤシ油脂肪酸ＰＥＧ−７グリセリル、ジオレイン酸ポリグリセリル−１０、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、トリイソステアリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、イソステアリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、トリラウリン酸ポリグリセリル−１０、トリカプリル酸ヘキサグリセリル、ラウリン酸ポリグリセリル、ミリスチン酸ポリグリセリル、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどを用いる事ができ、特にポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０、イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．）、ラウリン酸ポリグリセリルが好ましい。
【００５９】
本発明の外用組成物において、外用組成物の全量に対する界面活性剤の総含有量は、他の成分とのバランスによって適宜設定される。外用組成物の全量に対して、界面活性剤の総含有量は、好ましくは０．０１〜１０質量％、より好ましくは、０．０５〜５質量％、さらに好ましくは、０．１〜３質量％である。
【００６０】
[その他の成分]
本発明の外用組成物には、上記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、及び、含まれる場合には一定量未満のエトキシジグリコールの他に、さらに、アスコルビン酸が有する各種の作用を増強又は補足する目的で、また他の有用な作用を付加するため、美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、ニキビ改善成分、老化防止成分、コラーゲン等の生体成分合成促進成分、血行促進成分、保湿成分、老化防止成分等の各種成分を１種又は２種以上組み合わせて配合することができる。好ましくは美白成分、抗炎症成分、抗菌成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、老化防止成分又は保湿成分の１種又は２種以上の成分である。これらの成分の組み合わせとして特に好ましいものとしては、美白成分との組み合わせ、美白成分と抗酸化成分との組み合わせ、抗酸化成分との各組み合わせ、老化防止成分との組み合わせ、美白成分と老化防止成分との各組み合わせを挙げることができる。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、又は化粧品分野において皮膚外用剤の成分として従来から使用され、また将来使用されるものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。
【００６１】
本発明の外用組成物は、上記各成分に加えて、さらに可溶化成分、油脂類、糖類又は経皮吸収促進成分を配合することもできる。特に可溶化成分又は油脂類を配合することによって、水性溶媒中におけるアスコルビン酸の安定性、有効性、使用感をより向上させることができる。
【００６２】
本発明の外用組成物には、外観安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において外用剤の成分として一般的に用いられる各種の成分、例えば、アミノ酸、刺激軽減剤、増粘剤、防腐剤、紫外線防御剤、着色剤、分散剤、追加のｐＨ調整剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、又は２種以上を任意に配合することができる。
【００６３】
本発明の外用組成物は、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満であり、必要に応じて上記各任意成分を配合混合し、さらに必要に応じてその他の溶媒や通常使用される外用剤の基剤等を配合することによって、ペースト状、ムース状、ジェル状、液状、乳液状、クリーム状、シート状（基材担持）、エアゾール状、スプレー状などの各種所望の形態に調製することができる。これらは当業界の通常の方法にて製造することができる。
【００６４】
本発明の外用組成物は、アスコルビン酸及び／又はその塩を可溶化した、透明ないし半透明の組成物であることが特に好ましい。ここで、「可溶化」とは、以下のように定義されるものである。すなわち、例えば、紫外可視吸光度測定法により、分光光度計又は光電光度計ＵＶ−２４５０（島津製作所製）を用いて波長７００ｎｍの透過率として、透過率が、８０〜１００％、好ましくは８５〜１００％、より好ましくは９０〜１００％の範囲にあるものをさす。ここで水の透過率を１００％とする。本発明の可溶化組成物は、透明ないし半透明の外観を呈している。透過度測定方法は、より詳細には、第１６改正日本薬局方[Ｂ]一般試験法  ２．物理的試験法  分光学的測定法  ２．２４紫外可視吸光度測定法に記載の方法に準ずる。
【００６５】
[粘度]
本発明の外用組成物は、特に皮膚に適用するために用いられる外用組成物の使用の際に望まれる適度な粘性を備えた組成物として調製することができる。本発明の外用組成物の粘度は、特に限定はされないが、例えば、Ｅ型粘度計を用いて２５℃で測定した場合の粘度が通常１〜３００ｍＰａ・ｓ程度、好ましくは１〜２００ｍＰａ・ｓ程度、より好ましくは１〜１００ｍＰａ・ｓ程度、最も好ましくは、１〜５０ｍＰａ・ｓ程度である。粘度測定方法は、より詳細には、第１６改正日本薬局方[Ｂ]一般試験法  ２．物理的試験法  その他の物理的試験法  ２．５３  粘度測定法  ２．第２法  回転粘度計法  ２．１．３  円すい‐平板形回転粘度計（コーンプレート型粘度計）に記載の方法に準ずる。
【００６６】
[ｐＨ]
本発明の外用組成物は、通常ｐＨ１〜８の液性を備えていればよいが、アスコルビン酸の安定性、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感の良さという観点から、好ましくはｐＨ２〜７、より好ましくはｐＨ２〜６、さらに好ましくは、ｐＨ２〜５．０、最も好ましくは、ｐＨ２〜４．５である。酸性領域であることが望ましい。
【００６７】
[用途]
本発明の外用組成物は、特には、美白剤、抗炎症剤、抗老化剤として有効であり、例えば、にきび予防や治療、抗酸化の作用を有する。さらに、皮膚への適用により、皮膚の透明感が高まり、潤いが保持され、キメが整い、ざらつきを抑える効果が発揮される場合がある。さらには、毛穴を目立たなくさせる、整肌保湿などの効果が発揮される場合がある他、しみの予防や治療に用いることもできる。
【００６８】
本発明の外用組成物は、例えば、美容液、化粧水、日焼け止めクリーム、乳液、クリーム、ローション、オイル及びパックなどの基礎化粧料；ファンデーション、口紅、リップクリーム、マスカラ、アイシャドウ、アイライナー、眉墨及び美爪料等のメーキャップ化粧料；洗顔料やクレンジング、ボディ洗浄料などの洗浄料；腋臭防止剤、水虫治療剤、鎮痒剤、創傷治癒剤、清拭剤、清浄剤、消炎鎮痛剤、にきび治療剤、痔疾用剤、殺菌消毒剤、美白剤、紫外線防御剤などの、化粧品、外用医薬品又は外用医薬部外品の分野に属する各種の外用組成物とすることができる。皮膚への作用効果から、本発明は皮膚外用剤（外皮用の製剤）等の外皮に適用される製品に使用されることが好ましい。本発明の組成物は、用途などに応じて１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている用法・用量にて使用することができる。
【００６９】
[安定化方法]
また本発明は、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種の安定化方法をも包含する。本発明において、アスコルビン酸の安定化方法によれば、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満とすることによって、アスコルビン酸を含有しながら、安定な製剤とすることができる。特にはアスコルビン酸を高濃度（例えば、１５％以上、あるいは２０％以上など）に含有しながら、安定な製剤とすることができる。すなわち、本発明は、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満とすることによる、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する外用組成物に安定性を付与する方法、に関する。ここで、安定化とは、限定はされないが、例えば高温下、あるいは低温下においても安定性が担保されていることをいう。具体的には、５０℃の保存又は４０℃の保存、室温で保存した際にアスコルビン酸の濃度低下が抑制されていることなどを指す。
【００７０】
本発明の方法において、
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満とすることやその含有量などについては、前記外用組成物で用いたものと同様である。
【００７１】
本発明は以下の態様を含む。
[１]
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％；
（Ｂ）炭素数３個のジオールを２０質量％以上；
（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種；及び
（Ｄ）水、を含有し、
（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満である外用組成物。
[２]
さらに、低級アルコールを含む、［１］記載の外用組成物。
[３]
前記低級アルコールが、エタノールである、［２］記載の外用組成物。
[４]
前記低級アルコールの含有量が、０．００１〜３０質量％である、［２］〜［３］のいずれか１項記載の外用組成物。
[５]
（Ｂ）成分が、１，３−プロパンジオールを含む、［１］〜［４］のいずれか１項記載の外用組成物。
[６]
（Ｂ）成分が、４０質量％以上である、［１］〜［５］のいずれか１項記載の外用組成物。
[７]
（Ｃ）成分が、０．５質量％以下である、［１］〜［６］のいずれか１項記載の外用組成物。
[８]
エトキシジグリコールエーテルの量が、１０質量％未満である、［１］〜［７］のいずれか１項記載の外用組成物。
【００７２】
さらに、本発明は、以下の、外用組成物に安定性を付与する方法を提供する。
[９]
（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を１〜４０質量％、（Ｂ）炭素数３個のジオール２０質量％以上、（Ｃ）トコフェロール、トコフェロールの塩、及びトコフェロールの誘導体からなる群より選択される少なくとも１種、及び（Ｄ）水、を含有し、（Ｄ）成分／（Ａ）成分の質量比が０．５〜５．０、さらにグリコールエーテル２０質量％未満とすることによる、（Ａ）アスコルビン酸、及びアスコルビン酸の塩からなる群より選択される少なくとも１種を含有する外用組成物に安定性を付与する方法。
[１０]
さらに、前記外用組成物が、低級アルコールを含む、［９］記載の方法。
[１１]
前記低級アルコールが、エタノールである、［１０］記載の方法。
[１２]
前記低級アルコールの含有量が、０．００１〜３０質量％である、［１０］又は[１１］のいずれか１項記載の方法。
[１３]
前記外用組成物の（Ｂ）成分が、１，３−プロパンジオールを含む、［９］〜［１２］のいずれか１項記載の方法。
[１４]
前記外用組成物の（Ｂ）成分が、４０質量％以上である、［９］〜［１３］のいずれか１項記載の方法。
[１５]
前記外用組成物の（Ｃ）成分が、０．５質量％以下である、［９］〜［１４］のいずれか１項記載の方法。
[１６]
前記外用組成物に含まれるエトキシジグリコールエーテルの量が、１０質量％未満である、［１］〜［７］のいずれか１項記載の外用組成物。
【実施例】
【００７３】
次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、表における各成分量の単位は、質量％である。【００７４】
表１〜表３に示す組成の外用組成物を常法に従って調製した。表中特に断りがない限り、数値は、質量％を表わす。【００７５】
［アスコルビン酸安定性試験］
２０ｇを収容できるガラス物性瓶に、実施例及び比較例の外用組成物を１５ｇずつ充填し、各恒温恒湿機に静置した。２週間又は4週間の期間経過後に、容器を恒温恒湿機から取り出し、２５℃で恒温化した後に、アスコルビン酸の量の変化を評価した。【００７６】
アスコルビン酸のＨＰＬＣによる検出は紫外吸光光度計を用いて波長２７０ｎｍにて逆相カラム（Inertsil ODS-3 、ジーエルサイエンス(株)製）を用いて行い、含有量の計算を行った。【００７７】
実施例及び比較例の組成物のアスコルビン酸安定性試験の結果を表１〜表３に示す。各処方ごとに、トコフェロールの含有の有無以外は同一の処方と比較し、アスコルビン酸の量の変化を「改善率」で示した。改善率の算出は、以下の式の通りである。各処方ごとに、トコフェロールの含有の有無以外は同一の処方と比較し、アスコルビン酸の量の変化を「改善率」で示した。なお、試験実施後のアスコルビン酸の量（質量％）を「残存率」とした。改善率の算出は、以下の式の通りである。
減少率１＝（１００−トコフェロールを含まない組成物のアスコルビン酸の残存率）
減少率２＝（１００−トコフェロール配合組成物のアスコルビン酸の残存率）
改善率＝｛（減少率１−減少率２）／減少率１｝×１００（％）
ここで、減少率１及び減少率２の算出は、トコフェロールの有無のみで異なる組成物を用いる。但し、トコフェロールを含まない組成物については、実際は、最も配合量が多い多価アルコールでこれを補充した。【００７８】
【表１】
2020067132.tif 000002
【００７９】
表1に示す通り、１，３−プロパンジオール（以下、ＰＤ）が配合された処方はトコフェロール（ＶＥ）を配合することによって、アスコルビン酸（ＶＣ）の分解を改善する事が明らかになった（実施例２及び３）。なお、この改善はＶＣの濃度やＶＥの濃度とは無関係であった。また、３５．５重量％以上ＰＧを配合した処方においても同様に改善する事が明らかになった（実施例４及び５）。ＰＤ、ＰＧを配合している実施例１の処方においても同様の傾向が観察された。【００８０】
【表２】
2020067132.tif 000003
【００８１】
表２に示すように、ＰＤを高濃度配合した処方（実施例６及び７）はｄ−δ−トコフェロールを配合することによって、アスコルビン酸の分解を改善する事が明らかになった。しかし、ＰＤ以外の多価アルコール等やＰＧを低濃度配合した処方、水を多く配合する処方においては、改善率が緩やかであるか、ｄ−δ−トコフェロールを配合することでむしろアスコルビン酸の分解を促進した（比較例４〜７）。【００８２】
【表３】
2020067132.tif 000004
【００８３】
ここで、表３のアスコルビン酸濃度の改善率(%)は、[{（１００−比較例８の組成物のアスコルビン酸の残存率）−（１００−各実施例の組成物のアスコルビン酸の残存率）}／(１００−比較例８の組成物のアスコルビン酸の残存率)]×１００とする。
表３に示す通り、ＰＤ、ＰＧを配合した処方は、ＤＰＧを配合した処方で低下したＶＣの配合率をそれぞれ改善した（実施例８及び９）。【００８４】
[処方例]
下記表４に処方例を示す。処方例は、いずれも美容液で、処方例中の含有量はいずれも質量％である。【００８５】
【表４】
2020067132.tif 000005
【国際調査報告】
2020067132.tif 000006
2020067132.tif 000007
2020067132.tif 000008
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