(57)【要約】  本発明の課題は、抗アデノウイルス剤として優れた薬効を示す化合物および抗アデノウイルス剤を提供することである。本発明は、一般式［１］2020022486.tif 000098（式中、Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または保護されていてもよいヒドロキシル基などを示し；Ｒ2は、水素原子またはアミノ保護基を示し；Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよいアミノ基などを示し；Ｒ4は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよいアミノ基などを示し；Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。）で表される化合物またはその塩を含有する抗アデノウイルス剤を提供する。
2020022486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］で表される化合物またはその塩を含有する抗アデノウイルス剤：
【化１】
2020022486.tif 000096
式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基を示し；
Ｒ2は、水素原子またはアミノ保護基を示し；
Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈを示し；
Ｒ4は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示し；
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。
【請求項２】
Ｒ2が、水素原子である、請求項１に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項３】
Ｘが、酸素原子である、請求項１または２に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項４】
Ｒ1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基ある、請求項１〜３のいずれか一項に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項５】
Ｒ1が、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基である、請求項４に記載の抗アデノウイルス剤：
置換基群Ａ：
ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
置換基群Ｂ：
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ1-6アルキル基；Ｃ2-6アルケニル基；Ｃ2-6アルキニル基；Ｃ3-8シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；Ｃ1-6アルコキシカルボニル基；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アリールＣ1-6アルコキシ基；またはアシルオキシ基。
【請求項６】
Ｒ1が、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基である、請求項４に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項７】
Ｒ1が、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはヒドロキシル基である、請求項４に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項８】
Ｒ3が、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項９】
Ｒ3が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである、請求項８に記載の抗アデノウイルス剤：
置換基群Ａ：
ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
置換基群Ｂ：
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ1-6アルキル基；Ｃ2-6アルケニル基；Ｃ2-6アルキニル基；Ｃ3-8シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；Ｃ1-6アルコキシカルボニル基；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アリールＣ1-6アルコキシ基；またはアシルオキシ基。
【請求項１０】
Ｒ3が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである、請求項８に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項１１】
Ｒ3が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである、請求項８に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項１２】
Ｒ4が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の抗アデノウイルス剤：
置換基群Ａ：
ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
置換基群Ｂ：
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ1-6アルキル基；Ｃ2-6アルケニル基；Ｃ2-6アルキニル基；Ｃ3-8シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；Ｃ1-6アルコキシカルボニル基；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アリールＣ1-6アルコキシ基；またはアシルオキシ基。
【請求項１３】
Ｒ4が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項１２に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項１４】
Ｒ4が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基である、請求項１２に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項１５】
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合するリン原子と一緒になって形成する環としては、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗アデノウイルス剤。
【請求項１６】
イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、Ｓ−（２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、エチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ビス（ピバロイルオキシメチル）  ホスファート、シクロプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロ���ンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−シクロブトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  ２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノア−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３，５−ジメトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３，４−ジメトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−トから選ばれる化合物またはその塩を含有する抗アデノウイルス剤。
【請求項１７】
イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、Ｓ−（２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−トから選ばれる化合物またはその塩。
【請求項１８】
一般式［１ｃ］で表される化合物またはその塩：
【化２】
2020022486.tif 000097
式中、
Ｒ1aは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または一般式−ＮＲ7Ｒ8「式中、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し； あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基を形成してもよい。」で表される基を示し；
Ｒ3aは、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよい複素環式オキシ基を示し；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロペンテニルプリン誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗アデノウイルス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノウイルスは、二重鎖直鎖状DNAウイルスであり、呼吸器感染症、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、肝炎、胃腸炎、膀胱炎、脳炎など多彩な病態を引き起こす原因ウイルスである。
抗アデノウイルス剤として認可された医薬品はないが、例えば、シドフォビルが臨床上有効であることが知られている（非特許文献１）。一方、シドフォビルは全身投与および点眼投与で毒性があることが知られている（非特許文献２、３）【０００３】
他方、シクロペンテニルプリン誘導体は、様々な医薬品への応用が期待されているが、たとえば、抗Ｂ型肝炎ウイルス作用及び抗ヒト免疫不全ウイルス活性などを有する化合物が知られている（特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第２７９３８２５号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／０４２２５６号パンフレット
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】アンチヴァイラル・リサーチ(Antiviral Research)、第71巻、第172〜180頁、2006年
【非特許文献２】アンチマイクロバイアル・エイジェンツ・アンド・ケモセラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、第59(7)巻、第3718〜3725頁、2015年
【非特許文献３】ドラッグス(Drugs)、第71(3)巻、第331〜347頁、2011年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、アデノウイルスに対して優れた薬効を示す化合物および優れた抗アデノウイルス剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは鋭意研究を行った結果、一般式［１］で表される化合物またはその塩が、アデノウイルスに対して優れた薬効を示すことを見出し、本発明を完成させた。【０００８】
本発明は、下記を提供する。
（１）一般式［１］で表される化合物またはその塩を含有する抗アデノウイルス剤：
【化１】
2020022486.tif 000003
式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基を示し；
Ｒ2は、水素原子またはアミノ保護基を示し；
Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈを示し；
Ｒ4は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を示し；
あるいはＲ3およびＲ4は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよく；
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。
（２）Ｒ2が、水素原子である、（１）に記載の抗アデノウイルス剤。
（３）Ｘが、酸素原子である、（１）または（２）に記載の抗アデノウイルス剤。
（４）Ｒ1が、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基ある、（１）〜（３）のいずれか一に記載の抗アデノウイルス剤。
（５）Ｒ1が、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基である、（４）に記載の抗アデノウイルス剤：
置換基群Ａ：
ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
置換基群Ｂ：
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ1-6アルキル基；Ｃ2-6アルケニル基；Ｃ2-6アルキニル基；Ｃ3-8シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；Ｃ1-6アルコキシカルボニル基；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アリールＣ1-6アルコキシ基；またはアシルオキシ基。
（６）Ｒ1が、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基である、（４）に記載の抗アデノウイルス剤。
（７）Ｒ1が、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはヒドロキシル基である、（４）に記載の抗アデノウイルス剤。
（８）Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである、（１）〜（７）のいずれか一に記載の抗アデノウイルス剤。
（９）Ｒ3が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである、（８）に記載の抗アデノウイルス剤：
置換基群Ａ：
ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
置換基群Ｂ：
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ1-6アルキル基；Ｃ2-6アルケニル基；Ｃ2-6アルキニル基；Ｃ3-8シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；Ｃ1-6アルコキシカルボニル基；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アリールＣ1-6アルコキシ基；またはアシルオキシ基。
（１０）Ｒ3が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである、（８）に記載の抗アデノウイルス剤。
（１１）Ｒ3が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである、（８）に記載の抗アデノウイルス剤。
（１２）Ｒ4が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基である、（１）〜（１１）のいずれか一に記載の抗アデノウイルス剤：
置換基群Ａ：
ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
置換基群Ｂ：
ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ1-6アルキル基；Ｃ2-6アルケニル基；Ｃ2-6アルキニル基；Ｃ3-8シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；Ｃ1-6アルコキシカルボニル基；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アリールＣ1-6アルコキシ基；またはアシルオキシ基。
（１３）Ｒ4が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基である、（１２）に記載の抗アデノウイルス剤。
（１４）Ｒ4が、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基である、（１２）に記載の抗アデノウイルス剤。
（１５）Ｒ3およびＲ4が、それらが結合するリン原子と一緒になって形成する環としては、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環である、（１）〜（７）のいずれか一に記載の抗アデノウイルス剤。
（１６）イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、Ｓ−（２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、エチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ビス（ピバロイルオキシメチル）  ホスファート、シクロプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル���シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−シクロブトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  ２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノア−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３，５−ジメトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３，４−ジメトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−トから選ばれる化合物またはその塩を含有する抗アデノウイルス剤。
（１７）イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、Ｓ−（２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−トから選ばれる化合物またはその塩。
（１８）一般式［１ｃ］で表される化合物またはその塩：
【化２】
2020022486.tif 000004
式中、
Ｒ1aは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または一般式−ＮＲ7Ｒ8「式中、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し； あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基を形成してもよい。」で表される基を示し；
Ｒ3aは、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよい複素環式オキシ基を示し；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。
（Ａ）上記一般式［１］で表される化合物またはその塩を含有するアデノウイルス感染症を処置するための医薬。
（Ｂ）上記一般式［１］で表される化合物またはその塩を対象（好ましくはヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む、アデノウイルスを抑制する方法。
（Ｃ）上記一般式［１］で表される化合物またはその塩を対象（好ましくはヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む、アデノウイルス感染症をを処置する方法。
（Ｄ）アデノウイルスの抑制において使用するための、上記一般式［１］で表される化合物またはその塩。
（Ｅ）アデノウイルス感染症の処置において使用するための、上記一般式［１］で表される化合物またはその塩。
（Ｆ）抗アデノウイルス剤の製造のための、上記一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用。
（Ｇ）アデノウイルス感染症を処置するための医薬の製造のための、上記一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、抗アデノウイルス剤として有用である。本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、アデノウイルスの処置剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】電気泳動の結果を示す。蛍光標識されたＤＮＡを検出することで、ＤＮＡの伸張反応を評価した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００１２】
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-20アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２-ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシルおよびエイコサニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-20アルキル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルチオ基を意味する。
Ｃ1-20アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、ヘキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、オクタデシルチオ、ノナデシルチオおよびエイコサニルチオ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-20アルキルチオ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ1-6アルキルスルホニル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルジスルファニル基とは、メチルジスルファニル、エチルジスルファニル、プロピルジスルファニル、イソプロピルジスルファニル、ブチルジスルファニル、ｓｅｃ−ブチルジスルファニル、イソブチルジスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルジスルファニル、ペンチルジスルファニル、イソペンチルジスルファニル、２−メチルブチルジスルファニル、２−ペンチルジスルファニル、３−ペンチルジスルファニルおよびヘキシルジスルファニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルジスルファニル基を意味する。
【００１３】
Ｃ2-6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルケニル基を意味する。
【００１４】
Ｃ2-6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルキニル基を意味する。
【００１５】
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基などのＣ3-8シクロアルキル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキルジスルファニル基とは、シクロプロピルジスルファニル、シクロブチルジスルファニル、シクロペンチルジスルファニル、シクロヘキシルジスルファニルおよびシクロヘプチルジスルファニル基などのＣ3-8シクロアルキルジスルファニル基を意味する。
【００１６】
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ1-20アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシおよびエイコサニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-20アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ1-20アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデシルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ペンタデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、ノナデシルオキシカルボニルおよびエイコサニルオキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-20アルキルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニルオキシ基とは、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシおよびヘキシルオキシカルボニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルオキシ基を意味する。
【００１７】
Ｃ3-8シクロアルコキシ基とは、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ基などのＣ3-8シクロアルキルオキシ基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル基とは、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロヘプチルオキシカルボニルおよびシクロオクチルオキシカルボニル基などのＣ3-8シクロアルコキシカルボニル基を意味する。
【００１８】
アリール基とは、フェニルまたはナフチル基などを意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフタレン−１−イルオキシまたはナフタレン−２−イルオキシ基などを意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などを意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などを意味する。
アリールジスルファニル基とは、フェニルジスルファニルまたはナフチルジスルファニル基などを意味する。
アリールＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピルおよびナフチルメチル基などのアリールＣ1-6アルキル基を意味する。
アリールＣ1-6アルコキシ基とは、ベンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリチルオキシ、フェネチルオキシ、２−フェニルプロポキシ、３−フェニルプロポキシおよびナフチルメトキシ基などのアリールＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
アリールＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアリールＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基を意味する。
アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアリールＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェノキシカルボニル、ナフタレン−１−イルオキシカルボニルまたはナフタレン−２−イルオキシカルボニル基などを意味する。
【００１９】
単環の含窒素複素環式基とは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
単環の含酸素複素環式基とは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味する。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニルおよびオキサゼパニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００２０】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジオキソロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００２１】
スピロ式複素環式基とは、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デシルおよび１−チア−８−アザスピロ［４．５］デシル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含むスピロ式複素環式基を意味する。
架橋式複素環式基とは、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよびキヌクリジニル基などの上記を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む架橋式複素環式基を意味する。
【００２２】
複素環式基とは、単環の複素環式基、二環式の複素環式基、スピロ式複素環基または架橋式複素環基を意味する。
複素環式オキシ基とは、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシおよびテトラヒドロチオピラニルオキシ基などの複素環式基に酸素原子が結合した置換基を意味する。
【００２３】
５〜１０員の含窒素・リン複素環とは、１，３，２−ジアザホスホリジン、１，３，２−ジアザホスフィナン、１，３，２−ジアザホスフェパンおよび１，３，２−ジアザホスホカンなどの上記環を形成する異項原子として窒素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含窒素・リン複素環を意味する。
５〜１０員の含酸素・リン複素環とは、１，３，２−ジオキサホスホラン、１，３，２−ジオキサホスフィナン、１，３，２−ジオキサホスフェパン、１，３，２−ジオキサホスホカン、ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスホルおよび４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニンなどの上記環を形成する異項原子として酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含酸素・リン複素環を意味する。
５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環とは、１，３，２−オキサザホスホリジン、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３，２］オキサザホスホール、１，３，２−オキサザホスフィナンおよび３，４−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３，２］オキサザホスフィニンなどの上記環を形成する異項原子として窒素原子、酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を意味する。
６〜１０員の含酸素・リン複素環とは、１，３，２−ジオキサホスフィナン、１，３，２−ジオキサホスフェパンおよび１，３，２−ジオキサホスホカンなどの上記環を形成する異項原子として酸素原子およびリン原子のみを含む、縮合していてもよい、６〜１０員の含酸素・リン複素環を意味する。
【００２４】
Ｃ2-6アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルカノイル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基とは、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルおよびシクロヘプチルカルボニル基などのＣ3-8シクロアルキルカルボニル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基などを意味する。
複素環式カルボニル基とは、ピロリルカルボニル、ピリジルカルボニル、フラニルカルボニルまたはチエニルカルボニル基などの複素環式カルボニル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ2-6アルカノイル基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニル基、アロイル基または複素環式カルボニル基を意味する。
【００２５】
Ｃ2-6アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシおよびピバロイルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルカノイルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ基とは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルオキシ基とは、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシおよびシクロヘプチルカルボニルオキシ基などのＣ3-8シクロアルキルカルボニルオキシ基を意味する。
アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシまたはナフトイルオキシ基などを意味する。
複素環式カルボニルオキシ基とは、ピロリルカルボニルオキシ、ピリジルカルボニルオキシ、フラニルカルボニルオキシまたはチエニルカルボニルオキシ基などの複素環式カルボニルオキシ基を意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルオキシ基、アロイルオキシ基または複素環式カルボニルオキシ基を意味する。
【００２６】
Ｃ2-6アルカノイルチオ基とは、アセチルチオ、プロピオニルチオ、バレリルチオ、イソバレリルチオおよびピバロイルチオ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-6アルカノイルチオ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルカルボニルチオ基とは、メチルカルボニルチオ、エチルカルボニルチオ、プロピルカルボニルチオ、イソプロピルカルボニルチオ、ブチルカルボニルチオ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルチオ、イソブチルカルボニルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルチオ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルカルボニルチオ基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルチオ基とは、シクロプロピルカルボニルチオ、シクロブチルカルボニルチオ、シクロペンチルカルボニルチオ、シクロヘキシルカルボニルチオおよびシクロヘプチルカルボニルチオ基などのＣ3-8シクロアルキルカルボニルチオ基を意味する。
アロイルチオ基とは、ベンゾイルチオまたはナフトイルチオ基などを意味する。
複素環式カルボニルチオ基とは、ピロリルカルボニルチオ、ピリジルカルボニルチオ、フラニルカルボニルチオまたはチエニルカルボニルチオ基などの複素環式カルボニルチオ基を意味する。
アシルチオ基とは、Ｃ2-6アルカノイルチオ基、Ｃ3-8シクロアルキルカルボニルチオ基、アロイルチオ基または複素環式カルボニルチオ基を意味する。
【００２７】
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を意味する。
【００２８】
脱離基とは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、アリールオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を意味する。Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基、アリールオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリールＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アリールＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００３０】
チオール保護基としては、通常のチオール基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第647〜695頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリールＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基またはシリル基が挙げられる。
【００３１】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
【００３２】
脂肪族炭化水素類とは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたはエチルシクロヘキサンを意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタンを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン、４−メチル−２−ペンタノンまたはメチルイソブチルケトンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンを意味する。
ニトリル類とは、アセトニトリルまたはプロピオニトリルを意味する。
スルホキシド類とは、ジメチルスルホキシドまたはスルホランを意味する。
芳香族炭化水素類とは、ベンゼン、トルエンまたはキシレンを意味する。
【００３３】
無機塩基とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウムまたはｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドを意味する。
有機塩基とは、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはイミダゾールを意味する。
【００３４】
各置換基群は、次の意味を有する。
＜置換基群Ａ＞ハロゲン原子；保護されていてもよいヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルバモイル基；オキソ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルキニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキルジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシカルボニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールジスルファニル基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアシルチオ基；置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ基；または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノカルボニルチオ基
＜置換基群Ｂ＞ハロゲン原子；ヒドロキシル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシル基；カルバモイル基；ヒドロキシメチル基；Ｃ1-6アルキル基；Ｃ2-6アルケニル基；Ｃ2-6アルキニル基；Ｃ3-8シクロアルキル基；Ｃ1-6アルコキシ基；Ｃ1-6アルコキシカルボニル基；Ｃ3-8シクロアルコキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールＣ1-6アルコキシカルボニル基；アリール基；アリールオキシ基；ヒドロキシル基およびヒドロキシメチル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基；アリールＣ1-6アルコキシ基；またはアシルオキシ基
【００３５】
＜置換基群Ａ１＞
ハロゲン原子；１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；１つ以上のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基；１つ以上のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基
【００３６】
一般式［１］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００３７】
本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、アデノウイルスの処置に用いることができる。
【００３８】
処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
【００３９】
本発明の一般式［１］で表される化合物は、一般式［１ａ］で表される化合物および一般式［１ｂ］で表される化合物の混合物である。
【化３】
2020022486.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、上記と同様の意味を有する。）で表される。
【００４０】
本発明の一般式［１］で表される化合物は、一般式［１ａ］で表される化合物および一般式［１ｂ］で表される化合物であることが好ましく、一般式［１ａ］で表される化合物であることがより好ましい。
【００４１】
Ｒ1
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基である。
【００４２】
Ｒ1としては、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基が好ましい。
【００４３】
別の態様として、Ｒ1は、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基が好ましく、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基がより好ましく、ハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはヒドロキシル基がさらに好ましく、１つ以上のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはハロゲン原子がよりさらに好ましい。
【００４４】
Ｒ1の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基が好ましく、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基がより好ましい。
別の態様として、Ｒ1の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基の置換基は、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基が好ましく、Ｃ1-6アルキル基がより好ましく、メチル基またはエチル基がさらに好ましい。
【００４５】
Ｒ1の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）の置換基としては、ハロゲン原子、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基が好ましい。
【００４６】
置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）の置換基としては、ハロゲン原子、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基が好ましい。
【００４７】
Ｒ1の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基が好ましい。
【００４８】
Ｒ1の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基の置換基としては、ハロゲン原子または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００４９】
Ｒ1の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基の置換基としては、ハロゲン原子または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基が好ましい。
【００５０】
Ｒ2
Ｒ2は、水素原子またはアミノ保護基である。
【００５１】
Ｒ2としては、水素原子またはアシル基が好ましく、水素原子またはＣ2-6アルカノイル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。
【００５２】
Ｒ3
Ｒ3は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈである。
【００５３】
Ｒ3としては、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈが好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈがより好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈがさらに好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈがよりさらに好ましい。
【００５４】
Ｒ3の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルチオ基が好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基の置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、アリールＣ1-6アルコキシ基がより好ましい。
置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基の置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。
置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルチオ基の置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。
【００５５】
Ｒ3の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基が好ましく、ハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１つ以上のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または１つ以上のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基がより好ましい。
【００５６】
Ｒ3の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基が好ましく、ハロゲン原子、１つ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、１つ以上のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または１つ以上のＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基がより好ましい。
【００５７】
Ｒ4
Ｒ4は、置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基である。
【００５８】
Ｒ4としては、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基がより好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基がさらに好ましい。
【００５９】
Ｒ4の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルチオ基が好ましい。
ここで、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルジスルファニル基の置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、アリールＣ1-6アルコキシ基がより好ましい。
置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ基の置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。
置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルチオ基の置換基としては、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールＣ1-6アルコキシ基またはアシルオキシ基が好ましく、ヒドロキシル基がより好ましい。
【００６０】
Ｒ4の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基の置換基としては、ハロゲン原子、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基または置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基が好ましく、ハロゲン原子がより好ましい。
【００６１】
Ｒ4の置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基の置換基としては、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基が好ましく、１つ以上のＣ1-6アルコキシカルボニル基で置換されているＣ1-6アルキル基がより好ましく、イソプロポキシカルボニル基で置換されているエチル基がさらに好ましい。
【００６２】
Ｒ3およびＲ4は、それらが結合するリン原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環を形成してもよい。
【００６３】
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合するリン原子と一緒になって形成する環としては、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環が好ましく、１，３，２−ジオキサホスフィナンまたは４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニンがより好ましい。
【００６４】
Ｒ3およびＲ4が、それらが結合するリン原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・リン複素環、置換されていてもよい５〜１０員の含酸素・リン複素環または置換されていてもよい５〜１０員の含窒素・酸素・リン複素環の置換基としては、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基が好ましい。
ここで、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリール基の置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
【００６５】
Ｘ
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。
【００６６】
Ｘとしては、酸素原子が好ましい。
【００６７】
一般式［１］で表される化合物としては、Ｒ1がハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基または保護されていてもよいチオール基であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈであり；Ｒ4が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基であり；Ｘが酸素原子である化合物が好ましい。
【００６８】
一般式［１］で表される化合物としては、Ｒ1がハロゲン原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基（但し、上記環を形成する窒素原子は、Ｒ1が結合する炭素原子に結合する）、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはヒドロキシル基であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルキルチオ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈであり；Ｒ4が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基であり；Ｘが酸素原子である化合物がより好ましい。
【００６９】
一般式［１］で表される化合物としては、Ｒ1が１つ以上のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはハロゲン原子であり；Ｒ2が水素原子であり；Ｒ3が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基または−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−ＰＯ3Ｈであり；Ｒ4が置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ1-20アルコキシ基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基であり；Ｘが酸素原子である化合物がさらに好ましい。
【００７０】
一般式［１］で表される化合物としては、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例２−２−１）、Ｓ−（２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート（実施例２−１）、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例１−２−２）、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例１−２−３）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例２−２−１２）、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例１−２−４）、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例１−２−１２）、エチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例１−２−３４）、（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ビス（ピバロイルオキシメチル）  ホスファート（実施例３−２−６）、シクロプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例１−２−５８）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例１−２−７０）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例１−２−７２）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例１−２−７３）��イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例１−２−７４）、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例２−２−１７）、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例２−２−１９）、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例２−２−２１）、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例２−２−２５）、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−シクロブトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例２−２−３５）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−７）、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例２−２−３７）、イソプロピル  ２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノア−ト（実施例７−２−５）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシナ−ト（実施例７−１−１）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（ジメチルアミノ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−９）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−１５）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３，５−ジメトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−１７）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３，４−ジメトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−１９）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−２１）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−２３）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−２５）が好ましい。
【００７１】
一般式［１］で表される化合物としては、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例２−２−１）、Ｓ−（２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート（実施例２−１）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例２−２−１２）、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート（実施例１−２−１２）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例１−２−７２）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例１−２−７４）、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例２−２−１７）、イソプロピル  （（Ｒ）−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−L−アラニナ−ト（実施例２−２−２１）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−７）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソロ−５−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−２１）、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（３−（２−メトキシエトキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト（実施例６−２−２３）がより好ましい。
【００７２】
別の態様として、一般式［１］で表される化合物としては、一般式［１ｃ］で表される化合物が好ましい。
【化４】
2020022486.tif 000006
式中、
Ｒ1aは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基または一般式−ＮＲ7Ｒ8「式中、Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し； あるいはＲ7およびＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基を形成してもよい。」で表される基を示し；
Ｒ3aは、置換されていてもよいアリールオキシ基または置換されていてもよい複素環式オキシ基を示し；
Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す。
【００７３】
Ｒ1aのＣ1-6アルコキシ基の置換基；Ｒ7およびＲ8のＣ1-6アルキル基の置換基；Ｒ7およびＲ8の単環の含窒素複素環式基の置換基；Ｒ3aのアリールオキシ基の置換基；Ｒ3aの複素環式オキシ基の置換基；Ｒ5およびＲ6のＣ1-6アルキル基の置換基としては、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の置換基が挙げられる。
【００７４】
一般式［１ｃ］で表される化合物としては、Ｒ1aが１つ以上のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはハロゲン原子であり；Ｒ3aは、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ基または置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい複素環式オキシ基であり；Ｒ5およびＲ6が同一または異なって、水素原子またはＣ1-6アルキル基である化合物が好ましい。
【００７５】
一般式［１ｃ］で表される化合物としては、Ｒ1aが１つ以上のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはハロゲン原子であり；Ｒ3aが置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールオキシであり；Ｒ5が、水素原子またはＣ1-6アルキル基であり；Ｒ6がＣ1-6アルキル基である化合物がより好ましい。
【００７６】
一般式［１ｃ］で表される化合物としては、Ｒ1aが１つ以上のＣ1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基であり；Ｒ3aが置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基であり；
Ｒ5が、水素原子であり；Ｒ6がメチル基である化合物がさらに好ましい。
【００７７】
一般式［１］で表される化合物またはその塩において、異性体（たとえば、互変異性体、光学異性体および幾何異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する。
【００７８】
次に、一般式［１］で表される化合物の製造法について説明する。
一般式［１］で表される化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【００７９】
［製造法１］
【化５】
2020022486.tif 000007
（式中、Ｙは、脱離基を示し：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、上記と同様の意味を有する。）
【００８０】
一般式［Ａ１］の化合物として、たとえば、２−アミノ−９−（ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンが知られている。
一般式［Ｓ１］の化合物として、たとえば、（（クロロホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）  ビス（２，２−ジメチルプロパノアート）、２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン  ２−オキシドおよびメチル  （クロロ（フェノキシ）ホスホロチオイル）−Ｌ−アラニナートが知られている。
一般式［１］の化合物は、塩基の存在下、一般式［Ａ１］の化合物に一般式［Ｓ１］の化合物を反応させることにより、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エーテル類およびアミド類が挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられ、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ａ１］の化合物に対して、1〜200倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
一般式［Ｓ１］の化合物の使用量は、一般式［Ａ１］の化合物に対して、0.1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応に使用される塩基としては、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドが挙げられる。  塩基の使用量は、一般式［Ａ１］の化合物に対して、0.1〜5倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、-78〜100℃、好ましくは、-78〜40℃で30分間〜48時間実施すればよい。
【００８１】
一般式［Ａ１］の化合物および一般式［Ｓ１］の化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の一般式［Ａ１］の化合物および一般式［Ｓ１］の化合物に誘導することができる。
【００８２】
一般式［Ａ１］の化合物およびそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２つ以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。
【００８３】
上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、たとえば、前述した本発明の一般式［１］で表される化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【００８４】
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、互変異性体、光学異性体および幾何異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【００８５】
一般式［１］で表される化合物またはその塩は、抗アデノウイルス剤、またはアデノウイルス感染症を処置するための医薬として使用できる。アデノウイルス感染症としては、呼吸器感染症、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、肝炎、胃腸炎、膀胱炎、脳炎などが挙げられる。本発明の抗アデノウイルス剤、および本発明のアデノウイルス感染症を処置するための医薬は、医薬組成物として提供することができる。
本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩を含有する医薬組成物において、通常、製剤化に使用される添加物を適宜混合してもよい。
添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤が挙げられる。
賦形剤としては、たとえば、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類が挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
適宜混合物が添加された医薬組成物は、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、紛体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口投与することができる。
本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、１日、0.0001〜1000mg/kgを1回から数回に分割して経口または非経口投与すればよい。
【実施例】
【００８６】
本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）または中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ−Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善株式会社製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４またはＷ００５（山善株式会社製）を、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰ ＫＰ−ＮＨ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を、ジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  Ｑ−ＰＡＣＫ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（富士シリシア化学株式会社製）を使用した。【００８７】
分取用薄層クロマトグラフィーは、ＰＬＣガラスプレートシリカゲルＦ60（メルク株式会社製）を使用した。
溶離液における混合比は、容量比である。たとえば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝50:50〜0:100」は、50％ヘキサン／50％酢酸エチルの溶離液を最終的に0％ヘキサン／100％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、たとえば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝50:50〜0:100、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝0:100〜20:80」は、50％ヘキサン／50％酢酸エチルの溶離液を0％ヘキサン／100％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、溶離液を0％メタノール／100％酢酸エチルの溶離液へ切り替え、最終的に20％メタノール／80％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。【００８８】
超臨界流体クロマトグラフィーは、ＳＦＣ  ３０（Ｗａｔｅｒｓ社製）を使用した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ (5μm,10x250mm)、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ(5μm,10x250mm)またはＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ(5μm,10x250mm)（ダイセル化学工業株式会社製）
流速:30mL/min
検出波長:280nm
温度:40℃【００８９】
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）、Ｍ−８０００型（日立製作所製、イオン化法：ＥＳＩ法）またはＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ（島津製作所製、イオン化法：ＥＳＩとＡＰＣＩ（Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化）を同時に行うイオン化法）を用いて測定した。【００９０】
マイクロウェーブ反応装置は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）を使用した。【００９１】
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。【００９２】
保持時間（RT）は、ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ社製）を用いて測定し、分（min）で示した。
カラム：ＢＥＨＣ 18 1.7μm, 2.1x30mm（Ｗａｔｅｒｓ社製）
溶媒：Ａ液：0.1％ギ酸−水
Ｂ液：0.1％ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00min（Ａ液/Ｂ液＝95/5）、2.00min（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、3.00min（Ａ液/Ｂ液＝5/95）、3.01min（Ａ液/Ｂ液＝100/0）、3.80min（Ａ液/Ｂ液＝100/0）
流速：0.5 mL/min
カラム温度：室温
検出波長:254nm【００９３】
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ：ブチル
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：１−（ビス（ジメチルアミノ）メチレン）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５、ｂ］ピリジニウム  ３−オキシド  ヘキサフルオロホスファート
M：mol/L
Ｍｅ：メチル
ＭＭＴｒ：（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル
Ｐｅｎｔ：ペンチル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｒ：プロピル
RT(min)：保持時間（分）
＊：結合位置【００９４】
参考例１
【化６】
2020022486.tif 000008
（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(50mg)、水酸化ナトリウム(66mg)および水(0.75mL)の混合物に、マイクロ波を照射（マイクロウェーブ反応装置、130℃、1時間、2.45GHz、0−240W）した。反応液をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル=0:100〜30:70) で精製し、２−アミノ−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン(55mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):248(M+H)
RT(min):0.47【００９５】
参考例２−１
【化７】
2020022486.tif 000009
（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(0.50g)およびメタノール(5.0mL)の混合物に、5Mナトリウムメトキシド／メタノール溶液(1.0mL)を加え、室温で6時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=50:50〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜20:80) で精製し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(0.47g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):262(M+H)
RT(min):0.57【００９６】
参考例２−２
【化８】
2020022486.tif 000010
（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(0.10g) および7Mアンモニア／メタノール溶液(1.4mL)の混合物に、マイクロ波を照射（マイクロウェーブ反応装置、100℃、1時間、120℃、1時間、130℃、30分間、2.45GHz、0−240W）した。反応液を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル=0:100〜12:88) で精製し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(60mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):247(M+H)
RT(min):0.49【００９７】
参考例２−３
【化９】
2020022486.tif 000011
（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(20mg)およびエタノール(0.5mL)の混合物に、50%ジメチルアミン水溶液(0.1mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=50:50〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜20:80) で精製し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（ジメチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(20mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):275(M+H)
RT(min):0.58【００９８】
参考例２−４
【化１０】
2020022486.tif 000012
（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(20mg)およびエタノール(0.5mL)の混合物に、2Mメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液(0.2mL)を加え、マイクロ波を照射（マイクロウェーブ反応装置、120℃、1時間、2.45GHz、0−240W）した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=50:50〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜20:80) で精製し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(13mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):261(M+H)
RT(min):0.51【００９９】
参考例２−５
【化１１】
2020022486.tif 000013
（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(20mg)およびエタノール(0.5mL)の混合物に、15%水硫化ナトリウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=50:50〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜20:80) で精製し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メルカプト−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(11mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):264(M+H)
RT(min):0.52【０１００】
参考例２−６
【化１２】
2020022486.tif 000014
（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(20mg)およびエタノール(0.5mL)の混合物に、20%ナトリウムエトキシド／エタノール溶液(0.1mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=50:50〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜20:80) で精製し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(16mg)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):276(M+H)
RT(min):0.68【０１０１】
参考例２−７
【化１３】
2020022486.tif 000015
窒素雰囲気化、60%水素化ナトリウム(66mg)およびテトラヒドロフランの混合物に、２，２，２−トリフルオロエタノール(142μL)を滴下し、発泡が収まるまで室温で撹拌した。反応液に（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(100mg)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、2M塩酸を加えて中和し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン=30:70〜100:0、メタノール：酢酸エチル=0:100〜18:82)で精製し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(32mg)を淡褐色固体として得た。
MS(ESI m/z):330(M+H)
RT(min):0.85【０１０２】
参考例２−８
【化１４】
2020022486.tif 000016
参考例２−７と同様にして、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−シクロブトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):302(M+H)
RT(min):0.81【０１０３】
参考例２−９
【化１５】
2020022486.tif 000017
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(100mg)、エタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物に、２−メトキシエチルアミン(141μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、120℃、45分間、2.45GHz、0−240W)した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン=30:70〜100:0、メタノール：酢酸エチル=0:100〜10:90)で精製し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（（２−メトキシエチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(81mg)を淡褐色固体として得た。
MS(ESI m/z):305(M+H)
RT(min):0.57【０１０４】
参考例２−１０
【化１６】
2020022486.tif 000018
参考例２−９と同様にして、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):318(M+H)
RT(min):0.41【０１０５】
参考例２−１１
【化１７】
2020022486.tif 000019
参考例２−９と同様にして、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):332(M+H)
RT(min):0.48【０１０６】
参考例２−１２
【化１８】
2020022486.tif 000020
Nucleosides and Nucleotides, 14, (1995), 39に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):232(M+H)
RT(min):0.43【０１０７】
参考例２−１３
【化１９】
2020022486.tif 000021
US5049671A, 1991に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−イソプロポキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):290(M+H)
RT(min):0.71【０１０８】
参考例２−１４
【化２０】
2020022486.tif 000022
US5049671A, 1991に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):306(M+H)
RT(min):0.63【０１０９】
参考例２−１５
【化２１】
2020022486.tif 000023
US5049671A, 1991に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):278(M+H)
RT(min):0.70【０１１０】
参考例２−１６
【化２２】
2020022486.tif 000024
US5049671A, 1991に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−モルホリノ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):317(M+H)
RT(min):0.61【０１１１】
参考例２−１７
【化２３】
2020022486.tif 000025
US5034394A, 1991に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):315(M+H)
RT(min):0.75【０１１２】
参考例２−１８
【化２４】
2020022486.tif 000026
US2003/0040506A1に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール
MS(ESI m/z):287(M+H)
RT(min):0.55【０１１３】
参考例３−１
【化２５】
2020022486.tif 000027
２−メルカプトエタノール(0.75mL)、トリエチルアミン(2.0mL)および塩化メチレン(25mL)の混合物に、氷浴下、塩化ピバロイル(1.3mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物を滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液に水(20mL)を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(1.8g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.76 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 3.06 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 1.93 (br s, 1H), 1.25 (s, 9H).【０１１４】
参考例３−２
【化２６】
2020022486.tif 000028
参考例３−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  ２−メチルプロパンチオアート
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.08 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.85-2.70 (m, 1H), 1.89 (br s, 1H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6 Hz).【０１１５】
参考例３−３
【化２７】
2020022486.tif 000029
窒素雰囲気下、ビス（２−ヒドロキシエチル）ジスルフィド(0.50g)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、60%水素化ナトリウム(0.13g)を加え、室温で10分間攪拌した。反応液に臭化ベンジル(0.38mL)を加え、3時間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=80:20〜50:50)で精製し、２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エタノール(0.39g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39-7.27 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.75 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.83 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.12-1.95 (m, 1H).
MS(ESI m/z):245(M+H)
RT(min):1.30【０１１６】
参考例３−４
【化２８】
2020022486.tif 000030
Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 (2008) 7321-7329に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
Ｓ−（２−ヒドロキシエチル）  ２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパンチオアート【０１１７】
参考例３−５
【化２９】
2020022486.tif 000031
窒素雰囲気下、ビス（２−ヒドロキシエチル）ジスルフィド(5.0g)、ピリジン(30mL)および４−メトキシトリチルクロリド(6.6g)の混合物を、氷冷下で100分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水で洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜40:60)で精製し、２−（（２−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）ジスルファニルエタン−１−オール(6.3g)を黄色油状物として得た。
MS(ESI m/z):449(M+Na)
RT(min):1.87【０１１８】
参考例３−６
【化３０】
2020022486.tif 000032
US2017/0233429 A1に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
２−（（２−メトキシエチル）ジスルファニル）エタン−１−オール【０１１９】
参考例４−１
【化３１】
2020022486.tif 000033
第一工程
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(2.5g)、２−ナフトール(1.7g)および塩化メチレン(12mL)の混合物に、トリエチルアミン(2mL)およびＨＡＴＵ(4.8g)を加え終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜60:40)で精製し、ナフタレン−２−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート(0.70g)を得た。
MS(ESI m/z):316(M+H)
RT(min):1.68
第二工程
ナフタレン−２−イル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート(0.70g)および4M塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液(5mL)の混合物を、室温で終夜攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、生じた固体を濾取し、ナフタレン−２−イル  Ｌ−アラニナートの塩酸塩(0.26g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):216(M+H)
RT(min):0.81【０１２０】
参考例４−２
【化３２】
2020022486.tif 000034
第一工程
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン(2.48g)、シクロペンタノール(0.91mL)および塩化メチレン(25mL)の混合物に、トリエチルアミン(2.0mL)およびＨＡＴＵ(5.5g)を加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=100:0〜70:30)で精製し、シクロプロピル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート(400mg)を得た。
第二工程
シクロプロピル  （ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニナート(400mg)および4M塩酸／シクロペンチルメチルエーテル溶液(3mL)の混合物を、室温で30分間攪拌した。反応液に30％塩酸(1.5mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物にトルエンを加え、減圧下溶媒を留去し、シクロプロピル  Ｌ−アラニナートの塩酸塩(214mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.32-4.25 (m, 1H), 4.11-3.97 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 3H), 0.82-0.73 (m, 4H).【０１２１】
参考例４−３
【化３３】
2020022486.tif 000035
WO2018134399A1に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
ジイソプロピル  Ｌ−アスパルタート
MS(ESI m/z):218(M+H)【０１２２】
参考例５−１
【化３４】
2020022486.tif 000036
窒素雰囲気下、４−ニトロフェニルホスホロジクロリダート(1.7g)および塩化メチレン(15mL)の混合物に、-78℃で４−ブロモフェノール(1.2g)、トリエチルアミン(0.94mL)および塩化メチレン(15mL)の混合物を滴下し、-78℃で30分間攪拌した。反応液に、-78℃でＬ-アラニンメチルエステル塩酸塩(0.94g)、トリエチルアミン(1.9mL)および塩化メチレン(30mL)の混合物を滴下し、-78℃で30分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物に塩化メチレン(10mL)を加え、生じた固体を濾去した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=90:10〜0:100)で精製し、メチル（（４−ブロモフェノキシ）（４−ニトロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート(1.7g)を白色固体として得た。
MS(ESI m/z):459, 461(M+H)
RT(min):1.56【０１２３】
参考例５−２
参考例５−１と同様にして、表１−１、１−２の化合物を得た。【０１２４】
【表１−１】
2020022486.tif 000037
【０１２５】
【表１−２】
2020022486.tif 000038
【０１２６】
参考例５−３
【化３５】
2020022486.tif 000039
参考例５−１と同様にして、以下の化合物を得た。
Ｓ−（２−（（（４−ブロモフェノキシ）（４−ニトロフェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30-8.23 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 4.32 (dt, 2H, J = 8.3, 6.6 Hz), 3.16 (td, 2H, J = 6.6, 0.7 Hz), 1.22 (s, 9H).【０１２７】
参考例６−１
【化３６】
2020022486.tif 000040
窒素雰囲気下、４−ニトロフェニルホスホロジクロリダート(0.16g)および塩化メチレン(2mL)の混合物に、氷冷下、トリエチルアミン(0.45mL)を加えた後、２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エタノール(0.39g)および塩化メチレン(2mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=80:20〜25:75)で精製し、ビス（２−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）  （４−ニトロフェニル）  ホスファート(0.33g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27-8.17 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 10H), 4.54 (s, 4H), 4.46-4.34 (m, 4H), 3.79-3.66 (m, 4H), 2.99-2.87 (m, 8H).【０１２８】
参考例６−２
参考例６−１と同様にして、表２の化合物を得た。【０１２９】
【表２】
2020022486.tif 000041
【０１３０】
参考例７−１
【化３７】
2020022486.tif 000042
窒素雰囲気下、フェニルホスホロジクロリダート(0.5mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物に、-78℃でペルフルオロフェノール(0.62g)、トリエチルアミン(0.47mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物を滴下し、-78℃で1時間攪拌した。反応液に、-78℃でＳ−（２−ヒドロキシエチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(0.54g)、トリエチルアミン(0.94mL)および塩化メチレン(5ml)の混合物を滴下し、-78℃で1.5時間攪拌した後、室温で40分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=90:10〜70:30)で精製し、Ｓ−（２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(0.86g)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):483(M-H)
RT(min):2.01【０１３１】
参考例７−２
参考例７−１と同様にして、表３の化合物を得た。【０１３２】
【表３】
2020022486.tif 000043
【０１３３】
参考例７−３
【化３８】
2020022486.tif 000044
WO2014197578Aに記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
参考例７−３−１
イソプロピル  （（Ｒ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.31 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 3H), 5.13-4.98 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 4.08-3.91 (m, 1H), 1.44 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.30-1.23 (m, 6H).
MS(ESI m/z):454(M+H)
RT(min):1.75【０１３４】
参考例７−３−２
イソプロピル  （（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.30 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 3H), 5.12-4.97 (m, 1H), 4.22-4.06 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 1.46 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.31-1.20 (m, 6H).
MS(ESI m/z):454(M+H)
RT(min):1.75【０１３５】
参考例８−１
【化３９】
2020022486.tif 000045
Chem. Eur. J. 2011, 17, 1649-1659に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン  ２−オキシド
MS(ESI m/z):205, 207(M+H)
RT(min):1.11【０１３６】
参考例８−２
【化４０】
2020022486.tif 000046
参考例８−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（４Ｓ）−２−クロロ−４−フェニル−１，３，２−ジオキサホスフィナン  ２−オキシド
MS(ESI m/z):233(M+H)
RT(min):1.16【０１３７】
参考例９
【化４１】
2020022486.tif 000047
窒素雰囲気下、４−ブロモフェノール(500mg)、塩化メチレン(10mL)およびテトラヒドロフラン(5.0mL)の混合物に、-40℃で塩化チオホスホリル(298μL)およびトリエチルアミン(403μL)を加え、1時間かけて-5℃まで昇温させた。反応液に、Ｌ-アラニンメチルエステル塩酸塩(403mg)およびトリエチルアミン(806μL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを加え、生じた固体を濾去し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=99:1〜70:30)で精製し、メチル  （（４−ブロモフェノキシ）クロロホスホロチオイル）−Ｌ−アラニナート(161mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):372, 374(M+H)
RT(min):1.75【０１３８】
参考例１０
【化４２】
2020022486.tif 000048
Org. Lett., Vol. 6, No. 10, 2004, 1555-1556に記載の方法に従い、以下の化合物を得た。
（（クロロホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）  ビス（２，２−ジメチルプロパノアート）【０１３９】
参考例１１
【化４３】
2020022486.tif 000049
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(5g)およびジクロロメタン(100mL)の混合物に、１Ｈ−テトラゾール(3.5g)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロアミダイト(10.3mL)を加え、室温で1時間攪拌した。-40℃でメタクロロ過安息香酸(4.1g)を加え、140分かけて-10℃まで昇温した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、水層を除去した後、有機層を減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン=50:50〜100:0、メタノール：酢酸エチル=0:100〜10:90)で精製し、（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ホスファ−ト(5.4g)を無色油状物として得た。
MS(ESI m/z):458, 460(M+H)
RT(min):1.24【０１４０】
実施例１−１
【化４４】
2020022486.tif 000050
窒素雰囲気下、（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノールの塩酸塩(20mg)およびテトラヒドロフラン(0.8mL)の混合物に、1.0Mｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(330μL)を滴下した後、（メチル  （（４−ブロモフェノキシ）（４−ニトロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート(46mg)およびテトラヒドロフラン(0.2mL)の混合物を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=70:30〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜14:86)で精製し、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−ブロモフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート (7.16mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 8.02-7.99 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.16-7.03 (m, 2H), 6.22-6.11 (m, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 5.66-5.53 (m, 1H), 4.30-4.14 (m, 2H), 3.99-3.77 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 3H), 3.29-3.10 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 1H), 1.90-1.67 (m, 1H), 1.39-1.22 (m, 3H).
MS(ESI m/z):585, 587(M+H)
RT(min):1.25【０１４１】
実施例１−２
実施例１−１と同様にして、表４−１〜４−９の化合物を得た。【０１４２】
【表４−１】
2020022486.tif 000051
【０１４３】
【表４−２】
2020022486.tif 000052
【０１４４】
【表４−３】
2020022486.tif 000053
【０１４５】
【表４−４】
2020022486.tif 000054
【０１４６】
【表４−５】
2020022486.tif 000055
【０１４７】
【表４−６】
2020022486.tif 000056
【０１４８】
【表４−７】
2020022486.tif 000057
【０１４９】
【表４−８】
2020022486.tif 000058
【０１５０】
【表４−９】
2020022486.tif 000059
【０１５１】
実施例２−１
【化４５】
2020022486.tif 000060
窒素雰囲気下、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(20mg)およびテトラヒドロフラン(0.2mL)の混合物に、1.0Mｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液(0.25mL)を滴下し、室温で20分間攪拌した。反応液に、Ｓ−（２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(30mg) およびテトラヒドロフラン(0.15mL)の混合物を加え、室温で11時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=50:50〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜5:95)で精製し、Ｓ−（２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアート(3.9mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (MeOD) δ: 7.77-7.67 (ｍ, 1H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.23-7.09 (m, 3H), 6.17-6.08 (m, 1H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 4.33-4.22 (m, 2H), 4.22-4.08 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.26-3.04 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.18 (s, 9H).
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.44【０１５２】
実施例２−２
実施例２−１と同様にして、表５−１〜５−６の化合物を得た。【０１５３】
【表５−１】
2020022486.tif 000061
【０１５４】
【表５−２】
2020022486.tif 000062
【０１５５】
【表５−３】
2020022486.tif 000063
【０１５６】
【表５−４】
2020022486.tif 000064
【０１５７】
【表５−５】
2020022486.tif 000065
【０１５８】
【表５−６】
2020022486.tif 000066
【０１５９】
実施例３−１
【化４６】
2020022486.tif 000067
窒素雰囲気下、２−クロロ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン  ２−オキシド(47mg) およびアセトニトリル(1.0mL)の混合物に、 （（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メタノール(20mg)およびＮ−メチルイミダゾール(36μL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=70:30〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜16:84)で精製し、２−（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン  ２−オキシド(14mg) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.46 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.17-7.01 (m, 3H), 6.13-6.06 (m, 1H), 5.92-5.84 (m, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 5.44-5.28 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.42-4.26 (m, 2H), 4.08-4.06 (m, 3H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 1H).
MS(ESI m/z):430(M+H)
RT(min):0.94, 0.96【０１６０】
実施例３−２
実施例３−１と同様にして、表６の化合物を得た。【０１６１】
【表６】
2020022486.tif 000068
【０１６２】
実施例４−１
【化４７】
2020022486.tif 000069
実施例１−２−２で得られたメチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−１−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.91-5.87 (m, 1H), 5.58-5.52 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.29-4.18 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.34 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
MS(ESI m/z):537, 539(M+H)
RT(min):1.15【０１６３】
実施例４−１−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.93-5.88 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.29-3.95 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 7.1 Hz).
MS(ESI m/z):537, 539(M+H)
RT(min):1.15【０１６４】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相:二酸化炭素/メタノール(容積比:87/13) 
保持時間:15.65min（光学活性体Ａ）, 18.77min（光学活性体Ｂ）【０１６５】
実施例４−２
【化４８】
2020022486.tif 000070
実施例２−２−１６で得られたメチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−２−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 3H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.10-3.98 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.35 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
MS(ESI m/z):503(M+H)
RT(min):1.02【０１６６】
実施例４−２−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.09-6.04 (m, 1H), 5.90-5.86 (m, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.29-4.13 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 4H), 3.72-3.61 (m, 4H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 7.3 Hz).
MS(ESI m/z):503(M+H)
RT(min):1.03【０１６７】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相:二酸化炭素/メタノール(容積比:75/25) 
保持時間: 12.31min（光学活性体Ａ）, 13.85min（光学活性体Ｂ）【０１６８】
実施例４−３
【化４９】
2020022486.tif 000071
実施例２−２−１で得られたイソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−３−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (s, 1H), 7.34-7.09 (m, 5H), 6.16-6.10 (m, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.29 (br s, 2H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 2H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.34 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.18 (m, 6H).
MS(ESI m/z):535, 537(M+H)
RT(min):1.27【０１６９】
実施例４−３−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (s, 1H), 7.35-7.11 (m, 5H), 6.13-6.07 (m, 1H), 5.88-5.83 (m, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z):535, 537(M+H)
RT(min):1.28【０１７０】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相:二酸化炭素/メタノール(容積比:78/22) 
保持時間: 2.92min（光学活性体Ａ）, 5.61min（光学活性体Ｂ）【０１７１】
実施例４−４
【化５０】
2020022486.tif 000072
実施例２−２−１２で得られたイソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−４−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 5H), 6.13-6.06 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.59-5.49 (m, 1H), 5.04-4.89 (m, 3H), 4.32-4.14 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.34 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.18 (m, 6H)
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.19【０１７２】
実施例４−４−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 5H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 5.05-4.91 (m, 3H), 4.30-4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.21【０１７３】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相:二酸化炭素/メタノール(容積比:83/17) 
保持時間: 3.69min（光学活性体Ａ）, 5.88min（光学活性体Ｂ）【０１７４】
実施例４−５
【化５１】
2020022486.tif 000073
実施例１−２−４で得られたメチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−５−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 5.27 (br s, 2H), 4.32-4.23 (m, 2H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.28-3.15 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.34 (d, 3H, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):541(M+H)
RT(min):1.22【０１７５】
実施例４−５−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.13-6.06 (m, 1H), 5.91-5.84 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 5.30 (br s, 2H), 4.40-4.29 (m, 1H), 4.25-4.16 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 7.3 Hz).
MS(ESI m/z):541(M+H)
RT(min):1.22【０１７６】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相:二酸化炭素/メタノール(容積比:78/22) 
保持時間: 5.12min（光学活性体Ａ）, 7.83min（光学活性体Ｂ）【０１７７】
実施例４−６
【化５２】
2020022486.tif 000074
実施例１−２−１２で得られたメチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（ピバロイルチオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−６−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 6.17-6.11 (m, 1H), 5.92-5.87 (m, 1H), 5.60-5.51 (m, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.19-3.87 (m, 8H), 3.74 (s, 3H), 3.38-3.27 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.40 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.22 (s, 9H).
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.21【０１７８】
実施例４−６−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (s, 1H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.61-5.50 (m, 1H), 4.97 (br s, 2H), 4.24-3.90 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 3H), 2.89-2.72 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.41 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.22 (s, 9H).
MS(ESI m/z):571(M+H)
RT(min):1.22【０１７９】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相:二酸化炭素/エタノール(容積比:78/22) 
保持時間: 15.08min（光学活性体Ａ）, 19.18min（光学活性体Ｂ）【０１８０】
実施例４−７
【化５３】
2020022486.tif 000075
実施例２−１で得られたＳ−（２−（（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）  ２，２−ジメチルプロパンチオアートを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−７−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 7.36-7.13 (m, 5H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.96 (br s, 2H), 4.34-4.25 (m, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.26-3.08 (m, 3H), 2.85-2.71 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.44【０１８１】
実施例４−７−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57 (s, 1H), 7.36-7.12 (m, 5H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.37-4.24 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.26-3.09 (m, 3H), 2.85-2.71 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.21 (s, 9H).
MS(ESI m/z):562(M+H)
RT(min):1.44【０１８２】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相:二酸化炭素/（エタノール/イソプロピルアルコール/イソプロピルアミン＝650/350/1）(容積比:88/12) 
保持時間: 18.18min（光学活性体Ａ）, 23.30min（光学活性体Ｂ）【０１８３】
実施例４−８
【化５４】
2020022486.tif 000076
実施例１−２−７２で得られたイソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−８−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.92-5.86 (m, 1H), 5.60-5.49 (m, 1H), 5.05-4.87 (m, 3H), 4.34-4.14 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.57-3.47 (m, 1H), 3.26-3.11 (m, 1H), 2.86-2.73 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.34 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.18 (m, 6H).
MS(ESI m/z): 565(M+H)
RT(min):1.31【０１８４】
実施例４−８−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.92-5.87 (m, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.07-4.91 (m, 3H), 4.32-4.13 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.22-3.09 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z): 565(M+H)
RT(min):1.32【０１８５】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相: 二酸化炭素/メタノール (容積比:83/17)
保持時間: 5.08min（光学活性体Ａ）, 9.33min（光学活性体Ｂ）【０１８６】
実施例４−９
【化５５】
2020022486.tif 000077
実施例１−２−７０で得られたイソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−トを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例４−９−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.18-6.09 (m, 1H), 5.93-5.84 (m, 1H), 5.61-5.49 (m, 1H), 5.28 (br s, 2H), 5.06-4.91 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 2H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.61-3.46 (m, 1H), 3.30-3.14 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.34 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27-1.18 (m, 6H).
MS(ESI m/z): 569, 571 (M+H)
RT(min):1.39【０１８７】
実施例４−９−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (s, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.14-6.06 (m, 1H), 5.92-5.84 (m, 1H), 5.57-5.48 (m, 1H), 5.31 (br s, 2H), 5.08-4.93 (m, 1H), 4.42-4.29 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.23 (d, 6H, J = 5.9 Hz).
MS(ESI m/z): 569, 571 (M+H)
RT(min):1.40【０１８８】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相: 二酸化炭素/メタノール (容積比:80/20)
保持時間: 4.44min（光学活性体Ａ）, 9.99min（光学活性体Ｂ）【０１８９】
実施例５−１
【化５６】
2020022486.tif 000078
第一工程
実施例１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（（２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパノイル）チオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート
MS(ESI m/z):833, 835(M+H)
RT(min):1.91
第二工程
メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（（２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパノイル）チオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート(16mg)、4M塩酸／シクロペンチルメチルエーテル(0.1mL)およびアセトニトリル(0.5mL)の混合物を、室温で3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル=5:95)で精製し、メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）チオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート(9.7mg)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.85 (m, 1H), 6.20-6.11 (m, 1H), 5.92-5.85 (m, 1H), 5.62-5.53 (m, 1H), 5.28-5.20 (m, 2H), 4.25-4.05 (m, 4H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.56-3.37 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 3H), 2.90-2.76 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 3H), 1.29-1.20 (m, 6H).
MS(ESI m/z):591, 593(M+H)
RT(min):1.02【０１９０】
実施例５−２
【化５７】
2020022486.tif 000079
実施例５−１と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（２−（（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）チオ）エトキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.67 (m, 1H), 6.17-6.07 (m, 1H), 5.94-5.86 (m, 1H), 5.62-5.53 (m, 1H), 5.00-4.92 (m, 2H), 4.20-4.04 (m, 7H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 3H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.47-3.34 (m, 1H), 3.21-3.08 (m, 3H), 2.89-2.76 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.44-1.34 (m, 3H), 1.29-1.19 (m, 6H).
MS(ESI m/z):587(M+H)
RT(min):0.60【０１９１】
実施例５−３
【化５８】
2020022486.tif 000080
第一工程
実施例１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ビス（２−（（２−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート
MS(ESI m/z):1184(M+Na)
RT(min):2.37
第二工程
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ビス（２−（（２−（（４−メトキシフェニル）ジフェニルメトキシ）エチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート(47mg)、酢酸(800μL)およびメタノール(200μL)の混合物を、室温で9時間攪拌した。反応液に酢酸(1mL)を加え、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=80:20〜0:100、メタノール：酢酸エチル=0:100〜20:80)で精製し、（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート(10mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (s, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.96-5.89 (m, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 5.23 (br s, 2H), 4.47-4.16 (m, 6H), 4.01-3.80 (m, 4H), 3.52-3.30 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.12-2.79 (m, 9H), 1.93-1.83 (m, 1H).
MS(ESI m/z):618, 620(M+H)
RT(min):0.99【０１９２】
実施例５−４
【化５９】
2020022486.tif 000081
実施例５−３と同様にして、以下の化合物を得た。
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ビス（２−（（２−ヒドロキシエチル）ジスルファニル）エチル）  ホスファート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (s, 1H), 6.21-6.10 (m, 1H), 6.00-5.89 (m, 1H), 5.66-5.54 (m, 1H), 4.95 (br s, 2H), 4.43-4.03 (m, 9H), 3.99-3.64 (m, 6H), 3.27-3.13 (m, 1H), 3.09-2.79 (m, 9H), 1.89-1.76 (m, 1H).
MS(ESI m/z):614(M+H)
RT(min):0.94【０１９３】
実施例６−１
【化６０】
2020022486.tif 000082
第一工程
実施例１−１と同様にして、以下の化合物を得た。
イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト
第二工程
第一工程で得られたイソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−トを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例６−１−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (s, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.13-6.06 (m, 1H), 5.90-5.84 (m, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 5.06-4.92 (m, 3H), 4.28-4.15 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 2.84-2.71 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.33 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.25-1.18 (m, 6H).
MS(ESI m/z): 561 (M+H)
RT(min):1.19【０１９４】
実施例６−１−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.84-6.77 (m, 2H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 5.07-4.94 (m, 3H), 4.29-4.11 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.22 (d, 6H, J = 6.3 Hz).
MS(ESI m/z): 561 (M+H)
RT(min):1.20【０１９５】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相: 二酸化炭素/メタノール (容積比:82/18)
保持時間: 3.97min（光学活性体Ａ）, 6.44min（光学活性体Ｂ）【０１９６】
実施例６−２
実施例６−１と同様にして、表７−１〜７−４の化合物を得た。【０１９７】
【表７−１】
2020022486.tif 000083
【０１９８】
【表７−２】
2020022486.tif 000084
【０１９９】
【表７−３】
2020022486.tif 000085
【０２００】
【表７−４】
2020022486.tif 000086
【０２０１】
実施例７−１
【化６１】
2020022486.tif 000087
第一工程
実施例２−１と同様にして、以下の化合物を得た。
イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシナ−ト
第二工程
第一工程で得られたイソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−ロイシナ−トを超臨界流体クロマトグラフィーでキラル分割を行い、光学活性体Ａおよび光学活性体Ｂを得た。
実施例７−１−１（光学活性体Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (s, 1H), 7.34-7.08 (m, 5H), 6.11-6.05 (m, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.58-5.48 (m, 1H), 5.06-4.89 (m, 3H), 4.32-4.11 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 2H), 1.24-1.15 (m, 6H), 0.91-0.84 (m, 6H).
MS(ESI m/z): 573 (M+H)
RT(min):1.43【０２０２】
実施例７−１−２（光学活性体Ｂ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (s, 1H), 7.34-7.09 (m, 5H), 6.08-6.02 (m, 1H), 5.89-5.83 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.07-4.90 (m, 3H), 4.31-4.01 (m, 5H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 1.80-1.63 (m, 2H), 1.59-1.37 (m, 2H), 1.24-1.17 (m, 6H), 0.94-0.84 (m, 6H).
MS(ESI m/z): 573 (M+H)
RT(min):1.45【０２０３】
（超臨界流体クロマトグラフィー条件）
カラム:ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相: 二酸化炭素/メタノール (容積比:85/15)
保持時間: 3.43min（光学活性体Ａ）, 5.68min（光学活性体Ｂ）【０２０４】
実施例７−２
実施例７−１と同様にして、表８の化合物を得た。【０２０５】
【表８】
2020022486.tif 000088
【０２０６】
実施例８
【化６２】
2020022486.tif 000089
（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ホスファ−ト(4.8g)および酢酸エチル(50mL)の混合物に、4M塩酸／シクロペンチルメチルエーテル(20mL)を加え、室温で3時間撹拌した。生じた固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファ−トの塩酸塩(4.2g)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (s, 1H), 6.16-6.11 (m, 1H), 5.97-5.92 (m, 1H), 5.55-5.46 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H).
MS(ESI m/z): 346, 348 (M+H)
RT(min): 0.51【０２０７】
実施例９
【化６３】
2020022486.tif 000090
（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファ−トの塩酸塩(21mg)およびメタノール(1mL)の混合物に、5Mナトリウムメトキシド／メタノール溶液(44μL)を加え、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、50℃、30分間、60℃、2時間、2.45GHz、0−240W)した。反応液に酢酸(12μL)を加え、減圧下溶媒を留去した後、イソプロパノールを加え、生じた固体をろ取し、（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  ジハイドロゲン  ホスファ−ト(4.3mg)を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.81 (s, 1H), 6.50-6.40 (m, 2H), 6.13-6.06 (m, 1H), 5.86-5.78 (m, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 1H), 1.77-1.55 (m, 1H).
MS(ESI m/z): 342 (M+H)
RT(min): 0.45【０２０８】
実施例１０−１
【化６４】
2020022486.tif 000091
実施例１−２−４で得られたメチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（４−クロロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナ−ト(22mg)、水(1mL)およびトリエチルアミン(1mL)の混合物に、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、50℃、70分間、2.45GHz、0−240W)した。水層を減圧下溶媒留去し、（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニンのトリエチルアミン塩(20mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 6.15-6.09 (m, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.21-4.00 (m, 1H), 3.81-3.63 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 6H), 2.72-2.59 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 12H).
MS(ESI m/z): 417, 419 (M+H)
RT(min): 0.60【０２０９】
実施例１０−２
【化６５】
2020022486.tif 000092
実施例２−２−１６で得られたメチル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナート(13.5mg)、水(0.5mL)およびトリエチルアミン(0.5mL)の混合物に、マイクロ波を照射(マイクロウェーブ反応装置、60℃、1時間、2.45GHz、0−240W)した。水層を減圧下溶媒留去し、（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニンのトリエチルアミン塩(3.8mg)を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80 (s, 1H), 6.47-6.41 (m, 2H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.90-5.84 (m, 1H), 5.49-5.42 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 6H), 2.70-2.58 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.11-1.00 (m, 12H).
MS(ESI m/z): 413 (M+H)
RT(min): 0.55【０２１０】
実施例１０−３
【化６６】
2020022486.tif 000093
実施例４−４−１で得られたイソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートの光学活性体Ａ(50mg)、水(4.7mL)およびトリエチルアミン(4.7mL)の混合物を、35℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物に水を加え、クロロホルムで洗浄した。水層を減圧下溶媒留去し、残留物をジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：酢酸エチル＝0:100〜25:75)で精製し、イソプロピル  （（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニナートのトリエチルアミン塩（3.7mg）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 13.14 (1H, s), 7.76 (1H, s), 6.19-6.14 (1H, m), 5.81-5.76 (1H, m), 5.58-5.50 (1H, m), 5.02-4.89 (3H, m), 4.06 (3H, s), 3.92-3.82 (3H, m), 3.16-2.97 (7H, m), 2.76 (1H, dt, J = 13.9, 8.8 Hz), 1.83-1.73 (1H, m), 1.35-1.23 (12H, m), 1.23-1.17 (6H, m).
MS(ESI m/z):455(M+H)
RT(min):0.78【０２１１】
比較例１（参考例１）
【化６７】
2020022486.tif 000094
２−アミノ−９−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン【０２１２】
試験例１  抗アデノウイルス活性評価
ＣＲＬ-１１５１６ 細胞（ＡＴＣＣ）にアデノウイルス６型（以下、ＡＤＶ）６を感染させた系を作成し、それを用いて本発明化合物および比較例化合物の抗アデノウイルス活性評価試験を行った。抗アデノウイルス活性評価試験は、以下に記載の方法に従って行った。
96ウエルプレートを用いて1ウェルあたり10000個になるようにＣＲＬ-１１５１６ 細胞を加え、37℃で24時間培養した。培養終了後、細胞培養液を除き、本発明化合物または比較例化合物の段階希釈液（100μL）を添加した。ここにＡＤＶ６（50TCID50相当）を加えて37℃ で48時間培養した。
培養終了後、Ａｄｅｎｏ−Ｘ Ｒａｐｉｄ Ｔｉｔｅｒ Ｋｉｔ（ＴＡＫＡＲＡ  ＢＩＯ社製）を用いて感染細胞を染色した。100%メタノールを加え、-20℃で細胞を10分間固定した。リン酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳ）で3回洗浄後、Ｍｏｕｓｅ Ａｎｔｉ−Ｈｅｘｏｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ を加え、37℃ で1時間インキュベートした。インキュベート終了後、ＰＢＳで3回洗浄し、Ｒａｔ Ａｎｔｉ−Ｍｏｕｓｅ Ａｎｔｉｂｏｄｙ を加え、37℃ で1時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｓｔａｂｌｅ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｂｕｆｆｅｒ:ＤＡＢ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ=10:1で混合した染色液を加え、室温で10分間インキュベートし染色した。
濃い茶色に染色された細胞の数を顕微鏡下で数え、濃い茶色に染色された細胞を50%減少させる被験薬剤濃度をEC50とした。EC50は計3回の試験結果について算出し、3回の平均値および標準偏差を求めた。結果を以下の表９に示す。【０２１３】
評価基準
＋＋＋＋  0.01μM＞EC50
＋＋＋    0.1μM＞EC50≧0.01μM
＋＋      1μM＞EC50≧0.1μM
＋        10μM＞EC50≧1μM
−        EC50≧10μM【０２１４】
【表９】
2020022486.tif 000095
【０２１５】
本発明化合物は、優れた抗アデノウイルス活性を有していた。【０２１６】
試験例２  ＡＤＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害活性評価
リコンビナントＡＤＶ  ＤＮＡポリメラーゼを作成し、（ｃｉｓ−４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  テトラハイドロゲン  トリホスファートのトリエチルアミン塩（Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）のＤＮＡポリメラーゼ阻害活性評価試験を行った。ＤＮＡポリメラーゼ阻害活性評価試験は、以下に記載の方法に従って行った。
１）リコンビナントＡＤＶ  ＤＮＡポリメラーゼの精製
ヒトアデノウイルス１９  ＤＮＡポリメラーゼ全長（ＡＦＡ４６７２０．１）を、昆虫細胞発現用に最適化したｃＤＮＡとして全合成したのちに、Ｃ末端にＨｉｓタグ配列を加えてｐＦａｓｔＢａｃTM１ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入した。
上記ベクターをＭＡＸ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ（登録商標）ＤＨ１０ＢａｃTM  ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  ｃｅｌｌｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に導入することでバクミドを作成した。作成されたバクミドにヒトアデノウイルス１９  ＤＮＡポリメラーゼ全長が含まれていることはシークエンスにより確認した。
ＣｅｌｌｆｅｃｔｉｎＩＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてバクミドをＳｆ９細胞にトランスフェクションした。7日後にリコンビナントバキュロウイルスが含まれる培養上清を回収した後、さらにＳｆ９細胞にバキュロウイルスを感染させる操作を2回繰り返すことで、タンパク発現に十分な量のバキュロウイルスを得た。バキュロウイルスのタイターは、ＢａｃＰＡＫTM  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｒａｐｉｄ  Ｔｉｔｅｒ  Ｋｉｔ（タカラバイオ社製）を用いて測定した。
10%ウシ胎児血清（以下、ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯ社製）および0.1%Ｆ−６８（ＧＩＢＣＯ社製）含有Ｇｒａｃｅ‘ｓ  Ｉｎｓｅｃｔ  ｍｅｄｉｕｍ、  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｅｄ培地（ＧＩＢＣＯ社製）中で0.8×106個/mLのＳｆ９細胞にＭｕｌｔｉｐｌｉｃｉｔｙ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ=0.3程度になるようにバキュロウイルスを感染させた。3日後にＳｆ９細胞を回収し、細胞ペレットを-80℃で凍結した。
凍結させた細胞ペレットを細胞溶解液（50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）、  10%グリセロール、300mM塩化ナトリウム、1%Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、ｃＯｍｐｌｅｔｅTM  ＥＤＴＡ−ｆｒｅｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｒｏｃｈｅ社製））に懸濁し、氷上で15分間静置した。30秒間ボルテックスした後に15000rpmで遠心し、ヒトアデノウイルス１９  ＤＮＡポリメラーゼを含む上清を得た。
ＴＡＬＯＮ（登録商標）Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｌ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｉｎ（タカラバイオ社製）にヒトアデノウイルス１９  ＤＮＡポリメラーゼを含む上清を加え、4℃、2.5時間ローテーターで攪拌した。ＴＡＬＯＮ（登録商標）Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｌ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｉｎを洗浄液１（10mMイミダゾール、  50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）、10％グリセロール、300mM塩化ナトリウム）で5回、洗浄液２（25mMイミダゾール、50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）、10%グリセロール、300mM塩化ナトリウム）で3回洗浄した後、溶出液（50mMおよび100mMイミダゾール、  50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）、10%グリセロール、300mM塩化ナトリウム）をＴＡＬＯＮ（登録商標）Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｌ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｒｅｓｉｎに加えて、ヒトアデノウイルス１９  ＤＮＡポリメラーゼを溶出させた。  溶出液をＡｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ−１５  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｌｉｔｅｒ  Ｕｎｉｔｅｓ、  ＭＷＣＯ  ５０Ｋ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）で濃縮した後に、Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ  ＭＩＮＩ  Ｄｉａｌｙｓｉｓｉ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、  ２０Ｋ  ＭＷＣＯ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いた透析法によりストックバッファー（50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）、10%グリセロール、300mM塩化ナトリウム）に置換し、試験に用いた。ヒトアデノウイルス１９  ＤＮＡポリメラーゼの濃度はＰｉｅｒｃｅTM  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを用いて測定した。
２）ＡＤＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害活性評価試験
1.5μMのプライマーオリゴＤＮＡ（ＩＲｄｙｅ８００−５‘−ＧＴＡＡＡＡＣＧＡＣＧＧＣＣＡＧＴ−３‘）（配列番号１）および1μMテンプレートオリゴＤＮＡ（５’−ＣＣＧＧＧＧＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＧＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＧＧＣＡＴＧＣＡＡＧＣＴＴＧＧＣＡＣＴＧＧＣＣＧＴＣＧＴＴＴＴＡＣＡＡＣＧＴＣＧＴＧＡ−３‘）(配列番号２)をアニーリングバッファー（10mMトリス塩酸緩衝液（pH8.0）、1mMエチレンジアミン四酢酸（以下、ＥＤＴＡ）、50mM塩化ナトリウム）中で95℃  5分間インキュベートした後、徐々に室温に戻すことでアニーリングした。
ヒトアデノウイルス１９  ＤＮＡポリメラーゼ、プライマーオリゴＤＮＡ／テンプレートオリゴＤＮＡ、ｄＮＴＰｓ（ニッポンジーン社製）および（ｃｉｓ−４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  テトラハイドロゲン  トリホスファートのトリエチルアミン塩をアッセイバッファー（50mMトリス塩酸緩衝液（pH7.5）、1mMジチオトレイトール、4%グリセロール、5mM塩化マグネシウム、0.1%ウシ血清アルブミン）で希釈した。
40nMヒトアデノウイルス１９  ＤＮＡポリメラーゼ（5μＬ）、終濃度の4倍濃度の（ｃｉｓ−４−（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−９Ｈ−プリン−９−イル）シクロペンタ−２−エン−１−イル）メチル  テトラハイドロゲン  トリホスファートのトリエチルアミン塩（5μＬ）および40μMｄＮＴＰ(5μL)を混合し、37℃で5分間インキュベートした。
120nM／80nM  プライマーオリゴＤＮＡ／テンプレートオリゴＤＮＡ（５μL）を加え、酵素反応をスタートさせた。37℃、10分間の酵素反応の後、20μLの2×サンプルバッファー（98%ホルムアミド、10mMＥＤＴＡ、0.2%ブロモフェノールブルー）を加え反応を停止させた。
70℃で10分間インキュベートした後、反応液の一部をＮｏｖｅｘ  ＴＢＥ−Ｕｒｅａ  ｇｅｌｓ，１５％，１５ｗｅｌｌ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）にアプライし、電気泳動によりＤＮＡを分離した。ＤＮＡポリメラーゼ活性によるプライマーオリゴＤＮＡの伸長は、ＩＲＤｙｅ８００をＯｄｙｓｓｅｙ（ＬＩ−ＣＯＲ社製）で検出することにより評価した。結果を図１に示す。【０２１７】
本発明化合物は、ＡＤＶ  ＤＮＡポリメラーゼによるＤＮＡ伸長反応に対して優れた阻害活性を有していた。
【産業上の利用可能性】
【０２１８】
本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、抗アデノウイルス剤として有用である。本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、アデノウイルスの処置剤として有用である。
【図１】
2020022486.tif 000099
【配列表】
2020022486000001.app
【国際調査報告】
2020022486.tif 000100
2020022486.tif 000101
2020022486.tif 000102
2020022486.tif 000103
2020022486.tif 000104
2020022486.tif 000105