【手続補正書】
【提出日】平成21年7月13日(2009.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  次式を有する化合物又はその製薬的に受容可能な塩：
【化１】
2002518384.tif 000001
式中、ＡはＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格であり、その骨格は未置換であるか、又は包括的に１及び10個の間の置換基を有し、置換基はシアノ、ハロ、アジド、オキソ及びＱ1から選ばれ；
各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)ＯＲ1、(ＣＯ)ＯＲ1、Ｏ(ＣＯ)Ｒ1、(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれ；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール、Ｃ6-10ヒドロキシアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロ環基−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｄ及びＤ’の各々は独立にＲ3及びＯＲ3から選択され、そこでＲ3はＨ、Ｃ1-3アルキル又はＣ1-3ハロアルキルである；
ｎは０又は１；
ＥはＲ5又はＯＲ5であり；
ＧはＯ、Ｓ、ＣＨ2又はＮＲ6である；
Ｊ及びＪ’の各々は独立にＨ、Ｃ1-6アルコキシ、又はＣ1-6アルキルである：又はＪ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2又は−Ｏ−（直鎖又は分枝のＣ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である；
ＱはＣ1-3アルキルである；
Ｔはエチレン又はエテニレンであり、任意に(ＣＯ)ＯＲ7で置換され、ここでＲ7はＨ又はＣ1-6アルキルである；
Ｕ及びＵ’の各々は独立にＡ、Ｃ1-6アルコキシ又はＣ1-6アルキルである：又はＵ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である；
ＸはＨ又はＣ1-6アルコキシである；
Ｙ及びＹ’の各々は独立にＨ又はＣ1-6アルコキシである；又はＹ及びＹ’は一緒にして＝Ｏ、＝ＣＨ2、又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン）−Ｏ−である；
そしてＺ及びＺ’の各々は独立にＨ又はＣ1-6アルコキシである；又はＺ及びＺ’は一緒にして＝Ｏ、＝ＣＨ2又は−Ｏ−（直鎖又は分枝Ｃ1-5アルキレン又はアルキリデン）−Ｏ−である。
【請求項２】  ｎが０である請求項１の化合物。
【請求項３】  Ｄ及びＤ’の各々が独立にＲ3、Ｃ1-3アルコキシ及びＣ1-3ハロアルキロキシから選ばれる請求項１の化合物。
【請求項４】  Ｒ5がＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール、Ｃ6-10ヒドロキシアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10ハロアリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｃ6-10ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環状基、Ｃ2-9ヘテロ環状基−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-9ヘテロアリール、及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれる請求項１の化合物。
【請求項５】  請求項１において：ＡがＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格を含み、該骨格はシアノ、ハロ、アジド、オキソ及びＱ1から選ばれた少なくとも一つの置換基を有し；
各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれ；
ｎは０である；
ＧはＯである；
Ｊ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2である；
Ｑはメチルである；
Ｔはエチレンである；
Ｕ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2である；
ＸはＨである；
Ｙ及びＹ’の各々はＨである；及び
Ｚ及びＺ’は一緒にして＝Ｏ又は＝ＣＨ2である；
請求項１の化合物。
【請求項６】  請求項１において：各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＨＲ1から選ばれ；
各Ｒ1は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環状基、Ｃ2-9ヘテロアリール及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれ；
Ｄ1及びＤ’の一つはメチル又はメトキシであり、他はＨである；
ｎは０である；
ＧはＯである；
Ｊ及びＪ’は一緒にして＝ＣＨ2である；
Ｑはメチルである；
Ｔはエチレンである；
Ｕ及びＵ’は一緒にして＝ＣＨ2である；
ＸはＨである；
Ｙ及びＹ’の各々はＨである；及び
Ｚ及びＺ’は一緒にして＝Ｏである；
請求項１の化合物。
【請求項７】  Ａがヒドロキシル、アミノ、アジド、ハロ及びオキソから選ばれる少なくとも一つの置換基を有する請求項５の化合物。
【請求項８】  Ａがヒドロキシル、アミノ及びアジドから選ばれる少なくとも一つの置換基を有する飽和炭化水素骨格を含む請求項７の化合物。
【請求項９】  Ａがヒドロキシル、アミノ及びアジドから独立に選ばれる少なくとも２個の置換基を有する請求項８の化合物。
【請求項１０】  Ａがヒドロキシル及びアミノから独立に選ばれる少なくとも２個の置換基を有する請求項８の化合物。
【請求項１１】  Ａが少なくとも１個のヒドロキシル置換基と少なくとも１個のアミノ置換基を有する請求項８の化合物。
【請求項１２】  Ａが少なくとも２個のヒドロキシル置換基を有する請求項８の化合物。
【請求項１３】  ＡがＣ2-4炭化水素骨格を含む請求項８の化合物。
【請求項１４】  ＡがＣ3炭化水素骨格を含む請求項８の化合物。
【請求項１５】  ＡがＧを含む環に対する炭素原子連結Ａに対しアルファの炭素原子上に（Ｓ）ヒドロキシルを有する請求項１３の化合物。
【請求項１６】  Ａがヒドロキシル及びシアノから選ばれた少なくとも一つの置換基を有するＣ1-6飽和炭化水素骨格を含む請求項５の化合物。
【請求項１７】  Ｑ1がＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1及びＯＳＯ2Ｒ1から独立に選ばれ、各Ｒ1は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6ハロアリール、及び（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキルから選ばれる請求項６の化合物。
【請求項１８】  次の構造の化合物。
【化２】
2002518384.tif 000002
【請求項１９】  次の構造の化合物
【化３】
2002518384.tif 000003
及びその製薬的に受容可能な塩。
【請求項２０】  細胞内に持続性の有糸分裂の遮断をその剤に対する該細胞の一過性の曝露後に誘発する剤を同定する方法であって、該方法は：
（ａ）第一の細胞試料を試験化合物の予定された濃度を以て、Ｇ1個体群を空にするに十分なものと１回の細胞サイクルに等しいものとの間の時間間隔だけ培養し；
（ｂ）実質上該第一の細胞試料から該試験化合物を分離し；
（ｃ）該第一の試料を該試験化合物のない媒体中で高度に可逆的な有糸分裂抑制剤により誘発された有糸分裂遮断から放出された細胞の少なくとも80％が有糸分裂を完了してＧ1フェーズに戻ることを許容するに十分な時間間隔だけ培養し；
（ｄ）有糸分裂を完了し且つＧ1フェーズに戻ったステップ（ｃ）からの一過的に曝露された細胞のパーセンテージを測定する；
ステップを含む方法。
【請求項２１】  更に次のステップを含む請求項２０の方法：
（ｅ）ステップ（ａ）において使用されたものより少ないか又はそれに等しい該試験化合物の濃度を以て細胞の第２の試料を、Ｇ1個体群を空にするに十分なものと１回の細胞のサイクルに等しいものとの間の時間間隔だけ培養し；
（ｆ）有糸分裂を完了してＧ1フェーズに戻ったステップ（ｅ）からの細胞のパーセンテージを測定し；
（ｇ）ステップ（ｄ）の測定とステップ（ｆ）の測定を相関させることにより該試験化合物の相対的可逆性を決定する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
【化４】
2002518384.tif 000004
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
ヘテロ環基及びヘテロアリール類はフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチエニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、１−，２−又は４−イミダゾリル）、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル（例えば、１−，２−又は３−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル（例えば１−，２−又は３−インドリル）、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル及びモルホリニルを含む。ヘテロ環基及びヘテロアリール類は分子の残部に対し環に沿う任意の位置において結合され得る。ヘテロ環基及びヘテロアリール類はＣ2-9であるか、又はＣ3-6、Ｃ2-5又はＣ3-7の如く、より小さくあり得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
他の態様は次の特性の一つ又はより多くを有する化合物を含む：（ａ）ＡがＣ1-6飽和又はＣ2-6不飽和炭化水素骨格である場合、骨格はシアノ、ハロ、アジド、Ｑ1及びオキソから選ばれた少なくとも一つの置換基を有する；（ｂ）各Ｑ1は独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＲ2Ｒ1、ＮＲ2(ＣＯ)Ｒ1及びＯ(ＣＯ)ＮＲ2Ｒ1から選ばれる；（ｃ）Ｚ及びＺ’は一緒にされて＝Ｏ又は＝ＣＨ2である；（ｄ）各Ｑ1が独立にＯＲ1、ＳＲ1、ＳＯ2Ｒ1、ＯＳＯ2Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)Ｒ1、ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)Ｒ1及び０(ＣＯ)ＮＨＲから選ばれる；（ｅ）各Ｒ1は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール、Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール、Ｃ6アリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6アリール、Ｃ6ハロアリール−Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキル−Ｃ6ハロアリール、（Ｃ1-3アルコキシ−Ｃ6アリール）−Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-9ヘテロ環基、Ｃ2-9ヘテロアリール、及びＣ2-9ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキルから選ばれる；（ｆ）Ｄ及びＤ’の一つはメチル又はメトキシであり、且つ他のものはＨである；（ｇ）ｎは０である；（ｈ）ＧはＯである；（ｉ）Ｊ及びＪ’は一緒にされて＝ＣＨ2である；（ｊ）Ｑはメチルである；（ｋ）Ｔはエチレンである；（ｌ）Ｕ及びＵ’は一緒にされて＝ＣＨ2である；（ｍ）ＸはＨである；（ｎ）Ｙ及びＹ’の各々はＨである；（ｏ）Ｚ及びＺ’は一緒にされて＝Ｏである。組み合わせの例は（ｈ）と（ｍ）の組み合わせ、（ａ）と（ｂ）の組み合わせ、（ｆ）と（ｈ）の組み合わせ、及び（ｈ）とＤ及びＤ’の中の一つがメチルであり、他のものがＨである場合の組み合わせである。二つの好ましい化合物はＢ1793とＢ1939である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
【化５】
2002518384.tif 000005
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
Ｐ１及びＰ２は、一緒にされると、環状アセタール類及びケタール類（メチレン、エチリデン、ベンジリデン類、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン及びシクロペンチリデン）、ジ−ｔ−ブチルシリレン及び１，１，３，３−テトラ−イソプロピルジシロキサニリデン誘導体の如きシリレン誘導体類、環状カーボネート類及び環状ボロネート類の如きジオール保護基であり得る。かかるヒドロキシル保護基及び追加の保護基を付加し又除去する方法は文献によく知られ、且つ例えばP.J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994に、又T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, ２版，John Wiley & Sons, 1992で入手し得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
一般式４の化合物はスキーム１にアウトラインが示されたルートにより調製され得る。沃化ビニル化合物Ｘ２により例示されるキーフラグメントＦ−２はKishi他の工程(Total synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B, Aicher, T.D.; Buszek, K.R.; Fang, F.G.; Forsyth, C.J.; Jung, S.H.; Kishi, Y.;
Mathelich, M.C.; Scola.,P.M., Spero, D.M.; Yoon, S.K.J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 3162-4)により調製され得る。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
Ｃ31メチル類似体はスキーム11でアウトラインされる如く調製され得る。アリル臭化物エステルの２，３−Ｏ−（３−イソプロピリジン）−Ｄ−グリセルアルデヒドとのインジウム媒介のカップリングはラクトン103を与えた。ヘテロミカエル付加、ラクトン還元、ウィッティッヒカップリング及び分子内ミカエル付加はテトラヒドロフラン107を与えた。Pummerer再配列、保護基調整及びＤＩＢＡＬＨ還元はキーフラグメントＦ１（例えば114）を与え、これはスキーム６に述べられたものと類似のやり方で最終化合物へ転換された。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
フッ素原子はスキーム12〜14に述べられる如く導入され得た。適当なテトラヒドロフラン中間体を以て開始し、フッ素化されたキーフラグメントＦ１が得られ且つスキーム６に述べられたものと類似のやり方で最終化合物へと運ばれた。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
トリオール誘導体はテトラヒドロフラン中間体から同様に調製され得た。例えば、スキーム15にアウトラインが示される如く、アルデヒドＸ32に対するアリルトリブチル錫付加はホモアリルアルコール33aを与え、これはスキーム６に述べられたものと同様なやり方で最終化合物へと運ばれた。これらのトリオール類は更にスキーム６に例示される如く変性され得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
【化８】
2002518384.tif 000006
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
【化１２】
2002518384.tif 000007
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
【化１３】
2002518384.tif 000008
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
【化１４】
2002518384.tif 000009
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
【化１８】
2002518384.tif 000010
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
【化２０】
2002518384.tif 000011
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【化２１】
2002518384.tif 000012
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
【化２２】
2002518384.tif 000013
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
【化２８】
2002518384.tif 000014
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
【化３４】
2002518384.tif 000015
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
ジオール10a  ＯｓＯ4（トルエン中0.1Ｍ溶液、7.3mL, 0.73ミリモル）及びオレフィン９(24.9g, 69ミリモル)のｔ−ＢｕＯＨ(165mM)中の溶液がＫ2ＣＯ3(31.2g, 161ミリモル)、Ｋ3Ｆｅ(ＣＮ)6(74.4g, 161ミリモル)、(ＤＨＱ)2ＰＹＲ(1.33g, 1.50ミリモル)、Ｈ2Ｏ(500mL)及びｔ−ＢｕＯＨ(330mL)の溶液に対し０℃で添加された。０℃で３時間後、Ｎａ2Ｓ2Ｏ5・５Ｈ2Ｏ（37.3ｇ，150ミリモル）が添加された。反応混合物は室温まで加温され、１時間攪拌され、そしてＥｔＯＡｃ(３×300mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(５％イソプロパノール−ＣＨ2Ｃｌ2)により精製されてジオール10a(17.98g, 75％)を与えた。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
【化３５】
2002518384.tif 000016
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
シリルエーテル11  イミダゾール(21g, 308ミリモル)及びＴＢＳＣｌ(26.5g, 176ミリモル)がジオール10a(17.4g, 44ミリモル)のＤＭＦ(90mL)中の溶液に対し室温で添加された。18時間後、反応混合物は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(250mL)で希釈され、１時間攪拌されＣＨ2Ｃｌ2(３×100mL)で抽出された。一緒にされた有機層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてフラッシュクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されてシリルエーテル11(25.7g, 94％)を与えた。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２１】
Ｂ2307及びＢ2308  ３級ＢｕＬｉ(ペンタン中1.7Ｍ，1.00mL, 1.7ミリモル)が１分間に亘りＢ2313(0.90g, 0.81ミリモル)のＥｔ2Ｏ(14mL)中の溶液に対し−78℃で添加された。９分間攪拌後、混合物はカニューレにより４分間に亘りキーフラグメントＦ−３(0.83g, 1.14ミリモル)のＥｔ2Ｏ(２mL)中の溶液へ転移された。転移は追加のＥｔ2Ｏ(２mL)ですすぐことにより完了した。結果として生ずる混合物は−78℃で５分間、次いで０℃で10分間攪拌され、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(30mL)で停止され、室温に加温された。分離された水性層はＥｔ2Ｏ(３×)で抽出され、一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮された。残渣は他の二つのバッチ(Ｂ2313の0.11g及び0.44gに対応)のそれ等と一緒にされ、コラムクロマトグラフィー(10％乃至20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により精製されて、Ｂ2307及びＢ2308の混合物(1.86g, 83％)を固形フォームとして与えた。異性体はprep ＴＬＣ(20％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン)により分離され得たが、それらは混合物として先へ運ばれた。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
【化５２】
2002518384.tif 000017
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
アルコール2.4ｇの塩化メチレン29mL中の溶液に対しメタンスルホン酸無水物（Ms2O）770mgが添加された。混合物は15分間攪拌され、飽和重炭酸ナトリウムで抽出され、乾燥され且つクロマトグラフされて、2.737g, 100％を与えた。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４１】
この溶液の一定部分0.03mLがスルホンのＴＨＦ中の溶液に対し−78℃で添加された。５分後、追加のＳｍＩ２試薬0.05mLが添加された。追加の数分後、更なる試薬0.25mLが添加された。冷却浴が取り除かれ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３mLが添加された。混合物はエーテルと水との間に分別され、通常の仕上げ処理はオイル9.1mg、81％を与えた。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４９】
Ｂ1794  立体化学的差異及び保護基の差異(スキーム４及び６)を除いて、アラビノースはＢ1793に対し記述されたものと同様なやり方でＢ1794へ転換された（スキーム３及び５参照）。ＨＲＭＳ：Ｃ40Ｈ58Ｏ12＋Ｎａに対する計算値 753.3826、測定値：753.3856。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
【化６９】
2002518384.tif 000018
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
Ｂ1987  上述した工程を用いて、Ｂ1922(0.9mg，1.2μmol)が還元され、３−インドールグリオキシル酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(３％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ)により精製されてＢ1987(0.8mg，２ステップに対し75％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ50Ｈ64Ｎ2Ｏ13＋Ｎａに対する計算値 923.4306。測定値：923.4338。
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
Ｂ2004  上述の工程を用いて、Ｂ1922(1.0mg，1.3μmol)が還元され、３，４，５−トリメトキシ安息香酸とカップリングされ、予備的ＴＬＣ(５％ＭｅＯＨ＋ＥｔＯＡｃ)により精製されて、Ｂ2004(0.7mg，２ステップに対し58％)を与えた。ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：Ｃ49Ｈ65ＮＯ15＋Ｎａに対する計算値 946.4565。測定値：946.4599。
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
【化８７】
2002518384.tif 000019
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
【化９６】
2002518384.tif 000020
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】
【化１０５】
2002518384.tif 000021
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４９】
【化１０７】
2002518384.tif 000022
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２５】
【化１４２】
2002518384.tif 000023
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２６】
Ｂ1942 Ｂ1986/Ｂ1987（２mg，2.73μmol）、ＮａＩＯ4（35mg，0.16ミリモル）、ＭｅＯＨ（0.8mL）及びＨ2Ｏ（0.2mL）の混合物は室温で30分攪拌された。反応混合物は次いでＨ2Ｏ（３mL）で希釈され、ＣＨ2Ｃｌ2（６×）及びＥｔＯＡｃ（２×）で抽出された。一緒にされた有機相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、そしてコラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨ2Ｃｌ2）により精製されて、所望のアルデヒドを与えた。
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２９】
この生成物とDess-Martinペリオジナン（10mg，24ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（0.5mL）中の混合物が室温で１時間攪拌され、Ｅｔ2Ｏ（５mL）で希釈され、セライトを通して濾過された。濾液は濃縮され、そして予備的ＴＬＣ（50％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製されて、Ｂ1942（1.5mg，５ステップに対し72％）を与えた。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ40Ｈ53Ｆ3Ｏ11＋Ｈに対する計算値 767.3516。測定値：767.3542。
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５７】
【化１５６】
2002518384.tif 000024
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５８】
ジオール501（64）  飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（21mL）及びＫＢｒ（89mg，0.75ミリモル）がジオール10a（1.35ｇ，3.4ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（34mL）中の溶液に対し添加された。混合物は０℃に冷却され、そして４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＣＨ2Ｃｌ2中0.05Ｍ，7.45mL，0.37ミリモル）及びＮａＯＣｌ（Ｈ2Ｏ中0.07Ｍ，5.6mL，0.39ミリモル）が順次添加された。１時間後、反応混合物は飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で停止され、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈され、そしてＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出された。一緒にされた抽出物はＮａ2ＳＯ4上で乾燥され、濃縮され、そしてＴＨＦ（21mL）中に溶解された。
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３６０】
【化１５７】
2002518384.tif 000025