【手続補正書】
【提出日】平成21年10月8日(2009.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫調節オリゴヌクレオチド（ＩＲＯ）化合物を含むＴＬＲアンタゴニストであって、前記化合物が、構造：
５’−Ｎｍ−Ｎ３Ｎ２Ｎ１ＣＧＮ１Ｎ２Ｎ３−Ｎｍ−３’
式中：
ＣＧはオリゴヌクレオチドモチーフであり、およびＣはシトシンまたはピリミジンヌクレオチド誘導体であり、Ｇはグアノシンまたはプリンヌクレオチド誘導体であり；
Ｎ１〜Ｎ３および／またはＮ１〜Ｎ３は、それぞれの出現において、独立して、ｉ）ヌクレオチド、ｉｉ）ヌクレオチド誘導体またはｉｉｉ）前記オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体もしくは非ヌクレオチド結合修飾であり；
ＮｍおよびＮｍは、それぞれの出現において、独立して、ヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合であり；
ただし、少なくとも１つのＮ１〜Ｎ３および／またはＮ１〜Ｎ３はｉｉｉ）前記オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合修飾であり；
前記オリゴヌクレオチドモチーフは、該オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合修飾がなければ免疫刺激性であり、
および、そこにおいてｍは約０〜約３０の数である
を有する、４未満の連続したグアノシンヌクレオチドを含有する化合物である、前記アンタゴニスト。
【請求項２】
構造：
５’−Ｎｍ−Ｎ３Ｎ２Ｎ１ＣＧＮ１Ｎ２Ｎ３−Ｎｍ−３’
式中：
ＣＧはオリゴヌクレオチドモチーフであり、およびＣはシトシンまたはピリミジンヌクレオチド誘導体であり、Ｇはグアノシンまたはプリンヌクレオチド誘導体であり；
Ｎ１〜Ｎ３および／またはＮ１〜Ｎ３は、それぞれの出現において、独立して、ｉ）ヌクレオチド、ｉｉ）ヌクレオチド誘導体またはｉｉｉ）前記オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体もしくは非ヌクレオチド結合修飾であり；
ＮｍおよびＮｍは、それぞれの出現において、独立して、ヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合であり；
ただし、少なくとも１つのＮ１〜Ｎ３および／またはＮ１〜Ｎ３はｉｉｉ）前記オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合修飾であり；
そこにおいて、前記オリゴヌクレオチドモチーフは、該オリゴヌクレオチドモチーフの活性を抑制するヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合修飾がなければ免疫刺激性であり、
および、そこにおいてｍは約０〜約３０の数である
を有する、４未満の連続したグアノシンヌクレオチドを含有する、ＩＲＯ化合物。
【請求項３】
請求項１に記載のアンタゴニストおよび請求項２に記載の化合物のいずれか１つおよび薬学的に許容し得る担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４】
化学修飾を免疫刺激性オリゴヌクレオチドモチーフ中へとおよび／または免疫刺激性オリゴヌクレオチドモチーフ隣接配列へと導入することを含む、免疫刺激性オリゴヌクレオチドモチーフを含むＴＬＲ刺激性オリゴヌクレオチドを修飾する方法であって、該免疫刺激性オリゴヌクレオチドモチーフの免疫刺激性活性が該化学修飾により抑制される、前記方法。
【請求項５】
請求項１に記載のアンタゴニストまたは請求項２に記載の化合物を含む、脊椎動物におけるＴＬＲ媒介免疫反応を阻害するための組成物。
【請求項６】
ＩＲＯ化合物を含む、ＴＬＲ刺激を阻害するための組成物。
【請求項７】
ＴＬＲがＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＩＲＯ化合物を含む、ＴＬＲアゴニストの活性を阻害するための組成物。
【請求項９】
ＴＬＲアゴニストと同時に投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
ＴＬＲアゴニストに先立って投与される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
ＴＬＲアゴニストが、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９のアゴニストから選択される、請求項８〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載のアンタゴニストまたは請求項２に記載の化合物を含む、ＴＬＲにより媒介される疾患を有する脊椎動物を治療的に処置するための組成物。
【請求項１３】
疾患が、癌、自己免疫疾患、気道炎症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、アレルギー、ぜんそくまたは病原体により引き起こされる疾患である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載のアンタゴニストまたは請求項２に記載の化合物を含む、脊椎動物における、癌、自己免疫疾患、気道炎症、炎症性疾患、感染症、皮膚疾患、アレルギー、ぜんそくまたは病原体により引き起こされる疾患を防ぐための組成物。
【請求項１５】
１つまたは２つ以上のワクチン、抗原、抗体、細胞毒性物質、アレルゲン、抗生物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＬＲアゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ペプチド、タンパク質、遺伝子治療ベクター、ＤＮＡワクチン、アジュバントまたは共刺激分子とともに組み合わせて投与される、請求項１２〜１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
投与経路が非経口、粘膜投与、経口、舌下、経皮、局所、吸入、経鼻、エアロゾル、眼球内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃によるもの、皮膚パッチによるものまたは点眼薬またはうがい薬の形態によるものである、請求項５および１２〜１５のいずれかに記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明は、５’−Ｎｍ−Ｎ３Ｎ２Ｎ１ＣＧＮ１Ｎ２Ｎ３−Ｎｍ−３’、式中ＣＧはオリゴヌクレオチドモチーフであり、およびＣはシトシンまたはピリミジンヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合であり、およびＧはグアノシン、プリンヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合であり；Ｎ１〜Ｎ３は、それぞれの出現において、独立してヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合であり；Ｎｍは、それぞれの出現において、独立してヌクレオチド、ヌクレオチド誘導体または非ヌクレオチド結合であり；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
定義
「オリゴヌクレオチド」の用語は、概して、複数の結合したヌクレオシド単位を含む、ポリヌクレオシドを指す。そのようなオリゴヌクレオチドは、ゲノムのまたはｃＤＮＡを含む、現存の核酸源から得ることができるが、好ましくは合成方法により作り出される。好ましい態様において、それぞれのヌクレオシド単位は、野生型オリゴヌクレオチドと比較して、限定せずに修飾したヌクレオシド塩基および／または修飾した糖単位を含む、さまざまな化学修飾および置換基を包含する。化学修飾の例は当業者に公知であり、例えば、Uhlmann E et al. (1990) Chem. Rev. 90:543; "Protocols for Oligonucleotides and Analogs" Synthesis and Properties & Synthesis and Analytical Techniques, S. Agrawal, Ed, Humana Press, Totowa, USA 1993; およびHunziker, J. et al. (1995) Mod. Syn. Methods 7:331-417; およびCrooke, S. et al. (1996) Ann.Rev. Pharm. Tox. 36:107-129に記載される。かかるヌクレオシド残基は、多数の公知のヌクレオシド間結合のうちの任意のものにより互いに連結できる。そのようなヌクレオシド間結合は、限定なく、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、アルキルホスホネート、アルキルホスホノチオエート、ホスホトリエステル、ホスホロアミダート、シロキサン、カルボネート、カルボアルコキシ、アセトアミデート、カルバメート、モルホリノ、ボラノ、チオエーテル、架橋ホスホロアミダート、架橋メチレンホスホネート、架橋ホスホロチオエート、およびスルホン ヌクレオシド間結合を含む。「オリゴヌクレオチド」の用語は、また、１つまたは２つ以上の立体特異的なヌクレオシド結合（例えば（ＲＰ）−または（ＳＰ）−ホスホロチオエート、アルキルホスホネート、またはホスホトリエステル結合）を有するポリヌクレオシドを包含する。明細書中で用いる、「オリゴヌクレオチド」および「ジヌクレオチド」の用語は、かかる結合がリン酸基を含むかどうかにかかわらず、任意のそのようなヌクレオシド間結合を有するポリヌクレオシドおよびジヌクレオシドを含むことを明確に意図する。ある好ましい態様において、これらのヌクレオシド間結合は、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、またはホスホロジチオエート結合、あるいはその組み合わせであってもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
「有効量」または「十分量」の用語は、概して、所望の生物学的効果、例えば有益な結果など、を及ぼすに十分な量を指す。そのため、「有効量」または「十分量」は、投与される文脈に依存するであろう。共投与する抗原への免疫反応を調整する組成物を投与する文脈において、ＩＲＯ化合物および抗原の有効量は、抗原が単独で投与されるとき得られる免疫反応と比較して、所望の調節を達成するに十分な量である。有効量は、１つまたは２つ以上の投与においてであってよい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
好ましい態様において、かかる修飾が２’アルキル化またはアルコキシ化であるとき、かかる修飾はオリゴヌクレオチドモチーフへの５’隣接ではない；かかる修飾が非帯電のヌクレオシド間結合であるとき、かかる修飾はオリゴヌクレオシドモチーフ５’隣接ではない；および、かかる修飾が３’アルキル化またはアルコキシ化であるとき、かかる修飾はオリゴヌクレオチドモチーフへの５’または３’隣接ではない。
好ましい態様において、かかるＩＲＯ化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドではない。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
本発明のある態様において、かかる免疫調節オリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ、Ｃ＊ｐＧ、Ｃ＊ｐＧ＊およびＣｐＧ＊から選択された少なくとも１つのジヌクレオチドを含有する核酸を含み、式中、Ｃはシトシンまたは２’−デオキシシチジン、Ｇはグアノシンまたは２’−デオキシグアノシン、Ｃ＊は２’−デオキシチミジン、１−（２’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル））−２−オキソ−７−デアザ−８−メチル−プリン、２’−ジデオキシ−５−ハロシトシン、２’−ジデオキシ−５−ニトロシトシン、アラビノシチジン、２’−デオキシ−２’−置換アラビノシチジン、２’−Ｏ−置換アラビノシチジン、２’−デオキシ−５−ヒドロキシシチジン、２’−デオキシ−Ｎ４−アルキル−シチジン、２’−デオキシ−４−チオウリジン、または他のピリミジンヌクレオシド類似体あり、Ｇ＊は２’−デオキシ−７−デアザグアノシン、２’−デオキシ−６−チオグアノシン、アラビノグアノシン、２’−デオキシ−２’置換−アラビノグアノシン、２’−Ｏ−置換−アラビノグアノシン、２’−デオキシイノシン、または他のプリンヌクレオシド類似体であり、およびｐはホスホジエステル、ホスホロチオエート、およびホスホロジチオエートからなる群から選択されたヌクレオシド間結合であり、そこにおいて少なくとも１つのジヌクレオチドの活性は隣接配列により調整される。