【手続補正書】
【提出日】平成21年9月1日(2009.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ型結晶形の重硫酸アタザナビルの製造方法であって、アセトン、アセトンおよびＮ−メチルピロリドンの混合物、エタノール、またはエタノールおよびアセトンの混合物である有機溶媒中で、アタザナビル遊離塩基の溶液を該アタザナビル遊離塩基の約１５重量％未満が反応する量の濃硫酸の一部と最初に反応させ、重硫酸アタザナビルのＡ型結晶の種晶を該反応混合物に加え、重硫酸アタザナビルの結晶が形成するように、追加の濃硫酸を増加速度で多段階にて加えて重硫酸アタザナビルの結晶形成を行い、該重硫酸アタザナビルを乾燥して、Ａ型結晶を形成することを特徴とする方法。
【請求項２】
該アタザナビル遊離塩基の溶液を、用いられる硫酸の全重量の５〜１５％と最初に反応させる、請求項１の方法。
【請求項３】
該アタザナビル遊離塩基の溶液を、用いられる硫酸の全重量の８〜１２％と最初に反応させる、請求項１の方法。
【請求項４】
該アタザナビル遊離塩基を３５〜５５℃の温度範囲で硫酸の一部と最初に反応させる、請求項１の方法。
【請求項５】
該アタザナビル遊離塩基の溶液を３５〜５５℃の温度範囲に加熱した後、硫酸と反応させる、請求項１の方法。
【請求項６】
アタザナビル遊離塩基および硫酸の反応混合物に、アタザナビル遊離塩基の重量に基づいて０．１〜８０重量％のＡ型結晶の種晶を加える、請求項１の方法。
【請求項７】
種晶を加えた反応混合物を３５〜５５℃の温度範囲で加熱する、請求項１の方法。
【請求項８】
該アタザナビル遊離塩基のための有機溶媒がアセトンおよびＮ−メチルピロリドンの混合物である、請求項１の方法。
【請求項９】
重硫酸アタザナビルのＡ型結晶を、少なくとも２４時間、少なくとも約９５％ＲＨの高い相対湿度に付し、次いで乾燥することを特徴とする、該重硫酸アタザナビルのＣパターン物質の製造方法。
【請求項１０】
（ａ）アセトン、アセトンおよびＮ−メチルピロリドンの混合物、エタノール、またはエタノールおよびアセトンの混合物である有機溶媒中で、アタザナビル遊離塩基の溶液を該アタザナビル遊離塩基の約１５重量％未満が反応する量の濃硫酸の一部と最初に反応させ、重硫酸アタザナビルのＡ型結晶の種晶を該反応混合物に加え、重硫酸アタザナビルの結晶が形成するように、追加の濃硫酸を増加速度で多段階にて加えて重硫酸アタザナビルの結晶形成を行い、該重硫酸アタザナビルを乾燥して、Ａ型結晶を形成し；
（ｂ）水中で、段階（ａ）からの重硫酸アタザナビルのＡ型結晶を懸濁し、該懸濁液を乾燥して、Ｃパターン物質を形成するか；または
（ｃ）段階（ａ）からの重硫酸アタザナビルのＡ型結晶を、少なくとも２４時間、９５％ＲＨより高い相対湿度に付し、段階（ａ）からのＣパターン物質を形成するか；または
（ｄ）段階（ａ）からの重硫酸アタザナビルのＡ型結晶を湿式造粒し、該湿式造粒物を乾燥し、Ｃパターン物質を形成するか；または
（ｅ）段階（ａ）からのＡ型結晶を１つ以上の製剤用賦形剤と混合し、生じた混合物を湿式造粒し、該賦形剤と混合したＣパターン物質を直接的に形成すること
を特徴とする、重硫酸アタザナビルのＣパターン物質の製造方法。
【請求項１１】
Ａ型結晶形の重硫酸アタザナビル：
【化１】
2007536245.tif 000001
の製造方法であって、構造：
【化２】
2007536245.tif 000002
のトリアミン塩を製造し、該トリアミン塩を単離することなく、該トリアミン塩を有機溶媒の存在下で、構造：
【化３】
2007536245.tif 000003
の酸の活性エステル体および塩基と反応させて、構造：
【化４】
2007536245.tif 000004
のアタザナビル遊離塩基の溶液を形成し、遊離塩基の塩化メチレン溶液をＮ−メチルピロリドンおよびアセトンで処理し、上記の混合物を加熱して、塩化メチレンを除去し、上記の混合物を硫酸で処理して、該遊離塩基の重硫酸塩を形成することによって、該遊離塩基を対応の重硫酸塩に変換し、その中で、該硫酸を、下式：
【数１】
2007536245.tif 000005
［式中、
Ｖtime＝経過時間内に加えられた硫酸の量
Ｖtotal＝９０％添加を表す酸の全量
ｔｉｍｅ＝結晶化における経過時間
ｔｉｍｅtotal＝結晶化の全時間または酸を添加するための全時間］
に従う増加速度で加えることを特徴とする方法。
【請求項１２】
該トリアミン塩が、塩酸塩：
【化５】
2007536245.tif 000006
である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
該酸の活性エステル体が、構造：
【化６】
2007536245.tif 000007
を有する、請求項１１の方法。
【請求項１４】
該塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ土類金属リン酸塩または有機塩基である、請求項１１の方法。
【請求項１５】
該塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）2、Ｋ2ＨＰＯ4、ＭｇＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンであり、該有機溶媒が、塩化メチレン、酢酸エチル、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１４の方法。
【請求項１６】
該トリアミン塩および該活性エステル体を、３０〜４０℃の温度範囲で反応させる、請求項１１の方法。
【請求項１７】
該トリアミン塩および該活性エステル体を、該塩基としてＫ2ＨＰＯ4の存在下で、該溶媒として塩化メチレン中で反応させる、請求項１６の方法。
【請求項１８】
遊離塩基、アセトンおよびＮ−メチルピロリドンの混合物に重硫酸アタザナビルの結晶の種晶を加える段階を含むことを特徴とする、請求項１１の方法。
【請求項１９】
重硫酸アタザナビル：
【化７】
2007536245.tif 000008
の製造方法であって、構造：
【化８】
2007536245.tif 000009
のトリアミン塩酸塩を製造し、該トリメチル塩酸塩を塩化メチレンの存在下で、構造：
【化９】
2007536245.tif 000010
の活性エステル体およびＫ2ＨＰＯ4と反応させて、構造：
【化１０】
2007536245.tif 000011
の遊離塩基の塩化メチレン溶液を形成し、該遊離塩基を立方結晶化技術によって対応の重硫酸塩に変換し、その中で、該硫酸を、下式：
【数２】
2007536245.tif 000012
［式中、
Ｖtime＝経過時間内に加えられた硫酸の量
Ｖtotal＝９０％添加を表す酸の全量
ｔｉｍｅ＝結晶化における経過時間
ｔｉｍｅtotal＝結晶化の全時間または酸を添加するための全時間］
に従う増加速度で加えることを特徴とする方法。
【請求項２０】
該硫酸を、下式：
【数３】
2007536245.tif 000013
［式中、
Ｖtime＝経過時間内に加えられた硫酸の量
Ｖtotal＝９０％添加を表す酸の全量
ｔｉｍｅ＝結晶化における経過時間
ｔｉｍｅtotal＝結晶化の全時間または酸を添加するための全時間］
に従う増加速度で加える、請求項１の方法。
【請求項２１】
該硫酸を、下式：
【数４】
2007536245.tif 000014
［式中、
Ｖtime＝経過時間内に加えられた硫酸の量
Ｖtotal＝９０％添加を表す酸の全量
ｔｉｍｅ＝結晶化における経過時間
ｔｉｍｅtotal＝結晶化の全時間または酸を添加するための全時間］
に従う増加速度で加える、請求項１０の方法。