(57)【要約】Ｄ３受容体拮抗作用を有する新規な化合物を提供する。  式（Ｉ）：2019146740.tif 000106（式中、環Aは、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基等で置換された非芳香族複素環等、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄはそれぞれ独立して水素原子等、ｎは０〜３の整数、環Ｂは非芳香族炭素環等、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン等、ｒは０〜４の整数、−Ｌ−は、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）等、Ｒ１０は水素原子等、Ｒ４は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基等である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
2019146740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019146740.tif 000091
（式中、
【化２】
2019146740.tif 000092
で示される基は、
【化３】
2019146740.tif 000093
であり；
破線は結合の存在または不存在を示し；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１または２であり；ただし、ｐおよびｑは、同時に２ではなく；
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ９は一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
−Ｌ−は、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−であり；
結合手ａは、−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは、−Ｎ（Ｒ１０）−に結合し；
Ｒ１０は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
環Ｂは、非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり；
ｒは、０〜４の整数であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；および、
Ｒ４は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。；
ただし、
（ｉ）
【化４】
2019146740.tif 000094
で示される基が、
【化５】
2019146740.tif 000095
であるとき、ｎは１であり；
（ｉｉ）（α）Ｒ１ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であるとき、または、
（β）Ｒ１ｃが置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基であるとき、
環Ｂは、４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の６員若しくは二環非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の６員若しくは二環芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；および、
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり；ならびに、
（ｉｉｉ）（α）Ｒ１ｂが置換若しくは非置換の二環芳香族複素環式基であるとき、または、（β）Ｒ１ｃが置換若しくは非置換の二環芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であるとき、
環Ｂは、４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジン、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；および、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、上記（ｉｉ）と同意義である）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【化６】
2019146740.tif 000096
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ｂが、置換若しくは非置換の５〜６員芳香族複素環式基であり；および、
Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、
【化７】
2019146740.tif 000097
（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、または置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同時に水素原子ではない）で示される基である、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
【化８】
2019146740.tif 000098
で示される基が、
【化９】
2019146740.tif 000099
（式中、Ｒ９およびｓは請求項１と同意義）
であり；
Ｒ１ａが、
【化１０】
2019146740.tif 000100
（式中、Ｒ１１ａは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり；Ｒ１１ｂは、水素原子である）
であり；ならびに、
Ｒ１ｂが、
【化１１】
2019146740.tif 000101
（式中、Ｒ１１ａは、水素原子であり；および、Ｒ１１ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換のアルキルである）
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１１ａが、（ハロゲンで置換された単環の非芳香族炭素環式基；単環の非芳香族炭素環式基；およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または（ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される１以上の基で置換されていてもよい単環の非芳香族炭素環式基であり；Ｒ１１ｂが、水素原子である、請求項５または６に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
【化１２】
2019146740.tif 000102
で示される基が、
【化１３】
2019146740.tif 000103
（式中、各記号は請求項１と同意義）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
【化１４】
2019146740.tif 000104
で示される基が、
【化１５】
2019146740.tif 000105
（式中、各記号は請求項１と同意義）である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；および、
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；および、
Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリミジニルまたは置換若しくは非置換のピラゾリルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
ｎが、１であり；および環Ｂが、４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、水素原子であり；
ｓが、０であり；ｒが、０または１であり；および
−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
実施例Ｉ−０３６、Ｉ−０３８、Ｉ−０３９、Ｉ−０４２、Ｉ−０４６、Ｉ−０５２、Ｉ−０５３、Ｉ−０５５、Ｉ−０５６、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、およびＩＩ−５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有するドーパミンＤ３受容体拮抗剤。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
【請求項１８】
ドーパミンＤ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体（以下、Ｄ３受容体とする）拮抗作用を有し、Ｄ３受容体に起因する疾患の治療および／または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは、中枢神経系において重要な神経媒介物質である。ドーパミンの生物学的活性は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を通して媒介され、感情、認知、運動機能を含む多様な機能の制御に関与する。ヒトにおいては、５つの異なるドーパミン受容体（Ｄ１〜Ｄ５）が同定されており、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２様受容体と、Ｄ１およびＤ５受容体からなるＤ１様受容体の２つのサブタイプに分けられる。
Ｄ３受容体は、側坐核、カエハ島、嗅結節などの脳辺縁領域に選択的に分布している。いくつかの研究報告により、Ｄ３受容体拮抗剤は、統合失調症、パーキンソン病、薬物依存、ストレスの任意の形態、不安及び睡眠障害などの多くの神経症の治療および／または予防において有用であることが示唆されている。さらに、Ｄ３／Ｄ２選択的なＤ３受容体拮抗剤は、Ｄ２受容体拮抗剤である既存の抗精神病薬と比べ、Ｄ２受容体介在による副作用（錐体外路症状、プロラクチンの上昇、認知機能の低下等）が少ないと考えられている（非特許文献１〜６）。
また、Ｄ３受容体拮抗剤は、注意欠如・多動症（ＡＤ／ＨＤ）の治療および／または予防においても有用であることが示唆されている（非特許文献７）。
従って、Ｄ３受容体拮抗活性を有する化合物、特に好ましくはＤ３／Ｄ２選択性の高い化合物は、Ｄ３受容体が関与する疾患の治療および／または予防において有用な医薬になる可能性が高い。【０００３】
特許文献１〜３５、および非特許文献８〜１９には、Ｄ３受容体に親和性を有する化合物が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１４１８０１６５号
【特許文献２】国際公開第２０１４０８６０９８号
【特許文献３】国際公開第２０１２１５０２３１号
【特許文献４】国際公開第２０１２１１７００１号
【特許文献５】国際公開第２０１２１１０４７０号
【特許文献６】国際公開第２０１２０８０１４９号
【特許文献７】国際公開第２０１２００４２０６号
【特許文献８】国際公開第２０１１１６１００９号
【特許文献９】国際公開第２０１００３１７３５号
【特許文献１０】国際公開第２０１００３４６５６号
【特許文献１１】国際公開第２０１００３４６４８号
【特許文献１２】国際公開第２０１００３４６４６号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００９０１４３３９８号
【特許文献１４】国際公開第２００９０１３２１２号
【特許文献１５】国際公開第２００８１２５８９１号
【特許文献１６】国際公開第２００７１４８２０８号
【特許文献１７】国際公開第２００６０８２４５６号
【特許文献１８】国際公開第２００５０１２２６６号
【特許文献１９】国際公開第２００３０２９２３３号
【特許文献２０】国際公開第２００９０４３８８４号
【特許文献２１】国際公開第２００９０４３８８３号
【特許文献２２】国際公開第２００８０２２９９４号
【特許文献２３】国際公開第２００７１１３２６０号
【特許文献２４】国際公開第２００７１１３２５８号
【特許文献２５】国際公開第２００７１１３２３２号
【特許文献２６】国際公開第２００７０２２９８０号
【特許文献２７】国際公開第２００７０２２９３４号
【特許文献２８】国際公開第２００７０２２９３６号
【特許文献２９】国際公開第２００７０２２９３３号
【特許文献３０】国際公開第２００６１３６２２３号
【特許文献３１】国際公開第２００６１３３９４６号
【特許文献３２】国際公開第２００６１３３９４５号
【特許文献３３】国際公開第２００６１０８７０１号
【特許文献３４】国際公開第２００６１０８７００号
【特許文献３５】国際公開第２００５０８０３８２号
【特許文献３６】国際公開第２０１８０２１４４７号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）２００５年、１０巻、１３号、９１７〜９２５頁
【非特許文献２】ファーマコロジー＆セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２００１年、９０巻、２３１〜２５９頁
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・クリニカル・サイキアトリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）２０１０年、７１巻、９号、１１３１〜１１３７頁
【非特許文献４】ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２０１２年、３７巻、７７０〜７８６頁
【非特許文献５】サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００８年、１９６巻、１号、１５７〜１６５頁
【非特許文献６】ジャーナル・オブ・クリニカル・サイコファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００９年、２９巻、６号、５７１〜５７５頁
【非特許文献７】ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２０１３年、３４４巻、５０１〜５１０頁
【非特許文献８】ケムバイオケム（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）２００４年、５巻、５０８〜５１８頁
【非特許文献９】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００３年、４６巻、４９５２〜４９６４頁
【非特許文献１０】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１６年、１２３巻、３３２〜３５３頁
【非特許文献１１】ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル＆バイオメディカル・アナリシス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）２００８年、４８巻、３号、６７８〜６８４頁
【非特許文献１２】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）２００７年、１７巻、１９号、５３４０〜５３４４頁
【非特許文献１３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１９９８年、４１巻、５号、７６０〜７７１頁
【非特許文献１４】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９９７年、７巻、１８号、２４０３〜２４０８頁
【非特許文献１５】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１０年、５３巻、１号、３７４〜３９１頁
【非特許文献１６】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１０年、５３巻、１９号、７１２９〜７１３９頁
【非特許文献１７】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１０年、２０巻、４５６６〜４５６８頁
【非特許文献１８】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）２０１０年、２０巻、１８号、５４９１〜５４９４頁
【非特許文献１９】ケム・メド・ケム（Ｃｈｅｍ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ）２０１０年、５巻、５号、７０５〜７１５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、Ｄ３受容体拮抗作用、および好ましくは高いＤ３／Ｄ２選択性を有し、Ｄ３受容体に起因する疾患の治療および／または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、以下に示す発明に関する。【０００８】
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2019146740.tif 000003
（式中、
【化２】
2019146740.tif 000004
で示される基は、
【化３】
2019146740.tif 000005
であり；
破線は結合の存在または不存在を示し；
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１または２であり；ただし、ｐおよびｑは、同時に２ではなく；
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり；
Ｒ９は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ９は一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
ｓは、０〜４の整数であり；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
−Ｌ−は、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−であり；
結合手ａは、−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは、−Ｎ（Ｒ１０）−に結合し；
Ｒ１０は、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
環Ｂは、非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり；
ｒは、０〜４の整数であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；および、
Ｒ４は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である。；
ただし、
（ｉ）
【化４】
2019146740.tif 000006
で示される基が、
【化５】
2019146740.tif 000007
であるとき、ｎは１であり；
（ｉｉ）（α）Ｒ１ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であるとき、または、
（β）Ｒ１ｃが置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基であるとき、
環Ｂは、４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の６員若しくは二環非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の６員若しくは二環芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；および、
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり；ならびに、
（ｉｉｉ）（α）Ｒ１ｂが置換若しくは非置換の二環芳香族複素環式基であるとき、または、（β）Ｒ１ｃが置換若しくは非置換の二環芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であるとき、
環Ｂは、４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジン、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；および、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８は、上記（ｉｉ）と同意義である）で示される化合物（ただし、以下の化合物：
【化６】
2019146740.tif 000008
を除く）、またはその製薬上許容される塩。
（２）Ｒ１ｂが、置換若しくは非置換の５〜６員芳香族複素環式基であり；
Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基である、上記（１）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基である、上記（１）または（２）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、
【化７】
2019146740.tif 000009
（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、または置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルである。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同時に水素原子ではない）で示される基である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）’
【化８】
2019146740.tif 000010
で示される基が、
【化９】
2019146740.tif 000011
（式中、Ｒ９およびｓは上記（１）と同意義）
であり；
Ｒ１ａが、
【化１０】
2019146740.tif 000012
（式中、Ｒ１１ａは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり；および、Ｒ１１ｂは、水素原子である）
であり；ならびに、
Ｒ１ｂが、
【化１１】
2019146740.tif 000013
（式中、Ｒ１１ａは、水素原子であり；および、Ｒ１１ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換のアルキルである）
である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ１１ａが、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり；および、Ｒ１１ｂが、水素原子である、上記（１）〜（５）および（６）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）’Ｒ１１ａが、（ハロゲンで置換された単環の非芳香族炭素環式基；単環の非芳香族炭素環式基；およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または（ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される１以上の基で置換されていてもよい単環の非芳香族炭素環式基でありおよび；Ｒ１１ｂが、水素原子である、上記（１）〜（６）および（６）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）
【化１２】
2019146740.tif 000014
で示される基が、
【化１３】
2019146740.tif 000015
（式中、各記号は上記（１）と同意義）である、上記（１）〜（６）、（６）’、および（７）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）
【化１４】
2019146740.tif 000016
で示される基が、
【化１５】
2019146740.tif 000017
（式中、各記号は上記（１）と同意義）である、上記（１）〜（６）、（６）’、および（７）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ４が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；および、
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である、上記（１）〜（８）、（６）’、および（７）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；および、
Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリミジニルまたは置換若しくは非置換のピラゾリルである、上記（１）〜（９）、（６）’、および（７）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）環Ｂが、４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環である、上記（１）〜（１０）、（６）’、および（７）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、水素原子である、上記（１）〜（１１）、（６）’、および（７）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）’ｎが、１であり；および環Ｂが、４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環である、上記（１）〜（１２）、（６）’、および（７）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）’Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、水素原子であり；ｓが、０であり；ｒが、０または１であり；および
−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記（１）〜（１２）、（６）’、（７）’および（１２）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）ｒおよびｓが、０である、上記（１）〜（１２）、（６）’、（７）’、（１２）’、および（１３）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）ｎが、１である、上記（１）〜（１３）、（６）’、（７）’、（１２）’、および（１３）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である、上記（１）〜（１４）、（６）’、（７）’、（１２）’、および（１３）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）’実施例Ｉ−０３６、Ｉ−０３８、Ｉ−０３９、Ｉ−０４２、Ｉ−０４６、Ｉ−０５２、Ｉ−０５３、Ｉ−０５５、Ｉ−０５６、ＩＩ−１、ＩＩ−２、ＩＩ−３、ＩＩ−４、およびＩＩ−５からなる群から選択される、上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、（１２）’、および（１３）’に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（１７）ドーパミンＤ３受容体拮抗剤である、上記（１６）記載の医薬組成物。
（１７Ａ）ドーパミンＤ３受容体拮抗作用を有する、上記（１６）記載の医薬組成物。
（１８）上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有するドーパミンＤ３受容体拮抗剤。【０００９】
（１９）ドーパミンＤ３受容体の関与する疾患の治療または予防作用を有する、上記（１６）、（１７）および（１７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２０）認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症、中毒、および／または強迫性障害の治療および／または予防作用を有する、上記（１６）、（１７）および（１７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１）注意欠如・多動症の治療および／または予防作用を有する、上記（１６）、（１７）および（１７Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２）上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｄ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２３）上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症、中毒、および／または強迫性障害の治療および／または予防方法。
（２４）上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、注意欠如・多動症の治療および／または予防方法。
（２５）Ｄ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２６）認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症、中毒、および／または強迫性障害の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２７）注意欠如・多動症の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２８）Ｄ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２９）認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症、中毒、および／または強迫性障害の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３７）注意欠如・多動症の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。【００１０】
（１０１）上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（１０２）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記（１０１）記載の医薬組成物。
（１０３）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記（１０２）記載の医薬組成物。
（１０４）上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（１０５）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記（１０４）記載の医薬組成物。
（１０６）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記（１０４）または（１０５）記載の医薬組成物。
（１０７）上記（１）〜（１５）、（６）’、（７）’、および（１２）’〜（１４）’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る化合物は、Ｄ３受容体に対する拮抗作用、および好ましくは高いＤ３／Ｄ２選択性を有し、Ｄ３受容体の関与する疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１３】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。フッ素原子、および塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【００１４】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００１５】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１６】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００１７】
「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００１８】
「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
【化１６】
2019146740.tif 000018
「スピロヘプタン環」の好ましい態様としては、以下で示される環が挙げられる。
【化１７】
2019146740.tif 000019
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜６である。例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等の「６員非芳香族炭素環」、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘプテン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化１８】
2019146740.tif 000020
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜６である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００１９】
「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等の「５員芳香族複素環」、およびピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の「６員芳香族複素環」等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の「５員芳香族複素環式基」、およびピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の「６員芳香族複素環式基」が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００２０】
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらには、２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「非芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
【化１９】
2019146740.tif 000021
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは３〜６員、より好ましくは５員または６員である。例えば、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジオキソラン、ジオキソリン等の「５員非芳香族複素環」、ジオキサン、チアン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、チアジン等の「6員非芳香族複素環」、および、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジオキサジン、アジリジン、オキセパン、チオラン、チイン等が挙げられる。
２環の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化２０】
2019146740.tif 000022
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリニル等の「５員非芳香族複素環式基」、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジニル等の「6員非芳香族複素環式基」、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジオキサジニル、アジリジニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル等が挙げられる。
２環の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【００２１】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００２２】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
【００２３】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００２４】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、特に好ましくは、ジフルオロエチルが挙げられる。
【００２６】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
【００２７】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００２８】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００２９】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００３０】
「アルキルアミノ」とは、「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【００３１】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【００３２】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【００３３】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【００３４】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【００３５】
「アルキルカルボニルアミノ」とは、「モノアルキルカルボニルアミノ」および「ジアルキルカルボニルアミノ」を包含する。
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００３６】
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００３７】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【００３８】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【００３９】
「アルキルスルホニルアミノ」とは、「モノアルキルスルホニルアミノ」および「ジアルキルスルホニルアミノ」を包含する。
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４０】
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４１】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００４２】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００４３】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００４４】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００４５】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４６】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４７】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
【００４８】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
【００４９】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
【００５０】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００５１】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【００５２】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。  
【００５３】
「アルキルカルバモイル」とは、「モノアルキルカルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」を包含する。
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。
【００５４】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
【００５５】
「アルキルスルファモイル」とは、「モノアルキルスルファモイル」および「ジアルキルスルファモイル」を包含する。
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等が挙げられる。
【００５６】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。
【００５７】
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００５８】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化２１】
2019146740.tif 000023
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００５９】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化２２】
2019146740.tif 000024
等が挙げられる。
【００６０】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化２３】
2019146740.tif 000025
等が挙げられる。
【００６１】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化２４】
2019146740.tif 000026
等が挙げられる。
【００６２】
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環スルファニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環スルホニルオキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環オキシスルホニル」、「芳香族炭素環カルバモイル」、「芳香族炭素環スルファモイル」、「芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「芳香族炭素環スルホニルアミノ」、および「芳香族炭素環オキシカルボニルアミノ」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、「芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００６３】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環アミノ」、「非芳香族炭素環スルファニル」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、「非芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロへキセニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【００６４】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環スルファニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、「芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【００６５】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環アミノ」、「非芳香族複素環スルファニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、「非芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【００６６】
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
【化２５】
2019146740.tif 000027
【００６７】
「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【００６８】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、および「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」の置換基としては、以下の置換基群Ｃ１が挙げられ、好ましくは、置換基群Ｃ２が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００６９】
置換基群Ｃ１：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルイミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシイミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環アミノ、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環アミノ、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【００７０】
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、およびニトロ。
置換基群Ａの好ましい態様としては、ハロゲンおよびヒドロキシが挙げられる。
置換基群Ａのさらに好ましい態様としては、ハロゲンが挙げられる。
【００７１】
置換基群Ｂ１：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシスルホニル；ならびに芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル（それぞれの芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環および非芳香族複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）。
【００７２】
置換基群Ｂ１’：オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシスルホニル；ならびに芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル（それぞれの芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環および非芳香族複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）。
【００７３】
置換基群Ｃ２：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ｂ２から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｂ２’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｂ２から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｂ２’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｂ２から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂ２’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂ２から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、および置換基群Ｂ２’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ。
【００７４】
置換基群Ｂ２：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、および置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ。
【００７５】
置換基群Ｂ２’：オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、および置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ。
【００７６】
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、置換基群Ｂ１が挙げられ、好ましくは、置換基群Ｂ２が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
【００７７】
「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、置換基群Ｂ１’が挙げられ、好ましくは、置換基群Ｂ２’が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
【００７８】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の好ましい置換基としては、置換基群αが挙げられ、より好ましくは、置換基群γが挙げられ、特に好ましくはハロアルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７９】
置換基群α：
ハロゲン；
（置換基群β１から選択される１以上の基で非芳香族炭素環式基、およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル；
（置換基群β１から選択される１以上の基で非芳香族炭素環式基、およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル；
（置換基群β１から選択される１以上の基で非芳香族炭素環式基、およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル；
（置換基群β１から選択される１以上の基で非芳香族炭素環式基、およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルカルボニル；
置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基；
置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基；
置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基；ならびに、
置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基。
【００８０】
置換基群β１：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
【００８１】
置換基群γ：
ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、１以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキルカルボニル、１以上のハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、および１以上のハロゲンで置換されていてもよい非芳香族炭素環式基。
【００８２】
Ｒ2ａ〜Ｒ2ｄ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ９における「置換若しくは非置換のアルキル」および「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の好ましい置換基としては、例えば、ハロゲンおよびヒドロキシ、さらに好ましくは、例えばハロゲンが挙げられる。
【００８３】
Ｒ４における「置換若しくは非置換のアルキル」の好ましい置換基としては、置換基群Ｃ２が挙げられ、より好ましくは、（ハロゲン；置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基；置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基；置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ；および置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ）が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８４】
置換基群β２：オキソ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
【００８５】
Ｒ４における「置換若しくは非置換のアルケニル」および「置換若しくは非置換のアルキニル」の好ましい置換基としては、置換基群Ｃ２が挙げられ、より好ましくは、（置換基群βから選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基；並びに、置換基群βおよびオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基）が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４およびＲ８における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、および「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の環上の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルキルオキシが挙げられ、例えば置換基群β１が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４およびＲ８における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の環上の好ましい置換基としては、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルキルオキシが挙げられ、例えば、置換基群β２が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８６】
Ｒ６における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」の環上の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルキルオキシが挙げられ、例えば置換基群β１が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ６における「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」の環上の好ましい置換基としては、オキソ、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、ハロアルキル、およびハロアルキルオキシが挙げられ、さらに好ましくは例えば置換基群β２が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８７】
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂにおける「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、および「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」の好ましい置換基としては、置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、ならびにハロゲンが挙げられ、より好ましくはハロゲンが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、置「換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の好ましい置換基としては、置換基群β１が挙げられ、好ましくは、ハロゲンが挙げられる。
【００８８】
【化２６】
2019146740.tif 000028
で示される基において、置換基Ｒ９は、置換可能な環構成原子のいずれに置換していてもよい。例えば、
【化２７】
2019146740.tif 000029
等であることを包含する。
【化２８】
2019146740.tif 000030
で示される基において、置換基Ｒ９は、置換可能な環構成原子のいずれに置換していてもよい。例えば、
【化２９】
2019146740.tif 000031
等であることを包含する。
【００８９】
【化３０】
2019146740.tif 000032
で示される基において、置換基Ｒ９は、置換可能な環構成原子のいずれに置換していてもよい。例えば、
【化３１】
2019146740.tif 000033
等であることを包含する。
【００９０】
「異なる環構成原子に結合する２つのＲ９が一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つが酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい」とき、該窒素原子には水素原子またはアルキルが結合していてもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子は、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。例えば、
【化３２】
2019146740.tif 000034
等であることを包含する。
例えば、
【化３３】
2019146740.tif 000035
等であることを包含する。
例えば、
【化３４】
2019146740.tif 000036
等であることを包含する。
【００９１】
【化３５】
2019146740.tif 000037
で示される基において、置換基Ｒ３は、置換可能な環構成原子のいずれに置換していてもよい。例えば、
【化３６】
2019146740.tif 000038
である場合、置換基Ｒ３は、置換可能な環構成原子のいずれに置換していてもよい。
【００９２】
「異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つが酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい」とき、該窒素原子には水素原子またはアルキルが結合していてもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子は、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。例えば、
【化３７】
2019146740.tif 000039
（式中、ｒ’’は、０〜２の整数であり、Ｒ３は前記と同意義）
等であることを包含する。
【００９３】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩において、各置換基の具体例を以下に示す。式（Ｉ）で示される化合物としては、これら具体例の考え得る全ての組合せが例示される。
【００９４】
【化３８】
2019146740.tif 000040
で示される基（以下、環式基Ａとする）が、
【化３９】
2019146740.tif 000041
であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１または２である（以下、環式基ＡがＡ１とする）。
環式基Ａが、
【化４０】
2019146740.tif 000042
であり、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、１または２であり；ただし、ｐおよびｑは、同時に２ではない（以下、環式基ＡがＡ２とする）。
環式基Ａが、
【化４１】
2019146740.tif 000043
であり、ｐおよびｑはＡ２と同意義である（以下、環式基ＡがＡ３とする）。
環式基Ａが、
【化４２】
2019146740.tif 000044
であり、ｐおよびｑはＡ２と同意義である（以下、環式基ＡがＡ４とする）。
環式基Ａが、
【化４３】
2019146740.tif 000045
である（以下、環式基ＡがＡ５とする）。
環式基Ａが、
【化４４】
2019146740.tif 000046
である（以下、環式基ＡがＡ６とする）。
環式基Ａが、
【化４５】
2019146740.tif 000047
である（以下、環式基ＡがＡ７とする）。
環式基Ａが、
【化４６】
2019146740.tif 000048
である（以下、環式基ＡがＡ８とする）。
環式基Ａが、
【化４７】
2019146740.tif 000049
である（以下、環式基Ａが、Ａ９とする）。
環式基Ａが、
【化４８】
2019146740.tif 000050
である（以下、環式基Ａが、Ａ１０とする）。
【００９５】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１２とする）。
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり；Ｒ１ｂが、置換若しくは非置換の５〜６員芳香族複素環式基であり；Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１４とする）。
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり；Ｒ１ｂが、置換若しくは非置換の５〜６員芳香族複素環式基であり；Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１５とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の５〜６員芳香族複素環式基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１６とする）。
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、置換若しくは非置換の５〜６員芳香族複素環式基であり；Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１７とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換の５員芳香族複素環式基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１８とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のイソオキサゾリルである（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１９とする）。
【００９６】
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、
【化４９】
2019146740.tif 000051
（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、または置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニルであり、ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同時に水素原子ではない）で示される基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１０とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、
【化５０】
2019146740.tif 000052
（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子；置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、およびハロゲンが挙げられる）；置換若しくは非置換のアルキルカルボニル（置換基としては、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、およびハロゲンが挙げられる）；置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）；または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）である。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同時に水素原子ではない）で示される基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１２とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、
【化５１】
2019146740.tif 000053
（式中、Ｒ１１ａは、置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、およびハロゲンが挙げられる）または置換若しくは非置換のアルキルカルボニル（置換基としては、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、およびハロゲンが挙げられる）であり；Ｒ１１ｂは、水素原子である）で示される基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１３とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、
【化５２】
2019146740.tif 000054
（式中、Ｒ１１ａがアルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ１１ｂが、水素原子である）で示される基である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１４とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、
【化５３】
2019146740.tif 000055
（式中、Ｒ１１ａが、（ハロゲンで置換された単環の非芳香族炭素環式基；単環の非芳香族炭素環式基；およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または（ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される１以上の基で置換されていてもよい単環の非芳香族炭素環式基であり；Ｒ１１ｂが、水素原子である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１５とする）。
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、それぞれ独立して、
【化５４】
2019146740.tif 000056
（式中、Ｒ１１ａが、（ハロゲンで置換された３〜６員非芳香族炭素環式基；３〜６員非芳香族炭素環式基；およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または（ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される１以上の基で置換されていてもよい３〜６員非芳香族炭素環式基であり；Ｒ１１ｂが、水素原子である（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１６とする）。
Ｒ１ａが、
【化５５】
2019146740.tif 000057
（式中、Ｒ１１ａは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換のアルキルカルボニルであり；Ｒ１１ｂは、水素原子である）
であり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、それぞれ独立して、
【化５６】
2019146740.tif 000058
（式中、Ｒ１１ａは、水素原子であり；Ｒ１１ｂは、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換のアルキルである）（以下、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１７とする）。
【００９７】
Ｒ９が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ９は一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
同一の炭素原子に結合する２つのＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の３員〜５員非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の３員〜５員非芳香族複素環を形成してもよく；
隣接する炭素原子に結合する２つのＲ９が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換若しくは非置換の３員〜５員非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の３員〜５員非芳香族複素環を形成してもよい（以下、Ｒ９が、Ｒ９１とする）。
Ｒ９が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ５は一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい（以下、Ｒ９が、Ｒ９２とする）。
Ｒ９が、それぞれ独立して、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである（以下、Ｒ５が、Ｒ９３とする）。
Ｒ９が、それぞれ独立して、ハロゲンである（以下、Ｒ９が、Ｒ９４とする）。
【００９８】
ｓが、０〜４の整数である（以下、ｓが、ｓ１とする）。
ｓが、０〜２の整数である（以下、ｓが、ｓ２とする）。
ｓが、０である（以下、ｓが、ｓ３とする）。
【００９９】
ｎが、０〜３の整数である（以下、ｎが、ｎ１とする）。
ｎが、１である（以下、ｎが、ｎ２とする）。
【０１００】
Ｒ２ａが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ２ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１とする）。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり；
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２２とする）
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、水素原子であり；
Ｒ２ｄが、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルオキシである（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２３とする）
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子である（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２４とする）
【０１０１】
−Ｌ−が、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−であり；Ｒ１０が、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルである（以下、ＬがＬ１とする）。
−Ｌ−が、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ１０が、水素原子、または置換若しくは非置換のアルキルである（以下、Ｌが、Ｌ２とする）。
−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＮＨ−ＳＯ２−である（以下、ＬがＬ３とする）。
−Ｌ−が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である（以下、ＬがＬ４とする）。
【０１０２】
環Ｂが非芳香族炭素環または非芳香族複素環である（以下、ＢがＢ１とする）。
環Ｂが４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環である（以下、ＢがＢ２とする）。
環Ｂが６員非芳香族炭素環または６員非芳香族複素環、またはスピロヘプタン環である（以下、ＢがＢ３とする）。
環Ｂが６員非芳香族炭素環または６員非芳香族複素環である（以下、ＢがＢ４とする）。
環Ｂがシクロヘキサン環である（以下、ＢがＢ５とする）。
環Ｂがピペリジン環である（以下、ＢがＢ６とする）。
【化５７】
2019146740.tif 000059
である（以下、ＢがＢ７とする）。
【化５８】
2019146740.tif 000060
である（以下、ＢがＢ８とする）。
環Ｂが６〜８員非芳香族炭素環または６〜８員非芳香族複素環である（以下、ＢがＢ９とする）。
【化５９】
2019146740.tif 000061
である（以下、ＢがＢ１０とする）。
【０１０３】
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい（以下、Ｒ３が、Ｒ３１とする）。
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよい（以下、Ｒ３が、Ｒ３２とする）。
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換のＣ２架橋を形成してもよい（以下、Ｒ３が、Ｒ３３とする）。
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンである（以下、Ｒ３が、Ｒ３４とする）。
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、Ｃ２架橋を形成する（以下、Ｒ３が、Ｒ３５とする）。
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換のＣ２架橋を形成してもよく、該Ｃ２架橋を形成する炭素原子の１つは酸素原子で置き換えられてもよい（以下、Ｒ３が、Ｒ３６とする）。
【０１０４】
ｒが０〜４の整数である（以下、ｒがｒ１とする）。
ｒが１〜４の整数である（以下、ｒがｒ２とする）。
ｒが１または２である（以下、ｒがｒ３とする）。
ｒが１である（以下、ｒがｒ４とする）。
ｒが０である（以下、ｒがｒ５とする）。
ｒが０または１である（以下、ｒがｒ６とする）。
【０１０５】
Ｒ４は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１とする）。
Ｒ４は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である（以下、Ｒ４が、Ｒ４３とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、Ｒ４３と同意義であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）であり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４４とする）。
【０１０６】
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、置換若しくは非置換の６員若しくは２環非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、置換若しくは非置換の６員若しくは２環芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、Ｒ４３と同意義であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環オキシ（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、または置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環オキシ（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）であり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、または置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４５とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換の６員若しくは２環非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、または置換若しくは非置換の６員若しくは２環芳香族複素環式基置換基としては、置換基群β１が挙げられる）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４６とする）。
Ｒ４が、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６であり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６が、Ｒ４５と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４７とする）。
Ｒ４が、−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、Ｒ４５と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４８とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、Ｒ４３と同意義であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリミジニルまたは置換若しくは非置換のピラゾリルである（以下、Ｒ４が、Ｒ４９とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、または置換若しくは非置換のジヒドロピリジルである（以下、Ｒ４が、Ｒ４１０とする）。
Ｒ４が、−ＣH２−Ｒ６であり；Ｒ６が、Ｒ４９と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１1とする）。
Ｒ４が、−ＣH＝ＣH−Ｒ８であり；Ｒ８が、Ｒ４９と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１２とする）。
Ｒ４が、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい６員若しくは２環非芳香族複素環式基、置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい６員若しくは２環芳香族複素環式基、−ＣH２−Ｒ６、または−ＣH＝ＣH−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環式基、置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環式基、置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環オキシ、または置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８が、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環式基、または置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環式基である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１３とする）。
【０１０７】
式（Ｉ）で表される化合物としては、例えば
環式基Ａが、Ａ１〜Ａ１０から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ａ〜Ｒ１ｃが、Ｒ１１〜Ｒ１１７から選択される１つの態様であり；
Ｒ９が、Ｒ９１〜Ｒ９４から選択される１つの態様であり；
ｓが、ｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
ｎが、ｎ１またはｎ２であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２４から選択される１つの態様であり；
Ｌが、Ｌ１〜Ｌ４から選択される１つの態様であり；
環Ｂが、Ｂ１〜Ｂ１０から選択される１つの態様であり；および
Ｒ３が、Ｒ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｒが、ｒ１〜ｒ６から選択される１つの態様であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４１３から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
【０１０８】
別の態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の好ましい実施形態を以下に例示する。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）、より好ましくは式（ＩＢ）：
【化６０】
2019146740.tif 000062
（式中、各記号は上記と同意義）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の具体的態様としては、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、Ｒ１１０〜Ｒ１１７から選択される１つの態様と同意義であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２４から選択される１つの態様であり；
環Ｂが、Ｂ１〜Ｂ１０から選択される１つの態様であり；
Ｒ３が、Ｒ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｒが、ｒ１〜ｒ６から選択される１つの態様であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４１３から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
【０１０９】
式（ＩＡ）および（ＩＢ）、より好ましくは式（ＩＢ）の別の具体的態様を示す。
【０１１０】
Ｒ１１ａが、（ハロゲンで置換された３〜６員非芳香族炭素環式基；３〜６員非芳香族炭素環式基；およびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または（ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；およびＣ１−Ｃ６ハロアルキル）から選択される１以上の基で置換されていてもよい３〜６員非芳香族炭素環式基であり；Ｒ１１ｂが、水素原子であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子であり；
環Ｂが、６〜８員非芳香族炭素環または６〜８員非芳香族複素環であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｒが０〜２の整数であり；および、
Ｒ４が、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい６員若しくは２環非芳香族複素環式基、置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい６員若しくは２環芳香族複素環式基、−ＣH２−Ｒ６、または−ＣH＝ＣH−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環式基、置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環式基、置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環オキシ、または置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８が、置換基群β２から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環式基、または置換基群β１から選択される１以上の基で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環式基である。
【０１１１】
Ｒ１１ａが、置換若しくは非置換のアルキルであり；Ｒ１１ｂが、水素原子であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子であり；
環Ｂが、６員非芳香族炭素環または６員非芳香族複素環であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｒが０〜４の整数であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４５である。
【０１１２】
Ｒ１１ａが、アルキルまたはハロアルキル、好ましくは、１以上のハロゲンで置換されていてもよいエチルであり；
Ｒ１１ｂが、水素原子であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子であり；
【化６１】
2019146740.tif 000063
であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｒが０〜２の整数であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４９である。
【０１１３】
さらに別の態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の好ましい実施形態を以下に例示する。
式（ＩＣ）または（ＩＤ）、より好ましくは式（ＩＤ）：
【化６２】
2019146740.tif 000064
（式中、各記号は上記と同意義）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
式（ＩＣ）および（ＩＤ）の具体的態様としては、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、Ｒ１１０〜Ｒ１１７から選択される１つの態様と同意義であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄがＲ２１〜Ｒ２４から選択される１つの態様であり；
環ＢがＢ１〜Ｂ１０から選択される１つの態様であり；
Ｒ３がＲ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｒが、ｒ１〜ｒ６から選択される１つの態様であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４１３から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
【０１１４】
式（ＩＣ）および（ＩＤ）の別の具体的態様を示す。
Ｒ１１ａが、水素原子であり；Ｒ１１ｂが、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、例えばハロゲン）、置換若しくは非置換の３〜６員非芳香族炭素環式基（置換基としては、例えばハロゲン）、または置換若しくは非置換のアルキル（置換基としては、例えばハロゲンおよびシクロプロピル）であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子であり；
環Ｂが６員非芳香族炭素環または６員非芳香族複素環であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｒが０〜４の整数であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４５である。
【０１１５】
Ｒ１１ａが、水素原子であり；Ｒ１１ｂが、ハロアルキルであり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子であり；
【化６３】
2019146740.tif 000065
であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｒが０〜２の整数であり；
；および、Ｒ４が、Ｒ４９である。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０１１７】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１１８】
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１１９】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１２０】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。
【０１２１】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３Ｏ−ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、ｐ−ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１２３】
（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
【０１２４】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
【０１２５】
（Ａ法）
【化６４】
2019146740.tif 000066
（式中、ｕは０〜２の整数であり、Ｐ１はアミノ基の保護基であり、その他の各記号は前記と同義）
（第１工程）
縮合剤の存在下または非存在下、化合物（ｉｉ）とアミン（ｉ）またはその塩を縮合し、還元剤により還元することにより、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。
縮合剤としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、無水硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル、四塩化チタン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、化合物（ｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
アミン（ｉ）またはその塩は、化合物（ｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボランおよびその錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物（ｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜２５℃である。
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１時間〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１２６】
（第２工程）
化合物（ｉｖ）は、ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）に記載の方法に従って化合物（ｉｉｉ）の保護基Ｐ１を除去することにより合成できる。
（第３工程）
化合物（ｉｖ）に、縮合剤の存在下、化合物（ｖ）を反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物（ｉｖ）に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１２７】
（Ｂ法）
【化６５】
2019146740.tif 000067
（式中、Ｚはハロゲンもしくはスルホン酸エステルであり、その他の各記号は前記と同義）
（第１工程）
炭酸カリウム等の塩基存在下、化合物（ｖｉ）とアミン（ｉ）を反応させることにより、化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第２工程）
Ａ法の第２工程と同様にして化合物（ｖｉｉｉ）を合成できる。
（第３工程）
Ａ法の第３工程と同様にして化合物（Ｉｂ）を合成できる。
【０１２８】
−Ｌ−が−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ２−である式（Ｉ）の化合物は、化合物（ｖ）に対応するスルホン酸を用い、Ａ法またはＢ法と同様の手法で合成することができる。
【０１２９】
本発明に係る化合物は、Ｄ３受容体拮抗作用、および好ましくは高いＤ３／Ｄ２選択性を有するため、Ｄ３受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。本発明において「治療剤及び／又は予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。
Ｄ３受容体が関与する疾患としては、中枢性疾患が挙げられる。
中枢性疾患としては、認知障害（例えば、軽度認知障害、アルツハイマー病等）、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、急性躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症（ＡＤ／ＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、ジスキネジア障害、パーキンソン病、神経弛緩剤誘発パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジア、摂食障害（例えば拒食症または過食症）、性的不全、知的障害、学習障害、発達障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫神経障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、日周期リズム障害および胃部運動性障害、薬物乱用（例えば、オピオイド薬、アルコール、コカインおよびニコチン中毒等）、および薬物乱用による精神依存等が挙げられる。
中枢性疾患として、特に好ましくは、注意欠如・多動症（ＡＤ／ＨＤ）が挙げられる。
【０１３０】
本発明化合物は、Ｄ３受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＤ３受容体選択性を有している（例えば、Ｄ２受容体、ムスカリン受容体、アドレナリンα１受容体、ヒスタミンＨ１受容体、および／またはセロトニン５ＨＴ２ｃ受容体に対するＤ３受容体選択性が高い）。
ｉ）Ｄ２受容体に対するＤ３受容体への選択性が高い。言い換えると、Ｄ３／Ｄ２選択性が高い（例えば、Ｄ２受容体への親和性と比較してＤ３受容体への親和性が高い）。
ｊ）安全性が高い（例えば、散瞳、傾眠を軽減できる、催奇形性リスクが低い等）
ｋ）脳移行性が高い。
ｌ）Ｐ−ｇｐ基質性が低い。
ｍ）高いＤ３受容体占有率を示す。例えば、低い投与量で高いＤ３受容体占有率を示す。
本発明化合物は、Ｄ３受容体に対する拮抗活性が高い、および／または、他の受容体、例えばＤ２受容体などに対する選択性が高い（例えば、他の受容体、例えばＤ２受容体などへの親和性と比較してＤ３受容体への親和性が高い）ため、副作用が軽減された医薬品となりうる。該副作用としては、例えば錐体外路症状、プロラクチンの上昇、認知機能の低下等が挙げられる。
Ｄ３受容体拮抗剤としては、例えば、後述のドーパミンＤ３受容体結合阻害試験において、好ましくはＫｉ値が１０μM以下、より好ましくは１００ｎM以下、さらに好ましくは５ｎM以下を示すものが挙げられる。
Ｄ３受容体拮抗剤としては、例えば、後述のドーパミンＤ３受容体結合阻害試験およびドーパミンＤ２受容体結合阻害試験において、好ましくはＤ３／Ｄ２選択性が１０倍以上、より好ましくは１００倍以上、さらに好ましくは５００倍以上であるものが挙げられる。
ここで、Ｄ３／Ｄ２選択性は、例えば、（ドーパミンＤ２受容体結合阻害試験におけるＫｉ値／ドーパミンＤ３受容体結合阻害試験におけるＫｉ値）により算出することができる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【０１３２】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【０１３３】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【０１３４】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【０１３５】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１３６】
本発明化合物は、中枢神経刺激薬（メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ドーパミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（アトモキセチン等）、α２Ａアドレナリン受容体作動薬（グアンファシン等）等（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物または併用薬剤の作用の増強または本発明化合物または併用薬剤の投与量の低減等を目的として組み合わせて投与することができる。
この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１３７】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
（実施例）
【０１３８】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１３９】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ      メチル
Ｅｔ      エチル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ    二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｎ      ベンジル
Ｔｆ      トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＥＤＣ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ    ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ｄｂａ    ジベンジリデンアセトン
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フィロセン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＣＤＣｌ３  重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ  重メタノール
ＭＳ  質量分析
ＳＦＣ    超臨界流体クロマトグラフィー
【０１４０】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤを用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の条件で測定し、保持時間（分）およびｍ／ｚを示した。
（メソッド１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１４１】
（メソッド３）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド４）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１４２】
参考例１  化合物６の合成
【化６６】
2019146740.tif 000068
工程１  化合物５の合成
化合物３（５００ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９９μＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。０℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５（９０５ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.50 (s, 9H), 2.68 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 8.31 (s, 2H).
工程２  化合物６の合成（２０１６−７４１９−０５７）
化合物５（９００ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９．０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して化合物６（７３１ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 2.55 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 8.44 (s, 2H).
【０１４３】
実施例１  化合物Ｉ−０４６の合成
【化６７】
2019146740.tif 000069
工程１  化合物１３の合成
窒素雰囲気下、化合物１２（４２５ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２．１ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１３ｍｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物１３（４０３ｍｇ、収率８９％）を粗生成物として得た。
工程２  化合物１４の合成
化合物１３（４０３ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）に溶解させ、ＮＣＳ（２６１ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物１４（４８５ｍｇ）を粗生成物として得た。
工程３  化合物１５の合成
化合物１４（４８５ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．９ｍＬ）に溶解させ、３−ブチン−２−オール（２７９μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４５０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１５（３１２ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.95-1.01 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 3.47-3.50 (m, 1H), 3.61-3.94 (m, 3H), 4.94-5.01 (m, 1H), 5.91-5.98 (m, 1H).
工程４  化合物１６の合成
化合物１５（３１０ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．１ｍＬ）に溶解させ、デス‐マーチンぺルヨージナン（５８１ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。反応液を濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６（３１２ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.04-1.09 (m, 1H), 1.30-1.39 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.92-1.96 (m, 1H), 2.54-2.68 (m, 3H), 3.49-3.53 (m, 1H), 3.63-3.99 (m, 3H), 6.61-6.66 (m, 1H).
工程５  化合物１７の合成
化合物１６（３０８ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）をビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（７７７μＬ、４．２１ｍｍｏｌ）に溶解さし、８０℃で２時間撹拌した。反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１７（２７６ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.01-1.06 (m, 1H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.90-2.05 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.63-3.98 (m, 3H), 6.19-6.25 (m, 1H).
工程６  化合物１８の合成
化合物１７（９６０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４．８ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、７．６ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物１８（７６０ｍｇ）を粗生成物として得た。
工程７  化合物１９の合成
化合物１８（３８０ｍｇ）をジクロロメタン（９．６ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６３５μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）、化合物４（３６９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、得られた有機層の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した後、ＳＦＣキラル分取により光学活性体として化合物１９（２２０ｍｇ）を得た。
ＳＦＣ分取条件
分取カラム（ＩＦ−ＩＦ，ダイセル製）
流速  ：３０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相 ： メタノール＋０．１％ジエチルアミン  ３０％
サンプル ：  ５０ｍｇ／ｍＬ  （メタノール／クロロホルム＝１／１）
注入量 ：  ４０ｍｇ
検出波長 ：２２０ｎｍ， 背圧：８Ｍｐａ
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 0.85-0.97 (m, 2H), 1.04-1.21 (m, 4H), 1.24-1.41 (m, 13H), 1.66-1.75 (m, 4H), 1.85-1.88 (m, 1H), 2.03 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 2.33 (dd, J = 8.8, 3.5 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.09-3.20 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H).
工程８  化合物２０の合成
化合物１９（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）にメタノール（６２μＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２１６μＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物２０を粗生成物として得た。
工程９  Ｉ−０４６の合成
工程８で得た粗生成物の化合物２０をＤＭＦ（２４９μＬ）に溶解し、化合物６（９ｍｇ）、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１２．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１．９９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル−１０ｍM炭酸アンモニウム含有水溶液）で精製してＩ−０４６（１９ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.99-1.33 (m, 6H), 1.37-1.42 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 3H), 1.94-2.04 (m, 5H), 2.35-2.51 (m, 3H), 2.70-2.71 (m, 4H), 3.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H).
【０１４４】
実施例２  化合物Ｉ−０４９の合成
【化６８】
2019146740.tif 000070
工程１  化合物２１の合成
化合物１５（４３５ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．３５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６１４μＬ、４．４３ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１７３μＬ、２．２１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２１（４９７ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.00-1.04 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.89-1.93 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.62-3.96 (m, 3H), 5.79 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 6.07-6.12 (m, 1H).
工程２  化合物２２の合成
化合物２１（４９５ｍｇ、１．３２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４９ｍＬ）に溶解し、水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ溶液、１．０２ｍｏｌ／Ｌ、３．９１ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。反応液を０℃に冷却して１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２２（３７０ｍｇ、収率７６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.92-0.98 (m, 1H), 1.24-1.33 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.47-3.50 (m, 1H), 3.60-3.94 (m, 3H), 5.67-5.76 (m, 1H).
工程３  化合物２３の合成
化合物２２（０．９５０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３．８ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（酢酸エチル溶液、６．８３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＳＦＣキラル分取により光学活性体として化合物２３（２４１ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＳＦＣ分取条件
分取カラム（ＩＥ−ＩＥ−ＩＥ，ダイセル製）
流速  ：30ｍＬ／ｍｉｎ
移動相 ： エタノール＋０．１％ジエチルアミン  10％
サンプル ：  25ｍｇ／ｍＬ  （メタノール／クロロホルム＝１／１）
注入量 ：  １３ｍｇ
検出波長 ：２２０ｎｍ， 背圧：８Ｍｐａ
工程４  化合物２４の合成
実施例１の工程７の化合物１８の代わりに化合物２３を用いることにより化合物２４を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.94-1.10 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.39 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 10H), 1.70-1.76 (m, 3H), 1.96-1.99 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 3H), 2.67-2.74 (m, 3H), 3.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.36 (br, 1H), 4.35 (s, 1H), 5.65 (br, 1H).
工程５  化合物２５の合成
実施例１の工程８の化合物１９の代わりに化合物２４を用いることにより化合物２５を得た。
工程６  化合物Ｉ−０４９の合成
実施例１の工程９の化合物２０の代わりに化合物２５を用いることにより化合物Ｉ−０４９を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.96 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 1.03-1.29 (m, 8H), 1.36-1.42 (m, 2H), 1.47 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.70-1.81 (m, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.40-2.49 (m, 3H), 2.68-2.74 (m, 6H), 3.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 2H).
【０１４５】
参考例２  化合物９の合成
【化６９】
2019146740.tif 000071
工程１  化合物７の合成
化合物１（６００ｍｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６．０ｍＬ）に溶解し、１−ジメチルアミノブテ−１−エン−３−オン（３１０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（３８４ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、有機層の溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物７（５９６ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.47 (s, 9H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.86-2.92 (m, 2H), 3.38 (tt, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 4.11-4.23 (brs, 2H), 8.88 (s, 1H).
工程２  化合物８の合成
化合物７（２００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）をビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（６２６μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）に溶解し、８０℃で１０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８（１４７ｍｇ、収率６８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.47 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 5H), 2.82-2.88 (m, 2H), 3.01 (tt, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 4.11-4.27 (m, 2H), 8.44 (s, 1H).
工程３  化合物９の合成
化合物８（１４７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物９（１０２ｍｇ）を粗生成物として得た。
[M+H]２１７．２, メソッド３，保持時間０．６３分
【０１４６】
参考例３  化合物２８の合成
【化７０】
2019146740.tif 000072
工程１  化合物２６の合成
化合物１０（９１８ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８６１μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、１，１−ジブロモホルムアルドキシム（１．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、１．５時間撹拌した。１−ジメチルアミノブテ−１−エン−３−オン（２７８９ｍｇ、２４．６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８８８μＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２６を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.29-3.32 (m, 4H), 3.56-3.59 (m, 4H), 8.80 (s, 1H).
工程２  化合物２７の合成
化合物２６（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、１，３−プロパンジチオール（１０３ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）と三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（１２９μＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した。１，３−プロパンジチオール（１０３ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）と三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（１２９μＬ、１．０１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、得た有機層の溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム（２．０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３１４ｍＬ、１．３５４ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２７（２２２ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (s, 9H), 1.97-2.02 (m, 5H), 2.79-2.94 (m, 4H), 3.27-3.29 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 4H), 8.42 (s, 1H).
工程３  化合物２８の合成
化合物２７（１１０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、フッ化水素ピリジンコンプレックス（７０％、３５４μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（３２１ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）を―７８℃で加え、３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、得た有機層の溶媒を減圧留去して得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０３３ｍＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２８（４６ｍｇ、収率４９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (s, 9H), 1.98 (t, J = 18.2 Hz, 3H), 3.27-3.29 (m, 4H), 3.53-3.55 (m, 4H), 8.34 (s, 1H).
【０１４７】
参考例４  化合物２の合成
【化７１】
2019146740.tif 000073
工程１  化合物２の合成
窒素雰囲気下、化合物１（５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）溶液に、エチニルベンゼン（１９μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０μＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え，反応溶液を脱気処理した。クロロ（１，５−シクロオクタジエン）（η５−ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）（６．５７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２（３６ｍｇ、収率６３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.45 (s, 9H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 7.32-7.34 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 8.37 (s, 1H).
【０１４８】
実施例３  化合物Ｉ−０２６の合成
【化７２】
2019146740.tif 000074
工程１  化合物３０の合成
化合物２９（９０．０ｇ、４２２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）に溶解し、−７０℃でアリルマグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１２６６ｍＬ、１２６６ｍｍｏｌ）を加え1時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル）により精製して化合物３０（３５．０ｇ、収率３２％）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ 1.38-1.53 (m, 15H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H), 5.12-5.20 (m, 2H), 5.85-5.90 (m, 1H).
工程２  化合物３１の合成
化合物３０（３５．０ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）に溶解し、０℃でオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（５．０５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１１７．３４ｇ、５４８．６３ｍｍｏｌ）を加え室温で８時間撹拌した。反応溶液に水、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物３１（３５．０ｇ）を粗生成物として得た。
工程３  化合物３２の合成
化合物３１（１５．０ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）とメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．４１ｇ、１１６．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物３２（１２．０ｇ）を粗生成物として得た。
工程４  化合物３３の合成
化合物３２（７１３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．４ｍＬ）に溶解し、０℃で４−ジメチルアミノピリジン（３３．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（５７７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え０℃で４時間撹拌した。反応溶液に０．１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３３（７６１ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.29-1.38 (m, 3H), 1.43-1.50 (m, 11H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.57 (brs, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.46 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
【０１４９】
工程５  化合物３４の合成
化合物３３（７５９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．４ｍＬ）に溶解し、−７８℃でジエチルアミノ三フッ化硫黄（１．４５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で４０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３４（３４５ｍｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.36-1.48 (m, 13H), 1.80-1.99 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.40 (brs, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.38 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
工程６  化合物３５の合成
化合物９（１５０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０７μＬ、１．１８７ｍｍｏｌ）と化合物３４（２４７ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で４．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３５（２０５ｍｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.41-1.56 (m, 13H), 1.76-2.10 (m, 15H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.79-2.87 (m, 1H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H).
工程７  化合物３６の合成
実施例１の工程８の化合物１９の代わりに化合物３５を用いることにより化合物３６を得た。
工程８  化合物Ｉ−０２６の合成
実施例１の工程９の化合物２０の代わりに化合物３６、化合物６の代わりに２−メチルインダゾール−４−カルボン酸を用いることにより化合物Ｉ−０２６を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 1.51-2.09 (m, 19H), 2.41-2.45 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.82-3.91 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 7.28 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H).
【０１５０】
上記と同様にして以下の化合物を合成した。表中、ＲＴはＬＣ／ＭＳ保持時間（分）を表す。以下の表において、化合物の立体情報に関しては、構造式に示した通りに立体が決定されていることを示し、特に記載のない場合はラセミ体であることを示す。
【０１５１】
【表１】
2019146740.tif 000075
【０１５２】
【表２】
2019146740.tif 000076
【０１５３】
【表３】
2019146740.tif 000077
【０１５４】
【表４】
2019146740.tif 000078
【０１５５】
【表５】
2019146740.tif 000079
【０１５６】
【表６】
2019146740.tif 000080
【０１５７】
【表７】
2019146740.tif 000081
【０１５８】
【表８】
2019146740.tif 000082
【０１５９】
【表９】
2019146740.tif 000083
【０１６０】
【表１０】
2019146740.tif 000084
【０１６１】
【表１１】
2019146740.tif 000085
以下に、本発明化合物の試験例を記載する。
【０１６２】
（試験例１：ドーパミンＤ３受容体結合阻害試験）
(各実験条件)      
細胞膜：１ウェルあたり４μｇのＪｕｍｐ−Ｉｎ  ＨＥＫ細胞膜（ヒト組換Ｄ３受容体を発現）  
緩衝液：ＮａＣｌ（３１３２０−０５；ナカライテスク）１２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２０９０９−５５；ナカライテスク）１ｍＭ、ＫＣｌ（２８５１４−７５；ナカライテスク）５ｍＭおよびＣａＣｌ２（０６７−３１；ＮＡＫＡＲＡＩ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ, ＬＴＤ）２ｍＭを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３５４０９−４５；ナカライテスク）５０ｍＭ（ｐＨ７.４）
放射活性リガンド：最終濃度２ｎＭの［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（［３Ｈ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ、ＮＥＴ−８５６；８３.８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー）
非特異的リガンド：最終濃度１０μＭのブタクラモール（（＋）−Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ、Ｄ０３３；シグマ）
ＳＰＡビーズ液：１ウェルあたり０.２ｍｇのＳＰＡビーズ（ＷＧＡ  ＰＶＴ  ＳＰＡ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｂｅａｄｓ、ＲＰＮＱ０００１（５００ｍｇ）、ＲＰＮＱ００６０（２ｇ）；パーキンエルマー）
培養時間および温度：１２０分、２５℃
Ｋｄ：０.３２１ｎＭ
（非特異的リガンドまたは本発明化合物溶液の調製）
ブタクラモールまたは本発明化合物を秤量し、ＤＭＳＯを加えて１０ｍＭ溶液とした。この溶液を用いて各濃度に希釈した。 
（放射活性リガンド溶液の調製）
［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅを秤量し、緩衝液を加えて６ｎＭ溶液とした。
（ＳＰＡビーズ溶液の調製）
ＳＰＡビーズを秤量し、水に撹拌し５０ｍｇ／ｍＬ溶液とした。この溶液を用いて細胞膜との混合液を作製した。
（本発明化合物の結合試験）
３８４ウェルクリアボトムマイクロプレート（白）（３７０６；コーニング）の各ウェルに、各濃度の非特異的リガンドまたは本発明化合物溶液（ｖｅｈｉｃｌｅでは最終濃度０．３％ＤＭＳＯ）２２５ｎＬを添加した。Ｊｕｍｐ−Ｉｎ  ＨＥＫ細胞膜（最終反応量４μｇプロテイン/ウェル）、ＳＰＡビーズ溶液（最終反応量０．２ｍｇ／ウェル）および緩衝液の混合溶液を作製し、４℃にて１時間以上静置したのちプレートの各ウェルに５０μＬずつ添加した。さらに２５μＬの６ｎＭ［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（最終濃度：２ｎＭ）を加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ  ９６／３８４ｗｅｌｌ（６０５０１８５；パーキンエルマー）をプレート上面に貼り、撹拌脱泡装置（ウェルトルネード、ＦＫ−６２；榊電業）を用いて混合したのちインキュベーションした（１２０分、２５℃）。インキュベーション終了後、Ｄ３受容体と結合した［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの放射活性を１ウェルごとに液体シンチレーションカウンター（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー）で測定した。非特異的結合は、リガンド非標識の１０μＭブタクラモール存在下、総結合は本発明化合物非存在下（ｖｅｈｉｃｌｅ）での［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの放射活性から算出した。最終的に用量反応曲線から、Ｋｉ値を算出した。
（本発明化合物の結合活性は、以下の結合阻害率（％）から算出した。）
阻害率（％）  ＝  ［１−（ｃ−ａ）／（ｂ−ａ）］×１００
ａ  ；  非特異結合の平均ｃｐｍ
ｂ  ；  総結合の平均ｃｐｍ
ｃ  ；  試験化合物存在下でのｃｐｍ 
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【０１６３】
【表１２】
2019146740.tif 000086
【０１６４】
【表１３】
2019146740.tif 000087
（試験例２：ドーパミンＤ２受容体結合阻害試験）
(各実験条件)
細胞膜：１ウェルあたり２μｇのＪｕｍｐ−Ｉｎ  ＨＥＫ細胞膜（ヒト組換Ｄ２受容体を発現）
緩衝液：ＮａＣｌ（３１３２０−０５；ナカライテスク）１２０ｍＭ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２０９０９−５５；ナカライテスク）１ｍＭ、ＫＣｌ（２８５１４−７５；ナカライテスク）５ｍＭおよびＣａＣｌ２（０６７−３１；ＮＡＫＡＲＡＩ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ, ＬＴＤ）２ｍＭを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３５４０９−４５；ナカライテスク）５０ｍＭ（ｐＨ７.４）
放射活性リガンド：最終濃度１.２ｎＭの［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（［３Ｈ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ、ＮＥＴ−８５６；８３.８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー）
非特異的リガンド：最終濃度１０μＭのブタクラモール（（＋）−Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ、Ｄ０３３；シグマ）
ＳＰＡビーズ液：１ウェルあたり０.２ｍｇのＳＰＡビーズ（ＷＧＡ  ＰＶＴ  ＳＰＡ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｂｅａｄｓ、ＲＰＮＱ０００１（５００ｍｇ）、ＲＰＮＱ００６０（２ｇ）；パーキンエルマー）
培養時間および温度：１２０分、２５℃
Ｋｄ：０.２７２ｎＭ
（非特異的リガンドまたは本発明化合物溶液の調製）
ブタクラモールまたは本発明化合物を秤量し、ＤＭＳＯを加えて１０ｍＭ溶液とした。この溶液を用いて各濃度に希釈した。
（放射活性リガンド溶液の調製）
［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅを秤量し、緩衝液を加えて３．６ｎＭ溶液とした。
（ＳＰＡビーズ溶液の調製）
ＳＰＡビーズを秤量し、水に撹拌し５０ｍｇ／ｍＬ溶液とした。この溶液を用いて細胞膜との混合液を作製した。
（本発明化合物の結合試験）
３８４ウェルクリアボトムマイクロプレート（白）（３７０６；コーニング）の各ウェルに、各濃度の非特異的リガンドまたは本発明化合物溶液（ｖｅｈｉｃｌｅでは最終濃度０．３％ＤＭＳＯ）２２５ｎＬを添加した。Ｊｕｍｐ−Ｉｎ  ＨＥＫ細胞膜（最終反応量２μｇプロテイン/ウェル）、ＳＰＡビーズ溶液（最終反応量０．２ｍｇ／ウェル）および緩衝液の混合溶液を作製し、４℃にて１時間以上静置したのちプレートの各ウェルに５０μＬずつ添加した。さらに２５μＬの３.６ｎＭ［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（最終濃度：１.２ｎＭ）を加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ  ９６／３８４ｗｅｌｌ（６０５０１８５；パーキンエルマー）をプレート上面に貼り、撹拌脱泡装置（ウェルトルネード、ＦＫ−６２；榊電業）を用いて混合したのちインキュベーションした（１２０分、２５℃）。インキュベーション終了後、Ｄ２受容体と結合した［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの放射活性を１ウェルごとに液体シンチレーションカウンター（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー）で測定した。非特異的結合は、リガンド非標識の１０μＭブタクラモール存在下、総結合は本発明化合物非存在下（ｖｅｈｉｃｌｅ）での［３Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの放射活性から算出した。最終的に用量反応曲線から、Ｋｉ値を算出した。
（本発明化合物の結合活性は、以下の結合阻害率（％）から算出した。）
阻害率（％）  ＝  ［１−（ｃ−ａ）／（ｂ−ａ）］×１００
ａ  ；  非特異結合の平均ｃｐｍ
ｂ  ；  総結合の平均ｃｐｍ
ｃ  ；  試験化合物存在下でのｃｐｍ
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【０１６５】
【表１４】
2019146740.tif 000088
【０１６６】
【表１５】
2019146740.tif 000089
【０１６７】
（試験例３：ラット衝動性抑制作用）
雄性Ｃｒｌ：ＷＩラットを１４日齢で入荷、２１日齢時に離乳し、２−３匹での群飼育と摂餌制限を開始する（１日目）。給餌量は、２１−２８日齢（１−８日目）は1日あたり５g、２９−３２日齢（９−１２日目）は1日あたり８．５g、３３−３６日齢（１３−１６日目）は1日あたり１０ｇとし、自由摂餌ラットの６０%以下の体重となることがないようにする。
給餌制限開始４日後（５日目）、Ｔ−ｍａｚｅ型の左右のゴールボックスにペレットを置き、ラットにＴ−ｍａｚｅ型ボックス内を５分間自由探索させ、Ｔ−ｍａｚｅボックス内への馴化と左右のゴールボックスにペレットがあることの学習をさせる。翌日から４日間（６−９日目）、ゴールボックスの片方に小報酬として１つのペレット（２０ｍｇ×１）を、もう片方に大報酬として５つのペレット(２０ｍｇ×５)を置き、その位置関係を学習させるトレーニングを実施する。トレーニングは１日１０試行とする。４日間のトレーニングにおいて１０回中９回以上の大報酬を選択しなかったラットは追加トレーニングを実施し、１０試行中９回以上大報酬を選択するまで継続する。１２日目から、薬効評価を開始する。本発明化合物を、０．５％メチルセルロース(和光純薬)に溶解し、トレーニングを行ったラットに対し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースを投与し、各群６−８匹で投与試験を実施する。投与は１２−１６日目の５日間毎日実施し、投与６０分後に大報酬及び小報酬どちらを選択するかの評価を行う。評価時は、大報酬側のアームに進入した場合のみ、１５秒間アームの中に閉じ込め、報酬を得るまでに遅延時間を設ける。小報酬側ではすぐにドアを開け、遅延時間は設けない。これを１２−１６日目の５日間、１日１０試行ずつ実施する。５日間の総試行回数５０回中に大報酬を選択した回数を、基剤対照群および本発明化合物処置群で比較する。
【０１６８】
（試験例４：ラット  ドーパミンＤ３／Ｄ２受容体占有率）
雄性Ｃｒｌ：ＷＩラットを５週齢で入荷後、４−５匹での群飼育を開始する。自由摂餌及び自由給水とする。
入荷翌週の６週齢時にドーパミンＤ３／Ｄ２受容体に選択的なＲＩリガンドである［３Ｈ］−（＋）−４−プロピル−９−ヒドロキシナフトキサジン（［３Ｈ］−（＋）−ＰＨＮＯ）を用いたオートラジオグラフィにより占有率を測定する。本発明化合物を、０．５％メチルセルロースに溶解し、ラットに対し、例えば０．３、１又は３ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する（化合物ごとで投与量は変更有）。基剤対照群は０．５％メチルセルロースを投与し、各群３−４匹で占有率試験を実施する。本発明化合物を経口投与から一定時間後に［３Ｈ］−ＰＨＮＯを静脈内投与する。［３Ｈ］−（＋）−ＰＨＮＯの静脈内投与から３０分後にイソフルラン麻酔下にて腹部大静脈よりヘパリンで処理したシリンジを用いて採血を行う。採血した血液は遠心することで血漿を得る。採血直後に断頭し、全脳を摘出した後、速やかにドライアイスにて凍結する。クライオスタットにて２０μｍの凍結脳切片を作製する。凍結脳切片を十分に乾燥させ、［３Ｈ］用のイメージングプレートに約２週間密着することで露光させる。露光させたイメージングプレートを画像解析装置で読み取ることでオートラジオグラムを取得し、画像解析ソフトにて、各オートラジオグラム上の線条体、小脳、Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｌｏｂｅｓ９＆１０に関心領域を設定し、各領域における放射能濃度を解析する。
Ｄ３受容体占有率はＣｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｌｏｂｅｓ  ９＆１０を対象領域とし、以下のように算出する。
受容体占有率（％）＝［（ａ−ｂ）／ａ］×１００
ａ；基剤対照群の特異的結合割合（平均値）
ｂ；発明化合物投与群の特異的結合割合
なお、各特異的結合割合は、以下のように算出する。
特異的結合割合＝（ｃ−ｄ）／ｄ
ｃ；Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｌｏｂｅｓ  ９＆１０における放射能濃度
ｄ；非特異的結合領域である小脳における放射能濃度
Ｄ２受容体占有率は、線条体を対象領域として、上記と同様に算出することができる。また、血漿はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて血漿中薬物濃度の測定に使用できる。
【０１６９】
試験例５：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ−脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
【０１７０】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０１７１】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタあるいはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
【０１７２】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、溶媒に加えた本発明化合物の各濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
【０１７３】
試験例６：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １ｍｇ／ｋｇまたは２μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
静脈内投与  ０．５ｍｇ／ｋｇまたは１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：経口投与は０．５％メチルセルロース溶液またはジメチルスルホキシド／０．５％メチルセルロース溶液＝１／４溶液を用いてそれぞれ懸濁液または溶液として投与する。静脈内投与はジメチルアセトアミド／プロピレングリコール＝１／１またはジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
【０１７４】
試験例７：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
【０１７５】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
【０１７６】
試験例８：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
【０１７７】
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０１７８】
９６穴プレートにプレ反応液として１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｋ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質と１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｋ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
【０１７９】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。「Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ３０ｍｉｎ」を、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．５以上の場合をＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．０以下の場合をＮｅｇａｔｉｖｅとする。
【０１８０】
試験例９：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０〜８．００ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。遠心に用いた菌液と同容量のＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１０〜３．４２ｍＬの菌液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０〜１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
【０１８１】
試験例１０：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、７分間以上細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ ａｓｓａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
【０１８２】
試験例１１：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製する。本発明化合物溶液２μＬをそれぞれＪＰ−１液、ＪＰ−２液１９８μＬに添加するか、または本発明化合物溶液６μＬをそれぞれＪＰ−１液、ＪＰ−２液５９４μＬに添加する。２５℃で１６時間静置（条件１）、または室温で３時間振盪させた（条件２）後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。なお、希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。
ＪＰ−１液の組成は、以下の通りである。
塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする。
ＪＰ−２液の組成は、以下のいずれかである。
組成１．  リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとする。
組成２．  リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。
【０１８３】
試験例１２：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないことを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
【０１８４】
試験例１３：脳移行性試験
ラットに１μｍｏｌ／ｍＬ／ｋｇあるいは０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。
【０１８５】
試験例１４：Ｐ−ｇｐ基質試験
ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェル（登録商標、ＣＯＲＮＩＮＧ社）の片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させた。ＭＤＲ１発現細胞と親細胞についてＡｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数を算出し，ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ；Ｂ→ＡとＡ→Ｂの膜透過係数の比）値を算出した．ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ値）を比較し、本発明化合物がＰ−ｇｐ基質であるか否かを判断した。
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【０１８６】
【表１６】
2019146740.tif 000090
【０１８７】
試験例１５：ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウスＰ−ｇｐ基質試験
使用動物
ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウス（ノックアウトマウス）またはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（野生マウス）
方法
１．マウスは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
２．本発明化合物は３匹の動物に各時点で投与し、血液及び脳サンプルは投与後の所定時点（例：１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間または２４時間）で採取する。血液（０．３〜０．７ｍＬ）は血液凝固防止剤（ＥＤＴＡおよびヘパリン）を含むシリンジで採取する。血液及び脳サンプルは直ちに氷冷する。
３．血液サンプルは遠心分離（１７８０ｘｇ、１０分間）により細胞を除去し、血漿を得る。その後、血漿サンプルをチューブに移し、−７０℃で保存する。
４．脳サンプルは組織重量：蒸留水重量比＝１：３でホモジナイズし、チューブに移して−７０℃で保存する。
５．血漿及び脳サンプルは除タンパクを行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。測定にはブランク血漿またはブランク脳から作成した検量線を用いて、測定法の真度及び精度の確認を行うためにクオリティーコントロール用サンプルを用いる。
６．血漿および脳内濃度値（ｎｇ／ｍＬおよびｎｇ／ｇ）は薬物動態パラメーターを求めるための適切な方法、例えばＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態解析ソフトウェアプログラムで解析する。
解析
Ｋｐ；脳／血漿中濃度比
Ｋｐ比＝ノックアウトマウス（ＫＯ）のＫｐ値／野生マウス（Ｗｉｌｄ）のＫｐ値
脳ＡＵＣ／血漿ＡＵＣのＫＯ／Ｗｉｌｄ比
＝｛脳ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（ＫＯ）｝／｛脳ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（Ｗｉｌｄ）｝
【０１８８】
（製剤例）
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０１８９】
製剤例２：  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０１９０】
製剤例３：  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【０１９１】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
【０１９２】
製剤例５：  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
【０１９３】
製剤例６：  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
【０１９４】
製剤例７：  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
【０１９５】
製剤例８：  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
【０１９６】
製剤例９：  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
【０１９７】
製剤例１０：  貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０１９８】
本発明化合物は、Ｄ３受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤として有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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