(57)【要約】  本発明の課題は、針部を十分に溶解することができるマイクロニードルアレイデバイスを提供することである。本発明によれば、シート部、および、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイと、上記シート部の針部を有する面の反対側の面を押圧する押圧部材とを、備えるマイクロニードルアレイデバイスであって、上記シート部の厚みが０．１〜０．６ｍｍであり、上記マイクロニードルアレイのシート部を押圧する上記押圧部材の押圧面の面積Ａと、上記マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積Ｂとが、０．３≦Ａ／Ｂ≦０．７５を満たす、上記マイクロニードルアレイデバイスが提供される。
2020090845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シート部、および、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイと、
前記シート部の針部を有する面の反対側の面を押圧する押圧部材とを、
備えるマイクロニードルアレイデバイスであって、
前記シート部の厚みが０．１〜０．６ｍｍであり、
前記マイクロニードルアレイのシート部を押圧する前記押圧部材の押圧面の面積Ａと、前記マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積Ｂとが、０．３≦Ａ／Ｂ≦０．７５を満たす、
前記マイクロニードルアレイデバイス。
【請求項２】
前記マイクロニードルアレイが、水溶性ポリマーから形成される、請求項１に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
【請求項３】
前記押圧面の面積Ａが、３０ｍｍ２以上２５０ｍｍ２以下であり、かつ前記針部が存在する領域の面積Ｂが、１００ｍｍ２以上４００ｍｍ２以下である、請求項１または２に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
【請求項４】
前記押圧面が平面である、請求項１から３の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
【請求項５】
前記押圧面が円形である、請求項１から４の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
【請求項６】
前記押圧面が多角形である、請求項１から４の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
【請求項７】
前記押圧部材と前記シート部が接着している、請求項１から６の何れか一項に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シート部および複数の針部を有するマイクロニードルアレイと、上記シート部の針部を有する面の反対側の面を押圧する押圧部材とを、備えるマイクロニードルアレイデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体表面、即ち、皮膚や粘膜などから薬物を投与する方法としては、液状物質または粉状物質を付着させる方法が、従来から知られている。しかしながら、これらの物質の付着領域は、皮膚の表面に限られるため、発汗または異物の接触などによって、付着している薬物が除去される場合があり、適量の薬物を投与することは困難であった。また、このような薬物の拡散による浸透を利用した方法では、薬物の吸収は、角質のバリア層により阻まれ、充分な薬効を得ることは困難であった。特に、近年注目されるバイオ医薬品においては、浸透によるバリア層の突破は非常に困難となるため、注射による投与が選択されていた。しかし注射による投与は、医療従事者の手が必要で、更に苦痛や感染リスクも伴う。このような背景から、薬物を含有する高アスペクト比の微小針（針状凸部）が形成されたマイクロニードルアレイを用いて、微小針によって角質バリア層を貫通して、苦痛を伴わずに薬物を皮膚内に注入する方法が注目されている。【０００３】
特許文献１には、支持部と、この支持部表面に複数の針を設けて形成された針アレイ領域とを備えたマイクロニードルチップであって、上記支持部はその裏面から上記針アレイ領域が形成された表面に向けて湾曲した曲面形状を有するマイクロニードルチップが記載されている。
特許文献２には、マイクロニードルを皮膚に穿刺し、貼付するためのバネ式アプリケータであって、マイクロニードルを設置するための支持台としてインゴット状の保持部材を有し、バネが保持部材を押し出すように設置されていることを特徴とする、バネ式アプリケータが記載されている。
特許文献３には、マイクロニードルを皮膚に穿刺するためのマイクロニードル用アプリケータであって、マイクロニードルとテープを設置するための支持台としての補助具を有することを特徴とするアプリケータが記載されている。特許文献３の実施例においては、ロードセルにプランジャー（直径５ｍｍ）を設置し、その先端に直径１２ｍｍＰＰ板（０．８ｍｍ厚）を取り付け、更にその先にＰＧＡ製マイクロニードル（直径１０ｍｍ、２ｍｍ厚、９８本）を設置したことが記載されている（特許文献３の段落００２３および図２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許６０７４８８９号公報
【特許文献２】特開２０１３−２７４９２号公報
【特許文献３】国際公開ＷＯ２０１１／８９９０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１に記載のマイクロニードルチップにおいては、針の支持部が曲面形状となっているため、曲面下部の針が刺さりにくいという問題があり、また検査後に支持部を曲面化する工程があるため、最終状態での針形状検査ができないという問題もある。特許文献２に記載のバネ式アプリケータにおいては、マイクロニードルアレイの押圧部が、マイクロニードルアレイの針部よりも大面積の平面形状である。特許文献２の構成において、押圧部の外周に力が集中し、最も強い力がかかる部分が針領域から外れることにより、針を皮膚内に十分に穿刺できないという問題がある。特許文献３においては、押圧部材の押圧面の面積が、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積よりも小さい態様が記載されているが、上記の押圧面の面積と、針部が存在する領域の面積との関係が、針部の溶解性に与える影響については不明であった。【０００６】
マイクロニードルアレイは、注射投与の代替として近年注目されているが、注射と同等の薬効を得ることは困難であった。特にヒトを想定した大動物の場合には、マウスやラットのような小動物に対して表皮が厚く、マイクロニードルアレイの針部を皮内の十分深くまで穿刺することが困難で、十分に針を溶解することができないため、十分な薬効を得ることができなかった。本発明の課題は、針部を十分に溶解することができるマイクロニードルアレイデバイスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、押圧部材の押圧面の面積Ａと、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積Ｂとの比率を所定の範囲内とし、かつシート部の厚みを所定の範囲内にすることによって針を十分に溶解できることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００８】
即ち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１）  シート部、および、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイと、
上記シート部の針部を有する面の反対側の面を押圧する押圧部材とを、
備えるマイクロニードルアレイデバイスであって、
上記シート部の厚みが０．１〜０．６ｍｍであり、
上記マイクロニードルアレイのシート部を押圧する上記押圧部材の押圧面の面積Ａと、上記マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積Ｂとが、０．３≦Ａ／Ｂ≦０．７５を満たす、
上記マイクロニードルアレイデバイス。
（２）  上記マイクロニードルアレイが、水溶性ポリマーから形成される、（１）に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
（３）  上記押圧面の面積Ａが、３０ｍｍ２以上２５０ｍｍ２以下であり、かつ上記針部が存在する領域の面積Ｂが、１００ｍｍ２以上４００ｍｍ２以下である、（１）または（２）に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
（４）  上記押圧面が平面である、（１）から（３）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
（５）  上記押圧面が円形である、（１）から（４）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
（６）  上記押圧面が多角形である、（１）から（４）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
（７）  上記押圧部材と上記シート部が接着している、（１）から（６）の何れか一に記載のマイクロニードルアレイデバイス。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のマイクロニードルアレイデバイスによれば、針部を十分に溶解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。
【図２】図２は、別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。
【図３】図３は、図１および図２に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図である。
【図４】図４は、別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。
【図５】図５は、別の形状の針状凸部を有する経皮吸収シートの斜視図である。
【図６】図６は、図４および図５に示す経皮吸収シートの針状凸部の断面図である。
【図７】図７は、モールドの製造方法の工程図である。
【図８】図８は、別の形状のモールドの製造方法の工程図である。
【図９】図９は、別の形状のモールドの製造方法の工程図である。
【図１０】図１０は、モールドの部分拡大図である。
【図１１】図１１は、モールドの部分拡大図である。
【図１２】図１２は、経皮吸収シートの製造方法のフロー図である。
【図１３】図１３は、薬液をモールドの針状凹部に充填する工程を示す概略図である。
【図１４】図１４は、ノズルの先端を示す斜視図である。
【図１５】図１５は、別のノズルの先端を示す斜視図である。
【図１６】図１６は、充填中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１７】図１７は、走査中のノズルの先端とモールドとの部分拡大図である。
【図１８】図１８は、薬液充填装置の概略構成図である。
【図１９】図１９は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。
【図２０】図２０は、経皮吸収シートの製造工程の一部を示す概略図である。
【図２１】図２１は、第１実施形態のポリマー層形成液供給工程を説明する図である。
【図２２】図２２は、ポリマー層形成液供給工程の好ましくない例を説明する図である。
【図２３】図２３は、モールドへのポリマー層形成液の塗布方法を説明する図である。
【図２４】図２４は、モールドへのポリマー層形成液の別の塗布方法を説明する図である。
【図２５】図２５は、型枠の形状によるポリマー層形成液の収縮を説明する図である。
【図２６】図２６は、ポリマー層形成液の塗布形状による収縮を説明する図である。
【図２７】図２７は、型枠の他の形状によるポリマー層形成液の収縮を説明する図である。
【図２８】図２８は、別の形状の型枠によるポリマー層形成液供給工程を説明する図である。
【図２９】図２９は、実施例で用いた原版の平面図および断面図である。
【図３０】図３０は、アプリケーターのレバー部材を引き上げた状態を示す正面図である。
【図３１】図３１は、アプリケーターのレバー部材を解除して第２ピストンを打ち出した状態を示す正面図である。
【図３２】図３２は、アプリケーターの分解斜視図である。
【図３３】図３３は、アプリケーターの溝部とスロープとを示す平面図である。
【図３４】図３４は、アプリケーターの環状突起と爪部とを示す一部拡大断面図である。
【図３５】図３５は、アプリケーターの爪状部材を示す斜視図である。
【図３６】図３６は、マイクロニードルアレイユニットの斜視図である。
【図３７】図３７は、図３６のマイクロニードルアレイユニットのＩ−Ｉ線に沿う断面図である。
【図３８】図３８は、マイクロニードルアレイを穿刺する工程を示す、マイクロニードルアレイユニットの斜視図である。
【図３９】図３９は、実施例における針部（針部径１２．８ｍｍ、針部面積１２２ｍｍ２の場合）と押圧部の関係を示す図である。
【図４０】図４０は、穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの溶解針長を算出した結果を示す。
【図４１】図４１は、穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの溶解後針残長の外／内比を算出した結果を示す。
【図４２】図４２は、穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの溶解針長を算出した結果を示す。
【図４３】図４３は、穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの溶解後針残長の外／内比を算出した結果を示す。
【図４４】図４４は、溶解量から薬物含有量全体に占める投与された薬物の比率を算出し、針全数で平均化した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明のマイクロニードルアレイデバイスは、
シート部、および、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイと、
上記針部を穿刺する際に、上記シート部の針部を有する面の反対側の面を押圧する押圧部材とを、
備えるマイクロニードルアレイデバイスである。
【００１２】
（マイクロニードルアレイ）
本発明におけるマイクロニードルアレイについて説明する。図１、図２は、マイクロニードルアレイ１００の一部拡大図である針状凸部１１０（微小針、マイクロニードルとも称する）を示している。
【００１３】
マイクロニードルアレイ１００は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬物を供給する。図１に示すように、マイクロニードルアレイ１００は、先細り形状のニードル部１１２と、ニードル部１１２に接続された錐台部１１４と、錐台部１１４に接続された平板形状のシート部１１６とを有している。先細り形状のニードル部１１２と錐台部１１４とにより針状凸部１１０が構成される。
【００１４】
シート部１１６の表面には複数個の錐台部１１４が形成される（図１においては一つの錐台部１１４のみ表示）。錐台部１１４の２つの端面のうち面積の広い端面（下面）がシート部１１６と接続される。錐台部１１４の２つの端面のうち面積の狭い端面（上面）がニードル部１１２と接続される。つまり、錐台部１１４の２つの端面のうち、シート部１１６と離れる方向にある端面の面積が小さくなっている。ニードル部１１２の面積の広い面が、錐台部１１４の面積の狭い端面と接続されているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に漸次先細り形状となっている。
【００１５】
図１において、錐台部１１４は円錐台の形状を有し、ニードル部１１２は円錐の形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を、０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
【００１６】
図２は、別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図２においては、錐台部１１４は四角錐台の形状を有し、ニードル部１１２は四角錐の形状を有している。
【００１７】
図３は、図１、図２に示されるマイクロニードルアレイ１００の断面図である。図３に示されるように、マイクロニードルアレイ１００は所定量の薬物を含む薬物層１２０と、ポリマー層１２２とにより構成されている。ここで、所定量の薬物を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬物を含むことを意味する。薬物を含む薬物層１２０は針状凸部１１０の先端（ニードル部１１２の先端）に形成されている。薬物層１２０を針状凸部１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬物を送達することができる。以下、「所定量の薬物を含む」を「薬物を含む」と必要に応じて称する。
【００１８】
ニードル部１１２の薬物層１２０を除く部分には、ポリマー層１２２が形成されている。錐台部１１４はポリマー層１２２により構成されている。シート部１１６はポリマー層１２２により構成されている。ニードル部１１２、錐台部１１４、およびシート部１１６を構成する薬物層１２０およびポリマー層１２２の配分は、適宜設定することができる。
【００１９】
シート部１１６の厚さＴは、０．１ｍｍ以上０．６ｍｍ以下の範囲であり、好ましくは０．２ｍｍ以上０．５ｍｍ以下の範囲である。
錐台部１１４とシート部１１６との接する部分（錐台部の下面）の幅Ｗ１は、１００μｍ以上１５００μｍ以下の範囲であり、好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下の範囲である。錐台部１１４とニードル部１１２との接する部分（錐台部の上面）の幅Ｗ２は、１００μｍ以上１５００μｍ以下の範囲であり、好ましくは１００μｍ以上１０００μｍ以下の範囲である。幅Ｗ１と幅Ｗ２は、上記の数値範囲内で、Ｗ１＞Ｗ２を満たすものとする。
【００２０】
針状凸部１１０の高さＨは、１００μｍ以上２０００μｍ以下の範囲であり、好ましくは２００μｍ以上１５００μｍ以下の範囲である。また、ニードル部１１２の高さＨ１と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２について、Ｈ１／Ｈ２は１以上１０以下の範囲であり、好ましくは１．５以上８以下の範囲である。また、錐台部１１４の高さＨ２は１０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましい。
【００２１】
錐台部１１４の側面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、１０°以上６０°以下の範囲であり、好ましくは２０°以上５０°以下の範囲である。また、ニードル部１１２の側面と錐台部１１４の上面とのなす角度βは、４５°以上８５°以下の範囲であり、好ましくは６０°以上８０°以下の範囲である。
【００２２】
角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部１１０を挿入しやすくなるからである。
【００２３】
図４、図５は別の形状を有する針状凸部１１０を示している。図１と図４とに示されるマイクロニードルアレイ１００と、図２と図５とに示されるマイクロニードルアレイ１００は、錐台部１１４の形状が同一で、ニードル部１１２の形状がそれぞれ異なっている。図４と図５に示されるニードル部１１２は、先細り形状の針状部１１２Ａと筒状の胴体部１１２Ｂとを有している。針状部１１２Ａの底面と胴体部１１２Ｂの端面とが接続されている。胴体部１１２Ｂの端面のうち針状部１１２Ａと接続されていない端面と錐台部１１４の上面とが接続される。
【００２４】
図４に示される針状部１１２Ａは円錐の形状を有し、胴体部１１２Ｂは円柱の形状を有している。図５に示される針状部１１２Ａは四角錐の形状を有し、胴体部１１２Ｂは四角柱の形状を有している。
【００２５】
ニードル部１１２は胴体部１１２Ｂを有しているので、ニードル部１１２は錐台部１１４と離れる方向に一定の幅を有する形状となる。ニードル部１１２の針状部１１２Ａは、胴体部１１２Ｂから離れる方向に漸次先細りの形状を有している。筒状の胴体部１１２Ｂは、対向する２つの端面の面積がほぼ同一である。ニードル部１１２は全体として先細りの形状を有している。ニードル部１１２の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部１１２の先端の形状を０．０１μｍ以上５０μｍ以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
【００２６】
図６は、図４、図５に示されるマイクロニードルアレイ１００の断面図である。図６に示されるように、マイクロニードルアレイ１００は薬物を含む薬物層１２０と、ポリマー層１２２とにより構成されている。薬物を含む薬物層１２０は針状凸部１１０の先端（ニードル部１１２の先端）に形成されている。薬物層１２０を針状凸部１１０の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬物を供給することができる。
【００２７】
ニードル部１１２の薬物層１２０を除く部分には、ポリマー層１２２が形成されている。錐台部１１４はポリマー層１２２により構成されている。シート部１１６はポリマー層１２２により構成されている。ニードル部１１２、錐台部１１４、およびシート部１１６を構成する薬物層１２０およびポリマー層１２２の配分は、適宜設定することができる。
【００２８】
シート部１１６の厚さＴ、錐台部１１４の下面の幅Ｗ１、錐台部１１４の上面の幅Ｗ２、針状凸部１１０の高さＨ、および錐台部１１４の高さＨ２を、図３に示すマイクロニードルアレイ１００と同様の長さにすることができる。ニードル部１１２の高さＨ１（Ｈ１Ａ＋Ｈ１Ｂ）と錐台部１１４の高さＨ２との比であるＨ１／Ｈ２について、図３に示すマイクロニードルアレイ１００と同様の比にすることができる。
【００２９】
針状部１１２Ａの高さＨ１Ａと胴体部１１２Ｂの高さＨ１Ｂの比であるＨ１Ｂ／Ｈ１Ａについて、Ｈ１Ｂ／Ｈ１Ａは０．１以上４以下の範囲であり、好ましくは０．３以上２以下の範囲である。
【００３０】
錐台部１１４の側面とシート部１１６の表面に平行な面とのなす角度αは、１０°以上６０°以下の範囲であり、好ましくは２０°以上５０°以下の範囲である。また、針状部１１２Ａの側面と胴体部１１２Ｂの端面に平行な面とのなす角度βは、４５°以上８５°以下の範囲であり、好ましくは６０°以上８０°以下の範囲である。
【００３１】
角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部１１０を挿入しやすくなるからである。
【００３２】
本実施の形態では、図１，２，４，５に示すニードル部１１２を有するマイクロニードルアレイ１００を示したが、マイクロニードルアレイ１００はこれらの形状に限定されない。
【００３３】
（モールド）
図７は、モールド（型）の作製の工程図である。
図７（Ａ）に示すように、マイクロニードルアレイを製造するためのモールドを作製するための原版を先ず作製する。
この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（リアクティブイオンエッチング：Reactive Ion Etching）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に、マイクロニードルアレイの針状凸部と同形状である複数の凸部１２をアレイ状に作製する。尚、原版１１の表面に凸部１２を形成するためにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、凸部１２を形成することが可能である。
２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に複数の凸部１２をアレイ状に作製する方法がある。
【００３４】
次に、図７（Ｂ）に示すように、原版１１を利用してモールド１３を作製する。通常のモールド１３の作製には、Ｎｉ電鋳などによる方法が用いられる。原版１１は、先端が鋭角な円錐形または角錐形（例えば四角錐）の形状の凸部１２を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され、モールド１３を原版１１から剥離することができる。しかも安価に製造することが可能な４つの方法が考えられる。
【００３５】
１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（ポリジメチルシロキサン：polydimethylsiloxane、例えば、ダウ・コーニング社製シルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート：polymethyl methacrylate）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１からモールド１３を剥離する方法である。４番目の方法は、Ｎｉ電鋳により反転品を作製する方法である。
【００３６】
これにより、原版１１の凸部１２の反転形状である針状凹部１５を２次元で配列したモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図７（Ｃ）に示す。尚、上記４つのいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。
【００３７】
モールド自身に段差部を有する場合は、原版に段差部を設けることで、その反転形状であるモールドを作製することができる。図８は、針状凹部１５が形成された領域の周囲に、針状凹部１５が形成された領域より高い段差部７４を有するモールド７３の作製の工程図である。
【００３８】
段差部を有さないモールドを形成する場合と同様に、図８（Ａ）に示すように、段差部７４を有するモールド７３を作製するための原版７１を作製する。原版７１には、凸部１２が形成された領域よりも低い段差部７５が形成されている。原版の作製は、図７と同様の方法により行うことができる。
【００３９】
次に、図８（Ｂ）に示すように、原版７１を利用してモールド７３を作製する。モールド７３の作製も図７と同様の方法により行うことができる。これにより、図８（Ｃ）に示すように、原版７１の凸部１２および段差部７５の反転形状である、針状凹部１５を２次元で配列し、その周囲に段差部７４を有するモールド７３が作製される。
【００４０】
また、図９は、針状凹部１５が形成された領域の周囲に、針状凹部１５が形成された領域より低い段差部８４を有するモールド８３の作製の工程図である。
【００４１】
図７および図８と同様に、図９（Ａ）に示すように、段差部８４を有するモールド８３を作製するための原版８１を作製する。原版８１には、凸部１２が形成された領域よりも高い段差部８５が形成されている。
【００４２】
次に図９（Ｂ）に示すように、原版８１を利用してモールド８３を作製する。これにより、図９（Ｃ）に示すように、原版８１の凸部１２および段差部８５の反転形状である、針状凹部１５を２次元で配列し、その周囲に段差部８５を有するモールド８３が作製される。なお、原版の作製方法、モールドの作製方法は、図７および図８と同様の方法により行うことができる。
【００４３】
図１０は、モールド１３の針状凹部１５の部分拡大図である。なお、モールド７３、８３の針状凹部１５も同様の構成である。針状凹部１５は、モールド１３の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂとを備えている。入口部１５Ａのテーパの角度α１は、マイクロニードルアレイの錐台部の側面とシート部とで構成される角度αと基本的に一致する。また、先端凹部１５Ｂのテーパの角度β１は、ニードル部の側面と錐台部の上面とで構成される角度βと基本的に一致する。
【００４４】
図１１は、マイクロニードルアレイの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体１８の態様を示したものである。図１１に示すように、モールド複合体１８は、針状凹部１５の先端に貫通孔１５Ｃが形成されたモールド１３と、モールド１３の貫通孔１５Ｃの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９と、で構成される。貫通孔１５Ｃにより、針状凹部１５の先端は気体透過シート１９を介して大気と連通する。針状凹部１５の先端とは、モールド１３の深さ方向に先細りになっている側を意味し、薬液、ポリマー層形成液が充填される側と反対側を意味する。
【００４５】
このようなモールド複合体１８を使用することで、針状凹部１５に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部１５に存在する空気のみを針状凹部１５から貫通孔１５Ｃを介して抜くことができる。針状凹部１５の形状を経皮吸収材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部を形成することができる。
【００４６】
貫通孔１５Ｃの径Ｄ（直径）としては、１〜５０μｍの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、マイクロニードルアレイの針状凸部の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート１９としては、例えばポアフロン（商標、住友電気工業株式会社）を好適に使用できる。
【００４７】
モールド１３に用いる材料としては、樹脂系の素材または金属製の素材を用いることができる。中でも樹脂系の素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。欠陥の少ないマイクロニードルアレイを製造することができる。このような材料として、樹脂系の素材としては、シリコーン樹脂、エポキシ樹脂、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート：polyethylene terephthalate）、ＰＭＭＡ（ポリメチルメタクリレート：polymethyl methacrylate）ＰＳ（ポリスチレン：polystyrene）、ＰＥ（ポリエチレン：polyethylene）、ＰＯＭ（ポリアセタール：polyacetal、ポリオキシメチレン：polyoxymethylene）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン：polytetrafluoroethylene）、ＵＶ（ultraviolet）硬化樹脂、フェノール樹脂、ウレタン樹脂などの一般的なエンジニアリングプラスチックを用いることができる。また、金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，ステンレスおよびその合金を挙げることができる。また、後述するように、モールド１３は、ポリマー層形成液供給工程において、段差部でポリマー層形成液を固定する必要があるため、撥水性とぬれ性を制御した材料を用いることが好ましい。例えば、モールドとポリマー層形成液との接触角が９０°を超え９０°に近いことが好ましい。
【００４８】
（ポリマー溶解液）
本発明におけるマイクロニードルアレイは、ポリマー溶解液を用いて形成することができる、好ましくは水溶性ポリマーを用いて形成される。
ポリマー溶解液について説明する。本明細書では、所定量の薬物を含有するポリマー溶解液を、薬物を含むポリマー溶解液または薬物を含む溶解液と必要に応じて称している。また、所定量の薬物を含むポリマー溶解液を薬液と称している。所定量の薬物を含むか否かは、体表に穿刺した際に薬効を発揮できるか否かで判断される。したがって、所定量の薬物を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬物を含むことを意味する。
【００４９】
ポリマー溶解液に用いられるポリマーの素材としては、水溶性ポリマーを用いることが好ましい。このような水溶性ポリマーとしては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質を使用することができる。また、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用してもよい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、ポリマー層１２２を形成するポリマー溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０質量％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ：methyl ethyl ketone）、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬物を共に溶解させることが可能である。薬物層１２０を形成する薬物を含むポリマー溶解液のポリマー濃度（薬物自体がポリマーである場合は薬物を除いたポリマーの濃度）としては、０〜３０質量％含まれることが好ましい。
【００５０】
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性ポリマー（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬物を添加してもよいし、薬物が溶解した液体に水溶性ポリマーの粉体を入れて溶かしても良い。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬物層１２０を形成する薬物を含む溶解液では１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー層１２２を形成する溶解液では２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することができる。例えば、ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計または振動式粘度計で測定することができる。
【００５１】
（薬物）
ポリマー溶解液に含有させる薬物は、薬物としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、または化粧品成分から選択することが好ましい。
【００５２】
（マイクロニードルアレイの製造方法）
マイクロニードルアレイの製造方法は、例えば、図１２に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、ポリマー層形成液供給工程と、ポリマー層形成液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも５つの工程をこの順で備えている。
【００５３】
（薬液充填工程）
モールド１３を用いたマイクロニードルアレイの製造方法について説明する。図１３（Ａ）に示すように、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部１５が形成されている。所定量の薬物を含むポリマー溶解液である薬液２２を収容する送液タンク３０と、送液タンク３０に接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４と、を有する液供給装置３６が準備される。薬液２２はノズル３４の先端から吐出される。
【００５４】
図１４はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１４に示すように、ノズル３４は、先端側に平坦面であるリップ部３４Ａと、スリット形状の開口部３４Ｂと、リップ部３４Ａに沿って開口部３４Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃと、を備えている。スリット形状の開口部３４Ｂにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｂの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。 
開口部３４Ｂの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。
【００５５】
図１５は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図１５に示すように、ノズル３４は、先端側に平坦面であるリップ部３４Ａと、２つのスリット形状の開口部３４Ｂと、リップ部３４Ａに沿って開口部３４Ｂから離れる方向に広がる２つの傾斜面３４Ｃと、を備えている。２つの開口部３４Ｂにより、例えば、２列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬物を含む薬液２２を充填することが可能となる。
ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材または金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼（ＳＵＳ）、チタン等が挙げられる。
【００５６】
図１３（Ｂ）を参照して充填工程を説明する。図１３（Ｂ）に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。薬液２２を吐出するノズル３４がモールド１３に押し付けられ、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することができる。また、図１５に示すノズル３４を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部１５に対し、複数列毎に薬液２２を同時に充填することもできる。
モールド１３が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド１３の裏面から吸引することで薬液２２を吸引でき、針状凹部１５内への薬液２２の充填を促進させることができる。
【００５７】
図１３（Ｂ）を参照して説明した充填工程に次いで図１３（Ｃ）に示すように、ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｂの長さ方向に対して垂直方向に液供給装置３６を相対的に走査させている。ノズル３４をモールド１３の上を走査させ、薬液２２が充填されていない針状凹部１５にノズル３４を移動させる。ノズル３４の開口部３４Ｂが針状凹部１５の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル３４を走査させる例で説明したが、モールド１３を走査させてもよい。
【００５８】
ノズル３４のリップ部３４Ａとモールド１３の表面とを接触させてノズル３４をモールド１３の上を走査させているので、ノズル３４がモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残る薬液２２を掻き取ることができる。薬物を含む薬液２２をモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。また、本実施の形態では、ノズル３４は、傾斜面３４Ｃの長手方向が矢印で示す走査方向に対して直交する位置となるよう配置されている。したがって、ノズル３４はモールド１３の上をスムーズに走査させることができる。
【００５９】
モールド１３へのダメージを減らすことと、モールド１３の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、走査される際のノズル３４のモールド１３への押し付け程度を、制御することが好ましい。例えば、ノズル３４のモールド１３への押し付け力や、ノズル３４のモールド１３への押し込み距離を制御することが好ましい。また、薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにするため、モールド１３もしくはノズル３４の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
【００６０】
図１３（Ｂ）の充填工程と、図１３（Ｃ）の走査工程とを繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬液２２が充填される。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１３（Ｂ）の充填工程と、図１３（Ｃ）の走査工程とを繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬液２２が充填される。
【００６１】
上述の充填工程と走査工程について、（１）ノズル３４を走査させながら薬液２２を針状凹部１５に充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の走査中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度走査させる態様でもよい。充填工程と走査工程との間、ノズル３４のリップ部３４Ａがモールド１３の表面に押し付けられている。液供給装置３６から吐出される薬液２２の量は、充填されるモールド１３の複数の針状凹部１５の総体積と等しい量とすることが好ましい。薬液２２をモールド１３の針状凹部１５以外の表面に残らないようにし、薬物のロスを低減することができる。
【００６２】
図１６は、薬液２２を針状凹部１５に充填しているときの、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。図１６に示すように、ノズル３４内に加圧力Ｐ１を加えることで、針状凹部１５内へ薬液２２を充填するのを促進することができる。さらに、針状凹部１５内へ薬液２２を充填する際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ２を、ノズル３４内の加圧力Ｐ１以上とすることが好ましい。押し付け力Ｐ２≧加圧力Ｐ１とすることにより、薬液２２が針状凹部１５からモールド１３の表面に漏れ出すのを抑制することができる。
【００６３】
図１７は、ノズル３４の移動中における、ノズル３４の先端とモールド１３との部分拡大図である。ノズル３４をモールド１３に対して相対的に走査される際、ノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ３を、充填中のノズル３４をモールド１３の表面に接触させる押し付け力Ｐ２より小さくすることが好ましい。モールド１３へのダメージを減らし、モールド１３の圧縮による変形を抑制するためである。
【００６４】
ノズル３４のリップ部３４Ａはモールド１３の表面に対して平行であることが好ましい。ノズル３４の取り付け部に関節駆動機構を設けることにより、ノズル３４の姿勢を制御してもよい。
【００６５】
モールド１３の表面形状に合わせてＺ軸方向にノズル３４を駆動して、ノズル３４のモールド１３への押し付け力および／または押し込み距離を制御することが好ましい。図１８は、押し付け力および／または押し込み距離を制御することができる薬液充填装置４８の概略構成図である。薬液充填装置４８は、薬液を貯留する送液タンク３０と送液タンク３０に取り付けられたノズル３４とを有する液供給装置３６と、送液タンク３０とノズル３４とをＺ軸方向に駆動するＺ軸駆動部５０と、モールド１３を載置するための吸引台５２と、吸引台５２をＸ軸方向に駆動するＸ軸駆動部５４と、上記装置を支持する架台５６と、制御システム５８と、を有している。
【００６６】
押し付け力を一定に制御する場合について説明する。所望の押し付け力となるＺ座標までＺ軸駆動部５０によりノズル３４をモールド１３に近づける。モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により走査させながら、押し付け力が一定となるようにＺ軸座標を制御しつつ薬液２２を吐出する。接触圧力測定の方式は特に限定はしないが、例えば、各種ロードセルを、例えば吸引台５２の下に、または吸引台５２に代えて用いることができる。ロードセルとは厚み方向に圧縮する力を測定できる測定器具を意味する。押し付け力は、モールド１３に対して１〜１０００ｋＰａの範囲内の任意の圧力で一定に制御可能であることが好ましい。
【００６７】
押し込み距離を一定に制御する場合について説明する。ノズル３４を接触する前に、モールド１３の表面形状をあらかじめ測定する。モールド１３に接触したノズル３４をＸ軸駆動部５４により走査させながら、モールド１３の表面形状に対して所望の押し込み距離になるようにＺ軸座標をオフセットさせた値をＺ軸駆動部５０にフィードバックしつつ薬液２２を吐出する。
【００６８】
形状測定の方式は特に限定はしないが、例えば、非接触式のレーザー変位計６０などの光学測定機器、接触式の触針式段差計など、を用いることができる。さらに、ノズル３４のスリット方向の姿勢をモールド１３の表面形状に合わせて制御してもよい。押し込み距離は、モールド１３の厚みに対して１〜１５％の範囲で制御されることが好ましい。モールド１３の形状に合わせてノズル３４とモールド１３との距離を、Ｚ軸駆動部５０によりＺ軸方向に制御しながら動作することで、圧縮変形率が均一化され、充填量精度を向上できる。
【００６９】
押し付け力および押し込み距離の制御に関して、押し込み距離が小さい場合は押し付け力を制御することが好ましく、押し込み距離が大きい場合は、押し込み距離を直接制御することが好ましい。
【００７０】
図１９は、ノズル内の液圧と薬物を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図１９に示すように薬液２２の供給は、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置する前から開始される。薬液２２を針状凹部１５に確実に充填するためである。５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了するまで、薬液２２はモールド１３に連続して供給される。ノズル３４が５列目の針状凹部１５の上に位置する前に薬液２２をモールド１３に供給するのを停止する。薬液２２が針状凹部１５からあふれ出るのを防止できる。ノズル３４内の液圧に関して、薬液２２の供給が開始されると、ノズル３４が針状凹部１５に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル３４が針状凹部１５の上に位置すると、薬液２２が針状凹部１５に充填され、ノズル３４内の液圧が低くなる。液圧の変動が繰り返される。
【００７１】
５×５で構成される複数の針状凹部１５への充填が完了すると、ノズル３４は、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動される。液供給に関して、隣接する５×５で構成される複数の針状凹部１５へ移動する際、薬液２２の供給を停止するのが好ましい。５列目の針状凹部１５から次の１列目の針状凹部１５までは距離がある。その間をノズル３４が走査される間、薬液２２を供給し続けると、ノズル３４内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル３４から薬液２２がモールド１３の針状凹部１５以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬液２２の供給を停止するのが好ましい。
【００７２】
薬液２２の充填を行う際には、ノズル３４の先端をクリーニングしてから使用することが好ましい。充填前にノズル３４のリップ部３４Ａの表面に付着物があると、薬液２２の充填量の精度が低下してしまうためである。クリーニングは、不織布によるワイプが一般的である。ワイプの際に、不織布を水や溶剤などで浸潤させると効果的にクリーニングできる。
【００７３】
薬液２２の充填後、ノズル３４をモールド１３から離す際に、モールド１３の表面に薬液２２が残留する可能性がある。針状凹部１５への充填が完了後、ノズル３４の開口部３４Ｂから薬液２２を吸引するサックバック制御を行うことで、吐出余剰分の薬液２２を吸い上げ、モールド１３の表面への液残りを低減することもできる。
【００７４】
薬液充填工程について、図１１に示すモールド１３を利用し、貫通孔１５Ｃ側から吸引して、薬液２２を針状凹部１５内に充填させることができる。
薬液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬液乾燥工程、ポリマー層形成液供給工程、ポリマー層形成液乾燥工程、剥離工程へと進む。
図２０（Ａ）に示すように、薬液充填工程にてモールド１３の針状凹部１５に薬液２２をノズル３４から充填する。薬液充填工程は上述した方法で実施される。
【００７５】
（薬液乾燥工程）
図２０（Ｂ）に示すように、薬液乾燥工程では、薬液２２を乾燥固化させることで、薬物を含む第１層１２０を針状凹部１５内に形成する。
薬液乾燥工程は、モールド１３の針状凹部１５に充填された薬液２２を乾燥し、針状凹部１５の先端に局在させる工程である。薬液乾燥工程は、温度１℃以上１０℃以下の環境下で行うことが好ましい。この範囲で行うことで、気泡欠陥発生を低減することができる。また、薬液乾燥工程の温湿度条件を制御して乾燥速度を最適化することにより、針状凹部１５のモールド１３の壁面に薬液２２が固着することを低減することができ、薬液２２が針状凹部１５の先端に集まりながら乾燥が進む。
薬液乾燥工程における薬液２２の乾燥は無風状態で行うことが好ましい。不均一な風が薬液２２に直接当たると乾燥ムラが生じる。強く風が当たる部分は乾燥速度が上昇し、モールド１３の壁面への薬液２２の固着が発生し、針状凹部１５の先端へ薬液２２が局在化することを妨げる可能性があるからである。
【００７６】
無風状態での乾燥を実現するため、例えば、風防を設置することが好ましい。風防は、モールド１３に直接風が当たらないように設置される。風防として、蓋、庇、衝立、囲いなどの物理的障害物を設置する方法が簡便であるので好ましい。また、風防を設置する際は、モールド１３の設置空間が密閉状態にならないように通気口等を確保することが好ましい。密閉状態にしてしまうと密閉空間の水蒸気が飽和し、薬液２２の乾燥が進行しなくなる可能性がある。通気口は蒸気の出入りができれば好ましく、風防内の気流を安定化するには水蒸気透過性のフィルムなどで通気口を覆うことが更に好ましい。なお、乾燥時間は、針状凹部１５の形状、針状凹部１５の配置や数、薬物の種類、薬液２２の充填量や濃度、などを考慮して適宜調整される。
無風状態とは、風が全くない状態に加えて、風速が０．５ｍ／ｓ以下である場合をいう。この範囲であれば、乾燥ムラがほとんど生じないからである。
薬液乾燥工程では、薬液２２を乾燥させることにより固化し、薬液２２を充填した際の状態よりも縮小させている。これにより、剥離工程において、モールド１３の針状凹部１５から薬物層１２０を容易に剥離することが可能となる。
【００７７】
（ポリマー層形成液供給工程）
次に、図２０（Ｃ）に示すように、所定量の薬物を含む薬物層１２０の上にポリマー層１２２を形成するポリマー溶解液であるポリマー層形成液２４を供給し、ポリマー層形成液２４を針状凹部１５に充填する。ポリマー層形成液の供給は、ディスペンサーによる塗布、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができるがこれらに限定されない。以下、ポリマー層形成液２４を塗布によりモールド１３に供給する態様で説明する。薬物を含む薬物層１２０は乾燥により固化されているので、薬物層１２０に含まれる薬物がポリマー層形成液２４に拡散することを抑制できる。
【００７８】
図２１は、ポリマー層形成液供給工程を説明する図である。第１実施形態のポリマー層形成液供給工程においては、針状凹部１５が形成された領域１６の周囲に型枠１４を設置し、針状凹部１５が形成された領域１６より高い段差部を有するモールド１３に、ポリマー層形成液２４を塗布する。型枠１４は、モールド１３と分離可能に設置することができる。
【００７９】
ポリマー層形成液供給工程においては、図２１（Ａ）に示すように、針状凹部１５の周囲に設置された型枠１４により形成された段差部以上の高さであり、かつ、上面から見て段差部以上の範囲に、ポリマー層形成液２４を、塗布手段９２により塗布する。ポリマー層形成液を型枠１４以上の高さに塗布するとは、ポリマー層形成液２４と型枠１４とが接している部分のポリマー層形成液２４の高さのことである。製造されたマイクロニードルアレイを剥離し易くするため、型枠１４はポリマー層形成液を弾き易くする材質で形成されており、ポリマー層形成液２４の塗布後、ポリマー層形成液２４は、型枠１４により弾かれ、表面張力により収縮する。収縮したポリマー層形成液２４は、図２１（Ｂ）に示すように、モールド１３との接触位置が型枠１４の段差部で固定される。型枠１４で固定された状態で、ポリマー層形成液を乾燥することにより、マイクロニードルアレイのポリマー層１２２の形状（シート部１１６の形状）を安定して形成することができる。
【００８０】
図２２は、ポリマー層形成液供給工程の好ましくない例を説明する図である。図２２（Ａ）に示すように、ポリマー層形成液２４を型枠１４内であり、型枠１４より低い高さで塗布する。塗布後、図２２（Ｂ）に示すように、ポリマー層形成液２４は、表面張力により針状凹部１５が形成された領域１６で収縮する。図２２（Ｂ）は、ポリマー層形成液供給工程後であり、ポリマー層形成液乾燥工程により、さらにポリマー層形成液２４の体積が収縮するため、マイクロニードルアレイのシート部１１６が安定して形成されない部分が生じてしまう。
【００８１】
モールド１３に設けられる型枠１４の材質としては、上述したモールドの材質と同様のものを用いることができる。また、ポリマー層形成液とのぬれ性が良いほど、乾燥時の液面が均一で緩やかな局面とすることができ、ポリマー層形成液の液面形状の局所的な変化を防止することができる。本発明においては、ポリマー層形成液が型枠１４に弾かれ、収縮することで、段差部で固定されるため、型枠を形成する材質はポリマー層形成液に対して撥水性を有する必要がある。したがって、型枠を形成する材質は、ポリマー層形成液に対し、撥水性とぬれ性を制御した材料であることが好ましく、型枠のポリマー層形成液に対する接触角が、９０°を超え、９０°に近いことが好ましい。型枠の材質として、ポリマー層形成液とのぬれ性の良い材料を用いることにより、ポリマー層形成液の塗布直後の形状を安定させることができ、泡の巻き込みを防止することができる。また、乾燥時の風や温度ムラなどの外乱に強く安定的な液面を固定することができる。一方、型枠を形成する材質とポリマー層形成液とのぬれ性が悪いと、塗布液の液面が曲率の高い液面となり、わずかな形状ムラでも大きな表面張力差が生じ、塗布液の形がくずれ、型枠からはじいてしまうため好ましくない。ぬれ性を向上させるためには、型枠の素材を親水性にする、ポリマー層形成液にタンパク質などの界面活性能を有する素材を添加することも有効な手段である。また、型枠１４の設置は、薬液充填工程から設置してもよく、ポリマー層形成液供給工程の前に設置してもよい。
【００８２】
型枠１４の高さは、１０μｍ以上５０００μｍ以下であることが好ましい。ポリマー層形成液２４を段差部で固定するためには、型枠１４以上の高さで、かつ、型枠１４以上の範囲でポリマー層形成液２４を塗布する必要があるため、型枠１４の高さをこの範囲とすることで、使用するポリマー層形成液の量を抑えることができる。したがって、乾燥時間を短縮することができる。また、型枠１４の高さが１０μｍより低いと、ポリマー層形成液２４が型枠１４で固定されず、モールド１３がポリマー層形成液を弾いてしまい、シート部１１６が形成されないなど、マイクロニードルアレイが製造できない場合がある。
【００８３】
ポリマー層形成液供給工程における、塗布時のポリマー層形成液の厚みはモールド１３の針状凹部１５が形成された領域１６から、型枠１４の高さ以上であり、５０００μｍ以下とすることが好ましい。型枠１４の位置でポリマー層形成液を固定するためには、型枠１４の高さ以上とする必要があり、塗布後のポリマー層形成液の塗布厚みが５０００μｍを超えると、乾燥に時間がかかるからである。また、乾燥負荷の低減、製造コストを下げるため、全体に液面を薄くしながら、ポリマー層を型枠に安定して固定するためには、型枠付近の膜厚を厚くし、中央付近の膜厚を薄くした膜厚分布としてもよい。
【００８４】
ポリマー層形成液２４を、モールド１３に塗布する方法としては、図２３に示すように、型枠１４で周囲を囲まれた針状凹部１５ごとに塗布してもよく、図２４に示すように、型枠１４を覆ってモールド１３全面に塗布を行ってもよい。図２３（Ａ）に示すように、ポリマー層形成液２４を型枠１４ごとに塗布した場合、塗布後、図２３（Ｂ）に示すように、型枠１４でポリマー層形成液を固定することができる。型枠１４ごとに塗布する方法としては、スリットコーターを使った間歇ストライプ塗布、ディスペンサー、インクジェット、凸版印刷、平版印刷、スクリーン印刷などの方式により行うことができる。
【００８５】
また、図２４（Ａ）に示すように、モールド１３全面に塗布を行った場合、ポリマー層形成液の量が多いと、図２４（Ｂ）に示すように、ポリマー層形成液２４が均一に塗布されたまま、ポリマー層形成液乾燥工程が行われる。この場合においても、次のポリマー層形成液乾燥工程において、ポリマー層１２２を安定して形成することができる。ポリマー層形成液２４の量が少ない場合は、図２４（Ｃ）に示すように、型枠１４の内側（針状凹部１５が形成された領域）に向かってポリマー層形成液２４が収縮し、型枠１４で固定されることで、安定した形状でマイクロニードルアレイの製造を行うことができる。均一に塗布する方法としては、スリットコート、スライドコート、ブレードコート、バーコート、ロールコート、グラビアコート、ディップコート、スプレーコートなど、一般的な塗工方法を用いることができる。
【００８６】
図２５〜２７は、型枠の形状によるポリマー層形成液の収縮を説明する図である。図２５は、ポリマー層形成液２４を円形状に塗布し、円形の型枠１４を用いてポリマー層形成液２４を塗布した図である（図２５（Ａ））。ポリマー層形成液２４は、図２５（Ｂ）に示すように、等方的に収縮するため、型枠１４より広く塗布したポリマー層形成液２４は、型枠１４により形成された段差部の位置で固定することができる（図２５（Ｃ））。
【００８７】
図２６は、円形の型枠１４を用いて、ポリマー層形成液２４を四角形状に塗布した図である（図２６（Ａ））。ポリマー層形成液２４を四角形状に塗布した場合においても、円形の型枠１４の段差部に向かって、等方的に収縮する（図２６（Ｂ））。型枠１４上にはじき残しはあるものの、型枠１４により形成された段差部の位置で、ポリマー層形成液２４を固定することができる（図２６（Ｃ））。
【００８８】
図２７は、四角形状の型枠１４を用いて、ポリマー層形成液２４を円形状に塗布した図である（図２７（Ａ））。型枠１４の形状が四角形状の場合、ポリマー層形成液２４が等方的に収縮する際に、型枠１４の四角形状の角部でポリマー層形成液２４を固定することができ、型枠１４からぬれ落ちてしまう場合がある（図２７（Ｂ））。型枠１４からぬれ落ちたポリマー層形成液２４は、モールド上で、さらに収縮が進行し、針状凹部１５が形成された部分にポリマー層が形成されず、マイクロニードルアレイが安定して形成されない場合がある（図２７（Ｃ））。
【００８９】
図２４で示すように、モールド上にポリマー層形成液を均一に塗布するような場合であれば、型枠１４の形状が四角形状であっても、ポリマー層形成液が型枠内にぬれ落ちることなく、ポリマー層形成液供給工程を行うことができる。型枠により形成された段差部で、ポリマー層形成液を固定するためには、型枠を設けることで形成される針状凹部が形成された領域の周囲の形状を、上面から見てすべての角が１２０°以上の角度で形成される六角形以上の多角形とすることが好ましく、さらに好ましくは、正六角形以上の多角形、または、円形とすることが好ましい。型枠の段差部の形状を上記の形状とすることで、ポリマー層形成液を塗布した際、モールドに設置した段差部分に働くポリマー層形成液の表面張力による収縮力を均一にすることができる。なお、「正多角形」とは、多角形を構成する各辺が等しいことが好ましいが、本発明の効果を有する範囲で変更が可能である。
【００９０】
図２８は、モールド１３の針状凹部が形成された領域側から上側に向かって広がる方向にテーパ形状とした型枠１７を用いたポリマー層形成液供給工程を説明する図である。テーパ形状を有する型枠１７の場合においても、型枠１７の上部側の領域以上の範囲で、ポリマー層形成液２４を塗布し（図２８（Ａ））、その後、表面張力により収縮させることで、型枠１７により形成された段差部でポリマー層形成液２４を固定することができる（図２８（Ｂ））。
【００９１】
また、型枠１７を、鉛直方向上側に広がる方向にテーパ形状とすることで、ポリマー層形成液２４中に混入した泡の泡抜きの効果がある。ポリマー層形成液２４中に混入した泡の泡抜きを行うことで、剥離工程における針状凸部の欠損、穿刺時における針状凸部の破損を防止することができる。
型枠１７のテーパの角度θとしては、モールド１３とのなす角度を、４５°以上７５°以下とすることが好ましい。
【００９２】
（ポリマー層形成液乾燥工程）
図２０に戻って、ポリマー層形成液供給工程後、図２０（Ｄ）に示すように、ポリマー層形成液２４を乾燥固化させることで、ポリマー層１２２を、薬物層１２０の上に形成する。薬物層１２０とポリマー層１２２とを有するポリマーシート１が製造される。
ポリマー層を型枠に安定的に固定するためには、段差部のポリマー層形成液を速く乾燥することが有効である。モールドに対し、垂直な乾燥風で、風速を上げ、高温で低湿度の乾燥風を用いて、段差部を乾燥固化させることが好ましい。
【００９３】
ポリマー層形成液乾燥工程では、ポリマー層形成液２４が乾燥により体積が縮小する。ポリマー層形成液２４が乾燥中にモールド１３に密着していれば体積の縮小はシートの膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。
乾燥中にポリマー層形成液２４がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１が面方向にも収縮するため歪んでしまったり、カールしたりする場合がある。針状凹部１５内のポリマー層形成液２４が十分に乾燥していない状態でポリマーシート１がモールド１３から剥離してしまうと、ポリマーシート１の針状凸部の形状が折れたり、曲がったりする不良が発生しやすい。このため、乾燥中にポリマーシート１がモールド１３から剥離しないことが好ましい。また、カールを抑制するためにポリマーシート１の裏面（針状凸部の形成される面と反対の面）に針状凸部のある表面と同程度に収縮する層を形成してもよい。例えば、裏面側にも表面側と同じポリマー溶解液を塗布し、カール抑制の効果を予め確認した膜厚となるように層形成する。
【００９４】
（剥離工程）
ポリマーシート１をモールド１３から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の 際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材を付着させた後、端部から基材をめくるように剥離を行うことができる。また、ポリマーシート１の裏面に吸盤を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。ポリマーシート１をモールド１３から剥離することにより、マイクロニードルアレイ１００を製造する。
【００９５】
（脱気工程）
薬液充填工程の前、および／またはポリマー層形成液供給工程の前に、薬液２２および／またはポリマー層形成液２４を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド１３の針状凹部１５に充填する前に、薬液２２およびポリマー層形成液２４に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では１００μｍ〜数ｍｍの直径の気泡が除去される。
【００９６】
脱気方法として、例えば、（１）薬液２２を１〜１５分間減圧環境下に晒す方法、（２）薬液２２を貯留する容器を５〜１０分間超音波振動させる方法、（３）薬液２２を減圧環境下に晒しながら超音波を印加する方法、（４）薬液２２の中にヘリウムガスを送り込むことで溶存気体をヘリウムに置換する方法、等が挙げられる。ポリマー層形成液２４についても（１）〜（４）の脱気方法を適用することができる。
【００９７】
（押圧部材）
本発明のマイクロニードルアレイデバイスは、針部を穿刺する際に、シート部の針部を有する面の反対側の面を押圧する押圧部材を備えている。
【００９８】
押圧部材は、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の中心または略中心に設置されることが好ましい。「押圧部材が、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の中心または略中心に設置される」とは、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の中心を、針配列外周の外接円の中心とし、押圧面（押圧部材が、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域に接する面）の中心を、押圧面外周の外接円の中心としたときに、上記の両中心間の距離が、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の外接円直径の２０％以内であることを意味する。
【００９９】
本発明においては、マイクロニードルアレイのシート部を押圧する押圧部材の押圧面の面積Ａと、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積Ｂとが、０．３≦Ａ／Ｂ≦０．７５を満たす。これにより、針部を十分に溶解することができるマイクロニードルアレイデバイスを提供することができる。
面積Ａと面積Ｂとは、好ましくは０．４０≦Ａ／Ｂ≦０．７５を満たし、より好ましくは０．４０≦Ａ／Ｂ≦０．７０を満たし、さらに好ましくは０．４０≦Ａ／Ｂ≦０．６０を満たす。
【０１００】
押圧面の面積Ａは、好ましくは３０ｍｍ２以上２５０ｍｍ２以下であり、より好ましくは４０ｍｍ２以上２４０ｍｍ２以下であり、さらに好ましくは５０ｍｍ２以上２３０ｍｍ２以下である。
針部が存在する領域の面積Ｂは、好ましくは１００ｍｍ２以上４００ｍｍ２以下であり、より好ましくは１１０ｍｍ２以上３５０ｍｍ２以下であり、さらに好ましくは１１５ｍｍ２以上３２０ｍｍ２以下である。
【０１０１】
押圧面は平面であることが好ましい。押圧面の形状は特に限定されないが、円形または多角形とすることができる。
押圧部材の材料として、特に限定されないが、マイクロニードルアレイが皮膚に押圧される程度の硬度を有する材料であることが好ましい。マイクロニードルアレイが皮膚に押圧される程度の硬度を有する材料として、荷重により変形しにくい材料が好ましく、引張弾性率が５００ＭＰａ以上である材料がより好ましく、引張弾性率が１０００ＭＰａ以上である材料がさらに好ましい。穿刺器具７０の材料として、具体的には、紙、板紙、プラスチック、木材、ガラス、金属等が挙げられる。経済性、廃棄のしやすさという観点から、押圧部材の材料として、紙、板紙、プラスチック、木材が好ましく、引張弾性率が５００ＭＰａ以上または１０００ＭＰａ以上である紙、板紙、プラスチック、木材がより好ましい。押圧部材は、例えば、材質によって圧縮成形、射出成形、鍛造、鋳造等の公知の製造技術によって作ることができる。
押圧部材の材料として、紙、板紙を選択する場合、硬質紙または硬質紙の上にポリエチレンやポリプロピレンなどのコーティングを片面（または両面）に施した多段層板紙を用いることができる。
押圧部材の材料として、プラスチックを選択する場合、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、アクリル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）等が好ましく、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、アクリル、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）がより好ましい。硬質紙または硬質紙の上に酢酸ビニル、ポリエチレン、ポリプロピレン等のコーティングを片面（または両面）に施した多段層板紙を用いることができる。
マイクロニードルアレイデバイスにおいては、押圧部材とシート部は接着していることが好ましい。
【０１０２】
（穿刺条件について）
マイクロニードルアレイを皮膚に穿刺する際の条件としては、例えば０．１Ｊ〜１．０Ｊ、好ましくは０．１Ｊ〜０．５Ｊ、より好ましくは０．１Ｊ〜０．４Ｊのエネルギーで皮膚に穿刺することができる。なお、マイクロニードルアレイを手で皮膚に穿刺する場合には、一般的には０．１〜０．２Ｊのエネルギーで、マイクロニードルアレイは皮膚に穿刺される。１Ｊは、１Ｎ・ｍまたは１ｍ２・ｋｇ・ｓ-２である。
上記の条件で穿刺した後、例えば１Ｎ（ニュートン）〜１０Ｎ、好ましくは１．５Ｎ〜８Ｎ、より好ましくは２Ｎ〜７Ｎの力で１〜３０分間、マイクロニードルアレイを皮膚上に固定することが好ましい。
【０１０３】
本発明によれば、
シート部、および、シート部の上面に存在する複数の針部、を有するマイクロニードルアレイと、
上記シート部の針部を有する面の反対側の面を押圧する押圧部材とを、
備えるマイクロニードルアレイデバイスであって、
上記シート部の厚みが０．１〜０．６ｍｍであり、
上記マイクロニードルアレイのシート部を押圧する上記押圧部材の押圧面の面積Ａと、上記マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積Ｂとが、０．３≦Ａ／Ｂ≦０．７５を満たす、
上記マイクロニードルアレイデバイスを、
０．１〜１．０Ｊ（好ましくは０．１Ｊ〜０．５Ｊ、より好ましくは０．１Ｊ〜０．４Ｊ）のエネルギーで皮膚に穿刺する工程；および
１Ｎ〜１０Ｎ（好ましくは１．５Ｎ〜８Ｎ、より好ましくは２Ｎ〜７Ｎ）の力で１〜３０分間、上記マイクロニードルアレイを皮膚上に固定する工程を含む、
マイクロニードルアレイの投与方法が提供される。
【０１０４】
（投与方法）
押圧部材は、一例としては、後記するアプリケーターの中に設けられた状態で使用することができる。押圧部材は、別の例としては、後記する指による穿刺のための容器と一緒に使用することもできる。
【０１０５】
＜アプリケーター＞
図３０〜図３２に示すように、アプリケーター２１０は、円筒形状の本体２１２と、本体２１２の上端部に螺合されることで着脱可能に取り付けられる略円筒形状の仮止部材２２０と、本体２１２の下端部に嵌合されることで着脱可能に取り付けられる円筒形状のホルダー２３０と、を備えている。なお、本体２１２（後述する第１ピストン２１６を含む）、仮止部材２２０、ホルダー２３０（後述する第２ピストン３６を含む）は、軽量で摩擦係数が低い樹脂製（例えばポリテトラフルオロエチレン製）であることが好ましい。
【０１０６】
本体２１２の内部には、上から順に、付勢部材としてのコイルバネ２１４と、円柱状の第１ピストン２１６と、が設けられており、第１ピストン２１６は、コイルバネ２１４の付勢力によって本体２１２の下方へ打ち出されるようになっている。なお、第１ピストン２１６の外径は、本体２１２の内径とほぼ同一（本体１２の内径−第１ピストン１６の外径＝０．０２ｍｍ〜０．０６ｍｍ）とされており、コイルバネ１４の外径は、本体１２の内径よりも若干小さく形成されている。
また、第１ピストン２１６の上端部における軸心部には、レバー部材２１８の下端部が取り付けられている。すなわち、第１ピストン２１６の上端部における軸心部には、雌ネジ部としてのネジ穴部２１６Ａが形成されており、レバー部材２１８の下端部には、雄ネジ部２１８Ａが形成されている。
【０１０７】
レバー部材２１８の雄ネジ部２１８Ａが第１ピストン２１６のネジ穴部２１６Ａに螺合されることにより、レバー部材２１８の下端部に第１ピストン１６が一体的に取り付けられている。このレバー部材２１８により、第１ピストン２１６がコイルバネ２１４の付勢力に抗して本体２１２の上方側へ引き上げられる構成になっている。
【０１０８】
図３０に示されるように、本体２１２の周壁には、第１ピストン２１６の引き上げに伴って本体２１２の内部へ空気を取り入れ、第１ピストン２１６の打ち出しに伴って本体２１２の内部に存在する空気を排出する吸排気口２１２Ａ、２１２Ｂが上下に離間して２個形成されている。
【０１０９】
図３０〜図３２に示されるように、仮止部材２２０は、第１ピストン２１６をコイルバネ２１４の付勢力に抗して引き上げた状態のレバー部材２１８を仮止めするようになっている。レバー部材２１８の上端部は、本体２１２の軸方向に対して直角に屈曲された操作部２１９とされている。そして、仮止部材２２０の周壁には、操作部２１９を除くレバー部材２１８を通すために軸心部に形成された貫通孔２２２と連通して、その操作部２１９を通すスリット部２２４が軸方向に沿って形成されている。
【０１１０】
図３３に示されるように、仮止部材２２０の上端面で、かつスリット部２２４とは周方向に略９０度ずれた位置には、操作部２１９を保持する断面略「Ｖ」字状又は断面半円形状の溝部２２６が径方向に延びるように形成されている。そして、仮止部材２２０の上端面で、かつ溝部２２６とスリット部２２４との間には、溝部２２６から外れた操作部２１９をスリット部２２４へ案内する下り傾斜面としてのスロープ２２８が形成されている。なお、図３０〜図３２では、スロープ２２８が片側に形成され、溝部２６が両側に形成されている。
【０１１１】
図３０〜図３２に示されるように、仮止部材２２０の下端部には、貫通孔２２２を回転中心とする雄ネジ部２２１が一体に形成されており、本体２１２の上端部には、その雄ネジ部２２１が螺合される雌ネジ部２１３が形成されている。つまり、仮止部材２２０は、本体２１２から簡単に取り外すことができるように、螺合によって取り付けられるようになっており、その軸方向の長さが異なるものに交換可能になっている。
【０１１２】
図３０〜図３２に示されるように、本体２１２の下端部には、拡径部２１５が形成されており、その拡径部２１５の径方向内側にホルダー２３０の上端部が着脱可能に嵌合されるようになっている。つまり、拡径部２１５の内周面における下端部には、爪部２１５Ａが周方向に亘って形成されており、ホルダー２３０の外周面における上端部には、その爪部２１５Ａが嵌合する溝部２３１（図３４も参照）が周方向に亘って形成されている。
【０１１３】
また、ホルダー２３０の内周面（詳細には、ホルダー２３０の上端面から全長の略２／３程度までの領域）には、周方向に沿った被係止部としての環状突起２３２が軸方向に複数並んで形成されている。そして、図３４に示されるように、環状突起２３２のストッパー面としての下面２３２Ａは、略軸方向を向く（好ましくは軸方向が法線方向となる）平面とされており、環状突起２３２の上面２３２Ｂは、軸心側（径方向内側）へ向かう下り傾斜面とされている。
【０１１４】
図３０〜図３２に示されるように、ホルダー２３０の内部には、第２ピストン２３６が設けられている。第２ピストン２３６は、上部側がホルダー２３０の内径とほぼ同じ外径を有する大径部２３６Ａとされ、下部側が大径部２３６Ａよりも小さい外径を有する小径部２３６Ｂとされた２段円柱形状に形成されている。そして、第２ピストン２３６の大径部２３６Ａの上面には、環状突起２３２と共に規制手段２４０を構成する係止部としての爪部２３４を有する金属製（例えばステンレス製）の爪状部材２３３が設けられている。
【０１１５】
図３５に示されるように、爪状部材２３３は、平板リング状の基部２３５の外周縁部から等間隔に斜め上方へ向けて一体に起立した複数（３個以上、例えば１８個）の爪部２３４を有している。各爪部２３４は、少なくとも先端２３４Ａが、第２ピストン２３６の下方への移動に伴い、環状突起２３２によって軸心側（径方向内側）へ押されることで、その軸心側へ向かって弾性変形可能になっている。
【０１１６】
図３４に示されるように、この爪部２３４の先端２３４Ａは、環状突起２３２の下面２３２Ａに下方（第２ピストン２３６の打ち出し方向とは反対方向）から当たることにより、皮膚に当たった後の第２ピストン２３６の上方へのリバウンド（移動）を規制するようになっている。したがって、爪部２３４の先端２３４Ａは、環状突起２３２の下面２３２Ａに対して適切に当たるように、平坦面とされることが好ましい（図３５参照）。
【０１１７】
図３４に示されるように、基部２３５に対する爪部２３４の起立角度θ１は、一例として、θ１＝７６度とされている。また、環状突起２３２の下面２３２Ａに対する上面２３２Ｂの傾斜角度θ２は、一例として、θ２＝４５度とされている。更に、環状突起２３２の径方向内側への張出量φは、一例として、φ＝０．２５ｍｍとされており、環状突起２３２の軸方向の間隔Ｄは、一例として、Ｄ＝０．４ｍｍとされている。
【０１１８】
また、第２ピストン２３６の大径部２３６Ａの上面中央には、基部２３５の軸心部に形成されている円形の貫通孔２３５Ａの内径と同じ外径とされた円形の凸部２３７（図３２参照）が突設されている。したがって、基部２３５は、その貫通孔２３５Ａが、第２ピストン２３６の凸部２３７に嵌合された状態で、その上面に接着剤等によって接合されている。つまり、爪状部材２３３は、第２ピストン２３６の上面にセンタリングされて取り付けられている。
【０１１９】
第２ピストン２３６の小径部２３６Ｂの下面（皮膚と対向する面）には、マイクロニードルアレイが取り付けられている。
【０１２０】
図３０および図３１に示されるように、コイルバネ２１４の自由長をＬ１、縮められたときのコイルバネ２１４の全長をＬ２、第１ピストン２１６の移動量をＸとしたとき、Ｌ１＜Ｌ２＋Ｘを満たすようになっている。つまり、図３１に示されるように、第１ピストン２１６を打ち出した後、コイルバネ２１４の下端面から第１ピストン２１６の上端面が離間する構成になっており、コイルバネ２１４の下端面と第１ピストン２１６の上端面との間には隙間Ｓが形成される構成になっている。
【０１２１】
＜指による穿刺のための容器＞
図３６に示されるように、マイクロニードルアレイユニット３０１は容器３１０を備える。容器３１０は、マイクロニードルアレイを収容するための収容部３１２と、収容部３１２と一体の変形部３１４と、収容部３１２と一体であって、屈曲部３１８により屈曲されるフランジ部３１６とを備える。
【０１２２】
容器３１０の収容部３１２および変形部３１４は、平面視で、円形状を有している。容器３１０のフランジ部３１６は、平面視で、レーストラック形状（２つの半円と直線とを組み合わせた形状）を有している。ただし、収容部３１２、変形部３１４、およびフランジ部３１６の形状は限定されない。フランジ部３１６が収容部３１２の周囲全体に設けられていてもよい。周囲全体とは、フランジ部３１６が収容部３１２の全周を囲うことを意味する。フランジ部３１６は収容部３１２の周囲全体に設ける必要はない。なお、フランジ部３１６は、皮膚に接触する面に接着剤を有することが好ましい。容器３１０は、フランジ部３１６の接着剤により皮膚に貼り付けられる。フランジ部３１６に接着剤を有しない場合であっても、皮膚に塗布した接着剤により、容器３１０は皮膚に貼り付けられる。また、別部材（医療用テープ）等を容器３１０の上から貼り付けることにより、容器３１０は皮膚に貼り付けられる。
【０１２３】
図３７に示されるように、収容部３１２は、内壁に画定される内部空間、および開口３１２Ａを有する。収容部３１２の開口３１２Ａは、蓋部３３０により封止される。収容部３１２は、内壁に配置され内部空間に突出する突出部３１２Ｂを備える。
【０１２４】
変形部３１４は、開口３１２Ａの反対側に配置され収容部３１２と一体である。変形部３１４は、例えば、マイクロニードルアレイ３４０と離間する頂点部３１４Ａを有する凸形状である。変形部３１４の頂点部３１４Ａは、変形部３１４の中でマイクロニードルアレイ３４０から最も離間された部分を意味し、凸形状とは、頂点部３１４Ａが収容部３１２の内部空間に位置していないことを意味する。変形部３１４は、複数の頂点部３１４Ａを有することができる。一体であるとは、収容部３１２と変形部３１４とが、連結されている状態を意味する。
収容部３１２と変形部３１４とを一体にする場合、収容部３１２と変形部３１４とを別成型し、収容部３１２と変形部３１４とを嵌合し、次いで溶着することにより実現できる。収容部３１２と変形部３１４とを一体にする場合、マイクロニードルアレイ３４０を収容部３１２に収容する前、または収容した後の何れでもよい。収容部３１２と変形部３１４とを一体にする場合、収容部３１２と変形部３１４とを一体成型することにより実現できる。ただし、これらの方法に限定されない。
【０１２５】
変形部３１４は、錐形状にでき、円錐形状でもよい。変形部３１４は、内部空間を有していてもよく、変形部３１４の内部空間と、収容部３１２の内部空間と連通することができる。収容部３１２は、開口３１２Ａの反対の側において、変形部３１４により閉じられた構造になる。錐形状は、円錐形状または角錐形状を含み、錐台形状を含む。
【０１２６】
フランジ部３１６は、収容部３１２と一体であり、皮膚に接触する。フランジ部３１６は、収容部３１２の開口３１２Ａの位置から外側に延び、さらに屈曲部３１８により、変形部３１４の側に屈曲される。フランジ部３１６は、収容部３１２の開口３１２Ａを基準として、変形部３１４の頂点部３１４Ａを超えた位置に配置される。フランジ部３１６は、マイクロニードルアレイ３４０のシート部に平行になるよう形成される。平行とは、平行、および略平行を含む。皮膚に接触することができれば、フランジ部３１６の形状は特に限定されない。収容部３１２とフランジ部３１６とを一体にする場合、収容部３１２と変形部３１４とを一体にする場合と同様の方法を適用することができる。
【０１２７】
図３８に示されるように、容器３１０が皮膚の上で位置決めされる。収容部３１２の開口３１２Ａが皮膚に向けて位置決めされ、マイクロニードルアレイの針部が皮膚に向けられる。変形部３１４に、開口３１２Ａの方向の外力が、指３５０により加えられる。
【０１２８】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【０１２９】
＜モールドの作製＞
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図２９に示すような、底面が８００μｍの直径Ｄ１で、２１０μｍの高さＨ２の円錐台１２Ｂ上に、３８０μｍの直径Ｄ２で，９１０μｍの高さＨ１の円錐１２Ａが形成された針状構造の凸部１２を研削加工することで、原版１１を作製した。この原版１１の上に、シリコーンゴム（ダウ・コーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ−ＭＤＸ４−４２１０）を１０７０μｍの厚みで膜を形成し、膜面から原版１１の円錐先端部５０μｍを突出させた状態で熱硬化させ、剥離した。これにより、約３０μｍの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に１０列×１０行の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、３０μｍの直径の貫通孔（空気抜き孔）を有する面をモールドの裏面とした。【０１３０】
＜ポリマー溶解液（ポリマー層形成液）の調製＞
コンドロイチン硫酸（マルハニチロ食品社製）を水で溶解し、４０質量％の水溶液に調液したものを、ポリマー層形成液とした。調液後、３ｋＰａの減圧環境下に４分間晒し、十分な脱気を行った。【０１３１】
＜ポリマー層形成液供給工程およびポリマー層形成液乾燥工程＞
以下の工程は温度２３℃、相対湿度３５％ＲＨの環境下で実施した。
水平な吸引台上に一辺１５ｍｍの気体透過性フィルム（住友電工社製ポアフロンＦＰ−０１０）を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧−９０ｋＰａの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドを吸引台に固定した。【０１３２】
モールド上に、ステンレス製（ＳＵＳ３０４）の型枠を置き、ポリマー層形成液を直接塗布した。ポリマー層形成液の塗布は、型枠に対して、型枠よりも半径として１ｍｍ大きい範囲で塗布を行った。型枠径は、型枠の直径であり、液面高さは、ポリマー層形成液の塗布厚みであり、型枠を設置することにより形成される段差部におけるモールド表面から液面までの高さを示す。型枠径は、１７ｍｍまたは２５ｍｍのものを用い、針状凹部の数はそれぞれ１０９個または２９２個にして実験を行った。また、型枠の高さを１０００μｍとして直接塗布した。【０１３３】
上記により、針部面積１２２ｍｍ２（針本数１０９本）のマイクロニードルアレイ（支持体の厚さは０．３５ｍｍ）、および針部面積３１５ｍｍ２（針本数２９２本）のマイクロニードルアレイ（支持体の厚さは０．３５ｍｍ）を作製した。また、上記した支持体の厚さは０．３５ｍｍであるマイクロニードルアレイに、適切な厚さのＰＥＴ板（ポリエチレンテレフタレート板）を両面テープで接着することにより、支持体の厚さが０．５ｍｍ、０．６５ｍｍまたは０．８ｍｍであるマイクロニードルアレイを作製した。
これらのマイクロニードルアレイを用いて、以下の穿刺溶解試験１及び穿刺溶解試験２を行った。【０１３４】
＜穿刺溶解試験１＞
家畜豚（ＬＷＤ系）に対して、麻酔下で背面を除毛した後、マイクロニードルアレイを、本明細書中の上記＜アプリケーター＞において記載したアプリケーターを用いて、０．３Ｊのエネルギーで穿刺し、５Ｎの力で１０分間固定した後、剥離した。アプリケーターとしては、以下の表１に示す押圧部の面積を有するものを使用した。図３９に、針部（針部径１２．８ｍｍ、針部面積１２２ｍｍ２の場合）と押圧部の関係を示す。押圧部の外周（下図の丸印を付けた箇所）に力がかかる。【０１３５】
また、摘出ブタ皮膚（ユカタン・マイクロ・ピッグ・スキンセット、日本チャールス・リバー社）に対して、脂肪層を除去した後、マイクロニードルアレイを、本明細書中の上記＜アプリケーター＞において記載したアプリケーターを用いて、０．３Ｊのエネルギーで穿刺し、５Ｎの力で１０分間固定した後、剥離した。アプリケーターとしては、以下の表１に示す押圧部の面積を有するものを使用した。【０１３６】
【表１】
2020090845.tif 000003
【０１３７】
（穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの残長測定）
剥離後のマイクロニードルアレイ上の針状凸部の残長を、実体顕微鏡を用いて計測した。【０１３８】
（穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの溶解針長算出）
穿刺溶解前のマイクロニードル針長−穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの残長により算出し、針全数について平均し算出した。結果を図４０および図４２に示す。【０１３９】
（穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの溶解後針残長  外／内比算出）
最外周の穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの残長の平均値／最外周以外の穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの残長の平均値により算出した。結果を図４１および図４３に示す。【０１４０】
（薬物投与率）
針中の薬物含有領域を以下の通り想定する。
針先端〜４３０μｍ：６０％、４３０μｍ〜５００μｍ：３０％、５００μｍ〜５７５μｍ：８％、７５μｍ〜８３０μｍ：２％。
ここで、６０％、３０％、８％、２％とは、それぞれ薬物全体の６０％、３０％、８％、２％が、該当する領域に含有されていることを意味する。
図４０および図４１に示した結果に基づいて、針１本ごとに、針溶解量から薬物含有量全体に占める投与された薬物の比率を算出し、針全数で平均化した。結果を図４４に示す。【０１４１】
図４０および図４１の結果から、押圧部材の押圧面の面積Ａと、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積Ｂとが、０．３≦Ａ／Ｂ≦０．７５を満たす場合に、針が十分に溶解できることが示された。
図４４の結果から、押圧部材の押圧面の面積Ａと、マイクロニードルアレイの針部が存在する領域の面積Ｂとが、０．３≦Ａ／Ｂ≦０．７５を満たす場合に、高い薬物投与率を達成できることが分かる。
図４２および図４３の結果から、シート部の厚みが０．１〜０．６ｍｍである場合に、針が十分に溶解できることが示された。【０１４２】
＜穿刺溶解試験２＞
穿刺溶解試験１におけるアプリケーターの代わりに、図３６、図３７および図３８に示す容器を用いて、指でマイクロニードルアレイを穿刺した。
押圧部材を変形部３１４の頂点部３１４Ａとマイクロニードルアレイ３４０の間に収容し、変形部３１４を指３５０などで押圧し、開口３１２Ａの方向の外力を与える。これにより、変形部３１４は変形し、マイクロニードルアレイ３４０の他方面を、押圧することにより、マイクロニードルアレイ３４０は、突出部を通過し、収容部３１２から外部に押し出され、変形部３１４は変形された状態を維持し、マイクロニードルアレイ３４０が皮膚に押圧され、皮膚に穿刺される。【０１４３】
穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの溶解針長、及び穿刺溶解後のマイクロニードルアレイの溶解後針残長  外／内比を算出した結果を以下に示す。【０１４４】
【表２】
2020090845.tif 000004
【符号の説明】
【０１４５】
１  ポリマーシート
１１、７１、８１  原版
１２  凸部
１３、７３、８３  モールド
１４、１７  型枠
１５  針状凹部
１５Ａ  入口部
１５Ｂ  先端凹部
１５Ｃ  貫通孔
１６  領域
１８  モールド複合体
１９  気体透過シート
２０  基台
２２  薬液
２４  ポリマー層形成液
３０  送液タンク
３２  配管
３４  ノズル
３４Ａ  リップ部
３４Ｂ  開口部
３４Ｃ  傾斜面
３６  液供給装置
４８  薬液充填装置
５０、５４  軸駆動部
５２  吸引台
５６  架台
５８  制御システム
６０  変位計
７４、７５、８４、８５  段差部
９２  塗布手段
１００  経皮吸収シート
１１０  針状凸部
１１２  ニードル部
１１２Ａ  針状部
１１２Ｂ  胴体部
１１４  錐台部
１１６  シート部
１２０  薬剤層
１２２  ポリマー層
２１０  アプリケーター
２１２  本体
２１２Ａ  吸排気口
２１２Ｂ  吸排気口
２１３  雌ネジ部
２１４  コイルバネ（付勢部材）
２１５  拡径部
２１５Ａ  爪部
２１６  第１ピストン
２１６Ａ  ネジ穴部
２１８  レバー部材
２１８Ａ  雄ネジ部
２１９  操作部
２２０  仮止部材
２２１  雄ネジ部
２２２  貫通孔
２２４  スリット部
２２６  溝部
２２８  スロープ（傾斜面）
２３０  ホルダー
２３１  溝部
２３２  環状突起
２３２Ａ  下面
２３２Ｂ  上面
２３３  爪状部材
２３４  爪部（係止部）
２３４Ａ  先端
２３５  基部
２３５Ａ  貫通孔
２３６  第２ピストン
２３６Ａ  大径部
２３６Ｂ  小径部
２３７  凸部
２４０  規制手段
θ１  角度
θ２  角度
φ  張出量
Ｄ  間隔
Ｓ  隙間
３０１  マイクロニードルアレイユニット
３１０  容器
３１２  収容部
３１２Ａ  開口
３１２Ｂ  突出部
３１４  変形部
３１４Ａ  頂点部
３１６  フランジ部
３１８  屈曲部
３３０  蓋部
３４０  マイクロニードルアレイ
３４１  シート部
３４２  一方面
３４２Ａ  外周面
３４４  針部
３５０  指
【図１】
2020090845.tif 000005
【図２】
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【図３】
2020090845.tif 000007
【図４】
2020090845.tif 000008
【図５】
2020090845.tif 000009
【図６】
2020090845.tif 000010
【図７】
2020090845.tif 000011
【図８】
2020090845.tif 000012
【図９】
2020090845.tif 000013
【図１０】
2020090845.tif 000014
【図１１】
2020090845.tif 000015
【図１２】
2020090845.tif 000016
【図１３】
2020090845.tif 000017
【図１４】
2020090845.tif 000018
【図１５】
2020090845.tif 000019
【図１６】
2020090845.tif 000020
【図１７】
2020090845.tif 000021
【図１８】
2020090845.tif 000022
【図１９】
2020090845.tif 000023
【図２０】
2020090845.tif 000024
【図２１】
2020090845.tif 000025
【図２２】
2020090845.tif 000026
【図２３】
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【図２４】
2020090845.tif 000028
【図２５】
2020090845.tif 000029
【図２６】
2020090845.tif 000030
【図２７】
2020090845.tif 000031
【図２８】
2020090845.tif 000032
【図２９】
2020090845.tif 000033
【図３０】
2020090845.tif 000034
【図３１】
2020090845.tif 000035
【図３２】
2020090845.tif 000036
【図３３】
2020090845.tif 000037
【図３４】
2020090845.tif 000038
【図３５】
2020090845.tif 000039
【図３６】
2020090845.tif 000040
【図３７】
2020090845.tif 000041
【図３８】
2020090845.tif 000042
【図３９】
2020090845.tif 000043
【図４０】
2020090845.tif 000044
【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【国際調査報告】
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