【手続補正書】
【提出日】平成20年12月19日(2008.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
“ヘテロアリール”は、芳香族特性を有する上記の基である。用語“アラルキル”は、ベンジルのようなアリールで置換されたアルキル基である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、下記の処置に使用できる：
１.  呼吸器：下記を含む気道の閉塞性疾患：間欠性および持続性ならびに全ての重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発喘息、および気道過敏の他の原因を含む喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；気管支炎、感染性および好酸球性気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染から合併した線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む、急性ウイルス感染；
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、溶媒和されたまたは溶媒和されていない形、例えば、水和された形で存在できることも理解されるべきである。本発明が全てのこのような溶媒和された形およびこれらを含む医薬組成物を包含することは理解されるべきである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２８】
本発明を、下記生物学的アッセイおよび実施例で更に説明するが、これらに限定されず、その中で、特記しない限り、下記一般法を使用した：
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)およびテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)をAldrich SURESEALＴＭビンから得た。他の市販の試薬および溶媒を、特記しない限りさらに精製することなく使用した。有機溶媒抽出物は無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。１Ｈ、１３Ｃおよび１９Ｆ  ＮＭＲをBruker WM200、WM250、WM300またはWM400装置で、特記しない限り、適当に内部標準としてＭｅ２ＳＯ−ｄ６とＭｅ４ＳｉまたはＣＣｌ３Ｆを使用して記録した。化学シフトはｄ(ｐｐｍ)であり、多重ピークは下記の通り呼ぶ：ｓ、一重；ｄ、二重；ｄｄ、二重の二重項；ｔ、三重；ｄｔ、三重項の二重；ｑ、四重；ｍ、多重；ｂｒ、ブロード。マススペクトルは、VG 12-12四重極、VG 70-250 SE、VG ZAB 2-SEまたはVG改変AEI/Kratos MS9分光計を使用して記録した。ＴＬＣ分析のために、Merckの予めコーティングされたＴＬＣプレート(シリカゲル６０  Ｆ２５４、ｄ＝０.２５mm)を使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカ(Merck Kieselgel:Art.9385)で行った。融点測定は、KoflerブロックまたはBuechi融点装置で行い、未補正である。全温度は摂氏である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
経路Ａ３
【化２７】
2008525397.tif 000001
Ｎ'−シアノ−Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルキシミドアミド
３,４−ジクロロフェニルイソチオシアネート(２０４mg)および水素シアナミドナトリウム(７０mg)を、エタノール(２０ml)中、３時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(２１１mg)、１−{[(３Ｒ)−１−エチルピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン(２２０mg)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)を添加し、反応物を１８時間撹拌し続け、次いで真空で濃縮した。粗生成物を、９５％水／アセトニトリル／０.１％ＴＦＡから５０％水／アセトニトリル／０.１％ＴＦＡの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣに付した。合わせた生成物フラクションを真空で濃縮し、次いでジクロロメタン(５０ml)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ml)に分配した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た(１５９mg)。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４２３.２９、４２５.２３(Ｍ＋Ｈ＋)
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(−)４２１.２９、４２３.２７(Ｍ−Ｈ−)。
1H-NMR(400.132 MHz, DMSO-d6)0.83(1H, m), 0.99(3H, t), 1.43(1H, q), 1.59-1.80(4H, m), 1.88(1H, t), 2.12-2.20(2H, m), 2.25-2.45(6H, m), 2.74-2.90(2H, m), 3.50(4H, t), 7.05(1H, dd), 7.29(1H, d), 7.55(1H, d), 9.49(1H, s)。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８９】
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[(３Ｓ)−１−(２−チエニルアセチル)ピペリジン−３−イル]メチル}ピペラジン−１−カルボキサミドを、次いで経路Ｃ１の変法で記載したのと同じ方法を使用して還元し、Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−({(３Ｒ)−１−[２−(２−チエニル)エチル]ピペリジン−３−イル}メチル)ピペラジン−１−カルボキサミドを得た。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９９】
上記方法で使用した１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−カルボン酸は市販されており、Apollo Scientifc Ltd. から購入した。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０６】
【化１４５】
2008525397.tif 000002
Ｎ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−{[４−(２−フェニルエチル)モルホリン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミド
撹拌しているＮ−(３,４−ジクロロフェニル)−４−(モルホリン−２−イルカルボニル)ピペラジン−１−カルボキサミド(３５０mg)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、アルゴン雰囲気下、フェナセトアルデヒド(０.１６mL)、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３８３mg)を添加し、反応物を３.５時間撹拌した。溶媒を次いで減圧下除去し、ジクロロメタン(４０ml)および１Ｍ  ＮａＯＨ(２０ml)に溶解した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(３−７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ)での精製により、表題化合物(１７０mg)を白色泡状物として得た。
ＬＣＭＳ  Ｍ／ｚ(＋)４９１、４９３(Ｍ＋Ｈ＋)。
1H NMR(400.132 MHz, CDCl3)2.30(1H, m), 2.46(1H, t), 2.68(2H, m), 2.80(3H, m), 3.02(1H, d), 3.70(10H, m), 4.25(1H, dd), 6.36(1H, s), 7.30(7H, m), 7.60(1H, s)。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５４】
Ｎ−(５−クロロ−１,３−チアゾル−２−イル)−４−{[(２Ｒ)−４−イソプロピルピペラジン−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキサミドの合成に使用した出発物質、Ｎ−(５−クロロ−１,３−チアゾル−２−イル)ピペラジン−１−カルボキサミドは、下記の方法に従い製造した。