(57)【要約】  本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずに水溶性塩酸塩の経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。  本発明は、水溶性塩酸塩及びアルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む組成物；前記組成物、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；ならびに前記組成物からの前記水溶性塩酸塩の皮膚中での放出を制御する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性塩酸塩及びアルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む組成物。
【請求項２】
前記水溶性塩酸塩がプロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩からなる群より一つ以上選ばれる、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項５】
前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項６】
前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項７】
前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドである、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一つ記載の組成物、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか一つ記載の組成物が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、請求項８記載の経皮吸収組成物。
【請求項１０】
前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、請求項８又は９記載の経皮吸収組成物。
【請求項１１】
前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、セバシン酸ジエチル、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１０記載の経皮吸収組成物。
【請求項１２】
水溶性塩酸塩、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む、組成物。
【請求項１３】
水溶性塩酸塩が、プロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩からなる群より一つ以上選ばれる、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
さらに脂溶性媒体を含む、請求項１２又は１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記経皮吸収制御剤がアルコールである、請求項８〜１４のいずれか一つ記載の組成物。
【請求項１６】
前記アルコールがメタノール、エタノール、２−プロパノール、ゲラニオール、シトロネロール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、及び１，２−ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、請求項１５記載の組成物。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性塩酸塩の皮膚中での放出を制御する方法。
【請求項１８】
請求項１〜７のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性塩酸塩を皮膚中で放出させる方法。
【請求項１９】
水溶性塩酸塩、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、前記水溶性塩酸塩を皮膚中で放出させる方法。
【請求項２０】
水溶性塩酸塩の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記水溶性塩酸塩及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む組成物の製造方法。
【請求項２１】
水溶性塩酸塩の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記水溶性塩酸塩、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、ならびに前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水溶性塩酸塩の皮膚中での放出が制御された経皮吸収組成物、及び水溶性塩酸塩の皮膚中での制御方法に関するものであり、特に、プロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩から選択される水溶性塩酸塩の皮膚中での放出が制御された経皮吸収組成物、及びプロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩（「５−アミノレブリン酸塩酸塩」ともいう）、及びドネペジル塩酸塩から選択される水溶性塩酸塩の皮膚中での制御方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、皮膚から活性成分を吸収させて皮膚に直接的に作用するように誘導する経皮吸収技術に関する研究が進んでいる。
特に、水溶性薬剤については、脂溶性が高い角質層に浸透しにくいのが問題で、その経皮吸収性を高めるための方法の一つとして、水溶性薬剤の脂溶化（油溶化）が挙げられている。例えば、水溶性薬剤に対して脂溶化部位を有機合成により導入し（プロドラッグ化）、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等により水溶性薬剤と脂溶性部位の結合が切断され、水溶性薬剤が放出される。あるいは、水溶性薬剤の水溶液をリポソーム内に封入し、油脂性基材に溶解・分散させ皮膚に塗布する。角質層透過後、皮膚内部で酵素等によりリポソームの界面が崩壊し、水溶性薬剤が放出される。【０００３】
最近は、薬物の経皮吸収性を高めるため、テルペンや高級アルコールなどの透過性増強剤（経皮吸収促進剤）を使用することも報告されている（特許文献１〜５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１３−２４１４５９号公報
【特許文献２】国際公開番号ＷＯ２０１２／０４３７０１号公報
【特許文献３】特開２０１０−１００６５０号公報
【特許文献４】特許第５６８０１９７号公報
【特許文献５】特開２０１０−６７７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プロドラッグ化は水溶性薬剤に親油性を付与し経皮吸収性を高める優れた方法であるが、有機合成の製造プロセスや、医薬品・医薬部外品の製造販売承認を得るための煩雑な手続きが必要となる。【０００６】
一方、プロドラッグ化又はリポソームに内包させる薬剤として、例えば、人工アミノ酸であるトラネキサム酸は、表皮中において、タンパク質分解酵素であるプラスミンに結合して活性化を阻害することにより、メラニンの産生を抑制することが知られている。この作用を利用して、近年、美白効果が謳われるようになり、化粧料の原料として注目を集めている。しかしながら、トラネキサム酸の皮膚浸透性は低いという問題があった。【０００７】
本発明は、有機合成によるプロドラッグ化によらずに、水溶性塩酸塩の経皮吸収性を簡便に高めるための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究の結果、水溶性塩酸塩及びアルデヒド基を有する脂溶性化合物を組み合せることで、簡便に、当該水溶性塩酸塩に脂溶性を付与してその経皮吸収性が高められる一方、皮膚中では容易に当該水溶性塩酸塩が放出され得ることを見出し、本発明を完成させた。【０００９】
すなわち、本発明は、
(１)  水溶性塩酸塩及びアルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む組成物；
(２)  前記水溶性塩酸塩が、プロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩からなる群より一つ以上選ばれる、前記(１)記載の組成物；
(３)  前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドからなる群より一つ以上選ばれる、前記(１)又は(２)記載の組成物；
(４)  前記アルデヒド基を有するテルペンがシトラール又はシトロネラールである、前記(１)又は(２)記載の組成物；
(５)  前記アルデヒド基を有するリグノイドがシンナムアルデヒドである、前記(１)又は(２)記載の組成物；
(６)  前記アルデヒド基を有するバニロイドがバニリンである、前記(１)又は(２)記載の組成物；
(７)  前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物が、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドである、前記(１)又は(２)記載の組成物；
(８)  前記(１)〜(７)のいずれか一つ記載の組成物、経皮吸収制御剤、及び脂溶性媒体を含む、経皮吸収組成物；
(９)  前記(１)〜(７)のいずれか一つ記載の組成物が前記脂溶性媒体に溶解していることを特徴とする、前記(８)記載の経皮吸収組成物；
(１０)  前記脂溶性媒体が経皮吸収促進性脂溶性媒体である、前記(８)又は(９)記載の経皮吸収組成物；
(１１)  前記経皮吸収促進性脂溶性媒体が、ミリスチン酸イソプロピル、シクロペンタシロキサン、スクアラン、及びリモネンからなる群より一つ以上選ばれる、前記(１０)記載の経皮吸収組成物；
(１２)  水溶性塩酸塩、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物；
(１３)  水溶性塩酸塩が、プロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩からなる群より一つ以上選ばれる、前記(１２)記載の組成物；
(１４)  さらに脂溶性媒体を含む、前記(１２)又は(１３)記載の組成物；
(１５)  前記経皮吸収制御剤がアルコールである、前記(８)〜(１４)のいずれか一つ記載の組成物；
(１６)  前記アルコールがメタノール、エタノール、２−プロパノール、ゲラニオール、シトロネロール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、及び１，２−ヘキサンジオールからなる群より一つ以上選ばれる、前記(１５)記載の組成物；
(１７)  前記(１)〜(７)のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性塩酸塩の皮膚中での放出を制御する方法；
(１８)  前記(１)〜(７)のいずれか一つ記載の組成物を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、前記組成物からの前記水溶性塩酸塩を皮膚中で放出させる方法；
(１９)  水溶性塩酸塩、アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び経皮吸収制御剤を含む組成物から、前記水溶性塩酸塩を皮膚中で放出させる方法；
(２０)  水溶性塩酸塩の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合する工程を含む、前記水溶性塩酸塩及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む組成物の製造方法；
(２１)  水溶性塩酸塩の粉末とアルデヒド基を有する脂溶性化合物と経皮吸収制御剤とを混合する工程を含む、前記水溶性塩酸塩、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、ならびに前記経皮吸収制御剤を含む組成物の製造方法；
に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の水溶性塩酸塩及びアルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む組成物は、当該水溶性塩酸塩及び当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物が脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、また、当該水溶性塩酸塩の経皮吸収性を向上させることもでき、さらに、角質層透過後、皮膚内部で、当該水溶性塩酸塩を放出して薬効を奏することもできる。
また、上記組成物中において、当該水溶性塩酸塩及び当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水中で解離し得る可逆的な相互作用を介して、複合体を形成していてもよい。このように形成された複合体は、当該水溶性塩酸塩と、当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化しているので、脂溶性媒体に均一に溶解（脂溶化、もしくは油溶化）することができ、その結果、当該水溶性塩酸塩の経皮吸収性を向上させることができ、また、角質層透過後、皮膚内部の水により当該水溶性塩酸塩を放出して薬効を奏し得ることが期待できる。
また、本発明では、経皮吸収制御剤を適宜使用することにより、皮膚中での上記複合体からの当該水溶性塩酸塩の放出を制御することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ブタ（Yucatan Micro Pig;YMP）の皮膚中のドネペジル塩酸塩量を示す図である。
【図２】レシーバー液中のドネペジル塩酸塩量を示す図である。
【図３】ヘアレスマウスの皮膚中の５−アミノレブリン酸塩酸塩量を示す図である。
【図４】レシーバー液中の５−アミノレブリン酸塩酸塩量を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の水溶性塩酸塩及びアルデヒド基を有する脂溶性化合物を含む組成物（以下「本発明の組成物(1)」ともいう）中では、当該水溶性塩酸塩と当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが複合体を形成していてもよい。当該複合体では、当該水溶性塩酸塩と、当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化している。そのため、当該複合体は、当該水溶性塩酸塩及び当該アルデヒド基を有する脂溶性化合物と化学平衡の関係にあることができ、その結果、脂溶性媒体中では、溶媒和やクラスター生成などにより脂溶化して安定に存在し得る一方、皮膚内部では、そこに含まれる水分で容易に解離して当該水溶性塩酸塩を放出するので薬効を発揮させ得ることが期待できる。
【００１３】
本発明の水溶性塩酸塩は、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と、水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成してもよいし又は形成しなくてもよく、医薬又は化粧品などの有効成分として使用することができるものであれば特に制限されず、任意の医薬又は化粧品の有効成分の水溶性塩酸塩を使用することができる。好ましくは、プロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩、より好ましくは、アミノレブリン酸塩酸塩及びドネペジル塩酸塩が挙げられる。
【００１４】
本発明では、水溶性塩酸塩を１種又は２種以上使用してもよいが、他の任意の水溶性有効成分１種以上と組み合わせて使用してもよい。
このような他の水溶性有効成分は、アルデヒド基を有する脂溶性化合物と、水中で解離し得る相互作用を介して複合体を形成してもよいし又は形成しなくてもよく、水溶性の医薬又は化粧品などの有効成分であれば特に制限されず、任意の水溶性の医薬又は化粧品の有効成分、例えば、アミノ酸、親水性ビタミン、糖、ペプチドその他の親水性薬剤などを使用することができる。
このような他の水溶性有効成分として、例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、又はチオール基を有するものが挙げられる。これらの基は、それぞれ、アルデヒド基を有する脂溶性化合物の当該アルデヒド基と、水中で解離し得る相互作用、例えば、イオン結合、水素結合、双極子相互作用、ファンデルワールス力、電荷移動相互作用、π−π相互作用、疎水相互作用や溶媒和、可逆的な化学結合などを形成してもよい。
【００１５】
前記アミノ酸として、例えば、トラネキサム酸などの人工アミノ酸；ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンなどの天然アミノ酸などが挙げられる。
【００１６】
前記親水性ビタミンとして、例えば、アスコルビン酸、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコシド、エチルアスコルビン酸、ならびにビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ４，Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、及びＢ１２などが挙げられる。
【００１７】
前記糖として、例えば、グルコース、トレハロース、デキストラン、プルラン、シクロデキストリン、マンニトール、グルコサミン、ガラクトサミン、ラフィノース、マンナン、及びペクチンなどが挙げられる。
【００１８】
前記ペプチドとしては、公知のペプチドの他、特定の効能（例えば、人のＴ細胞に認識されるため、花粉症治療効果が期待される等）を有するペプチドが挙げられる。具体例としては、ペプチドＡ（アミノ酸配列：ＱＦＡＫＬＴＧＦＴＬＭＧ）、及びペプチドＢ（アミノ酸配列：ＳＭＫＶＴＶＡＦＮＱＦＧＰ）である。
【００１９】
前記親水性薬剤として、例えば、ミノキシジル、ザナミビル（リレンザ）、アシクロビル、シタラビンオクホスファート、及びリン酸フルダラビンなどが挙げられる。
【００２０】
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、アルデヒド基を少なくとも１個含む脂溶性の化合物であれば、特に制限されず、脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドを含む任意の化合物が使用することができる。中でも、天然由来かつ安全性の観点から、アルデヒド基を有するテルペン、アルデヒド基を有するリグノイド、及びアルデヒド基を有するバニロイドなどが好ましい。
【００２１】
前記アルデヒド基を有するテルペンとして、例えば、シトラール、シトロネラール、シクロシトラール、サフラナール、フェランドラール、ペリルアルデヒド、タゲトン、及びレチナールなどが挙げられ、水溶性塩酸塩を良好に脂溶化させる点から、シトラール及びシトロネラール、特にシトラールが好ましく、また、上記化合物を含む精油（エッセンシャルオイル）等の天然物を使用してもよい。好ましくは、水溶性塩酸塩を良好に脂溶化させる点から、レモングラス又はシトロネラである。
精油とは、植物が産出する揮発性の有機物の総称であり、一般的に多くの化合物の混合物である。特に限定されるわけではなく、本発明のアルデヒド基を有するテルペンが含まれていれば実施可能である。
レモングラスは、一例としては、シトラール(50〜80％)が主な成分であり、ゲラニオール(3〜10％)、ファルネソール、ネロール、シトロネロール及びミルセン等の混合物である。
シトロネラは、一例としては、ゲラニオールが主な成分（10〜60％）であり、シトロネロール(3〜10%)、シトロネラール(1〜30%) 等の混合物である。
【００２２】
前記アルデヒド基を有するリグノイドとして、水溶性塩酸塩を良好に脂溶化させる点から、シンナムアルデヒドが好ましい。
【００２３】
前記アルデヒド基を有するバニロイドとして、水溶性塩酸塩を良好に脂溶化させる点から、バニリンが好ましい。
【００２４】
前記脂肪族アルデヒドや芳香族アルデヒドとしては、水溶性塩酸塩を良好に脂溶化させる点から、ドデカナール又は４−ブトキシベンズアルデヒドも好ましい。
【００２５】
本発明では、前記のアルデヒド基を有する脂溶性化合物を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明のアルデヒド基を有する脂溶性化合物は、水溶性塩酸塩を良好に脂溶化させたり、経皮吸収性を高めたりする点から、とりわけシトラール、シトロネラール、及びバニリンが好ましく、特にシトラールが好ましい。
【００２６】
本発明の経皮吸収制御剤は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の制御に慣用されるものであれば、特に制限されない。本発明の組成物(1)を脂溶性媒体中で良好に安定化したり、皮膚中での水溶性塩酸塩の放出がより良好に制御されたりし得る点から、ヒドロキシル基を有する経皮吸収制御剤が好ましく、特に１価又は多価アルコールが好ましく使用される。
なお、本発明の複合体は、水溶性塩酸塩と、アルデヒド基を有する脂溶性化合物に加え、さらに経皮吸収制御剤とが、水中で解離し得る相互作用を介して複合化していてもよい。そのような複合体では、皮膚中での当該水溶性塩酸塩の放出がより良好に制御される。
【００２７】
前記の１価のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、及び２−プロパノールなどの低級アルコール；高級アルコール；ならびにネロリドール、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、イソボルネオール、ネロール、シトロネロール、フェンチルアルコール、カルベオール、及びネオメントールなどのヒドロキシル基を有するテルペンなどが挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、シトロネロール、及びゲラニオールが挙げられ、より好ましくはエタノール及び２−プロパノールが挙げられる。
【００２８】
前記の高級アルコールとして、例えば、オクタノール、ノナノール、デカノール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール（セタノール）、２−ヘキシルデカノール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、及びファインオキソコール１８０（ＦＯ１８０）：
【化１】
2020158831.tif 000003
などの炭素数８〜１８の飽和アルコール；ならびにオレイルアルコール、リノレイルアルコール、及びリノレニルアルコールなどの炭素数８〜１８の不飽和アルコールなどが挙げられる。好ましくは、オクタノール、デカノール、セタノール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、及びオレイルアルコールが挙げられ、より好ましくは、オレイルアルコール、セタノール、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、及び２−ヘキシルデカノールが挙げられる。
【００２９】
前記の多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、ブチレングリコール（例えば、１，２−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、又は２，３−ブタンジオール）、１，５−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、グリセリン、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール４００などが挙げられ、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、及び１，２−ヘキサンジオールが挙げられる。
【００３０】
本発明の組成物(1)は、水溶性塩酸塩と、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物とを混合させ、必要に応じて一定時間加熱し冷却することで、簡便に調製することができる。本発明の組成物(1)が良好に得られる点で、本発明の経皮吸収制御剤、特に液状の経皮吸収制御剤も加えて混合させるのが好ましい。また、得られた組成物(1)が安定に溶解し得る点でも本発明の経皮吸収制御剤は液状であることが好ましい。この場合、得られた組成物(1)が溶解した経皮吸収制御剤の溶液は、本発明の経皮吸収組成物の調製に供することができる。
水溶性塩酸塩が固体（好ましくは結晶）の場合、本発明の組成物(1)を良好に得るために、粉末にて混合することが好ましい。粉末にする方法としては、乾式粉砕による方法が挙げられる。乾式粉砕の条件としては、水溶性塩酸塩を小片に粉砕できる条件であれば特に制限されないが、乳鉢、ボールミル、ホモジナイザー、カッターミル、ハンマーミルなどの粉砕機を用いることが望ましい。また、粉砕時間や処理圧などは、粉砕される水溶性塩酸塩の硬さに応じて、適宜調整される。
上記方法にて得られた粉末は、粒径を均一にするためにさらにふるいにかけることが望ましい。ふるいとしては５００μｍ以下が好ましく、２００μｍ以下がより好ましく、１００μｍ以下が特に好ましい。
前記水溶性塩酸塩と前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物との混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：０．１〜１００、好ましくは１：１０〜５０である。
前記経皮吸収制御剤も混合する場合は、前記水溶性塩酸塩、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、前記経皮吸収制御剤の混合比は、使用するこれら物質の種類に応じて異なるが、１：０．１〜１００：１〜１００、好ましくは１：１〜１００：１０〜５０、より好ましくは１：１０〜５０：１０〜５０である。
本発明の組成物(1)を構成する、前記水溶性塩酸塩及び前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物の構成比（モル比）は、１〜１００：１００〜１であり、より好ましくは１〜１０：１０〜１である。
【００３１】
本発明では、前述の経皮吸収制御剤、特に１価又は多価アルコールを適宜使用することで、例えば、これら経皮吸収制御剤の種類や使用量によって、経皮吸収後の皮膚中での本発明の組成物(1)からの水溶性塩酸塩の放出を制御することができる。例えば、経皮吸収制御剤の脂溶性を上昇させることにより（例えば、炭素数を増加させることにより）、当該水溶性塩酸塩の放出を遅延させることができ、経皮吸収制御剤の脂溶性を低下させることにより（例えば、炭素数を減少させることにより）、当該水溶性塩酸塩の放出を促進させることができる。本発明は、本発明の組成物(1)を、経皮吸収制御剤に溶解させる工程を含む、当該組成物(1)からのプロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩から選択される水溶性塩酸塩の皮膚中での放出を制御する方法にも関する。本発明は、また、本発明の組成物(1)からの水溶性塩酸塩の皮膚中での放出を制御するための経皮吸収制御剤の使用にも関する。
【００３２】
本発明では、前記の経皮吸収制御剤を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
本発明の脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で基材などとして慣用される脂溶性の媒体であれば、特に制限されず、好ましくは経皮吸収促進性脂溶性媒体を使用することができる。
前記の経皮吸収促進性脂溶性媒体は、医薬や化粧品、特に皮膚外用剤の分野で、水溶性医薬又は化粧品の活性成分の経皮吸収の促進に慣用されるものであれば、特に制限されず、例えば、リモネン（例えば、ｄ−リモネン（（＋）−リモネン）、特にＲ−（＋）−リモネン）、シクロペンタシロキサン（ＫＦ９９５）：
【化２】
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ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、スクアラン、スクワラン、スクワレン、シリコンオイル、ホホバオイル、アーモンドオイル、オリーブオイル、馬油、セバシン酸ジエチル、及びミネラルオイルなどを使用することができ、好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、シクロペンタシロキサン、スクアラン、リモネン（特にＲ−（＋）−リモネン）、及びセバシン酸ジエチルを使用することができ、より好ましくはミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を使用することができる。
本発明では、前記の脂溶性媒体を、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３４】
本発明の経皮吸収組成物は、前記で得られた本発明の組成物(1)が溶解した経皮吸収制御剤の溶液と、前記脂溶性媒体とを混合することで調製することができる。
【００３５】
本発明の組成物(1)は、適切な経皮吸収制御剤を用いることにより、脂溶性媒体に対して良好な溶解性を示し得る。この観点から、例えば、脂溶性媒体がスクアランの場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましく、脂溶性媒体がＩＰＭの場合、経皮吸収制御剤としてエタノール又は１，２−ヘキサンジオールが好ましく、脂溶性媒体がＫＦ９９５の場合、経皮吸収制御剤としてゲラニオール又はシトロネロールが好ましい。
【００３６】
本発明の経皮吸収組成物は、医薬又は化粧品として使用する場合には、それ自体使用してもよいが、慣用の医薬製剤、特に皮膚外用剤、又は化粧品として使用してもよい。当該医薬製剤又は化粧品は、本発明の効果を損なわない限り、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤等の医薬品や化粧品の分野で許容される添加剤を含んでもよい。
本発明の皮膚外用剤は、本発明の効果を損なわない限り、皮膚外用剤に通常配合され得る成分を含有することができる。そのような成分としては、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、流動パラフィン、スクワラン、高級脂肪酸、高級アルコールなどの油分、クエン酸、乳酸などの有機酸類、苛性ソーダ、トリエタノールアミンなどのアルカリ類、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、粉末、顔料、染料、防腐防黴剤、樹脂、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、増粘剤、保湿剤、アルコール、水、香料などが例示される。
本発明は、本発明の経皮吸収組成物を皮膚に適用することを含む、水溶性塩酸塩を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、プロプラノロール塩酸塩、アミノレブリン酸塩酸塩、及びドネペジル塩酸塩から選択される水溶性塩酸塩を経皮投与するための本発明の経皮吸収組成物の使用にも関する。
【００３７】
また、本発明の組成物は、水溶性塩酸塩、前記アルデヒド基を有する脂溶性化合物、及び前記経皮吸収制御剤を含む、組成物であってもよく、好ましくは経皮吸収組成物である。
本発明の組成物は、さらに前記脂溶性媒体を含んでもよい。
本発明は、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、水溶性塩酸塩を経皮投与するための方法にも関する。また、本発明は、水溶性塩酸塩を経皮投与するための本発明の組成物の使用にも関する。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３９】
１．試薬及び装置
実施例で使用した試薬を以下に示す。
エタノール（特級）、２−プロパノール（特級）、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）（特級）、１×ＰＢＳ、ギ酸アンモニウム（特級）、１ｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム溶液は和光純薬工業（株）より入手した。ドネペジル塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、５−アミノレブリン酸塩酸塩、シトラール（ｃｉｓ−  ａｎｄ  ｔｒａｎｓ−  ｍｉｘｔｕｒｅ）、バニリンは東京化成工業（株）より入手した。アセトニトリル（高速液体クロマトグラフィー用）は関東化学（株）より入手した。
分析に用いた装置を以下に示す。
液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ／ＭＳ）
装置：ｅ２６９５（ＬＣ部）、２４８９（ＵＶ−Ｖｉｓ検出器）、３１００ＭａｓｓＤｅｔｅｃｔｏｒ、日本ウォーターズ（株）製【００４０】
２．シトラールもしくはバニリンによるドネペジル塩酸塩の油溶化
ねじ口サンプル管に、表１に示す量のドネペジル塩酸塩、アルデヒド基を有する脂溶性化合物１００ｍｇ、およびエタノール１ｍＬを加え、８０℃で１時間加熱した。加熱後、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を１ｍＬ加え、ボルテックスミキサーで混合して室温下、１６時間後の溶液の様子を確認した。結果を表１に示す。
【表１】
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【００４１】
結果として、アルデヒド基を有する脂溶性化合物を加えないときはごくわずかに解け残りが見られたものの、シトラール及びバニリンを添加するとドネペジル塩酸塩の均一溶液が調製することができた。【００４２】
３．シトラールもしくはバニリンによるプロプラノロール塩酸塩の油溶化
ねじ口サンプル管に、表１に示す量のプロプラノロール塩酸塩、アルデヒド基を有する脂溶性化合物１００ｍｇ（表１で特記する場合を除く）、および経皮吸収制御剤１ｍＬ（表１で特記する場合を除く）を加え、８０℃で１時間加熱した。加熱後、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を１ｍＬ（表１で特記する場合を除く）加え、ボルテックスミキサーで混合して室温下、１時間後の溶液の様子を確認した。結果を表２に示す。
【表２−１】
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【表２−２】
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【００４３】
結果として、シトラールやバニリンを添加することにより、添加剤未添加溶液では達成しなかったプロプラノロール塩酸塩量の油溶化を達成することができた。【００４４】
４．シトラールによる５−アミノレブリン酸塩酸塩の油溶化
ねじ口サンプル管に、５−アミノレブリン酸塩酸塩８ｍｇ、シトラール８０ｍｇ、エタノール２ｍLを加え、室温下、３０分撹拌した。撹拌後、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を２ｍＬ加え、ボルテックスミキサーで混合したところ、黄色均一溶液を得た（実施例２２）。【００４５】
５．ドネペジル塩酸塩油溶化溶液の経皮吸収性試験
角質層は疎水的であり、深部に行くに従い親水的になる。すなわち、角質層のバリアを突破するために、油溶化は有効な手段となる。そこで、ドネペジル塩酸塩の油溶化溶液を用いて、皮膚バリアを突破した後、ブタ皮膚中およびレシーバー液中でドネペジル塩酸塩を放出するか否かの経皮吸収試験を行った。
本実験で用いた経皮吸収組成物は、ドネペジル塩酸塩１０ｍｇに、純水２．１ｍＬを加えたドネペジル塩酸塩水溶液（比較例１４）、およびドネペジル塩酸塩１０ｍｇに、エタノール１ｍＬ、ＩＰＭ１ｍＬ、エタノール/ＩＰＭ（１/１）１００ｍｇを加えたドネペジル塩酸塩のエタノール/ＩＰＭ溶液（比較例１５）を経皮吸収性の基準として、前記の調製した実施例１のブタ皮膚に対する経皮吸収性を以下の経皮吸収性試験で評価した。
経皮吸収試験は次のとおりに行った。経皮吸収試験としてはブタ（Yucatan Micro Pig）の皮膚（日本チャールスリバー社製）を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ブタ皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３７℃の水を流した。比較例１４及び１５ならびに実施例１の溶液５００μＬをブタ皮膚の上に載せ、レシーバー相を攪拌した。２４時間後、ブタ皮膚を８０％エタノール中で洗浄し、メンディングテープで表皮を１枚剥がした後、ブタ皮膚を約8等分に切断しマイクロチューブに入れ、PBS/MeOH/CH3CN = 2/1/1(vol/vol/vol) 1 mLを加え、1時間振とうさせた。振とう後のブタ皮膚抽出液およびレシーバー相のＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ／ＭＳによりドネペジル塩酸塩量を定量した。ＬＣ／ＭＳの測定条件は、以下の通りである。カラムにShodex Asahipak NH2P-40 2D (2.0 mm I.D. x 150 mm)を用い、カラム温度を３０℃に設定した。溶離液に２０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（１５／８５、ｖоl／ｖоl）を使用し、流速を０．２ｍＬ／ｍｉｎに設定した。検出質量数は３８０とした。結果を図１及び２に示す。【００４６】
結果として、シトラール添加時において、経皮吸収性が向上した。【００４７】
６．５−アミノレブリン酸塩酸塩油溶化溶液の経皮吸収性試験
ドネペジル塩酸塩と同様に、５−アミノレブリン酸塩酸塩についても経皮吸収性試験を行った。
経皮吸収性試験としてはヘアレスマウス皮膚（株式会社星野試験動物飼育所製）を用いた。フランツセルのレシーバー相に攪拌子とＰＢＳ水溶液を５ｍＬ加え、ヘアレスマウス皮膚をＰＢＳ水溶液上部に挟み、フランツセルのウォータージャケット部に３２℃の水を流した。レシーバー相を攪拌し、濃度を２ｍｇ／ｍＬに調製した５−アミノレブリン酸塩酸塩ＰＢＳ溶液（比較例１６）、及び前記項目「４.」で調製した５−アミノレブリン酸塩酸塩溶液（実施例２２）の２００μＬをヘアレスマウス皮膚の上に載せた。２４時間後にヘアレスマウス皮膚のＰＢＳ抽出液及びレシーバーのＰＢＳ水溶液をサンプリングし、ＬＣ−ＭＳにより５−アミノレブリン酸塩酸塩量を定量した。ＬＣ−ＭＳの条件は以下のとおりである。
カラム温度：３０℃、使用カラム：Ｓｈｏｄｅｘ  Ａｓａｈｉｐａｋ  ＮＨ２Ｐ−４０  ２Ｄ  （２．０  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  ｘ  １５０  ｍｍ）、検出質量（ｍ／ｚ）：１３２、溶離液：２０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル（３０／７０，ｖоl／ｖоl）、流速：０．２ｍＬ
結果を図３及び４に示す。【００４８】
結果として、シトラール添加による油溶化を行うことで、経皮吸収性が向上した。【００４９】
これらの結果から、シトラールを添加したドネペジル塩酸塩油溶化溶液、及びシトラールを添加した５−アミノレブリン酸塩酸塩油溶化溶液は、経皮吸収性を促進し、経皮薬物送達システム（ＤＤＳ）材料として有望であることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明の組成物(1)は、水溶性塩酸塩の経皮吸収性を向上させて、皮膚中の含量を増大させ、また、皮膚内部で水溶性塩酸塩を放出して、薬効を奏することができるので、本発明の組成物(1)を含む本発明の経皮吸収組成物は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品や化粧品などに利用することができる。
また、経皮吸収制御剤を適宜使用することで、皮膚内部での本発明の組成物(1)からの水溶性塩酸塩の放出が制御されるので、薬物送達システムに利用することができる。
すなわち、本発明の組成物(1)は、皮膚外用剤、例えば、皮膚外用療法に使用される医薬品、化粧品、又は薬物送達システムなどの製造のための原料として使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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