【手続補正書】
【提出日】平成21年6月8日(2009.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2006523681.tif 000001
式中、
ｍは、整数０〜３であり；
ｎは、整数０〜４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、またはＮＲａであり；
Ｚは独立して、ＣＲｂまたはＮであり；
Ａは、ヘテロアリールあるいはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される０、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の脂肪族環であり；
Ｒ１は独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＲｄ、カルボキシル、カルボキシ、ニトロ、ＯＣ１−３アルキレンＮ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒｄ）２、ＯＣ１−３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、シアノ、アルデヒド、カルボキサミド、チオカルボキサミド、アシル、メルカプト、スルホニル、トリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
２つのＲ１基は、それぞれが結合する原子と一緒になって５、６、または７員環を形成し、ここで、Ｒ１の１個または２個の炭素原子は随意に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記環は随意に、１個または２個以上の＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、ＯＲｄ、Ｎ（Ｒｄ）２、カルボキシル、カルボキシ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールにより置換され、前記ヘテロアリールは随意に、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、およびアシルからなる群から選択される基により置換され；
Ｒ２は独立して、ＯＲｄ、ハロ、Ｎ（Ｒｄ）２、アルデヒド、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、ＮＯ２、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄ（ＳＯ２）Ｒｄ、ＯＣ１−３アルキレンＯＲｄ、ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキレンＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ１−３アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＲｄ、および（ＳＯ３）Ｒｄからなる群から選択され； 
Ｒａは、ヒドロ、Ｃｌ−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃｌ−４アルキレンＮ（Ｒｄ）２、Ｃｌ−４アルキレンＯＲｄ、Ｃｌ−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｄ、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＣｌ−４アルキレンＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＣｌ−４アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ−４アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃｌ−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルキレンＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲｄ、Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、およびＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選択され；
Ｒｂは独立して、ヒドロ、アルキル、ハロ、アルデヒド、ＯＲｄ、Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、ニトロ、Ｎ（Ｒｄ）２、カルボキシル、カルボキシ、スルホンアミド、スルファミル、およびスルホからなる群あるいはそのハロゲン化物誘導体から選択され；
Ｒｄは独立して、ヒドロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
を有するＤＮＡ−ＰＫ阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
構造
【化２】
2006523681.tif 000002
を有する、請求項１に記載の阻害剤。
【請求項３】
式：
【化４】
2006523681.tif 000003
式中、
ｍは、整数０〜３であり；
ｎは、整数０〜４であり；
Ｘは、ＯまたはＮＲａであり； 
Ｚは独立して、ＣＲｂまたはＮであり； 
Ｌは、アルキレン、置換アルキレン、カルボニル、カルバモイル、−ＮＲｄ−、−Ｎ（Ｒｄ）２、−Ｏ（ＳＯ２）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、オキシ（−Ｏ−）、チオ（−Ｓ−）、チオニル（−ＳＯ−）、およびスルホニルからなる群から選択され； 
Ａは、欠如しているか、もしくはＡは、ヘテロアリールあるいはＮ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される０、１、２、または３個のヘテロ原子を含有する４員〜７員の脂肪族環であり；
Ｒ１は独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｎ（Ｒｄ）２、ＯＲｄ、カルボキシル、カルボキシ、ニトロ、ＯＣ１−３アルキレンＮ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ１−３アルキレンＮ（Ｒｄ）２、ＯＣ１−３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、シアノ、アルデヒド、カルボキサミド、チオカルボキサミド、アシル、メルカプト、スルホニル、トリフルオロメチル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
２つのＲ１基は、それぞれが、５、６、または７員環を形成するために結合する原子と共に取られ、ここで、Ｒ１の１または２個の炭素原子は随意に、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、前記環は随意に、１個または２個以上の＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＨ、ＯＲｄ、Ｎ（Ｒｄ）２、カルボキシル、カルボキシ、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールにより置換され、前記ヘテロアリールは随意に、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキル、およびアシルからなる群から選択される置換基により置換され；
Ｒ２は独立して、ＯＲｄ、ハロ、Ｎ（Ｒｄ）２、アルデヒド、アルキル、置換アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｎ（Ｒｄ）２、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲｄ、ＮＯ２、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＮＲｄ（ＳＯ２）Ｒｄ、ＯＣ１−３アルキレンＯＲｄ、ＯＣ１−３アルキレンＯＣ１−３アルキレンＲｄ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ１−３アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−３アルキレンＲｄ、および（ＳＯ３）Ｒｄからなる群から選択され； 
Ｒａは、ヒドロ、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−３アルキレンアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−３アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルキレンＮ（Ｒｄ）２、Ｃ１−４アルキレンＯＲｄ、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｄ、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｄ）２、ＳＯ２Ｒｄ、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＣ１−４アルキレンＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＣ１−４アルキレンヘテロシクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキレンヘテロアリール、Ｃ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−４アルキレンＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＯＲｄ、Ｃ１−４アルキレンＯＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲｄ、およびＣ１−４アルキレンＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）２からなる群から選択され；
Ｒｂは独立して、ヒドロ、アルキル、ハロ、アルデヒド、ＯＲｄ、Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、Ｏ（Ｃ１−３アルキレン）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｄ）２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２、ニトロ、Ｎ（Ｒｄ）２、カルボキシル、カルボキシ、スルホンアミド、スルファミル、およびスルホからなる群あるいはそのハロゲン化物誘導体から選択され；
Ｒｄは独立して、ヒドロ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換へテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１−３アルキレンアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択される；
を有するＤＮＡ−ＰＫ阻害剤またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
構造
【化５】
2006523681.tif 000004
を有する、請求項３に記載の阻害剤およびそのプロドラッグ。
【請求項５】
トリフルオロメタンスルホン酸１−ヒドロキシ−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−３−イルエステル；
１−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−キサンチン−９−オン；
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルキサンチン−９−オンエステル；
１−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−モルホリン−４−イル−キサンチン−９−オン；
６−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−キサンチン−ｏ−オン；
１−ヒドロキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−モルホリン−４−イル−キサンチン−９−オン；
１−（８−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イル−９−オキソ−９Ｈ−キサンチン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
トリフルオロメタンスルホン酸１−ヒドロキシ−９−オキソ−９，１０−ジヒドロ−アクリジン−３−イルエステル；および
１−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−１０Ｈ−アクリジン−９−オン
からなる群から選択される、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤。
【請求項６】
（ａ）請求項１または請求項３に記載のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、および（ｂ）薬学的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）請求項１または３に記載のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、および（ｂ）抗腫瘍剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＤＮＡ−ＰＫを請求項１または３に記載のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤と接触させるステップを含む、ＤＮＡ−ＰＫ活性を阻害する方法。
【請求項９】
細胞型をＤＮＡ損傷を誘発する剤に感作させる方法であり、細胞型を請求項１または３に記載の化合物と接触させるステップを含む、前記方法。
【請求項１０】
試験化合物のＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの阻害剤としての効力を特定する方法であり：ａ）試験化合物の存在下でのＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの活性を測定する；
ｂ）試験化合物の存在下でのＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの活性を、等量の請求項１または３に記載の参照化合物の存在下でのＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの活性と比較し、ここで参照化合物の存在下でよりも試験化合物の存在下でのＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの活性が低いことは、試験化合物が、参照化合物よりも作用が強い阻害剤であることを示し、参照化合物の存在下でよりも試験化合物の存在下でのＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの活性が高いことは、試験化合物が、参照化合物よりも作用が弱い阻害剤であることを示す、
ステップを含む、前記方法。
【請求項１１】
試験化合物のＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの阻害剤としての効力を特定する方法であり：ａ）阻害の参照パーセンテージによりＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの活性を阻害する請求項１または３に記載の対照化合物の量を決定し、それにより化合物についての参照阻害量を定義する；
ｂ）阻害の参照パーセンテージによりＤＮＡ−ＰＫポリペプチドの活性を阻害する試験化合物の量を決定し、それにより試験化合物についての参照阻害量を定義する；
ｃ）試験化合物についての参照阻害量を、対照化合物についてステップ（ａ）に従って決定した参照阻害量と比較し、ここで対照化合物についてよりも試験化合物についての参照阻害量が低いことは、試験化合物が、対照化合物よりも作用が強い阻害剤であることを示し、対照化合物についてよりも試験化合物についての参照阻害量が高いことは、試験化合物が、対照化合物よりも作用が弱い阻害剤であることを示す、
ステップを含む、前記方法。
【請求項１２】
製造品であり、
ａ）細胞内で二本鎖ＤＮＡ切断を誘発する抗癌化合物；および
ｂ）前記抗癌化合物および請求項１または３に記載のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤化合物の患者への協調的な投与を説明した添付文書、
を含む、前記製造品。