(57)【要約】  有効成分を効率的に経皮吸収させることが可能な本開示に係る化粧料または医療材料は、式（１）で示される第１の環式化合物またはその塩（式（１）中、ＸはＣＨ、Ｎ、ＣＨ2またはＮＨであり、１〜６の隣接する原子間は飽和結合または不飽和結合であり、Ｒ1は、カルボキシル基およびヒドロキシル基の少なくとも一つであり、Ｒ2は、プロペン酸基、イソプロピル基、メトキシ基、アルデヒド基、メチル基、ヒドロキシメチル基および水素からなる群より選ばれる少なくとも一つであり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数であって、ｍとｎの和は１０以下である）と、有効成分としての第２の環式化合物またはその塩と、生体適合膜とを備える。【化１】2019171843.tif 000030
2019171843.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される第１の環式化合物またはその塩と、
【化１】
2019171843.tif 000029
（式（１）中、ＸはＣＨ、Ｎ、ＣＨ2またはＮＨであり、１〜６の隣接する原子間は飽和結合または不飽和結合であり、Ｒ1は、カルボキシル基およびヒドロキシル基の少なくとも一つであり、Ｒ2は、プロペン酸基、イソプロピル基、メトキシ基、アルデヒド基、メチル基、ヒドロキシメチル基および水素からなる群より選ばれる少なくとも一つであり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数であって、ｍとｎの和は１０以下である）
有効成分としての第２の環式化合物またはその塩と、
生体適合膜と
を備えた化粧料または医療材料。
【請求項２】
前記生体適合膜は自己支持可能で、かつ、前記第１の環式化合物および前記第２の環式化合物の少なくとも一方を保持可能である、請求項１に記載の化粧料または医療材料。
【請求項３】
前記生体適合膜は、主成分として再生セルロースを含む請求項１または２に記載の化粧料または医療材料。
【請求項４】
前記生体適合膜の厚さは３μｍ以下である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項５】
前記第１の環式化合物またはその塩は前記第２の環式化合物またはその塩よりも大きい分配係数を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項６】
前記第１の環式化合物またはその塩は、０以上４．０以下の分配係数を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項７】
前記第１の環式化合物またはその塩は、９４以上５００以下の分子量を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項８】
前記第１の環式化合物またはその塩は、ニコチン酸、ニコチン酸塩、バニリン酸、バニリン酸塩、フェルラ酸、フェルラ酸塩、ピリドキサール、ピリドキサール塩酸塩、没食子酸、没食子酸塩、シリンガ酸およびメントールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項９】
前記第２の環式化合物またはその塩は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基の少なくとも一つを含む請求項１から８のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項１０】
前記第２の環式化合物またはその塩は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アルブチン、およびエラグ酸からなる群から選ばれる少なくとも１種を含む請求項１から９のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項１１】
前記第１の環式化合物またはその塩を担持した前記生体適合膜の全質量に対する前記第１の環式化合物またはその塩の質量の比率が、０．１以上５０以下である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項１２】
前記第２の環式化合物またはその塩を担持した前記生体適合膜の全質量に対する前記第２の環式化合物またはその塩の質量の比率が、０．５以上５０以下である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項１３】
前記第１の環式化合物またはその塩および前記第２の環式化合物またはその塩の少なくとも一方が、前記生体適合膜中に担持されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項１４】
水および１種類以上の多価アルコールを含む水溶液をさらに含む請求項１から１３のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料。
【請求項１５】
前記１種類以上の多価アルコールはグリセロールおよび／またはプロパンジオールである、請求項１４に記載の化粧料または医療材料。
【請求項１６】
前記水溶液は５質量％以上１０質量％以下の前記グリセロールおよび５質量％以上１５質量％以下の前記プロパンジオールを含む請求項１５に記載の化粧料または医療材料。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化粧料または医療材料における前記生体適合膜を皮膚に接触させる化粧料または医療材料の使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は化粧料または医療材料に関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧分野、医薬分野等において、生体、例えば皮膚から有効成分を吸収させること、つまり、経皮吸収によって、美容効果、疾病の治療または予防効果を生じさせることが行われている。例えば、アスコルビン酸は、シワに関係するコラーゲン産出や日焼けやシミとなるメラニンの生成の抑制や、メラニンを還元させる働きを備えているため、メラニンが生成する皮膚の表皮の下層にアスコルビン酸を浸透させられれば、日焼けの予防や治療に効果を奏する。【０００３】
しかし、アスコルビン酸は水溶性物質であり、疎水性である皮膚の表面から皮膚の内部へは浸透しにくい。このため、ビタミンＢ６とＢ３、ニコチンアミドなど、アスコルビン酸の皮膚への吸収を促進する促進剤を併用することが提案されている。例えば、特許文献１から３は、アスコルビン酸などの美容効果を有する物質と、アスコルビン酸などの皮膚への吸収を促進させる促進剤とを含む外用組成物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平６−１０７５３１号公報
【特許文献２】特開２００６−４５１４０号公報
【特許文献３】特開２００７−５０９８９９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
アスコルビン酸に限らず、生体、例えば皮膚への有効成分を効率よく吸収させることが可能な化粧料または医療材料が求められている。本開示は、化粧分野、医薬分野等において、有効成分を効率的に経皮吸収させることが可能な化粧料または医療材料を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示の化粧料または医療材料は、下記式（１）で示される第１の環式化合物またはその塩（式（１）中、ＸはＣＨ、Ｎ、ＣＨ2またはＮＨであり、１〜６の隣接する原子間は飽和結合または不飽和結合であり、Ｒ1は、カルボキシル基およびヒドロキシル基の少なくとも一つであり、Ｒ2は、プロペン酸基、イソプロピル基、メトキシ基、アルデヒド基、メチル基、ヒドロキシメチル基および水素からなる群より選ばれる少なくとも一つであり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数であって、ｍとｎの和は１０以下である）と、
【化１】
2019171843.tif 000003
有効成分としての第２の環式化合物またはその塩と、生体適合膜とを備える。
【発明の効果】
【０００７】
本開示によれば、化粧分野、医薬分野等において、有効成分を効率的に経皮吸収させることが可能な化粧料または医療材料が得られる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本願発明者は、経皮吸収を効率的に行わせることが可能な化粧分野、医薬分野等における有効成分と、経皮吸収のための促進剤との組み合わせを詳細に検討した。その結果、有効成分および促進剤の両方が環式化合物である場合、環式化合物間における電荷移動、水素結合等の相互作用を生じさせること等により、促進剤の添加による経皮吸収性の向上効果を効率的に高められることが分かった。本開示の化粧料または医療材料の概要は以下の通りである。
【０００９】
本開示の化粧料または医療材料は、下記式（１）で示される第１の環式化合物またはその塩と、
【化１】
2019171843.tif 000004
（式（１）中、ＸはＣＨ、Ｎ、ＣＨ2またはＮＨであり、１〜６の隣接する原子間は飽和結合または不飽和結合であり、Ｒ1は、カルボキシル基およびヒドロキシル基の少なくとも一つであり、Ｒ2は、プロペン酸基、イソプロピル基、メトキシ基、アルデヒド基、メチル基、ヒドロキシメチル基および水素からなる群より選ばれる少なくとも一つであり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数であって、ｍとｎの和は１０以下である）
有効成分としての第２の環式化合物またはその塩と、
生体適合膜と、
を備える。
【００１０】
以下本開示の化粧料または医療材料を詳細に説明する。
【００１１】
（化粧料または医療材料の構成）
本開示の化粧料または医療材料は、経皮吸収促進剤、有効成分および生体適合膜を備える。以下、各構成要素を詳細に説明する。化粧品の有効成分を備える場合には、化粧料と呼んでもよく、医薬品の有効成分を備える場合には、医療材料と呼んでもよい。また、本開示の化粧料または医療材料には、化粧品と医薬品の中間に分類される医薬部外品等も含まれる。
【００１２】
（１）経皮吸収促進剤
経皮吸収促進剤とは、所望の成分の皮膚中への浸透量を高める剤を意味する。本願の経皮吸収促進剤は、式（１）で示されるような環式化合物である。以下、経皮吸収促進剤である環式化合物を第１の環式化合物と呼ぶ。また、後述するように、本願が対象とする化粧分野、医薬分野等における有効成分である化合物も環式化合物（以下、第２の環式化合物と呼ぶ）である。従って、第１の環式化合物と第２の環式化合物との間で相互作用が生じやすくなり、第１の環式化合物と第２の環式化合物がともに皮膚へ浸透しやすくなることで、第２の環式化合物の経皮吸収促進効果を高めることが可能となる。
【００１３】
望ましくは、第１の環式化合物および第２の環式化合物の少なくとも一方は芳香族化合物であり、より望ましくは、第１の環式化合物および第２の環式化合物の両方が芳香族化合物である。第１の環式化合物および第２の環式化合物の少なくとも一方が芳香族化合物であることによって、芳香族環由来の相互作用等を利用することが可能となり、第１の環式化合物と第２の環式化合物との間の相互作用がより生じやすくなり、第１の環式化合物と第２の環式化合物がともに皮膚へ浸透しやすくなる。
【００１４】
また、第１の環式化合物および第２の環式化合物の少なくとも一方は、ヒドロキシル基、カルボキシル基または両方を含むことが望ましい。ヒドロキシル基およびカルボキシル基を含むことによって、第１の環式化合物と第２の環式化合物との相互作用に水素結合等を利用することが可能となり、より２つの環式化合物が相互作用しやすくなり、皮膚へ浸透しやすくなる。
【００１５】
第１の環式化合物は、具体的には、下記式（１）で示される環式化合物またはその塩である。
【化１】
2019171843.tif 000005
【００１６】
式（１）中、ＸはＣＨ、Ｎ、ＣＨ2またはＮＨであり、１〜６の隣接する原子間は飽和結合または不飽和結合であり、Ｒ1は、カルボキシル基およびヒドロキシル基の少なくとも一つであり、Ｒ2は、プロペン酸基、イソプロピル基、メトキシ基、アルデヒド基、メチル基、ヒドロキシメチル基および水素からなる群より選ばれる少なくとも一つであり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数であって、ｍとｎの和は１０以下である。
【００１７】
式（１）において、ｍが２以上、すなわちＲ1が２個以上存在する場合には、Ｒ1は、それぞれ独立して、カルボキシル基またはヒドロキシル基である。
【００１８】
また、式（１）において、ｎが２以上、すなわちＲ2が２個以上存在する場合には、Ｒ2は、それぞれ独立して、プロペン酸基、イソプロピル基、メトキシ基、アルデヒド基、メチル基、ヒドロキシメチル基または水素である。
【００１９】
第１の環式化合物の塩は、第１の環式化合物のカルボキシル基またはヒドロキシル基からプロトンが脱離したアニオンと任意の１価、または多価のカチオンとの塩、または、ＸがＮＨである場合における塩酸塩を含む。
【００２０】
式（１）で示される第１の環式化合物またはその塩は、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸ナトリウム、バニリン酸、バニリン酸ナトリウム、没食子酸、フェルラ酸、フェルラ酸ナトリウム、ピリドキサール、ピリドキサール塩酸塩、メントール、ピロメリット酸、メリト酸、トリメリット酸、ヒドロキシ安息香酸、ジヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシイソフタル酸、イソバニリン酸、シリンガ酸、アニス酸、メトキシサリチル酸、トリメトキシ安息香酸、フロログルシノール、メトキシカテコール、レソルシノール、ピロガロール、メトキシヒドロキノン、シリンガ酸、およびメチルピロガロール、バニリンからなる群から選ばれる少なくとも１種である。
【００２１】
化粧料または医療材料は、経皮吸収促進剤として、前述の第１の環式化合物の１種のみを含んでいてもよいし、２種以上を含んでいてもよい。
【００２２】
第１の環式化合物またはその塩の分子量は、望ましくは９４以上５００以下である。分子量が５００以下の場合、第１の環式化合物の分子またはイオンのサイズが小さくなり、第１の環式化合物が皮膚へ浸透しやすくなる。第１の環式化合物またはその塩は、後述する第２の環式化合物よりも高い疎水性を備えることが望ましい。前述したように、有効成分である第２の環式化合物よりも第１の環式化合物の疎水性が高いことによって、第１の環式化合物と第２の環式化合物との相互作用による複合体が、第２の環式化合物よりも高い疎水性を備え、皮膚への浸透性が高まる。
【００２３】
第１の環式化合物の疎水性は、例えば、分配係数によって評価し得る。分配係数とは、化合物を水およびｎ−オクタノールの二相に溶解させた場合の平衡溶解度比の実測値であり、分配係数Ｐ＝ｌｏｇ10（（ｎ−オクタノールにおける化合物の濃度）／（水における化合物の濃度））で計算される。分配係数Ｐが大きいほど化合物は高い疎水性（または脂溶性）を備える。また、化合物がｎ−オクタノールよりも水に溶けやすい場合、分配係数は負の値をとる。
【００２４】
第１の環式化合物の分配係数は望ましくは、０以上である。より望ましくは０以上４．０以下である。分配係数が０以上であれば、第１の環式化合物は皮膚へ浸透可能であり、第２の環式化合物と複合体を形成した場合に、有効成分である第２の環式化合物を、単独で用いる場合に比べて、より皮膚へ吸収させることが可能となる。分配係数が４．０より大きい場合、第１の環式化合物の疎水性が高くなりすぎ、肌へ浸透しにくくなる場合がある。
【００２５】
（２）有効成分
前述したように、本願が対象とする有効成分は第２の環式化合物またはその塩である。これにより、第１の環式化合物と第２の環式化合物との間で立体障害が少ない等のために相互作用が生じやすく、第１の環式化合物と第２の環式化合物がともに皮膚へ浸透しやすくなると考えられる。
【００２６】
前述したように、第２の環式化合物も芳香族化合物であることが望ましい。また、第２の環式化合物はヒドロキシル基、カルボキシル基または両方を含むことが望ましい。第２の環式化合物の塩は、第２の環式化合物のカルボキシル基またはヒドロキシル基からプロトンが脱離したアニオンと任意の１価、または多価のカチオンとの塩を含む。
【００２７】
第２の環式化合物による美容効果として、例えば、美白、抗シワ、ＵＶカット、保湿効果等を有していてもよい。このような条件を満たす美容成分は、例えば、レチノール、レチナール、レチノイン酸等のビタミンＡ、チアミン、リボフラビン、ピリドキシン、ピリドキサミン、葉酸等のビタミンＢ、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ、α−トコフェロール等のビタミンＥ、フィロキノン、メナキノンのビタミンＫ等で代表されるビタミンやトレチノイン、パルミチン酸レチノール等のビタミンＡ誘導体、グリセリルアスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド等のビタミンＣ誘導体、酢酸α―トコフェロール、α―トコフェリルキノン、トコフェリルリン酸等のビタミンＥ誘導体、トラネキサム酸、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、４−メトキシサリチル酸カリウム、ルシノール、エラグ酸やゴッシペチン、ミリセチン、ルチン等のフラボノール、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジン等のアミノ酸等がある。また、第２の環式化合物による医療効果として、例えば、鎮痛、血管拡張、狭心症治療、喘息治療等の効果を有してもよい。このような条件を満たす医療成分は、例えば、アセチルサリチル酸、塩酸チアラミド、アセトアミノフェン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ミノキシジル、フィナステリド、セファランチン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、ビソプロロール、エストロン、エストラジオール、エストリオール等が挙げられる。
【００２８】
本開示の化粧料または医療材料が主として美白等の効果を奏する化粧料または医療材料として用いられる場合、第２の環式化合物は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アルブチン、およびエラグ酸からなる群から選ばれる少なくとも１種を含むのが好ましい。
【００２９】
本開示で用いる有効成分はこれらの第２の環式化合物の１種を含んでいてもよいし、同じ用途の２種以上または異なる用途の２種以上を含んでいてもよい。また、これらの第２の環式化合物の塩、塩酸塩等であってもよい。
【００３０】
第２の環式化合物またはその塩の分子量は、望ましくは４０００以下である。分子量が４０００以下の場合、第２の環式化合物の分子またはイオンのサイズが小さくなり、第２の環式化合物が皮膚へ浸透しやすくなる。さらに、第２の環式化合物またはその塩の分子量が、より望ましくは５００以下である。分子量が５００以下の場合、第２の環式化合物の分子またはイオンのサイズがより小さくなり、第２の環式化合物が皮膚により浸透しやすくなる。
【００３１】
また、前述の様に第１の環式化合物は、第２の環式化合物またはその塩よりも高い疎水性を備える方が望ましい。これにより、経皮吸収促進剤である第１の環式化合物を用いた場合に、第１の環式化合物と第２の環式化合物との複合体の疎水性が、第２の環式化合物単体に比べて増加し、第２の環式化合物が経皮吸収されやすくなる。
【００３２】
特に、第２の環式化合物の分配係数が０未満である場合、第２の環式化合物単独では、経皮吸収されにくい。このような分配係数が０未満の第２の環式化合物を用いる場合、第１の環式化合物による経皮吸収促進効果がより効果的に働き、皮膚への吸収を高めることができる。例えば、分配係数が０未満である第２の環式化合物として、リボフラビン、ピリドキシン、ピリドキサミン、葉酸、グリセリルアスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３−ＯーメチルーＬ−アスコルビン酸、トコフェリルリン酸、アルブチン、コウジ酸、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、ヒスチジン、ルチン、一硝酸イソソルビド等が挙げられる。
【００３３】
アスコルビン酸は例えば、シミやシワ等に効果があることが知られている。アスコルビン酸の分子量は２００以下であるが、分配係数は−１．８５と言われている。このため、アスコルビン酸は、一般に肌浸透性が低い。本開示の化粧料または医療材料の第２の環式化合物としてアスコルビン酸を用いる場合、以下の実施例で説明するように、第１の環式化合物を利用すると皮膚への吸収を単独で用いる場合に比べて高められる。
【００３４】
（３）生体適合膜
生体適合膜は、第１の環式化合物またはその塩と、第２の環式化合物またはその塩との少なくとも一方を保持可能である。生体適合膜は皮膚等に接触または貼付させるため、生体適合性を備えていることが望ましい。生体適合性があるとは、その使用により、皮膚等の生体に、赤み、かぶれ等が生じにくいこと、あるいは、多くの被検体に対してはこれらが生じにくいことを意味する。
【００３５】
生体適合膜は、後述するように、固体状態、適当な液体に溶解された状態、または、ゲルに分散された状態の第１の環式化合物またはその塩と、第２の環式化合物またはその塩との少なくとも一方を保持することが可能である。これにより、第１の環式化合物および第２の環式化合物の少なくとも一方を安定して、生体、例えば皮膚に接触させた状態を維持することができる。
【００３６】
生体適合膜は自己支持可能であることが望ましい。自己支持可能とは、他の支持体無しに膜としての形態を維持できることを意味し、例えば指、ピンセットなどを用いて生体適合膜の一部をつまんで持ち上げたときに、その膜が破損することなく、支持体なしで全体を持ち上げることが可能であることを意味する。
【００３７】
生体適合膜の材料は、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリグルタミン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、グルテン、リグニン、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、キシラン、ポリ乳酸、セルロース、セルロース誘導体であるヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等の生体に安全とされる材料がよい。より好ましい材料は、再生セルロースである。再生セルロースは、天然セルロース特有のＩ型結晶を持たない特徴を有し、そのため水分を適度に保持しやすく、優れた調湿機能を有しうる。従って、再生セルロースは生体に装着した場合、適度な水分を保持しつつ蒸れやかぶれを起こしにくい。さらに、再生セルロースのポアや密度等の構造を制御することで第１、第２の環式化合物を担持する能力を高めることが期待できる。
【００３８】
生体適合膜の作製に用いる原料セルロースは、特に限定されない。例えば、植物種由来の天然セルロース、生物由来の天然セルロース、またはセロハンのような再生セルロースまたはセルロースナノファイバーのような加工したセルロースが適用され得る。また、原料セルロースの不純物濃度が１０ｗｔ％以下であると有益である。
【００３９】
生体適合膜は、３μｍ以下の厚さを有することが望ましい。生体適合膜の厚さが３μｍ以下であれば、皮膚に配置した時に違和感が少なく、装着性を高められる。特に生体適合膜の厚さは、２０ｎｍ以上１３００ｎｍ以下がより望ましい。１３００ｎｍ以下の厚さであれば、接着剤または粘着剤、あるいは接着層または粘着層等を用いずに、生体適合膜を皮膚に貼りつけることが可能となる。これによって、より生体に負担を与えることなくムレなどを軽減し、化粧料または医療材料を使用することができる。
【００４０】
生体適合膜は、化粧料または医療材料の用途および使用される皮膚の部位に応じた大きさを備えている。例えば、生体適合膜は、顔、腕などの皮膚に貼付され得る。本開示の実施形態による生体適合膜は、典型的には、７ｍｍ2以上の面積を有する。生体適合膜の面積が７ｍｍ2以上であると、例えば、シミなど皮膚の局所的な領域を覆って、美容効果を得ることが可能である。また、より大きな面積の生体適合膜を用いれば、広範囲に皮膚を覆うことが可能である。本開示の化粧料または医療材料は、皮膚以外の生体にも適用することができ、例えば、臓器の治癒効果を高めるために、臓器の表面に貼付することも可能である。
【００４１】
第１の環式化合物またはその塩を担持した生体適合膜の全質量に対する第１の環式化合物またはその塩の質量の比は、０．１以上５０質量比以下であることが望ましい。０．１質量比以上であれば、第１の環式化合物の経皮吸収促進の効果が得られ、第２の環式化合物を効果的に皮膚へ浸透させることができる。第１の環式化合物を５０質量比以下で生体適合膜に担持させる場合、生体適合膜は高い強度を維持し、安定的に皮膚に装着される。
【００４２】
第２の環式化合物またはその塩を担持した生体適合膜の全質量に対する第２の環式化合物またはその塩の質量の比は、０．５以上５０質量比以下であることが望ましい。０．５質量比以上であれば、第２の環式化合物を効果的に皮膚へ浸透させることができる。第２の環式化合物を５０質量比以下で生体適合膜に担持させる場合、生体適合膜は高い強度を維持し、安定的に皮膚に装着される。
【００４３】
（４）装着液
第１の環式化合物および第２の環式化合物のうち、少なくとも一方が固体である場合、生体適合膜に均一に第１の環式化合物および第２の環式化合物を担持させ、生体適合膜を配置した皮膚と密着させるため、化粧料または医療材料は装着液をさらに備えていてもよい。装着液には、生体に対して安全な液体を用いることができる。例えば、装着液は、純水、生理食塩水、化粧水、美容液等の水溶液、有機溶媒を含んだ化粧水、乳液、美容液、クリーム等から選ばれる１種以上を含む。望ましくは、装着液は、水および多価アルコールを含む。多価アルコールとしては、例えば、グリセロールおよびプロパンジオールなどが挙げられ、装着液はグリセロールおよびプロパンジオールの両方を含んでもよい。多価アルコールは水よりもやや疎水性を有するため、水および多価アルコールを含む装着液は、第１の環式化合物および第２の環式化合物の両方を溶解させることが可能である。これによって、第１の環式化合物および第２の環式化合物を均一に生体適合膜中に配置させ、第１の環式化合物と第２の環式化合物とが相互作用し、複合体を皮膚へ浸透させることが可能となる。
【００４４】
装着液の濃度は、例えば、５質量％以上１０質量％以下のグリセロール、５質量％以上１５質量％以下のプロパンジオール、および残部の水を含むことが望ましい。この配合の装着液は皮膚等に対する刺激等も少ないため、装着液を含有した生体適合膜を長時間容易に装着することが可能である。
【００４５】
（５）他の成分
第１の環式化合物および第２の環式化合物以外の化粧料または医療材料の成分を含んでいてもよい。例えば、化粧料の成分として、ヒアルロン酸、セラミド、コラーゲン、アミノ酸、エラスチン、各種エキス、クエン酸、レシチン、カルボマー、キサンタンガム、デキストラン、パルミチン酸、ラウリン酸、ワセリン、酸化チタン、酸化鉄、フェノキシエタノール、フラーレン、アスタキサンチン、コエンザイム、ヒトオリゴペプチド、グリセリン、ジグリセリン、乳酸ナトリウム、ソルビトール、ピロリドンカルボン酸、脂肪酸ポリグリセリル、ポリグリセリン、ホホバオイル、トリメチルグリシン、マンニトール、トレハロース、グリコシルトレハロース、プルラン、エリスリトール、エラスチン、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、エチルヘキサン酸エチル、アクリル酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、スクワラン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸グリセリン、エタノール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、エクトイン等が挙げられる。また、医療材料の成分としては、硝酸イソソルビド、インドメタシン、ジフルコルトロン吉草酸エステル、アシクロビル、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、フェルビナク、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ロキソプロフェン、サリチル酸メチル、タクロリムス等が挙げられる。
【００４６】
（化粧料または医療材料の態様）
化粧料または医療材料は種々の態様で構成され得る。
【００４７】
（１）第１および第２の環式化合物を生体適合膜に担持
第１の環式化合物および第２の環式化合物は予め生体適合膜に担持されていてもよい。第１の環式化合物および第２の環式化合物が常温で固体である場合、第１の環式化合物および第２の環式化合物を固体の状態で生体適合膜に担持させることができる。例えば、第２の環式化合物がアスコルビン酸である場合、還元型がメラニン産出量抑制やヒアルロン酸合成やＵＶカット等の美容効果を有すると考えられる。しかし、アスコルビン酸は水溶液中では還元型から酸化型に容易に変化する。従って、生体適合膜に、第２の環式化合物として還元型アスコルビン酸を固体状態で担持させると酸化されにくくなる。同様に第１の環式化合物を固体状態で担持させる。これによって、第１の環式化合物および第２の環式化合物を長期間、安定して保持することが可能である。
【００４８】
第１および第２の環式化合物は、生体適合膜中に担持されていてもよいし、生体適合膜の表面に担持されていてもよい。摩擦などによって、第１および第２の環式化合物が除去され得ることを抑制するためには、第１および第２の環式化合物は、生体適合膜中に担持されていることが望ましい。
【００４９】
（２）第１および第２の環式化合物の一方を生体適合膜に担持
第１の環式化合物および第２の環式化合物の一方は予め生体適合膜に担持されていてもよい。第１の環式化合物および第２の環式化合物の他方は、化粧料または医療材料の使用時に、例えば、装着液に他方を溶解させ、生体適合膜に装着液を含ませることによって、２つの環式化合物を生体適合膜に配置してもよい。また、例えば、第１の環式化合物と第２の環式化合物の相互作用が強いために分解する等の悪影響がある場合には、一方を分離して保持する目的で生体適合膜に担持させなくてもよい。
【００５０】
（３）第１および第２の環式化合物を後から配置
第１および第２の環式化合物は生体適合膜と分離して保管されていてもよい。つまり、第１の環式化合物および第２の環式化合物の両方を、生体適合膜には担持させず、使用時に、生体適合膜に配置してもよい。この場合、例えば、使用時に、第１の環式化合物および第２の環式化合物を装着液に溶解させ、２つの環式化合物が溶解した装着液を生体適合膜に滴下などによって配置してもよい。あるいは、第１の環式化合物および第２の環式化合物をそれぞれ溶解した第１の装着液および第２の装着液を調製し、使用時に、第１の装着液および第２の装着液を生体適合膜に滴下させることなどによって配置してもよい。これらの形態では、生体適合膜に担持させる場合と比較して、第１の環式化合物および第２の環式化合物をより肌表面に配置させることができ、肌への浸透量を向上させることができる場合がある。
【００５１】
（化粧料または医療材料の使用方法）
本開示の化粧料または医療材料は、第１の環式化合物またはその塩と第２の環式化合物またはその塩とを生体適合膜に保持させて、前記生体適合膜を皮膚に接触させて使用する。生体適合膜を皮膚に接触させ、使用する際に、第１の環式化合物またはその塩と第２の環式化合物またはその塩とが生体適合膜に保持されていればよく、本開示の化粧料または医療材料は、前述の態様の（１）〜（３）のいずれの態様であってもよい。本開示の化粧料または医療材料の使用方法は、装着液を配置するタイミングによって以下の３つに分類される。前述の３つの使用態様のいずれを用いる場合にも装着液を以下の３種類のタイミングで配置し得る。
（１）皮膚への滴下をする場合
装着液をまず皮膚の表面に滴下し、滴下した装着液を覆うように生体適合膜を皮膚に貼付する。
（２）生体適合膜への滴下をする場合
装着液をまず、生体適合膜に含ませて、装着液を含んだ生体適合膜を皮膚に貼付する。
（３）皮膚へ配置した生体適合膜への滴下をする場合
生体適合膜をまず皮膚に配置し、生体適合膜の上から、装着液を滴下する。
【００５２】
これらのいずれのタイミングで装着液を用いても、皮膚と装着液とが接触した状態を生体適合膜が安定して維持することができる。このため、装着液中の第１の環式化合物および第２の環式化合物が相互作用した状態で皮膚へ安定して長時間経皮吸収させることが可能である。
【００５３】
（効果）
本開示の化粧料または医療材料によれば、式（１）で示される第１の環式化合物またはその塩と、有効成分としての第２の環式化合物またはその塩とは、環構造を有するため、第１の環式化合物と第２の環式化合物との間で相互作用が生じやすくなり、第１の環式化合物と第２の環式化合物がともに皮膚へ浸透しやすくなる。また、式（１）で示される環式化合物は、比較的分配係数が大きく、経皮吸収されやすい物質である。このため、第２の環式化合物が水溶性である、すなわち第２の環式化合物の分配係数が小さく、経皮吸収されにくい物質であっても、第１の環式化合物と複合体を形成することによって、経皮吸収されやすくなり、第２の環式化合物を効果的に皮膚の内部へ浸透させることができる。
【００５４】
また、本開示の化粧料または医療材料は生体適合膜を備えており、生体適合膜は、例えば液体中に溶解した第１の環式化合物またはその塩と、第２の環式化合物またはその塩とを安定して保持することができる。生体適合膜は低刺激性であるため、用途に応じた時間皮膚へ貼付することが可能な化粧料または医療材料を実現することが可能である。
【００５５】
（化粧料または医療材料の製造方法）
（１）第１の環式化合物および第２の環式化合物
第１の環式化合物および第２の環式化合物は、用途および必要に応じた純度および被検体に対する安全性等を備えた市販品を使用することができる。
【００５６】
（２）装着液
装着液は、純水、生理食塩水や、市販の化粧水、美容液等の水溶液、有機溶媒を含んだ化粧水、乳液、美容液、クリーム等や第１の環式化合物や美容・医療成分等を含んだ溶液および前述した多価アルコールを、前述した割合で混合した溶液等である。
【００５７】
（３）生体適合膜
再生セルロースを主成分とする生体適合膜は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
【００５８】
まず、溶媒にセルロースを溶解させることによりセルロース溶液を調製する。用いるセルロースは重量平均分子量３０，０００以上が望ましい。また、重量平均分子量１５０，０００以上のセルロースを用いると、１３００ｎｍ（１．３μｍ）以下の厚さを有する生体適合膜を安定に得られる。
【００５９】
セルロースとしては、所定の重量平均分子量を有していれば、パルプまたは綿花などの植物由来のセルロース、あるいは、バクテリアなどの生物が生成したセルロースなどを用いることができる。原料としてのセルロースの不純物濃度が１０ｗｔ％以下であると有益である。
【００６０】
溶媒としては、イオン液体を含有する溶媒を用いてもよい。少なくともイオン液体を含有する溶媒を用いることにより、セルロースを比較的短時間で溶解させることが可能である。イオン液体は、アニオンとカチオンとから構成される塩であり、１５０℃以下の温度において液体状態を示し得る。セルロースを溶解するイオン液体としては、アミノ酸またはアルキルリン酸エステルを含むイオン液体を用い得る。このようなイオン液体を溶媒として用いることにより、分子量の低下を抑制しながらセルロースを溶解させ得る。特に、アミノ酸は、生体内に存在する成分であることから、アミノ酸を含むイオン液体は、より生体に対して安全な再生生体適合膜の作製を可能にするといえる。
【００６１】
セルロースを溶解するイオン液体として、例えば、下記の一般式（ｓ１）で表されるイオン液体を用いることができる。一般式（ｓ１）で表されるイオン液体は、アニオンがアミノ酸である例である。一般式（ｓ１）から分かるように、この例では、アニオンは、末端カルボキシル基および末端アミノ基を含んでいる。一般式（ｓ１）で表されるイオン液体のカチオンは、第四級アンモニウムカチオンであってもよい。
【化２】
2019171843.tif 000006
【００６２】
一般式（ｓ１）中、Ｒ1〜Ｒ6は、独立して、水素原子または置換基を表す。置換基は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはフェニル基であり得、炭素鎖に分岐を含んでいてもよい。置換基は、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基などを含んでいてもよい。ｎは１以上５以下の整数である。
【００６３】
あるいは、セルロースを溶解するイオン液体として、下記の一般式（ｓ２）で表されるイオン液体を用いることもできる。下記の一般式（ｓ２）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素原子または炭素数が１から４（Ｃ1−Ｃ4）のアルキル基を表す。
【化３】
2019171843.tif 000007
【００６４】
得られたセルロース溶液を適当な基板に塗布し、基板に支持された高分子ゲルシート（液膜ともいう）を得る。その後、セルロースを溶解させない液体（以下、「リンス液」と呼ぶことがある。）に基板上の高分子ゲルシートを浸漬させる。この工程は、高分子ゲルシートからイオン液体を含有する溶媒を除去する、高分子ゲルシートの洗浄の工程であるといってもよい。
【００６５】
高分子ゲルシートを浸漬させる液体（リンス液）は、少なくともイオン液体に溶解可能な溶媒を用い得る。このような液体の例は、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、オクタノール、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
【００６６】
その後、高分子ゲルシートから溶媒などを除去する。換言すれば、高分子ゲルシートを乾燥させる。乾燥方法としては、自然乾燥、真空乾燥、加熱乾燥、凍結乾燥、超臨界乾燥などの種々の乾燥方法を適用できる。真空加熱を行ってもよい。乾燥における条件は、特に限定されず、セルロース溶液の溶解に用いた溶媒およびリンス液等の一部または全部を除去するために十分な時間および温度を適用すればよい。高分子ゲルシートから溶媒などを除去することにより、生体適合膜が得られる。
【００６７】
第１の環式化合物および第２の環式化合物の少なくとも一方を生体適合膜に担持させる場合には、例えば、高分子ゲルシートから前述の溶媒及びリンス液を除去する前または／およびその後に、第１の環式化合物および第２の環式化合物の少なくとも一方を溶解させた溶液に得られた生体適合膜を浸漬し、生体適合膜を溶液から取り出して乾燥させる。これにより、第１の環式化合物および第２の環式化合物の少なくとも一方が担持された生体適合膜が得られる。
【００６８】
第１の環式化合物および第２の環式化合物を溶解させる溶媒としては、水、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、グリセロール、プロパンジオール、１、３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール、ジメチコン等が挙げられる。またこれらの溶液を複数用いてもよい。また、シートを美容・医療用等の成分を含んだ溶液に含侵させ担持させてもよいし、美容・医療用等の成分を噴霧や蒸着等で担持させてもよい。
【００６９】
第１の環式化合物および第２の環式化合物以外の、有効成分なども同様にして、生体適合膜に担持させることができる。
【００７０】
（実施例）
以下、本開示の化粧料または医療材料の実施例を説明する。
【００７１】
実施例では、第１の環式化合物および第２の環式化合物として以下の表１〜３に示す化合物を用いた。また、比較例として、第１の環式化合物の代わりに用いたニコチンアミドおよびロイシン酸を表２に示す。以下の実施例において、第２の環式化合物を美容剤と呼ぶ場合がある。
【００７２】
【表１】
2019171843.tif 000008
【００７３】
【表２】
2019171843.tif 000009
【００７４】
【表３】
2019171843.tif 000010
【００７５】
（１）実施例１
実施例１は、実施例１Ａ〜実施例１Ｉで構成される。実施例１では、第２の環式化合物としてアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムを、第１の環式化合物としてニコチン酸またはニコチン酸ナトリウムまたは没食子酸またはフェルラ酸ナトリウムまたはピリドキサール塩酸塩またはメントールを膜中に担持させた生体適合膜を用いた。
【００７６】
＜実施例１Ａ＞
（生体適合膜の作製）
純度が９０％以上の、木材を原料とした漂白パルプ由来のセルロースをイオン液体で溶解させ、セルロース溶液を調製した。イオン液体としては、式（ｓ２）においてＲ1がメチル基、Ｒ2〜Ｒ4がエチル基であるイオン液体を用いた。基板上にセルロース溶液を付与することにより高分子ゲルシートを形成した。この時、生体適合膜の厚さがねらい厚さ９００ｎｍとなるように塗布厚みを調整した。基板および高分子ゲルシートの洗浄を実行した。
【００７７】
さらに、アスコルビン酸ナトリウムおよびニコチン酸ナトリウムを水に溶解させた溶液中に洗浄した高分子ゲルシートを浸漬させ、乾燥させることで、膜に対する質量比として、アスコルビン酸ナトリウム２．７％及びニコチン酸ナトリウム０．２％を担持させた、実施例１Ａの第１の環式化合物および第２の環式化合物を担持した生体適合膜を得た。膜は、概ね５ｃｍ角の形状と、透明な外観を有していた。
【００７８】
（膜中の第２の環式化合物及び第１の環式化合物の定量方法）
膜中のアスコルビン酸ナトリウムおよびニコチン酸ナトリウムの、膜に対する質量比は以下の方法で得た。予め、ニコチン酸ナトリウムを超純水に溶解させ、その濃度と吸光光度計ＵＶ−１６００（島津製作所）で測定した各々２６６、２２０ｎｍの吸光度について検量線を引き、傾きａ266、ａ220を各々得た。同様にして、アスコルビン酸ナトリウムを超純水に溶解させ、その濃度と２６６ｎｍの吸光度について検量線を引き、傾きｂ266を得た。膜を超純水に浸漬し、超音波で１時間膜中の成分を抽出させた溶液の２２０ｎｍの吸光度Ｉ220から抽出した溶液中のニコチン酸濃度ＣNをこの検量線を用いて求めた。さらに、抽出した溶液量Ｌを掛け膜質量Ｗで除することで膜中のアスコルビン酸ナトリウムの質量比ＤNを得た。すなわち、下記式のようになる。
【数１】
2019171843.tif 000011
【数２】
2019171843.tif 000012
【００７９】
一方、アスコルビン酸ナトリウムについては、アスコルビン酸ナトリウムとニコチン酸ナトリウムのスペクトラムの一部が被ってしまうため、アスコルビン酸ナトリウムの濃度をそのままでは計算できない。そこで、まず抽出した液の吸光度Ｉ266を得た。次に、得られたニコチン酸ナトリウム濃度ＣNからニコチン酸ナトリウムによる２６６ｎｍの吸光度ＩN266を算出した。これらの値とｂ266を用いて、式（III）、（IV）を利用してアスコルビン酸濃度ＣA、及び膜中のアスコルビン酸ナトリウムの質量比ＤNを得た。
【数３】
2019171843.tif 000013
【数４】
2019171843.tif 000014
【００８０】
（第２の環式化合物を保持した生体適合膜の培養皮膚による美容効果検証）
メラニン細胞を含む三次元培養表皮モデルは、ＭＥＬ−３００Ａ（倉敷紡績株式会社、以下ＭＥＬ）を用いた。培養試験中は、ＣＯ2インキュベーター（３７度、５％ＣＯ2）にて、ＥＰＩ−１００ＬＬＭＭ長期維持培地（倉敷紡績株式会社、以下ＥＰＩ）を用いて、維持、培養を実施した。ＭＥＬをプレートに移動させた後、２ｍｌのＥＰＩで予備培養を行った。次に、５ｍｌのＥＰＩを添加したプレートにＭＥＬを移動した。ＭＥＬの角質側に実施例１Ａの膜を設置し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で膜表面を湿らした。ＥＰＩは膜設置１日後及びその後は、２日に１回交換し、生体適合膜及びＰＢＳを４日に１回交換した。
【００８１】
膜設置後１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過濃度ＰAを超純水の代わりにＥＰＩを用いた以外、（膜中の第２の環式化合物及び第１の環式化合物の定量方法）の式（Ｉ）〜（III）を用いて同様にして求めた。得られたアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過濃度ＰAとＥＰＩの溶液量ＶEPIから式（V）を用いて、１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量ＭAを求めた。
【数５】
2019171843.tif 000015
【００８２】
２週間継続培養した後に、アラマーブルー法でＭＥＬの細胞生存率を求めた。０．２０ｇ  アラマーブルー（コスモバイオ社）を１．８ｇＥＰＩに添加した溶液をプレートに滴下し、ＭＥＬを設置した。２時間培養した後に、培地上清の蛍光強度（励起波長５４４ｎｍ、測定波長５９０ｎｍ）を分光蛍光光度計ＦＰ−８５００（ＪＡＳＣＯ社）で測定した。細胞生存率は、後述の比較例１Ａの膜を添加した際の蛍光強度に対する割合として算出した。
【００８３】
ＭＥＬをＰＢＳで洗浄した後に、ＭＥＬから培養皮膚部位を切り出し、ガラス瓶に移動した。そして、エタノールとジエチルエーテルが等質量比の溶液、次にジエチルエーテルに半日以上、置換洗浄した。洗浄した培養皮膚部位を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に浸すことで、培養皮膚中のメラニンを溶解させた。培養皮膚中のメラニン含有量は、４０５ｎｍの吸光度を吸光光度計ＵＶ−１６００（島津製作所）で測定し、予め、合成メラニン（シグマアルドリッチジャパン株式会社）の溶解濃度と吸光度による検量線から算出した。
【００８４】
＜実施例１Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとニコチン酸を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．６％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％ニコチン酸を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００８５】
＜実施例１Ｃ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸とニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．６％アスコルビン酸及び０．２％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００８６】
＜実施例１Ｄ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製においてアスコルビン酸とニコチン酸を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸及び０．２％ニコチン酸を担持させた膜を得た以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００８７】
＜実施例１Ｅ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとバニリン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％バニリン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００８８】
＜実施例１Ｆ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムと没食子酸を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％没食子酸を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００８９】
＜実施例１Ｇ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとフェルラ酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％フェルラ酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９０】
＜実施例１Ｈ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとピリドキサール塩酸塩を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％ピリドキサール塩酸塩を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９１】
＜実施例１Ｉ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、洗浄した高分子ゲルシートを、アスコルビン酸ナトリウムとメントールを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％メントールを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。実施例１Ａの（膜中の第２の環式化合物及び第１の環式化合物の定量方法）と同様の方法で、膜中のアスコルビン酸ナトリウムを求め、無水酢酸を用い反応量から求めたアスコルビン酸ナトリウムに必要な量を差し引くことで、膜中のメントールの量を求めた。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９２】
＜比較例１＞
比較例１は、比較例１Ａ〜比較例１Ｎで構成される。比較例１では、担持物の無い生体適合膜か、第２の環式化合物もしくは第１の環式化合物のみの担持生体適合膜を用いた。
【００９３】
＜比較例１Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、美容成分溶液に浸漬させなかった以外、実施例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９４】
＜比較例１Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９５】
＜比較例１Ｃ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．６％アスコルビン酸を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９６】
＜比較例１Ｄ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、ニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９７】
＜比較例１Ｅ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、ニコチン酸を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％ニコチン酸を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９８】
＜比較例１Ｆ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、バニリン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％バニリン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【００９９】
＜比較例１Ｇ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、没食子酸を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％没食子酸を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１００】
＜比較例１Ｈ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、フェルラ酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％フェルラ酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１０１】
＜比較例１Ｉ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、ピリドキサール塩酸塩を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％ピリドキサール塩酸塩を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１０２】
＜比較例１Ｊ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、メントールを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％メントールを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１０３】
＜比較例１Ｋ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとニコチンアミドを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％ニコチンアミドを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１０４】
＜比較例１Ｌ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、ニコチンアミドを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％ニコチンアミドを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１０５】
＜比較例１Ｍ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとロイシン酸を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、２．７％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％ロイシン酸を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１０６】
＜比較例１Ｎ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、ロイシン酸を溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．２％ロイシン酸を担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１０７】
＜実施例１の考察＞
表４に実施例１Ａ〜１Ｉ及び比較例１Ａ〜１Ｎの１日後のアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０１０８】
【表４】
2019171843.tif 000016
【０１０９】
表４によれば、実施例１Ａと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｄを比較すると２．７％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％ニコチン酸ナトリウムの担持により、第２の環式化合物（美容剤）の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１０】
実施例１Ｂと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｅを比較すると２．６％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％ニコチン酸の担持により、第２の環式化合物の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１１】
実施例１Ｃと比較例１Ａ、１Ｃ、１Ｄを比較すると２．６％アスコルビン酸と０．２％ニコチン酸ナトリウムの担持により、第２の環式化合物の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１２】
実施例１Ｄと比較例１Ａ、１Ｃ、１Ｅを比較すると２．７％アスコルビン酸と０．２％ニコチン酸の担持により、第２の環式化合物の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１３】
実施例１Ｅと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｆを比較すると２．７％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％バニリン酸ナトリウムの担持により、第２の環式化合物の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１４】
実施例１Ｆと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｇを比較すると２．７％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％の没食子酸の担持により、第２の環式化合物の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１５】
実施例１Ｇと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｈを比較すると２．７％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％のフェルラ酸ナトリウムの担持により、第２の環式化合物の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１６】
実施例１Ｈと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｉを比較すると２．７％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％のピリドキサール塩酸塩の担持により、第２の環式化合物の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１７】
実施例１Ｉと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｊを比較すると２．７％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％のメントールの担持により、第２の環式化合物の透過量が飛躍的に向上し、メラニン産出量を低下させられた。
【０１１８】
比較例１Ｋと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｌを比較すると２．７％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％のニコチンアミドの担持により、第２の環式化合物の透過量は向上せず、メラニン産出量を低下させられなかったことがわかる。
【０１１９】
比較例１Ｍと比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｎを比較すると２．７％アスコルビン酸ナトリウムと０．２％のロイシン酸の担持により、第２の環式化合物の透過量は向上せず、メラニン産出量を低下させられなかったことがわかる。
【０１２０】
以上より、第１の環式化合物としてニコチン酸ナトリウム、ニコチン酸、バニリン酸ナトリウム、没食子酸、フェルラ酸ナトリウム、ピリドキサール塩酸塩、メントールを利用することで、第２の環式化合物（美容剤）のアスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量が飛躍的に上昇し、培養皮膚のメラニン産出量を抑制できる。
【０１２１】
＜実施例２＞
実施例２は、実施例２Ａ−２Ｇで構成される。実施例１で作製した生体適合膜中のアスコルビン酸ナトリウムの長期間に渡る還元型アスコルビン酸の量を調査した。
【０１２２】
＜実施例２Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、実施例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。初期及び２０℃条件下で、一週間、四週間保管した生体適合膜を、２ｇの超純水に浸漬し、１時間超音波洗浄した。その溶液中の還元型アスコルビン酸量をアスコルビン酸定量キット（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ社）により定量し、初期の膜中に含まれるアスコルビン酸ナトリウムの量で規格化し、還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１２３】
＜実施例２Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、実施例１Ｂと同様にして生体適合膜を得た。実施例２Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１２４】
＜実施例２Ｃ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、実施例１Ｅと同様にして生体適合膜を得た。実施例２Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１２５】
＜実施例２Ｄ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、実施例１Ｆと同様にして生体適合膜を得た。実施例２Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１２６】
＜実施例２Ｅ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、実施例１Ｇと同様にして生体適合膜を得た。実施例２Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１２７】
＜実施例２Ｆ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、実施例１Ｈと同様にして生体適合膜を得た。実施例２Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１２８】
＜実施例２Ｇ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、実施例１Ｉと同様にして生体適合膜を得た。実施例２Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１２９】
＜比較例２＞
比較例２は、比較例２Ａ−２Ｇで構成される。アスコルビン酸ナトリウム及び第１の環式化合物を溶解させた水溶液で構成され、還元型アスコルビン酸の量を定量した。
【０１３０】
＜比較例２Ａ＞
アスコルビン酸ナトリウム及びニコチン酸ナトリウムを溶液に対する質量比で３．０％、０．２％各々溶解させたＰＢＳを作製した。この溶液を振動させ、水溶液に空気を十分含ませた後に、この溶液を２０℃条件下で一週間、四週間保管した。実施例１Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１３１】
＜比較例２Ｂ＞
アスコルビン酸ナトリウム及びニコチン酸を溶液に対する質量比で３．０％、０．２％各々溶解させたＰＢＳを作製した以外、比較例２Ａと同様に水溶液を作製した。実施例１Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１３２】
＜比較例２Ｃ＞
アスコルビン酸ナトリウム及びバニリン酸ナトリウムを溶液に対する質量比で３．０％、０．２％各々溶解させたＰＢＳを作製した以外、比較例２Ａと同様に水溶液を作製した。実施例１Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１３３】
＜比較例２Ｄ＞
アスコルビン酸ナトリウム及び没食子酸を溶液に対する質量比で３．０％、０．２％各々溶解させたＰＢＳを作製した以外、比較例２Ａと同様に水溶液を作製した。実施例１Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１３４】
＜比較例２Ｅ＞
アスコルビン酸ナトリウム及びフェルラ酸ナトリウムを溶液に対する質量比で３．０％、０．２％各々溶解させたＰＢＳを作製した以外、比較例２Ａと同様に水溶液を作製した。実施例１Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１３５】
＜比較例２Ｆ＞
アスコルビン酸ナトリウム及びピリドキサール塩酸塩を溶液に対する質量比で３．０％、０．２％各々溶解させたＰＢＳを作製した以外、比較例２Ａと同様に水溶液を作製した。実施例１Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１３６】
＜比較例２Ｇ＞
アスコルビン酸ナトリウム及びメントールを溶液に対する質量比で３．０％、０．２％各々溶解させたＰＢＳを作製した以外、比較例２Ａと同様に水溶液を作製した。実施例１Ａと同様にして、初期に対する一週間、四週間保管後の還元型アスコルビン酸の割合を求めた。
【０１３７】
＜実施例２の考察＞
表５に実施例２Ａ−２Ｆ、比較例２Ａ−２Ｆに対する一週間後と四週間後の還元型アスコルビン酸量の初期量に対する割合を示した。
【０１３８】
【表５】
2019171843.tif 000017
【０１３９】
表５によれば、アスコルビン酸をシート内に乾燥担持することで、少なくとも四週間は還元型アスコルビン酸を安定保持できた。
【０１４０】
＜実施例３＞
実施例３は、実施例３Ａ〜実施例３Ｆで構成される。実施例３では、第２の環式化合物としてアスコルビン酸ナトリウム及び、第１の環式化合物としてニコチン酸ナトリウムを膜中に担持させた生体適合膜を用いた。
【０１４１】
＜実施例３Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．５％アスコルビン酸ナトリウム及び０．１％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１４２】
＜実施例３Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、洗浄した高分子ゲルシートを、アスコルビン酸ナトリウムとニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液に浸漬させることで、膜に対する質量比として、０．５％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１４３】
＜実施例３Ｃ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．８％アスコルビン酸ナトリウム及び０．１％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１４４】
＜実施例３Ｄ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．８％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１４５】
＜実施例３Ｅ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．８％アスコルビン酸ナトリウム及び４．６％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１４６】
＜実施例３Ｆ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムとニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、４．６％アスコルビン酸ナトリウム及び０．２％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１４７】
＜比較例３＞
比較例３は、比較例３Ａ〜比較例３Ｄで構成される。比較例３では、アスコルビン酸ナトリウムもしくは、ニコチン酸ナトリウムのみ担持させた生体適合膜を用いた。
【０１４８】
＜比較例３Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、ニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．１％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１４９】
＜比較例３Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、ニコチン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、４．６％ニコチン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１５０】
＜比較例３Ｃ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．５％アスコルビン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１５１】
＜比較例３Ｄ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムを溶解させた美容成分溶液を用いて、膜に対する質量比として、０．８％アスコルビン酸ナトリウムを担持させた以外、実施例１Ａと同様にして膜を得た。美容効果検証も実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１５２】
＜実施例３の考察＞
表６に実施例１Ａ、３Ａ〜３Ｆ及び比較例１Ａ、１Ｂ、１Ｄ及び３Ａ〜３Ｄの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０１５３】
【表６】
2019171843.tif 000018
【０１５４】
表６より０．５％以上のアスコルビン酸ナトリウム及び０．１％以上のニコチン酸ナトリウムを担持させた生体適合膜とＰＢＳを用いると、第２の環式化合物の透過量が上昇し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０１５５】
＜実施例４＞
実施例１Ａに基づき、美容効果検証においてＰＢＳの変わりに質量比１０％グリセロール、質量比５％プロパンジオール、質量比８５％ＰＢＳ溶液を用いて、メラニン産出量を調べた。
【０１５６】
＜実施例４Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、実施例１Ａと同様に生体適合膜を得た。美容効果検証においてＰＢＳのみの代わりに質量比１０％グリセロール、質量比５％プロパンジオールを添加したＰＢＳを用いたこと以外は、実施例１Ａに従い美容効果検証を実施した。
【０１５７】
＜実施例４の考察＞
表７に実施例１Ａ、４Ａ及び比較例１Ａの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０１５８】
【表７】
2019171843.tif 000019
【０１５９】
表７によれば、実施例４Ａと実施例１Ａ、比較例１Ａを比較すると、ＰＢＳだけよりも１０％グリセロール、５％プロパンジオールを添加したＰＢＳ溶液を用いることで、ＰＢＳ以上にメラニン産出量を抑制できるとわかる。
【０１６０】
＜実施例５＞
実施例５は、実施例５Ａ〜実施例５Ｆで構成される。実施例５では、アスコルビン酸ナトリウムのみを膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりにニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた。
【０１６１】
＜実施例５Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例３Ｃと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．１０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１６２】
＜実施例５Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例３Ｃと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１６３】
＜実施例５Ｃ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例３Ｄと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．１０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１６４】
＜実施例５Ｄ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例３Ｄと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１６５】
＜実施例５Ｅ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例３Ｄと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比５．０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１６６】
＜実施例５Ｆ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ｂと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１６７】
＜比較例４＞
比較例４は、比較例４Ａ〜比較例４Ｃで構成される。比較例４では、ＰＢＳの代わりにニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた。
【０１６８】
＜比較例４Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．１０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１６９】
＜比較例４Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１７０】
＜比較例４Ｃ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比５．０％のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１７１】
＜実施例５の考察＞
表８に実施例５Ａ〜５Ｆ及び比較例１Ａ、１Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、４Ａ〜４Ｃの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０１７２】
【表８】
2019171843.tif 000020
【０１７３】
表８によれば、０．５％以上のアスコルビン酸ナトリウムを担持させた膜と、０．１０％以上のニコチン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた時、第２の環式化合物（美容剤）の浸透量が増加し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０１７４】
＜実施例６＞
実施例６は、実施例６Ａ〜実施例６Ｃで構成される。実施例６では、アスコルビン酸ナトリウムのみを膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりにニコチン酸を添加したＰＢＳを用いた。
【０１７５】
＜実施例６Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例３Ｄと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のニコチン酸を添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１７６】
＜実施例６Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ｂと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のニコチン酸を添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１７７】
＜実施例６Ｃ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ｂと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比２．０％のニコチン酸を添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１７８】
＜比較例５＞
比較例５は、比較例５Ａ〜比較例５Ｂで構成される。比較例５では、生体適合膜と美容効果検証において、ＰＢＳの代わりにニコチン酸を添加したＰＢＳを用いた。
【０１７９】
＜比較例５Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のニコチン酸を添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１８０】
＜比較例５Ｂ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比２．０％のニコチン酸を添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１８１】
＜実施例６の考察＞
表９に実施例６Ａ〜６Ｃ及び比較例１Ａ、１Ｂ、３Ｄ、５Ａ、５Ｂの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０１８２】
【表９】
2019171843.tif 000021
【０１８３】
表９によれば、０．８％以上のアスコルビン酸ナトリウムを担持させた膜と、０．２０％以上のニコチン酸を添加したＰＢＳを用いた時、第２の環式化合物（美容剤）の透過量が向上し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０１８４】
＜実施例７＞
実施例７は、実施例７Ａで構成される。実施例７では、アスコルビン酸ナトリウムのみを膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりに没食子酸を添加したＰＢＳを用いた。
【０１８５】
＜実施例７Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ｂと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％の没食子酸を添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１８６】
＜比較例６＞
比較例６は、比較例６Ａで構成される。比較例６では、生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりに没食子酸を添加したＰＢＳを用いた。
【０１８７】
＜比較例６Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％の没食子酸を添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１８８】
＜実施例７の考察＞
表１０に実施例７Ａ及び比較例１Ｂ、６Ａの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０１８９】
【表１０】
2019171843.tif 000022
【０１９０】
表１０によれば、２．７％のアスコルビン酸ナトリウムを担持させた膜と、０．２０％の没食子酸を添加したＰＢＳを用いた時、第２の環式化合物透過量が向上し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０１９１】
＜実施例８＞
実施例８は、実施例８Ａで構成される。実施例８では、アスコルビン酸ナトリウムのみを膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりにメントールを添加したＰＢＳを用いた。
【０１９２】
＜実施例８Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ｂと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のメントールを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１９３】
＜比較例７＞
比較例７は、比較例７Ａで構成される。比較例７では、生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりにメントールを添加した溶液を用いた。
【０１９４】
＜比較例７Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比０．２０％のメントールを添加した溶液を用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０１９５】
＜実施例８の考察＞
表１１に実施例８Ａ及び比較例１Ｂ、７Ａの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０１９６】
【表１１】
2019171843.tif 000023
【０１９７】
表１１によれば、２．７％のアスコルビン酸ナトリウムを担持させた膜と、０．２０％のメントールを添加した溶液を用いた時、第２の環式化合物透過量が向上し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０１９８】
＜実施例９＞
実施例９は、実施例９Ａで構成される。実施例９では、没食子酸のみを膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりにアスコルビン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた。
【０１９９】
＜実施例９Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ｇと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比３．０％のアスコルビン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０２００】
＜比較例８＞
比較例８は、比較例８Ａで構成される。比較例８では、生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりにアスコルビン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた。
【０２０１】
＜比較例８Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比３．０％のアスコルビン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０２０２】
＜実施例９の考察＞
表１２に実施例９Ａ及び比較例１Ｇ、８Ａの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０２０３】
【表１２】
2019171843.tif 000024
【０２０４】
表１２によれば、０．２％の没食子酸を担持させた膜と、３．０％のアスコルビン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた時、第２の環式化合物透過量が向上し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０２０５】
＜実施例１０＞
実施例１０は、実施例１０Ａで構成される。実施例１０では、メントールのみを膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳの代わりにアスコルビン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた。
【０２０６】
＜実施例１０Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、比較例１Ｊと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳの代わりに生体適合膜に対する質量比３．０％のアスコルビン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた以外は実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０２０７】
＜実施例１０の考察＞
表１３に実施例１０Ａ及び比較例１Ｊ、８Ａの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０２０８】
【表１３】
2019171843.tif 000025
【０２０９】
表１３によれば、０．２％のメントールを担持させた膜と、３．０％のアスコルビン酸ナトリウムを添加したＰＢＳを用いた時、第２の環式化合物透過量が向上し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０２１０】
＜実施例１１＞
実施例１１は、実施例１１Ａで構成される。実施例１１では、アルブチンと没食子酸を膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳを用いた。
【０２１１】
＜実施例１１Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムの代わりにアルブチン、ニコチン酸ナトリウムの代わりに没食子酸を用い、膜中のアルブチン及び没食子酸の膜に対する質量比を各々２．３、０．２％になるようにした以外、実施例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０２１２】
＜比較例９＞
比較例９は、比較例９Ａで構成される。比較例９では、アルブチンを膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳを用いた。
【０２１３】
＜比較例９Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムの代わりにアルブチンを用い、膜中のアルブチンの膜に対する質量比を２．３％になるようにした以外、実施例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０２１４】
＜実施例１１の考察＞
表１４に実施例１１Ａ及び比較例９Ａ、１Ｇの１日後のアルブチンの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０２１５】
【表１４】
2019171843.tif 000026
【０２１６】
表１４によれば、２．３％のアルブチンと０．２％の没食子酸を担持させた膜とＰＢＳを用いた時、第２の環式化合物透過量が向上し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０２１７】
＜実施例１２＞
実施例１２は、実施例１２Ａで構成される。実施例１２では、エラグ酸と没食子酸を膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳを用いた。
【０２１８】
＜実施例１２Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムの代わりにエラグ酸、ニコチン酸ナトリウムの代わりに没食子酸を用い、膜中のエラグ酸及び没食子酸の膜に対する質量比を各々０．５、０．２％になるようにした以外、実施例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０２１９】
＜比較例１０＞
比較例１０は、比較例１０Ａで構成される。比較例１０では、エラグ酸を膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳを用いた。
【０２２０】
＜比較例１０Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、アスコルビン酸ナトリウムの代わりにエラグ酸を用い、膜中のエラグ酸の膜に対する質量比を０．５％になるようにした以外、実施例１Ａと同様にして生体適合膜を得た。美容効果検証において、実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０２２１】
＜実施例１２の考察＞
表１５に実施例１２Ａ及び比較例１０Ａ、１Ｇの１日後のエラグ酸の培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０２２２】
【表１５】
2019171843.tif 000027
【０２２３】
表１５によれば、０．５％のエラグ酸と０．２％の没食子酸を担持させた膜とＰＢＳを用いた時、第２の環式化合物透過量が向上し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【０２２４】
＜実施例１３＞
実施例１３は、実施例１３Ａで構成される。実施例１３では、アスコルビン酸ナトリウムとシリンガ酸を膜中に担持させた生体適合膜を作製し、美容効果検証においてＰＢＳを用いた。
【０２２５】
＜実施例１３Ａ＞
実施例１Ａの生体適合膜の作製において、ニコチン酸ナトリウムの代わりにシリンガ酸を用い、さらにねらい厚みを２７００ｎｍにし、膜中のアスコルビン酸及びシリンガ酸の膜に対する質量比が各々９．８、０．９％担持させた以外同様にして、生体適合膜を得た。美容効果検証において、ＰＢＳを用いた以外、実施例１Ａと同じ方法で評価した。
【０２２６】
＜実施例１３の考察＞
表１６に実施例１３Ａ、比較例１Ａの１日後のアスコルビン酸ナトリウムの培養皮膚透過量［μｍｏｌ／ｄａｙ］と、二週間の培養期間中に培養皮膚で生成されたメラニン産出量［μｇ／ｗｅｌｌ］を示した。なお、細胞生存率は実施例、比較例ともに９０％以上であることを確認した。
【０２２７】
【表１６】
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【０２２８】
表１６によれば、９．８％のアスコルビン酸ナトリウムと０．９％のシリンガ酸を担持させた膜とＰＢＳを用いた時、第２の環式化合物透過量が向上し、メラニン産出量を著しく低下させた。
【産業上の利用可能性】
【０２２９】
本開示の化粧料または医療材料は、美容分野、医薬分野等の種々の分野において好適に使用可能である。
【国際調査報告】
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