(57)【要約】非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を安定化する。本開示の１つの実施形態において、非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤と、乾燥剤とを収容する包装体が提供される。１つの実施形態において、ソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩は、ソリフェナシンコハク酸塩である。１つの実施形態において、乾燥剤は、シリカゲル、塩化カルシウム、酸化カルシウム、及びゼオライトからなる群から選択され、好ましくはシリカゲル又は塩化カルシウムである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤と、乾燥剤とを収容する包装体。
【請求項２】
前記ソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩がソリフェナシンコハク酸塩である、請求項１に記載の包装体。
【請求項３】
前記乾燥剤の吸湿率が、相対湿度９０％で２０．０％以上である、請求項１又は２に記載の包装体。
【請求項４】
前記乾燥剤の吸湿率が、相対湿度９０％で３０．０％以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項５】
前記乾燥剤がシリカゲル、塩化カルシウム、酸化カルシウム、及びゼオライトからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項６】
前記乾燥剤がシリカゲルを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項７】
前記乾燥剤が塩化カルシウムを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項８】
前記製剤が錠剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項９】
前記包装体が、密閉容器、気密容器又は密封容器である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項１０】
前記包装体が、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装、ガラス瓶包装、プラスチックボトル包装又は分包である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項１１】
前記製剤が、前記非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を製剤全重量に対して１．０重量％以上含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項１２】
前記製剤が、前記非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を製剤全重量に対して３．０重量％以上含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の包装体。
【請求項１３】
前記非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、前記乾燥剤が１００重量部以上である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシン（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート）は、抗コリン薬に分類される膀胱平滑筋の収縮を抑制する薬物である。ソリフェナシンは、ムスカリンＭ３受容体に対する優れた選択的拮抗作用を有する薬剤であり、特に其のコハク酸塩が、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の治療剤として用いられている。【０００３】
ソリフェナシン又は其の塩は造粒等の製剤化工程で非晶質化し易い性質を有している。非晶質化したソリフェナシン又は其の塩は、化学的な安定性が著しく悪いことから、其の安定化はソリフェナシンを含有する製剤を提供する上で重要な課題である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示において、非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を特定の構成を有する包装体に含めることにより、非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を安定化する手段が提供される。本開示において、非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を含む包装体もまた提供される。【０００５】
より詳細には、本開示の１つの局面において、非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤と、乾燥剤とを収容する包装体が提供される。１つの実施形態において、ソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩は、ソリフェナシンコハク酸塩である。【０００６】
１つの実施形態において、乾燥剤は、吸湿率（温度２５℃±２．５℃、相対湿度９０％、４８時間）１０％以上であり、または１５％以上であり、好ましくは２０．０％以上であり、より好ましくは３０．０％以上である。１つの実施形態において、乾燥剤は、シリカゲル、塩化カルシウム、酸化カルシウム、及びゼオライト等からなる群から選択される。好ましくは、乾燥剤は、シリカゲル又は塩化カルシウムを含む。【０００７】
１つの実施形態において、好ましくは、製剤は錠剤である。１つの実施形態において、包装体は、日本薬局方にいう、密閉容器、気密容器又は密封容器に該当するものである。さらなる実施形態において、包装体は、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装、ガラス瓶包装、プラスチックボトル包装又は分包である。【０００８】
好ましくは、製剤は、非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を製剤全重量に対して１．０重量％以上、好ましくは３．０重量％以上含む。好ましくは、非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して乾燥剤が１００重量部以上である。【０００９】
例えば、本開示において、以下の項目が提供される。
（項目１）
非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤と、乾燥剤とを収容する包装体。
（項目２）
前記ソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩がソリフェナシンコハク酸塩である、前記項目に記載の包装体。
（項目３）
前記乾燥剤の吸湿率が、相対湿度９０％で２０．０％以上である、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目４）
前記乾燥剤の吸湿率が、相対湿度９０％で３０．０％以上である、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目５）
前記乾燥剤がシリカゲル、塩化カルシウム、酸化カルシウム、及びゼオライトからなる群から選択される、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目６−１）
前記乾燥剤がシリカゲルを含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目６−２）
前記乾燥剤が塩化カルシウムを含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目７）
前記製剤が錠剤である、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目８）
前記包装体が、密閉容器、気密容器又は密封容器である、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目９）
前記包装体が、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装、ガラス瓶包装、プラスチックボトル包装又は分包である、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１０）
前記製剤が、前記非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を製剤全重量に対して１．０重量％以上含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１１）
前記製剤が、前記非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を製剤全重量に対して３．０重量％以上含む、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１２）
前記非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、前記乾燥剤が１００重量部以上である、前記項目のいずれかに記載の包装体。
（項目１３）
前記項目のいずれかに記載の包装体を提供することを含む、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の処置の方法。
（項目１４）
過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の処置のための医薬の製造における、前記項目のいずれかに記載の包装体の使用。
【発明の効果】
【００１０】
非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含む製剤を、本発明の包装体に含めることにより、化学的な安定性が悪い非晶質体のソリフェナシン又は其の塩（特に、非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩）を含む製剤であっても、長期的に化学的に非常に安定に保存することが可能になる。それにより、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を医薬として利用することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、其の複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、其の複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語及び科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００１２】
（１．定義）
以下に本明細書において特に使用される用語の定義及び／又は基本的技術内容を適宜説明する。
【００１３】
本明細書において、「薬学的に許容可能な」は、動物、そしてより詳細にはヒトにおける使用のため、政府の監督官庁に認可されたか、あるいは薬局方又は他の一般的に認められる薬局方に列挙されていることを意味する。
【００１４】
本明細書において、「非晶質体」又は「非晶質」とは、固体の物質であって、其の固体中の原子又は分子が規則正しい空間格子を形成していない固体を指す。物質が非晶質体であるかどうかは、当技術分野で公知の技術、例えば、粉末Ｘ線回折法（ＰＸＲＤ）、ＤＳＣ測定法、ＮＭＲ測定法又は近赤外分光法を用いて決定することができる。
【００１５】
本明細書において、「包装体」とは、其の内部に物質（例えば医薬品）を収容することができる任意の材料を指す。
【００１６】
本明細書において、「密閉容器」、「気密容器」及び「密封容器」は、日本薬局方に定められるものを指す。より詳細には、「密閉容器」とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形の異物が混入することを防ぎ、内容物の損失を防ぐことができる容器をいう。「気密容器」とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、固形又は液状の異物が侵入せず、内容医薬品の損失、風解、潮解又は蒸発を防ぐことができる容器をいう。密封容器とは、通常の取扱い、運搬又は保存状態において、気体の侵入しない容器をいう。
【００１７】
本明細書において、「吸湿率」とは、ＪＩＳ規格において定められる方法に従って算出される、ある相対湿度における乾燥剤の水分の吸収能力を指す。
【００１８】
より詳細には、吸湿率は、以下の方法によって算出される。試料をあらかじめ破砕してＪＩＳ  Ｚ  ８８０１（標準ふるい）の規定による呼び寸法８４０以下を用いてふるいにかけ、よく混合し、１７０〜１９０℃で約２時間加熱した後、Ａ形（低湿度において湿気を吸着する力が強い乾燥剤）の場合は０．３〜０．５ｇ、又はＢ形（高湿度において多量の湿気を吸い、吸着容量が大きい乾燥剤）の場合は０．２〜０．４ｇを手早く平形はかりびん（ＪＩＳ  Ｒ  ３５０３（化学分析用ガラス器具）の規定による外径４０ｍｍ、高さ２０ｍｍ、すり合わせガラス栓を備えているもの）の底部全面に，なるべく均等の厚さにひろげ、直ちにふたをしてデシケータ中で室温まで冷却する。次いで、これを秤量して、目的とする相対湿度に合わせた濃度の硫酸水溶液を入れたガラス密閉器（ＪＩＳ  Ｒ  ３５０３の規定によるデシケータ、硫酸水溶液の量は試料１個あたり１００ｍｌ以上）中に入れ、相対湿度２０％、５０％又は９０％を保持しながら、温度２５±２．５℃に４８時間保った後、これを取り出し、直ちにふたをして秤量する。吸湿率は、（Ｗ１−Ｗ０）／Ｗ０×１００として算出され、式中、Ｗ０は試料の乾燥質量（ｇ）であり、Ｗ１は吸湿した試料の質量（ｇ）である。
【００１９】
本明細書において、「約」とは、示される値の±１０％の変動までが許容されることを指す。本明細書において「２つの値」の「範囲内」と明記した場合、其の範囲には２つの値自体も含む。
【００２０】
（２．ソリフェナシン）
１つの実施形態において、本発明の包装体は、有効成分として非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩を含む製剤を収容する。
【００２１】
ソリフェナシン（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル（Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボキシラート）は、時として切迫性失禁を伴う過活動膀胱の治療に有用な尿路鎮痙薬として当分野で公知である。
【００２２】
ソリフェナシンは現在、コハク酸ソリフェナシン（ベシケア（登録商標））として販売されているが、コハク酸ソリフェナシンの湿式造粒法による製剤化の過程においては、非晶質体のコハク酸ソリフェナシンが生成する。ソリフェナシン又は其の塩が非晶質体である場合には、結晶体である場合に比べて化学的な安定性が非常に悪い。非晶質体のソリフェナシン又は其の塩は酸化されやすく、ソリフェナシン酸化体が主分解生成物として生成される。本発明においては、不安定である非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を安定化することで、有効成分として含有する製剤又は当該製剤を収容する包装体が提供される。
【００２３】
ソリフェナシンの薬学的に許容可能な塩としては、コハク酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩及びリン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ソリフェナシンの塩は、コハク酸塩である。
【００２４】
（３．包装体）
包装体は、内部空間を規定しており、当該内部空間に医薬品を収容することができる。好ましくは、包装体は、当該内部空間に医薬品と共に乾燥剤を収容する。包装体の形状・材質としては当技術分野で公知のものを使用することができる。
【００２５】
包装体としては、密閉容器、気密容器又は密封容器が挙げられる。包装体は、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装、ガラス瓶包装、プラスチックボトル包装又は分包とすることが可能である。
【００２６】
ＳＰ包装は、ストリップパッケージ（Ｓｔｒｉｐ  Ｐａｃｋａｇｅ）包装の略であり、アルミ箔又はセロファンに低密度ポリエチレンなどの熱可塑性高分子フィルムを重ねたラミネートフィルムで作られた、ヒートシール型の包装を含む。散剤や顆粒剤の分包品に使用されることが多い。
【００２７】
ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｃｋ）包装は、錠剤又はカプセルのような固形製剤をプラスチックとアルミで挟んだシート状の包装を含む。プラスチック部分を強く押す事でアルミが破け、中の製剤が１つずつ取り出される仕組みになっている。
【００２８】
ピロー（ｐｉｌｌｏｗ）包装は、袋状の包装の一種であり，例えば，包装材料の縦の中央部を貼り合わせ，上下の端をシールした包装が含まれる。一次包装のみで品質確保が困難な場合に，水分や光からの保護のためアルミニウム箔などがラミネートされた複合フィルムを利用したものを二次包装として用いることが多い。包装体の形状・材質としては、其の他の形状・材質を採用することも可能である。
【００２９】
包装体の内部空間としては、製剤の収容の仕方により、其の大きさを調節することができる。１つの内部空間に１つの製剤が含まれるような場合（例えば、包装体がＰＴＰ包装である場合）には、内部空間の大きさは、約０．２ｃｍ３〜約２．０ｃｍ３、約０．５ｃｍ３〜約１．５ｃｍ３、又は約０．８ｃｍ３〜約１．２ｃｍ３程度であり得る。１つの内部空間に複数の製剤が含まれる場合（例えば、包装体が、ピロー包装、スティック包装、ガラス瓶包装、プラスチックボトル包装である場合）、内部空間の大きさは、約１ｃｍ３〜約５００ｃｍ３、約５ｃｍ３〜約１５０ｃｍ３、約１０ｃｍ３〜約１００ｃｍ３、約１５ｃｍ３〜約６０ｃｍ３、約２０ｃｍ３〜約５０ｃｍ３程度であり得、好ましくは、約３０ｃｍ３程度であり得る。
【００３０】
包装体は、其の内部空間において、内部空間の大きさ１ｃｍ３あたり約１〜約１００ｍｇ、約５〜約８０ｍｇ、又は約１０〜約５０ｍｇの乾燥剤を収容し得る。好ましくは、包装体は、内部空間の大きさ１ｃｍ３あたり約３３ｍｇ程度の乾燥剤を収容する。
【００３１】
（４．乾燥剤）
本発明の包装体は、好ましくは乾燥剤を収容する。乾燥剤としては、当技術分野で公知のものを制限なく使用することができ、例えば、化学的乾燥剤として、生石灰、塩化カルシウム、五酸化二リン、濃硫酸、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、金属ナトリウム、硫酸ナトリウム無水塩、硫酸銅無水塩、過塩素酸マグネシウムが挙げられ、物理的乾燥剤（多孔質表面により水分子を吸着する）としては、シリカゲル、酸化アルミニウム、モレキュラーシーブ、アロフェン、ゼオライトが挙げられる。乾燥剤の吸湿率は、相対湿度９０％で２０．０％以上であり得、好ましくは、乾燥剤の吸湿率は、相対湿度９０％で３０．０％以上であり得る。
【００３２】
乾燥剤は、好ましくはシリカゲル、塩化カルシウム又はゼオライトである。本明細書の実施例において、これらの乾燥剤を用いて非晶質体のソリフェナシン塩の科学的安定性を向上させることができたことが実証されている。乾燥剤は、さらに好ましくは、シリカゲル又は塩化カルシウムである。
【００３３】
シリカゲル（ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ）は、メタケイ酸ナトリウム（Ｎａ２ＳｉＯ３）の水溶液を放置することによって生じる酸成分の加水分解で得られるケイ酸ゲルを脱水・乾燥した物質である。組成式はＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ、ＣＡＳ登録番号は７６３１−８６−９である。シリカゲルは、多孔質構造（細孔構造）を持ち表面積が広いため、乾燥剤として利用可能である。乾燥剤としてのシリカゲルは、電子レンジあるいはフライパンなどの加熱で細孔内部の水分を蒸発させることにより再利用が可能である。
【００３４】
包装体に収容される乾燥剤の量は、包装体の形状に応じて調節することができ、例えば、約１ｍｇ〜約１００ｇ、約５０ｍｇ〜約５０ｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０ｇの乾燥剤を収容することができる。１つの実施形態では、包装体は、約１ｇの乾燥剤を収容する。
【００３５】
包装体における乾燥剤の量は、包装体に収容される製剤中のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩の総量に対して相対的に一定の割合であってよい。例えば、包装体における乾燥剤は、包装体に収容される製剤中のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、約５０重量部以上、約６０重量部以上、約７０重量部以上、約８０重量部以上、約９０重量部以上、約１００重量部以上、約１１０重量部以上、約１２０重量部以上、約１３０重量部以上、約１４０重量部以上、約１５０重量部以上であり得る。
【００３６】
（５．製剤）
＜原薬＞
本発明において用いられる製剤は、原薬として非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含むが、特に好ましくは非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む。本発明において用いられる製剤の製造工程において、ソリフェナシン又は其の塩は、非晶質体の形態を保つために、結合剤と共に水溶液中に懸濁又は溶解させられることが好ましい。非晶質体のソリフェナシン又は其の塩は、製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲で、より好ましくは１．５〜５．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。
【００３７】
＜特定添加物＞
本発明において用いられる製剤は、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の化学的な安定性を改善する等の目的でクロスカルメロースナトリウムを含む。非晶質体のソリフェナシン又は其の塩１００．０重量部に対して、クロスカルメロースナトリウムは１．０〜５００．０重量部の範囲で、好ましくは１０．０〜４００．０重量部の範囲で、より好ましくは２０．０〜３００．０重量部の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。
【００３８】
また本発明において用いられる製剤は、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩の溶出性を改善する目的でカルメロース又は其の塩（好ましくはカルメロースの塩）を含むことが望ましい。カルメロース又は其の塩は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びカルメロースナトリウム等が挙げられ、好ましくはカルメロースカルシウム又はカルメロースナトリウムであり、より好ましくはカルメロースカルシウムである。非晶質体のソリフェナシン又は其の塩１００．０重量部に対して、カルメロース又は其の塩は、好ましくは２０．０〜４００．０重量部の範囲で、より好ましくは４０．０〜３００．０重量部の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。
【００３９】
本発明において用いられる製剤の製造工程中におけるクロスカルメロースナトリウムの添加方法は、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含有する顆粒とクロスカルメロースナトリウムを単純混合する方法、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含有する顆粒に結合剤とクロスカルメロースナトリウムを含む造粒液を噴霧・被覆する方法、及び核粒子に非晶質体のソリフェナシン又は其の塩、結合剤、及びクロスカルメロースナトリウムを含む造粒液を噴霧・被覆する方法等が挙げられ、好ましくは非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含有する顆粒とクロスカルメロースナトリウムを単純混合する方法である。カルメロース又は其の塩は、クロスカルメロースナトリウムと共に本発明に係る製剤の製造工程中において添加されることが好ましい。
【００４０】
更に本発明において用いられる製剤は、安定化剤を含み得る。安定化剤は、例えば、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、及び酢酸トコフェロール等から選ばれ、好ましくはトコフェロール、酢酸トコフェロールから選ばれ、最も好ましくはトコフェロールである。非晶質体のソリフェナシン又は其の塩１００．０重量部に対して、安定化剤は１．０〜１００．０重量部の範囲で、好ましくは５．０〜５０．０重量部の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。
【００４１】
＜本発明において用いられる製剤の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明において用いられる製剤の製造に用いられる、医薬的に許容可能な添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤、コーティング剤等が使用できる。
【００４２】
＜賦形剤＞
本発明において用いられる製剤に使用される賦形剤は、例えば、Ｄ−マンニトール、乳糖水和物、無水乳糖、イソマルト、トレハロース、結晶セルロース、及びトウモロコシデンプン等が挙げられ、好ましくはＤ−マンニトール、乳糖水和物、無水乳糖、イソマルト、及びトレハロースから選ばれ、より好ましくはＤ−マンニトール又はトレハロースである。賦形剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して好ましくは１０．０〜９７．０重量％、より好ましくは７０．０〜９２．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。
【００４３】
＜崩壊剤＞
本発明において用いられる製剤に使用される崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、及び軽質無水ケイ酸等が挙げられ、好ましくはカルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムから選ばれる。崩壊剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して好ましくは１．０〜２０．０重量％、より好ましくは２．０〜１２．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。
【００４４】
＜結合剤＞
本発明において用いられる製剤に使用される結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、及びポリエチレングリコール等が挙げられ、好ましくはメチルセルロース又はヒプロメロースであり、より好ましくはヒプロメロースである。結合剤は、製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して０．０１〜１０．０重量％、好ましくは０．０５〜６．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有される。また結合剤は、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩１００．０重量部に対しては、１．０〜２００．０重量部、好ましくは１０．０〜１００．０重量部の範囲で非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含む顆粒中に含有される。
【００４５】
＜滑沢剤＞
本発明において用いられる製剤に使用される滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して０．１〜３．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有されることが好ましい。
【００４６】
＜コーティング剤＞
本発明において用いられる製剤に使用されるコーティング剤は、ヒプロメロース、エチルセルロース、エチルセルロース分散液、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、ジメチルアミノメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー等から選ばれる。コーティング剤は素錠の全重量に対して０．０５〜１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有されることが好ましい。
【００４７】
＜錠剤の製造方法＞
本発明において用いられる製剤が錠剤である場合、一般的な製造方法（好ましくは流動層造粒法及び攪拌造粒法等の湿式造粒法を介する湿式顆粒圧縮法、最も好ましくは流動層造粒法を介する湿式顆粒圧縮法である。）によって製造することが可能であり、例えば以下の製造方法によって製造することが可能である。まず、流動層造粒機中に投入した核粒子となる医薬添加物の粉体に、原薬及び結合剤等を溶解した水溶液（造粒液）を噴霧・乾燥し、“被覆顆粒”（核粒子の周囲が被覆層で覆われたもの。以下同じ。）を製造する。そして、得られた被覆顆粒（又はそれを含む顆粒）を、滑沢剤、及びクロスカルメロースナトリウム（望ましくはカルメロース又は其の塩も共に）等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。さらに所望によって、得られた素錠にはフィルムコーティング層を施すことが可能である。本発明において用いられる錠剤を打錠して製造する際の打圧は例えば３００ｋｇｆ以上、より好ましくは６００〜１３００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。
【００４８】
＜顆粒＞
本発明において用いられる製剤は、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を得る等のために、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含む顆粒（造粒物であって、望ましくは被覆顆粒である。）を含有することが好ましく、更には、例えば非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含む造粒液を核粒子に噴霧して被覆する工程を介して製造された、被覆層中に非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含む被覆顆粒を含有することがより好ましい。前記の造粒液は結合剤を含み、前記の顆粒は流動層造粒機又は撹拌造粒機等を用いて製造することが可能である。例えば、流動層造粒機を用いた場合は、流動している核粒子に、結合剤と非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を溶解した水溶液（造粒液）を噴霧することによって製造することが可能である。また例えば、撹拌造粒機を用いた場合は、撹拌状態の核粒子に、結合剤と非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を溶解した水溶液（造粒液）を添加し、其の後に乾燥機で湿潤粒子を乾燥する方法によって製造することが可能である。前記核粒子は、例えば、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等の医薬添加剤から選ばれ、好ましくは含水二酸化ケイ素である。前記顆粒において、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩１００．０重量部に対して、核粒子は２０．０〜５００．０重量部、好ましくは５０．０〜３００．０重量部の範囲で含まれる。前記顆粒は製剤の全重量（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠の全重量）に対して５．０〜９５．０重量％、より好ましくは７．０〜６０．０重量％の範囲で製剤中（製剤の剤形が錠剤である場合は、素錠中）に含有されることが好ましい。
【００４９】
本発明の包装体は、その内部空間において任意の量の製剤を収容することができる。製剤が単位用量の固形製剤（例えば、錠剤）として提供される場合、単位用量の製剤を、１つの内部空間に１つ収容してもよく、１つの内部空間に１つ超収容してもよい。単位用量の製剤は、包装体の内部空間に、約２〜約２００個、約１０〜約１５０個、約２０〜約１００個収容され得、例えば、約８０個の製剤が収容され得る。単位用量の固形製剤は、各々が本明細書に記載されるような任意の量の有効成分を含むことができ、各々の製剤１つあたりの全体の重量は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、又は約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇ等であり得、例えば、製剤１つあたり約１５８ｍｇであり得る。
【００５０】
（６．使用）
本発明に係る製剤又は包装体は、ソリフェナシン又は其の塩を含有する他の製剤等と同様に、過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁の処置に使用することができる。
【００５１】
（７．好ましい実施形態）
本開示において、製剤と、乾燥剤とを収容する包装体が提供される。製剤としては、非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩、特にソリフェナシンコハク酸塩を含有するものが用いられ、乾燥剤としては、シリカゲル、塩化カルシウム、酸化カルシウム、及びゼオライトからなる群から選択される乾燥剤、特にシリカゲル又は塩化カルシウムが用いられ、包装体自体の形態としては、密閉容器、気密容器又は密封容器を採用することができ、あるいは、ＳＰ包装、ＰＴＰ包装、ピロー包装、スティック包装、ガラス瓶包装、プラスチックボトル包装又は分包であり得る。乾燥剤の吸湿率は、相対湿度９０％で、約５．０％以上、約１０．０％以上、約１５．０％以上、約２０．０％以上、約２５．０％以上、約３０．０％以上、約３５．０％以上、又は約４０．０％以上であり得、好ましくは約２０．０以上であり、より好ましくは約３０．０％以上である。
【００５２】
製剤における非晶質体のソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩の含有量は、製剤全重量に対して、約０．５重量％、約１．０重量％、約１．５重量％、約２．０重量％、約２．５重量％、約３．０重量％、約３．５重量％、約４．０重量％、約４．５重量％、又は約５．０重量％であり得、包装体における乾燥剤は、このソリフェナシン又は其の薬学的に許容可能な塩１００重量部に対して、約５０重量部以上、約６０重量部以上、約７０重量部以上、約８０重量部以上、約９０重量部以上、約１００重量部以上、約１１０重量部以上、約１２０重量部以上、約１３０重量部以上、約１４０重量部以上、約１５０重量部以上であり得る。
【００５３】
本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、其の全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
【００５４】
以上、本発明を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本発明を説明するが、上述の説明及び以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本発明を限定する目的で提供したのではない。従って、本発明の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【実施例】
【００５５】
実施例で使用される錠剤の製造方法の詳細を以下に記載する。【００５６】
［錠剤α］
（Ａ）流動層造粒乾燥コーティング機に投入して流動化させた含水二酸化ケイ素に、トコフェロールを溶解したエタノール溶液を噴霧・乾燥し、次いで、ソリフェナシンコハク酸塩、ヒプロメロース及び軽質無水ケイ酸を溶解・懸濁した水溶液を噴霧・乾燥し、６０メッシュの篩にて篩過（整粒）して非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩を含む顆粒Ａを得た。
（Ｂ）上記で得られた顆粒Ａ及びＤ−マンニトールを流動層造粒機（ＭＰ０１型／パウレック社製）に投入して流動化させ、これらにヒプロメロースを水に溶解した水溶液を噴霧・乾燥し、３０メッシュの篩にて篩過（整粒）して顆粒Ｂを得た。
（Ｃ）得られた顆粒Ｂ、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム０．３ｇをポリ袋で混合し、この混合物をロータリー式打錠機（ＶＥＲＡ５型／菊水製作所社製）を用いて圧縮成型し、１錠質量１５０．０ｍｇ、直径７．５ｍｍの素錠（円形錠）を得た。
（Ｄ）得られた素錠Ｃをコーティング機に投入し、これにヒプロメロース、タルク、酸化チタン及び黄色三二酸化鉄を溶解・懸濁した水溶液を噴霧し、１錠質量１５８.０ｍｇになるまで噴霧・乾燥してコーティング錠（錠剤α）を得た。【００５７】
尚、錠剤αの各成分の含量（ｍｇ）は下記の表１に示す含量となるように添加した。【００５８】
［錠剤β］
（Ｂ）工程における「顆粒Ａ及びＤ−マンニトール」を「顆粒Ａ、Ｄ−マンニトール及びトレハロース」に代替したこと以外は、錠剤αの製造方法と同様にしてコーティング錠（錠剤β）を得た。【００５９】
尚、錠剤βの各成分の含量（ｍｇ）は下記の表１に示す含量となるように添加した。
【表１】
2019111960.tif 000002
【００６０】
［実施例１］
錠剤αをプラスチック（ポリエチレン）製ボトル（２号角ボトル／伸晃化学社製）（容積およそ３０ｍＬ）の中に８０錠を投入した後、シリカゲル（おおよそ１ｇ程度）が裏側に備え付けられたキャップを閉めることで、錠剤と乾燥剤が内部に封入されている包装体を製造した。【００６１】
［実施例２］
錠剤αを錠剤βに代替したこと以外は実施例１と同様にして包装体を得た。【００６２】
［比較例１］
シリカゲルを使用しなかったこと以外は実施例１と同様にして、錠剤のみが内部に封入されている包装体を製造した。【００６３】
［比較例２］
シリカゲルを使用しなかったこと以外は実施例２と同様にして、錠剤のみが内部に封入されている包装体を製造した。【００６４】
［試験例１：長期保存試験］
実施例１、２及び比較例１、２の各製剤包装品を、製造直後及び、温度２５℃相対湿度６０％の条件下で６ヶ月間保存した後に、総類縁体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果をまとめた結果は下記の表２に示す。
【表２】
2019111960.tif 000003
【００６５】
非晶質体のソリフェナシンを含む製剤と併せて乾燥剤を収容する本発明の包装体中において、有効成分（非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩）の化学的な分解が抑制され、有効成分の化学的性質が維持された。本実施例の結果から、本発明の包装体は、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を安定化することが示された。【００６６】
［試験例２：乾燥剤の種類による効果の試験］
いくつかの乾燥剤での効果について検討するため、以下の試験を行った。錠剤は、以下の表３に示されるとおりの処方となるように上記錠剤αの製造方法と同様の製造方法で作製した。
【表３】
2019111960.tif 000004
【００６７】
上記の錠剤をプラスチック（ポリエチレン）製ボトル（２号角ボトル／伸晃化学社製）（容積およそ３０ｍＬ）の中に８０錠を投入した後、乾燥剤として、ゼオライト又はシリカゲル（それぞれおおよそ１ｇ程度）が裏側に備え付けられたキャップを閉めることで、錠剤と乾燥剤が内部に封入されている包装体を製造した。【００６８】
上記の錠剤を１のＰＴＰシート中に１０錠ずつ、合計して１００錠包装した上で、乾燥剤として、塩化カルシウムを含むシート状乾燥剤（アイディシート／株式会社アイディ；おおよそ１．４ｇ；温度２５℃相対湿度９０％時の吸湿率：１０５％）と共にアルミピローで更に包装し、錠剤と乾燥剤が内部に封入されている包装体を製造した。【００６９】
上記各包装体を、製造直後及び、温度２５℃相対湿度６０％の条件下で３ヶ月間保存した後に、総類縁体の生成量を測定した。其の測定は高速液体クロマトグラフィー法（定量方法は面積百分率法を使用した。）によって行った。上記の測定結果をまとめた結果は下記の表４に示す。
【表４】
2019111960.tif 000005
【００７０】
試験例１で使用されたシリカゲル以外の種々の乾燥剤を用いた場合にも、有効成分（非晶質体のソリフェナシンコハク酸塩）の化学的な分解が抑制され、有効成分の化学的性質が維持された。塩化カルシウム又はシリカゲルは特に優れた有効成分の分解抑制効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明は、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を安定化することにより、非晶質体のソリフェナシン又は其の塩を含む医薬の提供に利用可能である。
【国際調査報告】
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