(57)【要約】  親水性モノマー等の重合性モノマーと共重合したときに、表面親水性、酸素透過率が高く、機械的強度が適正である、眼科デバイスに適用するのに好適なモノマーを提供する。  ホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーが前記課題を解決することができることを確認して、本発明を完成した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表わされるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー。
【化１】
2019194264.tif 000016
（式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｃは０又は１を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。Ｘは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）
【請求項２】
式（４）で表されるヒドロシリル基含有両末端メタクリルシリコーンと、式（５）で表されるアリル基含有ホスホリルコリン化合物とを付加反応させる工程を含む、式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーの製造方法。
【化２】
2019194264.tif 000017
（式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｃは０又は１を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。Ｘは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）
【化３】
2019194264.tif 000018
（式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。）
【化４】
2019194264.tif 000019
（式中、ｃは０又は１を示す。ＺはＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−又はＣＨ２＝ＣＨ−を表す。）
【請求項３】
式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーを１０重量部〜６０重量部含み、１種類又は複数種類の親水性モノマーを４０重量部〜９０重量部含むモノマー組成物。
【化５】
2019194264.tif 000020
（式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｃは０又は１を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。Ｘは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）
【請求項４】
前記親水性モノマーが、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート、メチルメタクリレート及びヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートからなる群から選択されるいずれか１以上である、請求項３に記載のモノマー組成物。
【請求項５】
請求項３又は４に記載のモノマー組成物を重合して得られるポリマー。
【請求項６】
眼科デバイス用組成物である、請求項１〜４のいずれか１に記載の組成物。
【請求項７】
請求項５に記載のポリマーを含む眼科デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性モノマー等と共重合することにより眼科デバイス、例えば、コンタクトレンズ、眼内レンズ、人工角膜を製造するために使用できる重合可能なホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーに関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2018-073052号優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
シリコーンハイドロゲルは、酸素透過性が高いことから眼への負担が少なく、コンタクトレンズ等の眼科用レンズに現在広く使用されている材料である。一方で、シリコーンハイドロゲルは、撥水性のシリコーンを含むことにより濡れ性や潤滑性が不足しやすい。よって、表面改質法による表面親水化や硬化前のレンズ組成物中に親水性高分子を混合することによる表面親水化が検討されている。現在、光学的透明性と所望の潤滑性を有し、弾性率が調整可能で酸素透過性が高いシリコーンハイドロゲルレンズを提供する様々な方法が存在する。【０００３】
シリコーンハイドロゲルレンズは、装用中、涙液中のたんぱく質や脂質等がレンズ表面へ吸着することにより装用感が悪化する一因となる。これらの吸着を低減する目的で、非シリコーンハイドロゲルレンズでは耐汚染性を有するホスホリルコリン基含有メタクリルエステルモノマーＭＰＣを用いたレンズ（特許文献１、非特許文献１）が市販されている。【０００４】
耐汚染性を有するホスホリルコリン基をシリコーンハイドロゲルレンズに組み込むことが特許文献２に示されている。特許文献２では、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）と水酸基を有するポリシロキサンモノマーであるビス（トリメチルシロキシ）メチルシリルプロピルグリセロールメタクリレート（ＳｉＧＭＡ）とのランダム共重合によって製造されるシリコーンハイドロゲルが開示されている。【０００５】
一般にシリコーンハイドロゲルレンズへのホスホリルコリン基の導入において、ＭＰＣを共重合して使用する場合、シリコーンハイドロゲル骨格における高親水性のＭＰＣ部と疎水性シリコーン部の相分離を克服する必要がある。そのためシリコーンハイドロゲルレンズを安定に製造するにはまだ改善の余地が残されており、ホスホリルコリン基を導入したポリシロキサンモノマーを設計することが重要である。【０００６】
特許文献３では、ホスホリルコリン類似基をシリコーン鎖の両末端に導入したポリシロキサンモノマーが開示されている。また、特許文献４及び特許文献５では、両末端にホスホリルコリン基を導入したポリシロキサンモノマーが開示されている。これらの構造を有するポリシロキサンモノマーにおいては、主鎖のポリジメチルシロキサン部が変性されていないため、親水性モノマーとの相溶性並びに得られるレンズの透明性の面で必ずしも十分な性能が得られているとは言えず、改良の余地があった。【０００７】
特許文献６では、ＡＢＡ型のＭＰＣ・シロキサンブロックポリマーが開示されている。表面処理を行う場合に非常に有用であるが、レンズの架橋剤として使用する場合にはそのブロック構造のために親水相と疎水層の相分離構造が大きく、ハイドロゲルが白濁しやすい懸念があった。【０００８】
特許文献７では、シリコーン側鎖にアミノ基を介してホスホリルコリン基を導入したシリコーンが開示されている。ホスホリルコリン基を有する一方でアミノ基が存在するため、必ずしも安全とはいえなかった。【０００９】
特許文献８では、エステル基を介してホスホリルコリン基を導入したポリシロキサンモノマーが提案されている。該モノマーはエステル基を有することにより、水酸基を有する２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートなどの親水性モノマーとの相溶性が高いとはいえなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ９２／０７８８５Ａ１
【特許文献２】特開２００７−１９７５１３号公報
【特許文献３】ＷＯ２０１０／１４７７７９
【特許文献４】ＷＯ２００１／０５７０４７
【特許文献５】ＷＯ２０１２／１０４３３４９
【特許文献６】ＷＯ２００８／０２３６０４
【特許文献７】特開２００４−１７５８３０号公報
【特許文献８】特開２０１３−１３９５６７号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】“Ｓｉｘ  ｍｏｎｔｈ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｉｏｍｉｍｅｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｌ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｌｅｎｓ，”Ｔｈｅ  ＣＬＡＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２３（４）：２２６−３６（１９９７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、親水性モノマー等の重合性モノマーと共重合したときに、表面親水性、酸素透過率が高く及び機械的物性が適正である（特に、眼科デバイスに適用するのに好適な）ホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーが課題を解決することができることを確認して、本発明を完成した。【００１４】
【化１】
2019194264.tif 000002
【００１５】
式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｃは０又は１を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。Ｘは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。【００１６】
すなわち、本発明は次の通りである。
１．式（１）で表わされるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー。
【化２】
2019194264.tif 000003
（式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｃは０又は１を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。Ｘは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）
２．式（４）で表されるヒドロシリル基含有両末端メタクリルシリコーンと、式（５）で表されるアリル基含有ホスホリルコリン化合物とを付加反応させる工程を含む、式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーの製造方法。
【化３】
2019194264.tif 000004
（式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｃは０又は１を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。Ｘは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）
【化４】
2019194264.tif 000005
（式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。）
【化５】
2019194264.tif 000006
（式中、ｃは０又は１を示す。ＺはＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−又はＣＨ２＝ＣＨ−を表す。）
３．式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーを１０重量部〜６０重量部含み、１種類又は複数種類の親水性モノマーを４０重量部〜９０重量部含むモノマー組成物。
【化６】
2019194264.tif 000007
（式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｃは０又は１を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。Ｘは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。）
４．前記親水性モノマーが、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート、メチルメタクリレート及びヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートからなる群から選択されるいずれか１以上である、前項３に記載のモノマー組成物。
５．前項３又は４に記載のモノマー組成物を重合して得られるポリマー。
６．前記親水性モノマーが、Ｎ−ビニルピロリドン、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート及びヒドロキシプロピル（メタ）アクリレートである、前項３又４に記載のモノマー組成物を重合して得られるポリマー。
７．前記親水性モノマーが、Ｎ−ビニルピロリドン、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート及び２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレートである、前項３又は４に記載のモノマー組成物を重合して得られるポリマー。
８．前記親水性モノマーが、Ｎ−ビニルピロリドン、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドである、前項３又は４に記載のモノマー組成物を重合して得られるポリマー。
９．眼科デバイス用組成物である、前項１〜４のいずれか１に記載の組成物。
１０．前項５〜８のいずれか１に記載のポリマーを含む眼科デバイス。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーは、シリコーン含量が高くかつホスホリルコリン基を有することから親水性が高いため、親水性モノマー等の重合性モノマーと共重合したとき、表面親水性、適切な機械的強度及び酸素透過性を同時に満足し、眼科デバイスの原料に用いられるポリシロキサンモノマーとして有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、両性イオン性基であるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーに関する。より詳しくは、本発明のホスホリルコリン基を含むポリシロキサンモノマーは、シリコーン部分を含み、さらに分子内に両性イオン性ホスホリルコリン基と２つのビニル末端基を含む数平均分子量２，０００〜５０，０００の重合性シリコーン化合物に関する。本発明のホスホリルコリン基を含むポリシロキサンモノマーの数平均分子量は２，０００〜５０，０００であればよく、好ましくは４，６００〜４２，０００である。
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーのビニル基は、カルボニル基に隣接している。このため、（メタ）アクリルエステルモノマーや（メタ）アクリルアミドモノマー等の眼科デバイスに一般的に使用されるモノマーとの共重合性が良い。
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーの側鎖に両性イオン性基であるホスホリルコリン部分が存在するため、親水性モノマーとの相溶性が高く、該モノマーとの重合により透明なレンズが得られる。さらに、該レンズでは表面親水性が得られるので、コンタクトレンズ用の架橋剤としても好ましい。
なお、本発明での眼科デバイスとは、コンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、眼内レンズ及び人工角膜を含むが、特に限定されない。
【００１９】
（本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー）
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーは、下記式（１）で表わされるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーである。
【００２０】
【化７】
2019194264.tif 000008
【００２１】
式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｃは０又は１を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。Ｘは−ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
ａ及びｂは上記の範囲内であれば特に限定されないが、ａは２０〜５００、好ましくは５０〜３００、より好ましくは８０〜２００であり、ｂは１〜７０、好ましくは２〜４０、より好ましくは３〜１５である。
【００２２】
（本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーの合成方法）
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーは、様々な方法で合成可能であるが、特に限定されない。例えば以下の方法が挙げられる。
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーの合成に用いられる式（２）で表されるシリコーン中間体は公知の方法で合成可能である。
下記式（２）で表される両末端水酸基含有シロキサン｛例えばＧｅｌｅｓｔ社ＳＩＢ１１３８．０（式（２）中、ｐ＝ｑ＝１、ｎ＝０）｝、ＳＩＢ１１４５．０（式（２）中、ｐ＝ｑ＝ｎ＝０）などの末端水酸基含有ジシロキサン、ＪＮＣ社ＦＭ−４４１１（式（２）中、ｐ＝ｑ＝１、ｎ＝９）などの両末端水酸基含有シリコーン等と(メタ)アクリル酸クロライドを、脱塩酸剤共存下で反応させ、式（３）で表される両末端メタクリル基を有する化合物を合成する。脱塩酸剤としては有機アミンを用いることが可能である。好ましくは、トリエチルアミンなどトリアルキルアミン、ジイソプロピルアミンなどのジアルキルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機アミンが用いられる。反応時は非プロトン性溶媒を用いることが可能である。溶解性の面からテトラヒドロフランが好ましい。
【００２３】
【化８】
2019194264.tif 000009
式中、ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。ｎは０〜１０の整数を示す。
【００２４】
【化９】
2019194264.tif 000010
式中、ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。ｎは０〜１０の整数を示す。
【００２５】
式（３）で表される化合物は、例えばＪＮＣ社ＦＭ−７７１１（ｐ＝ｑ＝０、ｎ＝９）、Ｇｅｌｅｓｔ社ＤＭＳ−Ｒ１１（ｐ＝ｑ＝０、ｎ＝９）等により購入することも可能である。
【００２６】
次に、式（３）で表されるメタクリル基を有するシリコーン中間体と、オクタメチルシクロテトラシロキサン、１，３，５，７−テトラメチルシクロテトラシロキサンとを例えばトリフルオロメタンスルホン酸等の酸触媒を用いて反応させることにより、式（４）で表されるヒドロシリル基含有シリコーン中間体（ヒドロシリル基含有両末端メタクリルシリコーン）を得る。このとき、無溶媒でもよく、クロロホルム等の溶媒を使用することも可能である。
【００２７】
【化１０】
2019194264.tif 000011
式中、ａは２０から５００の整数を示す。ｂは１から７０の整数を示す。ｐとｑはそれぞれ０又は１を示す。
ａ及びｂは上記の範囲内であれば特に限定されないが、ａは２０〜５００、好ましくは５０〜３００、より好ましくは８０〜２００であり、ｂは１〜７０、好ましくは２〜４０、より好ましくは３〜１５である。
【００２８】
反応後の酸触媒は公知の方法により除去される。例えば、水洗又は炭酸ナトリウムなどでの吸着により除去可能である。
【００２９】
さらに、式（４）で表されるヒドロシリル基含有シリコーン中間体と式（５）で表されるホスホリルコリン基含有アリルエーテルを付加反応であるヒドロシリル化反応させ、溶媒等で過剰量の式（５）の化合物を除去し、減圧により低沸点成分を除去することにより式（１）のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーが得られる。
なお、式（５）の化合物は、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中でエチレングリコールモノアリルエーテルを２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＯＰ）と反応させ、２−（２−アリルオキシ）エトキシ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを得た後、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒中でトリメチルアミンを反応させることにより得られる。
【００３０】
【化１１】
2019194264.tif 000012
式中、ｃは０又は１を示す。ＺはＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−又はＣＨ２＝ＣＨ−を表す。
【００３１】
（本発明のモノマー組成物）
本発明のモノマー組成物は、本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーと少なくとも１種以上の親水性モノマーを含む。
本発明のモノマー組成物に含まれる式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーは、当業者に既知の触媒又は開始剤を用いて親水性モノマー等と重合させることが可能である。
本発明のモノマー組成物において、本発明の式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーの含有割合は、式（１）の化合物および親水性モノマーの合計量１００重量部に対して１０重量部〜６０重量部である。１０重量部未満では、重合して得られるポリマーの透明性及び酸素透過性が低下し、６０重量部を超えると、該ポリマーの表面親水性が低下する。
本発明のモノマー組成物において、親水性モノマーの含有割合は、式（１）の化合物および親水性モノマーの合計量１００重量部に対して通常４０重量部〜９０重量部、好ましくは５０〜９０重量部である。
【００３２】
本発明の式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーは、眼科デバイスの表面親水性を改善し、柔軟性をコントロールするために、眼科デバイスを形成するポリマー用のモノマー原料として使用することができる。より詳しくは、本発明のポリシロキサンモノマーは両末端に重合基を有するため、該モノマーの分子量を調整することによりポリマーの柔軟性を調整することができる（該モノマーの分子量を小さくするとポリマーが硬くなり、大きくするとポリマーが柔らかくなる）。また、該モノマーは、１０重量部〜６０重量部の範囲で、眼科デバイス用モノマー組成物に含めることができる。
即ち、本発明の式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーと、該モノマーと共重合が可能でありかつ好ましくは眼科デバイスの原料として用いられるモノマー（特に、親水性モノマー）とを混合して、ポリマーを構成することができる。
また、本発明のポリシロキサンモノマーは、眼科デバイスの原料として用いることで眼科デバイスの柔軟性をコントロールできる。
【００３３】
（親水性モノマー）
親水性モノマーは、例えば、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、４−ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリルアミド、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアクリルアミド、エチレングリコールモノビニルエーテル、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート｛２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート｝及びこれらの混合物からなる群より選択することができるが、特に限定されない。
親水性モノマーは、本発明のモノマー組成物に複数種類含む場合、その組み合わせは特に限定されないが、以下を例示することができる。
Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート（ＭＰＣ）及びヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート（ＨＰＭＡ）
ＮＶＰ、ＭＰＣ及び２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート（ＨＥＭＡ）
ＮＶＰ、ＭＰＣ及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）
ＭＰＣ、ＨＰＭＡ及びＤＭＡＡ
【００３４】
（その他のモノマー）
本発明のモノマー組成物は、上記必須のモノマー以外に、本発明の式（１）で表されるホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーと共重合が可能であり、好ましくは眼科デバイスの原料として用いることができるその他のモノマーを含有させることができる。
その他のモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリロイル基、スチリル基、アリル基、ビニル基などの炭素−炭素不飽和結合を有する公知のモノマーが好ましく挙げられる。特に、上記の親水性モノマー以外の、水酸基、アミド基、両性イオン基等の親水基を有するモノマーが特に好ましい。または、その他のモノマーとしては、本発明の効果を損なわない範囲で架橋剤として加えてもよい。例えば、２−ヒドロキシ−３−（トリス（トリメチルシロキシ）シリル）プロピルメタクリレート、４−（２−ヒドロキシエチル）＝１−［３−トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］＝２−メチリデンスクシネート、テトラエチレングリコールジメタクリレート等が挙げられる。
その他のモノマーの含有割合は、上記必須のモノマー（式（１）の化合物および親水性モノマー）の合計量１００重量部に対し、通常１００重量部以下、好ましくは６０重量部以下である。
【００３５】
（本発明のポリマー）
本発明のポリマーは、本発明のモノマー組成物を重合して得られる。
前記重合は、過酸化物、アゾ化合物に代表される熱重合開始剤や、光重合開始剤を適宜添加して公知の方法で行うことができる。
熱重合を行う場合は、所望の反応温度に対して最適な分解特性を有するものを選択して使用することができる。即ち、１０時間半減期温度が４０〜１２０℃の過酸化物又はアゾ化合物が好適である。アゾ化合物としては例えば２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）が挙げられる。
光重合開始剤としては、例えば、カルボニル化合物、硫黄化合物、ハロゲン化合物、金属塩を挙げることができる。
これらの重合開始剤は、単独で用いても混合して用いてよく、好ましくは本発明の式（１）の化合物および親水性モノマーの合計量１００重量部に対して、０．２〜２重量部の割合で使用するのがよい。
【００３６】
本発明のポリマーの合成は、溶媒（溶剤）の存在下で行うことができる。溶媒としては、単量体組成物を溶解し、反応しないものであればいずれでもよく、例えば、水、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、直鎖または環状のエーテル系溶媒、含窒素系溶媒を挙げることができる。好ましくは、水またはアルコールまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
アルコール系溶媒としては、例えば、ヘキサノール（ＨｅｘＯＨ）、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等が挙げられる。
ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等が挙げられる。
エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチル等が挙げられる。
直鎖または環状のエーテル系溶媒としては、例えば、エチルセルソルブ、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
含窒素系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
【００３７】
本発明のポリマーは、以下の組み合わせのモノマーを重合して得られるポリマーであってもよい。
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー、親水性モノマーとして２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート（ＭＰＣ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）及びＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、その他のモノマーとして２−ヒドロキシ−３−（トリス（トリメチルシロキシ）シリル）プロピルメタクリレート（ＳｉＧＭＡ）及びテトラエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー、親水性モノマーとしてＭＰＣ、ＨＰＭＡ及びＮＶＰ、その他のモノマーとして４−（２−ヒドロキシエチル）＝１−［３−トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］＝２−メチリデンスクシネート（ＥＳ）及びＴＥＧＤＭＡ
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー、親水性モノマーとしてＭＰＣ、ＮＶＰ及び２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、その他のモノマーとしてＳｉＧＭＡ及びＴＥＧＤＭＡ
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー、親水性モノマーとしてＭＰＣ、ＮＶＰ及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ）、その他のモノマーとしてＥＳ及びＴＥＧＤＭＡ
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー、親水性モノマーとしてＭＰＣ、ＨＰＭＡ及びＤＭＡＡ、その他のモノマーとしてＥＳ及びＴＥＧＤＭＡ
【００３８】
本発明のポリマーは、本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー、親水性モノマー及びその他のモノマーを重合して得る場合、ホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマー、親水性モノマー及びその他のモノマーの重量比は、特に限定されないが、例えば、１０〜６０：４０〜９０：０．０１〜６０とすることができる。
【００３９】
本発明は、以下の工程を含む、眼科デバイスの製造方法も対象とする。
（Ｉ）本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーを少なくとも親水性モノマーと混合してモノマー組成物を得る工程、及び
（ＩＩ）（Ｉ）で得たモノマー組成物を重合してポリマーを得る工程。
工程（Ｉ）のモノマー組成物は、さらにその他のモノマーを含んでもよい。
該製造方法は、さらに以下の工程を含んでもよい。
（ＩＩＩ）未反応成分の除去工程。
【００４０】
本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーは、眼科デバイスの原料とすることができる。
眼科デバイスは、本発明のポリマーを含む。
眼科デバイスは、ヒトを含む動物の眼に用いるものであれば特に限定されないが、例えば、コンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、ハードコンタクトレンズ、眼内レンズ及び人工角膜であってもよく、好ましくはソフトコンタクトレンズである。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例及び比較例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。【００４２】
［合成例１］式（５）で表されるアリル基含有ホスホリルコリン化合物の合成
１Ｌ四つ口フラスコ中で２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（ＣＯＰ）９７．２６ｇ（０．６８モル）をアセトニトリル３８９．０３ｇに溶解し、氷浴で５℃以下に冷却した。５００ｍＬビーカー中でエチレングリコールモノアリルエーテル（東京化成工業社製）６６．３８ｇ（０．６５モル）とトリエチルアミン（キシダ化学社製）６９．０７ｇ（０．６８モル）をアセトニトリル１３５．４５ｇに溶解した溶液を３００ｍＬ滴下ロートに移し、先ほどのＣＯＰ用液中へ１時間で滴下した。さらに氷浴中で４時間反応を行った。反応により生成したトリエチルアミン塩酸塩をろ別した後、トリメチルアミン６１．４６ｇ（１．０４モル）を仕込み、７５℃で８時間反応させた。冷却後、生成した目的物をろ別し、アセトン１４０ｇで２回洗浄した。減圧下、溶媒を除去することで１０４.１ｇを得た。式（５）の化合物（ｃは１であり、ＺはＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−である。）であることを１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。【００４３】
［合成例２］式（４）で表されるヒドロシリル基含有両末端メタクリルシリコーンの合成
５００ｍＬの遮光瓶中でＦＭ−７７１１（ＪＮＣ社、両末端メタクリロイルオキシプロピルポリジメチルシロキサン（分子量≒１，０００））１７．２４ｇ、オクタメチルシクロテトラシロキサン１５０.０ｇ、１，３，５，７−テトラメチルシクロテトラシロキサン６．７４ｇ、クロロホルム１７３．９９ｇを混合し、さらにトリフルオロメタンスルホン酸１．５０ｇを加えた。２５℃で８時間反応させた後、イオン交換水約１５００ｇで５回洗浄した。その後減圧により低沸分を除去し、アセトン２４．２ｇ、メタノール１２０．１ｇを加えて攪拌した。静置後上層を廃棄し、下層を減圧して低沸分を留去することにより透明液体１２７．０９ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲにより式（４）のヒドロシリル基含有シリコーン中間体（シリコーン中間体１とする）であることを確認した。【００４４】
１Ｈ  ＮＭＲ分析値
５．５４、６．１０ｐｐｍの末端二重結合の２Ｈのピーク面積値（１．００＋１．０１＝２．０１）
４．６８ｐｐｍのヒドロシリル基由来の９Ｈの面積値（４．８８）
０．１６ｐｐｍのシロキサン由来のピーク面積値（６５１．６７）
以上から、式（４）の式の構造中、ａ≒１０８、ｂ＝５、ｐ＝０及びｑ＝０であり、数平均分子量Ｍｎ≒８,７００であると算出された。なお、数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法を用いて測定し、PMMA（ポリメチルメタクリレート）を標準品として算出した値である。【００４５】
実施例１の分析条件
実施例１の分析条件を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ測定法
測定装置：日本電子社製ＪＮＭ−ＡＬ４００
溶媒：ＣＤＣｌ３  (ＴＭＳ基準)【００４６】
実施例２及び比較例で用いた成分
実施例２及び比較例で用いた本発明のポリシロキサンモノマー以外の成分を以下に示す。
〇式（１）の比較化合物
ＰＭＰＣ：ホスホリルコリン官能基側鎖含有マクロマー（特許文献８の実験例４の化合物）
ＦＭ−７７２１：JNC社、両末端メタクリロイルオキシポリジメチルシロキサン（分子量≒５，０００）
〇その他のモノマー
ＳｉＧＭＡ：２−ヒドロキシ−３−（トリス（トリメチルシロキシ）シリル）プロピルメタクリレート
ＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）＝１−［３−トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル］＝２−メチリデンスクシネート
ＴＥＧＤＭＡ：テトラエチレングリコールジメタクリレート
〇親水性モノマー
ＭＰＣ：２−（メタクリロイルオキシエチル）−２−（トリメチルアンモニオエチル）ホスフェート
ＨＰＭＡ：ヒドロキシプロピルメタクリレート（２−ヒドロキシプロピルエステル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチルエステル混合物、日本触媒製）
ＮＶＰ：Ｎ−ビニルピロリドン
ＨＥＭＡ：２−ヒドロキシエチルメタクリレート
ＤＭＡＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド
〇溶剤
ＨｅｘＯＨ：ヘキサノール
〇開始剤（重合開始剤）
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１０時間半減期温度６５℃）【００４７】
実施例２における評価法は以下の通りである。【００４８】
（コンタクトレンズの表面親水性（ＷＢＵＴ））
コンタクトレンズの表面親水性を、ＷＢＵＴ（ｗａｔｅｒ  ｆｉｌｍ  ｂｒｅａｋ  ｕｐ  ｔｉｍｅ）により評価した。詳しくは、ＩＳＯ生理食塩水中にコンタクトレンズ（本実施例では、「フィルム状サンプル」）を一晩浸漬し、ピンセットで外周部をつまんで水面から引き上げ、水面から引き上げた時からレンズ表面の水膜が切れるまでの時間（水膜保持時間）を測定した。水膜が切れた状態は目視により判定した。この測定を３回行い、その平均値を求め、３０秒以上の場合を表面親水性が良好と判定した。【００４９】
（コンタクトレンズの機械的強度）
山電社製ＢＡＳ−３３０５（Ｗ）破断強度解析装置を用い、ＪＩＳ−Ｋ７１２７に従ってコンタクトレンズのモジュラス［ＭＰａ］を測定し、機械的強度を評価した。詳しくは、コンタクトレンズを幅２ｍｍに切断したサンプルを使用し、２つのクランプ間６ｍｍとして１ｍｍ／秒の速度で引張り、２００ｇｆのロードセルで検出することでモジュラスを測定した。モジュラスが０．３ＭＰａ以上０．７ＭＰａ以下の場合、機械的強度が良好と判定した。【００５０】
（コンタクトレンズの酸素透過性）
ＩＳＯ  １８３６９−４に記載のポーラログラフィー法による測定方法に従い、１〜４枚のコンタクトレンズを重ね合わせたサンプルの酸素透過係数を測定した。測定にはＲｅｈｄｅｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ社のＯ２  Ｐｅｒｍｅｏｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２０１Ｔを用いた。レンズの厚さをｘ軸に、測定により求められたｔ／Ｄｋ値をｙ軸にプロットし、回帰線の傾きの逆数を酸素透過係数｛（ｃｍ２／ｓｅｃ）／（ｍＬ  Ｏ２／（ｍＬ×ｍｍＨｇ））｝とした。酸素透過係数が大きいほど酸素透過性が良好である。酸素透過係数が７５以上の場合、酸素透過性が特に良好と判定した。【００５１】
［実施例１−１］
１００ｍＬ３つ口フラスコ中でシリコーン中間体１（式（４）で表されるヒドロシリル基含有両末端メタクリルシリコーン）１０．００ｇと式（５）で表されるアリル基含有ホスホリルコリン化合物０．２１４０ｇを２−プロパノール１０．００ｇに溶解させ、オイルバスを用いて８０℃に加熱したのち、４重量％ヘキサクロロ白金酸六水和物２−プロパノール溶液４０μＬを加えた。
式（５）で表されるアリル基含有ホスホリルコリン化合物１．９３ｇを２−プロパノール５．７８ｇに溶解した溶液を１０ｍＬ滴下ロートに仕込み、３つ口フラスコ上部に取り付けた。
８０℃を維持しながら３０分かけて滴下ロート中の液を滴下した。滴下後、さらに１時間還流状態で反応を行った。減圧により低沸分を留去した後、イオン交換水３３．１８ｇ、エタノール１１．０５ｇ酢酸エチル４４．２１ｇを混合し、攪拌した。静置後３層に分離し、上層と下層を廃棄した後、減圧により中層から減圧留去により透明のゲル状物７．３１ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析により式（１）で表される化合物であることを確認した。【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲ分析値
５．５４、６．１０ｐｐｍの末端二重結合の２Ｈのピーク面積値（１．００＋１．００＝２．００）
３．３４ｐｐｍのコリン基由来の９Ｈの面積値（４６．８９）
０．１６ｐｐｍのシロキサン由来のピーク面積値（６４６．１５）
以上から、式（１）の構造式中、ａ≒１０８、ｂ＝５、ｃ＝１、ｐ＝ｑ＝０、Ｘは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、数平均分子量Ｍｎ≒１０,０００であると算出された。なお、数平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法を用いて測定し、PMMA（ポリメチルメタクリレート）を標準品として以下の測定条件で算出した値である。
溶離液：テトラヒドロフラン
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：PLgel mixed-E×３本（直列接続）
カラム温度：４０℃
検出器：示差屈折率計【００５３】
［実施例１−２〜実施例１−４、比較例１−１及び比較例１−２］
式（４）のヒドロシリル基含有両末端メタクリルシリコーンの分子量、ヒドロシリル基含有率を変更し、ヒドロシリル基の濃度に比例して式（５）の化合物の仕込量を変化させた以外は実施例１−１と同様に、実施例１−２〜実施例１−４を行った。実施例１−１〜実施例１−４の式（１）の構成単位のモル比及び数平均分子量の算出結果を表１に示す。【００５４】
【表１】
2019194264.tif 000013
【００５５】
［実施例２−１］
ＭＰＣ２３．１重量部、ＨＰＭＡ３０．８重量部、実施例１で作製した化合物１５．４重量部、ＮＶＰ３０．８重量部、ＳｉＧＭＡ５３．１重量部、ＨｅｘＯＨ２３．１重量部、ＴＥＧＤＭＡ０．８重量部、ＡＩＢＮ１．５重量部を室温で１時間攪拌混合し、均一溶解することでモノマー組成物を得た。組成を表２に示す。【００５６】
０．３ｇの上記モノマー組成物を、厚さ０．１ｍｍのポリエチレンテレフタレートシートをスペーサーとして２枚のポリプロピレン板の間に挟みこんだ２５ｍｍ×７０ｍｍ×０．２ｍｍのセル内に流し込み、オーブン内へ置いた。オーブン内の窒素置換を行った後、１００℃まで昇温し該温度で２時間維持し、組成物を重合させてポリマーを得た。【００５７】
上記ポリマーを２−プロパノール４０ｇに４時間浸漬した後、イオン交換水５０ｇに４時間浸漬して未反応物等を除去して精製した。更にポリマーをＩＳＯ−１８３６９−３に記載の生理食塩水に浸漬し、透明なフィルム状サンプルを得た。当該サンプルの組成物均一性、重合性、重合物透明性及びヒドロゲル透明性を観察した結果、表２に示す通り、いずれも良好であった。当該サンプルの含水率を測定した結果、表２に示す通りであった。組成物均一性は、モノマー組成物を無色透明な容器へ入れ、目視により確認した。重合性は、モノマー組成物を重合して得られる重合物の性状を目視により確認した。重合物透明性は、モノマー組成物を重合して得られる重合物の透明性を目視により確認した。ヒドロゲル透明性は、ＩＳＯ−１８３６９−３に記載の生理食塩水中における、モノマー組成物を重合して得られる重合物を膨潤させて得られるヒドロゲルの透明性を目視により確認した。含水率は、ＩＳＯ−１８３６９−４に記載の手法で測定した。具体的には、平衡含水状態のヒドロゲルを乾燥させ、乾燥前後の重量差から含水率を算出した。【００５８】
フィルム状サンプルの表面親水性及び機械的強度を上記の方法により評価した。結果を表２に示す。【００５９】
フィルム状サンプルの酸素透過係数を上記の方法により測定した。結果を表２に示す。【００６０】
［実施例２−２〜実施例２−７］
表２に示す組成に従ったこと以外は実施例２−１と同様にして実施例２−２〜実施例２−７を行った。実施例２−１と同様に組成物均一性（○：透明、×：白濁又は沈殿）、重合性（○：固体、×：粘調物又は液状）、重合物透明性（○：透明、×：白濁）、ヒドロゲル透明性（○：透明、×：白濁）、含水率、表面親水性、機械的強度及び酸素透過係数を評価した結果を表２に示す。【００６１】
［比較例２−１］
表３に示す通り、式（１）で表される化合物１５．４重量部の代わりに比較例１−１の化合物を１５．４重量部用いたこと以外は、実施例２−１と同様にして室温で攪拌混合を行ったが、均一な溶液は得られなかった。【００６２】
［比較例２−２］
表３に示す通り、式（１）で表される化合物１５．４重量部の代わりに比較例１−２の化合物を１５．４重量部用いたこと以外は、実施例２−１と同様にして１時間攪拌混合し、均一溶解することでモノマー組成物を得た。【００６３】
［比較例２−３］
表３に示す通り、式（１）で表される化合物１５．４重量部の代わりに式（４）で表されるＦＭ−７７２１を１５．４重量部用いたこと以外は、実施例２−１と同様にして室温で攪拌混合を行ったが、均一な溶液は得られなかった。【００６４】
［比較例２−４］
表３に示す通り、式（１）で表される化合物１５．４重量部の代わりにＰＭＰＣを１５．４重量部用いたこと以外は、実施例２−１と同様にして１時間攪拌混合し、均一溶解することでモノマー組成物を得た。【００６５】
【表２】
2019194264.tif 000014
【００６６】
【表３】
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【００６７】
表２及び表３の結果より、実施例２−１〜実施例２−７、比較例２−２及び比較例２−４では、ＷＢＵＴ評価が３０秒より大きくなり、良好な表面親水性を示した。
一方、比較例２−１及び比較例２−３では、均一な組成物を得ることができなかった。
実施例２−１〜実施例２−７及び比較例２−４では、モジュラスが０．３ＭＰａ以上０．７ＭＰａ以下の範囲内となり、良好な機械的強度を示した。一方、比較例２−２では、モジュラスが２．４となり、機械的強度がソフトコンタクトレンズとして不適であった。
実施例２−１〜実施例２−７及び比較例２−２では、酸素透過係数が７５以上となり、特に良好な酸素透過係数を示した。一方、比較例２−４では、酸素透過係数が６０となり、酸素透過係数が不良であった。比較例２−４では、式（１）で表される化合物の代わりに、式（１）と類似の構造を有するＰＭＰＣを使用したが、当該結果より式（１）以外のモノマーで製造したコンタクトレンズでは酸素透過性が上がり難いことを確認できた。
よって、式（１）で表されるポリシロキサンモノマーを含むモノマー組成物を重合して得られるポリマーは、表面親水性、適切な機械的強度及び酸素透過係数が良好なソフトコンタクトレンズを製造できることを確認した。【００６８】
以上より、本発明のホスホリルコリン基含有ポリシロキサンモノマーは、親水性モノマー等の重合性モノマーと共重合したとき、表面親水性、適切な機械的強度及び酸素透過性を同時に満足し、眼科デバイスの原料に用いられるポリシロキサンモノマーとして有用であることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
親水性モノマー等の重合性モノマーと共重合したとき、表面親水性、適切な機械的強度及び酸素透過性を同時に満足し、眼科デバイスの原料に用いられるホスホリルコリン基を有するポリシロキサンモノマーを提供することができる。
【国際調査報告】
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