(57)【要約】  本発明は、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法、またはアンチトロンビンを含む、新規な妊娠高血圧腎症の治療用組成物を提供することを目的とする。本発明は、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者にアンチトロンビンを投与することを特徴とする妊娠高血圧腎症の治療方法、及びアンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物等に関する。
2020166557.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項２】
アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項１に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項３】
収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項４】
アンチトロンビンの投与対象として、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項３に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項５】
血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項６】
アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項５に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項７】
前記妊娠高血圧腎症が早発型妊娠高血圧腎症である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項８】
前記アンチトロンビンがヒトアンチトロンビンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項９】
前記ヒトアンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビン、または血漿由来ヒトアンチトロンビンである、請求項８に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項１０】
前記遺伝子組換えヒトアンチトロンビンがアンチトロンビン  ガンマである、請求項９に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
【請求項１１】
アンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項１２】
アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項１１に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項１３】
アンチトロンビンを含み、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項１４】
アンチトロンビンの投与対象として、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項１３に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項１５】
アンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項１６】
アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、請求項１５に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項１７】
前記妊娠高血圧腎症が早発型妊娠高血圧腎症である、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項１８】
前記アンチトロンビンがヒトアンチトロンビンである、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項１９】
前記ヒトアンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビンまたは血漿由来ヒトアンチトロンビンである、請求項１８に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【請求項２０】
前記遺伝子組換えヒトアンチトロンビンが、アンチトロンビン  ガンマである請求項１９に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンチトロンビンを投与する妊娠高血圧腎症の治療方法、またはアンチトロンビンを含む妊娠高血圧腎症の治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンチトロンビンは、アンチトロンビンＩＩＩとも称される。天然に存在するヒトのアンチトロンビンであるヒトアンチトロンビンは、４３２アミノ酸よりなる分子量約５９０００〜６５０００の糖蛋白質であり、分子内に３個のジスルフィド結合（Ｃｙｓ８−Ｃｙｓ１２８、Ｃｙｓ２１−Ｃｙｓ９５及びＣｙｓ２４７−Ｃｙｓ４３０）を有している（非特許文献１）。【０００３】
ヒトアンチトロンビンは血液中の主要な凝固阻害因子のひとつであり、トロンビンのほか、第Ｘ因子、第ＸＩＩ因子、第ＩＸ因子または第ＸＩ因子等と複合体を形成することで、これら凝固因子群を不活性化する。【０００４】
日本国内では、ヒト血漿由来のヒトアンチトロンビン（以下、血漿由来ヒトアンチトロンビンと記載する）を含む製剤が、日本においてはノイアート（登録商標）、アンスロビン（登録商標）Ｐまたは献血ノンスロン（登録商標）の販売名で、「アンチトロンビンＩＩＩ低下を伴う汎発性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）」及び「先天性アンチトロンビンＩＩＩ欠乏に基づく血栓形成傾向」を適応症として承認され、使用されている。また、献血ノンスロン（登録商標）については、アンチトロンビンＩＩＩ低下を伴う門脈血栓症も適応症として承認されている。【０００５】
また、遺伝子組換えヒトアンチトロンビンである、アンチトロンビン  ガンマを含む製剤が、日本においてはアコアラン（登録商標）として、「先天性アンチトロンビン欠乏に基づく血栓形成傾向」及び「アンチトロンビン低下を伴う播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）」を適応として承認され、使用されている。【０００６】
他に、遺伝子組換えヒトアンチトロンビンとして、ヒトアンチトロンビンに付加されているＮ−グリコシド結合複合型糖鎖の還元末端側Ｎ−アセチルグルコサミンにフコースが結合していない遺伝子組換えヒトアンチトロンビンが知られている（特許文献１及び特許文献２）。【０００７】
妊娠高血圧腎症（以下、ＰＥと記載する）は、妊娠高血圧症候群（以下、ＨＤＰと記載する）の病型の１つである。ＨＤＰは、妊娠時に高血圧を認めた場合と定義されており、ＨＤＰの病型はＰＥの他に、妊娠高血圧、加重型妊娠高血圧腎症、高血圧合併妊娠があり、計４つの病型に分類される（非特許文献２及び非特許文献３）。【０００８】
ＰＥは、高血圧と母体の臓器障害、または子宮胎盤機能不全を認める場合に診断される。ＰＥは母児予後が比較的不良で、通常の妊婦に比べ、周産期死亡率、胎児発育不全の発現率、出生時体重２５００ｇ未満児の出産率、出生児の新生児集中治療室入院率がいずれも高いことが報告されている（非特許文献４及び非特許文献５）【０００９】
ＨＤＰの病因・病態形成のメカニズムは明らかになっていないものの、様々な報告がなされている（非特許文献６）。近年ではＰＥにおいて”ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｔｈｅｏｒｙ”が支持されている。【００１０】
通常、着床後１０〜１２週になると母体血管から絨毛間腔に灌流が始まり、胎児胎盤循環の酸素分圧が上昇する。しかし、ＰＥの場合は胎盤の螺旋動脈のリモデリング不全のため、胎児胎盤循環での酸素分圧の上昇が起こらず、低酸素状態が続く。胎盤の低酸素症や虚血は絨毛細胞でのｓｏｌｕｂｌｅ  ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ−１（以下、ｓＦｌｔ−１と記載する）及びｓｏｌｕｂｌｅ  ｅｎｄｏｇｌｉｎ（以下、ｓＥｎｇと記載する）の産生を刺激し、胎盤増殖因子（以下、ＰｌＧＦと記載する）の産生を抑制することで、妊娠初期から胎盤の低酸素状態の悪循環が引き起こされている（Ｆｉｒｓｔ  ｓｔａｇｅ）（非特許文献７）。【００１１】
これらの因子は胎盤通過性があり、胎盤循環系での低酸素状態の悪循環を形成すると同時に母体循環系にも移行することで、母体の血管内皮細胞の機能を障害して高血圧や蛋白尿の発症に至る（Ｓｅｃｏｎｄ  ｓｔａｇｅ）（非特許文献８及び非特許文献９）。【００１２】
更に、ｓＥｎｇやｓＦｌｔ−１の増加によって生じた血管内皮障害はトロンビンの産生を亢進させるが、トロンビンはｓＦｌｔ−１を増加させる（非特許文献１０）ことから、更なる血管内皮障害を引き起こし、高血圧及び蛋白尿を悪化させている可能性がある。加えて、トロンビン産生の結果、アンチトロンビンの減少、トロンビン・アンチトロンビン複合体の増加が認められるため、血栓形成傾向を示し、線溶抑制が相対的に高度となり、その状態は潜在的な播種性血管内凝固症候群であると考えられている。【００１３】
ＰＥに対する根本的な治療は、妊娠を終結させることである。しかし、早期の分娩であるほど新生児の死亡率が高いことが報告されている（非特許文献１１）。また、出生時の妊娠週数が早期であるほど、脳性麻痺などの合併症の割合が高くなることも報告されている（非特許文献１２）。【００１４】
そのため、ＰＥでは胎児が成熟するまで可能な限り妊娠を継続させることを目的に、安静、食事療法、母体への薬剤投与等を行うことが一般的である。【００１５】
薬物療法には降圧薬、ステロイド、マグネシウム製剤等がある。重症の高血圧に対しては、主に降圧剤が投与される。しかし、過度な降圧は母体の症状は改善されるが、胎児や胎盤機能に悪影響を及ぼし、胎児状態を悪化させる（非特許文献１３）。胎児状態の悪化は、早期の妊娠終結を余儀なくし、周産期死亡率の上昇にも繋がる。【００１６】
ＰＥを対象としたアンチトロンビンの臨床試験の結果が複数報告されている。【００１７】
一つは、１９９３年７月から１９９５年８月までの間に行われた、Ｇｅｓｔｏｓｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（以下ＧＩと記載）による総得点が６点以上の妊娠中毒症患者（現在の診断基準ではＰＥに該当する）を対象に、血漿由来ヒトアンチトロンビンまたはプラセボとしてアルブミンを投与した第ＩＩＩ相臨床試験である。当該試験の結果、当該ヒト血漿由来アンチトロンビンは、プラセボと比較して、在胎週数を有意に延長させたことが報告されている。（非特許文献１４及び非特許文献１５）。【００１８】
他に、早発型妊娠高血圧腎症患者を対象に、組換えアンチトロンビンまたはプラセボを投与した試験も行われた。当該試験の結果、早発型妊娠高血圧腎症患者への組換えアンチトロンビンの投与は、妊娠継続期間の延長と関連がなかったことが報告されている（非特許文献１６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第２００５／０３５５６３号
【特許文献２】国際公開第２００８／１２０８０１号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 80: 1845-1848, 1983
【非特許文献２】Mark A. Brown et.al. Hypertension. 72: 24-43, 2018
【非特許文献３】日本妊娠高血圧学会、妊娠高血圧症候群  新定義・分類、２０１９年
【非特許文献４】Barton et al. Am J Obstet Gynecol. 184(5):979-83, 2001
【非特許文献５】Xiong et al. J Reprod Med. 52(5):402-6, 2007
【非特許文献６】Contrib. Nephrol. 25: 108-110, 1981
【非特許文献７】Seki et al. Acta Obstet Gynecol Scand. 93(10): 959-64, 2014
【非特許文献８】Ahmad et al. Vasc Cell. 3(1):15, 2011
【非特許文献９】Walshe et al. PLoS One. 4(4):e5149, 2009
【非特許文献１０】Lockwood et al. Am J Pathol. 170(4):1398-1405, 2007
【非特許文献１１】Tokumasu H et al. Pediatr Int. 58(7): 578-583, 2016
【非特許文献１２】Nakanishi H et al. J Perinatol. 38(7): 917-928, 2018
【非特許文献１３】妊娠高血圧学会、妊娠高血圧症候群の診療指針、株式会社メジカルビュー社、２５１ｐ、２０１５年、
【非特許文献１４】診断と新薬、第３３巻、第１号: ６７−９４、１９９６年
【非特許文献１５】Thromb Haemost. 84: 583-590, 2000
【非特許文献１６】American Journal of Obstetic. S559, LB02 Supplement to MONTH, 2017
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
ＰＥの治療では、母体症状だけでなく、胎児の状態も改善胎児発育不全の進行防止、低出生体重児出生の防止を図ることが重要であるが、そのような治療法は未だに確立されていない。【００２２】
上述のとおり、非特許文献１４及び非特許文献１５には、現在の診断基準でＰＥに相当する患者において、血漿由来ヒトアンチトロンビンは、プラセボと比較して患者の在胎週数を有意に延長させたことが報告されている。しかし、ＰＥ患者の中でも、どのセグメントでヒトアンチトロンビンが効果を示すかは知られていない。【００２３】
本発明は、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、新規なＰＥの治療方法、またはアンチトロンビンを含む、新規なＰＥの治療用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明者らは上記課題について検討した結果、ＰＥの中でも特定のセグメントにおいて、ヒトアンチトロンビンが、プラセボよりも患者の妊娠継続日数を延長させることを見出した。かかる知見に基づき完成させた発明は以下のとおりである。【００２５】
１．血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
２．アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記１に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
３．収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
４．アンチトロンビンの投与対象として、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記３に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
５．血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に、アンチトロンビンを投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療方法。
６．アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記５に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
７．前記妊娠高血圧腎症が早発型妊娠高血圧腎症である、前記１〜６のいずれか１に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
８．前記アンチトロンビンがヒトアンチトロンビンである、前記１〜７のいずれか１に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
９．前記ヒトアンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビン、または血漿由来ヒトアンチトロンビンである、前記８に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
１０．前記遺伝子組換えヒトアンチトロンビンがアンチトロンビン  ガンマである、前記９に記載の妊娠高血圧腎症の治療方法。
１１．アンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１２．アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記１１に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１３．アンチトロンビンを含み、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１４．アンチトロンビンの投与対象として、収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記１３に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１５．アンチトロンビンを含み、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者に投与することを特徴とする、妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１６．アンチトロンビンの投与対象として、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、且つ収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上の妊娠高血圧腎症患者を選択することを含む、前記１５に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１７．前記妊娠高血圧腎症が早発型妊娠高血圧腎症である、前記１１〜１６のいずれか１に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１８．前記アンチトロンビンがヒトアンチトロンビンである、前記１１〜１７のいずれか１に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
１９．前記ヒトアンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビンまたは血漿由来ヒトアンチトロンビンである、前記１８に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
２０．前記遺伝子組換えヒトアンチトロンビンが、アンチトロンビン  ガンマである前記１９に記載の妊娠高血圧腎症の治療用組成物。
【発明の効果】
【００２６】
本発明のＰＥの治療方法、およびＰＥの治療用組成物は、患者の妊娠継続期間を延長させる。ＰＥ患者の妊娠継続期間の延長は胎児の成長につながり、新生児死亡や脳性麻痺などの合併症を減らすことが期待できる。【００２７】
本発明によれば、妊娠高血圧腎症の治療方法、または妊娠高血圧腎症の治療用組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、ＰｒｅＡＴ活性が７０％以下の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図２】図２は、ＰｒｅＡＴ活性が７０％超の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図３】図３は、ＰｒｅＡＴ活性が８０％以下の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図４】図４は、ＰｒｅＡＴ活性が８０％超の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図５】図５は、ＰｒｅＡＴ活性が９０％以下の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図６】図６は、ＰｒｅＡＴ活性が９０％超の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図７】図７は、ＰｒｅＡＴ活性が１００％以下の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図８】図８は、ＰｒｅＡＴ活性が１００％超の患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図９】図９は、薬剤投与前の患者の拡張期の血圧（以下、ＳＢＰと記載する）が１６０ｍｍＨｇ以上、または薬剤投与前の患者の拡張期の血圧（以下、ＤＢＰと記載する）が１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図１０】図１０は、薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ未満、または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ未満の非重症患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【図１１】図１１は、ＰｒｅＡＴ活性が１００％以下であり、かつ薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上である重症患者群における、ヒト血漿由来アンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした図である。縦軸は妊娠継続割合、横軸は妊娠継続期間（日）を示す。図中、ｐＡＴはヒト血漿由来アンチトロンビンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３０】
妊娠高血圧腎症（以下、ＰＥと記載）は、妊娠時に高血圧が認められる妊娠高血圧症候群（以下、ＨＤＰと記載）の病型の１つである。
【００３１】
ＰＥとは、妊娠２０週以降に初めて高血圧を発症し、かつ蛋白尿を伴うもので、分娩１２週までに正常に復する場合、または蛋白尿を認めなくても、肝機能障害、腎機能障害、神経障害、血液凝固障害または子宮胎盤機能不全が認められる場合をいう。
【００３２】
高血圧とは、収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ以上、または拡張期血圧が９０ｍｍＨｇ以上の場合をいう。
【００３３】
蛋白尿とは、２４時間尿でエスバッハ法などによって３００ｍｇ／日以上の蛋白尿が検出された場合、または随時尿でｐｒｏｔｅｉｎ／ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ（Ｐ／Ｃ）比が０．３ｍｇ／ｍｇ・ＣＲＥ以上である場合をいう。
【００３４】
ＰＥは、収縮期血圧１６０ｍｍＨｇ以上もしくは拡張期血圧１１０ｍｍＨｇ以上、または母体の臓器障害もしくは子宮胎盤機能不全を認める場合は、重症と規定される。
【００３５】
ＰＥは、妊娠２０週以降３４週未満に発症するものを早発型（ｅａｒｌｙ  ｏｎｓｅｔ  ｔｙｐｅ）、妊娠３４週以降に発症するものを遅発型（ｌａｔｅ  ｏｎｓｅｔ  ｔｙｐｅ）という。
【００３６】
本発明において、ＰＥにおける治療効果は、例えば、患者の妊娠継続期間等により評価することができる。
【００３７】
アンチトロンビンとは、アンチトロンビンＩＩＩともいう。本発明において、アンチトロンビンはヒトのアンチトロンビン（以下、ヒトアンチトロンビンと記載）が好ましいが、特にこれに限定されない
【００３８】
ヒトにおいて、アンチトロンビンは肝臓で産生され、血液中で凝固阻害因子として、凝固反応を制御する生理的セリンプロテアーゼインヒビターである。トロンビン（活性化された第ＩＩ因子）、活性化された第Ｘ因子（第Ｘａ因子）、第ＩＸ因子（第ＩＸａ因子）、カリクレインなどの凝固系因子ならびに線溶系のプラスミンと結合し、不活性化する。凝固系が活性化され生成するトロンビンは、直ちにアンチトロンビンと複合体を形成し不活化される。また、アンチトロンビンはヘパリンが結合することにより抗トロンビン活性を増強する。
【００３９】
本発明において、ヒトアンチトロンビンとしては、遺伝子組換えヒトアンチトロンビン、またはヒト血漿由来のヒトアンチトロンビン（以下、血漿由来ヒトアンチトロンビンと記載）が挙げられる。遺伝子組換えヒトアンチトロンビンの具体例としては、アンチトロンビン  ガンマ、ならびに国際公開第２００５／０３５５６３号、および国際公開第２００８／１２０８０１号に記載の遺伝子組換えヒトアンチトロンビン等が挙げられる。血漿由来ヒトアンチトロンビンは、例えば乾燥濃縮人アンチトロンビンＩＩＩ、より具体的には、アンスロビンＰ（登録商標）、献血ノンスロン（登録商標）、またはノイアート（登録商標）等が挙げられる。また、血漿由来ヒトアンチトロンビンの具体例としては、他にＴｈｒｏｍｂａｔｅ  ＩＩＩ、Ｋｅｄｒｉｏｎ、Ａｔｅｎａｔｉｖ等も挙げられる。
【００４０】
アンチトロンビン活性は、目的とするヒトアンチトロンビンにヘパリン及びトロンビンを加えて複合体を形成させた後、基質を添加し、ヒトアンチトロンビンの濃度依存的に残存したトロンビンにより基質から遊離した発色化合物の吸光度を測定することによって定量されたヒトアンチトロンビンの比活性をいう。
【００４１】
アンチトロンビン活性は、ヒトにおいて血液凝固・線溶検査の一つであり、その基準値は８０〜約１２０％、または８０〜１３０％である。
【００４２】
アンチトロンビン活性値は、トリニクロム（登録商標）ＡＴＸａ（協和メデックス社製）、エルシステム・ＡＴＩＩＩ、ベリクローム  アンチトロンビンＩＩＩ  オート  Ｂ、エルシステム・ＡＴＩＩＩ（以上、シスメックス社製）、テストチーム（登録商標）・ネオ  ＡＴＩＩＩ、テストチーム（登録商標）ＡＴＩＩＩ・２キット、テストチーム（登録商標）Ｓ  ＡＴＩＩＩ（以上、積水メディカル社製）、エバテストＡＴＩＩＩ（日水製薬社製）、ＡＴＩＩＩリキッド、ＳＴＡ試薬シリーズ（以上、ロシュ・ダイアグノスティックス社製）、Ｎ−アッセイ  ＴＩＡ  ＡＴＩＩＩ、Ｎ−アッセイ  Ｌ  ＡＴＩＩＩ  ニットーボー（ニットーボーメディカル社製）、クロモレイトＡＴＩＩＩ（Ｃ）ＩＩ（ＬＳＩメディエンス社製）等の血漿または全血等を用いて測定できる市販の血液検査用アンチトロンビンＩＩＩキット（薬食発０３２９第１０号「体外診断用医薬品の一般的名称の改正等について」、平成２３年３月２９日、厚生労働省医薬食品局長）等にて測定することが出来る。
【００４３】
アンチトロンビン活性値として例えば、血中のアンチトロンビン活性値が挙げられる。
【００４４】
本発明において、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下であるとは、例えば、血中のアンチトロンビン活性が好ましくは１００〜９０％、１００〜８０％、１００〜７０％、１００〜６０％、１００〜５０％、１００〜４０％、１００〜３０％、１００〜２０％、１００〜１０％、または１００〜０％等であることが挙げられる。
【００４５】
また、本発明において、血中のアンチトロンビン活性が１００％以下であるとは、例えば血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下等であることも挙げられる。
【００４６】
本発明の治療方法、および治療用組成物の治療効果は、例えばアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物を投与した患者で、プラセボを投与した患者よりも妊娠継続期間が延長されていることなどで確認することができる。
【００４７】
本発明におけるアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物の１日当たりの投与量としては、例えば、アンチトロンビン  ガンマであれば７２ＩＵ／ｋｇ、アンスロビンＰであれば、３０００ＩＵ等が挙げられる。
【００４８】
本発明におけるアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物は、１日当たり１回の投与でも、複数回の投与でもよい。また、１日当たり１回、または複数回の投与を複数日に亘って継続してもよい。複数日に亘って投与する場合は、毎日投与してもよいし、数日毎に投与してもよいが、毎日投与することが好ましい。
【００４９】
例えば、アンチトロンビンが遺伝子組換えヒトアンチトロンビンの場合、１日１回７２ＩＵ／ｋｇを７日間毎日投与することなどが挙げられる。
【００５０】
また、アンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物を１日当たり複数回、または複数日に亘って投与する場合において、患者の血中のアンチトロンビン活性が１００％以下、および/または収縮期血圧が１６０ｍｍＨｇ以上または拡張期血圧が１１０ｍｍＨｇ以上とは、どの投与回における投与前の数値でもよいが、初回投与前の数値であることが好ましい。
【００５１】
本発明におけるアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物の投与方法としては、静注（経静脈投与または静脈注射とも称する）または点滴静注（点滴静脈注射または点滴とも称する）が挙げられる。  
【００５２】
本発明におけるアンチトロンビンを含む治療用組成物としては、医薬品として使用するため、通常薬理学的に許容される一つまたはそれ以上の担体、添加剤若しくはｐＨ調整剤等と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られる任意の方法により製造した組成物として提供するのが好ましい。
【００５３】
アンチトロンビンを含む治療用組成物は、静注または点滴静注に適当な組成物として、アミノ酸、糖、塩若しくは緩衝剤またはそれらの混合物等からなる担体、添加剤あるいはｐＨ調整剤等を用いた溶液状の注射剤として調製することができる。  
【００５４】
または、アンチトロンビンを含む治療用組成物は、アンチトロンビンまたはアンチトロンビンを含む治療用組成物を常法に従って凍結乾燥することによって得られる粉末状の注射剤として調製することができる。粉末状の注射剤として投与する場合には、予め注射用水または生理食塩水等の溶解液にアンチトロンビンまたはアンチトロンビンを含む治療用組成物を含む粉末を溶解した後に使用する。  
【００５５】
アンチトロンビンを含む治療用組成物としては、好ましくは、アンチトロンビンの他にクエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、グリシン、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、Ｄ−マンニトールまたは塩化ナトリウムを含む組成物が挙げられ、より好ましくはグリシン及びクエン酸ナトリウム水和物を含む組成物、またはグリシン、クエン酸ナトリウム水和物及び塩化ナトリウムを含む組成物、さらに好ましくはグリシン、クエン酸ナトリウム水和物、塩化ナトリウム、塩酸、及び水酸化ナトリウムを含む組成物が挙げられる。また、これら組成物は、適切な界面活性剤を含んでいてもよい。界面活性剤としては、ポリソルベート２０、またはポリソルベート８０等が挙げられる。
【００５６】
本発明における静注または点滴静注にてアンチトロンビン、またはアンチトロンビンを含む治療用組成物を患者に投与する際の速度は、特に制限はないが、例えば、緩徐に投与を行うことが挙げられる。
【実施例】
【００５７】
以下の実施例により、本発明をより具体的に説明するが、実施例は本発明の単なる例示を示すものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。【００５８】
［実施例１］
１９９３年７月から１９９５年８月までの間に行われた下記臨床試験にて得られたデータを、以降の実施例にて解析した。【００５９】
対象： Ｇｅｓｔｏｓｉｓ  Ｉｎｄｅｘによる総得点が６点以上の純粋重症妊娠中毒症患者（現在の診断基準でＰＥに相当）【００６０】
試験方法：
（１）試験デザイン：電話法による最小化法を用いたプラセボを対象とする多施設共同、二重盲検無作為化並行群間比較試験
（２）試験薬：血漿由来ヒトアンチトロンビン製剤
（３）対象薬：プラセボ（アルブミン）製剤
（４）投与量および投与方法：血漿由来ヒトアンチトロンビン製剤は１日１回６バイアル（３０００Ｕ）、プラセボ製剤は１日１回６バイアル（５８２ｍｇ）を静脈内投与
（５）試験期間：連続して投与期７日、後観察期間７日の計１４日間【００６１】
［実施例２］
実施例１に記載の臨床試験にて得られた各患者の妊娠継続期間のデータを、薬剤投与前（Ｄａｙ０、初回投与前）の患者の血中アンチトロンビン（Ｐｒｅ  ＡＴ）活性を指標に部分集団解析した。【００６２】
Ｐｒｅ  ＡＴ活性が、７０％以下、７０％超、８０％以下、８０％超、９０％以下、９０％超、１００％以下、または１００％超の患者群における、ヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合および妊娠継続期間（日）を、カプランマイヤープロットした結果を、それぞれ図１〜図８に示す。【００６３】
また、表１に、各患者群の人数Ｎ（人）、カプランマイヤー法で算出した妊娠継続期間の平均値（Ｍｅａｎ）およびその標準偏差（ＳＥ）を示す。【００６４】
【表１】
2020166557.tif 000003
【００６５】
表１より、Ｐｒｅ  ＡＴ活性が１００％超の患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められなかった。一方、Ｐｒｅ  ＡＴ活性が１００％以下の患者群においては、いずれもアンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められた。【００６６】
［実施例３］
実施例１に記載の試験にて得られた各患者の妊娠継続期間のデータを、薬剤投与前（Ｄａｙ０、初回投与前）の患者の収縮期の血圧（ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＳＢＰ）または薬剤投与前の患者の拡張期の血圧（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ＤＢＰ）を指標に部分集団解析した。【００６７】
ヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上、またはヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群における、ヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合と妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした。得られた結果を図９に示す。【００６８】
ヒトアンチトロンビンまたはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ未満、かつヒトアンチトロンビンまたはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ未満の非重症患者群における、ヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合と妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした。得られた結果を図１０に示す。【００６９】
また、各患者群の人数Ｎ（人）、カプランマイヤー法で算出した妊娠継続期間の平均値（Ｍｅａｎ）およびその標準偏差（ＳＥ）を表２に示す。【００７０】
【表２】
2020166557.tif 000004
【００７１】
表２より、薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ未満かつ薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ未満の非重症患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められなかった。【００７２】
一方で、薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められた。【００７３】
［実施例４］
実施例１に記載の臨床試験にて得られた各患者の妊娠継続期間のデータを、薬剤投与前の患者の血中アンチトロンビン活性、および薬剤投与前の患者のＳＢＰまたは薬剤投与前の患者のＤＢＰを指標に部分集団解析した。いずれも薬剤投与前とは、Ｄａｙ０つまり初回投与前を指す。【００７４】
ヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者の血中アンチトロンビン活性（Ｐｒｅ  ＡＴ）が１００％以下であり、かつヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上またはヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上である重症患者群における、ヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続割合と妊娠継続期間（日）をカプランマイヤープロットした結果を図１１に示す。【００７５】
各患者群の人数Ｎ（人）、カプランマイヤー法で算出した妊娠継続期間の平均値（Ｍｅａｎ）およびその標準偏差（ＳＥ）を表３に示す。【００７６】
【表３】
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【００７７】
表３より、薬剤投与前の患者の血中アンチトロンビン活性が１００％以下であり、かつ薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上である重症患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められた。【００７８】
［実施例５］
実施例２〜４で得られた部分集団解析の結果について、下記１）〜４）の各患者群の人数Ｎ（人）、ならびにカプランマイヤー法で算出したヒトアンチトロンビン投与およびプラセボ投与の妊娠継続期間の平均値（Ｍｅａｎ）およびその標準偏差（ＳＥ）を表４に示す。【００７９】
１）全患者（ＧＩ値６以上）、
２）ヒトアンチトロンビンまたはアルブミンを投与する前の患者の血中アンチトロンビン（Ｐｒｅ  ＡＴ）活性が１００％以下の患者群、
３）ヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上、またはヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群、および
４）ヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者の血中アンチトロンビン活性（Ｐｒｅ  ＡＴ）が１００％以下であり、かつヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上またはヒトアンチトロンビンもしくはアルブミンを投与する前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上である重症患者群【００８０】
【表４】
2020166557.tif 000006
【００８１】
表４に示すように、いずれの患者群も全患者に比べて、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して妊娠継続期間の延長が認められた。【００８２】
特に、薬剤投与前の患者の血中アンチトロンビン活性が１００％以下であり、かつ薬剤投与前の患者のＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上または薬剤投与前の患者のＤＢＰが１１０ｍｍＨｇ以上の重症患者群において、アンチトロンビン投与はプラセボ投与に対して最も長い妊娠継続期間の延長が認められた。【００８３】
本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１９年２月１１日付けで出願された米国仮出願（ＵＳ６２／８０３，８８８）及び２０１９年３月１９日付けで出願された米国仮出願（ＵＳ６２／８２０，４５９）に基づいており、その全体が引用により援用される。
【図１】
2020166557.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2020166557.tif 000011
【図６】
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【図７】
2020166557.tif 000013
【図８】
2020166557.tif 000014
【図９】
2020166557.tif 000015
【図１０】
2020166557.tif 000016
【図１１】
2020166557.tif 000017
【国際調査報告】
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2020166557.tif 000020
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