(57)【要約】  本発明の課題は、グラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物及び医薬組成物を提供することである。一般式［１］2019194306.tif 000145「式中、各記号は明細書記載の通り。」で表される化合物又はその塩は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌及び多剤耐性緑膿菌を含むそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を有し、それらを含有する医薬組成物は、抗菌剤として有用である。
2019194306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2019194306.tif 000144
「式中、
Ｒ１は、水素原子又はカルボキシル保護基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ３は、水素原子又はカルボキシル保護基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基又は置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を；
Ａは、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｑは、置換されていてもよい二価の環状アミノ基又は置換されていてもよい二価の複素環式基を；
Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−で表わされる基、式−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−で表される基又は結合手を；
Ｘ２は、一般式−ＮＲ４−「式中、Ｒ４は、水素原子、カルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６−「式中、Ｒ５及びＲ６は、同一もしくは異なって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレンもしくは置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−「式中、Ｒ７及びＲ８は、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基、置換されていてもよい二価の複素環式基又は結合手を；
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基又は結合手を；
Ｘ３は、一般式−ＮＲ９−「式中、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基又は結合手を；
Ｙ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（−ＯＨ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０）−「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基又はウレイド基を示す。」で表される基又は−Ｎ＝ＣＲ１１−「式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は保護されていてもよいカルボキシル基を示す。」で表される基を示す。」で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａが、置換されていてもよい単環の複素環式基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基又は置換されていてもよい二価の環式炭化水素である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｑが、置換されていてもよい二価の複素環式基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基又は結合手である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子又はカルバモイル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−「式中、Ｒ７ａ及びＲ８ａは、水素原子を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基、置換されていてもよい二価の複素環式基又は結合手である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基又は結合手である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｘ３が、一般式−ＮＲ９ａ−「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基又は結合手である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｙ３が、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）−「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、又はウレイド基を示す。」で表される基又は式−Ｎ＝ＣＲ１１ａ−「式中、Ｒ１１ａは、置換されていてもよいカルバモイル基又は保護されていてもよいカルボキシル基を示す。」で表される基である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素原子である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、水素原子である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル基；
Ａが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基；
Ｑが、置換されていてもよい二価の単環の複素環式基；
Ｙ１が、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基又は結合手；
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ｂ−「式中、Ｒ４ｂは、水素原子を示す。」で表される基又は結合手；
Ｙ２が、Ｃ１−３アルキレン基又は結合手；
Ｙ３が、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
化合物が（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロブトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセチル）ヒドラジエニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸から選ばれる化合物である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、対象に投与することを含む、
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症を治療する方法。
【請求項１７】
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１８】
医薬組成物の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１９】
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グラム陰性菌、特に緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す新規なペナム誘導体又はその塩及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
β−ラクタム系薬剤は、臨床上非常に重要な抗菌薬であり、これまで様々なβ−ラクタム系薬剤が開発されている。一方、セファロスポリン系薬剤及び／又はカルバペネム系薬剤などの多くのβ−ラクタム系薬剤に高度耐性化したグラム陰性菌が分離されている。これらの耐性菌が引き起こす感染症は、致死率が高く、患者の入院期間が長い傾向がある。これらは、臨床上の大きな問題であり、経済的にも大きな問題である。(非特許文献１)【０００３】
β−ラクタム系薬剤の耐性機構としてβ−ラクタム系薬剤を分解するβ−ラクタマーゼが知られている。β−ラクタマーゼは、アムブラーの分子分類法によりクラスＡ（ＴＥＭ型、ＳＨＶ型、ＣＴＸ−Ｍ型、ＫＰＣ型及びＧＥＳ型など）、クラスＢ（ＩＭＰ型、ＶＩＭ型及びＮＤＭ型など）、クラスＣ（ＡｍｐＣ型など）及びクラスＤ（ＯＸＡ型）に大別され、それぞれ、異なる基質特異性でβ−ラクタム系薬剤を分解する（非特許文献２）。とりわけ、クラスＢの各型、ＫＰＣ型、ＧＥＳ型及びＯＸＡ型のβ−ラクタマーゼは、カルバペネマーゼと称され、これらの多くは、カルバペネム系薬剤を含めたほとんど全てのβ−ラクタム系薬剤に高度耐性を示す。
さらに、近年、緑膿菌に関し、新たに開発されたセファロスポリン系配合剤のセフトロザン／タゾバクタム及びセフタジジム／アビバクタムに対しても高度耐性を示す株が分離されている（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】アンチマクローバル・エージェント・アンド・ケモテラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、2008年、第52号、第813-821頁
【非特許文献２】サイエンティフィック・レポーツ（Scientific Reports）、2017年、第24号、論文番号43232.
【非特許文献３】インターナショナル・ジャーナル・オブ・アンチマクロービアル・エージェント（Int. J. Antimicrob. Agents）、2014年、第43号、第533-539頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
多剤耐性緑膿菌による感染症は、有効な治療薬が殆どなく、難治性の疾患として世界的に大きな問題である。
グラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物及び医薬組成物を提供することが望まれている。
とりわけ、カルバペネマーゼ産生の腸内細菌又は緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示す化合物及び医薬組成物を提供することが切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような状況下、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式［１］で表される化合物又はその塩が、水に対し、溶解性が優れ、緑膿菌などのグラム陰性菌及び多剤耐性緑膿菌を含むグラム陰性菌の薬剤耐性菌、たとえば、カルバペネマーゼ産生の腸内細菌又は緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示すことを見出し、本発明を完成させた。【０００７】
本発明は、以下を提供する。
＜１＞
一般式［１］
【化１】
2019194306.tif 000003
「式中、
Ｒ１は、水素原子又はカルボキシル保護基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ３は、水素原子又はカルボキシル保護基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基又は置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を；
Ａは、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｑは、置換されていてもよい二価の環状アミノ基又は置換されていてもよい二価の複素環式基を；
Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−で表わされる基、式−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−で表される基又は結合手を；
Ｘ２は、一般式−ＮＲ４−「式中、Ｒ４は、水素原子、カルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６−「式中、Ｒ５及びＲ６は、同一もしくは異なって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレンもしくは置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−「式中、Ｒ７及びＲ８は、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基、置換されていてもよい二価の複素環式基又は結合手を；
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基又は結合手を；
Ｘ３は、一般式−ＮＲ９−「式中、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基又は結合手を；
Ｙ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（−ＯＨ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０）−「式中、Ｒ１０は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、置換されていてもよい環状アミノ基、置換されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、保護されていてもよいカルボキシル基又はウレイド基を示す。」で表される基又は−Ｎ＝ＣＲ１１−「式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されていてもよいカルバモイル基又は保護されていてもよいカルボキシル基を示す。」で表される基を示す。」で表される化合物又はその塩。
＜２＞
Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基である＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜３＞
Ａが、置換されていてもよい単環の複素環式基である＜１＞又は＜２＞に記載の化合物又はその塩。
＜４＞
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基又は置換されていてもよい二価の環式炭化水素である＜１＞〜＜３＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜５＞
Ｑが、置換されていてもよい二価の複素環式基である＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜６＞
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基又は結合手である＜１＞〜＜５＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜７＞
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子又はカルバモイル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−「式中、Ｒ７ａ及びＲ８ａは、水素原子を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基、置換されていてもよい二価の複素環式基又は結合手である＜１＞〜＜６＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜８＞
Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基又は結合手である＜１＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜９＞
Ｘ３が、一般式−ＮＲ９ａ−「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基又は結合手である＜１＞〜＜８＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜１０＞
Ｙ３が、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）−「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、又はウレイド基を示す。」で表される基又は式−Ｎ＝ＣＲ１１ａ−「式中、Ｒ１１ａは、置換されていてもよいカルバモイル基又は保護されていてもよいカルボキシル基を示す。」で表される基である＜１＞〜＜９＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜１１＞
Ｒ３が、水素原子である＜１＞〜＜１０＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜１２＞
Ｒ１が、水素原子である＜１＞〜＜１１＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜１３＞
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル基；
Ａが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基；
Ｑが、置換されていてもよい二価の単環の複素環式基；
Ｙ１が、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基又は結合手；
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ｂ−「式中、Ｒ４ｂは、水素原子を示す。」で表される基又は結合手；
Ｙ２が、Ｃ１−３アルキレン基又は結合手；
Ｙ３が、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である＜１＞〜＜１２＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜１４＞
化合物が（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロブトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセチル）ヒドラジエニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸から選ばれる化合物である＜１＞に記載の化合物又はその塩。
＜１５＞
＜１＞〜＜１４＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。【０００８】
＜Ａ＞
＜１＞〜＜１４＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、対象に投与することを含む、
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症を処置する方法。
＜Ｂ＞
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の処置において使用するための、＜１＞〜＜１４＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
＜Ｃ＞
医薬組成物の製造のための、＜１＞〜＜１４＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
＜Ｄ＞
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の処置用医薬組成物の製造のための、＜１＞〜＜１４＞のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の化合物又はその塩は、グラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌、たとえば、カルバペネマーゼ産生の腸内細菌又は緑膿菌に対し、強い抗菌活性を示し、医薬として有用である。本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌及びそれらの薬剤耐性菌に対し、強い抗菌活性を示す。
さらに、本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の処置に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、「％」は、「質量％」を意味する。
本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
【００１１】
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、ペンテニル及びヘキセニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−６アルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−６アルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基などのＣ３−８シクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、たとえば、フェニル又はナフチル基などのＣ６−1８アリール基を意味する。
アリールＣ１−６アルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチル及びナフチルメチル基などのアリールＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１２】
Ｃ１−６アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びヘキシレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ１−３アルキレン基とは、メチレン、エチレン又はプロピレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキレン基とは、エチレン、プロピレン、ブチレン及びヘキシレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｃ２−６アルケニレン基とは、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン及びペンテニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−６アルケニレン基を意味する。
Ｃ２−６アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン及びペンチニレン基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−６アルキニレン基を意味する。
【００１３】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、たとえば、メトキシメチル及び１−エトキシエチル基などのＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１４】
Ｃ２−１２アルカノイル基とは、たとえば、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル及びピバロイル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ２−１２アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、たとえば、ベンゾイル又はナフトイル基を意味する。
アシル基とは、たとえば、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、Ｃ２−１２アルカノイル基又はアロイル基を意味する。
【００１５】
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及び１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基とは、たとえば、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ１−６アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、たとえば、フェニルオキシカルボニル又はナフチルオキシカルボニル基を意味する。
【００１６】
Ｃ１−６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−６アルキルアミノ基を意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノ及び（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基を意味する。
【００１７】
Ｃ１−６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ基などのＣ１−６アルキルチオ基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル及びプロピルスルホニル基などのＣ１−６アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル又はナフタレンスルホニル基を意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ及びエチルスルホニルオキシ基などのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基などを意味する。
【００１８】
シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリル又はトリブチルシリル基を意味する。
【００１９】
環状アミノ基とは、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル及びチオモルホリニル基などの環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子又は硫黄原子を含んでもよい環状アミノ基を意味する。
【００２０】
単環の含窒素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味し、たとえば、アゼチジニル基；ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、トリアゾリルもしくはテトラゾリル基などの５員環含窒素複素環式基；ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、テトラヒドロピリミジルもしくはホモピペラジニル基などの６員環含窒素複素環式基；ホモピペリジニル基などの７員環含窒素複素環式基；又はオクタヒドロアゾシニル基などの８員環含窒素複素環式基が挙げられる。
単環の含酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む単環の含酸素複素環式基を意味し、たとえば、テトラヒドロフラニルもしくはフラニル基などの５員環含酸素複素環式基；又はテトラヒドロピラニルもしくはピラニル基などの６員環含酸素複素環式基が挙げられる。
単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基などを意味する。
【００２１】
単環の含窒素・酸素複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子及び酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味し、たとえば、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリルもしくはオキサジアゾリル基などの５員環含窒素・酸素複素環式基；又はモルホリニル基などの６員環含窒素・酸素複素環式基が挙げられる。
単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、環を形成する異項原子として窒素原子及び硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味し、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリルもしくはチアジアゾリル基などの５員環含窒素・硫黄複素環式基；又はチオモルホリニル、１−オキシドチオモルホリニルもしくは１，１−ジオキシドチオモルホリニル基など６員環含窒素・硫黄複素環式基が挙げられる。
単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基又は単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
単環の飽和の複素環式基とは、多重結合を含まない単環の複素環式基を意味し、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピリミジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニル基が挙げられる。
【００２２】
二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、ピロロピリジニル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、プテリジニル及びキヌクリジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
二環式の含酸素複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジオキサニル及び１，４−ベンゾジオキサニル基などの環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環式基を意味する。
【００２３】
二環式の含硫黄複素環式基とは、２，３−ジヒドロベンゾチエニル及びベンゾチエニル基などの環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジル及びジヒドロピリドオキサジニル基などの環を形成する異項原子として窒素原子及び酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びベンゾチアジアゾリル基などの環を形成する異項原子として窒素原子及び硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
二環式の複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基又は二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
【００２４】
複素環式基とは、単環の複素環式基又は二環式の複素環式基を意味する。
【００２５】
二価の環式炭化水素基とは、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、シクロブテン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロペンテン−１，３−ジイル、シクロペンタジエン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘキセン−１，３−ジイル、シクロヘキセン−１，４−ジイル、シクロヘキサジエン−１，３−ジイル、シクロヘキサジエン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，３−ジイル、シクロヘプテン−１，４−ジイル、シクロオクタン−１，３−ジイル、ベンゼン−１，３−ジイル及びベンゼン−１，４−ジイルなどの環式炭化水素から任意の２個の水素原子を除いてできる基を意味する。
【００２６】
二価の単環の飽和の複素環式基とは、上記の多重結合を含まない単環の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、たとえば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニル基などからさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる基を意味する。
二価の複素環式基とは、上記の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の単環の複素環式基及び二価の二環式の複素環式基が含まれる。
二価の単環の複素環式基とは、上記の単環の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の単環の含窒素複素環式基、二価の単環の含酸素複素環式基、二価の単環の含硫黄複素環式基、二価の単環の含窒素・酸素複素環式基及び二価の単環の含窒素・硫黄複素環式基が含まれる。
【００２７】
二価の二環式の複素環式基とは、上記の二環式の複素環式基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、二価の二環式の含窒素複素環式基、二価の二環式の含酸素複素環式基、二価の二環式の含硫黄複素環式基、二価の二環式の含窒素・酸素複素環式基及び二価の二環式の含窒素・硫黄複素環式基が含まれる。
二価の環状アミノ基とは、上記の環状アミノ基からさらに、任意の１個の水素原子を除いてできる二価基であり、たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ジヒドロピロール、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロチアジアゾール、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン及びチオモルホリンから任意の２個の水素原子を除いてできる二価基が挙げられる。
【００２８】
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基、イミダゾール基が挙げられる。Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はイミダゾール基は、置換基を有していてもよい。
【００２９】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、たとえば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３０】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３１】
イミノ保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜868頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールＣ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基又はシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３２】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基又はシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００３３】
脂肪族炭化水素類としては、たとえば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン又はデカヒドロナフタレンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンが挙げられる。
アルコール類としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又は２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
エーテル類としては、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
【００３４】
ケトン類としては、たとえば、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
ニトリル類としては、たとえば、アセトニトリル又はプロピオニトリルが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、たとえば、ベンゼン、トルエン又はキシレンが挙げられる。
【００３５】
本明細書において、置換基群は、次の意味を有する。
【００３６】
置換基群Ａ１：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
保護又は置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいイミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００３７】
置換基群Ａ２：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｂ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｂ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００３８】
置換基群Ｂ１：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００３９】
置換基群Ｂ２：
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
オキソ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールオキシ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアシル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルアミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールチオ基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいアリール基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい複素環式基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいカルバモイル基、
置換基群Ｃから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいスルファモイル基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００４０】
置換基群Ｃ：
ハロゲン原子、
シアノ基、
カルバモイル基、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよいイミノ基、
保護されていてもよいヒドロキシル基、
保護されていてもよいカルボキシル基。
【００４１】
Ｘ１、Ｙ１及びＹ２のＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基及びＣ２−６アルキニレン基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のＣ１−６アルキル基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ５及びＲ６が一緒になって形成するＣ２−６アルキレン及びＣ２−６アルケニレン基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ５ａ及びＲ６ａが一緒になって形成するＣ２−６アルキレン基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１０のＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及びアミノ基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１０ａのＣ１−６アルコキシ基は、置換基群Ａ２から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１０の環状アミノ基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１０及びＲ１1のカルバモイル基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ２のアリール基及び複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ａの複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｘ１の二価の環式炭化水素基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｘ１の二価の単環の飽和の複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｘ２及びＱの二価の複素環式基及び二価の環状アミノ基は、置換基群Ａ１から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
【００４３】
Ｒ１は、水素原子である化合物が好ましい。
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基である化合物が好ましく、置換されていてもよいフェニル基である化合物がより好ましい。
Ｒ２のアリール基又は複素環式基の置換基としては、ハロゲン原子及び保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる１つ以上の基が好ましい。
Ｒ３は、水素原子である化合物が好ましい。
【００４４】
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基又は置換されていてもよい二価の環式炭化水素基が好ましく、置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基又は置換されていてもよい二価の環式炭化水素基が好ましい。
【００４５】
Ａは、置換されていてもよい単環の複素環式基である化合物が好ましく、置換されていてもよい単環の含窒素複素環式基又は置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基がより好ましく、単環の含窒素・含硫黄複素環式基がさらに好ましく、２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル又は２−アミノチアゾール−４−イルがよりさらに好ましく、２−アミノチアゾール−４−イルが特に好ましい。
【００４６】
Ｑは、置換されていてもよい二価の複素環式基が好ましく、置換されていてもよい二価の単環の複素環式基が好ましく、置換されていてもよい二価のイミダゾリジン基、二価のピペラジン基、二価のピロリジン基又は二価のオキサゾリジン基がより好ましく、置換されていてもよい二価のイミダゾリジン基、二価のピペラジン基又は二価のピロリジン基がよりさらに好ましい。
Ｑは、たとえば、２−オキソイミダゾリジン−１−イル基、２，３−ジオキソピペラジン−１−イル基、２−オキソピロリジン−１−イル基又は２−オキソオキサゾリジン−３−イル基が好ましい。
Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−で表される基又は結合手が好ましく、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基又は結合手がより好ましく、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基又は結合手がよりさらに好ましい。
Ｘ２は、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子又はカルバモイル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−「式中、Ｒ７ａ及びＲ８ａは、水素原子を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基、置換されていてもよい二価の複素環式基又は結合手が好ましく、一般式−ＮＲ４ｂ−「式中、Ｒ４ｂは、水素原子を示す。」で表される基又は結合手がより好ましい。
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基又は結合手が好ましく、Ｃ１−３アルキレン基又は結合手がより好ましい。
Ｘ３は、一般式−ＮＲ９ａ−「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基又は結合手が好ましい。
Ｙ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）−「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、又はウレイド基を示す。」で表される基又は式−Ｎ＝ＣＲ１１ａ−「式中、Ｒ１１ａは、置換されていてもよいカルバモイル基又は保護されていてもよいカルボキシル基を示す。」で表される基が好ましく、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基がより好ましい。
【００４７】
より具体的には、以下の化合物が好ましい。
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例８の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロブトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１９の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２０の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２１の化合物）
【００４８】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２２の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２３の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２６の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（３−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）プロパンアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２８の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）アセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例２９の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）プロパンアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例３０の化合物）
【００４９】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）プロパンアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例３１の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−（３−（（（Ｅ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチリデン）アミノ）−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例４５の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−（３−（（（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）エチリデン）アミノ）−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例４７の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（（１Ｅ，２Ｅ）−２−（２−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）ヒドラゾノ）エチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例５３の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例６８の化合物）
【００５０】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（５−（（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例７３の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例７４の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例７６の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロブトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例７８の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２，５−ジオキソピペラジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例８２の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例８３の化合物）
【００５１】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例８４の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例８５の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例８６の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセチル）ヒドラジエニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例８８の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）（ヒドロキシ）アミノ）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１０４の化合物）
【００５２】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシプロポキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１０５の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロプロポキシ)イミノ)アセタミド）−３−（３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）プロパンアミド)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１０７の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１１３の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロポキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１１４の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシブトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１１５の化合物）
【００５３】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１１７の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル)オキシ）イミノ)アセタミド）−３−（３−（２−（（２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）エチル）アミノ）−２−オキソアセタミド)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１２１の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル)オキシ）イミノ)アセタミド）−３−（３−（３−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタミド）プロパンアミド)−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１２２の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１２６の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１３２の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセチル）ヒドラジエニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１３６の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（Ｒ）−２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−３−メトキシプロパンアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１３９の化合物）
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（５−（（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（実施例１４１の化合物）
【００５４】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基又はヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
【００５５】
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸及び硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸及びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
【００５６】
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【００５７】
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００５８】
一般式［１］の化合物又はその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体及び互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。
【００５９】
本発明の化合物又はその塩は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬組成物（医薬的製剤）とすることができる。
上記の担体、賦形剤及び希釈剤としては、たとえば、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリンならびにゴマ油、オリーブ油及び大豆油などの各種油などが含まれる。
また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に、必要に応じて、一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤及び溶解剤などの添加剤を混合し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤又は皮膚貼付剤などの経口又は非経口用医薬を調製することができる。
【００６０】
本発明の化合物もしくはその塩又は医薬組成物による処置は、治療及び予防を含む。
本発明の化合物もしくはその塩又は医薬組成物の投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（たとえば、注射、点滴及び直腸部位への投与など）投与により、本発明の化合物の量として、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００６１】
本発明の化合物もしくはその塩又は医薬組成物は、注射剤として投与されることが好ましい。
本発明の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、液剤、凍結液剤又は凍結乾燥製剤として製造されることが好ましく、凍結乾燥製剤がより好ましい。
【００６２】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
【００６３】
［製造法１］
【化２】
2019194306.tif 000004
「式中、Ｒａは、ハロゲン原子を；Ｙ１ａは、結合手を；Ｘ２ａは、式−ＮＨ−で表わされる基を；Ｒ１ａ及びＲ３ａは、カルボキシル保護基を；Ｒ２、Ｑ、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ３及びＡは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ａ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［２ａ］で表される化合物に一般式［２ｂ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［２ｂ］で表される化合物として、たとえば、本明細書に記載の２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド及び２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチルクロリドなどの酸ハロゲン化物が挙げられる。
一般式［２ｂ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、0.9〜10倍モル、好ましくは、0.9〜2.0倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
塩基の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜72時間、好ましくは、0〜40℃で1〜4時間実施すればよい。
【００６４】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及び水が挙げられ、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒がより好ましい。
【００６５】
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基又は有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００６６】
［製造法２］
【化３】
2019194306.tif 000005
【００６７】
「式中、Ｒｂは、ヒドロキシル基又はカルボキシル基を；Ｙ１ｂは、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基を；Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２、Ｑ、Ｙ１ａ、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＡは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ｂ］の化合物は、縮合剤又は酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式［２ａ］で表される化合物に一般式［３ａ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［３ａ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、0.9〜10倍モル、好ましくは、0.9〜2.0倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
塩基の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜72時間、好ましくは、0〜40℃で1〜24時間実施すればよい。
【００６８】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
縮合剤を使用する場合、好ましい溶媒としては、ジメチルアセトアミド及びＤＭＦが好ましい。
酸ハロゲン化物を使用する場合、好ましい溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及び水が挙げられ、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒がより好ましい
【００６９】
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基又は有機塩基が挙げられる。
縮合剤を使用する場合、好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、Ｎ−メチルモルホリンがより好ましい。
酸ハロゲン化物を使用する場合、好ましい塩基としては、無機塩基が挙げられ、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
【００７０】
縮合剤を使用する場合、縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＢＥＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド（ＣＭＣ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類；１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）及び１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）などのイミダゾリウム類；ジフェニルホスホリルアジドなどの酸アジド類；ジエチルホスホリルシアニドなどの酸シアニド類；２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＰｙＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＢＰｉｐＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＤＢＴＵ）、Ｏ−（２−オキソ−１（２Ｈ）ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＯＴＵ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＳＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＳＴＵ）ジピロリジノ（Ｎ−スクシンイミジルオキシ）カルベニウムヘキサフルオロホスファ−ト（ＨＳＰｙＵ）及びＳ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチオウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＯＴＴ）などのウロニウム類；４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などのトリアジン類が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類、ウロニウム類及びトリアジン類が挙げられ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ及びＤＭＴ−ＭＭがより好ましい。
縮合剤を使用する場合、縮合剤の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【００７１】
縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、さらに添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及びエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢＴ及びエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
【００７２】
酸ハロゲン化物を使用する場合、酸ハロゲン化物としては、たとえば、オキサリルクロリド；塩化アセチル及びトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類；塩化メタンスルホニル及び塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類；クロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類；塩化チオニル及び臭化チオニルなどの亜硫酸ハロゲン化物類；ならびにオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン及び五塩化リンなどのリン酸ハロゲン化物類が挙げられ、オキサリルクロリドが好ましい。
酸ハロゲン化物の使用量は、一般式［３ａ］で表される化合物に対して、0.9〜3倍モル、好ましくは、0.9〜1.5倍モルであればよい。
【００７３】
［製造法３］
【化４】
2019194306.tif 000006
「式中、Ｌ１ｃは、脱離基を；Ｙ１ｃは、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基を；Ｒｃは、第三級アミノ基又は複素環式基を；Ｘ２は、一般式−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６−（式中、Ｒ５及びＲ６は、前記と同様の意味を有する。）で表わされる基を；Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２、Ｑ、Ｙ１ａ、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ３及びＡは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ｃ］の化合物は、以下の方法で製造することができる。
【００７４】
（３−１）縮合
一般式［４ａ］で表される化合物として、たとえば、塩化クロロアセチルなどが知られている。
一般式［４ｂ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［２ａ］で表される化合物に一般式［４ａ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［４ａ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、0.9〜20倍モル、好ましくは、0.9〜10倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
塩基の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜48時間、好ましくは、0〜40℃で1〜5時間実施すればよい。
【００７５】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
【００７６】
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基又は有機塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、ピリジンがより好ましい。
【００７７】
（３−２）アルキル化
一般式［４ｃ］で表される化合物として、たとえば、本明細書に記載の２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドなどが知られている。
一般式［１ｃ］の化合物は、一般式［４ｂ］で表される化合物に一般式［４ｃ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［４ｃ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［４ｂ］で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［４ｂ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜72時間、好ましくは、0〜50℃で1〜24時間実施すればよい。
【００７８】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
【００７９】
［製造法４］
【化５】
2019194306.tif 000007
「式中、Ｌ１ｄは、脱離基を；Ｒｄは、保護されていてもよいアルデヒド基を；Ｙ１ｄは、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基を；Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２、Ｒｃ、Ｑ、Ｙ１ａ、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＡは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ｄ］の化合物は、以下の方法で製造することができる。
【００８０】
（４−１）アルキル化
一般式［５ａ］で表される化合物として、たとえば、クロロアセトアルデヒドならびにそのアセタール保護体などが知られている。
一般式［５ｂ］の化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物に一般式［５ａ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［５ａ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、0.9〜20倍モル、好ましくは、0.9〜10倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜48時間、好ましくは、0〜50℃で1〜4時間、実施すればよい。
【００８１】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
【００８２】
一般式［５ａ］で表される化合物として、ハロゲン化アセトアルデヒドのアセタール保護体を用いる場合、さらに酸触媒を加えることが望ましい。酸触媒としては、たとえば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムならびに１０−カンファースルホン酸などが挙げられ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物が好ましい。
酸触媒の使用量は、一般式［５ａ］で表される化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
【００８３】
（４−２）アルキル化
一般式［４ｃ］で表される化合物として、たとえば、本明細書に記載の２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミドなどが知られている。
一般式［１ｄ］の化合物は、一般式［５ｂ］で表される化合物に一般式［４ｃ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［４ｃ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［５ｂ］で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［５ｂ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜72時間、好ましくは、0〜50℃で1〜4時間、実施すればよい。
【００８４】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
【００８５】
［製造法５］
【化６】
2019194306.tif 000008
「式中、Ｒｅは、アルデヒド基ならびにカルボキシル基を；Ｒｆは、置換されている第一級アミノ基を；Ｙ１ｅは、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、Ｘ２は、式−ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基又は結合手を；Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２、Ｑ、Ｙ１ａ、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ３及びＡは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ｅ］の化合物は、以下の方法で製造することができる。
【００８６】
（５−１）イミノ化
一般式［６ａ］で表される化合物として、たとえば、グリオキサール、グリオキシル酸及びその水和物などが知られている。
一般式［６ｂ］の化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物に一般式［６ａ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［６ａ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜20倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜48時間、好ましくは、0〜40℃で1〜12時間実施すればよい。
【００８７】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
【００８８】
（５−２）イミノ化
一般式［６ｃ］で表される化合物として、たとえば、本明細書に記載のＮ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミドなどが挙げられる。
一般式［１ｅ］の化合物は、一般式［６ｂ］で表される化合物に一般式［６ｃ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［６ｃ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［６ｂ］で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［６ｂ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜72時間、好ましくは、0〜40℃で1〜12時間実施すればよい。
【００８９】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
【００９０】
［製造法６］
【化７】
2019194306.tif 000009
「式中、Ｒｇは、アセトアルデヒド基を；Ｙ１ｆは、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、Ｘ２は、式−ＮＨ−で表わされる基を；Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２、Ｑ、Ｙ１ａ、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ３及びＡは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ｆ］の化合物は、以下の方法で製造することができる。
【００９１】
一般式［７ａ］で表される化合物として、たとえば、本明細書に記載の２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−オキソエチル）ベンズアミドなどが挙げられる。
一般式［１ｆ］の化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物に一般式［７ａ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［７ａ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜72時間、好ましくは、0〜40℃で1〜12時間実施すればよい。
【００９２】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
【００９３】
［製造法７］
【化８】
2019194306.tif 000010
「式中、Ｌ１ｅは、脱離基を；Ｒｆは第一級アミノ基、第二級アミノ基ならびに第二級環状アミノ基を；Ｙ１ｇは、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、Ｘ２は、式−ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、複素環式基、結合手を；Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ２、Ｑ、Ｙ１ａ、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ３及びＡは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［１ｇ］の化合物は、以下の方法で製造することができる。
【００９４】
（７−１）アシルイミダゾール化
一般式［８ａ］で表される化合物として、たとえば、ホスゲン、トリホスゲンならびにカルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。
一般式［８ｂ］の化合物は、一般式［２ａ］で表される化合物に一般式［８ａ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［８ａ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜48時間、好ましくは、0〜80℃で1〜24時間実施すればよい。
【００９５】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
【００９６】
（７−２）縮合
一般式［６ｃ］で表される化合物として、たとえば、本明細書に記載のＮ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミドなどが挙げられる。
一般式［１ｇ］の化合物は、塩基の存在下、一般式［８ｂ］で表される化合物に一般式［６ｃ］で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
一般式［６ｃ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［８ｂ］で表される化合物に対して、1〜20倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基又は有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［８ｂ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜48時間、好ましくは、0〜40℃で1〜12時間実施すればよい。
【００９７】
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類及び水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
次に、本発明化合物の製造原料の製造法について説明する。
【００９８】
［製造法８］脱保護
【化９】
2019194306.tif 000011
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＡは、前記と同様の意味を有する。但し、一般式［１ｈ］においてＲ１又はＲ３の少なくとも１つは、保護基である。」
一般式［１ｉ］の化合物は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などにより、脱保護することにより製造することができる。
【００９９】
［製造法Ａ］
【化１０】
2019194306.tif 000012
「式中、Ｒｈは、アリール基を；Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｑ、Ｘ１、Ｙ１ａ及びＡは、前記と同様の意味を有する。」
一般式［２ａ］の化合物は、以下の方法で製造することができる。
【０１００】
（Ａ−１）縮合
一般式［９ｃ］で表される化合物は、縮合剤又は酸ハロゲン化物の存在下、塩基の存在下、一般式［９ａ］で表される化合物もしくはその塩酸塩を一般式［９ｂ］で表される化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［９ａ］で表される化合物として、たとえば、本明細書に記載のベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（３−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート塩酸塩が挙げられる。
一般式［９ａ］で表される化合物は、本明細書に記載の方法の他に、たとえば、特開平４−７４１８２号第９頁〜第１４頁、特開平１０−１８２６５４号第６頁〜第１２頁、ＵＳ５１８５３３０号第８項〜２０項に記載の方法に準じて製造することができる。
一般式［９ｂ］で表される化合物として、たとえば、本明細書に記載の（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸が挙げられる
また、一般式［９ｃ］の化合物は、一般式［９ａ］で表される化合物に、一般式［９ｂ］で表される化合物のベンゾチアゾリルエステルを反応させることによっても製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類及び芳香族炭化水素類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類及びアミド類が挙げられ、ハロゲン化炭化水素類及びアミド類がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［９ａ］で表される化合物に対して、1〜500倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
この反応に用いられる塩基としては、無機塩基又は有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられ、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４−メチルモルホリンがより好ましく、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び４−メチルモルホリンがさらに好ましい。
塩基の使用量は、一般式［９ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
【０１０１】
この反応に使用される縮合剤としては、たとえば、製造法３に記載の縮合剤が挙げられる。
好ましい縮合剤としては、カルボジイミド類が挙げられ、ＥＤＣがより好ましい。
縮合剤の使用量は、一般式［９ａ］で表される化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
【０１０２】
縮合剤としてカルボジイミド類を用いる場合、添加剤を加えることが好ましい。
添加剤としては、たとえば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及びエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが挙げられ、ＨＯＢＴ及びエチル  （ヒドロキシイミノ）シアノアセタートが好ましい。
添加剤の使用量は、一般式［９ａ］で表される化合物に対して、0.01〜10倍モル、好ましくは、0.1〜1倍モルであればよい。
【０１０３】
この反応に使用される酸ハロゲン化物としては、たとえば、オキサリルクロリド；塩化アセチル及びトリフルオロアセチルクロリドなどのカルボン酸ハロゲン化物類；塩化メタンスルホニル及び塩化トシルなどのスルホン酸ハロゲン化物類；クロロギ酸エチル及びクロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル類；塩化チオニル及び臭化チオニルなどの亜硫酸ハロゲン化物類；ならびにオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン及び五塩化リンなどのリン酸ハロゲン化物類が挙げられる。
酸ハロゲン化物の使用量は、一般式［９ｂ］で表される化合物に対して、0.9〜3倍モル、好ましくは、0.9〜1.5倍モルであればよい。
一般式［９ｂ］で表される化合物の使用量は、特に限定されないが、一般式［９ａ］で表される化合物に対して、1〜10倍モル、好ましくは、1〜3倍モルであればよい。
この反応は、-30〜150℃で30分間〜48時間、好ましくは、0〜50℃で1〜12時間実施すればよい。
【０１０４】
（Ａ−２）脱保護
一般式［２ａ］で表される化合物は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などにより、一般式［９ｃ］の化合物を脱保護することにより、製造することができる。
【実施例】
【０１０５】
つぎに、本発明を実施例及び参考例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【０１０６】
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、フラッシュカラムクロマトグラフィ−であり、その担体は、富士シリシア化学株式会社、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−３００である。
中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、バイオタージ・ジャパン株式会社、ＩｓｏｌｅｒａＳＶ又はＩｓｏｌｅｒａＬＳＶを用い、その担体は、バイオタージ・ジャパン株式会社、ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａ  Ｃ１８Ｃａｒｔｒｉｄｇｅを用いた。
溶離液における混合比は、容量比である。
ＮＭＲスペクトルは、ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ＨＤ４００（Ｂｒｕｋｅｒ株式会社）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部基準は以下の通りであり、δ値をppmで示した。
重クロロホルム（CDCl3）：テトラメチルシラン(0.00ppm）
重メタノール（CD3OD）：メタノール（CH3OH）(3.30ppm)
重ジメチルスルホキシド（CD3SOCD3）:テトラメチルシラン(0.00ppm）
重水（D2O）:水（4.65ppm）
ＮＭＲスペクトルにおいて、例えば、[1.45]1.46(3H,s)の記載は、ジアステレオマー混合物の各ジアステレオマー由来のピーク、幾何異性体混合物の各異性体由来のピーク又はpH依存的に分離して観測される同一プロトンに由来するピークが1.45及び1.46にシングレットとして観測され、総プロトン数が3であることを示す。
ＮＭＲスペクトルは、特に記載がない限り、参考例においては、CDCl3を用い、実施例においては、D2Oを用い、測定した。【０１０７】
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＬＣ／ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社）を用い、エレクトロスプレーイオン化法（ESI）で測定した。【０１０８】
各参考例及び実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル、ＢＨ：ジフェニルメチル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ＤＭＡＣ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＳＩ：エレクトロスプレ−イオン化法、Ｅｔ：エチル、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル、Ｍｅ：メチル、Ｍｏｚ：４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｍｓ：メタンスルホニル、ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン、ＰＭＢ：４−メトキシベンジル、ＰＮＺ：ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＨＰ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、Ｔｒ：トリフェニルメチル、Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル、ｓ：シングレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット（幅広いシングレット）、ｄ：ダブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｔ：トリプレット【０１０９】
参考例１
【化１１】
2019194306.tif 000013
【０１１０】
２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（40.0g）にＴＨＦ（400mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＭＦ（361μL）を加えた後、二塩化オキサリル（14.2g）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、二塩化オキサリル（14.2g）を滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物にＩＰＥ（400mL）を加えた。固形物をろ取し、ＩＰＥで洗浄した。固形物を乾燥し、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（30g）を白色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.88(2H,s), 5.18(2H,s), 6.82-6.89(2H,m), 6.95-7.02(2H,m), 7.23(1H,d,J=9.2Hz), 7.26-7.33(2H,m), 7.41-7.49(2H,m), 7.62(1H,d,J=8.4Hz)【０１１１】
参考例２
【化１２】
2019194306.tif 000014
【０１１２】
参考例２（１）
エチル  ３−アミノプロパノエート塩酸塩（257mg）に、ＴＨＦ（20mL）、水（20mL）、炭酸水素ナトリウム（281mg）及び２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（500mg）を順次加えた。  反応混合物を室温で４時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（50mL）及び水（50mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（600mg）を黄色固体として得た。【０１１３】
参考例２（２）
参考例２（１）で得られた化合物（600mg）に、メタノール（5.8mL）、ＴＨＦ（5.8mL）及び2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.5mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）及び水（20mL）を加え、2mol/L塩酸でpH＝1.8に調整した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、固形物をろ取した。固形物を減圧下乾燥し、３−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド)プロピオン酸（488mg）を白色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：2.48(2H,t,J=6.8Hz), 3.39(2H,q,J=6.7Hz), 3.75(3H,s), 3.77(3H,s), 4.87(2H,s), 5.15(2H,s), 6.87(2H,dd,J=6.8,2.0Hz), 6.97(2H,dd,J=6.6,1.8Hz), 7.11(1H,d,J=8.8Hz), 7.18(1H,d,J=8.4Hz), 7.31(2H,dd,J=6.8,2.0Hz), 7.43(2H,d,J=8.8Hz), 8.33(1H,t,J=5.4Hz), 12.22(1H,s)【０１１４】
参考例３
【化１３】
2019194306.tif 000015
【０１１５】
参考例３（１）
エチル  グリシナート塩酸塩（500mg）に、２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（1.64g）、ＨＯＢｔ（532mg）、ＥＤＣ（755mg）、ＤＭＦ（10mL）及びＮＭＭ（0.47mL）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）及び水（30mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝25：75→50：50]で精製し、目的物（1.27g）を淡黄色固体として得た。【０１１６】
参考例３（２）
参考例３（１）で得られた化合物（1.27g）に、メタノール（13mL）、ＴＨＦ（13mL）及び2mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.7mL）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸を加え、pH＝1.9に調整した。反応混合物に酢酸エチル（25mL）及び水（25mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチル）グリシン（1.19g）を淡黄色固体として得た。
MS：512.10[M-H]-【０１１７】
参考例３と同様にして表１の化合物を得た。【０１１８】
【表１】
2019194306.tif 000016
【０１１９】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例４
NMR(DMSO-d6)：2.49-2.53(2H,m), 3.41(2H,q,J=6.5Hz), 3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.90(2H,s), 5.22(2H,s), 6.86(2H,dd,J=6.8,2.0Hz), 6.99(2H,dd,J=6.8,2.0Hz), 7.29(2H,d,J=8.4Hz), 7.31(1H,d,J=8.8Hz), 7.46(2H,d,J=8.8Hz), 7.52(1H,d,J=8.8Hz), 8.93(1H,t,J=5.6Hz), 12.31(1H,s)
参考例５
NMR(DMSO-d6)：3.37-3.47(1H,m), 3.73(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81-4.06(3H,m), 4.13-4.23(1H,m), 4.92(2H,s), 5.14(2H,s), 6.80-6.88(2H,m), 6.95-7.02(2H,m), 7.11(1H,d,J=8.4Hz), 7.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.23-7.30(2H,m), 7.40-7.48(2H,m), 12.75(1H,s)
参考例６
NMR(DMSO-d6)：3.50-3.62(1H,m), 3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.05-4.13(1H,m), 4.20-4.29(2H,m), 4.34(1H,m), 4.91(2H,s), 5.23(2H,s), 6.81-6.89(2H,m), 6.96-7.03(2H,m), 7.24-7.38(3H,m), 7.42-7.50(2H,m), 7.57(1H,dd,J=14.4,8.8Hz), 12.85(1H,s)【０１２０】
参考例７
【化１４】
2019194306.tif 000017
【０１２１】
参考例７（１）
２−（２−アミノエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（951mg）に、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（1.6g）、ＨＯＢｔ（555mg）、ＥＤＣ（858mg）、ＤＭＡＣ（21mL）及びＮＭＭ（1.4mL）を順次加えた。反応混合物を室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物に水（60mL）を加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物（2.30g）を淡褐色個体として得た。【０１２２】
参考例７（２）
参考例７（１）で得られた化合物（2.30g）にジクロロメタン（20mL）及びメチルヒドラジン（189μL）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで固形物をろ過し、溶媒を減圧下留去することで、Ｎ−（２−（アミノオキシ）エチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（1.97g）を褐色固体として得た。
NMR：3.63-3.88(10H,m), 4.94(2H,s), 5.07(2H,s), 6.72-6.97(7H,m), 7.29-7.39(4H,m), 7.44(1H,d,J=8.8Hz)【０１２３】
参考例８
【化１５】
2019194306.tif 000018
【０１２４】
参考例７の２−（２−アミノエトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩に代え、２−（２−アミノエチル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩を用い、参考例７と同様にしてＮ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミドを得た。
NMR：1.40(2H,s), 2.94(2H,t,J=5.8Hz), 3.46-3.55(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.95(2H,s), 5.08(2H,s), 6.67(1H,s), 6.80-6.97(5H,m), 7.35(4H,dd,J=8.6,3.0Hz), 7.45(1H,d,J=8.8Hz)【０１２５】
参考例９
【化１６】
2019194306.tif 000019
【０１２６】
参考例９（１）
（Ｅ）−２−ベンジリデンヒドラジン−１−カルボキサミド（10.0g）にクロロベンゼン（30mL）及びｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバメート（9.82g）を順次加え、撹拌した。反応混合物を加熱し、還流下３時間１５分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、クロロベンゼン（20mL）及びｔｅｒｔ−ブチル  （２−アミノエチル）カルバメート（2.95g）を加えた。反応混合物を加熱し、還流下２時間４０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＩＰＥ（200mL）を加え、１時間撹拌した。固形物をろ取し、乾燥することで目的物（18.0g）を白色固体として得た。【０１２７】
参考例９（２）
参考例９（１）で得られた化合物（10.0g）に酢酸エチル（100mL）及び4mol/L塩酸酢酸エチル溶液（16.3mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物にメタノール（1mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、１，４−ジオキサン（50mL）、4mol/L塩酸１，４−ジオキサン溶液（16.3mL）及びメタノール（10mL）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応混合物にＩＰＥ（150mL）を加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥することで、目的物（5.0g）を淡褐色固体として得た。【０１２８】
参考例９（３）
参考例９（２）で得られた化合物（1.3g）に、ＴＨＦ（100mL）、水（39mL）及び炭酸水素ナトリウム（2.2g）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に、水（39mL）、炭酸水素ナトリウム（2.2g）及び２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（7.0g）を順次加えた。同一温度で反応混合物を２時間３０分撹拌した。反応混合物にＴＨＦ（250mL）及び水（50mL）を加え、溶媒を減圧下に留去した。残渣にＩＰＥを加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物（7.3g）を白色固体として得た。【０１２９】
参考例９（４）
参考例９（３）で得られた化合物（1.0g）にジクロロメタン（20mL）及びメタノール（10mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（50％水湿潤品、1.28g）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（308mg）を順次加えた。反応混合物を室温で２時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（220mL）及び水（110mL）を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝8.2に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝90：10→クロロホルム：メタノール＝90：10→80：20]で精製し、Ｎ−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）ヒドラジンカルボキサミド（250mg）を淡黄色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：3.17-3.27(4H,m), 3.75(3H,s), 3.77(3H,s), 4.08(2H,s), 4.88(2H,s), 5.15(2H,s), 6.57(1H,s), 6.88(2H,dd,J=6.4,2.0Hz), 6.98(2H,dd,J=6.8,2.0Hz), 7.01(1H,s), 7.17(2H,dd,J=10.4,8.8Hz), 7.32(2H,d,J=8.4Hz), 7.58(2H,d,J=8.4Hz), 8.32(1H,t,J=5.0Hz)【０１３０】
参考例１０
【化１７】
2019194306.tif 000020
【０１３１】
参考例１０（１）
アリルピペラジン−１−カルボキシラート（2.5g）に、ＴＨＦ（100mL）及び水（75mL）を加え、氷冷で撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム（1.5g）及び２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（6.6g）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（100mL）及び水（50mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（9.17g）を淡黄色固体として得た。【０１３２】
参考例１０（２）
参考例１０（１）で得られた化合物（8.5g）に、ＴＨＦ（170mL）、１，３−ジメチルバルビツール酸（2.5g）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.7g）を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（100mL）及び水（100mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[担体：シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア化学株式会社），溶離液；クロロホルム]で精製し、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）（ピペラジン−１−イル)メタノン（4.98g）を褐色油状物として得た。
NMR：2.65-2.74(1H,m), 2.78-2.86(1H,m), 2.86-2.99(2H,m), 3.04-3.12(1H,m), 3.12-3.21(1H,m), 3.28(1H,s), 3.66-3.75(1H,m), 3.75-3.87(1H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.93-5.06(2H,m), 5.07(2H,s), 6.78-6.85(2H,m), 6.90-6.97(4H,m), 7.29-7.39(4H,m)【０１３３】
参考例１１
【化１８】
2019194306.tif 000021
【０１３４】
参考例１１
２−アミノエタノール（1.6g）に、ＤＭＡＣ（16mL）、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（10.1g）、ＨＯＢｔ（3.89g）、ＥＤＣ（6.03g）、及びＮＭＭ（7.2mL）を順次加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に水（150mL）及び1mol/L塩酸を加え、pH＝4.9に調整した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド（11.86g）を灰色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：3.21-3.30(2H,m), 3.43-3.53(2H,m), 3.75(3H,s), 3.77(3H,s), 4.69(1H,t,J=5.6Hz), 4.88(2H,s), 5.15(2H,s), 6.84-6.91(2H,m), 6.94-7.01(2H,m), 7.12-7.22(2H,m), 7.28-7.35(2H,m), 7.40-7.47(2H,m), 8.22(1H,t,J=5.6Hz)【０１３５】
参考例１１と同様にして、表２の化合物を得た。
【表２】
2019194306.tif 000022
【０１３６】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例１２
NMR(DMSO-d6)：3.23-3.31(2H,m), 3.46-3.54(2H,m), 3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.76(1H,t,J=5.6Hz), 4.90(2H,s), 5.22(2H,s), 6.81-6.89(2H,m), 6.95-7.03(2H,m), 7.24-7.35(3H,m), 7.42-7.49(2H,m), 7.52(1H,d,J=8.4Hz), 8.83(1H,t,J=5.6Hz)
参考例１３
NMR(DMSO-d6)：3.10-3.20(2H,m), 3.31-3.40(2H,m), 3.66(3H,s), 3.78(3H,s), 4.69(1H,t,J=5.2Hz), 4.94(2H,s), 5.20(2H,s), 6.75-6.82(2H,m), 6.96-7.03(3H,m), 7.13-7.21(7H,m), 7.25-7.34(12H,m), 7.44-7.50(2H,m)
参考例１４
NMR：3.71-3.88(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.23(2H,t,J=5.8Hz), 4.93(2H,s), 5.08(2H,s), 6.53(1H,t,J=5.8Hz), 6.83(2H,d,J=8.4Hz), 6.88-6.99(4H,m), 7.07(1H,s), 7.29-7.42(5H,m), 7.51(1H,s)
参考例１５
NMR：3.40(3H,s), 3.67(1H,dd,J=9.6,4.0Hz), 3.71(1H,dd,J=9.6,3.6Hz), 3.76-3.82(1H,m), 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 3.94(1H,dd,J=11.2,4.0Hz), 4.23-4.32(1H,m), 4.95(2H,s), 5.09(2H,s), 6.84(2H,dd,J=6.8,2.0Hz), 6.89-7.02(4H,m), 7.35(4H,dd,J=8.8,1.2Hz), 7.46(1H,d,J=8.8Hz)【０１３７】
参考例１６
【化１９】
2019194306.tif 000023
【０１３８】
参考例１６（１）
アリルピペラジン−１−カルボキシラート（2.5g）に２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（6.7g）、ＨＯＢｔ（2.2g）、ＥＤＣ（3.1g）、ＤＭＡＣ（25mL）及びＮＭＭ（1.9mL）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（100mL）及び水（100mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝25：75→50：50]で精製し、目的物（6.2g）を淡黄色固体として得た。【０１３９】
参考例１６（２）
参考例１６（１）で得られた化合物（6.3g）に、ＴＨＦ（130mL）、１，３−ジメチルバルビツール酸（1.8g）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（1.2g）を順次加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（100mL）及び水（100mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[担体：シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア化学株式会社），溶離液；クロロホルム]で精製し、１−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（ピペラジン−１−イル)エタン−１，２−ジオン（4.6g）を褐色油状物として得た。
NMR：2.90(2H,t,J=5.0Hz), 2.96(2H,t,J=5.0Hz), 3.28(1H,s), 3.41(2H,t,J=5.0Hz), 3.68(2H,t,J=5.0Hz), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.95(2H,s), 5.13(2H,s), 6.80-6.85(2H,m), 6.90-6.95(2H,m), 6.99(1H,d,J=8.8Hz), 7.30-7.35(4H,m), 7.67-7.71(1H,m)【０１４０】
参考例１７
【化２０】
2019194306.tif 000024
【０１４１】
参考例１７（１）
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（1.2g）に、室温でジクロロメタン（40mL）、ピリジン（310μL）及びクロロオキソ酢酸エチル（430μL）を順次加えた。反応混合物を４０℃から５０℃の間で２時間撹拌した。同一温度で、反応混合物にピリジン（100μL）及びクロロオキソ酢酸エチル（145μL）を順次加えた。反応混合物を同一温度で３時間撹拌した。反応混合物に、クロロホルム及び飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→100：0]で精製し、目的物（0.61g）を白色固体として得た。【０１４２】
参考例１７（２）
参考例１７（１）で得られた化合物に、ＴＨＦ（20mL）、水（10mL）及び水酸化リチウム（120mg）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル及び水を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にＩＰＥを加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、２−（（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（458mg）を白色固体として得た。
NMR：3.46-3.60(4H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.95(2H,s), 5.12(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.8Hz), 6.97(2H,d,J=8.8Hz), 7.13(1H,d,J=8.4Hz), 7.22(1H,d,J=8.4Hz), 7.31(2H,d,J=8.4Hz), 7.41(2H,d,J=8.4Hz)【０１４３】
参考例１８
【化２１】
2019194306.tif 000025
【０１４４】
参考例１８（１）
４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（2.0g）にＴＨＦ（16mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に1mol/LジフェニルジアゾメタンＴＨＦ溶液（16mL）を滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→40：60]で精製し、目的物（4.23g）を白色固体として得た。【０１４５】
参考例１８（２）
参考例１８（１）で得られた化合物（4.32g）にＴＨＦ（40mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に60％油性水素化ナトリウム（664mg）を加え、２０分撹拌した。同一温度で、反応混合物にＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（3.87g）のＴＨＦ（40mL）溶液を滴下して加えた。同一温度で、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→80：20]で精製し、ベンズヒドリル  ４−（アミノオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（3.85g）を白色固体として得た。
NMR：1.93-2.03(2H,m), 2.07-2.19(2H,m), 3.65-3.90(4H,m), 5.29(2H,s), 6.95(1H,s), 7.24-7.42(10H,m)【０１４６】
参考例１８（３）
ベンズヒドリル  ４−（アミノオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（2.73g）にメタノール（40mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（2.07g）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル（100mL）、1mol/L塩酸（50mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にＩＰＥ（20mL）及びヘキサン（100mL）を加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、（Ｚ）−２−（（（４−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（3.88g）を白色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：1.47(9H,s), 1.88-2.15(4H,m), 3.50-3.76(4H,m), 6.84(1H,s), 7.19-7.47(11H,m), 11.81(1H,s), 14.17-14.22(1H,brs)【０１４７】
参考例１９
【化２２】
2019194306.tif 000026
【０１４８】
参考例１９（１）
（Ｅ）−２−ベンジリデンヒドラジン−１−カルボキサミド（8.00g）にクロロベンゼン（20mL）及びＤ−アラニノール（3.8mL）を順次加え、撹拌した。反応混合物を加熱し、還流下４時間２０分撹拌した。同一温度で溶媒（14mL）を留去した。反応混合物を室温まで冷却し、目的物をクロロベンゼンの混合物として得た。【０１４９】
参考例１９（２）
参考例１９（１）で得られた化合物にベンゼン（10mL）を加えた。室温で反応混合物に塩化チオニル（5.4mL）を加え、２時間３０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物（10.93g）を淡黄色固体として得た。【０１５０】
参考例１９（３）
参考例１９（２）で得られた化合物（10.93g）にベンゼン（120mL）及びトルエン（40mL）を加え、撹拌した。反応混合物を加熱し、還流下１時間４０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去し、目的物を淡黄色固体として得た。【０１５１】
参考例１９（４）
参考例１９（３）で得られた化合物にＤＭＦ（80mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に60％油性水素化ナトリウム（1.76g）を３回に分けて加えた。室温で反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、水及び1mol/L塩酸を加えた。固形物をろ過し、ろ液から有機層を分取した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて5％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＩＰＥを加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、（Ｒ，Ｅ）−１−（ベンジリデンアミノ）−４−メチルイミダゾリジン−２−オン（6.01g）を淡黄色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：1.21(3H,d,J=6.0Hz), 3.21-3.29(1H,m), 3.78-3.95(2H,m), 7.29(1H,s), 7.31-7.45(3H,m), 7.59(1H,s), 7.62-7.69(2H,m)【０１５２】
参考例１９と同様にして、表３の化合物を得た。【０１５３】
【表３】
2019194306.tif 000027
【０１５４】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例２０
NMR(DMSO-d6)：1.26(3H,d,J=6.0Hz), 2.95-3.02(1H,m), 3.51-3.58(1H,m), 4.23-4.35(1H,m), 7.07(1H,s), 7.32-7.45(3H,m), 7.64-7.70(2H,m), 8.20(1H,s)
参考例２１
NMR：1.26(3H,d,J=6.0Hz), 2.94-3.04(1H,m), 3.55(1H,t,J=8.6Hz), 4.23-4.25(1H,m), 7.08(1H,s), 7.32-7.47(3H,m), 7.67(2H,d,J=6.8Hz), 8.20(1H,s)【０１５５】
参考例２２
【化２３】
2019194306.tif 000028
【０１５６】
参考例２２（１）
（Ｓ，Ｅ）−１−（ベンジリデンアミノ）−４−メチルイミダゾリジン−２−オン（6.10g）にベンズヒドリル２，２−ジヒドロキシアセテート（8.14g）及びジクロロメタン（61mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（226μL）を加えた後、室温で５時間３０分撹拌した。室温で反応混合物にベンズヒドリル２，２−ジヒドロキシアセテート（1.16g）を加え、３０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、目的物（13.3g）を黄色油状物として得た。【０１５７】
参考例２２（２）
参考例２２（１）で得られた化合物（13.3g）にＴＨＦ（130mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２，６−ルチジン（3.8mL）及び塩化チオニル（2.4mL）を順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、２，６−ルチジン（3.1mL）及び塩化チオニル（2.0mL）を順次加え、室温で３０分撹拌した。不要物をろ過し、目的物を含む混合物を得た。【０１５８】
参考例２２（３）
参考例２２（２）で得られた混合物にＤＭＦ（130mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にＮ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メルカプト−４−オキソアゼチジン−３−イル）−２−フェニルアセタミド（8.8g）及びトリエチルアミン（4.6mL）を順次加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（300mL）、水（300mL）及び1mol/L塩酸（20mL）を加えた。有機層を分取し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＩＰＥを加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、目的物（20.1g）を淡黄色固体として得た。【０１５９】
参考例２２（４）
参考例２２（３）で得られた化合物（1.5g）にＴＨＦ（15mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２，６−ルチジン（280μL）及び塩化チオニル（170μL）を順次加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、２，６−ルチジン（76μL）及び塩化チオニル（47μL）を順次加え、室温で５０分撹拌した。不要物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＭＦ（15mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（326μL）を加え、1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（50mL）、水（50mL）及び1mol/L塩酸（4mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水及び5％塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70→75：25]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（660mg）を黄色固体として得た。
NMR：1.27(3H,d,J=7.2Hz), 3.28-3.41(3H,m), 3.44-3.52(1H,m), 3.76-3.85(1H,m), 4.17-4.28(1H,m), 5.17(1H,d,J=13.6Hz), 5.48-5.56(2H,m), 6.31(1H,d,J=8.4Hz), 6.89(1H,s), 7.13-7.19(2H,m), 7.20-7.45(16H,m), 7.67(1H,s), 7.70-7.77(2H,m)【０１６０】
参考例２２と同様にして、表４の化合物を得た。【０１６１】
【表４】
2019194306.tif 000029
【０１６２】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例２３
NMR：1.37(3H,d,J=6.0Hz), 3.26(1H,dd,J=7.8,5.4Hz), 3.36(1H,dd,J=13.2,0.8Hz), 3.39-3.41(2H,m), 3.73(1H,t,J=8.0Hz), 4.10-4.22(1H,m), 4.85(1H,d,J=13.2Hz), 5.50(1H,d,J=4.0Hz), 5.61(1H,ddd,J=8.9,3.9,0.7Hz), 6.56(1H,d,J=9.2Hz), 6.88(1H,s), 7.15-7.43(17H,m), 7.63-7.72(3H,m), 8.61(1H,s)
参考例２４
NMR：1.35(3H,d,J=6.0Hz), 3.19(1H,t,J=8.0Hz), 3.35(1H,d,J=13.2Hz), 3.40(2H,s), 3.80(1H,t,J=8.0Hz), 4.12-4.18(1H,m), 4.93(1H,d,J=13.2Hz), 5.50(1H,d,J=4.0Hz), 5.57(1H,dd,J=8.8,3.6Hz), 6.48(1H,d,J=8.4Hz), 6.90(1H,s), 7.18(2H,d,J=8.0Hz), 7.21-7.43(16H,m), 7.65-7.70(2H,m), 8.73(1H,s)
参考例２５
NMR：1.45(3H,d,J=6.4Hz), 3.27(2H,s), 3.34(1H,dd,J=13.4,1.0Hz), 3.79(1H,t,J=8.8Hz), 4.03-4.11(2H,m), 5.23(1H,d,J=13.2Hz), 5.45-5.53(2H,m), 6.05(1H,d,J=3.6Hz), 6.88(1H,s), 7.15-7.43(17H,m), 7.54(1H,s), 7.68-7.77(2H,m)【０１６３】
参考例２６
【化２４】
2019194306.tif 000030
【０１６４】
参考例２６（１）
（Ｅ）−４−（ベンジリデンアミノ）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（2.00g）にベンズヒドリル２，２−ジヒドロキシアセテート（2.88g）及びジクロロメタン（30mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（79μL）を加えた後、室温で１時間１５分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）を加え、固形物をろ取した。固形物を酢酸エチルで洗浄した。固形物を減圧下乾燥し、目的物（3.87g）を白色固体として得た。【０１６５】
参考例２６（２）
参考例２６（１）で得られた化合物（1.89g）にＤＭＦ（19mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物にトリフェニルホスフィン（1.5g）及び臭素（272μL）を順次加えた。反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（50mL）及び水（50mL）の混合物中へ加えた。有機層を分取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝15：85→20：80]で精製し、目的物（2.02g）を黄色固体として得た。【０１６６】
参考例２６（３）
参考例２６（２）で得られた化合物（2.02g）にＤＭＦ（40mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物にＮ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メルカプト−４−オキソアゼチジン−３−イル）−２−フェニルアセタミド（1.2g）及びトリエチルアミン（630μL）を順次加えた。同一温度で反応混合物を３５分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（78mL）及び水（62mL）を加えた。有機層を分取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝75：25→80：20]で精製し、目的物（2.81g）を白色固体として得た。【０１６７】
参考例２６（４）
参考例２６（３）で得られた化合物（2.81g）にＴＨＦ（56mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２，６−ルチジン（773μL）及び塩化チオニル（484μL）を順次加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。不溶物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＭＦ（28mL）を加え、氷冷で撹拌した。反応混合物にＤＢＵ（749μL）を加え、同一温度で1時間３０分撹拌した。次いで、同一温度で反応混合物にＤＢＵ（62μL）を加え、２０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（82mL）、水（82mL）及び1mol/L塩酸（5mL）の混合物中へ加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（100mL）で３回抽出し、有機層を合わせて、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチル（15mL）を加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（1.97g）を白色固体として得た。
NMR：3.47(2H,s), 3.93(1H,dd,J=13.4,0.6Hz), 4.75(1H,d,J=13.6Hz), 5.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.73(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.75(1H,d,J=9.6Hz), 6.78(1H,s), 7.16-7.35(14H,m), 7.44-7.56(4H,m), 7.75(2H,dd,J=8.2,1.4Hz), 7.80(1H,s), 9.54(1H,s)【０１６８】
参考例２７
【化２５】
2019194306.tif 000031
【０１６９】
参考例２７（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（660mg）にジクロロメタン（6.6mL）を加え、反応混合物を−３０℃以下に冷却した。同一温度で反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（435μL）及び五塩化リン（306mg）を順次加え、−３０℃で１時間撹拌した。次いで、同一温度で反応混合物にメタノール（600μL）を加え、氷冷で３０分撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（20mL）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナトリウム1.07g/水20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、固形物をろ過した。ろ液に、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）酢酸（355mg）、ＨＡＴＵ（410mg）、２，６−ルチジン（251μL）及びＤＭＦ（6.6mL）を加えた。反応混合物を減圧下室温で溶液となるまで撹拌した。反応混合物に水（20mL）及び酢酸エチル（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を5％塩化ナトリウム水溶液で三回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝60：40→100：0]で精製し、目的物（180mg）を黄色油状物として得た。【０１７０】
参考例２７（２）
参考例２７（１）で得られた化合物（180mg）にジクロロメタン（3.6mL）及びメタノール（1.8mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（50％水湿潤品、165mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（40mg）を順次加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）及び水（10mL）を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝7.7に調整した。有機層を分取し、5％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30→100：0→クロロホルム：２−プロパノール＝100：0→80：20]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（90mg）を黄色油状物として得た。
NMR：1.16-1.23(3H,m), 1.41(9H,s), 1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.17(1H,dd,J=8.4,2.0Hz), 3.36(1H,d,J=13.2Hz), 3.45-3.54(1H,m), 3.81(2H,s), 3.92-4.03(1H,m), 5.07(1H,d,J=13.2Hz), 5.59(1H,d,J=4.0Hz), 5.80(1H,dd,J=8.8,4.0Hz), 6.48(2H,s), 6.79(1H,s), 6.88(1H,s), 6.92-7.01(1H,m), 7.21-7.42(10H,m)【０１７１】
参考例２７と同様にして表５の化合物を得た。【０１７２】
【表５】
2019194306.tif 000032
2019194306.tif 000033
【０１７３】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例２８
NMR：1.39(9H,s), 1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.40-3.55(5H,m), 3.83(2H,s), 4.95(1H,d,J=13.2Hz), 5.57(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,dd,J=8.4,3.6Hz), 6.40(2H,s), 6.79(1H,s), 6.87(1H,s), 7.06(1H,d,J=8.8Hz), 7.16-7.40(10H,m)
参考例２９
NMR：1.19(3H,d,J=6.4Hz), 1.41(9H,s), 1.49-1.57(15H,m), 3.17(1H,dd,J=8.0,1.6Hz), 3.35(1H,dd,J=13.2,0.8Hz), 3.45-3.54(1H,m), 3.81(2H,s), 3.93-4.04(1H,m), 5.09(1H,d,J=13.2Hz), 5.60(1H,d,J=4.0Hz), 5.78(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 6.88(1H,s), 7.09-7.17(1H,m), 7.19-7.43(11H,m), 8.15(1H,s)
参考例３０
NMR：1.23(3H,d,J=6.0Hz), 1.39(9H,s), 1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 1.54(9H,s), 3.01(1H,t,J=6.8Hz), 3.43-3.57(3H,m), 3.67(2H,s), 4.83(1H,d,J=12.8Hz), 5.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.82(1H,dd,J=8.4,3.6Hz), 6.86(1H,s), 7.14-7.44(11H,m), 7.54(1H,d,J=8.8Hz), 8.19(1H,s)
参考例３１
NMR：1.22(3H,d,J=6.0Hz), 1.39(9H,s), 1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 3.01(1H,t,J=8.4Hz), 3.46-3.58(2H,m), 3.60-3.73(3H,m), 4.99(1H,d,J=13.2Hz), 5.57(1H,d,J=4.0Hz), 5.75-5.81(1H,m), 6.84(1H,s), 6.85(1H,s), 7.15-7.38(13H,m)
参考例３２
NMR：1.35(3H,d,J=6.4Hz), 1.39(9H,s), 1.48(3H,s), 1.49(3H,s), 3.14(1H,dd,J=8.2,3.0Hz), 3.36(1H,dd,J=13.2,0.8Hz), 3.54(1H,t,J=8.6Hz), 3.69(2H,s), 3.83-3.94(1H,m), 5.15(1H,d,J=13.2Hz), 5.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,dd,J=7.8,3.4Hz), 6.50(2H,s), 6.77(1H,s), 6.88(1H,s), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.42(10H,m)
参考例３３
NMR：1.32(3H,d,J=6.4Hz), 1.55(9H,s), 1.92-2.03(2H,m), 2.38-2.51(2H,m), 2.55-2.69(2H,m), 3.12(1H,dd,J=8.0,2.8Hz), 3.35(1H,dd,J=13.0,1.0Hz), 3.49(1H,t,J=8.4Hz), 3.66(2H,s), 3.77-3.87(1H,m), 5.17(1H,d,J=13.6Hz), 5.55(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,dd,J=8.0,3.6Hz), 6.86(1H,s), 6.91(1H,s), 7.03(1H,s), 7.11-7.42(21H,m), 8.16(1H,s)
参考例３４
NMR：1.38(9H,s), 1.51(3H,s), 1.53(9H,s), 1.54(3H,s), 4.00(1H,d,J=13.6Hz), 4.24(2H,s), 4.70(1H,d,J=13.6Hz), 5.64(1H,d,J=4.0Hz), 5.93(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.81(1H,s,), 7.17-7.40(11H,m), 7.56(1H,s), 7.63(1H,d,J=9.2Hz), 8.20(1H,s)【０１７４】
参考例３５
【化２６】
2019194306.tif 000034
【０１７５】
参考例３５（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（３−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボキシラート塩酸塩（200mg）に（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロブトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸（191mg）、ＨＯＢｔ（51mg）、ＥＤＣ（73mg）、ＮＭＭ（84μL）及びＤＭＦ（2mL）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）及び水（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60→80：20]で精製し、目的物（159mg）を淡黄色固体として得た。【０１７６】
参考例３５（２）
参考例３５（１）で得られた化合物（159mg）にジクロロメタン（3.2mL）及びメタノール（1.6mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２，４−ジニトロフェニルヒドラジン（50％水湿潤品、59mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（28mg）を順次加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）及び水（20mL）を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝6.4に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30→100：0]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロブトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（104mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.54(9H,s), 1.92-2.02(2H,m), 2.36-2.53(2H,m), 2.56-2.67(2H,m), 3.31-3.49(4H,m), 3.52(1H,d,J=13.2Hz), 3.81(2H,s), 4.95(1H,d,J=13.2Hz), 5.55(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,dd,J=8.8,3.6Hz), 6.84(1H,s), 6.90(1H,s), 7.06(1H,s), 7.09-7.15(1H,m), 7.17-7.39(20H,m), 8.13(1H,s)【０１７７】
参考例３５と同様にして、表６の化合物を得た。【０１７８】
【表６】
2019194306.tif 000035
2019194306.tif 000036
2019194306.tif 000037
【０１７９】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例３６
NMR：1.39(9H,s), 1.48-1.56(15H,m), 3.37-3.57(5H,m), 3.81(2H,s), 4.95(1H,d,J=13.2Hz), 5.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 6.87(1H,s), 7.12-7.20(1H,m), 7.21-7.41(10H,m), 7.47(1H,d,J=8.0Hz), 8.12(1H,s)
参考例３７
NMR：1.46-1.61(4H,m), 1.54(9H,s), 3.31-3.48(4H,m), 3.50(1H,d,J=13.2Hz), 3.82(2H,s), 4.94(1H,d,J=13.2Hz), 5.56(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,dd,J=8.4,3.6Hz), 6.83(1H,s), 6.88(1H,s), 7.08-7.15(1H,m), 7.16-7.43(21H,m), 8.18(1H,s)
参考例３８
NMR：1.40(9H,s), 1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 1.52(9H,s), 3.38-3.56(5H,m), 3.81(2H,s), 4.95(1H,d,J=13.2Hz), 5.56(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,dd,J=8.8,3.2Hz), 6.88(1H,s), 7.18-7.39(11H,m), 8.05(1H,s)
参考例３９
NMR：1.39(9H,s), 1.55(3H,s), 1.57(3H,s), 1.57(9H,s), 3.38-3.56(5H,m), 3.83(2H,s), 4.92(1H,d,J=13.2Hz), 5.57(1H,d,J=3.6Hz), 5.83(1H,dd,J=8.8,3.6Hz), 6.87(1H,s), 7.12-7.18(1H,m), 7.22-7.43(10H,m), 8.58(1H,s)
参考例４０
NMR：1.41(9H,s), 1.55(9H,s), 3.37-3.58(5H,m), 3.80(2H,s), 4.57(1H,d,J=16.4Hz), 4.63(1H,d,J=16.4Hz), 5.00(1H,d,J=13.2Hz), 5.60(1H,d,J=4.0Hz), 5.66(1H,dd,J=7.2,3.4Hz), 6.87(1H,s), 7.10-7.18(1H,m), 7.20-7.41(10H,m), 7.90(1H,d,J=7.2Hz), 8.13(1H,s)
参考例４１
NMR：1.53(3H,d,J=7.2Hz), 1.54(9H,s), 3.25-3.49(4H,m), 3.53(1H,d,J=13.2Hz), 3.80(2H,s), 4.96(1H,d,J=13.2Hz), 5.02(1H,dd,J=14.0,7.2Hz), 5.55(1H,d,J=4.0Hz), 5.78(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.82(1H,s), 6.89(1H,s), 7.05-7.12(1H,m), 7.12-7.42(21H,m), 8.12(1H,s)
参考例４２
NMR：1.51(3H,d,J=7.2Hz), 1.55(9H,s), 3.37-3.53(5H,m), 3.83(2H,s), 4.97-5.06(2H,m), 5.53(1H,d,J=4.0Hz), 5.69(1H,dd,J=7.6,3.6Hz), 6.86(1H,s), 6.89(1H,s), 7.06-7.12(1H,m), 7.15-7.44(21H,m), 8.08(1H,s)
参考例４３
NMR：-0.01(3H,s), 0.00(3H,s), 0.82(9H,s), 1.57(9H,s), 3.25-3.60(5H,m), 3.84(2H,s), 4.06-4.18(3H,m), 5.04-5.11(2H,m), 5.46-5.53(1H,m), 5.59(1H,d,J=4.0Hz), 6.85(1H,s), 6.92(1H,s), 6.98-7.40(20H,m), 7.72(1H,d,J=5.6Hz), 8.10(1H,s)
参考例４４
NMR：1.40(9H,s), 1.55(9H,s), 2.83(2H,d,J=6.8Hz), 3.34-3.59(5H,m), 3.76(3H,s), 3.81(2H,s), 4.97(1H,d,J=12.0Hz), 5.02(1H,d,J=13.2Hz), 5.03(1H,d,J=12.0Hz), 5.26(1H,t,J=6.4Hz), 5.58(1H,d,J=3.6Hz), 5.64(1H,dd,J=6.8,3.6Hz), 6.78(1H,d,J=8.8Hz), 6.86(1H,s), 7.12-7.40(14H,m), 7.70(1H,d,J=7.2Hz), 8.13(1H,s)
参考例４５
NMR：1.54(9H,s), 2.09-2.29(4H,m), 3.32-3.49(4H,m), 3.52(1H,dd,J=13.2,0.8Hz), 3.67-3.85(6H,m), 4.85(1H,d,J=13.2Hz), 5.57(1H,d,J=4.0Hz), 5.86(1H,dd,J=9.2,3.6Hz), 6.85(1H,s), 6.90-6.93(2H,m), 7.13-7.45(21H,m), 8.15(1H,s)
参考例４６
NMR：1.38(9H,s), 1.64-1.79(4H,m), 2.02-2.25(4H,m), 3.38-3.59(5H,m), 3.82(2H,s), 4.97(1H,d,J=13.2Hz), 5.57(1H,d,J=3.6Hz), 5.77(1H,dd,J=8.0,3.6Hz), 6.82(1H,s), 6.87(1H,s), 7.13-7.40(11H,m)【０１８０】
参考例４７
【化２７】
2019194306.tif 000038
【０１８１】
参考例４７（１）
（Ｅ）−１−（ベンジリデンアミノ）イミダゾリジン−２−オン（230mg）にＴＨＦ（2.3mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物にトリホスゲン（180mg）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、（Ｅ）−３−（ベンジリデンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボニルクロリドのＴＨＦ混合物を得た。
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（300mg）にＴＨＦ（3mL）及び水（6mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に炭酸水素ナトリウム（146mg）及び調整した（Ｅ）−３−（ベンジリデンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボニルクロリドのＴＨＦ混合物を順次加え、１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（15mL）及び水（15mL）を加え、有機層を分取した。有機層を5％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム：２−プロパノール＝100：0→90：10]で精製し、目的物（66mg）を黄色油状物として得た。【０１８２】
参考例４７（２）
参考例４７（１）で得られた化合物（66mg）を用いて、参考例２７（２）と同様にしてベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（20mg）を褐色油状物として得た。
NMR：1.39(9H,s), 1.47-1.56(15H,m), 3.48-3.63(4H,m), 3.66-3.84(7H,m), 5.03(1H,d,J=13.2Hz), 5.59(1H,d,J=3.6Hz), 5.78(1H,dd,J=8.8,3.6Hz), 6.86(1H,s), 7.08-7.44(11H,m), 9.43(1H,s)【０１８３】
参考例４８
【化２８】
2019194306.tif 000039
【０１８４】
参考例４８（１）
２，５−ジクロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（6.0g）にジクロロメタン（48mL）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.64g）及びＥＤＣ（3.23g）を順次加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に水（20mL）を加え、有機層を分取した。有機層を、水（20mL）、２％塩化ナトリウム水溶液（20mL）及び１０％塩化ナトリウム水溶液（20mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、目的物（3.7g）を黄色油状物として得た。【０１８５】
参考例４８（２）
参考例４８（１）で得られた化合物（3.7g）にＴＨＦ（40mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に3mol/Lメチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液（5.5mL）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。同一温度で反応混合物に3mol/Lメチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液（2.7mL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に3mol/Lメチルマグネシウムブロミド/ジエチルエーテル溶液（2.7mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル及び6mol/L塩酸を順次加え、pH=5.0に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、目的物（1.62g）を淡黄色固体として得た。【０１８６】
参考例４８（３）
参考例４８（２）で得られた化合物（1.62g）に、ピリジン（16mL）及び二酸化セレン（0.98g）を順次加えた。反応混合物を９０−１００℃で５時間３０分撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を水及び酢酸エチルで順次洗浄した。有機層を分取し、水層に6mol/L塩酸を加え、pH＜２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；メタノール：クロロホルム＝0：100→30：70]で精製した。目的物を含む分画を減圧濃縮後、残渣に酢酸エチル及びＩＰＥを加えた。固形物をろ取し、２−（２，５−ジクロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（200mg）を淡褐色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：3.77(3H,s), 3.78(3H,s), 4.98(2H,s), 5.07(2H,s), 6.91-6.99(5H,m), 7.34-7.43(4H,m), 7.60(1H,s)【０１８７】
参考例４９
【化２９】
2019194306.tif 000040
【０１８８】
参考例４９（１）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバマート（5.0g）にジクロロメタン（150mL）及びトリエチルアミン（4.48mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にクロログリオキシル酸メチル（2.95mL）を加え、室温で６時間３０分撹拌した。反応混合物に水（100mL）を加え、1mol/L塩酸を加えpH=2.6に調整した。有機層を分取し、水層をジクロロメタン（50mL）で二回抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、溶媒を減圧下留去し、目的物（7.1g）を白色固体として得た。【０１８９】
参考例４９（２）
参考例４９（１）で得られた化合物（7.1g）に酢酸エチル（210mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に4mol/L塩酸/酢酸エチル溶液（71mL）を加え、室温で８時間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。固形物を乾燥し、メチル２−（（２−アミノエチル）アミノ）−２−オキソアセテート塩酸塩（6.42g）を白色固体として得た。
NMR(D2O)：3.23(2H,t,J=6.0Hz), 3.64(2H,t,J=6.0Hz), 3.91(3H,s)【０１９０】
参考例４９と同様にして表７の化合物を得た。【０１９１】
【表７】
2019194306.tif 000041
【０１９２】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例５０
NMR(D2O)：1.96(2H,quintet,J=7.2Hz), 3.04(2H,t,J=7.8Hz), 3.42(2H,t,J=6.8Hz), 3.91(3H,s)
参考例５１
NMR(D2O)：1.61-1.77(4H,m), 3.03(2H,t,J=7.2Hz), 3.35(2H,t,J=6.4Hz), 3.90(3H,s)【０１９３】
参考例５２
【化３０】
2019194306.tif 000042
【０１９４】
２−（３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（5.00g）にメタノール（25mL）及びＯ−トリチルヒドロキシルアミン（3.58g）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物に水（125mL）を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌し、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、（Ｚ）−２−（３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）酢酸（7.84g）を黄色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：3.72[3.74](3H,s), 3.74[3.76](3H,s), 4.90[4.92](2H,s), 5.04[5.11](2H,s), 6.81-6.99(5H,m), 7.05-7.11(1H,m), 7.15-7.44(20H,m)【０１９５】
参考例５２と同様にして表８の化合物を得た。【０１９６】
【表８】
2019194306.tif 000043
【０１９７】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例５３
NMR(DMSO-d6)：1.44[1.47](9H,s), 3.75[3.75](3H,s), 3.78[3.78](3H,s), 4.89(2H,s), 5.15(2H,s), 6.83-6.91(2H,m), 6.93-7.04(2H,m), 7.07-7.25(2H,m), 7.27-7.37(2H,m), 7.40-7.49(2H,m), 9.90(1H,s), 12.40-12.44(1H,brs)
参考例５４
NMR(DMSO-d6)：1.16-1.46(2H,m), 1.39(9H,s), 1.47-1.74(2H,m), 2.70-2.90(1H,m), 3.72-4.05(4H,m), 3.75(3H,s), 3.78(3H,s), 4.89(2H,s), 5.16(2H,s), 6.83-6.91(2H,m), 6.95-7.09(3H,m), 7.14-7.36(3H,m), 7.40-7.50(2H,m), 10.33-10.60(1H,brs)【０１９８】
参考例３と同様にして表９の化合物を得た。【０１９９】
【表９】
2019194306.tif 000044
【０２００】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例５５
NMR(DMSO-d6)：1.44[1.46](9H,s), 2.37-2.49(2H,m), 3.25-3.35(1H,m), 3.35-3.43(1H,m), 3.75[3.75](3H,s), 3.78(3H,s), 4.81-4.98(2H,m), 5.15[5.16](2H,s), 6.84-6.93(3H,m), 6.95-7.04(2H,m), 7.15-7.37(3H,m), 7.40-7.49(2H,m), 7.83-7.93(1H,m), 9.91(1H,s), 12.26[12.48](1H,s)
参考例５６
NMR(DMSO-d6)：1.97[2.20](2H,t,J=6.2Hz), 3.12-3.21(2H,m), 3.66[3.74](3H,s),3.76[3.78](3H,s), 4.81[4.93](2H,s), 5.10[5.20](2H,s), 6.76-6.88(2H,m), 6.93-7.03(2H,m), 7.10-7.18(4H,m), 7.18-7.37(15H,m), 7.37-7.51(2H,m), 8.03(1H,t,J=5.4Hz)
参考例５７
NMR：3.58-3.65(4H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.94(2H,s), 5.09(2H,s), 6.78-6.84(2H,m), 6.89-6.97(3H,m), 7.29-7.37(5H,m), 7.41(1H,s), 7.60(1H,d,J=8.8Hz), 7.86(1H,s)
参考例５８
NMR：1.83-1.91(2H,m), 3.42-3.51(4H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 5.00(2H,s), 5.12(2H,s), 6.80-6.86(2H,m), 6.88-7.00(3H,m), 7.22-7.39(6H,m), 7.62(1H,d,J=8.8Hz), 7.90(1H,s)
参考例５９
NMR：1.65-1.73(4H,m), 3.40-3.47(4H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.96(2H,s), 5.12(2H,s), 6.81-6.85(2H,m), 6.90-6.97(3H,m), 7.03-7.10(1H,m), 7.23-7.39(6H,m), 7.62(1H,d,J=8.4Hz)
参考例６０
NMR：3.42(3H,s), 3.72(1H,dd,J=9.4,3.8Hz), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.98(1H,dd,J=9.6,3.2Hz), 4.80(1H,dt,J=8.0,3.6Hz), 4.96(2H,s), 5.11(2H,s), 6.80-6.85(2H,m), 6.90-6.97(3H,m), 7.31-7.37(5H,m), 7.61(1H,d,J=8.8Hz), 7.68(1H,d,J=8.0Hz)【０２０１】
参考例６１
【化３１】
2019194306.tif 000045
【０２０２】
参考例３（１）と同様にして、２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）−２−オキソアセタミドを淡黄色油状物として得た。
NMR：3.41(3H,s), 3.63(1H,dd,J=9.6,4.4Hz), 3.70(1H,dd,J=9.6,4.0Hz), 3.76-3.83(1H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=11.6,4.0Hz), 4.09-4.18(1H,m), 4.96(2H,s), 5.11(2H,s), 6.80-6.86(2H,m), 6.90-6.98(3H,m), 7.31-7.38(4H,m), 7.51(1H,d,J=8.4Hz), 7.60(1H,d,J=8.4Hz)【０２０３】
参考例６２
【化３２】
2019194306.tif 000046
【０２０４】
参考例６２（１）
２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾヒドラジド（3.0g）に、ジクロロメタン（45mL）及びトリエチルアミン（991μL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にクロログリオキシル酸メチル（654μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（60mL）を加え、固形物をろ取した。固形物をジクロロメタン（5mL）で２回洗浄し、目的物（3.42g）を白色固体として得た。【０２０５】
参考例６２（２）
参考例６２（１）で得られた化合物（3.42g）に、ＴＨＦ（68mL）、水（34mL）及び水酸化リチウム一水和物（1.36g）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に氷冷で水（250mL）及び2mol/L塩酸を加え、pH=1.9に調整した。固形物をろ取し、２−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）ヒドラジエニル）−２−オキソ酢酸（1.43g）を白色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：3.75(3H,s), 3.78(3H,s), 4.90(2H,s), 5.17(2H,s), 6.85-6.90(2H,m), 6.96-7.01(2H,m), 7.20-7.28(2H,m), 7.29-7.34(2H,m), 7.42-7.47(2H,m), 10.31(1H,s), 10.78(1H,s), 13.67-14.62(1H,brs)【０２０６】
参考例６３
【化３３】
2019194306.tif 000047
【０２０７】
参考例６３（１）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソアセチル）ヒドラジン−１−カルボキシラート  （4.23g）に酢酸エチル（64mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に4mol/L塩酸/酢酸エチル溶液（42mL）を加え、室温で６時間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。固形物を乾燥し、目的物（2.65g）を白色固体として得た。【０２０８】
参考例６３（２）
参考例６３（１）で得られた化合物（1.35g）に２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（4.0g）、ＨＯＢｔ（1.42g）、ＥＤＣ（2.01g）、ＤＭＡＣ（80mL）及びＮＭＭ（4.4mL）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（160mL）及び水（160mL）を加えた。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、pH=3.5に調整した。有機層を分取し、水（100mL）で二回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（100mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン（15mL）及びヘキサン（15mL）を加え、固形物をろ取し、目的物（1.60g）を白色固体として得た。【０２０９】
参考例６３（３）
参考例６３（２）で得られた化合物（1.60g）を用い、参考例６２（２）と同様にして２−（２−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチル）ヒドラジエニル）−２−オキソ酢酸（1.43g）を白色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.91(2H,s), 5.26(2H,s), 6.83-6.88(2H,m), 6.97-7.02(2H,m), 7.26-7.32(2H,m), 7.37(1H,d,J=8.8Hz), 7.43-7.50(3H,m), 7.74(1H,d,J=8.8Hz), 10.70-10.92(1H,brs), 10.95(1H,s)【０２１０】
参考例６４
【化３４】
2019194306.tif 000048
【０２１１】
参考例６３と同様にして、（Ｚ）−２−（２−（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−（（トリチルオキシ）イミノ）アセチル）ヒドラジエニル）−２−オキソ酢酸を白色固体として得た。
NMR：3.73(3H,s), 3.84(3H,s), 5.01(2H,s), 5.11(2H,s), 6.76-6.81(2H,m), 6.90-7.05(4H,m), 7.20-7.41(20H,m), 8.47(1H,s), 9.26-9.48(1H,brs)【０２１２】
参考例６５
【化３５】
2019194306.tif 000049
【０２１３】
参考例６５（１）
Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（7.5g）に、ＴＨＦ（70mL）、水（70mL）及び炭酸水素ナトリウム（9.8g）を順次加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にクロロギ酸アリル（6.2mL）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（50mL）及び水（50mL）を加えた。反応混合物に2mol/L塩酸を加え、pH=2.3に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（12.4g）を無色油状物として得た。【０２１４】
参考例６５（２）
参考例６５（１）で得られた化合物（3.0g）に、２−（２−ヒドロキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（3.2g）、トリフェニルホスフィン（5.35g）及びトルエン（30mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に40％アゾジカルボン酸ジイソプロピル/トルエン溶液（9.1mL）を滴下して加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化マグネシウム（3.54g）を加え、６０℃で１時間撹拌した。同一温度で反応混合物にヘキサン（30mL）を加え、同一温度で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶物をろ過した。残渣をトルエン（20mL）で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→40：60]で精製し、目的物を含む分画を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム]で精製し、目的物（4.02g）を無色油状物として得た。【０２１５】
参考例６５（３）
参考例６５（２）で得られた化合物（1.5g）を用い、参考例１０（２）と同様にして、目的物（592mg）を無色油状物として得た。【０２１６】
参考例６５（４）
参考例６５（３）で得られた化合物（592mg）を用い、参考例２（１）と同様にして、目的物（1.41g）を白色固体として得た。【０２１７】
参考例６５（５）
参考例６５（４）で得られた化合物（700mg）に、ＴＨＦ（7mL）、メタノール（7mL）及びヒドラジン水和物（485μL）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物をろ過し、残渣をジクロロメタン（20mL）で洗浄した。ろ液に水を加え、有機層を分取した。水層をジクロロメタン（10mL）で２回抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒量が約50mLとなるまで溶媒を減圧下留去した。氷冷でトリエチルアミン（143μL）及びクロログリオキシル酸メチル（92μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（30mL）を加え、有機層を分取した。水層をジクロロメタン（10mL）で２回抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60→60：40]で精製し、目的物（280mg）を白色固体として得た。【０２１８】
参考例６５（６）
参考例６５（５）で得られた化合物（280mg）を用い、参考例６２（２）と同様にして２−（（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（276mg）を白色固体として得た。
NMR：1.30-1.88(6H, m), 3.52-3.78(3H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85-4.21(3H,m), 4.60-4.90(1H,m), 4.96(2H,s), 5.08(2H,s), 6.81-6.86(2H,m), 6.87-6.94(3H,m), 6.95-7.01(1H,m), 7.32-7.37(5H,m), 8.20(1H,s)【０２１９】
参考例６６
【化３６】
2019194306.tif 000050
【０２２０】
参考例６６（１）
メチル Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−Ｄ−セリナート（2.3g）を用い、参考例１１と同様にして、目的物（2.16g）を淡黄色油状物として得た。【０２２１】
参考例６６（２）
参考例６６（１）で得られた化合物（2.16g）を用い、参考例６２（２）と同様にして、目的物（1.92g）を緑色固体として得た。【０２２２】
参考例６６（３）
参考例６６（２）で得られた化合物（400mg）にＴＨＦ（8mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に1mol/Lテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド/ＴＨＦ溶液（912μL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）および水（10mL）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（10mL）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチル）−Ｄ−セリン（313mg）を緑色固体として得た。
NMR：3.74(3H,s), 3.79(3H,s), 3.83(1H,s), 3.89-3.97(1H,m), 4.17(1H,dd,J=11.6,3.6Hz), 4.60-4.66(1H,m), 4.84(2H,s), 4.96(2H,s), 6.75(2H,d,J=8.8Hz), 6.81-6.88(3H,m), 7.20-7.38(5H,m), 7.56(1H,d,J=8.4Hz), 8.15(1H,d,J=7.2Hz)【０２２３】
参考例６７
【化３７】
2019194306.tif 000051
【０２２４】
参考例６６と同様にして、（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチル）−Ｌ−セリンを得た。
NMR：3.75(3H,s), 3.80(3H,s), 3.83(1H,s), 3.92-4.00(1H,m), 4.15-4.22(1H,m), 4.65-4.71(1H,m), 4.86(2H,s), 4.98(2H,s), 6.74-6.78(3H,m), 6.83-6.90(4H,m), 7.22-7.38(3H,m), 7.56(1H,d,J=8.8Hz), 8.06(1H,d,J=6.8Hz)【０２２５】
参考例６８
【化３８】
2019194306.tif 000052
【０２２６】
参考例６８（１）
Ｏ−（４−メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（500mg）を用い、参考例２（１）と同様にして、目的物（1.38g）を白色固体として得た。【０２２７】
参考例６８（２）
参考例６８（１）で得られた化合物（700mg）に、炭酸カリウム（686mg）、アセトン（3.5mL）及び２−ブロモ酢酸（345mg）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にＤＭＦ（7mL）、炭酸カリウム（686mg）及び２−ブロモ酢酸（345mg）を加え、室温で２日間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（30mL）、水（30mL）及び1mol/L塩酸を加え、pH＝2.3に調整した。有機層を分取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝34：66→66：34]で精製し、Ｎ−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）−Ｎ−（（４−メトキシベンジル）オキシ）グリシン（114mg）を無色油状物として得た。
NMR：3.78-3.82(6H,m), 3.83(3H,s), 4.91-5.00(4H,m), 5.02-5.12(4H,m), 6.88-7.00(11H,m), 7.21-7.40(4H,m)【０２２８】
参考例６９
【化３９】
2019194306.tif 000053
【０２２９】
参考例６９（１）
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド（2.0g）を用い、実施例６５（１）と同様にして、目的物（642mg）を淡黄色固体として得た。【０２３０】
参考例６９（２）
参考例６９（１）で得られた化合物（500mg）を用い、参考例４９（１）と同様にして、目的物（607mg）を淡黄色固体として得た。【０２３１】
参考例６９（３）
参考例６９（２）で得られた化合物（500mg）を用い、参考例６２（２）と同様にして、２−（（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）アミノ）−２−オキソ酢酸（496mg）を黄色固体として得た。
NMR：1.45-1.57(4H,m), 1.65-1.82(2H,m), 3.15-3.21(2H,m), 3.48-3.57(1H,m), 3.63-3.70(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85-3.93(1H,m), 4.73-4.78(1H,m), 4.94(2H,s), 5.08(2H,s), 6.81-6.86(2H,m), 6.89-6.94(3H,m), 6.94-7.00(1H,m), 7.30-7.38(5H,m), 7.42(1H,d,J=8.8Hz)【０２３２】
参考例７０
【化４０】
2019194306.tif 000054
【０２３３】
（Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシプロピオン酸（4.4g）にＴＨＦ（14mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にジフェニルメチルジアゾメタン（4.6g）のＴＨＦ（24mL）溶液を４０分かけて滴下して加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（22mL）及び水（11mL）を加えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（11mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ベンズヒドリル（Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシプロパノエート（7.52g）を淡黄色油状物として得た。
NMR：2.35(1H,t,J=7.2Hz), 3.92-4.01(1H,m), 4.02-4.11(1H,m), 4.43-4.49(1H,m), 6.91(1H,s), 7.28-7.40(10H,m)【０２３４】
参考例７１
【化４１】
2019194306.tif 000055
【０２３５】
参考例７０と同様にして、ベンズヒドリル（Ｒ）−２−ブロモペンタノエートを得た。
NMR：0.91(3H,t,J=7.4Hz), 1.22-1.52(2H,m), 1.93-2.12(2H,m), 4.33(1H,dd,J=8.0,6.8Hz), 6.89(1H,s), 7.26-7.40(10H,m)【０２３６】
参考例７２
【化４２】
2019194306.tif 000056
【０２３７】
ベンズヒドリル（Ｓ）−２−ブロモ−３−ヒドロキシプロパノエート（7.52g）にＴＨＦ（75mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にイミダゾール（1.68g）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（3.83g）及びＤＭＦ（7.5mL）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（180mL）及び水（90mL）を加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝0：100→20：80]で精製し、ベンズヒドリル（Ｓ）−２−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（7.0g）を淡黄色油状物として得た。
NMR：-0.01(3H,s), 0.03(3H,s), 0.81(9H,s), 3.88-3.96(1H,m), 4.08-4.16(1H,m), 4.28-4.35(1H,m), 6.91(1H,s), 7.27-7.38(10H,m)【０２３８】
参考例７３
【化４３】
2019194306.tif 000057
【０２３９】
参考例７３（１）
室温でベンズヒドリル（Ｓ）−２−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（6.52g）にＤＭＦ（46mL）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（4.73g）、トリエチルアミン（3.24mL）を順次加えた。反応混合物を同一温度で４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（150mL）及び水（50mL）を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（7.82g）を淡黄色油状物として得た。【０２４０】
参考例７３（２）
参考例７３（１）で得られた化合物（7.82g）にジクロロメタン（24mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にメチルヒドラジン（780μL）を加え、反応混合物を同一温度で２時間３０分撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（47mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−２−オキソ酢酸（4.0g）を加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（80mL）、水（50mL）及び1mol/L塩酸を加え、pH＝2.1に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にヘキサン（200mL）を加え、固形物をろ取した。固形物を乾燥し、（Ｒ，Ｚ）−５−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）―２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）−８，８，９，９−テトラメチル−４，７−ジオキサ−３−アザ−８−シラデカ−２−エノン酸（8.73g）を淡黄色固体として得た。
NMR：-0.02(3H,s), 0.02(3H,s), 0.81(9H,s), 0.88(9H,s), 4.09-4.18(1H,m), 4.19-4.26(1H,m), 5.11-5.15(1H,m), 6.97(1H,s), 7.27-7.34(11H,m), 7.41(1H,s), 8.22(1H,s)【０２４１】
参考例７４
【化４４】
2019194306.tif 000058
【０２４２】
参考例７３と同様にして（Ｓ，Ｚ）−２−（（（１−（ベンズヒドリルオキシ）−１−オキソペンタン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）酢酸を得た。
NMR：0.90(3H,t,J=7.4Hz), 1.32-1.51(2H,m), 1.53(9H,s), 1.81-1.99(2H,m), 5.09(1H,dd,J=8.0,4.4Hz), 6.93(1H,s), 7.27-7.36(11H,m), 7.37(1H,s)【０２４３】
参考例７５
【化４５】
2019194306.tif 000059
【０２４４】
ベンズヒドリル１−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）オキシ）シクロブタン−１−カルボキシラートを用い、参考例７３（２）と同様にして、（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロブトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−クロロチアゾール−４−イル）酢酸を得た。
NMR：1.52(9H,s), 2.07-2.19(2H,m), 2.55-2.70(4H,m), 6.94(1H,s), 7.27-7.38(12H,m)【０２４５】
参考例７５と同様にして、表１０の化合物を得た。【０２４６】
【表１０】
2019194306.tif 000060
【０２４７】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例７６
NMR(DMSO-d6)：1.39(9H,s), 1.42(9H,s), 1.42(3H,s), 1.46(3H,s), 2.42(3H,s), 11.54(1H,s)
参考例７７
NMR：1.57(9H,s), 1.93-2.14(2H,m), 2.42-2.72(4H,m), 6.90(1H,s), 7.20-7.40(11H,m), 8.95-9.22(1H,brs)【０２４８】
参考例７８
【化４６】
2019194306.tif 000061
【０２４９】
参考例７８（１）
（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）グリシン（6.96g）にジクロロメタン（120mL）を加え、氷冷で撹拌した。反応混合物に、塩化オキサリル（2.4mL）及びＤＭＦ（91μL）を順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン（50mL）を加え、酸塩化物のジクロロメタン溶液を得た。
室温でｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ヒドラジン−１−カルボキシラート（4.78g）に、ジクロロメタン（25mL）、炭酸水素ナトリウム（5.90g）及び水（70mL）を加えた。同一温度で反応混合物に酸塩化物のジクロロメタン溶液を滴下して加えた。室温で反応混合物を１時間撹拌し、有機層を分取した。水層をジクロロメタン（20mL）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝10：90→35：65]で精製し、目的物（9.36g）を白色固体として得た。【０２５０】
参考例７８（２）
参考例７８（１）で得られた化合物（9.36g）にジクロロメタン（100mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にピペリジン（5.7mL）を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテル（20mL）を加え、固形物をろ取した。固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；メタノール：クロロホルム＝0：100→10：90]で精製し、目的物（3.03g）を白色固体として得た。【０２５１】
参考例７８（３）
参考例７８（２）で得られた化合物（3.0g）にジクロロメタン（65mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に4mol/L塩酸/１，４−ジオキサン溶液（33mL）を加え、室温で１時間３０分撹拌した。溶媒を減圧下留去し、目的物（2.2g）を白色固体として得た。【０２５２】
参考例７８（４）
参考例７８（３）で得られた化合物（2.2g）に、エタノール（22mL）及びｐ−トルアルデヒド（1.6mL）を加え、室温で終夜撹拌した。固形物をろ取し、エタノール（10mL）で洗浄した。固形物を乾燥し、（Ｅ）−１−（（４−メチルベンジリデン）アミノ）ピペラジン−２，５−ジオン（2.72g）を白色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：2.35(3H,s), 3.98(2H,s), 4.32(2H,s), 7.28(2H,d,J=8.0Hz), 7.67(2H,d,J=8.0Hz), 8.24(1H,s), 8.31(1H,s)【０２５３】
参考例７９
【化４７】
2019194306.tif 000062
【０２５４】
氷冷で氷水（650mL）に濃硫酸（69.1g）を滴下して加えた。同一温度で、反応混合物にテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（25.0g）を加えた。同一温度で、反応混合物に34％亜硝酸ナトリウム水溶液（50mL）を滴下して加えた。同一温度で、反応混合物を1時間撹拌した。同一温度で、反応混合物に亜鉛末（37.5g）を５回に分けて添加した。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物にセルピュア（5g）を加え、ろ過した。残渣を水（50mL）で洗浄した。室温で、ろ液にエタノール（100mL）及びｐ−トルアルデヒド（27.0g）を順次加え、同一温度で３時間撹拌した。固形物をろ取し、水（250mL）及びエタノール（25mL）で順次洗浄した。固形物を４０℃で送風乾燥し、（Ｅ）−１−（（４−メチルベンジリデン）アミノ）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（7.3g）を白色固体として得た。【０２５５】
参考例８０
【化４８】
2019194306.tif 000063
【０２５６】
参考例８０（１）
参考例３（１）と同様にして、（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン（4.5g）から目的物（10.8g）を白色固体として得た。【０２５７】
参考例８０（２）
参考例６６（３）と同様にして、参考例８０（１）で得られた化合物（10.8g）から目的物（5.75g）を白色固体として得た。【０２５８】
参考例８０（３）
参考例８０（２）で得られた化合物（5.75g）にＴＨＦ（115mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（2.78mL）及び４−ジメチルアミノピリジン（1.38g）を順次加え、室温で１時間撹拌した。同一温度で反応混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（5.1mL）を滴下して加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（200mL）及び水（200mL）を加え、1mol/L塩酸でpH=3.1に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；メタノール：クロロホルム＝0：100→10：90]で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）カルバマート（5.56g）を白色固体として得た。
NMR(DMSO-d6)：1.08(9H,s), 3.75(3H,s), 3.77(3H,s), 4.89(2H,s), 5.17-5.25(4H,m), 6.84-6.91(2H,m), 6.94-7.01(2H,m), 7.20-7.35(4H,m), 7.41-7.48(2H,m)【０２５９】
参考例２２と同様にして、表１１の化合物を得た。【０２６０】
【表１１】
2019194306.tif 000064
【０２６１】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例８１
NMR：1.13(9H,s), 3.45-3.56(3H,s), 3.80(3H,s), 3.82-3.84(5H,m), 4.95(2H,s), 5.07(1H,d,J=13.6Hz), 5.11(2H,s), 5.66-5.72(2H,m), 6.82-6.88(4H,m), 6.88-6.96(5H,m), 7.07-7.42(18H,m)
参考例８２
NMR：3.30-3.64(6H,m), 3.74-3.89(1H,m), 4.56-4.69(1H,m), 4.90[ 5.01](1H,d,J=13.4Hz), 5.10-5.19(2H,m), 6.15-6.31(1H,m), 6.86[6.87](1H,s), 7.12-7.17(2H,m), 7.20-7.44(13H,m)
参考例８３
NMR：1.46(9H,s), 3.65(2H,d,J=2.4Hz), 4.12(1H,dd,J=13.4,1.0Hz), 4.38(2H,d,J=5.6Hz), 4.83(1H,d,J=13.2Hz), 4.94-5.00(1H,brs), 5.13(1H,d,J=13.2Hz), 5.19(1H,d,J=13.6Hz), 5.64(1H,d,J=4.0Hz), 5.82(1H,ddd,J=9.3,3.9,0.9Hz), 6.71(1H,d,J=9.6Hz), 7.22-7.37(7H,m), 7.65(1H,s), 8.19-8.27(2H,m)【０２６２】
参考例８４
【化４９】
2019194306.tif 000065
【０２６３】
参考例８４（１）
（Ｅ）−１−（ベンジリデンアミノ）ピペラジン−２，３−ジオン（11.0g）に、ジクロロメタン（220mL）及びベンズヒドリル２，２−ジヒドロキシアセテート（13.7g）を順次加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にＤＢＵ（0.38mL）を加え、室温で３時間撹拌した。同一温度で反応混合物にベンズヒドリル２，２−ジヒドロキシアセテート（6.85g）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物にＩＰＥ（110mL）を加え、固形物をろ取し、ＩＰＥ(50mL)で洗浄した。固形物を乾燥し、目的物（21.4g）を白色固体として得た。【０２６４】
参考例８４（２）
参考例８４（１）で得られた化合物（21.0g）にＴＨＦ（420mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２，６−ルチジン（9.1mL）及び塩化チオニル（5.4mL）を順次加えた。反応混合物を室温で２時間３０分撹拌し、不要物をろ過した。溶媒を減圧下留去し、目的物を含む混合物を得た。【０２６５】
参考例８４（３）
参考例８４（２）で得られた混合物に、ジクロロメタン（420mL）及びＮ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メルカプト−４−オキソアゼチジン−３−イル）−２−フェニルアセタミド（13.4g）を順次加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物にトリエチルアミン（7.0mL）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に水（420mL）及び6mol/L塩酸を加えてpH=2.0に調整した。有機層を分取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50→100：0]で精製し、目的物（16.1g）を白色固体として得た。【０２６６】
参考例８４（４）
参考例８４（３）で得られた化合物（18.5g）にＴＨＦ（370mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に２，６−ルチジン（4.1mL）及び塩化チオニル（2.48mL）を順次加えた。反応混合物を室温で１時間３０分撹拌した。不要物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。室温で残渣にＴＨＦ（370mL）及びＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド（7.8mL）を順次加え、３０分撹拌した。同一温度で反応混合物にヘキサメチルリン酸トリアミド（23mL）を加え、−６０℃に冷却した。同一温度で反応混合物に1.3mol/Lリチウムビス（トリメチルシリル）アミド/テトラヒドロフラン溶液（24mL）を滴下して加えた。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷で、酢酸エチル（750mL）、水（370mL）及び1mol/L塩酸（52mL）の混合物中に加え、有機層を分取した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60→80：20]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−（（（Ｅ）−ベンジリデン）アミノ）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−７−オキソ−６−（２−フェニルアセタミド）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（6.0g）を淡黄色固体として得た。
NMR：3.12(1H,d,J=13.6Hz), 3.24(1H,d,J=15.2Hz), 3.29(1H,d,J=14.8Hz), 3.97-4.17(4H, m), 5.39(1H,d,J=13.6Hz), 5.42-5.49(2H,m), 5.93(1H,d,J=6.8Hz), 6.92(1H,s), 7.06-7.14(2H,m), 7.22-7.49(16H,m), 7.69-7.78(2H,m), 9.22(1H,s)【０２６７】
参考例８４と同様にして表１２の化合物を得た。【０２６８】
【表１２】
2019194306.tif 000066
【０２６９】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例８５
NMR：2.40(3H,s), 3.10(1H,dd,J=13.4,1.0Hz), 3.30(2H,s), 4.19-4.41(2H,m), 4.42-4.60(2H,m), 5.29(1H,d,J=13.2Hz), 5.46(1H,d,J=3.6Hz), 5.52(1H,dd,J=8.0,2.8Hz), 6.05(1H,d,J=8.0Hz), 6.92(1H,s), 7.08-7.14(2H,m), 7.20-7.43(14H,m), 7.60-7.68(3H,m), 8.59(1H,s)
参考例８６
NMR：1.45(9H,s), 1.86-2.01(1H,m), 2.53-2.66(1H,m), 3.25(1H,dd,J=13.4,1.0Hz), 3.34(2H,s), 3.46-3.56(1H,m), 3.59-3.69(1H,m), 3.97-4.09(1H,m), 4.79-4.93(1H,m), 5.01(1H,d,J=13.2Hz), 5.44(1H,d,J=4.0Hz), 5.54(1H,dd,J=8.6,3.0Hz), 6.29(1H,d,J=8.4Hz), 6.85(1H,s), 7.11-7.18(2H,m), 7.19-7.43(13H,m)
参考例８７
NMR：1.46(9H,s), 1.74-1.89(1H,m), 2.55-2.72(1H,m), 3.18(1H,dd,J=13.2,0.8Hz), 3.33(2H,s), 3.50-3.63(2H,m), 4.16-4.33(1H,m), 4.63-4.78(1H,m), 5.02(1H,d,J=13.2Hz), 5.46(1H,d,J=3.6Hz), 5.52(1H,dd,J=8.2,3.4Hz), 6.28(1H,d,J=8.4Hz), 6.85(1H,s), 7.10-7.16(2H,m), 7.18-7.43(13H,m)
参考例８８
NMR：2.15-2.26(2H,m), 2.38(3H,s), 3.18(1H,dd,J=13.4,1.0Hz), 3.29(2H,s), 3.53-3.77(4H,m), 5.19(1H,d,J=13.6Hz), 5.41(1H,d,J=3.6Hz), 5.49(1H,ddd,J=8.4,3.8,0.8Hz), 6.28(1H,d,J=8.4Hz), 6.91(1H,s), 7.11-7.42(17H,m), 7.62(2H,d,J=8.4Hz), 7.94(1H,s)【０２７０】
参考例２７と同様にして表１３の化合物を得た。【０２７１】
【表１３】
2019194306.tif 000067
2019194306.tif 000068
【０２７２】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例８９
NMR：1.40(9H,s), 1.50(6H,s), 3.12(1H,d,J=13.6Hz), 3.71-3.85(2H,m), 3.97-4.07(2H,m), 5.42(1H,d,J=13.6Hz), 5.53(1H,d,J=3.6Hz), 5.66(1H,dd,J=7.2,3.2Hz), 6.10(2H,s), 6.78(1H,s), 6.84-6.92(2H,m), 7.06-7.12(1H,m), 7.15-7.44(11H,m)
参考例９０
NMR：1.40(9H,s), 1.52(3H,s), 1.52(3H,s), 1.55(9H,s), 3.11(1H,dd,J=13.6,0.8Hz), 3.69-3.86(2H,m), 3.92-4.12(2H,m), 4.59(2H,s), 5.47(1H,d,J=13.6Hz), 5.54(1H,d,J=3.6Hz), 5.65(1H,dd,J=6.8,3.6Hz), 6.86(1H,s), 7.00-7.08(1H,m), 7.13-7.45(11H,m), 8.14(1H,s)
参考例９１
NMR：1.40(9H,s), 1.50(3H,s), 1.51(3H,s), 3.10(1H,d,J=13.6Hz), 3.92-4.17(2H,m), 4.30-4.46(4H,m), 5.40(1H,d,J=13.6Hz), 5.50(1H,d,J=3.6Hz), 5.76(1H,dd,J=7.8,3.4Hz), 6.07(2H,s), 6.80(1H,s), 6.88(1H,s), 7.14-7.33(11H,m)
参考例９２
NMR：1.39(9H,s), 1.46(3H,s), 1.48(3H,s), 2.01-2.12(2H,m), 3.17(1H,dd,J=13.4,1.0Hz), 3.36-3.48(2H,m), 3.63(2H,t,J=6.0Hz), 3.84-3.99(2H,brs), 5.16(1H,d,J=13.6Hz), 5.47(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,ddd,J=8.6,3.8,0.8Hz), 6.63(2H,s), 6.77(1H,s), 6.89(1H,s), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.14-7.43(10H,m)
参考例９３
NMR：1.42(9H,s), 1.51-1.56(15H,m), 3.08(1H,dd,J=13.8,1.0Hz), 3.70-3.86(2H,m), 3.99-4.07(2H,m), 4.58(2H,s), 5.49(1H,d,J=13.6Hz), 5.53(1H,d,J=3.6Hz), 5.64(1H,dd,J=7.2,3.6Hz), 6.86(1H,s), 6.93-7.44(11H,m), 8.07(1H,s)
参考例９４
NMR：1.41(9H,s), 1.55(9H,s), 1.56(3H,s), 1.58(3H,s), 3.10(1H,d,J=12.8Hz), 3.72-3.86(2H,m), 4.00-4.09(2H,m), 4.59(2H,s), 5.47(1H,d,J=13.6Hz), 5.54(1H,d,J=3.6Hz), 5.66(1H,d,J=7.8,3.0Hz), 6.82(1H,d,J=7.2Hz), 6.87(1H,s), 6.98-7.06(1H,m), 7.08-7.45(9H,m), 8.41(1H,s)
参考例９５
NMR：1.42(9H,s), 1.53(9H,s), 1.54(6H,s), 3.08(1H,d,J=12.4Hz), 3.70-3.85(2H,m), 3.97-4.08(2H,m), 4.58(2H,s), 5.49(1H,d,J=14.0Hz), 5.53(1H,d,J=4.0Hz), 5.64(1H,d,J=7.2,3.2Hz), 6.87(1H,s), 6.97-7.01(1H,m), 7.07-7.14(1H,m), 7.17-7.43(9H,m), 7.95(1H,s)【０２７３】
参考例２７（１）と同様にして表１４の化合物を得た。【０２７４】
【表１４】
2019194306.tif 000069
2019194306.tif 000070
【０２７５】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例９６
NMR：1.09-1.19(9H,m), 1.36-1.60(15H,m), 3.78-3.85(6H,m), 4.94(2H,s), 5.06-5.15(3H,m), 5.30-5.38(1H,m), 5.55-5.65(1H,m), 5.72-5.76(1H,m), 5.88-6.00(1H,m), 6.81-6.87(2H,m), 6.88-6.95(4H,m), 7.10-7.40(15H,m)
参考例９７
NMR：1.39(9H,s), 1.51(3H,s), 1.53(3H,s), 1.54(9H,s), 3.33(1H,d,J=5.2Hz), 3.43-3.66(3H,m), 3.82[3.91](1H,t,J=8.4Hz), 4.58-4.70(1H,m), 5.00[5.06](1H,d,J=13.2Hz), 5.61-5.66(1H,m), 5.74-5.85(1H,m), 6.87(1H,s), 7.13-7.21(1H,m), 7.22-7.56(11H,m), 8.09(1H,s)
参考例９８
NMR：1.42(9H,s), 1.46(3H,s), 1.46(3H,s), 1.46(9H,s), 4.08(1H,d,J=13.6Hz), 4.39(2H,d,J=5.6Hz), 4.92(1H,d,J=13.2Hz), 5.18-5.38(2H,m), 5.75(1H,d,J=4.0Hz), 5.95(1H,dd,J=8.4,4.4Hz), 6.27(2H,s), 6.88(1H,s), 6.94-7.01(1H,m), 7.38-7.45(2H,m), 7.61-7.73(2H,m), 8.13-8.19(2H,m)
参考例９９
NMR：1.40(9H,s), 1.44(9H,s), 1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 1.89-2.03(1H,m), 2.50-2.68(1H,m), 3.34(1H,d,J=13.2Hz), 3.49-3.59(1H,m), 3.68(1H,t,J=8.6Hz), 3.99-4.09(1H,m), 4.84-4.97(1H,m), 5.09(1H,d,J=13.6Hz), 5.54(1H,d,J=4.0Hz), 5.78(1H,dd,J=8.6,3.8Hz), 6.66-6.76(2H,brs), 6.76(1H,s), 6.85(1H,s), 6.86-6.94(1H,m), 7.12-7.45(10H,m)
参考例１００
NMR：1.39(9H,s), 1.44(9H,s), 1.48(3H,s), 1.49(3H,s), 1.78-1.91(1H,m), 2.51-2.71(1H,m), 3.28(1H,d,J=13.2Hz), 3.48-3.65(2H,m), 4.17-4.35(1H,m), 4.69-4.80(1H,m), 5.10(1H,d,J=13.6Hz), 5.57(1H,d,J=3.6Hz), 5.78(1H,dd,J=8.2,3.8Hz), 6.39-6.67(2H,brs), 6.79(1H,s), 6.86(1H,s), 7.05-7.14(1H,m), 7.18-7.43(10H,m)【０２７６】
参考例１０１
【化５０】
2019194306.tif 000071
【０２７７】
参考例１０１（１）
４−ニトロベンジル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（300mg）に、酢酸エチル（3mL）及び10％パラジウム−炭素（300mg）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下留去し、目的物（233mg）を黄色固体として得た。【０２７８】
参考例１０１（２）
参考例１０１（１）で得られた化合物（230mg）に、ジクロロメタン（3.5mL）及びニトロメタン（1.2mL）を加え、−２０℃で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.4mL）及び塩化アルミニウム（353mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で１時間３０分撹拌した。同一温度で反応混合物にトリフルオロ酢酸（0.13mL）を加え、−１０℃以下で１時間３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（10mL）、水（10mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（1.17g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（40mg）を白色固体として得た。
NMR(D2O)：1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 4.08(1H,dd,J=13.2,1.2Hz), 4.36(2H,s), 4.74(1H,d,J=13.2Hz), 5.64(1H,d,J=3.6Hz), 5.81(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 7.04(1H,s), 7.92(1H,s)【０２７９】
参考例１０２
【化５１】
2019194306.tif 000072
【０２８０】
参考例１０１（１）と同様にして、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラートを得た。
NMR：1.39[1.39](9H,s), 1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 1.54(9H,s), 2.73[2.76](1H,d,J=5.8Hz), 2.92-3.01(1H,m), 3.55-3.63(2H,m), 3.76[3.86](1H,t,J=7.9Hz), 4.54-4.61(1H,m), 4.95[5.05](1H,d,J=13.2Hz), 5.61[5.62](1H,d,J=3.8Hz), 5.72-5.84(1H,m), 6.88(1H,s), 7.13-7.53(15H,m)【０２８１】
参考例１０１（２）と同様にして、表１５の化合物を得た。
【表１５】
2019194306.tif 000073
【０２８２】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例１０３
NMR(D2O)：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 2.10-2.24(1H,m), 2.59-2.72(1H,m), 3.38(1H,dd,J=12.8,1.2Hz), 3.72-3.82(1H,m), 3.86(1H,t,J=9.2Hz), 4.25(1H,dd,J=10.4,9.2Hz), 4.82(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 7.05(1H,s)
参考例１０４
NMR(D2O)：1.50(3H,s), 1.51(3H,s), 2.12-2.26(1H,m), 2.61-2.73(1H,m), 3.36(1H,dd,J=12.8,1.2Hz), 3.67-3.80(1H,m), 3.80-3.93(1H,m), 4.23(1H,dd,J=10.0,9.2Hz), 4.82(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 7.06(1H,s)【０２８３】
参考例３５と同様にして、表１６の化合物を得た。
【表１６】
2019194306.tif 000074
2019194306.tif 000075
2019194306.tif 000076
【０２８４】
表中の化合物のNMRの測定値を示す。
参考例１０５
NMR：0.94(3H,t,J=7.4Hz), 1.55(9H,s), 1.85-2.02(2H,m), 3.30-3.57(5H,m), 3.84(2H,s), 4.91(1H,dd,J=7.8,5.2Hz), 5.03(1H,d,J=13.2Hz), 5.56(1H,d,J=3.6Hz), 5.64(1H,dd,J6.6,3.4Hz), 6.86(1H,s), 6.90(1H,s), 7.01-7.09(1H,m), 7.12-7.40(20H,m), 7.58(1H,d,J=6.8Hz), 8.11(1H,s)
参考例１０６
NMR：1.51-1.64(4H,m), 1.58(9H,s), 3.33-3.55(5H,m), 3.82(2H,s), 4.91(1H,d,J=13.6Hz), 5.56(1H,d,J=4.0Hz), 5.78(1H,dd,J=8.6,3.4Hz), 6.83(1H,s), 6.87(1H,s), 7.07-7.14(2H,m), 7.16-7.42(19H,m), 8.60(1H,s)
参考例１０７
NMR：1.46-1.59(4H,m), 1.53(9H,s), 3.32-3.54(5H,m), 3.81(2H,s), 4.92(1H,d,J=13.2Hz), 5.53(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,dd,J=8.6,3.8Hz), 6.82(1H,s), 6.89(1H,s), 7.14-7.43(21H,m), 8.08(1H,s)
参考例１０８
NMR：1.52(9H,s), 1.90-2.02(2H,m), 2.37-2.66(4H,m), 3.35-3.51(5H,m), 3.82(2H,s), 4.95(1H,d,J=13.2Hz), 5.52(1H,d,J=3.6Hz), 5.77(1H,dd,J=9.4,3.4Hz), 6.83(1H,s), 6.89(1H,s), 7.13-7.42(22H,m), 8.11(1H,s)
参考例１０９
NMR：1.57(9H,s), 1.97-2.09(2H,m), 2.45-2.59(2H,m), 2.60-2.71(2H,m), 3.31-3.47(4H,m), 3.50(1H,dd,J=13.2,0.8Hz), 3.83(2H,s), 4.93(1H,d,J=13.2Hz), 5.54(1H,d,J=3.6Hz), 5.80(1H,dd,J=8.6,3.4Hz), 6.83(1H,s), 6.88(1H,s), 7.02-7.13(2H,m), 7.16-7.43(19H,m), 8.63(1H,s)
参考例１１０
NMR：1.39(9H,s), 1.47-1.55(15H,m), 2.48(3H,s), 3.37-3.56(5H,m), 3.82(2H,s), 4.96(1H,d,J=13.2Hz), 5.56(1H,d,J=4.0Hz), 5.83(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.88(1H,s), 7.13-7.21(2H,m), 7.22-7.39(9H,m), 7.94(1H,s)
参考例１１１
NMR：1.40(9H,s), 1.50-1.56(15H,m), 3.40-3.56(5H,m), 3.82(2H,s), 4.95(1H,d,J=13.2Hz), 5.56(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,dd,J=8.4,3.8Hz), 6.88(1H,s), 7.17-7.42(11H,m), 8.14(1H,s)
参考例１１２
NMR：0.90(3H,d,J=6.8Hz), 1.00(3H,d,J=7.2Hz), 1.55(9H,s), 2.25-2.38(1H,m), 3.39-3.58(5H,m), 3.85(2H,s), 4.84(1H,d,J=4.8Hz), 5.06(1H,d,J=13.2Hz), 5.52-5.57(1H,m), 5.59(1H,d,J=3.6Hz), 6.86(1H,s), 6.91(1H,s), 6.99-7.05(1H,m), 7.09-7.41(20H,m), 7.81(1H,d,J=5.6Hz), 8.13(1H,s)
参考例１１３
NMR：0.88(3H,t,J=7.4Hz), 1.34-1.46(2H,m), 1.55(9H,s), 1.82-1.92(2H,m), 3.48-3.56(5H,m), 3.86(2H,s), 4.97(1H,t,J=6.8Hz), 5.05(1H,d,J=13.2Hz), 5.57(1H,d,J=4.0Hz), 5.64(1H,dd,J=6.6,3.4Hz), 6.86(1H,s), 6.89(1H,s), 7.01-7.08(1H,m), 7.11-7.41(20H,m), 7.53(1H,d,J=7.2Hz), 8.12(1H,s)
参考例１１４
NMR：-0.04(6H,s), 0.82(9H,s), 1.55(9H,s), 3.24-3.41(4H,m), 3.50(1H,d,J=12.8Hz), 3.82(2H,s), 4.09-4.16(2H,m), 5.01(1H,d,J=13.2Hz), 5.05(1H,t,J=4.6Hz), 5.50(1H,d,J=4.0Hz), 5.77(1H,dd,J=8.8,3.6Hz), 6.83(1H,s), 6.90(1H,s), 6.99-7.08(1H,m), 7.09-7.43(21H,m), 8.15(1H,s)【０２８５】
参考例１１５
【化５２】
2019194306.tif 000077
【０２８６】
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（100mg）に、パラホルムアルデヒド（123mg）及びＮＭＰ（1mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸（14μL）を加え室温で８時間撹拌した。反応混合物を５０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチル（5mL）及び水（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にジクロロメタン（1mL）を加え、氷冷で85％ボラン−２−ピコリン錯体（18mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（31mg）を順次加え、室温で１時間撹拌した。室温で、反応混合物に酢酸エチル（5mL）及び水（5mL）を加え、有機層を分取した。有機層を5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30→100：0]で精製し、ベンズヒドリル （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−３−（３−メチルアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（52mg）を黄色油状物として得た。
NMR：1.39(9H,s), 1.51(3H,s), 1.53(3H,s), 1.54(9H,s), 2.57(3H,s), 3.39-3.57(6H,m), 4.91(1H,d,J=13.2Hz), 5.58(1H,d,J=4.0Hz), 5.81(1H,dd,J=8.6,3.4Hz), 6.87(1H,s), 7.15-7.41(13H,m)【０２８７】
実施例１
【化５３】
2019194306.tif 000078
【０２８８】
実施例１（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロブトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（104mg）にＴＨＦ（4.2mL）及び水（4.2mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（11mg）を加えた後、参考例１で得られた２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル  クロリド（52mg）を順次加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（15mL）及び水（15mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（126mg）を淡黄色固体として得た。【０２８９】
実施例１（２）
実施例１（１）で得られた化合物（126mg）にジクロロメタン（1.9mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.59mL）及び塩化アルミニウム（180mg）を順次加え、同一温度で反応混合物を３０分間撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（5mL）、水（5mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（596mg）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロブトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（15mg）を白色固体として得た。
NMR：1.80-2.09(2H,m), 2.24-2.40(2H,m), 2.40-2.62(2H,m), 3.64(1H,d,J=12.4Hz), 3.69-3.80(4H,m,), 4.69(1H,d,J=12.4Hz), 5.73(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,d,J=2.8Hz), 6.94(1H,d,J=8.0Hz), 7.07(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：725.00[M+H]+,722.95[M-H]-【０２９０】
実施例１と同様にして表１７に示す化合物をそれぞれ得た。【０２９１】
【表１７】
2019194306.tif 000079
2019194306.tif 000080
2019194306.tif 000081
2019194306.tif 000082
【０２９２】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.64(1H,d,J=12.4Hz), 3.70-3.80(4H,m), 4.68(1H,d,J=12.4Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.76(1H,d,J=2.8Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：713.00[M+H]+,710.90[M-H]-
実施例３
NMR：1.28(3H,d,J=6.0Hz), 1.42(3H,s), 1.44(3H,s), 3.28-3.40(2H,m), 3.76-3.84(1H,m), 4.21-4.31(1H,m), 5.66(2H,s), 6.87(1H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,s), 7.04(1H,d,J=8.4Hz)
MS：727.05[M+H]+,725.00[M-H]-
実施例４
NMR：1.28(3H,d,J=6.0Hz), 1.40(3H,s,), 1.42(3H,s), 3.17(1H,t,J=9.4Hz), 3.57(1H,d,J=13.2Hz), 3.73-3.81(1H,m), 3.85-3.97(1H,m), 4.54(1H,d,J=12.4Hz), 5.60(1H,d,J=3.6Hz), 5.67(1H,d,J=2.8Hz), 6.85(1H,d,J=8.4Hz), 6.95(1H,s), 7.02(1H,d,J=8.4Hz)
MS：727.05[M+H]+,725.10[M-H]-
実施例５
NMR：1.37(3H,d,J=5.6Hz), 1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.35(1H,t,J=8.0Hz), 3.61(1H,dd,J=12.6,1.0Hz), 3.94-4.08(2H,m), 4.71(1H,d,J=12.8Hz), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 5.77(1H,dd,J=3.8,0.8Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,s)
MS：727.10[M+H]+,725.00[M-H]-
実施例６
NMR：1.47(3H,d,J=6.4Hz), 1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.41(1H,dd,J=8.0,2.0Hz), 3.50(1H,dd,J=12.6,1.4Hz), 3.89(1H,t,J=8.2Hz), 4.22-4.33(1H,m), 4.83(1H,d,J=13.6Hz), 5.75(1H,dd,J=3.8,1.0Hz), 5.78(1H,d,J=3.6Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(1H,s), 7.09(1H,d,J=8.4Hz)
MS：727.05[M+H]+,725.05[M-H]-
実施例７
NMR：1.47(3H,d,J=6.4Hz), 1.80-2.09(2H,m), 2.26-2.79(4H,m), 3.41(1H,dd,J=8.0,2.4Hz), 3.52(1H,dd,J=12.8,1.2Hz), 3.89(1H,t,J=8.2Hz), 4.23-4.32(1H,m), 4.83(1H,d,J=12.8Hz), 5.78(1H,d,J=3.6Hz), 5.81(1H,d,J=3.6Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.08(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：739.05[M+H]+,737.05[M-H]-
実施例８
NMR：1.22-1.43(4H,m), 3.63(1H,d,J=12.4Hz), 3.68-3.80(4H,m), 4.67(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.10(1H,d,J=7.2Hz), 7.11(1H,s)
MS：711.00[M+H]+,708.95[M-H]-
実施例９
NMR：1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 3.67(1H,d,J=12.8Hz), 3.70-3.79(4H,m), 4.67(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=4.0Hz), 5.80(1H,d,J=2.8Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：747.00[M+H]+,744.90[M-H]-
実施例１０
NMR：1.53(3H,s), 1.55(3H,s), 3.65(1H,d,J=12.8Hz), 3.70-3.80(4H,m), 4.67(1H,d,J=12.8Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.82(1H,d,J=4.0Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：714.00[M+H]+,711.95[M-H]-
実施例１１
NMR：3.62(1H,d,J=12.8Hz), 3.69-3.80(4H,m), 4.57(2H,s), 4.68(1H,d,J=12.8Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.77(1H,d,J=3.6Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.10(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：685.00[M+H]+,682.95[M-H]-
実施例１２
NMR：1.46(3H,d,J=7.2Hz), 3.63(1H,d,J=12.8Hz), 3.68-3.80(4H,m), 4.63(1H,d,J=6.8Hz), 4.68(1H,d,J=12.4Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.76(1H,d,J=2.8Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.07(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：699.05[M+H]+,697.05[M-H]-
実施例１３
NMR：1.47(3H,d,J=7.2Hz), 3.63(1H,d,J=12.8Hz), 3.69-3.80(4H,m), 4.63-4.69(1H,m), 4.68(1H,d,J=13.2Hz), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 5.78(1H,d,J=2.8Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.08(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：699.05[M+H]+,696.95[M-H]-
実施例１４
NMR：3.63(1H,d,J=12.8Hz), 3.69-3.80(4H,m), 3.95(1H,dd,J=12.6,7.0Hz), 4.02(1H,dd,J=12.6,3.0Hz), 4.68(1H,d,J=12.8Hz), 4.71(1H,dd,J=6.8,3.2Hz), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 5.80(1H,d,J=3.6Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.10(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：715.00[M+H]+,712.85[M-H]-
実施例１５
NMR：2.65(1H,dd,J=16.0,10.0Hz), 2.78(1H,dd,J=15.8,3.8Hz), 3.62(1H,d,J=12.8Hz), 3.68-3.81(4H,m), 4.68(1H,d,J=12.8Hz), 4.92(1H,dd,J=10.0,3.6Hz), 5.70(1H,d,J=4.0Hz), 5.73(1H,d,J=2.8Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.09(1H,s), 7.11(1H,d,J=9.2Hz)
MS：743.00[M+H]+,741.00[M-H]-
実施例１６
NMR：1.97-2.20(4H,m), 3.62-3.93(9H,m), 4.67(1H,d,J=12.8Hz), 5.73(1H,d,J=4.0Hz), 5.81(1H,d,J=3.6Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.07(1H,s), 7.10(1H,d,J=8.4Hz)
MS：755.10[M+H]+,753.10[M-H]-
実施例１７
NMR：1.65-1.80(4H,m), 1.97-2.17(4H,m), 3.65(1H,d,J=12.4Hz), 3.69-3.79(4H,m), 4.68(1H,d,J=12.4Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.09(1H,d,J=8.4Hz)
MS：739.00[M+H]+,736.90[M-H]-
実施例１８
NMR：1.49(3H,s), 1.52(3H,s), 4.00(1H,d,J=13.6Hz), 4.57(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=4.0Hz), 5.83(1H,d,J=3.6Hz), 6.81(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.22(1H,d,J=8.4Hz), 8.15(1H,s)
MS：711.90[M+H]+,710.00[M-H]-【０２９３】
実施例１９
【化５４】
2019194306.tif 000083
【０２９４】
実施例１９（１）
２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（100mg）にジクロロメタン（1.0mL）を加えた後、氷冷で塩化オキサリル（23μL）及びＤＭＦ（2μL）を順次加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチルクロリドのジクロロメタン溶液を得た。【０２９５】
実施例１９（２）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（１−（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）シクロブトキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（216mg）にＴＨＦ（2mL）及び水（2mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に炭酸水素ナトリウム（55mg）を加えた後、実施例１９（１）で得られた２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチルクロリドのジクロロメタン溶液を順次加えた。  反応混合物を室温で１時間撹拌した後、反応混合物に酢酸エチル（10mL）及び水（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を5％塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（340mg）を黄色油状物として得た。【０２９６】
実施例１９（３）
実施例１９（２）で得られた化合物（312mg）にジクロロメタン（6.2mL）を加え、−２０℃に冷却した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.4mL）及び塩化アルミニウム（438mg）を順次加えた。同一温度で反応混合物を１時間撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（20mL）、水（10mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（1.45g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロブトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（33.5mg）を黄色固体として得た。
NMR：1.80-2.10(2H,m), 2.25-2.60(4H,m), 3.62(1H,d,J=12.2Hz), 3.67-3.82(4H,m), 4.69(1H,d,J=12.2Hz), 5.70-5.82(2H,m), 6.87-6.97(1H,m), 7.07(1H,s), 7.41-7.48(1H,m)
MS：753.05[M+H]+,751.05[M-H]-【０２９７】
実施例１９と同様にして表１８に示す化合物をそれぞれ得た。【０２９８】
【表１８】
2019194306.tif 000084
2019194306.tif 000085
【０２９９】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２０
NMR：1.45-1.53(6H,m), 3.62(1H,d,J=12.8Hz), 3.66-3.82(4H,m), 4.68(1H,d,J=12.8Hz), 5.67-5.78(2H,m), 6.89-6.98(1H,m), 7.03(1H,s), 7.41-7.48(1H,m)
MS：741.00[M+H]+,739.00[M-H]-
実施例２１
NMR：1.22-1.43(4H,m), 3.61(1H,dd,J=12.6,1.0Hz), 3.68-3.81(4H,m), 4.29[4.67](1H,d,J=12.4Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.73(1H,d,J=4.4Hz), 6.87[6.91](1H,d,J=8.6Hz), 7.10[7.03](1H,s), 7.33[7.44](1H,d,J=8.8Hz)
MS：739.00[M+H]+,736.90[M-H]-
実施例２２
NMR：1.46-1.55(6H,m), 3.38-3.49(1H,m), 3.55-3.81(4H,m), 4.67(1H,d,J=12.4Hz), 5.64-5.83(2H,m), 6.88-6.97(1H,m), 7.41-7.48(1H,m)
MS：774.95[M+H]+,773.00[M-H]-
実施例２３
NMR：1.52[1.53](3H,s), 1.53[1.55](3H,s), 3.63(1H,d,J=13.2Hz), 3.68-3.81(4H,m), 4.31[4.67](1H,d,J=12.6Hz), 5.68[5.70](1H,d,J=3.8Hz), 5.77[5.81](1H,d,J=3.4Hz), 6.89[6.93](1H,d,J=8.8Hz), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：742.00[M+H]+,740.00[M-H]-
実施例２４
NMR：1.96-2.19(4H,m), 3.35-3.50(1H,m), 3.57-3.92(8H,m), 4.27[4.67](1H,d,J=12.6Hz), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 5.76[5.81](1H,d,J=3.4Hz), 6.91[6.95](1H,d,J=8.8Hz), 7.06(1H,s), 7.44[7.46](1H,d,J=8.4Hz)
MS：783.05[M+H]+,780.90[M-H]-
実施例２５
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.58-3.76(2H,m), 3.80-3.88(2H,m), 3.94-4.02(5H,m), 4.66(1H,d,J=12.4Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.73(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.45(1H,d,J=8.8Hz)
MS：868.00[M+H]+,865.95[M-H]-
実施例２６
NMR：1.49(3H,s), 1.52(3H,s), 3.85(1H,d,J=12.8Hz), 4.56(1H,d,J=12.4Hz), 5.66(1H,d,J=4.0Hz), 5.82(1H,d,J=3.6Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.49(1H,d,J=8.4Hz), 8.09(1H,s)
MS：739.95[M+H]+,737.90[M-H]-【０３００】
実施例２７
【化５５】
2019194306.tif 000086
【０３０１】
実施例２７（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（200mg）に（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイル）グリシン（112mg）、ＨＯＢｔ（34mg）、ＥＤＣ（49mg）、ＤＭＦ（2mL）及びＮＭＭ（31μL）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）及び水（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60→100：0]で精製し、目的物（188mg）を淡黄色固体として得た。【０３０２】
実施例２７（２）
実施例２７（１）で得られた化合物（188mg）にジクロロメタン（2.8mL）を加え、−２０℃で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.92mL）及び塩化アルミニウム（282mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（5mL）、水（5mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（933mg）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）アセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（42mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.50-3.87(5H,m), 4.17(2H,s), 4.65(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.91(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.07(1H,d,J=8.4Hz)
MS：777.00[M+H]+,768.00[M-H]-【０３０３】
実施例２７と同様にして表１９に示す化合物をそれぞれ得た。【０３０４】
【表１９】
2019194306.tif 000087
2019194306.tif 000088
【０３０５】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例２８
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.65(2H,t,J=6.2Hz), 3.54-3.72(7H,m), 4.63(1H,d,J=12.8Hz), 5.66(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s)
MS：784.05[M+H]+,781.95[M-H]-.
実施例２９
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.50-3.77(5H,m), 4.19(2H,s), 4.66(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.2Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.41(1H,d,J=8.4Hz)
MS：798.00[M+H]+,796.10[M-H]-
実施例３０
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.66(2H,t,J=6.2Hz), 3.50-3.74(7H,m), 4.61(1H,d,J=12.4Hz), 5.64(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,d,J=3.2Hz), 6.94(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.34(1H,d,J=8.8Hz)
MS：812.05[M+H]+,810.15[M-H]-
実施例３１
NMR：1.21-1.43(4H,m), 2.66(2H,t,J=6.0Hz), 3.46-3.74(7H,m), 4.60(1H,d,J=12.8Hz), 5.62(1H,d,J=4.0Hz), 5.70(1H,d,J=4.0Hz), 6.92(1H,d,J=8.4Hz), 7.10(1H,s), 7.34(1H,d,J=8.8Hz)
MS：810.05[M+H]+,807.90[M-H]-
実施例３２
NMR：1.95-2.18(4H,m), 2.66(2H,t,J=6.2Hz), 3.49-3.76(9H,m), 3.77-3.90(2H,m), 4.59(1H,d,J=12.4Hz), 5.65(1H,d,J=3.6Hz), 5.77(1H,d,J=3.2Hz), 6.94(1H,d,J=8.8Hz), 7.06(1H,s), 7.34(1H,d,J=8.4Hz)
MS：854.10[M+H]+,851.95[M-H]-
実施例３３
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.54-3.75(6H,m), 4.13-4.34(3H,m), 4.36-4.46(1H,m), 4.65(1H,dd,J=12.4,1.2Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.87-6.97(2H,m), 7.03(1H,s)
MS：796.05[M+H]+,794.05[M-H]-
実施例３４
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.55-3.75(6H,m), 4.30-4.53(4H,m), 4.65(1H,d,J=12.4Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.88(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.40(1H,d,J=8.8Hz)
MS：824.05[M+H]+,822.10[M-H]-【０３０６】
実施例３５
【化５６】
2019194306.tif 000089
【０３０７】
実施例３５（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（390mg）に、ジクロロメタン（3.9mL）及びピリジン（38μL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で反応混合物に塩化クロロアセチル（38μL）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水（10mL）及び1mol/L塩酸（2mL）を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物（424mg）を黄色油状物として得た。【０３０８】
実施例３５（２）
実施例３５（１）で得られた化合物（424mg）に、ＤＭＦ（4.3mL）、２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（473mg）及びヨウ化ナトリウム（68mg）を順次加え、４０℃で１１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（15mL）及び水（15mL）を加えた。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、pH＝2.5に調整した。有機層を分取し、5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（702mg）を褐色油状物として得た。【０３０９】
実施例３５（３）
実施例３５（２）で得られた化合物（702mg）にジクロロメタン（15.0mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（3.0mL）及び塩化アルミニウム（1.50g）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で１時間撹拌した。−２０℃以下で、反応混合物に塩化アルミニウム（421mg）を加え、−２０℃以下で１時間撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（25mL）、水（15mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（6.37g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（１−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）アセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（33.5mg）を白色固体として得た。
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.17-2.34(4H,m), 3.42-3.58(4H,m), 3.61-3.71(2H,m), 3.73-3.95(9H,m), 4.59(1H,d,J=12.8Hz), 5.62(1H,d,J=4.0Hz), 5.72(1H,d,J=4.0Hz), 6.87-6.94(1H,m), 6.96-7.04(2H,m)
MS：867.10[M+H]+,865.05[M-H]-【０３１０】
実施例３６
【化５７】
2019194306.tif 000090
【０３１１】
参考例２９で得られた化合物を用いて、実施例３５と同様にして（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−３−（２−（１−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）アセタミド）−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラートを得た。
NMR：1.26(3H,d,J=4.8Hz), 1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.20-2.33(4H,m), 3.06(1H,dd,J=4.0,2.0Hz), 3.26(1H,d,J=12.8Hz), 3.58-3.67(1H,m), 3.79-3.96(9H,m), 4.17-4.27(1H,m), 4.73(1H,d,J=12.8Hz), 5.55(1H,d,J=3.6Hz), 5.67(1H,d,J=3.6Hz), 6.91(1H,d,J=8.4Hz), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s)
MS：881.15[M+H]+,879.15[M-H]-【０３１２】
実施例３７
【化５８】
2019194306.tif 000091
【０３１３】
実施例３７（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（350mg）に、ジクロロメタン（7.0mL）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（131mg）を加え、室温で４時間撹拌した。同一温度で反応混合物にＮ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド
（381mg）を加え、室温で１時間撹拌した。氷冷で反応混合物を、ジクロロメタン（35mL）及び水（35mL）の混合物中へ添加した。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、pH＝2.5に調整した。有機層を分取し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム：２−プロパノール＝100：0→93：7]で精製し、目的物（310mg）を黄色固体として得た。【０３１４】
実施例３７（２）
実施例３７（１）で得られた化合物（310mg）にジクロロメタン（6.2mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.49mL）及び塩化アルミニウム（455mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（20mL）、水（20mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（1.51g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→84:16]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）ウレイド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（50mg）を白色固体として得た。
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.39-3.45(2H,m), 3.48-3.56(5H,m), 3.60-3.71(2H,m), 4.59(1H,d,J=12.4Hz), 5.63(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,d,J=3.2Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s)
MS：799.05[M+H]+,797.15[M-H]-【０３１５】
実施例３７と同様にして表２０に示す化合物をそれぞれ得た。
【表２０】
2019194306.tif 000092
2019194306.tif 000093
【０３１６】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例３８
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.52-3.80(5H,m), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.11(1H,d,J=8.4Hz)
MS：771.00[M+H]+,769.00[M-H]-
実施例３９
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.43-3.73(7H,m), 4.06-4.13(2H,m), 4.69(1H,d,J=12.8Hz), 5.61(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.6Hz), 6.91(1H,d,J=8.4Hz), 6.99(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s)
MS：815.10[M+H]+,812.95[M-H]-
実施例４０
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.36-3.69(9H,m), 4.60(1H,d,J=12.0Hz), 5.62(1H,d,J=3.6Hz), 5.73(1H,d,J=3.6Hz), 6.87-7.00(2H,m), 7.02(1H,s)
MS：857.10[M+H]+,854.90[M-H]-
実施例４１
NMR：1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 3.50-3.80(7H,m), 4.40-4.45(1H,m), 5.70(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,d,J=4.0Hz), 6.72(1H,s), 7.03(1H,s), 7.44(1H,s)
MS：725.10[M+H]+,723.05[M-H]-
実施例４２
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.40-3.50(4H,m), 3.54-3.70(6H,m), 3.66(1H,d,J=7.2Hz), 3.72-3.82(1H,m), 3.82-3.90(1H,m), 4.63(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,dd,J=4.0,1.0Hz), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,s)
MS：825.30[M+H]+,823.20[M-H]-
実施例４３
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.58-3.70(11H,m), 3.73-3.80(2H,m), 4.63(1H,d,J=12.4Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.6Hz), 6.90(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.51(1H,d,J=8.8Hz)
MS：853.05[M+H]+,851.15[M-H]-【０３１７】
実施例４４
【化５９】
2019194306.tif 000094
【０３１８】
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド（430mg）にジクロロメタン（4.3mL）を加え、氷冷で撹拌した。反応混合物にデス-マーチンペルヨージナン（773mg）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン（10mL）、水（5mL）及び1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液（5mL）を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に、ジクロロメタン（5mL）及びベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（500mg）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン（15.2mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（3.8mL）及び塩化アルミニウム（1.16g）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（15mL）、水（15mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（3.83g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（（Ｅ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（22.7mg）を白色固体として得た。
NMR：1.40(3H,s), 1.42(3H,s), 3.49(1H,d,J=12.8Hz), 3.59-3.78(4H,m), 4.16(2H,d,J=4.0Hz), 5.61(1H,d,J=3.6Hz), 5.66(1H,d,J=3.6Hz), 6.83(1H,d,J=8.4Hz), 6.95(1H,s), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 6.99(1H,t,J=4.0Hz)
MS：754.05[M+H]+,752.10[M-H]-【０３１９】
実施例４５
【化６０】
2019194306.tif 000095
【０３２０】
参考例２９で得られた化合物を用いて、実施例４４と同様にして（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−（３−（（（Ｅ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチリデン）アミノ）−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を得た。
NMR：1.21(3H,d,J=4.8Hz), 1.39(3H,s), 1.41(3H,s), 3.29-3.41(2H,m), 3.63-3.72(1H,m), 4.15(2H,d,J=4.4Hz), 4.24-4.35(1H,m), 5.62-5.68(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 6.92-6.99(3H,m)
MS：768.05[M+H]+,766.10[M-H]-.【０３２１】
実施例４６
【化６１】
2019194306.tif 000096
【０３２２】
２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル)オキシ)フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソアセタミド（450mg）にジクロロメタン（4.5mL）を加え、氷冷で撹拌した。反応混合物にデス-マーチンペルヨージナン（764mg）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン（10mL）、水（5mL）及び1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液（5mL）を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、氷冷で残渣にジクロロメタン（5mL）及びベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（500mg）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン（15.6mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（3.8mL）及び塩化アルミニウム（1.16g）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（20mL）、水（20mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（3.83g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）エチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（43.5mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.40(3H,s), 1.42(3H,s), 3.49(1H,d,J=12.4Hz), 3.58-3.80(4H,m), 4.16(2H,d,J=4.0Hz), 5.62(1H,d,J=3.6Hz), 5.67(1H,d,J=3.6Hz), 6.86(1H,d,J=8.8Hz), 6.95(1H,s), 6.97(1H,t,J=4.0Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz)
MS：782.05[M+H]+,780.00[M-H]-【０３２３】
実施例４７
【化６２】
2019194306.tif 000097
【０３２４】
実施例４６と同様にして（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−（３−（（（Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）エチリデン）アミノ）−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を得た。
NMR：1.24(3H,d,J=4.5Hz), 1.40(3H,s), 1.43(3H,s), 3.28-3.43(2H,m), 3.64-3.73(1H,m), 4.17(2H,d,J=4.4Hz), 4.25-4.35(1H,m), 5.60-5.71(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.93-7.01(2H,m), 7.35(1H,d,J=8.4Hz)
MS：796.05[M+H]+,793.90[M-H]-【０３２５】
実施例４８
【化６３】
2019194306.tif 000098
【０３２６】
実施例４６と同様にして（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−（３−（（（Ｅ）−２−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタミド）エチリデン）アミノ）−５−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を得た。
NMR：1.22(3H,d,J=4.8Hz), 1.40(3H,s), 1.42(3H,s), 3.30-3.38(2H,m), 3.62-3.70(1H,m), 4.08-4.13(2H,m), 4.25-4.33(1H,m), 5.61-5.70(2H,m), 6.77(1H,d,J=8.4Hz), 6.87-6.93(2H,m), 6.96(1H,s)
MS：811.05[M+H]+,809.00[M-H]-【０３２７】
実施例４９
【化６４】
2019194306.tif 000099
【０３２８】
実施例４９
40％グリオキサール水溶液（1.3mL）にＴＨＦ（5mL）を加え、氷冷で撹拌した。反応混合物に、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（500mg）及びＴＨＦ（10mL）を加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物を、水（15mL）、ジクロロメタン（15mL）及び1mol/L塩酸（1.5mL）の混合物中へ加え、有機層を分取した。有機層を5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジクロロメタン（10mL）及び２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンゾヒドラジン（512mg）を加え、室温で２時間４０分撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン（15.3mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で、反応混合物にアニソール（3.8mL）及び塩化アルミニウム（1.15g）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で２時間撹拌した。反応混合物に塩化アルミニウム（383mg）を加え、同一温度で３０分撹拌した。次いで、反応混合物に塩化アルミニウム（383mg）を加え、同一温度で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（25mL）、水（20mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（3.80g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.0に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（（１Ｅ，２Ｅ）−２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラゾノ）エチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（32.5mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.41(3H,s), 1.43(3H,s), 3.48(1H,d,J=13.2Hz), 3.75-3.86(4H,m), 5.63(1H,d,J=3.4Hz), 5.67(1H,d,J=3.4Hz), 6.85(1H,d,J=8.4Hz), 6.95(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.38(1H,d,J=8.0Hz), 7.91(1H,d,J=8.0Hz)
MS：767.05[M+H]+,765.10[M-H]-【０３２９】
実施例４９と同様にして表２１に示す化合物を得た。
【表２１】
2019194306.tif 000100
2019194306.tif 000101
【０３３０】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例５０
NMR：1.26(3H,d,J=4.8Hz), 1.42(3H,s), 1.44(3H,s), 3.35(1H,d,J=12.0Hz), 3.39-3.52(5H,m), 3.71-3.81(1H,m), 4.30-4.42(1H,m), 5.65-5.72(2H,m), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.98(1H,s), 7.25(1H,d,J=8.0Hz), 7.59(1H,d,J=8.0Hz)
MS：867.05[M+H]+,865.00[M-H]-
実施例５１
NMR：1.31(3H,d,J=5.6Hz), 1.50(6H,s), 3.42-3.62(7H,m), 3.85-4.00(1H,t,J=8.4Hz), 4.37-4.48(1H,m), 5.67-5.72(1H,m), 5.72-5.78(1H,m), 6.88(1H,d,J=8.0Hz), 6.96(1H,d,J=8.0Hz), 7.46-7.58(2H,m,), 7.62(1H,d,J=6.0Hz)
MS：867.10[M+H]+,865.00[M-H]-
実施例５２
NMR：1.27(3H,d,J=4.8Hz), 1.40(3H,s), 1.43(3H,s), 3.34(1H,d,J=12.8Hz), 3.50-3.57(1H,m), 3.79-3.88(1H,m), 4.35-4.45(1H,m), 5.63-5.71(2H,m), 6.86(1H,d,J=8.4Hz), 6.96(1H,s), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.37(1H,d,J=8.0Hz), 7.92(1H,d,J=8.0Hz)
MS：781.05[M+H]+,779.05[M-H]-
実施例５３
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.44-3.62(5H,m), 3.73-3.91(4H,m), 4.71(1H,d,J=12.4Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.88(1H,d,J=8.4Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.33(1H,d,J=8.0Hz), 7.65(1H,d,J=8.0Hz)
MS：853.10[M+H]+,850.95[M-H]-
実施例５４
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.56(1H,d,J=12.4Hz), 3.64-3.93(6H,m), 4.34-4.42(2H,m), 4.72(1H,d,J=12.4Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.86-6.99(2H,m), 7.03(1H,s), 7.29(1H,d,J=8.4Hz), 7.97(1H,d,J=8.4Hz)
MS：811.05[M+H]+,808.95[M-H]-【０３３１】
実施例５５
【化６５】
2019194306.tif 000102
【０３３２】
実施例５５（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（1.00g）にジクロロメタン（10mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン（2.0mL）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（66mg）を順次加え、室温で３時間３０分撹拌した。同一温度で、反応混合物に２−クロロ−１，１−ジメトキシエタン（0.66mL）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（44mg）を順次加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、水（30mL）、酢酸エチル（30mL）及び1mol/L塩酸（1.5mL）の混合物中へ加え、有機層を分取した。有機層を5％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝40：60→70：30]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−３−（３−（（（Ｅ）−２−クロロエチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（765mg）を黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3)：1.39(9H,s), 1.49-1.56(15H,m), 3.48-3.74(4H,m), 3.76-3.86(1H,m), 4.28(1H,d,J=5.6Hz), 5.10(1H,d,J=13.2Hz), 5.60(1H,d,J=3.6Hz), 5.76(1H,dd,J=8.0,3.6Hz), 6.86(1H,s), 6.88-6.95(1H,m), 7.08-7.15(1H,m), 7.17-7.32(11H,m), 7.40(1H,d,J=8.0Hz), 8.08(1H,s)【０３３３】
実施例５５（２）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−３−（３−（（（Ｅ）−２−クロロエチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（705mg）にＤＭＦ（7.0mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド（800mg）及びヨウ化ナトリウム（57mg）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にヨウ化ナトリウム（57mg）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（20mL）及び水（20mL）を加えた。反応混合物に1mol/L塩酸を加え、pH＝2.6に調整した。有機層を分取し、5％塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（1.175g）を淡褐色油状物として得た。【０３３４】
実施例５５（３）
実施例５５（２）で得られた化合物（1.175g）にジクロロメタン（10mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で、反応混合物にアニソール（5.0mL）及び塩化アルミニウム（2.0g）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で４０分撹拌した。同一温度で反応混合物に塩化アルミニウム（1.0g）を加え、同一温度で反応混合物を３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（20mL）、水（20mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（6.72g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.7に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（（Ｅ）−２−（１−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）ピロリジン−１−イウム−１−イル）エチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（60.3mg）を白色固体として得た。
NMR：1.40(3H,s), 1.42(3H,s), 2.12-2.24(4H,m), 3.41(1H,d,J=12.8Hz), 3.50-3.88(12H,m), 4.14-4.24(2H,m), 5.59(1H,d,J=3.8Hz), 5.67(1H,d,J=3.8Hz), 6.74-7.07(4H,m)
MS：851.10[M+H]+,849.00[M-H]-【０３３５】
実施例５５と同様にして表２２に示す化合物を得た。
【表２２】
2019194306.tif 000103
2019194306.tif 000104
【０３３６】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例５６
NMR：1.31(3H,d,J=6.0Hz), 1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.21-2.32(4H,m), 3.51(1H,d,J=12.0Hz), 3.60-3.72(5H,m), 3.73-3.82(2H,m), 3.87-3.97(3H,m), 4.23-4.31(2H,m), 4.37-4.47(1H,m), 4.68(1H,d,J=12.8Hz), 5.67(1H,d,J=3.6Hz), 5.76(1H,d,J=3.2Hz), 6.80-6.92(1H,m), 7.02(1H,s), 7.30(1H,s), 7.34-7.40(1H,m)
MS：866.05[M+H]+,864.15[M-H]-
実施例５７
NMR：1.16(3H,d,J=6.0Hz), 1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.12-3.15(1H,m), 3.30(1H,d,J=12.8Hz), 3.34(1H,dd,J=9.0,3.8Hz), 3.78(1H,t,J=8.8Hz), 4.47(2H,t,J=5.4Hz), 4.52(2H,t,J=5.2Hz), 4.59(1H,d,J=12.8Hz), 5.13(2H,d,J=3.6Hz), 5.60(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.81(1H,d,J=8.4Hz), 6.84(1H,d,J=8.4Hz), 6.87(1H,s), 7.03(1H,s), 7.44(1H,s), 7.61(1H,s), 8.99(1H,s)
MS：863.05[M+H]+,861.35[M-H]-
実施例５８
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 3.27(1H,d,J=12.8Hz), 3.27-3.42(2H,m), 3.58-3.73(2H,m), 3.79-3.89(4H,m), 4.63(1H,d,J=13.2Hz), 5.11(2H,d,J=4.0Hz), 5.62(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 6.77-6.83(2H,m), 6.97(1H,t,J=4.2Hz), 7.04(1H,s), 7.46(1H,s), 7.67(1H,s), 9.01(1H,s)
MS：849.10[M+H]+,846.90[M-H]-【０３３７】
実施例５９
【化６６】
2019194306.tif 000105
【０３３８】
実施例５９（１）
２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（222mg）にエタノール（4mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度でベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（400mg）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（40mL）及び水（40mL）の混合物中へ加えた。有機層を分取し、水（50mL）で２回洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（10mL）で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（500mg）を淡黄色固体として得た。【０３３９】
実施例５９（２）
実施例５９（１）で得られた化合物（500mg）にＤＭＡＣ（5mL）を加え、氷冷で撹拌した。氷冷で反応混合物に、塩化アンモニウム（45mg）、ＨＯＢｔ（106mg）、ＥＤＣ（176mg）、及びＮＭＭ（254μL）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（30mL）及び水（30mL）の混合物中へ加え、1mol/L塩酸でpH＝5.4に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル（5mL）で３回抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（499mg）を黄色固体として得た。【０３４０】
実施例５９（３）
実施例５９（２）で得られた化合物（499mg）にジクロロメタン（10mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で、反応混合物にアニソール（2.5mL）及び塩化アルミニウム（766mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で４０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（40mL）、水（40mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（2.53g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.3に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−（（（Ｚ）−２−アミノ−１−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソエチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（24.9mg）を黄色固体として得た。
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.14-3.40(2H,m), 3.50(1H,d,J=13.2Hz), 3.53-3.65(2H,m), 4.75(1H,d,J=8.8Hz), 5.67(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.6Hz), 6.82(1H,d,J=8.0Hz), 6.94(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,s)
MS：740.05[M+H]+,738.00[M-H]-【０３４１】
実施例５９と同様にして表２３に示す化合物を得た。
【表２３】
2019194306.tif 000106
【０３４２】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例６０
NMR：0.98(3H,d,J=6.0Hz), 1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.10-3.11(1H,m), 3.29(1H,d,J=8.0Hz), 3.58-3.64(2H,m), 4.61(1H,d,J=12.4Hz), 5.65(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.88-6.94(1H,m), 6.97(1H,d,J=8.0Hz), 7.04(1H,s)
MS：754.15[M+H]+,752.10[M-H]-
実施例６１
NMR：1.80-1.93(1H,m), 1.94-2.07(1H,m), 2.24-2.38(2H,m), 2.39-2.49(1H,m), 2.49-2.60(1H,m), 3.13-3.37(2H,m), 3.50(1H,d,J=13.2Hz), 3.55-3.66(2H,m), 4.70(1H,d,J=2.0Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.76(1H,d,J=3.6Hz), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(1H,s)
MS：752.00[M+H]+,750.15[M-H]-
実施例６２
NMR：1.50(3H,s), 1.51(3H,s), 3.15-3.37(2H,m), 3.52(1H,d,J=12.8Hz), 3.55-3.65(2H,m), 4.75(1H,d,J=5.2Hz), 5.65(1H,d,J=4.0Hz), 5.78(1H,d,J=3.2Hz), 6.82(1H,d,J=8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz)
MS：774.20[M+H]+,772.10[M-H]-【０３４３】
実施例６３
【化６７】
2019194306.tif 000107
【０３４４】
実施例６３（１）
グリオキシル酸一水和物（160mg）にＴＨＦ（3mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物にベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（300mg）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（30mL）及び水（30mL）の混合物中へ加えた。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（340mg）を黄色固体として得た。【０３４５】
実施例６３（２）
実施例６３（１）で得られた化合物（309mg）にＤＭＡＣ（3.1mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（158mg）、ＨＯＢｔ（51mg）、ＥＤＣ（71mg）、及びＮＭＭ（81μL）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。室温で、反応混合物を酢酸エチル（20mL）及び水（20mL）の混合物へ加え、1mol/L塩酸でpH＝5.4に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル（5mL）で３回抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−３−（３−（（（Ｅ）−２−（（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート
（336mg）を淡黄色固体として得た。
NMR(CDCl3)：1.39(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 1.54(9H,s), 3.50(1H,d,J=13.6Hz), 3.55-3.69(8H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.93(2H,s), 5.06(2H,s), 5.14(1H,d,J=13.6Hz), 5.60(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,dd,J=7.8,3.8Hz), 6.77-6.85(7H,m), 6.86(1H,s), 6.86-6.94(6H,m), 7.04-7.10(1H,m), 7.21-7.45(12H,m)【０３４６】
実施例６３（３）
実施例６３（２）で得られた化合物（168mg）にジクロロメタン（3.4mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で、反応混合物にアニソール（799μL）及び塩化アルミニウム（244mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（10mL）、水（10mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（809mg）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（（Ｅ）−２−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（20.5mg）を白色固体として得た。
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.55(1H,d,J=13.6Hz), 3.54-3.61(4H,m), 3.76-3.84(2H,m), 3.86-3.95(2H,m), 4.73(1H,d,J=12.8Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.86-6.95(3H,m), 7.04(1H,s)
MS：811.05[M+H]+,809.30[M-H]-【０３４７】
実施例６４
【化６８】
2019194306.tif 000108
【０３４８】
実施例６４（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−３−（３−（（（Ｅ）−２−（（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチリデン）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（168mg）にジクロロメタン（3.4mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に85％ボラン−２−ピコリン錯体（19mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（47mg）を順次加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物を氷冷し、85％ボラン−２−ピコリン錯体（12mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（23mg）を順次加え、室温で終夜撹拌した。室温で、反応混合物を酢酸エチル（15mL）及び水（15mL）の混合物へ加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH＝4.6に調整した。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；クロロホルム：２−プロパノール＝100：0→93：7]で精製し、目的物（101mg）を黄色固体として得た。【０３４９】
実施例６４（２）
実施例６４（１）で得られた化合物（101mg）にジクロロメタン（2.0mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で、反応混合物にアニソール（480μL）及び塩化アルミニウム（147mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（6mL）、水（6mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（486mg）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→80:20]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（２−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（1.7mg）を淡黄色固体として得た。
NMR：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 3.14(1H,d,J=13.2Hz), 3.58(2H,s), 3.34-3.65(8H,m), 4.40(1H,d,J=12.8Hz), 5.38(1H,d,J=3.6Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 6.90(1H,d,J=8.0Hz), 6.93(1H,d,J=8.0Hz), 6.99(1H,s)
MS：813.10[M+H]+,810.90[M-H]-【０３５０】
実施例６５
【化６９】
2019194306.tif 000109
【０３５１】
実施例６５（１）
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル)オキシ)ベンズアミド（0.36g）にジクロロメタン（3.6mL）を加え、氷冷で撹拌した。反応混合物にデス-マーチンペルヨージナン（0.65g）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、ジクロロメタン（10mL）、水（5mL）及び1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液（5mL）を順次加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジクロロメタン（10mL）及びベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（0.50g）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、反応混合物に85％ボラン−２−ピコリン錯体（91mg）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（220mg）を順次加え、室温で１時間撹拌した。室温で、反応混合物にジクロロメタン（5mL）及び水（10mL）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH＝3.5に調整した。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝70：30→100：0]で精製し、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−３−（３−（（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（625mg）を黄色油状物として得た。
NMR(CDCl3)：1.37(9H,s), 1.44-1.56(15H,m), 2.86-3.04(2H,m), 3.15-3.29(1H,m), 3.48-3.52(6H,m), 3.53-3.62(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.23-4.33(1H,m), 4.92(1H,d,J=13.2Hz), 4.95(2H,s), 5.08(2H,s), 5.56(1H,d,J=3.6Hz), 5.79(1H,dd,J=8.4,3.6Hz), 6.80-6.87(4H,m), 6.89-6.96(4H,m), 7.13-7.29(13H,m), 7.49(1H,d,J=8.4Hz), 8.17(1H,s)【０３５２】
実施例６５（２）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−３−（３−（（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（625mg）にジクロロメタン（12.5mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で、反応混合物にアニソール（3.1mL）及び塩化アルミニウム（0.95g）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で１時間撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（30mL）、水（20mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（3.14g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（112.5mg）を白色固体として得た。
NMR：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 3.05-3.19(2H,m), 3.30(1H,d,J=12.8Hz), 3.43-3.66(6H,m), 4.47(1H,d,J=12.8Hz), 5.52(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 6.90(1H,d,J=8.0Hz), 7.01(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,s)
MS：756.05[M+H]+,754.10[M-H]-【０３５３】
実施例６６
【化７０】
2019194306.tif 000110
【０３５４】
実施例６５と同様にして（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）−３−メトキシプロピル）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を得た。
NMR：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 3.06-3.20(2H,m), 3.24(1H,d,J=11.6Hz), 3.38-3.75(6H,m), 3.43(3H,s), 4.26-4.38(1H,m), 4.46[4.48](1H,d,J=12.8Hz), 5.52[5.55](1H,d,J=3.6Hz), 5.69-5.76(1H,m), 6.91(1H,d,J=8.4Hz), 6.99-7.06(2H,m)
MS：800.10[M+H]+,797.95[M-H]-【０３５５】
実施例６７
【化７１】
2019194306.tif 000111
【０３５６】
実施例６７（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−３−（３−（（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（0.22g）にジクロロメタン（2.2mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物にトリホスゲン（20mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（35μL）を順次加え、室温で１時間３０分撹拌した。室温で、反応混合物に塩化アンモニウム（13mg）及びトリエチルアミン（46μL）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（10mL）、水（10mL）及び1mol/L塩酸（2mL）の混合物中へ加えた。有機層を分取し、5％塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝100：0→クロロホルム：２−プロパノール＝90：10]で精製し、目的物（99mg）を淡褐色油状物として得た。【０３５７】
実施例６７（２）
実施例６７（１）で得られた化合物（100mg）にジクロロメタン（2mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で、反応混合物にアニソール（480μL）及び塩化アルミニウム（147mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で１時間撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（10mL）、水（5mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（486mg）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（１−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）ウレイド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（2.8mg）を白色固体として得た。
NMR：1.44-1.52(6H,m), 3.32(1H,d,J=12.4Hz), 3.39-3.99(8H,m), 4.41-4.51(1H,m), 5.50(1H,dd,J=6.0,3.6Hz), 5.68-5.73(1H,m), 6.88-6.94(1H,m), 6.97-7.06(2H,m)
MS：799.05[M+H]+,796.90[M-H]-【０３５８】
実施例６８
【化７２】
2019194306.tif 000112
【０３５９】
実施例６８（１）
参考例１７で得られた化合物（70mg）にジクロロメタン（1.3mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に二塩化オキサリル（13μL）及びＤＭＦ（7μL）を順次加え、1時間撹拌した。同一温度で、反応混合物に二塩化オキサリル（7μL）及びＤＭＦ（3μL）を順次加え、1時間撹拌し、対応する酸塩化物のジクロロメタン混合物を得た。
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（111mg）にＴＨＦ（2.8mL）及び水（2.8mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物に炭酸水素ナトリウム（33mg）を加えた。次いで、同一温度で反応混合物に調整した酸塩化物のジクロロメタン混合物を滴下して加えた。反応混合物を同一温度で１５分撹拌した。反応混合物に、酢酸エチル（10mL）及び水（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物（179mg）を黄色固体として得た。【０３６０】
実施例６８（２）
実施例６８（１）で得られた化合物（179mg）にジクロロメタン（3.6mL）を加え、−２０℃以下で撹拌した。同一温度で、反応混合物にアニソール（841μL）及び塩化アルミニウム（258mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（11mL）、水（11mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（852mg）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）アミノ）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（29.1mg）を白色固体として得た。
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.54-3.62(5H,m), 3.62-3.67(2H,m), 3.69-3.79(2H,m), 4.65(1H,d,J=12.4Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.2Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.0Hz), 7.03(1H,s)
MS：827.10[M+H]+,825.30[M-H]-【０３６１】
実施例６９
【化７３】
2019194306.tif 000113
【０３６２】
実施例６９
Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（90mg）にジクロロメタン（1.9mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物にイソシアン酸クロロスルホニル（17μL）を加え、同一温度で４０分撹拌した。同一温度で反応混合物に、ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（150mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（36μL）を順次加え、２時間撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.1mL）及び塩化アルミニウム（347mg）を順次加え、３０分撹拌した。同一温度で、反応混合物をアセトニトリル（20mL）、水（15mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（1.15g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.3に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（Ｎ−（（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）カルバモイル）スルファモイル）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
MS：878.00[M+H]+,875.90[M-H]-【０３６３】
実施例７０
【化７４】
2019194306.tif 000114
【０３６４】
実施例７０
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（150mg）にジクロロメタン（1.7mL）を加え、氷冷で撹拌した。同一温度で、反応混合物にイソシアン酸クロロスルホニル（15μL）を加え、同一温度で４０分撹拌した。同一温度で反応混合物に、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド（82mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（36μL）を順次加え、２時間撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.1mL）及び塩化アルミニウム（347mg）を順次加え、３０分撹拌した。同一温度で、反応混合物をアセトニトリル（20mL）、水（15mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（1.15g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.3に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（３−（Ｎ−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）エチル）スルファモイル）ウレイド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を白色固体として得た。
NMR：1.48(3H,s), 1.49(3H,s), 3.23(2H,t,J=6.2Hz), 3.32-3.44(1H,m), 3.49-3.60(6H,m), 4.51(1H,d,J=12.8Hz), 5.58(1H,d,J=3.6Hz), 5.71(1H,d,J=3.2Hz), 6.92(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,s), 7.07(1H,d,J=8.4Hz)
MS：878.05[M+H]+,875.90[M-H]-【０３６５】
実施例７１
【化７５】
2019194306.tif 000115
【０３６６】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（30mg）に水（1.0mL）及びセミカルバジド塩酸塩（4.5mg）を加え、撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝4.6に調整し、室温で６日間撹拌した。反応混合物を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（Ｚ）−２−（２−カルバモイルヒドラゾノ）−２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（3.3mg）を白色固体として得た。
NMR：1.44-1.53(6H,m), 3.52-3.80(5H,m), 4.65(1H,d,J=12.4Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.98(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s), 7.07(1H,d,J=8.4Hz)
MS：798.05[M+H]+,795.90[M-H]-【０３６７】
実施例１と同様にして表２４に示す化合物をそれぞれ得た。【０３６８】
【表２４】
2019194306.tif 000116
【０３６９】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例７２
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.57-3.75(6H,m), 3.77-3.89(2H,m), 3.93-4.02(1H,m), 4.65(1H,d,J=12.0Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.73-5.77(1H,m), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.15(1H,d,J=8.4Hz)
MS：840.00[M+H]+, 837.85[M-H]-
実施例７３
NMR：1.43(3H,s), 1.44(3H,s), 3.72-3.89(4H,m), 3.95-4.03(1H,m), 4.60(1H,d,J=12.8Hz), 4.91-5.00(1H,m), 5.64(1H,d,J=3.6Hz), 5.73(1H,d,J=3.6Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.93(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.8Hz)
MS：728.00[M+H]+, 726.00[M-H]-
実施例７４
NMR：1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 4.10(1H,dd,J=13.2,1.2Hz), 4.65-4.73(3H,m), 5.59(1H,d,J=3.6Hz), 5.81(1H,dd,J=3.8,1.0Hz), 6.91(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.87(1H,s)
MS：710.05[M+H]+, 708.00[M-H]-【０３７０】
実施例１９と同様にして表２５に示す化合物をそれぞれ得た。【０３７１】
【表２５】
2019194306.tif 000117
2019194306.tif 000118
2019194306.tif 000119
2019194306.tif 000120
【０３７２】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例７５
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 3.18(3H,s), 3.20-3.37(2H,m), 3.44-3.52(1H,m), 3.59-3.73(2H,m), 4.29(1H,d,J=12.8Hz), 4.99(1H,d,J=3.6Hz), 5.71(1H,d,J=3.2Hz), 6.94(1H,d,J=8.8Hz), 7.04(1H,s), 7.39(1H,d,J=8.4Hz)
MS：754.95[M+H]+, 752.95[M-H]-
実施例７６
NMR：1.22-1.46(4H,m), 3.64(1H,d,J=12.8Hz), 3.67-3.82(4H,m), 4.66(1H,d,J=12.8Hz), 5.67(1H,d,J=3.6Hz), 5.79(1H,d,J=2.8Hz), 6.87(1H,d,J=8.8Hz), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：772.90[M+H]+, 771.00[M-H]-
実施例７７
NMR：1.24-1.47(4H,m), 3.62(1H,dd,J=13.0,1.0Hz), 3.67-3.82(4H,m), 4.66(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.80(1H,d,J=2.8Hz), 6.90(1H,d,J=8.8Hz), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：739.90[M+H]+, 737.90[M-H]-
実施例７８
NMR：1.81-1.93(1H,m), 2.05-2.10(1H,m), 2.26-2.40(2H,m), 2.40-2.50(1H,m), 2.51-2.61(1H,m), 3.41-3.47(1H,m), 3.65(1H,d,J=12.8Hz), 3.65-3.81(3H,m), 4.68(1H,d,J=12.4Hz), 5.71(1H,d,J=2.8Hz), 5.83(1H,d,J=3.6Hz), 6.93(1H,d,J=8.8Hz), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：786.95[M+H]+, 785.15[M-H]-
実施例７９
NMR：1.85-1.95(1H,m), 1.98-2.12(1H,m), 2.28-2.43(2H,m), 2.44-2.64(2H,m), 3.41-3.46(1H,m), 3.63(1H,d,J=12.8Hz), 3.67-3.81(3H,m), 4.68(1H,d,J=12.8Hz), 5.72(1H,d,J=3.6Hz), 5.84(1H,d,J=2.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：754.25[M+H]+, 752.00[M-H]-
実施例８０
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 2.36(3H,s), 3.58-3.62(1H,m), 3.62-3.65(1H,m), 3.68-3.80(3H,m), 4.67(1H,d,J=12.4Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.79(1H,d,J=4.0Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：755.00[M+H]+, 753.05[M-H]-
実施例８１
NMR：1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 3.64(1H,d,J=12.4Hz), 3.69-3.79(4H,m), 4.67(1H,d,J=12.4Hz), 5.69(1H,d,J=4.0Hz), 5.80(1H,d,J=2.8Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.44(1H,d,J=8.8Hz)
MS：818.90[M+H]+, 816.90[M-H]-
実施例８２
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 3.26(1H,d,J=11.8Hz), 4.32-4.62(4H,m), 5.13(1H,d,J=12.8Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,dd,J=3.6,0.8Hz), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 7.02(1H,s), 7.48(1H,d,J=8.8Hz)
MS：769.05[M+H]+, 767.00[M-H]-
実施例８３
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.64(1H,d,J=12.8Hz), 3.70-3.77(4H,m), 4.68(1H,d,J=12.8Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.76(1H,d,J=2.8Hz), 6.97(1H,s), 7.05(1H,s)
MS：746.95[M+H]+, 745.05[M-H]-  
実施例８４
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 2.14-2.28(1H,m), 2.56-2.68(1H,m), 3.40(1H,dd,J=12.8,1.2Hz), 3.74-3.84(1H,m), 3.84-3.93(1H,m), 4.69(1H,t,J=9.4Hz), 4.87(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.72(1H,dd,J=3.6,0.8Hz), 6.92(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.38(1H,d,J=8.4Hz),
MS：740.05[M+H]+, 738.10[M-H]-
実施例８５
NMR：1.48(3H,s), 1.51(3H,s), 2.09-2.24(1H,m), 2.58-2.71(1H,m), 3.44(1H,d,J=12.8Hz), 3.67-3.78(1H,m), 3.80-3.90(1H,m), 4.78-4.82(2H,m),5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.6Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(1H,s), 7.39(1H,d,J=8.8Hz)
MS：740.05[M+H]+, 738.00[M-H]-
実施例８６
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.15-2.34(2H,m), 3.25(1H,d,J=12.4Hz), 3.44-3.53(1H,m), 3.59-3.71(2H,m), 3.84-3.96(1H,m), 4.96(1H,d,J=12.8Hz), 5.65(1H,d,J=3.2Hz), 5.72(1H,d,J=2.8Hz), 6.62(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(1H,s), 7.32(1H,d,J=8.4Hz)
MS：755.05[M+H]+, 752.95[M-H]-【０３７３】
実施例２７と同様にして表２６に示す化合物をそれぞれ得た。【０３７４】
【表２６】
2019194306.tif 000121
2019194306.tif 000122
2019194306.tif 000123
【０３７５】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例８７
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.61(1H,d,J=12.8Hz), 3.64-3.79(4H,m), 4.67(1H,d,J=12.4Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=2.8Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,s), 7.15(1H,d,J=8.4Hz)
MS：799.05[M+H]+, 797.00[M-H]-
実施例８８
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.61(1H,d,J=12.8Hz), 3.64-3.79(4H,m), 4.67(1H,d,J=12.4Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=2.8Hz), 6.92(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.42(1H,d,J=8.4Hz)
MS：827.05[M+H]+, 824.90[M-H]-
実施例８９
NMR：1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 3.60-3.70(3H,m), 3.70-3.78(2H,m), 4.66(1H,d,J=13.6Hz), 5.68(1H,d,J=4.0Hz), 5.80(1H,d,J=3.6Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,d,J=8.8Hz)
MS：904.90[M+H]+, 902.60[M-H]-
実施例９０
NMR：1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 2.34(3H,s), 3.48-3.80(5H,m), 4.65(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.78(1H,d,J=2.8Hz), 6.97(1H,d,J=8.8Hz), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：841.00[M+H]+, 838.90[M-H]-
実施例９１
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.59(1H,d,J=12.4Hz), 3.62-3.78(4H,m), 4.66(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=4.0Hz), 6.88(1H,d,J=8.4Hz), 6.98(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s)
MS：842.05[M+H]+, 839.90[M-H]-
実施例９２
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 1.92(2H,t,J=6.4Hz), 3.38-3.46(4H,m), 3.54-3.65(3H, m), 3.68-3.76(2H,m), 4.64(1H,d,J=12.4Hz), 5.68(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=2.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.33(1H,d,J=8.8Hz)
MS：869.10[M+H]+, 867.00[M-H]-
実施例９３
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 1.62-1.70(4H,m), 3.31-3.42(4H,m), 3.53-3.66(3H,m), 3.66-3.76(2H,m), 4.65(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(1H,s), 7.31(1H,d,J=8.4Hz)
MS：883.05[M+H]+, 880.95[M-H]-
実施例９４
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.48-3.56(2H,m), 3.60(1H,d,J=13.2Hz), 3.63-3.83(6H,m), 4.67(1H,d,J=12.8Hz), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,d,J=2.8Hz), 6.77(1H,d,J=8.4Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(1H,s)
MS：843.10[M+H]+, 840.90[M-H]-【０３７６】
実施例４９と同様にして表２７に示す化合物を得た。
【表２７】
2019194306.tif 000124
【０３７７】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例９５
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.26(1H,d,J=12.8Hz), 3.49-3.60(4H,m), 4.05-4.35(4H,m), 5.08(1H,d,J=13.2Hz), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,d,J=2.8Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.70(1H,d,J=8.0Hz), 7.95(1H,d,J=8.0Hz)
MS：881.15[M+H]+, 878.90[M-H]-【０３７８】
実施例５９と同様にして表２８に示す化合物を得た。
【表２８】
2019194306.tif 000125
【０３７９】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例９６
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.86(3H,s), 3.11-3.35(2H,m), 3.49(1H,d,J=12.4Hz), 3.53-3.65(2H,m), 5.67(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.81(1H,d,J=8.0Hz), 6.94(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,s)
MS：754.05[M+H]+, 752.05[M-H]-
実施例９７
NMR：1.57(3H,s), 1.61(3H,s), 3.18-3.25(4H,m), 3.55-3.69(5H,m), 4.93-5.09(1H,m), 5.42-5.49(1H,m), 5.69-5.73(1H,m), 6.81(1H,d,J=8.4Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.20-7.24(1H,m)
MS：783.10[M+H]+, 781.05[M-H]-
実施例９８
NMR：1.48(3H,s), 1.49(3H,s), 3.12-3.24(2H,m), 3.51-3.60(3H,m), 4.67(1H,d,J=12.8Hz), 5.64(1H,d,J=4.0Hz), 5.73(1H,d,J=3.2Hz), 6.79(1H,d,J=8.4Hz), 6.93(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,s)
MS：741.05[M+H]+, 739.10[M-H]-【０３８０】
実施例９９
【化７６】
2019194306.tif 000126
【０３８１】
実施例６５と同様にして（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド）−３−メトキシプロピル）アミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸を得た。
NMR：1.42-1.56(6H,m), 3.03-3.13(1H,m), 3.16-3.99(11H,m), 4.12-4.34(1H,m), 4.45-4.56(1H,m), 5.10-5.39(1H,m), 5.45-5.63(1H,m), 5.64-5.78(1H,m), 6.82-6.97(2H,m), 6.98-7.06(1H,m)
MS：830.10[M+H]+, 827.90[M-H]-【０３８２】
実施例６８と同様にして表２９に示す化合物をそれぞれ得た。【０３８３】
【表２９】
2019194306.tif 000127
2019194306.tif 000128
【０３８４】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例１００
NMR：1.23-1.44(4H,m), 3.53-3.67(8H,m), 3.72(1H,d,J=6.8Hz), 4.63(1H,d,J=12.8Hz), 5.65(1H,d,J=4.0Hz), 5.78(1H,d,J=3.2Hz), 6.89(1H,d,J=8.0Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz)
MS：858.95[M+H]+, 856.95[M-H]-
実施例１０１
NMR：1.27-1.46(4H,m), 3.50-3.69(7H,m), 3.69-3.77(2H,m), 4.63(1H,d,J=12.8Hz), 5.66(1H,d,J=3.6Hz), 5.79(1H,d,J=3.6Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz)
MS：826.15[M+H]+, 824.10[M-H]-
実施例１０２
NMR：1.82-1.95(1H,m), 1.96-2.09(1H,m), 2.27-2.40(2H,m), 2.40-2.50(1H,m), 2.51-2.60(1H,m), 3.54-3.67(7H,m), 3.70-3.75(2H,m), 4.65(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.82(1H,d,J=3.6Hz), 6.90(1H,d,J=8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz)
MS：873.00[M+H]+, 871.00[M-H]-
実施例１０３
NMR：1.84-1.97(1H,m), 1.98-2.11(1H,m), 2.28-2.44(2H,m), 2.44-2.53(1H,m), 2.53-2.63(1H,m), 3.54-3.68(7H,m), 3.70-3.77(2H,m), 4.66(1H,d,J=12.4Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.83(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 6.89(1H,d,J=8.4Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz)
MS：840.25[M+H]+, 838.25[M-H]-
実施例１０４
NMR：1.45(3H,s), 1.46(3H,s), 3.42-3.73(9H,m), 4.55(1H,d,J=12.4Hz), 5.65(1H,d,J=3.6Hz), 5.70(1H,dd,J=10.2,3.0Hz), 6.88(1H,s), 6.93(1H,d,J=8.8Hz), 6.99(1H,d,J=6.4Hz)
MS：843.05[M+H]+, 841.05[M-H]-【０３８５】
実施例１０５
【化７７】
2019194306.tif 000129
【０３８６】
実施例１０５（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（（Ｓ）−１−（ベンズヒドリルオキシ）−１−オキソブタン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（300mg）に２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸（155mg）、ＨＡＴＵ（129mg）、ＤＭＡＣ（3mL）及びＮＭＭ（75μL）を順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（10mL）及び水（10mL）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝30：70→70：30]で精製し、目的物（374mg）を淡黄色固体として得た。【０３８７】
実施例１０５（２）
実施例１０５（１）で得られた化合物（374mg）にジクロロメタン（5.6mL）を加え、−２０℃で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（1.7mL）及び塩化アルミニウム（529mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（15mL）、水（15mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（1.75g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.3に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→90:10]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（Ｓ）−１−カルボキシプロポキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（90mg）を黄色固体として得た。
NMR：0.97(3H,t,J=7.4Hz), 1.77-1.94(2H,m), 3.63(1H,d, J=12.8Hz), 3.67-3.87(4H,m), 4.49-4.56(1H,m), 4.68(1H,d,J=12.8Hz), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,d,J=3.6Hz), 6.83(1H,d,J=8.4Hz), 7.05-7.08(1H,m), 7.44(1H,d,J=8.8Hz)
MS：741.05[M+H]+, 738.95[M-H]-【０３８８】
実施例１０５と同様にして表３０に示す化合物をそれぞれ得た。【０３８９】
【表３０】
2019194306.tif 000130
2019194306.tif 000131
2019194306.tif 000132
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2019194306.tif 000134
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2019194306.tif 000138
【０３９０】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例１０６
NMR：1.23-1.46(4H,m), 2.65(2H,t,J=6.2Hz), 3.52-3.62(3H,m), 3.62-3.74(4H,m), 4.59(1H,d,J=12.4Hz), 5.39(1H,d,J=3.6Hz), 5.77(1H,d,J=4.0Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz)
MS：810.95[M+H]+, 809.10[M-H]-
実施例１０７
NMR：1.22-1.45(4H,m), 2.66(2H,t,J=6.4Hz), 3.53-3.72(7H,m), 4.58(1H,d,J=12.8Hz), 5.60(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,d,J=4.0Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz)
MS：843.95[M+H]+, 842.05[M-H]-
実施例１０８
NMR：1.81-1.95(1H,m), 1.95-2.08(1H,m), 2.27-2.39(2H,m), 2.39-2.49(1H,m), 2.50-2.60(1H,m), 2.66(2H,t,J=6.4Hz), 3.54-3.72(7H,m), 4.61(1H,d,J=12.8Hz), 5.64(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,d,J=3.6Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz)
MS：858.00[M+H]+, 855.95[M-H]-
実施例１０９
NMR：1.83-1.96(1H,m), 1.96-2.10(1H,m), 2.27-2.41(2H,m), 2.43-2.53(1H,m), 2.53-2.62(1H,m), 2.65(2H,t,J=6.2Hz), 3.53-3.73(7H,m), 4.61(1H,d,J=12.4Hz), 5.66(1H,d,J=3.6Hz), 5.81(1H,d,J=3.6Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz)
MS：825.20[M+H]+, 822.95[M-H]-
実施例１１０
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 2.34(3H,s), 2.66(2H,t,J=6.2Hz), 3.52-3.62(3H,m), 3.64-3.71(4H,m), 4.59(1H,d,J=12.4Hz), 5.63(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,d,J=3.2Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,d,J=8.4Hz)
MS：826.00[M+H]+, 824.00[M-H]-
実施例１１１
NMR：1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 2.66(2H,t,J=6.2Hz), 3.54-3.63(3H,m), 3.63-3.71(4H,m), 4.59(1H,d,J=12.4Hz), 5.62(1H,d,J=4.0Hz), 5.76(1H,d,J=2.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.34(1H,d,J=8.8Hz)
MS：889.90[M+H]+, 887.75[M-H]-
実施例１１２
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.54-3.68(2H,m), 3.68-3.80(3H,m), 4.68(1H,d,J=13.2Hz), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 7.05(1H,s), 7.40(1H,s)
MS：774.95[M+H]+, 773.00[M-H]-
実施例１１３
NMR：3.61(1H,d,J=12.8Hz), 3.68-3.80(4H,m), 3.93-4.02(2H,m), 4.64-4.73(2H,m), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 5.80(1H,d,J=2.8Hz), 6.96(1H,d,J=8.8Hz), 7.10(1H,s), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：743.00[M+H]+, 741.00[M-H]-
実施例１１４
NMR：0.98(3H,d,J=6.8Hz), 1.01(3H,d,J=7.2Hz), 2.15-2.22(1H,m), 3.64(1H,d,J=12.8Hz), 3.68-3.87(4H,m), 4.30-4.36(1H,m), 4.67(1H,dd,J=12.6,4.6Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.77-5.82(1H,m), 6.84(1H,d,J=8.4Hz), 7.06(1H,s), 7.44(1H,d,J=8.8Hz)
MS：755.05[M+H]+, 752.95[M-H]-
実施例１１５
NMR：0.94(3H,t,J=7.4Hz), 1.35-1.49(2H,m), 1.75-1.86(2H,m), 3.66(1H,d,J=12.4Hz), 3.70-3.87(4H,m), 4.55-4.61(1H,m), 4.66(1H,d,J=12.8Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.80(1H,d,J=3.6Hz), 6.81[6.88](1H,d,J=8.8Hz), 7.06 [7.06](1H,s),7.44[7.45](1H,d,J=8.6Hz)
MS：755.05[M+H]+, 752.95 [M-H]-
実施例１１６
NMR：3.61(1H,d,J=12.8Hz), 3.68-3.80(4H,m), 3.91-4.02(2H,m), 4.64-4.73(2H,m), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 5.80(1H,d,J=3.6Hz), 6.92(1H,d,J=8.4Hz), 7.08(1H,s), 7.44(1H,d,J=8.4Hz)
MS：743.00[M+H]+, 740.90[M-H]-
実施例１１７
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.60(1H,d,J=12.8Hz), 3.61-3.78(4H,m), 4.65[4.66](1H,d,J=12.6Hz), 5.69[5.69](1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.6Hz), 6.87(1H,d,J=8.0Hz), 6.98(1H,d,J=8.4Hz), 7.03[7.03](1H,s)
MS：756.05[M+H]+, 753.95[M-H]-
実施例１１８
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.61(1H,d,J=12.8Hz), 3.63-3.81(4H,m), 4.66(1H,d,J=12.8Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=4.0Hz), 6.94-7.07(3H,m), 7.12[7.12](1H, s)
MS：722.10[M+H]+, 720.00[M-H]-
実施例１１９
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.54-3.77(5H,m), 4.64(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,dd,J=3.6,0.8Hz), 6.79(1H,d,J=8.0Hz), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s)
MS：755.10[M+H]+, 752.95[M-H]-
実施例１２０
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 1.70-2.18(4H,m), 2.90-3.18(1H,m), 3.18-3.41(2H,m), 3.41-3.62(2H,m), 3.62-3.81(4H,m), 3.81-3.92(1H,m), 4.64(1H,d,J=12.8Hz), 5.67-5.78(2H,m), 6.76-6.90(1H,m), 6.92-7.09(2H,m)
MS：866.15[M+H]+, 864.10[M-H]-
実施例１２１
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 3.51-3.68(8H,m), 3.70-3.77(1H,m), 4.63(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.05(1H,s), 7.28(1H,d,J=8.4Hz)
MS：855.00[M+H]+, 853.25[M-H]-
実施例１２２
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.58(2H,t,J=6.2Hz), 3.62-3.73(7H,m), 4.63(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 6.81(1H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s)
MS：827.10[M+H]+, 824.95[M-H]-
実施例１２３
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 2.56(2H,t,J=6.4Hz), 3.50-3.73(7H,m), 4.63(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,dd,J=3.8,1.0Hz), 6.74(1H,d,J=8.4Hz), 7.00(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s)
MS：826.10[M+H]+, 824.00[M-H]-
実施例１２４
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.62(1H,dd,J=12.8,1.2Hz), 3.66-3.82(4H,m), 4.67(1H,d,J=12.4Hz), 5.71(1H,d,J=4.0Hz), 5.76(1H,dd,J=3.6,0.8Hz), 7.03(1H,s), 7.16(1H,s), 7.82(1H,s)
MS：680.10[M+H]+, 678.00[M-H]-
実施例１２５
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.65(1H,dd,J=12.8,1.2Hz), 3.68-3.79(4H,m), 4.66(1H,d,J=12.8Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.76(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 7.03(1H,s), 7.42(1H,s), 7.59(1H,s)
MS：696.10[M+H]+, 694.00[M-H]-
実施例１２６
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 3.28(1H,d,J=13.2Hz), 4.01-4.13(2H,m), 4.18-4.36(2H,m), 5.09(1H,d,J=13.2Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,d,J=3.6Hz), 6.81(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.47(1H,d,J=8.4Hz)
MS：769.05[M+H]+, 766.90[M-H]-
実施例１２７
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 3.18[3.26](1H,dd,J=12.8,1.2Hz), 3.53-3.67(4H,m), 3.76-4.33(4H,m), 5.05[5.08](1H,d,J=13.0Hz), 5.67[5.69](1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 6.77-6.87(2H,m), 7.02[7.03](1H,s)
MS：855.20[M+H]+, 852.95[M-H]-
実施例１２８
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 2.64(2H,t,J=6.2Hz), 3.25(1H,dd,J=13.0,1.0Hz), 3.66(2H,t,J=6.4Hz), 3.82-3.95(2H,m), 4.09-4.27(2H,m), 5.07(1H,d,J=12.8Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,dd,J=3.2,0.8Hz), 6.80(1H,d,J=8.0Hz), 6.97(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,s)
MS：855.10[M+H]+, 852.90[M-H]-
実施例１２９
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 2.61-2.73(2H,m), 3.25(1H,d,J=12.8Hz), 3.62-3.92(4H,m), 4.07-4.27(2H,m), 5.07(1H,d,J=12.8Hz), 5.70(1H,d,J=3.2Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 6.97(1H,d,J=8.0Hz), 7.02(1H,s)
MS：855.10[M+H]+, 852.90[M-H]-
実施例１３０
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 2.62(2H,t,J=6.4Hz), 3.25(1H,dd,J=12.8,1.2Hz), 3.58-3.94(2H,m), 3.83-3.94(2H,m), 4.10-4.28(2H,m), 5.07(1H,d,J=13.2Hz), 5.70(1H,d,J=3.6Hz), 5.73(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 6.74(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s)
MS：854.20[M+H]+, 852.00[M-H]-
実施例１３１
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.26(1H,dd,J=12.8,0.8Hz), 3.97-4.08(2H,m), 4.16-4.33(2H,m), 5.08(1H,d,J=13.2Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.74(1H,dd,J=3.6,1.2Hz),6.87(1H,d,J=8.4Hz), 6.98(1H,d,J=8.4Hz), 7.02(1H,s)
MS：784.05 [M+H]+, 781.85 [M-H]-
実施例１３２
NMR：1.49(3H,s),1.51(3H,s), 3.29(1H,dd,J=13.0,1.0Hz), 4.05-4.15(2H,m), 4.20-4.36(2H,m), 5.10(1H,d,J=12.8Hz), 5.71(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,dd,J=3.6,1.2Hz), 6.95(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.17(1H,d,J=8.4Hz)
MS：741.05[M+H]+, 739.05[M-H]-
実施例１３３
NMR：1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 3.28(1H,d,J=12.4Hz), 4.01-4.13(2H,m), 4.17-4.37(2H,m), 5.09(1H,d,J=13.2Hz), 5.67(1H,d,J=3.2Hz), 5.76-5.82(1H,m), 6.90-7.07(1H,m), 7.42-7.51(1H,m)
MS：846.90[M+H]+, 844.90[M-H]-
実施例１３４
NMR：1.53(3H,s), 1.54(3H,s), 3.28(1H,d,J=12.8Hz), 4.02-4.15(2H,m), 4.16-4.37(2H,m), 5.08(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=2.8Hz), 5.80(1H,d,J=2.8Hz), 6.98(1H,d,J=8.4Hz), 7.46(1H,d,J=7.6Hz)
MS：770.05[M+H]+, 767.95[M-H]-
実施例１３５
NMR：1.50(3H,s), 1.52(3H,s), 3.29(1H,d,J=13.2Hz), 4.01-4.15(2H,m), 4.15-4.37(2H,m), 5.09(1H,d,J=12.8Hz), 5.67(1H,d,J=3.6Hz), 5.78(1H,d,J=2.0Hz), 6.98(1H,d,J=8.4Hz), 7.46(1H,d,J=8.4Hz)
MS：802.95[M+H]+, 800.90[M-H]-
実施例１３６
NMR：1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 3.57-3.80(5H,m), 4.65(1H,d,J=12.8Hz), 5.68(1H,d,J=4.0Hz), 5.79(1H,d,J=3.6Hz), 6.96(1H,d,J=8.4Hz), 7.43(1H,d,J=8.4Hz)
MS：861.00[M+H]+, 858.95[M-H]-【０３９１】
実施例１３７
【化７８】
2019194306.tif 000139
【０３９２】
実施例１３７（１）
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（（Ｚ）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール−４−イル）アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（120mg）に（２−（２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−オキソアセチル）−Ｌ−セリン（166mg）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（137mg）及びＴＨＦ（3.6mL）を順次加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（6mL）及び水（6mL）を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（10mL）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝50：50→100： 0]で精製し、目的物（200mg）を褐色固体として得た。【０３９３】
実施例１３７（２）
実施例１３７（１）で得られた化合物（200mg）にジクロロメタン（4mL）を加え、−２０℃で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（940μL）及び塩化アルミニウム（288mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で３０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（15mL）、水（15mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（952mg）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.2に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→85:15]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（（Ｓ）−２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−３−ヒドロキシプロパンアミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（35mg）を黄色固体として得た。
NMR：1.49(3H,s), 1.50(3H,s), 3.54-3.68(3H,m), 3.68-3.76(2H,m), 3.99(2H,d,J=5.6Hz), 4.66(1H,d,J=13.2Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=4.0Hz), 6.95(1H,d,J=8.4Hz), 7.04(1H,s), 7.40(1H,d,J=8.8Hz)
MS：828.00[M+H]+, 826.15[M-H]-【０３９４】
実施例１３７と同様にして表３１に示す化合物を得た。
【表３１】
2019194306.tif 000140
【０３９５】
表中の化合物のNMR及びMSの測定値を示す。
実施例１３８
NMR：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 3.53-3.67(3H,m), 3.67-3.75(2H,m), 3.99(2H,d,J=6.0Hz), 4.67(1H,d,J=5.6Hz), 5.69(1H,d,J=4.0Hz), 5.74(1H,d,J=3.2Hz), 6.94(1H,d,J=8.8Hz), 7.03(1H,s), 7.39(1H,d,J=8.8Hz)
MS：828.00[M+H]+, 826.15[M-H]-
実施例１３９
NMR：1.46(3H,s), 1.47(3H,s), 3.40(3H,s), 3.42-3.47(1H,m), 3.51-3.64(3H,m), 3.64-3.71(2H,m), 3.84(2H,d,J=5.6Hz), 4.62(1H,d,J=12.8Hz), 5.65(1H,d,J=4.0Hz), 5.71(1H,d,J=3.2Hz), 6.94(1H,d,J=8.4Hz), 7.01(1H,s), 7.36(1H,d,J=8.4Hz)
MS：841.95[M+H]+, 840.05[M-H]-
実施例１４０
NMR：1.49(3H,s), 1.51(3H,s), 3.54-3.86(7H,m), 4.66(1H,dd,J=12.6,3.0Hz), 5.69(1H,d,J=3.6Hz), 5.75(1H,d,J=3.2Hz), 6.93(1H,d,J=8.4Hz), 7.03(1H,s), 7.07(1H,d,J=8.4Hz)
MS：786.05[M+H]+, 783.95[M-H]-【０３９６】
実施例１４１
【化７９】
2019194306.tif 000141
【０３９７】
ベンズヒドリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（５−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−３，４−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボキシラート（71mg）にジクロロメタン（1.1mL）を加え、−２０℃で撹拌した。同一温度で反応混合物にアニソール（0.36mL）及び塩化アルミニウム（110mg）を順次加えた。反応混合物を−２０℃以下で５０分撹拌した。氷冷で反応混合物を、アセトニトリル（5mL）、水（5mL）及びクエン酸三ナトリウム二水和物（0.37g）の混合物中へ添加した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH＝5.1に調整し、水層を分取した。水層を減圧下濃縮し、残渣を中圧逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；水：アセトニトリル＝100：0→75:25]で精製した。目的物を含む水溶液を凍結乾燥し、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（５−（（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシベンズアミド）メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へプタン−３−カルボン酸（7.6mg）を白色固体として得た。
NMR：1.45(3H,s), 1.46(3H,s), 4.16(1H,d,J=12.8Hz), 4.67(1H,dd,J=16.4,5.6Hz), 4.78(1H,dd,J=16.4,5.6Hz), 4.90(1H,d,J=12.8Hz), 5.70(1H,d,J=4.0Hz), 5.77(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 6.78(1H,d,J=8.0Hz), 6.84(1H,s), 6.86(1H,d,J=8.0Hz), 7.70(1H,d,J=1.2Hz), 8.86(1H,t,J=5.6Hz), 9.34(1H,d,J=8.0Hz), 10.08-10.09(1H,brs)
MS：711.05[M+H]+, 708.90[M-H]-【０３９８】
試験例１  抗菌活性評価試験
最小発育阻止濃度（MIC）測定は、ＣＬＳＩ（クリニカル  アンド  ラボラトリー  スタンダーズ  インスティテュート）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
細菌として、緑膿菌ATCC27853株、緑膿菌AmpC脱抑制型変異株(S-3028)、緑膿菌IMP-1保有株(S-2838)、緑膿菌VIM-2保有株(S-3779)、緑膿菌GES-19及びGES-20保有株(S-3759)、大腸菌CTX-M-15保有株(TK-1747)、肺炎桿菌KPC-2保有株(Y-995)、肺炎桿菌OXA-48保有株(Y-1062)及び肺炎桿菌NDM-1保有株(Y-1007)を用いた。ミューラーヒントン寒天培地で一晩培養した被検菌体を掻き取り、マクファーランド0.5相当に懸濁し、これを10倍に希釈し、接種菌液とした。接種菌液0.005mLを試験化合物を含むカチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、35℃で16〜20時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をMIC（μg/mL）とした。
試験化合物は、実施例２、８、１９、２０、２１、２２、２３、２８、２９、３０、３１、４５、４７、５３及び６８で得られた化合物を用いた。
結果を表３２に示す。【０３９９】
【表３２】
2019194306.tif 000142
【０４００】
試験例２  多剤耐性緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験
マウスは、ＩＣＲ系雄性ＳＰＦマウス（4週齢：1群10匹）を使用した。接種菌液は、ミュラー・ヒントン・アガー（Mueller-Hintonagar）平板上にて37℃一夜培養した多剤耐性緑膿菌臨床分離株（S-2838株）をカチオン調整ミューラーヒントン培地で5時間培養後、10％ムチン／リン酸緩衝液で20倍に希釈し、調製した。感染は、接種菌液0.5mL（約106CFU/mouse）をマウスの腹腔内に接種し、惹起した。試験化合物は、生理食塩液で溶解し、40mg/kgを感染1時間後に一回皮下投与した。対照群は溶媒として用いた同量の生理食塩水を投与した。感染3日後に生存匹数を記録した。
試験化合物は、実施例１９、２０、２１、２２、２３及び３１で得られた化合物を用いた。
その結果、試験化合物を投与しない対照群は、全例死亡したが、実施例１９、２０、２１、２２、２３及び３１の試験化合物を投与した群は、菌接種3日後において90％以上のマウスの生存が認められ、インビボ（in vivo）での抗多剤耐性緑膿菌活性が認められた。【０４０１】
試験例３
試験例１と同様にして抗菌活性評価試験を実施した。
被験化合物は、
試験化合物は、実施例２６、７３、７４、７６、７８、８２、８３、８４、８５、８６、８８、１０４、１０５、１０７、１１３、１１４、１１５、１１７、１２１、１２２、１２６、１３６、１３９及び１４１で得られた化合物を用いた。
結果を表３３に示す。【０４０２】
【表３３】
2019194306.tif 000143
【０４０３】
試験例４
試験例２と同様にして多剤耐性緑膿菌を用いたマウス全身感染防御試験を実施した。
試験化合物は、実施例８３、１０５、１１４、１１７、１２２、１２６及び１３９で得られた化合物を用いた。
その結果、試験化合物を投与しない対照群は、全例死亡したが、実施例８３、１０５、１１４、１１７、１２２、１２６及び１３９の試験化合物を投与した群は、菌接種3日後において90％以上のマウスの生存が認められ、インビボ（in vivo）での抗多剤耐性緑膿菌活性が認められた。
【産業上の利用可能性】
【０４０４】
一般式［１］で表される化合物又はその塩は、緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌及び多剤耐性緑膿菌を含むそれらの薬剤耐性菌、たとえば、カルバペネマーゼ産生の腸内細菌又は緑膿菌に対し、強い抗菌活性を有するため、抗菌剤として有用である。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月2日(2019.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2019194306.tif 000146
「式中、
Ｒ１は、水素原子又はカルボキシル保護基を；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい複素環式基を；
Ｒ３は、水素原子又はカルボキシル保護基を；
Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、置換されていてもよい二価の環式炭化水素基又は置換されていてもよい二価の単環の飽和の複素環式基を；
Ａは、置換されていてもよい複素環式基を；
Ｑは、置換されていてもよい二価の環状アミノ基又は置換されていてもよい二価の複素環式基を；
Ｙ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＯＨ）−で表わされる基、式−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−で表される基又は結合手を；
Ｘ２は、一般式−ＮＲ４−「式中、Ｒ４は、水素原子、カルバモイル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６−「式中、Ｒ５及びＲ６は、同一もしくは異なって置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレンもしくは置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−「式中、Ｒ７及びＲ８は、同一もしくは異なって水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基、置換されていてもよい二価の複素環式基又は結合手を；
Ｙ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニレン基又は置換されていてもよいＣ２−６アルキニレン基又は結合手を；
Ｘ３は、一般式−ＮＲ９−「式中、Ｒ９は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。」で表される基又は結合手を；
Ｙ３は、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、一般式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝ＮＲ１０ａ）−「式中、Ｒ１０ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、又はウレイド基を示す。」で表される基又は式−Ｎ＝ＣＲ１１ａ−「式中、Ｒ１１ａは、置換されていてもよいカルバモイル基又は保護されていてもよいカルボキシル基を示す。」で表される基を示す。」で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、置換されていてもよいアリール基である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａが、置換されていてもよい単環の複素環式基である請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｘ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基又は置換されていてもよい二価の環式炭化水素である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｑが、置換されていてもよい二価の複素環式基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｙ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−で表わされる基、式−Ｎ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｏ−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基、式−ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる基又は結合手である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ａ−「式中、Ｒ４ａは、水素原子又はカルバモイル基を示す。」で表される基、一般式−Ｎ＋Ｒ５ａＲ６ａ−「式中、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、一緒になって置換されていてもよいＣ２−６アルキレン基を示す。」で表される基、一般式−ＮＲ７ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８ａ−「式中、Ｒ７ａ及びＲ８ａは、水素原子を示す。」で表される基、置換されていてもよい二価の環状アミノ基、置換されていてもよい二価の複素環式基又は結合手である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｙ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキレン基又は結合手である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｘ３が、一般式−ＮＲ９ａ−「式中、Ｒ９ａは、水素原子を示す。」で表される基又は結合手である請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素原子である請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、水素原子である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、置換されていてもよいフェニル基；
Ａが、置換されていてもよい単環の含窒素・含硫黄複素環式基；
Ｑが、置換されていてもよい二価の単環の複素環式基；
Ｙ１が、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表わされる基、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表わされる基又は結合手；
Ｘ２が、一般式−ＮＲ４ｂ−「式中、Ｒ４ｂは、水素原子を示す。」で表される基又は結合手；
Ｙ２が、Ｃ１−３アルキレン基又は結合手；
Ｙ３が、式−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基である請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１３】
化合物が（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−カルボキシシクロブトキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｓ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（（Ｒ）−３−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソピロリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（４−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセタミド）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−（（（２−カルボキシプロパン−２−イル）オキシ）イミノ）アセタミド）−３−（３−（２−（２−（２−（２−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−オキソアセチル）ヒドラジエニル）−２−オキソアセタミド）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−カルボン酸から選ばれる化合物である請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、対象に投与することを含む、
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症を治療する方法。
【請求項１６】
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１７】
医薬組成物の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１８】
グラム陰性菌又はその薬剤耐性菌による感染症の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１９】
（削除）
【国際調査報告】
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