(57)【要約】  （Ａ）フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上と、（Ｂ）テルペノイドから選ばれる１種以上とを含有する眼科用組成物とすることで、涙液層安定化効果を高め、さらに、短時間で頻回点眼によっても、フェニレフリンによる涙液層安定化効果を維持したまま、散瞳を抑制できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上と、（Ｂ）テルペノイドから選ばれる１種以上とを含有する眼科用組成物。
【請求項２】
さらに、（Ｃ）第４級アンモニウム塩、ソルビン酸及びその塩、ポリヘキサニド及びその塩、ならびにパラオキシ安息香酸エステルから選ばれる１種以上を含有する請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
さらに、（Ｄ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、クロルフェニラミンマレイン酸塩、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸及びその塩、ならびにエデト酸及びその塩から選ばれる１種以上を含有する請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
（Ｂ）成分が、メントール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオール、ペパーミント油、スペアミント油及びユーカリ油から選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェニレフリンを含有する眼科用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイは有病率の高い疾患又は症状である。加えて日本を含むアジアでの有病率は欧米より高いことが報告されている。さらにドライアイのリスクファクターである「加齢」、「コンタクトレンズ装用」、「長時間のコンピュータ作業」に起因する有訴者数は、将来にわたって増え続けることが予想される。【０００３】
涙液層の破壊（不安定化）は、涙液油層の異常、液層の水分量の減少や分泌型ムチンの異常、あるいは上皮の水濡れ性の低下によって引き起こされる。現在、日本には、ドライアイを引き起こす涙液層の破壊の原因を眼表面の不足成分に求め、それを補うことでドライアイを治療するという、新しいドライアイの診断・治療のコンセプト（それぞれ、ＴＦＯＤ（ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｏｒｉｅｎｔｅｄ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ：眼表面の層別診断）及び、ＴＦＯＴ（ｔｅａｒ  ｆｉｌｍ  ｏｒｉｅｎｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ：眼表面の層別治療））が生まれ、ドライアイ診療にきわめて有用であるとされている。【０００４】
ドライアイの治療薬として、従来、医療用及び一般用医薬品における治療では、塩化ナトリウムや塩化カリウム等の無機塩類を含有した人工涙液が広く使用されてきたが、これらは涙液の補充を目的とした一時的な効果でしかなかった。近年では、ヒアルロン酸ナトリウム、ジクアホソルナトリウム、レバミピドのようにドライアイに対して有効な成分を配合した点眼薬も発売され始めている。これらの成分はムチンや水分の発現を促進し、涙液層を安定化する作用がある一方で、ジクアホソルナトリウムでは眼脂の発生や目の痛み、レバミピドでは味覚障害が成分特有の副作用として発生することが報告されている（特許文献１，２参照）。
上記の通り、ドライアイに対する有効成分の種類は少なく、副作用が問題になることもあるため、新たなドライアイ治療薬の開発が待ち望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第６２６７００３号公報
【特許文献２】特許第６０６０１６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記状況に鑑み、本発明者らは、フェニレフリンが、涙液層安定化効果、マイバム分泌促進効果に優れることを知見した。フェニレフリンは、涙液層安定化効果、マイバム分泌促進効果に優れ、ドライアイ予防剤又は治療剤として有用である。フェニレフリンは、医療用において、５ｗ／ｖ％（質量／体積％，ｇ／１００ｍＬ以下同様であり、以下％で記載する。）の点眼液が眼底検査時の散瞳を目的に使用されている。一方、一般用医薬品においては、承認基準最大配合濃度が０．１％であり、通常の用法では散瞳が生じることはほとんどない。しかしながら、短時間で頻回点眼した場合には、弱い散瞳が生じることが明らかとなった。以上のことから、涙液層安定化効果を高め、さらに、短時間で頻回点眼によっても、フェニレフリンによる涙液層安定化効果を維持したまま、散瞳を抑制できる眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、（Ａ）フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上に、（Ｂ）テルペノイドから選ばれる１種以上と、好ましくは（Ｃ）第４級アンモニウム塩、ソルビン酸及びその塩、ポリヘキサニド及びその塩、ならびにパラオキシ安息香酸エステルから選ばれる１種以上とを併用することにより、上記課題を解決できることを知見し、本発明をなすに至ったものである。【０００８】
従って、本発明は下記眼科用組成物を提供する。
１．（Ａ）フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上と、（Ｂ）テルペノイドから選ばれる１種以上とを含有する眼科用組成物。
２．さらに、（Ｃ）第４級アンモニウム塩、ソルビン酸及びその塩、ポリヘキサニド及びその塩、ならびにパラオキシ安息香酸エステルから選ばれる１種以上を含有する１記載の眼科用組成物。
３．さらに、（Ｄ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、クロルフェニラミンマレイン酸塩、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸及びその塩、ならびにエデト酸及びその塩から選ばれる１種以上を含有する１又は２記載の眼科用組成物。
４．（Ｂ）成分が、メントール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオール、ペパーミント油、スペアミント油及びユーカリ油から選ばれる１種以上である１〜３のいずれかに記載の眼科用組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、フェニレフリン又はその塩による涙液層安定化効果を高め、さらに、短時間の頻回使用によっても、涙液層安定化効果を維持したまま、散瞳を生じない眼科用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
（Ａ）成分は、フェニレフリン及びその塩から選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。例えば、フェニレフリン塩としては、フェニレフリン塩酸塩等の医薬的に許容される塩が挙げられる。（Ａ）成分の配合量は、涙液層安定化効果の点から、眼科用組成物中０．０１〜５％であり、０．０２５〜５％が好ましく、０．１〜５％がより好ましい。また、散瞳抑制効果の点から、０．０１〜１％がより好ましく、０．１〜０．５％がさらに好ましい。
【００１１】
［（Ｂ）成分］
（Ｂ）成分は、テルペノイドから選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。本発明におけるテルペノイドとは、イソプレンユニットを構成単位とする構造を有するもので、例えば、テルペン炭化水素、テルペンアルコール、テルペンアルデヒド、テルペンケトン等が挙げられる。また、炭素数により、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、トリテルペン、テトラテルペンがある。具体的には、メントール、メントン、カンフル、ボルネオール、リュウノウ、ゲラニオール、シネオール、リナロール、シトロネロール及びリモネン等のモノテルペン、レチノール及びレチナール等のジテルペン、カロチノイド等のテトラテルペン等が挙げられる。中でも、モノテルペンを使用することが好ましい。これらのテルペノイドは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでも使用することができる。なお、本発明において、テルペノイドとして、上記化合物を含有する精油を使用してもよい。このような精油としては、例えば、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ローズ油、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油、及びフタバガキ科植物の精油、ロズマリン油、ラベンダー油等が挙げられる。中でも、メントール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオール、ペパーミント油、スペアミント油、ユーカリ油が好ましい。
【００１２】
（Ｂ）成分の配合量は、涙液層安定化効果、散瞳抑制効果の点から、眼科用組成物中０．００００５〜０．３％が好ましく、０．０００１〜０．２％がより好ましく、０．０００５〜０．１がさらに好ましい。なお、涙液層安定化効果の点から上限は０．０３％以下が特に好ましい。
【００１３】
各成分の眼科用組成物中の好ましい範囲は以下の通りである。
メントールを配合する場合、０．００００５〜０．２％が好ましく、０．０００１〜０．１％がより好ましく、０．０００５〜０．０３％がさらに好ましく、０．００１〜０．０３％が特に好ましく、０．０１９〜０．０３％が最も好ましい。
ボルネオールを配合する場合、０．００００５〜０．２％が好ましく、０．０００１〜０．１％がより好ましく、０．０００５〜０．０３％がさらに好ましく、０．００１〜０．０３％が特に好ましく、０．００９〜０．０３％が最も好ましい。
カンフルを配合する場合、０．０００１〜０．１％が好ましく、０．０００５〜０．０５％がより好ましく、０．００１〜０．０１％がさらに好ましく、０．００２〜０．０１％が特に好ましい。
ゲラニオールを配合する場合、０．０００１〜０．１％が好ましく、０．０００５〜０．０５％がより好ましく、０．００１〜０．０３％がさらに好ましく、０．００９〜０．０３％が特に好ましい。
ペパーミント油、スペアミント油を配合する場合、０．０００１〜０．１％が好ましく、０．０００５〜０．０５％がより好ましく、０．００１〜０．０３％がさらに好ましく、０．００９〜０．０３％が特に好ましい。
ユーカリ油を配合する場合、０．０００２〜０．２％が好ましく、０．００１〜０．１％がより好ましく、０．００２〜０．０３％がさらに好ましく、０．００９〜０．０３％が特に好ましく、０．００９〜０．０２％が最も好ましい。
【００１４】
（Ｂ）／（Ａ）で表される含有質量比は、涙液層安定化効果を高め、散瞳抑制効果の点から、０．００１〜１が好ましく、０．００５〜０．５がより好ましく、０．０１〜０．３がさらに好ましい。なお、上記比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。
【００１５】
［（Ｃ）成分］
（Ｃ）成分は、第４級アンモニウム塩、ソルビン酸及びその塩、ポリヘキサニド及びその塩、ならびにパラオキシ安息香酸エステルから選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。例えば、第４級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等、ソルビン酸塩としては、ソルビン酸カリウム等、ポリヘキサニドとしては塩酸ポリヘキサニド、パラオキシ安息香酸エステルとしては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。これらを配合することにより、散瞳抑制効果がより高まり、（Ａ）成分の配合量が高い場合でも、散瞳抑制効果をより得ることができる。
【００１６】
（Ｃ）成分の配合量は、散瞳抑制効果の点から、眼科用組成物中０．００００５〜１％が好ましく、０．０００１〜１％がより好ましく、０．０００５〜０．５％がさらに好ましく、０．００１〜０．３％が特に好ましい。
【００１７】
各成分の眼科用組成物中の好ましい範囲は以下の通りである。
第４級アンモニウム塩を配合する場合、０．０００１〜０．１％が好ましく、０．０００５〜０．０５％がより好ましく、０．００１〜０．０１％がさらに好ましい。
ソルビン酸及びその塩を配合する場合、０．００５〜１．０％が好ましく、０．０１〜０．５％がより好ましく、０．０５〜０．３％がさらに好ましい。
ポリヘキサニド及びその塩を配合する場合、０．００００５〜０．０５％が好ましく、０．０００１〜０．０２％がより好ましく、０．０００１〜０．０１％がさらに好ましい。
パラオキシ安息香酸エステルを配合する場合、０．００１〜０．３％が好ましく、０．００５〜０．２％がより好ましく、０．０１〜０．１％がさらに好ましい。
【００１８】
（（Ｂ）＋（Ｃ））／（Ａ）で表される含有質量比は、散瞳抑制効果及び眼刺激抑制効果の点から、０．００１〜３が好ましく、０．００５〜２がより好ましく、０．０１〜１がさらに好ましく、０．０２〜０．７が特に好ましい。なお、上記比率はｗ／ｖ％比であるが、質量比と同じ値となる。
【００１９】
［（Ｄ）成分］
（Ｄ）成分は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、クロルフェニラミンマレイン酸塩、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸及びその塩、ならびにエデト酸及びその塩から選ばれる１種以上であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらを配合することにより、散瞳抑制効果がより高まり、（Ａ）成分の配合量が高い場合でも、散瞳抑制効果をより得ることができる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが好ましい。
【００２０】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５〜１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が好ましい。
【００２１】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられる。中でも、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。
【００２２】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＯＥＰＯＰグリコール）は特に限定されるものではなく、医薬品添加物規格（薬添規）に記載されたものを用いることができる。エチレンオキシドの平均重合度は４〜２００が好ましく、２０〜２００がより好ましく、プロピレンオキシドの平均重合度は５〜１００が好ましく、２０〜７０がより好ましく、ブロック共重合体でもランダム重合体でもよい。具体的には、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール：Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ１２７（ＢＡＳＦ社製）、ユニルーブ７０ＤＰ−９５０Ｂ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール：プルロニックＦ−８７（ＢＡＳＦ社製）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール：プルロニックＦ−６８（ＢＡＳＦ社製）、プロノン＃１８８Ｐ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール：プルロニックＰ１２３（ＢＡＳＦ社製）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール：プルロニックＰ８５（ＢＡＳＦ社製）、プロノン＃２３５Ｐ（日本油脂（株）製）等、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール：プルロニックＬ−４４、テトロニック（ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。
【００２３】
クロルフェニラミンマレイン酸塩は抗ヒスタミン剤として知られている。イプシロンアミノカプロン酸は消炎収れん剤として知られている。アスパラギン酸及びその塩のアスパラギン酸塩としては、アスパラギン酸カリウム等が挙げられる。エデト酸及びその塩のエデト酸塩としては、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物等が挙げられる。
【００２４】
（Ｄ）成分の配合量は、眼科用組成物中０．０００１〜２０％が好ましく、０．０００５〜１０％がより好ましく、０．００１〜２％がさらに好ましい。
【００２５】
各成分の眼科用組成物中の好ましい範囲は以下の通りである。
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合する場合、０．００１〜１％が好ましく、０．００５〜０．５％がより好ましく、０．０１〜０．２％がさらに好ましい。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを配合する場合、０．００１〜０．５％が好ましく、０．００５〜０．４％がより好ましく、０．０１〜０．２％がさらに好ましい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールを配合する場合、０．０１〜２０％が好ましく、０．０５〜１０％がより好ましく、０．１〜１％がさらに好ましい。
クロルフェニラミンマレイン酸塩を配合する場合、０．０００１〜０．１％が好ましく、０．０００５〜０．０５％がより好ましく、０．００１〜０．０３がさらに好ましい。
イプシロンアミノカプロン酸を配合する場合、０．０１〜５％が好ましく、０．０５〜４％がより好ましく、０．１〜２％がさらに好ましい。
アスパラギン酸又はその塩を配合する場合、０．０１〜３％が好ましく、０．０３〜２％がより好ましく、０．０５〜１％がさらに好ましい。
エデト酸又はその塩を配合する場合、０．０００１〜１．５％が好ましく、０．０００５〜１％がより好ましく、０．００１〜０．１％がさらに好ましい。
【００２６】
［その他の成分］
本発明の眼科用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、水、油性成分、（Ｄ）成分以外の界面活性剤、（Ｃ）成分以外の防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、（Ｄ）成分以外の安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、（Ａ）成分、（Ｄ）成分以外の薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。下記に示す成分の配合量は、配合する場合の好ましい範囲である。なお、水の配合量は眼科用組成物の残部とすることができる。
【００２７】
油性成分として、例えば、流動パラフィン、ヒマシ油、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、コーン油、ヤシ油、アーモンド油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、白色ワセリン、ミックストコフェロール、ラノリン等が挙げられる。油成分を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜１．０％が好ましく、０．００１〜０．５％がより好ましく、０．００１〜０．２５％がさらに好ましい。
【００２８】
界面活性剤としては、例えば、下記非イオン界面活性剤が挙げられる。
ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）は、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３〜６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（数値は酸化エチレンの平均付加モル数、以下同様）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０、ポリオキシエチレンヒマシ油２０、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油５０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。
【００２９】
ポリエチレングリコール脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリエチレングリコール−２５、ステアリン酸ポリエチレングリコール−４０等が挙げられ、中でもステアリン酸ポリエチレングリコール−４０が好ましい。
【００３０】
（Ｄ）成分以外の界面活性剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．０１〜２．０％が好ましく、０．０５〜１．５％がより好ましく、０．１〜１．２％がさらに好ましい。
【００３１】
（Ｃ）成分以外の防腐剤としては、アルキル鎖やベンゼン環等の疎水部を有する防腐剤として、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸等が挙げられる。防腐剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．０００１〜０．５％が好ましい。ただし、配合する場合は、眼科用組成物中に０．１％以下が好ましく、０．０１％以下がさらに好ましい。
【００３２】
糖類としては、例えば、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜５．０％が好ましく、０．００１〜１％がより好ましく、０．００１〜０．１％がさらに好ましい。
【００３３】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜５．０％が好ましく、０．００１〜２％がより好ましく、０．００１〜１％がさらに好ましい。
【００３４】
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。眼科用組成物のｐＨは３．５〜８．０が好ましく、５．５〜８．０がより好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ−２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。
【００３５】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。涙液油層不安定化が引き起こす諸症状をより改善する点から、塩化ナトリウム又は塩化カリウムを配合し、等張化されていることが好ましい。眼科用組成物の対生理食塩水浸透圧比は、０．６０〜２．００が好ましく、０．６０〜１．５５がより好ましく、０．８３〜１．２０が最も好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。
【００３６】
（Ｄ）成分以外の安定化剤としては、例えば、シクロデキストリン、亜硫酸塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。安定化剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜５．０％が好ましく、０．００１〜１％がより好ましく、０．００１〜０．１％がさらに好ましい。
【００３７】
多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜５．０％が好ましく、０．００１〜１％がより好ましく、０．００１〜０．１％がさらに好ましい。
【００３８】
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合の配合量は、眼科用組成物中０．００１〜５．０％が好ましく、０．００１〜１％がより好ましく、０．００１〜０．１％がさらに好ましい。
【００３９】
（Ａ）成分及び（Ｄ）成分以外の薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、メチルノルエピネフリン、ノルエピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン、メチルエフェドリン、シュードエフェドリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、オキシメタゾリン、メトキサミン、フェニルプロパノラミン、エチレフリン、ミドドリン、トラマゾリン、シネフリン、シラゾリン、キシロメタゾリン及びこれらの薬学的に許容される塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、脂溶性ビタミン類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール等）、アミノ酸類（例えば、アミノエチルスルホン酸等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の配合量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが、眼科用組成物中０．００１〜５％が好ましく、０．００１〜１％がより好ましく、０．００１〜０．１％がさらに好ましい。
【００４０】
［製造方法］
本発明の眼科用組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば、水性成分を精製水に溶解し、ｐＨ調整後、総体積を精製水により調整することにより得ることができる。混合方法は、一般的な方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。各液体の混合温度は特に限定しないが、具体的には２０〜９５℃の範囲から適宜選定される。
【００４１】
[眼科用組成物]
本発明の眼科用組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２０℃における粘度は、涙液との混合を容易にする点から、２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましく、２ｍＰａ・ｓ以下が特に好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。下限は特に限定されないが、１ｍＰａ・ｓとすることもできる。
【００４２】
本発明の眼科用組成物は、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、ドライアイ予防又は治療効果の点から、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズ装着者用点眼剤）等の点眼剤として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、詳細には、シリコンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ、Ｏ2ハードコンタクトレンズ、カラーコンタクトレンズ等特に限定されない。コンタクトレンズはマイボーム腺の形態変化に影響を与え、ドライアイの一因となることが報告されており、特にコンタクトレンズ用点眼剤として好適である。
【００４３】
本発明の眼科用組成物は、短時間で頻回使用（１時間当たり６回以上点眼（又は洗眼））による散瞳を抑制することができるが、その使用方法が限定されるものではない。例えば、点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０〜１００μＬを１〜６滴（好ましくは１〜３滴）、１日につき１〜６回点眼することが好ましく、１回につき１０〜５０μＬを１〜６滴（好ましくは１〜３滴）、１日につき１〜６回がより好ましく、１回につき１０〜３０μＬを１〜６滴（好ましくは１〜３滴）、１日につき１〜６回がさらに好ましい。洗眼剤として使用する場合、１回につき３〜６ｍＬ、１日につき３〜６回洗眼することが好ましい。
【００４４】
また、得られた眼科用組成物を樹脂製容器に充填後、さらに包装体により密封し、上記容器と上記包装体との間に形成された空間に窒素等の不活性ガスを封入してもよく、眼科用組成物を樹脂製容器に充填後、脱酸素剤と共に包装体により密封してもよい。
【００４５】
〈涙液層安定化〉
フェニレフリン又はその塩は、涙液層安定化効果を有するため、本発明の眼科用組成物は涙液層安定化効果を有し、涙液層安定化剤として好適である。涙液層安定化効果の測定は、例えば、ＮＩ（Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ）ＢＵＴ（非侵襲的涙液層破壊時間）で測定できる。具体的には後述の実施例の方法である。
【００４６】
涙液層安定化効果が得られると、ドライアイ予防剤又は治療剤として好適に用いることができる。ドライアイは、「さまざまな要因により、涙液層の安定性が低下する疾患又は症状であり、眼不快感や視機能異常を生じ、眼表面の障害を伴うことがある」と定義され、その診断基準は、自覚症状とフルオレセインＢＵＴ（涙液層破壊時間）が５秒以下の２項目である。ＢＵＴの測定は、フルオレセインを用いるのが一般的ではあるが、眼内に染色試薬を投与する必要があり、若干ではあるが涙液量が変化すること、染色試薬が顔や衣服に付く可能性があり、非侵襲的に涙液層の破壊までの時間（ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｒｅａｋｕｐ  ｔｉｍｅ：ＮＩＢＵＴ）を調べる方法も広く知られている。フルオレセインＢＵＴに比べて、一般にＮＩＢＵＴは長いとされている。
【００４７】
特に、フェニレフリン又はその塩は、ＢＵＴ短縮型ドライアイに対して顕著な効果を示す。ＢＵＴ短縮型ドライアイとは、涙液分泌や角結膜上皮はほぼ正常だが、ＢＵＴの短縮が検出され、これが原因となり、眼疲労、目のかわき、コンタクトレンズを装着しているときの不快感及び目のかすみ、異物感、目の痛み、目がまぶしい、目が重い、目の不快感、眼脂ならびに流涙等の症状を生じるドライアイのことである。本発明の涙液層安定化剤は、涙液分泌量の増加を伴っても伴わなくてもよく、涙液分泌量の増加がなくても、顕著なドライアイ予防又は治療効果を示すことができる。
【００４８】
涙液層が不安定化することによって発生する疾患又は症状としては以下のような症状が挙げられ、本発明の涙液層安定化剤は、下記疾患又は症状の予防剤又は治療剤として好適に用いることができる。
涙液減少症、加齢乾性眼、乏涙症、眼乾燥症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブンズ−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁炎、閉眼不全、知覚神経麻痺、アレルギー性結膜炎に関連したドライアイ、ウイルス性結膜炎後のドライアイ、白内障手術後のドライアイ、ＶＤＴ作業に関連したドライアイ及びコンタクトレンズ装用に関連したドライアイから選ばれる疾患又は症状。
ドライアイを原因とする、眼疲労、目のかわき、目の疲れ、コンタクトレンズを装着しているときの不快感、目のかすみ、リッドワイパーエピテリオパシー、角結膜上皮障害、角膜上皮剥離、角膜上皮糜爛、角膜潰瘍及び眼感染症から選ばれる疾患又は症状。
【００４９】
さらに、涙液層が不安定化することによって発生する疾患又は症状としては以下のような症状が挙げられ、本発明の涙液層安定化剤は下記症状の予防剤又は治療剤として好適に用いることができる。
眼疲労、目のかわき、コンタクトレンズを装着しているときの不快感及び目のかすみ、異物感、目の痛み、目がまぶしい、目が重い、目の不快感、眼脂ならびに流涙。
【００５０】
〈マイバム分泌促進剤〉
フェニレフリン又はその塩は、マイバム分泌促進効果を有するため、本発明の眼科用組成物はマイバム分泌促進効果を有し、マイバム分泌促進剤として好適である。マイバムはマイボーム腺から分泌される成分であり、マイバム分泌促進により涙液油層が増加する。マイバム分泌促進効果は涙液油層の厚さを測定する。
【００５１】
眼瞼内に存在するマイボーム腺は、脂質を分泌し、涙液油層の供給源として重要である。この涙液油層は、涙液の表面張力の低下、涙液の蒸発防止等、涙液が膜として安定であるために重要である。しかしながら、マイボーム腺の分泌メカニズムに関する報告は少なく、十分に解明されていない。
【００５２】
マイボーム腺からのマイバム分泌が阻害されることによって、発生する疾患又は症状として、上記ドライアイの他に、マイボーム腺機能不全、ものもらい（麦粒腫、霰粒腫）等がある。
マイボーム腺機能不全（ｍｅｉｂｏｍｉａｎ  ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ；  ＭＧＤ）は、マイボーム腺の分泌障害により引き起こされる涙液及び眼表面の異常と定義される。自覚症状とマイボーム腺開口部周囲異常所見、マイボーム腺閉塞所見の三つによって診断される。ＭＧＤ患者の自覚症状は多彩で異物感、乾燥感、眼疲労感、灼熱感等を訴える。治療は、マイボーム腺の閉塞を改善するために、温熱療法や物理的な力を加えることによる圧出、海外ではマイボーム腺に細い針金様の器具で直接閉塞を解除する方法等が行われている。また、近年、涙液油層を干渉像で評価し、眼瞼を内側から温熱とマッサージ効果で治療するシステム、Ｌｉｐｉｖｉｅｗ／Ｌｉｐｉｆｌｏｗシステムも開発されており、今後の治療効果が注目されている。ただし、これらの方法は全て医療機関内での処置となるため、簡便な治療法が待ち望まれていた。
【００５３】
一般的にものもらいと呼ばれている麦粒腫と霰粒腫は、マイボーム腺に発生する疾患又は症状である。麦粒腫は細菌感染による急性化膿性炎症である。治療は、薬物療法と手術療法がある。薬物療法は、膿点の自壊・排膿がみられた場合に抗菌剤を投与する。手術療法は、膿点が浅層になく自壊・排膿とならない場合は、注射針等を用いて穿刺・切開を行い、排膿を促す。すなわち、治療にはマイボーム腺からの排膿が必要であるが、これまでは、自然に排膿されるまで待つか、侵襲性のある強制的な排膿しか選択肢がなかった。霰粒腫は、脂質に対する異物反応といわれており、感染症ではない。治療は手術が基本である。すなわち、麦粒腫と霰粒腫は、マイボーム腺からの膿や脂質の排出が必要であるにもかかわらず、手術以外の方法がこれまでなかった。
【００５４】
本発明のマイバム分泌促進剤は上記涙液層安定化剤と同様の症状の予防剤又は治療剤として好適に用いることができる。
さらに、本発明のマイバム分泌促進剤により、マイバム分泌が向上することによって、ＭＧＤやドライアイ、麦粒腫と霰粒腫（ものもらい）を予防又は治療することができる。
【００５５】
〈散瞳抑制剤〉
本発明は、短時間の頻回使用（点眼）によっても、フェニレフリンによる涙液層安定化効果を維持したまま、フェニレフリンによる散瞳を抑制することができるため、短時間の頻回使用による散瞳を抑制することができる、散瞳抑制剤として好適である。好適な成分、配合量等は上記と同じである。なお、本発明において、短時間で頻回使用とは、１時間当たり６回以上点眼（又は洗眼）することをいう。なお、１回あたりの眼科用組成物量は１０〜１００μＬの範囲から適宜選定され、５０μＬとしてもよい。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はｗ／ｖ％、比率は質量比（ｗ／ｖ％比と同じ値）を示す。【００５７】
[実施例、比較例]
（Ｂ）成分をプロピレングリコールと混合し、精製水に溶解した後、（Ａ）成分〜（Ｄ）成分及びその他水溶性成分を精製水に溶解し、ｐＨ調整後、総体積を精製水により１００ｍＬとした。なお、得られた眼科用組成物の２５℃におけるｐＨを表中に示す。なお、２５℃における組成物の粘度は１〜２０ｍＰａ・ｓ範囲であった。得られた眼科用組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。【００５８】
〈試験１：散瞳抑制効果〉
パネラー３名が、サンプルを１時間で６回点眼（１回１滴（５０μＬ））した。点眼前と点眼後において散瞳の程度を下記の基準で評価した。散瞳の程度を評価するために、デジタルカメラを用いプレ発光モードに設定し、撮影直前に明順応（縮瞳）を惹起させ、撮影した。散瞳率が低いほど散瞳抑制効果が高い。
散瞳率（縮瞳抑制率）＝（Ｄ２−Ｄ１）／Ｄ１×１００（％）
Ｄ１＝点眼前（初期状態）の瞳孔経（mm）
Ｄ２＝点眼後の瞳孔経（mm）
パネラー３名の散瞳率の平均値から、散瞳抑制効果を下記評価基準に基づき評価した。「○」、「◎」を合格とする。
［散瞳抑制効果］
◎：散瞳率の平均値が１０％未満
〇：散瞳率の平均値が１０％以上２０％未満
△：散瞳率の平均値が２０％以上３０％未満
×：散瞳率の平均値が３０％以上【００５９】
〈試験２：まぶしさ（のなさ）の評価〉
パネラー３名が、各サンプルを１時間で６回点眼（１回１滴（５０μＬ））した。点眼後において、まぶしさの程度を下記の基準で評価した。点数が低いほど、まぶしさがないことを示す。「○」、「◎」を合格とする。
［まぶしさ］
０点：全く症状がない。
１点：症状はつらくないが、時々ある。日常生活にはほとんど支障はない。
２点：症状はそれほどつらくないが、常にある。日常生活にやや支障がある
。
３点：症状はかなりつらいが、何とか我慢できる。日常生活にかなり支障が
ある。
４点：症状はひどくつらく我慢できないほどである。日常生活ができない。
［まぶしさのなさ］
◎：０．５未満
○：０．５以上１．０未満
△：１．０以上１．５未満
×：平均値が１．５以上【００６０】
〈試験３：涙液層安定性：ＮＩ（Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ）ＢＵＴ（非侵襲的涙液層破壊時間）〉
パネラー３名が、サンプルを１時間で６回点眼（１回１滴（５０μＬ）した。点眼前と、点眼後（最後に点眼して５分以上経過後）に、以下の手順で測定した。
ＮＩＢＵＴの評価には、ＤＲ−１（興和製）を用いた。
ＤＲ−１を用いて、涙液干渉像を観察し、開瞼後、涙液層が破壊（均一な灰色又は白色の干渉像が消失する）されるまでの時間（秒）（ＮＩＢＵＴ；非侵襲的涙液層破壊時間）を計測し、その平均値を求めた。ＮＩＢＵＴが長い方が、涙液層安定性効果が高い。
実施例と比較例を点眼したときのＮＩＢＵＴを測定し平均値を求めた。
また、涙液層安定性効果を実施例平均値と比較例平均値の差を求め、下記の基準で評価した。なお、フェニレフリン塩酸塩濃度が０．１％の場合は比較例２との差、１％の場合は比較例３との差である。なお、比較例には、ＮＩＢＵＴ；非侵襲的涙液層破壊時間を記載する。「●」、「○」、「◎」を合格とする。
◎：平均値の差が１．５秒以上
○：平均値の差が１秒以上１．５秒未満
●：平均値の差が１秒未満
×：涙液層安定性効果なし【００６１】
【表１】
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【００６２】
【表２】
2020138135.tif 000003
【００６３】
【表３】
2020138135.tif 000004
【００６４】
【表４】
2020138135.tif 000005
【００６５】
【表５】
2020138135.tif 000006
【００６６】
【表６】
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【００６７】
上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：ＨＣＯ−６０、日本サーファクタント工業（株）製）
ＰＯＥ（ポリオキシエチレン）ソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、レオドール  ＴＷ−Ｏ１２０Ｖ  花王（株）製）
ＥＯＰＯ（ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＬｕｔｒｏｌＦ１２７、ＢＡＳＦジャパン（株）製）
【国際調査報告】
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