(57)【要約】  （３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンの新規な結晶形態の提供。  （３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）の提供。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）。
【請求項２】
結晶形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも２つの回折ピークを有する結晶形態である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１３．３、約１４．１、約１４．７、約１５．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１８．９、約１９．３、約１９．８、約２０．６、約２０．９、約２２．４、約２２．８、約２３．２、約２４．２、約２５．０、約２５．５、約２５．８、約２６．３、約２７．２、約２７．６、約２７．９、約２８．６、約２９．５、および約３１．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である、請求項２記載の化合物。
【請求項５】
図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶形態である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２１４℃または発熱ピーク温度が約２１５℃である結晶形態である、請求項２または３に記載の化合物。
【請求項７】
図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形態である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
共結晶である、請求項１〜７記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤である請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患の予防および／または治療剤である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患が血栓塞栓疾患である請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
血栓塞栓疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害、または心腔もしくは末梢循環における血栓塞栓性障害である、請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
血栓塞栓疾患が、脳卒中、脳血栓症、脳塞栓症、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓症および／または血栓塞栓症である、請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンの新規結晶等に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓症およびその合併症である血栓塞栓症（以下、血栓塞栓性疾患）は、癌と並んで成人における死亡原因の上位を占め、近年重要な問題となっている。血栓塞栓性疾患は、血栓が血管傷害部位で形成されることにより、もしくはその血栓が遊離して血流に乗って別の血管内に運ばれ血管を閉塞することにより発生する。血栓塞栓性疾患には、例えば深部静脈血栓症と肺塞栓症の総称である静脈血栓塞栓症、脳卒中、狭心症、心筋梗塞、その他種々の動脈および静脈血栓症等が含まれる。【０００３】
血管の損傷などで血管壁に発現した組織因子は、血液凝固カスケードの起点となり、血中に微量に存在する血液凝固第ＶＩＩ因子と複合体を形成する。本複合体は血液凝固第ＩＸ因子および血液凝固第Ｘ因子を活性化し、活性化血液凝固第Ｘ因子がプロトロンビンをトロンビンへ変換する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンへ変換し、最終的に不溶性フィブリンが形成する（開始期）。この過程で産生されたトロンビンは、開始期の血栓形成を促すと考えられ、止血に重要と考えられる一方で、血液凝固第ＸＩ因子を活性化し、活性化血液凝固第ＸＩ因子（以下、ＦＸＩａともいう。）を介して爆発的なトロンビン産生を引き起こし（増幅期）、その結果、血栓が増大することが報告されている（非特許文献１−３参照）。【０００４】
血栓塞栓性疾患の治療および／または予防には一般的に抗凝固薬剤が用いられているが、既存の抗凝固薬剤は、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血合併症という重篤な副作用が問題となっているか、あるいは出血合併症を引き起こさないために、投与量が制限され、十分な抗血栓作用を発揮していない可能性が考えられる。このような状況下で、病的血栓の成長あるいは増大を抑制し、かつ止血血栓の形成に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や血栓塞栓症の治療剤および／または予防剤が必要とされている。その標的の一つとして、近年、ＦＸＩａが注目されている。血液凝固第ＸＩ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿中セリンプロテアーゼの一つであり、活性化血液凝固第ＸＩＩ因子、トロンビン、または自身によってＦＸＩａとなる。ＦＸＩａは、古典的血液凝固カスケードにおいては内因系あるいは接触系と呼ばれる血液凝固経路の構成因子の一つであり、Ａｒｇ−ＡｌａとＡｒｇ−Ｖａｌ間のペプチド結合を選択的に切断することにより、血液凝固第ＩＸ因子を活性化する。ＦＸＩａの安全性は、血友病Ｃと呼ばれるヒトの血液凝固第ＸＩ因子欠損症において、主に術後または外傷後の軽度から中程度の出血を特徴とした観察結果から支持されている。さらに、ＦＸＩａの効果と安全性の高さについては、ヒトの血液凝固第ＸＩ因子欠損症の観察結果に加えて、血液凝固第ＸＩ因子欠損マウスを用いた実験的血栓症および出血モデルにおける実験結果およびサルまたはウサギを用いた実験的血栓症および出血モデルにおける抗血液凝固第ＸＩ因子中和抗体またはアンチセンスの実験結果から証明されている（非特許文献４−８参照）。【０００５】
以上の結果から、ＦＸＩａは抗血栓治療剤および／または予防剤を開発する上で、出血という副作用の無い非常に魅力的な標的であり、ＦＸＩａ阻害剤は出血等の望ましくない副作用を持たない、非常に強力かつ安全な抗血栓治療剤または予防剤になることが期待されている。【０００６】
ところで、特許文献１には、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンが、選択的な血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤であり、血栓塞栓疾患等の治療薬として有用であることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０９３２８５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ブラッド・コアグレーション・アンド・フィブリノリシス（Blood Coagulation and Fibrinolysis）、２００６年、第１７巻、２５１−２５７頁
【非特許文献２】サイエンス（Science）、１９９１年、第２５３巻、９０９−９１２頁
【非特許文献３】ブラッド（Blood）、２００３年、第１０２巻、９５３−９５５頁
【非特許文献４】ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００５年、第３巻、６９５−７０２頁
【非特許文献５】ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００６年、第４巻、１９８２−１９８８頁
【非特許文献６】ブラッド（Blood）、２０１２年、第１１９巻、２４０１−２４０８頁
【非特許文献７】ブラッド（Blood）、２００９年、第１１３巻、９３６−９４４頁
【非特許文献８】ジャーナル・オブ・トロンボシス・アンド・ヘモスタシス（Journal of Thrombosis and Haemostasis）、２００６年、第４巻、１４９６−１５０１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
医薬品の原薬としては、取り扱いやすく、吸湿性、経口吸収性に優れる結晶が望ましい。特許文献１に記載の（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンの物性を調べたところ、フリー体、および二塩酸塩の結晶性は著しく低いことがわかった。また、二水和物は、結晶とはなるものの、後述するように、吸湿性が高く、経口吸収性が低いことがわかった。これらのことから、結晶を形成し、医薬品として取り扱いに優れた新たな原薬形態（塩、溶媒和物または共結晶など）の取得が望まれた。したがって、本発明の課題は、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンの塩、溶媒和物または共結晶として結晶を形成し、さらには低吸湿性および／または経口吸収性に優れる原薬形態を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記の課題を解決するために検討を行い、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンが、数あるコフォーマー（coformer）の中でも特定のコフォーマー、すなわち、α−レゾルシン酸、ゲンチジン酸、ニコチンアミドおよび３−ヒドロキシ安息香酸と、結晶を形成することを見出した。また、更なる検討を重ねた結果、これらの中でも、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）（以下、化合物Ａまたは本発明化合物と略記することがある。）が、低吸湿性および／または経口吸収性に優れることを見出し、本発明を完成させた。【００１１】
本発明は、例えば下記の実施態様を提供する。
［１］（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）；
［２］結晶形態である、前記［１］記載の化合物；
［３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも２つの回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［３−１］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも3つの回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［３−２］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも4つの回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［３−３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも5つの回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［３−４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１３．３、約１４．１、約１４．７、約１５．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１８．９、約１９．３、約１９．８、約２０．６、約２０．９、約２２．４、約２２．８、約２３．２、約２４．２、約２５．０、約２５．５、約２５．８、約２６．３、約２７．２、約２７．６、約２７．９、約２８．６、約２９．５、および約３１．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する結晶形態である、前記［２］記載の化合物；
［５］図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする結晶形態である、前記［２］に記載の化合物；
［６］示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２１４℃または発熱ピーク温度が約２１５℃である結晶形態である、前記［２］〜［５］または［３−１］〜［３−４］のいずれかに記載の化合物；
［７］図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする結晶形態である、前記［６］記載の化合物；
［８］共結晶である、前記［１］〜［７］または［３−１］〜［３−４］のいずれかに記載の化合物；
［９］前記［１］〜［８］または［３−１］〜［３−４］のいずれかに記載の化合物を含有する医薬組成物；
［１０］血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤である前記［９］に記載の医薬組成物；
［１１］血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患の予防および／または治療剤である前記［９］に記載の医薬組成物；
［１２］血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患が血栓塞栓疾患である前記［１１］記載の医薬組成物；
［１３］血栓塞栓疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害、または心腔もしくは末梢循環における血栓塞栓性障害である、前記［１２］記載の医薬組成物；
［１４］血栓塞栓疾患が、脳卒中、脳血栓症、脳塞栓症、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓症および／または血栓塞栓症である、前記［１２］記載の医薬組成物；
［１５］前記［１］〜［８］または［３−１］〜［３−４］のいずれか一項に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、血栓塞栓疾患の予防および／または治療方法；
［１６］血栓塞栓疾患の予防および／または治療に使用される、前記［１］〜［８］または［３−１］〜［３−４］のいずれかに記載の化合物；
［１７］血栓塞栓疾患の予防および／または治療剤の製造のための、前記［１］〜［８］または［３−１］〜［３−４］のいずれかに記載の化合物の使用；
［１８］製造工程において酢酸エチルを用いることを特徴とする、前記［１］〜［８］または［３−１］〜［３−４］のいずれかに記載の化合物の製造方法；
［１９］下記構造式；【００１２】
【化１】
2020111268.tif 000002
【００１３】
で示される化合物；
［２０］（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンと３−ヒドロキシ安息香酸の共結晶。
［２０−１］（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）。
［２０−２］結晶である、［２０−１］記載の化合物。
［２０−３］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度の回折角（２θ）に少なくとも２つの回折ピークを有する、［２０−２］記載の結晶。
［２０−４］粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、約９．４、約１３．３、約１４．１、約１４．７、約１５．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１８．９、約１９．３、約１９．８、約２０．６、約２０．９、約２２．４、約２２．８、約２３．２、約２４．２、約２５．０、約２５．５、約２５．８、約２６．３、約２７．２、約２７．６、約２７．９、約２８．６、約２９．５、および約３１．０度の回折角（２θ）に回折ピークを有する、［２０−２］記載の結晶。
［２０−５］図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを特徴とする［２０−２］に記載の結晶。
［２０−６］示差走査熱量測定において、オンセット温度が約２１４℃または発熱ピーク温度が約２１５℃である、［２０−２］または［２０−３］に記載の結晶。
［２０−７］図１０に示される示差走査熱量測定チャートを特徴とする［２０−６］記載の結晶。
［２０−８］共結晶である、［２０−１］記載の化合物。
［２０−９］共結晶である、［２０−１］〜［２０−７］のいずれか一項に記載の結晶。
［２０−１０］［２０−１］に記載の化合物または［２０−２］に記載の結晶を含有する医薬組成物。
［２０−１１］血液凝固第ＸＩａ因子阻害剤である［２０−１０］に記載の医薬組成物。
［２０−１２］血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患の予防および／または治療剤である［２０−１０］に記載の医薬組成物。
［２０−１３］血液凝固第ＸＩａ因子関連疾患が血栓塞栓疾患である［２０−１２］記載の医薬組成物。
［２０−１４］血栓塞栓疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害、または心腔もしくは末梢循環における血栓塞栓性障害である、［２０−１３］記載の医薬組成物。
［２０−１５］血栓塞栓疾患が、脳卒中、脳血栓症、脳塞栓症、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓症および／または血栓塞栓症である、［２０−１３］記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１４】
化合物Ａは結晶を形成し、かつ低吸湿性および／または経口吸収性に優れた医薬品原薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１（１１）の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図２】実施例２の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図３】実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図４】実施例４の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図５】実施例５の化合物の粉末Ｘ線回折スペクトルチャートを表す（縦軸は強度（counts）を表し、横軸は２θ（度）を表す。）。
【図６】実施例１（１１）の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図７】実施例２の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図８】実施例３の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図９】実施例４の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図１０】実施例５の化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを表す（縦軸は熱流束（W/ｇ）を表し、横軸は温度（℃）を表す。）。
【図１１】実施例１（１１）の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。
【図１２】実施例２の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。
【図１３】実施例３の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。
【図１４】実施例４の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。
【図１５】実施例５の化合物の熱重量測定（ＴＧ）チャートを表す（横軸に、縦軸は重量の変化率（Weight（％））を表し、横軸は温度（Temperature（℃））を表す。）。
【図１６】実施例１（１１）の化合物（２水和物）、実施例２の化合物（RES）、実施例３の化合物（GEN）、実施例４の化合物（NIA）、および実施例５の化合物（3HBA）の等温吸着曲線を表す（縦軸は乾燥質量の変化（％）を表し、横軸は相対湿度（ＲＨ）（％）を表す。）。
【図１７】実施例１（１１）の化合物（２水和物）、実施例４の化合物（NIA）、および実施例５の化合物（3HBA）の共結晶のサル経口投与時（1mg/kg）の血中濃度推移を表す（縦軸は血漿中の化合物濃度（ng/mL）を表し、横軸は時間（h）を表す。）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンとは、以下の構造式
【００１７】
【化２】
2020111268.tif 000003
【００１８】
（式中、記号
【００１９】
【化３】
2020111268.tif 000004
【００２０】
は、α配置を表し、
【００２１】
【化４】
2020111268.tif 000005
【００２２】
は、β配置を表す。）で表される化合物を意味する。
【００２３】
また、上記の構造式で表される化合物は、特許文献１の実施例２（１０）に記載のように、（３Ｓ）−３−[２−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノンと命名することもできる。
【００２４】
本発明において、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）とは、以下の構造式
【００２５】
【化５】
2020111268.tif 000006
【００２６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物を意味する。
【００２７】
また、上記の構造式で表される化合物は、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１：１）、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン  一−３−ヒドロキシ安息香酸和物、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン  ３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン  ３−ヒドロキシ安息香酸  （１：１）、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−一−３−ヒドロキシ安息香酸和物、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン・３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン・３−ヒドロキシ安息香酸  （１：１）、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン・一−３−ヒドロキシ安息香酸和物、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン  ３−ヒドロキシ安息香酸、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン・３−ヒドロキシ安息香酸、
（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン３−ヒドロキシ安息香酸、または、
(3S)-3-[2-(6-Amino-2-fluoropyridin-3-yl)-4-fluoro-1H-imidazol-5-yl]-7-[5-chloro-2-(1H-tetrazol-1-yl)phenyl]-2,3-dihydroindolizin-5(1H)-one mono-3-hydroxybenzoate
と命名することもできる。
【００２８】
化合物名の表記上、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンと３−ヒドロキシ安息香酸の間のハイフン（−）は、下記表１のとおり、全角ダッシュ（em Dash）で表される場合もあるし、二連ハイフン（--）で表される場合もある。
【００２９】
【表１】
2020111268.tif 000007
【００３０】
化合物Ａのある形態としては、例えば付加物である。付加物とは、二つの別の分子（Ａ）と（Ｂ）が、結合の性質は変化しているがどちらの分子も原子の増減がないような形で直接結合（付加）することにより生じた新たな化学種（ＡＢ）を意味する。付加物には、塩や共結晶が含まれる。
【００３１】
化合物Ａは、一実施形態において（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンと３−ヒドロキシ安息香酸との付加物である。
【００３２】
化合物Ａは、一実施形態において（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンと３−ヒドロキシ安息香酸との共結晶である。化合物Ａは、以下の（a）および（b）の少なくとも一つの物理化学データによって特徴づけられる。好ましくは、（a）および（b）の両方の物理化学データによって特徴づけられる。（a）（i）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトル、（ii）図５に示される粉末Ｘ線回折スペクトルの回折角（２θ）、（iii）表６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）（約９．４、約１３．３、約１４．１、約１４．７、約１５．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１７．７、約１８．０、約１８．４、約１８．９、約１９．３、約１９．８、約２０．６、約２０．９、約２２．４、約２２．８、約２３．２、約２４．２、約２５．０、約２５．５、約２５．８、約２６．３、約２７．２、約２７．６、約２７．９、約２８．６、約２９．５、および約３１．０度）を有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（iｖ）表６に示される回折角（２θ）と実質的に同じ回折角（２θ）から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、または（ｖ）約９．４、約１４．１、約１５．８、約１６．５、約１７．４、約１８．４、約２０．６、および約２２．４度から選択される回折角（２θ）に少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは５つ超のピークを有する粉末Ｘ線回折スペクトル、（ｂ）図１０に示される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、またはオンセット温度が約２１４℃または発熱ピーク温度が約２１５℃である発熱ピークを有する。
【００３３】
［同位体標識化］
化合物Ａは、１つ以上の原子を同位元素で置換されていてもよく、同位体標識された化合物Ａ、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物Ａは、薬物および／または基質の組織分布研究等において有用である。上記同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等が挙げられる。
【００３４】
［毒性］
化合物Ａの毒性は低いものであるため、安全に使用することができる。
【００３５】
［医薬品への適用］
化合物Ａは、強力なＦＸＩａ阻害活性を有する。したがって、本発明化合物は血栓塞栓性疾患、例えば、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、動脈性脳血管血栓塞栓性障害、静脈性脳血管血栓塞栓性障害、および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害の予防および／または治療に有用である。
【００３６】
動脈性心血管血栓塞栓性障害としては、例えば、冠動脈疾患、虚血性心筋症、急性冠症候群、冠状動脈血栓症、不安定狭心症および非Ｑ波心筋梗塞の虚血性合併症、医学的に管理されるか、もしくは経皮的冠インターベンションを伴うＳＴ上昇型および／または非ＳＴ上昇型急性心筋梗塞、安定（労作性）狭心症等の狭心症、異型狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞（初回心筋梗塞または再発性心筋梗塞等）、急性心筋梗塞、冠動脈バイパス手術後の血管再閉塞および狭窄、経皮経管的血管形成術、心臓／経冠動脈ステント留置手術後や冠動脈のための血栓溶解療法後の再閉塞および狭窄または虚血性突然死等が挙げられる。
【００３７】
静脈性心血管血栓塞栓性疾患としては、例えば、主要な一般外科手術、腹部手術、人工股関節置換術、膝関節置換術、股関節骨折手術、多発骨折、多発外傷、外傷、脊髄損傷、火傷における、もしくは重症管理室入室時における深部静脈血栓症（ＤＶＴ）および／または肺塞栓症（ＰＥ）、身体活動が著しく制限された急性内科疾患患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥ、癌化学療法施行患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥ、脳卒中患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥ、ＰＥの有無にかかわらない症候性または無症候性のＤＶＴ等が挙げられる。
【００３８】
動脈性脳血管血栓塞栓性障害としては、例えば、脳卒中、虚血性脳卒中、脳梗塞急性期、非弁膜症性心房細動または弁膜症性心房細動患者における脳卒中、大脳動脈血栓症、脳梗塞、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、ラクナ梗塞、アテローム性血栓性脳梗塞、Branch atheromatous disease（ＢＡＤ）、大脳動脈塞栓症、脳血栓症、脳血管障害、無症候性脳梗塞または脳血管性認知症等が挙げられる。
【００３９】
静脈性脳血管血栓塞栓性障害としては、例えば、頭蓋内静脈血栓症、脳塞栓症、脳血栓症、脳静脈洞血栓症、頭蓋内静脈洞血栓症または海綿静脈洞血栓症等が挙げられる。
【００４０】
心腔または末梢循環における血栓塞栓性疾患としては、静脈血栓症、全身性静脈血栓塞栓症、再発性静脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、非弁膜症および弁膜症性心房細動、心原性塞栓症、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、慢性閉塞性肺疾患、抗リン脂質抗体症候群、肝塞栓症、肝中心静脈閉塞症（ＶＯＤ）、腎臓塞栓症、腎静脈血栓症、腎動脈閉塞、膜性腎症または巣状糸球体硬化症による難治性ネフローゼ、脾静脈血栓症、上腸間膜動脈閉塞症、門脈血栓症、網膜静脈閉塞症、アテローム性動脈硬化症、アテローム血栓症、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、末梢動脈疾患、動脈塞栓症、糖尿病およびメタボリック症候群およびそれらの続発症、または血栓形成を促進する人工物（医療用インプラント、医療用デバイス、カテーテル、ステント、人工心臓弁、人工心肺または血液透析器等）の表面に血液が曝露される治療により引き起こされる血栓症等が挙げられる。
【００４１】
血栓塞栓性疾患として好ましくは、冠動脈疾患、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞（初回心筋梗塞または再発性心筋梗塞等）、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、門脈血栓症、肺塞栓症、肺梗塞、肝塞栓症、肝中心静脈閉塞症（ＶＯＤ）／類洞閉塞症候群（ＳОＳ）、血栓性微小血管障害症（ＴＭＡ）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、抗リン脂質抗体症候群、冠動脈バイパス移植（グラフト）手術に起因する血栓症または血栓症を促進する人工物（医療用インプラント、医療用デバイス、カテーテル、ステント、人工心臓弁、人工心肺または血液透析器等）の表面に血液が曝露される治療により起こる血栓症等が挙げられる。
【００４２】
本明細書において、心房細動、アテローム性硬化症または敗血症には、心房細動、アテローム性硬化症または敗血症により引き起こされる血栓塞栓性疾患が含まれる。
【００４３】
血栓塞栓性疾患としてより好ましくは、脳卒中、脳血栓症、脳塞栓症、静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓症および／または血栓塞栓症が挙げられる。
【００４４】
静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）には、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）または深部静脈血栓症を伴う肺塞栓症が含まれる。ＶＴＥの予防および／または治療には、深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療および／または再発抑制、下肢整形外科手術（人工膝関節全置換術、人工股関節全置換術又は股関節骨折術等）施行患者のＶＴＥの発症抑性、身体活動が著しく制限された急性内科疾患患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥの発症抑制、腹部外科手術施行患者の術中および／または術後におけるＶＴＥの発症抑制、癌化学療法施行患者におけるＤＶＴおよび／またはＰＥの発症抑制が含まれる。
【００４５】
虚血性脳卒中の予防および／または治療には、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制および／または治療、塞栓源を特定できない塞栓性脳卒中（ＥＳＵＳ）患者における再発性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制および／または治療、急性冠症候群（ＡＣＳ）を合併した心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制および／または治療、慢性腎臓病（ＣＫＤ）または末期腎不全を伴う心房細動患者における虚血性脳卒中および全身性塞栓症の発症抑制および／または治療、Ｂｒａｎｃｈ  ａｔｈｅｒｏｍａｔｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＢＡＤ）の再発抑制および／または治療、虚血性脳卒中（心原性脳塞栓症を除く）後の再発抑制および／または治療が含まれる。
【００４６】
血栓形成を促進する人工物表面に血液が暴露される治療により引き起こされる血栓塞栓性疾患の予防および／または治療には、人工弁置換術施行患者の血栓塞栓性疾患の予防および／または治療、植込型、全置換型、経皮的、あるいは体外設置型等の補助人工心臓の装着患者の血栓塞栓性疾患の予防および／または治療、冠動脈ステント留置患者の血栓塞栓性疾患の予防および／または治療が含まれる。
【００４７】
急性冠症候群（ＡＣＳ）、冠動脈疾患、末梢動脈疾患の予防および／または治療には、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者における心血管イベントの抑制、冠動脈疾患または末梢動脈疾患患者における心血管イベントの抑制、心血管リスクの高い糖尿病患者（より好ましくは、２型糖尿病患者）における心血管イベントの抑制が含まれる。
【００４８】
また、化合物Ａは血漿カリクレイン阻害作用を有するため、血漿カリクレインが関与する疾患の予防および／または治療に有用である。
【００４９】
血漿カリクレインが関与する疾患としては、例えば、網膜症、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、増殖性および非増殖性網膜症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、血腫の予防および／または治療、血管透過性増加と関連する障害、浮腫関連疾患、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）、臨床的に重要な黄斑浮腫（ＣＳＭＥ）、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、網膜浮腫、神経膠原関連浮腫、脳浮腫、リンパ浮腫、血管浮腫、外傷性脳障害、出血性卒中、脳内出血、脳動脈瘤、動静脈奇形、脊髄損傷、虚血再灌流傷害、虚血、脳虚血、疼痛、炎症要素を伴う障害、脳炎、多発性硬化症、掻痒、関節炎、炎症性腸疾患、痛風、乾癬、星状細胞活性化関連疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、癲癇、本態性高血圧、糖尿病または高脂血症と関連する血圧上昇、腎不全、慢性腎疾患、心不全、タンパク尿または手術時の失血等が挙げられる。
【００５０】
血漿カリクレインが関与する疾患として好ましくは、浮腫関連疾患、遺伝性血管浮腫、黄斑浮腫、脳浮腫、網膜症、虚血再灌流傷害に関連する浮腫形成、心肺バイパスまたは冠動脈バイパス移植などの手術中の失血が挙げられる。
【００５１】
化合物Ａを医薬適用するにあたっては、本発明化合物を単剤として用いるだけではなく、例えば、
（１）その予防、治療および／または症状改善効果の補完および／または増強、
（２）その動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
（３）その副作用の軽減のために、他の有効成分、例えば、以下に列挙するような薬剤等と組み合わせて用いてもよい。
【００５２】
化合物Ａを血栓塞栓性疾患の予防および／または治療に用いる場合、化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤としては、例えば、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、ステロイドまたはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００５３】
抗凝固剤として、トロンビン阻害剤、アンチトロンビンＩＩＩ活性化剤、ヘパリン補因子ＩＩ活性化剤、他のＦＸＩａ阻害剤、血漿および／または組織カリクレイン阻害剤、プラスミノゲン活性化抑制因子（ＰＡＩ−１）阻害剤、トロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩ）阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＶＩＩＩａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第ＸＩＩａ因子阻害剤、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００５４】
抗血小板剤として、ＧＰＩＩ／ＩＩＩａ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ−１）アンタゴニスト、ＰＡＲ−４アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、他のホスホジエステラーゼ阻害剤、Ｐ２Ｘ１アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニスト、トロンボキサン受容体拮抗剤、トロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−１阻害剤、ホスホリパーゼＤ１阻害剤、ホスホリパーゼＤ２阻害剤、ホスホリパーゼＤ阻害剤、糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）アンタゴニスト、糖タンパク質Ｉｂ（ＧＰＩＢ）アンタゴニスト、ＧＡＳ６アンタゴニスト、アスピリン、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００５５】
化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤として、好ましくは、抗血小板剤である。
【００５６】
抗血小板剤として、好ましくは、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロール、カングレロール、エリノグレル、シロスタゾール、サルポグレラート、イロプロスト、ベラプロスト、リマプロストおよび／またはアスピリン、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００５７】
化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤として、好ましくは、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、エノキサパリン、ダルテパリン、ベミパリン、チンザパリン、セミュロパリン  ナトリウム（ＡＶＥ−５０２６）、ダナパロイド、合成五糖、フォンダパリヌクス、ヒルジン、ジスルファトヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、デシルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナマート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロール、カングレロール、エリノグレル、シロスタゾール、サルポグレラート、イロプロスト、ベラプロスト、リマプロスト、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ダビガトラン、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ダレキサバン、ベトリキサバン、TAK−442、組織プラスミノゲン活性化因子、改変型組織プラスミノゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ガベキサート、メシル酸ガベキサート、ナファモスタット、シベレスタット、シベレスタットナトリウム水和物、アルベレスタット（ＡＺＤ−９６６８）、ＺＤ−８３２１/０８９２、ＩＣＩ−２００８８０、ヒトエラフィン（ｔｉｐｒｅｌｅｓｔａｔ）、エラフィン、α１−アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）、コルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロン、またはそれらの組み合わせである。
【００５８】
別の実施形態において、化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤としては、例えば、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、水素ナトリウム交換輸送体阻害剤、抗不整脈剤、抗動脈硬化剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗血栓剤、血栓溶解剤、フィブリノーゲン拮抗剤、利尿降圧剤、ＡＴＰアーゼ阻害剤、電解質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病剤、プロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、抗炎症剤、抗酸化剤、血管新生モジュレーター、骨粗鬆症治療剤、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安剤、抗精神病剤、抗増殖剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍および胃食道逆流症剤、成長ホルモン剤および／または成長ホルモン分泌促進物質、甲状腺模倣薬、抗感染剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、コレステロール／脂質異常症治療薬および脂質プロフィール改善療法、および模擬的虚血性のプレコンディショニングおよび／または気絶心筋剤、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００５９】
別の実施形態において、化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤としては、例えば、さらに抗不整脈剤、抗高血圧剤、抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤、線維素溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質低下剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、抗炎症剤、またはそれらの組み合わせ等が挙げられる。
【００６０】
抗不整脈剤としては、ＩＫｕｒ阻害薬、エラスターゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、ステロイド等が挙げられる。
【００６１】
抗高血圧剤としては、ＡＣＥ阻害薬、ＡＴ−１受容体拮抗薬、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＥＴＡ受容体アンタゴニスト、デュアルＥＴＡ／ＡＴ−１受容体拮抗薬、バソペプチダーゼ阻害剤等が挙げられる。
【００６２】
好ましい実施形態において、化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤としては、抗血小板剤またはそれらの組み合わせである。
化合物Ａと組み合わせて用いられる薬剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、別々の製剤を同一投与経路または別投与系路で投与する形態をとってもよい。別々の製剤を投与する場合は、必ずしも同時投与である必要はなく、必要に応じて投与に時間差を設けてもよい。また、投与に時間差を設ける場合、投与の順序に特に制限はなく、望む薬効が得られるように適宜調節すればよい。
化合物Ａと組み合わせて用いられるこれら他の薬剤の投与量は、その薬剤もしくは類似薬の臨床上用いられている用量を基準に適宜増減することができる。また、本発明化合物と他の薬剤との配合比は、投与対象の年齢や体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状等を考慮して適宜調節することができる。おおむね、１重量部の本発明化合物に対して、他の薬剤を０．０１乃至１００重量部組み合わせればよい。他の薬剤は複数のものを用いてもよい。また、他の薬剤は、上に列挙したもののほか、それと同一メカニズムを有する薬物であってもよい。このような薬物には、現在までに見出されているものだけでなく、今後見出されるものも含まれる。
【００６３】
化合物Ａは、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（硝子体内注射剤、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【００６４】
経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【００６５】
経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
【００６６】
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるものを単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【００６７】
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【００６８】
化合物Ａまたは化合物Ａと他の薬剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるかまたは成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるかまたは一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【００６９】
本発明において、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン、もしくはその塩、溶媒和物、または共結晶等は、例えば後記する実施例、これらに準ずる方法に従って製造することが出来る。なお、再結晶を行う際、種晶は、使用しても、または使用しなくてもよい。
【実施例】
【００７０】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００７１】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるかまたはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。【００７２】
以下の実施例におけるＬＣ／ＭＳ分析で用いられた測定時間、溶媒およびカラム条件を以下に示す。なお、tRは保持時間を意味する。
条件ａ．カラムＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、２．０ｍｍｘ３０ｍｍ、１．９μｍ；カラム温度３０℃；移動相（Ａ液）０．１％トリフルオロ酢酸水溶液および（Ｂ液）０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；分析時間１．５分；グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
条件ｂ．カラムＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（登録商標）  ＢＥＨ  Ｃ１８、 ２．１ｍｍ ｘ ３０ｍｍ、 １．７ μｍ；カラム温度４０℃；移動相（Ａ液）０．１％ギ酸水溶液および（Ｂ液）０．１％ギ酸アセトニトリル溶液；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ；分析時間１．５分；グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、０．１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、１．４１分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５），１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）【００７３】
［実験例］
実施例１（１）：６−フルオロ−５−ヨード−２−ピリジナミン
Ｎ−ヨードスクシンイミド（56.5ｇ）を氷冷下、６−フルオロ−２−ピリジナミン（25.6ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（200ｍＬ）溶液に分割投入（３回）した。室温で３時間撹拌した後、反応液に市水（0.5Ｌ）を加えた。酢酸エチル/ヘキサン（1/1、300ｍＬ）で３回抽出し、有機層を飽和亜硫酸水溶液（0.5Ｌ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（0.5Ｌ、２回）、市水（0.5Ｌ）、飽和食塩水（0.5Ｌ）で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣にヘキサン/酢酸エチル（3/1、150ｍＬ）を加え、室温下スラリー洗浄し、ろ過した。得られた固体を乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（36.7ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）。【００７４】
実施例１（２）：ビス（２−メチル−２−プロパニル）  （６−フルオロ−５−ヨード−２−ピリジニル）イミドジカルボナート
実施例１（１）で製造した化合物（36.7ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（0.9ｇ）のアセトニトリル（300ｍＬ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（74.0ｇ）のアセトニトリル（100ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（500ｍＬ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液（400ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（200ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→１０：９０）し、以下の物性値を有する標題化合物（45.06ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 8.14 (t, 1H), 7.03 (dd, 1H), 1.47 (s, 18H)。【００７５】
実施例１（３）：２−メチル−２−プロパニル  （５−シアノ−６−フルオロ−２−ピリジニル）カルバマート
実施例１（２）で製造した化合物（9.1ｇ）、シアン化亜鉛（II）（7.32ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（1.2ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（60ｍＬ）溶液を減圧下脱気した。マイクロウェーブ照射下、１３０℃で１時間撹拌した後、放冷した。反応溶液を酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈した後、セライトろ過により不溶物を除去し、不溶物を酢酸エチル（50ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分液し、水層を酢酸エチル（100ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５→８０：２０）することで以下の物性値を有する標題化合物（2.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.25（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）。【００７６】
実施例１（４）：２−メチル−２−プロパニル  [６−フルオロ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−ピリジニル]カルバマート
実施例１（３）で製造した化合物（1.56ｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（0.91ｇ）のエタノール（40ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（2.84ｍＬ）を加え、４０℃で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（50ｍＬ）に溶解した。市水（50ｍＬ）を加え、洗浄した後、有機層を乾燥後、濃縮し、以下の物性値を有する未精製の標題化合物（1.93ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.60分; MS (ES+) m/z 271 (M+H) (条件a)。【００７７】
実施例１（５）：２−メチル−２−プロパニル  （５−カルバミミドイル−６−フルオロ−２−ピリジニル）カルバマート  酢酸塩
実施例１（４）で製造した化合物（1.93ｇ）の酢酸（10ｍＬ）溶液に無水酢酸（0.75ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水酸化パラジウム（II）（20％、250ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、以下の物性値を有する未精製の標題化合物（2.99ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.59分; MS (ES+) m/z 255 (M+H) (条件a)。【００７８】
実施例１（６）：２−メチル−２−プロパニル  （５−カルバミミドイル−６−フルオロ−２−ピリジニル）カルバマート  塩酸塩
実施例１（５）で製造した化合物（2.6ｇ）のメタノール（10ｍＬ）溶液に10％塩化水素/メタノール（6.5ｍＬ）溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液にトルエンを加え濃縮し、以下の物性値を有する未精製の標題化合物（2.63ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.58分; MS (ES+) m/z 255 (M+H) (条件a)。【００７９】
実施例１（７）：（３Ｓ）−３−（クロロアセチル）−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン
（３Ｓ）−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）フェニル］−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−３−カルボン酸（国際公開第２０１３／０９３４８４号パンフレットの実施例９に記載）（3.0ｇ）のジクロロメタン（15ｍＬ）溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（1.33ｍＬ）を氷冷下加え、０℃にて４０分間撹拌した。トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍヘキサン溶液、8.4ｍＬ）を加えた後、さらに０℃で１時間撹拌した。濃塩酸（0.87ｍＬ）を氷冷下加え、室温で２０分撹拌した。反応液に市水（50ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（50ｍＬ）で２回抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０→１００：０）し、以下の物性値を有する標題化合物（2.32ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.80分; MS (ES+) m/z 390 (M+H) (条件a)。【００８０】
実施例１（８）：２−メチル−２−プロパニル  [５−（５−｛７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−インドリジニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−ピリジニル]カルバマート
実施例１（６）で製造した化合物（1.5ｇ）および実施例１（７）で製造した化合物（1.0ｇ）のアセトニトリル（50ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（0.70ｇ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（100ｍＬ）で希釈した後、市水（100ｍＬ）、飽和食塩水（200ｍＬ）で洗浄し、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０、続いてメタノール：酢酸エチル＝５：９５）し、以下の物性値を有する標題化合物（1.11ｇ）を得た。
LC/MS tR 0.81分; MS (ES+) m/z 590 (M+H) (条件a)。【００８１】
実施例１（９）：２−メチル−２−プロパニル  [５−（５−｛（３Ｓ）−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−インドリジニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−ピリジニル]カルバマートおよび２−メチル−２−プロパニル  [５−（５−｛（３Ｒ）−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−３−インドリジニル｝−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−フルオロ−２−ピリジニル]カルバマート
実施例１（８）で製造した化合物（264ｍｇ）および炭酸ナトリウム（118ｍｇ）のアセトニトリル（10ｍＬ）／テトラヒドロフラン（5ｍＬ）懸濁液に、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ビス（テトラフルオロボラート）（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））（95ｍｇ）を加え氷／食塩浴にて冷却下で３時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（20ｍＬ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（40ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（50ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（アミノシリカ、酢酸エチル：ヘキサン＝５０：５０→１００：０、続いてメタノール：酢酸エチル＝５：９５）し、実施例２（９）のＳ体化合物とＲ体化合物の混合物（71.2ｍｇ）を得た。得られた混合物（20ｍｇ）を光学分割（DAICEL、CHIRALFLASH（登録商標）IC カラム、（粒子径：20μｍ；カラム長：100 x 30 mm I.D.）流速：２４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：室温；移動相（Ａ）：アセトニトリル；移動相（Ｂ）：メタノール；イソクラティック（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）＝９０：１０）２０分；検出器：ＵＶ  Yamazen UV-254W UV-Detector）によって精製し、標題化合物（実施例１（９）のＳ体化合物：7.9ｍｇ、実施例１（９）のＲ体化合物：7.7ｍｇ）を得た。なお、上記条件により光学分割した際における標題化合物の保持時間は、それぞれ１３分（実施例１（９）のＳ体化合物）および９．５分（実施例１（９）のＲ体化合物）であった。【００８２】
それぞれの標題化合物を下記括弧内の液体クロマトグラフィー条件により分析した際における物性値を以下に示す。
実施例１（９）のＳ体化合物：
LC tR 10.4分（カラムDAICEL CHIRALPAK（登録商標） IC 5μｍ 4.6ｍｍ×250ｍｍ、移動相アセトニトリル／メタノール＝９０／１０、流速1.0ｍＬ／ｍｉｎ）。
実施例１（９）のＲ体化合物：
LC tR 7.95分（カラムDAICEL CHIRALPAK（登録商標） IC 5μｍ 4.6ｍｍ×250ｍｍ、移動相アセトニトリル／メタノール＝９０／１０、流速1.0ｍＬ／ｍｉｎ）。【００８３】
実施例１（１０）：（３Ｓ）−３−[２−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン【００８４】
【化６】
2020111268.tif 000008
【００８５】
実施例１（９）のＳ体化合物（436ｍｇ）の酢酸エチル（6ｍＬ）懸濁液に濃塩酸（2ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（10ｍＬ）で再溶解した。その溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ｍＬ）を加え、酢酸エチル （20ｍＬ、2回）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製（アミノシリカ、メタノール：酢酸エチル＝０：１００→５：９５）し、以下の物性値を有する標題化合物（321ｍｇ）を得た。また本化合物の絶対立体配置は、本化合物とＦＸＩａとの複合体の単結晶を用いて、Ｘ線結晶構造解析により決定した。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（メタノール：酢酸エチル＝５：９５）；
1H-NMR (CD3OD): δ 9.31 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.39-3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 2H);
LC tR 22.5分（カラムDAICEL CHIRALPAK（登録商標） IC 5μｍ 4.6ｍｍ×250ｍｍ、移動相ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０、流速1.0ｍＬ／ｍｉｎ）；
［α］25D＝+44.1°(CH3OH、c=1.00)。【００８６】
実施例１（１１）：（３Ｓ）−３−[２−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン  二水和物【００８７】
【化７】
2020111268.tif 000009
【００８８】
実施例１（１０）の化合物（100ｍｇ）をアセトニトリル（1.0ｍＬ）及び水（0.018ｍＬ）に７５℃にて加熱溶解させ、その後４０℃にて２時間撹拌、室温で３０分撹拌し、生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで標題化合物（76ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ 9.31 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.83 (dd, 1H), 3.39 - 3.06 (m, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 2H)；
LC/MS tR 0.82分;MS(ES+) m/z 508(M+H) (条件a)。【００８９】
実施例１（１２）：（３Ｒ）−３−[２−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン
実施例１（９）のＳ体化合物の代わりに、実施例１（９）のＲ体化合物を用いて、実施例１（１０）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ9.31 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 3H), 6.44 (dd, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.84 (dd, 1H), 3.37-3.06 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H)。【００９０】
実施例１（１３）：（３Ｒ）−３−[２−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン  二水和物
実施例１（１０）の化合物の代わりに、実施例１（１２）の化合物を用いて、実施例１（１１）と同様の操作を行い、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
1H- NMR (DMSO-d6): δ 11.70 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 4H), 6.75 (brs, 2H), 6.38 (dd, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.92 (s, 1H) , 5.69 (dd, 1H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.50 - 2.24 (m, 2H)。【００９１】
［結晶化検討］
実施例１（１０）の化合物の結晶化検討を行った。なお、以下の検討において、光学異性が結果に影響を与えない実験については、実施例１（１２）または実施例１（１３）の化合物を用いて行ったものもある。【００９２】
先ず、実施例１（１０）の化合物を用いて、実施例１（１０）の化合物の塩の結晶化の可能性を検討した。
１１種類の酸性（塩酸（１当量）、硫酸（１当量）、メタンスルホン酸（１当量）、４−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸（１当量）、イセチオン酸（１当量）、エタンジスルホン酸（１／２当量）、１，５−ナフタレンジスルホン酸（１／２当量）、シクラミン酸（１当量）、硝酸（１当量））を用い、１２種類の溶媒（メタノール、エタノール，２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン、水）を用い、自動結晶化装置（Freeslate製Core Module(X)）の蒸発濃縮法（４０℃加熱、室温蒸発）にて、実施例１（１０）の化合物の塩の結晶化を検討した。
本検討の結果、種々の上記条件において、実施例１（１０）の化合物の塩の結晶として得られたものはなかった。【００９３】
次いで、フリー体（実施例１（１０）の化合物）としての結晶化検討を行った。
実施例１（１３）の化合物を用いて，５１種類の溶媒（メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチル  tert-ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、ヘプタン、トルエン、ジクロロメタン、水、１，４−ジオキサン、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、フルオロベンゼン、ブチロニトリル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジクロロエタン、炭酸ジメチル、ピリジン、１，２−ジメトキシエタン、tert-アミルアルコール、シクロヘキサン、トリエチルアミン、２，２，２−トリフルオロエタノール、オクタン、２−ヘキサノン、酢酸ブチル、シクロペンタノン、3−メチル−1-ブタノール、クロロベンゼン、２−エトキシエタノール、クメン、アニソール、N，N−ジメチルホルムアミド、メシチレン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、ホルムアミド）を用い、自動結晶化装置（Freeslate製Core Module(X)）を用いて、フリー体の結晶化を検討した。結晶化方法として、スラリー法（２５℃および４０℃）、沈殿法（室温析出）、蒸発濃縮法（４０℃または８０℃加熱、室温蒸発）の３条件を設定し、溶媒・結晶化方法を組み合せて、各塩に対して５７６通りの結晶化条件を設定した。【００９４】
本検討の結果、実施例１（１２）として、結晶性良好な結晶として得られたのは、二水和物のみ（実施例１（１３））であった。本データから、この鏡像体である実施例１（１０）の化合物においても、結晶性良好な結晶は２水和物のみ（実施例１（１１））となるが、実施例１（１１）の化合物は、後述するように吸湿性が高いこと、および経口吸収性が低いことから、このまま医薬品の原薬として選択することはできないことが分かった。
これまでの塩およびフリー体検討で課題に合致する結晶を得ることができなかったことから、さらに、以下のように、実施例１（１０）の化合物の共結晶の結晶化検討を行った。【００９５】
実施例１（１３）の化合物を用いて、共結晶の結晶化の可能性を検討した。
６０種類の試薬（シュウ酸、フマル酸、アジピン酸、L−酒石酸、D−酒石酸、安息香酸、２−ヒドロキシ安息香酸、３−ヒドロキシ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、サッカリン、オロト酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、Ｌ-ピログルタミン酸、Ｄ-ピログルタミン酸、ベンズアミド、エチルマルトール、ニコチンアミド、グリコール酸、ソルビン酸、Ｌ−カンファー酸、Ｄ−カンファー酸、尿素、タウリン、マロン酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸、マレイン酸、アントラニル酸、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−ラクトアミド、Ｄ−ラクトアミド、グリシン、Ｌ−トリプトファン、Ｄ−トリプトファン、Ｎ−アセチルグリシン、Ｌ−バリン、Ｄ−バリン、アスコルビン酸、クエン酸、グルタル酸、エリソルビン酸、ガラクタル酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、ソルビトール、ｍｙｏ−イノシトール、グルクロン酸、セバシン酸、コハク酸、Ｄ−ヒスチジン）を用い、６種類の溶媒（メタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン）を用い、自動結晶化装置（Freeslate製Core Module(X)）の蒸発濃縮法（４０℃加熱、室温蒸発）にて、共結晶の結晶化を検討した。【００９６】
本検討の結果、種々の上記条件において、３，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、ニコチンアミド、および３−ヒドロキシ安息香酸（以下、それぞれ、RES、GEN、NIA、および３HBAと略記することがある。）の４種類のカウンターのみ、結晶を形成した。３HBAについては、２種類の結晶を形成した。下記に示す通り、４種類のカウンターのうち、RES、GENにおいては示差走査熱量測定、熱重量測定の物性データから吸湿性が懸念された。一方で、NIA、および３HBAについてはその懸念が少なかったことから、Ｓ体を作成し、以降の実験に供した。【００９７】
実施例２：（３Ｒ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−α−レゾルシン酸  （２／１）
実施例１（１３）の化合物（20mg）にα−レゾルシン酸（2.83mｇ）とアセトニトリル（100μＬ）を加え、25℃で1日間撹拌した。生じた析出物を濾取し、ドラフト内で乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 11.70, 9.65, 9.13, 7.86 - 7.75, 7.14 - 7.13, 6.96 - 6.92, 6.78 - 6.75, 6.40 - 6.36, 6.00, 5.92, 5.71, 5.68, 3.32, 3.20 - 2.93, 2.27 - 2.20。【００９８】
実施例３：（３Ｒ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−ゲンチジン酸  （２／１）
実施例１（１３）の化合物（20mg）にゲンチジン酸（2.83mｇ）とアセトニトリル（100μＬ）を加え、25℃で1日間撹拌した。生じた析出物を濾取し減圧乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物の結晶を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.67, 11.70, 9.65, 9.53, 7.89 - 7.75, 6.78 - 6.75, 6.40 - 6.37, 6.00, 5.92, 5.71 - 5.68, 3.32, 3.17 - 2.93, 2.26 - 2.20。【００９９】
実施例４：（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−ニコチンアミド  （２／１）
実施例１（１１）の化合物（500ｍｇ）をニコチンアミド（56.1ｍｇ）、アセトニトリル（5ｍＬ）と混合し、25℃で1日間撹拌した。生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで、以下の物性値を有する標題化合物（465ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ11.71, 9.65, 9.11- 8.89, 8.79 - 8.60, 8.24 - 8.09, 7.90 - 7.72, 7.61, 7.53 - 7.44, 6.75, 6.38, 6.00, 5.93, 5.74 - 5.65, 3.20 - 2.93, 2.29 - 2.19。【０１００】
実施例５：（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）【０１０１】
【化８】
2020111268.tif 000010
【０１０２】
実施例１（１１）の化合物（500ｍｇ）を3−ヒドロキシ安息香酸（127.0ｍｇ）、酢酸エチル（5ｍＬ）と混合し、25℃で1日間撹拌した。生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで、以下の物性値を有する標題化合物（529ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 12.82, 11.71, 9.73, 9.65, 7.90 - 7.72, 7.40 - 7.22, 7.02 - 6.93, 6.75, 6.38, 6.00, 5.92, 5.74 - 5.65, 3.20 - 2.93, 2.29 - 2.19。【０１０３】
実施例６：（３Ｒ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （２／１）
実施例１（１２）の化合物（500ｍｇ）を3−ヒドロキシ安息香酸（63.5ｍｇ）、アセトニトリル（5ｍＬ）と混合し、25℃で1日間撹拌した。生成した析出物を濾取し減圧乾燥させることで、以下の物性値を有する標題化合物（508ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): 11.70, 9.73, 9.65, 7.89 - 7.75, 7.35 - 7.27, 7.00 - 6.96, 6.75, 6.38, 6.00, 5.92, 5.70 - 5.68, 3.32, 3.17 - 2.93。【０１０４】
[物性データの測定]
結晶が取得できた実施例１（１１）、２、３、４、および５の化合物について、下記の条件で物性データを測定した。
（１）粉末Ｘ線回折スペクトル：
装置： Ｒｉｇａｋｕ製  ＳｍａｒｔＬａｂ
ターゲット： Cｕ
電圧： ４５ｋV
電流： ２００ｍＡ
（２）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
装置：メトラー・トレド製  ＤＳＣ８２２e  示差走査熱量分析装置
試料量：約１ｍｇ
試料セル：アルミパン４０μＬ
窒素ガス流量：４０ｍｌ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
（３）熱重量測定（ＴＧ）：
装置：メトラー・トレド製  ＴＧＡ８５１ｅ  熱重量測定装置
試料量：約２ｍｇ
試料セル:アルミニウムセル（蓋なし）
窒素ガス流量：６０ｍＬ／ｍｉｎ
昇温速度：１０℃／ｍｉｎ【０１０５】
本発明において、（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オンの塩、溶媒和物または共結晶の各結晶形は、本明細書に記載された物理化学データによって特定されるものであるが、各スペクトルデータは、その性質上多少変わり得るものであるから、厳密に解されるべきではない。
例えば、粉末Ｘ線回折スペクトルデータは、その性質上、結晶の同一性の認定においては、回折角（２θ）や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わり得る。
また、ＤＳＣデータにおいても、結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変わり得る。
したがって、本発明化合物において、粉末Ｘ線回折スペクトルまたはＤＳＣとパターンが、それぞれ全体的に類似するものは、本発明化合物に含まれるものである。【０１０６】
本明細書中、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ（度））およびＤＳＣ分析における温度（℃）の記載は、当該データ測定法において通常許容される誤差範囲を含むことを意味し、おおよそその回折角およびその温度であることを意味する。例えば、粉末Ｘ線回折における回折角（２θ（度））の「約」あるいは「実質的に同じ」は、ある態様としては±０．２度であり、さらに別の態様としては、±０．１度である。ＤＳＣ分析におけるオンセット温度（℃）および吸熱ピーク温度（℃）の「約」は、ある態様としては±１０℃であり、別の態様としては±５℃であり、さらに別の態様としては±２℃である。【０１０７】
実施例１（１１）：（３Ｓ）−３−[２−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジニル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル]−７−[５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル]−２，３−ジヒドロ−５（１Ｈ）−インドリジノン  二水和物のデータ
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図１に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表２に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
示差走査熱量測定において、図６に示すチャートのとおり、約室温から約８７℃の範囲に吸熱を示し、約１５５℃から吸熱および発熱を示した。
熱重量測定において、図１１に示すチャートのとおり、約室温から約６０℃までに約6.5％（水1.7分子に相当する）の重量減少を示した。【０１０８】
【表２】
2020111268.tif 000011
【０１０９】
実施例２：（３Ｒ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−α−レゾルシン酸  （２／１）のデータ
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図２に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表３に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
示差走査熱量測定において、図７に示すチャートのとおり、約室温から約９０℃の範囲にブロードな吸熱を示し、約１７５℃から吸熱および発熱を示した。
熱重量測定において、図１２に示すチャートのとおり、約室温から約６３℃までに約1.1％の重量減少を示した。【０１１０】
【表３】
2020111268.tif 000012
【０１１１】
実施例３：（３Ｒ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−ゲンチジン酸  （２／１）のデータ
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図３に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表４に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
示差走査熱量測定において、図８に示すチャートのとおり、約室温から約１００℃の範囲にブロードな吸熱と、約１５５℃から吸熱および発熱を示した。
熱重量測定において、図１３に示すチャートのとおり、約室温から約５６℃までに約1.0％の重量減少を示した。【０１１２】
【表４】
2020111268.tif 000013
【０１１３】
実施例４：（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−ニコチンアミド  （２／１）のデータ
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図４に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表５に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
示差走査熱量測定において、図９に示すチャートのとおり、約１４４℃から吸熱および発熱を示した。
熱重量測定において、図１４に示すチャートのとおり、約室温から約６５℃までに約0.4％（１％未満）の重量減少を示した。【０１１４】
【表５】
2020111268.tif 000014
【０１１５】
実施例５：（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸  （１／１）のデータ
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、図５に示される粉末Ｘ線回析スペクトル、表６に示される回折角（２θ）および相対強度を示した。
示差走査熱量測定において、図１０に示すチャートのとおり、約２００℃から約２３４℃の範囲に発熱を示した。オンセット温度は213.6℃、発熱ピーク温度は214.7℃であった。
熱重量測定において、図１５に示すチャートのとおり、約室温からまで約１５６℃までに重量減少は認められなかった。【０１１６】
【表６】
2020111268.tif 000015
【０１１７】
実施例５の化合物の単結晶X線構造解析データを、以下の表７〜１０に示す。【０１１８】
[測定条件]
装置：（株）リガク製  単結晶X線解析装置SuperNova
ターゲット：Cukα（λ=1.54184Å）
測定温度：100K
解析ソフト：Olex2[1]
１．Dolomanov, O.V., Bourhis, L.J., Gildea, R.J, Haward, J.A.K. & Puschmann, H. (2009), J. Appl. Cryst. 42, 339-341.
結晶学的データは次の通りである。【０１１９】
【表７】
2020111268.tif 000016
【０１２０】
【表８】
2020111268.tif 000017
【０１２１】
【表９】
2020111268.tif 000018
【０１２２】
【表１０】
2020111268.tif 000019
【０１２３】
一般に、二つの成分が共結晶として存在することを証明するためには、a/b＞1.08（Mol Pharm. 2007 May-Jun;4(3):317-22）、および／または、ΔDc-o＞0.08Å（Mol Pharm. 2007 May-Jun;4(3):323-38）であることを示す必要がある。
上記原子座標の表より導かれるa/bおよびΔDc-oの値は、それぞれa/b≒1.091およびΔDc-o≒0.208であることより、実施例１（１０）の化合物と３−ヒドロキシ安息香酸は、共結晶として存在していることは明らかである。
なお、当該単結晶Ｘ線構造解析データから変換した粉末Ｘ線回折スペクトルデータと、実施例５の化合物の実測粉末Ｘ線回折スペクトルデータを比較したところ、散乱ピークが一致したことから、実施例５の化合物は共結晶であることは明らかである。
また、固体1H-NMRおよび13C-NMR(CP/MAS)（CP：cross-polarization、MAS：magic-angle spinning）、ならびに1H-13C CP-HETCOR（HETCOR：Heteronuclear Correlation Spectroscopy）の測定結果からも、実施例１（１０）の化合物と３−ヒドロキシ安息香酸は、共結晶として存在していることが確認できた。【０１２４】
物理化学的実施例１：吸湿性評価
以下の条件で等温吸着曲線測定（DVS）を実施した。
（条件）
装置：ＳＭＳ社製  ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ
測定温度：２５℃
測定範囲：相対湿度０〜９５％
測定間隔：相対湿度５％
本評価の結果、図１６に示されるように、実施例５の化合物の本評価における重量変化率は１％未満であり、３HBAの共結晶のみが低吸湿性であることがわかった。【０１２５】
物理化学的実施例２：溶解度評価
以下の条件で溶解度測定を実施した。
本発明化合物を試験管に約３ｍｇ秤量し、撹拌子と３７℃に加温した人工腸液（ＦａＳＳＩＦ；参照文献１：ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２０巻、１６７４−１６８０頁、２００３年，参照文献２：バイオロジカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、第３４巻、４０１−４０７頁、２０１１年）および局方Ｉ液５ｍＬを試験管に加えて、試験管を密栓した。試験管を溶解度試験装置（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｑｕａｄ−Ｚ  ２１５）に設置して、３７℃、７００ｒｐｍで撹拌した。０．２５、０．５、１、３、６、および２４時間後に一部試験管中の液を採取した。採取液をフィルターでろ過し、ろ液をアセトニトリルにて２倍希釈した。人工腸液の希釈液は３０００ｒｐｍ、５分間、遠心分離し，その上清を試料溶液とした．局方Ｉ液は希釈液自体を試料溶液とし，高速液体クロマトグラフィー法により溶解度を算出した。【０１２６】
［測定条件］
装置：Shimadzu HPLC NexeraXRseries
カラム：Waters Xbridge ShieldRP18（４．６ｍｍ内径×５０ｍｍ、３．５μｍ）
カラム温度：４０℃
移動相成分：２０ｍＭリン酸二水素カリウム（ｐＨ３．０）／アセトニトリル（０分：７０／３０，５分：２５／７５）
ＵＶ：２８５ｎｍ
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
サンプルラック温度：１５℃
サンプル注入量：１０μＬ
測定時間：５分
保持時間：２．６分【０１２７】
２４時間後の実施例１（１１）、実施例４および実施例５の化合物の溶解度を以下の表１１に示す。【０１２８】
【表１１】
2020111268.tif 000020
【０１２９】
実施例１（１１）の化合物の局方Ｉ液への溶解度は４１μｇ／ｍＬであり、実施例４および実施例５の化合物の局方Ｉ液への溶解度はそれぞれ７７μｇ／ｍＬおよび７５μｇ／ｍＬであった。また、実施例１（１１）の化合物の人工腸液への溶解度は４７μｇ／ｍＬであり、実施例４および実施例５の化合物の共結晶の人工腸液への溶解度は共に６０μｇ／ｍＬであった。【０１３０】
物理化学的実施例３：経口吸収性評価
以下の条件で経口吸収性測定を実施した。【０１３１】
［調製・投与および採血方法］
実施例１（１１）、実施例４および実施例５の化合物の懸濁液を調製した。懸濁液は０．５％メチルセルロース水溶液で０．３３ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基換算）に調製した。各懸濁液を、予め前日から絶食しておいたサル（カニクイザル／雄）に、ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した。なお、投与量は１ｍｇ／ｋｇとなるよう、サル体重に応じて調製した。
懸濁液（薬液）投与後、０．２５、０．５、１、２、４、７、および２４時間後に橈側皮静脈（とうそくひじょうみゃく）よりヘパリン加シリンジを用いて、血液０．５ｍＬを採取した。採取した血液を１００００Gで５分間遠心分離して血漿を分取した。なお、試験化合物の経口吸収性の評価に際しては、同投与量（１ｍｇ／ｋｇ）で静脈内投与を行った際のデータを使用した。経口吸収率（％）は、経口投与時のAUC（血中濃度−時間曲線下面積）を静脈内投与時のAUCで除した値に１００を乗じることにより算出した。【０１３２】
［分析試料の調製・分析］
血漿１０μＬに水／アセトニトリル（１９／１）２００μL及び内標準物質（実施例１（１０）の化合物の構造類縁体）含有アセトニトリル１０μLを添加して撹拌した。全量を，予めアセトニトリル２００μL及び精製水２００μLを通したOａｓｉｓ  ＨＬＢ  μＥｌｕｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｅに添加し，減圧吸引した。精製水２００μＬを添加し，減圧吸引して洗浄した。アセトニトリル２００μＬを添加し，減圧吸引して９６穴プレートに溶出液を回収した。０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル（２／１）２９０μＬに溶出液１０μＬを添加して撹拌し，ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて分析した。【０１３３】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析は、以下の条件で行った。
［ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件］
測定装置：ＡＰＩ−５０００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ社製）
分析カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（２．０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×１００ｍｍ、３μｍ）
流速：０．４ｍＬ／分
移動相成分：０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル（０分：６５／３５，４．０分：６５／３５，４．１分：１０／９０，５．０分：１０／９０，５．１分：６５／３５，７．０分：６５／３５）
スキャンタイプ：ＭＲＭ（多重反応モニタリング；Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）
Ｐｏｌａｒｉｔｙ：Ｐｏｓｉｔｉｖｅ【０１３４】
本評価の結果を図１７に示す。実施例１（１１）、実施例４および実施例５の化合物のうち、実施例１（１１）、および実施例４の化合物の経口吸収率はそれぞれ２６％および４４％であった。これに対して、実施例５の化合物の経口吸収率はほぼ１００％であった。【０１３５】
［製剤例］
製剤例１：
化合物Ａ  ５ｍｇ含有錠
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得る。
・（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸（１／１）：５０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）：２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）：１０ｇ
・微結晶セルロース：９２０ｇ【０１３６】
製剤例２：
化合物Ａ  ２０ｍｇ含有注射剤
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得る。
・（３Ｓ）−３−［２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−７−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル］−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン−３−ヒドロキシ安息香酸（１／１）：２００ｇ
・マンニトール：２０ｇ
・蒸留水：５０Ｌ
【産業上の利用可能性】
【０１３７】
化合物Ａは、非常に強力な血液凝固第ＸＩａ因子阻害活性を有することに加え、低吸湿性に優れ、経口吸収性にも優れており、医薬品の原薬として大変有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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