(57)【要約】  本開示は、式（１）：【化３０】2019131722.tif 000082［式中、癌抗原ペプチドＡは、少なくとも１つのシステイン残基を有する７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＡのシステイン残基がジスルフィド結合を介してＲ１と結合しており、Ｒ１は、水素原子、式（２）：【化３１】2019131722.tif 000083（式中、ＸａおよびＹａは、独立して、単結合または１〜４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘａのアミノ酸残基数とＹａのアミノ酸残基数の和は０〜４の整数であり、癌抗原ペプチドＢは、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＢのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（２）中のＹａと結合し、癌抗原ペプチドＢのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（２）中の水酸基と結合し、式（１）と式（２）がジスルフィド結合を介して結合している。）で表される基、式（３）：【化３２】2019131722.tif 000084（式中、ＸｂおよびＹｂは、独立して、単結合または１〜４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｂのアミノ酸残基数とＹｂのアミノ酸残基数の和は０〜４であり、癌抗原ペプチドＣは、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＣのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中のＸｂと結合し、癌抗原ペプチドＣのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中の水素原子と結合し、式（１）と式（３）がジスルフィド結合を介して結合している。）で表される基、または癌抗原ペプチドＤを表し、癌抗原ペプチドＤは、少なくとも１つのシステイン残基を含む９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのシステイン残基がジスルフィド結合を介してＲ１と結合している。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩などに関する。
2019131722.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2019131722.tif 000071
［式中、癌抗原ペプチドＡは、少なくとも１つのシステイン残基を有する７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＡのシステイン残基がジスルフィド結合を介してＲ１と結合しており、
Ｒ１は、
式（２）：
【化２】
2019131722.tif 000072
（式中、ＸａおよびＹａは、独立して、単結合または１〜４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘａのアミノ酸残基数とＹａのアミノ酸残基数の和は０〜４の整数であり、
癌抗原ペプチドＢは、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＢのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（２）中のＹａと結合し、癌抗原ペプチドＢのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（２）中の水酸基と結合し、
式（１）と式（２）がジスルフィド結合を介して結合している。）で表される基、
式（３）：
【化３】
2019131722.tif 000073
（式中、ＸｂおよびＹｂは、独立して、単結合または１〜４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｂのアミノ酸残基数とＹｂのアミノ酸残基数の和は０〜４であり、
癌抗原ペプチドＣは、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＣのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中のＸｂと結合し、癌抗原ペプチドＣのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中の水素原子と結合し、式（１）と式（３）がジスルフィド結合を介して結合している。）で表される基、または
癌抗原ペプチドＤを表し、
癌抗原ペプチドＤは、少なくとも１つのシステイン残基を含む９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのシステイン残基がジスルフィド結合を介してＲ１と結合している。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
癌抗原ペプチドＡが、７〜１２残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
癌抗原ペプチドＡが、以下のアミノ酸配列：
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）
を含むペプチドであるか、または配列番号：３のアミノ酸配列において１〜３個のアミノ酸が欠失、置換または付加されたアミノ酸配列を含み且つＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
癌抗原ペプチドＡが、以下のアミノ酸配列：
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）および
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が式（２）で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
ＸａおよびＹａが単結合である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
癌抗原ペプチドＢが、１０〜２５残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、請求項５または６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
癌抗原ペプチドＢが、以下のアミノ酸配列：
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１７）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２１９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２２０）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３７）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＥＱＣＬＳＡＦＴＬＨＦＳＧＱＦＴＧ（配列番号：２４０）、
ＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＳＧＶＡＰＴＬＶＲ（配列番号：２４１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４２）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４５）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２４７）および
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２４８）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドであるか、または配列番号：２１７〜２４８の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１〜３個のアミノ酸が欠失、置換または付加されたアミノ酸配列からなり且つヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドである、請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が式（３）で表される基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
ＸｂおよびＹｂが単結合である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
癌抗原ペプチドＣが、１０〜２５残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、請求項９または１０に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
癌抗原ペプチドＣが、以下のアミノ酸配列：
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１７）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２１９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２２０）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３７）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＥＱＣＬＳＡＦＴＬＨＦＳＧＱＦＴＧ（配列番号：２４０）、
ＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＳＧＶＡＰＴＬＶＲ（配列番号：２４１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４２）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４５）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２４７）および
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２４８）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドであるか、または配列番号：２１７〜２４８の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１〜３個のアミノ酸が欠失、置換または付加されたアミノ酸配列からなり且つヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドである、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が癌抗原ペプチドＤである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
癌抗原ペプチドＤが、１０〜２５残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１５】
癌抗原ペプチドＤが、以下のアミノ酸配列：
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１７）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２１９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２２０）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３７）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＥＱＣＬＳＡＦＴＬＨＦＳＧＱＦＴＧ（配列番号：２４０）、
ＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＳＧＶＡＰＴＬＶＲ（配列番号：２４１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４２）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４５）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２４７）および
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２４８）
の中から選ばれるいずれかの少なくとも１つのシステイン残基を有するアミノ酸配列からなるペプチドであるか、または配列番号：２１７〜２４８の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１〜３個のアミノ酸が欠失、置換または付加された少なくとも１つのシステイン残基を有するアミノ酸配列からなり且つヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドである、請求項１３または１４に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
式（１）で表される化合物が、式（４）：
【化４】
2019131722.tif 000074
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１７】
式（１）で表される化合物が、式（５）：
【化５】
2019131722.tif 000075
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１８】
式（１）で表される化合物が、式（６）：
【化６】
2019131722.tif 000076
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項１９】
式（１）で表される化合物が、式（７）：
【化７】
2019131722.tif 000077
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と、１つ以上の癌抗原ペプチドＥまたはその薬学上許容される塩とを含み、癌抗原ペプチドＥが７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、組成物。
【請求項２１】
１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、７〜１２残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、癌抗原ペプチドＡと異なるペプチドである、請求項２０または２１に記載の組成物。
【請求項２３】
１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、以下のアミノ酸配列：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）、
ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０９）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：６）および
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：７）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチド、または配列番号：２、３、５、６および７の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１〜３個のアミノ酸が欠失、置換または付加されたアミノ酸配列からなり且つＣＴＬ誘導活性を有するペプチド、またはその薬学上許容される塩を含む、請求項２０〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
式（４）：
【化８】
2019131722.tif 000078
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、
式（５）：
【化９】
2019131722.tif 000079
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、
式（６）：
【化１０】
2019131722.tif 000080
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、および
式（７）：
【化１１】
2019131722.tif 000081
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物からなる群から選択される１つ以上の化合物またはその薬学上許容される塩と、
以下のアミノ酸配列：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）、
ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０９）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：６）および
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：７）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる１つ以上のペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む、組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、または請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
ＷＴ１遺伝子が発現している癌またはＷＴ１遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌の治療薬として使用される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
癌の細胞性免疫療法におけるＣＴＬ誘導剤として使用される、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
癌ワクチンとして使用される、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
癌が、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫および悪性リンパ腫から選択される血液性癌であるか、胃がん、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌および脳腫瘍から選択される固形癌である、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
癌を治療または予防するための方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の組成物、または請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療または予防に有効な量を、それを必要としているＷＴ１陽性の対象に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、日本国特許出願第２０１７−２５１５６８号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
本開示は、癌免疫療法の分野に属し、癌抗原であるＷＴ１タンパク質由来の癌抗原ペプチドを複合化したコンジュゲート体、およびこれを含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＴ１遺伝子は小児腎腫瘍であるＷｉｌｍｓ腫瘍の原因遺伝子として単離された。その遺伝子産物（ＷＴ１）は、白血病や種々の固形癌で高発現しており、癌ワクチンの標的抗原の中で特に注目を集めている癌抗原タンパク質である（非特許文献１）。【０００３】
生体による癌細胞の排除には、主として細胞性免疫、特に細胞傷害性Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球、Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ、Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−ｃｅｌｌ。以下、ＣＴＬと称する）が重要な働きをしている。ＣＴＬは、８〜１３残基の癌抗原タンパク質由来の抗原ペプチド（癌抗原ペプチド）とＭＨＣクラスＩにより形成される複合体を認識した前駆体Ｔ細胞が分化増殖して生成されるものであり、癌細胞を攻撃する。ＷＴ１タンパク質に関して、例えば、ＭＨＣクラスＩに結合し提示される以下の癌抗原ペプチド（特許文献１）及びその改変体が報告されている（特許文献２）。
ＷＴ１１２６−１３４ペプチド：ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu）（配列番号：２）
ＷＴ１２３５−２４３ペプチド：ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（Cys-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu）（配列番号：３）
ＷＴ１２３５−２４３（２Ｍ→Ｙ）ペプチド：ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（Cys-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu）（配列番号：４）【０００４】
癌免疫療法において、ヘルパーＴ細胞（Ｈｅｌｐｅｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ）の亢進もＣＴＬを含む他のＴ細胞の機能亢進に重要である（非特許文献２，３）。一般的に、細胞内リソソームで分解された抗原タンパク質から生じた１０〜２５残基程度のアミノ酸からなる断片ペプチドの一部が抗原ペプチドとしてＭＨＣクラスＩＩ分子に結合し、ヘルパーＴ細胞のＴＣＲ・ＣＤ３複合体へ提示され、ヘルパーＴ細胞を活性化する。ＷＴ１タンパク質に関して、例えば、ＭＨＣクラスＩＩに結合し提示される以下の癌抗原ペプチドが報告されている（特許文献３，４）。
ＷＴ１３５−５２ペプチド：ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（Trp-Ala-Pro-Val-Leu-Asp-Phe-Ala-Pro-ro-Gly-Ala-Ser-Ala-Tyr-Gly-Ser-Leu）（配列番号：２３７）
ＷＴ１３３０−３４９ペプチド：ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（Pro-Gly-Cys-Asn-Lys-Arg-Tyr-Phe-Lys-Leu-Ser-His-Leu-Gln-Met-His-Ser-Arg-Lys-His-Thr-Gly）（配列番号：２３３）【０００５】
より効率的にＣＴＬを誘導する手法として、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドの２種類のペプチドを混合したカクテルワクチンが広く用いられており（非特許文献４〜７）、ＷＴ１タンパク質由来の癌抗原ペプチドを用いたカクテルワクチンについても報告がある（非特許文献８，９）。しかし、カクテルワクチンの場合、多様なアミノ酸から構成される各抗原ペプチドが様々な物性を示すため、それらに対応するＣＴＬを効率よく誘導する最適な製剤開発が困難である場合が多い。【０００６】
他の解決策として、長鎖ペプチドワクチンも考えられるが、タンパク質と同様にその製造に課題を抱える場合があり、さらに、長鎖ペプチドワクチンはＭＨＣクラスＩおよびクラスＩＩに提示される抗原ペプチドを任意のペプチドスペーサーを介して結合するため、細胞内酵素による切断部位の制御および予測が困難である。【０００７】
また、効率的にＣＴＬの誘導を達成する手法として、ＷＴ１タンパク質由来のＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド同士のコンジュゲート体や、ジスルフィド結合を用いたＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドとＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドのコンジュゲート体が報告されている（特許文献５）。特許文献５のコンジュゲート体は、癌抗原ペプチド前駆体を切断することが報告されているトリミング酵素の一つであるＥＲＡＰ１（Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉａｓｅ  １）（非特許文献１０−１２）の作用によりＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを生成させることを特徴としており、システイン残基を付加したＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを少なくとも１つ含むものに限られていた。したがって、ＣＴＬが効率よく誘導され、物理化学的性質に優れたＷＴ１コンジュゲートワクチンの開発には、製造の容易さ、製造管理の容易さ、汎用性の面で更なる検討の余地が残されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ００／０６６０２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０２／０７９２５３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００７／０４７７６４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２０１０／１２３０６５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２０１４／１５７６９２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００９；１５（１７）；５３２３−３７
【非特許文献２】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２００２；６２（２２）；６４３８−６４４１
【非特許文献３】Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００１；２４（３）；１９５−２０４
【非特許文献４】Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１１；１７（５）；３４３−３５０
【非特許文献５】Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．  ２０１３；１０４（１）；１５−２１
【非特許文献６】Ａｄｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１２；１１４；５１−７６
【非特許文献７】Ｒｅｃｅｍｔ  Ｐａｔ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２０１５；９（１）；３８−４５
【非特許文献８】Ｂｌｏｏｄ．  ２０１０；１１６（２）；１７１−９
【非特許文献９】Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２０１０；５９（１０）；１４６７−７９
【非特許文献１０】Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００５；１０２（４７）；１７１０７−１７１１２
【非特許文献１１】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００９；１８３；５５２６−５５３６
【非特許文献１２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１０；１８４；４７２５−４７３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本開示は、ＣＴＬを効率良く誘導しうるＷＴ１タンパク質由来のＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドとＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドとのコンジュゲート体、およびカクテルワクチンとして使用しうるこれを含む組成物を提供することを目的とする。【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、少なくとも１つのシステイン残基を有するＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドに内在するシステイン残基と、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドに内在または付加したシステイン残基をジスルフィド結合で複合化する方法を見出した。これにより、ＣＴＬを効率よく誘導することができ、また物理化学的安定性に優れ、且つ、ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドにシステイン残基を付加する手間がなく製造が容易となり、製造の管理も容易で、汎用性に優れたコンジュゲート体を見出した。また、これらコンジュゲート体と単量体のＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドとを含むカクテルワクチンにおいて、更にＣＴＬが効率よく誘導されることを見出し、発明の完成に至った。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
１．第一態様
項１．式（１）：
【化１】
2019131722.tif 000003
［式中、癌抗原ペプチドＡは、少なくとも１つのシステイン残基を有する７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＡのシステイン残基がジスルフィド結合を介してＲ１と結合しており、
Ｒ１は、水素原子、式（２）：
【化２】
2019131722.tif 000004
（式中、ＸａおよびＹａは、独立して、単結合または１〜４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘａのアミノ酸残基数とＹａのアミノ酸残基数の和は０〜４の整数であり、
癌抗原ペプチドＢは、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＢのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（２）中のＹａと結合し、癌抗原ペプチドＢのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（２）中の水酸基と結合し、
式（１）と式（２）がジスルフィド結合を介して結合している。）
で表される基、式（３）：
【化３】
2019131722.tif 000005
（式中、ＸｂおよびＹｂは、独立して、単結合または１〜４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表し、Ｘｂのアミノ酸残基数とＹｂのアミノ酸残基数の和は０〜４であり、
癌抗原ペプチドＣは、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＣのＣ末端アミノ酸のカルボニル基が式（３）中のＸｂと結合し、癌抗原ペプチドＣのＮ末端アミノ酸のアミノ基が式（３）中の水素原子と結合し、式（１）と式（３）がジスルフィド結合を介して結合している。）で表される基、または癌抗原ペプチドＤを表し、
癌抗原ペプチドＤは、少なくとも１つのシステイン残基を含む９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表し、癌抗原ペプチドＤのシステイン残基がジスルフィド結合を介してＲ１と結合している。］で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。【００１３】
項２．癌抗原ペプチドＡが７〜１５残基のアミノ酸からなり且つＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−ＢまたはＨＬＡ−Ｃｗ拘束性ペプチドである、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１４】
項３．癌抗原ペプチドＡが７〜１５残基のアミノ酸からなり且つＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ３、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２４、ＨＬＡ−Ａ２８、ＨＬＡ−Ａ２９、ＨＬＡ−Ａ３１、ＨＬＡ−Ａ３３、ＨＬＡ−Ａ３４、ＨＬＡ−Ａ６８．１、ＨＬＡ−Ａ１１０１、ＨＬＡ−Ａ０２０１、ＨＬＡ−Ａ０２０５、ＨＬＡ−Ａ３１０１、ＨＬＡ−Ａ３３０２、ＨＬＡ−Ｂ７、ＨＬＡ−Ｂ８、ＨＬＡ−Ｂ１３、ＨＬＡ−Ｂ１４、ＨＬＡ−Ｂ３５、ＨＬＡ−Ｂ４０、ＨＬＡ−Ｂ６０、ＨＬＡ−Ｂ６１、ＨＬＡ−Ｂ６２、ＨＬＡ−B２７０２、ＨＬＡ−B２７０５、ＨＬＡ−Ｂ３５０１、ＨＬＡ−Ｂ３７０１、ＨＬＡ−Ｂ３８０１、ＨＬＡ−Ｂ３９０１、ＨＬＡ−Ｂ３９０２、ＨＬＡ−Ｂ４４０３、ＨＬＡ−Ｂ５１０１、ＨＬＡ−Ｂ５１０２、ＨＬＡ−Ｂ５２０１、ＨＬＡ−Ｂ５８０１、ＨＬＡ−Ｃｗ２、ＨＬＡ−Ｃｗ３、ＨＬＡ−Ｃｗ６、ＨＬＡ−Ｃｗ７、ＨＬＡ−Ｃｗ８またはＨＬＡ−Ｃｗ１６、ＨＬＡ−Ｃｗ０３０１、ＨＬＡ−Ｃｗ０４０１、ＨＬＡ−Ｃｗ０６０２、ＨＬＡ−Ｃｗ０７０２からなる群から選択される少なくとも１つの拘束性を有するペプチドである、項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１５】
項４．癌抗原ペプチドＡが、ＷＴ１、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４，ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＢＡＧＥ、ＤＡＭ−６、ＤＡＭ−１０、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７B、ＧＡＧＥ−８、ＮＡ８８−Ａ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ａ、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ、ＭＣ１Ｒ、Ｇｐ１００、ＰＳＡ、ＰＳＭ、Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ、Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ  ３、ＴＲＰ−１、ＴＲＰ−２、ＡＲＴ−４、ＣＡＭＥＬ、ＣＥＡ、Ｅｐ−ＣＡＭ、Ｃｙｐ−Ｂ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＶＥＧＦＲ、ｈＴＥＲＴ、ｈＴＲＴ、ｉＣＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＰＲＡＭＥ、Ｐ１５、ＲＵ１、ＲＵ２、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＳＡＲＴ−３、ＡＦＰ、β−Ｃａｔｅｎｉｎ、Ｃａｓｐａｓｅ−８、ＣＤＫ−４、ＥＬＦ２、ＧｎＴ−Ｖ、Ｇ２５０、ＨＳＰ７０−２Ｍ、ＨＳＴ−２、ＫＩＡＡ０２０５、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、Ｍｙｏｓｉｎ、ＲＡＧＥ、ＳＡＲＴ−２、ＴＲＰ−２、７０７−ＡＰ、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＬｉｖｉｎおよびＳＹＴ−ＳＳＸからなる群から選ばれる癌抗原タンパク質由来のＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドである、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１６】
項５．癌抗原ペプチドＡが、７〜１２残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１７】
項６．癌抗原ペプチドＡが、８〜１０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１８】
項７．癌抗原ペプチドＡが、９残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００１９】
項８．癌抗原ペプチドＡが、以下のアミノ酸配列：
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）
を含むペプチドであるか、または配列番号：３のアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変されたアミノ酸配列を含み且つＣＴＬ誘導活性を有するペプチドである、項７に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２０】
項９．癌抗原ペプチドＡが、以下のアミノ酸配列：
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）および
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドである、項８に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２１】
項１０．Ｒ１が式（２）で表される基である、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２２】
項１１．Ｘａが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合であるか、ＸａおよびＹａが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘａが単結合であり且つＹａが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基でありかつＹａが単結合であるか、Ｘａが単結合であり且つＹａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはＸａおよびＹａが単結合である、項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２３】
項１２．Ｘａが単結合であり、Ｙａが単結合または１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である、項１１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２４】
項１３．Ｘａが単結合または１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり、Ｙａが単結合である、項１１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２５】
項１４．ＸａおよびＹａが単結合である、項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２６】
項１５．癌抗原ペプチドＢが、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２７】
項１６．癌抗原ペプチドＢが、１０〜２５残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２８】
項１７．癌抗原ペプチドＢが、以下のアミノ酸配列：
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１７）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２１９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２２０）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３７）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＥＱＣＬＳＡＦＴＬＨＦＳＧＱＦＴＧ（配列番号：２４０）、
ＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＳＧＶＡＰＴＬＶＲ（配列番号：２４１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４２）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４５）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２４７）および
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２４８）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号：２１７〜２４８の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変されたアミノ酸配列を含み且つヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドである、項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２９】
項１８．ＭＨＣクラスＩＩ分子が、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊０８０２、ＤＲＢ１＊０８０３、ＤＲＢ１＊０９０１、ＤＲＢ１＊１２０１、ＤＲＢ１＊１４０３、ＤＲＢ１＊１５０１、ＤＳＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、ＤＰＢ１＊０４０２、ＤＰＢ１＊０５０１、ＤＰＢ１＊０９０１、ＤＱＢ１＊０３０１、ＤＱＢ１＊０３０２、ＤＱＢ１＊０４０１、ＤＱＢ１＊０５０１、ＤＱＢ１＊０６０１、ＤＱＢ１＊０６０２、およびＤＲＢ５＊０１０２からなる群から選択されるものである、項１〜１７のいずれか一項に記載のペプチド。【００３０】
項１９．ＭＨＣクラスＩＩ分子が、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＳＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、およびＤＱＢ１＊０６０１からなる群から選択されるものである、項１８に記載のペプチド。【００３１】
項２０．Ｒ１が式（３）で表される基である、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３２】
項２１．Ｘｂが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合であるか、ＸｂおよびＹｂが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘｂが単結合であり且つＹｂが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、Ｘｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基でありかつＹｂが単結合であるか、Ｘｂが単結合であり且つＹｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であるか、またはＸｂおよびＹｂが単結合である、項１〜９および２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３３】
項２２．Ｘｂが単結合であり、Ｙｂが単結合または１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である、項２１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３４】
項２３．Ｘｂが単結合または１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり、Ｙｂが単結合である、項２１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３５】
項２４．ＸｂおよびＹｂが単結合である、項２１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３６】
項２５．癌抗原ペプチドＣが、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項１〜９および２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３７】
項２６．癌抗原ペプチドＣが、１０〜２５残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項１〜９および２０〜２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３８】
項２７．癌抗原ペプチドＣが、以下のアミノ酸配列：
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１７）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２１９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２２０）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３７）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＥＱＣＬＳＡＦＴＬＨＦＳＧＱＦＴＧ（配列番号：２４０）、
ＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＳＧＶＡＰＴＬＶＲ（配列番号：２４１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４２）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４５）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２４７）および
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２４８）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号：２１７〜２４８の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変されたアミノ酸配列を含み且つヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドである、項１〜９および２０〜２６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３９】
項２８．ＭＨＣクラスＩＩ分子が、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊０８０２、ＤＲＢ１＊０８０３、ＤＲＢ１＊０９０１、ＤＲＢ１＊１２０１、ＤＲＢ１＊１４０３、ＤＲＢ１＊１５０１、ＤＳＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、ＤＰＢ１＊０４０２、ＤＰＢ１＊０５０１、ＤＰＢ１＊０９０１、ＤＱＢ１＊０３０１、ＤＱＢ１＊０３０２、ＤＱＢ１＊０４０１、ＤＱＢ１＊０５０１、ＤＱＢ１＊０６０１、ＤＱＢ１＊０６０２、およびＤＲＢ５＊０１０２からなる群から選択されるものである、項１〜９および２０〜２７のいずれか一項に記載のペプチド。【００４０】
項２９．ＭＨＣクラスＩＩ分子が、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＳＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、およびＤＱＢ１＊０６０１からなる群から選択されるものである、項２８に記載のペプチド。【００４１】
項３０．Ｒ１が癌抗原ペプチドＤである、項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４２】
項３１．癌抗原ペプチドＤが、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項１〜９および３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４３】
項３２．癌抗原ペプチドＤが、１０〜２５残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項３１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４４】
項３３．癌抗原ペプチドＤが、以下のアミノ酸配列：
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１７）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２１９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２２０）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３７）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＥＱＣＬＳＡＦＴＬＨＦＳＧＱＦＴＧ（配列番号：２４０）、
ＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＳＧＶＡＰＴＬＶＲ（配列番号：２４１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４２）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４５）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２４７）および
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２４８）
の中から選ばれるいずれかの少なくとも１つのシステイン残基を含むアミノ酸配列を含むペプチドであるか、または配列番号：２１７〜２４８の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変された少なくとも１つのシステイン残基を含むアミノ酸配列を含み且つヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドである、項３２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４５】
項３４．ＭＨＣクラスＩＩ分子が、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊０８０２、ＤＲＢ１＊０８０３、ＤＲＢ１＊０９０１、ＤＲＢ１＊１２０１、ＤＲＢ１＊１４０３、ＤＲＢ１＊１５０１、ＤＳＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、ＤＰＢ１＊０４０２、ＤＰＢ１＊０５０１、ＤＰＢ１＊０９０１、ＤＱＢ１＊０３０１、ＤＱＢ１＊０３０２、ＤＱＢ１＊０４０１、ＤＱＢ１＊０５０１、ＤＱＢ１＊０６０１、ＤＱＢ１＊０６０２、およびＤＲＢ５＊０１０２からなる群から選択されるものである、項１〜１０および３０〜３３のいずれか一項に記載のペプチド。【００４６】
項３５．ＭＨＣクラスＩＩ分子が、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＳＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、およびＤＱＢ１＊０６０１からなる群から選択されるものである、項３４に記載のペプチド。【００４７】
項３６．式（１）で表される化合物が、式（４）：
【化４】
2019131722.tif 000006
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物である、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４８】
項３７．式（１）で表される化合物が、式（５）：
【化５】
2019131722.tif 000007
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物である、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４９】
項３８．式（１）で表される化合物が、式（６）：
【化６】
2019131722.tif 000008
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物である、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００５０】
項３９．式（１）で表される化合物が、式（７）：
【化７】
2019131722.tif 000009
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物である、項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００５１】
項４０．項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と、１つ以上の癌抗原ペプチドＥまたはその薬学上許容される塩とを含み、癌抗原ペプチドＥが７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、組成物。【００５２】
項４１．１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、７〜１５残基のアミノ酸からなり且つＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ３、ＨＬＡ−Ａ１１、ＨＬＡ−Ａ２４、ＨＬＡ−Ａ２８、ＨＬＡ−Ａ２９、ＨＬＡ−Ａ３１、ＨＬＡ−Ａ３３、ＨＬＡ−Ａ３４、ＨＬＡ−Ａ６８．１、ＨＬＡ−Ａ１１０１、ＨＬＡ−Ａ０２０１、ＨＬＡ−Ａ０２０５、ＨＬＡ−Ａ３１０１、ＨＬＡ−Ａ３３０２、ＨＬＡ−Ｂ７、ＨＬＡ−Ｂ８、ＨＬＡ−Ｂ１３、ＨＬＡ−Ｂ１４、ＨＬＡ−Ｂ３５、ＨＬＡ−Ｂ４０、ＨＬＡ−Ｂ６０、ＨＬＡ−Ｂ６１、ＨＬＡ−Ｂ６２、ＨＬＡ−Ｂ２７０２、ＨＬＡ−Ｂ２７０５、ＨＬＡ−Ｂ３５０１、ＨＬＡ−Ｂ３７０１、ＨＬＡ−Ｂ３８０１、ＨＬＡ−Ｂ３９０１、ＨＬＡ−Ｂ３９０２、ＨＬＡ−Ｂ４４０３、ＨＬＡ−Ｂ５１０１、ＨＬＡ−Ｂ５１０２、ＨＬＡ−Ｂ５２０１、ＨＬＡ−Ｂ５８０１、ＨＬＡ−Ｃｗ２、ＨＬＡ−Ｃｗ３、ＨＬＡ−Ｃｗ６、ＨＬＡ−Ｃｗ７、ＨＬＡ−Ｃｗ８またはＨＬＡ−Ｃｗ１６、ＨＬＡ−Ｃｗ０３０１、ＨＬＡ−Ｃｗ０４０１、ＨＬＡ−Ｃｗ０６０２およびＨＬＡ−Ｃｗ０７０２からなる群から選択される少なくとも１つの拘束性を有するペプチドである、項４１または４２に記載の組成物。【００５３】
項４２．１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、７〜１２残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項４０または４１に記載の組成物。【００５４】
項４３．１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、８〜１０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項４２に記載の組成物。【００５５】
項４４．１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、９残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである、項４３に記載の組成物。【００５６】
項４５．１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、癌抗原ペプチドＡと異なるペプチドである、項４０〜４４のいずれか一項に記載の組成物。【００５７】
項４６．１つ以上の癌抗原ペプチドＥが、以下のアミノ酸配列：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）、
ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０９）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：６）および
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：７）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドであるか、または配列番号：２、３および５〜７の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変されたアミノ酸配列からなり且つＣＴＬ誘導活性を有するペプチドを含む、項４０〜４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００５８】
項４７．式（４）：
【化８】
2019131722.tif 000010
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、
式（５）：
【化９】
2019131722.tif 000011
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、
式（６）：
【化１０】
2019131722.tif 000012
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、および
式（７）：
【化１１】
2019131722.tif 000013
（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物からなる群から選択される１つ以上の化合物またはその薬学上許容される塩と、
以下のアミノ酸配列：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）、
ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０９）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）、
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：６）および
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：７）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなる１つ以上のペプチドまたはその薬学上許容される塩を含む、組成物。【００５９】
項４８．項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、または項４０〜４７のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。【００６０】
項４９．項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩と、７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドである１つ以上の癌抗原ペプチドＥとが併用される、項４８に記載の医薬組成物。【００６１】
項５０．化合物またはその薬学上許容される塩と１つ以上の癌抗原ペプチドＥとが同時に投与される、項４９に記載の医薬組成物。【００６２】
項５１．化合物またはその薬学上許容される塩が１つ以上の癌抗原ペプチドＥの投与前に投与される、項４９に記載の医薬組成物。【００６３】
項５２．化合物またはその薬学上許容される塩が１つ以上の癌抗原ペプチドＥの投与後に投与される、項４９に記載の医薬組成物。【００６４】
項５３．ＷＴ１遺伝子が発現している癌またはＷＴ１遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌の治療薬として使用される、項４８〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。【００６５】
項５４．癌の細胞性免疫療法におけるＣＴＬ誘導剤として使用される、項４８〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。【００６６】
項５５．癌ワクチンとして使用される、項４８〜５２のいずれか一項に記載の医薬組成物。【００６７】
項５６．癌が血液性癌または固形癌である、項５３〜５５のいずれか一項に記載の医薬組成物。【００６８】
項５７．癌が、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫および悪性リンパ腫から選択される血液性癌である、項５６に記載の医薬組成物。【００６９】
項５８．癌が、胃がん、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌および脳腫瘍から選択される固形癌である、項５６に記載の医薬組成物。【００７０】
項５９．項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、項４０〜４９のいずれか一項に記載の組成物、または項４８〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物の、癌ワクチンを製造するための使用。【００７１】
項６０．癌を治療または予防するための方法であって、項１〜３９いずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、項４０〜４７のいずれか一項に記載の組成物、または項４８〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療または予防に有効な量を、それを必要としているＷＴ１陽性の対象に投与することを含む方法。【００７２】
項６１．項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、項４０〜４７のいずれか一項に記載の組成物、または項４８〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物を、ＥＲＡＰ１と反応させることにより、ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドおよびＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを得る方法。【００７３】
項６２．項１〜１９、３６および３７のいずれか一項に記載の癌抗原ペプチドＡのシステイン残基と、癌抗原ペプチドＢのＮ末端に結合したシステイン残基との間で、ジスルフィド結合を形成することを含む、式（１）で表される化合物の合成方法。【００７４】
項６３．項１〜９、２０〜２９、３８および３９のいずれか一項に記載の癌抗原ペプチドＡのシステイン残基と、癌抗原ペプチドＣのＣ末端に結合したシステイン残基との間で、ジスルフィド結合を形成することを含む、式（１）で表される化合物の合成方法。【００７５】
項６４．項１〜９および３０〜３５のいずれか一項に記載の癌抗原ペプチドＡのシステイン残基と、癌抗原ペプチドＤのシステイン残基との間で、ジスルフィド結合を形成することを含む、式（１）で表される化合物の合成方法。【００７６】
項６５．項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、項４０〜４７のいずれか一項に記載の組成物、または項４８〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物と併用される、７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド。【００７７】
項６６．１つ以上の７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドと併用される、項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、項４０〜４７のいずれか一項に記載の組成物、または項４８〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。【００７８】
項６７．１つ以上の７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドと、項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩、項４０〜４７のいずれか一項に記載の組成物、または項４８〜５８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、癌を治療するためのキット。
【発明の効果】
【００７９】
本開示により、癌の治療または予防に有用な前記式（１）で表される化合物およびこれを含む組成物を提供することが可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、試験例１において、参考例２で合成された配列番号：４で表されるペプチドおよび実施例１で合成された式（５）で表される化合物について、ＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ  ａｓｓａｙによるｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＴＬ誘導能を試験した結果を示す図である。
【図２】図２は、試験例２において、参考例１で合成された配列番号：２で表されるペプチドおよび実施例１で合成された式（５）で表される化合物を含むカクテルワクチンについて、ＨＬＡ−Ａ０２０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴ  ａｓｓａｙによるｉｎ  ｖｉｖｏでのＩＦＮγ産生細胞誘導能を試験した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。
【００８２】
本明細書において、「アミノ酸残基」とは、ペプチドまたはタンパク質分子上でペプチドまたはタンパク質を構成しているアミノ酸の一単位に当たる部分を意味する。「アミノ酸残基」としては、天然もしくは非天然のα−アミノ酸残基、β−アミノ酸残基、γ−アミノ酸残基またはδ−アミノ酸残基が挙げられる。具体的には、天然のα−アミノ酸残基、オルニチン残基、ホモセリン残基、ホモシステイン残基、β−アラニン残基、γ−アミノブタン酸またはδ−アミノペンタン酸などが挙げられる。「アミノ酸残基」に、光学活性体があり得る場合、Ｌ体、Ｄ体の何れであってもよいが、Ｌ体が好ましい。
【００８３】
本明細書において、「アミノ酸残基」を略号で表示する場合、次の略号で記述する。
AlaまたはＡ：アラニン残基
ａ：Ｄ−アラニン残基
ArgまたはＲ：アルギニン残基
AsnまたはN：アスパラギン残基
AspまたはD：アスパラギン酸残基
CysまたはC：システイン残基
GlnまたはQ：グルタミン残基
GluまたはＥ：グルタミン酸残基
GlyまたはG：グリシン残基
HisまたはH：ヒスチジン残基
IleまたはＩ：イソロイシン残基
LeuまたはＬ：ロイシン残基
LysまたはK：リジン残基
MetまたはM：メチオニン残基
PheまたはＦ：フェニルアラニン残基
ProまたはP：プロリン残基
SerまたはＳ：セリン残基
ThrまたはT：スレオニン残基
TrpまたはW：トリプトファン残基
TyrまたはY：チロシン残基
ValまたはV：バリン残基
Ａｂｕ：２−アミノ酪酸残基（α−アミノ酪酸残基とも言う）
Ｏｒｎ：オルニチン残基
Ｃｉｔ：シトルリン残基
Ｃｈａ：シクロヘキシルアラニン残基（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｌａｎｉｎｅ残基）
Ａｈｘ：２−アミノヘキサン酸残基（２−Ａｍｉｎｏｈｅｘａｎｏｉｃ ａｃｉｄ残基）
【００８４】
本明細書において、「ペプチド」のアミノ酸配列は、常法に従って、Ｎ末端アミノ酸のアミノ酸残基が左側に位置し、Ｃ末端アミノ酸のアミノ酸残基が右側に位置するように記述する。また「ペプチド」において、特に断りのない限り、Ｎ末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基は水素原子と結合し、Ｃ末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基は水酸基と結合している。ペプチドの二価基とは、Ｎ末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基およびＣ末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基を介して結合する基を意味する。式（１）で表される化合物において、たとえば式（４）〜（７）で表される化合物において、その部分構造にあたるペプチドについても、特に断りの無い限り、Ｎ末端アミノ酸のアミノ酸残基のアミノ基は水素原子と結合し、Ｃ末端アミノ酸のアミノ酸残基のカルボニル基は水酸基と結合している。
【００８５】
「癌抗原ペプチドＡ」は、少なくとも１つのシステイン残基を有する７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドである。式（１）において、癌抗原ペプチドＡは、そのシステイン残基がジスルフィド結合を介してＲ１と結合している。
【００８６】
式（１）において、「Ｒ１」は、水素原子、式（２）もしくは式（３）で表される基または癌抗原ペプチドＤを表し、好ましくは、式（２）もしくは式（３）で表される基または癌抗原ペプチドＤであり、さらに好ましくは、式（２）もしくは式（３）で表される基である。
【００８７】
Ｒ１が式（２）で表される基である場合、式（１）の化合物は、式（１−１）：
【化１２】
2019131722.tif 000014
（式中、Ｘａ、Ｙａおよび癌抗原ペプチドＢは、式（２）における前記と同義である。）で表される化合物である。
【００８８】
「Ｘａ」および「Ｙａ」は、独立して、単結合または１〜４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表す。Ｘａのアミノ酸残基数とＹａのアミノ酸残基数の和は０〜４の整数である。例えば、当該和が０の整数であるとは、ＸａおよびＹａが単結合であることを意味する。また、当該和が４の整数である場合としては、例えばＸａおよびＹａが独立して２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘａが３残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘａが４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合である場合などが挙げられる。
当該和の整数として、好ましくは０〜２が挙げられ、より好ましくは０〜１が挙げられ、最も好ましくは０が挙げられる。すなわち、ＸａおよびＹａとしては、共に単結合である場合が最も好ましい。
当該和の整数が２である場合としては、Ｘａが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合である場合、ＸａおよびＹａが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、またはＸａが単結合であり且つＹａが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。
当該和の整数が１である場合としては、Ｘａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹａが単結合である場合、またはＸａが単結合であり且つＹａが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。このうち好ましくは、Ｘａが単結合であり且つＹａがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である場合、またはＸａがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基であり且つＹａが単結合である場合が挙げられる。
【００８９】
「癌抗原ペプチドＢ」は、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである。癌抗原ペプチドＢにおいて、Ｎ末端アミノ酸のアミノ基は式（２）中のＹａと結合し（すなわち式（１−１）中でもＹａと結合し）、Ｃ末端アミノ酸のカルボニル基は式（２）中の水酸基と結合している。
【００９０】
Ｒ１が式（３）で表される基である場合、式（１）の化合物は、式（１−２）：
【化１３】
2019131722.tif 000015
（式中、Ｘｂ、Ｙｂおよび癌抗原ペプチドＣは、式（３）における前記と同義である。）で表される化合物である。
【００９１】
「Ｘｂ」および「Ｙｂ」は、独立して、単結合または１〜４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基を表す。Ｘｂのアミノ酸残基数とＹｂのアミノ酸残基数の和は０〜４の整数である。例えば、当該和が０の整数であるとは、ＸｂおよびＹｂが単結合であることを意味する。また、当該和が４の整数である場合としては、例えばＸｂおよびＹｂが独立して２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘｂが３残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、Ｘｂが４残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合である場合などが挙げられる。
当該和の整数として、好ましくは０〜２が挙げられ、より好ましくは０〜１が挙げられ、最も好ましくは０が挙げられる。すなわち、ＸｂおよびＹｂとしては、共に単結合である場合が最も好ましい。
当該和の整数が２である場合としては、Ｘｂが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合である場合、ＸｂおよびＹｂが独立して１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合、またはＸｂが単結合であり且つＹｃが２残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。
当該和の整数が１である場合としては、Ｘｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基であり且つＹｂが単結合である場合、またはＸｂが単結合であり且つＹｂが１残基のアミノ酸からなるペプチドの二価基である場合が挙げられる。このうち好ましくは、Ｘｂが単結合であり且つＹｂがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基である場合、またはＸｂがアラニン残基、ロイシン残基またはメチオニン残基であり且つＹｂが単結合である場合が挙げられる。
【００９２】
「癌抗原ペプチドＣ」は、９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドである。癌抗原ペプチドＣにおいて、Ｃ末端アミノ酸のカルボニル基は式（３）中のＹｂと結合し（すなわち式（１−２）中でもＹｂと結合し）、Ｎ末端アミノ酸のアミノ基は式（３）中の水素基と結合する。
【００９３】
Ｒ１がペプチドＤで表される基である場合、式（１）の化合物は、式（１−３）：
【化１４】
2019131722.tif 000016
（式中、癌抗原ペプチドＤは、前記と同義である。）で表される化合物である。
【００９４】
「癌抗原ペプチドＤ」は、少なくとも１つのシステイン残基を含む９〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドを表す。Ｒ１が癌抗原ペプチドＤである場合、癌抗原ペプチドＤのシステイン残基がジスルフィド結合を介してＲ１と結合する。
【００９５】
癌抗原ペプチドＤは、そのアミノ酸配列において少なくとも１つのシステイン残基を含んでいればよく、含まれるシステイン残基数としては、１〜３が好ましく、１〜２がより好ましく、１が最も好ましい。
【００９６】
本明細書において、「ＷＴ１ペプチド」とは、配列番号１に記載のヒトＷＴ１タンパク質のアミノ酸配列中の連続するアミノ酸からなるペプチド（本明細書中、ＷＴ１タンパク質の部分ペプチドとも記載する）、またはＣＴＬ誘導活性またはヘルパーＴ細胞誘導活性を有するその改変ペプチドを意味する。
【００９７】
「ＭＨＣクラスＩ拘束性」とは、主要組織適合抗原（Ｍａｊｏｒ  Ｈｉｓｔｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｍｐｌｅｘ、ＭＨＣ）のクラスＩであるＭＨＣクラスＩ分子と結合してＣＴＬを誘導する特性を意味する。
【００９８】
ＭＨＣは、ヒトではヒト白血球型抗原（ＨＬＡ）と呼ばれる。ＭＨＣクラスＩ分子に相当するＨＬＡは、ＨＬＡ−Ａ、Ｂ、Ｃｗ、ＦおよびＧなどのサブタイプに分類される。「ＭＨＣクラスＩ拘束性」としては、好ましくは、ＨＬＡ−Ａ拘束性、ＨＬＡ−Ｂ拘束性またはＨＬＡ−Ｃｗ拘束性が挙げられる。
【００９９】
ＨＬＡの各サブタイプについては、多型（対立遺伝子）が知られている。ＨＬＡ−Ａの多型としては、ＨＬＡ−Ａ１、ＨＬＡ−Ａ０２０１、ＨＬＡ−Ａ２４などの２７種以上が挙げられ、ＨＬＡ−Ｂの多型としては、ＨＬＡ−Ｂ７、ＨＬＡ−Ｂ４０，ＨＬＡ−Ｂ４４０３などの５９種以上が挙げられ、ＨＬＡ−Ｃｗの多型としては、ＨＬＡ−Ｃｗ０３０１、ＨＬＡ−Ｃｗ０４０１、ＨＬＡ−Ｃｗ０６０２などの１０種以上が挙げられる。これら多型の中、好ましくは、ＨＬＡ−Ａ０２０１やＨＬＡ−Ａ２４が挙げられる。
【０１００】
本明細書において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」とは、インビトロおよび／またはインビボでＭＨＣクラスＩ分子に結合して複合体として提示され、かつ前記複合体が前駆体Ｔ細胞に認識された結果ＣＴＬを誘導する（すなわち、ＣＴＬ誘導活性を有する）ペプチドを意味する。「ＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」とは、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」であるＷＴ１ペプチドを意味する。本明細書において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」を「キラーペプチド」と、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」を「ＷＴ１キラーペプチド」と称することもある。「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、上記特徴を有する限り、そのアミノ酸配列および長さは特に限定されないが、ペプチドが長すぎると蛋白質分解酵素の作用を受けやすくなり、短すぎるとペプチド収容溝にうまく結合できない。「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」のアミノ酸残基数は、通常は７〜３０であり、好ましくは７〜１５であり、より好ましくは８〜１２であり、更に好ましくは８〜１１であり、最も好ましくは８または９である。
【０１０１】
７〜１２残基、好ましくは９残基のアミノ酸からなる「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」は、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」とも呼ばれる。本明細書において、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」とは、ＭＨＣクラスＩ抗原と結合し複合体として提示されるペプチドそのものを意味する。すなわち、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」には、インビトロまたはインビボでのプロテオソームおよび／またはプロテアーゼによる分解、および／またはＥＲＡＰ１による最適な残基数への切断（トリミングとも言う。）によって、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」を生じるペプチドが含まれる。
【０１０２】
ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープの生成過程の一例として、まずはプロテオソームおよび／またはプロテアーゼによる分解の結果「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」のＣ末端アミノ酸が生じ、次にＥＲＡＰ１によるトリミング（切断）の結果、「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」のＮ末端アミノ酸が生じるという生成過程が考えらえる。よって、「ＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド」としては、７〜１２残基のアミノ酸からなる「ＭＨＣクラスＩ拘束性エピトープ」のＣ末端アミノ酸のカルボニル基に０〜２３残基のアミノ酸が付加された７〜３０残基のアミノ酸からなるペプチドが好ましい。
【０１０３】
本明細書における「アミノ酸配列を含むペプチド」とは、通常のように、当該アミノ酸配列のＮ末端アミノ酸および／またはＣ末端アミノ酸に更なるアミノ酸が付加されていてもよいペプチドを意味する。
【０１０４】
本明細書において「改変ペプチド」とは、もとのペプチドのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸残基が改変されたアミノ酸配列からなるペプチドを意味する。改変ペプチドは、もとのペプチドのアミノ酸配列において、１個または数個、例えば、１〜９個、好ましくは、１〜５個、１〜４個、１〜３個、さらに好ましくは１〜２個、より好ましくは１個のアミノ酸が、欠失、置換および／または付加（挿入も包含される）されたアミノ酸配列からなる。欠失、置換または付加（挿入も包含される）されるアミノ酸の数は、好ましくは１〜５、１〜４、１〜３、さらに好ましくは１〜２、より好ましくは１である。改変ペプチド中のアミノ酸の置換はいずれの位置でいずれの種類のアミノ酸との間で行われてもよい。保存的なアミノ酸置換が好ましい。例えば、Ｇｌｕ残基をＡｓｐ残基に、Ｐｈｅ残基をＴｙｒ残基に、Ｌｅｕ残基をＩｌｅ残基に、Ａｌａ残基をＳｅｒ残基に、Ｈｉｓ残基をＡｒｇ残基に置換してもよい。アミノ酸の付加または欠失は、ペプチドのＮ末端またはＣ末端で行うことが好ましいが、配列内部において行われていてもよい。置換または付加（挿入も包含される）されるアミノ酸は、遺伝子によりコードされる２０種類のアミノ酸以外の非天然アミノ酸であってもよい。
【０１０５】
本明細書において、改変されたアミノ酸配列からなるキラーペプチドは、「改変キラーペプチド」とも呼ばれる。改変キラーペプチドにおいて、置換されるアミノ酸の位置としては、第１位（Ｎ末端）、第２位、第３位およびＣ末端が挙げられる。例えば、９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、第１位（Ｎ末端）、第２位、第３位および第９位（Ｃ末端）が挙げられる。付加（挿入も包含される）されるアミノ酸の数は好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。好ましい付加位置としては、Ｎ末端またはＣ末端が挙げられる。より好ましい付加位置としては、Ｃ末端が挙げられる。欠失されるアミノ酸の数は好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。好ましい欠失位置としては、Ｎ末端またはＣ末端が挙げられる。より好ましい欠失位置としては、Ｃ末端が挙げられる。
【０１０６】
ＨＬＡのサブタイプの多型ごとに、ＨＬＡ抗原に結合できるペプチドのアミノ酸配列の規則性（結合モチーフ）が存在することが知られている。一例として、アミノ酸の置換を、結合モチーフを構成するアミノ酸において行うことが考えられる。例えば、ＨＬＡ−Ａ２４の結合モチーフとしては、８〜１１残基のアミノ酸からなるペプチドにおいて、２位のアミノ酸がTyr、Phe、MetまたはTrpであり、Ｃ末端のアミノ酸が、Phe、Leu、Ile、TrpまたはMetであることが知られている（J. Immunol., 152, p3913, 1994; J.Immunol., 155, p4307, 1994; Immunogenetics, 41, p178, 1995）。よって、例えば９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、２位のアミノ酸をTyr、Phe、MetおよびTrpにより、および／または９位（Ｃ末端）のアミノ酸をPhe、Leu、Ile，TrpまたはMetにより、置換することが可能であり、当該置換がなされたペプチドが改変キラーペプチドとして好ましい。同様に、ＨＬＡ−Ａ０２０１の結合モチーフとして、８〜１１残基のアミノ酸からなるペプチドにおいて、２位のアミノ酸が、LeuまたはMetであり、Ｃ末端のアミノ酸が、ValまたはLeuであることが知られていることから、例えば９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、２位のアミノ酸をLeuまたはMetにより、および／または９位（Ｃ末端）のアミノ酸をValまたはLeuにより、置換することが可能であり、当該置換がなされたペプチドが改変キラーペプチドとして好ましい。
【０１０７】
「ＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」としては、例えば、表１〜４４に記載されたペプチドが挙げられる。各表中、「位置」とは、配列番号：１に記載のヒトのＷＴ１のアミノ酸配列における位置を示す。
【０１０８】
【表１】
2019131722.tif 000017
【０１０９】
【表２】
2019131722.tif 000018
【０１１０】
【表３】
2019131722.tif 000019
【０１１１】
【表４】
2019131722.tif 000020
【０１１２】
【表５】
2019131722.tif 000021
【０１１３】
【表６】
2019131722.tif 000022
【０１１４】
【表７】
2019131722.tif 000023
【０１１５】
【表８】
2019131722.tif 000024
【０１１６】
【表９】
2019131722.tif 000025
【０１１７】
【表１０】
2019131722.tif 000026
【０１１８】
【表１１】
2019131722.tif 000027
【０１１９】
【表１２】
2019131722.tif 000028
【０１２０】
【表１３】
2019131722.tif 000029
【０１２１】
【表１４】
2019131722.tif 000030
【０１２２】
【表１５】
2019131722.tif 000031
【０１２３】
【表１６】
2019131722.tif 000032
【０１２４】
【表１７】
2019131722.tif 000033
【０１２５】
【表１８】
2019131722.tif 000034
【０１２６】
【表１９】
2019131722.tif 000035
【０１２７】
【表２０】
2019131722.tif 000036
【０１２８】
【表２１】
2019131722.tif 000037
【０１２９】
【表２２】
2019131722.tif 000038
【０１３０】
【表２３】
2019131722.tif 000039
【０１３１】
【表２４】
2019131722.tif 000040
【０１３２】
【表２５】
2019131722.tif 000041
【０１３３】
【表２６】
2019131722.tif 000042
【０１３４】
【表２７】
2019131722.tif 000043
【０１３５】
【表２８】
2019131722.tif 000044
【０１３６】
【表２９】
2019131722.tif 000045
【０１３７】
【表３０】
2019131722.tif 000046
【０１３８】
【表３１】
2019131722.tif 000047
【０１３９】
【表３２】
2019131722.tif 000048
【０１４０】
【表３３】
2019131722.tif 000049
【０１４１】
【表３４】
2019131722.tif 000050
【０１４２】
【表３５】
2019131722.tif 000051
【０１４３】
【表３６】
2019131722.tif 000052
【０１４４】
【表３７】
2019131722.tif 000053
【０１４５】
【表３８】
2019131722.tif 000054
【０１４６】
【表３９】
2019131722.tif 000055
【０１４７】
【表４０】
2019131722.tif 000056
【０１４８】
【表４１】
2019131722.tif 000057
【０１４９】
【表４２】
2019131722.tif 000058
【０１５０】
【表４３】
2019131722.tif 000059
【０１５１】
【表４４】
2019131722.tif 000060
【０１５２】
「ＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」として、好ましくは、以下のアミノ酸配列：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）、
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）、
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５）、
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：６）および
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：７）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号：２、３、５、６および７の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変されたアミノ酸配列を含み且つＣＴＬ誘導活性を有するペプチドが挙げられる。さらに好ましくは、配列番号：２、３、５、６および７の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列からなるペプチドが挙げられる。
【０１５３】
改変キラーペプチドとしては、例えば、次のようなペプチドが挙げられる。
ＰＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）の改変キラーペプチドである
ＰＹＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０４）（国際公開第０３／１０６６８２号参照）；
ＦＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０５）、
ＲＬＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０６）、
ＲＭＭＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０７）、
ＲＭＦＰＮＡＰＹＶ（配列番号：２０８）もしくは
ＹＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２０９）（国際公開第２００９／０７２６１０号参照）；
ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：３）の改変キラーペプチドである
ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）（国際公開第０２／７９２５３号参照）；
Xaa-Met-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu（配列番号：２１０）
（本配列中XaaはSerまたはAlaを表す）もしくは
Xaa-Tyr-Thr-Trp-Asn-Gln-Met-Asn-Leu（配列番号：２１１）
（本配列中XaaはSer、Ala、Abu、Arg、Lys、Orn、Cit、Leu、PheまたはAsnを表す）（国際公開第２００４／０２６８９７号参照）；
ＡＬＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：５）の改変キラーペプチドである
ＡＹＬＰＡＶＰＳＬ（配列番号：２１２）（国際公開第２００３／１０６６８２号参照）；
ＳＬＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：６）の改変キラーペプチドである
ＦＬＧＦＱＱＹＳＶ（配列番号：２１３）、
ＳＭＧＥＱＱＹＳＶ（配列番号：２１４）もしくは
ＳＬＭＥＱＱＹＳＶ（配列番号：２１５）（国際公開第２００９／０７２６１０号参照）；および
ＲＶＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：７）の改変キラーペプチドである
ＲＹＰＧＶＡＰＴＬ（配列番号：２１６）（国際公開第２００３／１０６６８２号参照）。
【０１５４】
「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性」とは、ＭＨＣクラスＩＩ分子と結合してヘルパーＴ細胞を誘導する特性を意味する。
【０１５５】
ＭＨＣクラスＩＩ分子に相当するＨＬＡは、ＨＬＡ−ＤＲ、ＤＱおよびＤＰなどのサブタイプに分類される。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性」として、好ましくは、ＨＬＡ−ＤＲ拘束性、ＨＬＡ−ＤＱ拘束性またはＨＬＡ−ＤＰ拘束性が挙げられる。さらに好ましくは、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊０８０２、ＤＲＢ１＊０８０３、ＤＲＢ１＊０９０１、ＤＲＢ１＊１２０１、ＤＲＢ１＊１４０３、ＤＲＢ１＊１５０１、ＤＲＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、ＤＰＢ１＊０４０２、ＤＰＢ１＊０５０１、ＤＰＢ１＊０９０１、ＤＱＢ１＊０３０１、ＤＱＢ１＊０３０２、ＤＱＢ１＊０４０１、ＤＱＢ１＊０５０１、ＤＱＢ１＊０６０１、ＤＱＢ１＊０６０２、およびＤＲＢ５＊０１０２からなる群から選択されるＨＬＡ拘束性が挙げられ、最も好ましくは、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２およびＤＱＢ１＊０６０１からなる群から選択されるＨＬＡ拘束性が挙げられる。
【０１５６】
本明細書において、「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」とは、インビトロおよび／またはインビボでＭＨＣクラスＩＩ分子に結合しヘルパーＴ細胞を誘導する（すなわち、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有する）ペプチドを意味する。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」とは、「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」であるＷＴ１ペプチドを意味する。本明細書において、「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチド」を「ヘルパーペプチド」と「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」を「ＷＴ１ヘルパーペプチド」と称することもある。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」は、上記特徴を有する限り、そのアミノ酸配列および長さは特に限定されないが、ペプチドが長すぎると蛋白質分解酵素の作用を受けやすくなり、短すぎるとペプチド収容溝にうまく結合できない。「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」のアミノ酸残基数は、通常は９〜３０であり、好ましくは１０〜２５であり、より好ましくは１２〜２４であり、さらに好ましくは１５〜２２である。
【０１５７】
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチドとしては、以下のアミノ酸配列：
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１７）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２１９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２２０）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３７）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＥＱＣＬＳＡＦＴＬＨＦＳＧＱＦＴＧ（配列番号：２４０）および
ＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＳＧＶＡＰＴＬＶＲ（配列番号：２４１）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号２１７〜２４１の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変されたアミノ酸配列を含み、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドが挙げられる。
【０１５８】
本発明者らは、ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／０４２７６０で既に出願しているとおり、ＷＴ１ヘルパーペプチドに共通するＷＴ１タンパク質のアミノ酸配列中のアミノ酸配列：ＫＬＳＨＬを見出した。ここで、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬは、配列番号：１の３３６番目〜３４０番目のアミノ酸配列である。よって、ある実施形態において、「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」は、ＷＴ１タンパク質の部分ペプチドであって、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬを含む９〜３０残基のアミノ酸配列からなるペプチド、または前記ペプチドのアミノ酸配列において１個もしくは数個のアミノ酸残基が改変されたアミノ酸配列からなり、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドである。
【０１５９】
さらなる実施形態において、「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」は、ＷＴ１タンパク質の部分ペプチドであって、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬを含む１０〜２５残基、１２〜２４残基、または１５〜２２残基のアミノ酸配列からなるペプチド、または前記ペプチドのアミノ酸配列において１個もしくは数個のアミノ酸残基が改変されたアミノ酸配列からなり、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドである。
【０１６０】
「アミノ酸配列を含むペプチド」は、前述のとおり、当該アミノ酸配列のＮ末端アミノ酸および／またはＣ末端アミノ酸に更なるアミノ酸が付加されていてもよいペプチドを意味する。よって、ＷＴ１タンパク質の部分ペプチドであって、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬを含む９〜３０残基、１０〜２５残基、１２〜２４残基、または１５〜２２残基のアミノ酸配列からなるペプチドとは、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬのＮ末端アミノ酸および／またはＣ末端アミノ酸に、規定するアミノ酸残基数となるように、配列番号：１のアミノ酸配列に基づき更なるアミノ酸が付加された任意のペプチドを意味し、配列番号：１の３１１番目〜３６５番目のアミノ酸配列（配列番号：２７２）中の連続する９〜３０残基、１０〜２５残基、１２〜２４残基、または１５〜２２残基のアミノ酸からなり、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬを含むペプチドと同義である。
配列番号：１の３１１番目〜３６５番目のアミノ酸配列（配列番号：２７２）
2019131722.tif 000061
【０１６１】
「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」であって、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬを含むものとしては、好ましくは、以下のアミノ酸配列：
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４２）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４５）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２４７）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２４８）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４９）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２５０）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２５１）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２５２）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号２５３）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２５４）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲ（配列番号：２５５）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳ（配列番号：２５６）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭ（配列番号：２５７）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２５８）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２５９）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２６０）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲ（配列番号：２６１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳ（配列番号：２６２）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭ（配列番号：２６３）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２６４）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２６５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２６６）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２６７）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２６８）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２６９）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２７０）、および
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲ（配列番号：２７１）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号２２１〜２３６および２４２〜２７１の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変されたアミノ酸配列を含み、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドが挙げられる。
【０１６２】
「少なくとも１つのシステイン残基を有するＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」として、例えば、以下のアミノ酸配列：
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１７）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣ（配列番号：２１８）、
ＳＧＱＡＲＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２１９）、
ＳＧＱＡＹＭＦＰＮＡＰＹＬＰＳＣＬＥＳ（配列番号：２２０）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２３）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２４）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２２５）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２２６）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２２７）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２２８）、
ＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２２９）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３７）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＥＱＣＬＳＡＦＴＬＨＦＳＧＱＦＴＧ（配列番号：２４０）、
ＦＲＧＩＱＤＶＲＲＶＳＧＶＡＰＴＬＶＲ（配列番号：２４１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４２）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４５）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２４７）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２４８）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４９）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２５０）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２５１）、
ＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２５２）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号２５３）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２５４）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲ（配列番号：２５５）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳ（配列番号：２５６）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭ（配列番号：２５７）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２５８）、
ＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧＥ（配列番号：２５９）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２６０）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲ（配列番号：２６１）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳ（配列番号：２６２）、
ＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭ（配列番号：２６３）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２６４）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２６５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２６６）、
ＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２６７）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２６８）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴ（配列番号：２６９）、
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２７０）、および
ＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲ（配列番号：２７１）
の中から選ばれるいずれかの少なくとも１つのシステイン残基を有するアミノ酸配列を含むペプチド、または配列番号２１７〜２７１の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列において１個または数個のアミノ酸が改変された少なくとも１つのシステイン残基を有するアミノ酸配列を含み、ヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドが挙げられる。
【０１６３】
「少なくとも１つのシステイン残基を有するＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド」として、好ましくは、以下のアミノ酸配列：
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２２１）、
ＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱ（配列番号：２２２）、
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３０）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３１）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３２）、
ＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３３）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２３４）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨ（配列番号：２３５）、
ＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫＨＴＧ（配列番号：２３６）、
ＣＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬ（配列番号：２３８）、
ＷＡＰＶＬＤＦＡＰＰＧＡＳＡＹＧＳＬＣ（配列番号：２３９）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨ（配列番号：２４３）、
ＡＹＰＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬＱＭＨＳＲＫ（配列番号：２４４）、および
ＧＣＮＫＲＹＦＫＬＳＨＬ（配列番号：２４６）
の中から選ばれるいずれかのアミノ酸配列を含むペプチドが挙げられる。
【０１６４】
ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドが結合するＭＨＣクラスＩＩ分子は、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、ＨＬＡ−ＤＰのいずれのサブクラスに属するものであってもよい。好ましくは、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドは、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊０８０２、ＤＲＢ１＊０８０３、ＤＲＢ１＊０９０１、ＤＲＢ１＊１２０１、ＤＲＢ１＊１４０３、ＤＲＢ１＊１５０１、ＤＲＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、ＤＰＢ１＊０４０２、ＤＰＢ１＊０５０１、ＤＰＢ１＊０９０１、ＤＱＢ１＊０３０１、ＤＱＢ１＊０３０２、ＤＱＢ１＊０４０１、ＤＱＢ１＊０５０１、ＤＱＢ１＊０６０１、ＤＱＢ１＊０６０２、およびＤＲＢ５＊０１０２からなる群から選択されるＭＨＣクラスＩＩ分子と結合しヘルパーＴ細胞を誘導する。より好ましくは、ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ペプチドは、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊１４０３、ＤＲＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、ＤＰＢ１＊０９０１、ＤＱＢ１＊０３０１、ＤＱＢ１＊０６０１、およびＤＲＢ５＊０１０２からなる群から選択されるＭＨＣクラスＩＩ分子と、最も好ましくは、ＤＲＢ１＊０１０１、ＤＲＢ１＊０４０５、ＤＲＢ１＊１５０２、ＤＰＢ１＊０２０１、ＤＰＢ１＊０２０２、およびＤＱＢ１＊０６０１からなる群から選択されるＭＨＣクラスＩＩ分子と結合しヘルパーＴ細胞を誘導する。
【０１６５】
本明細書において、改変されたアミノ酸配列からなるヘルパーペプチドは、「改変ヘルパーペプチド」とも呼ばれる。ＷＴ１ヘルパーペプチドが、ＷＴ１タンパク質の部分ペプチドであって、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬを含む９〜３０残基のアミノ酸配列からなるペプチドである場合、その改変ペプチドは、アミノ酸配列：ＫＬＳＨＬ以外のアミノ酸残基が改変されたペプチドであることが好ましい。「癌抗原ペプチドＢ」における「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ぺプチド」にアミノ酸を付加する場合、Ｃ末端への付加が好ましく、「癌抗原ペプチドＣ」における「ＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ぺプチド」に付加する場合、Ｎ末端への付加が好ましい。
【０１６６】
アミノ酸の置換は、ＨＬＡ抗原に対する結合モチーフを構成するアミノ酸において行ってもよい。例えばＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０５に対する結合モチーフ構造を有する９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、第１位（Ｎ末端）、第４位、第６位および／または第９位（Ｃ末端）のアミノ酸残基の置換が好ましい。さらに好ましくは、上記結合モチーフ構造を有する９残基のアミノ酸からなるペプチドの場合、第１位（Ｎ末端）、第４位、第６位および／または第９位（Ｃ末端）のアミノ酸残基が、
第１位（Ｎ末端）：フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、
第４位：バリンイソロイシン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、
第６位：アスパラギン、セリン、スレオニン、グルタミン、リジン、アスパラギン酸、
第９位（Ｃ末端）：アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、
の中から選択されるいずれかのアミノ酸残基に置換されたペプチドが例示される。
【０１６７】
ペプチドは、アミノ酸配列中のアミノ酸残基が修飾されていてもよい。アミノ酸残基は、公知の方法にて修飾することができる。例えば、ペプチドを構成するアミノ酸残基の側鎖中の官能基に、エステル化、アルキル化、ハロゲン化、リン酸化、スルホン化、アミド化などを施してもよい。また、ペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に、種々の物質を結合させることができる。ペプチドに結合させる物質は、ペプチドの溶解性を調節するものであってもよく、耐プロテアーゼ作用等その安定性を向上させるものであってもよく、また例えば、所定の組織・器官に特異的にペプチドをデリバリーするものであってもよく、あるいはまた抗原提示細胞の取込み効率を増強させる作用などを有するものであってもよい。
【０１６８】
ペプチドは、そのＮ末端アミノ酸のアミノ基、またはＣ末端アミノ酸のカルボキシル基が修飾されたものであってもよい。Ｎ末端アミノ酸のアミノ基の修飾基としては、例えば、１〜３個の炭素数１から６のアルキル基、フェニル基、シクロアルキル基、アシル基が挙げられ、アシル基の具体例としては炭素数１から６のアルカノイル基、フェニル基で置換された炭素数１から６のアルカノイル基、炭素数５から７のシクロアルキル基で置換されたカルボニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、炭素数２から６のアルコキシカルボニル基、フェニル基で置換されたアルコキシカルボニル基、炭素数５から７のシクロアルコキシで置換されたカルボニル基、フェノキシカルボニル基等が挙げられる。Ｃ末端アミノ酸のカルボキシ基を修飾したペプチドとしては、例えばエステル体およびアミド体が挙げられ、エステル体の具体例としては、炭素数１から６のアルキルエステル、フェニル基で置換された炭素数０から６のアルキルエステル、炭素数５から７のシクロアルキルエステル等が挙げられ、アミド体の具体例としては、アミド、炭素数１から６のアルキル基の１つまたは２つで置換されたアミド、フェニル基で置換された炭素数０から６のアルキル基の１つまたは２つで置換されたアミド、アミド基の窒素原子を含んで５から７員環のアザシクロアルカンを形成するアミド等が挙げられる。
【０１６９】
ペプチドは、炭素−炭素結合、炭素−窒素結合、炭素−硫黄結合などのペプチド結合以外の結合によってアミノ酸残基が結合したものであってもよい。さらにペプチドは１またはそれ以上のＤ−体アミノ酸を含んでいてもよい。
【０１７０】
前述のペプチド修飾は例示であり、当業者であれば容易にそのバリエーションを想定し、製造し、効果を調べ、用いることができる。
【０１７１】
式（１）で表される化合物としては、たとえば、
式（４）
【化１５】
2019131722.tif 000062
（式中、ＣとＣの間の結合（Ｃ−Ｃ）はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、
式（５）
【化１６】
2019131722.tif 000063
（式中、ＣとＣの間の結合（Ｃ−Ｃ）はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、
式（６）
【化１７】
2019131722.tif 000064
（式中、ＣとＣの間の結合（Ｃ−Ｃ）はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物、または
式（７）
【化１８】
2019131722.tif 000065
（式中、ＣとＣの間の結合（Ｃ−Ｃ）はジスルフィド結合を表す。）
で表される化合物が挙げられる。
【０１７２】
ペプチドがＣＴＬ誘導活性またはヘルパーＴ細胞誘導活性を有することは、当業者が適宜確認することができる。例えば、ＣＴＬ誘導活性は、ＨＬＡテトラマー法（Int.J.Cancer:100,565-570(2002)）または限界希釈法（Nat.Med.:4,321-327(1998)）によりＣＴＬの数を測定することにより確認することができる。あるいは、例えばＨＬＡ−Ａ２４拘束性のＣＴＬ誘導活性の場合、国際公開第０２／４７４７４号およびInt. J. Cancer: 100, 565-570 (2002)に記述されたＨＬＡ−Ａ２４モデルマウスを用いることなどにより調べることができる。ヘルパーＴ細胞誘導活性は、例えばCancer Immunol. Immunother. 51: 271 (2002)に記載の方法などの方法や、本明細書実施例に記載の方法などにより調べることができる。
【０１７３】
本明細書に記載のペプチドおよび化合物並びにそれらの中間体に当たるペプチドは、本明細書の実施例に記載された方法、または通常のペプチド合成において用いられる方法に準じて製造することができる。例えば、Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; ペプチド合成、丸善（株），1975; ペプチド合成の基礎と実験、丸善（株），1985; 医薬品の開発  続  第14巻・ペプチド合成、広川書店，1991などに記載されている。例えば、Ｆｍｏｃ法もしくはＢｏｃ法を用いて固相合成機で製造する方法や、Ｂｏｃ−アミノ酸もしくはＺ−アミノ酸を液相合成法で遂次縮合させて製造する方法が挙げられる（Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメトキシカルボニル基、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基、Ｚはベンジルオキシカルボニル基をそれぞれ表す）。ペプチドはまた、当該ペプチドをコードするヌクレオチド配列情報に基づき、遺伝子工学的手法を用いて製造することもできる。かかる遺伝子工学的手法は、当業者に周知であり、Molecular Cloning, T. Maniatis et al., CSH Laboratory (1983)、DNA Cloning, DM. Glover, IRL PRESS (1985)などの記載に準じて行うことができる。
【０１７４】
式（１）で表される化合物を製造するための中間体において、アミノ基、カルボキシル基、メルカプト基などの官能基は、必要に応じて保護、脱保護の技術を用い、適当な保護基で保護し、また脱保護することができる。好適な保護基、保護する方法、および脱保護する方法としては、Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.; 1990)などに詳細が記載されている。たとえば、メルカプト基の保護基としてはアセトアミドメチル基またはトリチル基などが挙げられる。
【０１７５】
式（１）で表される化合物がジスルフィド結合を有する場合、通常のペプチド化学に用いられる方法に準じて、システイン残基を含む異なる２つのペプチド間で、またはシステイン残基を含むペプチドとシステイン間で、当該ジスルフィド結合を形成することができる。ジスルフィド結合の形成方法は、前述の文献（Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; ペプチド合成、丸善（株），1975; ペプチド合成の基礎と実験、丸善（株），1985; 医薬品の開発  続  第14巻・ペプチド合成、広川書店，1991）などに記載されている方法が挙げられる。
【０１７６】
具体的には、ペプチドに含まれるシステイン残基が１個の場合、システイン側鎖上のメルカプト基の保護基を含むすべての保護基を除去した後、不活性溶媒中で酸化させることにより、ジスルフィド結合を有する化合物（ジスルフィド化合物）を製造することができる。また、メルカプト基を持つ２つの中間体を適当な溶媒中に混合し酸化することにより製造することができる。当該酸化の方法としては、通常のペプチド合成でジスルフィド結合を形成させる公知の方法を適宜選択すればよい。例えば、ヨウ素酸化、アルカリ条件下で空気酸化反応に付す方法、またはアルカリ性もしくは酸性条件下酸化剤を添加してジスルフィド結合を形成する方法などが挙げられる。ここで、酸化剤としては、ヨウ素、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、フェリシアン化カリウムなどが挙げられる。溶媒としては水、酢酸、メタノール、クロロホルム、ＤＭＦもしくはＤＭＳＯなど、またはこれらの混合液を用いることができる。酸化反応により、しばしば、対称と非対称性のジスルフィド化合物の混合物が得られる。目的の非対称性ジスルフィド化合物は種々のクロマトグラフィー、または再結晶などで精製することによって得ることができる。あるいは、Ｎｐｙｓ基（３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基）が結合したメルカプト基など、活性化されたメルカプト基をもつ中間体を用いてもよい。あらかじめ一方の中間体と例えば２，２’−ジチオビス（５−ニトロピリジン）を混合することによりメルカプト基を活性化した後、他方の中間体を加えることにより、選択的なジスルフィド結合を形成することができる（Tetrahedron Letters. Vol.37. No.9, pp.1347-1350）。
【０１７７】
ペプチドに含まれるシステイン残基が２個以上の場合も、前記と同様の方法を用いることができる。この場合はジスルフィド結合様式が異なる異性体が得られる。システイン側鎖の保護基を特定の組み合わせにすることにより、目的のシステイン残基間でジスルフィド結合を形成した二量体を得ることができる。前記保護基の組み合わせとしては、ＭｅＢｚｌ（メチルベンジル）基とＡｃｍ（アセトアミドメチル）基、Ｔｒｔ（トリチル）基とＡｃｍ基、Ｎｐｙｓ（３−ニトロ−２−ピリジルチオ）基とＡｃｍ基、Ｓ−Ｂｕ−ｔ（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチル）基とＡｃｍ基などが挙げられる。例えば、ＭｅＢｚｌキトＡｃｍ基の組み合わせの場合、まずはＭｅＢｚｌ基とシステイン側鎖以外のその他の保護基を除去した後、ペプチド単量体を含む溶液を空気酸化反応に付して脱保護されたシステイン残基間にジスルフィド結合を形成し、次いでヨウ素による脱保護および酸化を行ってＡｃｍ基で保護されていたシステイン残基間にジスルフィド結合を形成する方法などが挙げられる。
【０１７８】
得られたペプチド、化合物および中間体は、当業者に公知の方法や通常のペプチド化学に用いられる方法に準じて精製することができる。例えば、種々のクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー、ゲルろ過、もしくは逆相クロマトグラフィー）、または再結晶などで精製することができる。例えば、再結晶溶媒としては、メタノール、エタノール、もしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。ジスルフィド化合物の精製方法は、前述の文献（Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; The Proteins, Vol 2, Academic Press Inc., New York, 1976; ペプチド合成、丸善（株），1975; ペプチド合成の基礎と実験、丸善（株），1985; 医薬品の開発  続  第14巻・ペプチド合成、広川書店，1991）などに記載されている。中でもＨＰＬＣが好ましい。
【０１７９】
式（１）で表される化合物において、１つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料（アミノ酸）を用いることによって、製造することができる。また、化合物の光学純度を上げるために、製造工程の適当な段階で光学分割などを行ってもよい。光学分割法としては例えば、式（１）で表される化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、またはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、もしくは乳酸などのものカルボン酸、酒石酸、о−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、またはカンファースルホン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。式（１）で表される化合物または中間体がカルボキシ基などの酸性官能基を有する場合は、光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネなどの有機アミン）と塩を形成させることにより光学分割を行うこともできる。
【０１８０】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸、またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸または塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
【０１８１】
本明細書における「薬学上許容される塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩などの無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩などの有機塩基塩などが挙げられ、さらにはアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性あるいは酸性アミノ酸といったアミノ酸塩が挙げられる。本明細書において、文脈上不適切でない限り、「ペプチド」または「化合物」なる用語は、その薬学上許容される塩を包含する。
【０１８２】
本明細書に記載の式（１）で表される化合物、ペプチド、またはその薬学上許容される塩の、水和物およびエタノール溶媒和物などの溶媒和物も、本開示に含まれる。さらに、本開示は、本明細書に記載の化合物またはペプチドのジアステレオマー、エナンチオマーなどの存在し得るあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形も包含する。
【０１８３】
本明細書に記載の式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、癌の治療または予防（再発防止を含む）に、特にＷＴ１遺伝子が発現している癌やＷＴ１遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌の治療または予防に有用である。例えば、前記式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、医薬組成物（例えば癌ワクチン）の有効成分や、癌の細胞性免疫療法におけるＣＴＬ誘導剤の有効成分とすることができる。
【０１８４】
式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、「ＷＴ１遺伝子が発現している癌」および「ＷＴ１遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌」の治療または予防（再発防止を含む）に用いることができる。そのような癌としては、白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫もしくは悪性リンパ腫などの血液性癌、または胃癌、大腸癌、肺癌、乳癌、胚細胞癌、肝癌、皮膚癌、膀胱癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、多型性膠芽腫、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞癌もしくは脳腫瘍などの固形癌が挙げられる。
【０１８５】
式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩により治療または予防される他の癌としては、骨癌、膵癌、頭頚部癌、皮膚または眼窩内悪性メラノーマ、直腸癌、肛門部癌、精巣癌、卵管のカルシノーマ、子宮内膜カルシノーマ、子宮頚部カルシノーマ、膣カルシノーマ、外陰部カルシノーマ、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形癌、リンパ球性リンパ腫、腎臓または尿管の癌、腎盂カルシノーマ、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍新脈管形成、脊椎腫瘍、脳幹グリオーム、下垂体アデノーマ、カポシ肉腫、扁平上皮癌、扁平細胞癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベスト誘発癌を含む環境誘発癌および上記癌の組み合わせが挙げられる。
【０１８６】
本明細書に記載の式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、１以上の他の癌抗原ペプチド、特にＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドまたはＭＨＣクラスＩＩ拘束性ＷＴ１ペプチド、そのコンジュゲート体、またはその薬学上許容される塩と併用してもよい。他の癌抗原ペプチドまたはコンジュゲート体としては、以下の文献に記載のペプチドもしくはそれらの誘導体、またはこれらのコンジュゲート体が挙げられる：国際公開第２０００／００６６０２号、同第２００２／０７９２５３、同第２００３／１０６６８２号、同第２００４／０２６８９７号、同第２００４／０６３９０３号、同第２００７／０６３９０３号、同第２０１０／１２３０６５号、同第２０１４／１５７６９２号、同第２００５／０５３６１８号、同第２００７／０４７７６４号、同第２００７／１２０６７３号、同第２００５／０４５０２７号、同第２０１００３７３９５号、同第２０００／０１８７９５号、同第２００２／０２８４１４号、同第２００３／０３７０６０号及び同第２００４／１００８７０号参照。
【０１８７】
ある実施形態において、式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、１以上の癌抗原ペプチドＥまたはその薬学上許容される塩と併用され、ここで、癌抗原ペプチドＥは、７〜３０残基のアミノ酸からなるＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチド、好ましくはＭＨＣクラスＩ拘束性ＷＴ１ペプチドである。
【０１８８】
式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩、またはこれと１以上の癌抗原ペプチドまたはその薬学上許容される塩との組み合わせはまた、１以上の他の薬物（本明細書中、併用薬物とも称する）と併用することができる。
【０１８９】
併用薬物は、「免疫調節剤」であってよい。本明細書において「免疫調節剤」とは、抗原提示細胞によるＴ細胞活性化において抗原提示細胞上及び／またはＴ細胞上の補助刺激シグナルの伝達に関与する分子に相互作用することにより補助刺激シグナルの伝達を制御する、または、免疫機構において直接的または間接的に免疫寛容（免疫抑制）の成立に関与する分子の機能を制御するもの全てをいう。癌抗原ペプチドは腫瘍内に腫瘍反応性のＣＴＬを増加させる薬剤であるため、免疫調節剤との併用により、免疫調節剤の投与量を減弱し、有害事象を軽減できる可能性がある。すなわち、ＷＴ１抗原ペプチドと免疫調節剤との併用により、より高い効果とより高い安全を併せ持った治療法を患者に提供することができる。
【０１９０】
「免疫調節剤」は、抗体、核酸、タンパク質、ペプチドおよび低分子化合物から選択される薬剤であり得るが、これらに限定されない。「免疫調節剤」に関する記載において、「抗体」なる用語には抗体断片も含まれる。抗体断片としては、抗体の重鎖および軽鎖可変領域（ＶＨおよびＶＬ）、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆｖ、Ｆｄ、ｓｄＦｖ、ｓｃＦＶなどが例示される。「免疫調節剤」に関する記載において、タンパク質は抗体を除くあらゆるタンパク質を意味する。「免疫調節剤」には、例えば、免疫チェックポイント阻害剤、共刺激分子アゴニスト剤、免疫活性化剤、および低分子阻害剤が含まれる。
【０１９１】
「免疫チェックポイント阻害剤」は、癌細胞や抗原提示細胞による免疫抑制作用を阻害する。免疫チェックポイント阻害剤としては、特に限定されないが、以下からなる群から選択される分子に対する薬剤が挙げられる：（１）ＣＴＬＡ−４（イピリムマブ、トレメリムマブなど）；（２）ＰＤ−１（ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＡＭＰ−２２４、ＡＭＰ−５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）など）；（３）ＬＡＧ−３（ＩＭＰ−３２１、ＢＭＳ−９８６０１６など）；（４）ＢＴＬＡ；（５）ＫＩＲ（ＩＰＨ２１０１など）；（６）ＴＩＭ−３；（７）ＰＤ−Ｌ１（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）など）；（８）ＰＤ−Ｌ２；（９）Ｂ７−Ｈ３（ＭＧＡ−２７１など）；（１０）Ｂ７−Ｈ４；（１１）ＨＶＥＭ；（１２）ＧＡＬ９；（１３）ＣＤ１６０；（１４）ＶＩＳＴＡ；（１５）ＢＴＮＬ２；（１６）ＴＩＧＩＴ；（１７）ＰＶＲ；（１８）ＢＴＮ１Ａ１；（１９）ＢＴＮ２Ａ２；（２０）ＢＴＮ３Ａ２（Nat Rev Drug Discov. 2013; 12: 130-146；日経メディカル  Cancer Review 2014; 9；Nat Rev Immunol. 2014; 14: 559-69）；および（２１）ＣＳＦ１−Ｒ。
【０１９２】
「共刺激分子アゴニスト剤」は、Ｔ細胞上や抗原提示細胞上の共刺激分子を介した補助シグナルを伝達することにより、T細胞を活性化し、癌細胞や抗原提示細胞による免疫抑制作用を減弱させる。共刺激分子アゴニスト剤としては、特に限定されないが、以下の群から選択される分子に対する薬剤が挙げられる：（１）４−１ＢＢ（２）４−１ＢＢ−Ｌ；（３）ＯＸ４０（４）ＯＸ４０−Ｌ；（５）ＧＩＴＲ；（６）ＣＤ２８；（７）ＣＤ４０；（８）ＣＤ４０−Ｌ（９）ＩＣＯＳ；（１０）ＩＣＯＳ−Ｌ；（１１）ＬＩＧＨＴ；および（１２）ＣＤ２７。
【０１９３】
「免疫活性化剤」は、Ｔ細胞や樹状細胞など免疫細胞を直接的あるいは間接的に活性化させることにより、リンパ節においてキラーＴ細胞を効率良く刺激する。免疫活性化剤としては、特に限定されないが、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）作動薬、サイトカイン、またはヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）に対する薬剤が挙げられる。
【０１９４】
「Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）作動薬」としては、特に限定されないが、例えば、ＴＬＲ１／２作動薬、ＴＬＲ２作動薬、ＴＬＲ３作動薬（ＰｏｌｙＩ：Ｃなど）、ＴＬＲ４作動薬（Ｓ型リポ多糖、パクリタキセル、リピドＡ、モノホスホリルリピドＡなど）、ＴＬＲ５作動薬（フランジェリンなど）、ＴＬＲ６／２作動薬（ＭＡＬＰ−２など）、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ７／８作動薬（ガーディキモド、イミキモド、ロキソリビン、レシキモド（Ｒ８４８）など）、ＴＬＲ７／９作動薬（ヒドロキシクロロキン硫酸塩など）、ＴＬＲ８作動薬（モトリモド（ＶＴＸ−２３３７）など）、ＴＬＲ９作動薬（ＣｐＧ−ＯＤＮなど）、ＴＬＲ１１作動薬（プロフィリン）などが挙げられる。
【０１９５】
「サイトカイン」としては、特に限定されないが、例えば、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、インターフェロン（ＩＮＦ）−α、ＩＮＦ−β、ＩＮＦ−γ、ＳＣＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、エリスロポエチン、トロンボポエチン、ＭＩＰ（macrophage inflammatory protein）およびＭＣＰ（monocyte chemoattractant protein）などが挙げられる。
【０１９６】
「ヒートショックプロテイン（ＨＳＰ）」としては、特に限定されないが、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ９０α、ＨＳＰ９０β、ＨＳＰ１０５、ＨＳＰ７２，ＨＳＰ４０などが挙げられる。ＨＳＰに対する薬剤には、ＨＳＰ阻害剤が含まれる。例えば、ＨＳＰ９０阻害剤として、特に限定されないが、タネスピマイシン（１７−ＡＡＧ）、ルミネスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）、アルベスピマイシン（１７−ＤＭＡＧ）塩酸塩、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）、ＢＩＩＢ０２１、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ゲルダナマイシン、ＮＶＰ−ＢＥＰ８００、ＳＮＸ−２１１２（ＰＦ−０４９２８４７３）、ＰＦ−４９２９１１３（ＳＮＸ−５４２２）、ＫＷ−２４７８、ＸＬ８８８、ＶＥＲ１５５００８、ＶＥＲ−５０５８９、ＣＨ５１３８３０３、ＶＥＲ−４９００９、ＮＭＳ−Ｅ９７３、ＰＵ−Ｈ７１、ＨＳＰ９９０（ＮＶＰ−ＨＳＰ９９０）またはＫＮＫ４３７などが挙げられる。
【０１９７】
「低分子阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ヒストン脱アセチル化阻害剤、ヒストン脱メチル化阻害薬、ヒストンアセチル化酵素阻害剤、ヒストンメチル化酵素阻害剤、ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤、アントラサイクリン系抗生物質、白金製剤、ＭＡＰＫ阻害剤、β−カテニン阻害剤、ＳＴＡＴ３阻害剤、ＮＦ−ｋＢ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤ＣＸＣＲ４阻害剤およびアルギナーゼ阻害剤などが挙げられる。
【０１９８】
「ヒストン脱アセチル化阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ＭＫ０６８３）、エンチノスタット（ＭＳ−２７５）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ＢＧ４５、ＢＲＤ７３９５４、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ロミデプシン（ＦＫ２２８、デシペプチド）、４ＳＣ−２０２、ＨＰＯＢ、ＬＭＫ−２３５、ＣＡＹ１０６０３、タスキニモド、ＴＭＰ２６９、Ｎｅｘｔｕｒａｓｔａｔ  Ａ、Ｒｏｃｉｌｉｎｏｓｔａｔ（ＡＣＹ−１２１５）、ＲＧＦＰ９６６、ＲＧ２８３３（ＲＧＦＰ１０９）、Ｓｃｒｉｐｔａｉｄ、ツバスタチンＡ、Ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ（ＳＢ９３９）、ＣＵＤＣ−１０１、Ｍ３４４、ＰＣＩ−３４０５１、ダシノスタット（ＬＡＱ８２４）、ツバスタチンＡ塩酸塩、アベキシノスタット（ＰＣＩ−２４７８１）、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＲ−４２、フェニル酪酸ナトリウム、レスミノスタット、ツバシン、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）二塩酸塩、ＭＣ１５６８、Ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ（ＩＴＦ２３５７）、Ｄｒｏｘｉｎｏｓｔａｔ、Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ（Ｃ  Ｓ０５５、ＨＢＩ−８０００）、ＣＨＲ−２４８５、ＣＨＲ−３９９６、ＤＡＣ−０６０、ＦＲＭ−０３３４（ＥＶＰ−０３３４）、ＭＧＣＤ−２９０、ＣＸＤ−１０１（ＡＺＤ−９４６８）、ＣＧ２００７４５、アルギニン酪酸塩、スルフォラファン、ＳＨＰ−１４１、ＣＵＤＣ−９０７、ＹＭ７５３（ＯＢＰー８０１）、バルプロ酸ナトリウム、アピシジンおよびＣＩ９９４（Ｔａｃｅｄｉｎａｌｉｎｅ）などが挙げられる。
【０１９９】
「ヒストン脱メチル化阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＧＳＫ  Ｊ４  ＨＣｌ、ＯＧ−Ｌ００２、ＪＩＢ−０４、ＩＯＸ１、ＳＰ２５０９、ＯＲＹ−１００１（ＲＧ−６０１６）、ＧＳＫ  Ｊ１、ＭＬ３２４、ＧＳＫ−ＬＳＤ１  ２ＨＣｌなどが挙げられる。
【０２００】
「ヒストンアセチル化酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｃ６４６、ＭＧ１４９、Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎ、およびＡｎａｃａｒｄｉｃ  Ａｃｉｄなどが挙げられる。
【０２０１】
「ヒストンメチル化酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｐｉｎｏｍｅｔｏｓｔａｔ（ＥＰＺ５６７６）、ＥＰＺ００５６７８、ＧＳＫ３４３、ＢＩＸ０１２９４、Ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ（ＥＰＺ６４３８）、３−ｄｅａｚａｎｅｐｌａｎｏｃｉｎ Ａ（ＤＺＮｅＰ）ＨＣｌ、ＵＮＣ１９９９、ＭＭ−１０２、ＳＧＣ０９４６、エンタカポン、ＥＰＺ０１５６６６、ＵＮＣ０３７９、ＥＩ１、ＭＩ−２（Menin-MLL Inhibitor）、ＭＩ−３（Menin-MLL Inhibitor）、ＰＦＩ−２、ＧＳＫ１２６、ＥＰＺ０４７７７、ＢＲＤ４７７０、ＧＳＫ−２８１６１２６およびＵＮＣ０６３１などが挙げられる。
【０２０２】
「ＤＮＡメチル基転移酵素阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、デシタビン、アザチジン、ＲＧ１０８、チオグアニン、ゼブラリン、ＳＧＩ−１１０、ＣＣ−４８６、ＳＧＩ−１０２７、ロメグアトリブおよびプロカイナミド塩酸塩などが挙げられる。
【０２０３】
「アントラサイクリン系抗生物質」は、ＤＮＡ鎖間への挿入によって、ＤＮＡがほどかれることを阻害する。アントラサイクリン系抗生物質としては、特に限定されないが、例えば、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、ダウノルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、アロインまたはミトキサトロンなどが挙げられる。
【０２０４】
「白金製剤」としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン（ＪＭ−１２６）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、四硝酸トリプラチンまたはそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２０５】
「ＭＡＰＫ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＳＢ２０３５８０、ドラマピモド（ＢＩＲＢ７９６）、ＳＢ２０２１９０（ＦＨＰＩ）、ＬＹ２２２８８２０、ＶＸ−７０２、ＳＢ２３９０６３、Ｐｅｘｍｅｔｉｎｉｂ（ＡＲＲＹ−６１４）、ＰＨ−７９７８０４、ＶＸ−７４５またはＴＡＫ−７１５などが挙げられる。
【０２０６】
「β―カテニン阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＸＡＶ−９３９、ＩＣＧ−００１、ＩＷＲ−１−ｅｎｄｏ、Ｗｎｔ−Ｃ５９（Ｃ５９）、ＬＧＫ−９７４、ＫＹ０２１１１、ＩＷＰ−２、ＩＷＰ−Ｌ６、ＷＩＫＩ４またはＦＨ５３５などが挙げられる。
【０２０７】
「ＳＴＡＴ３阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、Ｓ３Ｉ−２０１、Ｓｔａｔｔｉｃ、ニクロサミド、ニフロキサジド、ナパブカシン（ＢＢＩ６０８）、クリプトタンシノン、ＨＯ−３８６７、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＦＬＬＬ３２、ＳＴＡ−２１、ＷＰ１０６６またはＳＨ−４−５４などが挙げられる。
【０２０８】
「ＮＦ−ｋＢ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＱＮＺ（ＥＶＰ４５９３）、4-アミノサリチル酸ナトリウム、ＪＳＨ−２３、カフェイン酸フェネチル、サリチル酸ナトリウム、アンドログラホリドまたはＳＣ７５７４１などが挙げられる。
【０２０９】
「ＪＡＫ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ルキソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０）クエン酸塩、ＡＺＤ１４８０、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）、ＡＴ９２８３、チロホスチンＢ４２（ＡＧ−４９０）、モメロチニブ（ＣＹＴ３８７）、トファシチニブ（ＣＰ−６９０５５０、タソシチニブ）、ＷＰ１０６６、ＴＧ１０１２０９、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５  ２ＨＣｌ、バリシチニブ（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ０２８５０）、ＡＺ９６０、ＣＥＰ−３３７７９、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＸＬ０１９、Ｓ−ルクソリチニブ（ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＺＭ３９９２３  ＨＣｌ、デセルノチニブ（ＶＸ−５０９）、Ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ（ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２０７０）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ＦＬＬＬ３２、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ、ＪＮＪ−５４７８１５３２）、ＧＬＰＧ０６３４  ａｎａｌｏｇｕｅ、Ｇｏ６９７６またはＣｕｒｃｕｍｏｌなどが挙げられる。
【０２１０】
「ｍＴＯＲ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３、ＭＫ−８６６９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、ＮＳＣ６８３８６４）、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、およびバイオリムスＡ９（ウミロリムス）、ＡＺＤ８０５５、ＫＵ−００６３７９４、Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＭＨＹ１４８５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）またはＰＩ−１０３、Ｔｏｒｋｉｎｉｂ（ＰＰ２４２）などが挙げられる。
【０２１１】
「ＩＤＯ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＮＬＧ９１９、ＩＮＣＢ０２４３６０アナログ、インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９）およびＥｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ０２４３６０）などが挙げられる。
【０２１２】
「ＣＯＸ２阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、カルプロフェン、セレコキシブ、ルミラコキシブ、トルフェナム酸、ニメスリド、ニフルム酸、Ａｓａｒａｌｄｅｈｙｄｅ、ロルノキシカム、メクロフェナミン酸ナトリウム、アンフェナックナトリウム水和物、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、ケトロラック、ナプロキセンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、アスピリン、メフェナム酸、ブロムフェナクナトリウム、オキサプロジン、ザルトプロフェンおよびネパフェナックなどが挙げられる。
【０２１３】
「ＣＸＣＲ４阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ＷＺ８１１、Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ（ＡＭＤ３１００）およびＰｌｅｒｉｘａｆｏｒ  ８ＨＣｌ（ＡＭＤ３１００  ８ＨＣｌ）などが挙げられる。
【０２１４】
併用薬物は、「ホルモン療法剤」、「免疫療法剤」、「生物学的製剤」、「細胞増殖因子」、「細胞増殖因子阻害剤」、「細胞増殖因子受容体阻害剤」、「放射線療法剤」、「補助剤」もしくは「化学療法剤」からなる群から選択される１又は複数の薬物であってもよい。例えば、前記ペプチド、化合物、およびそれらの薬学上許容される塩、並びにこれらの組み合わせは、上記群から選択される１〜５種類、１〜３種類、または１種類の薬物と併用することができる。
【０２１５】
「ホルモン療法剤」としては、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、ステロイド系抗炎症薬、エストロゲン製剤、プロゲステロン製剤、アンドロゲン製剤など）、抗エストロゲン剤、エストロゲン調整剤、エストロゲン合成阻害剤、抗アンドロゲン剤、アンドロゲン調整剤、アンドロゲン合成阻害剤、ＬＨ−ＲＨアゴニスト製剤、ＬＨ−ＲＨアンタゴニスト製剤、アロマターゼ阻害剤、ステロイドラクトナーゼ阻害剤、ピル製剤、またはレチノイド及びレチノイドの代謝を遅らせる薬剤などが挙げられる。
【０２１６】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、フルオキシメステロール、クロロトリアニセン、メチルテストステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、ヨードキシフェン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン、ロイプロリド、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、エストラムスチン、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、テトラゾール、ケトコナゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、ミフェプリストン、フィナステリド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アビラテロン、リアロゾール、ベキサロテンまたはＤＮ１０１などが挙げられる。
【０２１７】
「免疫療法剤」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−γ、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＰＤ−１抗体またはＴＬＲ作動薬（例えば、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ８作動薬、ＴＬＲ９作動薬）などが挙げられる。
【０２１８】
「生物学的製剤」としては、特に限定されないが、例えば、インターロイキン−２（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（フィルグラスチン）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（サルグラモスチム）、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、バチルスカルメット−ゲラン、レバミゾール、オクトレオチド、ＣＰＧ７９０９、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ、ＧＶＡＸ、Ｍｙｖａｘ、Ｆａｖｌｄ、レナリドマイド、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、エンドスタチン、イブリツモマブチウキセタン、トシツモマブ、セツキシマブ、ザノリムマブ、オファツムマブ、ＨＧＳ−ＥＴＲ１、ペルツズマブ、Ｍ２００、ＳＧＮ−３０、マツズマブ、アデカツムマブ、デノスマブ、ザルツムマブ、ＭＤＸ−０６０、ニモツズマブ、ＭＯＲＡｂ−００３、Ｖｉｔａｘｉｎ、ＭＤＸ−１０１、ＭＤＸ−０１０、ＤＰＣ４抗体、ＮＦ−１抗体、ＮＦ−２抗体、Ｒｂ抗体、ｐ５３抗体、ＷＴ１抗体、ＢＲＣＡ１抗体、ＢＲＣＡ２抗体、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシン）、乳頭腫ウイルスＥ６およびＥ７断片、またはそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２１９】
前記「細胞増殖因子」、「細胞増殖因子阻害剤」および「細胞増殖因子受容体阻害剤」における細胞増殖因子は、細胞増殖を促進する物質であれば、どのようなものでもよく、例えば、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用を発揮する因子があげられる。
【０２２０】
「細胞増殖因子」として、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子（Epidermal Growth Factor：ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（Insulin−Like Growth Factor：ＩＧＦ（例えば、インスリン、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２など））、トランスフォーミング成長因子（Transforming Growth Factor：ＴＧＦ（例えば、ＴＧＦーａｌｐｈａ、ＴＧＦ−ｂｅｔａ））、神経成長因子（Nerve Growth Factor：ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（Brain−derived Neurotrophic Factor：ＢＤＮＦ）、血管内皮細胞増殖因子（Vesicular Endothelial Growth Factor：ＶＥＧＦ）、コロニー刺激因子（Colony Stimulating Factor：ＣＳＦ（例えば、顆粒球コロニー刺激因子（Granulocyte−Colony Stimulating Factor：Ｇ−ＣＳＦ））、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Granulocyte−Macrophage−Colony Stimulating Factor：ＧＭ−ＣＳＦ））、血小板由来成長因子（Platelet−Derived Growth Factor：ＰＤＧＦ）、エリスロポエチン（Erythropoietin：ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（Fibroblast Growth Factor：ＦＧＦ、（例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＫ（Keratinocyte Growth Factor）、ＦＧＦ−１０など））、肝細胞増殖因子（Hepatocyte Growth Factor：ＨＧＦ）へレグリン、またはアンジオポエチンなどが挙げられる。なお、細胞増殖因子は、成長因子と同義である。
【０２２１】
「細胞増殖因子阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子阻害剤（ＥＧＦ阻害剤）、インスリン様成長因子阻害剤（ＩＧＦ阻害剤）、神経成長因子阻害剤（ＮＧＦ阻害剤）、脳由来神経栄養因子阻害剤（ＢＤＮＦ阻害剤）、血管内皮細胞増殖因子阻害剤（ＶＥＧＦ阻害剤）、コロニー刺激因子阻害剤（ＣＳＦ阻害剤）、血小板由来成長因子阻害剤（ＰＤＧＦ阻害剤）、エリスロポエチン阻害剤（ＥＰＯ阻害剤）、線維芽細胞増殖因子阻害剤（ＦＧＦ阻害剤）、肝細胞増殖因子阻害剤（ＨＧＦ阻害剤）、へレグリン阻害剤、またはアンジオポエチン阻害剤などが挙げられる。なお、細胞増殖因子阻害剤は、成長因子阻害剤と同義である。
【０２２２】
「細胞増殖因子受容体阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、上皮成長因子受容体阻害剤（ＥＧＦＲ阻害剤）、インスリン様成長因子受容体阻害剤（ＩＧＦＲ阻害剤）、神経成長因子受容体阻害剤（ＮＧＦＲ阻害剤）、脳由来神経栄養因子受容体阻害剤（ＢＤＮＦＲ阻害剤）、血管内皮細胞増殖因子受容体阻害剤（ＶＥＧＦＲ阻害剤）、コロニー刺激因子受容体阻害剤（ＣＳＦＲ阻害剤）、血小板由来成長因子受容体阻害剤（ＰＤＧＦＲ阻害剤）、エリスロポエチン受容体阻害剤（ＥＰＯＲ阻害剤）、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤（ＦＧＦＲ阻害剤）、肝細胞増殖因子受容体阻害剤（ＨＧＦＲ阻害剤）、へレグリン受容体阻害剤、またはアンジオポエチン受容体阻害剤などが挙げられる。なお、細胞増殖因子受容体阻害剤は、成長因子受容体阻害剤と同義である。
【０２２３】
「放射線療法剤」として、特に限定されないが、例えば、放射性物質及び放射性増感剤などが挙げられる。
【０２２４】
「補助剤」は、抗がん剤による副作用や嘔吐を抑制するために用いられ、特に限定されないが、例えば、アプレピタント、オンダンセトロン、ロラゼパム、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、ラニチジン、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、シメチジン、プロクリット、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、オプレルベキン、ロイコボリン及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などが挙げられる。
【０２２５】
「化学療法剤」としては、特に限定されないが、例えば、アルキル化剤、白金製剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＤＮＡインターカレータ、抗有糸分裂剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤、エピゲノム薬、免疫調整薬、分子標的治療薬、新脈管形成阻害剤及びその他の化学療法剤などが用いられる。代表的な例を次に記載する。
【０２２６】
「アルキル化剤」としては、特に限定されないが、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブシル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、プロカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾジン、ピポブロマン、エトグルシド、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、セムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、メクロエタミン、ウラシルマスタード、トラベクテジン、クロルメチン、マンノスルファン、トリアジコン、プロカルバシン、カンホスファミド、ニトロソウレア及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２２７】
「白金製剤」としては、特に限定されないが、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、オキサリプラチン、四硝酸トリプラチン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２２８】
「代謝拮抗剤」としては、特に限定されないが、例えば、葉酸代謝拮抗薬、ピリミジン代謝阻害薬、プリン代謝阻害薬、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、及びヌクレオチドアナログが挙げられる。
【０２２９】
「代謝拮抗剤」としては、特に限定されないが、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エオシタビン、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、カルゾナール、ベンナン、ルナコール、ルナポン、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム（ＴＳ−１）、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビンなど）、アミノプテリン、ネララビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、フロクスウリジン、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン、アスパラギナーゼ、ボルテゾミブ、ラルチトレキセド、クロファラビン、エノシタビン、サパシタビン、アザシチジン、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、Ｌｉｐｒｏｘｓｔａｔｉｎ−１、Ｄ４４７６、Ｘａｎｔｈｏｈｕｍｏｌ、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ（ＩＮＣＢ０２４３６０）、Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ、Ｐ７Ｃ３、ＧＭＸ１７７８（ＣＨＳ８２８）、ＮＣＴ−５０１、ＳＷ０３３２９１、Ｒｏ６１−８０４８及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２３０】
「トポイソメラーゼ阻害薬」としては、特に限定されないが、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ミトキサントロン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、イリノテカン、カンプトテシン、ルビテカン、ベロテカン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、アムサクリン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２３１】
「ＤＮＡインターカレータ」としては、特に限定されないが、例えば、プロフラビン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、サリドマイド及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２３２】
「抗有糸分裂剤」としては、特に限定されないが、例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体（例えば、ＤＨＡパクリタキセル、ポリグルタメート化パクリタキセル、ナブパクリタキセル、パクリタキセルミセル、７α‐グルコシルオキシアセチルパクリタキセル、ＢＭＳ−２７５１８３など）、ドセタキセル、ビノルレビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、エトポシド、テニポシド、イクサベピロン、ラロタキセル、オルタタキセル、テセタキセル、イスピネシブ、コルヒチン、ビンフルニン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２３３】
「抗癌性抗生物質」としては、特に限定されないが、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、ミトラマイシンＡ、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸アルムビシン、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、リポソーマルドキソルビシン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２３４】
「植物由来抗癌剤」としては、特に限定されないが、例えば、イリノテカン、ノギテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、エリブリン、ソブゾキサン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、パクリタキセル注射剤、ドセタキセル、ＤＪ−９２７、ビノレルビン、トポテカン及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２３５】
「エピゲノム薬」としては、特に限定されないが、例えば、ＤＮＡメチル化阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチル基転移酵素（ＤＮＭＴ）阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素活性化剤、ヒストン脱メチル化酵素阻害剤およびメチル化ヌクレオチドなどが挙げられる。
【０２３６】
「エピゲノム薬」としては、特に限定されないが、例えば、ボリノスタット、ベリノスタット、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５）、ロミデプシン、アザシチジン、デシタビン、ＧＳＫ２８７９５５２  ２Ｈｌ、ＳＧＣ７０７、ＯＲＹ−１００１（ＲＧ−６０１６）、ＰＦＩ−４、ＳｉｒＲｅａｌ２、ＧＳＫ２８０１、ＣＰＩ−３６０、ＧＳＫ５０３、ＡＭＩ−１、ＣＰＩ−１６９及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２３７】
「免疫調整薬」としては、特に限定されないが、例えば、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２３８】
「分子標的治療薬」は、低分子化合物であっても抗体であってもよい。「分子標的治療薬」としては、特に限定されないが、例えば、キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦ阻害薬、及びＴ細胞阻害薬などが挙げられる。
【０２３９】
「キナーゼ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤、及びＭＥＫ（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤などが挙げられる。
【０２４０】
具体的には、「キナーゼ阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ラパチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、イブルチニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、パルボシクリブ、トラメチニブ、レゴラフェニブ、セジバニブ、レスタウルチニブ、バンデチニブ、バタラニブ、セリシクリブ、チバンチニブ、カネルチニブ、ペリチニブ、テセバチニブ、セジラニブ、モテサニブ、ミドスタウリン、フォレチニブ、カボザンテイニブ、セルメチニブ、ネラチニブ、ボラセルチブ、サラカチニブ、エンザスタウリン、タンデュチニブ、セマキサニブ、アルボシジブ、ＩＣＲ−６２、ＡＥＥ７８８、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１５３０３５、ＴＫ７８７、ａｍｃａｓｅｒｔｉｂ（ＢＢＩ５０３）、Ｅ６２０１、Ｅ７０５０及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２４１】
「プロテアソーム阻害剤」としては、特に限定されないが、例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２４２】
「モノクローナル抗体」としては、特に限定されないが、例えば、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗上皮成長因子受容体抗体（ＥＧＦＲ抗体）、抗血管内皮細胞増殖因子抗体（ＶＥＧＦ抗体）、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１レセプター抗体、抗ＩＬ−２レセプター抗体、抗ＩＬ−５レセプター抗体、抗ＩＬ−６レセプター抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩｇＧ抗体、抗ＲＳウイルス抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４、ＣＤ１５２）抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＲＡＮＫＬ（ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  κＢ  ｌｉｇａｎｄ）抗体、抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体などが挙げられる。
【０２４３】
具体的には、「モノクローナル抗体」としては、特に限定されないが、例えば、イブリツモマブ チウキセタン、リツキシマブ、セツキシマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、トシリズマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、オマリズマブ、メポリズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、パリビズマブ、ラニビズマブ、セルトリズマブ、オクレリズマブ、モガムリズマブ、エクリズマブ、ペルツズマブ、アレムツズマブ、イノツズマブ、パニツムマブ、オファツムマブ、ゴリムマブ、アダリムマブ、ラムシルマブ、ニボルマブ、アナキンラ、デノスマブ、イピリムマブ、ペンブロリズマブ、マツズマブ、ファルレツズマブ、ＭＯＲＡｂ−００４、ＭＯＲＡ−ｂ００９及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２４４】
「ｍＴＯＲ阻害剤」として、特に限定されないが、例えば、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ラパマイシン（シロリムス）、ＡＺＤ８０５５、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、ＮＳＣ６８３８６４）ＫＵ−００６３７９４、Ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ−７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＭＨＹ１４８５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５）、ＰＩ−１０３、Ｔｏｒｋｉｎｉｂ（ＰＰ２４２）リダフォロリムス（デフォロリムス、ＭＫ−８６６９）、ＩＮＫ−１２８（ＭＬＮ０１２８）、Ｔｏｒｉｎ１、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ−０２７、ＰＦ−０４６９１５０２、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＧＳＫ１０５９６１５、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５８７）、ＷＹＥ−１３２、ＰＰ１２１、ＷＹＥ−３５４、ＡＺＤ２０１４、Ｔｏｒｉｎ２、ＷＹＥ−６８７、ＣＨ５１３２７９９、ＷＡＹ−６００、ＥＴＰ−４６４６４、ＧＤＣ−０３４９、ＸＬ３８８、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、タクロリムス（ＦＫ５０６）ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、パロミド５２９（Ｐ５２９）、クリソファン酸及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２４５】
「ＴＮＦ阻害薬」として、特に限定されないが、例えば、エタネルセプト、レナリドミド（ＣＣ−５０１３）、ポマリドミド、サリドマイド、ネクロスタチン-１またはＱＮＺ（ＥＶＰ４５９３）などが挙げられる。
【０２４６】
「Ｔ細胞阻害薬」として、特に限定されないが、例えば、アバタセプトなどが挙げられる。
【０２４７】
「新脈管形成阻害剤」として、特に限定されないが、例えば、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、セマキサニブ、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、新脈管形成抑制ステロイドプラスヘパリン、軟骨由来新脈管形成阻止因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、バチマスタット、マリマスタット、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、トロンボスポンジン、αＶβ３阻害剤、リノミド、ＡＤＨ−１、Ｅ７８２０及びそれらのＤＤＳ製剤などが挙げられる。
【０２４８】
「その他の化学療法剤」としては、特に限定されないが、例えば、フィナステリド、ソブゾキサン、オバトクラックス、エファプロキシラール、チピファルニブ、ロナファルニブなどが挙げられる。
【０２４９】
本明細書に記載の式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩を、１以上の癌抗原ペプチドまたはその薬学上許容される塩および／または併用薬物と併用する場合、各有効成分は、同じ組成物中に含まれてもよく、別の組成物中に含まれてもよい。ある実施形態において、式（１）で表される化合物と癌抗原ペプチドとは、同じ組成物中に含まれる。別の実施形態において、本明細書に記載の式（１）で表される化合物と癌抗原ペプチドとは、別の組成物中に含まれる。組成物は、１以上の式（１）で表される化合物および／または１以上の癌抗原ペプチドを含んでもよい。式（１）で表される化合物または癌抗原ペプチドを含む組成物は、それぞれ、他の有効成分との併用における用法・用量等を記載した説明書等とともに提供されてもよい。あるいは、式（１）で表される化合物を含む組成物と癌抗原ペプチドを含む組成物とが組み合わされ、キットとして提供されてもよい。キットは、併用における用法・用量等を記載した説明書、包装容器、等とともに提供されてもよい。複数の有効成分を併用する場合、これらは同一の投与スケジュールで投与しても、異なる投与スケジュールで投与してもよい。
【０２５０】
本開示の組成物は、有効成分としての本明細書に記載の式（１）で表される化合物、ペプチド、もしくはそれらの薬学上許容される塩、またはこれらの組み合わせ以外に、薬学上許容される担体を含んでいてもよい。また本開示の組成物は、ＷＴ１特異的ＣＴＬおよび／またはヘルパーＴ細胞の誘導効率を増強させるために、適当なアジュバントを含むか、あるいは適当なアジュバントと共に投与されてもよい。
【０２５１】
「薬学上許容される担体」は、用いられる用量及び濃度で当該担体を曝露される細胞又は哺乳動物に対して毒性を示さない。薬学上許容される担体はしばしばｐＨ緩衝水溶液である。薬学上許容される担体の例には以下が含まれる：緩衝剤（例えばリン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸を含む）；低分子量ポリペプチド（約１０残基未満）；タンパク質（例えば血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えばポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、メチオニン又はリジン）；単糖類、二糖類及び他の炭水化物（例えばグルコース、マンノース又はデキストリン）；キレート剤（例えばＥＤＴＡ）；糖アルコール（例えばマンニトール、トレハロース又はソルビトール）：安定化剤（例えばジエチレントリアミン五酢酸）；塩形成対イオン（例えばナトリウム）；溶解補助剤（例えばポリソルベート８０（登録商標））及び／又は非イオン性界面活性剤（例えばTWEEN（登録商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びPLURONICS（登録商標））。また、薬学上許容される担体は、例えば、タンパク質、ポリペプチド、リポソーム、多糖、ポリ乳糖、ポリグリコール酸、重合アミノ酸、アミノ酸共重合体、および不活性ウイルス粒子などの大型の緩慢に代謝される巨大分子であってよい。また本明細書に記載の式（１）で表される化合物またはペプチドは、リポソーム製剤、直径数μｍのビーズに結合させた粒子径の製剤、リピッドを結合させた製剤などにして投与することもできる。
【０２５２】
アジュバントとしては、文献（Clin. Microbiol. Rev., 7: 277-289, 1994）に記載のあるものなどが応用可能であり、具体的には、菌体由来成分、ＧＭ−ＣＳＦ、インターロイキン−２、インターロイキン−７もしくはインターロイキン−１２などのサイトカイン、植物由来成分、海洋生物由来成分、水酸化アルミニウムの如き鉱物ゲル、リソレシチン、プルロニックポリオールの如き界面活性剤、ポリアニオン、ペプチド、または油乳濁液（エマルジョン製剤）などが挙げることができる。菌体由来成分としては、リピドＡ（lipid A）、その誘導体であるモノホスホリノリピドＡ（monophosphoryl lipid A）、菌体（ＢＣＧ菌などのMycobacterium属細菌が挙げられる）の死菌、細菌由来のタンパク質、ポリヌクレオチド、フロイント不完全アジュバント（Freund's Incomplete Adjuvant）、フロイント完全アジュバント（Freund's Complete Adjuvant）、細胞壁骨格成分（例えばＢＣＧ−ＣＷＳなどが挙げられる）、トレハロースジミコレート（ＴＤＭ）などが挙げられる。
【０２５３】
また、アジュバントとして、沈降性アジュバントと油性アジュバントを挙げることができる。沈降性アジュバントは、ペプチドが吸着する無機物の懸濁剤を表す。沈降性アジュバントとしては、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化アルミニウム（アラム、Alum）、リン酸カルシウム、リン酸アルミニウム、ミョウバン、ペペス、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。油性アジュバントは、ペプチドを含む水溶液を鉱油で包みミセルをつくり乳化する油乳剤を表す。油性アジュバントとしては、具体的には、流動パラフィン、ラノリン、フロイントアジュバント（フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント）、モンタナイド、Ｗ／Ｏエマルション（ＷＯ２００６／０７８０５９参照）等が挙げられるがこれに限定されない。
【０２５４】
本開示の組成物は、経口投与用または非経口投与用の製剤でありうるが、例えば、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、吸入剤、経鼻剤等として用いられる。好ましい実施形態において、本開示の組成物は、注射剤として用いられる。
【０２５５】
注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定化剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０２５６】
外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の有効成分を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
【０２５７】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５８】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２５９】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６０】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６１】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の有効成分を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６２】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０２６３】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定化剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
【０２６４】
吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０２６５】
スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定化剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第２，８６８，６９１号明細書および米国特許第３，０９５，３５５号明細書に詳しく記載されている。
【０２６６】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の有効成分を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０２６７】
ある実施形態において、本明細書に記載の式（１）で表される化合物、ペプチド、もしくはそれらの薬学上許容される塩、またはこれらの組み合わせを含む組成物は、トレハロース、マンニトール、メチオニン、クエン酸、乳酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸およびｐＨ調整剤からなる群から選択される１以上の薬学上許容される担体を含む。
【０２６８】
本明細書に記載の式（１）で表される化合物、ペプチド、およびそれらの薬学上許容される塩、並びに併用薬物の投与方法は、対象疾患、対象の状態、標的部位などの条件に応じて適宜選択することができる。投与方法は、例えば、注射または輸液による非経口投与、好ましくは、静脈内、筋肉内、皮膚内、または皮下投与である。本明細書に記載の化合物またはペプチドは、リンパ球療法またはＤＣ（樹状細胞）療法により投与されてもよい。また、併用薬物である免疫調節剤は、経皮投与経路、または鼻腔内、口腔内、膣内、直腸内、舌下などの経粘膜投与経路により投与できる。
【０２６９】
投与回数および投与間隔は、対象疾患、対象の状態、投与経路などの条件に応じて適宜選択することができる。通常、投与は複数回であり、数日ないし数月に一回投与するのが好ましい。
【０２７０】
本明細書に記載の式（１）で表される化合物、ペプチド、およびそれらの薬学上許容される塩、並びに併用薬物の投与量は、対象疾患、対象の状態、投与経路などの条件に応じて適宜選択することができる。例えば、前記化合物、ペプチド、およびそれらの薬学上許容される塩の１回あたりの投与量は、通常、０．０００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。例えば、免疫調節剤の場合、その体重１ｋｇあたりの投与量は、通常、０．０００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。
【０２７１】
有効成分が単一の組成物中に含まれる場合、その配合比は、対象疾患、対象の状態、投与経路などにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、免疫調節剤などの併用薬物は、本明細書に記載のペプチドおよび／または化合物１重量部に対し０．０１〜１００重量部用いることができる。
【０２７２】
本明細書において、「対象」には、ヒトおよび非ヒト動物のような哺乳動物が含まれる。非ヒト動物には、特に限定されないが、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシのなどが含まれる。哺乳動物の中では、ヒト、特に、免疫応答増強を必要としているヒト患者が好ましい。
【０２７３】
本明細書において、「有効量」とは、癌の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、癌の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、有効成分の量である。有効量は、治療または予防に有効な量であり得る。有効量は、対象の年齢および性別、処置される状態、状態の重篤度、ならびに求められている結果などにより決定される。所定の患者についての有効量は、当業者に知られる方法によって決定することができる。
【０２７４】
本明細書に記載の式（１）で表される化合物、ペプチド、もしくはそれらの薬学上許容される塩、またはこれらの組み合わせは、非薬剤療法と組み合わせてもよい。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子治療、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法などが挙げられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。例えば、前記化合物、ペプチド、もしくはそれらの薬学上許容される塩、またはこれらの組み合わせを、手術等の非薬剤療法の前または後に、あるいは２または３種の非薬剤療法を組み合わせた治療前または後に使用することができる。
【０２７５】
本明細書に記載の式（１）で表される化合物、ペプチド、もしくはそれらの薬学上許容される塩、またはこれらの組み合わせは、副作用抑制の目的として、制吐剤、睡眠導入剤、抗痙攣薬などの薬剤とさらに組み合わせて用いることができる。
【０２７６】
本開示は、本明細書に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドにも関する。ポリヌクレオチドは、ＤＮＡであってもＲＮＡであってもよい。ポリヌクレオチドの塩基配列は、ペプチドのアミノ酸配列に基づき決定できる。ポリヌクレオチドは、例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ合成方法、ＰＣＲ法などにより製造することができる。
【０２７７】
本開示のポリヌクレオチドには、本明細書に記載のペプチドをコードするポリヌクレオチドの相補配列とストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドであって前記ペプチドと同様のＣＴＬ誘導活性またはヘルパーＴ細胞誘導活性を有するペプチドをコードするポリヌクレオチドが含まれる。ここに、「ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする」に関して、ここで使用されるハイブリダイゼーションは、例えば、Sambrook J., Frisch E. F., Maniatis T., Molecular Cloning 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory press等に記載される通常の方法に準じて行うことができる。また「ストリンジェントな条件下」とは、例えば、６×ＳＳＣ（１．５Ｍ  ＮａＣｌ、０．１５Ｍ  クエン酸三ナトリウムを含む溶液を１０×ＳＳＣとする）、５０％ホルムアミドを含む溶液中で４５℃にてハイブリッドを形成された後、２×ＳＳＣで５０℃にて洗浄するような条件(Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6）等を挙げることができる。
【０２７８】
本開示は、本開示のポリヌクレオチドを含む発現ベクター（以下、ＷＴ１発現ベクターともいう）にも関する。発現ベクターの種類、上記ポリヌクレオチド配列以外に含まれる配列等は、当該発現ベクターを導入する宿主の種類、目的等に応じて適宜選択できる。ベクターとしては、プラスミド、ファージベクター、ウイルスベクター等が挙げられる。例えば、宿主が大腸菌の場合、ベクターとしては、ｐＵＣ１１８、ｐＵＣ１１９、ｐＢＲ３２２、ｐＣＲ３等のプラスミドベクター、λＺＡＰＩＩ、λｇｔ１１などのファージベクターが挙げられる。宿主が酵母の場合、ベクターとしては、ｐＹＥＳ２、ｐＹＥＵｒａ３などが挙げられる。宿主が昆虫細胞の場合、ｐＡｃＳＧＨｉｓＮＴ−Ａなどが挙げられる。宿主が動物細胞の場合、ｐＫＣＲ、ｐＣＤＭ８、ｐＧＬ２、ｐｃＤＮＡ３．１、ｐＲｃ／ＲＳＶ、ｐＲｃ／ＣＭＶなどのプラスミドベクターや、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクターなどのウイルスベクターが挙げられる。前述のベクターは、発現誘導可能なプロモーター、シグナル配列をコードする遺伝子、選択用マーカー遺伝子、ターミネーターなどの因子を適宜有していても良い。また、単離精製が容易になるように、チオレドキシン、Ｈｉｓタグ、あるいはＧＳＴ（グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ）等との融合タンパク質として発現する配列が付加されていても良い。この場合、宿主細胞内で機能する適切なプロモーター（ｌａｃ、ｔａｃ、ｔｒｃ、ｔｒｐ、ＣＭＶ、ＳＶ４０初期プロモーターなど）を有するＧＳＴ融合タンパクベクター（ｐＧＥＸ４Ｔなど）や、Ｍｙｃ、Ｈｉｓなどのタグ配列を有するベクター（ｐｃＤＮＡ３．１／Ｍｙｃ−Ｈｉｓなど）、さらにはチオレドキシンおよびＨｉｓタグとの融合タンパク質を発現するベクター（ｐＥＴ３２ａ）などを用いることができる。
【０２７９】
本開示の発現ベクターは、インビトロまたはインビボで本明細書に記載のペプチドを産生することができ、癌の治療または予防に有用である。
【０２８０】
本開示は、本明細書に記載のペプチドに対する抗体にも関する。本開示の抗体は、ポリクロ―ナル抗体、モノクローナル抗体のいずれであってもよい。これらの抗体の製造方法は、すでに周知であり、本開示の抗体もこれらの常法に従って製造することができる（Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and Sons. Section 11.12〜11.13、Antibodies; A Laboratory Manual, Lane, H, D.ら編、Cold Spring Harber Laboratory Press 出版 New York 1989）。例えば、本明細書に記載の化合物またはペプチドを用いて常法により適宜動物を免疫すること等により、ペプチドを認識する抗体、さらにはその活性を中和する抗体が作成できる。抗体の用途としては、アフィニティークロマトグラフィー、免疫学的診断等が挙げられる。免疫学的診断は、イムノブロット法、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、蛍光あるいは発光測定法等により適宜選択できる。このような免疫学的診断は、癌、特にＷＴ１遺伝子が発現している癌やＷＴ１遺伝子の発現レベルの上昇を伴う癌の診断において有用である。
【０２８１】
本開示の式（１）で表される化合物は、ＣＴＬを効率よく誘導することができ、また物理化学的安定性に優れ、且つ、製造が容易で、製造の管理も容易で、汎用性に優れている。また、本開示の式（１）で表される化合物を他の癌抗原ペプチドと組み合わせることで、さらにＣＴＬを効率よく誘導することができる。
【実施例】
【０２８２】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによりなんら限定されるものではない【０２８３】
参考例１
以下のアミノ酸配列：
ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu）（配列番号：２）
からなるペプチドの合成【０２８４】
Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌｋｏ−ＰＥＧ樹脂（ここで、Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、Ａｌｋｏはｐ−アルコキシベンジルアルコール、ＰＥＧはポリエチレングリコールを表す）１．００ｇ（渡辺化学製；０．２３ｍｍｏｌ／ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を出発原料としＦｍｏｃ／ｔＢｕ法による固相合成によりペプチド鎖の組上げを行った。固相合成にはＣＳ  Ｂｉｏ社製ＣＳ３３６Ｘ型ペプチド合成機を用い、Ｆｍｏｃ基の脱保護は２０％ピペリジンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと記載する）溶液で５分間及び２０分間処理することにより行った。保護アミノ酸のカップリングは１．０５ｍｍｏｌの保護アミノ酸、１ｍｍｏｌのＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＨＢＴＵと記載する）、２ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡと記載する）のＤＭＦ溶液と1時間反応させることにより行った。得られた樹脂をＤＭＦ及びエーテル洗浄後減圧乾燥することにより、ペプチド樹脂を得た。このペプチド樹脂にトリフルオロ酢酸（以下、ＴＦＡと記載する）／水／トリイソプロピルシラン（以下、ＴＩＳと記載する）（体積比：９４／２．５／２．５）の混合液１０ｍＬを加え、室温にて２時間振とうした。樹脂を濾去後、反応液を減圧濃縮した。反応液を氷冷しジエチルエーテル ５０ｍＬを加えた。生じた沈殿物を濾取しエーテルで洗浄後減圧乾燥することにより粗ペプチドを得た。得られた粗ペプチドを２０％酢酸水とアセトニトリル混合液（体積比１／１）に溶解し、以下に示す条件で精製し、ＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（Arg-Met-Phe-Pro-Asn-Ala-Pro-Tyr-Leu）（配列番号：２）のＴＦＡ塩を０．１６ｇ得た。
精製条件
ＨＰＬＣシステム：Ｇｉｌｓｏｎ社製ハイスループットＨＰＬＣ分取システム
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ３  ｃｍφ×２５  ｃｍ、１０μｍ
溶出液１：０．１％ＴＦＡ水
溶出液２：０．０３５％ＴＦＡアセトニトリル
流速：２０  ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエントメソッド：
【表４５】
2019131722.tif 000066
化合物の同定は以下に示す条件にて行った
ＭＳシステム：Ｓｈｉｍａｚｕ社製ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦシステム
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘミニボアカラム  ２．１  ｍｍφ×５０  ｍｍ、１．７μｍ
溶出液１：０．１％ギ酸水
溶出液２：０．１％ギ酸アセトニトリル
流速：１．２  ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエントメソッド：
【表４６】
2019131722.tif 000067
質量分析：ｍ／ｚ =５５４．７３［Ｍ＋２Ｈ］２＋、保持時間：  ０．８２  ｍｉｎ【０２８５】
参考例２
参考例１記載の方法に従い、対応する原料を用いて表４７に示すペプチドをＴＦＡ塩として得た。
【表４７】
2019131722.tif 000068
【０２８６】
実施例１
国際公開第２０１４／１５７６９２号記載の方法に従い、表４８に示す化合物をＴＦＡ塩として得た（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）。
【表４８】
2019131722.tif 000069
【０２８７】
試験例１
ＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウスを用いた、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＴＬ誘導能の評価
参考例２で合成された配列番号：４で表されるペプチドと実施例１で合成された式（５）で表される化合物のＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウスを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＴＬ誘導試験によって評価した。配列番号：４で表されるペプチドおよび式（５）で表される化合物に含まれるＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）はＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性ＷＴ１ペプチドである。【０２８８】
ＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウス (Ｃ５７ＢＬ／６ＣｒＨＬＡ−Ａ２４０２／Ｋｂ)は、ヒトのＭＨＣであるＨＬＡ−Ａ２４０２とマウスＭＨＣであるＨ−２ＫｂのキメラＨＬＡを発現するマウスであり、本マウスを用いることで、ＨＬＡ−Ａ２４０２陽性のヒトでＣＴＬを誘導し得るペプチドの選択が可能である（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２００２；１００：５６５−７０）。【０２８９】
配列番号：４で表されるペプチドまたは式（５）で表される化合物の投与により目的のペプチド（配列番号：４）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、前記ペプチドまたは化合物を投与した上記マウス由来の脾細胞を配列番号：４で表されるペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。【０２９０】
配列番号：４で表されるペプチドをＤＭＳＯで６６．６７ｍｇ／ｍＬに溶解し、さらに注射用水で５．０ｍｇ／ｍＬに希釈したのち、等量のＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ５１  ＶＧと混合してエマルション化させた。エマルション化させたペプチドを、マウスの尾根部皮内に２５０μｇ／ｓｉｔｅで２箇所投与した。また式（５）で表される化合物をＤＭＳＯで３５１．１ｍｇ／ｍＬに溶解し、さらに注射用水で１３．２ｍｇ／ｍＬに希釈したのち、等量のＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ５１  ＶＧと混合してエマルション化させた。エマルション化させたペプチドを、マウスの尾根部皮内に６６０μｇ／ｓｉｔｅで２箇所投与した。式（５）で表される化合物のマウス１匹あたりの投与量に含まれるペプチドの物質量と、配列番号：４で表されるペプチドのマウス１匹あたりの投与量に含まれる物質量の比が同程度の比率になるよう調製した。１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製した。その後、脾細胞を一晩−８０℃で凍結保存した。ＩＦＮγ産生の測定には、ＩＦＮγ  ＥＬＩＳＰＯＴ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔを用いた。脾細胞播種の前日に、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを抗マウスＩＦＮγ抗体で処理し、当日に１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地でブロッキングした。起眠したＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞を２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種した。ペプチド（配列番号：４）をＤＭＳＯで４０ｍｇ／ｍＬに溶解し、さらに１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で４０μｇ／ｍＬに希釈した。希釈したペプチド（配列番号：４）を、最終濃度１０μｇ／ｍＬでＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞に添加した。ペプチドを添加した脾細胞を、約１７時間、３７℃、５％ ＣＯ２下で培養することで、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるペプチド再刺激を加えた。培養後に上清を除き、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを、添付のプロトコールに従って発色させた。発色したスポット数は、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｃ.Ｔ.Ｌ.社製）によって測定した。【０２９１】
ＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ  ＥＬＩＳＰＯＴ  ａｓｓａｙの結果を図１に示した。図１において、縦軸は播種細胞中に含まれる配列番号：４で表されるペプチド刺激に反応したＩＦＮγ産生細胞（ＣＴＬ）数を、横軸はマウスに投与したペプチドを示す。図１の黒棒はＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞のうち配列番号：４で表されるペプチドに反応したＩＦＮγ産生細胞数を示し、白棒はペプチド非存在下で反応したＩＦＮγ産生細胞数を示す。即ち、黒棒と白棒の値の差がペプチド特異的ＣＴＬの数を示す。本試験の結果、配列番号：４で表されるペプチドまたは式（５）で表される化合物を投与したＨＬＡ−Ａ２４０２遺伝子導入マウスにおいて、配列番号：４で表されるペプチド反応性ＣＴＬの誘導が確認された。さらに式（５）で表される化合物の投与により誘導された配列番号：４で表されるペプチド特異的ＣＴＬの数は、配列番号：４で表されるペプチドの投与により誘導された配列番号：４で表されるペプチド特異的ＣＴＬの数と比べて多かった。【０２９２】
これにより、式（５）で表される化合物は配列番号：４で表されるペプチドに特異的なＣＴＬを誘導し得ることが明らかとなった。また、式（５）で表される化合物は、配列番号：４で表されるペプチド反応性ＣＴＬを強く誘導することが示唆された。【０２９３】
試験例２
ＨＬＡ−Ａ０２０１遺伝子導入マウスを用いた、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＴＬ誘導能の評価
実施例１で合成した式（５）で表される化合物と参考例１で合成した配列番号：２で表されるペプチドとを混合したカクテルワクチンのＣＴＬ誘導能を、以下に記載する点を除き試験例１と同様にして、ＨＬＡ−Ａ０２０１遺伝子導入マウスを用いたｉｎ  ｖｉｖｏＣＴＬ誘導試験によって評価した。式（５）で表される化合物に含まれるＣＹＴＷＮＱＭＮＬ（配列番号：４）はＨＬＡ−Ａ２４０２拘束性ＷＴ１ペプチド、配列番号２で表されるペプチドに含まれるＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）はＨＬＡ−Ａ０２０１拘束性ＷＴ１ペプチドである。【０２９４】
ＨＬＡ−Ａ０２０１遺伝子導入マウス（Ｃ５７ＢＬ／６ＣｒＨＬＡ−Ａ２．１ＤＲ１）は、マウスのＭＨＣを欠損し、ヒトのＭＨＣであるＨＬＡ−Ａ０２０１とマウスＭＨＣであるＨ−２ＤｂのキメラＨＬＡおよびＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１を発現するマウスである。本マウスを用いることで、ＨＬＡ−Ａ０２０１陽性のヒトでＣＴＬを誘導し得るペプチドの選択が可能である（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４；３４：３０６０−９）。さらに、ヒトのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１に結合してヘルパーＴ細胞を誘導し得るヘルパーペプチドのＣＴＬ誘導増強効果を評価することも可能である。【０２９５】
配列番号：２で表されるペプチドまたは式（５）で表される化合物と配列番号：２で表されるペプチドとのカクテルワクチンの投与により目的のペプチド（配列番号：２）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を配列番号：２で表されるペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断した。さらに、式（５）で表される化合物を配列番号：２で表されるペプチドと共に用いることにより目的のペプチド（配列番号：２）に対するＣＴＬの誘導数が増加するか否かは、配列番号：２で表されるペプチドの投与により誘導されたＣＴＬの数と、式（５）で表される化合物と配列番号：２で表されるペプチドのカクテルワクチンの投与により誘導されたＣＴＬの数を比較することで判断した。【０２９６】
配列番号：２で表されるペプチドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で４．０ｍｇ／ｍＬに溶解し、さらに注射用水で３．０ｍｇ／ｍＬに希釈したのち、等量のＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ５１  ＶＧと混合してエマルション化させた。エマルション化させたペプチドを、マウスの尾根部皮内に１５０μｇ／ｓｉｔｅで２箇所投与した。また、ＤＭＳＯにより、式（５）で表される化合物を２２２．２２ｍｇ／ｍＬに溶解し、配列番号：２で表されるペプチドを８０ｍｇ／ｍＬに溶解した。その後、注射用水で希釈後の濃度が、式（５）で表される化合物が８．４ｍｇ／ｍＬ、配列番号：２で表されるペプチドが３．０ｍｇ／ｍＬになるよう混合した。この希釈液を等量のＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ５１  ＶＧと混合してエマルション化させた。このカクテルワクチンを、式（５）で表される化合物が４２０μｇ／ｓｉｔｅ、配列番号：２で表されるペプチドが１５０μｇ／ｓｉｔｅとなるよう、マウスの尾根部皮内に２箇所投与した。式（５）で表される化合物のマウス１匹あたりの投与量に含まれる各ペプチドの物質量と、配列番号：２で表されるペプチドのマウス１匹あたりの投与量に含まれる物質量が同程度になるよう調製した。起眠したＨＬＡ−Ａ０２０１遺伝子導入マウス由来の脾細胞は１．２５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種した。【０２９７】
ＨＬＡ−Ａ０２０１遺伝子導入マウスを用いたＩＦＮγ  ＥＬＩＳＰＯＴ  ａｓｓａｙの結果を図２に示した。本試験の結果、配列番号：２で表されるペプチドまたは式（５）で表される化合物と配列番号：２で表されるペプチドのカクテルワクチンを投与したＨＬＡ−Ａ０２０１遺伝子導入マウスにおいて、配列番号：２で表されるペプチド反応性ＣＴＬの誘導が確認された。また、配列番号：２で表されるペプチド反応性ＣＴＬの数は、式（５）で表される化合物と配列番号：２で表されるペプチドのカクテルワクチン投与により多く認められた。【０２９８】
これにより、式（５）で表される化合物は、配列番号：２によるペプチド反応性ＣＴＬ誘導を増強する効果、即ちヘルパー効果を示すことが示唆された。【０２９９】
参考例３および４
国際公開第２０１４／１５７６９２号記載の方法に従い、表４９に示す化合物をＴＦＡ塩として得た（式中、ＣとＣの間の結合はジスルフィド結合を表す。）。この化合物は本願発明化合物でないことから参考例とした。
【表４９】
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【０３００】
試験例３
ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いた、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＴＬ誘導能の評価
参考例２で合成された配列番号：４で表されるペプチドと参考例３で合成された式（８）で表される化合物を混合したカクテルワクチンのＣＴＬ誘導能を、ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスを用いたｉｎ  ｖｉｖｏ  ＣＴＬ誘導試験によって評価する。配列番号：４で表されるＣＹＴＷＮＱＭＮＬはＨＬＡ−Ａ＊２４：０２拘束性ＷＴ１ペプチド、式（８）で表される化合物に含まれるＲＭＦＰＮＡＰＹＬ（配列番号：２）はＨＬＡ−Ａ＊０２：０１拘束性ＷＴ１ペプチドである。【０３０１】
ＨＬＡ−Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウスとしては、試験例１で用いたマウスを用いる。配列番号：４で表されるペプチドまたは式（８）で表される化合物と配列番号：４で表されるペプチドとのカクテルワクチンの投与により目的のペプチド（配列番号：４）に対するＣＴＬが誘導されるか否かは、上記マウス由来の脾細胞を配列番号：４で表されるペプチドで再刺激を行った場合にＩＦＮγを産生するか測定することで判断する。さらに、式（８）で表される化合物を配列番号：４で表されるペプチドと共に用いることにより目的のペプチド（配列番号：４）に対するＣＴＬの誘導数が増加するか否かは、配列番号：４で表されるペプチドの投与により誘導されるＣＴＬの数と、式（８）で表される化合物と配列番号：４で表されるペプチドのカクテルワクチンの投与により誘導されるＣＴＬの数を比較することで判断する。【０３０２】
配列番号：４で表されるペプチドをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で６６．６７ｍｇ／ｍＬに溶解し、さらに注射用水で５．０ｍｇ／ｍＬに希釈したのち、等量のＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ５１  ＶＧと混合してエマルション化させた。また、ＤＭＳＯにより、式（８）で表される化合物を３５５．５６ｍｇ／ｍＬに溶解し、配列番号：４で表されるペプチドを１３３．３３ｍｇ／ｍＬに溶解した。その後、注射用水で希釈後の濃度が、式（８）で表される化合物が１３．４ｍｇ／ｍＬ、配列番号：４で表されるペプチドが５．０ｍｇ／ｍＬになるよう混合した。この希釈液を等量のＭｏｎｔａｎｉｄｅ  ＩＳＡ５１  ＶＧと混合してエマルション化させて、カクテルワクチンを得た。【０３０３】
エマルション化させた配列番号：４で表されるペプチドは、マウスの尾根部皮内に２５０μｇ／ｓｉｔｅで２箇所投与する。また、カクテルワクチンは、式（８）で表される化合物が６７０μｇ／ｓｉｔｅ、配列番号：４で表されるペプチドが２５０μｇ／ｓｉｔｅとなるよう、マウスの尾根部皮内に２箇所投与する。式（８）で表される化合物のマウス１匹あたりの投与量に含まれる各ペプチドの物質量と、配列番号：４で表されるペプチドのマウス１匹あたりの投与量に含まれる物質量が同程度になるよう調製する。１週間後に、マウスをＣＯ２ガスにより安楽死させたのち脾臓を摘出し、脾細胞を調製する。その後、脾細胞を一晩−８０℃で凍結保存する。ＩＦＮγ産生の測定には、ＩＦＮγ  ＥＬＩＳＰＯＴ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔを用いる。脾細胞播種の前日に、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを抗マウスＩＦＮγ抗体で処理し、当日に１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地でブロッキングする。起眠したＨＬＡ−Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞を２．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで、ブロッキングしたＥＬＩＳＰＯＴプレートに播種する。ペプチド（配列番号：４）をＤＭＳＯで４０ｍｇ／ｍＬに溶解し、さらに１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で４０μｇ／ｍＬに希釈する。希釈したペプチド（配列番号：４）を、最終濃度１０μｇ／ｍＬでＨＬＡ−Ａ＊２４：０２遺伝子導入マウス由来の脾細胞に添加する。ペプチドを添加した脾細胞を、約１７時間、３７℃、５％ ＣＯ２下で培養することで、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるペプチド再刺激を加える。培養後に上清を除き、ＥＬＩＳＰＯＴプレートを、添付のプロトコールに従って発色させる。発色したスポット数は、ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｃ.Ｔ.Ｌ.社製）によって測定する。
【産業上の利用可能性】
【０３０４】
本開示の化合物は、ＣＴＬを効率よく誘導することができ、また物理化学的安定性に優れ、且つ、製造が容易で、製造の管理も容易で、汎用性に優れている。また、本開示の化合物とＭＨＣクラスＩ拘束性ペプチドとを含むカクテルワクチンは、更にＣＴＬが効率よく誘導されることから有用である。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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