(57)【要約】  超音波診断装置１００は、被検体で反射された超音波のエコー信号に基づいて、被検体の特定部位に対する癌治療の効果を判定する。超音波診断装置１００は、被検体に超音波を照射するとともにエコー信号を受信する第１プローブ１１と、ユーザによる特定部位の位置の選択操作を受け付ける操作部８と、特定部位に加温のための超音波を照射する第２プローブ１２と、第２プローブによる超音波の照射による特定部位の加温前に取得したエコー信号と、加温後に取得したエコー信号と、に基づいて、特定部位の熱物性情報を取得し、熱物性情報に基づいて、特定部位における造影剤の有無を判定する、制御部５と、を備える。
2020085429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体で反射された超音波のエコー信号に基づいて、前記被検体の特定部位に対する癌治療の効果を判定する超音波診断装置であって、
前記被検体に超音波を照射するとともに前記エコー信号を受信する第１プローブと、
ユーザによる前記特定部位の位置の選択操作を受け付ける操作部と、
前記特定部位に加温のための超音波を照射する第２プローブと、
前記第２プローブによる超音波の照射による前記特定部位の加温前に取得したエコー信号と、加温後に取得したエコー信号と、に基づいて、前記特定部位の熱物性情報を取得し、取得した前記熱物性情報に基づいて、前記特定部位における造影剤の有無を判定する、制御部と、
を備える超音波診断装置。
【請求項２】
前記制御部は、取得した前記熱物性情報に基づいて、前記特定部位における造影剤の量、質量濃度、および体積濃度のうちの少なくとも１つを測定する、請求項１に記載の超音波診断装置。
【請求項３】
前記造影剤は、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルである、請求項１または２に記載の超音波診断装置。
【請求項４】
前記制御部による判定結果を表示する表示部を更に備える、請求項１〜３のいずれかに記載の超音波診断装置。
【請求項５】
前記制御部は、更に、前記第１プローブによって受信した前記エコー信号に基づいて前記被検体の断層画像を生成し、生成された断層画像を前記表示部に表示する、請求項４に記載の超音波診断装置。
【請求項６】
前記特定部位の熱物性情報は、前記第２プローブによる加温後における前記被検体の中を伝播する超音波の音速を示す情報と、加温前における前記被検体の中を伝播する超音波の音速を示す情報と、これらの差を示す情報と、前記被検体の中を伝播する超音波の音速変化の温度変化に対する割合と、のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の超音波診断装置。
【請求項７】
前記特定部位は、肝臓の一部である、請求項１〜６のいずれかに記載の超音波診断装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被検体で反射された超音波のエコー信号に基づいて、被検体に対する治療の効果を判定する超音波診断装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌、特に切除不能な肝細胞癌（肝癌）の治療法として、肝動脈化学塞栓療法（transcatheter arterial chemoembolization、ＴＡＣＥ）が知られている。ＴＡＣＥは、肝癌に抗癌剤を注入した後、ゼラチンスポンジ等の固形塞栓物質を注入して肝癌への栄養供給を遮断し、肝癌を阻血壊死させる手法である。ＴＡＣＥでは、通常、カテーテルによって肝癌に抗癌剤を注入するために、造影剤と抗癌剤との混合液（エマルション）が使用される。造影剤の一例は、リピオドール（登録商標）（ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＴＡＣＥでは、リピオドールエマルションの注入後、リピオドールエマルションが血流等によって流されずに肝癌周辺の血管に停滞していると、高い治療効果を発揮することが知られている。造影剤であるリピオドールエマルションが肝癌周辺の血管および類洞に停滞しているか否かを判断するために、Ｘ線を用いた診断が用いられている。しかしながら、Ｘ線による診断は、生体に対してＸ線被爆による悪影響を及ぼす。【０００４】
Ｘ線被爆を伴わない安全な診断手段として、被検体で反射された超音波のエコー信号に基づいて前記被検体の断層画像を生成する超音波診断装置が知られている。しかしながら、従来の超音波診断装置は、生体内部の境界を可視化するに過ぎず、生体組織の病理学的な診断情報を詳細に分析してリピオドールエマルションが肝癌周辺の血管および類洞に停滞しているか否かを判断すること、および、肝癌の進行の程度を判断することはできなかった。【０００５】
そこで、本発明は、超音波を用いてＴＡＣＥによる癌治療の効果を診断する超音波診断装置を得ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、被検体で反射された超音波のエコー信号に基づいて、被検体の特定部位に対する癌治療の効果を判定する超音波診断装置を提供する。超音波診断装置は、被検体に超音波を照射するとともにエコー信号を受信する第１プローブと、ユーザによる特定部位の位置の選択操作を受け付ける操作部と、特定部位に加温のための超音波を照射する第２プローブと、第２プローブによる超音波の照射による特定部位の加温前に取得したエコー信号と、加温後に取得したエコー信号と、に基づいて、特定部位の熱物性情報を取得し、取得した熱物性情報に基づいて、特定部位における造影剤の有無を判定する、制御部と、を備える。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、超音波を用いてＴＡＣＥによる癌治療の効果を診断する超音波診断装置を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の実施形態に係る超音波診断装置の構成を示す図である。
【図２ａ】第１プローブおよび第２プローブの圧電素子の配列構成の一例を示す図である。
【図２ｂ】第１プローブおよび第２プローブの圧電素子の配列構成の他の例を示す図である。
【図３】本発明の実施形態に係る超音波診断装置の動作の流れを示すフローチャートである。
【図４ａ】表示部に表示された肝臓のＢモード画像の一例を示す図である。
【図４ｂ】図４ａに示されたＢモード画像を模式的に示す図である。
【図５】図３に示した治療効果診断ステップの詳細な流れを示すフローチャートである。
【図６】パルスエコー法を説明するための模式図である。
【図７】加温前と加温後のエコー信号を表すエコーデータを示す模式図である。
【図８】脂肪組織と非脂肪組織内に伝播する超音波の音速の温度依存性を示すグラフである。
【図９】試料内を伝播する超音波の音速の温度依存性を計測するための実験環境を示す図である。
【図１０ａ】牛の肝臓の音速の温度依存性についての測定結果を示すグラフである。
【図１０ｂ】ラットの肝臓の音速の温度依存性についての測定結果を示すグラフである。
【図１０ｃ】ラットの肝癌の音速の温度依存性についての測定結果を示すグラフである。
【図１０ｄ】リピオドールの音速の温度依存性についての測定結果を示すグラフである。
【図１１】異なる２つのラットの肝癌サンプル内を伝播する超音波の音速の測定結果を示すグラフである。
【図１２ａ】ＣＴ画像に基づいて計算された肝癌の体積に対するリピオドールの体積の割合と、超音波診断装置による測定結果との関係を示す表である。
【図１２ｂ】図１２ａの表に示された関係を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明に係る実施形態を添付図面に従って説明する。なお、以下の説明は、本質的に例示に過ぎず、本発明、その適用物、あるいは、その用途を制限することを意図するものではない。また、図面は模式的なものであり、図面に示された各距離または寸法の比率等は、現実のものとは相違する。
【００１０】
［１．構成］
図１は、本発明の実施形態に係る超音波診断装置１００の構成を示す図である。超音波診断装置１００は、プローブ筐体１、第１信号生成部２、第２信号生成部３、受信部４、制御部５、記憶部６、表示部７および操作部８を備える。
【００１１】
プローブ筐体１は、患者等の被検体の生体に超音波を照射するとともに反射波（エコー）を受信して電気信号に変換する診断用の第１プローブ１１と、生体に超音波を照射して生体を加温するための第２プローブ１２とを備える。プローブ筐体１は、その内部に、第１プローブ１１と第２プローブ１２とを、これらが所定の位置関係で配列されるように支持する。
【００１２】
第１プローブ１１は、第１信号生成部２から供給される電気信号に基づいて超音波パルスを放射し、生体内で反射された反射波を受信して電気信号に変換する。例えば、第１プローブ１１は、チタン酸ジルコン酸鉛（ＰＺＴ）等の圧電素子を含み、第１信号生成部２から供給される電気信号が圧電素子を振動させて超音波を発生させる。また、圧電素子は、生体内で反射された反射波による振動を電気信号に変換することができる。第１プローブ１１の共振周波数は、２ＭＨｚ〜２０ＭＨｚ、例えば５．２ＭＨｚ、例えば１０ＭＨｚである。第１プローブ１１は、トランスデューサとも呼ばれる。
【００１３】
例えば、第１プローブ１１は、複数の圧電素子１１ａ（図２ａ参照）を１次元的または２次元的に配列してなるアレイ型プローブである。第１プローブ１１は、各圧電素子１１ａ（各チャネル）からパルス状の超音波を走査して放射する。
【００１４】
第１プローブ１１は、過剰な振動を生じさせないように圧電素子１１ａを支持するバッキング材１３（図２ａ参照）、および、超音波を所望の位置に集束させるための音響レンズ（図示せず）、音響インピーダンスを調整する音響整合層（図示せず）等を含んでもよい。
【００１５】
第２プローブ１２は、第２信号生成部３から供給される電気信号に基づいて超音波を放射し、生体を加温する。超音波によって生体を加温する技術の一例は、ＨＩＦＵ（High Intensity Focused Ultrasound）として知られている。例えば、第２プローブ１２は、圧電素子１２ａ（図２ａ参照）を含み、第２信号生成部３から供給される電気信号が圧電素子を振動させて超音波を発生させる。第２プローブ１２の共振周波数は、２ＭＨｚ〜２０ＭＨｚ、例えば３．２ＭＨｚ、例えば１０ＭＨｚである。第２プローブ１２は、トランスデューサとも呼ばれる。
【００１６】
第２プローブ１２は、第１プローブ１１と同様に、複数の圧電素子を１次元的または２次元的に配列してなるアレイ型プローブであってもよい。例えば、第２プローブ１２の複数の圧電素子は、同時に超音波を発生して生体を加温する。
【００１７】
図２ａは、第１プローブ１１および第２プローブ１２の圧電素子の配列構成の一例を示す図である。プローブ筐体１の遠位端１ａは、診断時、患者の皮膚等の診断対象の生体表面に接触する。第１プローブ１１および第２プローブ１２の各圧電素子から放射される超音波は、遠位方向（図２ａに示した矢印の方向）に、あるいはプローブ筐体１の遠位端１ａから放射状に、放射される。
【００１８】
図２ａに示した例では、第１プローブ１１の圧電素子アレイを構成する圧電素子１１ａの間に、第２プローブ１２の圧電素子１２ａが配置されている。圧電素子１１ａおよび圧電素子１２ａは、バッキング材１３に支持されている。
【００１９】
図２ｂは、第１プローブ１１および第２プローブ１２の圧電素子の配列構成の他の例を示す図である。図２ａに示したようなバッキング材１３に支持された圧電素子アレイを構成する１つまたは複数の圧電素子は、図２ｂに示すように、第１プローブ１１の円筒形状の圧電素子１１ｂと第２プローブ１２の円柱形状の圧電素子１２ｂが同軸に配置された構造を有してもよい。第１プローブ１１および第２プローブ１２の各圧電素子１１ｂ、１２ｂから放射される超音波は、軸方向（図２ｂに示した矢印の方向）に、あるいは各圧電素子１１ｂ、１２ｂから放射状に、放射される。
【００２０】
図２ａおよび図２ｂに示した例の他にも、第１プローブ１１および第２プローブ１２の圧電素子は、プローブ筐体１内において異なる方向に超音波を放射するように配置されてもよい。この場合、プローブ筐体１内にミラー等の光学素子が配置され、第１プローブ１１の圧電素子と、第２プローブ１２の圧電素子と、光学素子とは、プローブ筐体１から外部に超音波を出射する際には、同一の方向に超音波を進行させるように配置される。
【００２１】
図１に戻り、第１信号生成部２は、第１プローブ１１に供給する電気信号を生成する回路またはモジュールである。第１信号生成部２は、第１プローブ１１に供給するパルス信号を生成する。第１信号生成部２は、電気信号を発生させる信号発生器を含む。第１信号生成部２は、発生した電気信号を増幅させるパワーアンプを含んでもよい。
【００２２】
第２信号生成部３は、第２プローブ１２に供給する電気信号を生成する回路またはモジュールである。第２信号生成部３は、電気信号を発生させる信号発生器を含む。第２信号生成部３は、発生した電気信号を増幅させるパワーアンプを含んでもよい。
【００２３】
受信部４は、第１プローブ１１から供給された電気信号を受信してデジタル信号に変換する回路またはモジュールである。受信部４は、例えば第１プローブ１１から供給された電気信号を増幅するプリアンプと、増幅されたアナログの電気信号をデジタル信号に変換するＡ／Ｄ変換器とを備える。受信部４は、デジタル信号が示すデータ（以下、「エコーデータ」という。）を制御部５に対して出力する。
【００２４】
制御部５は、例えば、プログラムを実行することにより所定の機能を実現するＣＰＵまたはＭＰＵのような汎用プロセッサで構成される。制御部５は、主記憶装置またはフレームメモリとして、高速動作可能なＳＲＡＭおよびＤＲＡＭ等の記憶媒体を含んでもよい。制御部５は、記憶部６に格納された制御プログラムを呼び出して実行することにより、画像生成部５１、走査制御部５２、加温制御部５３等の各種の制御を実現する。制御部５は、ハードウェアとソフトウェアの協働により所定の機能を実現するものに限定されず、所定の機能を実現するＦＰＧＡ、ＡＳＩＣ、ＤＳＰ等のハードウェア回路で構成されてもよい。
【００２５】
記憶部６は、種々の情報を記録する記録媒体である。記憶部６は、例えば、フラッシュメモリ、ＳＳＤなどの半導体メモリ装置、ハードディスク等の磁気記憶装置、その他の記憶デバイス単独でまたはそれらを適宜組み合わせて実現される。
【００２６】
表示部７は、超音波診断装置１００の診断結果である超音波画像等の情報を表示する表示装置である。表示部７は、例えば液晶ディスプレイ、有機ＥＬディスプレイ、プロジェクタ等により構成される。また、超音波診断装置１００は、表示部７の他に、スピーカ、プリンタ等の出力装置を備えてもよい。
【００２７】
操作部８は、ユーザから受け付けた入力指示や操作の内容を電気信号に変換して制御部５に伝達する入力用インタフェースである。操作部８は、マウス、キーボード、タッチパネル、ボタン、ダイヤル、フットスイッチ、スライドスイッチ、音声入力のためのマイク、ジェスチャ入力のためのセンサ等を含む。
【００２８】
［２．動作］
［２−１．全体のフロー］
図３は、超音波診断装置１００の動作の流れを示すフローチャートである。図３に示された超音波診断装置１００の動作の前に、ＴＡＣＥによって肝癌にリピオドールと抗癌剤（例えばエピルビシン）とのエマルションを肝癌周辺の血管に注入する治療が行われる。
【００２９】
図３のフローチャートに示された各処理は、超音波診断装置１００の制御部５による制御に基づいて実行される。本フローチャートに示す動作は、例えば所定の周期で繰り返し開始される。
【００３０】
まず、医師等のユーザが、プローブ筐体１の遠位端１ａ（図２ａ参照）を患者の皮膚等の診断対象の生体表面に接触させる。走査制御部５２として機能する制御部５は、第１信号生成部２を制御して第１プローブ１１に対してパルス信号を供給させ、第１プローブ１１からパルス状の超音波を放射する（Ｓ１）。第１信号生成部２は、第１プローブ１１のアレイ状の圧電素子１１ａ（図２ａ参照）に対してパルス信号を順次供給し、第１プローブ１１からパルス状の超音波を走査して放射する。
【００３１】
第１プローブ１１から放射された超音波は、生体の皮膚、血管および臓器の境界等の音響インピーダンスの不連続面で反射され、エコー信号となる。第１プローブ１１は、エコー信号を受信して電気信号に変換し、受信部４に対して出力する。受信部４は、第１プローブ１１から供給された電気信号を受信してデジタル信号に変換し、デジタル信号が示すエコーデータを制御部５に対して出力する。制御部５は、受信部４から出力されたエコーデータを受信する（Ｓ２）。
【００３２】
次に、画像生成部５１として機能する制御部５は、受信したエコーデータに基づいて、周知の技術により、反射点の位置をエコー強度に応じた輝度で表示するＢモード画像を生成する（Ｓ３）。これにより、生体の断層画像が得られる。
【００３３】
制御部５は、生成されたＢモード画像を表示部７に表示する。図４ａは、表示部７に表示された肝臓のＢモード画像の一例を示す図である。図４ｂは、図４ａに示されたＢモード画像を模式的に示す図である。図４ｂに示すように、図４ａから、ユーザは、プローブ筐体１の遠位端１ａを当てた皮膚層の下にある輝度の小さい脂肪層と、脂肪層の下の輝度の大きい筋肉層と、筋肉層の下の肝臓と、を識別することができる。
【００３４】
ユーザは、表示部７に表示されたＢモード画像を見ながら、操作部８を用いて、治療効果診断を行いたい部位を選択し、制御部５に対して、治療効果診断を行うように指示する。選択する部位の位置は、通常、ＴＡＣＥによる治療を実施した肝癌の位置である。例えば、ユーザは、図４ｂに点Ｐで示した部位の治療効果診断を行う場合、表示部７の点Ｐの部分をタッチして、タッチパネルとしての操作部８によって、制御部５に選択部位Ｐに対して治療効果診断を行うことを指示する。あるいは、ユーザは、操作部８としてのキーボードを用いて、治療効果診断を行う部位の座標を入力してもよい。
【００３５】
あるいは、制御部５は、ユーザによりタッチ動作、座標の入力操作等によって選択された部位だけでなく、所定の範囲を走査しながら逐次治療効果診断を行ってもよい。例えば、制御部５は、ユーザによりタッチ動作、座標の入力操作等によって選択された部位を中心として、一定の範囲内で点Ｐを移動させながら治療効果診断を行ってもよい。
【００３６】
制御部５は、操作部８からの治療効果診断を行う旨の指示の入力を検知する（Ｓ５）。治療効果診断を行う旨の指示の入力がない場合（Ｓ５でＮｏ）、図３のフローチャートに示された動作は終了する。本フローチャートに示す動作は、例えば所定の周期で繰り返し開始されるため、超音波診断装置１００は、治療効果診断を行う旨の指示の入力がない限り、プローブ筐体１の接触位置に応じてＢモード画像を表示する周知の超音波診断装置の動作を行うことになる。
【００３７】
ステップＳ５において治療効果診断を行う旨の指示の入力があった場合（Ｓ５でＹｅｓ）、治療効果診断部５４として機能する制御部５は、選択部位Ｐについて治療効果診断を行う（Ｓ６）。治療効果診断ステップＳ６の詳細については後述する。
【００３８】
次に、制御部５は、治療効果診断の結果をＢモード画像に重畳させて表示部７に表示する（Ｓ７）。例えば、制御部５は、治療効果診断ステップＳ６において選択部位Ｐを伝播する超音波の音速および／または音速の温度係数を算出した場合、Ｂモード画像に超音波の音速および／または音速の温度係数を重畳表示する。
【００３９】
また、例えば、制御部５は、治療効果診断ステップＳ６において選択部位Ｐにおけるリピオドールの量、体積濃度、もしくは質量濃度が多いという診断結果、または選択部位Ｐにおけるリピオドールの集積度が大きいという診断結果を得た場合、Ｂモード画像に「良好」や「治療効果大」等の文字画像を重畳表示する。また、例えば、制御部５は、治療効果診断ステップＳ６において選択部位Ｐにリピオドールが集積されていない、あるいは集積されたリピオドールの量が微量であるという診断結果を得た場合、Ｂモード画像に「不良」、「治療効果無し」、または「治療効果小」等の文字画像を重畳表示する。
【００４０】
あるいは、制御部５は、治療効果診断の結果に応じて、Ｂモード画像上の選択部位Ｐ付近の画素を着色してもよい。例えば、リピオドールは黄色で表示される。また、制御部５は、治療効果診断の結果に応じて、Ｂモード画像上の選択部位Ｐを示す画素の輝度を変更してもよい。
【００４１】
あるいは、制御部５は、癌の治療経過を判断することができる。例えば、患者の肝臓の選択部位Ｐを伝播する超音波の音速および／または音速の温度係数をＴＡＣＥの施術前に測定し、記憶部６に格納しておく。そして、ＴＡＣＥの施術後（例えばＴＡＣＥ施術の１か月後）に再度選択部位Ｐを伝播する超音波の音速および／または音速の温度係数を測定する。制御部５は、ＴＡＣＥ前後の超音波の音速および／または音速の温度係数を比較することによって、治療効果、例えば癌が小さくなった等を診断することができる。この判断には、後述のように、リピオドールが集積している程音速が遅いという情報や、肝癌が進行しているほど音速の温度係数が大きいという情報が用いられる。
【００４２】
［２−２．治療効果診断動作］
図５は、図３に示した治療効果診断ステップＳ６の詳細な流れを示すフローチャートである。まず、治療効果診断部５４として機能する制御部５は、第１プローブ１１から選択部位Ｐの方向に放射された超音波のエコーデータ（加温前エコーデータ）を取得する（Ｓ６１）。取得された加温前エコーデータは、例えば記憶部６に格納される。あるいは、加温前エコーデータは、ステップＳ２（図３参照）において取得されて記憶部６に格納されていてもよい。この場合、ステップＳ６１を省略できる。
【００４３】
次に、加温制御部５３として機能する制御部５は、第２信号生成部３を制御して第２プローブ１２に対して電気信号を供給させる。これにより、第２プローブ１２から超音波が放射され、生体内の選択部位Ｐが加温される（Ｓ６２）。
【００４４】
第２プローブ１２によって放射される超音波の強度、放射時間は、生体の安全性を損なわないように設定される。超音波の照射を受ける生体の安全性について、例えば、世界超音波医学生物学連合（ＷＦＵＭＢ、World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology）のガイドラインには、生体に１．５℃未満の温度上昇が生じても臨床上問題ないと記載されている。また、ＷＦＵＭＢのガイドラインには、４．０℃を超える温度上昇が５分を超える時間継続した場合、胚や胎児に対して危険があると記載されている。
【００４５】
そこで、例えば、第２プローブ１２によって放射される超音波の強度（音圧）、放射時間は、選択部位Ｐの温度上昇が４．０℃を超えないように、好ましくは１．５℃を超えないように、設定される。例えば、設定値は記憶部６に記憶され、制御部５が記憶された設定値を用いて第２信号生成部３を制御する。あるいは、第２信号生成部の信号発生器が、予め設定された時間だけ持続するパルス信号を生成してもよい。
【００４６】
具体的には、第２プローブ１２によって放射される超音波の音圧は、２．０ＭＰａ以下、例えば１．０ＭＰａに設定される。また、第２プローブ１２によって放射される超音波の放射時間は、１０秒以下、好ましくは１秒以下、例えば１００ｍｓや５０ｍｓに設定される。
【００４７】
加温の後、制御部５は、第１プローブ１１から選択部位Ｐの方向に放射された超音波のエコーデータ（加温後エコーデータ）を取得する（Ｓ６３）。取得された加温後エコーデータは、例えば記憶部６に格納される。
【００４８】
次に、制御部５は、加温前エコーデータと加温後エコーデータとに基づいて、第１プローブ１１から選択部位Ｐの方向に放射された超音波の加温前後の音速変化率を算出する（Ｓ６４）。
【００４９】
加温前後の音速変化率は、例えばパルスエコー法に基づいて算出される。パルスエコー法では、図６に示すような境界Ｓ１およびＳ２で超音波が反射される場合において、境界Ｓ１とＳ２との間の領域Ｒにある生体が加温されたときは、加温前後の音速変化率は、以下のように算出できる。
【００５０】
図６では、第１プローブ１１の圧電素子１１ａから放射された超音波の一部は境界Ｓ１で反射されてエコー信号ｒ１となり、境界Ｓ１を透過した超音波の一部は境界Ｓ２で反射されてエコー信号ｒ２となっている。エコー信号ｒ１およびｒ２は、第１プローブ１１の圧電素子１１ａに受信される。
【００５１】
図７は、加温前（ａ）と加温後（ｂ）のエコー信号ｒ１およびｒ２を表すエコーデータを示す模式図である。加温前、図６の境界Ｓ１で反射されたエコー信号ｒ１が第１プローブ１１に到達した時刻と、境界Ｓ２で反射されたエコー信号ｒ２が第１プローブ１１に到達した時刻との差はΔｔである。領域Ｒにある生体が加温された後、エコー信号ｒ１が第１プローブ１１に到達した時刻と、エコー信号ｒ２が到達した時刻との差はΔｔ−Δτとなっている。
【００５２】
第１プローブ１１の圧電素子１１ａから距離ｘの点を進行する超音波の加温前の音速をｃ（ｘ）［ｍ／ｓ］、加温後の音速をｃ（ｘ）＋Δｃ（ｘ）［ｍ／ｓ］とする。Δｃ（ｘ）がｃ（ｘ）に比べて十分に小さい場合、次の近似式（１）が成り立つ。
【００５３】
【数１】
2020085429.tif 000003
【００５４】
したがって、領域Ｒ（ｘ１＜ｘ＜ｘ２）における加温前後の音速の時間変化率Δｃ（ｘ）／ｃ（ｘ）は、次式（２）で表される。
【００５５】
【数２】
2020085429.tif 000004
【００５６】
式（２）の右辺Δτ／Δｔは、時間シフトΔτの時間変化率を表している。Δτ／Δｔは、具体的には、次のように測定される。すなわち、測定領域で反射されたエコー信号に対応する遅れ時間ｔを設定する。次に、エコー信号に時間ゲートを設けて信号を切り出し、遅れ時間ｔを順次変更させながら時間シフトΔτを計測する。Δτ／Δｔは、このような計測結果の傾きから推定することができる。時間シフトΔτは微小であるため、時間シフトΔτの時間変化率は、例えば、エコー信号の波形について相互相関法を用いて導出される。あるいは、相互相関法と自己相関法とを組み合わせて時間シフトΔτの時間変化率を算出してもよい。
【００５７】
次に、治療効果診断部５４として機能する制御部５は、ステップＳ６４で算出された音速変化率に基づいて、ＴＡＣＥの治療効果を診断し、診断結果データを生成する。（Ｓ６５）。
【００５８】
図８は、脂肪組織と非脂肪組織内を伝播する超音波の音速の温度依存性を示すグラフである。図８に示すように、脂肪組織では、生体の温度Ｔが上昇するに連れて音速ｃは減少することが知られている（例えば、福喜多博著“超音波による生体内温度計測”, BME, vol.2, No.3, p.167-168, 1988参照）。すなわち、脂肪組織の温度変化に対する音速変化の割合（以下、「音速の温度係数」という。）ｄｃ／ｄＴは負である。これを前述の加温前後の音速変化Δｃ（ｘ）についてみると、脂肪組織では、Δｃ（ｘ）は負となる。
【００５９】
他方、生体の温度を含む３０℃〜４５℃において、非脂肪組織内を伝播する超音波の音速は、生体の温度Ｔが上昇するに連れて増加することが知られている。すなわち、非脂肪組織の音速の温度係数ｄｃ／ｄＴは正である。これを前述の加温前後の音速変化Δｃ（ｘ）についてみると、非脂肪組織では、Δｃ（ｘ）は正となる。
【００６０】
したがって、制御部５は、ステップＳ６４で算出された音速変化率Δτ／Δｔが負である場合、選択部位Ｐは脂肪組織であり、正である場合、選択部位Ｐは非脂肪組織であると判定することができる。
【００６１】
リピオドールは、油性の造影剤である。したがって、リピオドール内を伝播する超音波の音速の温度依存性は、図８に示した脂肪組織についての音速の温度依存性と同様の特性を有する。このことを用いて、制御部５は、選択部位Ｐにおけるリピオドールの有無を判定することができる。例えば、制御部５は、選択部位Ｐにおける音速変化率Δτ／Δｔが負である場合、選択部位Ｐにリピオドールがあると判定することができる。あるいは、制御部５は、先述のように所定の範囲を走査しながら治療効果診断を行う場合には、所定の範囲における各点の音速変化率Δτ／Δｔに基づいて、リピオドールの集積度、例えば体積濃度、質量濃度等を計測することもできる。
【００６２】
［３．実施例］
［３−１．第１実施例］
発明者らは、リピオドールと非脂肪組織についての上記のような音速の温度依存性を確認するために、図９に示す装置を用いて、以下のような実験を行った。
【００６３】
図９に示すように、恒温槽２０１の中に、アクリルブロック２０２と、アクリルブロック２０２の上に設けられた１つ以上のアクリル板２０３とを準備した。アクリル板２０３の中央にあるくぼみに、２０ｍｍ×２２ｍｍ×５ｍｍの大きさの試料２１０を配置した。アクリル板２０３および試料２１０の上にアルミニウムブロック２０４を設置した。アルミニウムブロック２０４の上面に圧電素子２０５（B5K10I、JAPAN PROBE、直径１０ｍｍ、共振周波数５．０ＭＨｚ）を取り付けた。圧電素子２０５に波形発生器２０６（AGILENT、33500B）と、オシロスコープ２０７（Tektronix、MDO3012）とを接続した。試料２１０に、図示しない２本の熱電対（CHINO Type K、φ＝０．５ｍｍ）を取り付けた。熱電対にもオシロスコープ２０７を接続した。
【００６４】
恒温槽２０１の内部温度を４０℃に保ち、試料２１０の温度を変化させながら、圧電素子２０５から超音波を放射し、圧電素子２０５が受信したエコー信号をオシロスコープ２０７によって観察および記録した。その際、オシロスコープ２０７のサンプリング周波数を２．５ＧＨｚ、量子化ビット数を８ｂｉｔに設定した。オシロスコープ２０７を用いたエコー信号の測定結果から、試料２１０内を超音波が伝播するのに要した時間ｔｓｄを算出した。試料２１０の厚さをｄとすると、試料２１０内を伝播する超音波の音速ｃは２ｄ／ｔｓｄで表される。また、熱電対からの信号をオシロスコープ２０７で観察および記録し、試料２１０内部の温度を測定した。
【００６５】
図１０ａ〜１０ｄは、牛の肝臓、ラットの肝臓、ラットの肝癌およびリピオドールの音速の温度依存性についての測定結果をそれぞれ示すグラフである。図１０ａ〜１０ｄには、測定値を円形、三角形、四角形等のマーカで、直線近似による近似線を一点鎖線で示している。近似線の傾きが音速の温度係数ｄｃ／ｄＴとなる。求められた牛の肝臓、ラットの肝臓、ラットの肝癌およびリピオドールの音速の温度係数ｄｃ／ｄＴを次の表１に示す。
【００６６】
【表１】
2020085429.tif 000005
【００６７】
この結果は、非脂肪組織である牛の肝臓、ラットの肝臓およびラットの肝癌の音速の温度係数ｄｃ／ｄＴと異なり、リピオドールの音速の温度係数ｄｃ／ｄＴが負の値を有することを示している。
【００６８】
また、本発明では、超音波診断装置１００によって、リピオドール単体ではなく、リピオドールエマルションと、それが注入された肝癌とを一時に観測する。そこで、発明者らは、リピオドールエマルションを注入したラットの肝癌についても、図９に示す装置を用いて、音速の温度係数ｄｃ／ｄＴおよび音速ｃの測定を行った。
【００６９】
図１１は、異なる２つのラットの肝癌サンプルＡ、Ｂを伝播する超音波の音速の測定結果を示すグラフである。肝癌サンプルＡ、Ｂは、表１のＮｏ．３の肝癌サンプルと異なるものである。この実験では、ラットが生きている間に肝癌にリピオドールエマルションを注入し、注入した日の翌日に肝癌を摘出した。摘出された肝癌サンプルＡ、Ｂを、図９に示す恒温槽２０１内のアクリル板２０３の中央にあるくぼみに配置し、図９を用いて説明した実験を行った。
【００７０】
実験後に肝癌サンプルＡ、Ｂを目視で確認したところ、両サンプルに腫瘍が見られ、確かに両方とも肝癌に罹患していた。また、肝癌サンプルＢの腫瘍の方が肝癌サンプルＡの腫瘍より大きく、肝癌が進行していることがわかった。
【００７１】
図１１に示したデータを整理すると、次の表２のようになる。表２には、比較のため、表１のＮｏ．２のラットの正常肝およびＮｏ．３のラットの肝癌のデータも示す。
【００７２】
【表２】
2020085429.tif 000006
【００７３】
図１１に示した測定データの温度範囲（約２３℃〜約３４℃）においては、油性であるリピオドール内を伝播する超音波の音速は、非脂肪組織内を伝播する超音波の音速より遅い（図８参照）。したがって、表２のリピオドールを注入したラットの肝癌サンプルＡ、Ｂ（Ｎｏ．５およびＮｏ．６）内を伝播する超音波の音速が、Ｎｏ．３のラットの肝癌内を伝播する超音波の音速より遅いことから、肝癌サンプルＡ、Ｂ内にはリピオドールが集積していると考えられる。このように、音速の値から、リピオドールの集積の程度（すなわち、集積したリピオドールの量）を判断することができる。
【００７４】
また、リピオドールを注入したラットの肝癌サンプルＡ（表２のＮｏ．５）の音速の温度係数ｄｃ／ｄＴは、ラットの肝癌サンプルＢ（表２のＮｏ．６）より小さい。このことと、肝癌サンプルＢの腫瘍の方が肝癌サンプルＡの腫瘍より大きく、肝癌が進行していることから、肝癌が進行しているほど、音速の温度係数が大きいと考えられる。
【００７５】
もっとも、ラットの正常肝サンプル（表２のＮｏ．２）の音速の温度係数は、癌に罹患していないにもかかわらず、ラットの肝癌サンプルＡ（表２のＮｏ．５）の音速の温度係数より大きい。これは、ラットの肝癌サンプルＡには音速の温度係数が負であるリピオドールが集積しているためであると考えられる。
【００７６】
さらに、抗癌剤治療による癌治療の効果を判定する基準の１つとして、癌組織の体積に対する壊死した組織の体積の割合（体積比率）が知られている。これはＴＡＣＥによる肝癌治療においても同様である。表２のＮｏ．３に示したように、肝癌では、正常肝に比べて、音速の温度係数ｄｃ／ｄＴが大きく、音速は遅い。これに対して、抗癌剤やＴＡＣＥによる塞栓によって壊死した肝癌組織の熱物性は、正常肝の熱物性に近いと考えられている。
【００７７】
したがって、例えば、以下のような手順によって、癌組織の体積に対する壊死した組織の体積の割合を得ることができる。すなわち、第１に、ＴＡＣＥ施術前の患者の肝癌組織および正常肝組織の音速および音速の温度係数ｄｃ／ｄＴを取得して記憶する。第２に、ＴＡＣＥを施術する。第３に、ＴＡＣＥ施術から所定の期間経過後に、当該患者の施術部位の音速および音速の温度係数ｄｃ／ｄＴを計測する。第１ステップで得られたＴＡＣＥ施術前の患者の肝癌組織および正常肝組織の音速および音速の温度係数ｄｃ／ｄＴを用いてＴＡＣＥ後の当該患者の施術部位の音速および音速の温度係数ｄｃ／ｄＴを評価することによって、癌組織の体積に対する壊死した組織の体積の割合を得ることができる。
【００７８】
以上のように、超音波診断装置１００によれば、選択部位Ｐの周辺のリピオドールエマルションの集積の程度や、選択部位Ｐの癌の進行の程度をも診断することができる。選択部位Ｐの癌の進行の程度を診断できるため、超音波診断装置１００によれば、ＴＡＣＥによる治療が功を奏して、癌の進行が止まったり、癌が治癒して小さくなったことをも知ることができる。このようにして、超音波診断装置１００によって、癌治療の経過を観察することができる。
【００７９】
なお、後述のように、超音波診断装置１００は、選択部位Ｐが脂肪組織（またはリピオドール）と非脂肪組織のいずれであるかを決定するのみならず、組織の音速の温度係数、超音波減衰定数α、音速ｃ、体積熱容量Ｃｖ等に基づいて、選択部位Ｐの組織性状診断（tissue characterization）を行うことができる。
【００８０】
［３−２．第２実施例］
さらに、発明者らは、ラットの肝癌について、従来のＣＴ（computed tomography）を用いた画像診断の結果と、図９に示す装置を用いた実験の結果とを比較した。具体的には、ラットの肝癌にリピオドールを注入し、ＣＴ画像に基づいて計算された、肝癌（腫瘍領域）の体積に対するリピオドールの体積の割合（リピオドールの体積／肝癌の体積）を算出した。この算出は、リピオドールの注入量を変化させながら実行された。このように従来の方法によって算出された値と、超音波診断装置１００によって測定されたΔτ／Δｔ＝Δｃ（ｘ）／ｃ（ｘ）の値とを比較した（式（２）参照）。比較結果を図１２ａ，１２ｂに示す。
【００８１】
図１２ａは、ＣＴ画像に基づいて計算された、肝癌の体積に対するリピオドールの体積の割合（従来結果）と、超音波診断装置１００によって測定されたΔτ／Δｔ＝Δｃ（ｘ）／ｃ（ｘ）、すなわち音速に対する音速変化（本発明の結果）と、の関係を示す表である。図１２ｂは、従来結果と本発明の結果との関係を示すグラフである。図１２ａを参照すると、ＣＴ画像に基づいて計算された、肝癌の体積に対するリピオドールの体積の割合が０．４８であったとき、同じラットの肝癌サンプルについて測定された音速に対する音速変化は−３．３２×１０−３であったことがわかる。同様に、肝癌の体積に対するリピオドールの体積の割合が０．７３，０．５３，０．６２，０．３６であったとき、音速に対する音速変化はそれぞれ、−７７．９×１０−３，−４９．０×１０−３，−３２．２×１０−３，−９．２４×１０−３であった。
【００８２】
図１２ａ，１２ｂに示したように、従来結果と本発明の結果との間に相関関係が認められる。したがって、図１２ａ，１２ｂは、超音波診断装置１００による測定値を用いた治療効果の判断が、従来技術であるＣＴ画像を用いたリピオドールの停滞状態の判断に代わることを示している。超音波診断装置１００によってこのような治療効果の判断ができると、ＣＴ画像を用いた判断と異なり、人体にＸ線被ばくの悪影響を与えることなく癌治療の効果を判定することができる。
【００８３】
［４．組織性状診断の原理］
超音波照射による生体組織の温度上昇率は、次の生体熱輸送方程式（３）で表される。
【００８４】
【数３】
2020085429.tif 000007
ここで、Ｔ［℃］は温度、κ［ｍ２／ｓ］は組織の熱拡散率、ε［ｓ］は血液灌流率、ｑｖ［Ｗ／ｍ３］は熱発生率、Ｃｖ［Ｊ／ｍ３／℃］は単位体積当たりの熱容量である。血液灌流率εは、血液循環による冷却の時定数であり、単位堆積の生体組織に流入する血液流量を表す。
【００８５】
生体の軟部組織においては、熱拡散率κは０．１０〜０．１５［ｍｍ２／ｓ］、血液灌流率εは１０〜２０００［ｓ］の範囲内にある。初期温度が一様であり、温度上昇が微小であれば、式（３）の右辺第１項の熱拡散項を無視できる。短時間の加温であれば、式（３）の右辺第２項の血液循環項を無視できる。さらに、熱発生率ｑｖは、生体組織の超音波減衰定数（attenuation constant）α［ｄＢ／ｍ］と超音波強度Ｉ［Ｗ／ｍ２］とを用いて、ｑｖ＝２αＩと表すことができる。これらのことから次式（４）を得る。
【００８６】
【数４】
2020085429.tif 000008
【００８７】
超音波照射による音速の時間変化率ｄｃ／ｄｔは、式（４）を用いることによって、次式（５）で表される。
【数５】
2020085429.tif 000009
【００８８】
また、式（２）から次式（６）が得られる。
【数６】
2020085429.tif 000010
【００８９】
Δｃ（ｘ）は、次式（７）で表される。
【数７】
2020085429.tif 000011
ここで、Δｔｈは、超音波による組織の加温時間である。
【００９０】
式（６）に式（７）と式（５）とを代入すると、次式（８）が得られる。
【数８】
2020085429.tif 000012
【００９１】
以上により、音速変化率Δｃ（ｘ）／ｃ（ｘ）はエコーシフト時間の時間変化率Δτ／Δｔに等しく、音速の温度係数ｄｃ／ｄＴ、超音波減衰定数α、音速ｃ（ｘ）、体積熱容量Ｃｖ、超音波強度Ｉおよび加温時間Δｔｈの関数となる。よって、超音波照射による音速変化率、すなわちエコーシフト時間の時間変化率を測定し、その変化率から組織性状を診断することが可能である。
【００９２】
［５．効果等］
以上のように、超音波診断装置１００は、患者等の被検体で反射された超音波のエコー信号に基づいて、被検体の特定部位に対する癌治療の効果を判定する。超音波診断装置１００は、被検体に超音波を照射するとともにエコー信号を受信する第１プローブ１１と、ユーザによる特定部位の位置の選択操作を受け付ける操作部８と、特定部位に加温のための超音波を照射する第２プローブ１２と、制御部５と、を備える。制御部５は、第２プローブ１２による超音波の照射による特定部位の加温前に取得したエコー信号と、加温後に取得したエコー信号と、に基づいて、特定部位の熱物性情報を取得し、取得した熱物性情報に基づいて、特定部位における造影剤の有無を判定する。
【００９３】
このような構成により、超音波診断装置１００は、エコー信号に基づいて、人等の被検体の特定部位における造影剤の有無を判定することができる。したがって、超音波診断装置１００は、人体に対してＸ線を照射することなく、特定部位における造影剤の有無を判定することができる。このように、超音波診断装置１００は、人体にＸ線被ばくの悪影響を与えることなく癌治療の効果を判定することができる。
【００９４】
超音波診断装置１００において、効果の判定の対象となる癌治療法は、例えばＴＡＣＥである。ＴＡＣＥにおいては、例えば肝動脈に導入されたカテーテル等を用いて、リピオドールエマルションが注入される。リピオドールのＸ線造影剤としての機能は、カテーテルを肝動脈に導入する際に利用される。これに加えて、従来技術では、リピオドールエマルションの注入後においても、リピオドールエマルションが肝癌周辺の血管および類洞に停滞しているか否かを判断するために、Ｘ線を用いた診断が用いられる。これに対して、上記のように、超音波診断装置１００は、人体にＸ線被ばくの悪影響を与えることなく癌治療の効果を判定することができる。
【００９５】
超音波診断装置１００において、制御部５は、取得した熱物性情報に基づいて、特定部位における造影剤の量、質量濃度、および体積濃度のうちの少なくとも１つを測定するものであってもよい。
【００９６】
ＴＡＣＥにおいては、リピオドールエマルションが肝癌周辺の血管および類洞に集積または停滞していると、治療効果が良好であるといえる。超音波診断装置１００は、特定部位における造影剤の量、質量濃度、および体積濃度のうちの少なくとも１つを測定することにより、造影剤の集積の度合い、すなわち治療の効果を判定することができる。
【００９７】
超音波診断装置１００において、制御部５は、取得した熱物性情報に基づいて、特定部位の癌組織の状態を判定するものであってもよい。
【００９８】
従来の超音波診断装置は、生体内部の境界を可視化するに過ぎず、生体組織の病理学的な診断情報を詳細に分析して癌組織の状態を判定することができなかった。これに対し、超音波診断装置１００は、熱物性情報に基づいて特定部位の癌組織の状態を判定することができる。
【００９９】
例えば、特定部位の癌組織の状態は、特定部位の周辺に集積した造影剤の量に基づいて判断される。
【０１００】
例えば、特定部位の癌組織の状態は、癌の進行度または大きさである。
【０１０１】
例えば、特定部位の癌組織の状態は、特定部位における癌組織の体積に対する壊死した組織の体積の割合に基づいて判断される。
【０１０２】
例えば、上記の造影剤は、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステルである。
【０１０３】
超音波診断装置１００は、制御部による判定結果を表示する表示部７を更に備えてもよい。これにより、癌治療の効果の判定結果を医師等のユーザに知らせることができる。
【０１０４】
制御部は、更に、第１プローブ１１によって受信したエコー信号に基づいて被検体の断層画像を生成し、生成された断層画像を表示部７に表示してもよい。これにより、断層画像（Ｂモード画像）を利用した診断を行うことができる。
【０１０５】
例えば、特定部位の熱物性情報は、第２プローブ１２による加温後における被検体の中を伝播する超音波の音速を示す情報と、加温前における被検体の中を伝播する超音波の音速を示す情報と、これらの差を示す情報と、被検体の中を伝播する超音波の音速変化の温度変化に対する割合ｄｃ／ｄＴ、のうちの少なくとも１つを含む。
【０１０６】
正常肝、肝癌およびリピオドールまたは脂肪は、上記のような熱物性情報によって区別することができる。したがって、上記のような熱物性情報を利用することによって、特定部位の正常肝、肝癌およびリピオドールまたは脂肪の割合を推定することができる。
【符号の説明】
【０１０７】
１  プローブ筐体
２  第１信号生成部
３  第２信号生成部
４  受信部
５  制御部
６  記憶部
７  表示部
８  操作部
１１  第１プローブ
１２  第２プローブ
１３  バッキング材
５１  画像生成部
５２  走査制御部
５３  加温制御部
５４  治療効果診断部
５５  温度上昇制限部
１００  超音波診断装置
【図１】
2020085429.tif 000013
【図２ａ】
2020085429.tif 000014
【図２ｂ】
2020085429.tif 000015
【図３】
2020085429.tif 000016
【図４ａ】
2020085429.tif 000017
【図４ｂ】
2020085429.tif 000018
【図５】
2020085429.tif 000019
【図６】
2020085429.tif 000020
【図７】
2020085429.tif 000021
【図８】
2020085429.tif 000022
【図９】
2020085429.tif 000023
【図１０ａ】
2020085429.tif 000024
【図１０ｂ】
2020085429.tif 000025
【図１０ｃ】
2020085429.tif 000026
【図１０ｄ】
2020085429.tif 000027
【図１１】
2020085429.tif 000028
【図１２ａ】
2020085429.tif 000029
【図１２ｂ】
2020085429.tif 000030
【国際調査報告】
2020085429.tif 000031
2020085429.tif 000032
2020085429.tif 000033
2020085429.tif 000034