(57)【要約】  ＡＴＸ阻害作用に優れ、ＡＴＸが関与する疾患の予防又は治療に有用な化合物を提供すること。下記一般式（１）で表されるカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。2020022470.tif 000134｛式中、各記号は明細書中で定義した通りである。｝
2020022470.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2020022470.tif 000125
｛式中、Ｒ１は、
【化２】
2020022470.tif 000126
［式中、Ｘ１ａは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−（式中、Ｒ１ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示すか、又はＲ１ａは、結合して１，１−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンを形成する）又は−ＮＲ１ｂ−（式中、Ｒ１ｂは、水素原子又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）を示し、
Ｘ１ｂ及びＸ１ｃは、同一又は異なって、それぞれ−Ｏ−又は−ＣＨ２−を示し（但し、Ｘ１ｂ及びＸ１ｃが同時に−Ｏ−を示す場合は無い）、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルチオを示し、
Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、
Ｒ１ｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシを示す］を示し、
Ｘは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝を示し、
環Ａは、
【化３】
2020022470.tif 000127
［式中、Ｘ２ａは、−Ｎ＝又は−ＣＲ２ａ＝（式中、Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを示す）を示し、
Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを示し、
Ｒ２ｃは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、
Ｘ２ｂは−Ｏ−、−ＮＲ２ｄ−（式中、Ｒ２ｄは水素原子又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）又は−ＣＨＲ２ｅ−（式中、Ｒ２ｅは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）を示し、
Ｘ２ｃは−（ＣＨ２）ｎ’−（式中、ｎ’は０又は１を示す）又は−Ｏ−を示す］を示し、
Ｌは、−（ＣＨＲ３ａ）ｎ−（式中、ｎは０、１、２又は３を示し、Ｒ３ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ’−（式中、ｍ及びｍ’は、同一に又は異なって、それぞれ０、１又は２を示す）、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、
【化４】
2020022470.tif 000128
（式中、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ３ｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示し、Ｒ３ｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）を示す。｝。
【請求項２】
Ｒ１が
【化５】
2020022470.tif 000129
（式中、Ｘ１ａａは、−Ｃ（Ｒ１ａａ）２−（式中、Ｒ１ａａは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示すか、又はＲ１ａａは結合して１，１−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンを形成する）又は−ＮＲ１ｂａ−（式中、Ｒ１ｂａは水素原子又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）を示し、Ｒ１ｃａは、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルチオを示し、Ｒ１ｄａは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である請求項１に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａが、
【化６】
2020022470.tif 000130
（式中、Ｒ２ａｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｂは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である請求項１又は２のいずれか１項に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、
【化７】
2020022470.tif 000131
（式中、Ｒ２ａｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｃは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である請求項１〜３のいずれか１項に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが
【化８】
2020022470.tif 000132
（式中、Ｒ２ａｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｄは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である請求項１〜４のいずれか１項に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１又は２を示す）又は
【化９】
2020022470.tif 000133
（式中、Ｒ３ａｂ及びＲ３ｂｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である請求項１〜５のいずれか１項に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、−Ｎ＝である請求項１〜６のいずれか１項に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（１）で表される化合物が以下のいずれかである請求項１に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
トランス−２−[２−メトキシ−５−（５−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリジン−３−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−[２−メトキシ−５−（６−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリダジン−４−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシ−５’−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−エトキシ−５−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、又は
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
オートタキシン阻害薬として用いられる請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
オートタキシンが関与する疾患の治療又は予防のために用いられる請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
オートタキシンが関与する疾患が、癌若しくは腫瘍、線維症疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、ＩＩ型糖尿病関連の肥満又は急性冠症候群である請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌若しくは腫瘍が、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍又は腎細胞癌である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
線維症疾患が、肺線維症、肝線維症、強皮症、腎線維症、糖尿病性腎症又はアテローム性動脈硬化症である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
線維症疾患が、肺線維症、強皮症、肝線維症又は腎線維症である請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
炎症性疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、変形性関節炎、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛又は掻痒である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
炎症性疾患が、喘息又はＣＯＰＤである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
炎症性疾患が、関節リウマチ又は変形性関節炎である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
炎症性疾患が、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤである請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
炎症性疾患が、神経因性疼痛又は掻痒である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
急性冠症候群が、狭心症又は心筋梗塞である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
眼疾患が、緑内障である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
泌尿器疾患が、前立腺肥大症である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を被検体に投与することを特徴とする、該被検体におけるオートタキシンが関与する疾患の治療又は予防方法。
【請求項２６】
オートタキシンが関与する疾患が、癌若しくは腫瘍、線維症疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、ＩＩ型糖尿病関連の肥満又は急性冠症候群である請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
オートタキシンが関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
オートタキシンが関与する疾患が、癌若しくは腫瘍、線維症疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、ＩＩ型糖尿病関連の肥満又は急性冠症候群である請求項２７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オートタキシン阻害作用を有し、ヒトを含む哺乳動物におけるオートタキシンに起因する疾患の予防又は治療に有効な新規３，５−二置換ピリジン及び３，５−二置換ピリダジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
オートタキシン（ａｕｔｏｔａｘｉｎ；以下、ＡＴＸと記す場合もある）はヒト悪性黒色腫細胞株Ａ２０５８の培養上清から単離され、細胞遊走促進因子として同定された。ＡＴＸは、分泌型のリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｄ；以下、ｌｙｓｏＰＬＤと記す）及びＥＮＰＰ２（Ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ／Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ２）とも呼ばれ、ｌｙｓｏＰＬＤ活性の主体であり、リゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ；ＬＰＣ）を加水分解し多様な生理活性を有する脂質メディエーターであるリゾホスファチジン酸（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ；以下、ＬＰＡと記す）を産生する。【０００３】
ＡＴＸにより産生されたＬＰＡは、Ｇタンパク共役型受容体（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＧＰＣＲ）に結合して細胞内にシグナルを伝達し、様々な生理作用を示す。ＬＰＡ受容体としては、ＬＰＡ１からＬＰＡ６までの６種類のサブタイプが知られている。ＬＰＡ受容体サブタイプは生体内の随所に分布するが、サブタイプによって局在組織が異なり、各種受容体サブタイプが組織によってそれぞれの生体機能に関与している。ＬＰＡ受容体は二つのサブファミリーに分類される。ＬＰＡ１からＬＰＡ３は、ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ（Ｅｄｇ）  ｆａｍｉｌｙに分類される。ＬＰＡ４からＬＰＡ６は、ｎｏｎ−Ｅｄｇ  ｆａｍｉｌｙ  ＬＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓであり、ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙに類する受容体である（非特許文献１及び２）。これらのＬＰＡ受容体を介して、ＬＰＡは生理学的（恒常性維持及び病態の双方に対して）に多岐にわたる生命現象に関わっている。【０００４】
一方、疾患との関係としては、ＡＴＸおよびＬＰＡ受容体を介した細胞内シグナル経路が種々の癌や様々な炎症疾患に関与することが明らかとなっている。具体的には、癌、腫瘍、新生物、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などの種々の癌、肺線維症、強皮症、肝線維症、腎線維症、糖尿病性腎症又はアテローム性動脈硬化などの種々の線維症、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、変形性関節炎、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ＩＩ型糖尿病関連の肥満、急性冠症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛、掻痒などの種々の炎症性疾患、緑内障などの眼疾患、前立腺肥大症などの泌尿器疾患などの様々な疾患と関連付けられる（非特許文献２〜１３）。【０００５】
更に、ＡＴＸおよびＬＰＡ受容体を介した細胞内シグナル経路が、各種の線維化疾患に関与することが明らかとなっている。【０００６】
前記疾患との関与に関し、肺線維化については、特発性肺線維症患者の肺胞洗浄液中でＬＰＡ濃度が上昇することおよびブレオマイシン誘発肺線維症モデルの肺組織中でＡＴＸの濃度が上昇することが示されている。さらにＬＰＡ１欠損マウスではブレオマイシン誘発肺線維症の進行と死亡が著しく抑制されていることが示されている（非特許文献１４及び１５）。【０００７】
肝線維化については、ＬＰＡが肝線維化において中心的な役割を担う肝星細胞の収縮および増殖を促進しアポトーシスを抑制すること、慢性Ｃ型肝炎患者において肝線維化進展に伴って血清オートタキシン活性および血漿ＬＰＡ量が亢進していることが示されている（非特許文献１６〜１８）。【０００８】
腎線維化については、片側尿管結紮モデルにおいてＬＰＡの産生やＬＰＡ１の発現が亢進し、ＬＰＡ１欠損マウスは線維化に抵抗性を示し、ＬＰＡ受容体拮抗薬が線維化進行を抑制することが示されている（非特許文献１９）。【０００９】
強皮症については、強皮症患者の皮膚においてＡＴＸの発現が亢進している。さらにブレオマイシン誘発強皮症モデルにおいて、皮膚のＡＴＸ発現が亢進し、ＡＴＸ阻害剤が皮膚のＩＬ−６産生とＣＤ３陽性細胞浸潤を抑制し、皮膚硬化とヒドロキシプロリン産生を抑制することが示されている（非特許文献２０）。【００１０】
泌尿器疾患の１つである前立腺肥大症における尿排出障害については、ＬＰＡを単離したラット尿道へ作用させることにより尿道収縮を起こすことが示されている。さらにＡＴＸ阻害剤をラットに投与することにより尿道内圧を低下できることが示されている（非特許文献２１）。【００１１】
緑内障については、正常眼圧緑内障、原発性開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障および落屑緑内障のそれぞれの患者の眼房水においてＡＴＸ濃度とＬＰＡ濃度が亢進しており、ＬＰＡ濃度、ＡＴＸ濃度およびＬｙｓｏＰＬＤ活性がそれぞれ眼内圧と正の相関関係にあることが示されている。さらにウサギ眼圧試験（Ｄｕｔｃｈ  ｂｅｌｔｅｄ  ｒａｂｂｉｔｓ）においてＡＴＸ阻害薬が眼内圧を低下させることが示されている（非特許文献２２および２３）。【００１２】
神経因性疼痛については、ＬＰＡをマウスへ脊髄くも膜下腔内投与することにより痛覚過敏応答とアロディニアが惹起されることが示されている（非特許文献２４）。さらにラット絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデルにおいてＡＴＸ阻害薬が鎮痛作用および抗アロディニア作用を示している（非特許文献２５）。【００１３】
ＣＯＰＤについては、タバコ煙曝露マウスＣＯＰＤモデルにおいてＡＴＸ阻害薬が肺中ＣＣＬ２、ＳＳＡ３、ＴＩＭＰ１、ＳＬＣ２６Ａ４、ＬＣＮ２、ＭＭＰ１２の遺伝子発現を抑制した（特許文献６および７）。【００１４】
ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤなどの炎症性疾患については、肝硬変患者において血清ＡＴＸ濃度が亢進し、さらに血清ＡＴＸ濃度がＣｈｉｌｄ−ＰｕｇｈステージおよびＭＥＬＤスコアと正相関関係にあることが示されている（非特許文献２６）。またストレプトゾトシン（ＳＴＺ）投与に高脂肪食負荷を組み合わせるマウスＳＴＡＭ−ＮＡＳＨモデルにおいてＡＴＸ阻害薬が抗炎症作用および肝細胞の風船状肥大抑制作用によりＮＡＳスコアの改善を示した。さらにコリン欠乏高脂肪食飼料（ＣＤＡＨＦＤ）を用いたマウスＮＡＳＨモデルにおいてＡＴＸ阻害薬が肝臓の線維化を抑制することが示されている（非特許文献２７）。【００１５】
関節リウマチについては、関節リウマチ患者の線維芽細胞様滑膜細胞（ＳＦＣ）においてＡＴＸ濃度が亢進していることが示されている（非特許文献２８）。さらにコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて滑膜のＡＴＸ濃度が亢進し（非特許文献５）、ＡＴＸ阻害薬が関節の病理スコアを改善することが示されている（非特許文献２９）。【００１６】
変形性関節炎については、変形性関節炎患者の滑液においてＡＴＸ濃度が亢進していることが示されている。さらにＷｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｔａｒｉｏ  ＭｃＭａｓｔｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＷＯＭＡＣ）と滑液のＡＴＸ濃度が正相関関係にあることが示されている（非特許文献３０）。さらにモノヨードアセテート誘発変形性関節炎モデルにおいてＡＴＸ阻害薬が疼痛を抑制することが示されている（非特許文献３１）。【００１７】
ＡＴＸ阻害剤として、脂質類似体（非特許文献３２）、テトラヒドロカルボリン誘導体（特許文献１）、１Ｈ−インドール化合物（特許文献２）、ピペリジン又はピペラジン誘導体（特許文献３）、ピリダジン誘導体（特許文献４）、２−アミノ−ピリジン及び２−アミノ−ピリミジン誘導体（特許文献５）が知られている。これらは本発明化合物である３，５−二置換ピリジン及び３，５−二置換ピリダジン誘導体とは異なった構造を有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際特許公報ＷＯ２０１２／００５２２７
【特許文献２】国際特許公報ＷＯ２０１２／０２４６２０
【特許文献３】国際特許公報ＷＯ２００９／０４６８４１
【特許文献４】国際特許公報ＷＯ２０１３／０６１２９７
【特許文献５】国際特許公報ＷＯ２０１５／１６３４３５
【特許文献６】国際特許公報ＷＯ２０１４／１３９８８２
【特許文献７】国際特許公報ＷＯ２０１４／２０２４５８
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｃｈｏｉら，Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０，５０：１５７−１８６
【非特許文献２】Ｈｏｕｂｅｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．２０１１，３０（３−４）：５５７−５６５
【非特許文献３】Ｂｅｎｅｓｃｈら，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２０１４；５８８：２７１２−２７２７
【非特許文献４】Ｉｎｏｕｅら，Ｍｏｌ  Ｐａｉｎ．２００８；４：６
【非特許文献５】Ｎｉｋｉｔｏｐｏｕｌｏｕら，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０１２；２０９（５）：９２５−９３３
【非特許文献６】Ｓｉｅｓｓら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９９９；９６（１２）：６９３１−６９３６
【非特許文献７】Ｚｈｏｕら，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．２０１１；１３（５）：５９２−６００
【非特許文献８】Ｉｍら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ  ２０１５；１０（２）：１７７−１９０
【非特許文献９】Ｖａｌｄｅｓ−Ｒｉｖｅｓら，Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．  ２０１７；２０１７：９１７３０９０
【非特許文献１０】Ｄ´Ｓｏｕｚａら，  Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ．  ２０１８；１０（４）：Ｅ３９９
【非特許文献１１】Ｋｒｅｍｅｒら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１２；５６（４）：１３９１−１４００
【非特許文献１２】Ｈｅｇａｄｅら，Ｆｒｏｎｔｌｉｎｅ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２０１６；７（３）：１５８−１６６
【非特許文献１３】Ｃｈｕら，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．  ２０１５；８（１０）：１７１１７−１７１２２
【非特許文献１４】Ｔａｇｅｒら，Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２００８；１４（１）：４５−５４
【非特許文献１５】Ｏｉｋｏｎｏｍｏｕら，Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２０１２；４７（５）：５６６−５７４
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【非特許文献１９】Ｐｒａｄｅｒｅら，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．  ２００７；１８（１２）：３１１０−３１１８
【非特許文献２０】Ｃａｓｔｅｌｉｎｏら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２０１６；６８（１２）：２９６４−２９７４
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【非特許文献２２】Ｈｏｎｊｏら，Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ２０１８；５９（２）：６９３−７０１
【非特許文献２３】Ｉｙｅｒら，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１２；７（８）：ｅ４２６２７
【非特許文献２４】Ｉｎｏｕｅら，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２００４；１０（７）：７１２−７１８
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【非特許文献２６】Ｐｌｅｌｉ，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１４；９（７）：ｅ１０３５３２
【非特許文献２７】Ｂａｉｎ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２０１７；３６０（１）：１−１３
【非特許文献２８】Ｋｅｈｌｅｎら，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１２３（１）：１４７−１５４
【非特許文献２９】Ｎｉｋｉｔｏｐｏｕｌｏｕら，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１３；８（７）：ｅ７０９４１
【非特許文献３０】Ｍａｂｅｙら，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ．２０１５；４４４  ７２−７７
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【非特許文献３２】Ｐｅｎｇら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７，１７：１６３４−１６４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明はＡＴＸ阻害作用に優れ、ＡＴＸが関与する疾患の予防又は治療に有用な化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、ＡＴＸを阻害する化合物を見出し、ＡＴＸが関与する疾患の予防又は治療薬を提供し得ることを見出して本発明を完成するに至った。【００２２】
すなわち、本発明の要旨は、以下の［１］〜［２４］に関するものであるが、これらに限定されるものではない。
［１］下記一般式（１）で表されるカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩（本明細書中、「化合物（１）」と略記する場合がある）。【００２３】
【化１】
2020022470.tif 000003
【００２４】
｛式中、Ｒ１は、【００２５】
【化２】
2020022470.tif 000004
【００２６】
［式中、Ｘ１ａは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−（式中、Ｒ１ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示すか、又はＲ１ａは結合して１，１−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンを形成する）又は−ＮＲ１ｂ−（式中、Ｒ１ｂは水素原子又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）を示し、
Ｘ１ｂ及びＸ１ｃは、同一又は異なって、それぞれ−Ｏ−又は−ＣＨ２−を示し（但し、Ｘ１ｂ及びＸ１ｃが同時に−Ｏ−を示す場合は無い）、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルチオを示し、
Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、
Ｒ１ｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシを示す］を示し、
Ｘは、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝を示し、
環Ａは、【００２７】
【化３】
2020022470.tif 000005
【００２８】
［式中、Ｘ２ａは、−Ｎ＝又は−ＣＲ２ａ＝（式中、Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを示す）を示し、
Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ６アルコキシを示し、
Ｒ２ｃは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、
Ｘ２ｂは−Ｏ−、−ＮＲ２ｄ−（式中、Ｒ２ｄは水素原子又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）又は−ＣＨＲ２ｅ−（式中、Ｒ２ｅは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）を示し、
Ｘ２ｃは−（ＣＨ２）ｎ’−（式中、ｎ’は０又は１を示す）又は−Ｏ−を示す］を示し、
Ｌは、−（ＣＨＲ３ａ）ｎ−（式中、ｎは０、１、２又は３を示し、Ｒ３ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ’−（式中、ｍ及びｍ’は、同一又は異なって、それぞれ０、１又は２を示す）、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン、【００２９】
【化４】
2020022470.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ３ｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示し、Ｒ３ｅは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）を示す。｝。【００３１】
［２］Ｒ１が【００３２】
【化５】
2020022470.tif 000007
【００３３】
（式中、Ｘ１ａａは、−Ｃ（Ｒ１ａａ）２−（式中、Ｒ１ａａは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示すか、又はＲ１ａａは結合して１，１−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンを形成する）又は−ＮＲ１ｂａ−（式中、Ｒ１ｂａは水素原子又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）を示し、Ｒ１ｃａは、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルチオを示し、Ｒ１ｄａは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である前記［１］に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。【００３４】
［３］環Ａが、【００３５】
【化６】
2020022470.tif 000008
【００３６】
（式中、Ｒ２ａｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｂは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である前記[１]又は［２］のいずれかに記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。【００３７】
［４］環Ａが、【００３８】
【化７】
2020022470.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｒ２ａｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｃは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である前記［１］〜［３］のいずれかに記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。【００４０】
［５］環Ａが【００４１】
【化８】
2020022470.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｒ２ａｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｄは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である前記［１］〜［４］のいずれかに記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。【００４３】
［６］Ｌが、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１又は２を示す）又は【００４４】
【化９】
2020022470.tif 000011
【００４５】
（式中、Ｒ３ａｂ及びＲ３ｂｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である前記［１］〜［５］のいずれかに記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。【００４６】
［７］Ｘが、−Ｎ＝である前記［１］〜［６］のいずれかに記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。【００４７】
［８］一般式（１）で表される化合物が以下のいずれかである前記［１］に記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
トランス−２−[２−メトキシ−５−（５−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリジン−３−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−[２−メトキシ−５−（６−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリダジン−４−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシ−５’−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−エトキシ−５−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、又は
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸。【００４８】
［９］前記［１］〜［８］のいずれかに記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩、及び製薬上許容しうる担体を含有する医薬組成物。【００４９】
［１０］オートタキシン阻害薬として用いられる前記［９］に記載の医薬組成物。【００５０】
［１１］オートタキシンが関与する疾患の治療又は予防のために用いられる前記［９］に記載の医薬組成物。【００５１】
［１２］オートタキシンが関与する疾患が、癌又は腫瘍、線維症疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、ＩＩ型糖尿病関連の肥満又は急性冠症候群である前記［１１］に記載の医薬組成物。【００５２】
［１３］癌又は腫瘍が、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍又は腎細胞癌である前記［１２］に記載の医薬組成物。【００５３】
［１４］線維症疾患が、肺線維症、強皮症、肝線維症、腎線維症、糖尿病性腎症又はアテローム性動脈硬化症である前記［１２］に記載の医薬組成物。【００５４】
［１５］線維症疾患が、肺線維症、強皮症、肝線維症又は腎線維症である前記［１４］に記載の医薬組成物。【００５５】
［１６］炎症性疾患が、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、変形性関節炎、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛又は掻痒である前記［１２］に記載の医薬組成物。【００５６】
［１７］炎症性疾患が、喘息又はＣＯＰＤである前記［１６］に記載の医薬組成物。【００５７】
［１８］炎症性疾患が、関節リウマチ又は変形性関節炎である前記［１６］に記載の医薬組成物。【００５８】
［１９］炎症性疾患が、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬＤである前記［１６］に記載の医薬組成物。【００５９】
［２０］炎症性疾患が、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎である前記［１６］に記載の医薬組成物。【００６０】
［２１］炎症性疾患が、神経因性疼痛又は掻痒である前記［１６］に記載の医薬組成物。【００６１】
［２２］急性冠症候群が、狭心症又は心筋梗塞である前記［１２］に記載の医薬組成物。【００６２】
［２３］眼疾患が、緑内障である前記［１２］に記載の医薬組成物。【００６３】
［２４］泌尿器疾患が、前立腺肥大症である前記［１２］に記載の医薬組成物。
［２５］前記［１］〜［８］のいずれかに記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を被検体に投与することを特徴とする、該被検体におけるオートタキシンが関与する疾患の治療又は予防方法。
［２６］オートタキシンが関与する疾患が、癌若しくは腫瘍、線維症疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、ＩＩ型糖尿病関連の肥満又は急性冠症候群である前記［２５］に記載の方法。
［２７］オートタキシンが関与する疾患の治療又は予防剤を製造するための、前記［１］〜［８］のいずれかに記載のカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
［２８］オートタキシンが関与する疾患が、癌若しくは腫瘍、線維症疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、ＩＩ型糖尿病関連の肥満又は急性冠症候群である前記［２７］に記載の使用。
【発明の効果】
【００６４】
本発明は、ＡＴＸ阻害作用に優れ、ＡＴＸが関与する疾患、例えば、癌、腫瘍、線維症疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、ＩＩ型糖尿病関連の肥満又は急性冠症候群の予防又は治療薬として有効な化合物を提供することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】実験例３の結果としてＰｌａｓｍａ中のＳＰ−Ｄ量を示すグラフである。
【図２】実験例３の結果として肺組織中のＣｏｌ１ａ１ｍＲＮＡ量を示すグラフである。
【図３】実験例３の結果として肺組織中のＣＴＧＦｍＲＮＡ量を示すグラフである。
【図４】実験例３の結果として肺組織中のＩＬ−６ｍＲＮＡ量を示すグラフである。
【図５】実験例３の結果としてＰｌａｓｍａ中のＡＴＸ活性を示すグラフである。
【図６】実験例３の結果としてＢＡＬＦ中のＬＰＡ（１８：２）量を示すグラフである。
【図７】実験例４の結果としてカニクイザル眼圧に対するＡＴＸ阻害薬の経口投与時の作用を示すグラフである。
【図８】実験例４の結果としてカニクイザル眼圧に対するＡＴＸ阻害薬の点眼投与時の作用を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本明細書における各基の定義は、特に明記しない限り、自由に組み合わせることができる。
【００６７】
本明細書中の各記号の定義は次の通りである。
【００６８】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ１ａａ、Ｒ１ｄａ、Ｒ２ａｂ、Ｒ２ｂｂ、Ｒ２ｃｂ、Ｒ２ａｃ、Ｒ２ｂｃ、Ｒ２ｃｃ、Ｒ２ａｄ、Ｒ２ｂｄ、Ｒ２ｃｄ、Ｒ３ｂｂ及びＲ３ｂｃにおけるＣ１〜Ｃ６アルキルとは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基をいう。とりわけ炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４）の基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。とりわけ、メチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルが好ましい。
【００６９】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ１ｄａにおけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいう。とりわけ、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。
【００７０】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ１ａａ、Ｒ１ｂａ及びＲ１ｃａにおけるＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルとは、メチル又はエチルに１〜５個のフッ素が置換したものである。具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどを示す。とりわけ、トリフルオロメチル又は２，２，２−トリフルオロエチルが好ましい。
【００７１】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｅ及びＲ１ｃａにおけるＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシとは、前記のパーフルオロアルキルが酸素と結合した１価基をいい、炭素数１〜２（Ｃ１〜Ｃ２）のパーフルオロアルキル−Ｏ−が挙げられる。具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどを示す。とりわけ、トリフルオロメトキシ又は２，２，２−トリフルオロエトキシが好ましい。
【００７２】
Ｒ１ａ及びＲ１ａａにおける１，１−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンとは、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，１−シクロペンチレン又は１，１−シクロヘキシレンなどの炭素数３〜６個の１，１−シクロアルキレンを示す。
【００７３】
Ｒ１ｃ及びＲ１ｃａにおけるＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルチオとは、前記のパーフルオロアルキルが硫黄と結合した１価基をいい、炭素数１〜２（Ｃ１〜Ｃ２）のパーフルオロアルキル−Ｓ−が挙げられる。具体的には、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどを示す。とりわけ、トリフルオロメチルチオ又は２，２，２−トリフルオロエチルチオが好ましい。
【００７４】
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ２ａｂ、Ｒ２ｂｂ、Ｒ２ａｃ、Ｒ２ｂｃ、Ｒ２ａｄ及びＲ２ｂｄにおけるＣ１〜Ｃ６アルコキシとは、Ｒ１ａにおいて示したＣ１〜Ｃ６アルキルが酸素と結合した１価基をいい、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）の直鎖又は分岐鎖状のアルキル−Ｏ−が挙げられる。とりわけ、炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４）のアルキル−Ｏ−が好ましく、特に炭素数１〜２（Ｃ１〜Ｃ２）のアルキル−Ｏ−が好ましい。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。とりわけ、メトキシ又はエトキシが好ましい。
【００７５】
ＬにおけるＣ２〜Ｃ３アルケニレンとは、少なくとも１の二重結合を有する炭素数２〜３（Ｃ２〜Ｃ３）の直鎖状の炭化水素２価基を示す。具体的には、ビニレン又はプロペニレンが挙げられる。
【００７６】
オートタキシンが関与する疾患とは、例えば、癌若しくは腫瘍、線維症疾患、炎症性疾患、眼疾患、泌尿器疾患、ＩＩ型糖尿病関連の肥満又は急性冠症候群が挙げられる。癌若しくは腫瘍としては、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌などが挙げられ、線維症疾患としては、肺線維症、強皮症、肝線維症、腎線維症，糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化などが挙げられ、炎症性疾患としては、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、変形性関節炎、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、急性冠症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛、掻痒などが挙げられ、眼疾患としては、緑内障などが挙げられ、泌尿器疾患としては、前立腺肥大症などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、オートタキシンが関与する疾患は、肺線維症、強皮症、肝線維症、腎線維症などの線維症疾患、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、変形性関節炎、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、神経因性疼痛又は掻痒などの炎症性疾患、緑内障などの眼疾患からなる群から選択される。より好ましくは、オートタキシンが関与する疾患は、肺線維症、強皮症、肝線維症、腎線維症などの線維症疾患からなる群から選択される。
【００７７】
一般式（１）中に示されるＲ１は、好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
【００７８】
【化１０】
2020022470.tif 000012
【００７９】
（式中、ＲＡは、好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ２のパーフルオロアルキル又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２のパーフルオロアルキル又はＣ１〜Ｃ６のアルキルであり、
ＲＢは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルチオであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシであり、
ＲＣは、好ましくは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。）
【００８０】
本発明の別の実施態様において、一般式（１）中に示されるＲ１は、好ましくは、
【００８１】
【化１１】
2020022470.tif 000013
【００８２】
（式中、Ｘ１ａａは、−Ｃ（Ｒ１ａａ）２−（式中、Ｒ１ａａは、同一又は異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示すか、又はＲ１ａａは結合して１，１−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレンを形成する）又は−ＮＲ１ｂａ−（式中、Ｒ１ｂａは水素原子又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルを示す）を示し、Ｒ１ｃａは、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルチオを示し、Ｒ１ｄａは、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である。
【００８３】
一般式（１）中の環Ａを含む下記置換基
【００８４】
【化１２】
2020022470.tif 000014
【００８５】
は、好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基であり：
【００８６】
【化１３】
2020022470.tif 000015
【００８７】
（式中、ＲＤは、好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ＲＥは、好ましくは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、より好ましくは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシである）
【００８８】
より好ましくは下記一般式で表されるいずれかの基である。
【００８９】
【化１４】
2020022470.tif 000016
【００９０】
（式中、ＲＤ及びＲＥは、前記と同一である）
【００９１】
本発明の別の実施態様において、一般式（１）中に示される環Ａは、好ましくは、
【００９２】
【化１５】
2020022470.tif 000017
【００９３】
（式中、Ｒ２ａｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｂは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｂは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）であり、より好ましくは、
【００９４】
【化１６】
2020022470.tif 000018
【００９５】
（式中、Ｒ２ａｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｃは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｃは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）であり、さらに好ましくは、
【００９６】
【化１７】
2020022470.tif 000019
【００９７】
（式中、Ｒ２ａｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｂｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示し、Ｒ２ｃｄは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）である。
【００９８】
本発明の別の実施態様において、一般式（１）中に示されるＸは、好ましくは−Ｎ＝である。
【００９９】
一般式（１）中に示されるＬは、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１又は２を示す）又は
【０１００】
【化１８】
2020022470.tif 000020
【０１０１】
（式中、Ｒ３ａｂ及びＲ３ｂｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキルを示す）
であり、より好ましくは、
【０１０２】
【化１９】
2020022470.tif 000021
【０１０３】
（式中、Ｒ３ａｂ及びＲ３ｂｂは、前記と同一である）である。
【０１０４】
化合物（１）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物１−Ａ］
Ｒ１が、
【０１０５】
【化２０】
2020022470.tif 000022
【０１０６】
［式中、Ｘ１ａは、−Ｃ（Ｒ１ａ）２−（式中、Ｒ１ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル（例、トリフルオロメチル）又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例、メチル）であるか、又はＲ１ａは結合して１，１−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキレン（例、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン）を形成する）又は−ＮＲ１ｂ−（式中、Ｒ１ｂはＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル（例、トリフルオロエチル）である）であり、
Ｘ１ｂ及びＸ１ｃは、同一又は異なって、それぞれ−Ｏ−又は−ＣＨ２−であり（但し、Ｘ１ｂ及びＸ１ｃが同時に−Ｏ−を示す場合は無い）、
Ｒ１ｃは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル（例、トリフルオロメチル）、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ（例、トリフルオロメトキシ）又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキルチオ（例、トリフルオロメチルチオ）であり、
Ｒ１ｄは、水素原子、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ１ｅは、Ｃ１〜Ｃ２パーフルオロアルコキシ（例、トリフルオロメトキシ）である］であり；
Ｘが、−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり；
環Ａが、
【０１０７】
【化２１】
2020022470.tif 000023
【０１０８】
［式中、Ｘ２ａは、−ＣＲ２ａ＝（式中、Ｒ２ａは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例、メトキシ）である）であり、
Ｒ２ｂは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）であり、
Ｒ２ｃは水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例、メチル）であり、
Ｘ２ｂは−Ｏ−、−ＮＲ２ｄ−（式中、Ｒ２ｄはＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル（例、トリフルオロエチル）である）又は−ＣＨＲ２ｅ−（式中、Ｒ２ｅは水素原子である）であり、
Ｘ２ｃは−（ＣＨ２）ｎ’−（式中、ｎ’は０又は１である）又は−Ｏ−である］であり；
Ｌが、−（ＣＨＲ３ａ）ｎ−（式中、ｎは０、１、２又は３であり、Ｒ３ａは同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例、メチル）である）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ’−（式中、ｍ及びｍ’は、それぞれ１である）、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレン（例、ビニレン、プロペニレン）、
【０１０９】
【化２２】
2020022470.tif 000024
【０１１０】
（式中、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ３ｄは、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例、メトキシ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例、メチル）又はＣ１〜Ｃ２パーフルオロアルキル（例、トリフルオロメチル）であり、Ｒ３ｅは、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ（例、メトキシ）である）である；
化合物（１）。
【０１１１】
化合物（１）の具体例としては、例えば、後述の実施例１〜１０１の化合物が挙げられ、好ましくは、
トランス−２−[２−メトキシ−５−（５−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリジン−３−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−[２−メトキシ−５−（６−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリダジン−４−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−（５−メトキシ−５’−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−（５−メトキシ−５’−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−（５−メトキシ−５’−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−［２−エトキシ−５−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
１−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
４−［４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］安息香酸、
３−［４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］安息香酸、
２−メトキシ−４−［４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］安息香酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）ピペラジン−２−イル］プロパン酸、
［１−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）ピペリジン−３−イル］酢酸、
４−［１−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル］ブタン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、又は、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸
であり、より好ましくは、
トランス−２−[２−メトキシ−５−（５−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリジン−３−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−[２−メトキシ−５−（６−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリダジン−４−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシ−５’−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−エトキシ−５−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
３−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチル−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、又は
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸
であり、さらに好ましくは、
トランス−２−[２−メトキシ−５−（５−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリジン−３−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
トランス−２−[２−メトキシ−５−（６−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリダジン−４−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシ−５’−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸、又は
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−エトキシ−５−（６−｛［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸である。
【０１１２】
予防とは、病気や疾患や症状を発症していない個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。また、治療とは、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物又はこれを含有する医薬組成物を投与する行為を意味している。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために投与する行為は治療の一態様である。
【０１１３】
本発明化合物を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（経口剤、注射剤など）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。医薬組成物は、通常の方法にしたがって製剤化することができる。
【０１１４】
経口投与に適する製剤の例としては、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に適する製剤としては、注射剤、点滴剤、又は坐剤等を挙げることができる。経口投与に適する製剤には、添加物として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤又は基剤等を用いることができる。また、本発明の化合物を治療の対象となる患者に対して投与する場合、対象疾患の治療のために適切な他剤と本発明の化合物とを併用してもよい。
【０１１５】
非経口投与とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、点滴法あるいは局所投与（経皮的投与、経眼的投与、経肺・気管支的投与、経鼻的投与又は経直腸的投与など）などを含むものである。
【０１１６】
本発明化合物は、場合によっては、他の医薬などと組み合わせて用いることができる。本発明化合物若しくはその薬理学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１１７】
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、投与時間、投与方法、排泄速度、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら、あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物の１日当たりの投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路などによって異なるが、たとえば非経口的には皮下、静脈内、筋肉内、経皮的、経眼的、経肺・気管支的、経鼻的又は直腸内に、約０．０００１〜５００ｍｇ／人／日投与され、また経口的には約０．００１〜５０００ｍｇ／人／日投与される。
【０１１８】
本発明の化合物（１）は、例えば、下記製造方法１〜２９に従って製造することができる。
【０１１９】
製造方法１（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０１２０】
【化２３】
2020022470.tif 000025
【０１２１】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、Ｑ１はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１ａ］
化合物（Ａ２）は、化合物（Ａ１）とビス（ピナコラート）ジボランを溶媒中、遷移金属錯体および塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどを適宜用いることができる。
【０１２２】
遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）の如き０価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の如き２価のパラジウム錯体が用いられる。
【０１２３】
また、遷移金属錯体に適当な配位子を加えてもよく、適当な配位子として、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどが挙げられる。
【０１２４】
塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウムなどが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物（Ａ１）に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０３〜０．１当量とすることができる。塩基の使用量は化合物（Ａ１）に対して、１〜１０当量、好ましくは２〜７当量とすることができる。特に、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，７５０８−７５１０に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
【０１２５】
［工程１ｂ］
化合物（Ａ４）は、化合物（Ａ２）と化合物（Ａ３）を溶媒中、遷移金属錯体および塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水又は混合溶媒を適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）の如き０価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の如き２価のパラジウム錯体が用いられる。
【０１２６】
また、遷移金属錯体に適当な配位子を加えてもよく、適当な配位子として、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどが挙げられる。
【０１２７】
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウムなどが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物（Ａ３）に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０３〜０．１当量とすることができる。塩基の使用量は化合物（Ａ３）に対して、１〜１０当量、好ましくは２〜７当量とすることができる。特に、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００８，４１，１４６１−１４７３に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。また、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１０，１３２，１４０７３−１４０７５に記載されているような、適当な配位子を含んだパラジウム触媒前駆体を用いる方法により、好適に製造することができる。
【０１２８】
［工程１ｃ］
化合物（Ａ５）は、化合物（Ａ４）を通常用いられる方法で加水分解することにより製造できる。適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に用いることができる。
【０１２９】
製造方法２（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０１３０】
【化２４】
2020022470.tif 000026
【０１３１】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、Ｑ１はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２ａ］
化合物（Ｂ１）は、化合物（Ａ３）とビス（ピナコラート）ジボランを［工程１ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１３２】
［工程２ｂ］
化合物（Ａ４）は、化合物（Ｂ１）と化合物（Ａ１）を［工程１ｂ］と同様な手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１３３】
製造方法３（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０１３４】
【化２５】
2020022470.tif 000027
【０１３５】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、Ｑ１はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。）
［工程３ａ］
化合物（Ｃ２）は、化合物（Ｃ１）と化合物（Ｂ１）を［工程１ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１３６】
［工程３ｂ］
化合物（Ｃ４）は、化合物（Ｃ２）と化合物（Ｃ３）を溶媒中、光延試薬およびホスフィン試薬存在下、反応させることにより製造できる。光延試薬として、例えばジエチル  アゾジカルボキシレート、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ジ−ｐ−ニトロベンジル  アゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルホルムアミド）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、ジ−ｐ−クロロベンジル  アゾジカルボキシレート、ジ−２−メトキシエチル  アゾジカルボキシレートなどが挙げられる。ホスフィン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンなどが挙げられる。また、本反応は、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどの角田試薬を用いた際には、ホスフィン試薬非存在下でも好適に進行する。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。本反応は−４０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜７０℃で好適に進行する。
【０１３７】
［工程３ｃ］
化合物（Ｃ５）は、化合物（Ｃ４）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１３８】
製造方法４（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０１３９】
【化２６】
2020022470.tif 000028
【０１４０】
（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、Ｑ１はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。）
［工程４ａ］
化合物（Ｄ２）は、化合物（Ｄ１）と化合物（Ｂ１）を［工程１ｂ］と同様な手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１４１】
［工程４ｂ］
化合物（Ｄ３）は、化合物（Ｄ２）を溶媒中、遷移金属錯体および塩基存在下、一酸化炭素雰囲気下にて反応させることにより、製造することができる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール溶媒が挙げられ、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンとの混合溶媒であっても良い。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）の如き０価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の如き２価のパラジウム錯体が用いられる。
【０１４２】
また、遷移金属錯体に適当な配位子を加えてもよく、適当な配位子として、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物（Ｄ２）に対して０．０１〜０．３当量、好ましくは０．０３〜０．１当量とすることができる。塩基の使用量は化合物（Ｄ２）に対して、１〜１０当量、好ましくは２〜７当量とすることができる。特に、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２００８，２７，５４０２−５４２２に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
【０１４３】
［工程４ｃ］
化合物（Ｄ４）は、化合物（Ｄ３）を溶媒中、還元剤で処理することにより製造することができる。溶媒は、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどが挙げられ、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒との混合溶媒であっても良い。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリドなどが用いられる。本反応は−７８℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜室温で好適に進行する。
【０１４４】
［工程４ｄ］
化合物（Ｄ６）は、化合物（Ｄ４）と化合物（Ｄ５）を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下及び非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム  ジイソプロピルアミド、ブチルリチウムなどが挙げられる。相間移動触媒としては、ハロゲン化第四級アンモニウム塩又はクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は０℃〜２００℃、好ましくは室温〜１００℃で好適に進行する。
【０１４５】
［工程４ｅ］
化合物（Ｄ７）は、化合物（Ｄ６）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１４６】
製造方法５（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０１４７】
【化２７】
2020022470.tif 000029
【０１４８】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、Ｑ１はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。）
【０１４９】
［工程５ａ］
化合物（Ｅ２）は、化合物（Ｅ１）と化合物（Ｂ１）を［工程１ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１５０】
［工程５ｂ］
化合物（Ｅ３）は、化合物（Ｅ２）を溶媒中、遷移金属触媒存在下、水素雰囲気下にて接触水素化反応させることにより、製造することができる。溶媒としては、本反応に支障のないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。遷移金属触媒としては、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）、水酸化パラジウム炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）などが用いられる。本反応は０℃〜１００℃、好ましくは室温で好適に進行する。
【０１５１】
［工程５ｃ］
化合物（Ｅ４）は、化合物（Ｅ３）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１５２】
製造方法６（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０１５３】
【化２８】
2020022470.tif 000030
【０１５４】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、Ｑ１はホウ酸エステルであり、他の記号は前記の通りである。）
［工程６ａ］
化合物（Ｆ２）は、化合物（Ｆ１）とビス（ピナコラート）ジボランを［工程１ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１５５】
［工程６ｂ］
化合物（Ｆ３）は、化合物（Ｆ２）と化合物（Ａ３）を［工程１ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１５６】
［工程６ｃ］
化合物（Ｅ３）は、化合物（Ｆ３）を［工程５ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１５７】
製造方法７（Ａがモルホリニル、ピロリジニル又はインドリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１５８】
【化２９】
2020022470.tif 000031
【０１５９】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程７ａ］
化合物（Ｇ２）は、化合物（Ｇ１）と（Ａ１）を適当な溶媒中、遷移金属錯体および塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどを適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）の如き０価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の如き２価のパラジウム錯体が用いられる。また、遷移金属錯体に適当な配位子を加えてもよく、適当な配位子として、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどが挙げられる。
【０１６０】
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンなどが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物（Ａ１）に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０３〜０．１当量とすることができる。塩基の使用量は化合物（Ａ１）に対して、１〜１０当量、好ましくは２〜５当量とすることができる。特に、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００８，４７，６３３８−６３６１に記載されているような反応条件において、好適に製造することができる。また、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，４，９１６−９２０に記載されているような、適当な配位子を含んだパラジウム触媒前駆体を用いる方法により、好適に製造することができる。
【０１６１】
［工程７ｂ］
化合物（Ｇ３）は、化合物（Ｇ２）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１６２】
製造方法８（Ａがモルホリニル、ピロリジニル又はインドリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１６３】
【化３０】
2020022470.tif 000032
【０１６４】
（式中、ＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程８ａ］
化合物（Ｈ２）は、化合物（Ｈ１）と化合物（Ａ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１６５】
［工程８ｂ］
化合物（Ｇ３）は、化合物（Ｈ２）を適当な混合水溶液中、塩基存在下、加水分解することにより、製造できる。溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、エチレングリコールなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムを好適に用いることができる。本反応は０℃〜２００℃、好ましくは室温〜１２０℃で好適に進行する。
【０１６６】
製造方法９（Ａがピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１６７】
【化３１】
2020022470.tif 000033
【０１６８】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程９ａ］
化合物（Ｉ２）は、化合物（Ｉ１）と化合物（Ａ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１６９】
［工程９ｂ］
化合物（Ｉ３）は、化合物（Ｉ２）を適当な溶媒中、２当量の塩基存在下で反応させることにより製造できる。溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を用いることができる。塩基として、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることが出来る。本反応は０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で好適に進行する。
【０１７０】
［工程９ｃ］
化合物（Ｉ４）は、化合物（Ｉ３）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１７１】
製造方法１０（Ａがピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１７２】
【化３２】
2020022470.tif 000034
【０１７３】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、ＰＧ１は水酸基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１０ａ］
化合物（Ｊ２）は、化合物（Ｊ１）と化合物（Ｉ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１７４】
［工程１０ｂ］
化合物（Ｊ３）は、化合物（Ｊ２）を［工程９ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１７５】
［工程１０ｃ］
化合物（Ｊ４）は化合物（Ｊ３）のＰＧ１を、通常の手法を用いて除去することにより製造することができる。
【０１７６】
［工程１０ｄ］
化合物（Ｊ５）は、化合物（Ｊ４）と化合物（Ｃ３）を［工程３ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１７７】
［工程１０ｅ］
化合物（Ｊ６）は、化合物（Ｊ５）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１７８】
製造方法１１（Ａがピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１７９】
【化３３】
2020022470.tif 000035
【０１８０】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、Ｒ５はアルキル又はアリールであり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１１ａ］
化合物（Ｋ３）は、化合物（Ｋ１）と化合物（Ｋ２）を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。本反応は−４０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で好適に進行する。
【０１８１】
［工程１１ｂ］
化合物（Ｋ４）は、化合物（Ｋ３）と化合物（Ｊ４）を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下又は非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウムなどが挙げられる。相間移動触媒としては、ハロゲン化第四級アンモニウム塩又はクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−４０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜室温で好適に進行する。
【０１８２】
［工程１１ｃ］
化合物（Ｋ５）は、化合物（Ｋ４）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１８３】
製造方法１２（Ａがピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１８４】
【化３４】
2020022470.tif 000036
【０１８５】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１２ａ］
化合物（Ｌ２）は、化合物（Ｌ１）と化合物（Ａ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１８６】
［工程１２ｂ］
化合物（Ｌ３）は、化合物（Ｌ２）を適当な溶媒中、塩基存在下で反応させた後に、酸存在下で加熱することにより製造できる。溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒を適宜用いることができる。塩基として、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを適宜用いることが出来る。酸としては、酢酸、塩酸、硫酸などを適宜用いることができる。本反応は塩基存在下０℃〜室温で進行させた後に、酸存在下で室温〜１００℃に昇温することで好適に進行する。
【０１８７】
製造方法１３（Ａがモルホリニル、ピロリジニル又はインドリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１８８】
【化３５】
2020022470.tif 000037
【０１８９】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１３ａ］
化合物（Ｍ１）は、化合物（Ｇ１）と化合物（Ｆ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１９０】
［工程１３ｂ］
化合物（Ｍ２）は、化合物（Ｍ１）を［工程５ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１９１】
［工程１３ｃ］
化合物（Ｍ３）は、化合物（Ｍ２）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１９２】
製造方法１４（Ａがモルホリニル、ピロリジニル又はインドリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１９３】
【化３６】
2020022470.tif 000038
【０１９４】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
【０１９５】
［工程１４ａ］
化合物（Ｎ２）は、化合物（Ｎ１）と化合物（Ａ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１９６】
［工程１４ｂ］
化合物（Ｎ３）は、化合物（Ｎ２）を［工程５ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１９７】
［工程１４ｃ］
化合物（Ｎ４）は、化合物（Ｎ３）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０１９８】
製造方法１５（Ａがモルホリニル、ピロリジニル又はインドリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０１９９】
【化３７】
2020022470.tif 000039
【０２００】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、ＰＧ１は水酸基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１５ａ］
化合物（Ｏ２）は、化合物（Ｏ１）と化合物（Ａ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２０１】
［工程１５ｂ］
化合物（Ｏ３）は化合物（Ｏ２）のＰＧ１を、通常の手法を用いて除去することにより製造することができる。
【０２０２】
［工程１５ｃ］
化合物（Ｏ５）は、化合物（Ｏ３）と化合物（Ｏ４）を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下又は非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウムなどが挙げられる。相間移動触媒としては、ハロゲン化第四級アンモニウム塩又はクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−４０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜室温で好適に進行する。
【０２０３】
［工程１５ｄ］
化合物（Ｏ６）は、化合物（Ｏ５）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０２０４】
製造方法１６（Ａがモルホリニル、ピロリジニル又はインドリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０２０５】
【化３８】
2020022470.tif 000040
【０２０６】
（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１６ａ］
化合物（Ｐ２）は、化合物（Ｐ１）と化合物（Ａ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２０７】
［工程１６ｂ］
化合物（Ｐ３）は、化合物（Ｐ２）を［工程４ｃ］と同様の手法を用いて還元することにより製造することができる。
【０２０８】
［工程１６ｃ］
化合物（Ｏ５）は、化合物（Ｐ３）と化合物（Ｏ４）を［工程１５ｃ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２０９】
製造方法１７（Ａがモルホリニル、ピロリジニル又はインドリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０２１０】
【化３９】
2020022470.tif 000041
【０２１１】
（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキルであり、ＸＢはハロゲン原子であり、ＰＧ１は水酸基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１７ａ］
化合物（Ｑ２）は、化合物（Ｑ１）と化合物（Ａ１）を［工程７ａ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２１２】
［工程１７ｂ］
化合物（Ｑ３）は、化合物（Ｑ２）のＰＧ１を、通常の手法を用いて除去することにより製造することができる。
［工程１７ｃ］
化合物（Ｑ４）は、化合物（Ｑ３）の１級アルコールをアルデヒドに酸化する通常の手法により製造することができる。特に、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７８，３４，１６５１−１６６０に記載されているようなジメチルスルホキシドによる酸化反応条件や、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９０，６９，２１２−２１７に記載されているような２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ  フリーラジカルを用いる酸化反応条件、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８，４１５５−４１５６に記載されているようなＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いる酸化反応条件などにおいて、好適に製造することができる。
【０２１３】
［工程１７ｄ］
化合物（Ｑ６）は、化合物（Ｑ４）とＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（Ｑ５）を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、リチウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。本反応は−２０℃〜１００℃、とりわけ、０℃〜６０℃で好適に進行する。
【０２１４】
［工程１７ｅ］
化合物（Ｑ７）は、化合物（Ｑ６）を［工程１ｃ］と同様の手法を用いて加水分解することにより製造できる。
【０２１５】
製造方法１８（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０２１６】
【化４０】
2020022470.tif 000042
【０２１７】
（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１８ａ］
化合物（Ｒ２）は、化合物（Ｒ１）とＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（Ｑ５）を、［工程１７ｄ］と同様な手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２１８】
［工程１８ｂ］
化合物（Ｒ４）は、化合物（Ｒ２）と化合物（Ｒ３）とのＣｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ反応により製造することができる。特に、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，８７，１３５３−１３６４に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
【０２１９】
製造方法１９（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０２２０】
【化４１】
2020022470.tif 000043
【０２２１】
（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程１９ａ］
化合物（Ｓ３）は、化合物（Ｓ１）と化合物（Ｓ２）を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒を用いることができる。塩基としては、例えばブチルリチウムやイソプロピルマグネシウムクロリドなどのアルキル金属を用いることが出来る。本反応は−７８℃〜１００℃、好ましくは０℃〜室温で好適に進行する。
【０２２２】
［工程１９ｂ］
化合物（Ｓ４）は、化合物（Ｓ３）を溶媒中、還元剤で処理することにより製造することができる。溶媒は、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒と、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒との混合溶媒を用いることができる。還元剤として、水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。本反応は−７８℃〜１００℃、好ましくは−１０℃〜室温で好適に進行する。また、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，２５２１−２５２２に記載されているような、野依不斉水素移動反応を用いることにより、光学活性体を好適に製造することができる。
【０２２３】
［工程１９ｃ］
化合物（Ｓ５）は、化合物（Ｓ４）を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下又は非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラジド、カリウム  ヘキサメチルジシラジド、リチウム  ジイソプロピルアミド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。相間移動触媒としては、ハロゲン化第四級アンモニウム塩又はクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は−４０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜室温で好適に進行する。
【０２２４】
［工程１９ｄ］
化合物（Ｒ４）は、化合物（Ｓ５）とＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（Ｑ５）を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、リチウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。本反応は０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜６０℃で好適に進行する。
【０２２５】
製造方法２０（Ａがフェニル又はピリジルなどのアリールやヘテロアリールである場合）
【０２２６】
【化４２】
2020022470.tif 000044
【０２２７】
（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキルであり、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２０ａ］
化合物（Ｔ２）は、化合物（Ｔ１）と化合物（Ｒ３）とのＣｏｒｅｙ−Ｃｈａｙｋｏｖｓｋｙ反応により製造することができる。特にＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６５，８７，１３５３−１３６４に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
【０２２８】
［工程２０ｂ］
化合物（Ｔ３）は、化合物（Ｔ２）とＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（Ｑ５）を［工程１９ｄ］と同様な手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２２９】
製造方法２１（Ａがモルホリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０２３０】
【化４３】
2020022470.tif 000045
【０２３１】
（式中、Ｒ４はアルキルであり、Ｒ５はアルキル又はアリールであり、ＰＧ２はアミノ基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２１ａ］
化合物（Ｔ２）は、化合物（Ｔ１）と化合物（Ｋ２）を［工程１１a］と同様な手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２３２】
［工程２１ｂ］
化合物（Ｔ４）は、化合物（Ｔ２）と化合物（Ｔ３）を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム  ヘキサメチルジシラジド、カリウム  ヘキサメチルジシラジド、リチウム  ジイソプロピルアミドなどが挙げられる。また、反応を加速化するためにヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化セシウムなどを添加する場合もある。本反応は０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜１００℃で好適に進行する。
【０２３３】
［工程２１ｃ］
化合物（Ｔ５）は、化合物（Ｔ４）のＰＧ２を通常の手法を用いて除去することにより製造することができる。
【０２３４】
製造方法２２（Ａがモルホリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０２３５】
【化４４】
2020022470.tif 000046
【０２３６】
（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキルであり、ＰＧ１は水酸基の保護基であり、ＰＧ２はアミノ基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２２ａ］
化合物（Ｕ２）は、化合物（Ｕ１）を工程［４ｃ］と同様な手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２３７】
［工程２２ｂ］
化合物（Ｕ３）は、化合物（Ｕ２）の水酸基を通常の手法を用いてＰＧ１で保護することにより製造することができる。
【０２３８】
［工程２２ｃ］
化合物（Ｕ４）は、化合物（Ｕ３）にＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ反応させることにより製造することができる。特に、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９６６，２８，３３５３−３３５４に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
【０２３９】
［工程２２ｄ］
化合物（Ｕ５）は、化合物（Ｕ４）のＰＧ１を通常の手法を用いて除去することにより製造することができる。
【０２４０】
［工程２２ｅ］
化合物（Ｕ６）は、化合物（Ｕ５）の１級アルコールをカルボン酸に酸化する通常の手法により製造することができる。特に、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，２００５，８１，１９５−２０３に記載されているような２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ  フリーラジカルを用いる酸化反応条件や、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７２，２８，４２５９−４２６６に記載されているような酸化ルテニウム（ＩＶ）を用いる酸化反応条件において、好適に製造することができる。
【０２４１】
［工程２２ｆ］
化合物（Ｕ７）は、化合物（Ｕ６）を縮合剤存在下アルコールと反応させる手法、又は塩基存在下アルキル化剤と反応させる手法などの、カルボン酸をエステルに変換する通常の手法により製造することができる。
【０２４２】
［工程２２ｇ］
化合物（Ｕ８）は、化合物（Ｕ７）のＰＧ２を通常の手法を用いて除去することにより製造することができる。
【０２４３】
製造方法２３（Ａがモルホリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０２４４】
【化４５】
2020022470.tif 000047
【０２４５】
（式中、Ｚ１は−Ｎ＝又は−ＣＨ＝であり、Ｒ４はアルキルであり、ＸＡはハロゲン原子であり、ＰＧ２はアミノ基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２３ａ］
化合物（Ｖ２）は、化合物（Ｖ１）とビニルボロン酸エステルを［工程１ｂ］と同様な手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２４６】
［工程２３ｂ］
化合物（Ｖ３）は、化合物（Ｖ２）を溶媒中、ハロゲン化試薬と反応させた後、塩基で処理することにより製造することができる。溶媒は、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどを混合水溶液とすることにより、好適に用いることができる。ハロゲン化試薬としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、リチウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。本反応は−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃で好適に進行する。
【０２４７】
［工程２３ｃ］
化合物（Ｖ５）は、化合物（Ｖ３）と化合物（Ｖ４）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。本反応は０℃〜１８０℃、好ましくは室温〜１００℃で好適に進行する。
【０２４８】
［工程２３ｄ］
化合物（Ｖ６）は、化合物（Ｖ５）を溶媒中、光延試薬およびホスフィン試薬存在下、反応させることにより製造できる。光延試薬としては、例えばジエチル  アゾジカルボキシレート、ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  アゾジカルボキシレート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、ジ−ｐ−ニトロベンジル  アゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルホルムアミド）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、ジ−ｐ−クロロベンジル  アゾジカルボキシレート、ジ−２−メトキシエチル  アゾジカルボキシレートなどが挙げられる。ホスフィン試薬としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンなどが挙げられる。また、本反応は、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどの角田試薬を用いた際は、ホスフィン試薬非存在下でも好適に進行する。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン）、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。本反応は−４０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜７０℃で好適に進行する。
【０２４９】
［工程２３ｅ］
化合物（Ｖ７）は、化合物（Ｖ６）のＰＧ２を通常の手法を用いて除去することにより製造することができる。
【０２５０】
製造方法２４（Ａがモルホリニルなどのヘテロ環基である場合）
【０２５１】
【化４６】
2020022470.tif 000048
【０２５２】
（式中、Ｒ４及びＲ５はアルキルであり、ＰＧ２はアミノ基の保護基であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２４ａ］
化合物（Ｗ２）は、化合物（Ｗ１）を［工程１７ｃ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造できる。
【０２５３】
［工程２４ｂ］
化合物（Ｗ３）は、化合物（Ｗ２）とＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ試薬（Ｑ５）を［工程１７ｄ］と同様な手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２５４】
［工程２４ｃ］
化合物（Ｗ４）は化合物（Ｗ３）のＰＧ２を通常の手法を用いて除去することにより製造することができる。
【０２５５】
製造方法２５
【０２５６】
【化４７】
2020022470.tif 000049
【０２５７】
（式中、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、環Ｂは
【０２５８】
【化４８】
2020022470.tif 000050
【０２５９】
であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２５ａ］
化合物（Ｘ３）は、化合物（Ｘ１）と化合物（Ｘ２）を溶媒中、塩基存在下、相間移動触媒存在下又は非存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウムなどが挙げられる。本反応は、特に水素化ナトリウム、ブチルリチウムを用いて好適に進行する。相間移動触媒としては、ハロゲン化第四級アンモニウム塩又はクラウンエーテルなどが挙げられる。本反応は０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜６０℃で好適に進行する。
【０２６０】
製造方法２６
【０２６１】
【化４９】
2020022470.tif 000051
【０２６２】
（式中、ＸＢはハロゲン原子であり、環Ｂは
【０２６３】
【化５０】
2020022470.tif 000052
【０２６４】
であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２６ａ］
化合物（Ｙ１）は、化合物（Ｘ１）と化合物（Ｃ１）を［工程３ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２６５】
製造方法２７
【０２６６】
【化５１】
2020022470.tif 000053
【０２６７】
（式中、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２７ａ］
化合物（Ｅ１）は、化合物（Ｚ１）と化合物（Ｄ１）を溶媒中、触媒量のヨウ化銅存在下又は非存在下、遷移金属錯体および塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒としては、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンなどを適宜用いることができる。遷移金属錯体としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）の如き０価のパラジウム錯体、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）の如き２価のパラジウム錯体が用いられる。
【０２６８】
また、遷移金属錯体に適当な配位子を加えてもよく、適当な配位子として、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、トリ（ｏｒｔｈｏ−トリル）ホスフィン、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、（Ｓ）−１−［（１Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどが挙げられる。遷移金属錯体の使用量としては、化合物（Ｚ１）に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０３〜０．１当量とすることができる。塩基の使用量は化合物（Ｚ１）に対して、１〜１０当量、好ましくは２〜７当量とすることができる。特に、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６５３，４６−４９に記載されているような反応条件を用いる方法により、好適に製造することができる。
【０２６９】
製造方法２８
【０２７０】
【化５２】
2020022470.tif 000054
【０２７１】
（式中、ＸＡ及びＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２８ａ］
化合物（Ｆ１）は、化合物（ＡＡ１）と化合物（ＡＡ２）を溶媒中、塩基存在下、反応させることにより製造することができる。溶媒は、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒や、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド系溶媒を適宜用いることができる。塩基としては、水素化ナトリウム、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、ブチルリチウムなどが挙げられる。本反応は−７８℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜室温で好適に進行する。
【０２７２】
製造方法２９
【０２７３】
【化５３】
2020022470.tif 000055
【０２７４】
（式中、ＸＢはハロゲン原子であり、他の記号は前記の通りである。）
［工程２９ａ］
化合物（ＡＢ３）は、化合物（ＡＢ１）と化合物（ＡＢ２）を［工程３ｂ］と同様の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【０２７５】
かくして得られた本発明化合物は、自体公知の分離手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。本発明化合物が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体又は目的とする他の塩に変換することができる。
【０２７６】
本発明の化合物は分子内に塩基性基および酸性基を有するため、その薬理学的に許容される塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性アミノ酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０２７７】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０２７８】
また、本発明化合物には上記化合物（１）およびその薬理学的に許容される塩の他にそれらの水和物及び溶媒和物も包含される。
【０２７９】
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶）によりそれぞれを単品として得ることができる。
【０２８０】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の比旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−Ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００％
【０２８１】
本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。また、本発明化合物は、薬学的に許容され得る共結晶又は共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶又は共結晶塩とは、各々が異なる物理的性質（例、構造、融点、融解熱、吸湿性、安定性）を持つ、室温で二種又はそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶又は共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０２８２】
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ）などで標識された化合物も、本発明化合物に包含される。
【実施例】
【０２８３】
以下、本発明を実施例及び実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらより何ら限定されるものではない。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
Ｔｓ：４−トルエンスルホニル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー【０２８４】
実施例１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸【０２８５】
【化５４】
2020022470.tif 000056
【０２８６】
［工程ａ］
参考例４４の工程ａで得られた化合物１（２００ｍｇ，６７９μｍｏｌ）と、参考例１の工程ｃで得られた化合物２（５０８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）溶液、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（６２ｍｇ，６８μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２９ｍｇ，２７１μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、一晩撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーとシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（２０７ｍｇ，６０．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）＋。【０２８７】
［工程ｂ］
化合物３（１７０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ，３０×２５０，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：メタノール：ジエチルアミン＝９５：５：０．１，２０ｍＬ／分）を用いて、キラル分割することにより、化合物３ａ（８２．４ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間１７分のピーク）および化合物３ｂ（８１．１ｍｇ，９９．３％ｅｅ，保持時間２３分のピーク）を得た。【０２８８】
［工程ｃ］
化合物３ａ（８２．４ｍｇ，１６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２４９μＬ）を加え、室温下４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４ａ（５４．３ｍｇ，７４．１％）を得た。このエナンチオマーを実施例１−１とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）＋。【０２８９】
［工程ｄ］
化合物３ｂ（８１．１ｍｇ，１６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２４５μＬ）を加え、室温下４時間撹拌した。反応溶液に更にトリフルオロ酢酸（１２２μＬ）を加え、室温下４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４ｂ（５６．１ｍｇ，７７．８％）を得た。このエナンチオマーを実施例１−２とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）＋。【０２９０】
実施例２
トランス−２−[２−メトキシ−５−（５−{[４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]オキシ}ピリジン−３−イル）フェニル]シクロプロパンカルボン酸【０２９１】
【化５５】
2020022470.tif 000057
【０２９２】
［工程ａ］
参考例１の工程ｃで得られた化合物１（２．３７ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）と化合物２（１．００ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（３．６６ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０４ｍｇ，２８７μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中８０℃加熱下、一晩撹拌した。反応液に１Ｍ−塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（８９４ｍｇ，４５．６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）＋。【０２９３】
［工程ｂ］
化合物３（６０．０ｍｇ，１７６μｍｏｌ）と化合物４（６４．０μＬ，４３９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１１５ｍｇ，４３９μｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）（１０３ｍｇ，４３９μｍｏｌ）を加え、室温下２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（４６．２ｍｇ，５１．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋１）＋。【０２９４】
［工程ｃ］
化合物５（４４．０ｍｇ，８５．４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６５３μＬ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をカチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製後、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（２３．９ｍｇ，６１．０％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋１）＋。【０２９５】
実施例３
トランス−２−［２−メトキシ−５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸【０２９６】
【化５６】
2020022470.tif 000058
【０２９７】
［工程ａ］
参考例１の工程ｃで得られた化合物１（１．２６ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）と化合物２（５００ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液に、フッ化カリウム（４８７ｍｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の水（３．４ｍＬ）溶液、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７．７ｍｇ，１６８μｍｏｌ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（１１９ｍｇ，１６８μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中７０℃加熱下、１９時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトでろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（３９８ｍｇ，３２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１，３６３（Ｍ＋１）＋。【０２９８】
［工程ｂ］
化合物３（３７０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）とエタノール（１．０ｍＬ）の混合溶液に、酢酸ナトリウム（１６８ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８３．７ｍｇ，１０３μｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気中９０℃加熱下、４時間撹拌した。反応液に更に、エタノール（１．０ｍＬ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８３．７ｍｇ，１０３μｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気中９０℃加熱下、一晩撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、セライトでろ過した。ろ液を相分離し、有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（９８．３ｍｇ，２４．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）＋。【０２９９】
［工程ｃ］
化合物４（９５．０ｍｇ，２３９μｍｏｌ）のエタノール（３．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）の混合懸濁液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１８．０ｍｇ，４７７μｍｏｌ）を加え、室温まで昇温しながら１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（４５．５ｍｇ，５３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ＋１）＋。【０３００】
［工程ｄ］
化合物５（６８．６ｍｇ，１６０μｍｏｌ）と化合物６（６６．３ｍｇ，４０４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％，４１．２ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃加熱下、２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物７（１４．６ｍｇ，２８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋１）＋。【０３０１】
［工程ｅ］
化合物７（１４．６ｍｇ，２９．２μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加え、室温下５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物８（１１．２ｍｇ，８６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）＋。【０３０２】
実施例４
トランス−２−［２−メトキシ−５−（６−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリダジン−４−イル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸【０３０３】
【化５７】
2020022470.tif 000059
【０３０４】
［工程ａ］
参考例４６の工程ａで得られた化合物１（８０．０ｍｇ，２６８μｍｏｌ）と、参考例１の工程ｃで得られた化合物２（２０１ｍｇ，５３６μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７４．１ｍｇ，５３６μｍｏｌ）の水（０．２４ｍＬ）溶液、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（２５ｍｇ，２７μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５１．１ｍｇ，１０７μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、一晩撹拌した。反応液を室温まで放冷後、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（５２．２ｍｇ，３８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）＋。
［工程ｂ］
化合物３（５０ｍｇ，９８μｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、１０％−パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温下一晩撹拌した。反応溶液をクロロホルムで希釈した後、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（３．０ｍＬ）で溶解し、１０％−パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温下一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、化合物４（４４ｍｇ，８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）＋。【０３０５】
［工程ｃ］
化合物４（４０ｍｇ，７８μｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８０ｍＬ）を加え、室温下３日間撹拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（３６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）＋。【０３０６】
実施例５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸【０３０７】
【化５８】
2020022470.tif 000060
【０３０８】
［工程ａ］
参考例４４の工程ａで得られた化合物１（１．８１ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボラン（２．４９ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６１ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．８１ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（３３７ｍｇ，３６８μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３５１ｍｇ，７３６μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１００℃加熱下、３時間撹拌した。反応液を氷冷し、生じた固体を水で希釈した後、ろ取し、水で洗浄した。得られた固体をヘキサンで洗浄することにより、化合物２（１．７８ｇ，７５．２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）＋。【０３０９】
［工程ｂ］
参考例２の工程ｄで得られた化合物３（３８４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）と、化合物２（６４５ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（１．９５ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）溶液、Ｘ−Ｐｈｏｓ アミノビフェニル パラジウムクロリド 前触媒（６６ｍｇ，８４μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中８０℃加熱下、４時間撹拌した。反応液に更に、Ｘ−Ｐｈｏｓ アミノビフェニル パラジウムクロリド 前触媒（６５．７ｍｇ，８３．５μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中８０℃加熱下、２．５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（３８０ｍｇ，３８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋１）＋。【０３１０】
［工程ｃ］
化合物４（７３．０ｍｇ，１５２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）とメタノール（２．０ｍＬ）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下終夜撹拌した。反応液を水（４ｍL）で希釈し、１Ｍ−塩酸（２ｍＬ）を加えて中和し、生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物５（５７．０ｍｇ，８２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）＋。【０３１１】
実施例６
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−メトキシ−５’−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸【０３１２】
【化５９】
2020022470.tif 000061
【０３１３】
［工程ａ］
参考例４５の工程ｂで得られた化合物１（６００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボラン（４８７ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（５１３ｍｇ，５．２３ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６４ｍｇ，８７μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１００℃加熱下、６時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水（４０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、シス／トランス混合物である化合物２（７４６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋１）＋。【０３１４】
［工程ｂ］
参考例２の工程ｄで得られた化合物３（１９６ｍｇ，７６７μｍｏｌ）と、化合物２（３００ｍｇ，７６７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（４８８ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）の水（０．６０ｍＬ）溶液、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ，３７μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１００℃加熱下、４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、更にカチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製することにより、化合物４（１２５ｍｇ，３３．７％）と化合物５（７５ｍｇ，２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋１）＋。４８５（Ｍ＋１）＋。【０３１５】
［工程ｃ］
化合物４（１２０ｍｇ，２４８μｍｏｌ）のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に、１０％−パラジウム／炭素（２４ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温下１日撹拌した。反応液をセライトでろ過し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（８７．５ｍｇ，７２．６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）＋。【０３１６】
［工程ｄ］
化合物６（８５．０ｍｇ，１７５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．７ｍＬ）とメタノール（１．７ｍＬ）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（２１８μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応液に、１Ｍ−塩酸（０．８８ｍＬ）を加えて中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。生じた固体をろ取し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を酢酸エチル（５．０ｍＬ）で洗浄することにより、化合物７（４２．５ｍｇ，５３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）＋。【０３１７】
実施例７
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［３−メトキシ−６−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］−１−メチルシクロプロパンカルボン酸【０３１８】
【化６０】
2020022470.tif 000062
【０３１９】
［工程ａ］
実施例５の工程ａで得られた化合物１（２００ｍｇ，４４０μｍｏｌ）と、化合物２（１１９ｍｇ，４４０μｍｏｌ，参考例５）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（９３．４ｍｇ，４４０μｍｏｌ）の水（０．４０ｍＬ）溶液、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（２０ｍｇ，２２μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１８．５ｍｇ，６６μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１０５℃加熱下、４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水と酢酸エチルを加えてセライトでろ過した。ろ液を相分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（３５ｍｇ，１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）＋。【０３２０】
［工程ｂ］
化合物３（３５ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＦ，３０×２５０，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：メタノール：ジエチルアミン＝９６：４：０．１，２０ｍＬ／分）を用いて、キラル分割することにより、化合物３ａ（１３ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間１５分のピーク）および化合物３ｂ（１３ｍｇ，９９．３％ｅｅ，保持時間２２分のピーク）を得た。【０３２１】
［工程ｃ］
化合物３ａ（１３ｍｇ，２６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とメタノール（０．５０ｍL）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、０．５Ｍ−塩酸（２．１ｍＬ）を加えて中和し、水（８ｍＬ）で希釈した。反応液から有機溶媒を減圧留去し、生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物４ａ（１１ｍｇ，９０％）を得た。このエナンチオマーを実施例７−１とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）＋。【０３２２】
［工程ｄ］
化合物３ｂ（１３ｍｇ，２６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とメタノール（０．５０ｍL）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、０．５Ｍ−塩酸（２．１ｍＬ）を加えて中和し、水（８ｍＬ）で希釈した。反応液から有機溶媒を減圧留去し、生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物４ｂ（９．０ｍｇ，７３％）を得た。このエナンチオマーを実施例７−２とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）＋。【０３２３】
実施例８
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５’−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−２，３’−ビピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボン酸【０３２４】
【化６１】
2020022470.tif 000063
【０３２５】
［工程ａ］
参考例４２の工程ｂで得られた化合物１（３８０ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボラン（３４２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．７ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（３３１ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４１．１ｍｇ，５６．２μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中８０℃加熱下、一晩撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮により、化合物２（７２７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４（ボロン酸のＭ＋１）＋。【０３２６】
［工程ｂ］
参考例３の工程ｂで得られた化合物３（１８０ｍｇ，６６６μｍｏｌ）と、化合物２（１．４４ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（４２４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の水（１．２ｍＬ）溶液、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４２ｍｇ，６７μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１０５℃加熱下、３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーとＮＨシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（４００ｍｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）＋。【０３２７】
［工程ｃ］
化合物４（４００ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＦ，３０×２５０，エタノール：ジエチルアミン＝１００：０．１，１５ｍＬ／分）を用いて、キラル分割することにより、化合物４ａ（１１９ｍｇ，９９．８％ｅｅ，保持時間２２分のピーク）および化合物４ｂ（１２８ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間１８分のピーク）を得た。【０３２８】
［工程ｄ］
化合物４ａ（１１９ｍｇ，２６５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）とメタノール（１．５ｍL）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液に、０．２Ｍ−塩酸（１５ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。生じた固体をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄することにより、化合物５ａ（９２．０ｍｇ，８２．５％）を得た。このエナンチオマーを実施例８−１とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。【０３２９】
［工程ｅ］
化合物４ｂ（１２８ｍｇ，２８５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）とメタノール（１．５ｍL）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液に、０．２Ｍ−塩酸（１５ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。生じた固体をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄することにより、化合物５ｂ（９５．０ｍｇ，７９．２％）を得た。このエナンチオマーを実施例８−２とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。【０３３０】
実施例９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸【０３３１】
【化６２】
2020022470.tif 000064
【０３３２】
［工程ａ］
実施例８の工程ａで得られた化合物１（７１９ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）と、化合物２（２００ｍｇ，７４０μｍｏｌ，参考例６）の１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）溶液に、リン酸三カリウム（４７２ｍｇ，２．２２ｍｏｌ）の水（０．４０ｍＬ）溶液、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５２ｍｇ，７４μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーとシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１１５ｍｇ，３４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）＋。【０３３３】
［工程ｂ］
化合物３（１１０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ，３０×２５０，メタノール：テトラヒドロフラン：ジエチルアミン＝９０：１０：０．１，２０ｍＬ／分）を用いて、キラル分割することにより、化合物３ａ（５４ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間１８分のピーク）および化合物３ｂ（５４ｍｇ，９９．８％ｅｅ，保持時間１３分のピーク）を得た。【０３３４】
［工程ｃ］
化合物３ａ（５４ｍｇ，１２２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍL）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（２．２ｍＬ）を加えて中和し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、化合物４ａ（２８ｍｇ，５４％）を得た。このエナンチオマーを実施例９−１とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。【０３３５】
［工程ｄ］
化合物３ｂ（５４ｍｇ，１２２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍL）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（２．０ｍＬ）を加えて中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。反応液から有機溶媒を減圧留去し、生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物４ｂ（１６ｍｇ，３３％）を得た。このエナンチオマーを実施例９−２とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。【０３３６】
実施例１０
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（６−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリダジン−４−イル）ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸【０３３７】
【化６３】
2020022470.tif 000065
【０３３８】
［工程ａ］
実施例５の工程ａで得られた化合物１と化合物２から、実施例７の工程ａと同様の方法により、化合物３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）＋。【０３３９】
［工程ｂ］
化合物３（３０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＦ，３０×２５０，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：２−プロパノール：ジエチルアミン＝９３：７：０．１，２０ｍＬ／分，１回リサイクル後に分取）を用いて、キラル分割することにより、化合物３ａ（９．０ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間３８分のピーク）および化合物３ｂ（９．０ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間５８分のピーク）を得た。【０３４０】
［工程ｃ］
化合物３ａから、実施例７の工程ｃと同様の方法により、化合物４ａを得た。このエナンチオマーを実施例１０−１とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）＋。【０３４１】
［工程ｄ］
化合物３ｂから、実施例７の工程ｃと同様の方法により、化合物４ｂを得た。このエナンチオマーを実施例１０−２とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）＋。【０３４２】
実施例１１
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−３，４’−ビピリジン−２’−イル）シクロプロパンカルボン酸【０３４３】
【化６４】
2020022470.tif 000066
【０３４４】
［工程ａ］
化合物１（３．００ｇ，８．６２ｍｍｏｌ，参考例４９）とビス（ピナコラート）ジボラン（２．８５ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０  ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２．１１ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５２ｍｇ，４３１μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１１０℃加熱下、３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮により、化合物２（５．６４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４（ボロン酸のＭ＋１）＋。
［工程ｂ］
化合物２と化合物３から、実施例９の工程ａと同様の方法により、化合物４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）＋。【０３４５】
［工程ｃ］
化合物４から、実施例７の工程ｃと同様の方法により、化合物５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）＋。【０３４６】
［工程ｄ］
化合物５（６０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ，３０×２５０，エタノール：酢酸＝１００：０．１，１０ｍＬ／分）を用いて、キラル分割することにより、化合物５ａ（２５ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間３８分のピーク）および化合物５ｂ（２５ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間２３分のピーク）を得た。化合物５ａを実施例１１−１、化合物５ｂを実施例１１−２とする。
実施例１１−１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）＋。
実施例１１−２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋１）＋。【０３４７】
実施例１２
１−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸【０３４８】
【化６５】
2020022470.tif 000067
【０３４９】
［工程ａ］
参考例４２の工程ｂで得られた化合物１（１００ｍｇ，２９６μｍｏｌ）と化合物２（７８．６ｍｇ，４４４μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２８９ｍｇ，８８７μｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ，１５μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（１４ｍｇ，３０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１０９ｍｇ，８４．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）＋。【０３５０】
［工程ｂ］
化合物３（１０９ｍｇ，２５１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温下１５時間撹拌した後、６０℃加熱下４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、１Ｍ−塩酸（０．８ｍＬ）を加え中和し、水を加えて生じた固体をろ取し、５０％メタノール水溶液で洗浄することにより、化合物４（８５．０ｍｇ，８０．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１（Ｍ＋１）＋。【０３５１】
実施例１３
３−［４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］安息香酸【０３５２】
【化６６】
2020022470.tif 000068
【０３５３】
［工程ａ］
化合物２の塩酸塩（１３３ｍｇ，５９１μｍｏｌ，参考例１５）に、飽和重曹水とクロロホルムを加えて撹拌後、有機相を分離し、減圧濃縮した。残渣を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）で溶解し、参考例４２の工程ｂで得られた化合物１（１００ｍｇ，２９６μｍｏｌ）と炭酸セシウム（２８９ｍｇ，８８７μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．３ｍｇ，１５μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（１４ｍｇ，３０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１００℃加熱下、３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１００ｍｇ，７５．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１）＋。【０３５４】
［工程ｂ］
化合物３（１００ｍｇ，２２５μｍｏｌ）のエチレングリコール（３．０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（８５重量％，７４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃加熱下、３時間半撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、１Ｍ−塩酸を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。生じた固体を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄することにより、化合物４（８０ｍｇ，７６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）＋。【０３５５】
実施例１４
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸【０３５６】
【化６７】
2020022470.tif 000069
【０３５７】
［工程ａ］
参考例９の工程ｃで得られた化合物２（１．３９ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）と化合物１（１．８１ｇ，５．４５ｍｍｏｌ，参考例４９）の１，４−ジオキサン（２８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３．４２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４１ｍｇ，６２９μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（５８７ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１．９３ｇ，７６．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９９（Ｍ＋１）＋。【０３５８】
［工程ｂ］
化合物３（１．９３ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（３９ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（８５重量％，４１５ｍｇ，６．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（６．２９ｍＬ）を加えて中和し、水（１００ｍＬ）を加えてクロロホルム（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をトルエン（３５ｍＬ）で溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５４５μＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（１．３４ｇ，９０．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５（Ｍ＋１）＋。【０３５９】
［工程ｃ］
化合物４（１．３４ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）とメタノール（２．７ｍL）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（２．８３ｍＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）を加えて中和し、有機溶媒を減圧留去した。残渣を静置することで生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物５（１．１３ｇ，９３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１）＋。【０３６０】
実施例１５
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸【０３６１】
【化６８】
2020022470.tif 000070
【０３６２】
［工程ａ］
参考例９の工程ｃで得られた化合物１（４．８０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）と化合物２（４．０９ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９．４４ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（１．６２ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトでろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（５．４６ｇ，８６．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋１）＋。【０３６３】
［工程ｂ］
化合物３（５．４６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（８５重量％，１．３２ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を水（５００ｍＬ）で溶解し、１Ｍ−塩酸（２０ｍＬ）を加えて中和し、クロロホルム（１００ｍＬ）で６回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をトルエン（１５０ｍＬ）で懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍＬ，９．３６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下、１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（２．８８ｇ，７６．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）＋。【０３６４】
［工程ｃ］
化合物４（２．８８ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（１．３３ｇ，６６．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋１）＋。【０３６５】
［工程ｄ］
化合物５（８０．０ｍｇ，２８５μｍｏｌ）と化合物６（６５．４ｍｇ，３７１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（７５．１ｍｇ，３７１μｍｏｌ）と１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン（９３．６ｍｇ，３７１μｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応懸濁液をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）とヘキサン（１２ｍＬ）で希釈し、不溶物をろ去した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、カチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製することにより、化合物７（６６．９ｍｇ，５３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）＋。【０３６６】
［工程ｅ］
化合物７（６０．０ｍｇ，１３７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）とメタノール（１．８ｍL）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（０．７８ｍＬ）を加えて中和し、水（１２ｍＬ）で希釈した。生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物８（４６．３ｍｇ，８２．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）＋。【０３６７】
実施例１６
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸【０３６８】
【化６９】
2020022470.tif 000071
【０３６９】
［工程ａ］
実施例１５の工程ｃで得られた化合物１（６０．０ｍｇ，２１４μｍｏｌ）と、参考例４８の工程ａで得られた化合物２（７２．０ｍｇ，２１４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５９．２ｍｇ，４２８μｍｏｌ）を加え、８０℃加熱下、５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（６３．０ｇ，６６．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）＋。【０３７０】
［工程ｂ］
化合物３（６０．０ｍｇ，１３５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）とメタノール（１．５ｍL）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１７ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温下２日間撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（０．６８ｍＬ）を加え中和し、水（２０ｍＬ）で希釈した。生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物４（４４．２ｍｇ，７８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）＋。【０３７１】
実施例１７
２−メチル−３−［（２Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸【０３７２】
【化７０】
2020022470.tif 000072
【０３７３】
［工程ａ］
化合物１（２７０ｍｇ，７７５μｍｏｌ，参考例４９）と化合物２（２３０ｍｇ，５４７μｍｏｌ，参考例３３）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５３０ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，５５μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（５１．０ｍｇ，１０９μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１０５℃加熱下、７時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（３００ｍｇ，８７．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）＋。【０３７４】
［工程ｂ］
化合物３（１００ｍｇ，１６０μｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃加熱下、２．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、酢酸（１１４μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えて中和し、減圧濃縮した。残渣を酢酸（３．０ｍＬ）で溶解し、１２５℃加熱下、５．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、カチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製することにより、化合物４（６５．０ｇ，９２．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）＋。【０３７５】
実施例１８
３−［（２Ｓ）−４−（５−｛２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］プロパン酸【０３７６】
【化７１】
2020022470.tif 000073
【０３７７】
［工程ａ］
参考例４５の工程ｂで得られた化合物１（１９０ｍｇ，５５２μｍｏｌ）、化合物２（５０．０ｍｇ，２６７μｍｏｌ，参考例３９）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２２０ｍｇ，６７５μｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．０ｍｇ，３１μｍｏｌ）、２−(ジシクロヘキシルホスフィノ) −３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２５ｍｇ，５４μｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下１６０℃で加熱し、３０分間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１５５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）＋。【０３７８】
［工程ｂ］
化合物３（１５０ｍｇ，２６７μｍｏｌ）のエタノール（６．０ｍＬ）溶液に、１０％−パラジウム／炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温下一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、セライトでろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより、化合物４（１３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）＋。【０３７９】
［工程ｃ］
化合物４（１３５ｍｇ，２６７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）とメタノール（１．５ｍＬ）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液に、０．５Ｍ−塩酸（６．５ｍＬ）を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をカチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製することにより、化合物５（７０ｍｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋１）＋。【０３８０】
［工程ｄ］
化合物５（１７０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ，３０×２５０，ヘキサン：メタノール：テトラヒドロフラン：酢酸＝７０：１５：１５：０．５，２０ｍＬ／分）を用いて、キラル分割することにより、化合物５ａ（２８ｍｇ，９９．８％ｅｅ，保持時間１７分のピーク）および化合物５ｂ（２７ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間１３分のピーク）を得た。化合物５ａを実施例１８−１、化合物５ｂを実施例１８−２とする。
実施例１８−１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋１）＋。
実施例１８−２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋１）＋。【０３８１】
実施例１９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸【０３８２】
【化７２】
2020022470.tif 000074
【０３８３】
【化７３】
2020022470.tif 000075
【０３８４】
［工程ａ］
参考例４２の工程ｂで得られた化合物１（４６３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と、参考例１０の工程ｆで得られた化合物２ａ（１４０ｍｇ，７０２μｍｏｌ，２ｂのジアステレオマー）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５５８ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ，６８μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（６３．９ｍｇ，１３７μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１１０℃加熱下、５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（２２０ｍｇ，６５．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）＋。【０３８５】
［工程ｂ］
化合物３（２２０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ，３０×２５０，ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：エタノール：ジエチルアミン＝８５：１５：０．１，２０ｍＬ／分）を用いて、キラル分割することにより、化合物３ａ（９５ｍｇ，９９．９％ｅｅ，保持時間１２分のピーク）および化合物３ｂ（６５ｍｇ，９９．３％ｅｅ，保持時間１６分のピーク）を得た。【０３８６】
［工程ｃ］
化合物３ａ（９５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（２．１ｍＬ）を加えて中和し、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物４ａ（９０ｍｇ，９４％）を得た。このエナンチオマーを実施例１９−１とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）＋。【０３８７】
［工程ｄ］
化合物３ｂ（６５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍＬ）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（２．１ｍＬ）を加えて中和し、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物４ｂ（５５ｍｇ，９０％）を得た。このエナンチオマーを実施例１９−２とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）＋。【０３８８】
［工程ｅ］
参考例４２の工程ｂで得られた化合物１（５４３ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）と、参考例１０の工程ｇで得られた化合物２ｂ（１６０ｍｇ，８０３μｍｏｌ，２ａのジアステレオマー）の１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６５４ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ，８０μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（７４．９ｍｇ，１６１μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１１０℃加熱下、５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（２６ｍｇ，６４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）＋。【０３８９】
［工程ｆ］
化合物５（２６０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＣ，３０×２５０，メタノール：ジエチルアミン＝１００：０．１，２０ｍＬ／分）を用いて、キラル分割することにより、化合物５ａ（１８６ｍｇ，９９．８％ｅｅ，保持時間１４分のピーク）および化合物５ｂ（１４０ｍｇ，９７．７％ｅｅ，保持時間１９分のピーク）を得た。【０３９０】
［工程ｇ］
化合物５ａ（１８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（２．５ｍＬ）を加えて中和し、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物６ａ（１２５ｍｇ）を得た。このエナンチオマーを実施例１９−３とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）＋。【０３９１】
［工程ｈ］
化合物５ｂ（１４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）の混合溶液に、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（２．５ｍＬ）を加えて中和し、飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物６ｂ（８３ｍｇ）を得た。このエナンチオマーを実施例１９−４とする。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）＋。【０３９２】
実施例２０
トランス−１−メチル−２−［（２Ｓ）−４−（５−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メトキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］シクロプロパンカルボン酸【０３９３】
【化７４】
2020022470.tif 000076
【０３９４】
［工程ａ］
参考例４２の工程ｂで得られた化合物１（２８９ｍｇ，８５５μｍｏｌ）と、参考例１１の工程ｇで得られた化合物２（９１．２ｍｇ，４２８ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３４８ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ，６４μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（５９．９ｍｇ，１２８μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１１０℃加熱下、８時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィーとシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１３０ｍｇ，６０．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋１）＋。【０３９５】
［工程ｂ］
化合物３（１３０ｍｇ，２６０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）とメタノール（１．３ｍＬ）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を加え、室温下５時間撹拌した。反応溶液を水（７．０ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層に４Ｍ−塩酸（１．３５ｍＬ）を加えて中和し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物４（１０３ｍｇ，８５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋１）＋。【０３９６】
実施例２１
｛［（３Ｓ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−３−イル］メトキシ｝酢酸【０３９７】
【化７５】
2020022470.tif 000077
【０３９８】
［工程ａ］
化合物１（３６８ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，参考例４９）と化合物２（１４５ｍｇ，７５６μｍｏｌ，参考例３８）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，７６μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（７０．５ｍｇ，１５１μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１０５℃加熱下、３時間撹拌した。反応液に更に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，７６μｍｏｌ）と２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（７０．５ｍｇ，１５１μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１０５℃加熱下、３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水と酢酸エチルを加えてセライトでろ過した。ろ液を相分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１６０ｍｇ，４９．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）＋。【０３９９】
［工程ｂ］
化合物３（１５５ｍｇ，３６２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（２．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、室温下１０時間撹拌した。反応溶液を２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）で中和した後、カチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製することにより、化合物４（７０ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋１）＋。【０４００】
［工程ｃ］
化合物４（６０ｍｇ，１５６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０重量％，９．４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１０分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温下４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（３５ｍｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋１）＋。【０４０１】
［工程ｄ］
化合物５（３５ｍｇ，７０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とメタノール（０．５０ｍＬ）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサンで洗浄した。水層に１Ｍ−塩酸（２．１ｍＬ）を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物６（３２ｍｇ，９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋１）＋【０４０２】
実施例２２
（２Ｅ）−４−［（３Ｒ）−４−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）モルホリン−３−イル］−２−ブテン酸【０４０３】
【化７６】
2020022470.tif 000078
【０４０４】
［工程ａ］
参考例１２の工程ｃで得られた化合物２（５９４ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）と化合物１（１．４２ｇ，４．０７ｍｍｏｌ，参考例４９）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．７６ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１４ｍｇ，５０８μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（４７５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過した。ろ液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（７３１ｍｇ，４８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３（Ｍ＋１）＋。【０４０５】
［工程ｂ］
化合物３（７３１ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）溶液に、６Ｍ−塩酸（９．０ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液を１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（４０４ｍｇ，６１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）＋。【０４０６】
［工程ｃ］
化合物４（４０４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９．０ｍＬ）とジメチルスルホキシド（３．０ｍＬ）の混合溶液に、トリエチルアミン（７０５μＬ，５．０７ｍｍｏｌ）と三酸化硫黄ピリジン複合体（５２６ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温下６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（３３４ｍｇ，８３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）＋。【０４０７】
［工程ｄ］
ジエチルホスホノ酢酸エチル（６８２ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０重量％，１０１ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下２０分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、化合物５（３３４ｍｇ，８４３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温しながら１．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ  Ｃ１８  ＵＧ８０，３０×２５０，３５ｍＬ／分，０．０５％ＴＦＡ水溶液／０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液＝３５％→５５％，１５分）で精製することにより、化合物６（２１２ｍｇ，４４．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋１）＋。【０４０８】
［工程ｅ］
化合物６（５０．０ｍｇ，１０７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とメタノール（０．５ｍL）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下６０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）で溶解し、１Ｍ−塩酸（２．０ｍＬ）を加え中和した。生じた固体をろ取し、水で洗浄することにより、化合物７（３０．０ｍｇ，６３．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）＋。【０４０９】
［工程ｆ］
化合物７（２１ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ，３０×２５０，ヘキサン：エタノール：テトラヒドロフラン：酢酸＝６０：３０：１０：０．１，１０ｍＬ／分，０．５回リサイクル後に分取）を用いて、キラル分割することにより、化合物７ａ（４．１ｍｇ，９９．８％ｅｅ，保持時間２７分のピーク）および化合物７ｂ（５．２ｍｇ，９９．１％ｅｅ，保持時間１７分のピーク）を得た。化合物７ａを実施例２２−１、化合物７ｂを実施例２２−２とする。
実施例２２−１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）＋。
実施例２２−２：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）＋。【０４１０】
実施例２３
４−［１−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル］ブタン酸【０４１１】
【化７７】
2020022470.tif 000079
【０４１２】
［工程ａ］
参考例１４の工程ｃで得られた化合物２（１９７ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）と化合物１（２５０ｍｇ，７１８μｍｏｌ，参考例４９）の１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７０２ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．１ｍｇ，３６μｍｏｌ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（３４ｍｇ，７２μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１００℃加熱下、１５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１３８ｍｇ，４２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）＋。【０４１３】
［工程ｂ］
化合物３（１３８ｍｇ，３０６μｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、１０％−パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温下６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をエタノール（２．０ｍＬ）で溶解し、１０％−パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温下２０時間撹拌した。反応液をセライトでろ過後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（９７．０ｍｇ，７０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）＋。【０４１４】
［工程ｃ］
化合物４（９７．０ｍｇ，２１４μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍL）の混合溶液に、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応溶液に、１Ｍ−塩酸（０．４４ｍＬ）を加え中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（８１．０ｍｇ，８９．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２５（Ｍ＋１）＋。【０４１５】
実施例２４
｛［（２Ｒ）−１−（５−｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル］メトキシ｝酢酸【０４１６】
【化７８】
2020022470.tif 000080
【０４１７】
［工程ａ］
化合物１（１．８９ｇ，５．４３ｍｍｏｌ，参考例４９）とＤ−プロリンｔｅｒｔ−ブチル（２．３２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（１９９ｍｇ，２１７μｍｏｌ）、２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフタレン（２７０ｍｇ，４３４μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中１０５℃加熱下、２．５時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（１．７４ｇ，６７．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）＋。【０４１８】
［工程ｂ］
化合物２（８３０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（８６．２ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３時間撹拌した。反応液に更に氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（５７．５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下５時間撹拌した。反応液に氷冷下、水（０．１５ｍＬ）を滴下して加え、室温で１５分間撹拌した。反応懸濁液に４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した後に、水（０．４５ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応懸濁液をセライトでろ過し、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（４９０ｍｇ，７９．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９（Ｍ＋１）＋。【０４１９】
［工程ｃ］
化合物３（２４０ｍｇ，５９３μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０重量％，３０．８ｍｇ，７７１μｍｏｌ）を加え、氷冷下２０分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ，６５２μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温下１０時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーとＮＨシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（１２０ｍｇ，４２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１）＋。【０４２０】
［工程ｄ］
化合物４（１１５ｍｇ，２３８μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温下３．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をカチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製した。残渣をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）とメタノール（１．０ｍL）で溶解し、２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応溶液に、０．５Ｍ−塩酸（４．１ｍＬ）を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物５（９５．０ｍｇ，９３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１）＋。【０４２１】
以下の化合物を製造方法１〜６及び実施例１〜１１に準じて製造した。【０４２２】
【表１】
2020022470.tif 000081
【０４２３】
【表２】
2020022470.tif 000082
【０４２４】
以下の化合物を製造方法７〜８及び実施例１２〜１３に準じて製造した。【０４２５】
【表３】
2020022470.tif 000083
【０４２６】
【表４】
2020022470.tif 000084
【０４２７】
【表５】
2020022470.tif 000085
【０４２８】
【表６】
2020022470.tif 000086
【０４２９】
【表７】
2020022470.tif 000087
【０４３０】
【表８】
2020022470.tif 000088
【０４３１】
以下の化合物は製造方法７、９〜１１及び実施例１４〜１６に準じて製造した。【０４３２】
【表９】
2020022470.tif 000089
【０４３３】
【表１０】
2020022470.tif 000090
【０４３４】
【表１１】
2020022470.tif 000091
【０４３５】
以下の化合物は製造方法７、１４〜１７及び実施例１９〜２４に準じて製造した。【０４３６】
【表１２】
2020022470.tif 000092
【０４３７】
【表１３】
2020022470.tif 000093
【０４３８】
参考例１【０４３９】
【化７９】
2020022470.tif 000094
【０４４０】
［工程ａ］
ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．１ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍ−カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（５５．８ｍＬ，５５．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３０分間撹拌した。反応溶液に、氷冷下、化合物１（１０．０ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下して加え、氷冷下３時間撹拌した。反応溶液に１Ｍ−塩酸（５５ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（１４．８ｇ，１０１％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５７，２５９（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。【０４４１】
［工程ｂ］
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液に、トリメチルスルホキソニウムヨージド（３．４３ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した。反応液に化合物２（４．０７ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）溶液を加え、室温下一晩撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより化合物３（２．７７ｇ，６５．２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３２７，３２９（Ｍ＋１）＋。【０４４２】
［工程ｃ］
化合物３（２．７２ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボラン（３．１６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２．４５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４３ｍｇ，３３３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中８０℃加熱下、一晩撹拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（３．３８ｇ，１０９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。【０４４３】
参考例２【０４４４】
【化８０】
2020022470.tif 000095
【０４４５】
［工程ａ］
２Ｍ−イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（２４．５ｍＬ，４９．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、化合物１（１２．０ｇ，４４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気中、室温下滴下して加え、１時間撹拌した。反応溶液に更に、２Ｍ−イソプロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液（４．４５ｍＬ，８．９１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温下１時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、化合物２（６．４３ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を加え、２時間撹拌後、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１６０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をクロロホルム（５０ｍＬ）−ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄することにより、化合物３（５．８４ｇ，５９．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０，２２２（Ｍ＋１）＋。【０４４６】
［工程ｂ］
化合物３（１４．２ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）とクロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（２’，６’−ジメチルベンジルスルホニル）−１，２−ジフェニルエタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（７７７ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１２９ｍＬ）溶液に、ギ酸（１２．２ｍＬ，３２３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１７．９ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）の混合液を氷冷下、滴下して加え、氷冷下７時間撹拌した。反応液に水（７００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水（３９０ｍＬ）、水（５２０ｍＬ）、飽和食塩水（２６０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（１４．５ｇ，９５．３％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２２，２２４（Ｍ＋１）＋。【０４４７】
［工程ｃ］
化合物４（１４．５ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１４０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（８５重量％，１１．０ｇ，１６６ｍｍｏｌ）の水（１４０ｍＬ）溶液を加え、一晩撹拌した。反応懸濁液を酢酸エチル（２８０ｍＬ）で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物５（１１．７８ｇ，９９．２％，９０．１％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８６，１８８（Ｍ＋１）＋。【０４４８】
［工程ｄ］
化合物６（２８．９ｍＬ，１４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、１Ｍ−カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１２７ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、化合物５（１１．８ｇ，６３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）溶液を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、１日間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水（７４０ｍＬ）を加え、生じた固体をろ取し、水（１８５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をエタノール（１５０ｍＬ）で再結晶することにより、化合物７（１１．８ｇ，７３．２％，９９．７％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５６，２５８（Ｍ＋１）＋。【０４４９】
参考例３【０４５０】
【化８１】
2020022470.tif 000096
【０４５１】
［工程ａ］
水素化ナトリウム（６０重量％，４２１ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）懸濁液を、窒素雰囲気中６０℃加熱下、３０分間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２．７０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。反応溶液に、化合物１（１．６３ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液を加え、室温下２時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（９１０ｍｇ，４５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００，２０２（Ｍ＋１）＋。【０４５２】
［工程ｂ］
化合物３（２．１３ｇ，９．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍ−カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（７．９２ｍＬ，７．９２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、反応溶液に化合物２（９００ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、１日間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（７３５ｍｇ，６８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７０，２７２（Ｍ＋１）＋。【０４５３】
以下の化合物は製造方法１８〜２０及び参考例１〜３に準じて製造した。【０４５４】
【表１４】
2020022470.tif 000097
【０４５５】
参考例７【０４５６】
【化８２】
2020022470.tif 000098
【０４５７】
［工程ａ］
化合物１（３．００ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）とビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（２．３６ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（１２２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に、炭酸カリウム（３．３８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（３５４ｍｇ，３０６μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中加熱還流下、２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（２．３５ｇ，９９．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋１）＋。【０４５８】
［工程ｂ］
化合物２（２．３５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３０ｍＬ）と水（４０ｍL）の混合溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．３９ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、４５℃加熱下、２時間半撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（２３．０６ｍＬ，１２．２ｍＬ）を加え、室温下１０分撹拌した。反応液に更に４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（３．０６ｍＬ，１２．２ｍＬ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮により、化合物３（２．４８ｇ，９７．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．１７（１Ｈ，ｍ）、３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【０４５９】
［工程ｃ］
化合物３（２．４８ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（６０ｍＬ）溶液に、化合物４（１．８９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃加熱下、一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（２．１７ｇ，５０．７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋１）＋。【０４６０】
［工程ｄ］
化合物５（２．１７ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（２．２３ｍＬ，９．０６ｍｍｏｌ）と１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン（２．２９ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応懸濁液から不溶物をろ去した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（１．１８ｇ，５７．２％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）＋。【０４６１】
［工程ｅ］
化合物６（３０７ｍｇ，８９９μｍｏｌ）のメタノール（４５ｍＬ）溶液に、１０％−パラジウム／炭素（９２ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温下一晩撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物７（１８７ｍｇ，８２．８％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２５２（Ｍ＋１）＋。【０４６２】
参考例８【０４６３】
【化８３】
2020022470.tif 000099
【０４６４】
［工程ａ］
化合物１（４００ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）とメタノール（３．０ｍL）の混合溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４２５ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３７７μL，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温下１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に水と酢酸エチルを加え、相分離した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（４００ｍｇ，６９．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．２５（１Ｈ，ｍ）、３．２２−３．４４（３Ｈ，ｍ）、３．５３−３．６６（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）。【０４６５】
［工程ｂ］
化合物２（４００ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）とエタノール（１５ｍＬ）の混合溶液に、酢酸ナトリウム（１６８ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８９ｍｇ，３５４μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９１８μＬ，５．３１ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気中７０℃加熱下、２日間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水と酢酸エチルを加え、セライトでろ過した。ろ液を相分離し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（２２４ｍｇ，４１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５０（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。【０４６６】
［工程ｃ］
化合物３（２２４ｍｇ，７２４μｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５６ｍＬ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応溶液をカチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製することにより、化合物４（１４２ｍｇ，９４．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０６（Ｍ＋１）＋。【０４６７】
参考例９【０４６８】
【化８４】
2020022470.tif 000100
【０４６９】
［工程ａ］
化合物１（２０．０ｇ，９２．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６．６ｍＬ，１２０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に、メシルクロリド（７．８４ｍＬ，１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液を氷冷下、滴下して加えた後、氷冷下２時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、水（６０ｍＬ）を加え、相分離した。有機層を飽和重曹水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、化合物２（３０．３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋１）＋。【０４７０】
［工程ｂ］
化合物２（３０．３ｇ，９２．３ｍｍｏｌ）と化合物３（３９．２ｍＬ，１８５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６３．８ｇ，４６２ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（４．１５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃加熱下、３時間半撹拌した。反応液を室温まで放冷した後、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（４１．６ｇ，９０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２（Ｍ＋１）＋。【０４７１】
［工程ｃ］
化合物４（２．００ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水（１００ｍＬ）を滴下して加え、クロロホルム（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物５（１．４０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）＋。【０４７２】
参考例１０【０４７３】
【化８５】
2020022470.tif 000101
【０４７４】
［工程ａ］
化合物１（５．００ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）とジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）の混合溶液に氷冷下、トリエチルアミン（１９．２ｍＬ，１３８ｍｍｏｌ）と三酸化硫黄ピリジン複合体（１１．０ｇ，６９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下４時間撹拌した。反応溶液に水（６０ｍＬ）を加え、クロロホルム（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和重曹水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で溶解し、ジエチルホスホノ酢酸エチル（７．７３ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０重量％，１．２０ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下で滴下して加えた後、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（２．９２ｇ，３８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋１）＋。【０４７５】
［工程ｂ］
化合物２（３．３２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍ−ジイソブチルアルミニウムヒドリドのジクロロメタン溶液（３０．５ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、氷冷下１時間半撹拌した。反応溶液に氷冷下、飽和ロッシェル塩水溶液（３０ｍＬ）を滴下して加え、室温で一晩撹拌した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１．５５ｇ，５７．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８８（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。【０４７６】
［工程ｃ］
化合物３（７８０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍ−ジエチル亜鉛のトルエン溶液（５．９０ｍＬ，５．９０ｍｍｏｌ）とクロロヨードメタン（８６０μＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた後、室温まで昇温しながら５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）と飽和ロッシェル塩水溶液（３０ｍＬ）、クロロホルム（３０ｍＬ）を加えて室温下一晩撹拌した後、クロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（１４５ｍｇ，１９％）と化合物５（１４０ｍｇ，１８％）を得た。化合物４と化合物５はジアステレオ異性体である。
化合物４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）＋。
化合物５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）＋。【０４７７】
［工程ｄ］
化合物４（２８０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）と四塩化炭素（６．０ｍＬ）の混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６４５ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ）の水（９．０ｍＬ）溶液と酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（４．６ｍｇ，３０μｍｏｌ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応液に２−プロパノール（３．０ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した後に、セライトでろ過した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液（９．０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）で溶解し、炭酸カリウム（４４３ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）とヨードエタン（２５７μＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温下２日間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（２９０ｍｇ，６４．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１）＋。【０４７８】
［工程ｅ］
化合物５（２６０ｍｇ，９００μｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）と四塩化炭素（５．０ｍＬ）の混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５７８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）溶液と酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（４．１ｍｇ，２７μｍｏｌ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応液に２−プロパノール（２．５ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した後に、セライトでろ過した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７．５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）で溶解し、炭酸カリウム（３７７ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）とヨードエタン（２１８μＬ，２．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温下４日間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物７（２１０ｍｇ，７７．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１）＋。【０４７９】
［工程ｆ］
化合物６（２０５ｍｇ，６８５μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物８（１４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（１Ｈ，ｍ）、１．１５（１Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．７８（１Ｈ，ｍ）、２．８５（１Ｈ，ｍ）、２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋１）＋。【０４８０】
［工程ｇ］
化合物７（２１０ｍｇ，７０１μｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物９（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（１Ｈ，ｍ）、１．１４（１Ｈ，ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｍ）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．９４−２．９９（２Ｈ，ｍ）、３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋１）＋。【０４８１】
参考例１１【０４８２】
【化８６】
2020022470.tif 000102
【０４８３】
［工程ａ］
化合物１（２．５０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）と、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ  フリーラジカル（３６．０ｍｇ，２３０μｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、臭化ナトリウム（１１８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）溶液と飽和重曹水（５．５ｍＬ）、５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１７．１ｍＬ，１１．５ｍｍｏｌ）を、氷冷下で４５分かけて滴下して加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水（３０ｍＬ）を加え、クロロホルム（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和重曹水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で溶解し、ジエチルホスホノプロピオン酸エチル（３．４７ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０重量％，４９９ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で滴下して加えた後、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（１．７４ｇ，５３．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１）＋。【０４８４】
［工程ｂ］
化合物２（１．７４ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１Ｍ−ジイソブチルアルミニウムヒドリドのジクロロメタン溶液（２０．３ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を、−５０℃で４０分かけて滴下して加えた後、−３０℃まで昇温しながら２時間撹拌した。反応溶液に、メタノール（１．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合液を、−３０℃で滴下して加えた後、−１０℃まで昇温しながら１時間撹拌した。反応溶液に−１０℃で、飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）を加えて室温下一晩撹拌した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（９５０ｍｇ，５８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５８（Ｍ＋１）＋。【０４８５】
［工程ｃ］
化合物３（９５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６９４ｍｇ，１０．２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．３２ｍＬ，５．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温下９時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（２．２０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（９Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）、２．７１（１Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．８４−３．９１（３Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３５−７．４４（６Ｈ，ｍ）、７．６４−７．６８（４Ｈ，ｍ）。【０４８６】
［工程ｄ］
化合物４（２．２０ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５ｍＬ）溶液に、１Ｍ−ジエチル亜鉛のトルエン溶液（１１．１ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）とクロロヨードメタン（１．６１ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を、氷冷下４５分かけて滴下して加えた後、氷冷下４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍＬ）と飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）、クロロホルム（１０ｍＬ）を加えて室温下一晩撹拌した後、クロロホルム（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物５（１．３５ｇ，７０．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、０．６９−０．７６（２Ｈ，ｍ）、１．０６（９Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、２．７４（１Ｈ，ｍ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．４５−３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．８４−３．９８（３Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４４（６Ｈ，ｍ）、７．６２−７．６５（４Ｈ，ｍ）。【０４８７】
［工程ｅ］
化合物５（１．３５ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液に、１Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（４．８２ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（７２０ｍｇ，９４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）＋。【０４８８】
［工程ｆ］
化合物６（３６０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）と四塩化炭素（８．０ｍＬ）の混合溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（８５１ｍｇ，３．９８ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液と酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（１０ｍｇ，６６μｍｏｌ）を加え、室温下１時間半撹拌した。反応液に２−プロパノール（４．０ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した後に、セライトでろ過した。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）と１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）で溶解し、炭酸カリウム（５６４ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）とヨードエタン（３１６μＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温下３日間撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物７（２７０ｍｇ，６２．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋１）＋。【０４８９】
［工程ｇ］
化合物７（２７０ｍｇ，８２７μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温下８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで溶解し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物８（１９５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋１）＋。【０４９０】
参考例１２【０４９１】
【化８７】
2020022470.tif 000103
【０４９２】
［工程ａ］
化合物１（１．００ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（６．０ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリン（４９３μＬ，４．４８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸イソブチル（５８６μＬ，４．４８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、氷冷下２時間撹拌した。反応懸濁液をろ過し、ろ液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２３１ｍｇ，６．１２ｍｍｏｌ）と水（３．０ｍＬ）を加え、氷冷下２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（８３６ｍｇ，８８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。【０４９３】
［工程ｂ］
化合物２（８３６ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）とクロロメチルメチルエーテル（８５１μＬ，１１．２１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（９２６ｍｇ，９３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６（Ｍ＋１）＋。【０４９４】
［工程ｃ］
化合物３（９２６ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液を２Ｍ−炭酸カリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物４（５９４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６（Ｍ＋１）＋。【０４９５】
参考例１３【０４９６】
【化８８】
2020022470.tif 000104
【０４９７】
［工程ａ］
化合物１（４００ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．１０ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液に氷冷下、飽和重曹水と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（３９９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７４（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。【０４９８】
［工程ｂ］
化合物２（３９９ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）とジエチルホスホノ酢酸エチル（５８７ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２．０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０重量％，９０．７ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（３２５ｍｇ，２．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４４（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。【０４９９】
［工程ｃ］
化合物３（３２０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液に、１０％−パラジウム／炭素（６４ｍｇ）を加え、水素雰囲気中、室温下２時間撹拌した。反応液をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、化合物４（３２１ｍｇ，９９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋１）＋。【０５００】
［工程ｄ］
化合物４（１３０ｍｇ，４３１μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液をカチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製することにより、化合物５（８１．６ｍｇ，９４．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋１）＋。【０５０１】
参考例１４【０５０２】
【化８９】
2020022470.tif 000105
【０５０３】
［工程ａ］
化合物１（４５０ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２１ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．３３ｇ，３．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温下１時間半撹拌した。反応溶液に氷冷下、飽和重曹水と飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物２（２９５ｍｇ，６６．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋１）＋。【０５０４】
［工程ｂ］
ジエチルホスホノ酢酸エチル（４５７ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０重量％，７０．７ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、化合物２（２９０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、氷冷下１時間半撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮することにより、化合物３（６１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２８（Ｍ−ｔＢｕ＋１）＋。【０５０５】
［工程ｃ］
化合物３（６１２ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応溶液をカチオン交換樹脂カラム（Ｗａｔｅｒｓ，ＰｏｒａＰａｋＴＭ，ＲｘｎＣＸ）で固相抽出精製することにより、化合物４（２２０ｍｇ，８８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４（Ｍ＋１）＋。【０５０６】
以下の化合物は製造方法２１〜２４及び参考例７〜１４に準じて製造した。【０５０７】
【表１５】
2020022470.tif 000106
【０５０８】
【表１６】
2020022470.tif 000107
【０５０９】
【表１７】
2020022470.tif 000108
【０５１０】
参考例４２【０５１１】
【化９０】
2020022470.tif 000109
【０５１２】
［工程ａ］
水素化リチウムアルミニウム（２．９０ｇ，７６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に氷冷下、化合物１（１０．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に氷冷下、水（３．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温で４５分間撹拌した。反応懸濁液に４Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後に、水（３．０ｍＬ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応懸濁液をセライトでろ過し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより、化合物２（８．７０ｇ，９３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９４−１．０５（２Ｈ，ｍ）、１．２７−１．３８（３Ｈ，ｍ）、１．４９（１Ｈ，ｍ）、１．９０−２．０１（５Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）。【０５１３】
［工程ｂ］
化合物２（６７８ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）と化合物３（５４０ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１．２２ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９４１ｍｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温下１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液を加え、ヘプタンで抽出した。有機相を５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（９７２ｍｇ，９２．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８，３４０（Ｍ＋１）＋。【０５１４】
参考例４３【０５１５】
【化９１】
2020022470.tif 000110
【０５１６】
［工程ａ］
化合物１（２．０４ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）と化合物２（１．５０ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．１８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（２．９０ｇ，９０．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１，３７３（Ｍ＋１）＋。【０５１７】
［工程ｂ］
化合物３（２．９０ｇ，７．８１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に、４Ｍ−塩酸の酢酸エチル溶液（１９．５ｍＬ，７８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下２時間撹拌した。反応液に２Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液で中和し、相分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過、減圧濃縮により、化合物４（１．９４ｇ，９１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７１，２７３（Ｍ＋１）＋。【０５１８】
［工程ｃ］
化合物４（１．２９ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）の混合溶液に、化合物５（１．３７ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物６（１．６１ｇ，９５．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５３，３５５（Ｍ＋１）＋。【０５１９】
参考例４４【０５２０】
【化９２】
2020022470.tif 000111
【０５２１】
［工程ａ］
参考例４２の工程ａで得られた化合物１（１２．６ｇ，６１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０重量％，２．６９ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、３０分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、化合物２（８．３５ｇ，５６．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下して加え、室温まで昇温しながら一晩撹拌した。反応溶液に水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（４．９５ｇ，３０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９５，２９７（Ｍ＋１）＋。【０５２２】
参考例４５【０５２３】
【化９３】
2020022470.tif 000112
【０５２４】
［工程ａ］
化合物１（５．００ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．６６ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間撹拌した。反応液をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、更に加熱還流下１時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、ヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、生じた固体をろ取し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄することにより、化合物２（８．７８ｇ，８６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７【０５２５】
［工程ｂ］
化合物２（３．６２ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０重量％，１５５ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応溶液に氷冷下、化合物３（１．００ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、氷冷下３０分間撹拌した。反応懸濁液から不溶物をろ去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈後、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物４（８６４ｍｇ，４６．７％）と化合物５（１９３ｍｇ，１０．５％）と、シス／トランス混合物である化合物６（６１９ｍｇ，３３．５％）を得た。
化合物４：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４，３４６（Ｍ＋１）＋。
化合物５：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４，３４６（Ｍ＋１）＋。
化合物６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４，３４６（Ｍ＋１）＋。【０５２６】
参考例４６【０５２７】
【化９４】
2020022470.tif 000113
【０５２８】
［工程ａ］
化合物１（２００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）と化合物２（２５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）とトリエチルアミン（２．０ｍＬ）との混合溶液に、ビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９４．２ｍｇ，１３４μｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７０．４ｍｇ，２６８μｍｏｌ）、ヨウ化銅（２５．６ｍｇ，１３４μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気中５０℃加熱下、６時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水（３０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（１６０ｍｇ，４０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９，３０１（Ｍ＋１）＋。【０５２９】
参考例４７【０５３０】
【化９５】
2020022470.tif 000114
【０５３１】
［工程ａ］
化合物１（２００ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）と化合物２（２２４ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（３４１μＬ，１．３８ｍｍｏｌ）と１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン（３４９ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温下一晩撹拌した。反応懸濁液をヘキサン（６．０ｍＬ）で希釈し、不溶物をろ去した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、化合物３（３２４ｍｇ，９１．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２，３３４（Ｍ＋１）＋。【０５３２】
参考例４８【０５３３】
【化９６】
2020022470.tif 000115
【０５３４】
［工程ａ］
参考例４２の工程ａで得られた化合物１（１００ｍｇ，５４９μｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１３３μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２６ｍｇ，６５９μｍｏｌ）を加え、室温下６時間撹拌した。反応溶液に更に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６２．８ｍｇ，３２９μｍｏｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ−塩酸（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮することにより、化合物２（１７６ｍｇ，９５．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２−１．０３（２Ｈ，ｍ）、１．２２−１．３３（２Ｈ，ｍ）、１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．８９−２．００（３Ｈ，ｍ）、２．４６（３Ｈ，ｓ）、３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。【０５３５】
以下の化合物は製造方法２５〜２９及び参考例４２〜４８に準じて製造した。【０５３６】
【表１８】
2020022470.tif 000116
【０５３７】
実験例１：
［酵素阻害試験方法］
Ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０），１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＣａＣｌ２，１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，０．１％  ＢＳＡ（Ａｌｂｕｍｉｎ  ｆｒｏｍ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ，ＳＩＧＭＡ），０．００２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）で調製した基質及びコリン定量試薬一式の混合液（２００μＭ  ＬＰＣ（１−Ｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ  Ｓｉｇｍａ  ＃Ｌ１８８１)，２５μＭ  Ａｍｐｌｅｘ  ＵｌｔｒａＲｅｄ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ），０．１Ｕ／ｍＬ  Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＴＯＹＯＢＯ），１Ｕ／ｍＬ  Ｃｈｏｌｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ（ＴＯＹＯＢＯ））１０μＬ、酵素（０．４ｎｇ／μＬ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＡＴＸ）１０μＬ、化合物含有溶液１００ｎＬを３８４−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに分注し、室温で１時間インキュベーションした後の蛍光（Ｅｘ．５２５ｎｍ／Ｅｍ．５９８ｎｍ）を測定した。スタンダードとして塩化コリンを用いた。酵素を添加しないｂｌａｎｋを阻害率１００％、阻害剤を添加しないｃｏｎｔｒｏｌを阻害率０％とし、阻害率を算出し、各濃度の阻害活性百分率よりＩＣ５０値を算出した。【０５３８】
実験例２：
［血漿中におけるＡＴＸ活性測定（ｅｘ  ｖｉｖｏ）］
ミキサーミル（型式：ＭＭ４００）で１０分間湿式粉砕し０．５％  Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ水溶液で所定の濃度になるように調製した化合物投与液を５ｍＬ／ｋｇの割合で雄性Ｗｉｓｔａｒラット（使用時５週齢）に経口投与した。投与後８ないし２４時間後に頸静脈から経時的に採血した。血液は少量採血容器キャピジェクト（ＣＪ−ＡＬ，テルモ）を用いてヘパリン処理し、遠心分離（４℃，１２，０００ｒｐｍ，２分）によって血漿を分離後、−８０℃で保存した。なお、採血後のラットはイソフルラン吸入麻酔下で後大静脈から放血し安楽死させた。血漿中におけるＡＴＸ活性測定は、ＡＴＸのｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｄ活性によってｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ（ＡＴＸの基質）から遊離した血漿中ｃｈｏｌｉｎｅ濃度を指標に評価した。血漿１２μＬに等量の２×ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒ（２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ９．０，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１Ｍ  ＮａＣｌ，０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を加え、３７℃で６時間反応させた。６時間反応させた反応液１０μＬ及び４５μＬの試薬Ｒ１液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０，０．５ｍＭ  ＴＯＯＳ，１０Ｕ／ｍＬ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を加えて混和した後、５５０−７００ｎｍにおける吸光度を測定し、プレ値とした。スタンダードとして塩化コリンを用いた。１ｍＭ塩化コリンを２倍段階希釈で７段階まで２×ａｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒで希釈し、Ｒ１液を同様に処理して吸光度を測定した。さらに１５μＬの試薬Ｒ２液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０，１  ｍＭ  ４−ａｍｉｎｏａｎｔｉｐｙｒｉｎｅ，１０Ｕ／ｍＬ  ｃｈｏｌｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ，０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を加え、室温で１０分間反応させて５５０−７００ｎｍにおける吸光度を測定した。Ｒ２液添加後の吸光度とＲ２添加前に測定したプレ値との差から反応時間当たりのｃｈｏｌｉｎｅ濃度を算出し、ＡＴＸ活性値とした。＜算出式＞
阻害活性（％）＝  １００×｛１−［試験物質投与群のｃｈｏｌｉｎｅ濃度（μＭ）／  溶媒対照群のｃｈｏｌｉｎｅ濃度（μＭ）］｝
実験例１および２で得られた結果を以下の表に示す。【０５３９】
【表１９】
2020022470.tif 000117
【０５４０】
【表２０】
2020022470.tif 000118
【０５４１】
【表２１】
2020022470.tif 000119
【０５４２】
【表２２】
2020022470.tif 000120
【０５４３】
【表２３】
2020022470.tif 000121
【０５４４】
実験例３：
［マウスブレオマイシン誘発肺線維症モデルに対するＡＴＸ阻害薬の作用検討］
ＡＴＸ阻害薬（実施例５、以下、図中にはexample 5と記載する）のブレオマイシン（ＢＬＭ）誘発肺線維症モデルに対する有効性を、血漿中、又はＢＡＬＦ中の各線維化指標マーカー、又は肺中の線維化関連遺伝子の変動を指標に評価した。その結果、血漿中ＳＰ−Ｄ（図１）を抑制し、肺中遺伝子に関しては、Ｃｏｌ１ａ１（図２）、ＣＴＧＦ（図３）、ＩＬ−６（図４）の発現抑制作用を示した。また、血漿中のＡＴＸ活性を完全に抑制し（図５）、ＢＡＬＦ中のＬＰＡ（Ｃ１８：２）産生に対しても抑制作用を示した（図６）。
＜ブレオマイシン誘発肺線維症モデルの作成＞
８週齢のマウスを、表２４に示す群構成で、ブレオマイシン投与の前日までに体重が均一になるようにシミュレーション法を用いて群分けした（ＳＯＰ／ＳＴＡ／ＲＡ−０００３）。マウスをイソフルランで麻酔し、０．５ｍｇ／ｍＬのブレオマイシン溶液を５０μＬ／ｈｅａｄで気管内投与して、ブレオマイシン誘発肺線維症モデルを作製した（１．２５Ｕ／ｋｇ）。Ｓａｌｉｎｅ群は、ブレオマイシンの代わりに生理食塩液を投与した。ＡＴＸ阻害薬（実施例５）を、ブレオマイシン投与日より１日２回、経口投与した。また、群分け日より１日１回、体重測定を行った。【０５４５】
【表２４】
2020022470.tif 000122
【０５４６】
＜ＡＴＸ阻害薬の調製方法＞
ＡＴＸ阻害薬（実施例５）に対して１当量の１Ｎ  ＮａＯＨと０．５％ＣＭＣ溶液の混合液（合わせて１００μＬ）を添加し，φ３ｍｍ  ジルコニア製ビーズ１０個を加えて、ミキサーミルＭＭ４００（ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ２８．０１／分、粉砕時間１０分）を用いて粉砕した。３０ｍｇ／ｍＬとなるように０．５％ＣＭＣを加え懸濁し、超音波処理を１０分間行った。投与容量は、１０ｍＬ／Ｋｇで実施し、投与量は３０ｍｇ／ｋｇとした。１日２回投与し、初回投与はＢＬＭ投与の３０分前に行った。【０５４７】
＜試薬＞
注射用塩酸ブレオマイシン（ＢＬＭ、製品名：ブレオ（５ｍｇ／アンプル）、製造元：日本化薬株式会社、製造番号：２５０５９０、調製方法：ＢＬＭは１ｍｇ／ｍＬの濃度になるように生理食塩液に溶解後、生理食塩液で希釈した後に０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製し、５０μＬ／ｈｅａｄの割合で気管内投与した。
大塚生食水（大塚製薬工場株式会社、保存状態：室温保存）。
Ｓｉｒｃｏｌ  Ｓｏｌｕｂｌｅ／Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｂｉｏｃｏｌｏｒ、S1111）。
ラット／マウスＳＰ−Ｄキット「ヤマサ」ＥＩＡ（ヤマサ醤油、８００７２）。【０５４８】
＜試験動物＞
動物種：雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、供給会社：日本チャールス・リバー株式会社、使用匹数：１０匹／１群（入荷時週齢：７週齢）。【０５４９】
＜飼育環境＞
設定温度（許容範囲）：２３℃（２０〜２６℃）、設定湿度（許容範囲）：５５％（３０〜７０％）、設定明暗期：１２時間照明（ＡＭ  ７：００〜ＰＭ  ７：００明）、水餌：自由摂取。【０５５０】
＜サンプリング、および各指標の測定＞
ブレオマイシン投与１４日後に血漿、ＢＡＬＦ、および肺組織の採材を行った。ＢＡＬＦを回収し、ＢＡＬＦ中のＬＰＡ(１８：２)（図６）濃度を測定した。血漿は、腹部大静脈より採血後、全血液をヘパリンを用いて抗凝固処理し、遠心して回収した。その後血漿中のＡＴＸ活性（図５）、ＳＰ−Ｄ（図１）を測定した。さらに開胸して全肺組織を回収し、肺におけるＣｏｌ１ａ１（図２）、ＣＴＧＦ（図３）、ＩＬ−６（図４）の各遺伝子発現解析を実施した。遺伝子発現解析は、ＴＲＩｚｏｌを用いて肺組織中ｍＲＮＡを抽出後、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のｋｉｔで逆転写を行い、Ｔａｑｍａｎ  ｐｒｏｂｅを用いてｑＰＣＲを実施した。【０５５１】
＜ＢＡＬＦ中ＬＰＡ濃度の測定＞
採材したＢＡＬＦ  ２００μＬに有機溶媒および内標準物質としてＬＰＡ（１７：０）溶液を添加し、３５℃にて減圧乾固を行った。乾固後の残渣に５０μＬの５０％エタノール水溶液を添加し、再溶解させた溶液を分析用試料とした。分析用試料は逆相カラムにて分離後、ＱＴＲＡＰ６５００システム（ＡＢＳｃｉｅｘ）にてＬＰＡ（１８：２）の検出を行った。また、ＢＡＬＦの回収に用いたＰＢＳ緩衝液にＬＰＡ（１８：２）合成標品を添加し、同様の前処理を行った検量線試料と比較することでＢＡＬＦ中に含まれるＬＰＡ（１８：２）の濃度を算出した（図６）。【０５５２】
＜血漿中ＡＴＸ活性の測定＞
採取した血漿から実験例２と同様の手法にて測定・算出し、ＡＴＸ活性値とした（図５）。【０５５３】
＜統計解析＞
Ｓａｌｉｎｅ群とＢＬＭ投与群との差ならびにＢＬＭ投与群と化合物投与群との差はＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔで解析し、有意水準は両側５％とした。統計解析はＳＡＳを用いて実施した。【０５５４】
実験例４：
［カニクイザル眼圧に対するＡＴＸ阻害薬の作用検討］
ＡＴＸ阻害薬（実施例５、以下、図中にはｅｘａｍｐｌｅ５と記載する）のカニクイザルレーザー誘発高眼圧モデルに対する有効性について眼圧下降作用を指標に評価した。その結果、ＡＴＸ阻害薬（実施例５）は、被験薬の単回経口投与（図７）、単回点眼投与（図８）いずれの投与経路においても統計学的に有意な眼圧下降作用を示した。
＜カニクイザルレーザー誘発高眼圧モデルの作成＞
左眼のみに波長５３２ｎｍの緑色レーザー光を眼房水の排出路である線維柱帯の３６０°周囲に均一に照射し高眼圧を誘導した。右眼は正常のまま維持した。７日間の馴化期間ののち、表２５に示す群構成で群分けを行った。また、投与は表２６に示すとおり、ＡＴＸ阻害薬、媒体及び陽性対照物質について動物を繰り返し使用するクロスオーバー試験で行った。【０５５５】
【表２５】
2020022470.tif 000123
【０５５６】
【表２６】
2020022470.tif 000124
【０５５７】
＜ＡＴＸ阻害薬の経口投与溶液調製方法＞
必要量のＡＴＸ阻害薬（実施例５）を秤量し、メノウ乳鉢に移して軽く摩砕した。経口用媒体（０．５％  ｗ／ｖ  ＣＭＣ−Ｎａ）を数滴滴下し、ＡＴＸ阻害薬（実施例５）と混合した。混合物に経口用媒体の滴下と混合を繰り返し、ペーストにした。ペーストをメートルグラスに移し、最終調製量の６０％まで経口用媒体を加えた。スターラーで撹拌しながら媒体（０．５ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ含有０．５％  ｗ／ｖ  ＣＭＣ−Ｎａ）を添加した（実施例５の１ｍｏｌに対し、ＮａＯＨが０．７５ｍｏｌとなるようにした）。経口用媒体を加えてメスアップし、ｐＨ１１．０を超えていないことを確認した（実測値：ｐＨ１０．５５〜１０．８８）。【０５５８】
＜ＡＴＸ阻害薬の点眼投与溶液調製方法＞
０．０４ｍｏｌ／Ｌのホウ酸／リン酸／酢酸混液３０７ｍＬと０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１９３ｍＬを混合した後（ｐＨ約８．４）、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨ８．５に調整したＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液（ｐＨ８．５）を作製した。上記に、ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬを５％溶解させた溶液を点眼投与用媒体（５％  ｗ／ｖ  ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ溶液（ｐＨ８．５））とした。１０ｍＬメスフラスコに４．５ｍｇのＡＴＸ阻害薬（実施例５）を秤取し、点眼投与用媒体を９．６ｍＬ添加し、４０℃前後の温度に設定した超音波洗浄機にて３０分間超音波処理した。均一に懸濁していることを確認後、点眼投与用媒体でメスフラスコの標線を切り、上記と同様に４０分間超音波処理し、目視で完全溶解を確認した。この時点で懸濁した場合は、完全溶解するまで超音波処理を続けた。【０５５９】
＜試薬＞
・ＣＭＣ−Ｎａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．  ＬＬＣ）
・Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．  ＬＬＣ、Ｃ５１５６）
・ホウ酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．  ＬＬＣ、Ｂ６７６８）
・リン酸（富士フイルム和光純薬株式会社、１６２−２０４９２）
・酢酸（富士フイルム和光純薬株式会社、０１７−００２５６）
・注射用水（株式会社大塚製薬工場）
・グラナテック点眼液０．４％（興和株式会社）：陽性対照物質【０５６０】
＜試験動物＞
動物種：雄性カニクイザル
供給会社：新日本科学株式会社
使用匹数：１０匹（馴化開始時  年齢７〜８才）【０５６１】
＜飼育環境＞
温度：実測値：２５．４〜２７．５℃、許容範囲  ２３〜２９℃
湿度：実測値：４７〜７４％、許容範囲  ３０〜７０％
換気回数：１５回／時間
照明：１日１２時間（０７：００〜１９：００点灯）の人工照明
飼料：固形飼料（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ  ＬＬＣ、ＨＦ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｊ  １２Ｇ  ５Ｋ９Ｊ）約１０８ｇ（約１２ｇ×９個）を１日１回、１４：００〜１６：００に与え、翌日の１１：００まで（投与日は投与前）に残った餌を回収した。
飲水：自動給水装置を用いて自由に摂取させた。【０５６２】
＜眼圧の測定＞
眼圧は無麻酔下で動物を保定し反跳式眼圧測定装置（ＴｏｎｏＶｅｔ  Ｔｏｎｏｍｅｔｅｒ  ＴＶ０１、Ｔｉｏｌａｔ  Ｏｙ）を用いて３回の測定値を得た。採用値は３回の測定値のうちの中央値とした。なお、表面麻酔剤の頻回投与による角膜への刺激性を考慮し、表面麻酔剤は使用しなかった。【０５６３】
＜眼圧測定ポイント＞
化合物投与前、投与後約１、２、４、８及び２４時間（各投与日に６ポイント）【０５６４】
＜統計解析＞
左眼（高眼圧眼）眼圧について測定時点ごとに採用値の平均値及び標準誤差、各投与前からの変化率の平均値及び標準誤差並びに各投与前からの変化量の平均値及び標準誤差を算出した。
［点眼投与について］
１）時点ごとに投与後の眼圧下降作用の効果有無を検討するために、投与後の時点ごとに、個体を変量、投与群を固定因子、投与前の眼圧を共変量とする共分散分析を行い、点眼用媒体（点眼投与）群と被験物質（点眼投与）群及び陽性対照物質群との比較検定を行った（多重性は調整しなかった）。
２）眼圧の各投与前からの変化率及び変化量については、投与後の時点ごとに個体を変量、投与群と投与日を固定因子とする分散分析を行い、点眼用媒体（点眼投与）群と被験物質（点眼投与）群及び陽性対照物質群との比較検定を行った。
［経口投与について］
１）時点ごとに投与後の眼圧下降作用の効果有無を検討するために、投与後の時点ごとに、個体を変量、投与群を固定因子、投与前の眼圧を共変量とする共分散分析を行い、経口用媒体（経口投与）群と被験物質（経口投与）群との比較検定を行った。
２）眼圧の各投与前からの変化率及び変化量については、投与後の時点ごとに個体を変量、投与群と投与日を固定因子とする分散分析を行い、経口用媒体（経口投与）群と被験物質（経口投与）群との比較検定を行った。
これらの検定にはＳＡＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｗｉｎｄｏｗｓ，  Ｒｅｌｅａｓｅ  ９．３（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．）を使用した。検定の有意水準は両側５％とした。
【産業上の利用可能性】
【０５６５】
本発明化合物は、優れたオートタキシン阻害作用を有し、オートタキシンに起因する疾患、例えば、癌又は腫瘍（例えば、悪性黒色腫、脳腫瘍、神経芽細胞腫、多型性神経膠芽腫、ＥＢＶ陽性ホジキンリンパ腫、膠芽腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍、乳房腫瘍、卵巣腫瘍、膵腫瘍、前立腺上皮内腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、濾胞性リンパ腫、肝臓腫瘍、腎細胞癌など）、線維性疾患（例えば、肺線維症、強皮症、肝線維症、腎線維症、糖尿病性腎症、アテローム性動脈硬化など）、炎症性疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、変形性関節炎、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、ＩＩ型糖尿病関連の肥満、急性冠症候群、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経因性疼痛、掻痒など）、眼疾患（例えば、緑内障など）、泌尿器疾患（例えば、前立腺肥大症など）などの様々な疾患の予防又は治療薬として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１８−１４１２５４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
2020022470.tif 000135
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020022470.tif 000140
【図７】
2020022470.tif 000141
【図８】
2020022470.tif 000142
【国際調査報告】
2020022470.tif 000143
2020022470.tif 000144
2020022470.tif 000145
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