【手続補正書】
【提出日】平成21年8月18日(2009.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式ＶＩ
【化１】
2009508813.tif 000001
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、次の一般式Ｘ
【化２】
2009508813.tif 000002
（式中の各Ｒ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物に変換し、次いで、一般式Ｘで表される化合物を次の一般式ＩＩ
【化３】
2009508813.tif 000003
（式中、Ｒ１は前記と同じものを示す。）
で表される化合物に変換し、そして、一般式ＩＩで表される化合物と、次の式ＩＩＩ
【化４】
2009508813.tif 000004
（式中のＲａは、上記の通りであり、そしてＱは、リン含有基である）
で表される化合物とを反応させることを含んでなる、次の一般式Ｉ
【化５】
2009508813.tif 000005
（式中の各Ｒ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、薬学的に許容されるその塩及びそれらのプロドラッグを製造する方法。
【請求項２】
一般式Ｘで表される化合物を製造する工程が、次の一般式ＶＩ
【化６】
2009508813.tif 000006
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、次の一般式ＶＩＩ
【化７】
2009508813.tif 000007
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物に変換することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
一般式ＶＩＩで表される化合物を製造する工程が、一般式ＶＩで表される化合物を、酸化剤と反応させて、一般式ＶＩＩで表される化合物とすることを更に含んでなる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸化剤が、二酸化セレン（ＳｅＯ２）及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド（t-butyl hydrogen peroxide）からなる群から選ばれる請求項３に記載の方法。
【請求項５】
一般式Ｘで表される化合物が、次の一般式ＩＸ：
【化８】
2009508813.tif 000008
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物と、有機金属試薬を反応させて製造されることを更に含んでなる、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記有機金属試薬が、エチルマグネシウムブロミド（ＥｔＭｇＢｒ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
反応が、三塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）の存在下で行なわれる、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
一般式ＩＸで表される化合物が、次の一般式ＶＩＩＩ：
【化９】
2009508813.tif 000009
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物と、次の一般式ＶＩＩＩ−ａ：
【化１０】
2009508813.tif 000010
（式中、Ｚは酸素原子又は存在しない；Ｙは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ又はＳ（Ｏ）ｎＲｂであり；各Ｒｄは、それぞれ独立して、アルキル、アリール又はアルコキシである）
で表されるリン含有化合物とを、塩基の存在下で反応させて、製造されることを更に含んでなる、請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
一般式ＶＩＩＩ−ａで表されるリン含有化合物がトリエチルホスホノアセテートであり、そして塩基がリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
一般式ＶＩＩＩで表される化合物が、次の一般式ＶＩＩ：
【化１１】
2009508813.tif 000011
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、転位反応の条件下で処理して、製造されることを更に含んでなる、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記転位反応の条件が、Ｈｇ（ＯＡｃ）２の存在下である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
一般式ＶＩで表される化合物が、次の一般式ＸＸ
【化１２】
2009508813.tif 000012
（式中Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物から製造されることを更に含んでなる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
一般式ＸＸで表される化合物が、次の化合物１４
【化１３】
2009508813.tif 000013
又は、次の一般式ＸＸＩ
【化１４】
2009508813.tif 000014
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物から製造されることを更に含んでなる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
一般式ＸＸＩで表される化合物を酸化して一般式ＸＸで表される化合物を製造される際の酸化剤が、塩化オキサリルである請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物１４又は一般式ＸＸＩで表される化合物が、次の化合物３
【化１５】
2009508813.tif 000015
から製造されることを更に含んでなる、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物１４を製造する際の化合物３の酸化剤が、ＴＥＭＰＯ、塩化テトラブチルアンモニウム水和物及びＮ−クロロスクシンイミドからなる群から選ばれる酸化剤である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物３が、次の式
【化１６】
2009508813.tif 000016
で表される化合物２を、次の式
【化１７】
2009508813.tif 000017
で表される化合物７に変換して製造されたものである請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
ヒドロキシ保護基が、アセチル基又はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル基である請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
一般式ＩＩＩで表される化合物が、次の一般式ＸＶ
【化１８】
2009508813.tif 000018
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基であり、ＲｃはＨ又はベンゾイル基である）
で表される化合物、又は次の一般式ＸＶＩ
【化１９】
2009508813.tif 000019
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物から製造されることを更に含んでなる、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
次の一般式ＸＩＩ
【化２０】
2009508813.tif 000020
（式中のＲａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、次の一般式ＸＩＩ−ａ
【化２１】
2009508813.tif 000021
（式中、Ｒａは前記と同じものを表す）
で表される化合物に変換し、次いで当該一般式ＸＩＩ−ａで表される化合物を、次の一般式ＸＶ
【化２２】
2009508813.tif 000022
（式中、Ｒａは前記と同じものを表し、ＲｃはＨ又はベンゾイルである）
で表される化合物に変換した後、当該一般式ＸＶで表される化合物を前記一般式ＩＩＩで表される化合物に変換し、そして当該一般式ＩＩＩで表される化合物に前記一般式ＩＩで表される化合物を反応させることを含んでなる、次の一般式Ｉ
【化２３】
2009508813.tif 000023
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してアルキルである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、薬学的に許容されるその塩及びそれらのプロドラッグを製造する方法。
【請求項２１】
一般式ＸＶＩで表される化合物が、一般式ＸＶで表される化合物に塩素化剤を反応させて製造されるものである請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩素化剤が、トリホスゲンである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
一般式ＩＩＩで表される化合物が、一般式ＸＶＩで表される化合物にリン含有試薬を反応させて製造される請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
前記リン含有試薬が、ジフェニルホスフィンオキシドである請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
一般式ＸＶで表される化合物が、次の一般式ＸＩＩ−ａ
【化２４】
2009508813.tif 000024
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物、次の一般式ＸＶａ
【化２５】
2009508813.tif 000025
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物、又は次の一般式ＸＩＶ
【化２６】
2009508813.tif 000026
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物から製造されることを更に含んでなる請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
一般式ＸＶで表される化合物が、一般式ＸＩＶで表される化合物に脱酸素剤を反応させて製造される請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
一般式ＸＶａで表される化合物が、一般式ＸＩＶで表される化合物に脱酸素剤を反応させて製造されることを更に含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記脱酸素剤が、トリス（３，５−ジメチルピラゾイル）ヒドリドボレートレニウムトリオキシド又はタングステンヘキサクロリド／ｎＢｕＬｉである、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項２９】
一般式ＸＶで表される化合物が、一般式ＸＶａで表される化合物をエピマー化して製造される請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記エピマー化が、ｈνである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
一般式ＸＩＶで表される化合物が、次の一般式ＸＩＩＩ
【化２７】
2009508813.tif 000027
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物にフッ素化剤を反応させて製造されることを更に含んでなる請求項２５〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記フッ素化剤が、三フッ化ジエチルアミノ硫酸（ＤＡＳＴ）である請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
一般式ＸＩＩＩで表される化合物が、一般式ＸＩＩ−ａで表される化合物に酸化剤を反応させて製造されることを更に含んでなる、請求項３１又は３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記酸化剤が、二酸化セレン又はｔ−ブチルヒドロペルオキシドである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
一般式ＸＩＩ−ａで表される化合物が、次の一般式ＸＩＩ
【化２８】
2009508813.tif 000028
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物から製造されることを更に含んでなる、請求項２５〜３４のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
一般式ＸＩＩで表される化合物を、一般式ＸＩＩ−ａで表される化合物に変換する処理が、塩化ベンゾイル及び塩基の存在下で実施される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
一般式ＸＩＩで表される化合物が、次の式
【化２９】
2009508813.tif 000029
で表される化合物２を、次の式
【化３０】
2009508813.tif 000030
で表される化合物４ａに変換し、次いで、次の式
【化３１】
2009508813.tif 000031
（式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル基を示す。）
で表される化合物４又はそのベンゾイル化物から製造されることを更に含んでなる請求項３５又は３６に記載の方法。
【請求項３８】
一般式ＸＩＩで表されるエポキシ化化合物を製造する際のエポキシ化剤が、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Ｍ−ＣＰＢＡ）である請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ヒドロキシ保護基が、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル基である、請求項１〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
一般式ＩＩで表される化合物を、次の一般式ＸＶＩＩ
【化３２】
2009508813.tif 000032
（式中、Ｒ１は前記同じものを示し、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物に変換した後に、一般式ＸＶＩＩで表される化合物を、塩基の存在下で一般式ＩＩＩで表される化合物と反応させて、次の一般式ＸＶＩＩＩ
【化３３】
2009508813.tif 000033
（式中、Ｒ１はそれぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物とし、次いで脱保護して一般式Ｉの化合物に変換する請求項１〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
一般式Ｉで表される化合物が、次の式
【化３４】
2009508813.tif 000034
で表される化合物である、請求項１〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
次の一般式ＩＩ：
【化３５】
2009508813.tif 000035
で表される化合物に、強塩基の存在下で次の一般式ＩＩＩ
【化３６】
2009508813.tif 000036
（式中のＲａは上記の通りであり、Ｑはリン含有基である）
で表される化合物を反応させることを含んでなる、次の一般式Ｉ
【化３７】
2009508813.tif 000037
（式中の各Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、薬学的に許容されるその塩及びそれらのプロドラッグを製造する方法。
【請求項４３】
前記の強塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
次の一般式ＶＩ
【化３８】
2009508813.tif 000038
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、次の式ＶＩＩ
【化３９】
2009508813.tif 000039
（式中、Ｒａは前記と同じものである）
で表される化合物に変換し、次いで、当該一般式ＶＩＩで表される化合物を、次の一般式Ｘ
【化４０】
2009508813.tif 000040
（式中Ｒ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物に変換することを含んでなる、一般式Ｘで表される化合物を製造する方法。
【請求項４５】
次の一般式ＸＩＩ
【化４１】
2009508813.tif 000041
（式中、Ｒａはヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、次の一般式ＸＩＩ−ａ
【化４２】
2009508813.tif 000042
（式中、Ｒａは前記と同じものを示す）
で表される化合物に変換し、次いで、当該一般式ＸＩＩ−ａで表される化合物を、次の一般式ＸＶ
【化４３】
2009508813.tif 000043
（式中のＲｃは、Ｈ又はベンゾイルである）
で表される化合物に変換することを含んでなる、一般式ＸＶで表される化合物を製造する方法。
【請求項４６】
次式
【化４４】
2009508813.tif 000044
で表される酢酸１−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステル；
次式
【化４５】
2009508813.tif 000045
で表される酢酸７ａ−メチル−１−（１−メチル−３−オキソ−プロピル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルエステル；
次式
【化４６】
2009508813.tif 000046
で表される５−（４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキサ-２-エン酸エチルのエステル；
次式
【化４７】
2009508813.tif 000047
で表される安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルエステル；
次式
【化４８】
2009508813.tif 000048
で表される安息香酸２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチルエステル；
次式
【化４９】
2009508813.tif 000049
で表される酢酸１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステル；及び
次式が、
【化５０】
2009508813.tif 000050
で表される４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチリデン］−１−メチレン−シクロヘキサンからなる群から選ばれる化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
「アリールアルキル」部位は、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
【化１１４】
2009508813.tif 000051
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
【化１１５】
2009508813.tif 000052
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
【化１１６】
2009508813.tif 000053
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
【化１１７】
2009508813.tif 000054
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１３】
【化１１８】
2009508813.tif 000055
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
【化１１９】
2009508813.tif 000056
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
【化１２０】
2009508813.tif 000057
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２０】
【化１２１】
2009508813.tif 000058
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３１】
（Ｓ）−（Ｚ）−３−（２−ヒドロキシ−エチリデン）−４−メチレン−シクロヘキサノール（４ａ）及び１−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オール（３）