(57)【要約】  耐食性の改善されたマグネシウム合金ステント及びその製造方法を提供する。  （１）マグネシウム合金からなるコア構造体上に形成されたフッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層と、第１防食層上に形成されたダイヤモンドライクカーボンがコートされた第２防食層と、を備えた生体吸収性ステント。  （２）前記コア構造体表面をフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層を形成し、しかる後、前記第１防食層が形成されたコア構造体を、高周波プラズマCVD装置に配置して、炭素を含有する原料ガスを導入し、前記コア構造体表面にダイヤモンドライクカーボン膜をコートして第２防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法。
2020158761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントにおいて、
前記コア構造体上に形成された、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層と、
前記第１防食層上に形成されたダイヤモンドライクカーボンがコートされた第２防食層と、を備えた生体吸収性ステント。
【請求項２】
請求項１に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記マグネシウム合金は、質量％で、０．９５〜２．００％のＺｎ、０．０５％以上０．３０％未満のＺｒ、０．０５〜０．２０％のＭｎを含有し、残部がＭｇおよび不可避的不純物からなり、
平均結晶粒径が１．０〜３．０μｍ、標準偏差が０．７μｍ以下の粒径分布を有するマグネシウム合金である生体吸収性ステント。
【請求項３】
請求項１または２に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第１防食層は、前記マグネシウム合金表面をフッ化処理することにより形成されている生体吸収性ステント。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第１防食層の層厚が、０．１〜３μmである生体吸収性ステント。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層のダイヤモンドライクカーボンが、シリコン含有ダイヤモンドライクカーボンである、生体吸収性ステント。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層の層厚が、１０ｎｍ〜５μｍである生体吸収性ステント。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されている生体吸収性ステント。
【請求項８】
請求項７に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記生分解性ポリマー層は、血管内膜肥厚抑制剤を含有している生体吸収性ステント。
【請求項９】
請求項８に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記血管内膜抑制剤は、リムス系薬剤である生体吸収性ステント。
【請求項１０】
（１）マグネシウム合金からなるコア構造体表面をフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層を形成し、しかる後、
（２）前記第１防食層が形成されたコア構造体を、高周波プラズマCVD装置に配置して、炭素を含有する原料ガスを導入し、前記コア構造体表面にダイヤモンドライクカーボン膜をコートして第２防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の生体吸収性ステントの製造方法において、
前記原料ガスとして、炭素およびシリコンを含有する原料ガスを導入し、前記コア構造体表面にシリコン含有ダイヤモンドライクカーボン膜をコートして第２防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本願は、日本国で、２０１９年１月３０日に出願した特願２０１９−０１４４３４、２０１９年３月２８日に出願した特願２０１９−０６２８７３、および２０２０年１月８日に出願した特願２０２０−００１５１９の優先権を主張するものであり、その全体を参照により本出願の一部となすものとして引用する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、生体の管腔、特に冠動脈に生じた狭窄部若しくは閉塞部に留置して開放状態に維持しつつ、生体内で徐々に消失する生体吸収性ステントに関する。
【背景技術】
【０００３】
冠動脈の狭窄や閉塞によって引き起こされる虚血性心疾患（心筋梗塞や狭心症など）は、心筋への血液（栄養や酸素など）の供給を妨げる重篤な疾患であり、日本人の死因の第二位に挙げられる。当該疾患の治療として、近年では、胸部を切開するような外科的な手術（冠動脈バイパス手術）ではなく、カテーテルを用いた低侵襲性の術式（経皮的冠動脈形成術）が広く普及している。中でも、冠動脈ステント留置術は、従来のバルーン形成術に比べて、狭窄の再発（再狭窄）の発症率が小さいため、最も有効な治療法であると考えられている。【０００４】
しかしながら、冠動脈ステントが広く普及した現在においても、術後遠隔期に合併症を発症するケースが後を絶たない。それは、コバルトクロム合金あるいはステンレスを基材とする当該ステントが、患部への留置後も血管内壁を押し拡げた状態で残存するため、本来の血管運動（拍動）を妨げ、血管内壁に機械的且つ化学的な刺激を与え続けることが要因とされている。医療現場においては、この課題を解決する新たな医療機器として、虚血性心疾患治療に対する有効性及び安全性を兼ね備えつつ、術後遠隔期における血管運動の回復を可能にする生体吸収性ステントへの期待が高まっている。尚、近年、生体吸収性ステントは、生体吸収性スキャフォールドと呼称される。ここで記す生体吸収性ステントも同様に、生体吸収性スキャフォールドを意味する。【０００５】
生体吸収性ステントは、患部の治癒過程を経て徐々に分解するという革新的な機能を有しているため、それらの刺激を早期に解消し、患部が正常な血管運動を取り戻すのに最適であるとされている。この機能はさらに、合併症防止に伴う抗血小板薬服用期間の短縮、術後再治療における選択肢の拡大にも好都合である。【０００６】
生体吸収性マグネシウム合金を基材とするベアメタルステントを水溶液中で拡張すると、水分子が接触する表面全域で分解（腐食）が進行し、即座に機械的強度が損なわれるという問題を有しており、このままでは実用化は困難である。マグネシウム合金の生体環境における分解速度はポリ乳酸のそれと比べてもはるかに大きく、ステント留置後１〜６ヵ月間は十分な血管支持力（ラディアルフォース）を維持しなければならないことを考慮すると、決して相応しい特性であるとは言えない。【０００７】
特許文献１には、アルミニウムおよびレアアースを含有するマグネシウム合金基材の腐食を防水バリアにより抑制する方法として、該基材の表面にフッ化マグネシウム層を形成し、さらにフッ化マグネシウム層単独ではマグネシウム合金の腐食を遅らせるには十分でないとして、フッ化マグネシウム層上に化成皮膜層[酸化アルミニウム層とポリ（アルミニウムエチレングリコール）（アルコン）]層を形成する処理方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＵＳ２０１６／０１２９１６２Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１では、マグネシウム合金の腐食を遅らせるバリア層として、マグネシウム合金表面にフッ化マグネシウム層を形成し、その上に化成皮膜層[酸化アルミニウム層とポリ（アルミニウムエチレングリコール）（アルコン）]を形成しているが、アルミニウムは人体への安全性の点で問題があり、アルミニウムを含有しない処理剤により、マグネシウム合金の腐食性をコントロールすることが望まれる。【００１０】
本発明の目的は、マグネシウム合金表面に防食層としてフッ化マグネシウム層（第１防食層）を形成し、さらにその上にダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）［好ましくは、シリコン含有ダイヤモンドライクカーボン（Si-ＤＬＣ）］によるカーボンコート層(第２防食層)を形成することにより、マグネシウム合金の腐食を抑制するとともに、変形追随性に優れ、人体への安全性が高い皮膜が形成された生体吸収性マグネシウム合金ステントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成するために、ステント基材を形成しているマグネシウム合金の表面処理について鋭意検討した結果、本発明に到達した。【００１２】
すなわち、本発明は、以下の態様で構成される。
〔態様１〕
マグネシウム合金からなるコア構造体を有する生体吸収性ステントにおいて、
前記マグネシウム合金からなるコア構造体上に形成された、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層と、
前記第１防食層上に形成されたダイヤモンドライクカーボン、好ましくは、シリコン含有ダイヤモンドライクカーボンによるカーボンコート層からなる第２防食層と、を備えた生体吸収性ステント。
上記第１防食層および第２防食層は、コア構造体の表面全域に形成されることが好ましい。【００１３】
〔態様２〕
態様１に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記マグネシウム合金は、質量％で、０．９５〜２．００％のＺｎ、０．０５％以上０．３０％未満のＺｒ、０．０５〜０．２０％のＭｎを含有し、残部がＭｇおよび不可避的不純物からなり、
平均結晶粒径が１．０〜３．０μｍ、標準偏差が０．７μｍ以下の粒径分布を有するマグネシウム合金である生体吸収性ステント。
上記マグネシウム合金は、不可避不純物としてのＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕの含有量が、それぞれ１０ｐｐｍ未満であることが好ましい。上記マグネシウム合金は、不可避不純物としてのＣｏを含有しないものであることがより好ましい。
上記マグネシウム合金は、不可避不純物の総量が３０ｐｐｍ以下であり、希土類元素およびアルミニウムを含有しないものであることが好ましい。
上記のマグネシウム合金は、ＪＩＳ  Ｚ２２４１によって測定される破断伸びが５〜５０％好ましくは５〜３０％となるものであってもよい。破断伸びは、１５％を超えることが好ましい。
上記マグネシウム合金は、ＪＩＳ  Ｚ２２４１によって測定される引張強度が２５０〜３００ＭＰａ、耐力が１４５〜２２０ＭＰａとなるものであってもよい。
上記マグネシウム合金は、粒径５００ｎｍ以上の析出物を含有しないことが好ましく、粒径１００ｎｍ以上の析出物を含有しないことがさらに好ましい。【００１４】
〔態様３〕
態様１または２に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第１防食層が前記マグネシウム合金表面をフッ化処理することにより形成されている生体吸収性ステント。【００１５】
〔態様４〕
態様１〜３のいずれか一態様に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第１防食層の層厚が、０．１〜３μmである生体吸収性ステント。【００１６】
〔態様５〕
態様１〜４のいずれか一態様に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層のダイヤモンドライクカーボン（ＤＬＣ）が、シリコン含有ダイヤモンドライクカーボン（Ｓｉ−ＤＬＣ）である、生体吸収性ステント。【００１７】
〔態様６〕
態様１〜５のいずれか一態様に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層の層厚が、１０ｎｍ〜５μｍ、好ましくは２０ｎｍ〜２μｍ、更に好ましくは２０ｎｍ〜５００ｎｍである生体吸収性ステント。【００１８】
〔態様７〕
態様１〜６のいずれか一態様に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記第２防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されている生体吸収性ステント。【００１９】
〔態様８〕
態様７に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記生分解性ポリマー層は、多層であってもよく、少なくともその１層に血管内膜肥厚抑制剤を含有している生体吸収性ステント。【００２０】
〔態様９〕
態様８に記載の生体吸収性ステントにおいて、
前記血管内膜肥厚抑制剤は、リムス系薬剤又はパクリタキセル（抗がん剤）である生体吸収性ステント。【００２１】
〔態様１０〕
生体吸収性ステントの製造方法であって、
（１）マグネシウム合金からなるコア構造体表面をフッ化処理して、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層を形成し、しかる後、
（２）前記第１防食層が形成された生体吸収性ステントを、高周波プラズマCVD装置に配置して、炭素を含有する原料ガスを導入し、前記コア構造体表面にダイヤモンドライクカーボン膜をコートして第２防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法。【００２２】
〔態様１１〕
態様１０に記載の製造方法であって、
前記原料ガスとして、炭素およびシリコンを含有する原料ガスを導入し、前記コア構造体表面にシリコン含有ダイヤモンドライクカーボン膜をコートして第２防食層を形成する、生体吸収性ステントの製造方法。【００２３】
なお、請求の範囲および/または図面に開示された少なくとも２つの構成要素のどのような組み合わせも本発明に含まれる。特に、請求の範囲に記載された請求項の２つ以上のどのような組み合わせも本発明に含まれる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の態様１において、マグネシウム合金表面上に、フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層を形成した後、第１防食層上にダイヤモンドライクカーボンコート層からなる第２防食層を形成することにより、マグネシウム合金にステント構造体としての所望の耐食性が与えられ、上記の態様により得られたステントは、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中において拡張した後、少なくとも１週間、好ましくは１ヵ月間以上に渡って機械的強度を維持することが可能である。
フッ化マグネシウムを主成分とする第１防食層は生分解性を有しているので、第１防食層に直接、体液が接触すると早期に生分解が進んでフッ化マグネシウム層を主成分とする第１防食層が消失するので耐食性の発揮が不十分となるが、ダイヤモンドライクカーボン層からなる第２防食層で第１防食層をカバーすることにより、第１防食層の耐食性をより長く維持できるとの相乗効果が得られる。第１防食層を設けることなく、ダイヤモンドライクカーボン層からなる第２防食層単独で厚さを厚くした場合には、ダイヤモンドライクカーボンは生分解性ではないので、血管表面に埋め込まれる量が大きくなり、且つ、拡張時に亀裂が発生しやすくなるので有効とは言えない。
特許文献１に開示されているステント構造体では、マグネシウム合金表面にフッ化マグネシウムからなる防食層を形成し、その上にアルミニウムを含む化成皮膜層[酸化アルミニウム層とポリ（アルミニウムエチレングリコール）（アルコン）]を形成しているために、人体への安全性の点で問題が懸念されるが、本発明では、アルミニウムを含まない防食層を形成しているため、人体への安全性が高い。【００２５】
本発明の態様２において、マグネシウム合金は、ほぼ全固溶型の単相からなる合金、または前記合金中に、ナノメータ大のＺｒを含む微粒の析出物が分散した組織を有する。このマグネシウム合金は、粒径が微細かつ均一であることから、変形性（延性、伸び）にすぐれ、破壊起点となる粗粒の析出物をともなわないことから、引張強度、耐力等の機械的特性にもすぐれる。
上記マグネシウム合金は、不可避不純物としてのＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕの含有量が、それぞれ１０ｐｐｍ未満であることが好ましい。上記マグネシウム合金は、不可避不純物としてのＣｏを含有しないものであることがより好ましい。
上記のマグネシウム合金から形成されたステントは、該マグネシウム合金が変形特性に優れていることから、血管内において安定して形状を維持するとともに生分解特性が適切に制御される。
また、上記マグネシウム合金は、レアメタルおよびアルミニウムを含有しないため人体に対する安全性に優れている。【００２６】
本発明の態様３において、コア構造体表面全域に第１防食層および第２防食層が形成されており、局部的腐食の進行が防がれる。【００２７】
本発明の態様４において、前記第１防食層の層厚は、０．１μｍ以上、３μｍ以下であることが好ましく、薄すぎると防食効果が乏しく、厚すぎると変形追従性が不十分となる傾向にある。【００２８】
本発明の態様５において、前記第２防食層のダイヤモンドライクカーボンが、シリコン含有のダイヤモンドライクカーボンであり、カーボン以外の元素を含まないダイヤモンドライクカーボンコート層に比べて、シリコン添加により、コート層のMg合金表面との接着性が向上して変形追従性が付与される。【００２９】
本発明の態様６において、ダイヤモンドライクカーボン層（シリコン含有ダイヤモンドライクカーボンコート層を含む）の膜厚が１０ｎｍ以上、５μｍ以下、好ましくは２０ｎｍ〜２μｍ、更に好ましくは、２０ｎｍ〜５００ｎｍであることにより、防食効果を発揮するとともに、変形時にクラックが発生することが防がれる。【００３０】
本発明の態様７〜９において、前記第２防食層の少なくとも一部の表面には、生分解性ポリマー層が形成されていることが好ましい。生分解ポリマー層によりステントを血管内への挿入がスムースとなり、また、生分解性ポリマー層に薬剤(リムス系血管内膜肥厚抑制剤など)を含有させることができる。
生分解性ポリマー層は、第２防食層側の第一層と血液側の第二層の２層から構成されてもよく、薬剤をいずれの層に含有させてもよい。【００３１】
本発明の態様１０〜１１において、前記第１防食層が形成された生体吸収性ステントの前記第１防食層表面にダイヤモンドライクカーボン膜をコートして第２防食層を形成することにより、第1防食層と第２防食層を備えた生体吸収性ステントを製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
本発明は、添付の図面を参考にした以下の好適な実施形態の説明からより明瞭に離解されるであろう。しかしながら、実施形態および図面は単なる図示および説明のためのものであり、本発明の範囲は添付の請求の範囲によって定まる。
【図１】本発明に係るステントの構成要素を示す模式図である。
【図２】本発明に係るステントの骨格構造の一例を示す平面図である。
【図３】本発明に係るステントの骨格構造の他の一例を示す平面図である。
【図４】第２防食層形成装置の一例を示す概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
（ステントの基本構造）
本発明のステントの一例は、図１に示すように、マグネシウム合金（Ｍｇ合金）からなるコア構造体aと、前記コア構造体aの表面全域に形成されたフッ化マグネシウム（ＭｇＦ２）からなる第１防食層b［表面に、Ｍｇが酸化されることにより形成されるＭｇ（ＯＨ）２等を含んで親水性を呈する]と、前記第１防食層b上に形成されたダイヤモンドライクカーボン（好ましくはシリコン含有ダイヤモンドライクカーボン）によるカーボンコート層からなる第２防食層cと、第２防食層cの少なくとも一部の表面に形成された生分解性樹脂層d、生分解性樹脂層d上に形成された、薬剤を含む生分解性樹脂層eと、から構成される（なお、薬剤を含む生分解性樹脂層eを設けることなく、生分解性樹脂層ｄに薬剤を含有させてもよい）。
前記構成の技術的要素として、生分解性を有するとともに変形特性に優れたコア構造体を形成するマグネシウム合金の合金組成を選定する要素と、選定された合金組成を有するマグネシウム合金からなるコア構造体の腐食を制御するために、前記コア構造体の表面全域にＭｇＦ２を主成分とする前記第１防食層を形成する要素と、前記第1防食層の表面全域にダイヤモンドライクカーボン（好ましくはシリコン含有ダイヤモンドライクカーボン）によるカーボンコート層からなる第２防食層を形成する要素と、任意で前記コア構造体を被覆して、薬剤を含有する生体吸収性材料層を形成する要素と、を有する。
【００３４】
（マグネシウム合金）
本発明のステントのコア構造体は、生体吸収性のマグネシウム合金から形成されている。
本発明において、ステントのコア構造体は、９０質量％以上のマグネシウム（Ｍｇ）を主成分、亜鉛（Ｚｎ）、ジルコニウム（Ｚｒ）およびマンガン（Ｍｎ）を副成分として含有し、かつ、スカンジウム（Ｓｃ）、イットリウム（Ｙ）、ジスプロシウム（Ｄｙ）、サマリウム（Ｓｍ）、セリウム（Ｃｅ）、ガドリウム（Ｇｄ）、ランタン（Ｌａ）、ネオジム（Ｎｄ）の内の少なくとも１種のレアアースおよびアルミニウム（Ａｌ）を含有していなく、鉄（Ｆｅ）、ニッケル（Ｎｉ）、コバルト（Ｃｏ）および銅（Ｃｕ）からなるグループから選ばれる不可避的不純物の含有量が３０ｐｐｍ以下であるマグネシウム合金から構成される。かかる構成を有することにより、生体安全性および機械的特性が確保される。
生体安全性および機械的特性を向上させる上で、Ｍｇの含有量が９３質量％以上であればより相応しく、９５質量％以上であればさらに相応しい。
Ｓｃ、Ｙ，Ｄｙ，Ｓｍ，Ｃｅ，Ｇｄ，Ｌａの内の少なくとも１種のレアアース（好ましくは、すべてのレアアース）およびＡｌを含有しないことにより、人体に対する為害性を防ぐことができる。
【００３５】
本発明のマグネシウム合金は、質量％で、０．９５〜２．００％のＺｎ、０．０５％以上０．３０％未満のＺｒ、０．０５〜０．２０％のＭｎを含有し、残部がＭｇおよび不可避的不純物からなり、平均結晶粒径が１．０〜３．０μｍ、標準偏差が０．７μｍ以下の粒径分布を有するマグネシウム合金である。
本発明では、マグネシウム合金の組成を上記範囲に制御することにより、塑性加工性が向上すること、合金の粒径微細化・均一化によって破断伸びなどの特性が向上することがわかった。
【００３６】
上記構成のマグネシウム合金は、破壊の起点となる、粗粒の析出物の形成が回避されるため、変形時や変形後の破壊の可能性を抑制することができる。なお合金の結晶粒径微細化のために添加されるＺｒは析出物を形成する場合があるが、通常ナノメータサイズ（１００ｎｍ未満のサイズ）で母相中に分散しており、合金の変形や腐食への影響はほとんど無視することができる。
【００３７】
亜鉛（Ｚｎ）：質量％で０．９５％以上、２．００％以下
Ｚｎは、Ｍｇと固溶し、合金の強度、伸びを向上するために添加される。Ｚｎの添加量が０．９５％未満では所望の効果が得られない。Ｚｎの含有量が２．００％を超えると、固溶限界を超えて、Ｚｎに富む析出物が形成され、耐食性を低下させるため好ましくない。そのため、Ｚｎの含有量は、０．９５％以上、２．００％以下とした。Ｚｎの含有量は２．００％未満であってもよい。
【００３８】
ジルコニウム（Ｚｒ）：質量％で０．０５％以上、０．３０％未満
ＺｒはＭｇとはほとんど固溶せず、微細な析出物を形成し、合金の結晶粒径の粗大化を防止する効果がある。Ｚｒの添加量が０．０５％未満では、添加の効果は得られない。添加量が０．３０％以上となると、析出物の量が多くなり、粒径微細化の効果が低下する。また、析出物の偏析している箇所が腐食や破壊の起点となる。そのため、Ｚｒの含有量は、０．０５％以上、０．３０％未満とした。好ましいＺｒの含有量は、０．１０％以上、０．３０％未満であってもよい。
【００３９】
マンガン（Ｍｎ）：質量％で０．０５％以上、０．２０％以下
Ｍｎは、合金の微細化、および耐食性向上の上で効果がある。Ｍｎの含有量が０．０５％未満では、所望の効果が得られない。Ｍｎの含有量が０．２０％を超えると、塑性加工性が低下する。そのため、Ｍｎの含有量は、０．０５％以上、０．２０％以下とした。好ましいＭｎ含有量は０．１０％以上、０．２０％以下である。
【００４０】
（不可避不純物）
医療用マグネシウム合金においては、不可避不純物の含有量も制御されることが好ましい。Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕは、マグネシウム合金の腐食を促進するため、それぞれの含有量は、１０ｐｐｍ未満とすることが好ましく、５ｐｐｍ以下とすることがさらに好ましく、実質的に含有しないことが好ましい。不可避不純物の総量は、３０ｐｐｍ以下とすることが好ましく、１０ｐｐｍ以下とすることがさらに好ましい。また、希土類元素およびアルミニウムは実質的に含まれないことが好ましい。ここで、合金中の含有量が１ｐｐｍ未満であれば、実質的に含有しないとみなす。不可避不純物の含有量は、例えば、ＩＣＰ発光分光分析により、確認できる。
【００４１】
（マグネシウム合金の製造）
上記マグネシウム合金は、通常のマグネシウム合金の製法に従い、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｍｎの地金もしくは合金を坩堝に投入し、温度６５０〜８００℃で溶解、鋳造することによって製造することができる。必要に応じ、鋳造後に溶体化熱処理を行ってもよい。希土類（およびアルミニウム）は、地金には含まれない。また高純度の地金を用いることにより、不純物中のＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕ量は抑制できる。不純物中のＦｅ、Ｎｉ、Ｃｏについては、溶湯化した段階で脱鉄処理により除去してもよい。かつ／あるいは、蒸留製錬した地金を用いてもよい。
【００４２】
（金属組織及び機械的特性）
マグネシウム合金は、上述の組成及び製造方法の制御により、粒径分布で見た場合に、平均結晶粒径が１.０〜３．０μｍ、例えば、１．０〜２．０μｍ、標準偏差が０．７μｍ以下、例えば０．５〜０．７μｍの微細かつ均一な組織を有するものとすることができる。標準偏差は０．６５μｍ以下であることが好ましい。Ｚｒを含む細粒の析出物は、粒径５００ｎｍ未満、好ましくは１００ｎｍ未満とすることができる。Ｚｒ析出物をのぞく母相は、Ｍｇ−Ｚｎ−Ｍｎ三元系合金の全固溶体であることが好ましい。
合金は、ＪＩＳ  Ｚ２２４１による測定で、引張強度２３０〜３８０ＭＰａ、例えば２５０〜３００ＭＰａ、耐力１４５〜２２０ＭＰａ、破断伸び１５〜５０％、例えば２５〜４０％の機械的特性を有する。ここで、引張強度は２８０ＭＰａを超えることが好ましい。破断伸びは３０％を越えることが好ましい。
【００４３】
（ステントの骨格）
上記により得られた鋳塊は熱間押出加工により、マグネシウム合金管材を得て、得られたマグネシウム合金管材にレーザー加工を施すことにより、ステントの骨格形状(コア構造体)を得ることができる。
本発明のステントは、従来のものを含めて種々の骨格形状を用いることができる。例えば、図２および図３に示す骨格形状が挙げられる。
【００４４】
（電解研磨）
平滑表面を有する防食層を形成するための前処理として、レーザー加工されたステント骨格を陽極に、金属板を陰極として両者間に直流電源を介して接続した上で、電解液中にて電圧を印加することによって陽極のステント骨格を研磨し、任意の寸法のコア構造体を作製する方法が用いられるのが好ましい。
【００４５】
（第１防食層の形成）
第１防食層を形成するために、コア構造体に対してフッ化処理を行う。フッ化処理の条件は、ＭｇＦ２層を形成することができる限り、特に限定されないが、例えば、フッ化水素酸水溶液などの処理液中にコア構造体を浸漬して行うことができる。浸漬に際しては、例えば、５０〜２００ｐｐｍ、好ましくは８０〜１５０ｐｐｍで振盪を行うのが好ましい。その後、ＭｇＦ２層が形成されたコア構造体を取り出し、洗浄液（例えば、アセトン水溶液）で十分洗浄する。洗浄は、例えば超音波洗浄を行い、洗浄後、コア構造体を乾燥させる場合、減圧下５０〜６０℃において２４時間以上乾燥させる方法が用いられるのが好ましい。また、平滑表面を有する防食層を形成するために、電解研磨によって鏡面仕上げされたコア構造体にフッ化処理を行うのが好ましい。
【００４６】
（第１防食層の構成）
本発明のステントの第１防食層は、フッ化マグネシウムを主成分として構成される。例えば、第１防食層は、９０％以上含まれるＭｇＦ２を主成分として構成されてもよい。さらに、副成分として、ＭｇＯならびにＭｇ（ＯＨ）２のような酸化物ならびに水酸化物を含有していてもよい。なお、第１防食層は、マグネシウム以外の上記のステントを構成する金属の酸化物ならびに水酸化物を含有してもよい。
【００４７】
（第1防食層の層厚）
本発明のステントの第１防食層の層厚は、防食性を発揮する上で０．１μｍ以上（好ましくは、１μｍ以上）であることが相応しく、変形追従性を発揮する上で３μｍ以下、好ましくは２μｍ以下であることが相応しい。
【００４８】
（第２防食層の形成）
ダイヤモンドカーボンコート層は、化学気相堆積（ＣＶＤ）法を用いて形成される。
図４は、第２防食層を形成するために用いられる装置の概略断面図であり、放電用電源が高周波電源であるプラズマＣＶＤ装置を示す。プラズマＣＶＤ装置１は、基板ホルダを兼ねる電極板２を下部に設置した真空容器３を有しており、この電極板２上に第１防食層が形成されたコア構造体４が載置される。電極板２には、高周波（ＲＦ）電源５とブロッキングコンデンサー６が接続されている。
【００４９】
真空容器３には、原料ガスである炭素を含有するガス[アセチレンなどのＣ系ガス]またはシリコン及び炭素を含有するガス[テトラメチルシラン（ＴＭＳ）などＳｉ−Ｃ系ガス]とボンバード処理用ガス（Ａｒなど不活性ガス）が導入されるガス導入ライン７と、排気系（図示せず）が接続されている排気口８が設けられている。ガス導入ライン７には、原料ガス供給装置９とボンバードガス供給装置１０が各マスフローコントローラ１１、１２を介して接続されている。真空容器３は接地されている。
【００５０】
電極板２上に第１防食層が形成されたコア構造体４を載置して、真空容器３内を排気系（図示せず）によって排気口８から排気して所定の圧力に調整する。原料ガス供給装置９から原料ガスであるＣ系ガス（例えば、アセチレン）またはＳｉ−Ｃ系ガス（例えばテトラメチルシラン）を供給して、マスフローコントローラ１１で流量を調整して真空容器３内に導入する。この際、高周波電源５から電極板２に高周波（ＲＦ）を印加して、真空容器３内に導入されたＣ系ガスまたはＳｉ−Ｃ系ガスをプラズマ化する。
【００５１】
この際、第１防食層が形成されたコア構造体４が載置されている電極板２にセルフバイアスがかかることによって、プラズマ中のプラスイオンがコア構造体４に引き付けられ、コア構造体４の表面に局所的に緻密なダイヤモンド状薄膜またはシリコン含有ダイヤモンド状薄膜が成膜される。
【００５２】
具体的には、基材を載置したチャンバ内に、原料ガスとして炭素を含むＣ系ガスまたはシリコン及び炭素を含むＳｉ−Ｃ系ガスを、流量が５０〜２５０ｃｍ3／分（但し１気圧、０℃）、好ましくは、１００〜２００ｓｃｃｍで、圧力が１〜５Ｐａとなるように導入し、ＲＦ電極に１００〜５００Ｗの高周波電力を印加する。これにより、ダイヤモンドライクカーボンコート層（ＤＬＣ層）またはシリコン含有ダイヤモンドライクカーボンコート層（Ｓｉ−ＤＬＣ層）を形成することが好ましい。
炭素を含むＣ系ガスとして、例えば、アセチレン、メタンなどを主成分とするガス、シリコン及び炭素を含むＳｉ−Ｃ系ガスとしては、例えば、モノメチルシラン、トリエチルシラン、テトラメチルシランなどを主成分とするガスが用いられる。また、Ｓｉ−Ｃ系の原料ガスとして、少なくともシリコンを含む１種類以上のシリコン系ガスと少なくとも炭素を含有する１種類以上の炭素ガス（アルカン等）を混合して用いてもよい。
【００５３】
このように、プラズマＣＶＤ法によって原料ガスであるＣ系ガス（例えばアセチレン）、Ｓｉ−Ｃ系ガス（例えばテトラメチルシラン）をイオン化して、コア構造体４の表面にＤＬＣ膜またはシリコン含有ＤＬＣ膜を成膜することによって、第１防食層上に第２防食層が形成されたコア構造体（生体吸収性ステント）を得ることができる。
【００５４】
（第２防食層の構成・層厚）
本発明において、第１防食層上にダイヤモンドライクカーボンコート層またはシリコン含有ダイヤモンドライクカーボンコート層からなる第２防食層を形成することにより、生体吸収性を阻害することなく、Ｍｇ合金の耐食性を大幅に向上することができる。第２防食層の厚さは１０ｎｍ〜５μｍ、好ましくは、２０ｎｍ〜２μｍ、さらに好ましくは、２０ｎｍ〜５００ｎｍであるのが好ましい。厚さが薄すぎると、防食効果が不十分となる傾向にあり、厚すぎると生体吸収性を阻害する傾向となる。
【００５５】
（生分解性樹脂層）
本発明のステントは、第２防食層上の表面全域あるいは一部に、生分解性ポリマーと血管内膜肥厚抑制剤からなる被覆層が形成されるのが好ましい。生分解性ポリマーとしては、ポリエステル等が挙げられ、例えば、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸（ＰＤＬＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ乳酸−ε−カプロラクトン（ＰＬＣＬ）、ポリグリコール酸−ε−カプロラクトン（ＰＧＣＬ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸などを挙げることができる。
【００５６】
（血管内膜肥厚抑制剤）
血管内膜肥厚抑制剤としては、シロリムス、エベロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、パクリタクセル等が挙げられる。
【００５７】
(ステントの性能)
第1および第２防食層が形成されたステントでは、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）ならびにブタの冠動脈中におけるラディアルフォースの経時的な低下が、本発明に該当しないステントあるいは防食層を有しないステント（コア構造体単体）と比較して有意に抑制される。
【マグネシウム合金の製造例】
【００５８】
［マグネシウム合金の調製］
Ｍｇ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｚｒの高純度地金を材料として準備した。これらをそれぞれ表１に記載の成分濃度となるように秤量して坩堝に投入し、７３０℃で溶融し、撹拌したメルトを鋳造し、鋳塊とし、主成分の配合割合を本発明の範囲内とした製造例１、製造例２のマグネシウム合金を得た。使用した原料には、希土類元素やアルミニウムは、不可避的不純物としても含まれていない。マグネシウム地金には、不純物Ｃｕ濃度の低い、純度９９．９９％のものを用い、また溶湯から鉄、ニッケルを除去するための脱鉄処理を炉内で行った。このようにして得られた試料について、ＩＣＰ発光分光分析計（ＡＧＩＬＥＮＴ製、ＡＧＩＬＥＮＴ  ７２０  ＩＣＰ−ＯＥＳ）を使用し、不純物濃度を測定した。製造例１と製造例２の成分を表１に示す。Ｆｅ、Ｎｉ、Ｃｕの濃度はいずれも８ｐｐｍ以下（Ｎｉ，Ｃｕについては３ｐｐｍ以下）で、Ａｌおよび希土類元素は検出されず、Ｃｏも検出限界以下であった。不純物濃度の総量は１１ｐｐｍまたは１２ｐｐｍである。
【表１】
2020158761.tif 000003
【００５９】
［機械的特性の測定］
製造例の各合金について、熱間押出し加工にて丸棒材を作製し、ＪＩＳＺ２２４１に従い引張強度、耐力、および破断伸びを測定した。その結果を表２に示す。
【表２】
2020158761.tif 000004
【実施例】
【００６０】
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。なお、本発明は下記の実施例に限定されない。【００６１】
（耐食性評価方法）
本試験では、後述の実施例・比較例に従って得たサンプルを、３７℃の血漿模擬溶液（ＥＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中で内径３ｍｍに拡張した後、３７℃・５％ＣＯ２雰囲気下、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。浸漬２８日後、抽出したサンプルのラディアルフォースを測定した（ｎ＝４）。また、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびクロム酸で超音波洗浄し、コーティングポリマーおよび水酸化マグネシウム等の腐食生成物を完全に除去し、コア構造体の重量変化を評価した（ｎ＝５）。尚、ラディアルフォース測定には、ＲＸ５５０／６５０（Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社）を用いた。【００６２】
[実施例１]
製造例１により形成されたマグネシウム合金から形成されたステント骨格を有するコア構造体を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水・アセトンで十分に超音波洗浄した後に、減圧下６０℃において２４時間乾燥し、第１防食層（厚み１μｍ）が形成されたコア構造体を得た。この構造体に厚み５０ｎｍのダイヤモンドライクカーボンコート層を形成し、第２防食層が形成された。得られた構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングし、図1に示すステントサンプルを得た。【００６３】
[比較例１]
上記ステント骨格を有するコア構造体（未フッ化処理）の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングしてステントサンプルとした。【００６４】
[比較例２]
上記ステント骨格を有するコア構造体を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水・アセトンで十分に超音波洗浄した後に、減圧下６０℃において２４時間乾燥し、第１防食層（厚み１μｍ）が形成されたコア構造体を得た。得られた構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングしてサンプルを得た。【００６５】
【表３】
2020158761.tif 000005
【００６６】
（浸漬前後のコア構造体の重量変化）
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬２８日後のコア構造体の重量を測定した。浸漬前のコア構造体の重量を基に、浸漬後の重量残存率を算出した結果を表４に示す。なお、浸漬前のコア構造体の重量は、６．１３ｍｇであった。【００６７】
【表４】
2020158761.tif 000006
【００６８】
（浸漬２８日後における重量変化の相対評価）
防食層を有さない比較サンプル（比較例１）と比べて、第１防食層としてフッ化マグネシウム層を有したサンプル（比較例２）の方が、重量残存率が高かった。また、第１防食層に加えて、第２防食層としてダイヤモンドライクカーボンコート層を形成したサンプル（実施例１）において、更なる重量残存率の増加が認められ、実施例１＞比較例２＞比較例１の順に重量残存率が高くなった。【００６９】
（浸漬前後のコア構造体のラディアルフォース変化）
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬２８日後のコア構造体のラディアルフォースを測定した。浸漬前のコア構造体のラディアルフォースを基に、浸漬後のラディアルフォース残存率を算出した結果を表５に示す。尚、浸漬前のコア構造体のラディアルフォースは、６５．４Ｎ／ｍｍであった。【００７０】
【表５】
2020158761.tif 000007
【００７１】
（浸漬２８日後におけるラディアルフォース変化の相対評価）
第１防食層としてフッ化マグネシウム層を、第２防食層としてダイヤモンドライクカーボンコート層を有するサンプル（実施例１）において最も高いラディアルフォース残存率を確認した。次いで、第１防食層にフッ化マグネシウム層を有したサンプル（比較例２）の残存率が高く、上記重量残存率と同様、実施例１＞比較例２＞比較例１の順となった。このことから、防食層を２層とすることで、腐食が抑制されることが明らかとなった。【００７２】
[実施例２]
製造例１により製造されたマグネシウム合金から形成されたステント骨格を有するコア構造体を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水・アセトンで十分に超音波洗浄した後に、減圧下６０℃において２４時間乾燥し、第１防食層（厚み１μｍ）が形成されたコア構造体を得た。この構造体を図４に示すプラズマＣＶＤ装置に配置し、図４に示す装置を用いて原料ガスとしてテトラメチルシランを導入して、この構造体に厚み５０ｎｍのシリコン含有ダイヤモンドライクカーボンコート層を形成し、第２防食層が形成された。得られた構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングし、図1に示すステントサンプルを得た。【００７３】
[比較例３]
上記ステント骨格を有するコア構造体（未フッ化処理）の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングしてステントサンプルとした。【００７４】
[比較例４]
上記ステント骨格を有するコア構造体を、２７Ｍフッ化水素酸水溶液２ｍＬ中、１００ｒｐｍで浸漬・振盪した。２４時間後に抽出したステントを、水・アセトンで十分に超音波洗浄した後に、減圧下６０℃において２４時間乾燥し、第１防食層（厚み１μｍ）が形成されたコア構造体を得た。得られた構造体の表面に、第１被覆層として第１ポリマーＰＣＬ４００μｇ、第２被覆層として第２ポリマーＰＤＬＬＡ１５０μｇおよびシロリムス１００μｇをスプレーコーティングしてサンプルを得た。【００７５】
【表６】
2020158761.tif 000008
【００７６】
（浸漬前後のコア構造体の重量変化）
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬２８日後のコア構造体の重量を測定した。浸漬前のコア構造体の重量を基に、浸漬後の重量残存率を算出した結果を表７に示す。なお、浸漬前のコア構造体の重量は、６．１３ｍｇであった。【００７７】
【表７】
2020158761.tif 000009
【００７８】
（浸漬２８日後における重量変化の相対評価）
防食層を有さない比較サンプル（比較例３）と比べて、第１防食層としてフッ化マグネシウム層を有したサンプル（比較例４）の方が、重量残存率が高かった。また、第１防食層に加えて、第２防食層としてシリコン含有ダイヤモンドライクカーボンコート層を形成したサンプル（実施例２）において、更なる重量残存率の増加が認められ、実施例２＞比較例４＞比較例３の順に重量残存率が高くなった。【００７９】
（浸漬前後のコア構造体のラディアルフォース変化）
血漿模擬溶液浸漬前ならびに浸漬２８日後のコア構造体のラディアルフォースを測定した。浸漬前のコア構造体のラディアルフォースを基に、浸漬後のラディアルフォース残存率を算出した結果を表８に示す。尚、浸漬前のコア構造体のラディアルフォースは、６５．４Ｎ／ｍｍであった。【００８０】
【表８】
2020158761.tif 000010
【００８１】
（浸漬２８日後におけるラディアルフォース変化の相対評価）
第１防食層としてフッ化マグネシウム層を、第２防食層としてシリコン含有ダイヤモンドライクカーボンコート層を有するサンプル（実施例２）において最も高いラディアルフォース残存率を確認した。次いで、第１防食層にフッ化マグネシウム層を有したサンプル（比較例４）の残存率が高く、上記重量残存率と同様、実施例２＞比較例４＞比較例３の順となった。このことから、防食層を２層とすることで、腐食が抑制されることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明は、コア構造体の加速的な腐食に伴い機械的強度の低下を遅延させるに有効な第１防食層および第２防食層を有するステントを提供することにより、医療技術発展に貢献するので、産業上の利用可能性は極めて大きい。【００８３】
以上のとおり、図面を参照しながら好適な実施例を説明したが、当業者であれば、本件明細書及び図面を見て、自明な範囲内で種々の変更および修正を容易に想定するであろう。したがって、そのような変更および修正は、請求の範囲から発明の範囲内の物と解釈される。
【符号の説明】
【００８４】
a  コア構造体（Ｍｇ合金）
b  第１防食層（フッ化マグネシウム層）
c  第２防食層（ＤＬＣ層またはＳｉ−ＤＬＣ層）
d  生分解性樹脂層
e  生分解性樹脂層（薬剤含有）
１    第２防食層形成装置
２    電極板
３    真空容器
４    第１防食層が形成されたコア構造体
５    ＲＦ（高周波）電源
６    ブロッキングコンデンサー
７    ガス導入ライン
８    排気口
９    原料ガス供給装置
１０  ボンバードガス供給装置
１１  マスフローコントローラ
１２  マスフローコントローラ
【図１】
2020158761.tif 000011
【図２】
2020158761.tif 000012
【図３】
2020158761.tif 000013
【図４】
2020158761.tif 000014
【国際調査報告】
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