(57)【要約】  本発明の課題は、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩を含有する医薬組成物を安定に保存できる包装体を提供することである。本発明によれば、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩を含有する医薬組成物を、ゼオライトと共に包装してなることを特徴とする包装体及び医薬組成物の安定化方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩を含有する医薬組成物を、ゼオライトと共に包装してなることを特徴とする包装体。
【請求項２】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩を含有する医薬組成物を、ゼオライトと共に包装することを特徴とする、医薬組成物の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミド（以下、化合物Ａとする）のコハク酸塩を含有する医薬組成物を安定に保存する包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａは、ＦＬＴ３阻害作用を有し、急性骨髄性白血病などの血液癌に強力な効果を有する医療上、有用な化合物である（特許文献１）。医療現場では有効性が高く、かつ、安定な医薬品が待ち望まれており、経口剤、注射剤、軟膏剤及び坐剤等の広範囲な投与剤形での臨床的応用が期待されている。
一方、在宅医療が進み、セルフメディケーションが推進されている現在、薬物療法において服薬アドヒアランスの維持は重要な課題である。在宅医療において最も汎用される剤形は経口剤である（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際特許公開第２０１５／０５６６８３号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】医療薬学、第３４巻、第３号、第２８９〜２９６頁、２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
一般的な製造方法で製造した、化合物Ａのコハク酸塩を含有する医薬組成物は、化合物Ａのコハク酸塩に比較し、経時的に類縁物質が著しく増加し、安定性が大幅に低下した。化合物Ａのコハク酸塩を含有する医薬組成物を安定に保存できる包装体が強く要望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、水分をほとんど含まず、吸湿性のない医薬品添加物を加えた医薬組成物であっても、水分を多く含み、かつ、吸湿性のある医薬品添加物を配合した医薬組成物と同様に安定性が低下すること、また、シリカゲルや乾燥機能付脱酸素剤を加えた包装体であって類縁物質が増加し、十分な安定性が得られず、水分を除去するだけでは安定性が改善しないことを見出した。
さらに、化合物Ａのコハク酸塩を含有する医薬組成物をゼオライトと共に包装してなる包装体が、類縁物質の増加を抑制できることを見出した。
本発明は、化合物Ａのコハク酸塩を含有する医薬組成物を安定に保存できる包装体及び安定化方法を提供するものである。【０００７】
本発明は、以下を提供する。
＜１＞（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩を含有する医薬組成物を、ゼオライトと共に包装してなることを特徴とする包装体。
＜２＞（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩を含有する医薬組成物を、ゼオライトと共に包装することを特徴とする、医薬組成物の安定化方法。【０００８】
本発明はさらに、以下を提供する。
＜３＞医薬組成物が、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩ならびにセルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する医薬組成物である、＜１＞記載の包装体。
＜４＞セルロース類が、結晶セルロース、糖類が乳糖、糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである＜３＞記載の医薬組成物である＜１＞記載の包装体。
＜５＞医薬組成物が、さらに滑沢剤を含有する＜３＞又は＜４＞記載の医薬組成物である＜１＞記載の包装体。
＜６＞滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである＜５＞記載の医薬組成物である＜１＞記載の包装体。
＜７＞乾式造粒法により製造される＜３＞〜＜６＞のいずれか一つに記載の医薬組成物である＜１＞記載の包装体。
＜８＞医薬組成物が、硬カプセルである＜３＞〜＜７＞のいずれか一項に記載の医薬組成物である、＜１＞記載の包装体。【０００９】
本発明はさらに、以下を提供する。
＜９＞医薬組成物が、（（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（（５−（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）−４−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−ペンチン−１−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチル−２−ブテンアミドのコハク酸塩ならびにセルロース類、糖類及び糖アルコールからなる群より少なくとも１種以上を含有する医薬組成物である、＜２＞記載の医薬組成物の安定化方法。
＜１０＞セルロース類が、結晶セルロース、糖類が乳糖、糖アルコールがエリスリトール又はマンニトールである＜９＞記載の医薬組成物である＜２＞記載の医薬組成物の安定化方法。
＜１１＞医薬組成物が、さらに滑沢剤を含有する＜９＞又は＜１０＞記載の医薬組成物である＜２＞記載の医薬組成物の安定化方法。
＜１２＞滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムである＜１１＞記載の医薬組成物である＜２＞記載の医薬組成物の安定化方法。
＜１３＞乾式造粒法により製造される＜９＞〜＜１２＞のいずれか一つに記載の医薬組成物である＜２＞記載の医薬組成物の安定化方法。
＜１４＞医薬組成物が、硬カプセルである＜９＞〜＜１３＞のいずれか一項に記載の医薬組成物である、＜２＞記載の医薬組成物の安定化方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の化合物Ａのコハク酸塩を含有する医薬組成物をゼオライトと共に包装した包装体は、類縁物質の増加を抑制し、安定性に優れた医薬組成物の包装体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明について以下に詳述する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。本発明において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。さらに、本発明において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
【００１２】
本発明に使用される化合物Ａのコハク酸塩は、たとえば、特許文献１に記載された方法により製造することができる。
【００１３】
本発明の包装体は、化合物Ａを含む医薬組成物をゼオライトと共に同一の包装容器に封入した包装体である。
本発明の包装体は、化合物Ａを含む医薬組成物及びゼオライトを同一の包装容器に封入することで製造することができる。
化合物Ａを含む医薬組成物は、直接、包装容器に封入してもよく、一旦、別の包装を行った後、包装容器に封入してもよい。たとえば、化合物Ａを含む医薬組成物をＰＴＰ包装シートに加工した製剤を包装容器に封入してもよい。
ゼオライトは、直接、包装容器に封入してもよく、包装容器の一部に装着してもよい。たとえば、包装容器が、瓶の場合、キャップの裏側に部材を設置し、その中に装着してもよい。
ゼオライトは、そのまま使用してもよく、不織布などで一包化したものを使用してもよく、シート状に加工したものを使用してもよく、板状成型品及び錠剤に加工したものを使用してもよい。
【００１４】
本発明で用いられるゼオライトとしては、合成ゼオライト及び天然ゼオライトなどが挙げられ、好ましくは、合成ゼオライトが挙げられる。
ゼオライトの結晶構造としては、Ａ型、Ｘ型、フェリエライト、ＭＣＭ−２２、ＺＳＭ−５、モルデナイト、Ｌ型、Ｙ型及びベータ型などが挙げられ、好ましくは、Ａ型及びＸ型が挙げられる。Ａ型としては、たとえば、ゼオラムＡ−３、Ａ−４及びＡ−５（東ソー）などが挙げられ、Ｘ型としては、たとえば、ゼオラムＦ−９（東ソー）などが挙げられる。
ゼオライトの形状としては、ビーズ、ペレット及び粉末などが挙げられる。
ゼオライトの使用量は、特に限定されないが、たとえば、内容積100mLのガラス瓶の場合、ゼオライトの使用量は、1〜50gであればよく、1〜30gが好ましく、5〜15gがより好ましい。
【００１５】
包装容器としては、医薬組成物を封入した場合に閉塞性が維持できるものであれば、特に限定されないが、たとえば、光、水分及び酸素が非透過性又は難透過性の容器であればよい。
光、水分及び酸素が非透過性の容器としては、たとえば、ガラス瓶、アルミ缶、アルミ包装、金属を表面にコーティングしたプラスチック製の袋及び金属を表面にコーティングしたプラスチック製の瓶などが挙げられる。
光、水分及び酸素が難透過性の容器としては、ポリエチレン瓶及びプラスチック製の包装容器などが挙げられる。
【００１６】
本発明で用いられる化合物Ａを含む医薬組成物は、化合物Ａを含む医薬組成物が挙げられる。
医薬組成物としては、特に限定されないが、たとえば、錠剤、硬カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、速崩壊錠剤、用時溶解型製剤、ドライシロップ及び粉体製剤などが挙げられ、好ましくは、硬カプセル剤及び錠剤が挙げられ、より好ましくは、硬カプセル剤が挙げられる。
硬カプセルは、たとえば、ゼラチン、ヒプロメロース又はプルランなどを原料として製造されたカプセルが挙げられ、好ましくは、ヒプロメロースで製造されたカプセルが挙げられる。たとえば、Ｖｃａｐｓ  Ｐｌｕｓ（カプスゲル）、クオリーＶ（クオリカプス）が挙げられる。硬カプセル剤の大きさは、０号〜４号が好ましく、２〜４号がより好ましい。
【００１７】
本発明で用いられる化合物Ａを含む医薬組成物には、必要に応じ、賦形剤を加えることができる。
賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト及びソルビトールなどの糖アルコール；白糖、乳糖、麦芽糖、トレハロース水和物及びブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロース及び微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプン及びアルファー化デンプンなどのでんぷん類が挙げられる。
これらの賦形剤は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて添加してもよい。
好ましい賦形剤としては、糖類、糖アルコール及びセルロース類が挙げられる。
糖類は、乳糖が好ましく、糖アルコールは、マンニトール又はエリスリトールが好ましく、エリスリトールがより好ましい。セルロース類は、結晶セルロースが好ましい。
賦形剤の添加量は特に限定されず、剤型に応じた量を添加すればよい。
【００１８】
本発明で用いられる化合物Ａを含む医薬組成物においては、本発明の効果を害さない範囲で、製剤的に許容される製剤助剤を使用することができる。
製剤助剤としては、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤及び可塑剤が挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び部分α化デンプンが挙げられる。好ましくは、クロスポビドンが挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム及びメチルセルロース、ヒプロメロース及びポリビニルアルコールが挙げられる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸及びショ糖脂肪酸エステルが挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウム及び硬化油が挙げられ、より好ましくは、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられ、さらに好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチン及びアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色１０２号、食用黄色４号及び食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油及びパインオイルなどの精油；オレンジエッセンス及びペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバー及びフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロン及びオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチン及びプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種又は二種以上を組み合わせて用いてもよい。
配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
【００１９】
本発明で用いられる化合物Ａを含む医薬組成物の製造方法は、特に限定されないが、たとえば、化合物Ａのコハク酸塩に賦形剤及び／又は製剤助剤を混合し、造粒し、得られた造粒物を常法により製剤化する方法などが挙げられる。
たとえば、医薬組成物が硬カプセル剤又は錠剤の場合、原料の混合物を造粒し、得られた造粒物を硬カプセルに充填又は打錠すればよい。
より具体的には、たとえば、以下の方法が挙げられる。
（１）化合物Ａのコハク酸塩及び賦形剤、崩壊剤及び滑沢剤の一種以上の添加物を加え、混合し、混合末を製造し、得られた混合末を乾式造粒法で圧縮し、圧縮成形物を製造し、得られた圧縮成形物を破砕整粒して造粒物を得る。
（２）得られた造粒物に賦形剤及び／又は製剤助剤などを加えて混合し、混合末を得る。
（３−１）得られた混合末を打錠することにより素錠を得る。さらに、得られた素錠は、フィルムコーティングしてもよい。
（３−２）得られた造粒物を硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得る。
造粒方法としては、たとえば、湿式造粒法、乾式造粒法及び溶融造粒法などが挙げられ、好ましくは、湿式造粒法及び乾式造粒法が挙げられ、より好ましくは、乾式造粒法が挙げられる。
湿式造粒法としては、流動層造粒法、湿式破砕造粒法、回転造粒法、スプレードライ造粒法及び押出造粒法などが挙げられ、好ましくは、流動層造粒法及び湿式破砕造粒法が挙げられ、より好ましくは流動層造粒法が挙げられる。
乾式造粒法としては、たとえば、コンパクティング法、スラッギング法及びブリケッテイング法などが挙げられ、好ましくは、コンパクティング法が挙げられる。コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを使用する方法が挙げられる。ローラーコンパクターを使用する場合、製造時の圧力としては、使用する機種により異なるが、ＴＦ−ＬＡＢＯ（フロイント産業製）を用いる場合、３〜１２MPaが好ましい。
【００２０】
本発明の包装体は、６０℃で１ヵ月間保管したときの類縁物質が、１．２％以下がである包装体が好ましく、０．８％以下である包装体がより好ましく、０．６％以下である包装体がよりさらに好ましく、０．４％以下である包装体が最も好ましい。
【００２１】
類縁物質の測定方法は、常法によって実施すればよいが、たとえば、高速液体クロマトグラフィ（以下、ＨＰＬＣとする）による以下の方法が挙げられる。
（１）標準溶液の作製
化合物Ａのコハク酸塩約25 mgを精密に量り、水、アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸を800：200：1で混和した溶解溶媒を加え、超音波を照射して溶解し、正確に50 mLとする。この液1 mLを正確に量り、溶解溶媒を加え、正確に100 mLとする。 
（２）試料溶液の作製
化合物Ａのコハク酸塩約25 mgに相当する試料を精密に量り、溶解溶媒を加え、超音波を照射して溶解し、正確に50 mLとする（0.5mg/mL）。 
（３）測定
標準溶液及び試料溶液をそれぞれ5μLを正確に秤取し、ＨＰＬＣへ注入し、以下の条件で測定を行う。
＜測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：300nm）
カラム：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ  Ｃｏｒｅ  Ｃ１８、3.0mmφ×150mm、粒子径2.7μm
カラム温度：40℃
サンプル温度：5℃付近の一定温度
移動相A：水／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相B：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相の送液：移動相A及び移動相Bの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
【表１】
2020090969.tif 000002
流速：0.45 mL/min
＜計算式＞
個々の類縁物質量（%）Qi＝（WS／WT）×（Ai／AS)×1／100×100
WS：化合物Ａのコハク酸塩の秤取量（mg）
WT：試料の秤取量（mg）
Ai：試料溶液の個々の類縁物質のピーク面積
AS：標準溶液の平均ピーク面積
1／100：希釈補正係数
【００２２】
なお、試料溶液の濃度（0.5mg/mL）は、溶液濃度対ＨＰＬＣ面積％の検量線において、直線性が成り立つ範囲内の濃度であり、各々の類縁物質量（％）及びＨＰＬＣの測定における各々の類縁物質の面積％は、同等の値を示す。よって、各ピークの面積を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質量を計算することができる。
たとえば、試料溶液のみを調製してＨＰＬＣに注入し、類縁物質（リテンションタイム：７２分）の面積％を自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質の質量を計算することにより、類縁物質の質量（％）と同等の値を得ることができる。
【実施例】
【００２３】
本発明の有用性を実施例及び比較例で説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、実施例及び比較例において卓上型Ｖ型混合機は、筒井理化学器械社製のＶＭ−２を；
乾式造粒機は、フロイント産業社製のＴＦ−ＬＡＢＯを；
ステアリン酸マグネシウムは、メルク製のパーテックＴＭ ＬＵＢ ＭＳＴを；
硬カプセルは、カプスゲル製のＶｃａｐｓ  Ｐｌｕｓを使用した。【００２４】
実施例１
（１）硬カプセル剤の製造
化合物Ａのコハク酸塩15g、エリスリトール（エリスリトールＴ微粉、三菱化学フーズ製）16.4g及びステアリン酸マグネシウム0.32gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2％となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末193.8mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
（２）包装体の製造
（１）で得られた硬カプセル剤15個とゼオライト（ゼオラムＦ−９（東ソー製）10gの不織布包装品）1個を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、包装体を得た。【００２５】
実施例２
（１）硬カプセル剤の製造
化合物Ａのコハク酸塩15g、結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００、旭化成製）8.2g及びステアリン酸マグネシウム0.46gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2％となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末144.6mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
（２）包装体の製造
（１）で得られた硬カプセル剤15個とゼオライト（ゼオラムＦ−９（東ソー製）10gの不織布包装品）１個を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、包装体を得た。【００２６】
実施例３
（１）硬カプセル剤の製造
化合物Ａのコハク酸塩20g、結晶セルロース（ＫＧ−１０００、旭化成製）21.9g及びステアリン酸マグネシウム1.3gを１８メッシュの篩で篩過した後、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末を乾式造粒機で圧縮し、圧縮成形物を得た。得られた圧縮成形物を乾式造粒機付属のオシレーター１６メッシュで破砕整粒し、造粒物を得た。得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを全体量の0.2％となるように添加し、卓上型Ｖ型混合機で30分間混合した。得られた混合末197.8mgを３号の硬カプセルに充填し、硬カプセル剤を得た。
（２）包装体の製造
（１）で得られた硬カプセル剤15個とゼオライト（ゼオラムＦ−９（東ソー製）10g不織布包装品）１個を内容積100mLのガラス瓶に入れて閉栓し、包装体を得た。【００２７】
比較例１
実施例１（１）で得られた硬カプセル剤15個を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、包装体を得た。【００２８】
比較例２
実施例２（１）で得られた硬カプセル剤15個を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、包装体を得た。【００２９】
比較例３
実施例３（１）で得られた硬カプセル剤15個を内容積100mLのガラス瓶に入れて閉栓し、包装体を得た。【００３０】
比較例４
実施例３（１）で得られた硬カプセル剤15個及びシリカゲル（ＳＢ2g（丸谷化工製）不織布包装品）を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、包装体を得た。【００３１】
比較例５
実施例３（１）で得られた硬カプセル剤15個及び乾燥機能付脱酸素剤（ファーマキープＫＤ−２０、三菱ガス化学製）1個を内容積50mLのガラス瓶に入れて閉栓し、包装体を得た。【００３２】
試験例１
実施例１〜３及び比較例１〜５で得られた包装体を60℃で１ヶ月間保存した。保存後の類縁物質（リテンションタイム：72分）の量をＨＰＬＣで測定した。ＨＰＬＣの測定は、以下の条件で行った。なお、ピーク面積は、自動積分法により測定し、面積百分率法により類縁物質量を計算した。
（測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：300nm）
カラム：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ  Ｃｏｒｅ  Ｃ１８、3.0mmφ×150mm、粒子径2.7μm
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：水／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相Ｂ：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝1000／1
移動相の送液時の混合比：移動相A及び移動相Bの混合比を表２の通り、設定した。濃度勾配は、直線的な勾配を設定した。
【表２】
2020090969.tif 000003
注入量：5μL（0.5mg/mLとなるよう調製した試料溶液を注入した）
流速：0.45mL/min
結果を表３、表４及び表５に示す。【００３３】
【表３】
2020090969.tif 000004
【００３４】
【表４】
2020090969.tif 000005
【００３５】
【表５】
2020090969.tif 000006
【００３６】
ゼオライトと共に包装した包装体は、比較例に比較し、類縁物質の増加を大きく抑制し、安定であった。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の包装体は、類縁物質の増加を抑制し、安定性に優れた医薬組成物の包装体として有用である。
【国際調査報告】
2020090969.tif 000007
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