(57)【要約】  酸化ランタンと塩酸等のランタンの可溶性塩を与える酸とを反応させて得られる水溶液に、炭酸ナトリウム等の炭酸塩を加えて水溶液のｐＨを２．９〜４．５とし、生成する固体分を除去し、得られた液体分に炭酸塩を加えてｐＨを５．５〜７とすることにより、元素不純物含量が少ない高純度の炭酸ランタン水和物を製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程１：酸化ランタンとランタンの可溶性塩を与える酸とを反応させて得られる水溶液に炭酸塩を加えて水溶液のｐＨを２．９〜４．５とし、生成する固体分を除去する工程、及び
工程２：工程１で得られた液体分に炭酸塩を加えてｐＨを５．５〜７とする工程
を含む炭酸ランタン水和物の製造方法。
【請求項２】
工程１及び工程２の炭酸塩が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム又は炭酸水素アンモニウムである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程１及び工程２の炭酸塩が炭酸ナトリウムである請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程１の可溶性塩を与える酸が塩酸、硝酸又は硫酸である請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
工程１におけるランタンの可溶性塩を与える酸が塩酸である請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項６】
工程１：酸化ランタンと塩酸とを反応させて得られる水溶液に炭酸ナトリウムを加えて水溶液のｐＨを３．２〜４．２とし、生成する固体分を除去する工程、及び
工程２：工程１で得られた液体分に炭酸ナトリウムを加えてｐＨを５．５〜７とする工程
を含む請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は炭酸ランタン水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
炭酸ランタン水和物は慢性腎不全患者における高リン血症治療剤として用いられる。炭酸ランタン３〜６水和物は、ランタンの可溶性塩を与える酸と酸化ランタンを反応させ、得られた炭酸ランタン８水和物の湿ケーキを乾燥させることにより製造できることが知られている。（特許文献１）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＵＳ５９６８９７６
【発明の概要】
【０００４】
炭酸ランタン水和物を医薬用途として用いる場合、元素不純物量を許容レベルに管理する必要がある。原料の酸化ランタンは鉛、ヒ素、バナジウムなどの元素不純物を含むことから、例えば、炭酸ランタン水和物に関するＩＣＨ（医薬品規制調和国際会議）のガイドラインに従った鉛は０．５ｐｐｍ以下、ヒ素は１．５ｐｐｍ以下、バナジウムは１０ｐｐｍ以下という基準を充たす高純度の炭酸ランタン水和物を製造するための方法が求められている。
【０００５】
本発明は、酸化ランタンと酸とを反応させた後に炭酸塩を加えて元素不純物を含む炭酸ランタンを析出させ、不純物を含む固体分を除去した後、再度、炭酸塩を加えて高純度の炭酸ランタン水和物を製造する方法である。
【０００６】
本発明によれば、酸化ランタンとランタンの可溶性塩を与える酸とを反応させて得られる水溶液に炭酸塩を加えて水溶液のｐＨを２．９〜４．５とし、生成する固体分を除去し、液体分に炭酸塩を加えてｐＨを５．５〜７とすることにより、炭酸ランタン水和物が得られる。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、本発明の方法を詳述する。
第一の工程は、酸化ランタンとランタンの可溶性塩を与える酸とを反応させて得られる水溶液に炭酸塩を加え、生成する固体分を除去する工程である。
【０００８】
ランタンの可溶性塩を与える酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸が挙げられ、通常塩酸が用いられる。酸の使用量は、一般に酸化ランタン１モルに対して１価の酸の場合は６〜１０モル、２価の酸の場合は３〜５モルである。この反応は、通常酸化ランタンの水懸濁液に対して酸を連続的に滴下、間欠的に滴下、一挙に加えるなどの方法により行われる。
【０００９】
次に、上記で得られた水溶液に炭酸塩を加える。炭酸塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウムが挙げられ、通常炭酸ナトリウムが用いられる。炭酸塩の使用量は、一般に酸化ランタン１モルに対して炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸アンモニウムの場合は０．１〜０．７５モルであり、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸水素アンモニウムの場合は０．２〜１．５モルである。炭酸塩は水溶液の形態で滴下してもよい。上記で水溶液を得るのに要した酸が過剰量の場合はその中和に要する理論量を追加する。このようにして、水溶液のｐＨを２．９〜４．５、好ましくは３．２〜４．２とする。
【００１０】
この結果、生成した固体分は濾過、デカンテーションなどの固液分離操作により除去される。さらに、固体分を水洗し、洗浄液は濾液、上澄液などの液体分に加えて第二の工程に供するのが好ましい。固体分は炭酸ランタン水和物を主成分とし、原料の酸化ランタンに由来する元素不純物を含むものである。固体の析出を促進するために炭酸ランタン水和物の種結晶を加えたり、温度を調節したりすることができる。固体を析出させるための温度は通常１〜６５℃、好ましくは２０〜３０℃であり、この温度に、例えば５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜４時間保持する。
【００１１】
第二の工程は、第一の工程で得られた液体分、又は該液体分に洗浄液を加えた液に、場合によりランタンの可溶性塩を与える酸を加えた後、炭酸塩を加えることにより炭酸ランタン水和物を得る工程である。
ここで使用されるランタンの可溶性塩を与える酸及び炭酸塩の例は第一の工程で使用される物と同じである。
【００１２】
酸の使用量は、一般に当初の酸化ランタン１モルに対して１価の酸の場合は０〜０．７モル、２価の酸の場合は０〜０．３５モルであり、酸を連続的に滴下、間欠的に滴下、一挙に加えるなどの方法により酸が加えられる。酸を加える際の温度は、通常１〜６５℃、好ましくは２５〜５５℃である。
【００１３】
炭酸塩は液体のｐＨが５．５〜７になるまで加えられる。炭酸塩を加える際の温度は、通常１〜６５℃、好ましくは２５〜５５℃であり、一般に１時間〜１０時間、好ましくは３時間〜７時間かけて加えられる。炭酸塩は水溶液の形態で滴下してもよい。
【００１４】
炭酸塩が加えられた結果、炭酸ランタン水和物が析出するが、析出を促進するために炭酸ランタン水和物の種結晶を加えたり、温度を調節したりすることができる。固体を析出させるための温度は通常１〜６５℃、好ましくは２５〜５５℃であり、この温度に、例えば５分間〜２４時間、好ましくは３０分間〜２時間保持する。析出した炭酸ランタン水和物は濾過、デカンテーションなどの固液分離操作により得ることができる。また、必要により水洗する。水洗に用いられる水の量は、通常、当初の酸化ランタン１重量部に対して１０〜４０重量部、好ましくは２０〜３０重量部である。
【００１５】
このようにして得られる炭酸ランタン水和物は通常８水和物であり、常法により乾燥することで３〜６水和物になる。乾燥温度は通常２０〜１００℃の範囲内である。
【実施例】
【００１６】
実施例１
酸化ランタン（１重量部）に水（３重量部）を加え、４０℃に加温して３５％塩酸（酸化ランタン１モルに対して６．３モルの割合）を滴下し、塩化ランタン水溶液を得た。この間の液温は３９〜５２℃であった。得られた塩化ランタン水溶液に２５℃で１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．２２モルの割合）を４０分間かけて滴下し、ｐＨ３．０で炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。３０分間２５℃に保温後、１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．０７４モルの割合）を１０分間かけて滴下しｐＨ４．０とした。４０分間２５℃で保温した後、生成した結晶を濾過し水（１重量部）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、５０℃に昇温して３５％塩酸（酸化ランタン１モルに対して０．５２モルの割合）を加えた。１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．３１モルの割合）を５０℃で３０分かけて滴下しｐＨ２．５で炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．０４１モルの割合）を滴下後、３０分間５０℃で保温した。続いて、１６．４％炭酸ナトリウム水溶液を４時間４５分かけて滴下し、ｐＨ５．７とした。この間の液温は４９〜５０℃であった。１５分間５０℃に保温した後、３０〜３５℃まで冷却した。３０〜３５℃で２１．５時間保温後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水（２４重量部）で洗浄後、４０℃（浴温）で乾燥、次いで９０℃の減圧下で乾燥して炭酸ランタン水和物を収率９４％で得た。得られた結晶中の元素不純物量は誘導結合プラズマ質量分析法にて測定した。【００１７】
実施例２
酸化ランタン（１重量部）に水（３重量部）を加え、４０℃に加温して３５％塩酸（酸化ランタン１モルに対して６．３モルの割合）を滴下し、塩化ランタン水溶液を得た。この間の液温は３８〜５５℃であった。得られた塩化ランタン水溶液に２５℃で１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．２２モルの割合）を３０分間かけて滴下し、ｐＨ３．９で炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。３０分間２５℃に保温後、１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．２２モルの割合）を３０分間かけて滴下しｐＨ３．７とした。３０分間２５℃で保温した後、生成した結晶を濾過し水（１重量部）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、３０℃に昇温し、炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。１６．４％炭酸ナトリウム水溶液を４時間４０分かけて滴下し、ｐＨ６．２とした。３０℃で１７時間保温後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水（２４重量部）で洗浄後、４０℃（浴温）で乾燥して、炭酸ランタン水和物を収率８９％で得た。得られた結晶中の元素不純物量は誘導結合プラズマ質量分析法にて測定した。【００１８】
実施例３
酸化ランタン（１重量部）に水（３重量部）を加え、４０℃に加温して３５％塩酸（酸化ランタン１モルに対して６．３モルの割合）を滴下し、塩化ランタン水溶液を得た。この間の液温は３９〜５２℃であった。得られた塩化ランタン水溶液に２５℃で１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．２１モルの割合）を４０分間かけて滴下してｐＨ２．５として炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。さらに１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．００１３モルの割合）を滴下後、３０分間保温した。続いて、２５℃で１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．５２モルの割合）を７５分間かけて滴下しｐＨ３．７とした。４５分間２５℃で保温後、生成した結晶を濾過し水（１重量部）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、５０℃に昇温し、３５％塩酸（酸化ランタン１モルに対して０．５２モルの割合）を加えた。１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．３１モルの割合）を５０℃で４５分間かけて滴下し、ｐＨ２．５で炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．０３８モルの割合）を滴下後、４０分間５０℃で保温した。続いて、５０〜５１℃で１６．４％炭酸ナトリウム水溶液を４時間１０分かけて滴下し、ｐＨ６．０とした。２０分間５０℃で保温後、３０〜３５℃まで冷却した。１３時間３０〜３５℃で保温後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水（２４重量部）で洗浄後、４０℃（浴温）で乾燥、次いで９０℃の減圧下で乾燥して炭酸ランタン水和物を収率８０％で得た。得られた結晶中の元素不純物量は誘導結合プラズマ質量分析法にて測定した。【００１９】
参考例
酸化ランタン（１重量部）に水（３重量部）を加え、４０℃に加温して３５％塩酸（酸化ランタン１モルに対して６．３モルの割合）を滴下し、塩化ランタン水溶液を得た。この間の液温は３９〜５２℃であった。得られた塩化ランタン水溶液に３５％塩酸（酸化ランタン１モルに対して０．５２モルの割合）を加えた。続いて、２５℃で１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．４７モルの割合）を４０分かけて滴下した。ｐＨ２．８で炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．００１３モルの割合）を滴下後、３０分間２５℃で保温した。２５℃で１６．４％炭酸ナトリウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．０７４モルの割合）を１０分間かけて滴下した。３０分間２５℃で保温後、５０℃に昇温し、４９〜５０℃で１６．４％炭酸ナトリウム水溶液を４時間４０分かけて滴下し、ｐＨ５．７とした。１５分間５０℃で保温後、３０〜３５℃まで冷却した。３０〜３５℃で１７時間保温後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水（２４重量部）で洗浄後、４０℃（浴温）で乾燥、次いで９０℃の減圧下で乾燥して炭酸ランタン水和物を収率９７％で得た。得られた結晶中の元素不純物量は誘導結合プラズマ質量分析法にて測定した。【００２０】
各々の実施例及び参考例で得られた炭酸ランタン水和物及び原料の酸化ランタン中の鉛（Ｐｂ）、ヒ素（Ａｓ）及びバナジウム（Ｖ）の含量（ｐｐｍ）を表１に示す。【００２１】
表１
2020085020.tif 000002
【００２２】
実施例４
酸化ランタン（１重量部）に水（３重量部）を加え、４０℃に加温して３５％塩酸（酸化ランタン１モルに対して６．３モルの割合）を滴下し、塩化ランタン水溶液を得た。この間の液温は４０〜５０℃であった。得られた塩化ランタン水溶液に２５℃で１５．１％炭酸アンモニウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．２２モルの割合）を３０分間かけて滴下した。ｐＨ３．７で炭酸ランタン水和物の種晶を接種し、３０分保温した。１５．１％炭酸アンモニウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．５２モルの割合）を５５分かけて滴下しｐH３．６とした。４０分間２５℃で保温後、生成した結晶を濾過し水（１重量部）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、３０℃に昇温し、炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。１５．１％炭酸アンモニウム水溶液を４時間３０分かけて滴下し、ｐＨ６．０とした。１時間１０分、３０℃で保温後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水（２４重量部）で洗浄後、減圧下４０℃（浴温）で乾燥して炭酸ランタン水和物を収率８１％で得た。得られた結晶中の元素不純物量は誘導結合プラズマ質量分析法にて測定した。【００２３】
表２
2020085020.tif 000003
【００２４】
実施例５
酸化ランタン（１重量部）に水（４重量部）を加え、４０℃に加温して７０％硝酸（酸化ランタン１モルに対して６．３モルの割合）を滴下し、硝酸ランタン水溶液を得た。この間の液温は４０〜６７℃であった。得られた硝酸ランタン水溶液に２５℃で１５．１％炭酸アンモニウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．２２モルの割合）を３０分間かけて滴下した。ｐＨ３．６で炭酸ランタン水和物の種晶を接種し、３０分保温した。１５．１％炭酸アンモニウム水溶液（酸化ランタン１モルに対して０．５２モルの割合）を２５分かけて滴下しｐH３．５とした。３０分間２５℃で保温後、生成した結晶を濾過し水（１重量部）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、２７℃で炭酸ランタン水和物の種晶を接種した。１５．１％炭酸アンモニウム水溶液を３時間４５分かけて滴下し、ｐＨ６．０とした。１６時間４０分、３０℃で保温後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶を水（２４重量部）で洗浄後、減圧下４０℃（浴温）で乾燥して炭酸ランタン水和物を収率８０％で得た。得られた結晶中の元素不純物量は誘導結合プラズマ質量分析法にて測定した。【００２５】
表３
2020085020.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明の方法により、慢性腎不全患者における高リン血症治療剤として用いられる炭酸ランタン水和物を元素不純物の少ない高純度で製造することができる。
【国際調査報告】
2020085020.tif 000005
2020085020.tif 000006
2020085020.tif 000007
2020085020.tif 000008