(57)【要約】  抗がん剤の有効成分として用いることができる化合物の提供。好ましくは、DOCK1阻害作用を有し、当該作用に基づいて抗がん作用を発揮する化合物を提供する。  下式（Ａ）で示される化合物またはその塩：2020111252.tif 000165式（Ａ）中、Ｘは、炭素原子または窒素原子；Ｙは、酸素原子、ヒドロキシ基、または炭化水素基；Ｒ１及びＲ２は、異なって、水素原子又は下式（Ａ−１）で示される基：2020111252.tif 000166（式（Ａ−１）中、Ｒ６はピロリジノ基またはフェニル基、ｎ２は０または１を示す。）；Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、１，３−オキサゾール基、アルキルヒドロキシ基、水素原子、及び酸素原子；Ｒ４は、水素原子、酸素原子または水素原子が置換されていてもよい炭化水素基；Ｒ５は、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；ｎ１は０〜５の整数を意味する。）；式（Ａ）において化合物の骨格上の一本の実線は単結合、実線と点線とからなる二重線は単結合または二重結合、二本の点線は非結合または二重結合を意味する。
2020111252.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ａ）で示される化合物またはその塩：
【化１】
2020111252.tif 000150
｛式（Ａ）中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子；
Ｙは、酸素原子、ヒドロキシ基、または炭化水素基；
Ｒ１及びＲ２は、異なって、水素原子又は下式（Ａ−１）で示される基：
【化２】
2020111252.tif 000151
（式（Ａ−１）中、Ｒ６はピロリジノ基またはフェニル基、ｎ２は０または１を示す。）；
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、１，３−オキサゾール基、アルキルヒドロキシ基、水素原子、または酸素原子；
Ｒ４は、水素原子、酸素原子または水素原子が置換されていてもよい炭化水素基；
Ｒ５は、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；ｎ１は０〜５の整数を意味する。｝；
式（Ａ）において化合物の骨格上の一本の実線は単結合、実線と点線とからなる二重線は単結合または二重結合、二本の点線は非結合または二重結合を意味する。
【請求項２】
式（Ａ）中、Ｘは炭素原子；Ｙは酸素原子またはヒドロキシ基；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基｛式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ２は水素原子；Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、１，３−オキサゾール基、またはアルキルヒドロキシ基；Ｒ４は水素原子；Ｒ５はハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化チオ基；ｎ１は１〜３の整数を意味する。｝であり、
化合物の骨格上の２−３位、及び４−５位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙがヒドロキシ基である場合は単結合、Ｙが酸素原子である場合は二重結合;５−６位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である、請求項１に記載する化合物。
【請求項３】
式（Ａ）中、Ｘは炭素原子；Ｙは酸素原子；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ２は水素原子；Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）または１，３−オキサゾール基、；Ｒ４は水素原子；Ｒ５はハロゲン化アルキル基；ｎ１は１を意味する。）であり、
化合物の骨格上の２−３位、４−５位及び７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；５−６位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である、請求項１に記載する化合物。
【請求項４】
下記からなる群より選択されるいずれかの化合物、またはその塩：
（A1）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-１H-ピロール-2-カルボン酸メチル、
（A2）2-(2-アセチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン、
（A3）1-(1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)プロパン-1-オン、
（A4）N,N-ジメチル-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド、
（A5）2-(2-(オキサゾール-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン、
（A6）1-(2-ヒドロキシ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル、
（A7）2-(2-(ヒドロキシメチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール、
（A8）2-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-6-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)インドリジン-8-イルアセテート、及び
（A9）3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((フェニルスルホニル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン。
【請求項５】
下式（Ｂ）で示される化合物またはその塩：
【化３】
2020111252.tif 000152
Ｒａは、下式（Ｂ−１）〜（Ｂ−４）で示されるいずれかの基：
【化４】
2020111252.tif 000153
（式（Ｂ−２）中、Ｒｅは、同一または異なって、ハロゲン原子、トリハロアルキル基、またはトリハロアルキルチオ基；ｍ３は０〜２の整数、ｍ４は０〜５の整数を意味する）、
【化５】
2020111252.tif 000154
Ｒｂは、水素原子またはアミノ基；
Ｒｃは、水素原子またはアルキル基；
Ｒｄは、下式（Ｂ−５）で示される基：
【化６】
2020111252.tif 000155
｛式（Ｂ−５）中、Ｒｆは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基［Ｙと連結して環を形成していてもよい］であり、Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基、またはキノリル基を意味する。
【化７】
2020111252.tif 000156
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子または窒素原子であり、Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基、アルキル基、アルケニル基、またはアルキルアミノ基であり、ｍ５は１〜３の整数を意味する。）｝であるか、または、
下式（Ｂ−７）で示される基：
【化８】
2020111252.tif 000157
であり；
Ｙは酸素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基（Ｒｄが式（Ｂ−５）で示される基である場合、Ｒｆで示されるアルコキシ基と連結して環を形成していてもよい）；
ｍ１は０又は１；および
ｍ２は０又は１を意味し；
式中、点線と実線で示される二重線は、Ｙが酸素原子であるときは二重結合、Ｙがヒドロキシ基またはアルコキシ基であるときは単結合を意味する。
【請求項６】
前記式（Ｂ）中、ｍ１及びｍ２はいずれも１であり；
Ｙは酸素原子であり；
Ｒａは、下式（Ｂ−１）〜（Ｂ−４）で示されるいずれかの基： 
【化９】
2020111252.tif 000158
（式（Ｂ−２）中、Ｒｅは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、またはハロゲン化アルキルチオ基；ｍ３は０〜２の整数、ｍ４は０〜５の整数を意味する）、
【化１０】
2020111252.tif 000159
であり；
Ｒｂ及びＲｃはいずれも水素原子であり；
Ｒｄは、下式（Ｂ−５）で示される基：
【化１１】
2020111252.tif 000160
｛式（Ｂ−５）中、Ｒｆは水素原子、Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基：
【化１２】
2020111252.tif 000161
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）｝である、
請求項５に記載する化合物。
【請求項７】
前記式（Ｂ）中、ｍ１及びｍ２はいずれも０であり；
Ｒｂは、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒｃは、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒｄは、下式（Ｂ−５）で示される基：
【化１３】
2020111252.tif 000162
｛式（Ｂ−５）中、Ｒｆは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基［Ｙと連結して環を形成していてもよい］であり、Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基： 
【化１４】
2020111252.tif 000163
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子または窒素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルアミノ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）、またはキノリル基を意味する；または、
下式（Ｂ−７）で示される基：
【化１５】
2020111252.tif 000164
であり；
Ｙは酸素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基（Ｒｄが式（Ｂ−５）で示される基である場合、Ｒｆで示されるアルコキシ基と連結して環を形成していてもよい）である、
請求項５に記載する化合物。
【請求項８】
下記からなる群より選択されるいずれかの化合物、及びその塩：
（B1）5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B2）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B3）5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B4）5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B5）1-(2-オキソ-2-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2(1H)-オン、
（B6）5-((4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル)ピリジン-2(1H)-オン、及び
（B7）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン。
【請求項９】
下記からなる群より選択されるいずれかの化合物、及びその塩：
（B8）1-(2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B9）1-（（2,2-ジメチル-7-（3-（トリフルオロメチル）フェニル）-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオキシン-4-イル）メチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン、
（B10）1-(2-オキソ-2-(3'-((トリフルオロメチル)チオ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B11）3-アミノ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B12）2-ブロモ-1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン、
（B13）1-（2-（3-ヒドロキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン、
（B14）1-（2-（3-メトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル] -4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン、
（B15）4-(2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)アセチル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル-アセテート、
（B16）1-（2-（3-イソブトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H ）-オン、
（B17）1-（1-（3-（ヘキシルオキシ）-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル] -4-イル）-1-オキソオクタン-2-イル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル ）ピリジン-2（1H）-オン、
（B18）1-（2-オキソ-2-（3-フェネトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン、
（B19）1-(2-オキソ-2-(3'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B20）1-(2-(4'-(ジメチルアミノ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B21）1-(2-オキソ-2-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B22）1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-7-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、
（B23）1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-6-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン、及び
（B24）1-(2-((3S,10R,13S,17S)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載する化合物およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の化合物を有効成分とするDOCK1選択的阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれかに記載する化合物およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の化合物、及び薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
癌の治療及び／又は予防に使用される、請求項１１に記載する医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌が浸潤性または転移性の癌である、請求項１２に記載する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はDOCK1阻害化合物およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは我が国を始め先進諸国において死因の第一位を占めており、その数は年々増加の一途をたどり、現代医学が克服すべき喫緊の課題となっている。このため、日欧米の製薬企業では、新しい抗がん剤を開発するために、新しい分子標的の探索を始めとした創薬研究が盛んに行なわれている。【０００３】
DOCK1は、低分子量Gタンパク質のRacの活性化因子であり、Rac活性化を介して、細胞骨格の再編成を促進し、細胞の運動、形態変化、増殖及び分化など、様々な細胞応答を制御することが知られている(非特許文献１)。がん細胞においては、DOCK1はRac活性化を介して、浸潤端の形成やマクロピノサイトーシスを制御して、がんの浸潤転移・生存増殖に寄与する(非特許文献１〜３)。このため、DOCK1の機能を効果的に阻害する作用を有する化合物は、がん細胞の浸潤転移や生存増殖を抑制する新しいタイプの抗がん剤の有効成分としての効果が期待される。一方、免疫細胞には、DOCK1と非常によく似た構造を持つDOCKファミリー分子のDOCK2が発現しており、これが免疫細胞の遊走や抗原刺激応答に必須の役割を果たしている(非特許文献４及び５)。このため、DOCK1の機能を阻害する化合物を抗がん剤として用いるためには、DOCK2を介した免疫系への影響ができる限り小さい、すなわちDOCK1への選択性を高めた化合物の開発が必要となる。【０００４】
ところで、従来より、DOCK1は乳がんやグリオーマにおいてチロシンキナーゼ型受容体のシグナル下流で働いてがん細胞の浸潤転移を亢進し、がんの悪性化に寄与することが知られている（非特許文献１及び２）。さらに、最近の発明者らの研究により、DOCK1は変異Racを有するがんにおいても、がん細胞の浸潤転移や生存増殖に関与することが明らかとなっている（非特許文献６）。【０００５】
Rasはヒトで最初に見つかったがん遺伝子で（1982年）、H-Ras/K-Ras/N-Rasの３つのアイソフォームが存在する(非特許文献７及び８)。Ras遺伝子に変異を有するがんはヒトのがん全体の3分の１を占め、特に、膵臓がん、大腸がん、多発性骨髄腫、及び肺がんなどでは、32〜98％もの高い割合でRas遺伝子に変異が認められる(非特許文献７及び８)。また、変異Rasががんのイニシエーション（発生）からプログレッション（進行）に重要なドライバー因子となっていることも明らかとなっており、変異Rasを標的とした創薬ニーズは極めて高い。しかしながら、その発見から30年以上経た現在でも変異Rasを持つがんに対する有効な治療薬は開発されておらず、その対策は急務となっている。変異Rasを標的にした創薬が難しい理由の一つは、Rasタンパク質の構造上、低分子化合物が結合する表面構造が極めて小さく、創薬の標的として向かないことである。それに代わって、変異Rasの細胞内局在制御やシグナル伝達経路に関与する分子を標的とする創薬アプローチが有望視されている。【０００６】
なお、本発明者らは、変異Rasを有するがん細胞株である、3LLマウス肺がん細胞、DLD-1ヒト大腸がん細胞、およびHT-1080ヒト線維筋肉種細胞を用いて、DOCK1がその浸潤応答、マクロピノサイトーシス、および低栄養条件下での生存に重要であることを明らかにしている（非特許文献３）。マクロピノサイトーシスとは、細胞膜の一部が大きく湾曲して、細胞外液および外液中のタンパク質やその他の成分を細胞内に取り込む現象のことであり、これにはRac活性化を介した細胞骨格の再編成が重要である。マクロピノサイトーシスは、低栄養条件下にあるがん細胞においては、生存に必須の栄養素であるグルタミンを供給するために必要なプロセスとなっている（非特許文献９及び１０）。【０００７】
また発明者らは、以前にDOCK1選択的阻害剤として開発したTBOPP（1-(2-oxo-2-(3'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethyl)-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonyl)pyridin-2(1H)-one）が、DOCK1によるRac活性化を抑制すること、がん細胞の浸潤応答、マクロピノサイトーシス、及び低グルタミン条件下での生存をブロックすること、その一方で免疫細胞の遊走には影響しないことを示し、さらにマウスを用いた動物実験で、当該TBOPPが、がんの浸潤転移および増殖をブロックすることを実証している(非特許文献３、特許文献１)。同様に、活性型の変異Rac（P29S変異）を有するヒト（由来）のメラノーマや乳がん細胞株においても、DOCK1を遺伝的に欠損させる処理あるいはTBOPPで処理することによって、これらがん細胞株の浸潤応答およびマクロピノサイトーシスが抑制できることを明らかにしている(非特許文献６)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開公報WO1016/136985号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Genes Dev 28: 533-547 (2014)
【非特許文献２】Proc Natl Acad Sci USA 110: 7434-7439 (2013)
【非特許文献３】Cell Reports 19: 969-980 (2017)
【非特許文献４】Nature 412: 826-831 (2001)
【非特許文献５】Exp Cell Res 319: 2343-2349 (2013)
【非特許文献６】Biochem Biophys Res Commun 497: 298-304 (2018)
【非特許文献７】Cancer Research 72: 2457-2467 (2012)
【非特許文献８】Nature Reviews Drug Discovery 13:828-851 (2014)
【非特許文献９】Nature 497: 633-638 (2013)
【非特許文献１０】Cell Res 23: 982-983 (2013)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、抗がん剤の有効成分として用いることができる化合物を提供することを目的とする。好ましくは、DOCK1阻害作用を有し、当該作用に基づいて抗がん作用を発揮する化合物を提供することを目的とする。より好ましくは、DOCK1阻害作用を有し、当該作用に基づいて抗がん作用を発揮し、しかもDOCK2を介した免疫系への影響が小さい化合物、つまりDOCK1への選択性が高い化合物を提供することを目的とする。さらに好ましくは、従来よりDOCK1選択的阻害剤として知られているTBOPPと比較して、DOCK1阻害効果(potency)、DOCK1/DOCK2選択性(selectivity)、および／または細胞浸潤応答抑制効果（cell activity）が高い化合物を提供することを目的とする。また本発明は、これらの化合物のDOCK1選択的阻害剤としての用途、並びに抗がん作用に基づく薬剤としての用途を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を解決するために鋭意検討を重ねていたところ、DOCK1阻害作用に加えて、DOCK1選択阻害性および／または細胞浸潤応答抑制効果を有する複数の化合物を見出すに至り、そのうちの化合物のいくつかについては、前述するDOCK1阻害効果、DOCK1/DOCK2選択性、および細胞浸潤応答抑制効果のうちの１以上、好ましくは２以上、より好ましくはすべてが、TBOPPの効果を上回ることを確認した。本発明はこれらの知見をもとにさらに研究を重ねることで完成されたものであり、以下に示す態様の発明を包含する。【００１２】
（Ｉ）DOCK1阻害作用を有するピロール型化合物
（Ｉ−１）下式（Ａ）で示される化合物またはその塩：
【化１】
2020111252.tif 000003
式（Ａ）中、
Ｘは、炭素原子または窒素原子；
Ｙは、酸素原子、ヒドロキシ基、または炭化水素基；
Ｒ１及びＲ２は、異なって、水素原子又は下式（Ａ−１）で示される基：
【化２】
2020111252.tif 000004
（式（Ａ−１）中、Ｒ６はピロリジノ基またはフェニル基、ｎ２は０または１を示す。）；
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、１，３−オキサゾール基、アルキルヒドロキシ基、水素原子、及び酸素原子；Ｒ４は、水素原子、酸素原子または水素原子が置換されていてもよい炭化水素基；
Ｒ５は、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；ｎ１は０〜５の整数を意味する。）；
式（Ａ）において化合物の骨格上の一本の実線は単結合、実線と点線とからなる二重線は単結合または二重結合、二本の点線は非結合または二重結合を意味する。
本明細書において、前記式（Ａ）で示される化合物群を「化合物Ａ」と総称する場合がある。【００１３】
（Ｉ−２）式（Ａ）中、Ｘは炭素原子；Ｙは酸素原子、ヒドロキシ基、または炭化水素基；Ｒ１及びＲ２は、異なって、式（Ａ−１）で示される基｛式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕、または水素原子；Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、または水素原子；Ｒ４は水素原子、または水素原子が置換されていてもよい炭化水素基；Ｒ５はハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；ｎ１は１〜３の整数を意味する。｝である、（Ｉ−１）に記載する化合物。【００１４】
前記（Ｉ−２）で規定される化合物は、下式（Ａｘ）で示すこともできる：
【化３】
2020111252.tif 000005
式（Ａｘ）中、
Ｙは酸素原子、ヒドロキシ基、または炭化水素基；
Ｒ１及びＲ２は、異なって、式（Ａ−２）で示される基、または水素原子；
【化４】
2020111252.tif 000006
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、または水素原子；
Ｒ４は水素原子、または水素原子が置換されていてもよい炭化水素基；
Ｒ５はハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；
ｎ１は１〜３の整数；
化合物の骨格上の６−７位に示す点線と点線とからなる二重線は、Ｙが酸素原子またはヒドロキシ基であるときは非結合、Ｙが炭化水素基であるときは二重結合を意味し、
化合物の骨格上の７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙが酸素原子であるときは二重結合、Ｙがヒドロキシ基または炭化水素基であるときは単結合を意味し、
化合物の骨格上の８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙが酸素原子またはヒドロキシ基であるときは単結合、Ｙが炭化水素基であるときは二重結合を意味する。
本明細書において、前記式（Ａｘ）で示される化合物群を「化合物Ａｘ」と総称する場合がある。【００１５】
（Ｉ−３）式（Ａ）中、Ｘは炭素原子；Ｙは酸素原子またはヒドロキシ基；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ２は水素原子；Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、１，３−オキサゾール基、またはアルキルヒドロキシ基；Ｒ４は水素原子；Ｒ５はハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化チオ基；ｎ１は１〜３の整数を意味する。）であり、
化合物の骨格上の２−３位、及び４−５位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙがヒドロキシ基である場合は単結合、Ｙが酸素原子である場合は二重結合;５−６位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である、（Ｉ−１）に記載する化合物。【００１６】
前記（Ｉ−３）で規定される化合物は、下式（Ａａ）で示すこともできる：
【化５】
2020111252.tif 000007
式（Ａａ）中、
Ｙは、酸素原子、またはヒドロキシ基
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、１，３−オキサゾール基、アルキルヒドロキシ基または水素原子；
Ｒ５は、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；
ｎ１は１〜３の整数；
化合物の骨格上の７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙが酸素原子であるときは二重結合、Ｙがヒドロキシ基であるときは単結合を意味する。
本明細書において、前記式（Ａａ）で示される化合物群を「化合物Ａａ」と総称する場合がある。【００１７】
（Ｉ−４）式（Ａ）中、Ｘは炭素原子；Ｙは酸素原子；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ２は水素原子；Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）または１，３−オキサゾール基、；Ｒ４は水素原子；Ｒ５はハロゲン化アルキル基；ｎ１は１を意味する。）であり、化合物の骨格上の２−３位、４−５位及び７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；５−６位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である、（Ｉ−１）に記載する化合物。【００１８】
前記（Ｉ−４）で規定される化合物は、下式（Ａａ１）で示すこともできる：
【化６】
2020111252.tif 000008
式（Ａａ１）中、
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、または１，３−オキサゾール基；
Ｒ５はハロゲン化アルキル基を意味する。
本明細書において、前記式（Ａａ１）で示される化合物群を「化合物Ａａ１」と総称する場合がある。【００１９】
（Ｉ−５）式（Ａ）中、Ｘは炭素原子；Ｙはヒドロキシ基；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ２は水素原子；Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）または１，３−オキサゾール基、；Ｒ４は水素原子；Ｒ５はハロゲン化アルキル基；ｎ１は１を意味する。）であり、化合物の骨格上の２−３位及び４−５位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；５−６位、７−８位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である、（Ｉ−１）に記載する化合物。【００２０】
前記（Ｉ−５）で規定される化合物は、下式（Ａａ２）で示すこともできる：
【化７】
2020111252.tif 000009
式（Ａａ２）中、
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、または１，３−オキサゾール基；
Ｒ５はハロゲン化アルキル基を意味する。
本明細書において、前記式（Ａａ２）で示される化合物群を「化合物Ａａ２」と総称する場合がある。【００２１】
（Ｉ−６）式（Ａ）中、Ｘは炭素原子；Ｙは炭化水素基；Ｒ１は水素原子；Ｒ２は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ３は水素原子；Ｒ４は水素原子が置換されていてもよい炭化水素基；Ｒ５はハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；ｎ１は１〜３の整数であり、
化合物の骨格上の２−３位、及び４−５位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；５−６位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は二重結合；７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合である、（Ｉ−１）に記載する化合物。【００２２】
前記（Ｉ−６）で規定される化合物は、下式（Ａｂ）で示すこともできる：
【化８】
2020111252.tif 000010
式（Ａｂ）中、
Ｙは炭化水素基；
Ｒ４は水素原子が置換されていてもよい炭化水素基；
Ｒ５はハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；
ｎ１は１〜３の整数；
化合物の骨格上の６−７位に示す二本の点線は二重結合；７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合である。
本明細書において、前記式（Ａｂ）で示される化合物群を「化合物Ａｂ」と総称する場合がある。【００２３】
（Ｉ−７）式（Ａ）で示されるDOCK1阻害作用を有するピロール型化合物（化合物Ａ）には、下記からなる群より選択されるいずれかの化合物、またはその塩が含まれる：
（A1）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-１H-ピロール-2-カルボン酸メチル（RT-22）、
（A2）2-(2-アセチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン（HS-16）、
（A3）1-(1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)プロパン-1-オン（HS-17）、
（A4）N,N-ジメチル-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド（RT-23）、
（A5）2-(2-(オキサゾール-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン（RT-58）、
（A6）1-(2-ヒドロキシ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル（HS-6）、
（A7）2-(2-(ヒドロキシメチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール（HS-14）、
（A8）2-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-6-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)インドリジン-8-イルアセテート（HS-20）、
（A9）3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((フェニルスルホニル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン（RT-35）。【００２４】
（II）DOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物
（II−１）下式（Ｂ）で示される化合物またはその塩：
【化９】
2020111252.tif 000011
Ｒａは、下式（Ｂ−１）〜（Ｂ−４）で示されるいずれかの基：
【化１０】
2020111252.tif 000012
（式（Ｂ−２）中、Ｒｅは、同一または異なって、ハロゲン原子、トリハロアルキル基、またはトリハロアルキルチオ基；ｍ３は０〜２の整数、ｍ４は０〜５の整数を意味する）、
【化１１】
2020111252.tif 000013
Ｒｂは、水素原子またはアミノ基；
Ｒｃは、水素原子またはアルキル基；
Ｒｄは、下式（Ｂ−５）で示される基：
【化１２】
2020111252.tif 000014
｛式（Ｂ−５）中、Ｒｆは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基［Ｙと連結して環を形成していてもよい］であり、Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基、またはキノリル基を意味する。
【化１３】
2020111252.tif 000015
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子または窒素原子であり、Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基、アルキル基、アルケニル基、またはアルキルアミノ基であり、ｍ５は１〜３の整数を意味する。）｝であるか、または、
下式（Ｂ−７）で示される基：
【化１４】
2020111252.tif 000016
であり；
Ｙは酸素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基（Ｒｄが式（Ｂ−５）で示される基である場合、Ｒｆで示されるアルコキシ基と連結して環を形成していてもよい）；
ｍ１は０又は１；および
ｍ２は０又は１を意味し；
式中、点線と実線で示される二重線は、Ｙが酸素原子であるときは二重結合、Ｙがヒドロキシ基またはアルコキシ基であるときは単結合を意味する。
本明細書において、前記式（Ｂ）で示される化合物群を「化合物Ｂ」と総称する場合がある。【００２５】
（ＩＩ−２）前記式（Ｂ）中、
ｍ１及びｍ２はいずれも１であり；
Ｙは酸素原子であり；
Ｒａは、下式（Ｂ−１）〜（Ｂ−４）で示されるいずれかの基： 
【化１５】
2020111252.tif 000017
（式（Ｂ−２）中、Ｒｅは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、またはハロゲン化アルキルチオ基；ｍ３は０〜２の整数、ｍ４は０〜５の整数を意味する）、
【化１６】
2020111252.tif 000018
であり；
Ｒｂ及びＲｃはいずれも水素原子であり；
Ｒｄは、下式（Ｂ−５）で示される基：
【化１７】
2020111252.tif 000019
｛式（Ｂ−５）中、Ｒｆは水素原子、Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基：
【化１８】
2020111252.tif 000020
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）｝である、
（ＩＩ−１）に記載する化合物。【００２６】
前記（ＩＩ−２）で規定される化合物は、下式（Ｂａ）で示すこともできる：
【化１９】
2020111252.tif 000021
Ｒａは、下式（Ｂ−１）〜（Ｂ−４）で示されるいずれかの基：
【化２０】
2020111252.tif 000022
（式（Ｂ−２）中、Ｒｅは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、またはハロゲン化アルキルチオ基；ｍ３は０〜２の整数、ｍ４は０〜５の整数を意味する）、
【化２１】
2020111252.tif 000023
であり；
Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基：
【化２２】
2020111252.tif 000024
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）
である。
本明細書において、前記式（Ｂａ）で示される化合物群を「化合物Ｂａ」と総称する場合がある。【００２７】
（ＩＩ−３）前記式（Ｂ）中、
ｍ１及びｍ２はいずれも０であり；
Ｒｂは、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒｃは、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒｄは、下式（Ｂ−５）で示される基：
【化２３】
2020111252.tif 000025
｛式（Ｂ−５）中、Ｒｆは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基［Ｙと連結して環を形成していてもよい］であり、Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基： 
【化２４】
2020111252.tif 000026
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子または窒素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基、アルキル基、アルキレン基、またはアルキルアミノ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）、またはキノリル基を意味する；または、
下式（Ｂ−７）で示される基：
【化２５】
2020111252.tif 000027
であり；
Ｙは酸素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基（Ｒｄが式（Ｂ−５）で示される基である場合、Ｒｆで示されるアルコキシ基と連結して環を形成していてもよい）である、
（ＩＩ−１）に記載する化合物。【００２８】
前記（ＩＩ−３）で規定される化合物は、下式（Ｂｂ）で示すこともできる：
【化２６】
2020111252.tif 000028
式中、Ｒｂは、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒｃは、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒｄは、下式（Ｂ−５）で示される基：
【化２７】
2020111252.tif 000029
｛式（Ｂ−５）中、Ｒｆは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基［Ｙと連結して環を形成していてもよい］であり；Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基、またはキノリル基を意味する。
【化２８】
2020111252.tif 000030
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子または窒素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基、アルキル基、アルケニル基、またはアルキルアミノ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）｝であるか、または
下式（Ｂ−７）で示される基：
【化２９】
2020111252.tif 000031
であり；
Ｙは酸素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基（Ｒｄが式（Ｂ−５）で示される基である場合、Ｒｆで示されるアルコキシ基と連結して環を形成していてもよい）である。
本明細書において、前記式（Ｂｂ）で示される化合物群を「化合物Ｂｂ」と総称する場合がある。【００２９】
（ＩＩ−４）式（Ｂａ）で示されるDOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物には、下記からなる群より選択されるいずれかの化合物、及びその塩が含まれる：
（B1）5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-47）
（B2）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-54）、
（B3）5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-44）、
（B4）5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-43）、
（B5）1-(2-オキソ-2-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2(1H)-オン（KS-59）、
（B6）5-((4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-46）、
（B7）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-45）。【００３０】
（ＩＩ−５）式（Ｂｂ）で示されるDOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物には、下記からなる群より選択されるいずれかの化合物、及びその塩が含まれる：
（B8）1-(2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（AK-16）、
（B9）1-（（2,2-ジメチル-7-（3-（トリフルオロメチル）フェニル）-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオキシン-4-イル）メチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-17）、
（B10）1-(2-オキソ-2-(3'-((トリフルオロメチル)チオ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-21）、
（B11）3-アミノ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（RT-13）、
（B12）2-ブロモ-1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン（AK-5）、
（B13）1-（2-（3-ヒドロキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-15）、
（B14）1-（2-（3-メトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル] -4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-14）、
（B15）4-(2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)アセチル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル-アセテート（AK-25）、
（B16）1-（2-（3-イソブトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H ）-オン（AK-22）、
（B17）1-（1-（3-（ヘキシルオキシ）-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル] -4-イル）-1-オキソオクタン-2-イル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル ）ピリジン-2（1H）-オン（AK-23）、
（B18）1-（2-オキソ-2-（3-フェネトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-24）、
（B19）1-(2-オキソ-2-(3'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-26）、
（B20）1-(2-(4'-(ジメチルアミノ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-16）、
（B21）1-(2-オキソ-2-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-22）、
（B22）1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-7-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-18）、
（B23）1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-6-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-23）、及び
（B24）1-(2-((3S,10R,13S,17S)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（AK-20）。【００３１】
（III）DOCK1阻害作用を有するピロール型化合物または置換アザ脂環式化合物の用途
（III−１）（Ｉ−１）〜（Ｉ−７）及び（II−１）〜（II〜５）に記載する化合物およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の化合物を有効成分とするDOCK1選択的阻害剤。
（III−２）（Ｉ−１）〜（Ｉ−７）及び（II−１）〜（II〜５）に記載する化合物およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも一種の化合物、及び薬学的に許容される担体または添加物を含む医薬組成物。
（III−３）癌の治療及び／又は予防に使用される、（III−２）に記載する医薬組成物。
（III−４）前記癌が浸潤性または転移性の癌である、（III−３）に記載する医薬組成物。
【発明の効果】
【００３２】
本発明によれば、抗がん剤の有効成分として用いることができる化合物を提供することができる。特に本発明の化合物は、DOCK1阻害作用、好ましくはDOCK1選択的なRac活性阻害作用を有しており、当該作用に基づいて抗がん作用を発揮することができる。また好ましい本発明の化合物は、DOCK1への選択性が高く、DOCK2を介した免疫系への影響が小さいことを特徴とする。より好ましい本発明の化合物は、従来よりDOCK1選択的阻害剤として知られているTBOPPと比較して、DOCK1阻害効果(potency)、DOCK1/DOCK2選択性(selectivity)、および／または細胞浸潤応答抑制効果（cell activity）が高く、DOCK1選択的阻害剤として、また副作用の少ない抗がん作用を有する薬剤として有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明の化合物Ａに含まれる代表的な化合物９種について、化学式、DOCK1に対する阻害活性（GEFアッセイにおけるIC50値）、DOCK1選択的阻害効果（DOCK1/DOCK2選択性）、及びがん細胞浸潤応答抑制効果（3LL細胞に対する細胞浸潤阻害活性）を纏めた図である。
【図２】本発明の化合物Ｂａに含まれる代表的な化合物７種について、化学式、DOCK1に対する阻害活性（GEFアッセイにおけるIC50値）、DOCK1選択的阻害効果（DOCK1/DOCK2選択性）、及びがん細胞浸潤応答抑制効果（3LL細胞に対する細胞浸潤阻害活性）を纏めた図である。
【図３−１】本発明の化合物Ｂｂに含まれる代表的な化合物について、化学式、DOCK1に対する阻害活性（GEFアッセイにおけるIC50値）、DOCK1選択的阻害効果（DOCK1/DOCK2選択性）、及びがん細胞浸潤応答抑制効果（3LL細胞に対する細胞浸潤阻害活性）を纏めた図である。
【図３−２】本発明の化合物Ｂｂに含まれる代表的な化合物について、化学式、DOCK1に対する阻害活性（GEFアッセイにおけるIC50値）、DOCK1選択的阻害効果（DOCK1/DOCK2選択性）、及びがん細胞浸潤応答抑制効果（3LL細胞に対する細胞浸潤阻害活性）を纏めた図である。
【図４】本発明化合物の代表的なピロール型化合物（化合物Ａ）であるRT-22、および置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）であるKS-59によるDOCK1選択的阻害効果を確認した結果を示す図である（薬理試験１）。（Ａ）はマウスのDOCK1 DHR-2ドメインまたはDOCK-2 DHR-2ドメインによるRac活性化に対する、各種濃度のRT-22存在下での測定値を、DMSO（コントロール：RT-22非存在下）の測定値を100％としてプロットした反応阻害曲線である。グラフ内に記載する数値は上から順にマウスのDOCK1及びDOCK2に対するIC50値（μＭ）を示す。（Ｂ）はマウスのDOCK1 DHR-2ドメインまたはDOCK-2 DHR-2ドメインによるRac活性化に対する、各種濃度のKS-59存在下での測定値を、DMSO（コントロール：KS-59非存在下）の測定値を100％としてプロットした反応阻害曲線である。グラフ内に記載する数値は上から順にマウスのDOCK1及びDOCK2に対するIC50値（μＭ）を示す。（Ｃ）はヒトのDOCK1 DHR-2ドメインまたはDOCK-2 DHR-2ドメインによるRac活性化に対する、各種濃度のRT-22存在下での測定値を、DMSO（コントロール）の値を100%としてプロットした反応阻害曲線である。グラフ内に記載する数値は上から順にヒトのDOCK1及びDOCK2に対するIC50値（μＭ）を示す。（Ｄ）はヒトのDOCK1 DHR-2ドメインまたはDOCK-2 DHR-2ドメインによるRac活性化に対する、各種濃度のKS-59存在下での測定値を、DMSO（コントロール）の値を100%としてプロットした反応阻害曲線である。グラフ内に記載する数値は上から順にヒトのDOCK1及びDOCK2に対するIC50値（μＭ）を示す。（Ｅ）はマウスのTrio DH-PHドメインまたはTiam1 DH-PHドメインによるRac活性化について、各種濃度のRT-22存在下における測定値を、DMSO（コントロール）の測定値を100%としてプロットした反応阻害曲線である。グラフ内に記載する数値は上から順にマウスのTrio DH-PHドメインおよびTiam1 DH-PHドメインに対するIC50値（μＭ）を示す。
【図５−１】本発明化合物の代表的なピロール型化合物（化合物Ａ）であるRT-22、HS-6、およびHS-20、並びに置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）であるKS-59、およびRT-13によるがん細胞の浸潤阻害効果を、公知のTBOPP（TS-45）と比較した実験結果を示す図である（薬理試験２）。（Ａ）は、RT-22、KS-59またはTBOPPの存在下におけるマウス肺がん細胞株3LLの浸潤能を数値化したものである。（Ｂ）は、HS-6、HS-20、RT-13またはTBOPPの存在下におけるマウス肺がん細胞株3LLの浸潤能を数値化したものである。縦軸はコントロール試験（DMSO）の浸潤細胞数を100％とした場合の細胞浸潤率（％）を表す。
【図５−２】（Ｃ）は、RT-22の存在下におけるマウス膵臓がん細胞株PANC-02の浸潤能を数値化したものである。（Ｄ）は、RT-22の存在下におけるヒト乳がん細胞株MDA-MB-157の浸潤能を数値化したものである。縦軸はコントロール試験（DMSO）の浸潤細胞数を100％とした場合の細胞浸潤率（％）を表す。
【図６】本発明化合物の代表的なピロール型化合物（化合物Ａ）であるRT-22によるマクロピノサイトーシス阻害実験結果を示す図である（薬理試験３）。（Ａ）はマウス肺がん細胞株3LLのマクロピノサイトーシス活性をTMR-dextran（TMR標識したデキストラン、赤色）の取り込みを指標に解析した蛍光顕微鏡写真像を示す。細胞核をDAPI染色で示す（青色）。（Ｂ）は（Ａ）の顕微鏡写真像を基に、RT-22存在下におけるマクロピノサイトーシス活性を数値化したものである。（Ｃ）はマウス膵臓癌細胞株PANC-02のマクロピノサイトーシス活性をTMR-dextran（TMR標識したデキストラン、赤色）の取り込みを指標に解析した蛍光顕微鏡写真像を示す。細胞核をDAPI染色で示す（青色）。（Ｄ）は（Ｃ）の顕微鏡写真像を基にRT-22存在下におけるマクロピノサイトーシス活性を数値化したものである。縦軸は、コントロール試験（DMSO添加時）での細胞のデキストラン取り込み度を１とした時の、各条件下でのデキストラン取り込み度を表す。
【図７】本発明化合物の代表的なピロール型化合物（化合物Ａ）であるRT-22のリンパ球の遊走性への影響を確認した実験結果を示す図である（薬理試験４）。縦軸は、各条件下で、Trasnwellに入れた総細胞数に対する、下層チャンバーに移動した細胞（CCL21に対して遊走した細胞）数を割合（％）で表す。
【図８】リンパ球（T細胞）の生存性への影響を確認した実験結果を示す図である（薬理試験５）。
【図９】本発明化合物の代表的なピロール型化合物（化合物Ａ）であるRT-22によるマウス肺がん細胞株３LLの皮下接種モデルにおける腫瘍増大に対する阻害効果を確認した実験結果を示す図である（薬理試験６）。グラフは、縦軸にマウスに移植した腫瘍塊の体積を、横軸に経過日数を示す。RT-22および対照として溶媒のみを、マイクロインフージョンポンプを用いて持続投与した（静脈内投与、i.v.）(Control群（溶媒のみ投与）：ｎ＝6、RT-22投与群：ｎ＝5)。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（１）置換基の説明
以下、本明細書にて各種の化学式で示す化合物において、符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
本発明の化合物において「アルキル基」とは、特に言及しないかぎり、通常炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基の炭素数１〜２の低級アルキル基である。
【００３５】
本発明の化合物において「アルケニル基」とは、特に言及しないかぎり、前述したアルキル基に１つ以上の二重結合を有する基を挙げることができる。言い換えると、二重結合を１〜２個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基である。好ましくは二重結合を１個有する炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖状のアルケニル基である。これらのアルケニル基には、制限されないものの、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、及び２−メチルアリル基が含まれる。より好ましくはビニル基、アリル基、プロペニル基であり、より好ましくはビニル基である。
【００３６】
本発明の化合物において「アルコキシ基」としては、水素原子が、炭素数１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のアルキル基で置換されるかまたは芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、および２，３−ジメチル−１−ブトキシ基；並びにベンゾキシ基、及びフェネトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基及びフェネトキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なお、本発明の化合物においてアルコキシ基は他のアルコキシ基と結合して環を形成していてもよい。
【００３７】
本発明の化合物において「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」としても、前記の「アルコキシ基」を同様に挙げることができる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
【００３８】
本発明の化合物において「アルキルアミノ基」は、アンモニアの水素原子をアルキル基で置換した第一級アミンまたは第二級アミンから水素を除去した１価の官能基(-NHR,-NRR')である。好ましくは前記第二級アミンから水素を除去したジアルキルアミノ基（-NRR'）である。ここでRまたはR'で示されるアルキル基としては、前述するアルキル基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基の炭素数１〜２の低級アルキル基である。「アルキルアミノ基」が-NRR'で示されるジアルキルアミノ基である場合、R及びR'で示されるアルキル基は同一または異なっていてもよい。R及びR'で示されるアルキル基として好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基から選択される同一のアルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜２の低級アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００３９】
本発明の化合物において「アルキルヒドロキシ基」としては、前述するアルキル基の水素原子がヒドロキシ基で置換された１価の官能基を挙げることができる。好ましくは、アルキル基の１つの水素原子がヒドロキシ基で置換された官能基(-R-OH)である。アルキル基として好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜２の低級アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
【００４０】
本発明の化合物において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくは塩素原子、臭素原子、及びフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。
【００４１】
本発明の化合物において「ハロゲン化アルキル基」としては、前述するアルキル基の水素原子がハロゲン原子で置換された１価の官能基を挙げることができる。ハロゲン原子としては、前述するハロゲン原子を制限なく挙げることができる。好ましくは塩素原子、臭素原子、及びフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である（フルオロアルキル基）。またアルキル基として好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜２の低級アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である（ハロゲン化メチル基）。ハロゲン原子で置換される水素原子の数は１つに限られず、複数であってもよい。例えば、メチル基の３つの水素原子のうち１〜３個がハロゲン原子（X）で置換されたモノハロアルキル基（-CH3X）、ジハロアルキル基（-CHX2）、及びトリハロアルキル基（-CX3）を例示することができる。好ましくはトリハロアルキル基である。なお、ここで置き換わるハロゲン原子は同種である必要はなく、二種以上の組み合わせであってもよい。好ましくは同一のハロゲン原子である。本発明の化合物において、ハロゲン化アルキル基としてより好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００４２】
本発明の化合物において「ハロゲン化アルキルチオ基」としては、アルキルチオ基（アルキルスルファニル基ともいう）の水素原子がハロゲン原子で置換された１価の官能基を挙げることができる。ハロゲン原子としては、前述するハロゲン原子を制限なく挙げることができる。好ましくは塩素原子、臭素原子、及びフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である（フルオロアルキルチオ基）。またアルキルチオ基でいう「アルキル基」としては前述するアルキル基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくは炭素数１〜２の低級アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である（ハロゲン化メチルチオ基）。ハロゲン原子で置換される水素原子の数は１つに限られず、複数であってもよい。例えば、メチルチオ基の３つの水素原子のうち１〜３個がハロゲン原子（X）で置換されたモノハロアルキルチオ基（-SCH3X）、ジハロアルキルチオ基（-SCHX2）、及びトリハロアルキルチオ基（-SCX3）を例示することができる。好ましくはトリハロアルキルチオ基である。なお、ここで置き換わるハロゲン原子は同種である必要はなく、二種以上の組み合わせであってもよい。好ましくは同一のハロゲン原子である。本発明の化合物において、ハロゲン化アルキル基としてより好ましくはトリフルオロメチルチオ基である。
【００４３】
本発明の化合物において「アシルオキシ基」でいうアシル基（アルカノイル基：R-CO-）としては、制限されないものの、ホルミル基（メタノイル基）、アセチル基（エタノイル基）、プロピオニル基（プロパノイル基）、ベンゾイル基、およびアクリリル基（プロペノイル基）を例示することができる。好ましくはホルミル基、アセチル基、及びプロピオニル基であり、より好ましくはホルミル基、及びアセチル基である。特に好ましくはアシル基としてアセチル基を有するアセトキシ基である。
【００４４】
（２）DOCK1阻害作用を有するピロール型化合物（化合物Ａ）
本発明が対象とするDOCK1阻害作用を有する化合物には、下式（Ａ）で示される化合物およびその塩が含まれる。本明細書ではこれらの化合物を総称して「化合物Ａ」または「ピロール型化合物」という。但し、これらの化合物には、正確にはピロール環ではないもののピロール環に類似した窒素原子を有する環状構造（ベンゾ縮合ピロール環、イミダゾリジン-2,4-ジオン基）を有する化合物が含まれる。
【００４５】
【化３０】
2020111252.tif 000032
ここで、Ｘは炭素原子または窒素原子を意味する。好ましくは炭素原子である。上記式において、環状骨格上の２−３位及び４−５位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｘが炭素原子であるとき二重結合を意味し、Ｘが窒素原子であるとき単結合を意味する。
【００４６】
Ｒ１及びＲ２は、水素原子又は下式（Ａ−１）で示される基を意味する。Ｒ１及びＲ２の一方が水素原子である場合、他方は（Ａ−１）基である。Ｙが炭化水素基であり、６―７位の二本の点線が二重結合である場合、Ｒ１は水素原子、Ｒ２は（Ａ−１）基であることが好ましく、またＹが酸素原子またはヒドロキシ基であり、６―７位の二本の点線が非結合である場合、Ｒ１は（Ａ−１）基、Ｒ２は水素原子であることが好ましい。
【化３１】
2020111252.tif 000033
上記式（Ａ−１）中、Ｒ６はピロリジノ基またはフェニル基を意味する。ピロリジノ基及びフェニル基は１または２〜４つの置換基を有していても、また有していなくてもよい。置換基を有する場合、置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボキシ基、シアノ基、ＣＦ３基、ＣＦ３Ｏ基、ＣＨＦ２Ｏ基、またはＣＦ３ＣＨ２Ｏ等を例示することができる。Ｒ６として好ましくは置換基を有しないピロリジノ基またはフェニル基であり、より好ましくは置換基を有しないピロリジノ基である。また式（Ａ−１）中、ｎ２は０または１を意味する。好ましくは０である。特に、制限はされないものの、Ｒ６がピロリジノ基であるときｎ２は０であり、またＲ６がフェニル基であるときｎ２は１であることが好ましい。
【００４７】
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７、１，３−オキサゾール基、アルキルヒドロキシ基、水素原子、または酸素原子を意味する。上記式において、環状骨格上の２位からＲ３に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｒ３が酸素原子である場合は二重結合を意味し、Ｒ３が酸素原子以外の置換基または原子である場合は単結合を意味する。
【００４８】
Ｒ３は好ましくは−ＣＯ−Ｒ７である。ここでＲ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する。Ｒ７で示すアルコキシ基は前述の通りであり、制限はされないものの、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、および２−プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。Ｒ７で示すアルキル基も前述の通りであり、制限はされないものの、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基である。Ｒ７で示すアルキルアミノ基も前述の通りであり、好ましくはジアルキルアミノ基である。具体的には、制限はされないものの、好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、及びジブチルアミノ基などの炭素数１〜４の低級ジアルキルアミノ基を挙げることができる。好ましくはジメチルアミノ基である。
【００４９】
Ｒ３で示される１，３−オキサゾール基は、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−４−イル基、または１，３−オキサゾール−５−イル基のいずれであってもよいが、好ましくは１，３−オキサゾール−２−イル基である。Ｒ３で示されるアルキルヒドロキシ基は、前述の通りであり、制限はされないものの、好ましくはメチルヒドロキシ基、エチルヒドロキシ基、プロピルヒドロキシ基、及びブチルヒドロキシ基などの炭素数１〜４の低級アルキルヒドロキシ基を挙げることができる。好ましくはメチルヒドロキシ基である。
【００５０】
Ｒ４は、水素原子、酸素原子または水素原子が置換されていてもよい炭化水素基を意味する。好ましくは水素原子である。上記式において、環状骨格上の５−６位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｒ４が酸素原子である場合は二重結合を意味し、Ｒ４が酸素原子以外の原子である場合は単結合を意味する。Ｒ４が水素原子が置換されていてもよい炭化水素基である場合、置換基としては好適にはアシルオキシ基を例示することができる。ここでアシルオキシ基は前述の通りであり、好ましくはホルミルオキシ基及びアセトキシ基であり、より好ましくはアセトキシ基である。その他の置換基としては、制限されないものの、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ＣＦ３基、ＣＦ３Ｏ基、ＣＨＦ２Ｏ基、またはＣＦ３ＣＨ２Ｏ等を例示することができる。ここで炭化水素基としては好ましくはメチル基を挙げることができる。なお、Ｒ４が水素原子が置換されていてもよい炭化水素基である場合、炭化水素基であるＹ（後述）と結合して環を形成していてもよい。この場合、式（Ａ）において環状骨格上の６−７位に示す点線とからなる二重線は二重結合を意味する。
【００５１】
Ｙは、酸素原子、ヒドロキシ基または炭化水素基を意味する。好ましくは酸素原子またはヒドロキシ基であり、より好ましくは酸素原子である。Ｙが、酸素原子またはヒドロキシ基である化合物としては、前述する化学式（Ａａ）で示される化合物Ａａを挙げることができる。これらの中には、Ｙが酸素原子である化合物Ａａ１、およびＹがヒドロキシ基である化合物Ａａ２が含まれる。また、Ｙが炭化水素基である化合物としては、前述する化学式（Ａｂ）で示される化合物Ａｂを挙げることができる。
上記式において７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙが酸素原子である場合は二重結合を意味し、Ｙが酸素原子以外の原子である場合は単結合を意味する。また上記式において８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙが酸素原子またはヒドロキシ基である場合は単結合を意味する。Ｙが炭化水素基である場合は、前述するように水素原子が置換されていてもよい炭化水素基であるＲ４と結合して環を形成していてもよい。この場合、式（Ａ）において環状骨格上の８−９位に示す実線と点線とからなる二重線、及び６−７位に示す点線とからなる二重線は二重結合を意味する。
【００５２】
Ｒ５は、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基を意味する。ここでハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びハロゲン化アルキルチオ基はいずれも前述した通りである。ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子である。ハロゲン化アルキル基としては好ましくはトリハロアルキル基であり、ハロゲン化アルキルチオ基としては好ましくはトリハロアルキルチオ基である。いずれもハロゲン原子として好ましくはフッ素原子を挙げることができる。またアルキル基として炭素数１〜４の低級アルキル基、好ましくはメチル基およびエチル基、より好ましくはメチル基を挙げることができる。Ｒ５は、好ましくはハロゲン化アルキル基である。より好ましくはトリハロアルキル基であり、さらに好ましくはトリフルオロアルキル基であり、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００５３】
またｎ１は０〜５の整数を意味する。Ｒ５がハロゲン原子である場合、ｎ１は１〜３であることが好ましく、またＲ５がハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基である場合、ｎ１は１であることが好ましい。ｎ１が１である場合、Ｒ５はベンゼン環のメタ位、オルト位、またはパラ位の位置に配位することができる。好ましくはメタ位、より好ましくは3’位に配位する。
【００５４】
本発明が対象とする化合物Ａには、好ましい化合物群として、化学式Ａｘで示される化合物Ａｘが含まれる。また、本発明が対象とする化合物Ａは、下記に示すように、Ｒ４が水素原子であるか否かによって２群に分けることができ、Ｒ４が水素原子である化合物はさらにＹが酸素原子である化合物とヒドロキシ基である化合物とに分けることができる。
（１）Ｒ４が水素原子である化合物群（これらの化合物群を「化合物Ａａ」と総称する）
（Aa1）Ｙが酸素原子である化合物群（これらの化合物群を「化合物Ａa1」と称する）
（Aa2）Ｙがヒドロキシ基である化合物群（これらの化合物群を「化合物Ａa2」と称する）
（２）Ｒ４が水素原子以外の原子または原子団である化合物群（これらの化合物群を「化合物Ａｂ」と総称する）
（Ab1）Ｒ４が水素原子が置換されていてもよい炭化水素基である化合物群（これらの化合物群を「化合物Ａb1」と称する）
（Ab2）Ｒ４が酸素原子である化合物群（これらの化合物群を「化合物Ａb2」と総称する）。
以下、これらの化合物群についてより詳細に説明する
【００５５】
（２−１）化合物Ａａ
化合物Ａａは、前記式（Ａ）中、Ｒ４が水素原子であり、Ｙが酸素原子またはヒドロキシ基であるほか、好ましくは、Ｘは炭素原子；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、１，３−オキサゾール基、アルキルヒドロキシ基または水素原子；Ｒ５はハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；ｎ１は１〜３の整数を意味する。）であり、一般式（Ａ）における骨格上の２−３位及び４−５位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙが酸素原子である場合は二重結合、Ｙがヒロドキシ基である場合は単結合;５−６位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である化合物である。
【００５６】
かかる化合物Ａａは、下式（Ａａ）で示すことができる。
【化３２】
2020111252.tif 000034
式（Ａａ）中、
Ｙは、酸素原子、またはヒドロキシ基
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、１，３−オキサゾール基、アルキルヒドロキシ基、水素原子；
Ｒ５は、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基；
ｎ１は１〜３の整数；
化合物の骨格上の７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は、Ｙが酸素原子であるときは二重結合、Ｙがヒドロキシ基であるときは単結合を意味する。
【００５７】
前述するように、前記化合物Ａａは、Ｙが酸素原子であるかヒドロキシ基であるかで分類することができる。Ｙが酸素原子である化合物Ａa1としては、好ましくは下記の化合物を挙げることができる。
（化合物Ａa1）
前記式（Ａ）中、Ｒ４が水素原子、Ｙが酸素原子であるほか、好ましくは、Ｘは炭素原子；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）または１，３−オキサゾール基；Ｒ５はハロゲン化アルキル基；ｎ１は１であり、化合物の骨格上の２−３位、４−５位及び７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；５−６位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である化合物である。
【００５８】
当該化合物Ａa1は、下式（Ａａ１）で示すことができる。
【化３３】
2020111252.tif 000035
式（Ａａ１）中、
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基を意味する）、または１，３−オキサゾール基；
Ｒ５はハロゲン化アルキル基を意味する。
【００５９】
ここでＲ７で示すアルコキシ基、アルキル基、またはアルキルアミノ基におけるアルキル基は前述の通りであるが、好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基、より好ましくはメチル基である。アルキルアミノ基においてアルキル基の数は１または２を挙げることができる。好ましくは２のジアルキルアミノ基であり、より好ましくはジメチルアミノ基である。Ｒ３で示す１，３−オキサゾール基も前述の通りであるが、好ましくは１，３−オキサゾール−２−イル基である。化合物Ａa1において好ましいＲ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、好ましくはメトキシ基）、または１，３−オキサゾール基（好ましくは１，３−オキサゾール−２−イル基）であり、より好ましくは−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、好ましくはメトキシ基）である。
【００６０】
またＲ５で示すハロゲン化アルキル基は、その詳細は前述の通りであるが、好ましくは２〜３個がハロゲン原子を有するアルキル基であり、より好ましくはトリハロアルキル基である。ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子であり、アルキル基として好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基、より好ましくはメチル基である。Ｒ５として好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００６１】
上記式（Ａａ１）で示されるDOCK1阻害作用を有するピロール型化合物（化合物Ａa1）には、下記の化合物、及びそれらの塩が含まれる：
（A1）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-１H-ピロール-2-カルボン酸メチル（RT-22：製造例1A）、
（A2）2-(2-アセチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン（HS-16：製造例4A）、
（A3）1-(1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)プロパン-1-オン（HS-17：製造例5A）、
（A4）N,N-ジメチル-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド（RT-23：製造例2A）、
（A5）2-(2-(オキサゾール-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン（RT-58：製造例3A）。
【００６２】
Ｙがヒドロキシ基である化合物Ａa2としては、好ましくは下記の化合物を挙げることができる。
（化合物Ａa2）
前記式（Ａ）中、Ｒ４が水素原子、Ｙがヒドロキシ基であるほか、好ましくは、Ｘは炭素原子；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ３は−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基を意味する）またはアルキルヒドロキシ基；Ｒ５はハロゲン化アルキル基；ｎ１は１を意味する。）であり、化合物の骨格上の２−３位、及び４−５位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；５−６位、８−９位及び７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す二本の点線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である化合物である。
【００６３】
当該化合物Ａa2は、下式（Ａａ２）で示すことができる。
【化３４】
2020111252.tif 000036
式（Ａａ２）中、
Ｒ３は、−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基を意味する）、またはアルキルヒドロキシ基；
Ｒ５はハロゲン化アルキル基を意味する。
【００６４】
ここで、Ｒ７で示すアルコキシ基におけるアルキル基は前述の通りであるが、好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基、より好ましくはメチル基である。Ｒ３で示すアルキルヒドロキシ基におけるアルキル基も同様である。化合物Ａa2において好ましいＲ３は−ＣＯ−Ｒ７（Ｒ７はアルコキシ基、好ましくはメトキシ基）である。
【００６５】
またＲ５で示すハロゲン化アルキル基は、その詳細は前述の通りであるが、好ましくは２〜３個がハロゲン原子を有するアルキル基であり、より好ましくはトリハロアルキル基である。ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子であり、アルキル基として好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基、より好ましくはメチル基である。Ｒ５として好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００６６】
上記式（Ａａ２）で示されるDOCK1阻害作用を有するピロール型化合物（化合物Ａa2）には、下記の化合物、及びそれらの塩が含まれる：
（A6）1-(2-ヒドロキシ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル（HS-6：製造例6A）、及び
（A7）2-(2-(ヒドロキシメチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール（HS-14：製造例7A）。
【００６７】
（２−２）化合物Ａｂ
化合物Ａｂには、前述するようにＲ４が水素原子が置換されていてもよい炭化水素基である「化合物Ａb1」、及びＲ４が酸素原子である「化合物Ａb2」が含まれる。
【００６８】
（化合物Ａb1）
Ｒ４が水素原子が置換されていてもよい炭化水素基である化合物Ａb1としては、好ましくは下記の化合物を挙げることができる。
なお、「水素原子が置換されていてもよい炭化水素基」としては、-CH基及び-CH基において水素原子が任意の官能基で置換された原子団が含まれる。Ｒ４は好ましくは水素原子が任意の基で置換されている炭化水素基であり、置換基としては、アシルオキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、ＣＦ３基、ＣＦ３Ｏ基、ＣＨＦ２Ｏ基、またはＣＦ３ＣＨ２Ｏ等を例示することができる。好ましくはアシルオキシ基であり、より好ましくはアセトキシ基である。
【００６９】
当該化合物Ａb1には、前記式（Ａ）中、Ｒ４が前記の炭化水素基であるほか、Ｙが炭化水素基、好ましくは-CH基であり、当該Ｙと炭化水素基である前記Ｒ４とが結合して環状を形成している化合物が含まれる。好ましくは、Ｘは炭素原子；Ｒ１は水素原子；Ｒ２は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はピロリジノ基、ｎ２は０を示す〕；Ｒ３は水素原子；Ｒ５はハロゲン化アルキル基；ｎ１は１であり、一般式（Ａ）における骨格上の２−３位、４−５位、６−７位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；５−６位及び７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；及び２位へのＲ３の結合は単結合である化合物が含まれる。
【００７０】
またＲ５で示すハロゲン化アルキル基は、その詳細は前述の通りであるが、好ましくは２〜３個がハロゲン原子を有するアルキル基であり、より好ましくはトリハロアルキル基である。ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子であり、アルキル基として好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｒ５として好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００７１】
DOCK1阻害作用を有する化合物Ａb1には、下記の化合物及びその塩が含まれる：
（A8）2-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-6-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)インドリジン-8-イル-アセテート（HS-20：製造例8A）。
【００７２】
（化合物Ａb2）
Ｒ４が酸素原子である化合物Ａb2としては、好ましくは下記の化合物を挙げることができる。
当該化合物Ａb2には、前記式（Ａ）中、Ｒ４が酸素原子であるほか、好ましくは、Ｘは窒素原子；Ｒ１は式（Ａ−１）で示される基〔式中、Ｒ６はフェニル基、ｎ２は１を示す〕；Ｒ２は水素原子；Ｒ３は酸素原子；Ｒ５はハロゲン化アルキル基；ｎ１は１を意味する。）であり、化合物の骨格上の５−６位及び７−８位に示す実線と点線とからなる二重線は二重結合；２−３位、４−５位及び８−９位に示す実線と点線とからなる二重線は単結合；６−７位に示す実線と点線とからなる二重線は非結合；及び２位へのＲ３の結合は二重結合である化合物が含まれる。
【００７３】
またＲ５で示すハロゲン化アルキル基は、その詳細は前述の通りであるが、好ましくは２〜３個がハロゲン原子を有するアルキル基であり、より好ましくはトリハロアルキル基である。ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子であり、アルキル基として好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｒ５として好ましくはトリフルオロメチル基である。
【００７４】
DOCK1阻害作用を有する化合物Ａb2には、下記の化合物及びその塩が含まれる：
（A9）3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((フェニルスルホニル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン（RT-35：製造例9A）。
【００７５】
（３）DOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）
本発明が対象とするDOCK1阻害作用を有する化合物には、下式（Ｂ）で示される化合物およびその塩が含まれる。以下、本明細書ではこれらの化合物を総称して「化合物Ｂ」または「置換アザ脂環式化合物」という。
【化３５】
2020111252.tif 000037
式中、ｍ１は０または１であり、ｍ２は０または１である。
つまり化合物Ｂ（置換アザ脂環式化合物）には、置換基を有していてもよいピロリジン化合物（ｍ１＝０）、及び置換基を有していてもよいピペリジン化合物（ｍ１＝１）が含まれる。好ましくはｍ１が１であるときｍ２は１であり、またｍ１が０あるときｍ２は０である。つまり、つまり好ましい化合物Ｂには、置換基を有するピペリジン化合物（ｍ１＝１、ｍ２＝１）、及び置換基を有しないピロリジン化合物（ｍ１＝０、ｍ２＝０）が含まれる。より好ましくは置換基を有するピペリジン化合物（置換ピペリジン化合物）である。
【００７６】
上記式（Ｂ）中、Ｒａは、下式（Ｂ−１）〜（Ｂ−４）で示されるいずれかの基である：
【化３６】
2020111252.tif 000038
制限されないが、Ｒａとして好ましくは、式（Ｂ−１）または（Ｂ−２）で示される基である。
【００７７】
上記式（Ｂ−２）中、Ｒｄは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、またはハロゲン化アルキルチオ基を意味する。ここでハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びハロゲン化アルキルチオ基はいずれも前述した通りである。ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子である。ハロゲン化アルキル基としては好ましくはトリハロアルキル基であり、ハロゲン化アルキルチオ基としては好ましくはトリハロアルキルチオ基である。両者のいずれもハロゲン原子として好ましくはフッ素原子を挙げることができる（フルオロアルキル基、フルオロアルキルチオ基）。またアルキル基として炭素数１〜４の低級アルキル基、好ましくはメチル基およびエチル基、より好ましくはメチル基（ハロゲン化メチル基）を挙げることができる。Ｒｄは、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【００７８】
上記式（Ｂ−２）中、ｍ４は０〜５の整数を意味する。好ましくは０〜３である。前記するＲｄがハロゲン原子である場合、ｍ４は１〜３であることが好ましく、より好ましくは３である。上記式（Ｂ−２）中、ｍ３は０〜２の整数を意味する。好ましくは０または２である。
【００７９】
上記式（Ｂ）中、Ｒｃは、水素原子またはアルキル基である。アルキル基は、その詳細は前述の通りであり、具体的には炭素数１〜６の低級アルキル基を挙げることができる。好ましくは直鎖状の炭素数３〜６の低級アルキル基を例示することができる。
【００８０】
上記式（Ｂ）中、Ｒｄは、下式（Ｂ−５）または（Ｂ−７）のいずれかで示される基である：
【化３７】
2020111252.tif 000039
【００８１】
上記式（Ｂ−５）中、またＲｆは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基を意味し、Ｒｇは、キノリル基または下式（Ｂ−６）で示される基を意味する。
【化３８】
2020111252.tif 000040
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子または窒素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基、アルキル基、アルケニル基、またはアルキルアミノ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）
【００８２】
Ｒｄとして、好ましくは式（Ｂ−５）で示される基である。また式（Ｂ−５）中、Ｒｆは水素原子とそれ以外の基に分類することができるが、好ましくは水素原子である。式（Ｂ−５）中、Ｒｇは、好ましくは式（Ｂ−６）で示される基であって、Ｚが炭素原子である基である。なお、ベンゼン環に対するＲｆ及びＲｇの配位位置は、制限されないものの、Ｒｆはオルト位に範囲することが好ましく、Ｒｇはメタ位またはパラ位、好ましくはパラ位に配位することが望ましい。
【００８３】
式（Ｂ−５）及び（Ｂ−６）においてＲｆまたはＲｈで示されるアルキル基は前述の通りであるが、好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基、より好ましくはメチル基である。
【００８４】
式（Ｂ−５）においてＲｆで示されるアシルオキシ基は前述の通りであるが、好ましくはアシル基がホルミル基、アセチル基、またはプロピオニル基であるアシルオキシ基である。より好ましくはアシル基がアセチル基であるアセトキシ基である。
【００８５】
式（Ｂ−５）においてＲｆで示されるアルコキシ基は前述の通りであるが、好ましくは水素原子が、炭素数１〜６のアルキル基で置換された水酸基、または芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。炭素数１〜６のアルキル基で置換された水酸基としては、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基を例示することができる。水素原子が芳香族炭化水素基で置換された水酸基としてはベンゾキシ基、及びフェネトキシ基などを例示することができるが、好ましくはフェネトキシ基である。なお、Ｒｆで示される基がアルコキシ基である場合、アルコキシ基であるＹと結合して環を形成していてもよい。
【００８６】
式（Ｂ−５）においてＲｇで示されるキノリル基としては、制限されないものの、好ましくはキノリル基−６−イル、及びキノリル基−７−イルを挙げることができる。より好ましくはキノリル基−７−イルである。
【００８７】
式（Ｂ−６）においてＲｈで示されるハロゲン原子としては前述のものを挙げることができるが、好ましくはフッ素原子、塩素原子および臭素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。Ｒｈがハロゲン原子である場合、ｍ５は１〜３、好ましくは３である。複数のハロゲン原子を有する場合、ハロゲン原子は同一または異なるものであってもよい。そのベンゼン環における配位部位は、メタ位及び／またはパラ位を挙げることができる。Ｒｈで示すハロゲン化アルキル基は、その詳細は前述の通りであるが、好ましくは２〜３個のハロゲン原子を有するアルキル基であり、より好ましくはトリハロアルキル基である。またＲｈで示すハロゲン化アルキルチオ基は、その詳細は前述の通りであるが、好ましくは２〜３個のハロゲン原子を有するアルキルチオ基であり、より好ましくはトリハロアルキルチオ基である。ハロゲン原子として好ましくはフッ素原子であり、アルキル基として好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基、より好ましくはメチル基である。Ｒｇがトリハロアルキル基またはトリハロアルキルチオ基である場合、ｍ５は１〜３、好ましくは１である。そのベンゼン環における配位部位は、メタ位及び／またはパラ位を挙げることができる。好ましくはメタ位、特に3’位である。
【００８８】
Ｒｈで示されるアルケニル基としては前述のものを挙げることができるが、好ましくは二重結合を１個有する炭素数２〜３の直鎖状のアルケニル基である。これらにはビニル基、アリル基、及びプロペニル基が含まれる、より好ましくはビニル基である。Ｒｈで示されるアルキルアミノ基も前述のものを挙げることができる。好ましく第二級アミンから水素を除去したジアルキルアミノ基である。ここでアルキル基としては、前述するアルキル基を挙げることができる。アルキル基として好ましくは同一または異なる炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくは同一または異なってメチル基またはエチル基である。特に好ましいジアルキルアミノ基はジメチルアミノ基である。Ｒｈがアルキル基、アルケニル基、及び／またはアルキルアミノ基である場合、ｍ５は１または２、好ましくは１である。そのベンゼン環における配位部位は、メタ位及び／またはパラ位を挙げることができる。好ましくはメタ位、特に3’位である。
【００８９】
式（Ｂ−６）においてＲｈで示される基として好ましくは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基であり、より好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基（好ましくはトリハロアルキル基）である。Ｒｈがハロゲン原子である場合、ｍ５は１〜３、好ましくは３である。そのベンゼン環における配位部位は、メタ位及び／またはパラ位を挙げることができる。好ましくはメタ位及びパラ位、特に3’〜5’位である。Ｒｈがハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基である場合、ｍ５は好ましくは１である。そのベンゼン環における配位部位は、メタ位及び／またはパラ位を挙げることができる。好ましくはメタ位、特に3’位である。
【００９０】
また、式（Ｂ−６）においてＺは好ましくは炭素原子である。
【００９１】
本発明が対象とする化合物Ｂは、下記に示すように、式（Ｂ）中、ｍ１が１であるか０であるかによって２群に分けることができる。なお、前述するように、ｍ１が１である化合物群は、好ましくはｍ２も１であり、置換ピペリジン化合物（化合物Ｂａ）と称することができる。またｍ１が０である化合物群は、好ましくはｍ２も０であり、ピロリジン化合物（化合物Ｂｂ）と称することができる。
当該化合物Ｂｂは、さらに下記に示す３群に分類することができる：
（１）ｍ１が１であり、ｍ２が１である化合物群（化合物Ｂａ）
（２）ｍ１が０であり、ｍ２が０である化合物群（化合物Ｂｂ）
（Bb1）Ｙが酸素原子以外である化合物群（化合物Ｂb1）
（Bb2）Ｙが酸素原子であり、Ｒｄが置換基（Ｂ−５）であって、Ｒｆが水素原子以外である化合物群（化合物Ｂb2）
（Bb3）Ｙが酸素原子であり、Ｒｄが置換基（Ｂ−５）であって、Ｒｆが水素原子である化合物群（化合物Ｂb3）
（Bb4）Ｙが酸素原子であり、Ｒｄが置換基（Ｂ−７）である化合物群（化合物Ｂb4）。
以下これらの化合物群についてより詳細に説明する。
【００９２】
（３−１）化合物Ｂａ
化合物Ｂａは、本発明の換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）中でも好ましい化合物である。当該化合物は、好ましくは下式（Ｂａ）で示される。
【化３９】
2020111252.tif 000041
【００９３】
ここでＲａは、下式（Ｂ−１）〜（Ｂ−４）で示されるいずれかの基である：
【化４０】
2020111252.tif 000042
制限されないが、Ｒａとして、好ましくは式（Ｂ−１）または（Ｂ−２）で示される基である。式（Ｂ−２）中のＲｅ、ｍ３及びｍ４の説明は前述の通りである。
【００９４】
上記式（Ｂａ）中、Ｒｅは水素原子、Ｒｇは下式（Ｂ−６）で示される基である。
【化４１】
2020111252.tif 000043
ここで式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びハロゲン化アルキルチオ基の説明は前述した通りである。Ｒｈがハロゲン原子である場合、ｍ５は１〜３、好ましくは３である。そのベンゼン環における配位部位は、メタ位及び／またはパラ位を挙げることができる。好ましくはメタ位及びパラ位、特に3’〜5’位である。Ｒｈがハロゲン化アルキル基またはハロゲン化アルキルチオ基である場合、ｍ５は好ましくは１である。そのベンゼン環における配位部位は、メタ位及び／またはパラ位を挙げることができる。好ましくはメタ位、特に3’位である。Ｒｈとして好ましくはフッ素原子、またはトリハロメチル基（好ましくはトリフルオロメチル基）である。
【００９５】
上記式（Ｂ）、特に式（Ｂａ）で示されるDOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂａ）には、下記の化合物、及びそれらの塩が含まれる：
（B1）5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-47：製造例2B）
（B2）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-54：製造例3B）、
（B3）5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-44：製造例5B）、
（B4）5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-43：製造例7B）、
（B5）1-(2-オキソ-2-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2(1H)-オン（KS-59：製造例4B）、
（B6）5-((4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-46：製造例1B）、
（B7）1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-45：製造例6B）。
【００９６】
（３−１）化合物Ｂｂ
化合物Ｂｂとしては、好ましくは下式（Ｂｂ）で示される化合物Ｂｂを挙げることができる。
【化４２】
2020111252.tif 000044
式中、Ｒｂは、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒｃは、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒｄは、下式（Ｂ−５）で示される基：
【化４３】
2020111252.tif 000045
｛式（Ｂ−５）中、Ｒｆは、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基［Ｙと連結して環を形成していてもよい］であり；Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基、またはキノリル基を意味する。
【化４４】
2020111252.tif 000046
（式（Ｂ−６）中、Ｚは炭素原子または窒素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基、アルキル基、アルケニル基、またはアルキルアミノ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）｝であるか、または
下式（Ｂ−７）で示される基：
【化４５】
2020111252.tif 000047
であり；
Ｙは酸素原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基（Ｒｄが式（Ｂ−５）で示される基である場合、Ｒｆで示されるアルコキシ基と連結して環を形成していてもよい）である。
【００９７】
前述するように、化合物Ｂｂは、Ｙが酸素原子であるか否かで分類することができる。Ｙが酸素原子以下である化合物Ｂb1としては、好適には下記の化合物を挙げることができる。
（化合物Ｂb1）
前記式（Ｂｂ）中、Ｙはヒドロキシ基またはアルコキシ基；Ｒｂは水素原子；Ｒｃは水素原子；Ｒｄは、式（Ｂ−５）で示される基（式中、Ｒｆはヒドロキシ基、またはアルコキシ基である。）；Ｒｇは式（Ｂ−６）で示される基（式中、Ｚは炭素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）である。式（Ｂｂ）中の実線と点線とからなる二重線は単結合を意味する。ここで、Ｙがアルコキシ基である場合、式（Ｂ−５）中のＲｆもアルコキシ基であり、両者が結合して環を形成することもできる。
【００９８】
当該化合物は、下式（Ｂｂ１）で示すことができる
【化４６】
2020111252.tif 000048
式中、Ｙはヒドロキシ基またはアルコキシ基であり；
Ｒｆは、ヒドロキシ基、またはアルコキシ基［アルコキシ基であるＹと連結して環を形成していてもよい］であり；Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基を意味する。
【化４７】
2020111252.tif 000049
（式（Ｂ−６）中、Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）
【００９９】
ここでアルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びハロゲン化アルキルチオ基は前述の通りである。
【０１００】
上記式（Ｂｂ１）で示されるDOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂb1）には、下記の化合物、及びそれらの塩が含まれる：
（B8）1-(2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（AK-16：製造例18B）
（B9）1-（（2,2-ジメチル-7-（3-（トリフルオロメチル）フェニル）-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオキシン-4-イル）メチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-17：製造例19B）。
【０１０１】
化合物Ｂｂのうち、Ｙが酸素原子であり、Ｒｄが置換基（Ｂ−５）であって、Ｒｆが水素原子以外である化合物Ｂb2としては、好適には下記の化合物を挙げることができる。
（化合物Ｂb2）
前記式（Ｂｂ）中、Ｙは酸素原子；Ｒｄは式（Ｂ−５）で示される基（式中、Ｒｆはヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基）であり、さらに好ましくは、Ｒｂは水素原子；Ｒｃは水素原子またはアルキル基；Ｒｇは式（Ｂ−６）で示される基（式中、Ｚは炭素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）である。式（Ｂｂ）中の実線と点線とからなる二重線は二重結合を意味する。
【０１０２】
当該化合物Ｂb2は、下式（Ｂｂ２）で示すことができる
【化４８】
2020111252.tif 000050
Ｒｃは、水素原子またはアルキル基であり；
Ｒｆは、ヒドロキシ基、アルキル基、アシルオキシ基、またはアルコキシ基であり；
Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基を意味する。
【化４９】
2020111252.tif 000051
（式中、Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基、アルキル基、アルケニル基、またはアルキルアミノ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）
【０１０３】
ここでアルキル基、アシルオキシ基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びハロゲン化アルキルチオ基は前述の通りである。
【０１０４】
上記式（Ｂｂ２）で示されるDOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物（化合物Bb2）には、下記の化合物、及びそれらの塩が含まれる：
（B10）2-ブロモ-1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン（AK-5：製造例15B）
（B11）1-（2-（3-ヒドロキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-15：製造例17B）
（B12）1-（2-（3-メトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル] -4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-14：製造例16B）
（B13）4-(2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)アセチル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イルアセテート（AK-25：製造例23B）
（B14）1-（2-（3-イソブトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-22：製造例20B）
（B15）1-（1-（3-（ヘキシルオキシ）-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル] -4-イル）-1-オキソオクタン-2-イル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-23：製造例21B）
（B16）1-（2-オキソ-2-（3-フェネトキシ-3'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-24：製造例22B）
【０１０５】
化合物Ｂｂのうち、Ｙが酸素原子であり、Ｒｄが置換基（Ｂ−５）であって、Ｒｆが水素原子である化合物Ｂb3としては、好適には下記の化合物を挙げることができる。
（化合物Ｂb3）
前記式（Ｂｂ）中、Ｙは酸素原子；Ｒｄは式（Ｂ−５）で示される基（式中、Ｒｆは水素原子）であり、さらに好ましくはＲｂは水素原子またはアミノ基；Ｒｃは水素原子；Ｒｇは式（Ｂ−６）で示される基（式中、Ｚは炭素原子または窒素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）またはキノリル基である。式（Ｂｂ）中の実線と点線とからなる二重線は二重結合を意味する。
【０１０６】
当該化合物Ｂb3は、下式（Ｂｂ３）で示すことができる
【化５０】
2020111252.tif 000052
式中、Ｒｂは、水素原子またはアミノ基であり；
Ｒｇは、下式（Ｂ−６）で示される基、またはキノリル基を意味する。
【化５１】
2020111252.tif 000053
（式中、Ｚは炭素原子または窒素原子；Ｒｈは、同一または異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルキルチオ基；ｍ５は１〜３の整数を意味する。）。
【０１０７】
ここでハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、及びハロゲン化アルキルチオ基は前述の通りである。式（Ｂｂ３）においてキノリル基としては、キノリル基の７位または６位がベンゼン核と結合してなるものを挙げることができる（キノリン−７イル基、キノリン−６イル基）ことが好ましい。
【０１０８】
上記式（Ｂｂ３）で示されるDOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂb3）には、下記の化合物、及びそれらの塩が含まれる：
（B17）1-(2-オキソ-2-(3'-((トリフルオロメチル)チオ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-21：製造例8B）
（B18）3-アミノ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（RT-13：製造例14B）
（B19）1-(2-オキソ-2-(3'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-26：製造例13B）
（B20）1-(2-(4'-(ジメチルアミノ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-16：製造例9B）
（B21）1-(2-オキソ-2-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-22：製造例11B）
（B22）1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-7-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-18：製造例10B）
（B23）1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-6-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-23：製造例12B）。
【０１０９】
化合物Ｂｂのうち、Ｙが酸素原子であり、Ｒｄが置換基（Ｂ−７）である化合物Ｂb4としては、好適には下記の化合物を挙げることができる。
（化合物Ｂb4）
前記式（Ｂｂ）中、Ｙは酸素原子；Ｒｄは式（Ｂ−７）で示される基であり、さらに好ましくは、Ｒｂは水素原子またはアミノ基；Ｒｃは水素原子である。式（Ｂｂ）中の実線と点線とからなる二重線は二重結合を意味する。
【０１１０】
当該化合物Ｂb4は、下式（Ｂｂ４）で示すことができる
【化５２】
2020111252.tif 000054
式中、Ｒｂは、水素原子またはアミノ基である。好ましくは水素原子である。
【０１１１】
上記式（Ｂｂ４）で示されるDOCK1阻害作用を有する置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂb4）には、下記の化合物、及びそれらの塩が含まれる：
（B24）1-(2-((3S,10R,13S,17S)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（AK-20：製造例24B）。
【０１１２】
本発明において、前述する化合物Ａまたは化合物Ｂの塩とは、薬理学的に許容される塩であればよく、その限りにおいて特に限定はされない。例えば、以下に示すような塩の形態を例示することができる。例えば、前述する化合物の中でも、酸性基を有する化合物は、塩基性化合物と容易に塩を形成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムなどの金属水酸化物、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラートなどを例示できる。また、前述する化合物の中でも、塩基性基を有する化合物は、容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、酢酸、メタンスルホン酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸などの有機酸などを例示できる。これらの塩は遊離形態の化合物と同様に用いることができる。
【０１１３】
なお、本発明の化合物には、立体異性体、光学異性体などの異性体が含まれるが、これらの異性体も本発明の化合物Ａまたは化合物Ｂとして包含される。
【０１１４】
（４）製造方法
上述の化学式（Ａ）で表されるピロール型化合物（化合物Ａ）、化学式（Ｂ）で表される置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）、並びにそれらの塩の製造方法は、特に限定はされない。ピロール型化合物の製造方法は、後述する製造例に記載する製造例1A〜7A及びそれに関係する参考例の記載を参考にすることができる。置換アザ脂環式化合物の製造方法も、後述する製造例に記載する製造例1B〜25B及びそれに関係する参考例の記載を参考にすることができる。但し、これらの製造方法は例示であり、これらの製造方法を参考に当業者の技術常識に基づいて適宜改変することによっても、製造することができる。
【０１１５】
上述の方法により生成する本発明の化合物は、公知の単離および／または精製手段を適用することで、反応混合物から単離、精製される。かかる分離、精製手段としては、例えば、蒸留法、再結晶法、溶媒抽出法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィーなどを挙げることができる。
【０１１６】
（５）ＤＯＣＫ１選択的阻害剤
本発明に係るＤＯＣＫ１選択的阻害剤は、上述の本発明に係るピロール型化合物（化合物Ａ）、置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）、またはそれらの塩を有効成分とすることを特徴とする。
【０１１７】
ＤＯＣＫ１を阻害するとは、ＤＯＣＫ１の活性を阻害することであり、斯かる活性については特に限定はされない。このような活性としては、例えば、Ｒａｃ−ＧＤＰからＲａｃ−ＧＴＰへの変換活性（ＧＥＦ活性）を阻害する活性が挙げられる。化合物またはＤＯＣＫ１選択的阻害剤のＧＥＦ活性は、下記の薬理試験例１で示す方法、またはこれに準ずる公知の方法を用いることで確認することができる。
【０１１８】
ここで、選択的阻害とは、ＤＯＣＫ−Ａサブファミリーを構成するＤＯＣＫ２の活性よりもＤＯＣＫ１の活性をより強く阻害することを意味し、ＤＯＣＫ１のみを阻害することに限定はされるものではない。この限りにおいて、ＤＯＣＫ−Ａサブファミリーを構成するＤＯＣＫ５および／またはＤＯＣＫ２の活性を阻害する作用を有するものであってもよい。
【０１１９】
本発明に係るＤＯＣＫ１選択的阻害剤は、上述の本発明に係るピロール型化合物（化合物Ａ）、置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）、またはそれらの塩からなるものであってもよいが、ＤＯＣＫ１選択的阻害活性を損なわないことを限度として、当該分野にて通常に用いられる担体、賦形剤（増量剤）、または添加剤などの他の成分が含まれていてもよい。ＤＯＣＫ１選択的阻害剤に含まれる本発明の化合物の割合は、ＤＯＣＫ１選択的阻害剤がＤＯＣＫ１選択的阻害活性を有するように１〜１００質量％の範囲で適宜選択調整することができる。例えば、後述の医薬組成物に示す添加剤および含有割合を参考に適宜選択することができる。
【０１２０】
（６）医薬組成物
本発明に係る医薬組成物は、上述の本発明に係るピロール型化合物（化合物Ａ）、置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む。置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂ）としては、好ましくは式（Ｂａ）で示される化合物Ｂａである。薬学的に許容される塩は、前記にて詳述したものを参考に、適宜選択することができる。
【０１２１】
本発明に係る医薬組成物は、上述の本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩だけからなるものであってもよいし、または、任意の担体や添加剤と組み合わせて、公知の方法で投与経路、投与方法などの所望の用途に適した形態に調製した医薬組成物であってもよい。
【０１２２】
具体的な剤形として、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。
【０１２３】
本発明に係る医薬組成物中に配合される上述の本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、特に限定はされないが、例えば医薬組成物１００質量％中、０.００１質量％〜９９質量％以下程度、好ましくは０．０１質量％〜５０質量％程度、より好ましくは０．０５質量％〜１０質量％程度の範囲で適宜調製することができる。
【０１２４】
本発明に係る医薬組成物の治療対象となる疾患は特に限定はされない。疾患としては、たとえばがんが挙げられる。がんの種類は特に限定されないものの、肺がん、乳がん、膵臓がん、大腸がん、胃がん、卵巣がん、グリオーマ、グリオブラストーマ、メラノーマ、食道がん等を挙げることができる。また、後述する実施例によると、本発明に係る化合物はがん細胞の浸潤を抑制する効果を発揮するので、がんの中でも転移性がんであることが好ましい。
【０１２５】
また、後述する実施例ではがん細胞によるマクロピノサイトーシスを本発明の化合物が抑制する効果も確認されている。したがって、本発明に係る医薬組成物は、がんの中でもマクロピノサイトーシス現象が見られるタイプのがんに対して用いられることが好ましい。
【０１２６】
本発明に係る医薬組成物の投与対象は、上述する疾患に罹患した患者であっても、罹患する可能性があるヒトであってもよい。
【０１２７】
本発明に係る医薬組成物の投与量は、上述の本発明に係る化合物またはその薬学的に許容される塩に換算して、１日当たり通常は５ｍｇ〜５００ｍｇ程度、好ましくは５ｍｇ〜２５０ｍｇ程度、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇ程度、さらに好ましくは５ｍｇ〜５０ｍｇ程度である。
【０１２８】
本発明に係る医薬組成物は、上記のＤＯＣＫ１選択的阻害剤を含むものとすることもできる。このような医薬組成物における、ＤＯＣＫ１選択的阻害剤の含有量、治療対象となる疾患、剤形、投与対象、投与量などは、上記の通りとすることができる。
【実施例】
【０１２９】
以下に、本発明に係る化合物の製造例および薬理試験例を挙げて、本発明を一層明らかにする。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、特に言及しない限り、下記の製造例及び薬理試験は、室温（25±5℃）及び大気圧条件下で実施した。
製造例
（Ｉ）一般的な方法
1D NMRスペクトルは、JEOL JNM-LA 500、JEOL ECX500 (1H NMRは500MHz)、及びJEOL ECS400 (1H NMRは400MHz）分光計で記録した。化学シフトは、CDCl3中ではδH7.26、DMSO-d6中ではδH2.50、アセトン-d6中ではδH2.05における残留溶媒ピークに対して百万分率（ppm）で記録され、カップリング定数（J）はヘルツ（Hz）で表される。
スピン多重度の略語は以下の通り：
s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、br=ブロード。
エレクトロスプレーイオン化（ESI）マススペクトルは、Shimadzu LCMS-2020分光光度計（LRMS用）及びJEOL JMS-T100LC AccuTOF分光光度計（HRMS用）を用いて測定した。  カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60（球状）40-50μm（関東化学）又はBiotage（登録商標）SNAP Ultraの充填カラムを有するBiotage（登録商標）Isolera（登録商標）One 3.0によって行った。
化学物質および溶媒は、商業的に入手した。すべての湿気に敏感な反応はアルゴン雰囲気下で行った。すべての新規化合物は、別段の記載がない限り、1H NMRにより>95％純度であると測定された。【０１３０】
（II）置換アザ脂環式化合物（化合物Ｂａ：KS-43〜47, KS-54,及びKS-59；化合物Ｂａ：KS-21〜23, KS-16, KS-18,及びKS-26）の製造方法
参考例１
tert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラートの製造
標題の化合物を、報告されているボロン酸-スルホニルヒドラゾンカップリングの方法（Allwood, D. M.; Blakemore, D. C.; Brown, A. D.; Ley, S. V. J. Org. Chem., 2014, 79, 328）に従って合成した。
【化５３】
2020111252.tif 000055
【０１３１】
工程１：10mLのTHF(0.2M)に溶解した、413.3mgの4-メトキシベンゼンスルホニルクロライド(2.0mmol;1.0当量)の溶液（0℃）に、243μLのヒドラジン水和物(5.0mmol;2.5当量)を滴下した。反応混合物を、TLCにより完全な変換が観察されるまで0℃で撹拌した。これをEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過後、全ての揮発物を減圧下で除去することで、378mgのオフホワイトのアモルファス固形体として、4-メトキシベンゼンスルホノヒドラジドを (1.87mmol)を、収率93.4％で得た。スペクトルデータは文献（Allwood, D. M.; Blakemore, D. C.; Brown, A. D.; Ley, S. V. J. Org. Chem., 2014, 79, 328）で報告されたものと同一であった。【０１３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J= 8.8 Hz), 5.69 (1H, br s), 3.88 (3H, s), 3.59 (2H, br s); HRMS (ESI+) calculated for C7H11N2O3S [M + H]+203.0490, found 203.0481.【０１３３】
工程２：3.74mLのMeOH(0.5M)に溶解した、378.0mgの4-メトキシベンゼンスルホノヒドラジド(1.87mmol;1.0当量)に、372.6mgの1-Boc-4-ピペリドン(1.87mmol;1.0当量)を加えた。TLCにより完全な変換が観察されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去して、914.4mgのtert-ブチル4-(2-((4-メトキシ-フェニル)スルホニル)ヒドラゾノ)ピペリジン-1-カルボキシラートを、収率100％で得た。この試料をさらに精製することなく次の工程に使用した。【０１３４】
工程３：709.4mgのtert-ブチル 4-(2-((4-メトキシ-フェニル)スルホニル)ヒドラゾノ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.85mmol;1.0当量）、557.3mgのp-ブロモフェニルボロン酸(2.78mmol;1.5当量)、及び904.2mgの炭酸セシウム(2.78mmol;1.5当量)を、オーブン乾燥した試験管内に真空下30分間置いた。その試験管にアルゴンを充填し、乾燥し、脱気した7.5mLの1,4-ジオキサン(0.25M)を添加した。試験管を密閉し、110℃で18時間加熱した後、室温に冷却し、2mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、これをCH2Cl2（5mL×3）で抽出した。得られた有機相を、Na2SO4で乾燥した。濾過後、全ての揮発物を真空減圧下で除去した。得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン=10-33％)により精製して、無色油状物として、209mgのtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.615mmol)を、収率33.3％得た。スペクトルデータは文献（Allwood, D. M.; Blakemore, D. C.; Brown, A. D.; Ley, S. V. J. Org. Chem., 2014, 79, 328.）で報告されたものと同一であった。【０１３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J= 8.5 Hz), 4.23 (2H, br), 2.78 (2H, br t, J= 12.3 Hz), 2.59 (1H, tt, J = 12.2, 3.5 Hz), 1.78 (2H, br d, J = 13.1 Hz), 1.58 (2H, td, J = 12.7, 4.3 Hz), 1.47 (9H, s); HRMS (ESI+) calculated for C16H22NO2Br [M + Na]+ 362.0726, found 362.0717.【０１３６】
参考例２
鈴木・宮浦反応１の一般的な方法
(4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成による例)
【化５４】
2020111252.tif 000056
【０１３７】
8.0mLのトルエン、1.0mLのEtOH、及び2.2mLの脱気水の混液中で、119.5mgの臭化アリール化合物（参考例１で得たtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート）(0.35mmol;1.0当量)、8.0mgのパラジウム(II)アセテート (0.03mmol;10mol％)、28.3mgのトリフェニルホスフィン(0.1mmol;30mol％)、152.6 mgの炭酸ナトリウム(1.44mmol;4.0当量)、及び151.0mgのボロン酸化合物(0.7mmol;2.0当量)の混合物を、還流下で一晩加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、トルエンで抽出した。回収した有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (EtOAc/CH2Cl2=30％)で精製して、55.0mgの褐色固形物として、掲題の4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.12mmol)を、36.8％の収率で得た。【０１３８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.86 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.59-7.61 (2H,m), 7.55 (1H, m), 7.37-7.41 (1H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 4.27 (2H, br), 3.96 (2H, s), 2.80-2.83 (2H, m), 2.67-2.73 (1H, m), 1.86 (2H,br d, J = 12.6 Hz), 1.63-1.71 (2H, m), 1.50 (9H, s).【０１３９】
参考例３
tert-ブチル 4-(4-（アントラセン-9-イル）フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラートの製造
【化５５】
2020111252.tif 000057
【０１４０】
参考例２で説明した鈴木-宮浦反応１の一般的な方法に従い、ボロン酸化合物として、178.0mgの9-アントラセンボロン酸（0.8mmol;2.0当量）を用いて、褐色固形物として、掲題のtert-ブチル4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(52.1mg、0.119mmol)を、収率29.8％で得た。【０１４１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (2H, m), 7.34-7.38 (6H, m), 4.31 (2H, m), 2.77-2.88 (3H, m), 1.97 (2H, br d, J = 12.9 Hz), 1.71-1.81 (2H, m), 1.51 (9H, s).【０１４２】
参考例４
tert-ブチル 4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボンキシラートの製造
【化５６】
2020111252.tif 000058
【０１４３】
18mLのトルエン及び1.8mLの脱気水の混液中で、tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(660.7mg、1.94mmol;1.0当量)、22.0mgのパラジウム(II)アセテート(0.1mmol;5mol％)、39.0mgのAmphos(0.15mmol;7.5mol%)、1.00gの炭酸カリウム(7.6mmol;4.0当量)及び682.0mgの3,4,5-トリフルオロフェニルボロン酸（CAS:143418-49-9：和光純薬から購入）(3.8mmol;2.0当量)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。回収した有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン = 2-18％)で精製して、597.3mgのtert-ブチル4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.53mmol)を、収率78.9％で得た。【０１４４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 4.26 (2H, m), 2.79 (2H, br t, J= 11.2 Hz), 2.66 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 1.82 (2H, br d, J = 12.6 Hz), 1.62-1.66 (2H, m), 1.48 (9H, s).【０１４５】
参考例５    Boc除去の一般的な方法：
4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジンの合成による例
【化５７】
2020111252.tif 000059
1.3mLのCH2Cl2に、55.0mgのBoc保護アミン化合物（参考例２で製造した4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート）(0.129mmol)及び1.3mLのトリフルオロ酢酸を加え、これを室温で2時間撹拌した。これに3NのNaOH水溶液をゆっくり加え、掲題の有機化合物をCH2Cl2で抽出した。回収した有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、24.8mgの褐色油状物として、掲題の4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジンを、収率59％で得た。【０１４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.84 (3H, m), 7.55-7.63 (4H, m), 7.29-7.41 (5H, m), 3.96 (2H, s), 3.22 (2H, br d, J= 12.1 Hz), 2.75 (2H, td, J = 12.1, 2.2 Hz), 2.65 (1H, tt, J = 12.1, 3.1 Hz), 1.88 (2H, br d, J = 12.1 Hz), 1.68 (2H, td, J = 12.1, 4.0 Hz).【０１４７】
参考例６
4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジンの製造
【化５８】
2020111252.tif 000060
Boc除去反応の一般的な手順に従い、参考例３で製造した52.1mgのtert-ブチル4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.119mmol）から、30.5mgの褐色油状物として、掲題の4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン(0.09mmol)を、収率75.9％で得た。【０１４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (1H, s), 8.03 (2H, br d, J = 8.5 Hz), 7.68 (2H, br d, J = 9.1 Hz), 7.40-7.45 (4H, m), 7.35-7.36 (4H, m), 3.25 (2H, br d, J= 10.3 Hz), 2.61-2.84 (4H, m), 1.71-1.87 (3H, m).【０１４９】
参考例７
4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジンの製造
【化５９】
2020111252.tif 000061
Boc除去の一般的な手順に従い、参考例４で製造した597.3mgのtert-ブチル 4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）ピペリジン-1-カルボキシラート(1.53mmol)を用いて、435.8mgの褐色油状物として、掲題の4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン(1.49mmol)を、収率97％で得た。【０１５０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 8.9, 2.2 Hz), 3.19 (2H, br d, J = 12.1 Hz), 2.73 (2H, m), 2.63 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 1.83 (2H, br d, J = 13.9 Hz), 1.64 (2H, m).【０１５１】
参考例８
2-メトキシピリジン-5-スルホニルクロライドの製造
【化６０】
2020111252.tif 000062
（a）温度を0℃に維持しながら、3.1mLの塩化チオニル（42.6mmol、アミンに対して4.26当量）を18.7mLの脱気水に60分かけて滴下した。その後、その溶液を17時間かけて室温まで加温した。これに、99mgの塩化銅(I)（1.0mmol;0.1当量）を添加し、得られた黄緑色懸濁液を、氷浴を用いて-3℃に冷却した。
(b）氷浴で、温度を30℃以下に維持しながら、1.24gの2-アミノ-5-メトキシピリジン(10mmol;1.0当量）に、10.1mLの塩酸(36％w/w)を撹拌しながら加えた。この混合物を氷浴を用いて0℃に冷却し、反応混合物の温度を0℃に維持しながら、3.0mLの脱気水に溶解した0.75gの亜硝酸ナトリウム(0.1mmol;0.01当量）の溶液を、45分間かけて滴下した。得られたスラリーを0℃に冷却し、10分間撹拌した。
（c）工程（b）から得られたスラリーを0℃に冷却し、反応混合物の温度を0℃に維持しながら、工程（a）から得られた溶液に、95分かけて添加した。反応が進行すると、固形物が沈殿し始めた。この添加が完了した後、反応混合物を0℃で75分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、水およびブラインで洗浄した。得られた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮して、掲題の2-メトキシピリジン-5-スルホニルクロライドを得た。そのスペクトルデータは文献（Hogan, P. J.; Cox, B. G. Org. Proc. Res. Dev. 2009, 13, 875.）で報告されたものと同一であった。【０１５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).【０１５３】
参考例９ 
スルホンアミド合成の一般的な方法：
5-((4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジンの合成による例
【化６１】
2020111252.tif 000063
18.0mLのCH2Cl2に溶解した、15.8mgの塩化スルホニル化合物（参考例８で製造した2-メトキシピリジン-5-スルホニルクロライド）(0.0762mmol;1.0当量)に、24.8mgの二級アミン化合物（参考例５で製造した4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン）(0.076mmol;1.0当量)及び10μLのトリエチルアミン(0.076mmol;1.0当量)を添加し、これを室温で2日間撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、回収した有機相を、水およびブラインで洗浄した。そして、有機相をNa2SO4で乾燥、濾過し、次いで真空下で濃縮することで、49.0mgの褐色油状物として、掲題の5-((4-(4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジンを、100％収率で得た。【０１５４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J= 8.5, 2.2 Hz), 7.74-7.84 (4H, m), 7.56-7.61 (4H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.95 (3H, s), 2.40-2.52 (3H, m), 1.89-1.95 (6H, m).【０１５５】
参考例１０ 
5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジンの製造
【化６２】
2020111252.tif 000064
参考例９に記載したスルホンアミド合成の一般的な方法に従い、二級アミン化合物として参考例６で製造した30.5mgの4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン(0.09mmol;1.0当量)を用いて、18.3mgの褐色固形物として、掲題の5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジン(0.036mmol)を、収率40％で得た。【０１５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.49 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, dd, J= 8.5, 2.7 Hz), 7.63 (2H,d, J = 8.5 Hz), 7.43 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.04 (3H, s) , 2.45-2.64 (3H, m), 1.94-2.02 (6H, m).【０１５７】
参考例１１ 
2-メトキシ-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジンの製造
【化６３】
2020111252.tif 000065
参考例９に記載したスルホンアミド合成の一般的な手順に従い、二級アミン化合物として参考例７で製造した210mgの4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）ピペリジン(0.72mmol;1.0当量）を用いて、248.8mgの褐色油状物として、掲題の2-メトキシ-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン(0.538mmol）を、収率74.7％で得た。【０１５８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.5, 2.7 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 6.2, 1.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7.17(2H, m), 6.85 (1H, d, J= 8.9 Hz), 4.02 (3H, s), 3.95-3.98 (2H, m), 2.36-2.50 (3H, m), 1.85-1.95 (4H, m)【０１５９】
参考例１２ 
脱メチル化反応の一般的な方法：5-((4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-ピリジン-2(1H)-オンの合成による例
【化６４】
2020111252.tif 000066
48mLのMeCNに、37.8mgのメトキシピリジン化合物（参考例９で製造した5-((4-(4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジン）（0.0762mmol;1.0当量）、63.2mgのヨウ化カリウム（0.381mmol;5.0当量）及び50.3μLのクロロトリメチルシラン(0.381mmol;5.0当量)を添加し、 80℃で3時間撹拌した。これに、10％のNa2S2O3の水溶液を加え、掲題の有機化合物をEtOAcで抽出した。回収した有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後に濾過し、次いで真空下で濃縮して、25.0mgの淡褐色油状物として、掲題の5-((4-(4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-ピリジン-2(1H)-オンを、収率68％で得た。【０１６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, m), 7.29-7.85 (9H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.83-6.86 (1H, m), 6.64-6.67 (1H, m), 3.96 (1H, m), 3.84 (2H, s), 2.51-2.57 (2H, m), 1.82-1.95 (6H, m).【０１６１】
参考例１３ 
5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化６５】
2020111252.tif 000067
参考例１２に記載する脱メチル化反応の一般的な手順に従い、メトキシピリジン化合物として参考例１０で製造した5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジン(18.3mg、0.36mmol）を用いて、15.6mgの褐色固形物として、掲題の5-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.031mmol)を、収率87.3％で得た。【０１６２】
参考例１４ 
5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化６６】
2020111252.tif 000068
参考例１２に記載する脱メチル化反応の一般的な手順に従い、メトキシピリジン化合物として参考例１１で製造した248.8 mgの2-メトキシ-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン(0.538mmol）を用いて、褐色固形物として、掲題の5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(19.8mg、0.044mmol）を、収率92％で得た。【０１６３】
参考例１５ 
2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オンの製造
【化６７】
2020111252.tif 000069
工程１（鈴木・宮浦反応２の一般的な方法）：
30mLのトルエン及び3mLの脱気水の混液中で、1.3gの臭化アリール化合物（1-(4-bromophenyl)ethan-1-one：CAS:99-90-1（東京化成から購入））(6.6mmol;1.0当量)、5.3mgのパラジウム（II）アセテート(0.023mmol;0.3mol％）、13mgの1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.023mmol;0.3mol％）、3.9gのリン酸カリウム（18.4mmol、2.8当量）及び1.75gのボロン酸化合物（(3-(trifluoromethyl)phenyl)boronic acid ：CAS:1423-26-3（和光純薬から購入））（9.2mmol;1.4当量）の混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。回収した有機相を水で洗浄し、これをNa2SO4で乾燥させた後に濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（EtOAc/ヘキサン=17％）により精製して、褐色固形物として、1.62gの1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(6.15mmol)を、収率93.1％で得た。【０１６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (2H, dd, J = 8.0, 1.3 Hz), 7.84 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (3H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (3H, s).【０１６５】
工程２：30mLのEtOAc及び30mLのCHCl3の混液中で、1.62gの(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(6.15mmol;1.0当量）及び2.7gの臭化銅(II)(12.3mmol;2.0当量）の混合物を、85℃で70分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮して水を加えた後に、EtOAcで有機化合物を抽出した。回収した有機相を、飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した後に、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/hexane=12-73%)で精製し、白色固形物として、掲題の2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン（3.24mmol）を、収率74.9％で得た。【０１６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (2H, br d, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.98 (2H, s).【０１６７】
製造例１Ｂ 
置換アザ脂環式化合物（ピリジノン化合物）（化合物Ｂ）のアルキル化反応１の一般的な方法：
(5-((4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-46）の合成による例）
【化６８】
2020111252.tif 000070
12mLのMeCNに、25mgの（参考例１２で製造した5-((4-(4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-ピリジン-2(1H)-オン）(0.0518mmol；1.0当量)及び11.5μLのジアザビシクロウンデセン（DBU）(0.077mmol;1.5当量）を添加し、これを80℃で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、4mLのMeCNに溶解した26.4mgのα-ブロモケトン化合物（参考例１５で製造した2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン）(0.077mmol;1.5当量)及び9.6mgのヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.0259mmol;0.5当量）の溶液を加え、これを80℃で90分間撹拌した。これに、飽和Na2S2O3水溶液を加え、EtOAcで掲題の有機化合物を抽出した。回収した有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後に、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2=0-50%)で精製して、黄色固形物として、掲題の5-((4-(4-(9H-フルオレン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-46)（0.0119mmol)を、収率23％で得た。【０１６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.14 (m, 2H), 7.75-7.91(m, 7H), 7.56-7.70 (m, 7H), 7.36 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.18 (dd, J= 8.5 Hz, 1H), 6.68-6.70 (m, 1H), 5.49 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.95 (br, 3H), 2.64-2.67 (m, 3H), 1.87-2.01 (m, 4H); LRMS (ESI+) m/z 767 [M + Na]+.【０１６９】
製造例２Ｂ 
5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-47)の製造
【化６９】
2020111252.tif 000071
製造例１Ｂに記載するピリジノン化合物のアルキル化反応１の一般的な方法に従い、ピリジノン化合物として参考例１３で製造した5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(15.6mg、0.031mmol)を用いて、14.3mgの明褐色固形物として、掲題の5-((4-(4-(アントラセン-9-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-47)（0.0189mmol）を、収率60％で得た。【０１７０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.62-7.70 (5H, m), 7.32-7.47 (8H, m), 6.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.51 (2H, s), 3.91-4.02 (2H, m), 2.71-2.79 (3H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m); LRMS (ESI+) m/z757 [M + H]+, 779 [M + Na]+.【０１７１】
製造例３Ｂ 
1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-54)の製造
【化７０】
2020111252.tif 000072
製造例１Ｂに記載するピリジノン化合物のアルキル化反応１の一般的な手順に従い、ピリジノン化合物として参考例１４で製造した5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2 (1H)-オン(19.8mg、0.044mmol)を用いて、31mgの淡黄色油状物として、掲題の1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-54)（31mg、0.044mmol）を、収率100％で得た。【０１７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.88 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.76 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.62-7.66 (2H, m), 7.44 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, t, J = 8.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.49 (2H, s), 3.94 (2H, br d, J = 9.7 Hz), 2.65-2.70 (3H, m), 1.98 (2H, br d, J = 12.0 Hz), 1.88-1.90 (2H, m). LRMS (ESI+) m/z 710 [M + H]+.【０１７３】
参考例１６：
1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化７１】
2020111252.tif 000073
製造例１Ｂに記載するピリジノン化合物のアルキル化反応１の一般的な手順に従い、ピリジノン化合物として参考例１４で製造した5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(60mg、0.135mmol)、及びα−ブロモケトン化合物として2-ブロモ-1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-オン(37.5mg、0.135mmol)を用いて、褐色固形物として、掲題の1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(8.0mg、0.0124mmol）を、収率9.2％で得た。【０１７４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (3H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.68 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9.8, 2.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29 (2H, s), 7.14 (2H, dd, J = 8.9, 8.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.40 (2H, s), 3.92 (2H, br d, J = 11.7 Hz), 2.62 (3H, m), 1.86-1.97 (4H, m).【０１７５】
製造例４Ｂ 
1-(2-オキソ-2-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-trifluoro-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2(1H)-オン(KS-59)の製造
【化７２】
2020111252.tif 000074
1mLのトルエン及び0.1mLの脱気水中で、参考例１６で製造した8.0mgの1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.0124mmol;1.0当量)、0.13mgのパラジウム(II)アセテート(0.0006mmol;5mol％)、0.25mgのAmphos (0.0009 mmol, 7.5 mol%)、7mgの炭酸カリウム(0.0496mmol;4.0当量)、及び4.4mgの3,4,5-トリフルオロフェニル-ボロン酸(0.0248mmol;2.0当量)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。回収した有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後に、濾過し及び真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサン = 0-12％)で精製し、黄色アモルファス固形物として、3.7mgの掲題1-(2-オキソ-2-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(3',4',5'-トリフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-59)（0.0053mmol)を、収率42.8％で得た。【０１７６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J= 2.6 Hz), 7.65 (3H, m), 7.44 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.27 (6H, m), 7.14 (2H, dd, J= 8.9,8.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.47 (2H, s), 3.94 (2H, br d, J= 11.2 Hz), 2.64-2.70 (3H, m), 1.88-2.01 (4H, m). LRMS (ESI+) m/z 719 [M + Na]+.【０１７７】
参考例１７：
宮浦・石山ホウ素化反応の一般的な方法：
2-([1,1':4',1"-ターフェニル]-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの合成による例
【化７３】
2020111252.tif 000075
12mLのジオキサン中で、200mgの臭化アリール化合物(0.646mmol;1.0当量)、14.4mgのパラジウム(II)アセテート(0.064mmol;10mol％)、35.5mgの1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(0.064mmol;10mol％)、126.8mgの酢酸カリウム(1.29mmol;2.0当量)及び197mgのビス(ピナコラト)ジボロン(0.776mmol;1.2当量）の混合物を、80℃で3時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。回収した有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（EtOAc /ヘキサン= 0→18％）により精製して、褐色固形物として、160.8mgの掲題2-([1,1':4',1''-ターフェニル]-4-イル）-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(0.45mmol)を、収率69.8％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56-7.64 (8H, m), 7.37-7.41 (2H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 1.29 (12H, s).【０１７８】
参考例１８：
tert-ブチル4-([1,1':4',1":4",1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの製造
【化７４】
2020111252.tif 000076
参考例２に記載する鈴木・宮浦反応１の一般的な方法に従い、ボロン酸化合物として2-([1,1':4',1"-ターフェニル]-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(160.8mg、0.45mmol;0.63当量)を用いて、褐色固形物として、20.3mgの掲題tert-ブチル4-([1,1':4',1":4",1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.0415mmol)を、収率9.2％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.72 (16H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 4.26 (4H, m), 2.82 (2H, m), 2.63-2.70 (1H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 1.61-1.67 (2H, m), 1.49 (9H, s)【０１７９】
参考例１９：
tert-ブチル4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボンキシラートの製造
【化７５】
2020111252.tif 000077
参考例２に記載する鈴木・宮浦反応１の一般的な方法に従い、ボロン酸化合物として1-ピレンボロン酸(177mg、0.72mmol;2.0当量)を用いて、褐色固形物として、123.7mgの掲題tert-ブチル4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.267mmol)を、収率69.4％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.21 (4H, m), 8.09 (2H, s), 7.96-8.03 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.6 Hz ), 4.31 (2H, m), 2.75-2.88 (3H, m), 1.97 (2H, br d, J= 12.6 Hz), 1.68-1.80 (2H, m), 1.49 (9H, s)【０１８０】
参考例２０：
tert-ブチル4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの製造
【化７６】
2020111252.tif 000078
参考例２に記載する鈴木・宮浦反応２の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物としてtert-ブチル4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(34mg, 0.1mmol;1.0当量)、及びボロン酸化合物としてフェニルボロン酸(84.1mg, 0.68mmol;2.0当量）を用いて、褐色固形物として、108.3mgの掲題tert-ブチル 4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.32mmol)を、収率92.8％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.55 (4H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.30-7.31 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.23 (1H, m), 4.23 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 1.81 (2H, br d, J= 12.6 Hz), 1.58-1.64 (2H, m), 1.46 (9H, s)【０１８１】
参考例２１：
4-([1,1':4',1":4",1"-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジンの製造
【化７７】
2020111252.tif 000079
参考例５に記載するBoc除去反応の一般的な手順に従い、20.3mgのtert-ブチル4-([1,1':4',1":4",1"-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.04mmol)（参考例１８）から、褐色固体物として、17.9mgの掲題4-([1,1':4',1":4",1"-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン(0.04mmol)を、収率100％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.72 (17H, m), 3.18-3.22 (2H, m), 2.75-2.79 (2H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 1.64-1.66 (2H, m)【０１８２】
参考例２２：
4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジンの製造
【化７８】
2020111252.tif 000080
参考例５に記載するBoc除去反応の一般的な手順に従い、123.7mgのtert-ブチル 4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.268mmol)（参考例１９）から、褐色油状物として、95.6mgの掲題4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン (0.264mmol)を、収率98.7％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.23 (4H, m), 8.09 (2H, s), 7.97-8.03 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.23-3.36 (2H, m), 2.75-2.88 (4H, m), 1.98 (2H, br d, J= 12.1 Hz), 1.76-1.86 (2H, m)【０１８３】
参考例２３：
4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジンの製造
【化７９】
2020111252.tif 000081
参考例５に記載するBoc除去反応の一般的な手順に従い、108.3mgのtert-ブチル 4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.32mmol)（参考例２０）から、褐色油状物として、27mgの掲題4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン(0.113mmol)を、収率35.5％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.57 (4H, m), 7.41-7.44 (2H, m), 7.30-7.32 (3H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 2.69-2.71 (1H, m), 1.90 (2H, br d, J = 12.6 Hz), 1.73-1.82 (2H, m)【０１８４】
参考例２４：
5-((4-([1,1':4',1'':4'',1''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジンの製造
【化８０】
2020111252.tif 000082
参考例９に記載するスルホンアミド合成方法の一般的な手順に従い、二級アミン化合物として16.2mgの4-([1,1':4',1":4",1"-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン(0.0415mmol;1.0当量)（参考例２１）を用いて、褐色固体物として、16.4mgの掲題5-((4-([1,1':4',1'':4'',1''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジン(0.0292mmol)を、収率70.5％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.62 (1H, m), 7.89-7.94 (1H, m),7.16-7.72 (17H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 4.02 (3H, s), 3.94-3.99 (2H, m), 2.38-2.48 (3H, m), 1.83-1.96 (4H, m).【０１８５】
参考例２５：
2-メトキシ-5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジンの製造
【化８１】
2020111252.tif 000083
参考例９に記載するスルホンアミド合成方法の一般的な手順に従い、二級アミン化合物として95.6mgの4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン(0.264mmol;1.0当量)（参考例２２）を用いて、褐色固形物として、123.7mgの掲題2-メトキシ-5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン(0.267mmol)を、収率69.4％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, m), 8.15-8.21 (4H, m), 8.09 (2H, s), 8.01-8.02 (3H, m), 7.95-7.96 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz ), 7.32 (2H, d, J= 8.1 Hz ), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz ), 4.04 (3H, s), 3.98 (2H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 2.42-2.49 (2H, m), 1.98-2.03 (4H, m)【０１８６】
参考例２６：
5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリミジンの製造
【化８２】
2020111252.tif 000084
参考例９に記載するスルホンアミド合成方法の一般的な手順に従い、二級アミン化合物として29.9mgの4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン(0.126mmol;1.0当量)（参考例２３）を用いて、褐色固体物として、18.4mgの掲題5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリミジン(0.045mmol)を、収率35.7％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 7.51-7.54 (4H, m), 7.39-7.43 (2H, m), 7.32-7.34 (1H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.01 (3H, s), 3.97 (2H, m), 2.38-2.52 (3H, m), 1.86-1.96 (4H, m).【０１８７】
参考例２７：
2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジンの製造
【化８３】
2020111252.tif 000085
300mLのCH2Cl2中に溶解した、11.46gの2-メトキシピリジン-5-スルホニルクロライド(55.2mmol;1.0当量）に、12.5mLのピロリジン(150mmol;2.8当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。これをEtOAcで抽出し、回収した有機相を水およびブラインで洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（EtOAc=100％）で精製して、淡黄色固形物として、13.2ｇの2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン(54.5mmol)を、98.7％の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.23-3.27 (m, 4H), 1.78-1.82 (m, 4H).【０１８８】
参考例２８：
3-((6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル)チアゾリジンの製造
【化８４】
2020111252.tif 000086
5.0mLのCH2Cl2に溶解した、100mgの2-メトキシピリジン-5-スルホニルクロライド(0.48mmol;1.0当量）に、37.8μLのチアゾリジン(0.48mmol;1.0当量）、58.6mgのN、N-ジメチル-4-アミノピリジン(0.48mmol;1.0当量)及び10μLのトリエチルアミン(0.076 mmol, 1.0 equiv)を添加し、室温で一晩撹拌した。これをEtOAcで抽出し、回収した有機相を水およびブラインで洗浄した。これをNa2SO4で乾燥させて、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（MeOH / EtOAc=30％）で精製して、褐色固形物として、151mgの3-((6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル)チアゾリジン(0.504mmol)を、77.7％の収率で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.50 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 2H), 2.77-2.81 (m, 2H).【０１８９】
参考例２９：
5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化８５】
2020111252.tif 000087
参考例１２に記載する脱メチル化の反応の一般的な方法に従い、メトキシピリジン化合物として5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジン(16.4mg, 0.0292mmol)（参考例２４）を用いて、褐色固形物として、10.7mgの掲題5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.0196mmol）を、収率67％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 7.53-7.57 (3H, m), 7.43-7.44 (3H, m), 7.16-7.33 (12H, m), 6.65-6.67 (1H, m), 3.91 (2H, m), 2.52-2.60 (3H, m), 1.86-2.04 (4H, m).【０１９０】
参考例３０：
5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化８６】
2020111252.tif 000088
参考例１２に記載する脱メチル化の反応の一般的な方法に従い、メトキシピリジン化合物として2-メトキシ-5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン(109.8mg, 0.206mmol)(参考例２５)を用いて、褐色固形物として、23.9mgの掲題5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.049mmol）を、収率23.9％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, m), 7.67-7.90 (10H, m), 7.50-7.54 (4H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 2.10-2.49 (2H, m), 1.86-1.92 (7H, m)【０１９１】
参考例３１：
5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化８７】
2020111252.tif 000089
参考例１２に記載する脱メチル化の反応の一般的な方法に従い、メトキシピリジン化合物として5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-2-メトキシピリジン(18.4mg, 0.045mmol)（参考例２６）を用いて、褐色固形物として、14.6mgの掲題5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.037mmol）を、収率82.2％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (1H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.52-7.56 (4H, m), 7.40-7.42 (3H, m), 7.33-7.34 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.90-3.93 (2H, m), 2.54-2.60 (3H, m), 1.86-2.01 (4H, m)【０１９２】
参考例３２：
5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化８８】
2020111252.tif 000090
参考例１２に記載する脱メチル化の反応の一般的な方法に従い、メトキシピリジン化合物として2-メトキシ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン(4.2g, 17.3 mmol)（参考例２７）を用いて、白色固形物として、3.9gの掲題5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(17.3mmol）を、収率100％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz,1H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.25-3.29 (m, 4H), 1.86-1.89 (m, 4H).【０１９３】
参考例３３：
5-(チアゾリジン-3-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化８９】
2020111252.tif 000091
参考例１２に記載する脱メチル化の反応の一般的な方法に従い、メトキシピリジン化合物として3-((6-メトキシピリジン-3-イル)スルホニル)チアゾリジン(73.2mg,0.281mmol)（参考例２８）から、白色固形物として、54.3mgの掲題5-(チアゾリジン-3-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.22mmol）を、収率78.4％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 2.87-91 (m, 2H).【０１９４】
製造例５Ｂ 
5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-44)の製造
【化９０】
2020111252.tif 000092
製造例１Ｂに記載するピリジノン化合物のアルキル化反応１の一般的な方法に従い、ピリジノン化合物として、5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(10.7mg、0.0196mmol)（参考例２９）を用いて、明褐色油状物として、3.5mgの掲題5-((4-([1,1':4',1'':4'',1'''-クォーターフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-44)（0.0432mmol）を、収率22％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.14 (2H, m), 7.88-8.01 (2H, m), 7.81 (1H, m), 7.76 (3H, d, J = 8.5 Hz), 7.54-7.68 (12H, m), 7.41-7.43 (2H, m), 7.29-7.33 (3H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 6.68-6.71 (1H, m), 5.49 (2H, s), 3.93 (2H, m), 2.64-2.67 (3H, m), 1.87-2.00 (4H, m). LRMS (ESI+) m/z 809 [M + H]+【０１９５】
製造例６Ｂ 
1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-45) の製造
【化９１】
2020111252.tif 000093
製造例１Ｂに記載するピリジノン化合物のアルキル化反応１の一般的な方法に従い、ピリジノン化合物として、5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (25.6mg、0.049mmol)（参考例３０）を用いて、明褐色油状物として、6.6mgの掲題1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((4-(4-(ピレン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-45)（0.084mmol）を、収率17.2％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.23 (7H, m), 7.88-8.05 (5H, m), 7.76-7.83 (3H, m), 7.59-7.72 (5H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 6.67-6.73 (1H, m), 5.47-5.50 (2H, m), 3.91-4.04(2H, m), 2.58-2.73 (3H, m), 1.96-2.13 (4H, m). LRMS (ESI+) m/z 803 [M + Na]+【０１９６】
製造例７Ｂ 
5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-43) の製造
【化９２】
2020111252.tif 000094
6mLのMeCNに、14.6mgの5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.037mmol;1.2当量)（参考例３１）、9.1mgの炭酸カリウム(0.066mmol;2.2当量)、10.3mgの2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エタン-1-オン(0.03mmol;1.0当量）（参考例１５）及び6.8mgのヨウ化テトラブチルアンモニウム(0.0185mmol;0.6当量)を加え、80℃で2.5時間撹拌した。これに、飽和Na2S2O3水溶液を加え、EtOAcで有機化合物を抽出した。回収した有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後に、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2 = 0-50%)で精製し、黄色固形物として、8.9mgの5-((4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-43)（0.0136 mmol)を、収率36.6％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12-8.14 (2H, m), 7.88-7.92 (2H, m), 7.76-7.81 (3H, m), 7.54-7.68 (7H, m), 7.41-7.43 (2H, m), 7.34-7.35 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.26 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.49 (2H, s) , 3.93-3.96 (2H, m), 2.61-2.70 (3H, m), 1.88-2.00 (4H, m); LRMS (ESI+) m/z 657 [M + H]+.【０１９７】
参考例３４ 
1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化９３】
2020111252.tif 000095
110mLのTHFに、3.9gの5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(17.3mmol;1.0当量)（参考例３２）及び756mgの水素化ナトリウム（鉱油中60％:19.0mmol;1.1当量）を加え、60℃で１時間撹拌した。次いで、これに50ｍLのTHFに溶解した5.78gの2,4'-ジブロモアセトフェノン(20.8mmol、1.2当量)の溶液を加え、60℃で90分間撹拌した。反応物から有機化合物をCH2Cl2で抽出し、回収した有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後に、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2で=0−58％)で精製することで、白色固形物として、3.49gの1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(8.21mmol)を、収率47.4％で得た。
1H NMR (500 MHz, Acetone): 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.22-3.27 (m, 4H), 1.82-1.87 (m, 4H).【０１９８】
比較製造例１ 
1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(チアゾリジン-3-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-35)の製造
【化９４】
2020111252.tif 000096
製造例１Ｂに記載するピリジノン化合物のアルキル化反応１の一般的な方法に従い、ピリジノン化合物として参考例３３で製造した5-(チアゾリジン-3-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(54.3mg, 0.22mmol)を用いて、黄色固形物として36.7mgの掲題1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(チアゾリジン-3-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-35)（0.072mmol）を、収率65.5％で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.97-7.98 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61-7.67 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.47(2H, s), 4.49-4.50 (m, 2H), 3.65-3.67 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m).【０１９９】
参考例３５
1-(2-オキソ-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化９５】
2020111252.tif 000097
宮浦・石山ホウ素化反応の一般的な方法に従って、臭化アリール化合物として参考例３４で製造した1-(2-(4-ブロモフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(2.0g, 4.7mmol)を用いて、淡黄色固形物として、1.2gの掲題1-(2-オキソ-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサロボラン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(2.55mmol)を、収率54.4％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (4H, m), 7.88-7.89 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.45 (2H, s), 3.27 -3.31 (m, 4H), 1.90-1.91 (m, 4H), 1.36 (12H, s).【０２００】
参考例３６
（3-ブロモフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンの製造
【化９６】
2020111252.tif 000098
工程１：30mLの水とアセトニトリルの混合液（水:アセトニトリル=1:5）に溶解した1.89gの3-ブロモベンゼンチオール(10mmol;1.0当量)溶液に、1.27gのヨウ素(5mmol;0.5当量)を室温で添加して反応を速やかに完了させた。これに、飽和Na2S2O3水溶液を加え、CH2Cl2で有機化合物を抽出した。回収した有機相をNa2SO4で乾燥して、濾過し、次いで真空下で濃縮して、無色固形物として、1.9gの1,2-ビス（3-ブロモフェニル）ジスルファンを、収率100％で得た（Zeynizadeh, B. J. Chem. Res. 2002, 11, 564）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (2H, s), 7.35-7.40 (4H, m), 7.14-7.19 (2H, m).【０２０１】
工程２：12.5mLの無水DMFに溶解した、913mgのトリフルオロ酢酸カリウム(6mmol;1.2当量)溶液に、室温で、工程１で得られた1,2-ビス(3-ブロモフェニル)ジスルファン(1.9g, 5.0mmol;1.0当量)を添加した。次いで、これを140〜145℃で一晩加熱した後に水に注ぎ、EtOAc/ヘキサン（4/1）で抽出した。回収した有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ後に、濾過し、次いで真空下で濃縮して、無色固形物として、137.2mgの掲題（3-ブロモフェニル）（トリフルオロメチル）スルファンを、収率10.5％で得た（Roques, N. J. Fluor. Chem. 2001, 107, 311）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (1H, s), 7.61-7.62 (2H, m), 7.30-7.32 (1H, m).【０２０２】
参考例３７
4-ブロモ-N,N,2-トリメチルアニリンの製造
【化９７】
2020111252.tif 000099
2.08gの炭酸カリウム(15mmol;3.0当量)のDMF（7.5mL）懸濁液に、撹拌しながら930mgの4-ブロモ-2-メチルアニリン(5mmol;1.0当量）を添加した。これに、DMF（7.5mL）に溶解したヨウ化メチル(0.95mL、15mmol;3.0当量)の溶液を徐々に加え、70〜75℃で2時間撹拌した。次いで、この反応混合液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄した後に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮して、淡黄色固形物として、338.7mgの掲題4-ブロモ-N,N,2-トリメチルアニリン(1.58mmol)を、収率31.6％で得た（Kolchina, E. F.; Shekleina, N. V.; Shelkovnikov, V. V. Russ. J. Org. Chem. 2011, 47, 855.）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.26 (2H, m), 6.84-6.87 (1H, m), 2.64 (6H, s), 2.27 (3H, s). 【０２０３】
製造例８Ｂ
鈴木・宮浦反応３の一般的な方法
(1-(2-オキソ-2-(3'-((トリフルオロメチル)チオ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-21）の合成による例）
【化９８】
2020111252.tif 000100
3mLのジオキサン及び0.3mLの脱気水の混液中で、臭化アリール化合物 （参考例３６で製造した1,2-ビス（3-ブロモフェニル）ジスルファン）(68.6g, 0.267mmol;1.0当量)、6.0mgのパラジウム(II)アセテート(0.026mmol;10mol％)、14.8mgの1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(0.026mmol;10 mol％)、113.4mgのリン酸カリウム(0.534mmol;2.0当量）、及びジオキサボロラン化合物（参考例３５で製造した1-(2-オキソ-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン）(113.6mg, 0.267mmol;1.0当量)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。これを水で希釈し、EtOAcで抽出した。回収した有機相を水で洗浄し、これをNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/EtOAc = 0-50%）により精製して、褐色ガム状物として、79.8mgの1-(2-オキソ-2-(3'-((トリフルオロメチル)チオ)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（KS-21）（0.152mmol）を、収率57.2％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.10 (2H, m), 7.92-7.93 (2H, m), 7.73-7.75 (3H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.47 (2H, s), 3.29-3.32 (m, 4H), 1.90-1.91 (4H, m).【０２０４】
製造例９Ｂ
1-(2-(4'-(ジメチルアミノ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-16) の製造
【化９９】
2020111252.tif 000101
製造例８Ｂに記載した鈴木・宮浦反応３の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物として4-ブロモ-N,N,2-トリメチルアニリン（45mg）（参考例３７）、及び、ジオキサボロラン化合物として1-(2-オキソ-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（55mg）（参考例３５）を用いて、黄色固形物として、17.5mgの掲題1-(2-(4'-(ジメチルアミノ)-3'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-16)（0.0364mmol)を、収率34.4％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.04 (2H, m), 7.91 (1H, m), 7.66-7.72 (3H, m), 7.42-7.46 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.46 (2H, s), 3.30 (m, 4H), 1.90-1.91 (4H, m).【０２０５】
製造例１０Ｂ
1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-7-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-18)の製造
【化１００】
2020111252.tif 000102
製造例８Ｂに記載した鈴木・宮浦反応３の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物にかえて7-ブロモキノリン(44mg, 0.21mmol)、及びジオキサボロラン化合物として1-(2-オキソ-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(50mg, 0.105mmol)（参考例３５）を用いて、明褐色固形物として、35.7mgの掲題1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-7-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-18)（0.0754 mmol)を、収率71.1％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.97 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90-7.94 (4H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.49 (2H, s), 3.30 (4H, m), 1.90 (4H, m).【０２０６】
製造例１１Ｂ
1-(2-オキソ-2-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-22)の製造
【化１０１】
2020111252.tif 000103
製造例９に記載した鈴木・宮浦反応３の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物にかえて2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン (71.9mg, 0.31mmol)を用いて、褐色固形物として、34.9mgの掲題1-(2-オキソ-2-(4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-22)（0.071mmol)を、収率70％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.25 (2H, m), 8.12-8.13 (2H, m), 8.00-8.01 (2H, m), 7.91-7.92 (1H, m), 7.67-7.71 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.48 (2H, s), 3.29-3.32 (4H, m), 1.90-1.92 (4H, m).【０２０７】
製造例１２Ｂ
1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-6-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-23)の製造
【化１０２】
2020111252.tif 000104
製造例８Ｂに記載した鈴木・宮浦反応２の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物に代えて6-ブロモキノリン(66.2mg, 0.31mmol)、及びジオキサボロラン化合物として1-(2-オキソ-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(50mg, 0.105 mmol)(参考例３５）を用いて、黄色固形物として、33.9mgの掲題1-(2-オキソ-2-(4-(キノリン-7-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-23)（0.071mmol)を、収率67.5％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94-8.95 (1H, m), 8.20-8.22 (2H, m), 8.11-8.13 (2H, m), 8.07 (1H, m), 7.98-8.01 (1H, m), 7.94 (1H, m), 7.86-7.88 (2H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.46-7.47 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.49 (2H, s), 3.28-3.30 (4H, m), 1.90 (4H, m).【０２０８】
参考例３８
4'-(2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)アセチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒドの製造
【化１０３】
2020111252.tif 000105
製造例８Ｂに記載した鈴木・宮浦反応２の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物として3-ブロモベンズアルデヒド(70mg, 0.46mmol)、及びジオキサボロラン化合物として1-(2-オキソ-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.211 mmol)（参考例３５）を用いて、白色固形物として、19.7mgの掲題4'-(2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)アセチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(0.0437mmol)を、収率18.6％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (1H, s), 8.11-8.16 (3H, m), 7.91-7.93 (3H, m), 7.79-7.81 (2H, m), 7.67-7.70 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.47 (2H, s), 3.30-3.31 (4H, m), 1.90-1.93 (4H, m).【０２０９】
製造例１３Ｂ
1-(2-オキソ-2-(3'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(KS-26)の製造
【化１０４】
2020111252.tif 000106
2mLのジオキサン中で、50mgの4'-(2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)アセチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルバルデヒド(0.11mmol;1.0当量)、46.4mgのメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(0.13mmol;1.2当量)及び23.5mgの炭酸カリウム(0.17mmol;1.5当量)の混合物を110℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAcで希釈した。これをセライトで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/EtOAc=0-100%)で精製して、黄色固形物として、6.8mgの掲題1-(2-オキソ-2-(3'-ビニル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (KS-26)（0.0152mmol)を、13.8％の収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.09 (2H, m), 7.92 (1H, m), 7.75-7.77 (2H, m), 7.65-7.67 (3H, m), 7.43-7.52 (6H, m), 6.77 (1H, d, J = 10.9 Hz), 6.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.83 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.47 (2H, s), 5.33 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.30-3.31 (4H, m), 1.90-1.93 (4H, m).【０２１０】
製造例１４Ｂ
3-アミノ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(RT-13)の製造方法（１）5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2(1H)-オンの製造
【化１０５】
2020111252.tif 000107
工程１：507μLの5-ブロモ-2-メトキシピリジン(4mmol;純度95％)と8mLの48％臭化水素を一緒に、110℃で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、濾過した。濾液を水、2-プロパノール及びジエチルエーテルで洗浄した。有機層を分離した後、水層をEtOAcで抽出した。回収したEtOAc相をNa2SO4で乾燥して濾過し、次いで溶媒を蒸発させることで、白色固形物として、542.3mgの5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2(1H)-オンを、収率77％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.50 (2H, m), 6.51 (1H, m).【０２１１】
工程２：10mLの硫酸に溶解した1.75gの5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(10.1mmol)の溶液に、0℃で3.5mLの硝酸(60-61%)を加えた後、これを室温まで温めて、3時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過して回収し、これを水で洗浄した後に真空中で乾燥して、白色固形物として、960mgの5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2(1H)-オンを、収率43％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).【０２１２】
（２）5-ブロモ-3-ニトロ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化１０６】
2020111252.tif 000108
（１）で製造した601mgの5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2(1H)-オン(2.7mmol;1.4当量)及び106mgの水素化ナトリウム(鉱油中60％:2.65mmo;1.4当量）を含むフラスコをアルゴンで満たした後に0℃まで冷却し、4mLのDMFを加えた。これを撹拌しながら室温まで加温し、640mgの2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(1.9mmo;1.0 等量)（参考例１５）を添加し30分間撹拌した。その後、0℃まで冷却した後、1MのHCl水溶液を添加し、不溶物を濾過によって回収した。沈殿物をEtOAc中に回収した後に真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2=0-20%)で精製して、白色固形物として、819mgの掲題5-ブロモ-3-ニトロ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル)ピリジン-2(1H)-オン(1.7mmol)を、収率90％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.10 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.87 (1H, s), 7.80 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.76 (3H, m), 7.68 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.61 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.50 (2H, s).【０２１３】
（３）2-(5-ブロモ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの製造
【化１０７】
2020111252.tif 000109
工程１：2mLのEtOAcに溶解した、上記（２）で製造した220mgの5-ブロモ-3-ニトロ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(0.457mmol;1当量)の溶液に、250.5mgの塩化スズ(II)を(1.3mmol;3当量)を添加し、室温で30分間撹拌した。その後、これを冷水で希釈して数分間撹拌し、次いで固体のK2CO3を加えた。これをEtOAc/THFで3回抽出し、ブラインで洗浄した後にNa2SO4で乾燥し、濾過及び真空濃縮を行って粗アミンを得た。粗アミンは、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, s), 7.80 (1H, d. J = 7.4 Hz), 7.73 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.36 (2H, s).【０２１４】
工程２：2mLのトルエン中で、上記で得られた111mgの粗アミン(0.246mmol、1.0当量)及び427mgの無水フタル酸(0.27mmol;1.1当量)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。これを室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/hexane=30-50%)で精製して、白色固形物として、140mgの2-(5-ブロモ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-(3'トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.204mmol)を、収率82％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.90-7.92 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75-7.76 (2H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58-7.63 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.43 (2H, s).【０２１５】
（４）2-(2-オキソ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオンの製造
【化１０８】
2020111252.tif 000110
報告された方法（Shavnya, A.; Coffey, S. B.; Smith, A. C.; Mascitti, V. Org. Lett. 2013, 15, 6226.）に従って、スルホンアミドを調製した。
工程１：試験管に、（３）で製造した2-(5-ブロモ-2-オキソ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(122mg、0.209mmol;1.0当量)、97.8mgのメタ重亜硫酸カリウム(0.439mmol;2当量)、75.4mgのテトラブチルアンモニウムブロマイド(0.233 mmol;1.1当量)、31.3mgの蟻酸ナトリウム(0.459mmol;2.2当量）、2.3mgの酢酸パラジウム(0.01mmol;5mol％)、8.2mgのトリフェニルホスフィン(0.031mmol;15mol％）、5.6mgの1,10-フェナントロリン(0.031 mmol;15mol％)、及び0.5mLのDMSOを加えた。これに、アルゴンガスを10分間撹拌しながらバブリングすることによって脱気した後、80℃で4.5時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。【０２１６】
工程２：上記工程１で得られた混合物に、ピロリジン(2.0当量)を含むTHF（0.5mL）溶液を加え、これを氷浴で0℃まで冷却し、この温度のままで、これに74.3mgのN-ブロモスクシンイミド（NBS）(418mmol;2.0当量）を加えた。反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌し、ブライン及び水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。得られた抽出物（有機相）をNa2SO4で乾燥した後に、濾過及び減圧濃縮した。この粗残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/CH2Cl2 = 0-10%)で精製して、白色固形物として、40mgの掲題2-(2-オキソ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.0629mmol)を、30％の収率で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.91 (2H, m), 7.83 (2H, s), 7.72-7.77 (4H, m), 7.52-7.69 (4H, m), 5.43 (2H, s), 3.31 (4H, m), 1.94 (4H, m).【０２１７】
（５）3-アミノ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(RT-13)の製造
【化１０９】
2020111252.tif 000111
0.5mLのギ酸及び0.5mLのメタンスルホン酸に懸濁した22.3mgの2-(2-オキソ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.035mmol)の懸濁液を、50℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後に、氷及び飽和NaHCO3水溶液を加え、これをEtOAで2回抽出した。抽出物（有機相）を、Na2SO4で乾燥した後に、濾過及び減圧濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/hexane=50-70%)で精製して、白色固形物として、13.7mgの掲題3-アミノ-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (RT-13)（0.027mmol)を、収率77％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.76 (2H, d, J= 1.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.3 Hz) 6.79 (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.47 (2H, s), 3.28 (4H, m), 1.87 (4H, m).【０２１８】
参考例３９
1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オンの製造
【化１１０】
2020111252.tif 000112
参考例１５に記載する鈴木・宮浦反応２の一般的な方法に従い、144.1μLの1-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)エタン-1-オン(0.94mmol)及び356.6mgの(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(1.88mmol)から、白色固形物として、232.1mgの掲題1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(0.834mmol）を、収率89％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.625 (s, 3H)【０２１９】
参考例４０
臭化銅(II)を用いた臭素化反応の一般的な手順
(2-ブロモ-1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オンの合成による例）
【化１１１】
2020111252.tif 000113
2.0mLの乾燥EtOAc中で、372.6mg臭化銅(II)(1.67mmol;2.0当量)を80℃よりも高温で加熱し、次いで、これに2.0mLのCHCl3に溶解したアセトフェノン化合物（参考例３９で製造した1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン）(232.1mg,0.83mmol;1.0当量)溶液を加えて一晩撹拌した。次いで混合物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した後に、Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、146.9mgの掲題2-ブロモ-1-（3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エタン-1-オン(0.411mmol)を、収率49.0％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3)：δ 7.85 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.52 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 2.63 (s, 3H)【０２２０】
製造例１５Ｂ
2-ブロモ-1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン (AK-5)の製造
【化１１２】
2020111252.tif 000114
19.6mgの5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2（1H）-オン(0.09mmol；1.0当量）及び6.2mgの水素化ナトリウム(鉱油中50％:0.13mmol;1.1当量）を1.0mLの乾燥THFに入れて、40℃で10分間撹拌した。次いで、この反応混合液に、THF（1.0mL）に溶解した2-ブロモ-1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(36.7mg、0.1mmol、1.2当量)（参考例４０）を加えて、40℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後に、Na2SO4で乾燥し、濾過して、真空下で減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として、7.6mgの掲題2-ブロモ-1-(3-メチル-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン（AK-5）（0.015mmol）を、収率18.0％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 1.90 (m, 4H);LRMS (ESI+) m/z527 [M + Na]+.【０２２１】
参考例４１
1-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オンの製造
【化１１３】
2020111252.tif 000115
参考例１５に記載する鈴木・宮浦反応２の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物に代えて1-(6-ブロモピリジン-3-イル)エタン-1-オン(250.0mg, 1.2mmol)、及びボロン酸化合物として(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(474.7mg、2.5mmol)を用いて、黄色固形物として、286.3mgの掲題1-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オン(1.08mmol）を、収率87.0％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H),8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H),8.26 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H)【０２２２】
参考例４２
2-ブロモ-1-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オンの製造
【化１１４】
2020111252.tif 000116
参考例４０に記載する臭化銅(II)を用いた臭素化反応の一般的な方法に従い、アセトフェノン化合物として参考例４１で製造された1-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オン（482.2mg，2.2mmol）を用いて、褐色固形物として、106.8mgの掲題2-ブロモ-1-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オン(0.31mmol）を、収率29.0％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 2H),8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H)【０２２３】
比較製造例２
ピリジノン化合物のアルキル化反応２の一般的な方法
(1-(2-オキソ-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(AK-6)の合成による例)
【化１１５】
2020111252.tif 000117
13.8mLの乾燥MeCN中で、臭化アリール化合物（参考例４２で製造した2-ブロモ-1-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エタン-1-オン）(106.8mg, 0.31mmol;1.5当量)、47.2mgの5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.21mmol;1.0当量）（参考例３２）及び62.9mgの炭酸カリウム(0.46 mmol;2.2当量）の懸濁物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈して、CH2Cl2で抽出した後に、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色の固形物として、56.1mgの掲題1-(2-オキソ-2-(6-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(AK-6)（0.114mmol)を、収率55.0％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.27 (br d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.33 (m, 4H), 1.93 (m, 4H)【０２２４】
参考例４３
1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタン-1-オンの製造
【化１１６】
2020111252.tif 000118
9mLの乾燥DMFに溶解した、200mgの1-(4-ブロモ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(0.9mmol、1.0当量)の溶液に、192.8mgの炭酸カリウム(1.4mmol;1.5当量）及び115.9μLのヨウ化メチル(1.9mmol;2.0当量)を加えて、室温で3.5時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物（有機相）をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、238.4mgの掲題1-（4-ブロモ-2-メトキシフェニル）エタン-1-オン(1.0mmol)を、収率100％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 7.4, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)【０２２５】
参考例４４
2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタン-1-オンの製造
【化１１７】
2020111252.tif 000119
参考例４０に記載した臭化銅(II)を用いた臭素化反応の一般的な方法に従い、311mgの1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタン-1-オン(1.4mmol)（参考例４３）を用いて、淡黄色固形物として、387.2mgの掲載2-ブロモ-1-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)エタン-1-オン(1.26mmol)を、収率93.0％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)【０２２６】
参考例４５
1-(2-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オンの製造
【化１１８】
2020111252.tif 000120
製造例１５Ｂに記載するピリジノン化合物のアルキル化反応２の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物として2-ブロモ-1-（4-ブロモ-2-メトキシフェニル）エタン-1-オン(387.2mg、1.26mmol)（参考例４４）を用いて、淡黄色固形物として、175mgの掲題1-(2-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(0.38mmol)を、収率46.0％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.62 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.29 (m, 4H), 1.90 (m, 4H)【０２２７】
製造例１６Ｂ
1-(2-(3-メトキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（AK-14）の製造
【化１１９】
2020111252.tif 000121
参考例１５に記載する鈴木・宮浦反応２の一般的な方法に従い、臭化アリール化合物として1-(2-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(175mg、0.38mmol)（参考例４５）、及びボロン酸化合物として(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸(146mg、0.77mmol)を用いて、白色アモルファス固形物として、165mgの掲題1-(2-(3-メトキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（AK-14）(0.509mmol)を、収率82.0％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 1.91 (m, 4H)【０２２８】
製造例１７Ｂ
1-(2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（AK-15）の製造
【化１２０】
2020111252.tif 000122
1.0mLの乾燥CH2Cl2中の1-(2-(3-メトキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(55.0mg、0.1mmol;1.0当量)（AK-14）を-78℃に冷却し、次いで11μLの三臭化ホウ素(1.1mmol;1.1当量）を添加して２時間撹拌した。さらに、これに20μLの三臭化ホウ素(2mmol、2.0当量）を添加し、一晩撹拌し、室温まで温めた。反応後、混合物にMeOHを加え、室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後にEtOAcで希釈して、水で洗浄した。これを、Na2SO4で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス固形物として、52.2mgの掲題1-(2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン（AK-15）(0.103mmol)を、97.0％収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ11.53 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.89 (m, 4H)【０２２９】
製造例１８Ｂ
1-(2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(AK-16)の製造
【化１２１】
2020111252.tif 000123
0.5mLの乾燥MeOH中の1-(2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(26.1mg、0.05mmol；1.0当量）（AK-15）を0℃に冷却し、3.9mgの水素化ホウ素ナトリウム(0.1mmol;2.0当量)を加え、1.5時間撹拌した。反応後、溶媒を真空下で除去して水で希釈し、CH2Cl2で抽出した後にブラインで洗浄した。これを、Na2SO4で乾燥して、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、10.8mgの掲題1-(2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(AK-16)（ 0.021mmol)を、収率41.0％で得た。
1H NMR (500 MHz, acetone-d6) δ8.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 H1z, 1H), 5.39 (dd, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 13.5, 8.0 Hz, 1H), 3.16 (m, 4H), 1.75 (m, 4H)【０２３０】
製造例１９Ｂ
1-((2,2-ジメチル-7-(3-（トリフルオロメチル）フェニル）-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオキシン-4-イル）メチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2（1H）-オン（AK-17）の製造
【化１２２】
2020111252.tif 000124
1-(2-ヒドロキシ-2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2(1H)-オン（10.8mg、0.02mmol、1.0当量）の乾燥アセトン溶液（1mL）に、2,2-ジメトキシプロパン（52μL、0.2mmol、20当量）およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム（1mg、0.04mmol、0.2当量）を添加し、室温で12時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-((2,2-ジメチル-7-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-4H-ベンゾ[d] [1,3]ジオキシン-4-イル）メチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2(1H)-オン（AK-17）を70.0％の収率で白色固体として得た（7.4mg、0.013mmol）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =8.0,1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.30-27 (m, 1H), 4.94 (dd, J =13.5,1.8 Hz, 1H), 3.93 (dd,J =13.5,8.5 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 1.84 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)【０２３１】
製造例２０Ｂ
1-(2-(3-イソブトキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-22）の製造 
【化１２３】
2020111252.tif 000125
乾燥DMF（0.75mL）中の1-(2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2（1H）-オン（37.8mg、0.07mmol、1.0当量）の混合物を、炭酸カリウム（41.3mg、0.3mmol、4.0当量）および1-ヨード-2-メチルプロパン（34.4μL、0.3mmol、4.0当量）に加えて、室温で24時間撹拌した。反応後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(2-(3-イソブトキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2(1H)-オン（AK-22）を44.0％収率で無色油状物（16.4mg、0.029mmol）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.83 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.03 (d, J =6.8 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.91 (m, 4H) , 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H)【０２３２】
製造例２１Ｂ
1-(1-(3-(ヘキシルオキシ)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-1-オキソオクタン-2-イル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2(1H)-オン（AK-23）の製造
【化１２４】
2020111252.tif 000126
1-(2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン2-（1H）-オン（37.8mg、0.07mmol、1.0当量）と炭酸カリウム（41.3mg、0.30mmol、4.0当量）を含む乾燥DMF（0.75mL）溶液に、1-ヨードヘキサン（44.1μL、0.3mmol、4.0当量）を加え、室温で24時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(1-(3-(ヘキシルオキシ）-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-1-オキソオクタン-2-イル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-23）を26.4％の収率で無色油状物（12.5mg、0.018mmol）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.60 (m, 2H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H),  4.25-4.18 (m, 2H), 3.31 (m, 4H), 2.24 (m, 1H), 2.01-2.00 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.39-1.22 (m, 18H), 0.93 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H)【０２３３】
製造例２２Ｂ
1-(2-オキソ-2-(3-フェネトキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル）-5-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2（1H）-オン（AK-24）の製造
【化１２５】
2020111252.tif 000127
1-(2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル）-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2-(1H)-オン（37.8mg、0.07mmol、1.0当量）および炭酸カリウム（41.3mg、0.30mmol、4.0当量）の乾燥DMF（0.75mL）溶液を、（2-ヨードエチル）ベンゼン（42.5μL、0.3mmol、4.0当量）に加えて、室温で24時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-(2-オキソ-2-(3-フェネトキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2-(1H)-オン（AK-24）を34.0％収率で白色非晶質固体（12.8mg、0.020mmol）として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.58 (m, 2H), 3.29 (m, 6H), 1.90 (m, 4H)【０２３４】
製造例２２Ｂ
4-(2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)アセチル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イルアセテート (AK-25)の製造
【化１２６】
2020111252.tif 000128
0.75mLの乾燥DMFに溶解した、37.8mgの1-(2-(3-ヒドロキシ-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2-(1H)-オン(0.07mmol;1.0当量）（AK-15）及び41.3mgの炭酸カリウム(0.30mmol;4.0当量)の溶液に、21.2μLの塩化アセチル(0.3mmol;4.0当量)を添加して、室温で24時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物（有機相）をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後に、濾過及び真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色アモルファス固形物として、16.2mgの掲題4-(2-(2-オキソ-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-1(2H)-イル)アセチル)-3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イルアセテート(AK-25)（0.029mmol)を、収率39.0％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 4H), 7.66 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.75 (m, 4H)【０２３５】
参考例４６
2-ブロモ-1-((3S,10R,13S,17S)-10,13-ジメチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オンの製造
【化１２７】
2020111252.tif 000129
工程１：フラスコに入れた4.0mLの乾燥THF及び221μLのジイソプロピルアミン(1.6mmol;2.5当量）を-3℃に冷却し、ここに2.6Mのヘキサンに溶解した618μLのn-ブチルリチウム(1.6mmol;2.5当量）を加え、40分間撹拌した。その後、溶液を-78℃に冷却し、2.3mLの乾燥THFに溶解した、200mgの1-((3S,10R,13S,17S)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル）エタン-1-オン(0.6mmol;1.0当量）を添加し、40分間撹拌した。ここに、201μLのトリメチルシリルクロライド(1.6mmol、2.5当量)を添加し、一晩撹拌して、室温まで温めた。反応後、反応混合物を少量のシリカゲルで濾過し、さらに精製することなく次の工程に移した。【０２３６】
工程２：上記工程１にて得られた、291mgの粗混合物(0.63mmol;1.0当量）を溶解した6.3ｍLの乾燥DMF溶液に、123.6mgのNBS(0.69mmol;1.1当量)を加え、室温で90分間撹拌した。その後、溶媒を真空下で除去し、これを水で希釈した後に、CH2Cl及びEtOAcで抽出した。抽出物（有機相）をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、121.6mgの掲題2-ブロモ-1-((3S,10R,13S,17S)-10,13-ジメチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン(0.026 mmol）を、収率41.0％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ5.32 (m, 1H), 3.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.32-2.15 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.65-1.42 (m, 6H), 1.28 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.65 (s, 3H), 0.12 (s, 8H)【０２３７】
製造例２４Ｂ
1-(2-((3S,10R,13S,17S)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン (AK-20) の製造
【化１２８】
2020111252.tif 000130
12mLの乾燥MeCN中に懸濁させた、121.6mgの2-ブロモ-1-((3S,10R,13S,17S)-10,13-ジメチル-3-((トリメチルシリル)オキシ)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)エタン-1-オン（0.26mmol;1.5当量）（参考例４６）、39.6mgの5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル）ピリジン-2(1H）-オン(0.17mmol;1.0当量)（参考例３２）、及び62.9mgの炭酸カリウム(0.46 mmol;2.2当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。これに2.5mLの乾燥CH2Cl2を添加し、24時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。得られた化合物を水で希釈した後にCH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、58.8mgの掲題1-(2-((3S,10R,13S,17S)-3-ヒドロキシ-10,13-ジメチル-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-テトラデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-17-イル)-2-オキソエチル)-5-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)ピリジン-2(1H)-オン(AK-20)（0.095mmol)を、収率62.0％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.96 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.66 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 2.33-2.17 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 6H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.63-1.44 (m, 7H), 1.34-1.18 (m, 1H), 1.11 (ddd, J = 13.2, 13.2, 3.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)【０２３８】
参考例４７
4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルの製造
【化１２９】
2020111252.tif 000131
5.6mLの塩化スルホン酸(0.08mol)に、1.29gの1H-ピロール-2-カルボン酸メチル(0.01mol)を0℃で加え、その後、室温で4時間撹拌した。これを0℃に冷却した後、氷と水を加えて反応を停止し、濾過して、メチル4-(クロロスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキシラートを、オフホワイト色の固形物として得た。これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。上記ろ過物(メチル4-(クロロスルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート)を、乾燥CH2Cl2（20mL）及び乾燥THF（10mL）に撹拌させた溶液に、25mLのピロリジンを室温で添加し、24時間撹拌した後に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、1.77gの掲題4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチルを、収率67％（2段階）で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.65 (br s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。【０２３９】
参考例４８
4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸の製造
【化１３０】
2020111252.tif 000132
MeOH（10mL）及び2M KOH水溶液（10mL）に溶解した4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル(561mg、2.17mmol)（参考例４７）の溶液を、還流下で3時間撹拌した。これをCH2Cl2及びCHCl3で洗浄し、次いで2MのHCl水溶液で処理し、EtOAcで抽出した。回収した抽出物を濃縮して、白色固形物として、349mgの掲題4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸が収率66％で得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.48 (br s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 3.25 (m, 4H), 1.80 (m, 4H)。【０２４０】
参考例４９
4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
【化１３１】
2020111252.tif 000133
10mLのSOCl2に溶解した561mgの4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(2.17mmol）（参考例４８）の溶液を、60℃で2時間撹拌した。これを室温にまで冷却した後、反応混合物を濃縮して、白色固形物として、347mgの4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボニルクロライドを収率92％で得た。そして、これをさらに精製することなく、次の工程に移した。THF（0.4mL）に撹拌した4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボニルクロライド(50.2mg、0.19mol）の溶液に、28％のNH3水溶液を0℃で0.15mL加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した後に濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として、28.9mgの掲題4-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）-1H-ピロール-2-カルボキサミドを、収率62％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.23 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)。【０２４１】
参考例５０
N、N-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
【化１３２】
2020111252.tif 000134
0.25mLのSOCl2に溶解した、10.9mgの4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.05mol)（参考例４８）の溶液を、参考例４９と同様に処理して、4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボニルクロライドを、白色固形物として得た。これと50％Me2NH3水溶液（0.02mL）を0.25mLの乾燥THFに溶解して、参考例４９と同様に処理して、白色固形物として、9.9mgの掲題N、N-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドを、収率82％で得た。
1H NMR (500 MHz, Acetone-d6) δ11.34 (br s, 1H), 7.45 (m 1H), 6.87 (m, 1H), 3.16 (m, 4H), 2.84 (s, 6H), 1.72 (m, 4H)。【０２４２】
参考例５１
2-(4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)オキサゾールの製造
【化１３３】
2020111252.tif 000135
0.6mLのN-メチルピロリドンに溶解させた4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(28.9mg、0.12mol)（参考例４９）の撹拌溶液に、0.09mLの2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン(0.60 mol)及び1.4mgのTsOH・H2O（触媒）を室温で添加し、この反応混合物を110℃で19時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。回収した抽出物（有機相）を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物として、12.0mgの掲題2-(4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)オキサゾールを、収率38％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.71 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 2.9, 2.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 2.3, 2.3 Hz, 1H), 3.26 (m, 4H), 1.79 (m, 4H)。【０２４３】
参考例５２
N-メトキシ-N-メチル-4-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）-1H-ピロール-2-カルボキサミドの製造
【化１３４】
2020111252.tif 000136
（a）乾燥THF（8.0mL）に溶解したビス-(トリメチルシリル)-アミン(4.4mL、21.0mmol)の撹拌溶液に、-78℃で、2.6Mヘキサンに溶解したnBuLi(7.6mL、20.1mmol)を添加し、これを0℃で30分間撹拌した。
（b）乾燥THF（8.0mL）に溶解した4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキシラート(646.0mg、2.5mmol）の撹拌溶液に、317.6mgのN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.3mmol)を、-78℃にて添加した。
（c）工程（a）で得られた溶液を、工程（b）で得られた溶液に添加し、-78℃で40分間撹拌した後に、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。回収した抽出物（有機相）をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、白色固形物として、675.2mgの掲題N-メトキシ-N-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミドを、収率92％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.42 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.23 (m, 4H), 1.78 (m, 4H)。【０２４４】
参考例５３
1-(4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)プロパン-1-オンの製造
【化１３５】
2020111252.tif 000137
乾燥THF（4.0mL）に溶解したN-メトキシ-N-メチル-4-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）-1H-ピロール-2-カルボキサミド(167.8mg、0.58mmol)（参考例５２）に、1.74mLのエチルマグネシウムブロマイド(3.0 MのEt2O溶液、5.22mmol）を室温で添加して、7.5時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。得られた抽出物（有機相）をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、129.9mgの白色固形物として、掲題の1-(4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)プロパン-1-オンを、収率88％で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.61 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.83 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz 3H)。【０２４５】
参考例５４
1-(4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)エタン-1-オンの製造
【化１３６】
2020111252.tif 000138
撹拌した塩化スルホン酸(2.0mL、30mmol)に、545.7mgの1-(1H-ピロール-2-イル)エタン-1-オン(5.0mmol）を0℃で加えて、この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。これを0℃に冷却した後、氷と水を加えて反応を停止させた。反応混合物を濾過して、淡ピンク色の粉末として、5-アセチル-1H-ピロール-3-スルホニルクロライドを得た。これはさらに精製することなく次の工程に使用した。8mLのCH2Cl2に溶解させた5-アセチル-1H-ピロール-3-スルホニルクロライドに、室温でピロリジン(0.8mL、9.7mmol)を添加し、室温で14時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色粉末として、398.5mgの掲題1-(4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)エタン-1-オンを、収率32％（二段階）で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.46 (d, J = 1.43 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.47 (s, 1H), 1.81 (m, 4H)。【０２４６】
製造例１Ａ
1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-１H-ピロール2-カルボン酸メチル(RT-22)の製造
【化１３７】
2020111252.tif 000139
0.25ｍLの乾燥MeCNに溶解させた、4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル(12.9mg、0.050mmol)（参考例４７）、2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(18.2 mg、0.055mmol)（参考例１５）、及び炭酸カリウム(21.8mg、0.158mmol)の溶液を、室温で7.5時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。回収した抽出物（有機相）をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色アモルファスとして、19.3mgの掲題1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-１H-ピロール2-カルボン酸メチル (RT-22)を、収率74％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.26 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz 1H), 7.32 (br s, 1H), 7.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (m, 4H), 1.83 (m, 4H)。【０２４７】
製造例２Ａ
N,N-ジメチル-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(RT-23)の製造
【化１３８】
2020111252.tif 000140
0.20 mLの乾燥MeCNに溶解した、9.9mgのN,N-ジメチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド（0.037mmol）（参考例５０）、14.2mgの2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1、1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(0.042mmol)（参考例１５）及び13.6mgの炭酸カリウム(0.098mmol)を、製造例１Ａと同様に処理して、白色固形物として、15.0mgの掲題N,N-ジメチル-1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド(RT-23)を、収率77％で得た。【０２４８】
製造例３Ａ
2-(2-(オキサゾール-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン (RT-58)の製造
【化１３９】
2020111252.tif 000141
乾燥MeCN（0.40mL）に溶解した、12.0mgの2-（4-（ピロリジン-1-イル-スルホニル）-1H-ピロール-2-イル）オキサゾール(0.045mmol)（参考例５１）、29.6mgの2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-［1,1'-ビフェニル］-4-イル)エタン-1-オン(0.086mmol）（参考例１５）及び21.6mgの炭酸カリウム(0.156mmol)の溶液を、製造例１Ａと同様に処理して、黄色油状物として、9.9mgの掲題2-(2-(オキサゾール-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(RT-58)を、収率42％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.16 (d, 1.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.83 (m, 4H)。【０２４９】
製造例４Ａ
2-(2-アセチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン(HS-16)の製造
【化１４０】
2020111252.tif 000142
乾燥MeCN（0.50mL）に溶解した、24.4mgの1-(4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)エタン-1-オン(0.10 mmol)（参考例５４）、40.4 mgの2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル-4-イル]エタン-1-オン(0.12mmol）（参考例１５）及び21.1mgの炭酸カリウム(0.15mmol)の溶液を、製造例１Ａと同様に処理して、黄色油状物として、47.9mgの掲題2-(2-アセチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン(HS-16))を、収率95％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)。【０２５０】
製造例５Ａ
1-(1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)プロパン-1-オン (HS-17)の製造
【化１４１】
2020111252.tif 000143
1.0mLの乾燥MeCNに溶解した、26.1mgの1-(4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)プロパン-1-オン(0.10 mmol)（製造例４Ａ）、37.8mgの2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(0.11mmol）（参考例１５）及び22.3mgの炭酸カリウム(0.16mmol)の溶液を、製造例１Ａと同様に処理して、黄色油状物として、50.9mgの1-(1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-イル)プロパン-1-オン(HS-17)を、収率50.9％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.84 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。【０２５１】
製造例６Ａ
1-(2-ヒドロキシ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル（HS-6）の製造
【化１４２】
2020111252.tif 000144
2.5mLの乾燥MeOHに溶解した、129.6mgの1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル (0.25mmol)（RT-22）（製造例１Ａ）に、0℃で14.8mgの水素化ホウ素ナトリウム(0.39mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した後に、飽和NH4Cl水溶液で希釈して、EtOAcで抽出した。得られた抽出物（有機相）をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として、92.5mgの掲題1-(2-ヒドロキシ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル（HS-6）を、収率72％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.55 (m, 4H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 5.14 (br d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 14.0, 3.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (m, 4H), 1.75 (m, 4H).【０２５２】
製造例７Ａ
2-(2-(ヒドロキシメチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール(HS-14)の製造
【化１４３】
2020111252.tif 000145
2.0mLの乾燥THFに溶解した、120.0mgの1-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル(0.23mmol）（RT-22）（製造例１Ａ）に、4℃で8.5mg水素化リチウムアルミニウム(0.22mmol）を添加し、温度を維持しつつ1.5時間撹拌し、次いで、4.5mgの水素化リチウムアルミニウム(0.22mmol)を加えて混合した。2時間後に、3.3mgの水素化リチウムアルミニウム(0.09mmol）を再び加え、0℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。回収した抽出物（有機相）をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物として、104.9mgの掲題2-(2-(ヒドロキシメチル)-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オール(HS-14)を、収率91％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 4H), 7.45 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.58 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 15.1, 3.4 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 1H), 3.16 (m, 4H), 1.74 (m, 4H)。【０２５３】
製造例８Ａ
2-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-6-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)インドリジン-8-イルアセテート（HS-20）の製造
【化１４４】
2020111252.tif 000146
0.7mLの乾燥THFに溶解した、17.9mgの2-(2-アセチル-4-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-1H-ピロール-1-イル)-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(0.035mmol)（HS-16）（製造例４Ａ）に、4.8mgの水素化ナトリウム(0.11mmol)を0℃で添加した。これを室温で2.5時間撹拌し、次いで6.6μLの無水酢酸(0.07mmol)を添加した。これを室温で3時間撹拌した後に、水で希釈して、EtOAcで抽出した。回収した抽出物（有機相）をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、掲題の2-(ピロリジン-1-イル-スルホニル)-6-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)インドリジン-8-イルアセテート（HS-20）を、収率57％で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 6.71 (br s, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.44 (s 3H),1.78 (m, 4H)。【０２５４】
製造例９Ａ
3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((フェニルスルホニル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン (RT-35)の製造
（１）(5R,5'R)-5,5'-(ジスルファンジイルビス(メチレン))ビス(イミダゾリジン-2,4-ジオン)の製造
【化１４５】
2020111252.tif 000147
10mLの水に溶解した、2.00gのL-(―)-シスチン(8.32mmol)の撹拌溶液に、室温で、1.21gのシアン酸ナトリウム(18.6mmol）を添加し、100℃で1時間撹拌した。これを室温まで冷却した後、7mLの濃塩酸水溶液を加え、100℃で1時間撹拌した。これを0℃に冷却することで、1.77gの白色固形物として、掲題の(5R,5'R)-5,5'-(ジスルファンジイルビス(メチレン))ビス(イミダゾリジン-2,4-ジオン) を、収率73％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 2H), 8.06 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 2H), 3.02 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 2H)。【０２５５】
（２）5-メチレン-3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル）イミダゾリジン-2,4-ジオンの製造
【化１４６】
2020111252.tif 000148
0.5mLの乾燥DMFに溶解した、28.2mgの(5R,5'R)-5,5'-(ジスルファンジイルビス(メチレン))ビス(イミダゾリジン-2,4-ジオン)(0.097mmol）、71.2mgの2-ブロモ-1-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エタン-1-オン(0.207mmol)（参考例１５）、及び40.8mgの炭酸カリウム(0.295mmol)の溶液を、室温で9時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。回収した抽出物（有機相）をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として、27.8mgの掲題5-メチレン-3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル）イミダゾリジン-2,4-ジオンを、収率38％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.02 (d, J= 1.7 Hz, 1H)。【０２５６】
（３）3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((フェニルスルホニル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン (RT-35)の製造
【化１４７】
2020111252.tif 000149
0.3mLの乾燥DMFに溶解した、27.8 mgの5-メチレン-3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）エチル）イミダゾリジン-2,4-ジオン(0.074 mmol)の撹拌溶液に、61.0mgのベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物(0.37mmol)を60℃で添加し、その温度を維持しつつ7.5時間撹拌した。これを室温まで冷却した後、0.05mLの酢酸を加えて反応を停止し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで濾過することで、淡黄色固形物として残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、6.6mgの掲題3-(2-オキソ-2-(3'-(トリフルオロメチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-5-((フェニルスルホニル)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン (RT-35)を、収率17％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.86 (s,1H), 7.81-7.72 (m, 4H), 7.69-7.59 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 13.7, 1.2 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.7, 11.2 Hz, 1H);
ESI-MS m/z 515.0 [M-H]- 。【０２５７】
上記の方法にて製造した化合物（本発明化合物33種類を含む）を被験化合物として、以下に示す方法の種々の薬理試験に供した。【０２５８】
薬理試験１〔インビトロＧＥＦアッセイ〕
DOCK-Aサブファミリーに属するDOCK1およびDOCK2はいずれも各DHR-2ドメインを介してRacのGTP-GDP交換反応を促進することでRacを活性化する。そこで、本薬理試験では、マウス及びヒトの各々に由来するDOCK1およびDOCK2の各DHR-2ドメインに相当するポリペプチド断片を用いて、DOCK1およびDOCK2による各Rac活性化に対する本発明化合物の阻害作用をインビトロGEFアッセイにより評価した。なお、インビトロGEFアッセイは、Racに結合すると蛍光強度が増大する性質を持つ標識GTP（Bodipy-FL-GTP：インビトロジェン）を利用して行った。【０２５９】
DOCK1およびDOCK2の各DHR-2ドメインに相当するポリペプチド断片は、そのＮ末端にHistidine-SUMOタグを融合したリコンビナントタンパク質として大腸菌株（Arctic express DE3）にて発現させ、Ni-NTAカラムを用いたアフィニティーカラムクロマトグラフィーにより精製することで調製した。【０２６０】
Racは、そのＮ末端にGSTタグを融合したリコンビナントタンパク質として大腸菌株（BL21 DE3）にて発現させ、グルタチオンSepharoseカラムを用いたアフィニティーカラムクロマトグラフィーにより精製することで調製した。【０２６１】
20mMのMES-NaOH、150mMのNaCl、10mMのMgCl2、および20μMのGDPを含む反応液Ａ（pH7.0）中で、DOCK1またはDOCK2の各DHR-2ドメインに相当するポリペプチド断片、およびDMSOに溶解した所定濃度の被験化合物（本発明化合物：33種類、比較化合物：TBOPP）を、遮光しながら室温で20分間インキュベートしてGEFの前処理物を調製した。なお、全ての被験サンプルにおいてDMSOの最終濃度が1質量％になるように調整した。またコントロール試験として、上記被験化合物を溶解したDMSOに代えて、被験化合物を含まないDMSOを用いて同様にインキュベートして、GEFの前処理物（コントロール）を調製した。【０２６２】
一方、別途、反応液Ａ（pH7.0）に、15μMになるようにRacを添加し、そのまま氷上で30分間静置することによりGDP-Rac複合体を形成させた。斯くして調製した100μLのGDP-Rac複合体を含む反応液Ａに、3.6μMとなるようにBodipy-FL-GTPを加え、30℃で2分間平衡化させた。平衡化後、これに前記で調製したGEFの前処理物を50μL添加し30℃で反応させた。【０２６３】
反応液中のBodipy-FL-GTP蛍光強度の変化を、Enspire蛍光光度分光機（Perkin Elmer社）を用いてモニターした（励起波長：488nm、蛍光波長：514nm）。得られた測定値について、反応開始時（0秒）での蛍光強度が0となるよう補正した値を算出した。そして、GraphPad Prism5（GraphPad software）を用いて、算出した補正値をｙ軸に、時間（ｔ）をｘ軸にとってプロットした際の近似曲線（双曲線）を求め、ｔ＝0〜10秒における傾きをグアニンヌクレオチド交換反応の初速度とした。IC50値は、溶媒（DMSO）のみを加えたコントロールの反応初速度を100％として計算した。【０２６４】
得られた結果から、各被験化合物について、DOCK1（DHR-2ドメイン）のRac活性化に対する阻害効果（IC50値）、並びにDOCK1選択的阻害効果（DOCK1/DOCK2選択性）を評価した結果を図１〜図３−１及び図３−２のＡ欄及びＢ欄にそれぞれ示す。DOCK1（DHR-2ドメイン）のRac活性化に対する阻害効果（IC50値）は、DOCK1 DHR-2ドメインによるRac活性化について、各種濃度の被験化合物存在下における値を、コントロールの値を100％としてプロットした反応阻害曲線から求めた。DOCK1選択的阻害効果は、各被験化合物について、DOCK1（DHR-2ドメイン）のRac活性化に対する阻害効果を、DOCK2（DHR-2ドメイン）のRac活性化に対する阻害効果と比較したものであり、DOCK2のRac活性化に対する阻害効果を示すIC50値を、DOCK1のRac活性化に対する阻害効果を示すIC50値で除することで求めることができ、この値が高いほど、DOCK1選択的阻害効果が高いことを意味する。比較対照実験として、本発明化合物に代えて、DOCK1選択的阻害剤として公知のTBOPPについても同様に実験を行ったところ、本実験条件下におけるDOCK1（DHR-2ドメイン）のRac活性化に対する阻害効果（IC50値）は8.4μＭ、DOCK1選択的阻害効果（DOCK1/DOCK2選択性）は2.6であった。【０２６５】
図１〜図３−１及び図３−２に示すように本発明化合物はいずれもDOCK1阻害効果、特にDOCK1に対する選択的阻害効果が高いことが確認された。また図１に示すように、TBOPPと比較して、化合物Ａに属するHS-14以外の化合物はすべて、TBOPPよりもDOCK1阻害活性が高く、そのうちRT-22、HS-16、RT-23、RT-58、HS-6、HS-14及びHS-20は、DOCK2よりもDOCK1に対して選択的阻害活性が高いことが確認された。HS-14は、TBOPPよりも、DOCK1阻害活性はやや低いものの、DOCK1に対する選択的阻害活性は高いことが確認された。また図２に示すように、TBOPPと比較して、化合物Ｂａに属する化合物はすべて、TBOPPよりもDOCK1阻害活性が高く、そのうちKS-47、KS-54、KS-43、KS-59、及びKS-46は、DOCK2よりもDOCK1に対して選択的阻害活性が高いことが確認された。また図３−１及び図３−２に示すように、TBOPPと比較して、化合物Ｂｂに属する化合物のうちAK-16及びRT-13以外の化合物はすべて、TBOPPよりもDOCK1阻害活性が高く、そのうちAK-17、AK-5、AK-15、AK-23、及びAK-24は、DOCK2よりもDOCK1に対して選択的阻害活性が高いことが確認された。AK-16は、TBOPPよりも、DOCK1阻害活性はやや低いものの、DOCK1に対する選択的阻害活性は高いことが確認された。【０２６６】
被験化合物の代表例として、RT-22（製造例1A）、およびKS-59（製造例4B）について、DOCK1選択的阻害効果を評価した結果を図４（Ａ）〜（Ｅ）に示す。図４（Ａ）はマウスのDOCK1 DHR-2ドメイン（−●−）、およびDOCK-2 DHR-2ドメイン（−▲−）によるRac活性化を、DMSO添加時（コントロール）の値を100%とした場合の、各種濃度のRT-22存在下における値をプロットした反応阻害曲線である。グラフ内に記載する数値はそれぞれ上から順にマウスのDOCK1、DOCK2に対するIC50値を示す。図４（Ｂ）はマウスのDOCK1 DHR-2ドメイン（−●−）、およびDOCK-2 DHR-2ドメイン（−▲−）によるRac活性化を、DMSO添加時（コントロール）の値を100%とした場合の、各種濃度のKS-59存在下における値をプロットした反応阻害曲線である。グラフ内に記載する数値はそれぞれ上から順にマウスのDOCK1、DOCK2に対するIC50値を示す。図４（Ｃ）は、ヒトのDOCK1 DHR-2ドメイン（−●−）およびDOCK-2 DHR-2ドメイン（−▲−）を用いて同様に試験したときの各種濃度のRT-22存在下における値をプロットした反応阻害曲線を示す。グラフ内に記載する数値はそれぞれ上から順にDOCK1およびDOCK2に対するIC50値を示す。図４（Ｄ）は、ヒトのDOCK1 DHR-2ドメイン（−●−）およびDOCK-2 DHR-2ドメイン（−▲−）を用いて同様に試験したときの各種濃度のKS-59存在下における値をプロットした反応阻害曲線を示す。グラフ内に記載する数値はそれぞれ上から順にDOCK1およびDOCK2に対するIC50値を示す。図４（Ｅ）は、マウスのTrio DH-PHドメイン（−●−）、およびTiam1 DH-PHドメイン（−▲−）によるRac活性化を、DMSO添加時（コントロール）の値を100%とした場合の、各種濃度のRT-22存在下における値をプロットした反応阻害曲線である。グラフ内に記載する数値は上から順にマウスのTrio DH-PHドメイン、およびTiam1 DH-PHドメインに対するIC50値を示す。【０２６７】
これらの結果から、本発明化合物は、DOCK1のRac活性化に対して高い阻害効果を示す一方で、DOCK2のRac活性化に対する阻害作用は有意に低く、DOCK1のRac活性化に対して選択的な阻害作用を発揮することが確認された。またDOCK2のみならず、他のGEFファミリーにも影響を与えないことも確認された。【０２６８】
薬理試験２〔細胞浸潤の阻害アッセイ〕
本薬理試験では、マウス肺がん細胞株（3LL株）、マウス膵臓がん細胞株（PANC02株）、およびヒト乳がん細胞株(MDA-MB-157株)を用いて、各被験化合物の細胞浸潤応答抑制効果を評価した。このうち、マウス肺がん細胞株（3LL株）は変異Ras（K-Ras(G12C)）を有するがん細胞株であり、ヒト乳がん細胞株(MDA-MB-157株)は変異Rac(Rac1(P29S))を有するがん細胞株である。実験は、BD BioCoat マトリゲルインベージョンチャンバー（BDバイオサイエンス社）を用いて行った。【０２６９】
具体的には、マトリゲルでコートしたメンブレン・インサート（８μｍ孔）を底面に持つ上部チャンバーを、DMEM（無血清培地）で120分間平衡化させた後、DMEM（無血清）に懸濁したがん細胞株を300μL入れ、下部チャンバーにDMEM（10質量％ FCS含有）を500μL入れ、さらに上部チャンバーおよび下部チャンバー内の培養液の双方にDMSOに溶解した各被験化合物を所定の濃度で添加した。なお、コントロール試験として、DMSOを単独、上部チャンバーおよび下部チャンバー内の培養液の双方に添加したものを準備した。全ての実験における培養液中のDMSOの最終濃度は、0.2質量％になるように調整した。【０２７０】
これを37℃、5％のCO2下で22時間（3LL株,及び PANC02株）もしくは48時間（MDA-MB-157株）にわたり培養した。次いで、上部チャンバーを外して培養液を除いた後、綿棒を用いて上部チャンバー内側に残った浸潤しなかった細胞を除去し、上部チャンバーの底面外側に残った細胞（マトリゲルに浸潤し、メンブレン・インサートを通過した細胞）をDiff-quick（Sysmex社）を用いて染色した。染色後、メスを用いてマトリゲルのメンブレン・インサートを切り取り、プレパラートに封入し、光学顕微鏡下で浸潤細胞数を計数した。【０２７１】
結果は、DMSOを単独で添加したコントロール試験における浸潤細胞数を100％として、各被験化合物存在下での浸潤細胞数を％換算した値を細胞浸潤率（％：Invasion）、それを100から引いた値を阻害率（％：Inhibition）として評価した。【０２７２】
結果を図１〜図３−１及び図３−２のＣ欄に示す。図１〜図３−１及び図３−２のＣ欄には、各被験化合物（33種類）マウス肺がん細胞株（3LL株）に対する細胞浸潤阻害率（％：Inhibition）を示す。比較対照実験として、本発明化合物に代えて、DOCK1選択的阻害剤として公知のTBOPPについても同様に実験を行ったところ、細胞浸潤阻害率は95％であった。また図５−１（Ａ）（Ｂ）及び図５−２（Ｃ）（Ｄ）に、被験化合物の代表例としてRT-22（製造例1A）、KS-59（製造例4B）、HS-6（製造例6A）、HS-20（製造例8A）、及びRT-13（製造例14B）について、がん細胞の浸潤阻害効果を、TBOPPの浸潤阻害効果と比較した結果を示す。図５−１（Ａ）は、RT-22及びKS-59のマウス肺がん細胞株（3LL株）に対する効果、図５−１（Ｂ）は、HS-6、HS-20及びRT-13のマウス肺がん細胞株（3LL株）に対する効果、図５−２（Ｃ）はRT-22のマウス膵臓がん細胞株（PANC02株）に対する効果、図５−２（Ｄ）はRT-22のヒト乳がん細胞株（MDA-MB-157株）に対する効果を示す。縦軸はいずれもコントロール試験における浸潤細胞数を100％としたときの細胞浸潤率（％）である。【０２７３】
図１〜図３−１及び図３−２に示すように本発明化合物はいずれもがん細胞に対する細胞浸潤阻害率が高いことが確認された。また図１〜図３−１及び図３−２に示すように、化合物Ａに属する化合物のうちRT-22、HS-16、HS-17、RT-58、及びHS-6；化合物Ｂａに属する化合物のうちKS-43以外の化合物；化合物Ｂｂに属する化合物のうちKS-21、RT-13、KS-16、KS-22、KS-18、及びKS-23は、特にTBOPPよりも細胞浸潤阻害率が高いことが確認された。【０２７４】
これらの結果から、本発明化合物は、がん細胞の浸潤能を阻害する高い作用を有していることが確認された。なかでも化合物Ａに属するRT-22、及び化合物Ｂに属するKS-59は、DOCK1阻害活性、DOCK1選択的阻害活性、及びがん細胞浸潤阻害効果のすべてが、TBOPPのそれらと比較して高いことが確認された。【０２７５】
薬理試験３〔がん細胞のマクロピノサイトーシスの抑制実験〕
マクロピノサイトーシスは、細胞が、細胞膜を伸展して、細胞外液とともに様々な物質を取り囲み、細胞内に取り込む現象であり、Rac活性化を介したアクチン細胞骨格の再編成が重要であることが知られている。近年、がん性に変異したRasによるマクロピノサイトーシスの亢進が、細胞外からの高分子タンパク質の取り込みを促進し、それをグルタミンの供給源として利用して、低栄養条件下でのがん細胞の生存・増殖に必須の機能を果たしていることが明らかにされ、マクロピノサイトーシスは、がん治療の新たな標的として非常に注目を集めている（非特許文献９、及び１０）。【０２７６】
そこで本薬理試験では、本発明化合物について、マウス肺がん細胞株（3LL株）、およびマウス膵臓がん細胞株（PANC02株）を対象として、マクロピノサイトーシスの抑制作用を評価した。具体的には、4x104個のマウス肺がん細胞株（3LL株）またはマウス膵臓がん細胞株（PANC02株）を、あらかじめフィブロネクチンでコートしたガラスボトム培養ディッシュのガラス部分の上に150μL播種した。次いで、これを37℃で16時間培養した後、DMEM（無血清）に培地交換して、さらに24時間培養して血清飢餓状態とした。次いで、培養液を、DMSO単独（コントロール）または各被験化合物を溶解したDMSOを添加した無血清培地（2mL）に交換して１時間培養して前処理を行った。なお、DMSOは終濃度が0.2質量％となるように調製した。【０２７７】
TMR-dextran（最終濃度500μg/mL）入りのDMEM（10質量％のFBSを含有）に、それぞれ上記と同様にDMSO単独（コントロール）または所定の濃度で各被験化合物を溶解したDMSOを添加した培地（180μL）を、前記で前処理したがん細胞に添加し、37℃で１時間インキュベーションした。その後、がん細胞を４％パラホルムアルデヒド溶液にて室温で60分間インキュベーションして固定した。次いでPBSで３回洗浄後、DAPI（1/3000希釈）で室温5分間インキュベーションして核を染色し、PBSで４回洗浄後、レーザー共焦点顕微鏡（Zeiss LSM510 META）で観察した。がん細胞に取り込まれたTMR-dextranは細胞質にドット状に観察される。マクロピノサイトーシス活性は、一細胞あたりのTMR-dextranのドット数として計測した。【０２７８】
結果は、コントロール試験（DMSOのみを添加）でのマクロピノサイトーシス活性（一細胞あたりのTMR-dextran取り込み数）を１として、それに対する相対比により各被験化合物におけるマクロピノサイトーシス活性を算出した。図６（Ａ）〜（Ｄ）に、被験化合物の代表例としてRT-22（製造例1A）について、マウス肺がん細胞株（3LL株）（図６（Ａ）及び（Ｂ））、及びマウス膵臓がん細胞株（PANC02株）（図６（Ｃ）及び（Ｄ））に対するマクロピノサイトーシス活性を測定した結果を示す。【０２７９】
これらの結果から、RT-22を始めとする本発明化合物は、がん細胞におけるマクロピノサイトーシス活性を抑制する作用を有していることが確認された。【０２８０】
薬理試験４〔Ｔリンパ球の遊走性への評価〕
リンパ球の遊走は免疫応答において重要な役割を果たしている。Ｔ細胞をCCL21などのケモカインで刺激すると、Rac活性化を介してアクチン細胞骨格の再編成が惹起され、これを駆動力として、細胞はケモカインのソースに向かって遊走する。リンパ球におけるRac活性化には、DOCK2の機能が必須であり、DOCK2をノックアウトしたＴ細胞では遊走が著しく障害される（非特許文献４）。一方、DOCK1はＴ細胞には発現しておらず、リンパ球の遊走はDOCK1の機能に依存しない。このため、本発明化合物について細胞レベルでのDOCK1選択性を検証するうえで、本発明化合物のリンパ球の遊走に対する影響を確認することが有用である。【０２８１】
そこで、本発明化合物の代表としてRT-22（製造例1A）についてリンパ球の遊走に与える影響を調べた。具体的には、まずマウス脾細胞（1×107/mL）を、DMSOに溶解した所定濃度の被験化合物またはDMSO単独を配合した0.5質量％のBSAを含有するRPMI-1640（Transwell培地）中で、37℃で１時間前培養した。次いで、24−ウエルプレートに、300ng/mLのCCL21と、DMSOに溶解した所定濃度の被験化合物を添加した500μLのTranswell培地を加えた後、同ウエルにTranswell（コーニング、5μm孔径）をセットし、ここに前記で前培養したマウス脾細胞を1×106/100μLとなるようにロードした。【０２８２】
これを37℃で2時間インキュベートした後、下層のチャンバーに移動した細胞を集め、PE標識-抗Thy1.2抗体（53-2-1、BD Pharmingen）、およびAPC標識-抗B220抗体（RA-6B2、eBiosciences）で染色した。移動した細胞の割合（％）は、下層チャンバー中のThy1.2＋細胞（Ｔ細胞）の数を、Transwellに入れたThy1.2＋細胞（Ｔ細胞）の数で割ることで算出した。【０２８３】
RT-22の結果を図７に示す。図７に示すように、RT-22はCCL21刺激を行ったＴ細胞の遊走に何ら影響を与えないことが明らかになった。つまり、RT-22を始めとする本発明化合物は、DOCK1選択的にRac活性化を阻害することが細胞レベルで確認できた。このことから、本発明化合物は、副作用の少ない抗がん剤の有効成分として有用であるといえる。【０２８４】
薬理試験５〔リンパ球の生存性への影響〕
前述するように、本発明化合物について細胞レベルでのDOCK1選択性を検証するうえで、本発明化合物のリンパ球の生存性に対する影響を確認することが有用である。そこで、本発明化合物の代表としてRT-22（製造例1A）についてリンパ球の生存性に与える影響を調べた。【０２８５】
具体的には、マウス脾細胞（1x10６個）を、0.5％のBSAを含む100μＬのRPMI-1640培地に懸濁し、DMSOに溶解した所定の濃度の被験化合物またはDMSO単独をDMSOの最終濃度がそれぞれ0.2％となるように添加し、37℃で１時間培養した後に、2μLのPropidium iodide staining solution（BD Pharmingen）を加えて氷上30分間インキュベーション後にFlow cytometry解析を行った。陰性細胞を生細胞として、各条件下での生細胞の割合（％）を求めた。【０２８６】
RT-22の結果を図８に示す。図８に示すように、RT-22はＴ細胞の生存性にも何ら影響を与えないことが明らかになった。このことからも、RT-22を始めとする本発明化合物は、副作用の少ない抗がん剤の有効成分として有用であるといえる。【０２８７】
薬理試験６〔マウス肺がん細胞の増殖抑制実験〕
マウス肺がん細胞株（3LL）を、C57BL/6マウス（６週令）の背部皮下に、１匹当たり5x105細胞となる割合で、200μLのPBS（−）に懸濁して移植した。本発明化合物のうち、代表としてRT-22を、PBS/CremophorEL/エタノールの６：１：１混合液に0.25mg/300μL濃度になるように調製し、移植前日に皮下に移植したマイクロインフージョンポンプSMP-300（iPRECIO社製）に充填し、持続的静脈内投与をおこなった（ｎ＝5匹）。コントロール群には、等溶量の溶媒（PBS/CremophoreEL/エタノールの6：1：1混合液）のみを投与した（ｎ＝6匹）。投与開始から４週間にわたり経時的に腫瘍塊の横径、縦径を測定し、腫瘍体積（V）を算式：V = π/６x√（（横径ｘ縦径）の3乗）に従って算出した。【０２８８】
本発明化合物の代表としてRT-22（製造例1A）について、マウス肺がん細胞株（3LL）の皮下接種モデルにおける腫瘍増大に対する阻害効果を示した結果を図９に示す。図９からわかるように、RT-22を投与することで、コントロール群と比較して、明らかに腫瘍組織の大きさが小さくなることが確認され、26〜29日時点での腫瘍サイズはコントロール群に比べて64-69%に縮小していた。DOCK1選択的阻害剤としてマウス肺がん細胞の増殖抑制効果が公知のTBOPPについても、同様に0.25mg/300μL濃度で実験をおこなったところ、26〜29日時点での腫瘍サイズはコントロール群に比べて21-24%縮小にとどまっていたことから、本発明化合物のRT-22は、TBOPPと比較して腫瘍の増殖抑制効果が高いことが確認された。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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