(57)【要約】  無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含み、前記パッケージの外装表面が過酸化水素又はアルコールで除染されたものである、無菌注射剤の製造方法。本発明の無菌注射剤を製造する方法は、製造物である無菌注射剤が高品質であり、製造後に安定的に保存可能ならしめる無菌注射剤である。本発明は、例えば骨粗鬆症治療分野など、医薬品産業において極めて有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含み、前記パッケージの外装表面が過酸化水素又はアルコールで除染されたものである、無菌注射剤の製造方法。
【請求項２】
無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージの外装表面を過酸化水素又はアルコールで除染する工程、及び前記除染工程で得られたパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含む、無菌注射剤の製造方法。
【請求項３】
無菌操作区域を有する装置又はシステムが、アイソレータ又はRABSである、請求項１又は２に記載の無菌注射剤の製造方法。
【請求項４】
無菌注射剤に含まれるテリパラチド又はその塩の量がテリパラチド換算で２８．２μｇである、請求項１〜３いずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
無菌医薬品を製造する方法として、最終滅菌法と無菌操作法の２方法が存在し、前者は医薬品を最終容器に充てんした後に滅菌する方法であり、後者は最終滅菌法を適用しない医薬品に用いる技術であって、ろ過滅菌後、又は原料段階から一連の無菌工程により無菌医薬品を製造するために用いる方法であることが報告されている（非特許文献１）。【０００３】
また、日本の厚生労働省は、「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」（非特許文献２）及び「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」（非特許文献３）それぞれを発行しており、無菌操作法による無菌医薬品製造における無菌操作区域を有する装置やシステムとして、アイソレータ（isolator）やアクセス制限バリアシステム（RABS: Restricted Access Barrier System）が知られている（非特許文献３）。【０００４】
さらに、アイソレータの無菌性は、作業者の物理的な隔離、空気から汚染を持ち込むリスクの排除、および非無菌物質のアイソレータへの持込みを防止するシステムによってもたらされることや（非特許文献４）、アイソレータの無菌性を維持するために、内部に持ち込む物は全て無菌性でなければならないことが報告されている（非特許文献５）。充填及び巻締め工程はグレードA環境であるアイソレータ内において実施し、検査及び包装工程はグレードD環境下で実施する例も開示されている（非特許文献５）。【０００５】
一方、エリスロポエチン、顆粒状コロニー刺激因子、インスリン、モノクローナル抗体、その他のタンパク質製剤を液状にしてシリンジなどの容器に収容した容器入りタンパク質溶液製剤は、従来から広く用いられていることが報告されている（特許文献１）。【０００６】
医薬品を充填するためのプレフィルドシリンジやバイアルはその１つ１つが小さいことから、まとめてパッケージに収納された状態で無菌作業室に搬入されることがあることが報告され、さらに、薬剤未充填の注射器等は、パッケージにしばしば収納され、それらパッケージは、管理された滅菌の環境に搬入される前に、表面を除染されなければならないことも報告されている（特許文献２〜３）。【０００７】
一方、アイソレータは一般に過酸化水素蒸気（ＶＨＰ）のような化学剤で定期的に衛生処理することが必要であり、このＶＨＰが凍結乾燥機などの製造ラインに残存したまま製造された場合、しばしば得られる薬品の有効性が低下することがあることも報告されている（特許文献５）。【０００８】
また、テリパラチド又はその酢酸塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤が販売されており（非特許文献７〜８）、ＰＴＨ含有凍結乾燥製剤の製造方法も報告されている（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０５１９６２号
【特許文献２】特開２０１６−１２９６７７号公報
【特許文献３】特表２００４−５１４４７６号公報
【特許文献４】国際公開第２０１２／１６９４３５号
【特許文献５】特表２０１０−５０９５６３号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】仲定宏、「無菌操作認定」、平成２７年０２月２０日、第７回院内製造ＰＥＴ薬剤の「製造基準」の教育プログラム
【非特許文献２】厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課、「最終滅菌法による無菌医薬品の製造に関する指針」、平成２４年１１月９日
【非特許文献３】厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課、「無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針」の改訂について、平成２３年４月２０日
【非特許文献４】谷本和仁ら、PDA Journal of GMP and Validation in Japan, (2017), Vol.19, No.2, pp.45-55
【非特許文献５】出口統也、PDA Journal of GMP and Validation in Japan, (2010) , Vol.12, No.2, pp.70-77
【非特許文献６】第十六改正日本薬局方  一般試験法  「8.01 滅菌法及び無菌操作法」、平成23年3月24日 厚生労働省告示第65号
【非特許文献７】フォルテオ（登録商標）皮下注キット６００μｇ添付文書（２０１８年１月改訂（第８版））
【非特許文献８】テリボン（登録商標）皮下注用５６．５μｇ添付文書（２０１８年１月改訂（第８版））
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、高品質且つ保存安定性に優れる無菌注射剤の製造方法等を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、下記［１］〜[７]に関する。
［１］
無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程、及び、当該搬入前に当該パッケージの外装表面を過酸化水素又はアルコールで除染する工程、をそれぞれ含む、無菌注射剤の製造方法。
［２］
無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージの外装表面を過酸化水素又はアルコールで除染する工程、及び前記除染工程で得られたパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含む、無菌注射剤の製造方法。
［３］
無菌操作区域を有する装置又はシステムがアイソレータである、前記［１］に記載の無菌注射剤の製造方法。
［４］
無菌注射剤に含まれるテリパラチド又はその塩の量がテリパラチド換算で２８．２μｇである、前記［１］又は［２］に記載の製造方法。
［５］
テリパラチド又はその塩を有効成分として含有する無菌注射剤の安定化方法であって、当該有効成分を含有する薬液が含まれていない注射容器を収納したパッケージの外装表面を過酸化水素又はアルコールで除染する工程、前記除染工程で得られたパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程、及び、当該薬液を当該注射容器に無菌充填する工程を含む無菌操作法による製造方法によって無菌注射剤を製造することを特徴とする、無菌注射剤の安定化方法。
［６］
テリパラチド又はその塩を有効成分として含有する無菌注射剤の保存時における有効成分の安定化方法であって、有効成分を含有する薬液が含まれていない注射容器を収納したパッケージの外装表面を過酸化水素又はアルコールで除染する工程、及び前記除染工程で得られたパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程、及び、当該薬液を当該注射容器に無菌充填する工程を含む無菌操作法による製造方法によって無菌注射剤を製造することを特徴とする、無菌注射剤の保存時における有効成分の安定化方法。
［７］
テリパラチド又はその塩を有効成分として含有する無菌注射剤の保存時における有効成分の酸化及び／又は切断を抑制する方法であって、有効成分を含有する薬液が含まれていない注射容器を収納したパッケージの外装表面を過酸化水素又はアルコールで除染する工程、及び前記除染工程で得られたパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程、及び、当該薬液を当該注射容器に無菌充填する工程を含む無菌操作法による製造方法によって無菌注射剤を製造することを特徴とする、無菌注射剤の保存時における有効成分の酸化及び／又は切断を抑制する方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、高品質且つ保存安定性に優れる無菌注射剤の製造方法等を提供することができる。また、本発明によれば、テリパラチド又はその塩を有効成分として含有する無菌注射剤の安定化方法、当該無菌注射剤の保存時における有効成分の安定化方法、無菌注射剤の保存時における有効成分の酸化及び／又は切断を抑制する方法についても提供することができる。以下、本発明の製造方法を例にして説明するが、上記の各方法（無菌注射剤の安定化方法、有効成分の安定化方法、有効成分の酸化及び／又は切断を抑制する方法）においても同様である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の製造方法は、無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージであって、その外装表面が過酸化水素又はアルコールで除染されたものを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含む。
【００１５】
１．無菌操作法
無菌操作法とは、医薬品を最終容器（医薬品が最終的に用いる容器のことをいう）に充てんした後、滅菌する方法である最終滅菌法を適用しない医薬品に用いる技術であり、ろ過滅菌後又は原料段階から一連の無菌工程により無菌医薬品を製造するために用いる方法を意味する（非特許文献１、６）。一般的には、耐熱性が高く、溶液状態で安定な薬剤に対しては最終滅菌法を適用して製造することが好ましく、耐熱性が低い薬液や溶液状態で安定ではない薬剤に対しては無菌操作法を適用して製造することが好ましい。テリパラチド溶液は必ずしも十分に安定とはいえないことから、無菌操作法を適用して製造することが好ましい。なお、無菌医薬品自体は一般に知られており、容易に理解され得るものである（非特許文献２〜６）。例えば、無菌医薬品として、ヒトを含む哺乳動物の治療／予防／診断を目的に投与される、注射剤（無菌注射剤）、点眼剤、及び、眼軟膏剤等を例示できる。本発明の製造方法は、無菌操作法により得られる無菌医薬品のうち、無菌注射剤を製造する方法に関するものである。
【００１６】
本発明の製造方法において、滅菌とは、対象物の微生物をその滅菌の目的が達成される程度に殺滅又は除去することを意味する。例えば、非特許文献３に従えば、滅菌とは、「全ての種類の微生物を殺滅し、又は除去し、対象とする物の中に生育可能な微生物が全く存在しない状態」を意味する。滅菌法は、一般に、微生物の種類、汚染状況、滅菌されるものの性質及び状態に応じて、その方法の適切な選択と操作法及び条件の適正化を検討して行うことができる。
【００１７】
２．テリパラチド又はその塩
本発明の製造方法において、テリパラチドとは、フリー体のヒトＰＴＨ（１−３４）を意味する。ヒトＰＴＨ（１−３４）は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトＰＴＨ（１−８４）のアミノ酸配列において、Ｎ末端側からみて第１番目から第３４番目までのアミノ酸残基からなる部分アミノ酸配列で示されるペプチドである。
【００１８】
テリパラチドは塩の形態であることもできる。テリパラチド塩として、テリパラチドと１種又は２種以上の揮発性有機酸とによって形成される任意の塩が挙げられる。テリパラチドと揮発性有機酸とが塩を形成する際の両者の比率は、当該塩を形成する限りにおいて特に限定されない。揮発性有機酸として、酢酸が好ましい。即ち、本発明の製造方法におけるテリパラチドの塩としては、テリパラチド酢酸塩を好ましく例示できる。
【００１９】
本発明の製造方法において、無菌注射剤に含有されるテリパラチド又はその塩の量は特に限定されないが、好適には以下を例示できる。即ち、下限としては２０μｇ以上であることが好ましく、２５μｇ以上、２７μｇ以上、更には２８μｇ以上であることがより好ましい。また、上限としては５０μｇ以下であることが好ましく、４０μｇ以下、３５μｇ以下、３０μｇ以下、更には２９μｇ以下であることがより好ましい。中でも、２８．２μｇ又は２９．２μｇであることが好ましい。本明細書において、テリパラチド塩の量は、テリパラチド換算量である。例えば、テリパラチド五酢酸塩が３０．３μｇ又は３１．３μｇの場合は、テリパラチド換算量にすると２８．２μｇ又は２９．２μｇとなる。
【００２０】
３．注射容器
本発明の製造方法において、注射容器は、注射用に薬剤を収容する医療用容器である限りにおいて特に限定されないが、例えば、アンプル、シリンジ（注射筒）、ペン型注入器に用いるカートリッジ、バイアル、ボトル、バックなどの態様が挙げられる。注射容器の材質も特に限定されることはなく、ガラス製やプラスチック製のいずれであってもよい。ただし、ガラス製の注射容器は、重たく破損し易いことから、本発明の製造方法における注射容器として、プラスチック製の注射容器が好ましく、プラスチック製シリンジがさらに好ましい。プラスチック素材は特に限定されず、ポリプロピレン、ポリエチレン、環状オレフィン系重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリメタクレートなどを例示することができる。また、無菌操作方法によって製造する場合、注射容器は滅菌されている必要がある。容器の滅菌方法は特に限定されることはなく、高圧蒸気滅菌、乾熱滅菌、ガンマ線や電子線による放射線滅菌などを例示することができる。
【００２１】
４．パッケージ
本発明の製造方法において、パッケージとは、薬剤が含まれていない注射容器を収納する包装体である限りにおいて特に限定されず、例えば、主に槽部と蓋部から構成されるパッケージであって、蓋部の全部又は一部が■き取り操作（peel-away procedure）で容易に開くことができるパッケージであることができる（特許文献３）。パッケージの材質は特に限定されず、例えば、プラスチック樹脂を用いることができる。パッケージに収納される注射容器の状態は限定されないが、滅菌された状態であることが好ましい。パッケージにおける注射容器の収納方式は特に限定されないが、パッケージの輸送時や充填工程時において、パッケージに収納される複数の注射容器が互いに接触しないような構造方式であることが好ましく、パッケージが多層構造を有して複数段にわたって注射容器が収納されてもよく、注射容器を格子状に整列させた状態で収納するものであってもよい。このようなパッケージとしては、例えば、「滅菌済みガラスシリンジＤ２Ｆ（登録商標）」、「滅菌包装ソリューション−Ｄ２Ｆ（登録商標）」（ニプロ社製）を例示することができる。
【００２２】
本発明の製造方法において用いられるパッケージは、その外装表面が除染されたものである。一般的に、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージが無菌注射剤の製造現場に輸送等される過程において外気等によってその外装が汚染されることが多い。注射容器を収納したパッケージの汚染を避けるために、滅菌袋や外包袋に入れて製造現場に持ち込むこともあるが、無菌操作区域に搬入する際には、その直前で滅菌袋や外装袋からパッケージを取り出す必要があり、その際に少なからず汚染されるリスクも否定できない。従って、そのパッケージに収納される注射容器を用いて無菌操作法によって無菌注射剤を製造する際、その製造場所に存在する無菌操作区域を有する装置又はシステムにそのパッケージを搬入する前に、予めパッケージの外装表面を除染することは極めて重要である。
【００２３】
本発明の製造方法においては、パッケージの外装表面が過酸化水素又はアルコールで除染されたものである。テリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤においては、このようなパッケージを用いて製造することで、意外にも、高品質且つ保存安定性に優れる無菌注射剤が得られることを新たに見出した。
【００２４】
過酸化水素又はアルコールでパッケージの外装表面を除染する際、汚染されている可能性がある全ての外装表面を除染することが好ましい。例えば、パッケージが、底部、４つの壁部、及び蓋部の６部から構成されるボックス様の包装体である場合、６部の各外装表面に対して除染することが好ましい。
【００２５】
過酸化水素除染の方法は特に限定されないが、例えば、過酸化水素ガスで薫蒸滅菌する方法を好適に挙げることができる。この際、パッケージ周辺において過酸化水素を適当な濃度（例：１０〜１０００ｐｐｍ程度）に至るまで気化させ、過酸化水素ガスの下でパッケージ外装を除染することができる。一般的には、酸化作用によって微生物を死滅させることが過酸化水素除染の主な作用機作と理解されている。
【００２６】
アルコール除染の方法も特に限定されないが、例えば、パッケージ周辺において、５０〜９０％濃度のイソプロパノールやエタノールを噴霧又は気化させ、パッケージ外装を除染することができ、５０〜９０％濃度のイソプロパノールやエタノールにて湿潤させた布でパッケージ外装の全ての面を拭きあげることもできる。一般的には、タンパク質や核酸の変性作用によって微生物を死滅させることがアルコール除染の主な作用機作と理解されている。
【００２７】
ここで、「除染」とは、再現性のある方法により生存微生物を除去し、又はあらかじめ指定されたレベルまで減少させることを意味する（非特許文献３）。実務的には、適用する除染剤に対して抵抗性の高い芽胞の４〜６logの減少を確保することでもよい。
【００２８】
５．無菌操作区域を有する装置又はシステム
本発明の製造方法において、無菌操作区域とは、「微生物及び微粒子を許容レベル以下に制御するために、供給する空気、原料及び資材、構造設備並びに職員を高度に管理した環境」を意味する。無菌操作区域は，さらに重要区域と直接支援区域とに分けられ得る（非特許文献３）。
【００２９】
重要区域は、空気の洗浄度レベルがグレードＡ（ISO 5）である区域であり、薬剤充填前の無菌作業（無菌接続、無菌原料の添加）、無菌充填、容器閉そくや打栓などの製造工程は、重要区域で行うことが好ましい。直接支援区域は、空気の洗浄度レベルがグレードＢ（ISO 7）である区域であり、重要区域のバックグラウンドとなる区域である。
【００３０】
無菌操作区域を有する装置又はシステムとして、例えば、アイソレータ（isolator）やアクセス制限バリアシステム（RABS: Restricted Access Barrier System）が知られている（非特許文献３）。
【００３１】
６．任意成分
本発明の製造方法に係る無菌注射剤には、無機塩・有機塩、緩衝剤、添加剤等の各種の成分を充填していてもよい。このような成分として、例えば、二糖類（例：ショ糖）、無機塩である塩酸塩又はナトリウム塩（例：塩化ナトリウム）、中性アミノ酸（例：Ｌ−メチオニン）、及び、糖アルコール（例：Ｄ−マンニトール）を挙げることができる。無菌注射剤のｐＨについても、特に限定されず、例えば、３〜６の範囲を例示できる。
【００３２】
７．その他の工程
本発明の製造方法は、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含む限りにおいて特に限定されず、パッケージの外装表面を過酸化水素又はアルコールで除染する工程を更に含んでいてもよい。即ち、本発明の製造方法は、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージの外装表面を過酸化水素又はアルコールで除染する工程、及び前記除染工程で得られたパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含むものであってもよい。
【００３３】
また、薬剤調製工程、薬剤ろ過工程、無菌充填工程、注射容器閉そくもしくは打栓工程、無菌注射剤の検査及び包装工程を含む製造方法であることもできる。これらの製造工程は、いずれも無菌操作区域を有する装置又はシステム内で実施されることが好ましく、前述の通り、無菌充填工程及び注射容器閉そくもしくは打栓工程は、重要区域内（グレードＡ区域内）で実施されることが好ましい。
【００３４】
８．無菌注射剤
【００３５】
本発明の製造方法に係る無菌注射剤は、注射用液状医薬製剤である限り、特に限定されない。本発明の製造方法に係る無菌注射剤として、例えば、テリパラチド又はその塩を含む薬剤が封入又は充填されたアンプル製剤、バイアル製剤、プレフィルドシリンジ製剤等を好ましく挙げることができる。本発明の製造方法に係る無菌注射剤を投与する（注射する）際の投与経路については、特に限定されないが、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与用等を挙げることができる。
【００３６】
本発明の製造方法に係る無菌注射剤は、高品質な無菌注射剤である。ここで、高品質とは、製造された無菌注射剤に含まれるテリパラチド又はその塩の類縁体が低減されていることを意味する。テリパラチド又はその塩の類縁体は、特に限定されないが、８酸化体、１８酸化体、８−１８酸化体、切断体、又はこれら全体を意味する。ここで、８酸化体とは、テリパラチド又はその塩のＮ末端から８番目のメチオニン残基がメトキシとなった酸化体を、１８酸化体とは、テリパラチド又はその塩のＮ末端から１８番目のメチオニン残基がメトキシとなった酸化体を、８−１８酸化体とは、テリパラチド又はその塩の８番目及び１８番目のメチオニン残基が共にメトキシとなった酸化体を、それぞれ意味する。切断体とは、テリパラチド又はその塩の部分ペプチドであって、例えば、１−３０切断体を例示でき、１−３０切断体は、テリパラチドのＮ末端から１番目から３０番目のアミノ酸残基からなるペプチド又はその塩を意味する。
【００３７】
本発明の製造方法に係る無菌注射剤に含まれる製造時の類縁体全体の量（類縁体総量）としては、好ましくは１．５％以下、より好ましくは１．２％以下、更に好ましくは１．０％以下、更に好ましくは０．９％以下であり、下限値は特に限定されないが、０．１％以上とすることができる。また、無菌注射剤に含まれる製造時の切断体量としては、好ましくは０．３％以下、より好ましくは０．２％以下、更に好ましくは０．１％以下、最も好ましくは０．０％である。これらの数値は、ＨＰＬＣの面積百分率であり、即ち、テリパラチド又はその塩及びそれらの類縁物質の総量（総ピーク面積）を１００とした場合の割合（％）を示す。
【００３８】
本発明の製造方法に係る無菌注射剤は、その製造後に安定的に保存可能ならしめる無菌注射剤である。ここで、安定的に保存可能とは、無菌注射剤を保存した際、特定の類縁体が増加しない又は減少することを意味する。より具体的には、例えば、２５℃・６０％ＲＨの保存条件の下、数ヶ月間にわたって、無菌注射剤に含まれる１８酸化体量が実質的に増加しない場合には、安定的に保存可能とみることができる。なお、前記保存条件は加速試験における条件であり、本発明の製造方法に係る無菌注射剤の保存条件としては、冷蔵保存を前提とすることができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例にも束縛されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、任意の形態で実施することが可能である。【００４０】
（１）無菌注射剤の製造
実施例１、２、比較例１
医薬品製造工場内にて、テリパラチド酢酸塩、マンニトール、塩化ナトリウム、及び、Ｌ−メチオニンを含有する薬剤を調製し、ろ過滅菌した後、アイソレータにおいて、さらに、無菌充填、打栓、包装の各工程を慣用法に沿って実施して、テリパラチド酢酸塩を含有する無菌注射剤を製造した。【００４１】
製造に用いた注射容器は、滅菌されたプラスチック製シリンジであり、これらが薬剤未充填の状態でパッケージの中に格子状に整列・収納されていた。パッケージは輸送され、医薬品製造工場内に持ち込まれたものであることから、パッケージの外装表面を予め過酸化水素（実施例１）やアルコール（実施例２）で除染した上で、アイソレータに搬入した。除染条件は以下の通りである。【００４２】
（１−１）過酸化水素除染条件
熱した鉄板の上に過酸化水素を滴下することで、過酸化水素を気化させ、薬剤未充填のシリンジが収納されたパッケージを気化した過酸化水素に暴露させることで外装を除染した。【００４３】
（１−２）アルコール除染条件
約７０％の濃度の消毒用エタノールで外装の全ての面を拭きあげることで外装を除染した。【００４４】
搬入後、アイソレータ内に搬入されたパッケージの蓋部が■き取り操作（peel-away procedure）され、プラスチック製シリンジを取り出して、無菌充填ラインにシリンジを実装した。その実装後、無菌充填、打栓の各工程を慣用法に沿って実施することで、無菌注射剤を製造した（実施例１、２）。また、除染効果を評価する目的で、除染未実施のパッケージをアイソレータ内に搬入し、パッケージの蓋部が■き取り操作（peel-away procedure）され、プラスチック製シリンジを取り出して、無菌充填ラインにシリンジを実装した。その実装後、無菌充填、打栓の各工程を慣用法に沿って実施することで、無菌注射剤を製造した（比較例１）。【００４５】
（２）安定性試験【００４６】
実施例１、２及び比較例１で製造した無菌注射剤をそれぞれ、加速試験に供し、経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフィーにより安定性を測定し、生成した不純物の解析を行った。各試験の具体的条件は以下の通りである。【００４７】
（２−１）加速試験条件
２５℃６０％ＲＨの保管庫に実施例１、２及び比較例１で製造した無菌注射剤を保管した。【００４８】
（２−２）高速液体クロマトグラフィー条件
１．検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１４ｎｍ）
２．カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのステンレス管に３．５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製のＺｏｒｂａｘ ３００ＳＢ−Ｃ１８、又は同等品）
３．カラム温度：４０℃付近の一定温度
４．移動相
移動相Ａ：無水硫酸ナトリウム２８．４ｇを水９００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．３に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液９００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加える。
移動相Ｂ：無水硫酸ナトリウム２８．４ｇを水９００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨ２．３に調整した後、水を加えて１０００ｍＬとする。この液５００ｍＬにアセトニトリル５００ｍＬを加える。
５．移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を下記表１のように変えて濃度勾配制御する。
６．流量：毎分１．０ｍＬ
７．検出時間：試料溶液注入後４５分間。ただし溶媒ピークの後ろからとする。【００４９】
【表１】
2021044775.tif 000002
【００５０】
（３）試験結果（不純物解析）
試験結果を以下の表２に記す。表中の数値は処方に含まれるテリパラチド及びその類縁物質の総量を１００とした場合の割合（％）を示す。「０Ｍ」は加速試験直前（製造直後）を、「１Ｍ」は加速試験開始後１ヶ月経過時点を、「３Ｍ」は加速試験開始後３ヶ月経過時点を、それぞれ意味する。【００５１】
「過酸化水素（％）」とは、過酸化水素による除染をパッケージに対して施した上で製造されて得た無菌注射剤における各類縁体の含有量（％）を意味する。「アルコール（％）」とは、アルコールによる除染をパッケージに対して施した上で製造されて得た無菌注射剤における各類縁体の含有量（％）を意味する。「なし（％）」とは、パッケージに対して除染を施さずに製造されて得た無菌注射剤における各類縁体の含有量（％）を意味する。表中の斜線（／）は、不純物解析を実施していない事実を表す。【００５２】
【表２】
2021044775.tif 000003
【００５３】
表２より、実施例１、２で得られた無菌注射剤は、比較例１で得られたものと比べていずれも類縁体量が少なく高品質であることが分かる。また、実施例１、２で得られた無菌注射剤は、加速試験開始後３ヶ月経過時点においても１８酸化体の量が増加しておらず、保存安定性に優れるものであることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明の無菌注射剤を製造する方法は、製造物である無菌注射剤が高品質であり、製造後に安定的に保存可能ならしめる無菌注射剤である。本発明は、例えば骨粗鬆症治療分野など、医薬品産業において極めて有用である。
【手続補正書】
【提出日】令和3年1月28日(2021.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含み、前記パッケージの外装表面が過酸化水素ガスで除染されたものである、無菌注射剤の製造方法。
【請求項２】
無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージの外装表面を過酸化水素ガスで除染する工程、及び前記除染工程で得られたパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含む、無菌注射剤の製造方法。
【請求項３】
前記無菌注射剤に含まれるテリパラチド又はその塩の１８酸化体の量が低減されている、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
無菌操作区域を有する装置又はシステムが、アイソレータ又はRABSである、請求項１〜３いずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
無菌注射剤に含まれるテリパラチド又はその塩の量がテリパラチド換算で２８．２μｇである、請求項１〜４いずれかに記載の製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和3年2月1日(2021.2.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
４．パッケージ
本発明の製造方法において、パッケージとは、薬剤が含まれていない注射容器を収納する包装体である限りにおいて特に限定されず、例えば、主に槽部と蓋部から構成されるパッケージであって、蓋部の全部又は一部が剥き取り操作（peel-away procedure）で容易に開くことができるパッケージであることができる（特許文献３）。パッケージの材質は特に限定されず、例えば、プラスチック樹脂を用いることができる。パッケージに収納される注射容器の状態は限定されないが、滅菌された状態であることが好ましい。パッケージにおける注射容器の収納方式は特に限定されないが、パッケージの輸送時や充填工程時において、パッケージに収納される複数の注射容器が互いに接触しないような構造方式であることが好ましく、パッケージが多層構造を有して複数段にわたって注射容器が収納されてもよく、注射容器を格子状に整列させた状態で収納するものであってもよい。このようなパッケージとしては、例えば、「滅菌済みガラスシリンジＤ２Ｆ（登録商標）」、「滅菌包装ソリューション−Ｄ２Ｆ（登録商標）」（ニプロ社製）を例示することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
搬入後、アイソレータ内に搬入されたパッケージの蓋部が剥き取り操作（peel-away procedure）され、プラスチック製シリンジを取り出して、無菌充填ラインにシリンジを実装した。その実装後、無菌充填、打栓の各工程を慣用法に沿って実施することで、無菌注射剤を製造した（実施例１、２）。また、除染効果を評価する目的で、除染未実施のパッケージをアイソレータ内に搬入し、パッケージの蓋部が剥き取り操作（peel-away procedure）され、プラスチック製シリンジを取り出して、無菌充填ラインにシリンジを実装した。その実装後、無菌充填、打栓の各工程を慣用法に沿って実施することで、無菌注射剤を製造した（比較例１）。
【手続補正書】
【提出日】令和3年6月30日(2021.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含み、前記パッケージの外装表面が過酸化水素ガスで除染されたものであり、前記無菌注射剤に含まれるテリパラチド又はその塩の１８酸化体の量が低減されている、無菌注射剤の製造方法。
【請求項２】
無菌操作法によってテリパラチド又はその塩を含有する無菌注射剤を製造する方法であって、薬剤が含まれていない注射容器を収納したパッケージの外装表面を過酸化水素ガスで除染する工程、及び前記除染工程で得られたパッケージを、無菌操作区域を有する装置又はシステムへ搬入する工程を含み、前記無菌注射剤に含まれるテリパラチド又はその塩の１８酸化体の量が低減されている、無菌注射剤の製造方法。
【請求項３】
無菌注射剤に含まれるテリパラチド又はその塩の量がテリパラチド換算で２８．２μｇである、請求項１又は２に記載の製造方法。
【国際調査報告】
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