(57)【要約】出発ペプチド化合物／出発アミド化合物をシリル化剤と接触させることで、主鎖の損傷を引き起こすことなく、所望の保護基が脱保護された、および／または固相合成用樹脂から脱樹脂されたペプチド化合物／アミド化合物を製造できることを見出した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発ペプチド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含み、かつ、
該出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む、方法。
【請求項２】
天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂を該出発ペプチド化合物から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発ペプチド化合物は、該脱樹脂可能な固相合成用樹脂に連結されており、かつ、
該出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む、方法。
【請求項３】
出発ペプチド化合物が、下記一般式（Ｉ）：
2020111238.tif 000324
［式中、
Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、Ｒ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素であり、
Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２とＲ４またはＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ−ＰＧ３−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ２Ｏ）エチル、２−（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ３Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ５は、単結合、または−Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）−であり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、Ｒ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素であり、
Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６とＲ７またはＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ−ＰＧ５−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ４Ｏ）エチル、２−（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ５Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ８は、単結合、または−Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）−であり、
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、ヒドロキシ、−Ｏ−ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、−Ｏ−ＲＥＳ、または−ＮＨ−ＲＥＳであり、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
ＰＧ６は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２−（トリメチルシリル）エチルからルなる群より選択される］
で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を少なくとも１つ含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
出発ペプチド化合物が、そのＣ末端に下記一般式（ＩＩ）：
2020111238.tif 000325
［式中、
Ｒ１’は、式（ＩＩＩ）で表される基であり、
2020111238.tif 000326
＊は結合点を意味し、
Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ２とＲ１０が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０’は水素であり、Ｒ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２とＲ１０またはＲ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ−ＰＧ９−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ８Ｏ）エチル、２−（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ９Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ１１は、単結合、または−Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）−であり、
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択され、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ１は、独立して、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ８は、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および（２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発アミド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたアミド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）：
2020111238.tif 000327
［式中、
Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択され、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および（２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表され、かつ
該出発アミド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む、方法。
【請求項６】
出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発アミド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたアミド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）：
2020111238.tif 000328
［式中、
Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択され、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１２’の少なくとも一方は、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳであり、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表される、方法。
【請求項７】
脱保護可能な保護基が、ｔ−Ｂｕ、トリフェニルメチル、２−（トリメチルシリル）−エチル、Ｂｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、メトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、メトキシトリチル、およびクミルからなる群より選択される、請求項１、および３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
シリル化合物が下記式１：
2020111238.tif 000329
［式中、ＲＡＸ、ＲＡＹ、およびＲＡＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｘは、−ＯＴｆ、−ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される］
で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
シリル化合物が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＯＣｌＯ３、およびＴＭＳＩからなる群より選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
酸が、ＨＸ（式中、Ｘは−ＯＴｆ、−ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される）で表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
求電子種捕捉剤が、下記式（２）〜（１０）：
2020111238.tif 000330
［式２中、
ＲＢは置換シリル基であり、かつＲＣは置換シリル基であるか、あるいは
ＲＢとＲＣはそれらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって５〜７員環を形成し、
ＲＤは１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか、置換されていてもよいメチレンであり、ここでＲＤが置換されていてもよいメチレンである場合、式２は二量化して以下の式：
2020111238.tif 000331
で表される化合物を形成し、
式３中、
ＲＧは１つまたは複数のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたシリル基であり、
ＲＨは水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲＩは水素、または１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
式４中、
（a-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（a-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜８員環を形成するか、
（b-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（b-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（c-1）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜７員環を形成し、ＲＫは水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＬはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（c-2）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜７員環を形成し、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（d-1）ＲＪはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（d-2）ＲＪはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８環を形成するか、
（e-1）ＲＪはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（e-2）ＲＪはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（f-1）ＲＪは置換シリル基またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＫは置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（f-2）またはＲＪは置換シリル基またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子を含む５〜８員環を形成し、該５〜８員環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されていてもよく、
式５中、
ＲＮ、ＲＮ’、およびＲＯは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
式６中、
ＲＰは置換シリル基であり、
ＲＱは置換シリル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＲは水素、置換シリル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは
ＲＱとＲＲはそれらが結合している窒素原子と一緒になって１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員環複素環を形成し、
式７中、
Ｘは単結合または炭素原子であり、
ここでＸが単結合である場合、ＲＳは存在せず、ＲＵＡとＲＲは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、かつＲＵＢとＲＴは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、
Ｘが炭素原子である場合、ＲＵＡおよびＲＵＢは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＲとＲＳとＲＴはそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下の構造：
2020111238.tif 000332
を形成し、
式８中、
ＲＶは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
式９中、
ＲＷおよびＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換シリル基であり、
式１０中、
ＲＹおよびＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換シリル基である。］
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
求電子種捕捉剤が、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、イソプロペニルオキシトリメチルシラン、２，２，４，４−テトラメチルペンタノンイミン、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、Ｎ−トリメチルシリルモルホリン、Ｎ−トリメチルシリルジエチルアミン、およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルアミンからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、１〜５当量のシリル化合物、および１〜１０当量の求電子種捕捉剤を混合する、請求項１〜９および１１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、０．１〜０．５当量のシリル化合物または酸を混合する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法であって、
求電子種捕捉剤が、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、およびイソプロペニルオキシトリメチルシランからなる群より選択され、
シリル化合物が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、およびＴＭＳＯＣｌＯ３からなる群より選択され、
酸が、ＨＸ（式中、Ｘは−ＯＴｆ、−ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される）で表される、方法。
【請求項１５】
出発ペプチド化合物が、１〜３０個のアミノ酸残基を含み、直鎖または環状である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
固相合成用樹脂が、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＳＡＳＲＩＮ樹脂である、請求項１〜４および６〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
出発ペプチド化合物を溶媒と混合した後に、求電子種捕捉剤を混合し、次いでシリル化合物または酸を混合することを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
下記一般式（Ａ）で表されるアミド化合物またはその塩：
2020111238.tif 000333
式中、
Ｒ１’は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、共にメチルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
Ｒ１８は水素またはＰＧ１０であり、ここでＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
【請求項１９】
以下からなる群より選択される、請求項１８記載のアミド化合物またはその塩：
(3-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-17) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-18) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-19) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-20) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(4-1) 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(4-2) アリル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-3) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-4) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-5) 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(4-6) アリル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-7) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-8) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-9) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(4-10) アリル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(4-11) tert-ブチル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(4-12) ベンジル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(1-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、および
(1-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチド化合物またはアミド化合物の脱保護法および固相反応における樹脂からの脱樹脂方法、並びにペプチド化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチドはアミノ酸が多数連結した分子であり、生命体が産生するペプチド合成研究はもとより、ペプチドの構造を人工的にデザインして所望の機能を有するペプチドの研究が盛んに行われている（非特許文献１）。【０００３】
ペプチドの製造は、(i)Ｎ末端に保護基を持ちＣ末端無保護のアミノ酸のカルボキシル基を縮合剤などで活性化させた活性エステルを、(ii)Ｎ末端無保護のペプチドに対して作用させて新たにアミノ酸が伸長したペプチドを得、(iii)伸長したペプチドのＮ末端の保護基を除去する工程、の(i)〜(iii)を繰り返すことで、複数のアミノ酸を連結させることで行うことができる（非特許文献２）。【０００４】
ペプチドの製造は、固相法と液相法に大別される。固相法の場合、クロロトリチル基やベンジル基などを含む、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＳＡＳＲＩＮ樹脂などの固相合成用樹脂に、アミノ酸もしくはその誘導体（保護されたアミノ酸）、またはペプチドもしくはその誘導体のＣ末端を担持させたアミノ酸あるいはペプチドのアミノ基を求核点とし、Ｎ末端が保護されたペプチドあるいはアミノ酸のカルボニル基を求電子点とする、カップリング反応により行われる。また、液相法の場合、Ｎ末端が保護されたアミノ酸あるいはペプチドのカルボニル基を求電子点として、アミノ酸あるいはペプチドのアミノ基を求核点としたカップリング反応により行われる。これらのカップリング反応によって、アミノ酸またはペプチドの側鎖が、望まない官能基の変換を受けてしまう場合には、これら側鎖に保護基を導入しておく必要がある。アミノ酸またはペプチドのＣ末端を保護する保護基、アミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護する保護基、およびアミノ酸またはペプチドの側鎖を保護する保護基としては、Ｂｏｃ基、ｔ−Ｂｕ基、またはトリチル基のような酸性条件で除去可能な保護基が汎用されている。また、固相合成用樹脂と結合したペプチドを固相合成用樹脂から切り出す脱樹脂反応において、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＳＡＳＲＩＮ樹脂のような酸性条件で除去可能な固相合成用樹脂が汎用されている（非特許文献４）。【０００５】
さらに、酸性条件下で脱保護される保護基には、３，５−ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル（Ｄｄｚ）基や、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、ベンジル（Ｂｎ）基、あるいはシクロヘキシル（ｃＨｘ）基なども挙げられる（非特許文献４、５）。これらの脱保護反応、または脱樹脂反応の反応条件では、ペプチドのアミド結合の切断や、アミノ酸側鎖の目的としない官能基変換などの副反応を起こすことがあり、目的としない配列のペプチドが副生することがある。したがって、アミド結合の切断反応や、ペプチドの主鎖の転移反応に例示される、主鎖の損傷反応がおこらずに、目的のペプチドが得られることが求められる。【０００６】
上述の酸性条件で除去可能な保護基は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ＴＦＡで処理して除去される場合が多い（非特許文献２、３、４）。また、固相合成における脱樹脂反応は、通常ＴＦＡを用いる（非特許文献６）。しかし、これらの中で緩和な酸であるＴＦＡ酸性条件下でも、アミド結合が切断される場合のあることが記載されている（非特許文献７）。【０００７】
また、アミド結合の切断という問題に対して、希釈したＴＦＡ条件下で、および脱Ｂｏｃ化反応を温和な条件下で行うことによる解決が試みられたが、いずれの条件でも改善されなかったと記述されている（非特許文献８、特許文献１）。また、より酸性の弱いＴＦＥを用いることで、保護されたアミノ酸の保護基を除去する方法が報告されている（非特許文献５、特許文献１）。これらの文献では反応変換率が低いため、反応を進行させるためにさらに酸を添加する、または、反応温度を上昇させるなどの、より厳しい反応条件で反応を行う必要がある。しかし、酸の添加や反応温度を上昇させた反応条件をペプチドに適用した場合、ペプチドの主鎖が損傷をうけることが懸念される。実際にBoc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylに対し、ＴＦＥ中、塩化水素を作用させ、脱Ｂｏｃ化反応を試みたが、脱Ｂｏｃ化反応終結前に主鎖の切断が確認された。【０００８】
また、低温条件下で反応を行いかつ、副反応が起きる前に反応を停止することでアミド結合の切断を抑制できたという報告がある（非特許文献９）。しかし、この手法は、厳密な反応時間の制御が必要であり、短時間で反応を停止することが困難な大量生産においては、その制御が困難となることが容易に推定される。【０００９】
酸性条件下での脱保護法として、Ｂｏｃ基またはｔ−Ｂｕ基の脱保護の際に、共生するｔ−Ｂｕカチオンが側鎖と副反応を起こすのを抑制するために、カチオン捕捉剤を加えることが試みられている（非特許文献１０）。【００１０】
この場合、ｔ−Ｂｕ基に由来するｔ−Ｂｕカチオンを捕捉するために、ジメチルスルフィドやチオアニソールなどの含硫黄添加剤を添加して、酸性条件下に脱保護する方法が試みられているが、その際に、アミド結合が切断される副反応が起こり、収率と純度低下を招いたという報告がなされている（非特許文献７）。【００１１】
また、ＴＦＡ溶液中でチオアニソールとＴｆＯＨ、またはＴＦＡ溶液中でチオアニソールとトリメチルシリルブロミドまたはトリメチルシリルトリフラートを作用させる方法も報告されている（非特許文献１２）。【００１２】
しかし、ジメチルスルフィドやチオアニソールに代表される含硫黄添加剤の多くは、悪臭を伴うために製造作業者への影響が懸念される。また、添加剤の除去に大量製造には不向きなカラムクロマトグラフィーによる除去工程が必要であることも問題である。【００１３】
また、水をカチオン捕捉剤として使用した場合でも、ペプチド鎖の切断が増大したとの報告がある（非特許文献１１）。【００１４】
含硫黄添加剤の代わりに、含ケイ素添加剤をカチオンスカベンジャーとして用いる脱保護法として、トリイソプロピルシラン（ｉＰｒ３ＳｉＨ）などをカチオンスカベンジャーとして、例えば、ＴＦＡ：ｉＰｒ３ＳｉＨ：Ｈ２Ｏ＝９５：２．５：２．５の比率（非特許文献１３）、または、ＴＦＡ：ｉＰｒ３ＳｉＨ：Ｈ２Ｏ：ＰｈＯＨ＝１０００：５０：６７：５０の比率（非特許文献１４）で、アミド結合を含むＮ−Ｂｏｃ化された化合物を処理してＢｏｃ基を脱保護する方法が報告されている。しかし、これらの方法では、アミド結合の切断を抑制するためには数分という短時間処理が実施されているなど、大量製造において、実施が困難な条件が記載されているに過ぎない。実際、Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MePhe-MeAla-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylに対して、非特許文献１３、１４の条件を適用し脱Ｂｏｃ化反応を試みたところ、Ｂｏｃ基の除去が完了する前にＭｅＰｈｅとＭｅＡｌａとも間のアミド結合の切断が観察された。また、切断率は時間経過に伴い増加した。【００１５】
以上のように、酸性条件下での脱保護および固相合成での脱樹脂反応では、望む脱保護反応や脱樹脂反応だけでなく、ペプチド鎖の主鎖であるアミド結合の切断や、アミノ酸の側鎖官能基の主鎖への転移などの主鎖の損傷を伴うことがある。このような主鎖の損傷による副生成物の生成により、目的物の収率や純度が低下することが知られており、効率よくペプチドを合成する上での問題となっている。【００１６】
一方で、ペプチドの構造的特徴がアミド結合の安定性や損傷の受けやすさと関連するという報告もある。
例えば、アミド結合は、アミド結合が歪むことに起因して、アミド結合の酸不安定性が増大することが知られている（非特許文献１５、１６）。【００１７】
さらに、結合の歪みに加えて、ペプチドのアミド結合の場合、アミノ酸側鎖の種類、窒素原子の置換様式、およびペプチドのアミノ酸残基数、アミノ酸配列によって、分子内水素結合様式やペプチドの安定配座に影響を与える。そして、これら配座の変化に依存して、カルボニル酸素の塩基性が高まり、プロトネーションを受けやすくなる場合がある（非特許文献１８、１９）。場合によっては、オキサゾロンを形成してアミド結合が損傷を受けることが知られている（非特許文献１７）。【００１８】
また、アミノ酸の窒素原子がメチル化されたＮ−Ｍｅアミノ酸を含有するペプチドは、酸性条件においてアミド結合の切断が進行する場合があることが報告されている（非特許文献１１、１７、２０）。さらに、Ｃ末端がＮ−Ｍｅアミノ酸であるペプチドの場合、ＴＦＡ酸性条件に付すことでペプチドの１残基目と２残基目の間のアミド結合が切断され、Ｃ末端残基が欠損したペプチドが副生する場合があることが知られている（非特許文献２１）。すなわち、Ｎ−Ｍｅアミノ酸のＮ−Ｍｅ基が含まれるアミド結合が切断されやすいことが知られている。【００１９】
加えて、Ｎ−Ｍｅアミノ酸が２残基以上連続した配列を持つペプチドは酸にしばしば不安定であり、固相合成での脱樹脂反応時にアミド結合の切断がおこることが知られている（非特許文献１１）。 すなわち、Ｎ−Ｍｅアミノ酸のＮ−Ｍｅ基が含まれるアミド結合、および／またはＮ−Ｍｅアミノ酸のカルボニル基が含まれるアミド結合が切断されやすいことが知られている。【００２０】
また、ＡｓｐやＧｌｎを含むペプチドも、配列に依存して酸に不安定である（非特許文献２２、２３）。例えばＡｓｐを有するペプチド配列をフッ化水素やメタンスルホン酸などの酸で処理すると、側鎖のカルボニル基に対する主鎖アミドの窒素原子の求核攻撃が進行し、アスパルチミド（Aspartimide）が副生することが知られている（非特許文献２３）。すなわち、Ｎ−無置換アミノ酸であっても、特定の側鎖を持つアミノ酸を含む部位のアミド結合が切断されやすいことが知られている。【００２１】
このアスパルチミド中間体が加水分解されると、アミド構造が変化した転移生成物や、主鎖切断体が副生するため、目的物の収率、純度が低下する。アスパルチミドの形成はAsp(OBn)-Gly、Asp(OBn)-Ser、Asp(OBn)-Thr、Asp(OBn)-Asn、Asp(OBn)-Glnなどの配列を含むペプチドを酸性条件で脱保護反応を行った場合に顕著である。例えば、Boc-Phe-Asp(OBn)-Asn-Ala-OBnに対し、メタンスルホン酸を用いて脱保護を行うと、大部分がアスパルチミド体へと変換してしまい、望みのアミノ酸配列を有しない、すなわち主鎖の損傷反応がおこることが知られている。(非特許文献２４)。【００２２】
また、Asp-Proを配列に含むペプチド誘導体を、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸、ギ酸、酢酸などの酸性条件に付すと、上述の副反応同様Asp側鎖とProの窒素原子とが反応し、アミド結合が切断されることも知られている(非特許文献２５、２６)。【００２３】
アミノ酸配列依存的にアミド結合が酸に対して不安定になるために生じる、脱保護反応での副反応を回避する方法はいくつか報告されている。【００２４】
例えば、アスパラギン酸アミド誘導体の脱保護や脱樹脂反応におけるアスパルチミドの形成を抑制する方法として、望む保護基の脱保護条件では主鎖アミドの窒素原子の求核攻撃が進行しないように、アスパラギン酸側鎖のカルボキシル基の保護基をシクロヘキシル基で保護する例が知られており、ベンジル保護基を側鎖保護基として用いた場合に比べ、有意にアスパルチミドの形成が抑制されたという報告がある（非特許文献２７）。しかし、その後の、シクロヘキシル基の除去にはフッ化水素酸などの腐食性の高い強酸性条件が必要とされており、反応の実施、後処理とも簡便ではないことは容易に推察される。【００２５】
また、チオアニソール存在下、１Ｍのトリメチルシリルブロミド／ＴＦＡにて処理する方法も知られている（非特許文献２８）。しかし、本条件は溶媒量のＴＦＡを使用する必要があること、前述のように、大量製造に不向きなチオアニソールを使用することが問題である。さらにトリメチルシリルブロミドの代わりにトリメチルシリルトリフラートを用いると、副生物アスパルチミドが有意に増加することが記されており、トリメチルシリルトリフラートよりもトリメチルシリルブロミドの方が優れていることが示唆されている。【００２６】
ペプチドの脱Ｂｏｃ化反応およびエステルの脱ｔ−Ｂｕ化反応を、３級アミン存在下およびトリメチルシリルトリフラート、またはＴＢＤＭＳＯＴｆ存在下にて行う方法が知られている。例えば、３級アミンとして２，６−ルチジンを用いた、ＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンの条件で、他の官能基共存下に脱Ｎ−Ｂｏｃ化を行い、Ｂｏｃを選択的に脱保護している例が知られている（非特許文献２９、３０、３１）。また、ＴＦＡを用いた酸性条件下で同時に起こりうる固相合成用樹脂からの脱樹脂反応と脱Ｂｏｃ化反応を、トリメチルシリルトリフラート／２，６−ルチジンの条件で行うことで、選択的に脱Ｂｏｃ化反応を行っている例が知られている（非特許文献３２、３３）。これらの場合、アミド結合を有する化合物にも適用されているが、アミド結合の損傷回避を目的としたものではない。【００２７】
また、トリメチルシリルトリフラート／２，６−ルチジンの条件で、ＴＢＳ基、ＴＩＰＳ基、チオアセタール共存下にｔ−Ｂｕエステルの脱保護が選択的に行われている（非特許文献３４）。この手法を利用して、ペプチドのｔ−Ｂｕエステルの脱ｔ−Ｂｕ化も報告されている。例えば、ＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンの条件で、ｔ−Ｂｕエステルの脱保護反応を行っている例が知られている（非特許文献３５、３６）。しかし、この場合でも、アミド結合の切断回避を目的としている訳ではない。【００２８】
また、プロトン酸で処理すると複雑な混合物を与える天然ペプチド化合物の全合成での脱Ｎ−Ｂｏｃ化反応に、トリメチルシリルトリフラート／２，６−ルチジンを用いると、当該反応で副生成物を抑制して目的物を優先的に与えることが知られている（非特許文献３７）。しかし、ここに記載されている副反応については詳細が記載されていないことに加え、この反応条件の汎用性やアミド結合損傷回避の可能性について全く検討されていない。さらに、大過剰の試薬（２０当量以上）が必要とされており、適用可能な基質の一般性、製造コストの観点から問題が残されている。この場合、アミド結合を有する化合物にトリメチルシリルトリフラート／２，６−ルチジンが適用されているにすぎず、副反応がアミド結合の切断によるものかどうかについても触れられていない。【００２９】
このように、固相法では伸長したペプチドを得るためにペプチドが担持された樹脂からペプチドを切断する反応（脱樹脂反応）において、また固相法と液相法双方では、Ｎ末端、Ｃ末端およびアミノ酸の側鎖の保護基のうち、酸性条件で脱保護可能な保護基を除去する反応において、トリフルオロ酢酸に代表されるブレンステッド酸を用いた酸性条件での処理が汎用されている。また、脱保護反応をルイス酸の存在下で行っている例も知られている。しかし、Ｎ−Ｍｅアミノ酸に代表される非天然アミノ酸を含むペプチドを、従来の方法で処理し、脱樹脂反応または脱保護反応を行うと、目的の反応に付随して、ペプチドの主鎖切断または転移（主鎖の損傷）が進行すること、および大量の試薬を必要とすることが知られているにもかかわらず、これらの解決法は知られていない（非特許文献２０、２２、３７）。【００３０】
特に、非天然型人工ペプチドの研究は従来の合成法では思わぬ副反応に遭遇することも多いため、非天然型人工ペプチドやこれらの誘導体を工業的に効率良く合成する手法の開発が極めて重要となっている。しかし、これら非天然アミノ酸を含むペプチドの製造には、天然アミノ酸からなる従来のペプチドの製造法が転用されているにすぎず、非天然アミノ酸を含むペプチドの製造における問題点、特に脱保護反応または脱樹脂反応において主鎖の損傷がおこるという、特有の問題点を焦点とし、その課題を解決した効率的な合成法は知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３１】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０３３４６６号公報
【非特許文献】
【００３２】
【非特許文献１】Future Med. Chem., 2009, 1, 1289-1310.
【非特許文献２】Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Volume 3, 2011
【非特許文献３】Amino Acids, 2018, 50, 39-68.
【非特許文献４】Chem. Rev., 2009, 109, 2455-2504.
【非特許文献５】Russ. J. Bioorg. Chem. 2016, 42, 143-152.
【非特許文献６】J. Comb. Chem. 2002, 4, 1-16.
【非特許文献７】J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6786-6791.
【非特許文献８】Org. Lett. 2012, 14, 612-615.
【非特許文献９】Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 599-618.
【非特許文献１０】J. Chem. Soc. D, 1970, 0, 406b-407.
【非特許文献１１】J. Peptide Res. 2005, 65, 153-166.
【非特許文献１２】J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 274-275.
【非特許文献１３】J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13488-134918.
【非特許文献１４】J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 13244-13247.
【非特許文献１５】J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 969-974.
【非特許文献１６】Tetrahedron Lett., 1998, 39, 865-868.
【非特許文献１７】J. Mass. Spectrom., 1998, 33, 505-524.
【非特許文献１８】J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11512-11521.
【非特許文献１９】J. Am. Soc. Mass Spectrom, 1995, 6, 91-101.
【非特許文献２０】Int. J. Peptide Protein Res. 1996, 47, 182-189.
【非特許文献２１】Int. J. Peptide Protein Res. 1988, 31, 186-191.
【非特許文献２２】Molecular Biomethods Handbook, p. 515-547.
【非特許文献２３】J. Mol. Model, 2013, 19, 3627-3636.
【非特許文献２４】Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2825-2831.
【非特許文献２５】Side reactions in Peptide Synthesis, 2015, 1-31, Academic Press.
【非特許文献２６】Biochem. Biophys. Res. Commun. 1970, 40, 1173-1178.
【非特許文献２７】Tetrahedron Lett., 1979, 20, 4033-4036.
【非特許文献２８】Tetrahedron, 1988, 44, 805-819.
【非特許文献２９】Tetrahedron Lett., 1988, 29, 1181-1184.
【非特許文献３０】J. Org. Chem. 1997, 62, 3880-3889.
【非特許文献３１】Org. Lett. 2018, 20, 4637-4640.
【非特許文献３２】Eur. J. Org. Chem., 2012, 6204-6211
【非特許文献３３】Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7439-7442.
【非特許文献３４】J. Org. Chem. 1990, 55, 2786-2797.
【非特許文献３５】Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3902-3905.
【非特許文献３６】Tetrahedron 2004, 60, 8509-8527.
【非特許文献３７】J. Org. Chem., 2016, 81, 532-544.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
本発明者らは、従来のペプチドの合成で汎用されているアミノ酸またはペプチドの保護基を除去する脱保護工程、または固相反応における樹脂からペプチドの切り出しを行なう脱樹脂工程で汎用されているＴＦＡに代表される酸での処理と同様の条件を、非天然アミノ酸を含むペプチド化合物に適応したところ、ペプチド化合物のアミド結合の切断または転移などの主鎖の損傷が顕著に起こり、目的の配列のペプチド化合物が効率よく得られず、当該ペプチド化合物の製造が困難になることを見出した。具体的には、窒素原子がＮ置換（例えば、Ｎ−アルキル化）されたアミノ酸を含むペプチド化合物の該アミノ酸を含む部分のアミド結合、または、アスパラギン酸を含む部分のアミド結合について、酸性条件では主鎖が損傷を受けやすい結合であることを見出した。これらの問題点に加え、本発明者は、従来の酸性条件で主鎖の損傷を起こすさらに多くのアミノ酸配列も見出した。本発明は、ペプチド化合物に含まれるアミド結合の切断または転移などの副反応を抑制して、酸性条件下で除去可能な保護基を除去する反応、および固相反応において樹脂を除去する反応の手法を提供し、脱保護、および／または脱樹脂されたペプチド化合物を簡便な操作にて高収率かつ高純度で得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明者らは、主にＮ置換（例えば、Ｎ−アルキル化）されたアミノ酸を含むペプチド化合物中のアミド結合の切断または転移などの副反応を抑制して、酸性条件下で除去可能な保護基を除去する反応、または固相反応における脱樹脂反応について、精力的に研究を行った。求電子種捕捉剤存在下においてシリル化合物を作用させる手法を精査したところ、酸に不安定なアミド結合を有するペプチド化合物に対してシリル化合物または酸を、求電子種捕捉剤と組み合わせで処理することで、保護基および／または樹脂の除去を行うことができ、懸案であった主鎖の損傷を併発することなく目的の脱保護体および／または脱樹脂体が、高収率かつ高純度で得られることを見出した。また、本発明者らはこのような脱保護および／または脱樹脂のための試薬として、適切なシリル化合物または酸に対し、イミデート（式２）、アミド（式３）、ケテンアセタール（式４）、ケテンアルコキシヘミアミナール（式４）、エノールエーテル（式４）、エノールエステル（式４）、イミン（式５）、アミン（式６）、ジアミン（式７）、ジアルキルカルボジイミド（式８）、ウレア（式９）、またはウレタン(式１０)などに例示される化合物を求電子種捕捉剤として組み合わせて用いることができることを見出した。本発明を用いることで、アミド結合の切断を併発することなく目的のペプチド化合物を、従来の手法よりも効率的に、高収率かつ高純度で得ることができる。【００３５】
本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔１〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発ペプチド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含み、かつ、
該出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む、方法。
〔２〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂を該出発ペプチド化合物から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発ペプチド化合物は、該脱樹脂可能な固相合成用樹脂に連結されており、かつ、
該出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む、方法。
〔３〕出発ペプチド化合物が、下記一般式（Ｉ）：
2020111238.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、Ｒ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素であり、
Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２とＲ４またはＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ−ＰＧ３−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ２Ｏ）エチル、２−（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ３Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ５は、単結合、または−Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）−であり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、Ｒ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素であり、
Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６とＲ７またはＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ−ＰＧ５−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ４Ｏ）エチル、２−（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ５Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ８は、単結合、または−Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）−であり、
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、ヒドロキシ、−Ｏ−ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、−Ｏ−ＲＥＳ、または−ＮＨ−ＲＥＳであり、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
ＰＧ６は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２−（トリメチルシリル）エチルからルなる群より選択される］
で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を少なくとも１つ含む、〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕出発ペプチド化合物が、そのＣ末端に下記一般式（ＩＩ）：
2020111238.tif 000003
［式中、
Ｒ１’は、式（ＩＩＩ）で表される基であり、
2020111238.tif 000004
＊は結合点を意味し、
Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、ここで、Ｒ２とＲ１０が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０’は水素であり、Ｒ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０は水素であり、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２とＲ１０またはＲ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ−ＰＧ９−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ８Ｏ）エチル、２−（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ９Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ１１は、単結合、または−Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）−であり、
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択され、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ１は、独立して、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ８は、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および（２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を含む、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発アミド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたアミド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）：
2020111238.tif 000005
［式中、
Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択され、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および（２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表され、かつ
該出発アミド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む、方法。
〔６〕出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発アミド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたアミド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発アミド化合物は、下記一般式（ＩＩ）：
2020111238.tif 000006
［式中、
Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択され、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１２’の少なくとも一方は、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳであり、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表される、方法。
〔７〕脱保護可能な保護基が、ｔ−Ｂｕ、トリフェニルメチル、２−（トリメチルシリル）−エチル、Ｂｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、メトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、メトキシトリチル、およびクミルからなる群より選択される、〔１〕、および〔３〕〜〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔８〕シリル化合物が下記式１：
2020111238.tif 000007
［式中、ＲＡＸ、ＲＡＹ、およびＲＡＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｘは、−ＯＴｆ、−ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される］
で表される、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕シリル化合物が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＯＣｌＯ３、およびＴＭＳＩからなる群より選択される、〔８〕に記載の方法。
〔１０〕酸が、ＨＸ（式中、Ｘは−ＯＴｆ、−ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される）で表される、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕求電子種捕捉剤が、下記式（２）〜（１０）：
2020111238.tif 000008
［式２中、
ＲＢは置換シリル基であり、かつＲＣは置換シリル基であるか、あるいは
ＲＢとＲＣはそれらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって５〜７員環を形成し、
ＲＤは１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか、置換されていてもよいメチレンであり、ここでＲＤが置換されていてもよいメチレンである場合、式２は二量化して以下の式：
2020111238.tif 000009
で表される化合物を形成し、
式３中、
ＲＧは１つまたは複数のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたシリル基であり、
ＲＨは水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲＩは水素、または１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり、
式４中、
（a-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（a-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜８員環を形成するか、
（b-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（b-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（c-1）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜７員環を形成し、ＲＫは水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＬはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（c-2）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜７員環を形成し、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（d-1）ＲＪはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（d-2）ＲＪはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８環を形成するか、
（e-1）ＲＪはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（e-2）ＲＪはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（f-1）ＲＪは置換シリル基またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＫは置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（f-2）またはＲＪは置換シリル基またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子を含む５〜８員環を形成し、該５〜８員環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されていてもよく、
式５中、
ＲＮ、ＲＮ’、およびＲＯは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
式６中、
ＲＰは置換シリル基であり、
ＲＱは置換シリル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＲは水素、置換シリル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは
ＲＱとＲＲはそれらが結合している窒素原子と一緒になって１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員環複素環を形成し、
式７中、
Ｘは単結合または炭素原子であり、
ここでＸが単結合である場合、ＲＳは存在せず、ＲＵＡとＲＲは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、かつＲＵＢとＲＴは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、
Ｘが炭素原子である場合、ＲＵＡおよびＲＵＢは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＲとＲＳとＲＴはそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下の構造：
2020111238.tif 000010
を形成し、
式８中、
ＲＶは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
式９中、
ＲＷおよびＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換シリル基であり、
式１０中、
ＲＹおよびＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換シリル基である。］
からなる群より選択される、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕求電子種捕捉剤が、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、イソプロペニルオキシトリメチルシラン、２，２，４，４−テトラメチルペンタノンイミン、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、Ｎ−トリメチルシリルモルホリン、Ｎ−トリメチルシリルジエチルアミン、およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルアミンからなる群より選択される、〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、１〜５当量のシリル化合物、および１〜１０当量の求電子種捕捉剤を混合する、〔１〕〜〔９〕および〔１１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の方法。
〔１４〕除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、０．１〜０．５当量のシリル化合物または酸を混合する、〔１〕〜〔１２〕のいずれかに記載の方法であって、
求電子種捕捉剤が、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、およびイソプロペニルオキシトリメチルシランからなる群より選択され、
シリル化合物が、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、およびＴＭＳＯＣｌＯ３からなる群より選択され、
酸が、ＨＸ（式中、Ｘは−ＯＴｆ、−ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される）で表される、方法。
〔１５〕出発ペプチド化合物が、１〜３０個のアミノ酸残基を含み、直鎖または環状である、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の方法。
〔１６〕固相合成用樹脂が、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＳＡＳＲＩＮ樹脂である、〔１〕〜〔４〕および〔６〕〜〔１５〕のいずれかに記載の方法。
〔１７〕出発ペプチド化合物を溶媒と混合した後に、求電子種捕捉剤を混合し、次いでシリル化合物または酸を混合することを含む、〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載の方法。
〔１８〕溶媒が酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、およびアセトニトリルから選択される、〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の方法。
〔１９〕下記一般式（Ａ）で表されるアミド化合物またはその塩：
2020111238.tif 000011
式中、
Ｒ１’は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、共にメチルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
Ｒ１８は水素またはＰＧ１０であり、ここでＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
〔２０〕以下からなる群より選択される、〔１９〕に記載のアミド化合物またはその塩：
(3-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-17) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-18) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-19) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-20) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(4-1) 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(4-2) アリル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-3) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-4) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-5) 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(4-6) アリル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-7) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-8) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-9) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(4-10) アリル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(4-11) tert-ブチル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(4-12) ベンジル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(1-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、および
(1-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル。
〔２１〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発ペプチド化合物は、下記一般式（Ｉ）：
2020111238.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ−ＰＧ３−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ２Ｏ）エチル、２−（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ３Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ５は、単結合、または−Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）−であり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、
Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ−ＰＧ５−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ４Ｏ）エチル、２−（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ５Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ８は、単結合、または−Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）−であり、
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、ヒドロキシ、−Ｏ−ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、−Ｏ−ＲＥＳ、または−ＮＨ−ＲＥＳであり、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
ＰＧ６は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２−（トリメチルシリル）エチルからルなる群より選択される］
で表される２つのアミノ酸残基が連結された構造を含み、
該出発ペプチド化合物は、任意に追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含み、かつ
該出発ペプチド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む、方法。
〔２２〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発ペプチド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発ペプチド化合物は、下記一般式（Ｉ）：
2020111238.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、
Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ−ＰＧ３−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ２Ｏ）エチル、２−（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ３Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ５は、単結合、または−Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）−であり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、
Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ−ＰＧ５−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ４Ｏ）エチル、２−（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ５Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ８は、単結合、または−Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）−であり、
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ９は、ヒドロキシ、−Ｏ−ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、−Ｏ−ＲＥＳ、または−ＮＨ−ＲＥＳであり、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
ＰＧ６は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表される２つのアミノ酸残基が連結された構造を含み、
該出発ペプチド化合物は、任意に追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含み、かつ
該出発ペプチド化合物は、固相合成用樹脂と結合したアミノ酸残基を少なくとも１つ含む、方法。
〔２３〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物または出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物またはアミド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物は、該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物のＣ末端に下記一般式（ＩＩ）：
2020111238.tif 000014
［式中、
Ｒ１’は、水素原子、ＰＧ７、または式（ＩＩＩ）で表される基であり、
2020111238.tif 000015
＊は結合点を意味し、
Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ−ＰＧ９−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ８Ｏ）エチル、２−（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ９Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ１１は、単結合、または−Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）−であり、
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択され、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ１およびＰＧ７は、独立して、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ８は、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および（２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表されるアミノ酸残基または２つのアミノ酸残基が連結された構造を含み、
該出発ペプチド化合物は、任意に追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含み、かつ
該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物は、該脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む、方法。
〔２４〕天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物または出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物またはアミド化合物を製造する方法であって、
該シリル化剤は、シリル化合物または酸と、求電子種捕捉剤とを混合することによって生成され、
該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物は、該出発ペプチド化合物または出発アミド化合物のＣ末端に下記一般式（ＩＩ）：
2020111238.tif 000016
［式中、
Ｒ１’は、水素原子、ＰＧ７、または式（ＩＩＩ）で表される基であり、
2020111238.tif 000017
＊は結合点を意味し、
Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２と一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ−ＰＧ９−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ８Ｏ）エチル、２−（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ９Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成し、
Ｒ１１は、単結合、または−Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）−であり、
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択され、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１２’の少なくとも一方は、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳであり、
ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、
Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成し、
ＰＧ１およびＰＧ７は、独立して、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、
ＰＧ８は、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択され、
ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択され、
ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される］
で表されるアミノ酸残基または２つのアミノ酸残基が連結された構造を含み、
該出発ペプチド化合物は、任意に追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む、方法。
〔２５〕シリル化合物または酸、および求電子種捕捉剤を含む、保護基を脱保護するために用いるための脱保護剤。
〔２６〕シリル化合物または酸、および求電子種捕捉剤を含む、固相反応においてペプチド化合物を樹脂から切り出すために用いるための脱樹脂剤。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の利点として、公知の方法と比較して、アミド結合に損傷を与えやすい大量のブレンステッド酸を使用しないこと、および試薬の当量を減らすことができることに加え、用いた試薬を除去し易いこと、および次の工程の反応に影響を与えないことが挙げられる。例えば、２，６−ルチジンは沸点が高い（１４４℃）ために留去しにくい。また、２，６−ルチジンは塩基性化合物であるために、酸で除去することも可能であるが、目的化合物がペプチド化合物の場合、生成物が塩基性のアミノ基を有する化合物であるため、酸性条件で過剰の２，６−ルチジンを除去する方法は非効率である。また、脱保護反応の次の縮合反応（アミド結合を伸長する反応）の際に、前工程で用いた２，６−ルチジンが残存していると、縮合剤と残存２，６−ルチジンが反応する、あるいは縮合反応時に塩基が存在することで所望の条件で縮合反応を行うことができなくなる、という問題点が残る。一方で、例えば本発明のシリルアミン類を使用する場合では、反応後に水で処理することにより、シリルアミン類が加水分解されて、除去が容易な水溶性の高い化合物へと変換されるので、水溶液洗浄することでシリルアミン類由来の試薬を容易に除去することができ、次工程でのペプチド伸長には影響を与えないため、従来の２，６−ルチジンを用いた場合と比較して優れている。【００３７】
また、イミデート（式２）、アミド（式３）、ケテンアセタール（式４）、ケテンアルコキシヘミアミナール（式４）、エノールエーテル（式４）、エノールエステル（式４）、イミン（式５）、アミン（式６）、ジアミン（式７）、ジアルキルカルボジイミド（式８）、ウレア（式９）、またはウレタン(式１０)などに例示される求電子種捕捉剤として用いられる化合物のうち、イミデート（式２）、アミド（式３）、ケテンアセタール（式４）、ケテンアルコキシヘミアミナール（式４）、エノールエーテル（式４）、エノールエステル（式４）、イミン（式５）は、反応後の穏和な加水分解処理により、除去が容易な低沸点の化合物へと変換できるため、反応に用いた過剰な試薬の除去は、２，６−ルチジンと比較して格段に容易である。また、アミド化合物（式３）はもとより、イミデート類も、反応後の穏和な加水分解処理により、除去が容易な化合物に変換されるので、次工程への影響がない。また、求電子種捕捉剤としてのアミン類は、従来良く知られている３級アミンではなく、２級アミンも使用できることが特徴であり、脱保護においてアミド結合の損傷を抑制して行うことができる。【００３８】
本発明は、一側面において、ペプチド化合物の脱Ｎ−Ｂｏｃをペプチド化合物の主鎖の損傷を抑制して行うことができる。別の側面において、本発明は、ペプチド化合物の主鎖Ｃ末端および側鎖のｔ−Ｂｕエステルの脱ｔ−Ｂｕ化、ベンジルエステルの脱ベンジル化、トリチルエステルの脱トリチル化をペプチド化合物の主鎖の損傷を抑制して行うことができる。さらに、別の側面においては、ペプチド化合物の主鎖Ｃ末端、または側鎖に結合した樹脂からのペプチド化合物の脱樹脂反応を、ペプチド化合物の主鎖の損傷を抑制して行うことができる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明において使用される略語を以下に記す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ａｌｌｙｌ：アリル
ＢＥＰ：テトラフルオロホウ酸２−ブロモ−１−エチルピリジニウム
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ：Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＢＳＴＦＡ：Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
Ｂｕ：ブチル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ｃＨｘ：シクロへキシル
Ｃｌ−ＣＴＣ樹脂：2-クロロトリチルクロリド  ポリマー樹脂
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＣＴＣ：塩化２−クロロトリチル
ＤＢＵ：２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤｄＺ：３，５−ジメトキシフェニルイソプロポキシカルボニル
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＴ−ＭＭ：４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ｅｑ．：当量
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ：エチル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＨＯＡｔ：３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール
ＨＯＢｔ：１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｍｅ：メチル
ＭＳ：質量分析
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
ＭＳＴＦＡ：Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド
ＭＴＢＥ：メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＤ：not determined
ＮＭＩ：１−メチルイミダゾール
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｈ：フェニル
ｐｉｐ：ピペリジニル
ｐｒｅｐ．：preparation
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＤＰＳ：ｔert−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＳ：ｔert−ブチルジメチルシリル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｅｏｃ：２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２，２，２−トリフルオロエタノール
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
２−ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｒ：トリチル
ＴＴＭＳ：トリス(トリメチルシリル)シリル
ｖｏｌ．：volume
Ｇｌｙ：グリシン
Ａｌａ：アラニン
Ｓｅｒ：セリン
Ｔｈｒ：スレオニン
Ｖａｌ：バリン
Ｌｅｕ：ロイシン
Ｉｌｅ：イソロイシン
Ｐｈｅ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ：チロシン
Ｔｒｐ：トリプトファン
Ｈｉｓ：ヒスチジン
Ｇｌｕ：グルタミン酸
Ａｓｐ：アスパラギン酸
Ｇｌｎ：グルタミン
Ａｓｎ：アスパラギン
Ｃｙｓ：システイン
Ｍｅｔ：メチオニン
Ｌｙｓ：リジン
Ａｒｇ：アルギニン
Ｐｒｏ：プロリン
ＭｅＧｌｙ：Ｎ−Ｍｅグリシン
ＭｅＡｌａ：Ｎ−Ｍｅアラニン
ＭｅＳｅｒ：Ｎ−Ｍｅセリン
ＭｅＴｈｒ：Ｎ−Ｍｅスレオニン
ＭｅＶａｌ：Ｎ−Ｍｅバリン
ＭｅＬｅｕ：Ｎ−Ｍｅロイシン
ＭｅＩｌｅ：Ｎ−Ｍｅイソロイシン
ＭｅＰｈｅ：Ｎ−Ｍｅフェニルアラニン
ＭｅＴｙｒ：Ｎ−Ｍｅチロシン
ＭｅＴｒｐ：Ｎ−Ｍｅトリプトファン
ＭｅＨｉｓ：Ｎ−Ｍｅヒスチジン
ＭｅＧｌｕ：Ｎ−Ｍｅグルタミン酸
ＭｅＡｓｐ：Ｎ−Ｍｅアスパラギン酸
ＭｅＧｌｎ：Ｎ−Ｍｅグルタミン
ＭｅＡｓｎ：Ｎ−Ｍｅアスパラギン
ＭｅＣｙｓ：Ｎ−Ｍｅシステイン
ＭｅＭｅｔ：Ｎ−Ｍｅメチオニン
ＭｅＬｙｓ：Ｎ−Ｍｅリジン
ＭｅＡｒｇ：Ｎ−Ｍｅアルギニン
【００４０】
（官能基の定義）
本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素−炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。該アルキルは直鎖状、又は分枝鎖状のものを含む。アルキルとしては、炭素原子数１〜２０（Ｃ１−Ｃ２０、以下「Ｃｐ−Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ〜ｑ個であることを意味する。）のアルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルなどが例示される。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが挙げられる。
【００４１】
本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルは、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルとして、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられ、これには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００４２】
本明細書における「シクロアルキルアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「シクロアルキル」で置換した基を意味する。シクロアルキルアルキルとしては、好ましくはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキルなどが挙げられる。具体的には、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチルなどが挙げられる。
【００４３】
本明細書における「アルコキシ」は、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基であることを意味し、好ましくはＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシなどが挙げられる。アルコキシとして、具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどがあげられる。
【００４４】
本明細書における「脂環式環」は、１価の非芳香族炭化水素環を意味する。脂環式環は、環中に不飽和結合を有してもよく、２個以上の環を有する多環性の基であってもよい。また環を構成する炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよい。脂環式環を構成する原子の数は、好ましくは３〜７である（３〜７員脂環式環）。脂環式環として具体的には、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、シクロアルキニル環などが挙げられる。
【００４５】
本明細書における「複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価または２価の複素環を意味する。複素環は、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３〜１２であり（３〜１２員複素環）、より好ましくは４〜７であり（４〜７員複素環）、さらに好ましくは５〜６である（５〜６員複素環）。
複素環として具体的には、たとえば、アゼチジン、ピペラジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ホモモルホリン、（Ｒ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、３−オキソピペラジン、２−オキソピロリジン、アゼチジン、２−オキソイミダゾリジン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、チオモルホリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、オキサゾリドン、ベンゾジオキサン、ベンゾオキサゾリン、ジオキソラン、ジオキサン、テトラヒドロチオピランなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書における「芳香族複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価または２価の複素環を意味する。芳香族複素環は、部分的に飽和されていてもよく、単環、縮合環（たとえば、単環芳香族複素環がベンゼン環または単環芳香族複素環と縮合した２環式芳香族複素環）、スピロ環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは４〜１０である（４〜１０員芳香族複素環）。
芳香族複素環として具体的には、たとえば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、イソインドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、インドリジン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書における「アリール」は、１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６−１０アリールなどが挙げられる。アリールとしては具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１−ナフチル、２−ナフチル）などが挙げられる。
【００４８】
本明細書における「ヘテロアリール」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の１価の複素環基を意味する。ヘテロアリールは、部分的に飽和されていてもよく、単環でも縮合環（たとえば、ベンゼン環または単環へテロアリール環と縮合した２環式ヘテロアリール）でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５〜１０である（５〜１０員ヘテロアリール）。
【００４９】
ヘテロアリールとしては具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書における「ヘテロシクリル」は、環を構成する原子中に好ましくは１〜５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の１価の複素環基を意味する。ヘテロシクリルは、環中に二重、三重結合を有していてもよく、炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３〜１０である（３〜１０員ヘテロシクリル）。
【００５１】
ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、オキセタニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリドン、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニルなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書における「アリールアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「アリール」で置換した基を意味する。アリールアルキルとしては、好ましくはＣ６−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリールＣ１−３アルキルなどが挙げられる。具体的には、たとえば、ベンジル、フェニルメチル、フェネチル（フェニルエチル）、ナフチルメチルなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書における「ヘテロアリールアルキル」は、前記定義「アルキル」中の任意の水素原子を、前記定義「ヘテロアリール」で置換した基を意味する。ヘテロアリールアルキルとして、好ましくは、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−３アルキルなどが挙げられ、具体的には、たとえば、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、ピリミジルメチル、キノリルメチル、ピリジルエチルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書における「置換シリル」は、１つ〜３つの置換基によって置換されたシリル基を意味する。置換基は同一でも異なっていてもよい。置換基として、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリルが好ましい。具体的には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリス(トリメチルシリル)シリルなどが挙げられる。
【００５５】
本明細書において、「置換されていてもよい」という修飾語句が付与されている場合、その置換基としては、例えば、アルキル、アルコシキ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換シリル、ハロゲン原子、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書において、「脱保護」とは、保護基を除去することにより、保護する前のもとの官能基に戻すことをいう。
【００５７】
本明細書において、「脱樹脂」とは、固相合成用樹脂に結合されたペプチド化合物からペプチド化合物を切り出すことをいう。固相合成用樹脂は、出発ペプチド化合物のＣ末端のアミノ酸残基に結合していることが好ましい。 
【００５８】
本発明の一態様は、ペプチド医薬品に有用なアミノ酸類縁体を含むペプチド医薬品の製造法を提供することである。また、本発明の別の態様は、医薬品の原薬供給のための高品質なアミノ酸類縁体を含むペプチドの製造法を提供することである。また、本発明のさらに別の態様は、ペプチド化合物の製造に有用な、新規なアミド化合物を提供することである。
【００５９】
（脱保護／脱樹脂方法）
ある局面において、本発明は、天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発ペプチド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたペプチド化合物を製造する方法に関する。
【００６０】
ある局面において、本発明は、天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発ペプチド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたペプチド化合物を製造する方法に関する。
【００６１】
本明細書において「出発ペプチド化合物」とは、本発明の脱保護反応および／または脱樹脂反応の対象となる出発物質の「ペプチド化合物」のことを意味する。出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含むことが好ましい。
【００６２】
本発明における「ペプチド化合物」には、天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む、直鎖または環状のペプチド化合物が含まれる。なお、環状のペプチド化合物は、「環状部を有するペプチド化合物」と同意義である。
【００６３】
本発明における「直鎖状のペプチド化合物」は、天然アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体がアミド結合あるいはエステル結合を形成することにより形成されるペプチド化合物であって、環状部を有しない化合物である限り、特に限定されない。直鎖状のペプチド化合物を構成する天然アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体の総数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０個であることができ、直鎖状のペプチド化合物を構成するアミノ酸の数の好ましい範囲は１〜３０個、６〜２０個、７〜１９個、７〜１８個、７〜１７個、７〜１６個、７〜１５個、８〜１４個、９〜１３個である。
【００６４】
本発明の用語「環状部を有するペプチド化合物」は、天然アミノ酸あるいはアミノ酸類縁体がアミド結合あるいはエステル結合を形成することにより形成されるペプチド化合物であって、環状部を有する化合物である限り、特に限定されない。環状部は、アミド結合、炭素−炭素結合形成反応、Ｓ−Ｓ結合、チオエーテル結合、トリアゾール結合などの共有結合を介して形成されることが好ましい（WO2013/100132、WO2012/026566, WO2012/033154, WO2012/074130, WO2015/030014, Comb Chem High Throughput Screen. 2010;13:75-87, Nature Chem. Bio. 2009, 5, 502, Nat Chem Biol. 2009, 5, 888-90, Bioconjugate Chem., 2007, 18, 469-476, ChemBioChem, 2009, 10, 787-798, Chemical Communications (Cambridge, United Kingdom) (2011), 47(36), 9946-9958）。当該化合物をさらに化学修飾して得られる化合物も、本発明のペプチド化合物に含まれる。本発明の環状部を有するペプチド化合物は、さらに、直鎖部を有していてもよい。アミド結合あるいはエステル結合の数（天然アミノ酸又はアミノ酸類縁体の数・長さ）は特に限定されないが、直鎖部を有する場合、環状部と直鎖部を併せて３０残基以内が好ましい。高い代謝安定性を獲得するためには、総アミノ酸数が９以上であることがより好ましい。さらに、上の記載に加えて環状部を構成する天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体の数は５〜１２個、６〜１２個、７〜１２個がより好ましく、７〜１１個、８〜１１個がさらに好く、９〜１１個（１０または１１個）が特に好ましい。直鎖部のアミノ酸及びアミノ酸類縁体の数は０〜８個、０〜７個、０〜６個、０〜５個、０〜４個であることが好ましく、０〜３個であることがより好ましい。天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数は、好ましくは、１〜３０個、６〜２０個、７〜１９個、７〜１８個、７〜１７個、７〜１６個、７〜１５個、８〜１４個、９〜１３個である。
【００６５】
本発明の環状部を有するペプチド化合物の環状部位を形成する天然アミノ酸残基やアミノ酸類縁体残基の種類は特に限定されないが、環化部は代謝安定性に優れた官能基を有する天然アミノ酸残基やアミノ酸類縁体残基によって構成されることが好ましい。本発明の環状部を有するペプチド化合物の環化法は、そのような環状部を形成することが可能なものであれば特に限定されない。例えばカルボン酸とアミンから形成されるアミド結合や、鈴木反応、Heck反応（ヘック反応）、Sonogashira反応等の遷移金属を触媒とした炭素―炭素結合反応などが挙げられる。従って本発明のペプチド化合物は、環化前にこれらの結合反応が可能な少なくとも1組の官能基を含む。特に代謝安定性の観点からは、結合反応によってアミド結合が形成される官能基が含まれることが好ましい。
【００６６】
環状部の形成は、例えば、容易に酸化される可能性を有するヘテロ原子を含むような結合であって、代謝安定性の妨げとなる結合が含まれないことが好ましい。環化によって生成される結合としては、例えば、活性エステルとアミンとの結合によるアミド結合、炭素−炭素２重結合とアリールハライドによるHeck反応生成物などによって生成される結合が含まれる。
【００６７】
本発明における「ペプチド化合物」としては、上述の天然アミノ酸及びアミノ酸類縁体の総数の条件に加えて、又は単独で、Ｎ置換アミノ酸を少なくとも１つ（好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０個、特に好ましくは５、６または７個）含み、Ｎ置換されていないアミノ酸を少なくとも１つ含む、直鎖または環状ペプチドであることができる。Ｎ置換アミノ酸の数の好ましい範囲は、１〜３０個、６〜２０個、７〜１９個、７〜１８個、７〜１７個、７〜１６個、７〜１５個、８〜１４個、９〜１３個である。
【００６８】
ある局面において、出発ペプチド化合物は、１〜３０個のアミノ酸残基を含み、直鎖または環状である。出発ペプチド化合物に含まれるアミノ酸は、「天然アミノ酸」でも「アミノ酸類縁体」でもよい。本明細書において「アミノ酸」、「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」を、それぞれ「アミノ酸残基」、「天然アミノ酸残基」、「アミノ酸類縁体残基」ということがある。出発ペプチド化合物は、２級アミドで形成されていてもよく、３級アミドで形成されていてもよく、また２級アミドと３級アミドの混在で形成されていてもよい。
【００６９】
「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。
【００７０】
「アミノ酸類縁体」は、特に限定されないが、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸、α，α−二置換アミノ酸、ヒドロキシカルボン酸、非天然型アミノ酸（側鎖が天然と異なるアミノ酸；例えば、非天然型のα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸）を含む。α−アミノ酸の場合、Ｄ型アミノ酸でもよく、α，α−ジアルキルアミノ酸でもよい。β−アミノ酸やγ−アミノ酸の場合も、α−アミノ酸と同様に、任意の立体配置が許容される。Ｎ置換アミノ酸は、アミノ酸のアミノ基が任意の置換基で置換されたものが例示され、該置換基は、特に限定されないが、アルキル基、アリール基、アラルキル基が例示される。Ｎ置換アミノ酸には、Ｎ−アルキルアミノ酸、Ｎ−アリールアミノ酸、Ｎ−メチルアミノ酸が含まれる。アミノ酸側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基から自由に選択され、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（−ＣＯ−）、又はスルホニル基（−ＳＯ２−）で置換されていてもよい。それぞれには１つまたは２以上の置換基が付与されていてもよく、該置換基は、例えば、ハロゲン原子、Ｎ原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、Ｐ原子を含む任意の官能基の中から自由に選択される（すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基など）。
【００７１】
ペプチド化合物を構成する「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明ペプチド化合物を構成する「天然アミノ酸」、「アミノ酸類縁体」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
【００７２】
本明細書におけるハロゲン原子を含む置換基としては、ハロゲンを置換基に有するアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどが例示され、より具体的には、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキルなどが例示される。
【００７３】
Ｏ原子を含む置換基としては、ヒドロキシ（−ＯＨ）、オキシ（−ＯＲ）、カルボニル（−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（−Ｃ＝Ｏ−ＯＲ）、カルボニルオキシ（−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）、チオカルボニル（−Ｃ＝Ｏ−ＳＲ）、カルボニルチオ（−Ｓ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）、アミノカルボニル（−Ｃ＝Ｏ−ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−ＯＲ）、スルホニルアミノ（−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ）、アミノスルホニル（−ＳＯ２−ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ）、チオカルボキシル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＳＨ）、カルボキシルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯ２Ｈ）などの基が挙げられる。
【００７４】
オキシ（−ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。アルコキシとしては、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシが好ましく、なかでもメトキシ、又はエトキシが好ましい。
【００７５】
カルボニル（−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）の例としては、ホルミル（−Ｃ＝Ｏ−Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。
【００７６】
オキシカルボニル（−Ｃ＝Ｏ−ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００７７】
カルボニルオキシ（−Ｏ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。
【００７８】
チオカルボニル（−Ｃ＝Ｏ−ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。
【００７９】
カルボニルチオ（−Ｓ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。
【００８０】
アミノカルボニル（−Ｃ＝Ｏ−ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｃ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニル、なかでもエチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルなどが例示される。）、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、−Ｃ＝Ｏ−ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
【００８１】
カルボニルアミノ（−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
【００８２】
オキシカルボニルアミノ（−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ−ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
【００８３】
スルホニルアミノ（−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
【００８４】
アミノスルホニル（−ＳＯ２−ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、−ＳＯ２−ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
【００８５】
スルファモイルアミノ（−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成しても良い。
【００８６】
Ｓ原子を含む置換基としては、チオール（−ＳＨ）、チオ（−Ｓ−Ｒ）、スルフィニル（−Ｓ＝Ｏ−Ｒ）、スルホニル（−ＳＯ２−Ｒ）、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）などの基が挙げられる。
【００８７】
チオ（−Ｓ−Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。
【００８８】
スルホニル（−ＳＯ２−Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。
【００８９】
Ｎ原子を含む置換基として、アジド（−Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（−ＣＮ）、１級アミノ（−ＮＨ２）、２級アミノ（−ＮＨ−Ｒ；モノ置換アミノともいう。）、３級アミノ（−ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノともいう。）、アミジノ（−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）、置換アミジノ（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ'Ｒ"）、グアニジノ（−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２）、置換グアニジノ（−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ'''）−ＮＲ'Ｒ"）、アミノカルボニルアミノ（−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ'Ｒ"）、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジニルなどの基が挙げられる。
【００９０】
２級アミノ（−ＮＨ−Ｒ；モノ置換アミノ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。
【００９１】
３級アミノ（−ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノ）の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成しても良い。具体的には、ジアルキルアミノ、なかでもＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが例示される。本明細書において「Ｃｐ−Ｃｑジアルキルアミノ基」とは、アミノ基にＣｐ−Ｃｑアルキル基が２個置換された基をいい、両Ｃｐ−Ｃｑアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
【００９２】
置換アミジノ（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノなどが挙げられる。
【００９３】
置換グアニジノ（−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＲ'''）−ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ，Ｒ'、Ｒ"、およびＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。
【００９４】
アミノカルボニルアミノ（−ＮＲ−ＣＯ−ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。
【００９５】
ある局面において、脱保護および／または脱樹脂の対象となる出発ペプチド化合物は、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む。出発ペプチド化合物に含まれるＮ置換アミノ酸残基数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０個が例示され、Ｎ置換アミノ酸残基数の好ましい範囲は６〜２０個、７〜１９個、７〜１８個、７〜１７個、７〜１６個、７〜１５個、８〜１４個、９〜１３個である。出発ペプチド化合物においては、２つ以上のＮ置換アミノ酸残基が連結されていてもよい。
【００９６】
ある局面において、本発明のペプチド化合物を構成するアミノ酸の半数以上（例えば、ペプチド化合物を構成するアミノ酸の数が２ｎ個（ｎは整数）である場合はｎ個以上、２ｎ＋１個である場合はｎ＋１個以上）がＮ置換アミノ酸であることが好ましい。
【００９７】
本明細書においてＮ置換アミノ酸における「Ｎ置換」としては、Ｎ原子に結合した水素原子のメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル基への置換などが挙げられるがこれに限定されない。Ｎ置換アミノ酸として、好ましくは天然アミノ酸に含まれるアミノ基がＮ−メチル化、Ｎ−エチル化、Ｎ−プロピル化、Ｎ−ブチル化、Ｎ−ペンチル化されたアミノ酸が挙げられ、これらを、Ｎ−メチルアミノ酸、Ｎ−エチルアミノ酸、Ｎ−プロピルアミノ酸、Ｎ−ブチルアミノ酸、Ｎ−ペンチルアミノ酸と呼ぶ。
【００９８】
出発ペプチド化合物が、少なくとも１つのＮ置換アミノ酸残基を含む場合（例えば、出発ペプチド化合物が、Ｎ置換アミノ酸残基が隣接するアミノ酸残基に連結された部分構造、より具体的には、一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基を含む部分構造を１つ以上含む場合）、従来の脱保護／脱樹脂方法では、アミド結合の切断やペプチドの主鎖の転移といった主鎖の損傷を受けやすい。このような出発ペプチド化合物においても、本発明の方法を用いることにより、主鎖の損傷を受けることなく、効率的に高収率かつ高純度で所望の保護基を脱保護することができ、また固相反応においてペプチド化合物を効率的に高収率かつ高純度で樹脂から切り出すことができる。
【００９９】
ある態様において、本発明の出発ペプチド化合物は、Ｎ置換アミノ酸残基や、Ｎ置換アミノ酸残基が隣接するアミノ酸残基に連結された部分構造を含まなくてもよい。
【０１００】
ある局面において、脱保護および／または脱樹脂の対象となる出発ペプチド化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された部分構造を少なくとも１つ含む。
2020111238.tif 000018
【０１０１】
式（Ｉ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基である。
式（Ｉ）で表される構造が、出発ペプチド化合物のＮ末端に存在する場合には、Ｒ１は水素、またはＰＧ１であることが好ましい。一方、式（Ｉ）で表される構造が、出発ペプチド化合物のＮ末端以外に存在する場合には、Ｒ１は、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であることが好ましい。
【０１０２】
式（Ｉ）中、Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成する。
ある局面において、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
ある局面において、Ｒ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成する場合、形成される３〜７員の複素環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、またＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素である。
【０１０３】
式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ４’は、Ｒ２とＲ４またはＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ−ＰＧ３−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２−Ｏ−メチル（即ち、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＧ２）、１−（ＰＧ２Ｏ）エチル、２−（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ３Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ４およびＲ４’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ４およびＲ４’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成する。
【０１０４】
Ｒ４およびＲ４’の組み合わせとしては、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、シクロペンチルと水素原子、シクロヘキシルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、２−（メチルチオ）エチルと水素原子、−ＣＨ２ＳＰＧ２と水素原子、Ｎ−ＰＧ３−インドール−３−イルメチルと水素原子、４−（ＰＧ２Ｏ）ベンジルと水素原子、ＰＧ２−Ｏ−メチルと水素原子、１−（ＰＧ２Ｏ）エチルと水素原子、２−（ＰＧ２Ｏ）エチルと水素原子、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）−と水素原子、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−と水素原子、ＰＧ３Ｎ−ｎ−ブチルと水素原子、−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）と水素原子、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）と水素原子、−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）と水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルが好ましい。また、Ｒ４およびＲ４’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成する場合、脂環式環として、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロへキシル環が好ましい。
【０１０５】
式（Ｉ）中、Ｒ５は、単結合、または−Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）−であり、
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【０１０６】
Ｒ５としては、単結合であるか、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂの組み合わせが、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルである−Ｃ（Ｒ５Ａ）（Ｒ５Ｂ）−が好ましい。
【０１０７】
式（Ｉ）中、Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成する。
【０１０８】
ある局面において、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
【０１０９】
ある局面において、Ｒ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成する場合、形成される３〜７員の複素環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、またＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素である。
【０１１０】
式（Ｉ）中、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方が、水素以外であることが好ましく、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方がＣ１−Ｃ６アルキルであることがより好ましい。
【０１１１】
式（Ｉ）中、Ｒ７およびＲ７’は、Ｒ６とＲ７またはＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ−ＰＧ５−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４−Ｏ−メチル（即ち、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＧ４）、１−（ＰＧ４Ｏ）エチル、２−（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ５Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ７およびＲ７’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ７およびＲ７’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成する。
Ｒ７およびＲ７’の組み合わせとしては、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、シクロペンチルと水素原子、シクロヘキシルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、２−（メチルチオ）エチルと水素原子、−ＣＨ２ＳＰＧ４と水素原子、Ｎ−ＰＧ５−インドール−３−イルメチルと水素原子、４−（ＰＧ４Ｏ）ベンジルと水素原子、ＰＧ４−Ｏ−メチルと水素原子、１−（ＰＧ４Ｏ）エチルと水素原子、２−（ＰＧ４Ｏ）エチルと水素原子、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）−と水素原子、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−と水素原子、ＰＧ５Ｎ−ｎ−ブチルと水素原子、−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）と水素原子、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）と水素原子、−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）と水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルが好ましい。また、Ｒ７およびＲ７’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成する場合、脂環式環としてシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロへキシル環が好ましい。
【０１１２】
式（Ｉ）中、Ｒ８は、単結合、または−Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）−であり、
Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【０１１３】
Ｒ８としては、単結合であるか、またはＲ８ＡおよびＲ８Ｂの組み合わせが、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルである−Ｃ（Ｒ８Ａ）（Ｒ８Ｂ）−が好ましい。
【０１１４】
式（Ｉ）中、Ｒ９は、ヒドロキシ、−Ｏ−ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、−Ｏ−ＲＥＳ、または−ＮＨ−ＲＥＳであり、ここでＲＥＳは固相合成用樹脂である。
式（Ｉ）で表される構造が、出発ペプチド化合物のＣ末端に存在する場合には、Ｒ９は、ヒドロキシ、−Ｏ−ＰＧ６、−Ｏ−ＲＥＳ、または−ＮＨ−ＲＥＳであることが好ましい。一方、式（Ｉ）で表される構造が、出発ペプチド化合物のＣ末端以外に存在する場合には、Ｒ９は、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であることが好ましい。
【０１１５】
式（Ｉ）中、Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１４ＡおよびＲ１４Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成する。Ｒ１４Ａおよび／またはＲ１４ＢがＣ１−Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、プロピルが好ましい。Ｒ１４ＡおよびＲ１４Ｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成する場合、該４〜８員環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
【０１１６】
式（Ｉ）中、Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１５ＡおよびＲ１５Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成する。Ｒ１５Ａおよび／またはＲ１５ＢがＣ１−Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、プロピルが好ましい。Ｒ１５ＡおよびＲ１５Ｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成する場合、該４〜８員環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
【０１１７】
式（Ｉ）中、ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される。
ＰＧ１として、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚが好ましい。
【０１１８】
式（Ｉ）中、ＰＧ２およびＰＧ４は、独立して、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
ＰＧ２、ＰＧ４として、メチル、アリル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ＴＨＰ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルが好ましい。
【０１１９】
式（Ｉ）中、ＰＧ３およびＰＧ５は、独立して、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択される。
ＰＧ３、ＰＧ５として、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ｔ−Ｂｕ、トリチルが好ましい。
【０１２０】
式（Ｉ）中、ＰＧ６は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
ＰＧ６として、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、アリルが好ましい。
【０１２１】
一般式（Ｉ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造には、公知の脱保護や脱樹脂条件を用いた場合に、切断や損傷を受けやすいものが数多く含まれている。本発明の反応条件を用いることにより、そのような切断や損傷なく、所望の保護基や固相合成用樹脂のみを選択的かつ効率的に脱保護、および／または脱樹脂することができる。
【０１２２】
ある局面において、一般式（Ｉ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造には、１つのＮ置換アミノ酸と１つのＮ非置換アミノ酸が連結されたものや、２つのＮ置換アミノ酸が連結されたものが挙げられる。このようなアミノ酸残基として、具体的には、例えば、一般式（I）のＲ５とＲ８が単結合である、下記の一般式（Ｉ’）で表される２つのアミノ酸残基が連結された構造が挙げられる。
2020111238.tif 000019
式（Ｉ’）中の各基は、上記式（Ｉ）の各基とそれぞれ同じであることができる。
【０１２３】
ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であることが好ましい。
【０１２４】
ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方が、水素以外であることが好ましく、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方がＣ１−Ｃ６アルキルであることがより好ましい。
【０１２５】
ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ２、およびＲ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであることができ、これらのうちではメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルが好ましい。
【０１２６】
ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’、Ｒ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’は、それぞれ独立に、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成してもよい。Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、またＲ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素である。Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、またＲ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素である。
【０１２７】
ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ９は、ヒドロキシ、−Ｏ−ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、−Ｏ−ＲＥＳ、または−ＮＨ−ＲＥＳであり、ここでＲＥＳは固相合成用樹脂である。
【０１２８】
ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ４およびＲ４’、またはＲ７およびＲ７’はいずれもＣ１−Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ４’、またはＲ７およびＲ７’はそれらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成してもよい。
【０１２９】
ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ４’が水素であり、かつＲ４が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ２、Ｎ−ＰＧ３−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ２Ｏ）ベンジル、ＰＧ２−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ２Ｏ）エチル、２−（ＰＧ２Ｏ）エチル、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ２−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ３Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１４Ａ）（Ｒ１４Ｂ）からなる群より選択されてもよい。
【０１３０】
ある局面において、式（Ｉ’）中、Ｒ７’が水素であり、かつＲ７が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ４、Ｎ−ＰＧ５−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ４Ｏ）ベンジル、ＰＧ４−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ４Ｏ）エチル、２−（ＰＧ４Ｏ）エチル、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ４−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ５Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１５Ａ）（Ｒ１５Ｂ）からなる群より選択されてもよい。
【０１３１】
一般式（Ｉ’）で表される構造として、より好ましくは、式中のＲ１が、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２、およびＲ６が、メチルまたはエチルであり、および／または
Ｒ２とＲ４もしくはＲ２とＲ４’、Ｒ６とＲ７もしくはＲ６とＲ７’が、それぞれ独立に、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する。Ｒ２とＲ４が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４’は水素であり、Ｒ２とＲ４’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ４は水素である。また、Ｒ６とＲ７が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７’は水素であり、Ｒ６とＲ７’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ７は水素である。
また、Ｒ９は、−Ｏ−ＰＧ６、天然アミノ酸残基、アミノ酸類縁体残基、または−Ｏ−ＲＥＳであることができ、ここでＲＥＳは固相合成用ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、もしくはＳＡＳＲＩＮ樹脂であることができる。
Ｒ４およびＲ４’、またはＲ７およびＲ７’は、それぞれ独立して、メチル、またはエチルであることができ、またＲ４およびＲ４’、またはＲ７およびＲ７’がそれらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、５員または６員の脂環式環を形成してもよい。
Ｒ４’およびＲ７’が水素である場合は、Ｒ４およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、もしくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、およびsec-ブチルからなる群より選択されるアルキルであるか、または置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、ベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイルブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピロリジルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、ピペリジルカルボニルメチル、ピロリジルカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルエチル、ピペリジルカルボニルエチル、もしくはピロリジルカルボニルエチルであることができる。
【０１３２】
ある局面において、出発ペプチド化合物は、１つまたは複数の一般式（Ｉ）で表される構造に加えて、１つまたは複数の追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含んでいてもよい。
【０１３３】
ある局面において、出発ペプチド化合物は、本発明の方法によって脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む。このような保護基は、一般式（Ｉ）で表される構造に含まれていてもよく、一般式（Ｉ）で表される構造以外のアミノ酸残基に含まれていてもよい。
【０１３４】
ある局面において、出発ペプチド化合物は、本発明の方法によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂を少なくとも１つ含む。このような樹脂は、一般式（Ｉ）で表される構造に含まれていてもよく、一般式（Ｉ）で表される構造以外のアミノ酸残基に含まれていてもよい。
【０１３５】
ある局面において、固相合成用樹脂は、出発ペプチド化合物のＣ末端のアミノ酸残基に含まれるカルボキシル基に結合している。
【０１３６】
ある局面において、脱保護および／または脱樹脂の対象となる出発ペプチド化合物は、そのＣ末端に下記一般式（ＩＩ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造を含む。
2020111238.tif 000020
【０１３７】
Ｒ１’は、式（ＩＩＩ）で表される基である。
2020111238.tif 000021
式中の＊は結合点を意味する。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基である。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）中、Ｒ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成する。Ｒ２とＲ１０が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０’は水素であり、またＲ２とＲ１０’が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０は水素である。
ある局面において、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
ある局面において、Ｒ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成する場合、形成される３〜７員の複素環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環が好ましい。
【０１４０】
式（ＩＩＩ）中、Ｒ１０およびＲ１０’は、Ｒ２とＲ１０またはＲ２とＲ１０’がと一緒になって複素環を形成する場合を除き、
（ａ）Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ−ＰＧ９−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８−Ｏ−メチル（即ち、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＧ８）、１−（ＰＧ８Ｏ）エチル、２−（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ９Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されるか、
（ｂ）Ｒ１０およびＲ１０’は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキルであるか、もしくは
（ｃ）Ｒ１０およびＲ１０’は、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成する。
【０１４１】
Ｒ１０およびＲ１０’の組み合わせとしては、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、２−（メチルチオ）エチルと水素原子、−ＣＨ２ＳＰＧ８と水素原子、Ｎ−ＰＧ９−インドール−３−イルメチルと水素原子、４−（ＰＧ８Ｏ）ベンジルと水素原子、ＰＧ８−Ｏ−メチルと水素原子、１−（ＰＧ８Ｏ）エチルと水素原子、２−（ＰＧ８Ｏ）エチルと水素原子、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）−と水素原子、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−と水素原子、ＰＧ９Ｎ−ｎ−ブチルと水素原子、−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）と水素原子、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）と水素原子、−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）と水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルが好ましい。また、Ｒ１０およびＲ１０’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の脂環式環を形成する場合、脂環式環としてシクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロへキシル環が好ましい。
【０１４２】
式（ＩＩＩ）中、Ｒ１１は、単結合、または−Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）−であり、
Ｒ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。
【０１４３】
Ｒ１１としては、単結合であるか、またはＲ１１ＡおよびＲ１１Ｂの組み合わせが、水素原子と水素原子、メチルと水素原子、エチルと水素原子、イソプロピルと水素原子、イソブチルと水素原子、シクロプロピルと水素原子、シクロプロピルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルと水素原子、置換されていてもよいフェニルメチルと水素原子、置換されていてもよいフェニルエチルと水素原子、メチルとメチル、メチルとエチルである−Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）−が好ましい。
【０１４４】
式（ＩＩ）中、Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル（即ち、−ＣＨ２−Ｏ−ＰＧ１０）、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択される。ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、ｎは、０、１、または２である。
【０１４５】
ある局面において、本発明の脱樹脂方法に用いる場合、Ｒ１２およびＲ１２’のいずれか一方は、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳから選択されることが好ましい。
【０１４６】
式（ＩＩ）中、Ｒ６は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。ある局面において、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
【０１４７】
式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）中、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方が、水素以外であることが好ましく、Ｒ２とＲ６の両方、またはいずれか一方がＣ１−Ｃ６アルキルであることがより好ましい。
【０１４８】
式（ＩＩ）中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であり、ここでｍは、０、１、または２であり、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成する。
【０１４９】
ある局面において、Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ４アルキルは、メチル、エチルであることが好ましい。
【０１５０】
ある局面において、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成する場合、形成される環は、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環であることが好ましい。
【０１５１】
式（ＩＩ）中、Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいはＲ１６ＡおよびＲ１６Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成する。
【０１５２】
Ｒ１６ＡおよびＲ１６ＢがＣ１−Ｃ４アルキルである場合、該Ｃ１−Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、プロピルが好ましい。
【０１５３】
Ｒ１６ＡおよびＲ１６Ｂがそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成する場合、該４〜８員環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
【０１５４】
ＰＧ１は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される。
ＰＧ１として、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚが好ましい。
【０１５５】
式（ＩＩ）中、ＰＧ８は、水素、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ベンジル、ＴＨＰ、１−エトキシエチル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。
ＰＧ８として、メチル、アリル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、メトキシトリチル、クミル、ＴＨＰ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキルが好ましい。
【０１５６】
式（ＩＩ）中、ＰＧ９は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、メトキシカルボニル、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、およびベンジルからなる群より選択される。ＰＧ９として、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ｔ−Ｂｕ、トリチルが好ましい。
【０１５７】
式（ＩＩ）中、ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および（２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。ＰＧ１０として、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、アリルが好ましい。
【０１５８】
ある局面において、一般式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）に含まれ得る、ＰＧ１〜ＰＧ１０は、それぞれ独立して、本発明の脱保護方法によって除去され得る保護基であることができ、そのような保護基には、ｔ−Ｂｕ、トリフェニルメチル、２−（トリメチルシリル）−エチル、Ｂｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、メトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、および１−エトキシエチルなどが含まれる。
【０１５９】
ある局面において、ＰＧ１〜ＰＧ１０は、それぞれ独立して、本発明の脱保護方法によって除去されない保護基であることができる。そのような保護基は、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃなどが挙げられる。
【０１６０】
ある局面において、ＰＧ１〜ＰＧ１０は、それぞれ独立して、保護基としての作用を有さない基、たとえば除去されない基、または構造変換されうる基であることもできる。これら保護基は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載されるものが例示される。
【０１６１】
一般式（ＩＩ）で表される少なくとも２つのアミノ酸残基が連結された構造には、公知の脱保護や脱樹脂条件を用いた場合に、切断や転移を受けやすいものが数多く含まれている。これら切断や転移のことを損傷と呼ぶことがある。本発明の反応条件を用いることにより、そのような損傷を受けることなく、所望の保護基や固相合成用樹脂のみを選択的かつ効率的に脱保護することができる。
【０１６２】
ある局面において、一般式（ＩＩ）で表される２つのアミノ酸残基が連結された構造には、１つのＮ置換アミノ酸と１つのＮ非置換アミノ酸が連結されたものや、２つのＮ置換アミノ酸が連結されたものが挙げられる。このような構造として、具体的には、例えば、一般式（ＩＩ）のＲ１’が一般式（ＩＩＩ）で表され、該式（ＩＩＩ）中のＲ１１が−Ｃ（Ｒ１１Ａ）（Ｒ１１Ｂ）−である構造（式ＩＶ）や、該式（ＩＩＩ）中のＲ１１が単結合である構造（式Ｖ）が挙げられる。
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式（ＩＶ）および式（Ｖ）中の各基は、上記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の各基とそれぞれ同じであることができる。
【０１６３】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基である。
【０１６４】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、Ｒ２、およびＲ１０はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルであることが好ましい。
【０１６５】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１は、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、Ｒ２とＲ１０もしくはＲ２とＲ１０’はそれぞれ独立に、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい３〜７員の複素環を形成することが好ましい。Ｒ２とＲ１０が一緒になって複素環を形成する場合、Ｒ１０’は水素であり、またＲ２とＲ１０’が一緒になって３〜７員の複素環を形成する場合、Ｒ１０は水素である。
【０１６６】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、２−（メチルチオ）エチル、−ＣＨ２ＳＰＧ８、Ｎ−ＰＧ９−インドール−３−イルメチル、４−（ＰＧ８Ｏ）ベンジル、ＰＧ８−Ｏ−メチル、１−（ＰＧ８Ｏ）エチル、２−（ＰＧ８Ｏ）エチル、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）−、ＰＧ８−ＯＣＯ（ＣＨ２）２−、ＰＧ９Ｎ−ｎ−ブチル、−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、−ＣＨ２−ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）、および−（ＣＨ２）２ＣＯＮ（Ｒ１６Ａ）（Ｒ１６Ｂ）からなる群より選択されてもよい。
【０１６７】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであることができ、これらのうちではメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルが好ましい。
【０１６８】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであることができ、これらのうちではメチル、エチル、プロピル、またはブチルが好ましく、メチル、またはエチルがより好ましい。
【０１６９】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であることができ、ｍは、０、１、または２である。この場合、Ｒ１７Ａおよび／またはＲ１７Ｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであることができ、該Ｃ１−Ｃ４アルキルとして、好ましくはメチル、エチルである。またＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、１つまたは複数の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環を形成することができ、該４〜８員環として、好ましくは、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環である。
【０１７０】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、Ｒ１２、およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択される。Ｒ１２、およびＲ１２’が、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、または−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳである場合、ｎは、０、１、または２であり、ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、アリルが好ましい。ＲＥＳは固相合成用樹脂であり、好ましくはＣＴＣ樹脂もしくはＷａｎｇ樹脂である。
【０１７１】
ある局面において、本発明の脱樹脂方法に用いる場合、Ｒ１２およびＲ１２’のいずれか一方は、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳから選択されることが好ましい。
【０１７２】
ある局面において、式（ＩＶ）および式（Ｖ）中、より好ましくは、式中のＲ１が、水素、ＰＧ１、天然アミノ酸残基、またはアミノ酸類縁体残基であり、
Ｒ２が、メチル、エチルであり、および／または
Ｒ２とＲ１０が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシによって置換されていてもよい４〜６員の複素環を形成する。
また、Ｒ１０およびＲ１０’はそれぞれ独立してメチル、またはエチルから選ばれるか、あるいはＲ１０およびＲ１０’が一緒になって５員または６員の脂環式環を形成してもよい。あるいは、Ｒ１０’が水素であり、かつＲ１０が、水素、もしくはメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチルから選ばれるアルキルであるか、または置換されていてもよいフェニルメチル、置換されていてもよいフェニルエチル、ベンジルオキシメチル、１−ベンジルオキシエチル、２−ベンジルオキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイルブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、ピペリジルカルボニル、ピロリジルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、ピペリジルカルボニルメチル、ピロリジルカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルエチル、ピペリジルカルボニルエチル、もしくはピロリジルカルボニルエチルであることができる。
Ｒ６は、メチルまたはエチルであることができ、
Ｒ１３は、メチルであるか、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）であることができる。Ｒ１３が−（ＣＨ２）ｍＣＯＮ（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）である場合、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジン環を形成する。
Ｒ１２、およびＲ１２’は、独立して、水素、ＰＧ１０−Ｏ−メチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＰＧ１０、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯ−ＲＥＳ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ−ＲＥＳからなる群より選択される。
【０１７３】
ある局面において、出発ペプチド化合物は、一般式（ＩＩ）で表される構造に加えて、１つまたは複数の追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含んでいてもよい。出発ペプチド化合物は、１つまたは複数の一般式（Ｉ）で表される構造を含み、Ｃ末端に一般式（ＩＩ）で表される構造を含み、さらに任意に１つまたは複数の追加の天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含むこともできる。ペプチド化合物は、２級アミドで形成されていてもよく、３級アミドで形成されていてもよく、また２級アミドと３級アミドの混在で形成されていてもよい。
【０１７４】
ある局面において、出発ペプチド化合物は、本発明の方法によって脱保護可能な保護基を少なくとも１つ含む。このような保護基は、一般式（ＩＩ）で表される構造に含まれていてもよく、一般式（ＩＩ）で表される構造以外のアミノ酸残基に含まれていてもよい。
【０１７５】
ある局面において、出発ペプチド化合物は、本発明の方法によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂を少なくとも１つ含む。このような樹脂は、出発ペプチド化合物が一般式（ＩＩ）で表される構造を含む場合には、一般式（ＩＩ）で表される構造に含まれる。
【０１７６】
ある局面において、本発明は、出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基を該出発アミド化合物から脱保護する段階を含む、該保護基が脱保護されたアミド化合物を製造する方法に関する。
【０１７７】
ある局面において、本発明は、出発アミド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させることにより、該出発アミド化合物を固相合成用樹脂から脱樹脂する段階を含む、該固相合成用樹脂が脱樹脂されたアミド化合物を製造する方法に関する。
【０１７８】
ある局面において、脱保護／脱樹脂の対象となる出発アミド化合物は、一般式（ＩＩ）で表される。
2020111238.tif 000023
【０１７９】
式（ＩＩ）中、Ｒ１’は、水素原子、またはＰＧ７であり、その他の基は、前記と同義である。Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであることが好ましい。ＰＧ７は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択され、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚが好ましい。
【０１８０】
一般式（ＩＩ）で表される出発アミド化合物、とりわけＮ置換化合物は、公知の脱保護や脱樹脂条件を用いた場合に、転移などの損傷を受けやすい。本発明の反応条件を用いることにより、そのような損傷を受けることなく、所望の保護基や固相合成用樹脂のみを選択的かつ効率的に脱保護および／または脱樹脂することができる。
【０１８１】
本明細書において「シリル化剤」は、本発明の脱保護、乃至、脱樹脂反応に供することができるものであれば特に限定されず、脱保護剤あるいは脱保護試薬、および／または脱樹脂剤あるいは脱樹脂試薬としての作用を有し得るものをいい、本明細書において「シリル化剤」を脱保護剤あるいは脱保護試薬、および／または脱樹脂剤あるいは脱樹脂試薬ということがある。シリル化剤は、例えば、溶媒中、前記シリル化合物と求電子種捕捉剤とを混合することにより、あるいは酸とシリル基を有する求電子種捕捉剤を混合することにより生成させることができる。これらシリル化合物と求電子種捕捉剤との混合、あるいは酸とシリル基を有する求電子種捕捉剤との混合は、あらかじめ混合させておいても、溶媒中で混合させても、出発ペプチド化合物の存在下、非存在下で混合させてもよい。
【０１８２】
本明細書において「シリル化合物」は、例えば以下の式１で表される、脱離基（Ｘ）を有するシリル化合物が挙げられる。
2020111238.tif 000024
［式中、ＲＡＸ、ＲＡＹ、およびＲＡＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、Ｘは、−ＯＴｆ、−ＯＣｌＯ３、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群より選択される。］
ＲＡＸ、ＲＡＹ、およびＲＡＺは、独立して、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニルから好ましく選択することができる。
このようなシリル化合物として、より具体的には、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、ＴＭＳＯＣｌＯ３、およびＴＭＳＩなどが挙げられる。
【０１８３】
本明細書においてシリル化剤の生成に用いることができる「酸」は、前記シリル化合物を生じさせることができれば特に限定されず、例えば、ＨＸ（式中、Ｘは式（１）のＸと同義である）で表される酸が挙げられる。
【０１８４】
本明細書において「求電子種捕捉剤」は、プロトンと付加物または塩を形成し得る化合物、あるいはカチオン種と反応する化合物であって、シリル化を受けにくい化合物である。このような求電子種捕捉剤として、イミデート（式２）、アミド（式３）、ケテンアセタール（式４）、ケテンアルコキシヘミアミナール（式４）、エノールエーテル（式４）、エノールエステル（式４）、イミン（式５）、アミン（式６）、ジアミン（式７）、ジアルキルカルボジイミド（式８）、ウレア（式９）、またはウレタン(式１０)などが挙げられる。これらのなかには、置換シリル基を有するものがあり、この場合、置換シリル基として、具体的には、ＴＭＳ（トリメチルシリル）、ＴＥＳ（トリエチルシリル）、ＴＢＳ（トリメブチルシリル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）が挙げられる。
【０１８５】
前記イミデートは、式２で表される。
2020111238.tif 000025
［式中、
ＲＢは置換シリル基であり、かつ、ＲＣは置換シリル基であるか、あるいは
ＲＢとＲＣはそれらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって５〜７員環を形成し、
ＲＤは１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか、置換されていてもよいメチレンであり、ここでＲＤが置換されていてもよいメチレンである場合、式２は二量化して以下の式：
2020111238.tif 000026
で表される化合物を形成する］
【０１８６】
イミデートとして好ましくは、式２−１で表されるＮ−シリルイミデート、および下記式２−２で表されるビスオキサゾリン類が挙げられる。
2020111238.tif 000027
［式中、
ＲＢＸ、ＲＢＹ、およびＲＢＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＲＣおよびＲＤは上記と同義であり、
ＲＥおよびＲＦは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
また、ＲＢＸ、ＲＢＹ、およびＲＢＺは、独立して、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニルから好ましく選択することができる。
【０１８７】
Ｎ−シリルイミデートとして好ましくは、式２−１−１で表されるＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド類が挙げられ、ビスオキサゾリン類として好ましくは式２−２−１で表される４−置換ビスオキサゾリン類が挙げられる。
2020111238.tif 000028
【０１８８】
Ｎ−シリルイミデートとしてより好ましくは、式２−１−１−１で表されるＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、式２−１−１−２で表されるＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドが挙げられ、ビスオキサゾリン類としてより好ましくは、式２−２−１−１で表されるＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２，２’−イソプロピリデンビス［（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾリン］が挙げられる。
2020111238.tif 000029
【０１８９】
前記アミドは、式３で表される。
2020111238.tif 000030
［式中、
ＲＧは１つまたは複数のＣ１−Ｃ４アルキルで置換されたシリル基であり、
ＲＨは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲＩは水素、１つまたは複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。］
【０１９０】
アミドとして好ましくは、式３−１で表されるＮ−シリルアミドが挙げられる。
2020111238.tif 000031
［式中、
ＲＧＸ、ＲＧＹおよびＲＧＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
ＲＨおよびＲＩは上記と同義である］
また、ＲＧＸ、ＲＧＹおよびＲＧＺは、独立して、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニルから好ましく選択することができる。
【０１９１】
Ｎ−シリルアミドとして好ましくは、式３−１−１で表されるＮ−トリメチルシリルアセトアミド類が挙げられる。
2020111238.tif 000032
［式中、ＲＨおよびＲＩは上記と同義である］
【０１９２】
Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド類としてより好ましくは、式３−１−１−１で表されるＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、および式３−１−１−２で表されるＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドが挙げられる。
2020111238.tif 000033
【０１９３】
前記ケテンアセタール、ケテンアルコキシヘミアミナール、エノールエーテル、エノールエステルは、いずれも式４で表される。
2020111238.tif 000034
［式中、
（a-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（a-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜８員環を形成するか、
（b-1）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＫはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（b-2）ＲＪは置換シリル基であり、ＲＭは水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（c-1）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜７員環を形成し、ＲＫは水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＬはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（c-2）ＲＪとＲＭがそれらが結合している炭素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜７員環を形成し、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（d-1）ＲＪはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（d-2）ＲＪはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８環を形成するか、
（e-1）ＲＪはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルであり、かつＲＭ、ＲＫ、およびＲＬは、独立して水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（e-2）ＲＪはＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成するか、
（f-1）ＲＪは置換シリル基またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＫは置換されていてもよいジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノであり、かつＲＭとＲＬは、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、
（f-2）またはＲＪは置換シリル基またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＲＭは、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＫとＲＬはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素原子を含む５〜８員環を形成し、該５〜８員環は、Ｃ１−Ｃ４アルキルによって置換されていてもよい］
ここで、好ましいＣ１−Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。また、好ましいＣ１−Ｃ３アルキルカルボニルとして、アセチル、プロピオニルが挙げられる。
【０１９４】
ケテンアセタールとして好ましくは、式４−１で表されるシリルケテンアセタールが挙げられる。
2020111238.tif 000035
［式中、
ＲＪＸ１、ＲＪＹ１およびＲＪＺ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
ＲＫＸ１はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲＬ、およびＲＭは上記と同義である］
ここで、好ましいＣ１−Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
また、ＲＪＸ１、ＲＪＹ１およびＲＪＺ１は、独立して、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニルから好ましく選択することができる。
【０１９５】
ケテンシリルアセタールとして好ましくは式４−１−１で表されるケテントリメチルシリルアセタールが挙げられる。
2020111238.tif 000036
［式中、ＲＫＸ１、ＲＬ、およびＲＭは上記と同義である］
また、好ましいＲＫＸ１、ＲＬ、およびＲＭとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０１９６】
ケテントリメチルシリルアセタールとして好ましくは式４−１−１−１で表されるジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタールが挙げられる。
2020111238.tif 000037
【０１９７】
エノールエーテルとして好ましくは式４−２で表されるシリルエノールエーテルが挙げられる。
2020111238.tif 000038
［式中、
ＲＪＸ２、ＲＪＹ２およびＲＪＺ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
ＲＫＸ２は水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
ＲＬ、およびＲＭは上記と同義である］
また、ＲＫＸ１、ＲＬ、およびＲＭのＣ１−Ｃ４アルキルとして、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
また、ＲＪＸ２、ＲＪＹ２およびＲＪＺ２は、独立して、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルからなる群より選択することが好ましい。
【０１９８】
シリルエノールエーテルとして好ましくは式４−２−１で表されるトリメチルシリルエノールエーテルが挙げられる。
2020111238.tif 000039
［式中、
ＲＫＸ２、ＲＬ、およびＲＭは上記と同義である］
【０１９９】
トリメチルシリルエノールエーテルとして好ましくは式４−２−１−１で表されるイソプロペニルオキシトリメチルシランが挙げられる。
2020111238.tif 000040
【０２００】
別の態様において、エノールエーテルとして好ましくは式４−３で表される環状エノールエーテルが挙げられる。
2020111238.tif 000041
［式中、
ＲＫＸ３、およびＲＬ１は、独立して、水素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである］
【０２０１】
環状エノールエーテルとして好ましくは式４−３−１で表されるジヒドロピランが挙げられる。
2020111238.tif 000042
【０２０２】
別の態様において、エノールエーテルとして好ましくは鎖上エノールエーテルが挙げられ、鎖上エノールエーテルとして好ましくは、式４−４で表されるエチルビニルエーテルが挙げられる。
2020111238.tif 000043
【０２０３】
前記イミンは、式５で表される。
2020111238.tif 000044
［式中、
ＲＮ、ＲＮ’、およびＲＯは、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。］
ＲＮ、ＲＮ’、およびＲＯのＣ１−Ｃ４アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０２０４】
イミンとして好ましくは、式５−１で表されるケチミンが挙げられる。
2020111238.tif 000045
［式中、ＲＮは上記と同義である］
好ましいＲＮ、ＲＮ’として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０２０５】
ケチミンとして好ましくは、式５−１−１で表される２，２，４，４−テトラメチルペンタノンイミンが挙げられる。
2020111238.tif 000046
【０２０６】
前記アミンは、式６で表される。
2020111238.tif 000047
［式中、
ＲＰは置換シリル基であり、
ＲＱは置換シリル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＲは水素、置換シリル基、またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、あるいは
ＲＱとＲＲはそれらが結合している窒素原子と一緒になって酸素原子を含む５〜８員環複素環を形成する。］
【０２０７】
アミンとして好ましくは、式６−１で表されるジシリルアミン類が挙げられる。
2020111238.tif 000048
［式中、
ＲＰＸ１、ＲＰＹ１、ＲＰＺ１、ＲＱＸ１、ＲＱＹ１およびＲＱＺ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルである］
また、ＲＰＸ１、ＲＰＹ１、ＲＰＺ１、ＲＱＸ１、ＲＱＹ１およびＲＱＺ１は、独立して、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルからなる群より選択することが好ましい。
【０２０８】
ジシリルアミンとして好ましくは式６−１−１で表される１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）が挙げられる。
2020111238.tif 000049
【０２０９】
別の態様において、アミンとして好ましくは、式６−２で表されるＮ−ジアルキル−Ｎ−シリルアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000050
［式中、
ＲＰＸ２、ＲＰＹ２およびＲＰＺ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
ＲＱおよびＲＲは、上記と同義である］
また、ＲＰＸ２、ＲＰＹ２およびＲＰＺ２のＣ１−Ｃ４アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
また、ＲＰＸ２、ＲＰＹ２およびＲＰＺ２は、独立して、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニルからなる群より選択することが好ましい。
【０２１０】
Ｎ−ジアルキル−Ｎ−シリルアミンとして好ましくは、式６−２−１で表されるＮ−ジアルキル−Ｎ−トリメチルシリルアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000051
［式中、
ＲＱおよびＲＲは、上記と同義である］
【０２１１】
Ｎ−ジアルキル−Ｎ−トリメチルシリルアミンとして好ましくは、式６−２−１−１で表されるＮ−トリメチルシリルモルホリン、式６−２−１−２で表されるＮ−トリメチルシリルジエチルアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000052
【０２１２】
別の態様において、アミンとして好ましくは、式６−３で表されるＮ−アルキル−Ｎ−ジシリルアミン類が挙げられる。
2020111238.tif 000053
［式中、
ＲＱＸ３、ＲＱＹ３、ＲＱＺ３、ＲＲＸ１、ＲＲＹ１およびＲＲＺ１は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
ＲＲはＣ１−Ｃ４アルキルである］
具体的には、たとえば、ＲＱＸ３、ＲＱＹ３、ＲＱＺ３、ＲＲＸ１、ＲＲＹ１およびＲＲＺ１は、独立してメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、フェニルから選ばれることができる。
また、ＲＲの好ましいＣ１−Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０２１３】
Ｎ−アルキル−Ｎ−ジシリルアミン類として好ましくは、式６−３−１で表されるＮ−アルキル−Ｎ−ビストリメチルシリルアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000054
［式中、
ＲＲはＣ１−Ｃ４アルキルである］
ＲＲの好ましいＣ１−Ｃ４アルキルとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０２１４】
別の態様において、アミンとして好ましくは、式６−４で表されるＮ−アルキル−Ｎ−シリルアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000055
［式中、
ＲＰＸ２、ＲＰＹ２、およびＲＰＺ２は、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、
ＲＱはＣ１−Ｃ４アルキルである］
ＲＰＸ２、ＲＰＹ２、およびＲＰＺ２は、独立してメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、およびフェニルからなる群より選択することが好ましい。
また、ＲＱのＣ１−Ｃ４アルキルとして、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０２１５】
Ｎ−アルキル−Ｎ−シリルアミンとして好ましくは、式６−４−１で表される、Ｎ−アルキル−Ｎ−トリメチルシリルアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000056
［式中、ＲＱはＣ１−Ｃ４アルキルである］
ＲＱのＣ１−Ｃ４アルキルとして、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。
【０２１６】
Ｎ−アルキル−Ｎ−トリメチルシリルアミンとして好ましくは、式６−４−１−１で表されるＮ−ｔｅｒｔ−ブチルトリメチルシリルアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000057
【０２１７】
前記ジアミンは、式７で表される。
2020111238.tif 000058
［式中、
Ｘは単結合または炭素原子であり、
ここでＸが単結合である場合、ＲＳは存在せず、ＲＵＡとＲＲは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、かつＲＵＢとＲＴは、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族複素環を形成し、
Ｘが炭素原子である場合、ＲＵＡおよびＲＵＢは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、かつＲＲとＲＳとＲＴはそれらが結合する炭素原子と一緒になって以下の構造：
2020111238.tif 000059
を形成する。］
【０２１８】
式７中のＸが炭素原子である場合、ジアミンとして好ましくは、式７−１で表されるテトラアルキルナフタレンジアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000060
［式中、ＲＵＡおよびＲＵＢは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。］
【０２１９】
テトラアルキルナフタレンジアミンとして好ましくは、式７−１−１で表される、N,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミンが挙げられる。
2020111238.tif 000061
【０２２０】
別の態様において、式７中のＸが単結合である場合、ジアミンとして好ましくは、式７−２−１で表される２，２’−ビピリジンが挙げられる。
2020111238.tif 000062
【０２２１】
前記ジアルキルカルボジイミドは、式８で表される。
2020111238.tif 000063
［式中、ＲＶは、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。］
ＲＶのＣ１−Ｃ４アルキルとして、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロへキシルが挙げられる。
【０２２２】
ジアルキルカルボジイミドして好ましくは、式８−１で表されるジイソプロピルカルボジイミドが挙げられる。
2020111238.tif 000064
【０２２３】
前記ウレアは、式９で表される。
2020111238.tif 000065
［式中、ＲＷおよびＲＸは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換シリル基である］
【０２２４】
ウレアとして好ましくは、式９−１で表されるＮ、Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素が挙げられる。
2020111238.tif 000066
【０２２５】
前記ウレタンは、式１０で表される。
2020111238.tif 000067
［式中、ＲＹおよびＲＺは、独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または置換シリル基である。］
【０２２６】
ウレタンとして好ましくは、式１０−１で表されるＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）尿素が挙げられる。
2020111238.tif 000068
【０２２７】
ある局面において、ペプチド化合物、溶媒、求電子種捕捉剤、およびシリル化合物または酸は、任意の順番で混合することによりシリル化剤を生成できる。ペプチド化合物を溶媒と混合した後に、求電子種捕捉剤を混合し、次いでシリル化合物または酸を混合することが好ましい。
【０２２８】
ある局面において、溶媒は、非プロトン性溶媒を用いることができ、エステル類、エーテル類、アルキルニトリル類、ハロゲン化炭化水素、炭化水素などが挙げられる。これらのうちでは、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、またはアセトニトリルが好ましく、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、または１，２−ジクロロエタンがより好ましく、酢酸エチル、または２−メチルテトラヒドロフランが特に好ましい。
【０２２９】
ある局面において、本発明においてシリル化剤を生成させてペプチド化合物から保護基および／または樹脂を脱保護および／または脱樹脂するために、化学量論量以上のシリル化合物、および求電子種捕捉剤を用いることができる。この場合、例えば、ペプチドに含まれる除去対象の保護基１当量に対して、または除去対象の樹脂１当量に対して、１〜５当量、好ましくは２〜４当量のシリル化合物、および１〜１０当量、好ましくは１〜８当量の求電子種捕捉剤を用いることができる。
【０２３０】
ある局面において、触媒量、例えば、除去対象の保護基１当量または除去対象の樹脂１当量に対して、０．１〜０．５当量、好ましくは０．３〜０．４当量のシリル化合物と、求電子種捕捉剤とを組み合わせてシリル化剤を生成することができる。この場合、シリル化剤は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＩＰＳＯＴｆ、ＴＢＤＰＳＯＴｆ、ＴＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＢｒ、またはＴＭＳＯＣｌＯ３が好ましく用いられ、求電子種捕捉剤は、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール、またはイソプロペニルオキシトリメチルシランが好ましく用いられる。この場合、除去対象の保護基１当量、または除去対象の樹脂１当量に対して１〜１０当量、好ましくは１〜８当量の求電子種捕捉剤を用いることができる。
【０２３１】
ある局面において、触媒量、例えば、除去対象の保護基１当量または除去対象の樹脂１当量に対して、０．１〜０．５当量、好ましくは０．３〜０．４当量の酸と、求電子種捕捉剤とを組み合わせてシリル化剤を生成することができる。この場合、酸は、ＴｆＯＨ、ＨＯＣｌＯ３、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩが好ましく用いられ、ＴｆＯＨがより好ましく用いられる。求電子種捕捉剤は、N-シリルイミデート（式２−１）、Ｎ−シリルアミド（式３−１）、ケテンシリルアセタール（式４−１）、シリルエノールエーテル（式４−２）が好ましく用いられ、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（式２−１−１−１）、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（式２−１−１−２）、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド（式３−１−１−１）、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド（式３−１−１−２）、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール（式４−１−１−１）、またはイソプロペニルオキシトリメチルシラン（式４−２−１−１）がより好ましく用いられる。これらのうちでは、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミドが特に好ましい。この場合、除去対象の保護基１当量、または除去対象の樹脂１当量に対して１〜１０当量、好ましくは１〜８当量の求電子種捕捉剤を用いることができる。
【０２３２】
ある局面において、「シリル化剤によって脱保護可能な保護基」は、前記シリル化剤によって脱保護することができる保護基であれば、特に限定されない。このような保護基として、具体的には、ｔ−Ｂｕ、ベンジル、トリフェニルメチル、クミル、２−（トリメチルシリル）−エチルなどのカルボキシル基の保護基、Ｂｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ、メトキシカルボニル、クミルなどのアミノ基の保護基、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチルなどのヒドロキシ基の保護基、トリフェニルメチル、メトキシトリチルなどのＳＨ基の保護基などが挙げられる。
【０２３３】
本明細書における出発ペプチド化合物の化学合成方法としては、液相合成法、Ｆｍｏｃ合成やＢｏｃ合成等を用いた固相合成法、及びこれらの組み合わせ等が例示される。Ｆｍｏｃ合成では、主鎖アミノ基がＦｍｏｃ基により保護され、側鎖官能基が必要に応じてピペリジンなどの塩基性で切断されない保護基で保護され、主鎖カルボン酸を保護しないアミノ酸を基本単位とする。基本単位としては、その他、Ｆｍｏｃ保護されたアミノ基とカルボン酸基を有する組み合わせであれば、特に限定されない。例えばジペプチドを基本単位としてもよい。Ｎ末端に配置させる基本単位は、Ｆｍｏｃアミノ酸以外であってもよい。例えば、Ｂｏｃアミノ酸であってもよく、アミノ基を有しないカルボン酸類縁体であってもよい。主鎖カルボン酸基を固相担体の官能基との化学反応により固相に担持させる。続いてピペリジンやＤＢＵなどの塩基によりＦｍｏｃ基を脱保護し、新たに生じたアミノ基と続いて添加される基本単位のカルボン酸を有する保護アミノ酸とを縮合反応させることで、アミド結合を生成させる。縮合反応では、ＤＩＣとＨＯＢｔの組み合わせ、ＤＩＣとＨＯＡｔの組み合わせ、ＨＡＴＵとＤＩＰＥＡとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。脱Ｆｍｏｃ基とそれに続くアミド結合生成反応の繰り返しにより、望みのペプチド配列を生成させることができる。望みの配列が得られた後、固相から脱樹脂と必要に応じて導入した側鎖官能基の保護基の脱保護が行われる。固相からの脱樹脂や、側鎖官能基の保護基の脱保護には、本発明の脱保護方法、脱樹脂方法が提供され得る。固相から脱樹脂工程や脱保護工程の間もしくは最後に、環化などの工程を実施することもできる。例えば、側鎖カルボン酸とＮ末端主鎖のアミノ基とを縮合させることや、側鎖アミノ基とＣ末端主鎖のカルボン酸を縮合させることができる。この際、Ｃ末端側のカルボン酸と環化させる側鎖カルボン酸の間、もしくはＮ末端側の主鎖アミノ基またはヒドロキシ基と環化させる側鎖アミノ基の間で反応直交性が必要であり、保護基の直交性を考慮して保護基の選択が行われる。このようにして得られた反応物を逆相カラムや、分子ふるいカラムなどで精製することができる。これらの詳細は、例えばメルク株式会社が平成１４年５月１日に発行した固相合成ハンドブックなどに記載されている。
【０２３４】
本明細書において「固相合成用樹脂」は、固相法によるペプチド化合物の合成に用いることができ、かつ本発明のシリル化剤によって除去できるものであれば、特に限定されない。このような固相合成用樹脂として、具体的には、例えば、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＳＡＳＲＩＮ樹脂、トリチルクロリド樹脂（Ｔｒｔ樹脂）、４−メチルトリチルクロリド樹脂（Ｍｔｔ樹脂）、４−メトキシトリチルクロリド樹脂（Ｍｍｔ）などの酸性条件で除去可能なものが挙げられる。樹脂は、用いられるアミノ酸側の官能基に合わせて適宜選択することができる。例えば、アミノ酸側の官能基としてカルボン酸（主鎖カルボン酸、もしくは、ＡｓｐやＧｌｕに代表される側鎖カルボン酸）、又は、芳香環上のヒドロキシ基（Ｔｙｒに代表されるフェノール基）を用いる場合には、樹脂として、トリチルクロリド樹脂（Ｔｒｔ樹脂）もしくは２−クロロトリチルクロリド樹脂（ＣＴＣ樹脂）を用いることが好ましい。アミノ酸側の官能基として脂肪族ヒドロキシ基（ＳｅｒやＴｈｒに代表される脂肪族アルコール基）を用いる場合には、樹脂として、トリチルクロリド樹脂（Ｔｒｔ樹脂）、２−クロロトリチルクロリド樹脂（ＣＴＣ樹脂）もしくは４−メチルトリチルクロリド樹脂（Ｍｔｔ樹脂）を用いることが好ましい。
【０２３５】
樹脂を構成するポリマーの種類も特に限定されない。ポリスチレンで構成される樹脂の場合には、１００−２００ｍｅｓｈもしくは２００−４００ｍｅｓｈのいずれを用いても良い。また、架橋率についても特に限定されないが、１％ＤＶＢ（ジビニルベンゼン）架橋のものが好ましい。また、樹脂を構成するポリマーの種類として、Tentagel、またはChemmatrixが挙げられる。
【０２３６】
ある局面において、本発明の脱保護反応および／または脱樹脂反応は、−５０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃、より好ましくは０〜３０℃の反応温度で行うことができる。
【０２３７】
ある局面において、本発明の脱保護反応および／または脱樹脂反応は、１０分から一週間、好ましくは１０分から６時間、より好ましくは１〜３時間の反応時間で行うことができる。
【０２３８】
ある局面において、本発明の脱保護反応および／または脱樹脂反応は、反応液にアルコールまたは水を加えて反応を停止し、目的物を沈殿させて取得するか、または有機層を水または食塩水で洗浄した後に、該有機層を減圧濃縮することで目的物を取得することができる。アルコールは特に限定されないが、水溶性で沸点の低いものが好ましく、メタノールが特に好ましい。反応の停止に用いられる水は、特に限定されないが、アリカリ水が好ましく、重層水またはリン酸水素二カリウムが特に好ましい。有機層を洗浄する場合、食塩水の濃度は、特に限定されないが、飽和食塩水、５％食塩水が好ましい。
【０２３９】
ある局面において、本発明の方法により脱保護できる保護基と脱樹脂できる固相合成用樹脂が出発ペプチド化合物に両方含まれている場合には、脱保護反応と脱樹脂反応を同時に行うことができる。すなわち、本発明は、天然アミノ酸残基および／またはアミノ酸類縁体残基を含む出発ペプチド化合物と、シリル化剤とを溶媒中で接触させる段階を含む、該シリル化剤によって脱保護可能な保護基が該出発ペプチド化合物から脱保護され、かつ該シリル化剤によって脱樹脂可能な固相合成用樹脂が該出発ペプチド化合物から脱樹脂された、ペプチド化合物を製造する方法にも関する。
【０２４０】
ある局面において、本発明は以下の式（Ａ）：
2020111238.tif 000069
で表されるアミド化合物またはその塩に関する。
【０２４１】
式（Ａ）中、Ｒ１’は、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｅｏｃ、およびトリフルオロアセチルからなる群より選択される。Ｒ１’として好ましくは、水素、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、またはＣｂｚである。
【０２４２】
式（Ａ）中、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、共にメチルであるか、あるいはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジンまたはモルホリンを形成する
【０２４３】
式（Ａ）中、Ｒ１８は水素またはＰＧ１０である。ＰＧ１０は、ｔ−Ｂｕ、トリチル、クミル、ベンジル、メチル、エチル、アリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールＣ１−Ｃ４アルキル、置換されていてもよいヘテロアリールＣ１−Ｃ４アルキル、および２−（トリメチルシリル）エチルからなる群より選択される。Ｒ１８として好ましくは、水素原子、ｔ−Ｂｕ、ベンジル、またはアリルである。
【０２４４】
式（Ａ）におけるＲ１’とＲ１８の好ましい組み合わせとしては、Ｆｍｏｃと水素原子、Ｆｍｏｃとアリル、Ｆｍｏｃとｔ−Ｂｕ、Ｆｍｏｃとベンジル、Ｂｏｃと水素原子、Ｂｏｃとアリル、Ｂｏｃとｔ−Ｂｕ、Ｂｏｃとベンジル、Ｃｂｚと水素原子、Ｃｂｚとアリル、Ｃｂｚとｔ−Ｂｕ、Ｃｂｚとベンジル、Ａｌｌｏｃと水素原子、Ａｌｌｏｃとアリル、Ａｌｌｏｃとｔ−Ｂｕ、Ａｌｌｏｃとベンジル、Ｔｅｏｃと水素原子、Ｔｅｏｃとアリル、Ｔｅｏｃとｔ−Ｂｕ、Ｔｅｏｃとベンジル、水素原子と水素原子、水素原子とアリル、水素原子とｔ−Ｂｕ、水素原子とベンジルなどが挙げられる。
【０２４５】
式（Ａ）で表されるアミド化合物として具体的には、例えば、以下の化合物が挙げられる：
(1-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(1-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(1-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸アリル、
(1-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸 tert-ブチル、
(1-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸ベンジル、
(2-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(2-17) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(2-18) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸アリル、
(2-19) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(2-20) 3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-1) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-2) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-3) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-4) 3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-5) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-6) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-7) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-8) 3-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-9) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-10) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-11) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-12) 3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-13) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-14) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-15) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-16) 3-(((アリルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-4-(ジメチルアミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(3-17) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸、
(3-18) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸アリル、
(3-19) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸 tert-ブチル、
(3-20) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチル((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキソブタン酸ベンジル、
(4-1) 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
(4-2) アリル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-3) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-4) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-オキソ-4-(ピペリジン-1-イル)ブタノアート、
(4-5) 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタン酸、
(4-6) アリル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-7) tert-ブチル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-8) ベンジル 3-(メチルアミノ)-4-モルホリノ-4-オキソブタノアート、
(4-9) 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタン酸、
(4-10) アリル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、
(4-11) tert-ブチル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート、または
(4-12) ベンジル 4-(ジメチルアミノ)-3-(メチルアミノ)-4-オキソブタノアート。
【０２４６】
本発明の式（Ａ）で表されるアミド化合物は、例えば、以下のスキームに沿って合成することができる。
2020111238.tif 000070
【０２４７】
上記スキームにおけるアミド化工程は、例えば固相合成ハンドブック（発行者：メルク株式会社、発行日：平成１４年５月１日）、またはAlbertらの方法（Synthesis, 1987, 7, 635-637）により、任意のアミン（（Ｒ１７Ａ）（Ｒ１７Ｂ）ＮＨ）とカルボキシル基をカルボジイミド化合物などの脱水縮合剤で縮合させることで行うことができる。
【０２４８】
上記スキームにおける脱保護工程は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を用いて、あるいは本明細書に記載の脱保護方法を用いて行うことができる。
【０２４９】
本発明に係る化合物はフリー体であっても、その塩であってもよく、いずれも本発明に含まれる。このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
【０２５０】
無機酸塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ、有機酸塩としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【０２５１】
無機塩基塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられ、有機塩基塩としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。
【０２５２】
酸性アミノ酸塩としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などが挙げられる。
【０２５３】
本発明の化合物は、例えば大気中に放置しておくことにより水を吸収して、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に含まれる。
【０２５４】
さらに本発明の化合物は、他のある種の溶媒を吸収して、溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和物も本発明に含まれる。
【０２５５】
本明細書において、本発明の化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、幾何異性体、光学異性体、互変異性体など、化合物の構造上生ずる総ての異性体および異性体混合物が本発明に含まれ、便宜上の式の記載に限定されない。例えば、分子内に不斉炭素原子を有し、光学活性体およびラセミ体が存在する場合、いずれも本発明に含まれる。
【０２５６】
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０２５７】
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０２５８】
本発明の実施に用いた塩化メチレン、酢酸エチル、２−ＭｅＴＨＦ、ジクロロエタン、またはＤＭＦなどに例示される溶媒は商業的供給業者品を精製せずに用いた。また、水を溶媒として加えない反応では、脱水溶媒、超脱水溶媒、または無水溶媒などは、商業的供給業者品を精製せずに用いた。【０２５９】
本発明の実施に用いたＴＭＳＯＴｆに例示されるシリル化合物、または、ＢＳＡ、およびＢＳＴＦＡに例示される求電子種捕捉剤などの本発明の実施に用いた試薬類は、特に記載したもの以外、商業的供給業者品を精製せずに用いた。【０２６０】
本発明の実施に用いた、出発ペプチド化合物、および出発アミド化合物は、特に記載したもの以外、商業的供給業者品を精製せずに用いた。また、必要に応じて公知の方法により製造して用いた。【０２６１】
以下の実施例はHPLC method 1-4もしくはmethod A,B,C,D,E,F,G,Hのいずれか一つ以上で分析した。【０２６２】
分析：HPLC(反応変換率、純度)
HPLC method 1
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (6 min.) ⇒ 5% (7 min.) ⇒ 5% (9 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210nm
Injection vol.: 5 μL 
Sample prep.: 5 μL/1.00 mL【０２６３】
HPLC method 2
Instrument: Waters LCT Premier
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Column temp.: 35 deg.
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 50% (0 min.) ⇒ 100% (6 to 11 min.) ⇒ 50% (11 min.) ⇒50% (13 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm
Injection vol.: 5 μL
Sample prep.: 5 μL/1.00 mL【０２６４】
HPLC method 3
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18, (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Column temp.: 35 deg.
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (A): 95%(0 min) → 0%(4.0 min) → 0%(4.5 min) → 95%(4.6 min) → 95%(6 min)
Flow rate: 0.25 mL/min
Detection: PDA 210 nm (200 - 400 nm PDA total)
Injection vol.: 0.3 μL
Sample prep.: 50 μL/10 mL【０２６５】
HPLC method 4
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: CAPCELL CORE ADME, (2.7 μm, 3.0 mm x 150 mm)
Column temp.: 30 deg.
Solvents: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (A): 70%(0 min) → 30%(20.0 min) → 0%(20.1 min) → 0%(22.0 min) → 70%(22.1 min) → 70%(24 min)
Flow rate: 0.3 mL/min
Detection: PDA 254 nm (200 - 400 nm PDA total)
Injection vol.: 0.3 μL
Sample prep.: amorphous 10.0 mg in CH3CN 10 ml; this solution 0.3 mL/0.7 mL CH3CN【０２６６】
Ａ．脱Boc化反応の実験
(実施例１)
Boc-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物3a）の脱Boc化反応(6 mer：TfOH-BSTFA法)
2020111238.tif 000071
反応容器に原料を77.7 mg量りとり、5 v/wの酢酸エチルに溶解させ、反応容器を氷冷した。窒素雰囲気下10分後にBSTFAを0.055 ml(2.4 eq)、TfOHを3.0μl(0.4 eq)順次添加し、反応液を撹拌した。試薬添加3時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。
反応を飽和重層水で停止した。有機層を飽和重層水と5%食塩水で洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、77.3 mgの脱保護体を定量的に得た。
アミド結合の切断は確認されなかった。【０２６７】
【表１】
2020111238.tif 000072
【０２６８】
【表２】
2020111238.tif 000073
【０２６９】
(実施例２)
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-HMDS法)
2020111238.tif 000074
反応容器に原料を0.0810 g量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させ、反応容器を氷冷した。窒素雰囲気下10分後にHMDS(を0.079 ml(7.2 eq)、TMSOTfを34μl(3.6 eq)順次添加し、反応液を撹拌した。試薬添加4時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。アミド結合の切断は確認されなかった。
原料終結確認後、更に1時間反応溶液を撹拌し、LCMSで反応を分析した。この際もアミド結合の切断は確認されなかった。
反応容器を1 mlの飽和食塩水に加え、反応を停止した。続いて酢酸エチルを5 ml加え、二層を分離した。有機層を飽和重層水1 mlと飽和食塩水1 mlの混合液で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、68.0 mgの脱保護体を収率90%で透明なフィルムとして得た。【０２７０】
【表３】
2020111238.tif 000075
【０２７１】
【表４】
2020111238.tif 000076
【０２７２】
【表５】
2020111238.tif 000077
【０２７３】
(実施例３)
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-HMDS法)
2020111238.tif 000078
実施例２に準じて反応を実施した。反応開始19時間後にLCMSで分析した。しかし、生成物の分解は確認されなかった。【０２７４】
【表６】
2020111238.tif 000079
【０２７５】
【表７】
2020111238.tif 000080
【０２７６】
(実施例４)
Boc-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip（化合物2a）の脱Boc化反応(11 mer：TfOH-BSTFA法)
2020111238.tif 000081
実施例１に準じて反応を実施した。【０２７７】
【表９】
2020111238.tif 000082
【０２７８】
【表１０】
2020111238.tif 000083
【０２７９】
【表１１】
2020111238.tif 000084
【０２８０】
(実施例５)
Boc-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物4a）の脱Boc化反応(5 mer：TfOH-BSTFA法)
2020111238.tif 000085
実施例１に準じて反応を実施した。【０２８１】
【表１２】
2020111238.tif 000086
【０２８２】
【表１３】
2020111238.tif 000087
【０２８３】
（実施例６）
Boc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl(化合物8a)の脱Boc化とBoc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylへの伸長反応(3 mer：TfOH-BSTFA法)
2020111238.tif 000088
反応容器に出発物質を73.3 mg量り取り、5 v/wの酢酸イソプロピルに溶解させた。反応容器を氷冷後BSTFAを0.085 ml、TfOHを0.0047 ml加え2時間撹拌した。主鎖の切断を起こさずに脱保護が完了したことをLCで確認後、5 v/wの水とリン酸水素二カリウム186.9 mgを加えた。続いてBoc-Leu-OH・1水和物を40.1 mgとDMT-MMを63.1 mg加え、氷冷下撹拌した。試薬添加17時間後にLCで反応の終結を確認した。1 N水酸化ナトリウム水溶液を5 v/w加えて反応を停止した。分液処理により有機層を分離後、1 N水酸化ナトリウム水溶液で1回、5%硫酸水素カリウム水溶液で2回、5%塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄後、減圧濃縮した。粗生成物を油状液体として82.0 mg(93%収率)得た。【０２８４】
【表１４】
2020111238.tif 000089
【０２８５】
【表１５】
2020111238.tif 000090
【０２８６】
【表１６】
2020111238.tif 000091
【０２８７】
（実施例６ａ）
Teoc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物80b）の脱Teoc化とBoc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（7a）への伸長反応(3 mer：TfOH-BSTFA法)
2020111238.tif 000092
実施例６と同様の操作によりTeoc基を除去後、Boc-Leu-OHを作用させることで主鎖の切断を起こさずに化合物7aを得ることができる。【０２８８】
（実施例７）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip（化合物5a）の脱Boc化反応(5 mer： TfOH-BSTFA法)
2020111238.tif 000093
実施例６記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。【０２８９】
【表１７】
2020111238.tif 000094
【０２９０】
【表１８】
2020111238.tif 000095
【０２９１】
【表１９】
2020111238.tif 000096
【０２９２】
【表２０】
2020111238.tif 000097
【０２９３】
（実施例８）
Boc-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物6a)の脱Boc化と伸長反応(4 mer：TfOH-BSTFA法)
2020111238.tif 000098
実施例６記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。【０２９４】
【表２１】
2020111238.tif 000099
【０２９５】
【表２２】
2020111238.tif 000100
【０２９６】
【表２３】
2020111238.tif 000101
【０２９７】
（実施例９）
Boc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl(化合物7a)の脱Boc化反応(4 mer：TfOH-BSTFA法)
2020111238.tif 000102
実施例６記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。【０２９８】
【表２４】
2020111238.tif 000103
【０２９９】
【表２５】
2020111238.tif 000104
【表２６】
2020111238.tif 000105
【０３００】
（実施例１０）
Boc-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl(化合物7a)の既知条件による脱Boc化反応(4 mer：HCl法) (Russ. J. Bioorg. Chem., 2016, 42, 143.)
2020111238.tif 000106
反応容器に原料を18.7 mg量りとり、10 v/wのトリフルオロエタノールに溶解させた。続いて4N HCl(酢酸エチル溶液)を8.5 μl(1.2 eq)添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後、LCMS(HPLC method 1)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が81%であることを確認した。この時点でアミド結合が切断された化合物としてH-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl(化合物7c)を0.861%、H-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-OH(化合物7d)を1.275%それぞれ検出した。【０３０１】
【表２７】
2020111238.tif 000107
【０３０２】
（実施例１１）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護とBoc-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pipへの伸長反応(3 mer：TMSOTf-BSTFA法)
2020111238.tif 000108
実施例６記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。【０３０３】
【表２８】
2020111238.tif 000109
【０３０４】
【表２９】
2020111238.tif 000110
【０３０５】
【表３０】
2020111238.tif 000111
【０３０６】
（実施例１２）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護(3 mer：TMSOTf-MSTFA法)
2020111238.tif 000112
実施例６に記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。【０３０７】
【表３１】
2020111238.tif 000113
【０３０８】
【表３２】
2020111238.tif 000114
【０３０９】
【表３３】
2020111238.tif 000115
【０３１０】
（実施例１３）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護(3 mer：TMSOTf-BSA法TMSOTf 2.4 eq, BSA 2.4 eq)
2020111238.tif 000116
実施例６に記載の実験方法に従って脱保護反応と伸長反応をワンポットにて実施した。【０３１１】
【表３４】
2020111238.tif 000117
【０３１２】
【表３５】
2020111238.tif 000118
【０３１３】
【表３６】
2020111238.tif 000119
【０３１４】
（実施例１４）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護 (3 mer：TMSOTf-HMDS法)
2020111238.tif 000120
反応容器に原料を107.4 mg量りとり、5 v/wの酢酸エチルに溶解させ、反応容器を氷冷した。窒素雰囲気下10分後にHMDS(1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン)を0.085 ml(2.4 eq)、TMSOTfを35μl(1.2 eq)順次添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後、LCMSで反応を分析し、変換率が55.8%だったためTMOSTfを20μl(0.69 eq)追加した。試薬追加1時間後、LCMSで原料の消失を確認した。アミド結合の切断は確認されなかった。
反応容器にリン酸水素二カリウムを373.4 mg(13.3 eq)添加した後、水を0.89 ml加えて20分撹拌した。
その後、反応容器に酢酸エチルを3 ml加え、二層を分離した。有機層を飽和重層水1 mlと飽和食塩水1 mlの混合液で洗浄した。得られた有機層を濃縮した。
続いて、得られた油状液体を酢酸エチル1 mlに溶解し、リン酸水素二カリウムを251.0 mg加えた。水を0.89 ml加えた後、反応容器を氷冷した。Boc-Ala-OHを36.8 mg、DMT-MMを79.5 mg加え、氷浴に付けたまま終夜撹拌した。15.5時間後にLCMSで原料の消失を確認した後、分液処理を行った。得られた有機層を5％炭酸カリウムで2回、水で1回、5％硫酸水素カリウムで2回、飽和食塩水で1回洗浄し、濃縮した。粗生成物を白色固体として0.1075g(収率90%)得た。【０３１５】
【表３７】
2020111238.tif 000121
【０３１６】
【表３８】
2020111238.tif 000122
【０３１７】
【表３９】
2020111238.tif 000123
【０３１８】
Ｂ．求電子種捕捉剤のスクリーニング
（実施例１５）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：N-(トリメチルシリル)ジエチルアミン)
2020111238.tif 000124
反応容器に原料を99.5 mg量りとり、5 v/wの酢酸エチルに溶解させ、反応容器を氷冷した。窒素雰囲気下にN-((トリメチルシリル)ジエチルアミンを0.070 ml(2.4 eq)、TMSOTfを0.032 ml(1.2 eq)順次添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、変換率は30%だったためTMOSTfを0.029 ml(1.1 eq)追加した。反応開始から4時間後LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。その際アミド結合の切断は確認されなかった。反応液を終夜撹拌し、反応開始から20時間後にLCMSで反応を再度分析した。この際もアミド結合の切断は確認されなかった。
反応開始21時間後に反応溶液にリン酸水素二カリウム0.2032 gおよび水0.50 mL を添加し、30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル4 mlで希釈後、二層を分離し有機層を得た。得られた有機層を飽和食塩水0.5 mlと飽和重層水0.5 mlの混合溶媒で二度洗浄した。続いて飽和食塩水0.5 mlで洗浄し、有機層を濃縮した。この残渣を酢酸イソプロピル4 mlに溶解し、0.5 M水酸化ナトリウム水溶液1 mlと飽和食塩水0.5 mlの混合溶媒で二度洗浄した。続いて10%食塩水0.5 mlで洗浄し、有機層を減圧濃縮し、81.7 mgの脱保護体を収率97%で得た。【０３１９】
【表４０】
2020111238.tif 000125
【０３２０】
【表４１】
2020111238.tif 000126
【０３２１】
（実施例１６）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：N-(トリメチルシリル)モルホリン)
2020111238.tif 000127
実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。【０３２２】
【表４２】
2020111238.tif 000128
【０３２３】
【表４３】
2020111238.tif 000129
【０３２４】
（実施例１７）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：N-tert-ブチルトリメチルシリルアミン)
2020111238.tif 000130
実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。【０３２５】
【表４４】
2020111238.tif 000131
【０３２６】
【表４５】
2020111238.tif 000132
【０３２７】
（実施例１８）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基： 2,2,4,4-テトラメチルペンタノンイミン)
2020111238.tif 000133
実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。【０３２８】
【表４６】
2020111238.tif 000134
【０３２９】
【表４７】
2020111238.tif 000135
【０３３０】
（実施例１９）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基： イソプロペニルオキシトリメチルシラン)
2020111238.tif 000136
実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。【０３３１】
【表４８】
2020111238.tif 000137
【０３３２】
【表４９】
2020111238.tif 000138
【０３３３】
（実施例２０）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基： ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール)
2020111238.tif 000139
実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。【０３３４】
【表５０】
2020111238.tif 000140
【０３３５】
【表５１】
2020111238.tif 000141
【０３３６】
（実施例２１）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基： 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン)
2020111238.tif 000142
実施例１５記載の方法に従って実験を行った。【０３３７】
【表５２】
2020111238.tif 000143
【０３３８】
【表５３】
2020111238.tif 000144
【０３３９】
（実施例２２）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：N,N,N ',N '-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン)
2020111238.tif 000145
実施例１５記載の方法に従って実験を行った。【０３４０】
【表５４】
2020111238.tif 000146
【０３４１】
【表５５】
2020111238.tif 000147
(生成物のLCA%は後処理後の残存塩基を除いた値を記載。)【０３４２】
（実施例２３）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：2,2'-イソプロピリデンビス[(4S)-4-tert-ブチル-2-オキサゾリン])
2020111238.tif 000148
実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。【０３４３】
【表５６】
2020111238.tif 000149
【０３４４】
【表５７】
2020111238.tif 000150
(生成物のLCA%は後処理後の残存塩基を除いた値を記載。)【０３４５】
（実施例２４）
Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip(化合物9a)の脱保護
(塩基：ジイソプロピルカルボジイミド)
2020111238.tif 000151
実施例１５に記載の方法に従って実験を行った。【０３４６】
【表５８】
2020111238.tif 000152
【０３４７】
【表５９】
2020111238.tif 000153
(生成物のLCA%は後処理後の残存塩基を除いた値を記載。)【０３４８】
Ｃ．求電子種捕捉剤のスクリーニング（11 merのペプチドでの実験）
（実施例２５）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-BSTFA法)
2020111238.tif 000154
実施例２に準じて実験を行った。【０３４９】
【表６０】
2020111238.tif 000155
【０３５０】
【表６１】
2020111238.tif 000156
【０３５１】
（実施例２６）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-BSA法)
2020111238.tif 000157
実施例２に準じて実験を行った。【０３５２】
【表６２】
2020111238.tif 000158
【０３５３】
【表６３】
2020111238.tif 000159
【０３５４】
（実施例２７）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-シリルアミン法)
2020111238.tif 000160
実施例２に準じて実験を行った。【０３５５】
【表６４】
2020111238.tif 000161
【０３５６】
【表６５】
2020111238.tif 000162
【０３５７】
（実施例２８）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-シリルアミン法)
2020111238.tif 000163
実施例２に準じて実験を行った。【０３５８】
【表６６】
2020111238.tif 000164
【０３５９】
【表６７】
2020111238.tif 000165
【０３６０】
（実施例２９）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-イミン法)
2020111238.tif 000166
実施例２に準じて実験を行った。【０３６１】
【表６８】
2020111238.tif 000167
【０３６２】
【表６９】
2020111238.tif 000168
【０３６３】
（実施例３０）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-MSTFA法)
2020111238.tif 000169
実施例２に準じて実験を行った。【０３６４】
【表７０】
2020111238.tif 000170
【０３６５】
【表７１】
2020111238.tif 000171
【０３６６】
（実施例３１）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-シリルアミン法)
2020111238.tif 000172
実施例２に準じて実験を行った。【０３６７】
【表７２】
2020111238.tif 000173
【０３６８】
【表７３】
2020111238.tif 000174
【０３６９】
（実施例３２）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-ケテンシリルアセタール法)
2020111238.tif 000175
実施例２に準じて実験を行った。【０３７０】
【表７４】
2020111238.tif 000176
【０３７１】
【表７５】
2020111238.tif 000177
【０３７２】
（実施例３３）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-プロトンスポンジ法)
2020111238.tif 000178
実施例２に準じて実験を行った。【０３７３】
【表７６】
2020111238.tif 000179
(後処理後も塩基が残存する。)【０３７４】
【表７７】
2020111238.tif 000180
(生成物のLCA%は後処理後の残存塩基を除いた値を記載。)【０３７５】
（実施例３４）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-ルチジン法)
2020111238.tif 000181
反応容器に原料を18.8 mg量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。続いて2,6-ルチジンを0.005 ml(3.6 eq)、TMSOTf 0.0078 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加4時間後、LCMS(HPLC method 1)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が14%であることを確認した。続いて試薬添加19時間後にLCMSで反応を分析したが、変換率は14%のままに留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。【０３７６】
【表７８】
2020111238.tif 000182
【０３７７】
【表７９】
2020111238.tif 000183
【０３７８】
【表８０】
2020111238.tif 000184
【０３７９】
（実施例３５）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-ルチジン法)
2020111238.tif 000185
反応容器に原料を89.3 mg量りとり、1 mlの酢酸エチルに溶解させた。続いて2,6-ルチジンを0.016 ml(2.4 eq)、TMSOTf 0.012 ml (1.2 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1.25時間後、LCMS(HPLC method 1)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が0%であったため、2,6-ルチジンを0.032 ml(4.8 eq)、TMSOTf 0.024 ml (2.4 eq)を追加した。試薬追加1.25時間後および14時間後にそれぞれLCMSで反応を分析したが、変換率は0%のままに留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。【０３８０】
【表８１】
2020111238.tif 000186
【０３８１】
【表８２】
2020111238.tif 000187
【０３８２】
【表８３】
2020111238.tif 000188
【０３８３】
（実施例３６）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-2,6-ジ-tert-ブチルピリジン法)
2020111238.tif 000189
反応容器に原料を14.9 mg量りとり、0.2 mlの酢酸エチルに溶解させた。続いて2,6-ジt-ブチルピリジンを0.011 ml(5.4 eq)、TMSOTf 0.0062 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加4時間後、LCMS(HPLC method 1)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が59%だった。反応開始から22時間後に再度LCMSで反応を分析したが、変換率は59%のままに留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。【０３８４】
【表８４】
2020111238.tif 000190
【０３８５】
【表８５】
2020111238.tif 000191
【０３８６】
【表８６】
2020111238.tif 000192
【０３８７】
（実施例３７）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-tert-アミン法)
2020111238.tif 000193
反応容器に原料を17.7 mg量りとり、0.20 mlの酢酸エチルに溶解させた。続いてトリエチルアミンを0.0057 ml(3.6 eq)、TMSOTf 0.0074 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1時間後および4時間後にLCMS(HPLC method 1)で反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))はいずれも0.7%に留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。【０３８８】
【表８７】
2020111238.tif 000194
【０３８９】
【表８８】
2020111238.tif 000195
【０３９０】
【表８９】
2020111238.tif 000196
【０３９１】
（実施例３８）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-tert-アミン法)
2020111238.tif 000197
反応容器に原料を19.1 mg量りとり、0.20 mlの酢酸エチルに溶解させた。続いてジイソプロピルエチルアミンを0.0074 ml(3.6 eq)、TMSOTf 0.0077 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後および4時間後にLCMS(HPLC method 1)で反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))はいずれも0.8%以内に留まった。アミド結合の切断は確認されなかった。【０３９２】
【表９０】
2020111238.tif 000198
【０３９３】
【表９１】
2020111238.tif 000199
【０３９４】
【表９２】
2020111238.tif 000200
【０３９５】
（実施例３９）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TMSOTf-tert-アミン法)
2020111238.tif 000201
反応容器に原料を92.9 mg量りとり、1 mlの酢酸エチルに溶解させた後反応容器を氷冷した。続いて窒素雰囲気下ジイソプロピルエチルアミンを0.015 ml(2.4 eq)、TMSOTf 0.013 ml (1.2 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後に反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))は0%だったため、試薬添加3時間後にジイソプロピルエチルアミンを0.030 ml(4.8 eq)、TMSOTf 0.026 ml (2.4 eq)を追加した。試薬追加後3時間が経過した際に再度反応を分析したが、変換率は0%だった。アミド結合の切断は確認されなかった。【０３９６】
【表９３】
2020111238.tif 000202
【０３９７】
【表９４】
2020111238.tif 000203
【０３９８】
【表９５】
2020111238.tif 000204
【０３９９】
（実施例４０）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：有機塩基非存在下、TMSOTfのみで実施。)
2020111238.tif 000205
反応容器に原料を18.3 mg量りとり、0.2 mlの酢酸エチルに溶解させた後反応容器を氷冷した。続いて窒素雰囲気下TMSOTf 0.0077 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1.5時間後に反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))68%の時点で複数個のアミド結合切断体の生成を確認した。【０４００】
【表９６】
2020111238.tif 000206
【０４０１】
【表９７】
2020111238.tif 000207
【０４０２】
【表９８】
2020111238.tif 000208
化合物1gは構造不明【０４０３】
（実施例４１）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：有機塩基非存在下、TMSOTfとトリイソプロピルシランで実施。)
2020111238.tif 000209
反応容器に原料を20.5 mg量りとり、0.2 mlの酢酸エチルに溶解させた後反応容器を氷冷した。続いて窒素雰囲気下トリイソプロピルシラン0.0097 ml (3.6 eq)とTMSOTf 0.0085 ml (3.6 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加1時間後に反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))43%の時点で複数個のアミド結合切断体の生成を確認した。【０４０４】
【表９９】
2020111238.tif 000210
【０４０５】
【表１００】
2020111238.tif 000211
【０４０６】
【表１０１】
2020111238.tif 000212
化合物1gは構造不明【０４０７】
（実施例４２）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TFA法)
2020111238.tif 000213
反応容器に原料を35.3 mg量りとり、10 v/wの塩化メチレンに溶解させた後反応容器を氷冷した。続いて窒素雰囲気下トリフルオロ酢酸0.004 ml (2.3 eq)を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加10分後に反応を分析したが、変換率(=目的物/(目的物+出発物))は0%だったのでトリフルオロ酢酸0.004 ml (2.3 eq)を追加した。試薬添加10分後に反応を再度分析したが、変換率は0%だったのでトリフルオロ酢酸0.0094 ml (5.4 eq)を追加した。試薬追加10分後に室温に昇温し、反応溶液の撹拌を継続した。室温昇温後、4時間経過時点で反応を分析したところ、変換率2%時点でアミド結合切断体1eの生成を確認した。【０４０８】
【表１０２】
2020111238.tif 000214
【０４０９】
【表１０３】
2020111238.tif 000215
【０４１０】
【表１０４】
2020111238.tif 000216
化合物1gは構造不明【０４１１】
（実施例４３）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TFA-TIPS-H2O-PhOH法)
参照文献：J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 13488
2020111238.tif 000217
反応容器に原料を15.9 mg量りとり、0.0125 mlの水と0.0125 mlのトリイソプロピルシランを添加し、-10 ℃に冷却した。続いてトリフルオロ酢酸0.48 mlを添加し、反応液を撹拌した。試薬添加2時間後に反応を分析したところ、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が89%時点でアミド結合切断体1dおよび1eの生成を確認した。また、試薬添加14.5時間後に反応を再分析したところ原料の消費とアミド結合切断体1dおよび1eの生成の増大を確認した。【０４１２】
【表１０５】
2020111238.tif 000218
【０４１３】
【表１０６】
2020111238.tif 000219
【０４１４】
【表１０７】
2020111238.tif 000220
【０４１５】
【表１０８】
2020111238.tif 000221
【０４１６】
（実施例４４）
Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(pip)-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllyl（化合物1a）の脱Boc化反応(11 mer：TFA-TIPS-H2O-PhOH法)
参照文献：J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 13244
2020111238.tif 000222
反応容器にフェノールを10.3 mg量りとり、0.034 mlの水と0.025 mlのトリイソプロピルシランを添加し、-10 ℃に冷却した。続いてトリフルオロ酢酸0.50 mlを添加し、その6分後に原料13.4 mgを加え反応液を撹拌した。原料添加2時間後に反応を分析したところ、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が82%時点でアミド結合切断体1dおよび1eの生成を確認した。また、原料添加7時間後に反応を再分析したところ原料の消費とアミド結合切断体1dおよび1eの生成の増大を確認した。【０４１７】
【表１０９】
2020111238.tif 000223
【０４１８】
【表１１０】
2020111238.tif 000224
【０４１９】
【表１１１】
2020111238.tif 000225
【０４２０】
【表１１２】
2020111238.tif 000226
【０４２１】
実施例２、３、実施例２６〜実施例４４で示したように、イミデート、アミド、ケテンアセタール、エノールエーテル、イミン、アミン、ジアミン、ジアルキルカルボジイミドが求電子種捕捉剤として優れていて、主鎖の損傷が抑えられ、11 merのような、主鎖の長いペプチドの脱Ｂｏｃ化反応が効率よく進行することがわかった。【０４２２】
Ｄ．脱ｔＢｕ化反応の、TFA法とTMSOTf-HMDS法の比較実験（表１１３）
2020111238.tif 000227
（実施例４５）
化合物13aの脱t-Bu化反応（TFA法）
反応容器に基質13aを29.8 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (10 eq.) を添加した。試薬添加4時間後、TFA(10 eq.)を追加した。試薬追加からさらに1.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は52%で、22%の純度低下とともにアミド結合切断による副生物が10% 観測された。【０４２３】
（実施例４６）
化合物13aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質13aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (3.0 eq.)とTMSOTf (2.0 eq)を順次添加した。試薬添加2時間後、室温まで昇温させた。昇温から2.5時間後、HMDS (3 eq.)とTMSOTf (2 eq.)を追加した。試薬追加30分後、LCMSで反応を分析し、99%以上の変換率であることを確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。【０４２４】
2020111238.tif 000228
（実施例４７）
化合物14aの脱t-Bu化反応（TFA法）
反応容器に基質14aを29.7 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (20 eq.) を添加した。試薬添加7時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は92%で、46%の純度低下とともにアミド結合切断による副生物が24% 観測された。【０４２５】
（実施例４８）
化合物14aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質14aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (3.0 eq.)とTMSOTf (2.0 eq)を順次添加した。試薬添加6時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。反応終了確認後、反応液にリン酸水素カリウム44.5 mg (8.0 eq)、水0.30 mL加え、氷冷下30分間撹拌した。この反応液に、酢酸エチル1 mLを添加し0.30 mLのBrineにて洗浄した。有機層をセライトにより濾過した後、濃縮さらに減圧乾燥し、26.8 mgの2bを99%の純度で得た。【０４２６】
2020111238.tif 000229
（実施例４９）
化合物15aの脱t-Bu化反応（TFA法）
反応容器に基質15aを29.9 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (20 eq.) を添加した。試薬添加5.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は50%で、アミド結合切断による副生物が28% 観測された。【０４２７】
（実施例５０）
化合物15aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質15aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に室温にてHMDS (3.6 eq)とTMSOTf (2.4 eq)を順次添加した。試薬添加5時間後、HMDS (1.8 eq.)とTMSOTf (1.2 eq.)を追加した。試薬追加1時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。【０４２８】
2020111238.tif 000230
（実施例５１）
化合物16aの脱t-Bu化反応（TFA法）
反応容器に基質16aを30.2 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (20 eq.) を添加した。試薬添加4.5時間後、TFA(10 eq.)を追加した。試薬追加からさらに1時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は65%で、アミド結合切断による副生物が7.0% 観測された。【０４２９】
（実施例５２）
化合物16aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質16aを29.9 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に室温にてHMDS (3.6 eq)とTMSOTf (2.4 eq)を順次添加した。試薬添加4時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。【０４３０】
2020111238.tif 000231
（実施例５３）
化合物17aの脱t-Bu化反応（TFA法）
反応容器に基質17aを50.0 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に0 ℃にてTFA (5 eq.) を添加した。試薬添加2時間後、TFA(5 eq.)を添加した。さらに15.5時間後、室温まで昇温させた。昇温から3時間後、TFA (10 eq.)を添加した。さらに1.5時間後、TFA (20 eq.)を添加した。試薬追加からさらに1.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は54%で、アミド結合切断による副生物が26% 観測された。【０４３１】
（実施例５４）
化合物17aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質17aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (5.4 eq.)とTMSOTf (3.6 eq)を順次添加した。試薬添加4時間後、室温まで昇温させた。昇温から3時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。【０４３２】
2020111238.tif 000232
（実施例５５）
化合物18aの脱t-Bu化反応（TFA法）
反応容器に基質18aを29.9 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に0 ℃にてTFA (20 eq.) を添加した。試薬添加4.5時間後、TFA(10 eq.)を追加し、室温まで昇温させた。試薬追加からさらに2時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は82%で、アミド結合切断による副生物が34% 観測された。【０４３３】
（実施例５６）
化合物18aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質18aを29.8 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (7.2 eq.)とTMSOTf (4.8 eq)を順次添加した。試薬添加3時間後、室温まで昇温させた。昇温から3.5時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。【０４３４】
2020111238.tif 000233
（実施例５７）
化合物19aの脱t-Bu化反応（TFA法）
反応容器に基質19aを50.0 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に0 ℃にてTFA (5 eq.) を添加した。試薬添加2時間後、TFA(5 eq.)を添加した。さらに15.5時間後、室温まで昇温させた。昇温から3時間後、TFA (10 eq.)を添加した。さらに1.5時間後、TFA (20 eq.)を添加した。試薬追加からさらに1.5時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は82%で、アミド結合切断による副生物が14% 観測された。【０４３５】
（実施例５８）
化合物19aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質19aを30.0 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に0 ℃にてHMDS (3.6 eq.)とTMSOTf (2.4 eq)を順次添加した。試薬添加3.5時間後、室温まで昇温させ、HMDS (3.6 eq.)とTMSOTf (2.4 eq.)を追加した。試薬追加1時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
実施例４５〜実施例５８に示したように、従来のＴＦＡ法と比較し、シリル化剤と求電子種捕捉剤とを組み合わせたＴＭＳＯＴｆ−ＨＭＤＳ法は、脱ｔＢｕ化反応において、主鎖の損傷を起こさず、効率的に脱保護反応が進行することがわかった。【０４３６】
【表１１３】
2020111238.tif 000234
2020111238.tif 000235
【０４３７】
（生成物の同定）
【表１１４】
2020111238.tif 000236
【０４３８】
【表１１５】
2020111238.tif 000237
2020111238.tif 000238
【０４３９】
化合物13c〜19hの構造を以下に示す。
2020111238.tif 000239
2020111238.tif 000240
2020111238.tif 000241
2020111238.tif 000242
【０４４０】
（実施例５９）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-pip(化合物12a)の脱t-Bu化反応(1 mer：TFA法)
2020111238.tif 000243
反応容器に原料を48.0 mg量りとり、9 v/wのジクロロメタンに溶解させた。続いて1 v/wのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を撹拌した。試薬添加19時間後、LCMS(HPLC method 4)で反応を分析し、変換率(=目的物/(目的物+出発物))が77%であることを確認した。この時点でアミド結合が損傷を受けた化合物として転移体12cと加水分解体12dが観測された。また、構造不明の不純物も生成した。【０４４１】
【表１１６】
2020111238.tif 000244
原料純度分析(HPLC method 1)【０４４２】
【表１１７】
2020111238.tif 000245
【０４４３】
【表１１８】
2020111238.tif 000246
【０４４４】
（実施例６０）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-pip(化合物12a)の脱t-Bu化反応(1 mer：TMSOTf-HMDS法)
2020111238.tif 000247
実施例２に準じて実験を行った。【０４４５】
【表１１９】
2020111238.tif 000248
【０４４６】
【表１２０】
2020111238.tif 000249
【０４４７】
【表１２１】
2020111238.tif 000250
【０４４８】
Ｅ．脱ｔ−Ｂｕ化反応の、TFA法とTMSOTf-HMDS法の比較実験（表１２２）
2020111238.tif 000251
（実施例６１）
化合物20aの脱t-Bu化反応（TFA法）
反応容器に基質20aを27.1 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンに溶解させた。この溶液に室温にてTFA (10 eq.) を添加した。試薬添加8時間後LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は76%で、11%の純度低下とともにアミド結合切断による副生物8.1%の生成が確認された。基質21aに関しても同様に反応を実施した。（表１２２）【０４４９】
（実施例６２）
化合物20aの脱t-Bu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質20aを27.6 mg 量りとり、10 v/wの酢酸エチルに溶解させた。この溶液に室温にてHMDS (2.4 eq)とTMSOTf (2.4 eq)を順次添加した。試薬添加2時間後、LCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。この際、アミド結合切断は確認されなかった。
基質21aに関しても同様の反応を実施した。（表１２２）【０４５０】
【表１２２】
2020111238.tif 000252
【０４５１】
（生成物の同定）【０４５２】
【表１２３】
2020111238.tif 000253
2020111238.tif 000254
【０４５３】
Ｆ．脱樹脂反応の、TFA法とTMSOTf-HMDS法の比較実験（表１２４）
2020111238.tif 000255
（実施例６５）
樹脂22aの脱樹脂反応（TFA法）
反応容器に樹脂22aを30.2 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンを加え樹脂を膨潤させた。ジクロロメタンを反応溶液から除去した後、室温にて10 v/w%のTFA (5%ジクロロメタン溶液) を添加し、25 ℃にて振盪させた。振盪開始1時間後、LCMSで反応を分析したところ、アミド結合切断による副生物が7.8%生じた。樹脂23a〜24aに関しても同様に反応を実施した。（表１２４）【０４５４】
（実施例６６）
樹脂22aの脱樹脂反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質22aを23.0 mg 量りとり、10 v/wの1,2-ジクロロエタンを加え樹脂を膨潤させた。1,2-ジクロロエタンを反応溶液から除去した後、10 v/wの1,2-ジクロロエタンにHMDS (3.6 eq.)とTMSOTf (2.4 eq.)を溶解させた溶液を反応容器に添加した。25 ℃ にて4時間振盪後、LCMSで反応を分析したところ、アミド結合切断は確認されなかった。樹脂23a〜24aに関しても同様に反応を実施した。（表１２４）【０４５５】
【表１２４】
2020111238.tif 000256
【０４５６】
（生成物の同定）
HPLC method A
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 5% (4.6 min.) ⇒ 5% (6 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm
Injection vol.: 5 μL 
Sample prep.: 25 μL/0.975 mL MeCN【０４５７】
HPLC method B
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 5% (4.6 min.) ⇒ 5% (6 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm
Injection vol.: 5 μL 
Sample prep.: 5 μL/1.00 mL (MeCN 0.950 ml + 0.1 M phosphate buffer (pH 8.0) 0.050 ml) 【０４５８】
HPLC method C
Instrument: Waters ACQUITY UPLC H-Class
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 4.6 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.05% TFA/water, B) 0.05% TFA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 5% (4.6 min.) ⇒ 5% (6 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm
Injection vol.: 5 μL 
Sample prep.: 5 μL/1.00 mL MeCN【０４５９】
HPLC method D
Instrument: Shimadzu LCMS-2020
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 100% (5 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm - 400 nm
Injection vol.: 1 μL 【０４６０】
HPLC method E
Instrument: SHIMADZU LCMS-2020
Column: Ascentis Express C18 2.1 mm x 50mm, Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (1.5 min.) ⇒ 100% (2 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: PDA 210 nm - 400 nm
Injection vol.: 1 μL【０４６１】
HPLC method F
Instrument: Waters Acquity UPLC/SQD2
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (1 min.) ⇒ 100% (1.4 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210nm - 400 nm
Injection vol.: 1 μL【０４６２】
HPLC method G
Instrument: Waters Acquity UPLC/SQD2
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (1 min.) ⇒ 100% (1.4 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min.
Detection: 210 nm - 400 nm
Injection vol.: 1 μL 【０４６３】
HPLC method H
Instrument: Waters Acquity UPLC/SQD
Column: Ascentis Express C18 (2.7 μm, 2.1 mm x 50 mm), Supelco
Eluent: A) 0.1% FA/water, B) 0.1% FA/CH3CN
Gradient (B): 5% (0 min.) ⇒ 100% (4.5 min.) ⇒ 100% (5.0 min.)
Flow rate: 1.0 mL/min. 
Detection: 210 nm - 400 nm
Injection vol.: 2 μL【０４６４】
【表１２５】
2020111238.tif 000257
2020111238.tif 000258
【０４６５】
Ｇ．脱樹脂反応の、TFA法とTMSOTf-HMDS法の比較実験（表１２６）
2020111238.tif 000259
（実施例７１）
樹脂25aの脱ＣＴＣ樹脂と脱ｔ−Ｂｕ化反応（TFA法）
反応容器に樹脂25aを20.0 mg量りとり、10 v/wのジクロロメタンを加え樹脂を膨潤させた。ジクロロメタンを反応溶液から除去した後、室温にて10 v/w%のTFA (10%ジクロロメタン溶液) を添加し、25 ℃にて振盪させた。振盪開始1時間後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は17%で、アミド結合切断による副生物が3.8%生じた。樹脂26aに関しても同様に反応を実施した。（表１２６）【０４６６】
（実施例７２）
樹脂25aの脱CTC樹脂と脱tBu化反応（TMSOTf-HMDS法）
反応容器に基質25aを23.0 mg 量りとり、10 v/wの1,2-ジクロロエタンを加え樹脂を膨潤させた。1,2-ジクロロエタンを反応溶液から除去した後、10 v/wの1,2-ジクロロエタンにHMDS (10.7 eq.)とTMSOTf (7.1 eq.)を溶解させた溶液を反応容器に添加した。25℃ にて4時間振盪後、LCMSで反応を分析し、t-Buエステルの消失を確認した。樹脂26aに関しても同様に反応を実施した。（表１２６）【０４６７】
【表１２６】
2020111238.tif 000260
【０４６８】
（生成物の同定）
【表１２７】
2020111238.tif 000261
2020111238.tif 000262
【０４６９】
Ｈ．脱Boc化反応、脱ｔ−Ｂｕ化反応、脱樹脂反応のための原料合成
（実施例７５）
脱Boc化反応の3 merの原料合成（Boc-Asp(OBn)-pip）
2020111238.tif 000263
実施例８８に準じて実施した。【０４７０】
【表１２８】
2020111238.tif 000264
【０４７１】
【表１２９】
2020111238.tif 000265
【０４７２】
（実施例７６）
2 merの合成(Boc-MeVal-Asp(OBn)-pip)
2020111238.tif 000266
反応容器に原料を5.714 g量り取り、MeCN 29 mlを加えた。メタンスルホン酸2.3 mlを添加後、油浴を45℃に設定して反応容器を加熱した。70分後反応容器を室温に戻した後、反応容器を氷浴に浸した。反応溶液にジイソプロピルエチルアミンを14 ml加えた後、続けてBoc-MeVal-OH 4.046 gとDMT-MMを5.284 g加えた。試薬添加1時間後、反応溶液を濃縮した。濃縮液に酢酸エチルと5%炭酸カリウム水溶液を加え、反応を停止した。分液処理により有機層を分離後、有機層を5%炭酸カリウム水溶液で2回、水で1回、5%硫酸水素カリウム水溶液で3回、10%塩化ナトリウム水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、淡黄色の固体を7.055 g(収率96%)得た。【０４７３】
【表１３０】
2020111238.tif 000267
【０４７４】
【表１３１】
2020111238.tif 000268
【０４７５】
（実施例７７）
3 merの合成（Boc-MePhe-MeVal-Asp(OBn)-pip）
2020111238.tif 000269
反応容器に原料を7.055 g量り取り、MeCN 35 mlを加えた。メタンスルホン酸2.2 mlを添加後、油浴を45℃に設定して反応容器を加熱した。70分後反応容器を室温に戻した後、反応溶液を濃縮した。濃縮後に酢酸エチル35 mlを加え、反応容器を氷浴に浸した後、炭酸水素ナトリウムを9.466 g加えた。続いて水を35 ml加えた後、Boc-MePhe-OHを4.61 g、DMT-MMを7.73 g加えた。6時間後LCMSで反応を追跡し、原料消費率が99%であることを確認した。分析から1時間後、酢酸エチルと水を加えて分液処理を行い有機層を得た。有機層を5%炭酸カリウム水溶液で3回、水で1回、5%硫酸水素カリウム水溶液で3回、飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物を白色固体として6.9757 g(収率75%)得た。【０４７６】
【表１３２】
2020111238.tif 000270
【０４７７】
【表１３３】
2020111238.tif 000271
【０４７８】
（実施例７８）
Boc-MeGly-OAllylの合成
2020111238.tif 000272
反応容器に原料を9.286 g量り取り、DMF 46 mlを加えた。反応容器を氷冷後、炭酸カリウム10.20 gおよびアリルブロミド 4.15 mlを加えた。15分後反応容器を室温に戻した後、終夜撹拌した。反応容器にMTBEを加え、反応を水で停止した。分液後、有機層を飽和食塩水で1回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物３１を透明油状液体として10.083 g(収率90%)得た。【０４７９】
【表１３４】
2020111238.tif 000273
【０４８０】
（実施例７９）
Boc-Thr(OBn)-MeGly-OAllylの合成
2020111238.tif 000274
実施例７６に準じて脱保護と縮合反応を実施した。【０４８１】
【表１３５】
2020111238.tif 000275
【０４８２】
【表１３６】
2020111238.tif 000276
【０４８３】
（実施例８０）
Boc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylの合成
2020111238.tif 000277
先述の方法と同様に脱保護と縮合反応を実施した。【０４８４】
（実施例８０ａ）
Teoc-MeLeu-OHのペンタフルオロフェノール（Pfp-OH）によるエステル化反応によるTeoc-MeLeu-OPfpの合成
2020111238.tif 000278
反応容器に926 mgの原料、736 mgのペンタフルオロフェノール（Pfp-OH）をそれぞれ量り取り、7.8 mLの酢酸イソプロピルを加えた。767 mgのEDCI塩酸塩を加え、室温にて2時間撹拌した。8 mLの0.5 N 塩酸にて2回、8 mLの5% 炭酸カリウム水溶液にて2回有機層を洗浄し、2 gの硫酸ナトリウムを有機層に加えた。固体を濾過によって除去し、有機層を減圧濃縮することで、目的物を透明油状液体として得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いる。【０４８５】
【表１３７】
2020111238.tif 000279
【０４８６】
（実施例８０ｂ）
Teoc-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylの合成
2020111238.tif 000280
化合物33の末端の保護基を脱保護後、ペンタフルオロフェニルエステル体(化合物80a)を作用させてアミド結合を形成する、Menesesらの方法（J. Org. Chem., 2010, 75, 564-569）を用いた縮合反応により、化合物80bを合成することができる。【０４８７】
【表１３８】
2020111238.tif 000281
【０４８８】
【表１３９】
2020111238.tif 000282
【０４８９】
（実施例８１）
Boc-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OAllylの合成
2020111238.tif 000283
実施例８８に準じて反応を実施した。【０４９０】
【表１４０】
2020111238.tif 000284
【０４９１】
【表１４１】
2020111238.tif 000285
【０４９２】
（実施例８２）
Boc-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Thr(OBn)-MeGly-OHの合成
2020111238.tif 000286
反応容器に原料1.1180 gを秤量し、THF、メタノール、水を各々2.2 ml加えた。次に水酸化リチウム1水和物102.8 mgを加え、室温で5時間撹拌した。反応終結をLCで確認した後、反応溶液を減圧濃縮した。濃縮物に酢酸エチルを加えた後、0.5 Nの塩酸を加え、反応を停止した。分液処理により有機層を分離後、0.5 Nの塩酸で2回、5%塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。減圧濃縮により溶媒を留去し、白色固体を918.8 mg(収率86%)得た。【０４９３】
【表１４２】
2020111238.tif 000287
【０４９４】
【表１４３】
2020111238.tif 000288
【０４９５】
（実施例８３）
Fmoc-Asp(OtBu)-pipの合成
2020111238.tif 000289
実施例８８に準じて反応を実施した。【０４９６】
【表１４４】
2020111238.tif 000290
【０４９７】
【表１４５】
2020111238.tif 000291
【０４９８】
（実施例８４）
FmocAsp(OH)pipの合成
2020111238.tif 000292
反応容器に原料45.4 gを秤量し、トリフルオロエタノール454 mlを加えた。続いて塩化トリメチルシラン24 mlを加えて室温で撹拌した。反応開始2時間半後に水910 mlを2分割で加え、結晶を析出させた。結晶を濾過後、乾燥し、目的物36を25.8 g(収率61%)で得た。【０４９９】
【表１４６】
2020111238.tif 000293
【０５００】
【表１４７】
2020111238.tif 000294
【０５０１】
（実施例８５）
Fmoc-Asp(OH)-pipのCTC樹脂への担持
2020111238.tif 000295
実施例１１２に記載の方法と同様に担持工程を実施した。生成物の分析は、5 mer伸長後、脱樹脂工程を経て行った。【０５０２】
【表１４８】
2020111238.tif 000296
【０５０３】
（実施例８６）
固相合成(2 mer伸長)
2020111238.tif 000297
固相合成用のカラムで反応を実施した。
1) 脱保護工程：樹脂Fmoc-MeAla-OCTC (３７、理論上のアミノ酸担持量9.49 mmol)にDMF (104 mL)を加え、30℃にてピペリジンの20% DMF溶液(104 mL)を加え、30℃にて15分間振盪させた。溶液を排出後、再度ピペリジンの20% DMF溶液(104 mL)を加え、30℃にて15分間振盪させた。溶液を排出後、DMF (130 ml)による樹脂の洗浄を2分×7回行った。
2) 伸長工程：固相用カラムとは別の反応容器にFmoc-MeVal-OH 6.62 gとOxyma 2.93 gをDMF 52 ml中に溶解させた後、DIC 5.87 mlを加えて30分間30℃で振盪した。この溶液を固相合成用カラムに加え、30℃にて2時間振盪した。溶液を排出後、DMF (130 ml)による樹脂の洗浄を2分×6回行った。【０５０４】
（実施例８７）
固相合成(2 merから5 merへの逐次伸長と脱樹脂反応)
2020111238.tif 000298
実施例８６に記載の方法に従い、脱保護と伸長工程を繰り返し、Boc-MeIle-Ala-MePhe-MeVal-Asp(OCTC)-pipを得た。得られた樹脂に対し、ジイソプロピルエチルアミン、トリフルオロエタノール、塩化メチレンの混合溶媒147 ml(ジイソプロピルエチルアミン2%、溶媒体積比１：１)を加え30℃にて2時間半振盪した。排出した脱樹脂されたペプチド溶液を集めた。脱樹脂溶液排出後、レジンをトリフルオロエタノールと塩化メチレンの混合溶媒(体積比１：１)25 mlで2回洗浄し、これらの溶液を濃縮した。濃縮物を酢酸エチル130 mlに溶解し、炭酸カリウム水溶液で2回、硫酸水素カリウムで2回、塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。乾燥後、白色固体を4.9821 g(69%収率)得た。【０５０５】
【表１４９】
2020111238.tif 000299
【０５０６】
【表１５０】
2020111238.tif 000300
【０５０７】
（実施例８８）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-pipの合成
2020111238.tif 000301
反応容器に49.6 gのEDCI塩酸塩を量り取り、DMF 400 mlを加えた。反応容器を0℃に冷却後、Fmoc-MeAsp(OtBu)-OHを100.050 g加えた。次に滴下漏斗を用いてOxyma 40.1 gのDMF 100 ml溶液を加えた後、ピペリジン34.9 mlを加えた。ピペリジンの滴下終了から4時間30分経過後にLCMSで反応を分析し、原料の消失を確認した。酢酸エチルで反応溶液を希釈後、0.5 N 塩酸を500 ml加え反応を停止した。有機層を分離後、有機層の水洗浄を2回、5%炭酸ナトリウム水溶液での洗浄を2回、5%塩化ナトリウム水溶液での洗浄を2回行った。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルとヘプタンから再結晶し、目的物を86.230 g(収率75%)得た。【０５０８】
【表１５１】
2020111238.tif 000302
【０５０９】
（実施例８９）
11残基ペプチド(ｔBu体、Cbz-MeAla-MePhe-Leu-MeLeu-Val-MeGly-MeIle-Ser(OtBu)-MePhe-MeVal-Asp(OtBu)-pip (22))の合成中間体（Cbz-Asp(OtBu)-pip(４１)）の合成
2020111238.tif 000303
反応容器にCbz-Asp(OtBu)-OHを17.5 g量り取り、175 mLの酢酸エチルを加えた。反応液を0 ℃まで冷却後、ピペリジン(3 eq.)、ジイソプロピルエチルアミン(6 eq.)およびT3Pの1.7 M酢酸エチル溶液(3 eq.)をそれぞれ添加した。反応液を室温まで昇温し、10分間室温にて攪拌した後、175 mLの5%炭酸カリウム水溶液を加えた。水層を除去した後、有機層を175 mLの5%硫酸水素カリウム水溶液で2回洗浄した。得られた有機層を濃縮、さらに減圧乾燥することで20 gのCbz-Asp(OtBu)-pip(４１)を収率100%にて得た。【０５１０】
（実施例９０）
H-Asp(OtBu)-pip (４２)の合成
2020111238.tif 000304
2つの反応容器にCbz-Asp(OtBu)-pip (４１)をそれぞれ9.5 gずつ量り取り、それぞれの容器に50 mLのCPMEを加えた。10% Pd/C (20 w/w%)を両容器に加えた後、30 ℃、3 barの水素雰囲気下で反応させた。反応開始3時間後、2つの反応溶液を混合し、濾過および100 mLのCPMEにより洗浄した。得られた混合液を濃縮、さらに減圧乾燥することで12.3 gのH-Asp(OtBu)-pip (４２)を収率99%にて得た。
H-Asp(OtBu)-pip (４２)から以下に記載した19工程により11mer (22)を合成した。合成した中間体は下に示した。
2020111238.tif 000305
【０５１１】
（実施例９１）
ペプチド鎖の伸長（伸長method A）
反応容器に42を8.6 g量り取り、108 mLのCPMEを加えた。Cbz-MeVal-OH (1.1 eq.)、ジイソプロピルエチルアミン(3 eq.)を加えた後、BEP(1.5 eq.)を21.5 mLのMeCNに溶解させた溶液を添加した。室温にて3分間攪拌後、15 mLの10%硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を除去した後、有機層に15 mLの5%炭酸カリウム水溶液とトリメチルアミン塩酸塩(3 eq.)を室温にて加えた。混合液を40 ℃に昇温した後、90分間40 ℃で攪拌した。室温まで冷却後水層を除去した後、得られた有機層を15 mLの5%炭酸カリウム水溶液により洗浄した。得られた有機層を濃縮、さらに減圧乾燥することで17 gの４３を定量的に得た。【０５１２】
（実施例９２）
N末端Cbzの除去（脱保護method A）
2つの反応容器に４３をそれぞれ9.5 gずつ量り取り、それぞれの容器に50 mLのCPMEを加えた。10% Pd/C (20 w/w%)を両容器に加えた後、35 ℃、3 barの水素雰囲気下で反応させた。反応開始2時間後、2つの反応溶液を混合し、濾過および100 mLのCPMEにより洗浄した。得られた混合液を濃縮、さらに減圧乾燥することで１４ gの４４を収率100%にて得た。【０５１３】
（実施例９３）
ペプチド鎖の伸長（伸長method B）
反応容器に４４を14 g量り取り、126 mLのCPMEと14 mLのアセトニトリルをそれぞれ加えた。Cbz-MePhe-OH (1.1 eq.)、ジイソプロピルエチルアミン(8 eq.)およびT3Pの1.7 M酢酸エチル溶液(3 eq.)を室温にて順次加えた。室温にて1時間攪拌した後、140 mLの5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた。水層を除去した後、140 mLの5%炭酸カリウム水溶液とトリメチルアミン塩酸塩(3 eq.)を室温にて加えた。室温にて30分間攪拌した後、水層を除去した。得られた有機層を140 mLの5%炭酸カリウム水溶液により洗浄した。得られた有機層を濃縮、さらに減圧乾燥することで24.1 gの４５を収率96%にて得た。【０５１４】
（実施例９４）
N末端Cbzの除去（脱保護method B）
2つの反応容器に15aをそれぞれ9.2 gずつ量り取り、それぞれの容器に46 mLのCPMEを加えた。10% Pd/C (20 w/w%)を両容器に加えた後、35 ℃、5 barの水素雰囲気下で反応させた。反応開始6時間後、室温まで冷却し、室温、空気雰囲気下にて終夜保管した。さらに45 ℃、5 barの水素雰囲気下で4時間反応させた。2つの反応溶液を混合し、濾過および92 mLのCPMEにより洗浄した。得られた混合液を濃縮、さらに減圧乾燥することで15.9 gの51を収率98%にて得た。
同様の手法により2 merから11 merのペプチドを合成した。反応時間と用いた原料の質量を除き、上記記載の反応条件と異なる点は「反応method」の列に併記した。【０５１５】
【表１５２】
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【０５１６】
合成した中間体のうち、13a、14a、15a、16a、17a、18a、および19aを脱tBu化実験に用いた。また、脱tBu化反応に用いた化合物は表１５３の通りにLCMS分析を行った。【０５１７】
【表１５３】
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【０５１８】
Ｉ．  C末端tBu保護ジペプチドの合成
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（実施例１１０）
Fmoc-MeAla-MeAla-OtBu(20a)の合成
反応容器にH-MeAla-OtBu塩酸塩を99.7 mgとリン酸水素二カリウムを710 mgそれぞれ量りとり、2-MeTHFと水をH-MeAla-OtBu塩酸塩に対し10 v/wずつ加えた。Fmoc-MeAla-OH(167 mg)とDMT-MM(211 mg)を0 ℃にて順次加えた後、室温まで昇温させた。室温にて16時間攪拌後、LCMSで反応を分析したところ、Fmoc-MeAla-OHの消失が確認された。4 mLの水と6 mLの2-MeTHFを用いて反応液を分液漏斗に移した後、水層を除去した。得られた有機層をそれぞれ飽和食塩水(3 mL)、15% 硫酸水素ナトリウム水溶液(3 mL)、5% 炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)により洗浄後、減圧濃縮により溶媒を除去した。得られた粗生成物を下記条件を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、目的物を含む分画を濃縮さらに減圧乾燥し、227.6 mgの20aを収率96%、純度99.5%で得た。【０５１９】
（実施例１１１）
Fmoc-MePhe-MeAla-OtBu(21a)の合成
反応容器にH-MeAla-OtBu塩酸塩(99.8 mg)、 Fmoc-MePhe-OH (205 mg)をそれぞれ量りとり、H-MeAla-OtBu塩酸塩に対し8 v/wの酢酸イソプロピルと同じく2 v/wのアセトニトリルおよびジイソプロピルエチルアミン(4 eq.)を順次加えた。T3Pの1.7 M酢酸エチル溶液(2.5 eq.)を室温にて加えた。室温にて4時間攪拌後、T3Pの1.7 M酢酸エチル溶液(0.5 eq.)とジイソプロピルエチルアミン(0.8 eq.)を添加した。試薬添加30分後、LCMSで反応を分析したところ、反応転換率は98.5%であった。NMI (2 eq.)を室温にて加えた後、50 ℃ にて5分間攪拌させた。6 mLの酢酸エチルを用いて反応液を分液漏斗に移した後、水層を除去した。得られた有機層をそれぞれ5% 炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)、5% 硫酸水素カリウム水溶液(3 mL)、5% 炭酸ナトリウム水溶液(3 mL)により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて30分間脱水した後、濾過、減圧濃縮により溶媒を除去した。得られた粗生成物を下記条件を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、目的物を含む分画を濃縮さらに減圧乾燥し、227.6 mgの21aを収率96%、純度99.5%で得た。【０５２０】
【表１５４】
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【０５２１】
Ｊ．ＣＴＣ樹脂担持ジペプチドの合成
2020111238.tif 000310
（実施例１１２）
Fmoc-MeAla-OHのCTC樹脂への担持
反応用カラムに4.47 gのCl-CTC樹脂を量り取り、ジクロロメタン(36 mL)を加え60分間30 ℃にて振盪させた。ジクロロメタンを排出後、Fmoc-MeAla-OH (1.24 g)とジイソプロピルエチルアミン(1.4 mL)をジクロロメタン(36 mL)に溶解させた溶液を室温にて加えた。30 ℃にて3時間振盪させた後、LCMSにより反応を分析したところ、反応転換率は96.0%であった。反応溶液を排出後、メタノール(3.6 mL)とジイソプロピルエチルアミン(1.8 mL)をDMF(30 mL)に溶解させた溶液を室温にて加えた。30 ℃にて1.5時間振盪させた後、反応溶液を排出した。樹脂を36 mLのDMFで4回洗浄した後、さらに減圧乾燥することで4.80 gの55を得た。56も同様の手法により合成した。生成物の分析は次工程にて行った。【０５２２】
【表１５５】
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【０５２３】
（実施例１１４）
Fmoc-MeAla-MeAla-OCTC(22a)、Fmoc-MeVal-MeAla-OCTC(23a)、Fmoc-Pro-MeAla-OCTC(24a)の合成
ペプチド固相合成機prelude Xを用いてジペプチド22a〜24aを同時合成した。反応容器3つに樹脂Fmoc-MeAla-OCTC (55)をそれぞれ676 mg,、687 mg、705 mgを量り取った。これにDMF (8 mL)を加え、室温にて1時間静置して樹脂を膨潤させた。DMFを排出後、ピペリジンの20% DMF溶液(8 mL)を加え、室温にて15分間振盪させた。溶液を排出後、再度ピペリジンの20% DMF溶液(8 mL)を加え、室温にて15分間振盪させた。下記カクテル1〜3をRV1〜3にそれぞれ加えた後、DICの12.5% DMF溶液(4 eq.)を加えた。室温にて3時間窒素を吹き込みながら振盪させた。溶液を排出後、DMF (8 v/w)による樹脂の洗浄を2分×5回、MTBE(8 v/w)による樹脂の洗浄を2分×4回、いずれも室温にて振盪させることで行った。得られた樹脂を減圧乾燥することで30a、31aおよび32aをそれぞれ得た。得られた化合物の同定は、実施例65、67、69の脱樹脂反応によって行った。
得られた3種の樹脂を3つの反応容器に約20 mgずつ量り取り、ピペリジンの20% DMF溶液(100 mL)をそれぞれに加え、2時間室温にて攪拌した。溶液の吸光度からジベンゾフルベンを定量することで、各ジペプチドの担持率を算出した。（表１５６）【０５２４】
（実施例１１５）
Fmoc-MeAla-MeAsp(OtBu)-OCTC(25a)とFmoc-MeLeu-MeAsp(OtBu)-OCTC(26a)の合成
ペプチド固相合成機prelude Xを用いてジペプチド25a〜26aを同時合成した。反応容器2つに樹脂Fmoc-MeAsp(OtBu)-OCTC(10)を340 mgずつ量り取った。これにDMF (8 mL)を加え、室温にて30分静置して樹脂を膨潤させた。DMFを排出後、ピペリジンの20% DMF溶液(8 v/w)を加え、室温にて5分間振盪させた。溶液を排出後、再度ピペリジンの20% DMF溶液(8 v/w)を加え、室温にて20分間振盪させた。溶液を排出後、下記カクテル1、2をそれぞれ対応する反応容器に添加後、DICの12.5% DMF溶液(4 eq.)を加え、室温にて3時間窒素を吹き込みながら振盪させた。溶液を排出後、DMF (8 v/w)による樹脂の洗浄を2分×4回、MTBE(8 v/w)による樹脂の洗浄を2分×4回、いずれも室温にて振盪させることで行った。得られた樹脂を減圧乾燥することで、994 mgの25aおよび1.00 gの26aをそれぞれ得た。得られた化合物の同定は、実施例71、73の脱樹脂反応によって行った。
得られた2種の樹脂を2つの反応容器に約20 mgずつ量り取り、ピペリジンの20% DMF溶液(100 mL)をそれぞれに加え、2時間室温にて攪拌した。溶液の吸光度からジベンゾフルベンを定量することで、各ジペプチドの担持率を算出した。（表１５６）【０５２５】
【表１５６】
2020111238.tif 000313
【０５２６】
（実施例１１６）
Fmoc-MeAsp(OAllyl)-morの合成
2020111238.tif 000314
反応容器にFmoc-MeAsp(OAllyl)-OH（56、87.9 g）を加え、DMF（430 ml）で溶解させた。次いで、周辺温度にてHOBt（31.9 g）とEDCI塩酸塩（49.4 g）を加え、反応液を0℃に冷却した。反応液にモルホリン（20.4 ml）を徐々に加え、0℃で45分攪拌した。反応液に0℃で水（180 ml）を加えた後に周辺温度にて1時間攪拌し、さらに水（180 ml）を加えて周辺温度にて1.75時間攪拌した。生じた固体をキリヤマ漏斗で濾取し、得られた固体を水（450 ml）で2回洗浄した。水洗後の固体を減圧下で乾燥し、目的物を無色固体として86.8 g（収率 85%）得た。【０５２７】
（実施例１１７）
Fmoc-MeAsp(OAllyl)-NMe2の合成
2020111238.tif 000315
窒素気流下にて、反応容器にEDCI塩酸塩（27.4 g）とDMF（217 ml）を加え、次いでHOBt（17.7 g）とFmoc-MeAsp(OAllyl)-OH（56、48.8 g）のジクロロメタン−DMF溶液（90 ml-90 ml）を0℃で加えた。反応液を0℃で30分攪拌後、反応液にジメチルアミン−THF溶液（2N、65.6 ml）を2分間かけて滴下後、0℃にて30分攪拌した。反応液を酢酸エチル（488 ml）で希釈し、有機層を、1 N 塩酸（391 mlで2回）、水（488 ml）、5%炭酸水素ナトリウム水溶液（488 mlで2回）、18%塩化ナトリウム水溶液（488 ml）洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し、目的物を無色油状物質として51.2 g（収率 98%）得た。【０５２８】
（実施例１１８）
Fmoc-MeAsp(OH)-morの合成
2020111238.tif 000316
窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OAllyl)-mor（57、22.8 g）とジクロロメタン（50 ml）を加え、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.55 g）を周辺温度で加えた。フェニルシラン（3.61 g）を滴下後、周辺温度で30分攪拌した。反応液をMTBE（228 ml）で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液（228 ml）で抽出した。水層を85%リン酸水溶液（12 ml）でpH 3付近まで酸性とし、水層をMTBE（228 ml）で抽出した。この有機層を18%塩化ナトリウム水溶液（228 mlで2回）洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し、目的物を無色無定型晶として20.3 g（収率 97%）得た。【０５２９】
（実施例１１９）
Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2の合成
2020111238.tif 000317
窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OAllyl)-NMe2（58、32.0 g）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0.847 g）を加え、次いでジクロロメタン（73.3 ml）を加えた。反応液に、フェニルシラン（5.55 g）を滴下後、周辺温度で30分攪拌した。反応液をMTBE（320 ml）で希釈後、5%炭酸水素ナトリウム水溶液（308 ml）で抽出した。水層を85%リン酸水溶液（30.1 ml）でpH 2付近まで酸性とし、水層をMTBE（320 ml）で抽出した。この有機層を18%塩化ナトリウム水溶液（320 mlで2回）洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、濾液を減圧濃縮し、目的物を淡褐色無定形晶として25.1 g（収率 86%）得た。【０５３０】
【表１５７】
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【０５３１】
（実施例１２０）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-mor（61）の合成
2020111238.tif 000319
窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OtBu)-OH（39、3.0 g）とOxyma（1.1 g）を加え、次いでジメチルホルムアミド（15 mL）を加えた。反応液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.5 g）、およびモルホリン（0.74 mL）を反応液の温度を10℃以下に保ちながら加え、3時間攪拌した。反応液にAcOEt（15 mL）、および0.5 N塩酸（15 mL）を加えた。有機層を水（15 mL）で洗浄し、さらに5 %炭酸ナトリウム水溶液（15 mL）で洗浄した。有機層を5 %塩化ナトリウム水溶液（15 mL）で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、目的物を黄色無定形晶として3.50 g（100%）得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。【０５３２】
（実施例１２１）
Fmoc-MeAsp(OtBu)-NMe2（62）の合成
2020111238.tif 000320
窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OtBu)-OH（39、3.0 g）、およびOxyma（1.1 g）を加え、次いでジメチルホルムアミド（15 mL）を加えた。反応液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（1.5 g）、ジメチルアミン塩酸塩（0.69 g）、N，N−ジイソプロピルエチルアミンを（1.5 ml）を反応液の温度を10℃以下に保ちながら加え３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（15 mL）、次いで0.5 N塩酸（15 mL）を加えた。有機層を水（15 mL）で洗浄し、さらに5 %炭酸ナトリウム水溶液（15 mL）で洗浄した。有機層を5 %塩化ナトリウム水溶液（15 mL）で洗浄後、有機層を減圧濃縮し、目的物を無色油状物質として3.17 g（95%）得た。得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。【０５３３】
（実施例１２２）
Fmoc-MeAsp(OH)-mor（59）の合成
2020111238.tif 000321
窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OtBu)-mor（61、1.8 g）と２−メチルテトラヒドロフラン（9.2 mL）を加え、次いでHMDS（0.86 mL）を加えた。反応容器を0℃に冷却し、TMSOTf（0.81 mL）を加え、25℃にて1時間攪拌した。反応容器を0℃に冷却し、反応液に5%リン酸二水素カリウム水溶液（9.2 mL)を加えて有機層を分離した。5%炭酸ナトリウム水溶液（9.2 mL）を加えて、水層を分離した。水層にMTBE（9.2 mL）、2N塩酸（5.0 mL）を加えて有機層を分離した。5％リン酸二水素カリウム水溶液（9.2 mL）で有機層を洗浄したのち、10%塩化ナトリウム水溶液（9.2 mL）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物を黄色無定形晶として1.31 g（97%）得た。【０５３４】
（実施例１２３）
Fmoc-MeAsp(OH)-NMe2（60）の合成
2020111238.tif 000322
窒素気流下にて、反応容器にFmoc-MeAsp(OtBu)-NMe2（62、1.6 g）と２−メチルテトラヒドロフラン（7.9 mL）を加え、次いでHMDS（0.80 mL）を加えた。反応容器を0℃に冷却し、TMSOTf（0.75 mL）を加え、25℃にて1時間攪拌した。反応液に5%リン酸二水素カリウム水溶液（7.9 mL)を加えて有機層を分離した。5%炭酸ナトリウム水溶液（7.9 mL）を加えて、水層を分離した。水層にMTBE（7.9 mL）、2N塩酸（5.0 mL）を加えて有機層を分離した。5％リン酸二水素カリウム水溶液（7.9 mL）で有機層を洗浄したのち、10%塩化ナトリウム水溶液（7.9 mL）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物を無色油状物質として1.31 g（95%）得た。【０５３５】
【表１５８】
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【産業上の利用可能性】
【０５３６】
本発明は、シリル化剤を用いた新規な脱保護方法および／または脱樹脂方法によるペプチド化合物の製造方法を提供するものである。本発明により、工業的に利用可能な効率的なペプチド合成の手法を提供することができる。
【国際調査報告】
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