(57)【要約】  バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩の安定性が向上した医薬組成物が提供される。バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物を用いる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物。
【請求項２】
崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、およびデンプンからなる群から選択される１種以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤が０．１〜２０重量部含まれる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、およびアラビアゴムからなる群から選択される１種以上である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種以上である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤が０．１〜３０重量部含まれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
安定化剤を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
安定化剤が有機酸である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有機酸が、フマル酸および／またはリンゴ酸である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
コーティング被膜が、水溶性ポリマー、乳糖、白糖、マンニトール、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、およびトリアセチンからなる群から選択される１種以上のコーティング剤を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される１種以上である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
コーティング被膜が着色剤を更に含む、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
着色剤が、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される１種以上を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤が０．１〜１００重量部含まれる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
光沢化剤を更に含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
光沢化剤がカルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウムである、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、
医薬組成物１００重量部に対して、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤が３〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤が０．１〜１５重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤が５０〜９０重量部含まれる、
医薬組成物。
【請求項１９】
バルドキソロンメチルが非晶質である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
固形製剤である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
固形製剤が錠剤である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、ならびにポリマーをラミネートしたフィルムおよびアルミ箔を含む、ブリスター包装品。
【請求項２３】
ポリマーをラミネートしたフィルムがポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリ塩化トリフルオロエチレンから選択される１種以上のポリマーをラミネートしたフィルムである、請求項２２に記載のブリスター包装品。
【請求項２４】
請求項２２または２３に記載のブリスター包装品が包装体に封入されたものである、医薬包装品。
【請求項２５】
包装体がアルミ袋である、請求項２４に記載の医薬包装品。
【請求項２６】
包装体内に、さらに脱酸素剤および/または乾燥剤が封入された、請求項２４または２５に記載の医薬包装品。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本願特許出願は、２０１８年１１月２７日に出願された日本出願である特願２０１８−２２１６５０号に基づく優先権の主張を伴うものであり、この日本出願の全開示内容は、引用することにより本願発明の開示の一部とされる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、医薬組成物に関し、より詳細には、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
合成テルペノイドとして下記式で表されるバルドキソロンメチル（Ｍｅｔｈｙｌ  ２−ｃｙａｎｏ−３，１２−ｄｉｏｘｏｏｌｅａｎａ−１，９（１１）−ｄｉｅｎ−２８−ｏａｔｅ）（以下、「化合物Ａ」ということもある）が知られており（特許文献１参照）、またそのバルドキソロンメチルは、多形形態を有することが知られている（特許文献２参照）。
【化１】
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【０００４】
バルドキソロンメチルは、体内のストレス防御反応において中心的な役割を果たす転写因子Ｎｒｆ２を活性化する低分子化合物であり、広範な抗酸化ストレスおよび抗炎症作用を有し、前臨床研究およびヒト臨床試験において有効な抗炎症作用および抗腫瘍作用を有することが明らかになっている。特に、バルドキソロンメチルは進行癌の患者で有意な抗癌性活性を示し、また、２型糖尿病による慢性腎疾患の罹患患者における腎臓機能、インシュリン抵抗性、血糖コントロールの測定値、および全身性循環器疾患を改善する能力を有することも知られている（特許文献３参照）。また、臨床試験において、バルドキソロンメチルの投与によりｅＧＦＲ値（腎機能の指標）を顕著に改善することが示されている（非特許文献１、非特許文献２、および非特許文献３参照）。【０００５】
バルドキソロンメチルに対する適切な医薬組成物を設計するための研究は行われているが（特許文献４参照）、バルドキソロンメチルのさらなる安定化が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ１９９９／６５４７８号公報
【特許文献２】ＷＯ２００９／０２３２３２号公報
【特許文献３】ＷＯ２００９／０８９５４５号公報
【特許文献４】ＷＯ２０１０／０９３９４４号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，２０１３，３６９，ｐ２４９２−２５０３
【非特許文献２】ＡＭ  Ｊ  Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１１，３３，ｐ４６９−４７６
【非特許文献３】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，２０１１，ｐ３２７−３３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、バルドキソロンメチルまたはその薬理学的に許容される塩を含有し、医薬品として許容し得る安定な医薬組成物等を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は以下の（１）〜（２６）に関する。
（１）バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物。
（２）崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、およびデンプンからなる群から選択される１種以上である、（１）に記載の医薬組成物。
（３）崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上である、（２）に記載の医薬組成物。
（４）医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤が０．１〜２０重量部含まれる、（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、およびアラビアゴムからなる群から選択される１種以上である、（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種以上である、（５）に記載の医薬組成物。
（７）医薬組成物１００重量部に対して、結合剤が０．１〜３０重量部含まれる、（１）〜（６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）安定化剤を更に含む、（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）安定化剤が有機酸である、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）有機酸が、フマル酸および／またはリンゴ酸である、（９）に記載の医薬組成物。
（１１）コーティング被膜が、水溶性ポリマー、乳糖、白糖、マンニトール、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、およびトリアセチンからなる群から選択される１種以上のコーティング剤を含む、（１）〜（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される１種以上である、（１１）に記載の医薬組成物。
（１３）コーティング被膜が着色剤を更に含む、（１１）または（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）着色剤が、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される１種以上を含む、（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤が０．１〜１００重量部含まれる、（１）〜（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）光沢化剤を更に含む、（１）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）光沢化剤がカルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウムである、（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）（１）〜（１７）のいずれかに記載の医薬組成物であって、
医薬組成物１００重量部に対して、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤が３〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤が０．１〜１５重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤が５０〜９０重量部含まれる、
医薬組成物。
（１９）バルドキソロンメチルが非晶質である、（１）〜（１８）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２０）固形製剤である、（１）〜（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１）固形製剤が錠剤である、（２０）に記載の医薬組成物。
（２２）（１）〜（２１）のいずれかに記載の医薬組成物、ならびにポリマーをラミネートしたフィルムおよびアルミ箔を含む、ブリスター包装品。
（２３）ポリマーをラミネートしたフィルムがポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリ塩化トリフルオロエチレンから選択される１種以上のポリマーをラミネートしたフィルムである、（２２）に記載のブリスター包装品。
（２４）（２２）または（２３）に記載のブリスター包装品が包装体に封入されたものである、医薬包装品。
（２５）包装体がアルミ袋である、（２４）に記載の医薬包装品。
（２６）包装体内に、さらに脱酸素剤および/または乾燥剤が封入された、（２４）または（２５）に記載の医薬包装品。【００１０】
本発明によれば、バルドキソロンメチルまたはその薬理学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物とすることにより、バルドキソロンメチルまたはその薬理学的に許容される塩の安定性を向上させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】保存前（開始時）、１ヶ月後（１ヶ月）、２ヶ月後（２ヶ月）、および３ヶ月後（３ヶ月）の素錠４の経時的な溶出率（％）を比較したグラフである。縦軸が溶出率（％）を表し、横軸が時間（分）を表す。
【図２】保存前（開始時）、１ヶ月後（１ヶ月）、２ヶ月後（２ヶ月）、および３ヶ月後（３ヶ月）の素錠５の経時的な溶出率（％）を比較したグラフである。縦軸が溶出率（％）を表し、横軸が時間（分）を表す。
【図３】保存前（開始時）、１ヶ月後（１ヶ月）、２ヶ月後（２ヶ月）、および３ヶ月後（３ヶ月）の素錠６の経時的な溶出率（％）を比較したグラフである。縦軸が溶出率（％）を表し、横軸が時間（分）を表す。
【図４】保存前（開始時）、１ヶ月後（１ヶ月）、２ヶ月後（２ヶ月）、および３ヶ月後（３ヶ月）の素錠７の経時的な溶出率（％）を比較したグラフである。縦軸が溶出率（％）を表し、横軸が時間（分）を表す。
【発明の具体的説明】
【００１２】
本発明の医薬組成物は、バルドキソロンメチル（以下、「化合物Ａ」ということもある）またはその薬学的に許容される塩と、結合剤と、崩壊剤とを含有する、コーティング被膜を有する医薬組成物である。化合物Ａの化学構造は上記した通りであり、国際公開第１９９９／６５４７８号公報（特許文献１）に開示された方法、またはこれに準じた方法により製造することができる。
【００１３】
本発明において、「薬学的に許容される」とは、一般に安全で、無毒であり、かつ生物学的にも他の点にも望ましくないものではない薬学的組成物を調製するのに有用であることを意味し、かつ人間への医薬用途だけでなく獣医学用途に許容されることを包含する。
【００１４】
本発明において、「薬学的に許容される塩」とは、前記で定義された薬学的に許容されるものであり、かつ所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸；または例えばマレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸等の有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩基付加塩も挙げられる。薬学的に許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、および水酸化カルシウムが挙げられる。薬学的に許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、およびＮ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００１５】
化合物Ａの薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アミン塩等の有機塩基塩等が挙げられる。本発明の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩には、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物、あるいは水和物等のいずれも含まれるものである。
【００１６】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００１７】
化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった誘導体も包含する。
【００１８】
本発明の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩は、化合物Ａの活性代謝物（活性代謝物としては、例えば各種の抱合体等が挙げられる）またはその薬学的に許容される塩をも包含する。
【００１９】
本発明の医薬組成物中の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩の含有量は、特に限定されるものではないが、医薬組成物１００重量部に対して、好ましくは０．１〜２０重量部であり、より好ましくは１〜２０重量部であり、更に好ましくは２〜１５重量部であり、特に好ましくは２〜１０重量部である。
【００２０】
化合物Ａは、結晶性（形態Ａ）、非晶質（形態Ｂ）またはそれらの混合物のいずれを用いてもよいが、本発明の好ましい態様によれば、化合物Ａは主に非晶質（形態Ｂ）であり、化合物Ａ１００重量部に対し、非晶質（形態Ｂ）を５０重量部〜１００重量部含むことが好ましく、８０重量部〜９９．９重量部含むことがより好ましく、９５重量部〜９９重量部含むことが更に好ましい。本発明のより好ましい態様によれば、化合物Ａは、ガラス質マトリックス中の非晶質の固体分散物であり、例えば、化合物Ａとメタクリル酸コポリマーとの混合物の溶液または懸濁液を噴霧乾燥させて得られる生成物である。こうした固体分散物は、好ましくは、化合物Ａとメタクリル酸コポリマーとを４：６の重量割合に混合した混合物、より好ましくは化合物Ａとメタクリル酸コポリマーとの該混合物を噴霧乾燥させて得られる生成物が挙げられる。
【００２１】
非晶質の化合物Ａの固体分散物を得るためには、様々な分取技術を用いて生成することができる。好適な非晶質の化合物Ａの固体分散物の生成方法としては、様々な従来の熱的方法（例えば、ホットメルト押し出し法）、溶媒法、および熱／溶媒法（例えば、粒剤の噴霧乾燥または流動浸漬法）が挙げられる。
固体分散体の調製方法について、「難水溶性薬物の経口製剤化技術最前線」（シーエムシー出版、２０１６年）（参考文献１）によれば、固体分散体中の非晶質薬物の安定性の観点から、固体分散体のガラス転移点は高いほうが望ましい。さらに製造上の観点からは、噴霧乾燥時の排気温度は固体分散体のガラス転移点以下にするのが好ましい（参考文献１の１９５頁参照）と記載されている。また、噴霧乾燥法による固体分散体に用いられる代表的な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタンなどが挙げられ、これらの中から薬物と担体に応じて適切な溶媒を選択する。薬物および担体が高濃度で溶解した方が製造効率を向上できるため、噴霧液の薬物濃度は５０ｍｇ／ｍＬ以上になることが望ましいと記載されている（参考文献１の１９６頁参照）。
【００２２】
本発明の医薬組成物には、典型的には、治療上有効な量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が含まれる。ここで、「治療上有効な」量とは、本発明の医薬組成物を患者に投与した際に所望の薬理効果を得られる量である。一般には、治療上有効な量は、患者の臨床パラメーターを参照することにより、経験的に決定することができる。
【００２３】
本発明の医薬組成物に含有する崩壊剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、クロスポビドンなどのＰＶＰ系の崩壊剤；クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどのセルロース系の崩壊剤；カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、デンプンなどのデンプン系の崩壊剤が挙げられ、好ましくは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、およびデンプンからなる群から選択される１種以上であり、より好ましくはＰＶＰ系の崩壊剤およびセルロース系の崩壊剤からなる群から選択される１種以上であり、更に好ましくは、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される１種以上であり、更に好ましくはクロスカルメロースナトリウムまたは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであり、特に好ましくは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースの低置換度ヒドロキシプロピルエーテルであり、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを乾燥したものは、定量するとき、ヒドロキシプロポキシ基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ：７５．０９）５．０〜１６．０％を含むものである。
【００２４】
本発明の医薬組成物中の崩壊剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物１００重量部に対し、０．１重量部〜２０重量部含むことが好ましく、０．１重量部〜１８重量部含むことがより好ましく、０．１重量部〜１５重量部含むことが更に好ましい。
【００２５】
本発明の医薬組成物に含有する結合剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー、ポリビニルアルコール、メタアクリル酸コポリマー、ポリエチレングリコール、デンプン（より好ましくは、コーンスターチ、ポテトスターチ）、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、およびアラビアゴムからなる群から選択される１種以上であり、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンからなる群から選択される１種以上であり、更に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースであり、特に好ましくはヒプロメロースである。
【００２６】
本発明の医薬組成物中の結合剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物１００重量部に対して、０．１重量部〜３０重量部含むことが好ましく、０．５重量部〜２５重量部含むことがより好ましく、３重量部〜２０重量部含むことが更に好ましい。
【００２７】
本発明の医薬組成物は、化合物Ａ、崩壊剤、および結合剤以外にも医薬として使用される他の添加物を含んでいてもよく、例えば、医薬製剤に使用される安定化剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、流動化剤、および光沢化剤からなる群から選択される１種以上の添加物を含んでいてもよい。本明細書における安定化剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、流動化剤、および光沢化剤は、それぞれ記載した用途（機能）に限られるものではなく、他の用途（機能）にも使用できるものである（例えば、結合剤を賦形剤として使用すること、賦形剤を結合剤として使用すること等）。
【００２８】
本発明の医薬組成物に含有する安定化剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、有機酸、炭酸カルシウム等が挙げられ、好ましくは有機酸である。本発明の医薬組成物に含有する有機酸としては、例えば、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、クエン酸水和物、無水クエン酸、コハク酸、アジピン酸、酒石酸、マレイン酸等が挙げられ、好ましくはフマル酸および／またはリンゴ酸であり、より好ましくはフマル酸である。本発明の医薬組成物にフマル酸および／またはリンゴ酸を含有させることにより、類縁物質総量が少なく、更に安定性の高い良好な製剤とすることができる。
【００２９】
本発明の医薬組成物中の安定化剤（好ましくは、有機酸）の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されるものではないが、医薬組成物１００重量部に対し、安定化剤を０．０１重量部〜３０重量部含むことが好ましく、０．０５重量部〜１０重量部含むことがより好ましく、０．１重量部〜５重量部含むことが更に好ましい。
【００３０】
本発明の医薬組成物に含有する賦形剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース（ケイ酸化結晶セルロース）、無機塩等が挙げられ、好ましくは乳糖、白糖、マルトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、グルコース、結晶セルロース、ケイ酸処理結晶セルロース、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カルシウムであり、これら賦形剤を２種以上組み合わせて使用してもよく、より好ましくは乳糖（好ましくは、乳糖水和物）、マンニトール、ケイ酸処理結晶セルロースであり、これら賦形剤を２種以上組み合わせて使用してもよい。
【００３１】
本発明の医薬組成物中の賦形剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されるものではないが、医薬組成物１００重量部に対し、賦形剤を０．１重量部〜９９．９重量部含むことが好ましく、１重量部〜９５重量部含むことがより好ましく、１０重量部〜９０重量部含むことが更に好ましい。
【００３２】
本発明の医薬組成物に含有する滑沢剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、モノステアリン酸グリセリン、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル類（例えばショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル等）であることが好ましく、これら２種以上の滑沢剤を組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
本発明の医薬組成物中の滑沢剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物１００重量部に対し、０．０５重量部〜１０重量部含むことが好ましく、０．１重量部〜５重量部含むことがより好ましく、０．５重量部〜３重量部含むことが更に好ましい。
【００３４】
本発明の医薬組成物に含有する着色剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、カーボンブラック、薬用炭、食用色素、カンゾウエキス、緑茶末、リボフラビン、酪酸リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、およびミリスチン酸オクチルドデシルからなる群から選択される１種以上を含むことが好ましく、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される１種以上を含むことがより好ましい。
【００３５】
本発明の医薬組成物中の着色剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物１００重量部に対し、例えば、０．０１重量部〜５重量部含むことが出来る。
【００３６】
本発明の医薬組成物に含有する流動化剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク等が挙げられ、これら２種以上の流動化剤を組み合わせて使用してもよい。
【００３７】
本発明の医薬組成物中の流動化剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物１００重量部に対し、例えば、０．０１重量部〜５重量部含むことが出来る。
【００３８】
本発明の医薬組成物に含有する光沢化剤は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、カルナウバロウ、シェラック、ミツロウ、硬化油、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられ、これら２種以上の光沢化剤を組み合わせて使用してもよく、好ましくはカルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウムである。
【００３９】
本発明の医薬組成物に含有する光沢化剤の含有量は、医薬として使用可能な量であれば特に限定されないが、医薬組成物１００重量部に対し、０．０００１重量部〜１００重量部含むことが好ましく、０．００１重量部〜１０重量部含むことがより好ましく、０．０１重量部〜１重量部含むことが更に好ましい。
【００４０】
本発明の医薬組成物はコーティング被膜を有するものである。このコーティング被膜は、例えば、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する素製剤（例えば、素錠）を、コーティング処理することにより付与することができる。当該コーティング処理は、例えば、化合物Ａを含有する素製剤（例えば、素錠）に、コーティング剤を含有するコーティング液をスプレーコーティング法等によって噴霧することにより行うことができる。当該コーティング剤はコーティング液中に溶解、懸濁、分散等して使用するが、このコーティング液を構成する溶媒としては、例えば、水、メタノールやエタノール等のアルコール類等が挙げられるが、水であることがより好ましい。
【００４１】
本発明の医薬組成物のコーティング被膜は、特に限定されないが、好ましくは、水溶性ポリマー、乳糖、白糖、マンニトール、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、およびトリアセチンからなる群から選択される１種以上のコーティング剤を含むものであり、より好ましくはトリアセチンを含むものである。
【００４２】
水溶性ポリマーは、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルアルコールアクリル酸メタクリル酸メチル共重合体からなる群から選択される１種以上である。
【００４３】
本発明の医薬組成物のコーティング被膜は、更に着色剤を含有していることが好ましく、当該着色剤は、黄色三二酸化鉄、酸化鉄、および酸化チタンからなる群から選択される１種以上を含むものであることがより好ましい。
【００４４】
コーティング被膜中のコーティング剤は、特に限定されないが、コーティング被膜１００重量部に対して、０．１重量部〜１００重量部含むことが好ましく、１重量部〜９５重量部含むことがより好ましく、５０重量部〜９０重量部含むことが更に好ましい。
【００４５】
当該コーティング処理に用いるコーティング液の使用量としては、医薬組成物に光安定性等を付与することができる量であれば特に限定されないが、素製剤１００重量部に対して、コーティング被膜（剤皮）が乾燥状態で０．０１重量部〜５０重量部であることが好ましく、０．０５重量部〜３０重量部であることがより好ましく、０．１重量部〜２０重量部であることが更に好ましい。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、光沢化剤を更に含むことが好ましく、光沢化剤としてカルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウムを含むことがより好ましい。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、好ましくは経口用製剤であり、矯味剤等を更に添加することができる。
【００４８】
本発明の医薬組成物の形状は、特に限定されないが、固形製剤であることが好ましく、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤またはドライシロップの形状を有することがより好ましく、錠剤であることが更に好ましい。本発明の医薬組成物の形状を錠剤とすることにより、服用しやすい、物理的に十分な強度を有し、カプセル剤に比べて潰れにくいとの利点を有する。
【００４９】
本発明の医薬組成物が錠剤である場合の製造方法としては、有効成分としてバルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩と、崩壊剤と、結合剤とを含有する混合物を造粒、打錠し、フィルムコーティング工程を経て製造される。
【００５０】
本発明の医薬組成物の製造方法は、特に限定されるものではないが、例えば、圧縮成形等の製剤学の技術分野において一般的に用いられる方法により製造することができ、例えば、直接圧縮法や乾式顆粒圧縮法（ローラー圧縮成形法、スラグ打錠法など）等により製造することができる。いずれの場合も、例えば、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、および崩壊剤や結合剤などの添加物を混合し、必要に応じて造粒および整粒する方法であることが好ましい。次いで、例えば、錠剤を調製する際には、得られた乾燥造粒物を、圧縮打錠機を用いて錠剤を形成させることが挙げられる。打錠圧は、例えば３００〜３０００ｋｇ／ｃｍ２の範囲から適当に選択できる。錠剤サイズは、特に限定されるものではないが、１錠あたりの重量が２０〜３０００ｍｇ、錠剤の直径が５〜１５ｍｍであるものが好ましい。素錠にコーティング処理を施す場合には、得られた素錠を、コーティング剤を溶解／分散させた溶液／分散液でコーティングし、剤皮を形成させることができる。当該コーティング剤を溶解／分散させる溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、これらの混合溶媒等が挙げられるが、これらの中でも水が好ましい。コーティングは、例えば、従来型のパン型コーティング機、通気式コーティング機、流動層型コーティング装置、転動流動型コーティング装置等を用いて行われる。
【００５１】
本発明の医薬組成物の好ましい態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が０．１〜３０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜２０重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が０．１〜１００重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００５２】
本発明の医薬組成物の好ましい別の態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が０．１〜３０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、光沢化剤（好ましくは、カルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウム）が０．０００１〜１０重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が０．１〜１００重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００５３】
本発明の医薬組成物の好ましい別の態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が０．１〜３０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、安定化剤（好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸）が０．０１〜３０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、光沢化剤（好ましくは、カルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウム）が０．００１〜１０重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が０．１〜１００重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００５４】
本発明の医薬組成物のより好ましい態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が０．５〜２５重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜１８重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が１〜９５重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００５５】
本発明の医薬組成物のより好ましい別の態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が０．５〜２５重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜１８重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、光沢化剤（好ましくは、カルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウム）が０．００１〜１０重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が１〜９５重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００５６】
本発明の医薬組成物のより好ましい別の態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が０．５〜２５重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜１８重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、安定化剤（好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸）が０．０５〜１０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、光沢化剤（好ましくは、カルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウム）が０．００１〜１０重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が１〜９５重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００５７】
本発明の医薬組成物の更に好ましい態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が３〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜１５重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が５０〜９０重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００５８】
本発明の医薬組成物の更に好ましい別の態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が３〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜１５重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、光沢化剤（好ましくは、カルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウム）が０．０１〜１重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が５０〜９０重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００５９】
本発明の医薬組成物の更に好ましい別の態様としては、
医薬組成物１００重量部に対して、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩が０．１〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、結合剤（好ましくは、ヒプロメロース）が３〜２０重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、崩壊剤（好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）が０．１〜１５重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、安定化剤（好ましくは有機酸、より好ましくはフマル酸）が０．１〜５重量部含まれ、
医薬組成物１００重量部に対して、光沢化剤（好ましくは、カルナウバロウおよび／またはステアリン酸マグネシウム）が０．０１〜１重量部含まれ、
コーティング被膜１００重量部に対して、コーティング剤（好ましくは、コーティング被膜にはヒプロメロース、乳糖、およびトリアセチンからなる群から選択される一種以上のコーティング剤が含まれる）が５０〜９０重量部含まれる医薬組成物（好ましくは、錠剤）である。
【００６０】
本発明の別の態様によれば、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩に、崩壊剤および結合剤を加え、コーティング被膜処理を行うことを特徴とする、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩の安定性向上方法が提供される。また、本発明の別の好ましい態様によれば、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩に、崩壊剤および結合剤を加え、コーティング被膜処理を行うことを特徴とする、バルドキソロンメチルまたはその薬学的に許容される塩の類縁物質総量の低減方法が提供される。このような方法において、上記の本発明の医薬組成物と同様に、化合物Ａ、崩壊剤、および結合剤以外にも医薬として使用される他の添加物を加えてもよく、例えば、医薬製剤に使用される安定化剤、賦形剤、滑沢剤、着色剤、流動化剤、および光沢化剤からなる群から選択される１種以上の添加物を加えてもよい。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、ボトル包装、ブリスター包装、アルミ袋等の気密容器に収納されて提供することができる。気密容器の素材としては、外部からの水分の侵入を抑制し得るものであれば特に限定されず、医薬品の分野で水分に弱い内容物の防湿等を目的として用いられる素材を用いることができるが、その中でもブリスター包装品が特に好ましい。
【００６２】
本発明のブリスター包装品は、上記化合物Ａ等を含む医薬組成物、ならびにポリマーをラミネートしたフィルムおよびアルミ箔を含むものである。当該ポリマーをラミネートしたフィルムは、ブリスター包装品に一般的に用いられているものであれば特に限定されないが、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリ塩化トリフルオロエチレン（アクラー（商標））等のポリマーをラミネートしたフィルム等が好ましく、ポリプロピレンまたは硬質塩化ビニルがより好ましい。当該アルミ箔としては、ブリスター包装品に用いられているものであれば特に限定されず、一般的な汎用アルミ箔でもよいが、接着剤中のメラミン樹脂量を低減したアルミ箔であることが好ましい。本発明のブリスター包装品の製造方法は、特に限定されるものではないが、一般的に用いられるブリスター包装機を用いて当該ポリマーをラミネートしたフィルムにポケットを成形して、錠剤を投入し、アルミ箔を、熱等によりシールすることで得られる。
【００６３】
本発明の医薬包装品は、前記ブリスター包装品を包装体に封入したものである。当該包装体としては、医薬包装品に一般的に用いられているものであれば特に限定されないが、アルミ袋等が好ましい。当該医薬包装品には、一般的な医薬包装品に封入される物を同時に封入してもよく、脱酸素剤および／または乾燥剤を前記ブリスター包装品と同時に封入することが好ましい。本発明の医薬包装品は、前記のように製造されたブリスター包装品等を、アルミ袋等の包装体に封入し、ヒートシール機等を用いてシールすることにより製造することができる。
【実施例】
【００６４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。【００６５】
フィルムコーティング錠の製造例
処方例１：
化合物Ａ（バルドキソロンメチル）を４０重量％含む固体分散体（噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した）４８０．８ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）１９７６．９ｇ、乳糖水和物（日局）１７１５．４ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）２５０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）５００．０ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）３８．５ｇを混合機（ＴＢＭ−２５、株式会社徳寿工作所製）で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム１９．２ｇを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター（ＣＣＳ−２２０、株式会社パウレック製）で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し０．３８重量％となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５、畑鉄工株式会社製）を用いて製錠（重量：１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することにより素錠（処方例１）（表１参照）を得た。【００６６】
被膜剤混合品を水に分散し、固形分濃度１０重量％のコーティング液を調製した（被膜剤混合品の組成は下記表２に示した）。素錠に錠剤コーティング機（ＰＲＣ−７、株式会社パウレック製）を用いて、素錠１００重量部に対し剤皮が乾燥状態で５重量部になるようにコーティング液を噴霧してコーティングを行った。素錠に対し０．０３重量％となる量のカルナウバロウを散布し艶出しを行うことで目的の錠剤を得た。【００６７】
得られた素錠および錠剤の組成を以下の表１および２に示す。
【表１】
2020111089.tif 000004
【００６８】
【表２】
2020111089.tif 000005
【００６９】
処方例２
化合物Ａ（バルドキソロンメチル）を４０重量％含む固体分散体（噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した）５００．０ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）２０６８．０ｇ、乳糖水和物（日局）１７９６．０ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）２３６．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）５２０．０ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）４０．０ｇを混合機（ＴＢＭ−２５、株式会社徳寿工作所製）で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム２０．０ｇを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター（ＣＣＳ−２２０、株式会社パウレック製）で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し０．３８重量％となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５、畑鉄工株式会社製）を用いて製錠（重量：１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することにより化合物Ａを５ｍｇ含む素錠（処方例２）（表３参照）を得た。【００７０】
被膜剤混合品を水に分散し、固形分濃度１０重量％のコーティング液を調製した（被膜剤混合品の組成は下記表４に示した）。素錠に錠剤コーティング機（ＰＲＣ−７、株式会社パウレック製）を用いて、素錠１００重量部に対し剤皮が乾燥状態で５重量部になるようにコーティング液を噴霧してコーティングを行った。素錠に対し０．０３重量％となる量のカルナウバロウを散布し艶出しを行うことで目的の錠剤を得た。【００７１】
処方例３
５ｍｇ錠処方例２と同様に混合品を調製し、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５、畑鉄工株式会社製）を用いて製錠（重量：２６０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（９ｍｍ径））することにより化合物Ａを１０ｍｇ含む素錠（処方例３）（表３参照）を得た。【００７２】
被膜剤混合品を水に分散し、固形分濃度１５重量％のコーティング液を調製した（被膜剤混合品の組成は下記表４に示した）。素錠２００ｇについて錠剤コーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック製）を用いて、素錠１００重量部に対し剤皮が乾燥状態で４重量部になるようにコーティング液を噴霧してコーティングを行った。素錠に対し０．０３重量％となる量のカルナウバロウを散布し艶出しを行うことで目的の錠剤を得た。【００７３】
処方例４
５ｍｇ錠処方例２と同様に混合品を調製し、ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５、畑鉄工株式会社製）を用いて製錠（重量：３９０ｍｇ、錠剤の形状：オーバル形状（長径１３．５ｍｍ、短径７ｍｍ））することにより化合物Ａを１５ｍｇ含む素錠（処方例４）（表３参照）を得た。【００７４】
被膜剤混合品を水に分散し、固形分濃度１５重量％のコーティング液を調製した（被膜剤混合品の組成は下記表４に示した）。錠剤コーティング機（ＰＲＣ−７、株式会社パウレック製）を用いて、素錠１００重量部に対し剤皮が乾燥状態で３．５重量部になるようにコーティング液を噴霧してコーティングを行った。素錠に対し０．０３重量％となる量のカルナウバロウを散布し艶出しを行うことで目的の錠剤を得た。【００７５】
得られた素錠および錠剤の組成を以下の表３および４に示す。
【表３】
2020111089.tif 000006
【００７６】
【表４】
2020111089.tif 000007
なお、上記表４中、光沢剤としてカルナウバロウの代わりにステアリン酸マグネシウムを用いて艶出しを行うことでも目的の錠剤を得ることができる。【００７７】
素錠１〜３の共通混合品の混合
化合物Ａを４０重量％含む固体分散体３３６．５ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）８０７．７ｇ、軽質無水ケイ酸１３．５ｇをポリ袋内で２００回混合し、化合物Ａを含む混合品（Ｉ）を得た。別にケイ酸処理結晶セルロース６３１．９ｇおよび軽質無水ケイ酸１１．９ｇをポリ袋内で２００回混合し混合品（ＩＩ）を得た。【００７８】
例１：素錠１の調製方法
上記混合品（Ｉ）２１５．０ｇ、乳糖水和物２１０．５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ、日本曹達株式会社製）１９．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣバイオポリマー製）３２．５ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム（パーテックＬＵＢ、メルク）２．５ｇを入れ、更に５０回混合した。得られた混合物を乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で整粒した。得られた整粒品４４３．１ｇ、上記混合品（ＩＩ）１２４．６ｇおよびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣバイオポリマー製）３０．０ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム２．３ｇを加え５０回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することで素錠１を得た。【００７９】
例２：素錠２の調製方法
上記混合品（Ｉ）１４８．９ｇ、乳糖水和物１４５．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ、日本曹達株式会社製）１３．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）２２．５ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム（パーテックＬＵＢ、メルク）１．７ｇを入れ、更に５０回混合した。得られた混合物を乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック）で整粒した。得られた整粒品２９５．４ｇ、上記混合品（ＩＩ）８３．１ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）２０．０ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え５０回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することで素錠２を得た。【００８０】
例３：素錠３の調製方法
上記混合品（Ｉ）１４８．９ｇ、乳糖水和物１４５．７ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ、日本曹達株式会社製）１３．５ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＦＥファーマ）２２．５ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム（パーテックＬＵＢ、メルク）１．７ｇを入れ、更に５０回混合した。得られた混合物を乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で整粒した。得られた整粒品２９５．４ｇ、上記混合品（ＩＩ）８３．１ｇおよびデンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＦＥファーマ）２０．０ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加え５０回混合し、打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所製）を用いて製錠（重量１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することで素錠３を得た。【００８１】
試験例１：例１、例２、および例３で得られた素錠１〜３における安定性の比較試験
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。液体クロマトグラフィー用のカラムとして、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８、粒子径１．８μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）またはその同等品を使用し、カラム温度を４０℃に維持した。移動相Ａとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム・クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）とし、移動相Ｂとして、アセトニトリルとした。試料溶液は、バルドキソロンメチルの濃度が１００μｇ／ｍＬとなるように、６５重量％のアセトニトリルで希釈したものを用いた。流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、紫外吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量（％）を求めた。【００８２】
安定性試験は以下の条件で行った。
保存条件：３０℃、７５％ＲＨ、１ヵ月
保存形態：蓋を開放した褐色ビンに素錠１〜３を入れた【００８３】
【表５】
2020111089.tif 000008
【００８４】
上記表５の結果から、いずれの崩壊剤を加えた場合であっても、類縁物質総量が少なく、安定性の点で優れた製剤であることが分かった（また、データは示さないが、開始時からの類縁物質総量の増加量はいずれの崩壊剤を加えた場合も少なかった）。これらの３つの素錠を比較すると、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有した素錠が類縁物質総量（および増加量）が少なく、総合的に最も安定性が優れた製剤であることが分かった。【００８５】
例４：素錠４の調製方法
化合物Ａ４４．２ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース１１０．４ｇ、軽質無水ケイ酸１．８ｇ、乳糖水和物１７６．９ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）４．６ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム（パーテックＬＵＢ、メルク）１．８ｇを加えて更に５０回混合した。得られた混合物を乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で整粒した。整粒品２９５．４ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース８１．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．５ｇ、およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣバイオポリマー製）２０ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて５０回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することで素錠４を得た。【００８６】
例５：素錠５の調製方法
化合物Ａ４４．２ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース９０．９ｇ、軽質無水ケイ酸１．８ｇ、乳糖水和物１５９．６ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）４１．４ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム（パーテックＬＵＢ、メルク）１．８ｇを加えて更に５０回混合した。得られた混合物を乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で整粒した。整粒品２９５．４ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース８１．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣバイオポリマー製）２０．０ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて５０回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することで素錠５を得た。【００８７】
例６：素錠６の調製方法
化合物Ａ４４．２ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース９８．０ｇ、軽質無水ケイ酸１．８ｇ、乳糖水和物１６６．３ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）４．６ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム（パーテックＬＵＢ、メルク）１．８ｇを加えて更に５０回混合した。得られた混合物を乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で整粒した。整粒品２７５．４ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース８１．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）４０．０ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて５０回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することで素錠６を得た。【００８８】
例７：素錠７の調製方法
化合物Ａ４４．２ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース７８．２ｇ、軽質無水ケイ酸１．８ｇ、乳糖水和物１４９．３ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）４１．４ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム（パーテックＬＵＢ、メルク）１．８ｇを加えて更に５０回混合した。得られた混合物を乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック）で整粒した。整粒品２７５．４ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース８１．５ｇ、軽質無水ケイ酸１．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）４０．０ｇをポリ袋内で２００回混合し、更にステアリン酸マグネシウム１．５ｇを加えて５０回混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することで素錠７を得た。【００８９】
上記素錠４〜７中の崩壊剤および結合剤の組成は以下の通りである。
【表６】
2020111089.tif 000009
【００９０】
試験例２：例４、例５、例６、および例７で得られた素錠４〜７の溶出性の比較試験
得られた素錠４〜７を褐色ガラス瓶に入れ、栓をしない状態で温度３０℃、相対湿度７５％環境下で、保存前（開始時）、１か月間、２か月間、および３ヵ月間保存した。【００９１】
日本薬局方溶出試験第２法（パドル法、５０ｒｐｍ）に従って溶出試験を実施した。試験液はラウリル硫酸ナトリウム０．１５重量％を含む日本薬局方溶出試験第２液９００ｍＬを用い、試験開始５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、および１３５分における化合物Ａの溶出率を液体クロマトグラフィーにより評価した。カラムとして、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８、粒子径１．８μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）またはその同等品を使用し、４０℃に維持した。移動相Ａとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム・クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を、移動相Ｂとして、アセトニトリルを用いた。流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、紫外吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）で測定を行った。【００９２】
保存前（開始時）、１ヶ月後（１ヶ月）、２ヶ月後（２ヶ月）、および３ヶ月後（３ヶ月）の素錠４〜７の経時的な溶出率（％）の結果を、図１〜４に表した。素錠の保存期間によって溶出率にばらつきが少ないことが優れた製剤であるところ、化合物Ａに対しては、結合剤存在下で、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）のいずれを用いた場合であっても、溶出率のばらつきが少なく、いずれの素錠（素錠４〜７）であっても良好な溶出率が得られることが分かった。【００９３】
また、この二つの崩壊剤を比較すれば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の方が、クロスカルメロースナトリウムに比べてばらつきが少なく、化合物Ａに対しては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）の方がより好ましい崩壊剤であることが分かった。【００９４】
例８：錠剤１の調製方法
化合物Ａを４０重量％含む固体分散体１４４．２ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）３４６．２ｇ、乳糖水和物（日局）５６４．２ｇおよび軽質無水ケイ酸５．８ｇを混合し、化合物Ａを含有する混合品を得た。この混合品４９４．８ｇを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ、日本曹達株式会社製）１９．４ｇとポリ袋内で２００回転混合し、更にステアリン酸マグネシウム２．７ｇをポリ袋内で５０回転混合した。この混合物をローラーコンパクター（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で整粒した。得られた整粒品４８０ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース１３２．５ｇ、軽質無水ケイ酸２．５ｇおよびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣバイオポリマー製）をポリ袋内で混合した。更にステアリン酸マグネシウム２．５ｇを添加し、ポリ袋内で５０回転混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量：１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することにより素錠を得た。【００９５】
被膜剤混合品をそれぞれ水に分散しコーティング液を調製した（被膜剤混合品の組成およびコーティング液の固形分濃度は下記表７に示した）。素錠２００ｇに錠剤コーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック製）を用いて、素錠１００重量部に対し剤皮が乾燥状態で５重量部になるように各コーティング液を噴霧してコーティングを行うことにより目的の錠剤１を得た。【００９６】
例９：錠剤２の調製方法
化合物Ａを４０重量％含む固体分散体１４４．２ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）３４６．２ｇ、乳糖水和物（日局）５６４．２ｇおよび軽質無水ケイ酸５．８ｇを混合し、化合物Ａを含有する混合品を得た。この混合品４９４．８ｇを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ−ＳＦＰ、日本曹達株式会社製）１９．４ｇとポリ袋内で２００回転混合し、更にステアリン酸マグネシウム２．７ｇをポリ袋内で５０回転混合した。この混合物をローラーコンパクター（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業株式会社製）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、株式会社パウレック製）で整粒した。得られた整粒品４８０ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース１３２．５ｇ、軽質無水ケイ酸２．５ｇおよびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣバイオポリマー製）をポリ袋内で混合した。更にステアリン酸マグネシウム２．５ｇを添加し、ポリ袋内で５０回転混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量：１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することにより素錠を得た。【００９７】
被膜剤混合品をそれぞれ水に分散しコーティング液を調製した（被膜剤混合品の組成およびコーティング液の固形分濃度は下記表７に示した）。素錠２００ｇに錠剤コーティング機（ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック製）を用いて、素錠１００重量部に対し剤皮が乾燥状態で５重量部になるように各コーティング液を噴霧してコーティングを行うことにより目的の錠剤２を得た。【００９８】
【表７】
2020111089.tif 000010
【００９９】
試験例３：例８および例９で得られたフィルムコーティング錠の安定性の比較
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。カラムとして、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８、粒子径１．８μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）またはその同等品を使用し、４０℃に維持した。移動相Ａとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素ナトリウム・クエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）を、移動相Ｂとして、アセトニトリルを用いた。試料溶液は、化合物の濃度が１００μｇ／ｍＬとなるように、６５重量％アセトニトリルで希釈したものを用いた。流速０．６ｍＬ／ｍｉｎ、紫外吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量（％）を求めた。【０１００】
安定性試験は以下の条件で行った。
保存条件：３０℃、７５％ＲＨ、１ヵ月
保存形態：蓋を開放した褐色ビンに錠剤１および２を入れた【０１０１】
【表８】
2020111089.tif 000011
【０１０２】
上記表８の結果から、いずれのフィルムコーティング処方を用いた場合であっても、化合物Ａと、崩壊剤と、結合剤とを含有する、コーティング被膜を有する錠剤であれば、類縁物質総量が少なく、安定性の高い良好な製剤であることが分かった。【０１０３】
特に、トリアセチンをフィルムコーティング処方に含有させることにより類縁物質総量が少なくなり、安定性の高い良好な製剤を得ることができることが分かった。【０１０４】
例１０：処方例２および素錠８の調製方法
化合物Ａを４０重量％含む固体分散体１９．２ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース７９．５ｇ（プロソルブ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）、乳糖水和物６９．１ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）９．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業）２０ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業）１．５ｇをポリ袋内で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム０．８ｇ（Ｐｅｒｔｅｃｋ  ＬＵＢ  ＭＳＴ、メルク）を加えてさらに混合し、上記と同じ処方例２の混合品を得た。【０１０５】
化合物Ａを４０重量％含む固体分散体１９．２ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース７８．５ｇ（プロソルブ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）、乳糖水和物６８．２ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業）９．１ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業）２０．０ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業）１．５ｇ、有機酸（安定化剤）２．０ｇをポリ袋内で混合し、さらにステアリン酸マグネシウム０．８ｇ（Ｐｅｒｔｅｃｋ  ＬＵＢ  ＭＳＴ、メルク）を加えてさらに混合し有機酸１重量％を含む混合品を得た。【０１０６】
得られた混合物を乾式造粒機（ＴＦ−Ｌａｂｏ、フロイント産業）で乾式造粒した。得られた乾式造粒品を整粒機（コーミル、パウレック）で整粒した。得られた整粒品に０．３８重量％となる量のステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｒｔｅｃｋ  ＬＵＢ  ＭＳＴ、メルク）を加えてポリ袋内で５０回混合して打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、菊水製作所）を用いて製錠（重量１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することで素錠８（有機酸を含む）を得た。素錠８の組成を以下の表９に示す。また、参考のため、処方例２の組成についても再掲する。【０１０７】
【表９】
2020111089.tif 000012
【０１０８】
試験例４：例１０で得られた処方例２（素錠）および素錠８における、有機酸の添加の有無による安定性の比較試験
バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、以下の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。具体的には、カラムとして、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８、粒子径１．８μｍ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）またはその同等品を使用し、４０℃に維持した。移動相Ａとして、１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ２．５）を、移動相Ｂとして、アセトニトリルを用いた。試料溶液は、化合物の濃度が４００μｇ／ｍＬとなるように、移動層Ａ：アセトニトリル混液（４：６）で希釈したものを用いた。流速０．３ｍＬ／ｍｉｎ、紫外吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）で類縁物質測定を行い、バルドキソロンメチルの表示量に対する各々の類縁物質総量（％）を求めた。【０１０９】
安定性試験は以下の条件で行った。
保存条件：４０℃、７５％ＲＨ、１ヵ月または２ヶ月
保存形態：蓋を開放した褐色ビンに処方例２（素錠）および素錠８（５種）を入れた【０１１０】
【表１０】
2020111089.tif 000013
【０１１１】
上記表１０の結果から、いずれかの有機酸を加えた場合（素錠８）には、類縁物質総量の増加量は、有機酸を添加していない場合（処方例２）と比較して少ないことが分かった。また、これらの有機酸の中でもフマル酸およびリンゴ酸を加えた処方が特に類縁物質総量およびその増加量（１ヶ月および２ヶ月）のいずれも少ないことが分かった。【０１１２】
アルミ袋包装品１〜３の製造
処方例２と同様の手順により素錠を作製した。具体的には以下の通りである。
化合物Ａ（バルドキソロンメチル）を４０重量％含む固体分散体（噴霧乾燥法により製造、以下の「固体分散体」も同様に製造した）５００．０ｇ、ケイ酸処理結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ）２０６８．０ｇ、乳糖水和物（日局）１７９６．０ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業株式会社製）２３６．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社製）５２０．０ｇ、軽質無水ケイ酸（アドソリダー１０１、フロイント産業株式会社製）４０．０ｇを混合機（ＴＢＭ−２５、株式会社徳寿工作所製）で混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウム２０．０ｇを加え更に混合した。この混合物をローラーコンパクター（ＣＣＳ−２２０、株式会社パウレック製）で乾式造粒および整粒した。得られた整粒品に対し０．３８重量％となる量のステアリン酸マグネシウムを加え混合し打錠用混合品を得た。ロータリー打錠機（ＨＴ−ＡＰ１５、畑鉄工株式会社製）を用いて製錠（重量：１３０ｍｇ、錠剤の形状：円形状（７ｍｍ径））することにより化合物Ａを５ｍｇ含む素錠Ｘを得た。得られた素錠Ｘに対し処方例２と同様にフィルムコーティングおよびカルナウバロウを散布し艶出しを施して目的とする錠剤Ｘを得た。【０１１３】
得られた素錠Ｘおよび錠剤Ｘの組成を以下の表１１および１２に示す。
【表１１】
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【０１１４】
【表１２】
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【０１１５】
上記の表１１および１２の処方に基づき作製した錠剤Ｘをアクラー（商標）フィルム（スミライト（商標）ＦＣＬ−１１２２、住友ベークライト株式会社製）（以下、「アクラー」ともいう）または硬質塩化ビニルフィルム（スミライト（商標）ＶＳＳ、住友ベークライト株式会社製）（以下、「硬質塩化ビニル」ともいう）またはポリプロピレンフィルム（ＴＡＳ２２３０Ｖ、大成化工株式会社製）（以下、「ポリプロピレン」ともいう）およびアルミ箔（東海東洋アルミ販売株式会社製またはＵＡＣＪ製箔社製）を用いて、ＰＴＰ包装機（ＰＦＤ−１００型、マルホ発條工業株式会社製）によりブリスター包装品１〜３を得た。得られたブリスター包装品３シートおよび乾燥剤（ＭＳ−セラム−Ｗ３Ｇ、東海化学工業所）をアルミ袋に入れてヒートシール機（Ｖ−３０１−１０Ｗ、富士インパルス株式会社製）でシールし、目的とするアルミ袋包装品１〜３を得た。【０１１６】
アルミ袋包装品４〜６の製造
化合物Ａ（バルドキソロンメチル）と共に有機酸を１２．０ｇ（素錠中に有機酸（フマル酸）が０．２重量％含まれる）加え、ケイ酸処理結晶セルロースを２０６０．０ｇに、また乳糖水和物を１７９２．０ｇに減じた以外は、アルミ袋包装品１〜３と同じ手順で、素錠Ｙ、錠剤Ｙ、ブリスター包装品４〜６、およびアルミ袋包装品４〜６を得た。【０１１７】
試験例５：アルミ袋包装品１〜６の安定性の比較試験
アルミ袋包装品１〜６（以下、「包装品１〜６」ともいう）について、上記の試験例４と同様の保存条件（４０℃、７５％ＲＨ、１ヵ月、開放）で類縁物質総量(%)（「開始時」および「４０℃、７５％ＲＨ、１ヵ月、開放」）を測定した。結果を以下の表１３に示した。バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、試験例４と同様の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。【０１１８】
【表１３】
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【０１１９】
上記表１０、１３および下記表１４の結果から、アルミ袋包装品とすることにより、類縁物質総量（％）の増加が抑制され、安定性が高まることが分かった。また、上記表１３の結果から、アルミ袋包装品において、有機酸（フマル酸）を素錠全体重量に対して０．２重量％加えることにより、類縁物質総量（％）の増加が抑制され、安定性が高まる傾向があることが分かった。さらに、アルミ袋包装品では、アクラー（商標）フィルム（ポリ塩化トリフルオロエチレン）に比べ、硬質塩化ビニルフィルムまたはポリプロピレンフィルムを用いた方が類縁物質総量（％）の増加が抑制され、安定性が高まることが分かった。【０１２０】
試験例６：アルミ袋包装品の安定性の検討
上記のアルミ袋包装品１〜３の製造過程で得られた錠剤Ｘおよびブリスター包装品１（アクラーを使用）（アルミ袋に入れていない）について、上記の試験例４および５と同様の保存条件（４０℃、７５％ＲＨ、１ヵ月、開放）および保存状態（錠剤Ｘは蓋を外した褐色ガラス瓶に入れる）で類縁物質総量(%)（「開始時」および「４０℃、７５％ＲＨ、１ヵ月、開放」）を測定した。結果を以下の表１４に示した。バルドキソロンメチルの類縁物質測定は、試験例４と同様の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い測定した。【０１２１】
【表１４】
2020111089.tif 000017
【０１２２】
上記表１３および１４の結果から、錠剤Ｘ（フィルムコーティング処方）に比べて、錠剤Ｘのブリスター包装品１およびアルミ袋包装品１の方が、類縁物質総量およびその増加量がいずれも少ないことが分かった。また、ブリスター包装品１に比べて、錠剤Ｘのアルミ袋包装品１の方が、若干類縁物質総量およびその増加量が少ないことが分かった。従って、本発明のフィルムコーティング処方をブリスター包装品とすることにより安定性を向上できることが分かり、また、本発明のフィルムコーティング処方をアルミ袋包装品とすることにより更に安定性を向上できることが分かった。【０１２３】
試験例７：フィルムコーティング処方での安定性の比較試験
上記試験例５の比較試験に用いられた錠剤Ｘと、錠剤Ｙにおいて素錠中に０．２重量％ではなく１重量％のフマル酸が含まれるように作製した錠剤Ｙ−１と、錠剤Ｙ中に含まれるフマル酸に代えて素錠中に１重量％のリンゴ酸が含まれるように作製された錠剤Ｚを以下の試験で用いた。錠剤Ｘ、錠剤Ｙ−１、および錠剤Ｚは、いずれもフィルムコーティング処方である。この作製した錠剤Ｘ、錠剤Ｙ−１、および錠剤Ｚについて、試験例５と同じ保存条件および液体クロマトグラフィーの条件で類縁物質総量（％）を測定した（データ示さず）。その結果、有機酸（フマル酸またはリンゴ酸）を添加して作製した錠剤Ｙ−１（フマル酸含有）および錠剤Ｚ（リンゴ酸含有）は、有機酸を添加せずに作製した錠剤Ｘに比べて、類縁物質総量（％）の増加が抑制され、安定性が高まることが分かった。また、フマル酸を添加して作製した錠剤Ｙ−１と、リンゴ酸を添加して作製した錠剤Ｚとは、いずれも開始時からの類縁物質総量（％）の増加量にほとんど違いはないことが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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