(57)【要約】ホルミル化、脱保護反応による５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドの製造方法およびスルホニル化等による１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2019131695.tif 000012
で表されるピロ−ル誘導体において、ピロ−ル環の窒素原子に保護基を導入し、
下記式（ＩＩ）：
【化２】
2019131695.tif 000013
（式中、Ｐは保護基を表す）で表されるＮ保護ピロ−ル誘導体を得、さらにホルミル化により下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2019131695.tif 000014
で表されるピロ−ル−３−カルボキシアルデヒド誘導体を得、さらに脱保護反応により下記式（ＩＶ）
【化４】
2019131695.tif 000015
で表される５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドの製造方法。
【請求項２】
前記Ｐで表される保護基が、シリル系保護基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記Ｐで表される保護基が、トリイソプロピルシリル基である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）のピロール誘導体が、
下記式（Ｖ）：
【化５】
2019131695.tif 000016
（式中、Ｌは脱離基を表す）で表されるオルトフルオロベンゼン誘導体を、金属触媒存在下、ピロ−ルと反応させることにより得られたものである請求項１〜３記載の化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項５】
前記金属触媒がパラジウム触媒である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記製造方法により得られた一般式（ＩＶ）で表される５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドを、無機塩基または有機塩基の存在下、ピリジン−３−スルホニルクロリドまたはその塩と反応させ、下記式（ＶＩ）
【化６】
2019131695.tif 000017
で表されるピロ−ル誘導体を得、さらにメチルアミンと縮合させた後、還元反応により、下記式（ＶＩＩ）：
【化７】
2019131695.tif 000018
で表される１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンの製造方法。
【請求項７】
前記製造方法により得られた一般式（ＶＩＩ）の化合物とフマル酸による１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸分泌抑制薬である１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンモノフマル酸塩及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式で示される１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンモノフマル酸塩（以下、ボノプラザンフマル酸塩）は、カリウムイオン競合型アシッドブロッカ−であり、カリウムイオンのＨ＋，Ｋ±ＡＴＰａｓｅへの結合を阻害し、胃酸分泌を抑制することから、胃・十二指腸潰瘍等の治療や予防、ヘリコバクタ−・ピロリ除菌時の胃内ｐＨ調整に用いられている。ボノプラザンフマル酸塩は既存のプロトンポンプインヒビタ−と比較して、酸に対して安定であり、有効濃度への到達が速やかで、服用から作用発現までが早く胃酸を長時間にわたって強く抑制することが知られている。【０００３】
【化１】
2019131695.tif 000002
【０００４】
ボノプラザンフマル酸塩の製造方法については、例えば特許文献１には、合成中間体であるピロ−ル−３−カルボキシアルデヒド誘導体について、下記式で示されるシアノ化合物からピロ−ル体を経て合成する方法が開示されている。【０００５】
【化２】
2019131695.tif 000003
【０００６】
この方法では［２−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］プロパンジニトリル（ａ）を原料としている。この原料は、特許文献２記載の方法により製造できることが記載されており、臭化２−フルオロフェナシルからマロノニトリルの反応により合成することが開示されている。また、臭化２−フルオロフェナシルは、一般公知の方法により製造できることが記載されている。具体的な記載はないが、例えば酢酸中で臭素と反応させる方法（非特許文献１）や、塩化アルミニウムの存在下、臭素と反応させる方法などが知られている（非特許文献２）。原料の合成に２工程を要するため、目的化合物の製造に多工程が必要となる。またこれらの反応では、毒性や環境への影響が懸念されるマロノニトリルや腐食性、刺激性の強い臭素を必要とすることから、より人体及び環境への安全に配慮した製造方法が望まれる。また、５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドは、原料より収率５３％〜６０％で合成されており、収率の改善も望まれる。
従って、人体や環境への影響の少なく、より短工程で収率の良い製造方法が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第５８１９４９４号公報
【特許文献２】特許第３１４０８１８号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ，Ｖｏｌ．１，１２７（１９４１）
【非特許文献２】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｏｌｌ，Ｖｏｌ．２，４８０（１９４３）
【非特許文献３】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, ４９（１６）, ３６９２‐３６９９； ２０１７
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ７５（９）, ３１０９‐３１１２； ２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ボノプラザンフマル酸塩の製造における合成中間体ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒド誘導体の製造法及び当該誘導体を用いた新規なボノプラザンフマル酸塩の工業的製造法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは鋭意検討を行った結果、入手容易なフルオロヨードベンゼンとピロールによるカップリング反応、およびピロ−ル環上窒素原子の適切な保護による位置選択的なホルミル化反応を用いることでピロ−ル−３−カルボキシアルデヒド誘導体を高収率かつ簡便に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。【００１１】
すなわち
［１］本発明は、下記一般式（Ｉ）、【００１２】
【化３】
2019131695.tif 000004
で表されるピロ−ル誘導体において、ピロ−ル環の窒素原子に保護基を導入し、
下記式（ＩＩ）：【００１３】
【化４】
2019131695.tif 000005
（式中、Ｐは保護基を表す）で表されるＮ保護ピロ−ル誘導体を得、さらにホルミル化により下記式（ＩＩＩ）【００１４】
【化３】
2019131695.tif 000006
で表されるピロ−ル−３−カルボキシアルデヒド誘導体を得、さらに脱保護反応により下記式（ＩＶ）【００１５】
【化４】
2019131695.tif 000007
で表される５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドの［２］また本発明は、前記Ｐで表される保護基が、シリル系保護基である前記［１］記載の製造方法に関するものである。
［３］また本発明は、前記Ｐで表される保護基が、トリイソプロピルシリル基である前記［１］又は［２］記載の製造方法に関するものである。
［４］また本発明は、前記一般式（Ｉ）のピロール誘導体が、
下記式（Ｖ）：【００１６】
【化５】
2019131695.tif 000008
（式中、Ｌは脱離基を表す）で表されるオルトフルオロベンゼン誘導体を、金属触媒存在下、ピロ−ルと反応させることにより得られたものである前記［１］〜［３］記載の化合物（Ｉ）の製造方法に関するものである。
［５］また本発明は、前記金属触媒がパラジウム触媒である前記［４］記載の製造方法に関するものである。
［６］また本発明は、前記製造方法により得られた一般式（ＩＶ）で表される５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドを、無機塩基または有機塩基の存在下、ピリジン−３−スルホニルクロリドまたはその塩と反応させ、
下記式（ＶＩ）：【００１７】
【化６】
2019131695.tif 000009
で表されるピロ−ル誘導体を得、さらにメチルアミンと縮合させた後、還元反応により、下記式（ＶＩＩ）：【００１８】
【化７】
2019131695.tif 000010
で表される１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンの製造方法に関するものである。
［７］また本発明は、前記製造方法により得られた一般式（ＶＩＩ）の化合物とフマル酸による１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明は、ピロールや２−フルオロヨードベンゼンなどの入手容易な原料を用い、安価で短時間かつ短工程で５−（２−フルオロフェニル）−1Ｈ−ピロ−ル−3−カルボキシアルデヒドを良好な収率（７０％以上）で得ることが可能であり、従来法よりも経済性及び生産性が高く工業的生産に適する。さらに遷移金属触媒の使用に関しても極少量に抑え、かつ上流工程で用いることで、より最終物への金属不純物残留に対する懸念を低減することが可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
前記一般式（Ｖ）中、Ｌで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基やトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような低級アルカンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
【００２１】
前記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、Ｐで表されるピロ−ル環窒素保護基としては、シリル系保護基あるいはアルキル系保護基、ヘテロアリール系保護基、アシル系保護基、カ−バメ−ト系保護基等が挙げられ、シリル系保護基としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基等が挙げられる。
アルキル系保護基としてはアリル基、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基などが挙げられる。
ヘテロアリール系保護基としては２−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジル基、２−ピリミジル基、２−トリアジル基が挙げられる。
カ−バメ−ト系保護基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−アミロキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ−フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
また、その他の保護基としてメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等のアリ−ルスルホニル基、アセチル基などのアルキルアシル基、ベンゾイル基などのアリールアシル基を用いることができる。
これらの保護基のうち、保護基としては収率等の点からシリル系保護基が好ましく、特に好ましくはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基が挙げられ、さらに好ましくはトリイソプロピルシリル基である。
【００２２】
本発明において、化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ）を得る反応において用いられる金属触媒としては、ニッケル触媒やパラジウム触媒等を用いることができる。
本発明に用いられるニッケル触媒としては、ビス（１，５−シクロオクタジエニル）ニッケル等の０価のニッケル触媒、ニッケルクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルクロリド等の２価のニッケル触媒等が挙げられ、必要に応じてトリフェニルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ビス［２− （ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（以下、ＤＰＥＰｈｏｓ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１,１’−ビナフチル（以下、（±）−ＢＩＮＡＰ）等のホスフィン配位子、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等を加えることができる。
本発明に用いられるパラジウム触媒としては、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の０価のパラジウム触媒あるいは塩化パラジウム、酢酸パラジウム、（ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン））パラジウム等の２価のパラジウム触媒が挙げられ、必要に応じてトリフェニルホスフィン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＤＰＥＰｈｏｓ、（±）−ＢＩＮＡＰ等のホスフィン配位子等を加えることができる。
本発明に用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド（以下、ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（以下、ＬｉＨＭＤＳ）、エチルマグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどの金属塩基等を加えることができる。
【００２３】
本発明におけるボノプラザンフマル酸塩の製造における合成中間体ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒド誘導体の製造法及び当該誘導体を用いたボノプラザンフマル酸塩の製造法を次に示す。
【００２４】
【化１０】
2019131695.tif 000011
【００２５】
（化合物（Ｉ）の製造）
化合物（Ｉ）は非特許文献３や非特許文献４に記載のクロスカップリング反応などにより製造することができる。例えば、根岸カップリング反応を用いることでハロゲン化されていない無置換のピロールを用いることができ、窒素又はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下１〜３当量の前述の塩基、好ましくは金属塩基、より好ましくは水素化ナトリウムのジエチルエ−テル、シクロプロピルメチルエ−テル、テトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエ−テル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒懸濁液に１〜３当量のピロール／前記溶媒の溶液を−１０℃〜室温で滴下し１０分〜１時間撹拌した後、１〜３当量のハロゲン化亜鉛（塩化亜鉛、臭化亜鉛）等の無機亜鉛、ジピバロイル亜鉛等の有機亜鉛（好ましくは、ハロゲン化亜鉛、特に好ましくは塩化亜鉛）を加え室温で１０分〜１時間攪拌する。次に、１〜３当量の化合物（Ｖ）、０．０００１〜１．０当量（好ましくは０．００１〜０．００３当量）のパラジウム等の前記触媒と０．０００１〜１．０当量（好ましくは０．００１〜０．００３当量）の前記ホスフィン配位子を加え、室温〜１５０℃（好ましくは９０〜１３０℃）で５分〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
【００２６】
（化合物（ＩＩ）の製造）
化合物（ＩＩ）は化合物（Ｉ）に保護基を導入することにより製造することができ、保護基の導入は選択する保護基により製造方法は異なるが、一般公知の方法を採用することができる。例えばシリル系の保護基の導入にあっては、１〜１．５当量の前述の塩基、好ましくは金属塩基、より好ましくは水素化ナトリウムのジエチルエ−テル、シクロプロピルメチルエ−テル、テトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエ−テル類又はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒、好ましくはエーテル類等の溶媒懸濁液に、化合物（Ｉ）を−１０℃〜室温で滴下した後、クラウンエーテルやテトラエチレンジアミン、ジメチルイミダゾリジノン等の金属キレート剤、好ましくはジメチルイミダゾリジノンを加え、次いで１〜１．５当量の保護基導入試薬を滴下し５分〜３時間反応させることにより、化合物（ＩＩ）を製造することができる。
また、カ−バメ−ト系保護基を導入する場合には、カ−バメート系保護基の種類により反応条件は異なるが、例えば化合物（Ｉ）に対しｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ基)、ｔｅｒｔ−アミロキシカルボニル(Ａｏｃ基)あるいはベンジルオキシカルボニル（Ｚ基）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ)基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基等を導入する場合には、ジオキサン、ジオキサン／水、塩化メチレン、テトラヒロドフラン等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネ−ト（（Ｂｏｃ）２Ｏ）やｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ｔｅｒｔ−アミロキシカルボニルクロリド、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル 、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアジド、ベンジルオキシカルボニルアジド等の一般公知のＢｏｃ基等の導入試薬１〜１．５当量を０℃〜１００℃で５分〜１０時間反応させることにより製造することができる。
【００２７】
（化合物（ＩＩＩ）の製造）
化合物（ＩＩＩ）は一般公知のホルミル化反応、例えばＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応やＲｉｅｃｈｅ反応、Ｄａｆｆ反応、Ｒｅｉｍｅｒ―Ｔｉｅｍａｎｎ反応などにより製造することができ、例えばＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応ではＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルホルムアニリド（ＭＦＡ）、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ，Ｎ―ジイソプロピルホルムアミド等のＮ，Ｎ−二置換ホルムアミドとオキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン−臭素、ヘキサクロロトリホスファザトリエン等の酸塩化物からＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（(クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド）を調製または市販品を購入し、これと化合物（ＩＩ）を溶媒、例えばオキシ塩化リン；またはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、テトラメチルヒドロピラン、ジオキサン等のエーテル類又は酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒、好ましくはエーテル系溶媒、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒、より好ましくはテトラメチルヒドロピラン中、０〜１００℃（好ましくは４０〜８０℃）で０．５〜１２時間攪拌後反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
【００２８】
（化合物（ＩＶ）の製造）
化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＩＩ）の脱保護反応より製造することができる。脱保護反応は保護基により異なるが、一般公知の方法を用いることができ、例えば、保護基がシリル系保護基の場合には、テトラヒドロフラン等の溶液中−１０℃〜室温でテトラブチルアンモニウムフルオライドやＨＦピリジン錯体、ＨＦトリエチルアミン錯体等のフッ素源を反応させることにより製造することができる。また、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸性条件下、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性条件下でも同様にシリル系保護基の脱保護反応が進行し、化合物（ＩＶ）を製造することができる。脱保護試薬は化合物（ＩＩＩ）に対し３〜１０当量（好ましくは５当量）の水酸化ナトリウム水溶液を用いることができる。
また、カ−バメ−ト系の保護基の場合には、カ−バメ−ト系保護基の種類により反応条件は異なるが、一般公知の方法により行うことができ、例えば水素雰囲気下、パラジウム黒、パラジウム炭素等の存在下、接触還元により、あるいは酢酸／臭化水素、トリフルオロ酢酸、塩酸／有機溶媒等を保護基に合わせて適宜選択することにより行うことができる。
また化合物（ＩＶ）は化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）を単離することなくワンポットの操作で製造することができる。この場合、前記化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）の反応終了後、反応系中に前記脱保護のための試薬を加えることにより行うことができる。
また化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）を単離することなくワンポットの操作で製造することもでき、例えば前記化合物（ＩＩＩ）の製造における反応終了後、その反応系に前記化合物（ＩＶ）の製造における反応試薬を加え、反応終了後、さらに反応系に上記脱保護反応のための試薬を加え、同様に反応させることにより、化合物（ＩＶ）を製造することができる。いずれの製造における試薬の量関係は、前記と同様の量を用いることができる。
【００２９】
（化合物（ＶＩ）の製造）
１〜１．５当量の水素化ナトリウム／テトラヒドロフランの懸濁液に−１０℃〜室温で化合物（ＩＶ）のテトラヒドロフラン等の溶液を滴下して加え、０．５〜１時間撹拌した後、さらにクラウンエ−テルやテトラメチルエチレンジアミン、ジメチルイミダゾリジノン等の金属キレート剤の存在下、−１０℃〜室温で０．５〜１時間攪拌し、続いてピリジン−３−スルホニルクロリドを加え、０℃で０．５時間攪拌する。さらにピリジン−３−スルホニルクロリドを加え、−１０℃〜室温で０．５〜１時間撹拌することにより、化合物（ＶＩ）を製造することができる。
また化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）のジクロロメタンやアセトニトリル等の溶液中、０℃〜室温でトリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン等の塩基、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン−３−スルホニルクロリドを添加し室温〜１００℃で０．５〜１２時間攪拌することにより製造することができる。
【００３０】
（化合物（ＶＩＩ）の製造）
化合物（ＶＩ）のメタノ−ル等の溶液に０℃〜室温でメチルアミンのメタノ−ル等の溶液を滴下して加え、０．５〜１時間攪拌し、これを０℃〜室温で水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を１〜３当量加え、０．５〜１時間反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
【００３１】
（ボノプラザンフマル酸塩の製造）
化合物（ＶＩＩ）の酢酸エチル、メタノ−ル等の溶液に０℃〜室温でフマル酸のメタノ−ル等の溶液を加え、０．５〜１時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、必要に応じてメタノール／水で再結晶することにより、ボノプラザンフマル酸塩を製造することができる。
【実施例】
【００３２】
以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００３３】
実施例１
２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ルの製造
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィンに分散、１．２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の懸濁液に氷冷下ピロ−ル（２．１ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し０．５時間撹拌した後、塩化亜鉛（４．１ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え室温で０．５時間攪拌した。続いて酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ヨ−ドベンゼン（１．１ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え脱気後、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却しつつ水を滴下し、不溶物をろ過した後、酢酸エチルで分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し減圧下乾燥することにより表題化合物（１．１８ｇ，収率７４％）を得た。【００３４】
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ１０Ｈ７ＦＮ［Ｍ−Ｈ］−：１６０．０６；ｆｏｕｎｄ：１６０．１８；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．３０−６．３３（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）．【００３５】
実施例２
２−（２−フルオロフェニル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロ−ルの製造
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィンに分散，６４ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の懸濁液に氷冷下２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル（１７２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し０．５時間撹拌した後、１５−クラウン−５−エ−テル（０．３２ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え０℃で０．５時間攪拌した。続いてトリイソプロピルシリルクロリド（０．３５ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し室温で４時間撹拌した。０℃まで冷却し水を滴下し酢酸エチルで分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムで精製し減圧下乾燥することにより表題化合物（２７２ｍｇ，収率８０％）を得た。【００３６】
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ１９Ｈ２８ＦＮＮａＳｉ［Ｍ＋Ｎａ］＋：３４０．１９；ｆｏｕｎｄ：３４０．１６；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１８Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ）．【００３７】
実施例３
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドの製造
２−（２−フルオロフェニル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロ−ル（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に氷冷下Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（１２３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え４０℃で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加え室温で６時間撹拌し、酢酸エチルを加え分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。シリカゲルカラムで精製し減圧下乾燥することにより表題化合物（４８ｍｇ，収率８０％）を得た。【００３８】
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ１１Ｈ８ＦＮＮａＯ［Ｍ＋Ｎａ］＋：２１２．０５；ｆｏｕｎｄ：２１２．０３；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．【００３９】
実施例４
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドの製造
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィンに分散、１．２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）と４−メチルテトラヒドロピラン（１０ｍＬ）の懸濁液に氷冷下ピロ−ル（２．１ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下し０．５時間撹拌した後、塩化亜鉛（４．１ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え室温で０．５時間攪拌した。続いて酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ヨ−ドベンゼン（１．１ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を０℃で冷却しつつ２８％アンモニア水を滴下し、不溶物をろ過した後、酢酸エチルで分液した。減圧下溶媒を留去後、２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ルを粗生成物として得た。
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィンに分散，６００ｍｇ，１５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びジメチルイミダゾリジノン（２ｍＬ）の懸濁液に得られた２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ルの粗生成物のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し０．５時間撹拌した。続いてトリイソプロピルシリルクロリド（３．２ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を滴下し室温で２時間撹拌した。０℃まで冷却しつつ水を滴下し酢酸エチルで分液した。減圧下溶媒を留去後、ヘプタンと水で再度分液操作を行い減圧下溶媒を留去することにより、２−（２−フルオロフェニル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロ−ルを粗生成物として得た。
得られた２−（２−フルオロフェニル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロ−ルの粗生成物のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬（３．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え４０℃で０．５時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後に水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，１００ｍＬ）を加え室温で６時間撹拌し、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。ヘプタン及び酢酸エチルで再結晶を行い、減圧下乾燥することにより表題化合物（１．３４ｇ，収率７０％）を得た。【００４０】
実施例５
５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドの製造
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィンに分散，３２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の懸濁液に氷冷下５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し０．５時間撹拌した後、１５−クラウン−５−エ−テル（０．１６ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え０℃で０．５時間攪拌した。続いてピリジン−３−スルホニルクロリド（９５μＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間攪拌した。さらにピリジン−３−スルホニルクロリド（９５μＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間攪拌した。水を滴下し酢酸エチルで分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムで精製し減圧下乾燥することにより表題化合物（１６７ｍｇ，収率９５％）を得た。【００４１】
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ１６Ｈ１１ＦＮ２ＮａＯ３Ｓ「Ｍ＋Ｎａ」＋：３５３．０４；ｆｏｕｎｄ：３５３．００；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）．【００４２】
実施例６
１−［５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル］−Ｎ−メチルメタンアミンフマル酸塩の製造
５−（２−フルオロフェニル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（３ｍＬ）溶液に室温でメチルアミンのメタノ−ル溶液（２．０Ｍ，１．０６ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え０．５時間攪拌した。０℃で１規定塩酸（３ｍＬ）を滴下し、室温で０．５時間攪拌した。飽和重曹水、酢酸エチルを加え分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮した後、酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、フマル酸（３９ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のメタノ−ル（０．３ｍＬ）溶液を添加した。室温で３０分間攪拌後、析出した結晶をろ過し、酢酸エチルとメタノ−ルで洗浄し、粗生成物を得た。得られた粗結晶をメタノ−ル及び水から再結晶し、析出した結晶をろ取後減圧下乾燥することにより表題化合物（９０ｍｇ，収率６４％）を得た。【００４３】
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ１７Ｈ１７ＦＮ３ＮａＯ２Ｓ「Ｍ＋Ｈ」＋：３４６．０９；ｆｏｕｎｄ：３４６．１１；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．３９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７−８．８９（ｍ，１Ｈ）．３Ｈ未検出。
【００４４】
実施例７
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドの製造
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィンに分散、８．８ｇ，２２０．０ｍｍｏｌ）と４−メチルテトラヒドロピラン（１００ｍＬ）の懸濁液に氷冷下ピロ−ル（１５．７ｍＬ，２２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し０．５時間撹拌した後、塩化亜鉛（３０．３ｇ，２２０．０ｍｍｏｌ）を加え室温で０．５時間攪拌した。続いて酢酸パラジウム（５６．１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（７４．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ヨ−ドベンゼン（１１．５ｍＬ，１００．０ｍｍｏｌ）を加え、約１００℃で１時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（５．０Ｎ，２２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で０．５時間攪拌した。不溶物をろ過、トルエン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した後、有機層を分離して水層をトルエン（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を合わせ蒸留水（１６７ｍＬ）及び飽和食塩水（１６７ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、残渣にトルエン（１６７ｍＬ）を加えた。減圧下溶媒を留去することにより、２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ルを粗生成物（２０．９ｇ）として得た。
水素化ナトリウム（６０％流動パラフィンに分散，４．４ｇ，１１０．０ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びジメチルイミダゾリジノン（３２．６ｍＬ，３００．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に得られた２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ルの粗生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗いこみ、０．５時間撹拌した。続いてトリイソプロピルシリルクロリド（２３．５ｍＬ，１１０．０ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１時間撹拌した。氷浴下、蒸留水（１７ｍＬ）を滴下し、さらに蒸留水（１６７ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（８４ｍＬ）を用いて２回抽出を行い、蒸留水（１６７ｍＬ）及び飽和食塩水（１６７ｍＬ）で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、残渣にトルエン（１６７ｍＬ）を加えた。減圧下溶媒を留去後、減圧下溶媒を留去することにより、２−（２−フルオロフェニル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロ−ルを粗生成物（４５．２ｇ）として得た。
ジクロロメタン（１００ｍＬ）に塩化オキサリル（１７．２ｍＬ，２００．０ｍｍｏｌ）を加え、ＤＭＦ（１５．５ｍＬ，２００．０ｍｍｏｌ）を氷冷下滴下し、０．５時間撹拌した。得られた２−（２−フルオロフェニル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロ−ルの粗生成物の４−メチルテトラヒドロピラン（１００ｍＬ）溶液を一度で加え約５０℃で３時間攪拌した。氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液（５．０Ｍ，１００ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で分液した。有機層を合わせ、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体残渣に酢酸エチル（４７ｍＬ）を加え、約７０℃にて溶解後、ヘプタン（３００ｍＬ）を加えた。室温下放冷後、氷浴下で１時間撹拌し、析出した結晶をろ取、冷却した酢酸エチル：ヘプタン（１：６，７０ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて５０℃、１．５時間乾燥することにより表題化合物（１３．６ｇ，収率７２％）を得た。
【００４５】
実施例８
５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル−３−カルボキシアルデヒドの製造（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ルからのワンポット合成）
２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ル（１０．０ｇ，６２．０ｍｍｏｌ）の４−メチルテトラヒドロピラン（６２ｍＬ）溶液にジメチルイミダゾリジノン（２０．０ｍＬ，１８６ｍｍｏｌ）を加えた後、水素化ナトリウム（６０％流動パラフィンに分散，２．７ｇ，６８．２ｍｍｏｌ）を氷冷下ゆっくりと加え１０分間撹拌した。続いてトリイソプロピルシリルクロリド（１４．６ｍＬ，６８．２ｍｍｏｌ）を滴下し氷冷下２時間撹拌した。塩化オキサリル（１０．６ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（９．６５ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ）から調整したＶｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に、２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ−ルの反応溶液を氷冷下一度で加え、４−メチルテトラヒドロピラン（２０ｍＬ）で洗いこみ、約６０℃で２時間攪拌した。氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，３１０ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で分液した。有機層を合わせ、飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体残渣に酢酸エチル（２９ｍＬ）を加え、約７０℃にて溶解後、ヘプタン（１８０ｍＬ）を加えた。室温下放冷後、氷浴下で１時間撹拌し、析出した結晶をろ取、冷却した酢酸エチル：ヘプタン（１：６，４２ｍＬ）で洗浄した。減圧下にて５０℃、１．５時間乾燥することにより表題化合物（８．３０ｇ，収率７１％）を得た。
【国際調査報告】
2019131695.tif 000019
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