(57)【要約】  安定かつ経時的な着色のないソリフェナシン含有医薬組成物を提供する。医薬組成物は、（Ａ）非晶質体のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムとを含有する薬物層を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）非晶質体のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムとを含有する薬物層を有する医薬組成物。
【請求項２】
前記薬物層に含まれる前記（Ｂ）の含量は、前記薬物層の１０質量％以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記薬物層に含まれる前記（Ｂ）の含量は、前記薬物層の１質量％以下である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記薬物層に含まれる前記（Ａ）の含量に対する前記（Ｂ）の含量の比は、前記（Ａ）の含量：前記（Ｂ）の含量が１：１以下である、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
造粒された粒子状である、請求項１から請求項４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、錠剤。
【請求項７】
請求項１から請求項５までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩（以下、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を「ソリフェナシン」と呼ぶ場合もある。）の非晶質体は非常に不安定であり、保存中に分解することが知られている。また、非晶質体のソリフェナシンは、経時的に変色することが知られている。【０００３】
そのため、従来、非晶質体のソリフェナシン含有製剤の安定性を高めるために様々な工夫がされている。例えば、国際公開ＷＯ２０１０／１１３８４０号（特許文献１）には、ソリフェナシンの非晶質体の安定化と、着色の防止を目的として、特定の安定化剤を用いることが記載されている。【０００４】
具体的には、特許文献１には、コハク酸ソリフェナシン、クエン酸と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水に撹拌溶解させ薬物溶液を調製し、凍結乾燥させて得た医薬組成物について、所定の条件下で、安定性がよく、着色が防止されたことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１０／１１３８４０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載の医薬組成物の原料を用いると、製造上適さない場合があり、例えば流動層造粒によって医薬組成物を製造することができない。【０００７】
そこで、本発明の目的は、安定かつ経時的な着色のないソリフェナシン含有医薬組成物を提供することであり、特に、流動層造粒によって製造することが可能な、安定かつ経時的な着色のないソリフェナシン含有医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特許文献１に記載の医薬組成物の原料（クエン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）を用いると、流動層造粒によって医薬組成物を製造することができない場合がある。本発明者らは、原因について鋭意検討した。その結果、これは、クエン酸等をスプレーする際に、配合成分（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）のｐＨが局所的に低下し、配合成分（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）が不溶化し、硬化することによって、ソリフェナシンの非晶質体がヒドロキシプロピルメチルセルロースから分離して非常に高い粘度をもち、急激に凝集してしまうためであると考えられた。【０００９】
そこで、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、意外にも本発明のソリフェナシン含有医薬組成物を次のように構成することによって、流動層造粒が可能な、安定かつ経時的な着色のないソリフェナシン含有医薬組成物を提供することができることを見出した。【００１０】
すなわち、本発明に従った医薬組成物は、（Ａ）非晶質体のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムとを含有する薬物層を有する。【００１１】
また、本発明に従った医薬組成物においては、薬物層に含まれる（Ｂ）の含量は、薬物層の１０質量％以下であることが好ましい。【００１２】
また、本発明に従った医薬組成物においては、薬物層に含まれる（Ｂ）の含量は、薬物層の１質量％以下であることが好ましい。【００１３】
また、本発明に従った医薬組成物においては、薬物層に含まれる（Ａ）の含量に対する（Ｂ）の含量の比は、（Ａ）の含量：（Ｂ）の含量が１：１以下であることが好ましい。【００１４】
また、本発明に従った医薬組成物は、造粒された粒子状であることが好ましい。【００１５】
また、本発明に従った錠剤は、上記のいずれかの医薬組成物を含む。【００１６】
また、本発明に従った口腔内崩壊錠は、上記のいずれかの医薬組成物を含む。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に従えば、安定かつ経時的な着色のないソリフェナシン含有医薬組成物を提供することであり、特に、流動層造粒によって製造することが可能な、安定かつ経時的な着色のないソリフェナシン含有医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の実施形態を説明する。
【００１９】
本発明に従った医薬組成物は、（Ａ）非晶質体のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムとを含有する薬物層を有する。
【００２０】
本発明における「医薬組成物」とは、種々の経口投与剤形に供しうるソリフェナシン又はその塩を含有する組成物を意味する。
【００２１】
本発明の医薬組成物において、ソリフェナシンの塩は、薬学的に許容される塩であれば特に限定されず、例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸との塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属との塩、リチウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属との塩、エチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩等の有機塩基との塩等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。薬学的に許容される塩は、有機酸との塩であることが好ましく、有機酸との塩のうち、コハク酸を用いることがより好ましい。また、ソリフェナシン又はその塩は、これらの無水物であってもよく。水和物等の溶媒和物であってもよい。
【００２２】
本発明の医薬組成物において、「薬物層」とは、（Ａ）非晶質体のソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムとを含有するものである。言い換えれば、薬物層においては、（Ａ）成分および（Ｂ）成分が同じ層に配合されているもので、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが接する状態にある。また、薬物層は、好ましくは、不活性な成分を含み、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが、不活性な成分のマトリクス中に分散された状態で存在するもの、すなわち、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とが固体分散体を構成しているものが好適である。薬物層が不活性な成分を含む場合には、該不活性な成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであることがより好ましい。
【００２３】
薬物層には、その他、必要に応じて、タルクなどを含有させてもよい。本発明の医薬組成物は、慣用される添加物として使用される各種医薬添加剤を使用して製造することができることは言うまでもない。医薬添加剤としては、例えば、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤、安定（化）剤、抗酸化剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、溶解補助剤、流動化剤、緩衝剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤は、典型的には、薬物の粒子の結合性を高めるために配合される結合剤であり、必要に応じて、糖類や崩壊剤等の溶解速度改善剤等を含有させることは自由である。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、エチルセルロース等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本発明におけるソリフェナシン又はその塩が「非晶質体」であるかどうかは、Ｘ線回折により評価できる。ソリフェナシンに特異的なピークが確認された場合を、一部結晶体に変化したものと評価し、ハローピークの場合、非晶質状態を維持したものと評価することができる。
【００２５】
本発明に従った医薬組成物は、薬物層の外側を被覆する外層をさらに備えてもよい。外層は、例えば、ゲル化膨潤層と、ゲル化膨潤層をさらに被覆する１種または２種以上の水不溶性物質からなる被覆層であり、１種または２種以上の導水性調整物質を含んでもよい。
【００２６】
水不溶性物質からなる外層を形成させる場合、例えば、水に溶けにくい、極めて溶けにくい、ほとんど溶けないとされる溶解性を有することが好ましい。具体的には、エチルセルロース、アセチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、メチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ（水分散液）、メタクリル酸コポリマーＳ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、乾燥乳状白ラック、セラック、ゼイン、ステアリン酸などの高級脂肪酸、セタノールやステアリルアルコールなどの高級アルコール、カルナウバロウやミツロウやパラフィンなどの融点が３０〜１２０℃の低融点物質、ショ糖脂肪酸エステルなどの高級脂肪酸と多価アルコールのエステル、カスターワックスなどの油に水素を添加して得た脂肪、合成ワックス、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。水不溶性物質はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。また、ヒマシ油、フタル酸ジブチル、クエン酸トリエチルなどの可塑剤を混合して用いることも自由である。
【００２７】
また、外層を形成する際、水不溶性物質に導水性調整物質として水溶性物質、親水性物質などを配合することができる。ここでいう導水性調整物質とは、水の浸入速度と浸入量を調節するために、水不溶性物質と共に外層に配合する成分であり、水に溶けやすい成分や、崩壊剤等の親水性で水を通過させやすい成分である。具体的に本発明の外層における導水性調整物質を例示すると、アルファー化デンプン、カゼインナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルスターチナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール移植片コポリマー、ポリビニルアルコール、マクロゴール、ポリエチレンオキサイド、グリシンやアラニンなどのアミノ酸、グリチルリチン酸などの甘味剤、デキストリンや乳糖などの糖類、マンニトールやキシリトールなどの糖アルコール、結晶セルロース、クロスポビドン、クエン酸トリエチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、また、導水性調整物質はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００２８】
本発明の外層における水不溶性物質と導水性調整物質の組成比は、薬物の物性や吸収部位、製剤の種類などの目的に応じ、目的達成のために適した比率が選択される。
【００２９】
医薬組成物中のソリフェナシン又はその塩の配合量は特に制限されないが、医薬組成物粒子全体の０．５重量％以上であることが好ましい。ただし、ここに示したソリフェナシン又はその塩の配合量は本発明に適用できうる一例であり、限定的に解釈されるべきではない。
【００３０】
また、医薬組成物においては、薬物層に含まれる（Ｂ）の含量は、薬物層の１０質量％以下であることが好ましく、１質量％以下であることが特に好ましい。
【００３１】
また、本医薬組成物においては、薬物層に含まれる（Ａ）の含量に対する（Ｂ）の含量の比は、（Ａ）の含量：（Ｂ）の含量が１：１以下であることが好ましい。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、そのまま必要量を配合して種々の経口投与医薬組成物の形態に製することができる。ここでいう製剤とは、散剤、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、ドライシロップ剤などである。散剤や顆粒は、該製剤化用微粒子をそのまま配合して混合するだけでも製剤化が可能な場合もある。最近注目されている口腔内崩壊錠にする場合、該製剤化用微粒子を配合して製剤化法を工夫することが必要である。
【００３３】
次に、本発明の医薬組成物粒子の製造方法を説明する。
【００３４】
本発明の医薬組成物粒子は、例えば、結晶セルロースのような核微粒子上に、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなマトリクスを形成するための成分と、他の添加剤とを同時にスプレーし、核粒子上に薬物層を形成する。このようにして形成された薬物層においては、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩と、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムとが固体分散体を形成している。
【００３５】
核粒子は、例えば流動層コーティング装置などにより、適当な核となる添加物粒子（例えば結晶セルロース（粒）、精製白糖球状粒子、マンニトール球状粒子等）に、結合剤などを溶解または分散した液を噴霧して製してもよい。
【００３６】
核粒子上に薬物層を形成する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。
【００３７】
（Ａ）成分と（Ｂ）成分と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなマトリクスを形成するための成分と、他の添加剤とが含まれる液体は、必須成分などを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製されるが、これらの溶媒は適宜混合して用いることも可能である。なお、これらの層の被覆方法については、湿式法に限定されるものではないことは言うまでもない。
【００３８】
仮に、安定化剤が酸性であれば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなマトリクス成分が不溶化し、硬化することによって、ソリフェナシンの非晶質体がヒドロキシプロピルメチルセルロースから分離して非常に高い粘度をもち、急激に凝集してしまう。しかし、本願発明の医薬組成物では、安定化剤として亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムを用いることによって、薬物と安定化剤（亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム）とを同時にスプレーすることが可能であるので、製造工程数と製造時間を低減することが可能である。
【００３９】
次に、必要に応じて、例えばゲル化膨潤層や苦味マスキング層、水浸入量制御層、表面改質層等を薬物層の上に形成させて、医薬組成物が得られる。
【００４０】
医薬組成物を口腔内崩壊錠の製造に用いる場合には、医薬組成物の平均粒子径は、通常１００〜２００μｍ程度であることが望まれる。実質上球形の核粒子が球形状を保ったままで核粒子被覆層と外層が被覆されて１００〜２００μｍ程度にされるためには、被覆に用いる溶液中に懸濁して使用する物質の平均粒子径は被被覆粒子の１０分の１以下の粒子径であることが必要である。
【００４１】
薬物層が被覆された粒子に外層を被覆する方法としては、流動層コーティング装置、転動コーティング装置、遠心転動コーティング装置など、粒子状組成物の被覆操作に汎用されている機械によって被覆する方法を採用することが好ましい。例えば、転動流動層コーティング装置中で、核粒子を流動させながら、スプレーガンにて被覆成分を含有する液を必要量噴霧すればよい。この被覆成分を含有する液は、必須成分などを水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製されるが、これらの溶媒は適宜混合して用いることも可能であり、例えば溶媒として水のみを用いてもかまわない。なお、これらの層の被覆方法については、湿式法に限定されるものではないことは言うまでもない。
【００４２】
以下に本発明の医薬組成物粒子を含有する口腔内崩壊錠に関して説明する。
【００４３】
本発明で言う口腔内崩壊錠とは、口腔内において、錠剤が一定時間内、好ましくは１分以内、より好ましくは４５秒以内に崩壊する錠剤に類する製剤を意味する。例えば特開２０１２−２４０９１７号公報、特許第４０１９３７４号公報、特許第３７４６１６７号公報などに開示される医薬組成物粒子を含有させた口腔内崩壊錠が挙げられる。それらと同じように、本発明の医薬組成物粒子を、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などとともに口腔内崩壊錠にすることができる。
【００４４】
具体的に製法を例示すれば、（１）医薬組成物粒子をそのまま糖又は糖アルコール類や選択された崩壊剤とともに混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、（２）医薬組成物粒子を糖又は糖アルコール類や選抜した崩壊剤などと混合し結合剤溶液で造粒して製した粒子に、適切なその他の錠剤用添加剤を混合して加圧圧縮することにより錠剤に製する方法、（３）医薬組成物粒子に成形性の低い糖類を混合し、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧し被覆及び／または造粒したものを低圧圧縮成形した後、加湿、乾燥して錠剤に製する方法など、いろいろな製法がある。なお、医薬組成物粒子を配合した口腔内崩壊錠の場合、粒子の破壊、錠剤の硬度、崩壊性、含量均一性などへの特別な配慮が必要で、口腔内崩壊錠の製造方法については、ここで述べた方法に限定するべきではなく、鋳型法、湿式成形乾燥法など、錠剤化に際していかなる方法が採用されても差し支えはない。
【００４５】
製剤化用微粒子、すなわち、医薬組成物粒子の錠剤中の配合量は、錠剤重量に対して５重量％以上８５重量％以下が好ましく、より好ましくは５重量％以上７０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以上７０重量％以下、より好ましくは２０重量％以上４０重量％以下であるが、これに限定されるべきものではない。医薬組成物粒子の配合量が８５重量％より多い場合、錠剤、特に口腔内崩壊錠としての強度や溶解特性が達成されないことが懸念される場合がある。
【００４６】
本発明による口腔内崩壊錠は、本発明の医薬組成物粒子を配合するほか、錠剤の製造に通常用いられる一般的な添加剤を配合して製造することができる。賦形剤としては、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、乳糖などの糖又は糖アルコール、結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなどを用いることができる。結合剤としては、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなど通常の結合剤であれば制限されない。崩壊剤としては、通常用いられる、例えばカルメロース、クロスポビドン、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどを用いることができる。また、製剤中に、アスパルテーム等の甘味剤、矯味剤などを配合して、服用感を向上させることも自由であり、黄色三二酸化鉄等の着色剤を配合することもできる。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。【００４８】
＜スクリーニング検討＞
＜実施例１＞
コハク酸ソリフェナシンとヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を１：１で水に溶かし、そこに、コハク酸ソリフェナシンに対し亜硫酸ナトリウム１質量％となるように亜硫酸ナトリウムを溶解した後、−８０℃にて凍結し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を作成した。【００４９】
＜実施例２＞
コハク酸ソリフェナシンに対し亜硫酸ナトリウム１０質量％となるように調製した以外は、実施例１に従い医薬組成物を製造した。【００５０】
＜比較例１＞
亜硫酸ナトリウムを配合しない以外は、実施例１に従い医薬組成物を製造した。【００５１】
得られた実施例１〜２と比較例１の医薬組成物のＸ線回析プロファイルを次のように測定して、ソリフェナシンが非晶質体であることを確認した。【００５２】
Ｘ線回折プロファイルの測定条件は次の通りであった。
Ｘ線出力：４０ｋＶ,４０ｍＡ、ゴニオメーター：ＳｍａｒｔＬａｂ、アタッチメント：ＡＳＣ６-反射、フィルター：Ｃｕ＿Ｋ−ｂｅｔａ、ＣＢＯ選択スリット：ＢＢ、検出器：Ｄ／ｔｅＸ  Ｕｌｔｒａ、スキャンモード：ＣＯＮＴＩＮＵＯＵＳ、スキャンスピード１０ｄｅｇ／ｍｉｎ、ステップ幅：０．０２ｄｅｇ、スキャン軸：２θ／θ、スキャン範囲：５―４０ｄｅｇ、入射スリット１／２ｄｅｇ、長手制限スリット：１０ｍｍ、受光スリット１：８ｍｍ、受光スリット２:１３ｍｍ【００５３】
実施例１，２および比較例１の医薬組成物では、結晶構造を有する結晶性ソリフェナシン特有のピークが観察されず、ハローパターンが観察された。このことは、実施例１，２および比較例１で得られた医薬組成物中のソリフェナシンが非晶質であることを意味する。【００５４】
得られた実施例１〜２、比較例１の医薬組成物を６０℃で５日または１０日間保存経過後の類縁物質量を測定した。結果を表１に示す。【００５５】
【表１】
2019194095.tif 000002
【００５６】
表１に示すように、実施例１，２の医薬組成物では、主類縁物質量が５日後にも１０日後にも０％に抑えられた。【００５７】
＜着色試験＞
得られた実施例１〜２、比較例１の医薬組成物を６０℃で１週間保存した時の色度を、ＪＩＳ  Ｚ  ８７３０記載の色表示方法により測定し、下記式に従って初期値との差（ΔＥ）を求めた。
ΔＥ＝√［（ΔＬ（初期値との差）２＋Δａ（初期値との差）２＋Δｂ（初期値との差）２］
結果を表２に示す。【００５８】
【表２】
2019194095.tif 000003
【００５９】
表２に示すように、実施例１，２の医薬組成物では、比較例１の医薬組成物と比較して、ΔＥを低く抑えることができた。一般的にΔＥが３以上であれば異なる色として識別可能である。実施例１，２は、ΔＥが３より小さいので、保存開始時と１週間保存後とで識別可能なほど色が変化しなかったことがわかる。一方、比較例１では、保存開始時と１週間保存後とで異なる色と識別されるほど変色したことがわかる。【００６０】
＜微粒子及び錠剤での試験＞
＜実施例３＞
水１５００．０ｇ、エタノール１５００．０ｇの混液に、ヒプロメロース（ＴＣ−５Ｅ）８０．０ｇ、コハク酸ソリフェナシンを８０．０ｇ、亜硫酸ナトリウム８．０ｇを溶解し、原薬溶解液を調製した。次に、水１００．０ｇ、エタノール１００．０ｇの混液に、タルク（ＦＬ１０８）３２．０ｇを分散し、原薬溶解液と混和した。転動流動型コーティング造粒機（株式会社パウレック製：ＭＰ−０１型）に結晶セルロース（粒）（セルフィアＣＰ１０２）２００．０ｇを投入し、撹拌流動させながら調製した液を噴霧・コーティングし乾燥して、薬物層を調製した。薬物層中のソリフェナシンが非晶質体であることをＸ線回折パターンを測定して確認した。【００６１】
次に、エタノール１５００．０ｇに、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ）８０．０ｇ、を溶解し、カルメロースナトリウム（ブラノース７Ｍ１Ｆ−ＰＨ，Ａｓｈｌａｎｄ）１２０.０ｇを分散した。この液を薬物層に対して噴霧・コーティングし乾燥して、薬物層が外層によって被覆された医薬組成物を製した。【００６２】
次いで、予め、エトセルＳＴＤ−７を５４.０ｇ、ＴＣ−５Ｅを６.０ｇとり、エタノール９６０.０ｇと精製水２４０.０ｇの混液に溶解させて調製した最外層溶液を噴霧・コーティングし乾燥させて、最外層が被覆された医薬組成物を得た。【００６３】
＜実施例４＞
実施例３の医薬組成物４２.０ｇとＤ−マンニトール（ペアリトール１６０Ｃ）７２.０ｇ、結晶セルロース（セオラスＵＦ７０２）３０.０ｇ、クロスポビドン（ＸＬ−１０）４．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを袋混合し、ロータリー打錠機（株式会社菊水製作所製：ＶＩＲＧＯ）にて打錠して、医薬組成物を含む１錠重量１５０ｍｇの錠剤を製造した。【００６４】
＜比較例２＞
亜硫酸ナトリウムの代わりに没食子酸プロピルを用いた以外は実施例３と同様に医薬組成物を調製した。【００６５】
得られた実施例３〜４、比較例２の医薬組成物の経時的着色を上述の＜着色試験＞において説明したように測定した。結果を表３に示す。【００６６】
【表３】
2019194095.tif 000004
【００６７】
表３に示すように、実施例３，４の医薬組成物または錠剤では、比較例２の医薬組成物と比較して、ΔＥを低く抑えることができた。実施例３，４は、ΔＥが３より小さいので、保存開始時から２週間後でも識別可能なほど色が変化しなかったことがわかる。一方、比較例２では、保存開始時と１週間保存後で異なる色と識別されるほど変色したことがわかる。【００６８】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の説明ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての変形を含むものである。
【国際調査報告】
2019194095.tif 000005
2019194095.tif 000006