(57)【要約】  試料前処理装置は、前処理の各工程を行うユニットが配置されたテーブル（２１）上に、Ｘ軸、Ｙ軸の二軸方向に直線移動しＺ軸方向に伸縮するＺ軸ガイド（２２）を含む搬送機構（２２）を備え、Ｚ軸ガイド（２２）にはリキッドハンドラ（２２４）とグリップハンドラ（２２５）とが互いに逆方向を指向して一体に設けられている。オートサンプラの側の筐体（２０）の側壁面には試料搬送用開口部（２０１）が設けられ、試料の前処理が終了すると、Ｚ軸ガイド（２２３）は、グリッパ（２２８）により前処理済みのプレートが把持された状態で、開口部（２０１）に近接する位置まで移動される。アーム（２２７）は開口部（２０１）とオートサンプラに形成されている開口部とを通して該オートサンプラの筐体内に入り込み、所定位置にプレートをセットする。このようにして試料前処理装置では、前処理済みの試料を作業者が分析装置にセットする手間を省くことができる。
2020090159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析装置で分析される試料の前処理を行う試料前処理装置であって、  前記試料前処理装置の外形を形成する筐体と、  前記筐体の、前記分析装置が位置する側の壁面、に形成された試料搬送用の開口部と、  前記筐体内で前処理された試料が収容された試料容器を把持する把持部を含み、前記把持部を前記筐体内で移動させ、且つ、前記試料搬送用の開口部、及び、前記分析装置の筐体に形成されている開口部を通して、前記分析装置の筐体の内部にまで移動させる試料搬送部と、  を備える、試料前処理装置。
【請求項２】
請求項１に記載の試料前処理装置であって、  前記試料搬送用の開口部を開閉するシャッタ、をさらに備え、  前記試料搬送部が前記試料容器を前記試料前処理装置から前記分析装置へと搬送する場合に前記シャッタは開状態とされ、  前記試料搬送部が前記試料容器を前記試料前処理装置から前記分析装置へと搬送しない場合には前記シャッタが閉状態とされる、試料前処理装置。
【請求項３】
請求項１に記載の試料前処理装置であって、  前記試料搬送用の開口部、及び、前記分析装置の開口部は、前記試料前処理装置と前記分析装置とが所定の位置関係に配置された状態において、前記把持部、及び該把持部に把持された状態の前記試料容器が通過できるサイズに設定されている、試料前処理装置。
【請求項４】
請求項１に記載の試料前処理装置であって、  前記試料搬送部は、前記筐体内で互いに直交する三軸方向に直線的に移動可能である可動体と、前記可動体に設けられた前記把持部と、を有するものである、試料前処理装置。
【請求項５】
請求項４に記載の試料前処理装置であって  前記可動体における前記分析装置が位置する側の面に前記把持部が設けられ、前記可動体における前記分析装置が位置する側と反対側の面に、液体を吸引して吐出する分注部が設けられている、試料前処理装置。
【請求項６】
請求項５に記載の試料前処理装置であって、  前記試料搬送部は、前記把持部及び前記分注部を回転させる回転駆動機構を備えておらず、  前記把持部が、常に前記分析装置が位置する側に存在し、前記分注部が、常に前記分析装置が位置する側と反対側に存在する状態において、前記可動体が互いに直交する三軸方向に直線的に移動される、試料前処理装置。
【請求項７】
請求項５に記載の試料前処理装置であって、  前記把持部はアームとグリッパとを含み、  前記アームの長さ及び前記グリッパの位置は、前記可動体が前記分析装置の位置する側の所定位置まで移動した際に、前記グリッパにより把持された前記試料容器が前記分析装置内の前記試料容器を配置すべき箇所に対応する位置となるよう、設定されている、試料前処理装置。
【請求項８】
請求項５に記載の試料前処理装置であって、  前記筐体内を上面視したとき、前記分注部が移動可能な範囲である分注操作可能領域と、前記把持部による搬送動作が可能な搬送動作可能領域と、がその一部が重なるように設定され、  その重なり領域に、前処理の工程の中で分注動作と試料搬送動作との両方を要するユニットが配置され、前記重なり領域以外の前記分注操作可能領域に、前処理の工程の中で分注動作のみを要するユニットが配置され、前記重なり領域以外の前記搬送動作可能領域に、前処理の工程の中で試料搬送動作のみを要するユニットが配置されている、試料前処理装置。
【請求項９】
請求項８に記載の試料前処理装置であって、  前処理の工程の中で分注動作と試料搬送動作との両方を要するユニットが、真空吸引濾過ユニット及び恒温振とうユニットの少なくとも一つを含み、  前処理の工程の中で分注動作のみを要するユニットが、試薬リザーバユニットを含み、  前処理の工程の中で試料搬送動作のみを要するユニットが、シーラーユニット及び保管エリアの少なくとも一つを含む、試料前処理装置。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の試料前処理装置と前記分析装置とを含む分析システムであって、  前記分析装置は、分析を実行する分析装置本体部と、前記分析装置本体部で分析を行う試料を複数保管しておき、前記複数の試料を順次選択し、選択した試料を採取して前記分析装置本体部へと送給するオートサンプラと、を含み、前記試料前処理装置の前記試料搬送部は前記オートサンプラへと試料を搬送する、分析システム。
【請求項１１】
請求項１０に記載の分析システムであって、  前記分析装置本体部は、液体クロマトグラフ装置、又は液体クロマトグラフ質量分析装置である、分析システム。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の試料前処理装置と前記分析装置とを含む分析システムであって、  前記試料前処理装置の筐体と前記分析装置の筐体とが共通の一つの筐体によって構成されている、分析システム。
【請求項１３】
請求項１０に記載の分析システムに用いられるオートサンプラであって、  筐体と、  前記筐体の前記試料前処理装置が位置する側の壁面に形成された試料受入用開口部と、を備え、  前記試料前処理装置の前記筐体内で前処理された試料が収容された試料容器を把持する前記試料搬送部の前記把持部が、前記試料搬送用の開口部、及び、前記試料受入用開口部を通して、前記オーサンプラの前記筐体内まで移動される、オートサンプラ。
【請求項１４】
請求項１３に記載のオートサンプラであって、  前記試料受入用開口部を開閉するシャッタ、をさらに備え、  前記試料搬送部が前記試料容器を前記試料前処理装置から前記オートサンプラへと搬送する場合に前記シャッタが開状態とされ、  前記試料搬送部が前記試料容器を前記試料前処理装置から前記オートサンプラへと搬送しない場合には前記シャッタが閉状態とされる、オートサンプラ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、分析装置での分析対象である液体試料に関して、所定成分の除去、所定成分の標識化、濃縮、或いは希釈などの前処理に関連した一連の作業や処理を実行する試料前処理装置、該装置を含み該装置で前処理された液体試料を分析する分析システム、及び、該分析システムに用いられるオートサンプラに関する。本発明に係る試料前処理装置は、特に、多数の検体を順次自動的に分析するために、オートサンプラを備えた液体クロマトグラフ装置（ＬＣ）や液体クロマトグラフ質量分析装置（ＬＣ−ＭＳ）、と組み合わせて用いるのに好適である。
【背景技術】
【０００２】  近年、ＬＣやＬＣ−ＭＳなどを用いた化学分析は様々な分野で広く利用されており、その利用が広まるに伴い、分析の効率化や省力化が強く求められるようになっている。こうした分析装置では、多数の試料を自動的に選択して順次分析するために、予め用意された多数の試料の中から所定のプログラムに従って適宜試料を選択し、その試料を所定量だけ採取して分析装置へと送る、という動作を実行するオートサンプラが利用されている。【０００３】  ＬＣやＬＣ−ＭＳなどの分析装置を用いた分析では、分析対象である試料（検体）に対する前処理が実施されることがしばしばある。例えば、分析対象である試料が、血液（全血、血清、血漿、濾紙血など）、尿などの生体由来の試料であり、該試料中の特定の成分の定量分析を行うような場合、分析に不要な又は障害となる不要な成分を除去したり、特定の成分を標識したり、或いは、特定の成分を抽出したりする前処理が一般に行われる（特許文献１など参照）。【０００４】  例えば大量の検体を効率良く分析する必要がある研究機関や受託分析事業所などでは、大量の検体についての試料前処理を行うために、比較的大規模な前処理装置が用いられている。こうした前処理装置は、通常、液体状の試薬や試料を分注するためのピペットや小型のポンプ等を備えた分注機構と、ウェルプレートやバイアルラック等のラボウェアを把持して前処理の各工程を行うユニットの間で搬送するための搬送機構、という二つの可動機構を独立に備えている。そのため、分析装置と比較してもかなり大形である。また、一般にこうした大規模な前処理装置はスタンドアロン型の装置であり、前処理の終了した試料が収容されているラボウェアは、作業者の手作業により前処理装置から分析装置に搬送される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１６−１７００７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  上述したように従来の試料前処理装置では、該装置で前処理された液体試料が収容されているラボウェアを作業者自身が該装置から取り出し、分析装置のオートサンプラの所定位置にセットする必要がある。そのため、人手が掛かり、分析コストの増加や分析効率の低下に繋がる場合がある。また、使用される試薬が人体に有害なものである場合もあるため、作業者は前処理済みの試料が収容されたラボウェアを分析装置へ搬送する際に細心の注意を払う必要があり、作業者への負担が大きい。【０００７】  さらにまた、従来の試料前処理装置では、分注機構や搬送機構の構造が複雑であるため、装置がかなり大形である。そのため、試料前処理装置を設置するのに広い面積を必要とし、設置場所の制約が大きい。その結果、試料前処理装置と分析装置とを近接して配置できない場合も多く、上述した作業者によるラボウェアの搬送作業は一層面倒で手間が掛かる。【０００８】  本発明は上記課題を解決するために成されたものであり、その主たる目的は、前処理済みの液体試料を、人手を介することなく分析装置の試料載置部に搬送することができる試料前処理装置、該装置を備えた分析システム、及びオートサンプラを提供することである。【０００９】  また、本発明の他の目的は、小形化により設置面積の縮小化や装置レイアウトの自由度の向上を図るとともに、装置自体のコストを低減することができる試料前処理装置、該装置を備えた分析システム、及びオートサンプラを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  上記課題を解決するために成された本発明の第１の態様の試料前処理装置は、分析装置で分析される試料の前処理を行う試料前処理装置であって、  前記試料前処理装置の外形を形成する筐体と、  前記筐体の、前記分析装置が位置する側の壁面、に形成された試料搬送用の開口部と、  前記筐体内で前処理された試料が収容された試料容器を把持する把持部を含み、前記把持部を前記筐体内で移動させ、且つ、前記試料搬送用の開口部、及び、前記分析装置の筐体に形成されている開口部を通して、前記分析装置の筐体の内部にまで移動させる試料搬送部と、  を備える。【００１１】  本発明の第１の態様の試料前処理装置において実施される前処理の内容は特に限定されないが、例えば試料が液体試料である場合、液体試料の分注、試薬の分注（液体試料への添加）、振とう・撹拌、濾過、密封などの作業や処理のうちの少なくとも一つ以上の作業や処理を実施するものとすることができる。その場合、本発明の第１の態様の試料前処理装置は、それら各作業や処理に係る一連の工程をそれぞれ実施するための複数のユニットやステージを筐体内に備える。【００１２】  本発明の第１の態様の試料前処理装置は、典型的には、分析装置の側方に近接して設置される。分析装置がそれぞれ独立した筐体を有する複数のユニットから構成される場合、本発明の第１の態様の試料前処理装置は、その複数のユニットのうちの、最初に試料がセットされるべきユニットの側方に設置される。この試料前処理装置において、外形を形成する筐体の、分析装置が位置する側の壁面には、適宜の大きさの試料搬送用開口部が形成されている。また、この試料前処理装置の試料搬送用開口部に面して、つまりは隣り合って、分析装置の筐体にも同程度の大きさの開口部が形成されている。【００１３】  本発明の第１の態様の試料前処理装置において、試料搬送部の把持部は、当該装置の筐体内で前処理が終了した試料が収容された試料容器を把持する。この試料容器は例えば、多数の小形のバイアルが収容されたバイアルラック、或いは、試料を収容する多数のウェルが形成されたマイクロウェルプレートやディープウェルプレートなどである。試料搬送部は、試料容器を把持した状態である把持部を、その試料前処理装置側の開口部と分析装置側の開口部との両方を通過させて該分析装置の筐体内部まで移動させる。そして、試料容器が分析装置の筐体内の所定位置に来たときに、把持部は把持を解除して試料容器を離脱させる。それにより、前処理の終了した試料が収容された試料容器を、分析装置の筐体内の所定位置に自動的にセットする。【００１４】  このようにして本発明の第１の態様の試料前処理装置では、前処理済みの試料が収容された試料容器を、例えば隣接して設置されている分析装置の筐体内の所定位置に、人手を介することなく自動的に搬送することができる。なお、分析装置の筐体内の所定位置とは、例えばオートサンプラやラックチェンジャの内部であってバイアルラックやウェルプレートが収容される位置とすることができる。【００１５】  分析装置においてオートサンプラやラックチェンジャなど、多数の試料を一時的に保管する必要があるユニットでは、試料の変性等を防止するために、筐体���内部が一定温度に温調されるようになっているものがある。こうした場合、筐体の外部から内部へとアクセスできるような開口部を設けると、安定的な温調が難しくなる。【００１６】  そこで、本発明の第２の態様の試料前処理装置は、本発明の第１の態様の試料前処理装置であって、  前記試料搬送用の開口部を開閉するシャッタ、をさらに備え、  前記試料搬送部が前記試料容器を前記試料前処理装置から前記分析装置へと搬送する場合に前記シャッタは開状態とされ、  前記試料搬送部が前記試料容器を前記試料前処理装置から前記分析装置へと搬送しない場合には前記シャッタが閉状態とされる構成とするよい。【００１７】  本発明の第２の態様の試料前処理装置によれば、分析装置の筐体に設けられた開口部が開放された状態でも、試料前処理装置においてシャッタにより試料搬送用開口部を閉鎖することで、該試料前処理装置の側から分析装置の側への、又はその逆方向への空気の流れを遮断することができる。これにより、例えば試料前処理装置の内部を温調する場合には、その試料前処理装置の内部の温度の安定化を図ることができる。また、試料の搬送先である分析装置の例えばオートサンプラの内部を温調する場合には、そのオートサンプラの内部の温度の安定化を図ることができる。【００１８】  また本発明の第３の態様の試料前処理装置は、本発明の第１又は第２の態様の試料前処理装置であって、  前記試料搬送用の開口部、及び、前記分析装置の開口部は、前記試料前処理装置と前記分析装置とが所定の位置関係に配置された状態において、前記把持部及び該把持部に把持された状態の前記試料容器が通過できるサイズに設定されている。【００１９】  本発明の第３の態様の試料前処理装置によれば、試料搬送部は試料容器を円滑に分析装置の所定位置まで搬送することができる。【００２０】  また本発明の第４の態様の試料前処理装置は、本発明の第１乃至第３の態様の試料前処理装置であって、  前記試料搬送部は、前記筐体内で互いに直交する三軸方向に直線的に移動可能である可動体と、前記可動体に設けられた前記把持部と、を有する。【００２１】  本発明の第４の態様の試料前処理装置によれば、可動体が筐体内で三次元的に適宜の位置に移動することで、筐体内の様々な位置に置かれている試料容器を把持して他の位置へと円滑に移動させることができる。特に、水平方向のみならず高さ方向にも把持部の移動を可能とすることで、上述したような前処理における各工程を実施するユニットやステージが近接して配置されている場合であっても、障害物を避けながらユニット間やステージ間で試料容器を円滑に搬送することができる。【００２２】  また本発明の第５の態様の試料前処理装置は、本発明の第４の態様の試料前処理装置であって、  前記可動体における前記分析装置が位置する側の面に前記把持部が設けられ、前記可動体における前記分析装置が位置する側と反対側の面に、液体を吸引して吐出する分注部が設けられている。【００２３】  本発明の第５の態様の試料前処理装置において、分注部は、液体試料を所定量採取したり、採取された液体試料に溶媒を追加して希釈したり、或いは、適宜の試薬を液体試料に添加したりする際に用いられる。この第５の態様の試料前処理装置では、分注部と把持部とが独立ではなく一体的に移動する構成であるため、分注部と把持部とがそれぞれの動作を同時並行的に行えない場合があるという制約はあるものの、分注部と把持部とを移動させる機構が簡単になる。それにより、コスト低減を図ることができるとともに、そうした機構を設けるスペースを抑えることができる。【００２４】  また本発明の第６の態様の試料前処理装置は、本発明の第５の態様の試料前処理装置であって、  前記試料搬送部は、前記把持部及び前記分注部を回転させる回転駆動機構を備えておらず、  前記把持部が、常に前記分析装置が位置する側に存在し、前記分注部が、常に前記分析装置が位置する側と反対側に存在する状態において、前記可動体が互いに直交する三軸方向に直線的に移動される構成である。【００２５】  本発明の第６の態様の試料前処理装置によれば、試料前処理装置の小形化を図ることができる。【００２６】  また本発明の第７の態様の試料前処理装置は、本発明の第５の態様の試料前処理装置であって、  前記把持部はアームとグリッパとを含み、  前記アームの長さ及び前記グリッパの位置は、前記可動体が前記分析装置の位置する側の所定位置まで移動した際に、前記グリッパにより把持された前記試料容器が前記分析装置内の前記試料容器を配置すべき箇所に対応する位置となるよう、設定されているものとしている。【００２７】  本発明の第７の態様の試料前処理装置によれば、例えば試料前処理装置と分析装置とが或る程度離れていても、或いは、分析装置において試料容器をセットすべき箇所と試料前処理装置とが或る程度離れていても、グリッパに把持された試料容器を分析装置において試料容器をセットすべき箇所に確実に置くことができる。【００２８】  さらに本発明の第８の態様の試料前処理装置は、本発明の第５の態様の試料前処理装置であって、  前記筐体内を上面視したとき、前記分注部が移動可能な範囲である分注操作可能領域と、前記把持部による搬送動作が可能な搬送動作可能領域と、がその一部が重なるように設定され、その重なり領域に、前処理の工程の中で分注動作と試料搬送動作との両方を要するユニットが配置され、前記重なり領域以外の前記分注操作可能領域に、前処理の工程の中で分注動作のみを要するユニットが配置され、前記重なり領域以外の前記搬送動作可能領域に、前処理の工程の中で試料搬送動作のみを要するユニットが配置されている。【００２９】  例えば、上記重なり領域以外の分注操作可能領域には、前処理前の試料（主として生体試料の場合）を低温に保つ温調ユニット（又は冷却ユニット）、試薬が収容された試薬リザーバを保持する試薬リザーバユニットなどが配置され、重なり領域以外の搬送動作可能領域には、前処理済みの試料が収容された試料容器を密封するシーラーユニットや、予備の試料容器などが保管される領域が配置され、重なり領域には、例えば振とうによる撹拌や濾過を行うユニットなどが配置されるようにすることができる。【００３０】  本発明の第８の態様の試料前処理装置によれば、可動体に分注部と把持部とを共に設けながら、前処理に係る全ての工程の動作を円滑に実施することができる。また、前処理の各工程を順次実行する際に可動体の移動距離が短くて済むので、前処理に要する時間を短縮するのに有利である。【００３１】  さらに本発明の第９の態様の試料前処理装置は、本発明の第８の態様の試料前処理装置であって、  前処理の工程の中で分注動作と試料搬送動作との両方を要するユニットが、真空吸引濾過ユニット及び恒温振とうユニットの少なくとも一つを含み、  前処理の工程の中で分注動作のみを要するユニットが、試薬リザーバユニットを含み、  前処理の工程の中で試料搬送動作のみを要するユニットが、シーラーユニット及び保管エリアの少なくとも一つを含むものとする。【００３２】  本発明に係る上記各態様の試料前処理装置は、様々な種類の分析装置と組み合わせることができるが、特に、一つの試料に対する分析に比較的時間が掛かるために連続的な自動分析が有効である分析装置、また分析対象の試料に比較的面倒な前処理を必要とするような分析を行う分析装置との組合せに好適である。【００３３】  こうしたことから、本発明の第１の態様の分析システムは、上記発明の第１〜第９の態様のいずれか一つの試料前処理装置と前記分析装置とを含む分析システムであって、  前記分析装置は、分析を実行する分析装置本体部と、前記分析装置本体部で分析を行う試料を複数保管しておき、前記複数の試料を順次選択し、選択した試料を採取して前記分析装置本体部へと送給するオートサンプラと、を含み、前記試料前処理装置の前記試料搬送部は前記オートサンプラへと試料を搬送する構成を有する。【００３４】  本発明の第１の態様の分析システムにおいて、例えば前記分析装置本体部は、液体クロマトグラフ装置、又は液体クロマトグラフ質量分析装置であるものとすることができる。【００３５】  また本発明の第２の態様の分析システムは、上記発明の第１〜第９の態様のいずれか一つの試料前処理装置と前記分析装置とを含む分析システムであって、  前記試料前処理装置の筐体と前記分析装置の筐体とが共通の一つの筐体によって構成されているものである。【００３６】  即ち、本発明の第１の態様の分析システムでは、試料前処理装置と分析装置とが別体であり、第２の態様の分析システムでは、試料前処理装置と分析装置とが実質的に一体である。いずれの態様の分析システムでも、人手を介した試料容器の搬送が不要である。また第１の態様の分析システムでは、試料前処理装置と分析装置とを、試料搬送部による試料搬送が可能な範囲で或る程度離すことができる。それにより、システムを構成するユニットの配置の自由度が相対的に高い。一方、第２の態様の分析システムでは、筐体が共通になるのでコストの点で有利である。また、試料前処理装置から分析装置への搬送途中で試料容器が筐体の外部へ出ないので、例えば人体に有害である可能性がある物質が試料に含まれる場合の安全性が一層高まる。【００３７】  また本発明に係る第１の態様のオートサンプラは、本発明の第１の態様の分析システムに用いられるオートサンプラであって、  筐体と、前記筐体の前記試料前処理装置が位置する側の壁面に形成された試料受入用開口部と、を備え、  前記試料前処理装置の前記筐体内で前処理された試料が収容された試料容器を把持する前記試料搬送部の前記把持部が、前記試料搬送用の開口部��及び、前記試料受入用開口部を通して、前記オーサンプラの前記筐体内まで移動されるものである。【００３８】  本発明の第２の態様のオートサンプラは、本発明の第１の態様のオートサンプラであって、  前記試料受入用開口部を開閉するシャッタ、をさらに備え、  前記試料搬送部が前記試料容器を前記試料前処理装置から前記オートサンプラへと搬送する場合に前記シャッタが開状態とされ、  前記試料搬送部が前記試料容器を前記試料前処理装置から前記オートサンプラへと搬送しない場合には前記シャッタが閉状態とされる構成としている。【００３９】  本発明の第２の態様のオートサンプラによれば、試料前処理装置からオートサンプラへと試料容器を搬送しない場合には、オートサンプラの試料受入用開口部がシャッタで閉鎖される。そのため、オートサンプラの内部を温調する場合に、オートサンプラの内部の温度を一層安定に保つことができる。また、温調された空気が外部へ逃げにくいので、温調のための電力消費を抑えることができる。
【発明の効果】
【００４０】  本発明によれば、試料前処理装置において前処理が終了した試料を、人手を介することなく、試料前処理装置に近接して置かれた分析装置の筐体内の所定位置に搬送してセットすることができる。それにより、分析作業の省力化が図れる。また、前処理済みの試料に、人体に有害である可能性がある物質が含まれるような場合に、作業者が被るリスクを低減することができる。【００４１】  また特に本発明の第４乃至第８の態様の試料前処理装置及びそれを含む分析システムによれば、従来は比較的大形であった試料前処理装置を小形化することができ、装置の設置面積の縮小化、装置レイアウトの自由度の向上を図ることができる。また、試料前処理装置のコストを低減することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】本発明の一実施例であるＬＣ−ＭＳ分析システムの概略外観正面図。
【図２】本実施例のＬＣ−ＭＳ分析システムにおける試料前処理装置で実施される前処理の作業及び行程の流れを示すフロー図。
【図３】本実施例のＬＣ−ＭＳ分析システムにおける試料前処理装置の、各部の二次元的な配置を示す上面視概略平面図。
【図４】本実施例のＬＣ−ＭＳ分析システムにおける試料前処理装置の内部構成の概略斜視図。
【図５】本実施例のＬＣ−ＭＳ分析システムにおいて、試料前処理装置からオートサンプラへマイクロプレートを移送する際の動作を説明するための内部構成の概略正面平面図。
【発明を実施するための形態】
【００４３】  以下、本発明に係る試料前処理装置及びこれを含む分析システムの一実施例であるＬＣ−ＭＳ分析システムについて、添付の図面を参照して詳細に説明する。  図１は本実施例のＬＣ−ＭＳ分析システムの概略外観正面図である。
【００４４】  本実施例のＬＣ−ＭＳ分析システムは、分析装置１と、試料前処理装置２と、を含む。分析装置１は、オートサンプラ１１、液体クロマトグラフ（ＬＣ）部１２、及び、質量分析（ＭＳ）部１３、を含む。それらは独立したユニットであり、図示しない適宜の配管や配線により接続されている。なお、図１に記載してあるのは、例えば分析室、実験室などに設置される専用台上に載置されるものだけであり、これとは別に、統括的な制御動作やデータ処理を担うパーソナルコンピュータなどが、本実施例のＬＣ−ＭＳ分析システムの構成要素として存在する。
【００４５】  本システムにおいて、分析装置１と試料前処理装置２とは所定の位置関係で配置されている。所定の位置関係とは、後で詳述するように、試料前処理装置２で前処理された試料が収容された試料容器を分析装置１に搬送可能である位置、を意味する。図１に示すように、本実施例のシステムでは、正面視で、試料前処理装置２の右隣に近接して（ほぼ密着して）オートサンプラ１１が設置される。試料前処理装置２とオートサンプラ１１とは若干程度離間していてもよい。
【００４６】  オートサンプラ１１は、複数枚のマイクロプレート（マイクロウェルプレートやディープウェルプレート）を収容可能な装置であり、そのうちの１枚のマイクロプレートの一つのウェルに貯留されている液体試料を所定量吸引してＬＣ部１２に送給する、という動作を、予め決められたプログラムに従って繰り返すものである。なお、マイクロプレートは多数のウェルが形成されたものであるが、ここでは一例として、ウェルの数は８×１２＝９６個であるものとする。
【００４７】  試料前処理装置２は、液体試料に対する前処理を実施し、前処理が終了した液体試料が貯留された状態であるマイクロプレート（図１中に符号３０ｃで示す）を、自動的にオートサンプラ１１内の所定位置（図１中に符号１１３で示す）にセットする機能を有する。試料前処理装置２は略直方体形状の筐体２０を有し、その前面及び上面の少なくとも一部は上方に大きく開放可能な扉体２０３により開閉自在である。
【００４８】  図３は、試料前処理装置２の内部における各部の二次元的な配置を示す上面視概略平面図である。図４は、試料前処理装置２の内部構成を示す概略斜視図である。図５は、試料前処理装置２からオートサンプラ１１へとマイクロプレートを搬送する際の動作を説明するための内部構成の概略正面平面図である。なお、説明の都合上、図３〜図５中に示すように、互いに直交するＸ、Ｙ、Ｚの３軸を定義する。Ｘ軸とＹ軸とが成すＸ−Ｙ面は、試料前処理装置２及び分析装置１が載置される専用台の天板上面（つまりは装置の設置面）に平行な面である。
【００４９】  図３及び図４に示すように、試料前処理装置２は、その上面がＸ−Ｙ面に平行であるテーブル２１を有し、テーブル２１上の空間全体が筐体２０で囲われている（但し、図３では筐体２０は現れておらず、図４では筐体の一部のみを示してある）。テーブル２１上の領域は複数に区画されており、オートサンプラ１１が位置する側とは反対側（図３では左側）には、温調プレート２３、試薬リザーバユニット２４、及び廃棄ボックス２５が配置されている。その右隣には、シーラーユニット２７、真空吸引濾過ユニット２９、及び恒温振とうユニット２６が配置されている。さらにその右隣、つまりオートサンプラ１１が位置する側には、シーラーユニット２７及び保管エリア２８が配置されている。
【００５０】  また、テーブル２１上方の筐体２０内空間には搬送機構２２が設けられている。搬送機構２２は、筐体２０内の天面付近に取り付けられた、Ｘ軸方向に延在するＸ軸ガイドレール２２１と、Ｘ軸ガイドレール２２１に沿ってＸ軸方向に移動可能であり、Ｙ軸方向に延延伸するＹ軸ガイドレール２２２と、を含む。Ｙ軸ガイドレール２２２には、該ガイドレール２２２に沿ってＹ軸方向に移動可能であるＺ軸ガイド２２３が取り付けられている。Ｚ軸ガイド２２３には、オートサンプラ１１が位置する側（図３では右方）の面に設けられたグリップハンドラ２２５と、オートサンプラ１１が位置する側とは反対側（図３では左方）の面に設けられたリキッドハンドラ２２４とが、一体的にＺ軸方向に移動可能に取り付けられている。これにより、グリップハンドラ２２５及びリキッドハンドラ２２４は、筐体２０内の空間の所定の三次元範囲をＸ、Ｙ、Ｚの３軸方向に移動可能である。その移動は、図示しない、モータ等を含む複数の駆動機構により達成される。
【００５１】  ここでは、搬送機構を小形化するために、従来の装置でしばしば設けられている、リキッドハンドラ２２４及びグリップハンドラ２２５を回転させる回転駆動機構は設けられていない。したがって、リキッドハンドラ２２４及びグリップハンドラ２２５は回転移動することはなく、グリップハンドラ２２５は常にオートサンプラ１１が位置する側に存在し、リキッドハンドラ２２４は常にオートサンプラ１１が位置する側と反対側に存在する。
【００５２】  グリップハンドラ２２５は、Ｙ軸方向に所定間隔離間し、且つその間隔が所定の範囲で変化するように移動可能である一対のアーム２２７を有し、各アーム２２７の先端にはマイクロプレートや後述するチップラックを挟み込んで把持するグリッパ２２８が取り付けられている。即ち、グリップハンドラ２２５は、マイクロプレートやチップラックを搬送するためのものである。アーム２２７のＸ軸方向（つまりオートサンプラ１１が位置する方向）の長さ及びグリッパ２２８が形成されている位置は、ガイドレール２２２がＸ軸方向のオートサンプラ１１側の端部に達した際に、グリッパ２２８によって把持されたマイクロプレート等がオートサンプラ１１の所定位置であるマイクロプレート設置領域の上部に対向する位置となるように設定されている。
【００５３】  一方、リキッドハンドラ２２４は、複数本（この例では８本）のピペッティング用チップ（以下、単に「チップ」という）が連結されたチップセット２２６を着脱自在に有し、該チップセット２２６の各チップ中に液体試料や試薬を吸引するとともに吸引した液体を吐出することで分注を行うものである。チップセット２２６は、マイクロプレートの隣接する８個のウェルに同時に液体の分注を行えるように、その８個のウェルと同じピッチで８個のチップが連結されたものである。チップには液体試料や試薬が付着するので、コンタミネーションを避けるためにチップユニットはディスポーザブルであり、通常、１回の使用毎に自動的に交換される。
【００５４】  温調プレート２３は、前処理対象である多数の液体試料を所定の温度の下で一時的に保管するものである。温調プレート２３の上には、例えば、それぞれ液体試料が収容された小型のバイアルを多数保持するバイアルラック３２（又はそのほかのラボウェア）が載置される。液体試料が血液等の生体試料である場合には、前処理前の試料中の成分の変性等を防止するために、温調プレート２３は、例えば０〜１０℃程度の範囲の低い温度に設定される。
【００５５】  試薬リザーバユニット２４は、前処理に使用される各種の試薬が収容された試薬リザーバを、複数保持しておくためのものである。前処理の目的や種類に応じて、使用される試薬は様々である。
【００５６】  廃棄ボックス２５は上方に開口する廃棄口２５１を有し、使用済みのチップを廃棄するためのものである。図３及び図４に示すように、廃棄ボックス２５の平坦な上面には、未使用のチップユニットが多数（この例では１２個）収容されたチップラック３１ａが載置できるようになっており、この位置において、新規の（未使用の）チップユニットをリキッドハンドラ２２４に装着することができるようになっている。
【００５７】  恒温振とうユニット２６は、その上面に載置されたマイクロプレート（後述するフィルタ型マイクロプレート）３０ａ（又はそのほかのラボウェア類）を所定の温度に保持しつつ振とうさせることで、該マイクロプレート３０ａの各ウェル中の液体を撹拌し、液体試料と試薬との混合や化学反応を促進させるものである。
【００５８】  真空吸引濾過ユニット２９は真空マニホールドを備え、例えば真空吸引濾過に対応したマイクロプレート３０ａに対して真空吸引を行うことで濾過を実施し、不要な成分等を液体試料から除去するものである。
【００５９】  シーラーユニット２７は、前処理が終了した液体試料が収容されているマイクロプレート３０ｂの上面に、所定のシール材を貼り付けることで、該マイクロプレート３０ｂの各ウェルを略密封するものである。なお、ここでは説明の都合上、シーラーユニット２７でシール材が貼り付けられる前の一般的なマイクロプレートを符号３０ｂで、シール材が貼り付けられたあとの一般的なマイクロプレートを符号３０ｃで示す。
【００６０】  保管エリア２８は、未使用のマイクロプレート（フィルタ型マイクロプレート及び通常のマイクロプレート）３０ｄを複数保管しておく棚状の第１領域２８１と、未使用のチップが収容されたチップラック３１ｂを複数保管しておく棚状の第２領域２８２と、を含む。
【００６１】  筐体２０にあってオートサンプラ１１に面する右側壁の所定位置には、試料搬送用開口部２０１が形成され、該試料搬送用開口部２０１はシャッタ２０２により開閉自在となっている。試料搬送用開口部２０１は典型的には矩形状に形成されており、試料搬送用開口部２０１の縦方向及び横方向の長さは、アーム２２７、グリッパ２２８、及び、グリッパ２２８により保持されたマイクロプレート等が通過できる長さに設定されている。
【００６２】  上述したように、図３及び図４に示した保管エリア２８には、未使用のマイクロプレート３０ｄやチップラック３１ｂを載置する棚が多段に設けられているが、上記試料搬送用開口部２０１の左方の空間には、こうした棚がなく、該空間にはマイクロプレートやチップラック等の障害物が存在しない。これは、後述するように、グリップハンドラ２２５によるオートサンプラ１１へのマイクロプレート３０ｃの搬送を水平方向に行うためである。
【００６３】  上述した、テーブル２１上の各部は、リキッドハンドラ２２４とグリップハンドラ２２５との両方のハンドリングを要するもの（Ａグループ）と、グリップハンドラ２２５によるハンドリングのみを要するもの（Ｂグループ）と、リキッドハンドラ２２４によるハンドリングのみを要するもの（Ｃグループ）と、の三つに大別することができる。
【００６４】  具体的には、シーラーユニット２７や保管エリア２８はＢグループであり、試薬リザーバユニット２４はＣグループであり、それらと温調プレート２３とを除く他のブロックはＡグループである。本実施例における試料前処理装置２では、リキッドハンドラ２２４によるハンドリングが必要なブロック、つまりはＡグループとＣグループを図３中のＬaの範囲に配置し、グリップハンドラ２２５によるハンドリングが必要なブロック、つまりはＡグループとＢグループを図３中のＬbの範囲に配置している。ＬaとＬbとが重なる範囲がＡグループに含まれるブロックが配置される範囲である。
【００６５】  本実施例の試料前処理装置２では、リキッドハンドラ２２４とグリップハンドラ２２５とを、一つのＺ軸ガイド２２３の互いに逆側の面に取り付けており、リキッドハンドラ２２４とグリップハンドラ２２５を回転させる回転駆動機構は設けられていない。そのため、Ｘ軸上におけるリキッドハンドラ２２４の可動範囲とグリップハンドラ２２５の可動範囲にはそれぞれ制約がある。これに対し、Ａ〜Ｃのグループに含まれる各ブロックを上述したようにテーブル２１上で適切に配置することで、上記のように可動範囲に制約があるリキッドハンドラ２２４及びグリップハンドラ２２５で以てそれぞれ必要なハンドリングを実施することを可能としている。これにより、リキッドハンドラ２２４とグリップハンドラ２２５とを別々に動作させたり、或いは一方を直線駆動系ではなく回転駆動系としたりした場合と比べて、搬送機構２２の構造が簡素になり、設置面積を小さくするのに有利である。
【００６６】  ここで、試料前処理装置２から前処理済みの試料が収容されているマイクロプレート３０ｃを受け取る、オートサンプラ１１の構成について説明する。
【００６７】  図５に示すように、オートサンプラ１１の筐体１１０にあって、試料前処理装置２に面する左側壁には、試料受入用開口部１１１が形成されている。試料前処理装置２における試料搬送用開口部２０１とオートサンプラ１１における試料受入用開口部１１１とはＹ−Ｚ面内でほぼ同じ大きさであり、試料前処理装置１とオートサンプラ１１とが適切な位置に設置されている状態で、試料搬送用開口部２０１と試料受入用開口部１１１とはＸ軸方向にほぼ同じ位置にある。また、試料搬送用開口部２０１及び試料受入用開口部１１１はいずれも、試料前処理装置２とオートサンプラ１１とが所定の位置関係に配置された状態において、グリッパ２２８、及び、グリッパ２２８により保持されたマイクロプレート等が通過できるサイズに設定されている。
【００６８】  試料搬送用開口部２０１と同様に、試料受入用開口部１１１にも開閉自在のシャッタ１１２が設けられており、マイクロプレート３０ｃの搬送が行われるとき以外には、シャッタ１１２により試料受入用開口部１１１を閉鎖できるようにしている。また、シャッタ２０２、１１２が共に開放した状態であるとき、試料前処理装置２の筐体２０内の空間とオートサンプラ１１の筐体１１０内の空間とは、試料搬送用開口部２０１及び試料受入用開口部１１１を通してほぼ連通している。
【００６９】  次に、試料前処理装置２で前処理が実施され、前処理済みの液体試料が収容されたマイクロプレートが試料前処理装置２からオートサンプラ１１に搬送されるまでの動作の一例について、図２に示すフローチャートを参照して説明する。ここでは、分析対象の試料は血液等の生体試料であるものとする。
【００７０】  作業者は試料前処理装置の扉体２０３を開放し、それぞれ液体試料が収容されている多数のバイアルがセットされているバイアルラック３２を温調プレート２３上に載置する。そして、扉体２０３を閉鎖して、図示しない操作部で処理の開始を指示する。温調プレート２３は、各バイアルに収容されている試料を０〜１０℃程度の範囲内の適度な温度に冷却する。これにより、該試料中の成分の変性が抑制される。
【００７１】  試料前処理装置２において、未使用のチップセット２２６が装着されたリキッドハンドラ２２４はバイアルラック３２上の所定位置に移動され、リキッドハンドラ２２４は該バイアルラック３２内の複数（８本）のバイアルからそれぞれ液体試料を吸引し、それを恒温振とうユニット２６に置かれているフィルタ型マイクロプレート３０ａの各ウェルに分注する（ステップＳ１）。なお、ここで用いるフィルタ型マイクロプレートは、例えばPhenomenex社が市販しているImpact（登録商標）など、有機溶媒を内部に注入しても真空吸引しない限り溶液が落下しないような構造のマイクロプレートである。
【００７２】  ステップＳ１の作業時、恒温振とうユニット２６は停止しており、且つその温度は試料の変性を抑えるように低温に保たれる。リキッドハンドラ２２４は使用済みのチップセット２２６を廃棄ボックス２５内に廃棄し未使用のチップセット２２６を装着して上記分注を実施する、という動作を繰り返すことで、フィルタ型マイクロプレート３０ａの全てのウェルに液体試料を分注する。
【００７３】  そのあと、リキッドハンドラ２２４は今度は所定の試薬を、規定の量だけ試薬リザーバユニット２４に置かれている試薬リザーバから吸引し、それをフィルタ型マイクロプレート３０ａ内の所定のウェルに分注することで液体試料に試薬を添加する（ステップＳ２）。この試薬は例えば、液体試料中の特定の成分と化学反応により結合して該特定成分を沈殿させたり、除去対象がタンパク質である場合にはこれを変性させて沈殿させたりするための試薬である。
【００７４】  フィルタ型マイクロプレート３０ａの全てのウェル内の液体試料に試薬が添加されたあと、恒温振とうユニット２６はその温度を適度に上昇させつつ、該フィルタ型マイクロプレート３０ａを振とうさせることで、試薬が添加された液体試料を所定時間撹拌する（ステップＳ３）。これにより、液体試料と試薬との化学反応を促進させる。場合によっては、撹拌したあと恒温下で所定時間静置することにより、さらに反応を促進させる（ステップＳ４）。
【００７５】  そのあと、グリップハンドラ２２５は、恒温振とうユニット２６上のフィルタ型マイクロプレート３０ａを把持可能な位置まで移動され、そのフィルタ型マイクロプレート３０ａを把持して真空吸引濾過ユニット２９まで搬送する。真空吸引濾過ユニット２９は真空吸引濾過により、フィルタ型マイクロプレート３０ａの各ウェルに収容されている液体試料を濾過し、真空吸引濾過ユニット２９の下段に予め設置されてあった一般的なマイクロプレート３０ｂに濾液を滴下させることで、沈殿した固形物を除去する（ステップＳ５）。これにより、液体試料中の不要な成分等が液体試料から除去される。そして、グリップハンドラ２２５は、不要成分が除去されたあとの液体試料が貯留されているマイクロプレート３０ｂをシーラーユニット２７の所定位置まで搬送する。シーラーユニット２７は、マイクロプレート３０ｂの各ウェルを略密封するようにシール材を貼り付ける（ステップＳ６）。これにより、一連の前処理は終了する。
【００７６】  グリップハンドラ２２５は、シールが施されたマイクロプレート３０ｃを把持し、シャッタ２０２が開放されている試料搬送用開口部２０１、及び、シャッタ１１２が開放されている試料受入用開口部１１１を通して、オートサンプラ１１の筐体１１０内にまで搬送する（ステップＳ７）。図５に示すように、グリップハンドラ２２５が右端にまで移動すると、アーム２２７は試料搬送用開口部２０１及び試料受入用開口部１１１を経てオートサンプラ１１の筐体１１０内にまで入り込む。したがって、オートサンプラ１１の筐体１１０内の所定の位置までアーム２２７を侵入させたあとにグリップハンドラ２２５を所定量だけ下方に移動させ、グリッパ２２８を広げてマイクロプレート３０ｃの把持を解除することで、該マイクロプレート３０ｃをオートサンプラ１１の所定位置に載置することができる。
【００７７】  なお、シャッタ２０２、１１２はいずれも、マイクロプレート３０ｃが試料前処理装置２からオートサンプラ１１に搬送されるときにのみ開放し、それ以外の期間には試料搬送用開口部２０１及び試料受入用開口部１１１を閉鎖することが好ましい。それにより、オートサンプラ１１の内部空間や試料前処理装置２の内部空間が温調されている場合に、外気の侵入等による温度変化を防止することができる。また、温調のための電力消費量を抑えることもできる。
【００７８】  以上のように、本実施例のＬＣ−ＭＳ分析システムでは、試料前処理装置２で所定の前処理が行われた液体試料が収容されているマイクロプレートを自動的に、試料前処理装置２からオートサンプラ１１まで搬送することができる。それにより、この搬送に伴う作業者の手間を軽減できる。また、人体に有害である試薬等が使用される場合でも、マイクロプレートの搬送作業時に作業者がそうした試薬に接触する危険性を低減することができる。さらにまた、上述したように搬送機構２２の構成が簡素であり、一つのＸ、Ｙ、Ｚ３軸駆動系によりリキッドハンドラ２２４及びグリップハンドラ２２５による作業や処理が実施されるため、試料前処理装置２のテーブル２１の面積を抑えることができる。それにより、試料前処理装置２の設置面積が抑えられ、天板の面積が比較的小さい専用台上に、試料前処理装置２と分析装置１とを設置することができる。
【００７９】  もちろん、試料前処理装置２で実施される前処理は上記記載のものに限るものでなく、その目的等に応じて適宜の処理を組み合わせることができる。例えば、試料中の不要成分等を除去する目的でなく、試料中の特定の成分（或いは特定の成分の特定の部位）を標識化又は誘導体化するために、所定の試薬を試料に添加し、その標識化や誘導体化の反応を促進するために振とうを行うような前処理であってもよい。
【００８０】  また、上記実施例における試料前処理装置では、リキッドハンドラ２２４とグリップハンドラ２２５は、Ｚ軸ガイド２２３に対して一体的にＺ軸方向に移動可能に設けられていたが、リキッドハンドラ２２４とグリップハンドラ２２５はそれぞれ独立にＺ軸ガイド２２３に対しＺ軸方向に移動可能であってもよい。その場合には駆動機構の数が増えるものの、リキッドハンドラ２２４とグリップハンドラ２２５のそれぞれの可動範囲の制約が少なくなり、筐体２０内空間をより有効に利用することが可能となる。
【００８１】  また、試料前処理装置２の試料搬送用開口部２０１を開閉するシャッタ２０２、及び、オートサンプラ１１の試料受入用開口部１１１を開閉するシャッタ１１２、を設けることが好ましいものの、それらは必須の要素ではない。特に、オートサンプラ１１はその内部全体が温調されることが多いため、オートサンプラ１１の試料受入用開口部１１１にはシャッタ１１２を設けることが望ましい。一方、試料前処理装置２では温調プレート２３などによる部分的な温調は行われるものの、その内部全体が温調されているわけではない（もちろん、温調しても構わない）。そのため、試料前処理装置２の試料搬送用開口部２０１にはシャッタ２０２が無くてもよいが、外部からの塵芥などの侵入をできるだけ防止するためには、シャッタ２０２があるほうが好ましい。
【００８２】  また、試料前処理装置２と分析装置１の位置関係は図１に記載のものに限らないが、試料前処理装置２とオートサンプラ１１とは近接して配置されているほうがよい。
【００８３】  また、試料前処理装置に近接してラックチェンジャが配置され、試料前処理装置で前処理済みのマイクロプレートやそのほかのラボウェアが上述したようにラックチェンジャに搬送され、ラックチェンジャからさらにオートサンプラに移送されるようなシステム構成であってもよい。
【００８４】  また、試料前処理装置の筐体と分析装置（オートサンプラや一体型の液体クロマトグラフ）の筐体とが、共通の一つの筐体によって構成されていてもよい。このように筐体が共通化される場合でも、オートサンプラの内部は温調する必要があるため、試料前処理装置とオートサンプラとの間には両者を隔てる壁が形成され、該壁に試料搬送用開口部及び試料受入用開口部を兼ねる開口が設けられる。また、その開口には、試料を搬送する際に開放され、それ以外のときに閉鎖されるシャッタが設けられる。こうした構成では、試料前処理装置とオートサンプラとの間の壁が、試料前処理装置及び分析装置（又はオートサンプラ）の筐体の一部であるといえる。この場合には、試料前処理装置と分析装置とを、上述したような所定の位置関係に配置する必要はない。
【００８５】  また、上記実施例はあくまでも本発明の一例であり、本発明の趣旨の範囲で適宜に変更、修正、追加を行っても本願特許請求の範囲に包含されることは当然である。
【符号の説明】
【００８６】１…分析装置１１…オートサンプラ２０、１１０…筐体１１１…試料受入用開口部１１２、２０２…シャッタ１２…液体クロマトグラフ（ＬＣ）部１３…質量分析（ＭＳ）部２…試料前処理装置２０１…試料搬送用開口部２０３…扉体２１…テーブル２２…搬送機構２２１…Ｘ軸ガイドレール２２２…Ｙ軸ガイドレール２２３…Ｚ軸ガイド２２４…リキッドハンドラ２２５…グリップハンドラ２２６…チップセット２２７…アーム２２８…グリッパ２３…温調プレート２４…試薬リザーバユニット２５…廃棄ボックス２５１…廃棄口２６…恒温振とうユニット２７…シーラーユニット２８…保管エリア２９…真空吸引ユニット３０ａ…フィルタ型マイクロプレート３０ｂ、３０ｃ…マイクロプレート３０ｄ…未使用のマイクロプレート３１ａ、３１ｂ…チップラック３２…バイアルラック
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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