(57)【要約】Ｄ３受容体拮抗作用を有する新規な化合物を提供する。  式（ＩＡ）’：2019146739.tif 000275（式中、Ａは、ＳまたはＯであり；Ｒ１ａは置換若しくは非置換のアルキルオキシ等、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄはそれぞれ独立して水素原子等、環Ｂは４〜８員非芳香族炭素環等、Ｒ３はそれぞれ独立してハロゲン等、ｒは０〜４の整数、Ｒ４は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基等）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
2019146739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＡ）’または（ＩＢ）：
【化１】
2019146739.tif 000243
（式中、
Ａは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１ａは、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシであり；
Ｒ１ｂは、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
結合手ａは−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは−ＮＨ−に結合し；
環Ｂは非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり；
ｒは０〜４の整数であり；
Ｒ4は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ6は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ8は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である）で示される化合物（ただし、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に示される化合物を除く：
（ｉ）式（ＩＡ）’または（ＩＢ）において、Ａが、Ｓであり；Ｒ１ａまたはＲ１ｂが
【化２】
2019146739.tif 000244
で示される基であり；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが水素原子であり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃが水素原子であり；Ｒ２ｄが水素原子、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
【化３】
2019146739.tif 000245
で示される基が、
【化４】
2019146739.tif 000246
であり；Ｒ４が、非置換の若しくはオキソ、メチル、およびエチルから選択される一以上の基で置換された非芳香族複素環式基、非置換の若しくは１つのメチル基のみで置換された芳香族複素環式基、−ＣＨ２−Ｒ６（式中、Ｒ６は、１つのメチル基のみで置換された５員芳香族複素環式基（ただし、トリアゾリルを除く）、１つのアルキルオキシ基のみで置換された５員芳香族複素環式基（ただし、トリアゾリルを除く）、１つのメチル基のみで置換されたピリジル、非置換の若しくは１つのメチル基のみで置換されたピリジルオキシ、または１つのメチル基のみで置換されたピリミジルオキシ）、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８（式中、Ｒ８は非置換の芳香族炭素環式基、または１つのメチル基のみで置換された５員芳香族複素環式基）である化合物、
（ｉｉ）式（ＩＡ）’または（ＩＢ）において、Ａが、Ｓであり、Ｒ１ｅが、水素原子であり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが水素原子であり；環Ｂがシクロヘキサン環であり；ｒが０であり；Ｒ４が、
【化５】
2019146739.tif 000247
で示される基である化合物、
（ｉｉｉ）式：
【化６】
2019146739.tif 000248
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化７】
2019146739.tif 000249
である）で示される化合物、
（ｉｖ）式：
【化８】
2019146739.tif 000250
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化９】
2019146739.tif 000251
である）で示される化合物、
（ｖ）式：
【化１０】
2019146739.tif 000252
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化１１】
2019146739.tif 000253
である）で示される化合物、
（ｖｉ）式：
【化１２】
2019146739.tif 000254
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化１３】
2019146739.tif 000255
である）で示される化合物、
（ｖｉｉ）式：
【化１４】
2019146739.tif 000256
（式中、Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化１５】
2019146739.tif 000257
である）で示される化合物、および
（ｖｉｉｉ）以下の化合物：
【化１６】
2019146739.tif 000258
【化１７】
2019146739.tif 000259
）、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１ａが、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシまたは非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシであり；
Ｒ１ｂが、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキル、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロペンチルオキシ、または非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシである、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、以下で示される基：
【化１８】
2019146739.tif 000260
（式中、Ｒ９ａはハロゲンであり；Ｒ９ｂおよびＲ９ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）である、請求項１または２に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、以下で示される基：
【化１９】
2019146739.tif 000261
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
式（ＩＡ）：
【化２０】
2019146739.tif 000262
（式中、各記号は請求項１と同意義）
で示される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
式（ＩＣ）’：
【化２１】
2019146739.tif 000263
（式中、
Ａは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１ｃは、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロブチル、または置換若しくは非置換のシクロブチルオキシであり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
結合手ａは−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは−ＮＨ−に結合し；
環Ｂは６〜８員非芳香族炭素環、または６〜８員非芳香族複素環であり；
ｒは０〜４の整数であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり；
ただし、（ａ）Ａが、Ｓであり、Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシであり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが水素原子であるとき、環Ｂはシクロヘキサン環、ピペリジン環またはスピロヘプタン環であり；
（ｂ）Ａが、Ｓであり、Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシであり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが水素原子であり；環Ｂがシクロヘキサン環であり；およびｒが０であるとき、
Ｒ４は、ハロゲンおよびアルキルで置換されたインダゾリル、または−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６であり；Ｒ６は置換若しくは非置換のトリアゾリル、または置換若しくは非置換のピラジニルオキシであり；ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）で示される化合物（ただし、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）で示される化合物を除く：
（ｉ）式：
【化２２】
2019146739.tif 000264
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化２３】
2019146739.tif 000265
である）で示される化合物、
（ｉｉ）式：
【化２４】
2019146739.tif 000266
（式中、Ｒ１ｃが、以下で示される基：
【化２５】
2019146739.tif 000267
である）で示される化合物、および
（ｉｉｉ）以下の化合物：
【化２６】
2019146739.tif 000268
【化２７】
2019146739.tif 000269
）、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
式（ＩＤ−１）’または（ＩＥ−１）：
【化２８】
2019146739.tif 000270
（式中、
Ａは、ＳまたはＯであり；
Ｙ１は、ＣＲ１ｄまたはＮであり；Ｙ２は、ＣＲ１ｅまたはＮであり；Ｙ３は、ＮまたはＣＲ１ｆであり；
Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノであり；
ｐは１または２であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、異なる環構成原子に結合し、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成し、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
Ｒ１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
結合手ａは−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは−ＮＨ−に結合し；
ｓは０〜４の整数であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
ｍは１〜３の整数であり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシであり；
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
【化２９】
2019146739.tif 000271
で示される基が、以下で示される基：
【化３０】
2019146739.tif 000272
（式中、
Ｘ１はＣＲ１７ａＲ１７ｂ、Ｏ、またはＮＲ１８であり；
Ｘ２はＣＲ１９ａＲ１９ｂであり；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１９ａ、およびＲ１９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；その他の各記号は請求項９と同意義）
である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＤ−２）または（ＩＥ−２）：
【化３１】
2019146739.tif 000273
（式中、
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈは、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；ｐは２であり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子であり；
Ｘ１はＣＨ２またはＯであり；Ｘ２はＣＨ２であり；
Ｒ１６は、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｓは０〜２の整数であり；その他の各記号は請求項７と同意義）
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリミジニル、または置換若しくは非置換のピラゾリルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、ハロアルキルで置換された芳香族複素環式基（該芳香族複素環式基はさらにハロゲンおよびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基はさらにオキソ、ハロゲン、およびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、または−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６であり、Ｒ６が、置換若しくは非置換のトリアゾリル、または置換若しくは非置換のピラジニルオキシである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、以下に示される基：
【化３２】
2019146739.tif 000274
である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
ｒが１〜４の整数である、請求項１〜６、または１０〜１２のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換のＣ２架橋を形成してもよい、請求項１〜６、または１０〜１３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ａが、Ｓである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
実施例Ｉ−０１０、Ｉ−０１５、Ｉ−０１９、Ｉ−０２３、Ｉ−０２４、Ｉ−０２６、Ｉ−０２７、Ｉ−０３１、Ｉ−０４３、Ｉ−０４４、Ｉ−０４８、Ｉ’−３６、Ｉ’−３７、Ｉ’−３８、Ｉ’−４０、Ｉ’−４１、Ｉ’−４２、Ｉ’−４３、およびＩ’−４４からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
実施例ＩＩ−６、ＩＩ−７、ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１１、およびＩＩ−１２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗剤。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ドーパミンＤ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
【請求項２１】
ドーパミンＤ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ドーパミンＤ３受容体（以下、Ｄ３受容体とする）拮抗作用を有し、Ｄ３受容体に起因する疾患の治療および／または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミンは、中枢神経系において重要な神経媒介物質である。ドーパミンの生物学的活性は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を通して媒介され、感情、認知、運動機能を含む多様な機能の制御に関与する。ヒトにおいては、５つの異なるドーパミン受容体（Ｄ１〜Ｄ５）が同定されており、Ｄ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２様受容体と、Ｄ１およびＤ５受容体からなるＤ１様受容体の２つのサブタイプに分けられる。
Ｄ３受容体は、側坐核、カエハ島、嗅結節などの脳辺縁領域に選択的に分布している。いくつかの研究報告により、Ｄ３受容体拮抗剤は、統合失調症、パーキンソン病、薬物依存、ストレスの任意の形態、不安及び睡眠障害などの多くの神経症の治療および／または予防において有用であることが示唆されている。さらに、Ｄ３／Ｄ２選択的なＤ３受容体拮抗剤は、Ｄ２受容体拮抗剤である既存の抗精神病薬と比べ、Ｄ２受容体介在による副作用（錐体外路症状、プロラクチンの上昇、認知機能の低下等）が少ないと考えられている（非特許文献１〜６）。
また、Ｄ３受容体拮抗剤は、注意欠如・多動症（ＡＤ／ＨＤ）の治療および／または予防においても有用であることが示唆されている（非特許文献７）。
従って、Ｄ３受容体拮抗活性を有する化合物、特に好ましくはＤ３／Ｄ２選択性の高い化合物は、Ｄ３受容体が関与する疾患の治療および／または予防において有用な医薬になる可能性が高い。【０００３】
特許文献１〜１５および１９、ならびに非特許文献８、１１、１２および１３には、Ｄ３受容体に親和性を有する化合物が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。特許文献１６〜１８、ならびに非特許文献９および１０に実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものであり、Ｄ３受容体拮抗作用については記載も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９６０２２４９号
【特許文献２】国際公開第９７３８９９８号
【特許文献３】国際公開第９８０６６９９号
【特許文献４】国際公開第９８４９１４５号
【特許文献５】国際公開第９８５０３６３号
【特許文献６】国際公開第９８５０３６４号
【特許文献７】国際公開第９８５１６７１号
【特許文献８】国際公開第９９５９９７４号
【特許文献９】国際公開第９９６４４１２号
【特許文献１０】国際公開第２０００／０２１９５０号
【特許文献１１】国際公開第２０００／０２１９５１
【特許文献１２】国際公開第２０００／０２４７１７号
【特許文献１３】国際公開第２００２／０４０４７１号
【特許文献１４】国際公開第２００４／０６９８３０号
【特許文献１５】国際公開第２００６／０５０９７６号
【特許文献１６】米国特許第５２９４６２１号
【特許文献１７】国際公開第２０１１／１０９４４１号
【特許文献１８】国際公開第２００９／０１１９０４号
【特許文献１９】国際公開第２０１７／０２１９２０号
【特許文献２０】国際公開第２０１８／０２１４４７号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】ドラッグ・ディスカバリー・トゥデイ（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ）２００５年、１０巻、１３号、９１７〜９２５頁
【非特許文献２】ファーマコロジー＆セラピューティクス（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２００１年、９０巻、２３１〜２５９頁
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・クリニカル・サイキアトリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）２０１０年、７１巻、９号、１１３１〜１１３７頁
【非特許文献４】ニューロサイコファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２０１２年、３７巻、７７０〜７８６頁
【非特許文献５】サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００８年、１９６巻、１号、１５７〜１６５頁
【非特許文献６】ジャーナル・オブ・クリニカル・サイコファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２００９年、２９巻、６号、５７１〜５７５頁
【非特許文献７】ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）２０１３年、３４４巻、５０１〜５１０頁
【非特許文献８】ケムバイオケム（ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）２００４年、５巻、５０８〜５１８頁
【非特許文献９】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１５年、５８巻、５２８７〜５３０７頁
【非特許文献１０】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）２０１２年、２２巻、１４号、４５４０〜４５４５頁
【非特許文献１１】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）２０００年、１０巻、２５５３〜２５５５号
【非特許文献１２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２００３年、４６巻、４９５２〜４９６４頁
【非特許文献１３】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９９７年、７巻、１８号、２４０３〜２４０８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、Ｄ３受容体拮抗作用、および好ましくは高いＤ３／Ｄ２選択性を有し、Ｄ３受容体に起因する疾患の治療および／または予防剤として有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、例えば、以下に示す発明に関する。【０００８】
（１）’’式（ＩＡ）’または（ＩＢ）：
【化１】
2019146739.tif 000003
（式中、
Ａは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１ａは、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシであり；
Ｒ１ｂは、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
結合手ａは−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは−ＮＨ−に結合し；
環Ｂは非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり；
ｒは０〜４の整数であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である）で示される化合物（ただし、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に示される化合物を除く：
（ｉ）式（ＩＡ）’または（ＩＢ）において、Ａが、Ｓであり；Ｒ１ａまたはＲ１ｂが
【化２】
2019146739.tif 000004
で示される基であり；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが水素原子であり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃが水素原子であり；Ｒ２ｄが水素原子、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
【化３】
2019146739.tif 000005
で示される基が、
【化４】
2019146739.tif 000006
であり；Ｒ４が、非置換の若しくはオキソ、メチル、およびエチルから選択される一以上の基で置換された非芳香族複素環式基、非置換の若しくは１つのメチル基のみで置換された芳香族複素環式基、−ＣＨ２−Ｒ６（式中、Ｒ６は、１つのメチル基のみで置換された５員芳香族複素環式基（ただし、トリアゾリルを除く）、１つのアルキルオキシ基のみで置換された５員芳香族複素環式基（ただし、トリアゾリルを除く）、１つのメチル基のみで置換されたピリジル、非置換の若しくは１つのメチル基のみで置換されたピリジルオキシ、または１つのメチル基のみで置換されたピリミジルオキシ）、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８（式中、Ｒ８は非置換の芳香族炭素環式基、または１つのメチル基のみで置換された５員芳香族複素環式基）である化合物、
（ｉｉ）式（ＩＡ）’または（ＩＢ）において、Ａが、Ｓであり、Ｒ１ｅが、水素原子であり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが水素原子であり；環Ｂがシクロヘキサン環であり；ｒが０であり；Ｒ４が、
【化５】
2019146739.tif 000007
で示される基である化合物、
（ｉｉｉ）式：
【化６】
2019146739.tif 000008
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化７】
2019146739.tif 000009
である）で示される化合物、
（ｉｖ）式：
【化８】
2019146739.tif 000010
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化９】
2019146739.tif 000011
である）で示される化合物、
（ｖ）式：
【化１０】
2019146739.tif 000012
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化１１】
2019146739.tif 000013
である）で示される化合物、
（ｖｉ）式：
【化１２】
2019146739.tif 000014
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化１３】
2019146739.tif 000015
である）で示される化合物、
（ｖｉｉ）式：
【化１４】
2019146739.tif 000016
（式中、Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化１５】
2019146739.tif 000017
である）で示される化合物、および
（ｖｉｉｉ）以下の化合物：
【化１６】
2019146739.tif 000018
【化１７】
2019146739.tif 000019
）、またはその製薬上許容される塩。
（１）式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化１８】
2019146739.tif 000020
（式中、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシであり；
Ｒ１ｂは、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換のアルキルであり；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
結合手ａは−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは−ＮＨ−に結合し；
環Ｂは非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり；
ｒは０〜４の整数であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である）で示される化合物（ただし、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）に示される化合物を除く：
（ｉ）Ｒ１ａまたはＲ１ｂが
【化１９】
2019146739.tif 000021
で示される基であり；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが水素原子であり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃが水素原子であり；Ｒ２ｄが水素原子、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
【化２０】
2019146739.tif 000022
で示される基が、
【化２１】
2019146739.tif 000023
であり；Ｒ４が、非置換の若しくはオキソ、メチル、およびエチルから選択される一以上の基で置換された非芳香族複素環式基、非置換の若しくは１つのメチル基のみで置換された芳香族複素環式基、−ＣＨ２−Ｒ６（式中、Ｒ６は、１つのメチル基のみで置換された５員芳香族複素環式基、１つのアルキルオキシ基のみで置換された５員芳香族複素環式基、１つのメチル基のみで置換されたピリジル、または非置換の若しくは１つのメチル基のみで置換された芳香族複素環オキシ）、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８（式中、Ｒ６は非置換の芳香族炭素環式基、または１つのメチル基のみで置換された芳香族複素環式基）である化合物、
（ｉｉ）Ｒ１ｅが、水素原子であり、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが水素原子であり；環Ｂがシクロヘキサン環であり；ｒが０であり；Ｒ４が、
【化２２】
2019146739.tif 000024
で示される基である化合物、
（ｉｉｉ）式：
【化２３】
2019146739.tif 000025
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化２４】
2019146739.tif 000026
である）で示される化合物、
（ｉｖ）式：
【化２５】
2019146739.tif 000027
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化２６】
2019146739.tif 000028
である）で示される化合物、
（ｖ）式：
【化２７】
2019146739.tif 000029
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化２８】
2019146739.tif 000030
である）で示される化合物、
（ｖｉ）式：
【化２９】
2019146739.tif 000031
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化３０】
2019146739.tif 000032
である）で示される化合物、
（ｖｉｉ）式：
【化３１】
2019146739.tif 000033
（式中、Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化３２】
2019146739.tif 000034
である）で示される化合物、および
（ｖｉｉｉ）以下の化合物：
【化３３】
2019146739.tif 000035
【化３４】
2019146739.tif 000036
）、またはその製薬上許容される塩。
（１）’式（ＩＡ）または（ＩＢ）：
【化３５】
2019146739.tif 000037
（式中、各記号は上記（１）’’と同意義）で示される、上記（１）’’に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
ただし、好ましくは、式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、Ｒ１ａまたはＲ１ｂが
【化３６】
2019146739.tif 000038
で示される基であり；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが水素原子であり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃが水素原子であり；Ｒ２ｄが水素原子、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；および、
【化３７】
2019146739.tif 000039
で示される基が、
【化３８】
2019146739.tif 000040
であるとき、Ｒ４は、ハロアルキルで置換された芳香族複素環式基（該芳香族複素環式基はさらにハロゲンおよびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基はさらにオキソ、ハロゲン、およびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、または−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６であり、ならびに、Ｒ６は、置換若しくは非置換のトリアゾリル、または置換若しくは非置換のピラジニルオキシである。
（２）Ｒ１ａが、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシまたは非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシであり；
Ｒ１ｂが、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキル、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロペンチルオキシ、または非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシである、上記（１）、（１）’、および（１）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、以下で示される基：
【化３９】
2019146739.tif 000041
（式中、Ｒ９ａはハロゲンであり；Ｒ９ｂおよびＲ９ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）である、上記（１）、（２）、（１）’、および（１）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して、以下で示される基：
【化４０】
2019146739.tif 000042
である、上記（１）〜（３）、（１）’、および（１）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）式（ＩＢ）：
【化４１】
2019146739.tif 000043
（式中、Ｒ１ｂは非置換のアルキルオキシまたは非置換の非芳香族炭素環オキシである）
で示される、上記（１）〜（４）、（１）’、および（１）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（５）’’式（ＩＡ）：
【化４２】
2019146739.tif 000044
（式中、各記号は上記（１）’’と同意義）で示される、上記（１）〜（４）、（１）’、および（１）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、水素原子である、上記（１）〜（５）、（１）’、および（１）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（６）’’式（ＩＣ）’：
【化４３】
2019146739.tif 000045
（式中、
Ａは、ＳまたはＯであり；
Ｒ１ｃは、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロブチル、または置換若しくは非置換のシクロブチルオキシであり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
結合手ａは−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは−ＮＨ−に結合し；
環Ｂは６〜８員非芳香族炭素環、または６〜８員非芳香族複素環であり；
ｒは０〜４の整数であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり；
ただし、（ａ）Ａが、Ｓであり、Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシであり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが水素原子であるとき、環Ｂはシクロヘキサン環、ピペリジン環またはスピロヘプタン環であり；
（ｂ）Ａが、Ｓであり、Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシであり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが水素原子であり；環Ｂがシクロヘキサン環であり；およびｒが０であるとき、
Ｒ４は、ハロゲンおよびアルキルで置換されたインダゾリル、または−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６であり；Ｒ６は置換若しくは非置換のトリアゾリル、または置換若しくは非置換のピラジニルオキシであり；ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）で示される化合物（ただし、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）で示される化合物を除く：
（ｉ）式：
【化４４】
2019146739.tif 000046
（式中、Ｒ４が、以下で示される基：
【化４５】
2019146739.tif 000047
である）で示される化合物、
（ｉｉ）式：
【化４６】
2019146739.tif 000048
（式中、Ｒ１ｃが、以下で示される基：
【化４７】
2019146739.tif 000049
である）で示される化合物、および
（ｉｉｉ）以下の化合物：
【化４８】
2019146739.tif 000050
【化４９】
2019146739.tif 000051
）、またはその製薬上許容される塩。
（７）式（ＩＣ）：
【化５０】
2019146739.tif 000052
（式中、各記号は上記（６）’’と同意義）で示される、上記（６）’’に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ１ｃが、
【化５１】
2019146739.tif 000053
（式中、Ｒ１２ａはハロゲンであり；Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、それぞれ独立して、ハロゲンであり；Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）
である、上記（６）’’または（７）に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）’’式（ＩＤ−１）’または（ＩＥ−１）：
【化５２】
2019146739.tif 000054
（式中、
Ａは、ＳまたはＯであり；
Ｙ１は、ＣＲ１ｄまたはＮであり；Ｙ２は、ＣＲ１ｅまたはＮであり；Ｙ３は、ＮまたはＣＲ１ｆであり；
Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈは、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノであり；
ｐは１または２であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、異なる環構成原子に結合し、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成し、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
Ｒ１６は、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
結合手ａは−ＣＲ２ｃＲ２ｄ−に結合し；
結合手ｂは−ＮＨ−に結合し；
ｓは０〜４の整数であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
ｍは１〜３の整数であり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシであり；
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である）で示される化合物、またはその製薬上許容される塩。
（９）’式（ＩＤ−１）または（ＩＥ−１）：
【化５３】
2019146739.tif 000055
（式中、各記号は上記（９）’’と同意義である）で示される、上記（９）’’に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）’
【化５４】
2019146739.tif 000056
で示される基が、以下で示される基：
【化５５】
2019146739.tif 000057
（式中、
Ｘ１はＣＲ１７ａＲ１７ｂ、Ｏ、またはＮＲ１８であり；
Ｘ２はＣＲ１９ａＲ１９ｂであり；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１９ａ、およびＲ１９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１８は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；その他の各記号は上記（９）’’と同意義）である、上記（１）〜（８）、（１）’、（９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’および（９）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）’式（ＩＤ−２）または（ＩＥ−２）：
【化５６】
2019146739.tif 000058
（式中、
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈは、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；ｐは２であり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子であり；
Ｘ１はＣＨ２またはＯであり；Ｘ２はＣＨ２であり；
Ｒ１６は、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｓは０〜２の整数であり；その他の各記号は上記（９）’と同意義）である、上記（１）〜（８）、（１）’、（９）’、（１０）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、および（９）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）’ 式（ＩＡ）：
【化５７】
2019146739.tif 000059
（式中、Ｒ１ａは、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシまたは非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシであり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃが、水素原子であり；Ｒ２ｄが、水素原子または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；環Ｂが６〜８員非芳香族炭素環または６〜８員非芳香族複素環であり；
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換のＣ２架橋を形成してもよく；ｒが、０〜４の整数、好ましくは１〜４の整数であり；Ｒ４は上記（１）と同意義）で示される、上記（１）〜（８）、（１）’、（９）’〜（１１）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、および（９）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）’Ｒ４が、置換基群β１で置換されていてもよいフェニル、置換基群β２で置換されていてもよい６員若しくは２環非芳香族複素環式基、置換基群β１で置換されていてもよい６員若しくは２環芳香族複素環式基、−ＣＨ２−Ｒ６、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換基群β２で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環式基、置換基群β１で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環式基、置換基群β１で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環オキシ、または置換基群β２で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８が、置換基群β２で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環式基、または置換基群β１で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環式基である、上記（１）〜（８）、（１）’、、（９）’〜（１２）’  、（１）’’、（５）’’、（６）’’、および（９）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）’Ｒ４が、以下に示される基：
【化５８】
2019146739.tif 000060
である、上記（１）〜（８）、（１）’、（９）’〜（１３）’ 、（１）’’、（５）’’、（６）’’、および（９）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）’’Ｒ４が、以下に示される基：
【化５９】
2019146739.tif 000061
である、上記（１）〜（８）、（１）’、（９）’〜（１３）’ 、（１）’’、（５）’’、（６）’’、および（９）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）’上記（１）〜（８）、（１）’、（９）’〜（１４）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物（ただし、国際公開第２０１８／０２１４４７号に実施例として記載された化合物を除く）、またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリミジニル、または置換若しくは非置換のピラゾリルである、上記（１）〜（８）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｒ４が、ハロアルキルで置換された芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基はさらにハロゲンおよびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基はさらにオキソ、ハロゲン、およびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、または−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６であり、Ｒ６が、置換若しくは非置換のトリアゾリル、または置換若しくは非置換のピラジニルオキシである、上記（１）〜（９）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１１）環Ｂがピペリジン環またはスピロヘプタン環である、上記（１）〜（１０）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１２）ｒが１〜４の整数である、上記（１）〜（１１）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１３）Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換のＣ２架橋を形成してもよい、上記（１）〜（１２）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１４）Ｒ２ａ〜Ｒ２ｃが、水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシである、上記（１）〜（１３）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）Ｒ２ｄが、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシである、上記（１）〜（１４）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１５）’’Ａが、Ｓである、上記（１）〜（１４）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、および（１４）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）’実施例Ｉ−０１０、Ｉ−０１５、Ｉ−０１９、Ｉ−０２３、Ｉ−０２４、Ｉ−０２６、Ｉ−０２７、Ｉ−０３１、Ｉ−０４３、Ｉ−０４４、Ｉ−０４８、Ｉ’−３６、Ｉ’−３７、Ｉ’−３８、Ｉ’−４０、Ｉ’−４１、Ｉ’−４２、Ｉ’−４３、Ｉ’−４４、ＩＩ−６、ＩＩ−７、ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１１、およびＩＩ−１２からなる群から選択される、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、および（１５）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）’’実施例Ｉ−０１０、Ｉ−０１５、Ｉ−０１９、Ｉ−０２３、Ｉ−０２４、Ｉ−０２６、Ｉ−０２７、Ｉ−０３１、Ｉ−０４３、Ｉ−０４４、Ｉ−０４８、Ｉ’−３６、Ｉ’−３７、Ｉ’−３８、Ｉ’−４０、Ｉ’−４１、Ｉ’−４２、Ｉ’−４３、およびＩ’−４４からなる群から選択される、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、および（１５）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１７）’実施例Ｉ−０１０、Ｉ−０１５、Ｉ−０１９、Ｉ−０２３、Ｉ−０２４、Ｉ−０２６、Ｉ−０２７、Ｉ−０３１、Ｉ−０４３、Ｉ−０４４、およびＩ−０４８からなる群から選択される、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１８）’実施例Ｉ’−３６、Ｉ’−３７、Ｉ’−３８、Ｉ’−４０、Ｉ’−４１、Ｉ’−４２、Ｉ’−４３、およびＩ’−４４からなる群から選択される、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１９）’実施例ＩＩ−６、ＩＩ−７、ＩＩ−８、ＩＩ−９、ＩＩ−１１、およびＩＩ−１２からなる群から選択される、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１５）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（１６）上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する医薬組成物。
（１７）ドーパミンＤ３受容体拮抗剤である、上記（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、を含有する、ドーパミンＤ３受容体拮抗剤。【０００９】
（１９）ドーパミンＤ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防作用を有する、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の医薬組成物。
（２０）認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症、中毒、および／または強迫性障害の治療および／または予防作用を有する、上記（１６）、（１７）、および（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２１）注意欠如・多動症の治療および／または予防作用を有する、上記（１６）、（１７）、および（１９）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２２）上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、Ｄ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（２３）上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症、中毒、および／または強迫性障害の治療および／または予防方法。
（２４）上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、注意欠如・多動症の治療および／または予防方法。
（２５）Ｄ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２６）認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症、中毒、および／または強迫性障害の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２７）注意欠如・多動症の治療および／または予防剤を製造するための、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩の使用。
（２８）Ｄ３受容体の関与する疾患の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（１５）、（１）’、および（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（２９）認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症、中毒、および／または強迫性障害の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（３０）注意欠如・多動症の治療および／または予防に使用するための、上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。【００１０】
（１０１）上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
（１０２）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記（１０１）記載の医薬組成物。
（１０３）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記（１０２）記載の医薬組成物。
（１０４）上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
（１０５）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記（１０４）記載の医薬組成物。
（１０６）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記（１０４）または（１０５）記載の医薬組成物。
（１０７）上記（１）〜（１５）、（１）’、（９）’〜（１９）’、（１）’’、（５）’’、（６）’’、（９）’’、（１４）’’、（１５）’’および（１６）’’のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る化合物は、Ｄ３受容体に対する拮抗作用、および好ましくは高いＤ３／Ｄ２選択性を有し、Ｄ３受容体の関与する疾患の治療剤および／または予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】投与量０．３、１および３ｍｇ／ｋｇにおける、化合物Ｉ−０１５のラット  ドーパミンＤ３受容体占有率の測定結果を示す。横軸は投与量を示し、縦軸は、占有率（％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
【００１４】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。フッ素原子、および塩素原子が好ましく、特にフッ素原子が好ましい。
【００１５】
「アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。
「アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ４アルキル」としては、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、より好ましくはエチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。
【００１６】
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１７】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００１８】
「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００１９】
「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
【化６０】
2019146739.tif 000062
単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜６である。例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン等の「６員非芳香族炭素環」、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘプテン等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、スピロヘプタン、ビシクロオクタン、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
非芳香族炭素環の別の態様としては、６〜８員非芳香族炭素環が挙げられる。６〜８員非芳香族炭素環としては、例えば、シクロヘキサン、スピロヘプタン、ビシクロオクタン等が挙げられ、例えば、シクロヘキサンが挙げられる。
「スピロヘプタン環」の好ましい態様としては、以下で示される環が挙げられる。
【化６１】
2019146739.tif 000063
「ビシクロオクタン環」としては、以下で示される環が挙げられる。
【化６２】
2019146739.tif 000064
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化６３】
2019146739.tif 000065
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３〜１６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜１２、さらに好ましくは炭素数３〜６である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２０】
「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等の「５員芳香族複素環」、およびピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の「６員芳香族複素環」等が挙げられる。
２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の「５員芳香族複素環式基」、およびピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の「６員芳香族複素環式基」が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００２１】
「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらには、２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「非芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
【化６４】
2019146739.tif 000066
単環の非芳香族複素環としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは３〜６員、より好ましくは５員または６員である。例えば、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジオキソラン、ジオキソリン等の「５員非芳香族複素環」、ジオキサン、チアン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、チアジン等の「6員非芳香族複素環」、および、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ジオキサジン、アジリジン、オキセパン、チオラン、チイン等が挙げられる。
２環の非芳香族複素環としては、例えば、オキサビシクロオクタン、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
非芳香族炭素環の別の態様としては、６〜８員非芳香族複素環が挙げられる。６〜８員非芳香族複素環としては、例えば、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキサビシクロオクタン等が挙げられ、例えば、テトラヒドロピランが挙げられる。
「オキサビシクロオクタン環」としては、例えば、以下で示される環が挙げられる。
【化６５】
2019146739.tif 000067
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化６６】
2019146739.tif 000068
単環の非芳香族複素環式基としては、３〜８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリニル等の「５員非芳香族複素環式基」、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジニル等の「６員非芳香族複素環式基」、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、ジオキサジニル、アジリジニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル等が挙げられる。
２環の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられる。
【００２２】
「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
【００２３】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキルオキシ」および「Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
「Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ」としては、例えばエチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられ、より好ましくはエチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、およびイソプロピルオキシが挙げられる。
【００２４】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００２５】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００２６】
「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。
「ハロアルキル」の好ましい態様として、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
【００２７】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
【００２８】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００２９】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル等が挙げられる。
【００３０】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
【００３１】
「アルキルアミノ」とは、「モノアルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」を包含する。
「モノアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
【００３２】
「ジアルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
【００３３】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
【００３４】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル等が挙げられる。
【００３５】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
【００３６】
「アルキルカルボニルアミノ」とは、「モノアルキルカルボニルアミノ」および「ジアルキルカルボニルアミノ」を包含する。
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００３７】
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ、エチルカルボニルメチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルカルボニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００３８】
「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【００３９】
「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【００４０】
「アルキルスルホニルアミノ」とは、「モノアルキルスルホニルアミノ」および「ジアルキルスルホニルアミノ」を包含する。
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「モノアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４１】
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
「ジアルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様として、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノが挙げられる。
【００４２】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
【００４３】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００４４】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００４５】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
【００４６】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４７】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４８】
「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
【００４９】
「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
【００５０】
「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
【００５１】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００５２】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
【００５３】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
【００５４】
「アルキルカルバモイル」とは、「モノアルキルカルバモイル」および「ジアルキルカルバモイル」を包含する。
「モノアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等が挙げられる。
【００５５】
「ジアルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【００５６】
「アルキルスルファモイル」とは、「モノアルキルスルファモイル」および「ジアルキルスルファモイル」を包含する。
「モノアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル等が挙げられる。
【００５７】
「ジアルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を意味する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル等が挙げられる。
【００５８】
「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００５９】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化６７】
2019146739.tif 000069
等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
【００６０】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
【化６８】
2019146739.tif 000070
等が挙げられる。
【００６１】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
【化６９】
2019146739.tif 000071
等が挙げられる。
【００６２】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化７０】
2019146739.tif 000072
等が挙げられる。
【００６３】
「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環スルファニル」、「芳香族炭素環カルボニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、「芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【００６４】
「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環アミノ」、および「非芳香族炭素環スルファニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、「非芳香族炭素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロへキセニルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
【００６５】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環アミノ」、および「芳香族複素環スルファニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、「芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
【００６６】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環アミノ」、「非芳香族複素環スルファニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、「非芳香族複素環」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。さらに、アミノ基の窒素原子と結合しているもう一方の水素原子は、上記「アルキル」と置き換わっていてもよい。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
【００６７】
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
【化７１】
2019146739.tif 000073
【００６８】
上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
【００６９】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル」「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ」、および「置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシ」の置換基としては、以下の置換基群Ｃ１が挙げられ、好ましくは、置換基群Ｃ２が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００７０】
置換基群Ｃ１：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルイミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシイミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環アミノ、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環アミノ、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ、および置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環アミノ、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群Ｂ１から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群Ｂ１’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
【００７１】
置換基群Ａ：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、およびニトロ。
置換基群Ａの一態様としては、ハロゲンおよびヒドロキシが挙げられる。
置換基群Ａの一態様としては、ハロゲンが挙げられる。
【００７２】
置換基群Ｂ１：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシスルホニル；ならびに芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル（それぞれの芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環および非芳香族複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）。
【００７３】
置換基群Ｂ１’：オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、シアノ、ニトロ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルファニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルスルホニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルバモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルファモイル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシスルホニル；ならびに芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環アミノ、非芳香族炭素環アミノ、芳香族複素環アミノ、非芳香族複素環アミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環スルホニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル（それぞれの芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環および非芳香族複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）。
【００７４】
置換基群Ｃ２：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、置換基群Ｂ２から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群Ｂ２’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群Ｂ２から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群Ｂ２’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群Ｂ２から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂ２’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群Ｂ２から選択される１以上の基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、および置換基群Ｂ２’から選択される１以上の基で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ。
【００７５】
置換基群Ｂ２：ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、および置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ。
【００７６】
置換基群Ｂ２’：オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニル、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキニルオキシ、および置換基群Ａから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキルスルホニル。
【００７７】
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」の「芳香族炭素環」および「芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、置換基群Ｂ１が挙げられ、好ましくは、置換基群Ｂ２が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
【００７８】
「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換のシクロブチル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換のシクロブチルオキシ」および、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」の「非芳香族炭素環」、「シクロブチル環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、例えば、置換基群Ｂ１’が挙げられ、好ましくは、置換基群Ｂ２’が挙げられる。これらから選択される1以上の基で置換されていてもよい。
【００７９】
Ｒ１ａにおける「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の好ましい置換基としては、ハロゲンが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１ｂにおける「置換若しくは非置換のアルキル」、および「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の好ましい置換基としては、ハロゲンが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１ｃにおける「置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシ」の好ましい置換基としては、ハロゲンが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈにおける「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルアミノ」、および「置換若しくは非置換のアルキニルアミノ」の好ましい置換基としては、ハロゲンが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂにおける「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」の環上の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルが挙げられ、特に好ましくはハロゲンが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１ｃにおける「置換若しくは非置換のシクロブチル」、「置換若しくは非置換のシクロブチルオキシ」の環上の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルが挙げられ、特に好ましくはハロゲンが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノ」の環上の好ましい置換基としては、ハロゲン、アルキル、およびハロアルキルが挙げられ、特に好ましくはハロゲンが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８１】
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄ、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂにおける「置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル」および「置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシ」の好ましい置換基としては、例えば、ハロゲンおよびヒドロキシ、例えばハロゲンが挙げられる。
【００８２】
Ｒ４およびＲ８における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の環上の好ましい置換基としては、置換基群β１が挙げられ、例えばハロゲン、アルキルおよびハロアルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８３】
置換基群β１：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
【００８４】
Ｒ４およびＲ８における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の環上の好ましい置換基としては、置換基群β１が挙げられ、例えばハロゲン、アルキルおよびハロアルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ６における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、および「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」の環上の好ましい置換基としては、置換基群β１が挙げられ、例えばハロゲン、アルキルおよびハロアルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８５】
Ｒ４、およびＲ８における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の環上の好ましい置換基としては、置換基群β２が挙げられ、例えば、オキソ、ハロゲンおよびアルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８６】
置換基群β２：オキソ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、およびハロアルキルオキシ。
【００８７】
Ｒ６における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、および「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」の環上の好ましい置換基としては、置換基群β２が挙げられ、例えばオキソ、ハロゲンおよびアルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００８８】
Ｒ４における「置換若しくは非置換のピリジル」のピリジルとしては、好ましくは、以下に示される基：
【化７２】
2019146739.tif 000074
が挙げられる。
Ｒ６における「置換若しくは非置換のトリアゾリル」のトリアゾリルとしては、好ましくは、１，２，３−トリアゾリルが挙げられる。
Ｒ６における「置換若しくは非置換のトリアゾリル」のトリアゾリルとしては、好ましくは、以下に示される基：
【化７３】
2019146739.tif 000075
特に好ましくは、
【化７４】
2019146739.tif 000076
が挙げられる。
【００８９】
【化７５】
2019146739.tif 000077
で示される基において、置換基Ｒ3は、置換可能な環構成原子のいずれに置換していてもよい。例えば、
【化７６】
2019146739.tif 000078
である場合、置換基Ｒ３は、置換可能な環構成原子のいずれに置換していてもよい。
「異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つが酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい」とき、該窒素原子には水素原子またはアルキルが結合していてもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子は、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよい。例えば、
【化７７】
2019146739.tif 000079
（式中、ｒ’’は、０〜２の整数であり、Ｒ３は前記と同意義）
であることを包含する。
【００９０】
【化７８】
2019146739.tif 000080
で示される基において、置換基Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、およびＲ１６は置換可能な環構成原子のいずれに置換していてもよい。「Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、異なる環構成原子に結合し、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成し、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい」とき、該窒素原子には水素原子またはアルキルが結合していてもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子は、アルキル、ハロアルキルおよびハロゲン（好ましくは、アルキルおよびハロゲン）から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【００９１】
式（ＩＡ）’、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）’、式（ＩＣ）、式（ＩＤ−１）’、式（ＩＤ−１）、式（ＩＥ−１）、式（ＩＤ−２）、または式（ＩＥ−２）（以下、式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）とする）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の好ましい実施形態を以下に例示する。
式（ＩＡ）’で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＡ）で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＢ）で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＣ）’で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＣ）で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＤ−１）’ で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＤ−１）で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＥ−１）で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＤ−２）で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＥ−２）で示される化合物としては、以下のとりうる全ての組み合わせの態様が例示される。
【００９２】
Ａが、ＳまたはＯである（以下、Ａが、Ａ１とする）。
Ａが、Ｓである（以下、Ａが、Ａ２とする）。
Ａが、Ｏである（以下、Ａが、Ａ３とする）。
【００９３】
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシである（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１とする）。
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、または置換若しくは非置換のシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ２とする）。
Ｒ１ａが、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、または非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ３とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化７９】
2019146739.tif 000081
（式中、Ｒ９ａはハロゲンであり；Ｒ９ｂおよびＲ９ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ４とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化８０】
2019146739.tif 000082
（式中、Ｒ９ａはハロゲンであり；Ｒ９ｂおよびＲ９ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）である（ただし、以下で示される基：
【化８１】
2019146739.tif 000083
を除く）（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ５とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化８２】
2019146739.tif 000084
である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ６とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化８３】
2019146739.tif 000085
である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ７とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化８４】
2019146739.tif 000086
である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ８とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化８５】
2019146739.tif 000087
（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲンである）である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ９とする）。
Ｒ１ａが、２つのハロゲンのみで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシである（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１０とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化８６】
2019146739.tif 000088
である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１１とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化８７】
2019146739.tif 000089
である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１２とする）。
Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化８８】
2019146739.tif 000090
である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１３とする）。
【００９４】
Ｒ１ｂが、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換のアルキルである（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ１とする）。
Ｒ１ｂが、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシである（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ２とする）。
Ｒ１ｂが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキル、置換若しくは非置換のシクロペンチルオキシ、または置換若しくは非置換のシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ｂ３とする）。
Ｒ１ｂが、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキル、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロペンチルオキシ、または非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ４とする）。
Ｒ１ｂが、以下で示される基：
【化８９】
2019146739.tif 000091
（式中、Ｒ９ａはハロゲンであり；Ｒ９ｂおよびＲ９ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）である（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ５とする）。
Ｒ１ｂが、以下で示される基：
【化９０】
2019146739.tif 000092
（式中、Ｒ９ａはハロゲンであり；Ｒ９ｂおよびＲ９ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）である（ただし、以下で示される基：
【化９１】
2019146739.tif 000093
を除く）（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ６とする）。
Ｒ１ｂが、以下で示される基：
【化９２】
2019146739.tif 000094
である（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ７とする）。
Ｒ１ｂが、以下で示される基：
【化９３】
2019146739.tif 000095
である（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ８とする）。
Ｒ１ｂが、非置換のアルキルオキシまたは非置換の非芳香族炭素環オキシである（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ｂ９とする）。
Ｒ１ｂが、非置換のシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ｂ１０とする）。
Ｒ１ｂが、以下で示される基：
【化９４】
2019146739.tif 000096
である（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ１１とする）。
Ｒ１ｂが、非置換の若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルである（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ１２とする）。
Ｒ１ｂが、２つのハロゲンのみで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシである（以下、Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ１３とする）。
Ｒ１ｂが、以下で示される基：
【化９５】
2019146739.tif 000097
である（Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ１４とする）。
【００９５】
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシである（以下、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、Ｒ１ＤＥ１とする）。
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、水素原子である（以下、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、Ｒ１ＤＥ２とする）。
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、水素原子またはハロゲンである（以下、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、Ｒ１ＤＥ３とする）。
【００９６】
Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、置換若しくは非置換のシクロブチル、または、置換若しくは非置換のシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ｃが、Ｒ１Ｃ１とする）。
Ｒ１ｃが、非置換の若しくはハロゲンで置換されたＣ２−Ｃ４アルキルオキシ、非置換の若しくはハロゲンで置換されたシクロブチル、または、非置換の若しくはハロゲンで置換されたシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ｃが、Ｒ１Ｃ２とする）。
Ｒ１ｃが、非置換の若しくはハロゲンで置換されたシクロブチル、または非置換の若しくはハロゲンで置換されたシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ｃが、Ｒ１Ｃ３とする）。
Ｒ１ｃが、以下で示される基：
【化９６】
2019146739.tif 000098
（式中、Ｒ１２ａはハロゲンであり；Ｒ１２ｂおよびＲ１２ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、それぞれ独立して、ハロゲンであり；Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）
である（以下、Ｒ１ｃが、Ｒ１Ｃ４とする）。
Ｒ１ｃが、以下で示される基：
【化９７】
2019146739.tif 000099
である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ｃ５とする）。
Ｒ１ｃが、以下で示される基：
【化９８】
2019146739.tif 000100
である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ｃ６とする）。
Ｒ１ｃが、以下で示される基：
【化９９】
2019146739.tif 000101
（式中、Ｒ１４ａはハロゲンであり；Ｒ１４ｂは、水素原子またはハロゲンである）である（以下、Ｒ１ａが、Ｒ１Ｃ７とする）。
【００９７】
Ｙ１は、ＣＲ１ｄまたはＮであり；Ｙ２は、ＣＲ１ｅまたはＮであり；Ｙ３は、ＮまたはＣＲ１ｆである（以下、Ｙ１〜Ｙ３が、Ｙ１とする）。
Ｙ１は、ＣＲ１ｄまたはＮであり；Ｙ２は、ＣＲ１ｅまたはＮであり；Ｙ３は、ＮまたはＣＲ１ｆであり；ただし、Ｙ１〜Ｙ３の全ては同時にＮではない（以下、Ｙ１〜Ｙ３が、Ｙ２とする）。
Ｙ１は、ＣＲ１ｄまたはＮであり；Ｙ２は、ＣＲ１ｅまたはＮであり；Ｙ３は、Ｎであり；ただし、Ｙ１〜Ｙ３の全ては同時にＮではない（以下、Ｙ１〜Ｙ３が、Ｙ３とする）。
Ｙ１は、ＣＲ１ｄであり；Ｙ２は、ＣＲ１ｅであり；Ｙ３は、Ｎである（以下、Ｙ１〜Ｙ３が、Ｙ４とする）。
【００９８】
Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシである（以下、Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆが、Ｒ１ＤＥＦ１とする）。
Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆは、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲンである（以下、Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆが、Ｒ１ＤＥＦ２とする）。
Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆは、が、水素原子である（以下、Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆが、Ｒ１ＤＥＦ３とする）。
【００９９】
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルアミノ、置換若しくは非置換のアルケニルアミノ、置換若しくは非置換のアルキニルアミノ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環アミノ、置換若しくは非置換の芳香族複素環アミノ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環アミノである（以下、Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、Ｒ１ＧＨ１とする）。
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシである（以下、Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、Ｒ１ＧＨ２とする）。
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈは、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチル、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシである（以下、Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、Ｒ１ＧＨ３とする）。
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、置換若しくは非置換のアルキルオキシである（以下、Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、Ｒ１ＧＨ４とする）。
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、非置換若しくはハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシである（以下、Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、Ｒ１ＧＨ５とする）。
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルオキシである（以下、Ｒ１ｇおよびＲ１ｈが、Ｒ１ＧＨ６とする）。
【０１００】
ｐが１または２である（以下、ｐが、ｐ１とする）。
ｐが２である（以下、ｐが、ｐ２とする）。
ｐが１である（以下、ｐが、ｐ３とする）。
【０１０１】
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシである（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１とする）。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシである（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２２とする）。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシである（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２３とする）。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、メトキシである（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２４とする）。
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子である（以下、Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２５とする）。
【０１０２】
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、結合または置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい（以下、Ｒ３が、Ｒ３１とする）。
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい（以下、Ｒ３が、Ｒ３２とする）。
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよい（以下、Ｒ３が、Ｒ３３とする）。
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換のＣ２架橋を形成してもよい（以下、Ｒ３が、Ｒ３４とする）。
Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンである（以下、Ｒ３が、Ｒ３５とする）。
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、Ｃ２架橋を形成する（以下、Ｒ３が、Ｒ３６とする）。
【０１０３】
ｒが０〜４の整数である（以下、ｒがｒ１とする）。
ｒが１〜４の整数である（以下、ｒがｒ２とする）。
ｒが１または２である（以下、ｒがｒ３とする）。
ｒが１である（以下、ｒがｒ４とする）。
ｒが０である（以下、ｒがｒ５とする）。
ｒが２〜４の整数である（以下、ｒがｒ６とする）。
ｒが２である（以下、ｒがｒ７とする）。
【０１０４】
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、異なる環構成原子に結合し、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成し、該（Ｃ１−Ｃ３）架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよい（以下、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂが、Ｒ１５１とする）。
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、異なる環構成原子に結合し、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは一緒になって、置換若しくは非置換のＣ２架橋を形成し、該Ｃ２架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子で置き換えられてもよい（以下、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂが、Ｒ１５２とする）。
【０１０５】
Ｒ１６が、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシである（以下、Ｒ１６が、Ｒ１６１とする）。
Ｒ１６が、それぞれ独立して、ハロゲンである（以下、Ｒ１６が、Ｒ１６２とする）。
【０１０６】
ｓが０〜４の整数である（以下、ｓがｓ１とする）。
ｓが０〜２の整数である（以下、ｓがｓ２とする）。
ｓが０である（以下、ｓがｓ３とする）。
【０１０７】
環Ｂが非芳香族炭素環または非芳香族複素環である（以下、環ＢがＢ１とする）。
環Ｂが４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環である（以下、環ＢがＢ２とする）。
環Ｂが６〜８員非芳香族炭素環または６〜８員非芳香族複素環である（以下、環ＢがＢ３とする）。
環Ｂが６員非芳香族炭素環、６員非芳香族複素環、またはスピロヘプタン環である（以下、環ＢがＢ４とする）。
環Ｂがピペリジン環またはスピロヘプタン環である（以下、環ＡがＢ５とする）。
環Ｂがシクロヘキサン環である（以下、環ＢがＢ６とする）。
環Ｂがテトラヒドロピラン環である（以下、環ＢがＢ７とする）。
環Ｂがピペリジン環である（以下、環ＢがＢ８とする）。
環Ｂがスピロヘプタン環である（以下、環ＢがＢ９とする）。
【化１００】
2019146739.tif 000102
である（以下、環ＢがＢ１０とする）。
【化１０１】
2019146739.tif 000103
である（以下、環ＢがＢ１１とする）。
環Ｂがビシクロオクタン環またはオキサビシクロオクタン環である（以下、環ＢがＢ１２とする）。
【化１０２】
2019146739.tif 000104
である（以下、環ＢがＢ１３とする）。
【０１０８】
Ｘ１がＣＲ１７ａＲ１７ｂ、Ｏ、またはＮＲ１８であり；Ｘ２がＣＲ１９ａＲ１９ｂであり；Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１９ａ、およびＲ１９ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１８は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルである（以下、Ｘ１およびＸ２が、Ｘ１とする）。
Ｘ１がＣＲ１７ａＲ１７ｂまたはＯであり；Ｘ２がＣＲ１９ａＲ１９ｂであり；Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１９ａ、およびＲ１９ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルである（以下、Ｘ１およびＸ２が、Ｘ２とする）。
Ｘ１がＣＨ２またはＯであり；Ｘ２がＣＨ２である（以下、Ｘ１およびＸ２が、Ｘ３とする）。
【０１０９】
【化１０３】
2019146739.tif 000105
で示される基（以下、環式基ａｂとする）が、以下で示される基：
【化１０４】
2019146739.tif 000106
（式中、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、Ｒ１５１である）である（以下、環式基ａｂがａｂ１とする））。
環式基ａｂが、以下で示される基：
【化１０５】
2019146739.tif 000107
（式中、Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂは、Ｒ１５２である）である（以下、環式基ａｂがａｂ２とする））。
環式基ａｂが、以下で示される基：
【化１０６】
2019146739.tif 000108
（式中、Ｘ１およびＸ２はＸ１）である（以下、環式基ａｂがａｂ３とする）。
環式基ａｂが、以下で示される基：
【化１０７】
2019146739.tif 000109
（式中、Ｘ１およびＸ２はＸ２）である（以下、環式基ａｂがａｂ４とする）。
環式基ａｂが、以下で示される基：
【化１０８】
2019146739.tif 000110
（式中、Ｘ１およびＸ２はＸ３である）である（以下、環式基ａｂがａｂ５とする）。
環式基ａｂが、以下で示される基：
【化１０９】
2019146739.tif 000111
である（以下、環式基ａｂがａｂ６とする）。
環式基ａｂが、以下で示される基：
【化１１０】
2019146739.tif 000112
である（以下、環式基ａｂがａｂ７とする）。
【０１１０】
Ｒ４が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、置換若しくは非置換の６員若しくは２環非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、置換若しくは非置換の６員若しくは２環芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、Ｒ４１と同意義であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環オキシ（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）、または置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環オキシ（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）であり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、または置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換の６員若しくは２環非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の６員若しくは２環芳香族複素環式基（１つのメチル基のみで置換されたインドリルを除く）、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、Ｒ４１と同意義であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環式基（１つのメチル基のみで置換されたチアゾリルを除く）、置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環オキシであり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換の５員若しくは６員非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の５員若しくは６員芳香族複素環式基である（以下、Ｒ４が、Ｒ４３とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換の６員若しくは２環非芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β２が挙げられる）、または置換若しくは非置換の６員若しくは２環芳香族複素環式基（置換基としては、置換基群β１が挙げられる）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４４とする）。
Ｒ４が、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６であり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ６が、Ｒ４１と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４５とする）。
Ｒ４が、−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ８が、Ｒ４１と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４６とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂが、Ｒ４１と同意義であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；
Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリミジニル、または置換若しくは非置換のピラゾリルである（以下、Ｒ４が、Ｒ４７とする）。
Ｒ４が、ハロアルキルで置換された芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基はさらにハロゲンおよびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、ハロアルキルで置換された非芳香族複素環式基（該非芳香族複素環式基はさらにオキソ、ハロゲンおよびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）、または−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６であり、Ｒ６が、置換若しくは非置換のトリアゾリル、または置換若しくは非置換のピラジニルオキシである（以下、Ｒ４が、Ｒ４８とする）。
Ｒ４が、ハロアルキルで置換されたピリジル（該ピリジルはさらにハロゲンおよびアルキルから選択される１以上の基で置換されていてもよい）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４９とする）。
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が置換若しくは非置換のトリアゾリルである（以下、Ｒ４が、Ｒ４１０とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のインダゾリル、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、または置換若しくは非置換のジヒドロピリジルである（以下、Ｒ４が、Ｒ４１１とする）。
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｒ４７と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１２とする）。
Ｒ４が、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８であり；Ｒ８が、Ｒ４７と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１３とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
ｍは１〜３の整数であり；
Ｒ５ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ５ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシであり；
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１４とする）。
Ｒ４が、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｍ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；ｍは１であり；Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ６、およびＲ８が、Ｒ４１４と同意義である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１５とする）。
Ｒ４が、以下に示される基：
【化１１１】
2019146739.tif 000113
である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１６とする）。
Ｒ４が、以下に示される基：
【化１１２】
2019146739.tif 000114
である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１７とする）。
Ｒ４が、以下に示される基：
【化１１３】
2019146739.tif 000115
である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１８とする）。
Ｒ４が、以下に示される基：
【化１１４】
2019146739.tif 000116
である（以下、Ｒ４が、Ｒ４１９とする）。
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が、置換基群β１で置換されていてもよい６員芳香族複素環オキシである（以下、Ｒ４が、Ｒ４２０とする）。
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が、アルキルで置換されていてもよいピリミジニルオキシである（以下、Ｒ４が、Ｒ４２１とする）。
Ｒ４が、以下で示される基：
【化１１５】
2019146739.tif 000117
である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２２とする）。
Ｒ４が、置換基群β１で置換されていてもよい６員芳香族複素環式基である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２３とする）。
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が、置換基群β１で置換されていてもよいピラジニルオキシである（以下、Ｒ４が、Ｒ４２４とする）。
Ｒ４が、以下で示される基：
【化１１６】
2019146739.tif 000118
（式中、Ｚ１〜Ｚ３はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立してＣまたはＮであり；Ｚ１〜Ｚ４および炭素原子で構成される環は、５員芳香族複素環であり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５、および炭素原子で構成される環は、５員芳香族複素環であり；Ｒ２１はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキルである）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２５とする）。
Ｒ４が、以下で示される基：
【化１１７】
2019146739.tif 000119
（式中、Ｚ１〜Ｚ３はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、またはＮであり；Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立してＣまたはＮであり；Ｚ１〜Ｚ４および炭素原子で構成される環は、トリアゾール環であり；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５、および炭素原子で構成される環は、トリアゾール環であり；Ｒ２１はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ３アルキルである）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２６とする）。
Ｒ４が、以下で示される基：
【化１１８】
2019146739.tif 000120
（式中、Ｚ１〜Ｚ３はそれぞれ独立してＣ、ＣＨ、またはＮであり；Ｚ４はＣまたはＮであり；Ｚ１〜Ｚ４および炭素原子で構成される環は、トリアゾール環であり；Ｒ２１はＣ１−Ｃ３アルキルである）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２７とする）。
Ｒ４が、以下で示される基：
【化１１９】
2019146739.tif 000121
（式中、Ｒ２１はＣ１−Ｃ３アルキルである）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２８とする）。
Ｒ４が、以下に示される基：
【化１２０】
2019146739.tif 000122
（式中、Ｒ２０はハロアルキルである）である（以下、Ｒ４が、Ｒ４２９とする）。
【０１１１】
式（ＩＡ）’で示される化合物としては、
Ａが、Ａ１〜Ａ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１〜Ｒ１Ａ１３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
Ｒ３が、Ｒ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｒがｒ１〜ｒ７から選択される１つの態様であり；
環ＢがＢ１〜Ｂ１３から選択される１つの態様であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＡ）’で示される化合物の別の態様としては、
Ａが、Ａ１〜Ａ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１〜Ｒ１Ａ１３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
環式基ａｂが、ａｂ１〜ａｂ７から選択される１つの態様であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＡ）で示される化合物としては、
Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１〜Ｒ１Ａ１３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
Ｒ３が、Ｒ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｒがｒ１〜ｒ７から選択される１つの態様であり；
環ＢがＢ１〜Ｂ１３から選択される１つの態様であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２８から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＡ）で示される化合物の別の態様としては、
Ｒ１ａが、Ｒ１Ａ１〜Ｒ１Ａ１３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
環式基ａｂが、ａｂ１〜ａｂ７から選択される１つの態様であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
【０１１２】
式（ＩＢ）で示される化合物としては、
Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ１〜Ｒ１Ｂ１４から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、Ｒ１ＤＥ１またはＲ１ＤＥ３であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
Ｒ３が、Ｒ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｒがｒ１〜ｒ７から選択される１つの態様であり；
環ＢがＢ１〜Ｂ１３から選択される１つの態様であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＢ）で示される化合物の別の態様としては、
Ｒ１ｂが、Ｒ１Ｂ１〜Ｒ１Ｂ１４から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、Ｒ１ＤＥ１またはＲ１ＤＥ３であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
環式基ａｂが、ａｂ１〜ａｂ７から選択される１つの態様であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
【０１１３】
式（ＩＣ）’で示される化合物としては、
Ａが、Ａ１〜Ａ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ａが、Ｒ１Ｃ１〜Ｒ１Ｃ７から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
Ｒ３が、Ｒ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｒがｒ１〜ｒ７から選択される１つの態様であり；
環ＢがＢ１〜Ｂ１３から選択される１つの態様であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＣ）’で示される化合物の別の態様としては、
Ａが、Ａ１〜Ａ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ａが、Ｒ１Ｃ１〜Ｒ１Ｃ７から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
環式基ａｂが、ａｂ１〜ａｂ７から選択される１つの態様であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＣ）で示される化合物としては、
Ｒ１ａが、Ｒ１Ｃ１〜Ｒ１Ｃ７から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
Ｒ３が、Ｒ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｒがｒ１〜ｒ７から選択される１つの態様であり；
環ＢがＢ１〜Ｂ１３から選択される１つの態様であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＣ）で示される化合物の別の態様としては、
Ｒ１ａが、Ｒ１Ｃ１〜Ｒ１Ｃ７から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
環式基ａｂが、ａｂ１〜ａｂ７から選択される１つの態様であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
【０１１４】
式（ＩＤ−１）’で示される化合物としては、
Ａが、Ａ１〜Ａ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ｇが、Ｒ１ＧＨ１〜Ｒ１ＧＨ６から選択される１つの態様であり；
ｐが、ｐ１〜ｐ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
環式基ａｂが、ａｂ１〜ａｂ７から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＤ−１）で示される化合物としては、
Ｒ１ｇが、Ｒ１ＧＨ１〜Ｒ１ＧＨ６から選択される１つの態様であり；
ｐが、ｐ１〜ｐ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
環式基ａｂが、ａｂ１〜ａｂ７から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＤ−２）で示される化合物としては、
Ｒ１ｇが、Ｒ１ＧＨ１〜Ｒ１ＧＨ６から選択される１つの態様であり；
ｐが、ｐ１〜ｐ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
Ｘ１およびＸ２が、Ｘ１〜Ｘ３から選択される１つの態様であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
【０１１５】
式（ＩＥ−１）で示される化合物としては、
Ｙ１〜Ｙ３が、Ｙ１〜Ｙ４から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ｈが、Ｒ１ＧＨ１〜Ｒ１ＧＨ６から選択される１つの態様であり；
Ｒ１ｄ〜Ｒ１ｆが、Ｒ１ＤＥＦ１〜Ｒ１ＤＥＦ３から選択される１つの態様であり；
ｐが、ｐ１〜ｐ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
環式基ａｂが、Ｒ３１〜Ｒ３６から選択される１つの態様であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
式（ＩＥ−２）で示される化合物としては、
Ｒ１ｈが、Ｒ１ＧＨ１〜Ｒ１ＧＨ６から選択される１つの態様であり；
ｐが、ｐ１〜ｐ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、Ｒ２１〜Ｒ２５から選択される１つの態様であり；
Ｘ１およびＸ２が、Ｘ１〜Ｘ３から選択される１つの態様であり；
ｓがｓ１〜ｓ３から選択される１つの態様であり；
Ｒ１６が、Ｒ１６１またはＲ１６２であり；および
Ｒ４が、Ｒ４１〜Ｒ４２９から選択される１つの態様である、全ての組み合わせの態様が例示される。
【０１１６】
式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩の別の実施形態を以下に例示する。
【０１１７】
式（ＩＡ）’において、ＡがＯであり；
Ｒ１ａが、置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、ハロゲンであり；
異なる環構成原子に結合する２つのＲ３は一緒になって、結合または置換若しくは非置換のＣ２架橋を形成してもよく、該Ｃ２架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子または窒素原子で置き換えられてもよく；
環Ｂは４〜８員非芳香族炭素環または４〜８員非芳香族複素環であり；
ｒは０〜４の整数であり；
Ｒ４は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、−ＣＲ５ａＲ５ｂ−Ｒ６、または−ＣＲ７ａ＝ＣＲ７ｂ−Ｒ８であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、または置換若しくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
Ｒ６は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシであり；および、
Ｒ８は、置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基、または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基である。
【０１１８】
式（ＩＡ）または式（ＩＢ）において、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して以下で示される基：
【化１２１】
2019146739.tif 000123
（式中、Ｒ９ａはハロゲンであり；Ｒ９ｂおよびＲ９ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）
であり；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、水素原子であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３がハロゲン、または、異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、置換若しくは非置換の（Ｃ１−Ｃ３）架橋を形成してもよく；ｒが０〜４の整数であり；環Ｂが６員非芳香族炭素環、６員非芳香族複素環、またはスピロヘプタン環であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４１、好ましくはＲ４２、より好ましくはＲ４７、特に好ましくはＲ４１６である。
ただし、より好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが以下で示される基：
【化１２２】
2019146739.tif 000124
である場合を除く。
【０１１９】
式（ＩＡ）または式（ＩＢ）において、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それぞれ独立して以下で示される基：
【化１２３】
2019146739.tif 000125
（式中、Ｒ９ａはハロゲンであり；Ｒ９ｂおよびＲ９ｃはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、またはメチルであり；Ｒ１０ａ〜Ｒ１０ｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり；Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）
であり；Ｒ１ｄおよびＲ１ｅが、水素原子であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３がハロゲンであり；ｒが１〜３の整数であり；環Ｂが６員非芳香族炭素環、６員非芳香族複素環、またはスピロヘプタン環であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４１、好ましくはＲ４２、より好ましくはＲ４７、特に好ましくはＲ４１６である。
ただし、より好ましくは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが以下で示される基：
【化１２４】
2019146739.tif 000126
である場合を除く。
【０１２０】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、以下で示される基：
【化１２５】
2019146739.tif 000127
であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３がハロゲンであり；ｒが０〜４の整数であり；環Ｂが６員非芳香族炭素環、６員非芳香族複素環、またはスピロヘプタン環であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４２、好ましくはＲ４３、より好ましくはＲ４７である。
【０１２１】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、以下で示される基：
【化１２６】
2019146739.tif 000128
であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３がハロゲンであり；ｒが１〜３の整数であり；環Ｂが６員非芳香族炭素環、６員非芳香族複素環、またはスピロヘプタン環であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４２、好ましくはＲ４３、より好ましくはＲ４７である。
【０１２２】
式（ＩＡ）において、Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化１２７】
2019146739.tif 000129
であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３がハロゲンであり；ｒが０〜４の整数であり；環Ｂがシクロヘキサン環またはテトラヒドロピラン環であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４２、好ましくはＲ４３、より好ましくはＲ４７、さらに好ましくはＲ４１６、特に好ましくはＲ４２２である。
式（ＩＡ）において、Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化１２８】
2019146739.tif 000130
であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、水素原子であり；Ｒ３がハロゲンであり；ｒが０〜２の整数であり；環Ｂがシクロヘキサン環またはテトラヒドロピラン環であり；および、
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が、置換基群β１で置換されていてもよいトリアゾリル、または置換基群β１で置換されていてもよい６員芳香族複素環オキシである。
【０１２３】
式（ＩＡ）において、Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化１２９】
2019146739.tif 000131
（式中、Ｒ９ａ〜Ｒ９ｃは、それぞれ独立して、ハロゲンである）であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３がハロゲンであり；ｒが０〜４の整数であり；環Ｂがシクロヘキサン環であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４２、好ましくはＲ４３、より好ましくはＲ４７である。
【０１２４】
式（ＩＡ）または（ＩＢ）において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがＣ１−Ｃ６ハロアルキルオキシであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲン、または異なる環構成原子に結合する２つのＲ３が一緒になって、Ｃ２架橋を形成してもよく、該Ｃ２架橋を構成する炭素原子の１つは酸素原子で置き換えられてもよく；ｒが０〜４の整数、好ましくは１〜４の整数であり；環Ｂがシクロヘキサン環またはテトラヒドロピラン環であり；および、Ｒ４が、Ｒ４７、好ましくはＲ４８、より好ましくはＲ４１６、さらに好ましくはＲ４１７である。
【０１２５】
式（ＩＡ）において、Ｒ１ａが、以下で示される基：
【化１３０】
2019146739.tif 000132
（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それぞれ独立して、ハロゲンである）であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；ｒが０であり；環Ｂがシクロヘキサン環であり；
Ｒ４が、置換若しくは非置換のピリジル、−ＣＨ２−Ｒ６、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；および、
Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリミジニルである。
【０１２６】
式（ＩＢ）において、Ｒ１ｂが、１以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−Ｃ４アルキルオキシであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３が、それぞれ独立してハロゲンであり；ｒが０〜４の整数であり；環Ｂがシクロヘキサン環またはピペリジン環であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４２、好ましくはＲ４３、より好ましくはＲ４７である。
【０１２７】
式（ＩＢ）において、Ｒ１ｂが、以下で示される基：
【化１３１】
2019146739.tif 000133
であり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｒが１〜３の整数であり；
【化１３２】
2019146739.tif 000134
であり；および、
Ｒ４が、Ｒ４２、好ましくはＲ４３、より好ましくはＲ４８である。
【０１２８】
式（ＩＢ）において、Ｒ１ｂが、非置換のシクロブチルオキシであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｒが０〜４の整数であり；  
【化１３３】
2019146739.tif 000135
であり；および、Ｒ４が、Ｒ４２、好ましくはＲ４５、より好ましくはＲ４７である。
【０１２９】
式（ＩＣ）において、
Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシであり；Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；Ｒ３が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｒが０〜４の整数であり；
【化１３４】
2019146739.tif 000136
であり；および、Ｒ４が、Ｒ４２、好ましくはＲ４３、より好ましくはＲ４７である。
【０１３０】
式（ＩＣ）において、
Ｒ１ｃが、置換若しくは非置換のＣ２−Ｃ４アルキルオキシであり；Ｒ２ａ〜Ｒ２ｄが、水素原子であり；ｒが０であり；
【化１３５】
2019146739.tif 000137
であり；Ｒ４が、ハロゲンおよびアルキルで置換されたインダゾリル、または、−ＣＨ２−Ｒ６であり；および、Ｒ６が、置換若しくは非置換のトリアゾリル、または置換若しくは非置換のピラジニルオキシである。
【０１３１】
式（ＩＣ）において、Ｒ１ｃが、
【化１３６】
2019146739.tif 000138
（式中、Ｒ１３ａおよびＲ１４ａは、それぞれ独立して、ハロゲンであり；Ｒ１３ｂおよびＲ１４ｂは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである）であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり、Ｒ２ｃが水素原子であり、Ｒ２ｄが、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；ｒが０であり；  
【化１３７】
2019146739.tif 000139
であり；
Ｒ４が、置換若しくは非置換のピラゾロピリジル、置換若しくは非置換のベンゾトリアゾリル、置換若しくは非置換のピリジル、置換若しくは非置換のイソインドリニル、置換若しくは非置換のジヒドロイソキノリニル、置換若しくは非置換のジヒドロピリジル、−ＣＨ２−Ｒ６、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換若しくは非置換のオキサゾリル、置換若しくは非置換のイソオキサゾリル、置換若しくは非置換のオキサジアゾリル、置換若しくは非置換のピラゾリル、置換若しくは非置換のトリアゾリル、置換若しくは非置換のチアジアゾリル、置換若しくは非置換のピリミジニル、置換若しくは非置換のピリミジニルオキシ、置換若しくは非置換のピラジニルオキシ、または置換若しくは非置換のイソオキサゾリルオキシであり；および、
Ｒ８が、置換若しくは非置換のピリミジニルまたは置換若しくは非置換のピラゾリルである。
【０１３２】
式（ＩＤ−１）または（ＩＥ−１）において、
Ｙ１が、ＣＲ１ｄまたはＮであり；Ｙ２が、ＣＲ１ｅまたはＮであり；Ｙ３は、Ｎであり；ただし、Ｙ１〜Ｙ３の全ては同時にＮではなく；
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲンであり；
Ｒ１ｇおよびＲ１ｈは、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチル、非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたシクロブチルオキシであり；
ｐが１または２、好ましくは２であり；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり；Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、水素原子、または非置換若しくは１以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキルオキシであり；
環式基ａｂが、以下で示される基：
【化１３８】
2019146739.tif 000140
（式中、Ｘ１がＣＨ２またはＯであり；Ｘ２がＣＨ２である）であり；
Ｒ１６が、それぞれ独立して、ハロゲンであり；ｓが０〜２の整数であり；
Ｒ４が、置換基群β１で置換されていてもよいフェニル、置換基群β２で置換されていてもよい６員若しくは２環非芳香族複素環式基、置換基群β１で置換されていてもよい６員若しくは２環芳香族複素環式基、−ＣＨ２−Ｒ６、または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ８であり；
Ｒ６が、置換基群β２で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環式基、置換基群β１で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環式基、置換基群β１で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環オキシ、または置換基群β２で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環オキシであり；および、
Ｒ８が、置換基群β２で置換されていてもよい５員若しくは６員非芳香族複素環式基、または置換基群β１で置換されていてもよい５員若しくは６員芳香族複素環式基である。
【０１３３】
式（ＩＡ）の別の実施形態を以下に例示する。
【化１３９】
2019146739.tif 000141
【化１４０】
2019146739.tif 000142
【化１４１】
2019146739.tif 000143
【化１４２】
2019146739.tif 000144
【化１４３】
2019146739.tif 000145
【化１４４】
2019146739.tif 000146
【化１４５】
2019146739.tif 000147
【０１３４】
式（ＩＢ）の別の実施形態を以下に例示する。
【化１４６】
2019146739.tif 000148
【化１４７】
2019146739.tif 000149
【化１４８】
2019146739.tif 000150
【化１４９】
2019146739.tif 000151
【化１５０】
2019146739.tif 000152
【化１５１】
2019146739.tif 000153
【化１５２】
2019146739.tif 000154
【化１５３】
2019146739.tif 000155
【化１５４】
2019146739.tif 000156
【化１５５】
2019146739.tif 000157
【０１３５】
式（ＩＣ）の別の実施形態を以下に例示する。
【化１５６】
2019146739.tif 000158
【化１５７】
2019146739.tif 000159
【０１３６】
式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
【０１３７】
本明細書中、以下で示される基：
【化１５８】
2019146739.tif 000160
（式中、各記号は前記と同意義）
は、以下で示される基：
【化１５９】
2019146739.tif 000161
（式中、各記号は前記と同意義）
を意味する。
例えば、以下で示される基：
【化１６０】
2019146739.tif 000162
は、以下で示される基：
【化１６１】
2019146739.tif 000163
を意味する。
【０１３８】
式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、123Ｉおよび36Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
【０１３９】
式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）”を参照することができる。14Ｃ−標識化合物は、14Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１４０】
式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
【０１４１】
本発明の式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（ＩＡ）’等で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。
【０１４２】
本発明の式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  １９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
【０１４３】
式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ3ＣＯＯ−、Ｃ2Ｈ5ＣＯＯ−、ｔｅｒｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ15Ｈ31ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯ−、ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2ＣＯＯ−、ＣＨ3ＳＯ3−、ＣＨ3ＣＨ2ＳＯ3−、ＣＦ3ＳＯ3−、ＣＨ2ＦＳＯ3−、ＣＦ3ＣＨ2ＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3Ｏ−ＰｈＳＯ3−、ＰｈＳＯ3−、ｐ−ＣＨ3ＰｈＳＯ3−が挙げられる。
【０１４４】
（本発明の化合物の製造法）
本発明に係る式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
【０１４５】
本発明の式（ＩＡ）’〜（ＩＥ−２）で示される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
【０１４６】
（Ａ法）
【化１６２】
2019146739.tif 000164
（式中、
【化１６３】
2019146739.tif 000165
で示される基は、
【化１６４】
2019146739.tif 000166
であり；
【化１６５】
2019146739.tif 000167
で示される基は、
【化１６６】
2019146739.tif 000168
であり；Ｐ1はアミノ基の保護基であり；その他の各記号は前記と同義）
（第１工程）
縮合剤の存在下または非存在下、化合物（ｉｉ）とアミン（ｉ）またはその塩を縮合し、還元剤により還元することにより、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。
縮合剤としては、４−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、無水硫酸マグネシウム、オルトチタン酸テトライソプロピル、四塩化チタン、モレキュラーシーブ等が挙げられ、化合物（ｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
アミン（ｉ）またはその塩は、化合物（ｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボランおよびその錯体、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられ、化合物（ｉｉ）に対して、１〜１０モル当量用いることができる。
反応温度は、−７８℃〜溶媒の還流温度、好ましくは０〜２５℃である。
反応時間は、０．５〜４８時間、好ましくは１時間〜６時間である。
反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１４７】
（第２工程）
化合物（ｉｖ）は、ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）に記載の方法に従って化合物（ｉｉｉ）の保護基Ｐ1を除去することにより合成できる。
（第３工程）
化合物（ｉｖ）に、縮合剤の存在下、化合物（ｖ）を反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＥＤＣ、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，３，５，−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ＨＡＴＵ等が挙げられ、化合物（ｉｖ）に対して１〜５モル当量用いることができる。
反応温度は、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
【０１４８】
（Ｂ法）
【化１６７】
2019146739.tif 000169
（式中、Ｚはハロゲンもしくはスルホン酸エステルであり、その他の各記号は前記と同義）
（第１工程）
炭酸カリウム等の塩基存在下、化合物（ｖｉ）とアミン（ｉ）を反応させることにより、化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。
反応温度は、０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
反応時間は、０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＭＡ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
（第２工程）
Ａ法の第２工程と同様にして化合物（ｖｉｉｉ）を合成できる。
（第３工程）
Ａ法の第３工程と同様にして化合物（Ｉｂ）を合成できる。
【０１４９】
本発明に係る化合物は、Ｄ３受容体拮抗作用、および好ましくは高いＤ３／Ｄ２選択性を有するため、Ｄ３受容体が関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用である。本発明において「治療剤及び／又は予防剤」という場合、症状改善剤も包含する。
Ｄ３受容体が関与する疾患としては、中枢性疾患が挙げられる。
中枢性疾患としては、認知障害（例えば、軽度認知障害、アルツハイマー病等）、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、ギャンブル依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、急性躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠如・多動症（ＡＤ／ＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、ジスキネジア障害、パーキンソン病、神経弛緩剤誘発パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジア、摂食障害（例えば拒食症または過食症）、性的不全、知的障害、学習障害、発達障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫神経障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、日周期リズム障害および胃部運動性障害、薬物乱用（例えば、オピオイド薬、アルコール、コカインおよびニコチン中毒等）、および薬物乱用による精神依存等が挙げられる。
中枢性疾患として、特に好ましくは、注意欠如・多動症（ＡＤ／ＨＤ）が挙げられる。
【０１５０】
本発明化合物は、Ｄ３受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＤ３受容体選択性を有している（例えば、Ｄ２受容体、ムスカリン受容体、アドレナリンα１受容体、ヒスタミンＨ１受容体、および／またはセロトニン５ＨＴ２ｃ受容体に対するＤ３受容体選択性が高い）。
ｉ）Ｄ２受容体に対するＤ３受容体への選択性が高い、言い換えると、Ｄ３／Ｄ２選択性が高い（例えば、Ｄ２受容体への親和性と比較してＤ３受容体への親和性が高い）。
ｊ）安全性が高い（例えば、散瞳、傾眠を軽減できる、催奇形性リスクが低い等）。
ｋ）脳移行性が高い。
ｌ）Ｐ−ｇｐ基質性が低い。
ｍ）高いＤ３受容体占有率を示す。例えば、低い投与量で高いＤ３受容体占有率を示す。
本発明化合物は、Ｄ３受容体に対する拮抗活性が高い、および／または、他の受容体、例えばＤ２受容体などに対するＤ３受容体への選択性が高い（例えば、他の受容体、例えばＤ２受容体などへの親和性と比較してＤ３受容体への親和性が高い）ため、副作用が軽減された医薬品となりうる。該副作用としては、例えば錐体外路症状、プロラクチンの上昇、認知機能の低下等が挙げられる。
Ｄ３受容体拮抗剤としては、例えば、後述のドーパミンＤ３受容体結合阻害試験において、好ましくはＫｉ値が１０μM以下、より好ましくは１００ｎM以下、さらに好ましくは５ｎM以下を示すものが挙げられる。
Ｄ３受容体拮抗剤としては、例えば、後述のドーパミンＤ３受容体結合阻害試験およびドーパミンＤ２受容体結合阻害試験において、好ましくはＤ３／Ｄ２選択性が１０倍以上、より好ましくは１００倍以上、さらに好ましくは５００倍以上であるものが挙げられる。
ここで、Ｄ３／Ｄ２選択性は、例えば、（ドーパミンＤ２受容体結合阻害試験におけるＫｉ値／ドーパミンＤ３受容体結合阻害試験におけるＫｉ値）により算出することができる。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
【０１５２】
経口投与の場合は常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
【０１５３】
非経口投与の場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
【０１５４】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日〜２３か月、２歳〜１１歳または１２歳〜１６歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
【０１５５】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
【０１５６】
本発明化合物は、中枢神経刺激薬（メチルフェニデート、リスデキサンフェタミン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ドーパミン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（アトモキセチン等）、α２Ａアドレナリン受容体作動薬（グアンファシン等）等（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物または併用薬剤の作用の増強または本発明化合物または併用薬剤の投与量の低減等を目的として組み合わせて投与することができる。
この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１５７】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
（実施例）
【０１５８】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０１５９】
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ      メチル
Ｅｔ      エチル
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｎ      ベンジル
Ｔｆ      トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＥＤＣ    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ    ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ｄｂａ    ジベンジリデンアセトン
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フィロセン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＨＭＤＳ  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＢＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＣＤＣｌ3  重クロロホルム
ＣＤ3ＯＤ  重メタノール
ＭＳ  質量分析
ＳＦＣ    超臨界流体クロマトグラフィー
【０１６０】
各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＣＤＣｌ3、ＣＤ3ＯＤを用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
本発明の化合物のＬＣ／ＭＳデータは、以下の条件で測定し、保持時間（分）およびｍ／ｚを示した。
（メソッド１）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３．５分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１６１】
（メソッド３）
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  （２．２μｍ、ｉ．ｄ．３．０ｘ５０ｍｍ）  （Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド４）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ、ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）  （Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．５５  ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で５％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１６２】
参考例１  化合物６ａの合成
【化１６８】
2019146739.tif 000170
工程１  化合物２ａの合成
窒素雰囲気下、２，２，２−トリフルオロエタノール（２．７０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、１．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、０℃で１時間撹拌した。これに化合物１（３．０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、６５℃で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２ａ（２．７２ｇ、収率８６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (s, 9H), 2.74-2.82 (brm, 2H), 2.85-2.92 (brm, 2H), 3.54-3.65 (brm, 4H), 4.72 (q, J = 8.3 Hz, 2H).
工程２  化合物３ａの合成
化合物２ａ（６．６９ｇ、１８．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（３３．５ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、３３．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して化合物３ａ(４．１７ｇ、収率８７％)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.71-2.74 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 4.72 (q, J = 8.4 Hz, 2H).
工程３  化合物５ａの合成
化合物３ａ（６．０ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（１２０ｍＬ）、トリエチルアミン（６．５９ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）、および化合物４（６．３１ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．５６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム、および酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５ａ（１１０．０ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.98-1.12 (m, 4H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 11H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 6H), 3.37 (br, 1H), 4.36 (br, 1H), 4.71 (q, J = 8.3 Hz, 2H).
工程４  化合物６ａの合成
化合物５ａ（２．７３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２７．３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（８．８１ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム、および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物６ａ（２．０８ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.94-1.12 (m, 4H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 3H), 2.71-2.74 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 6H), 4.72 (q, J = 8.4 Hz, 2H).
【０１６３】
実施例１  化合物Ｉ−０４８の合成
【化１６９】
2019146739.tif 000171
工程１  化合物１６の合成
窒素雰囲気下、化合物１５（５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、ギ酸２，４，６−トリクロロフェニル（１０８ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびｘａｎｔｐｈｏｓ（２７．８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、封管して１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６（７０．６ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 7.44 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H).
工程２  化合物Ｉ−０４８の合成
化合物６ａ（５８．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、化合物１６（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８７ｍｇ、７．０９μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２２μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、４５℃で４時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物Ｉ−０４８（４９．３ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.08-1.34 (m, 5H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 6H), 3.89-3.98 (br, 1H), 4.72 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.9 Hz, 1H).
【０１６４】
参考例２  化合物９ａの合成
【化１７０】
2019146739.tif 000172
工程１  化合物８ａの合成
窒素雰囲気下、化合物７ａ（１００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、アクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、トリス（４−メチルフェニル）ホスフィン（５２．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４０４μＬ、２．３１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．５ｍＬ）に溶解させ、封管してマイクロ波照射下１４５℃で２５分間撹拌した。反応溶液を濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物８ａ（８７．７ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.54 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).
工程２  化合物９ａの合成
化合物８ａ（６５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、１３ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルで洗浄して化合物９ａ（５４０ｍｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 2.66 (s, 3H), 6.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 9.06 (s, 2H).
【０１６５】
実施例２  化合物Ｉ−０３７の合成
【化１７１】
2019146739.tif 000173
工程１  化合物２の合成
参考例１の工程１における２，２，２−トリフルオロエタノールの代わりに２，２−ジフルオロプロパノールを用いることにより化合物２を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (s, 9H), 1.72 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 2.75-2.81 (brm, 2H), 2.86-2.90 (brm, 2H), 3.55-3.63 (brm, 4H), 4.48 (t, J = 11.8 Hz, 2H).
工程２  化合物３の合成
化合物２（４７１ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物３(３７５ｍｇ、収率９７％)を粗生成物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 1.71 (t, J = 19.3 Hz, 3H), 3.03-3.07 (brm, 4H), 3.22-3.28 (brm, 4H), 4.62 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 9.56 (br, 2H).
工程３  化合物５の合成
化合物３（２００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（４ｍＬ）、トリエチルアミン（１９５μＬ、１．４０５ｍｍｏｌ）、および化合物４（１７８ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９８ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５（２７０ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.98-1.12 (m, 4H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 11H), 1.66-1.78 (m, 5H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 6H), 3.36 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 4.47 (t, J = 11.8 Hz, 2H).
工程４  化合物６の合成
化合物５（２７０ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液）を過剰に加えて撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物６（２７２ｍｇ）を粗生成物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 0.96-1.06 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 3H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.01-3.31 (m, 8H), 4.63 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 8.05 (br, 3H), 11.22 (br, 1H).
工程５  化合物Ｉ−０３７の合成
化合物６（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、化合物９ａ（１２．３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル-１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液）により精製して化合物Ｉ−０３７（２４．２ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.07-1.33 (m, 6H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.72 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 2.71-2.87 (m, 11H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.47 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).
【０１６６】
実施例３  Ｉ−０４４の合成
【化１７２】
2019146739.tif 000174
工程１  化合物８の合成
化合物７（９０．０ｇ、４２２．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０００ｍＬ）に溶解させ、−７０℃でアリルマグネシウムブロミド（１．０ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液、１２６６ｍＬ、１２６６ｍｍｏｌ）を加え1時間撹拌した。反応溶液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル）により精製して化合物８（３５．０ｇ、収率３２％）を得た。
1H NMR (CDCl3)δ 1.38-1.53 (m, 15H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H), 5.12-5.20 (m, 2H), 5.85-5.90 (m, 1H).
工程２  化合物９の合成
化合物８（３５．０ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に溶解させ、０℃でオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（５．０５ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１１７．３４ｇ、５４８．６３ｍｍｏｌ）を加え室温で８時間撹拌した。反応溶液に水、およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物９（３５．０ｇ）を粗生成物として得た。
工程３  化合物１０の合成
化合物９（１５．０ｇ、５８．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４．４１ｇ、１１６．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応溶液を０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物１０（１２．０ｇ）を粗生成物として得た。
工程４  化合物１１の合成
化合物１０（７１３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．４ｍＬ）に溶解させ、０℃で４−ジメチルアミノピリジン（３３．６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７６２ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（５７７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え０℃で４時間撹拌した。反応溶液に０．１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１１（７６１ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.29-1.38 (m, 3H), 1.43-1.50 (m, 11H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.57 (brs, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.46 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
【０１６７】
工程５  化合物１２の合成
化合物１１（７５９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０．４ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．４５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で４０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１２（３４５ｍｇ、収率４５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.36-1.48 (m, 13H), 1.80-1.99 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.40 (brs, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.38 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
工程６  化合物１３の合成
化合物３の脱塩酸体（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、化合物３を飽和炭酸水素ナトリム水溶液で中和後、クロロホルム抽出して調製）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）および化合物１２（１．６７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５８時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物１３（１．４５ｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.38-1.56 (m, 13H), 1.67-1.86 (m, 7H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.71-2.74 (m, 4H), 2.77-2.86 (m, 6H), 3.44 (brs, 1H), 4.41-4.50 (m, 3H).
工程７  化合物１４の合成
化合物１３（１．４５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、３０ｍＬ、１２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物１４(１．４７ｇ)を粗生成物として得た。
工程８  化合物Ｉ−０４４の合成
実施例２の工程５における化合物９ａの代わりに２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）酢酸、化合物６の代わりに化合物１４を用いることにより化合物Ｉ−０４４を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.45-1.65 (m, 4H), 1.72 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.70-2.86 (m, 13H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 4H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H).
【０１６８】
実施例４  化合物Ｉ−０２６の合成
【化１７３】
2019146739.tif 000175
工程１  化合物１８の合成
化合物１７（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、２，２‐ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３２４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１８（２２５ｍｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.49 (s, 9H), 2.81 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 4.51 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 6.12 (tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
工程２  化合物１９の合成
化合物１８（５．３１ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、８０．６ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、１０％炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物１９(３．８７ｇ)を粗生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.80-2.83 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 4H), 3.03-3.05 (m, 2H), 4.51 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 6.13 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
工程３  化合物２０の合成
化合物１９（０．９５８ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（２．０８９ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３１．４ｍＬ）および化合物１２（１．５７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２２．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物２０（１．６４３ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.44-1.97 (m, 19H), 2.60-2.66 (m, 6H), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.43 (br, 1H), 4.42-4.55 (m, 3H), 6.13 (tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
工程４  化合物２１の合成
参考例１の工程４における化合物５ａの代わりに化合物２０を用いることにより化合物２１を得た。
工程５  化合物Ｉ−０２６の合成
化合物２１（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、２−(２−メチルオキサゾール−５−イル)酢酸（１２．３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７μＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル-１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液）により精製して化合物Ｉ−０２６（２３ｍｇ、収率６９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.41-1.52 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.59-2.65 (m, 6H), 2.80-2.82 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.75-3.83 (m, 1H), 4.51 (td, J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０１６９】
実施例５  化合物Ｉ−０２２の合成
【化１７４】
2019146739.tif 000176
工程１  化合物２２の合成
実施例１の工程１における２，２，２−トリフルオロエタノールの代わりにベンジルアルコールを用いることによって化合物２２を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (s, 9H), 2.74-2.80 (brm, 2H), 2.89-2.95 (brm, 2H), 3.55-3.64 (brm, 4H), 5.34 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 5H).
工程２  化合物２３の合成
化合物２２（１１．０６ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８３ｍＬ）およびメタノール（８３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１０％パラジウム炭素（４．４０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応溶液を濾過してパラジウム炭素を除去した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶し化合物２３（７．０５ｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.47 (s, 9H), 2.57-2.68 (brm, 4H), 3.53-3.62 (brm, 4H), 9.41 (brs, 0.5H), 9.79 (brs, 0.5H).
工程３  化合物２４の合成
化合物２３（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−オール（１００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３８８．５ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＡＤ（１８０μＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２４（５３ｍｇ、収率８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.48 (s, 9H), 2.71-2.90 (m, 6H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 4H), 5.02-5.09 (br, 1H).
工程４  化合物２５の合成
化合物２４（１．５８ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２１．９２ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物２５（１．５６ｇ）粗生成物として得た。
工程５  化合物２６の合成
参考例１の工程３における化合物３ａの代わりに化合物２５を用いることにより化合物２６を得た。
工程６  化合物２７の合成
参考例１の工程４における化合物５ａの代わりに化合物２６を用いることにより化合物２７を得た。
工程７  化合物Ｉ−０２２の合成
実施例４の工程５における化合物２１の代わりに化合物２７、２−(２−メチルオキサゾール−５−イル)酢酸の代わりに２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル)オキシ）酢酸を用いることにより化合物Ｉ−０２２を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.04-1.31 (m, 5H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.70-2.86 (m, 10H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.02-5.08 (brm, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
【０１７０】
実施例６  化合物Ｉ−０４１の合成
【化１７５】
2019146739.tif 000177
工程１  化合物３２の合成
３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（２８．７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、触媒量のＤＭＦおよびオキサリルクロリド（２３μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌して酸クロリドを調製した。化合物３１（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え、調製した酸クロリド溶液を０℃で加えた。トリエチルアミン（８５μＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下し、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物３２（６２ｍｇ、収率９６％）を粗生成物として得た。
工程２  化合物３３の合成
工程１で得た粗生成物の化合物３２（６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（６８．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３３（２０ｍｇ、収率３２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.85-3.08 (m, 6H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.81 (br, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H).
工程３  化合物３４の合成
化合物３３（５．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５１ｍＬ）に溶解させ、８０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物３４を粗生成物として得た。
工程４  化合物３５の合成
参考例１の工程３における化合物３ａの代わりに化合物３４を用いることにより化合物３５を得た。
工程５  化合物３６の合成
化合物３５（６．５ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜撹拌した。析出した固体を濾過し、１，４−ジオキサン、およびヘキサンで洗浄して化合物３６（６．６８ｇ）を粗生成物として得た。
工程６  化合物Ｉ−０４１の合成
実施例４の工程５における化合物２１の代わりに化合物３６、２−(２−メチルオキサゾール−５−イル)酢酸の代わりに２−(５−メチルオキサゾール−２−イル)酢酸カリウム塩を用いることにより化合物Ｉ−０４１を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.03-1.36 (m, 5H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.29 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84-3.07 (m, 6H), 3.56-3.79 (m, 6H), 6.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
【０１７１】
実施例７  化合物Ｉ−０４５の合成
【化１７６】
2019146739.tif 000178
工程１  化合物３８の合成
化合物３７（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン-N-オキシド（７８０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびオスミン酸カリウム２水和物（８２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を０℃で、アセトン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、２時間撹拌した後、室温で撹拌した。室温で終夜静置した後、反応溶液を濾過し、得られた濾液をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物３８（４７２ｍｇ、収率８２％）を得た。
工程２  化合物３９の合成
化合物３８（１５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（７９ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２２ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、０℃で６時間、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３９（１８７ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.01-1.20 (m, 4H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.8, 3.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H).
工程３  化合物４０の合成
１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（６．７５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２．３３ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて撹拌した。化合物３９（２．９４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を室温で30分間かけて滴下した後、50分間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、濾過して得られた濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４０（２．７４ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.98-1.30 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.37 (br, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.58-3.68 (m, 2H), 4.34 (s, 1H).
工程４  化合物４１の合成
化合物４０（１４５ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（３７４μＬ、１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４１（８２ｍｇ、収率８１％）を得た。
工程５  化合物４２の合成
化合物４１（８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（７３．８ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン（１８６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、０℃で３．５時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、濾過して得られた濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４２（６１．７ｍｇ、収率７８％）を得た。
【０１７２】
工程６  化合物４３の合成
参考例１の工程３における化合物４の代わりに化合物４２、化合物３ａの代わりに化合物１ａ（実施例４の化合物１９と同様の方法により合成）を用いることにより化合物４３を得た。
工程７  化合物４４の合成
参考例１の工程４における化合物５ａの代わりに化合物４３を用いることにより化合物４４を得た。
工程８  化合物Ｉ−０４５の合成
化合物４４（３２．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍＬ）、２−(２−メチルオキサゾール−５−イル)酢酸（１２．４２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１６．８７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．８９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３３μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製後、ＳＦＣキラル分取により光学活性体として化合物Ｉ−０４５（１０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.01-1.14 (m, 2H), 1.16-1.34 (m, 3H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.59-2.75 (m, 4H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
ＳＦＣ分取条件
分取カラム（ＩＦ−ＩＦ，ダイセル製）
流速  ：３０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相 ： メタノール＋０．１％ジエチルアミン  ３０％
サンプル ：  １７．５ｍｇ／ｍＬ  （メタノール／クロロホルム＝１／１）
注入量 ：  ３５ｍｇ
検出波長 ：２２０ｎｍ， 背圧：８Ｍｐａ
【０１７３】
参考例３  化合物１２ａの合成
【化１７７】
2019146739.tif 000179
工程１  化合物１１ａの合成
参考例１の工程１における化合物１の代わりに化合物１０ａを用いることにより化合物１１ａを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.49 (s, 9H), 2.70 (br, 2H), 3.72 (br, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.76 (q, J = 8.2 Hz, 2H).
工程２  化合物１２ａの合成
実施例２の工程２における化合物２の代わりに化合物１１ａを用いることにより化合物１２ａを得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 2.93-2.96 (m, 2H), 3.40-3.42 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.13 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 9.58 (br, 2H).
【０１７４】
実施例８  化合物Ｉ−１３４の合成
【化１７８】
2019146739.tif 000180
工程１  化合物４６の合成
水素化ナトリウム（５４．３ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ、６０ｗｔ％）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃でホスホノ酢酸トリメチル（２２８ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。化合物４５（ｅｎｄｏ−ｅｘｏ混合物、２５０ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物４６（２６１ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。
工程２  化合物４７の合成
立体異性体の混合物である化合物４６（２５８ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１８６ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４７（１４８ｍｇ）を得た。
工程３  化合物４８の合成
窒素雰囲気下、化合物４７（１４４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でＤＩＢＡＬ（１ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１４５２μＬ、１．４５２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液に１０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４８（６１ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。
工程４  化合物４９の合成
実施例２の工程３における化合物３の代わりに化合物１２ａ、化合物４の代わりに化合物４８を用いることにより化合物４９を得た。
工程５  化合物５０の合成
化合物４９（５７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、５８２μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物５０（５５ｍｇ）を粗生成物として得た。
工程６  化合物Ｉ−１３４の合成
化合物５０（５４ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍＬ）、２−(２−メチルチアゾール−５−イル)酢酸（２２．０３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２６．９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８．９４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８１μＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）により精製後、ＳＦＣキラル分取により光学活性体として化合物Ｉ−１３４を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.10-1.16 (m, 2H), 1.35-1.41 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 2.03 (br, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.73 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H).
ＳＦＣ分取条件
分取カラム（ＩＣ−ＩＣ，ダイセル製）
流速  ：３０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相 ： メタノール＋０．１％ジエチルアミン  ３５％
サンプル ：  ２０ｍｇ／ｍＬ  （メタノール／クロロホルム＝１／１）
注入量 ：  １４ｍｇ
検出波長 ：２２０ｎｍ， 背圧：８Ｍｐａ
【０１７５】
実施例９  Ｉ−０２８の合成
【化１７９】
2019146739.tif 000181
工程１  化合物５６の合成
化合物５５（ＷＯ２００６００１７５２記載の方法で合成可能）（２７３ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（５４２μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。得られた残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（８０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）およびメタクロロ過安息香酸（２３６ｍｇ）を加え、０℃で２時間撹拌した。終夜静置後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸カリウム水溶液、および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５６（３７．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.45 (s, 9H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 20.6, 6.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
工程２  化合物５７の合成
化合物５６（３７．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および化合物１２ａ（２５．４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（３８．３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２９時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５７（２５ｍｇ、収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.46 (s, 9H), 1.49-1.68(m, 2H), 1.81-1.94 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 6H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.47 (brs, 2H), 3.92 (brs, 2H), 4.74 (q, J = 8.3 Hz, 2H).
工程３  化合物５８の合成
化合物５７（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して化合物５８を粗生成物として得た。
工程４  化合物５９の合成
工程３で得た粗生成物の化合物５８にジクロロメタン（２ｍＬ）、ＤＩＥＡ（２２μＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）、およびＮ−Ｂｏｃ−３−（４−シアノフェニル）オキサジリジン（１５．６６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物５９（１５ｍｇ、収率５９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.46 (s, 9H), 1.83-2.00 (m, 6H), 2.61-2.80 (m, 8H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 4.74 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H).
工程５  化合物６０の合成
実施例９の工程３における化合物５７の代わりに化合物５９を用いることにより化合物６０を粗生成物として得た。
工程６  Ｉ−０２８の合成
工程５で得た粗生成物の化合物６０（１４．１２ｍｇ）にＤＭＦ（１ｍＬ）、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６．０１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（６．５４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．６１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム‐メタノール）と逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル−１０ｍM炭酸アンモニウム含有水溶液）で精製してＩ−０２８（３．８ｍｇ、収率２３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.88-2.14 (m, 6H), 2.69-2.86 (m, 8H), 3.17-3.19 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.75 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (brs, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
【０１７６】
実施例１０  Ｉ−０４７の合成
【化１８０】
2019146739.tif 000182
工程１  化合物６２の合成
窒素雰囲気下、１ｍｏｌ／ＬのＬＨＭＤＳのテトラヒドロフラン溶液（３８．９ｍＬ）に―６８℃でメトキシ酢酸メチル（４．０５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分間撹拌した後、化合物６１（４．１７６ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下し、−６８℃で３０分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６２（６．２０ｇ、収率１００％）をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.43 (9H, s), 1.78-1.95 (2H, m), 2.01-2.17 (2H, m), 2.26-2.52 (4H, m), 2.74 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.44 (1.5H, s), 3.45 (1.5H, s), 3.66 (1H, s), 3.78 (1.5H, s), 3.79 (1.5H, s), 3.94-4.07 (1H, m), 4.53-4.66 (1H, m).
工程２  化合物６３の合成
化合物６２（６．１１ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２１ｍＬ、２３．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．２２７ｇ、１．８５４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、クロログリオキシル酸メチル（２．１３１ｍＬ、２３．１８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で加え、２０分間撹拌した。反応溶液に０℃で水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物６３（５．６８ｇ、収率７４％）をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.42 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.27-2.55 (4H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 3.41 (1.5H, s), 3.42 (1.5H, s), 3.73 (1.5H, s), 3.74 (1.5H, s), 3.88 (3H, s), 3.92-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.53-4.64 (1H, m).
工程３  化合物６４の合成
化合物６３（５．６７ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）をトルエン（２８０ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水素化トリブチルすず（２７．３ｍＬ、２７，３ｍｍｏｌ、シクロヘキサン溶液）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．４９３ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１１５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して化合物６４（３．６６ｇ、収率８６％）をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.42 (9H, s), 1.70-1.84 (2H, m), 1.84-2.16 (4H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.60-3.64 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.90-4.07 (1H, m), 4.50-4.66 (1H, m).
工程４  化合物６５の合成
窒素雰囲気下、化合物６４（８４２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でＤＩＢＡＬ（１．０２ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、６．５８ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を加え、２時間２０分間撹拌した。反応溶液にメタノールを加えた後、酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物６５（７６３ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。
工程５  化合物６６の合成
実施例２の工程３における化合物３の代わりに化合物１３ａ（参考例３と同様の手法により合成）、化合物４の代わりに化合物６５を用いることにより化合物６６を得た。
[M+H]５０２．３０，  メソッド３，  保持時間１．５０分
工程６  化合物６７の合成
参考例１の工程４における化合物５ａの代わりに化合物６６を用いることにより化合物６７を得た。
[M+H]４０２，メソッド１，保持時間１．６６分
工程７  Ｉ−０４７の合成
化合物６７（１７３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２ｍＬ）、２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０μＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）、およびアミノシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製後、ＳＦＣキラル分取により光学活性体としてＩ−０４７（９．５ｍｇ、収率４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.72 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.90-2.07 (m, 5H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 3H), 2.54-2.73 (m, 4H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 4.47-4.53 (m, 3H), 6.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).
ＳＦＣ分取条件
分取カラム（ID−ID，ダイセル製）
流速  ：３０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相 ： ２−プロパノール＋０．１％ジエチルアミン  ４０％
サンプル ：  １６ｍｇ／ｍＬ  （メタノール／クロロホルム＝１／１）
注入量 ：  ３．５ｍｇ
検出波長 ：２２０ｎｍ， 背圧：８Ｍｐａ
【０１７７】
参考例４  化合物１８ａ、１９ａの合成
【化１８１】
2019146739.tif 000183
工程１  化合物１５ａの合成
化合物１４ａ（３．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃でビニルマグネシウムブロミド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３９，９ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を滴下した後、撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１５ａ（１．４９ｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.43 (s, 9H), 1.77 (s, 1H), 1.82 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 3H), 2.36-2.47 (m, 3H), 4.01 (br, 1H), 4.61 (br, 1H), 5.05 (dd, J = 10.7, 0.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 17.2, 0.9 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H).
工程２  化合物１６ａの合成
化合物１５ａ（１．５ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．３ｍＬ）に溶解させ、−７８℃で（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（４．６６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、３０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１６ａ（６００ｍｇ、収率４０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.43 (s, 9H), 1.84 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.37-2.51 (m, 5H), 4.02 (br, 1H), 4.61 (br, 1H), 5.14 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.98 (td, J = 16.9, 10.8 Hz, 1H).
工程３  化合物１７ａの合成
ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、９．７９ｍＬ、９．７９ｍｍｏｌ）に、０℃でシクロへキセン（１．９８ｍＬ、１９．５８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌してジシクロへキシルボランを調製した。化合物１６ａ（５００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、調製したジシクロへキシルボランを０℃で滴下して、撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（１９．５８ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）および過酸化水素水（２０％、１．６７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１７ａ（５００ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.43 (s, 9H), 1.82-1.99 (m, 4H), 2.18 (td, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 2.28-2.47 (m, 5H), 3.79 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 4.62 (s, 1H).
工程４  化合物１８ａ、１９ａの合成
化合物１７ａ（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮ，Ｎ‐ジメチル‐４‐アミノピリジン（２２．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５１４μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）およびｐ‐トルエンスルホニルクロリド（３６６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で４時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分離した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製後、ＳＦＣキラル分取により化合物１８ａ（２６０ｍｇ、収率３３％）と化合物１９ａ（２６０ｍｇ、収率３３％）をそれぞれ光学活性体として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.43 (s, 9H), 1.83 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.3, 8.8 Hz, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.14 (td, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.21-2.44 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 3.99 (br, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.61 (br, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H).
ＳＦＣ分取条件
分取カラム（ＩＡ−ＩＡ−ＩＡ，ダイセル製）
流速  ：３０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相 ： メタノール１０％
サンプル ：  ６３ｍｇ／ｍＬ  （メタノール／クロロホルム＝１／１）
注入量 ：  ２１ｍｇ
検出波長 ：２２０ｎｍ， 背圧：１０Ｍｐａ
【０１７８】
参考例５  化合物２３ａの合成
【化１８２】
2019146739.tif 000184
工程１  化合物２１ａの合成
２−ヒドロキシ酢酸‐ｔｅｒｔ−ブチル（２７８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（６０ｗｔ％、１０１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。化合物２０ａ（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２１ａ（３９６ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.47 (s, 9H), 4.78 (s, 2H), 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H).
工程２  化合物２２ａの合成
化合物２１ａ（３１４ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ）、ジメチル亜鉛（１ｍｏｌ／Ｌへプタン溶液、３．２６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）、［１，１‘−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７０．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２２ａ（１９６ｍｇ、収率８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 1.46 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
工程３  化合物２３ａの合成
化合物２２ａ（１９６ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（６７４μＬ、８．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、酢酸エチルおよび４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（酢酸エチル溶液）を加えた。得られた固体を濾取して化合物２３ａ（１７３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ： 2.40 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
【０１７９】
実施例１０  上記と同様にしてＩ’−３７およびＩ’−３８を合成した。
【化１８３】
2019146739.tif 000185
化合物Ｉ’−３７： 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.41-1.52 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 4H), 2.77-2.85 (m, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.71 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H). 
化合物Ｉ’−３８： 1H-NMR (CDCl3) δ： 1.01-1.13 (m, 4H), 1.21-1.28 (br m, 1H), 1.38-1.44 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 5H), 1.93-1.98 (br m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.66-3.75 (br m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.47 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H). 
【０１８０】
上記と同様にして以下の化合物を合成した。表中、ＲＴはＬＣ／ＭＳ保持時間（分）を表す。以下の表において、化合物の立体情報に関しては、構造式に示した通りに立体が決定されていることを示し、特に記載のない場合はラセミ体であることを示す。
Ｉ−０４５、Ｉ−０４９、Ｉ−１１２、Ｉ−１１９、Ｉ−１２３、およびＩ−１２４は、Ｒ体またはＳ体のいずれか一方であるが、立体情報は不明である。
Ｉ−０４７およびＩ−１３４は、単一の光学活性体であるが、立体情報は不明である。
【０１８１】
【表１】
2019146739.tif 000186
【０１８２】
【表２】
2019146739.tif 000187
【０１８３】
【表３】
2019146739.tif 000188
【０１８４】
【表４】
2019146739.tif 000189
【０１８５】
【表５】
2019146739.tif 000190
【０１８６】
【表６】
2019146739.tif 000191
【０１８７】
【表７】
2019146739.tif 000192
【０１８８】
【表８】
2019146739.tif 000193
【０１８９】
【表９】
2019146739.tif 000194
【０１９０】
【表１０】
2019146739.tif 000195
【０１９１】
【表１１】
2019146739.tif 000196
【０１９２】
【表１２】
2019146739.tif 000197
【０１９３】
【表１３】
2019146739.tif 000198
【０１９４】
【表１４】
2019146739.tif 000199
【０１９５】
【表１５】
2019146739.tif 000200
【０１９６】
【表１６】
2019146739.tif 000201
【０１９７】
【表１７】
2019146739.tif 000202
【０１９８】
【表１８】
2019146739.tif 000203
【０１９９】
【表１９】
2019146739.tif 000204
【０２００】
【表２０】
2019146739.tif 000205
【０２０１】
【表２１】
2019146739.tif 000206
【０２０２】
【表２２】
2019146739.tif 000207
【０２０３】
【表２３】
2019146739.tif 000208
【０２０４】
【表２４】
2019146739.tif 000209
【０２０５】
【表２５】
2019146739.tif 000210
【０２０６】
【表２６】
2019146739.tif 000211
【０２０７】
【表２７】
2019146739.tif 000212
【０２０８】
【表２８】
2019146739.tif 000213
【０２０９】
【表２９】
2019146739.tif 000214
【０２１０】
【表３０】
2019146739.tif 000215
【０２１１】
【表３１】
2019146739.tif 000216
【０２１２】
【表３２】
2019146739.tif 000217
【０２１３】
【表３３】
2019146739.tif 000218
【０２１４】
【表３４】
2019146739.tif 000219
【０２１５】
【表３５】
2019146739.tif 000220
【０２１６】
【表３６】
2019146739.tif 000221
【０２１７】
【表３７】
2019146739.tif 000222
【０２１８】
【表３８】
2019146739.tif 000223
【０２１９】
【表３９】
2019146739.tif 000224
【０２２０】
【表４０】
2019146739.tif 000225
【０２２１】
【表４１】
2019146739.tif 000226
【０２２２】
【表４２】
2019146739.tif 000227
【０２２３】
以下の化合物も、上記と同様にして合成することができる。
【０２２４】
【表４３】
2019146739.tif 000228
【０２２５】
【表４４】
2019146739.tif 000229
【０２２６】
【表４５】
2019146739.tif 000230
【０２２７】
【表４６】
2019146739.tif 000231
【０２２８】
以下に、本発明化合物の試験例を記載する。
【０２２９】
（試験例１：ドーパミンＤ３受容体結合阻害試験）
(各実験条件)      
細胞膜：１ウェルあたり４μｇのＪｕｍｐ−Ｉｎ  ＨＥＫ細胞膜（ヒト組換Ｄ３受容体を発現）  
緩衝液：ＮａＣｌ（３１３２０−０５；ナカライテスク）１２０ｍＭ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（２０９０９−５５；ナカライテスク）１ｍＭ、ＫＣｌ（２８５１４−７５；ナカライテスク）５ｍＭおよびＣａＣｌ2（０６７−３１；ＮＡＫＡＲＡＩ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ, ＬＴＤ）２ｍＭを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３５４０９−４５；ナカライテスク）５０ｍＭ（ｐＨ７.４）
放射活性リガンド：最終濃度２ｎＭの［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（［3Ｈ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ、ＮＥＴ−８５６；８３.８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー）
非特異的リガンド：最終濃度１０μＭのブタクラモール（（＋）−Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ、Ｄ０３３；シグマ）
ＳＰＡビーズ液：１ウェルあたり０.２ｍｇのＳＰＡビーズ（ＷＧＡ  ＰＶＴ  ＳＰＡ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｂｅａｄｓ、ＲＰＮＱ０００１（５００ｍｇ）、ＲＰＮＱ００６０（２ｇ）；パーキンエルマー）
培養時間および温度：１２０分、２５℃
Ｋｄ：０.３２１ｎＭ
（非特異的リガンドまたは本発明化合物溶液の調製）
ブタクラモールまたは本発明化合物を秤量し、ＤＭＳＯを加えて１０ｍＭ溶液とした。この溶液を用いて各濃度に希釈した。 
（放射活性リガンド溶液の調製）
［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅを秤量し、緩衝液を加えて６ｎＭ溶液とした。
（ＳＰＡビーズ溶液の調製）
ＳＰＡビーズを秤量し、水に撹拌し５０ｍｇ／ｍＬ溶液とした。この溶液を用いて細胞膜との混合液を作製した。
（本発明化合物の結合試験）
３８４ウェルクリアボトムマイクロプレート（白）（３７０６；コーニング）の各ウェルに、各濃度の非特異的リガンドまたは本発明化合物溶液（ｖｅｈｉｃｌｅでは最終濃度０．３％ＤＭＳＯ）２２５ｎＬを添加した。Ｊｕｍｐ−Ｉｎ  ＨＥＫ細胞膜（最終反応量４μｇプロテイン/ウェル）、ＳＰＡビーズ溶液（最終反応量０．２ｍｇ／ウェル）および緩衝液の混合溶液を作製し、４℃にて１時間以上静置したのちプレートの各ウェルに５０μＬずつ添加した。さらに２５μＬの６ｎＭ［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（最終濃度：２ｎＭ）を加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ  ９６／３８４ｗｅｌｌ（６０５０１８５；パーキンエルマー）をプレート上面に貼り、撹拌脱泡装置（ウェルトルネード、ＦＫ−６２；榊電業）を用いて混合したのちインキュベーションした（１２０分、２５℃）。インキュベーション終了後、Ｄ３受容体と結合した［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの放射活性を１ウェルごとに液体シンチレーションカウンター（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー）で測定した。非特異的結合は、リガンド非標識の１０μＭブタクラモール存在下、総結合は本発明化合物非存在下（ｖｅｈｉｃｌｅ）での［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの放射活性から算出した。最終的に用量反応曲線から、Ｋｉ値を算出した。
（本発明化合物の結合活性は、以下の結合阻害率（％）から算出した。）
阻害率（％）  ＝  ［１−（ｃ−ａ）／（ｂ−ａ）］×１００
ａ  ；  非特異結合の平均ｃｐｍ
ｂ  ；  総結合の平均ｃｐｍ
ｃ  ；  試験化合物存在下でのｃｐｍ 
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【０２３０】
【表４７】
2019146739.tif 000232
【０２３１】
【表４８】
2019146739.tif 000233
【０２３２】
【表４９】
2019146739.tif 000234
【０２３３】
（試験例２：ドーパミンＤ２受容体結合阻害試験）
(各実験条件)
細胞膜：１ウェルあたり２μｇのＪｕｍｐ−Ｉｎ  ＨＥＫ細胞膜（ヒト組換Ｄ２受容体を発現）
緩衝液：ＮａＣｌ（３１３２０−０５；ナカライテスク）１２０ｍＭ、ＭｇＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（２０９０９−５５；ナカライテスク）１ｍＭ、ＫＣｌ（２８５１４−７５；ナカライテスク）５ｍＭおよびＣａＣｌ2（０６７−３１；ＮＡＫＡＲＡＩ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ, ＬＴＤ）２ｍＭを含むＴｒｉｓ−ＨＣｌ（３５４０９−４５；ナカライテスク）５０ｍＭ（ｐＨ７.４）
放射活性リガンド：最終濃度１.２ｎＭの［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（［3Ｈ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ、ＮＥＴ−８５６；８３.８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、パーキンエルマー）
非特異的リガンド：最終濃度１０μＭのブタクラモール（（＋）−Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ、Ｄ０３３；シグマ）
ＳＰＡビーズ液：１ウェルあたり０.２ｍｇのＳＰＡビーズ（ＷＧＡ  ＰＶＴ  ＳＰＡ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｂｅａｄｓ、ＲＰＮＱ０００１（５００ｍｇ）、ＲＰＮＱ００６０（２ｇ）；パーキンエルマー）
培養時間および温度：１２０分、２５℃
Ｋｄ：０.２７２ｎＭ
（非特異的リガンドまたは本発明化合物溶液の調製）
ブタクラモールまたは本発明化合物を秤量し、ＤＭＳＯを加えて１０ｍＭ溶液とした。この溶液を用いて各濃度に希釈した。
（放射活性リガンド溶液の調製）
［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅを秤量し、緩衝液を加えて３．６ｎＭ溶液とした。
（ＳＰＡビーズ溶液の調製）
ＳＰＡビーズを秤量し、水に撹拌し５０ｍｇ／ｍＬ溶液とした。この溶液を用いて細胞膜との混合液を作製した。
（本発明化合物の結合試験）
３８４ウェルクリアボトムマイクロプレート（白）（３７０６；コーニング）の各ウェルに、各濃度の非特異的リガンドまたは本発明化合物溶液（ｖｅｈｉｃｌｅでは最終濃度０．３％ＤＭＳＯ）２２５ｎＬを添加した。Ｊｕｍｐ−Ｉｎ  ＨＥＫ細胞膜（最終反応量２μｇプロテイン/ウェル）、ＳＰＡビーズ溶液（最終反応量０．２ｍｇ／ウェル）および緩衝液の混合溶液を作製し、４℃にて１時間以上静置したのちプレートの各ウェルに５０μＬずつ添加した。さらに２５μＬの３.６ｎＭ［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅ（最終濃度：１.２ｎＭ）を加え、ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ  ９６／３８４ｗｅｌｌ（６０５０１８５；パーキンエルマー）をプレート上面に貼り、撹拌脱泡装置（ウェルトルネード、ＦＫ−６２；榊電業）を用いて混合したのちインキュベーションした（１２０分、２５℃）。インキュベーション終了後、Ｄ２受容体と結合した［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの放射活性を１ウェルごとに液体シンチレーションカウンター（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ；パーキンエルマー）で測定した。非特異的結合は、リガンド非標識の１０μＭブタクラモール存在下、総結合は本発明化合物非存在下（ｖｅｈｉｃｌｅ）での［3Ｈ］−Ｍｅｔｈｙｌｓｐｉｐｅｒｏｎｅの放射活性から算出した。最終的に用量反応曲線から、Ｋｉ値を算出した。
（本発明化合物の結合活性は、以下の結合阻害率（％）から算出した。）
阻害率（％）  ＝  ［１−（ｃ−ａ）／（ｂ−ａ）］×１００
ａ  ；  非特異結合の平均ｃｐｍ
ｂ  ；  総結合の平均ｃｐｍ
ｃ  ；  試験化合物存在下でのｃｐｍ
本発明化合物の試験結果を以下の表に示す。
【０２３４】
【表５０】
2019146739.tif 000235
【０２３５】
【表５１】
2019146739.tif 000236
【０２３６】
【表５２】
2019146739.tif 000237
【０２３７】
（試験例３：ラット衝動性抑制作用）
雄性Ｃｒｌ：ＷＩラットを１４日齢で入荷、２１日齢時に離乳し、２−３匹での群飼育と摂餌制限を開始する（１日目）。給餌量は、２１−２８日齢（１−８日目）は1日あたり５g、２９−３２日齢（９−１２日目）は1日あたり８．５g、３３−３６日齢（１３−１６日目）は1日あたり１０ｇとし、自由摂餌ラットの６０%以下の体重となることがないようにする。
給餌制限開始４日後（５日目）、Ｔ−ｍａｚｅ型の左右のゴールボックスにペレットを置き、ラットにＴ−ｍａｚｅ型ボックス内を５分間自由探索させ、Ｔ−ｍａｚｅボックス内への馴化と左右のゴールボックスにペレットがあることの学習をさせる。翌日から４日間（６−９日目）、ゴールボックスの片方に小報酬として１つのペレット（２０ｍｇ×１）を、もう片方に大報酬として５つのペレット(２０ｍｇ×５)を置き、その位置関係を学習させるトレーニングを実施する。トレーニングは１日１０試行とする。４日間のトレーニングにおいて１０回中９回以上の大報酬を選択しなかったラットは追加トレーニングを実施し、１０試行中９回以上大報酬を選択するまで継続する。１２日目から、薬効評価を開始する。本発明化合物を、０．５％メチルセルロース(和光純薬)に溶解し、トレーニングを行ったラットに対し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースを投与し、各群６−８匹で投与試験を実施する。投与は１２−１６日目の５日間毎日実施し、投与６０分後に大報酬及び小報酬どちらを選択するかの評価を行う。評価時は、大報酬側のアームに進入した場合のみ、１５秒間アームの中に閉じ込め、報酬を得るまでに遅延時間を設ける。小報酬側ではすぐにドアを開け、遅延時間は設けない。これを１２−１６日目の５日間、１日１０試行ずつ実施する。５日間の総試行回数５０回中に大報酬を選択した回数を、基剤対照群および本発明化合物処置群で比較する。
【０２３８】
（試験例４：ラット  ドーパミンＤ３／Ｄ２受容体占有率）
雄性Ｃｒｌ：ＷＩラットを５週齢で入荷後、４−５匹での群飼育を開始した。自由摂餌及び自由給水とした。
入荷翌週の６週齢時にドーパミンＤ３／Ｄ２受容体に選択的なＲＩリガンドである［３Ｈ］−（＋）−４−プロピル−９−ヒドロキシナフトキサジン（［３Ｈ］−（＋）−ＰＨＮＯ）を用いたオートラジオグラフィにより占有率を測定した。本発明化合物を、０．５％メチルセルロースに溶解し、ラットに対し、０．３、１又は３ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した（化合物ごとで投与量は変更有）。基剤対照群は０．５％メチルセルロースを投与し、各群３−４匹で占有率試験を実施した。本発明化合物を経口投与から一定時間後に［３Ｈ］−ＰＨＮＯを静脈内投与した。［３Ｈ］−（＋）−ＰＨＮＯの静脈内投与から３０分後にイソフルラン麻酔下にて腹部大静脈よりヘパリンで処理したシリンジを用いて採血を行った。採血した血液は遠心することで血漿を得た。採血直後に断頭し、全脳を摘出した後、速やかにドライアイスにて凍結した。クライオスタットにて２０μｍの凍結脳切片を作製した。凍結脳切片を十分に乾燥させ、［３Ｈ］用のイメージングプレートに約２週間密着することで露光させた。露光させたイメージングプレートを画像解析装置で読み取ることでオートラジオグラムを取得し、画像解析ソフトにて、各オートラジオグラム上の線条体、小脳、Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｌｏｂｅｓ９＆１０に関心領域を設定し、各領域における放射能濃度を解析した。
Ｄ３受容体占有率はＣｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｌｏｂｅｓ  ９＆１０を対象領域とし、以下のように算出した。
受容体占有率（％）＝［（ａ−ｂ）／ａ］×１００
ａ；基剤対照群の特異的結合割合（平均値）
ｂ；発明化合物投与群の特異的結合割合
なお、各特異的結合割合は、以下のように算出した。
特異的結合割合＝（ｃ−ｄ）／ｄ
ｃ；Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｌｏｂｅｓ  ９＆１０における放射能濃度
ｄ；非特異的結合領域である小脳における放射能濃度
化合物Ｉ−０１５のＤ３受容体占有率の測定結果を図１に示す。
Ｄ２受容体占有率は、線条体を対象領域として、上記と同様に算出することができる。また、血漿はＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて血漿中薬物濃度の測定に使用できる。
【０２３９】
試験例５：ＣＹＰ阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ−脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
【０２４０】
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０２４１】
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタあるいはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
【０２４２】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、溶媒に加えた本発明化合物の各濃度における残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ50を算出する。
【０２４３】
試験例６：ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。（化合物ごとで投与量は変更有）
経口投与  １ｍｇ／ｋｇまたは２μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
静脈内投与  ０．５ｍｇ／ｋｇまたは１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：経口投与は０．５％メチルセルロース溶液またはジメチルスルホキシド／０．５％メチルセルロース溶液＝１／４溶液を用いてそれぞれ懸濁液または溶液として投与する。静脈内投与はジメチルアセトアミド／プロピレングリコール＝１／１またはジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
【０２４４】
試験例７：代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
【０２４５】
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
【０２４６】
試験例８：ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ  ｂａｓｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１−水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
【０２４７】
反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ  ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
【０２４８】
９６穴プレートにプレ反応液として１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｋ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質と１００ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｋ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始する。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１−水酸化ミダゾラムをＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
【０２４９】
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出する。「Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ  ３０ｍｉｎ」を、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣ値とし、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．５以上の場合をＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ  ＩＣが１．０以下の場合をＮｅｇａｔｉｖｅとする。
【０２５０】
試験例９：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ
本発明化合物の変異原性を評価する。
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は７．７０〜８．００ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。遠心に用いた菌液と同容量のＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ2ＨＰＯ4：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ2ＰＯ4：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ4）2ＳＯ4：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１０〜３．４２ｍＬの菌液をＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０〜１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９  ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を曝露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
【０２５１】
試験例１０：ｈＥＲＧ試験
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＣＨＯ細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ+電流（ＩKr）への本発明化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持し、−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩKrを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ2：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ2：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、７分間以上細胞に適用させた。得られたＩKrから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ ａｓｓａｙ ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩKrへの影響を評価した。
本発明化合物の３μＭにおけるｈＥＲＧ阻害率（％）を以下に示す。
【０２５２】
【表５３】
2019146739.tif 000238
【０２５３】
【表５４】
2019146739.tif 000239
【０２５４】
【表５５】
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【０２５５】
試験例１１：溶解性試験
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製した。本発明化合物溶液２μＬをそれぞれＪＰ−１液、ＪＰ−２液１９８μＬに添加するか、または本発明化合物溶液６μＬをそれぞれＪＰ−１液、ＪＰ−２液５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置（条件１）、または室温で３時間振盪させた（条件２）後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。なお，希釈濃度や希釈溶媒は、必要に応じて変更した。
ＪＰ−１液の組成は、以下の通りである。
塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした。
ＪＰ−２液の組成は、以下のいずれかである。
組成１．  リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとした。
組成２．  リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加えた。
【０２５６】
【表５６】
2019146739.tif 000241
【０２５７】
試験例１２：粉末溶解度試験
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ−１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとする）、ＪＰ−２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ−２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ−２液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率や希釈溶媒は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないことを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
【０２５８】
試験例１３：脳移行性試験
ラットに１μｍｏｌ／ｍＬ／ｋｇあるいは０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与し、３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。
【０２５９】
試験例１４：Ｐ−ｇｐ基質試験
ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェル（登録商標、ＣＯＲＮＩＮＧ社）の片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させた。ＭＤＲ１発現細胞と親細胞についてＡｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数を算出し，ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ；Ｂ→ＡとＡ→Ｂの膜透過係数の比）値を算出した。ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ値）を比較し、本発明化合物がＰ−ｇｐ基質であるか否かを判断した。
本発明化合物の測定結果を以下の表に示す。
【０２６０】
【表５７】
2019146739.tif 000242
【０２６１】
試験例１５：ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウスＰ−ｇｐ基質試験
使用動物
ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウス（ノックアウトマウス）またはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（野生マウス）
方法
１．マウスは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
２．本発明化合物は３匹の動物に各時点で投与し、血液及び脳サンプルは投与後の所定時点（例：１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間または２４時間）で採取する。血液（０．３〜０．７ｍＬ）は血液凝固防止剤（ＥＤＴＡおよびヘパリン）を含むシリンジで採取する。血液及び脳サンプルは直ちに氷冷する。
３．血液サンプルは遠心分離（１７８０ｘｇ、１０分間）により細胞を除去し、血漿を得る。その後、血漿サンプルをチューブに移し、−７０℃で保存する。
４．脳サンプルは組織重量：蒸留水重量比＝１：３でホモジナイズし、チューブに移して−７０℃で保存する。
５．血漿及び脳サンプルは除タンパクを行い、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。測定にはブランク血漿またはブランク脳から作成した検量線を用いて、測定法の真度及び精度の確認を行うためにクオリティーコントロール用サンプルを用いる。
６．血漿および脳内濃度値（ｎｇ／ｍＬおよびｎｇ／ｇ）は薬物動態パラメーターを求めるための適切な方法、例えばＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態解析ソフトウェアプログラムで解析する。
解析
Ｋｐ；脳／血漿中濃度比
Ｋｐ比＝ノックアウトマウス（ＫＯ）のＫｐ値／野生マウス（Ｗｉｌｄ）のＫｐ値
脳ＡＵＣ／血漿ＡＵＣのＫＯ／Ｗｉｌｄ比
＝｛脳ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（ＫＯ）｝／｛脳ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（Ｗｉｌｄ）｝
【０２６２】
（製剤例）
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：  錠剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０２６３】
製剤例２：  カプセル剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
【０２６４】
製剤例３：  顆粒剤
本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【０２６５】
製剤例４：  口腔内崩壊錠
本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
【０２６６】
製剤例５：  ドライシロップ
本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
【０２６７】
製剤例６：  注射剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
【０２６８】
製剤例７：  点滴剤
本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
【０２６９】
製剤例８：  吸入剤
本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
【０２７０】
製剤例９：  軟膏剤
本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
【０２７１】
製剤例１０：  貼付剤
本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２７２】
本発明化合物は、Ｄ３受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤として有用な医薬となり得る。
【図１】
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【国際調査報告】
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