【誤訳訂正書】
【提出日】平成21年4月2日(2009.4.2)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粗テルビナフィンを精製して、遊離塩基形または酸付加塩形でテルビナフィンを取得するにあたり、遊離塩基形の粗テルビナフィンを、１００℃を超える温度で、かつ減圧下に、蒸留に付する工程を含むことを特徴とする、精製されたテルビナフィンの取得方法。
【請求項２】
該蒸留がショートパス蒸留である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
遊離塩基形の粗テルビナフィンを、(Ｅ)−Ｎ−(３−ハロ−２−プロペニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)アミンと３,３−ジメチル−１−ブチンの、パラジウムおよび／または銅触媒存在下での反応により製造する、請求項１または２記載の方法。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００６】
上記の式Ｉから明らかなように、テルビナフィンは、側鎖に二重結合と共役結合した三重結合を有するアリルアミン化合物である。テルビナフィンは昔に発明され(例えばＥＰ２４５８７、実施例１６参照)、このような結合したエニン構造はその当時も現在も医薬分野では非常に稀であり、医薬品化学において新規な構造特性を構成している。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００８】
故に、純粋なペンタ−１,２−ジエン−４−インの、その通常の沸点である５７°での単純な蒸留で、既に分解する(E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc. (1960) 341-346)。同様に、(非共役の)１−アルケン−４−イン二量体[ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ(ＣＨ３)(ＯＨ)−]２、すなわち６,７−ジメチル−ドデカ−１,１１−ジエン−４,８−ジイン−６,７−ジオール(H. DisselnkoetterおよびP. Kurtz, Ann. Chem. [1964] 26-34の化合物Ｖ)は、低下させた温度(８５−９０℃)および圧力(０.０５mmHg)下での蒸留で、および、８１−８５℃および０.０３mmHgでの更新された(renewed)蒸留でかなり分解する。さらに、エンジイン(Ｚ,Ｚ)−３,７−デカジエン−１,５,９−トリインは、そのままのとき容易に重合化し、その溶液は１７０−１９０℃で熱分解してナフタレンとなり、一方対応する(Ｅ,Ｚ)および(Ｅ,Ｅ)異性体は他の生成物またはポリマーとなる(J.Am.Chem.Soc. 114 [1992] 3120-3121)。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
さらに、共役エニン化合物、例えばエーテルＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５の対応する１,３,５−トリエン化合物への異性体化が、附随するエタノールの１,６−脱離に由来して、蒸留後にかなりポリマー残渣が残って起こり得るが、一方ＯＣ２Ｈ５基のアミノ基への置換は、芳香族化をもたらす(Van Dongen, J. et al., Recueil Trav. Chim. Pays-Bas 86 [1967] 1077-1081)。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１７】
本発明の方法は、慣用の手段で行い得る。好ましくはいわゆる“穏やかな”蒸留法として行う。それは、例えばバッチ蒸留として、または好ましくは連続または半連続法で、そして、とりわけ、加熱マントルとコンデンサーの間の通路が短く、例えば１０cm程度であり、故にテルビナフィンが高温にある、例えば１００℃を超える時間を最短にする“ショートパス”(short path)蒸留で行う。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
“ショートパス蒸留”なる用語は、ここでは、過度の構造変化または分解なしには長時間の加熱に耐えないであろう、有機(またはシリコン)化合物の混合物を分離するための高真空蒸留として理解すべきである。それは、凝縮熱を、蒸発器表面膜への放射熱放出のための主体として利用する。蒸発器と凝縮器の間の通路は遮られていない。短い滞留時間および低蒸留温度により、有機物質に対する熱害は大幅に減少する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１９】
ショートパス蒸留を使用する本発明の方法は、例えば、UIC GmbH, D 63755 Alzenau Hoerstein, Germanyから市販されているような、市販の装置を使用して行い得る。簡便な設定は、例えば図に記載する通りである。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
ショートパス蒸留が好ましい。それは、精製使用とする混合物の加熱時間短縮ならびに循環加工を可能にし、相応して精製生成物の収率を改善する。さらに、蒸発器壁上の物質の厚さを減少でき、低い蒸発温度および短い滞在時間を可能にする。汚染物質からの非常に効率的な分離が、それにより、クロマトグラフィーまたは再結晶のような、または大量の炭を使用したさらなる精製工程の必要なしに、達成される。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２１】
それゆえに、例えば約１０ppmから約２００ppm、例えば約５０ppmのパラジウム、および／または約１０ppmから約１００ppm、例えば約３０ppmの銅を含む粗テルビナフィン塩基生成物から出発して、一段階ショートパス蒸留が、原子吸光分析法のような慣用の分析法を使用して測定して、１ppm未満の銅、および／または２ppm未満のパラジウムを含む生成物をもたらす。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
本発明は、それゆえにとりわけ下記を含む：
−遊離塩基形の粗テルビナフィンを蒸留に付し、得られた生成物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収することを含む、テルビナフィンを精製する方法；
−ショートパス蒸留を含む、本発明の方法；
−蒸留を１００℃を超える温度で、かつ減圧下に行う、上記で定義の方法；
−粗テルビナフィンを、パラジウム接触触媒および／または銅接触触媒を使用して製造する、上記で定義の方法；
−精製生成物が２ppm未満のパラジウムおよび／または１ppm未満の銅を含む、上記で定義の方法；
−粗テルビナフィンが２ppmを超えるパラジウムおよび／または１ppmを超える銅を含み、かつ得られた精製生成物が２ppm未満のパラジウムおよび／または１ppm未満の銅を含む、上記で定義の方法；
−少なくとも５kg、好ましくは少なくとも５０kg、とりわけ少なくとも２００kgの遊離塩基形の精製生成物を、蒸留バッチまたはランあたりに製造する、上記で定義の方法；
−遊離塩基形の粗テルビナフィンを(Ｅ)−Ｎ−(３−ハロ−２−プロペニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−(１−ナフチルメチル)アミンと３,３−ジメチル−１−ブチンの、パラジウムおよび／または銅触媒存在下の反応より製造する、上記で定義の方法；
−上記で定義の方法により製造した、精製した遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン；および
−２ppmを超えるパラジウムおよび／または１ppmを超える銅を含む遊離塩基形の粗生成物から得た、２ppm未満のパラジウムおよび／または１ppm未満の銅を含む遊離塩基形または酸付加塩形のテルビナフィン。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
大規模製造については、蒸留時間および熱衝撃はかなり高いであろう。その結果、明白に高濃度の副産物１が、蒸留時間を、例えば“ショートパス”蒸留によるように、短くしない限り、予測され得る。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２９】
実施例２：ショートパス蒸留(研究室規模)
市販の薄層エバポレーター(Leybold Heraeus GmbH, Hanau, Germanyから：加熱ドラムの直径７cm；長さ２５cm；５０°のクーリング・フィンガー(cooling finger)；圧０.２mbar；４５０rpmのテフロンＲローター)に、１７９ｇ粗テルビナフィン塩基(上記実施例１の通りに製造)を、８.９ｇピーナッツ油と混合し、混合物を５０°に加熱する。システム全体を０.２mbarに排気させた後、ゆっくり混合物を高温帯(ジャケット温度１６０°)に滴下することにより蒸留を開始させ、その場所でテルビナフィン塩基は、沸点温度に数秒間だけ加熱される。２時間後、黄色がかった留出物として１７１ｇ(９５％)の精製されたテルビナフィン塩基を得て、それは１ppmのパラジウムおよび１ppm未満の銅を含む。留出物の化学純度はガスクロマトグラフィー(ＨＰ−１カラム；架橋メチルシロキサン；長さ３０ｍ；フィルム厚２.６５μｍ；カラム内径０.５３mm；炎イオン化検出器(ＦＩＤ)温度３００°；注入器温度２５０°；温度勾配５０°から２７０°；加熱速度２０°／分)で測定して、９８.６％テルビナフィン塩基(すなわちＥ異性体)である。加えて、１０.５ｇの蒸留残渣および０.４ｇの油状昇華物を得た。昇華物は、主に２,２,７,７−テトラメチルオクタ−３,５−ジイン(副産物２)を含んだ。
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３１】
実施例３：ショートパス蒸留(工業規模)
粗テルビナフィン塩基の蒸留を、優れた(fine)真空蒸留装置(UIC GmbH KD 150)で、２連の蒸発器と共にショートパス蒸留を利用して行う。これにより、物質が、垂直に配置された蒸発器の内表面に一定に供給され、分配される。液体流が下向きのため、軸に沿った回転ワイパーシステムがこの液体を、絶えず攪拌して薄層フィルムとして分配する(図参照)。この穏やかな蒸留法は、したがって、最高蒸発温度および高温中への滞留時間の両方を減少させる。