(57)【要約】  本発明は、抗炎症効果を有する皮膚外用剤として、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物、またはレゾルビンＥ１とＶ群（weak）に分類されるステロイド剤若しくはＩＶ群（medium）に分類されるステロイド剤との組み合わせ物を提供する。
2020116570.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物である皮膚外用剤。
【請求項２】
レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物が、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬を含有する組成物、またはレゾルビンＥ１を含有する製品とグルココルチコイド受容体作動薬を含有する製品との組み合わせ製品である、請求項１に記載する皮膚外用剤。
【請求項３】
レゾルビンＥ１と、Ｖ群（weak）に分類されるステロイド剤（Ｖ群ステロイド剤）またはＩＶ群（medium）に分類されるステロイド剤（ＩＶ群ステロイド剤）との組み合わせ物である皮膚外用剤。
【請求項４】
レゾルビンＥ１とＶ群ステロイド剤またはＩＶ群ステロイド剤との組み合わせ物が、レゾルビンＥ１とＶ群ステロイド剤またはＩＶ群ステロイド剤とを含有する組成物、またはレゾルビンＥ１を含有する製品と、Ｖ群ステロイド剤を含有する製品またはＩＶ群ステロイド剤を含有する製品との組み合わせ製品である、請求項３に記載する皮膚外用剤。
【請求項５】
前記Ｖ群ステロイド剤が、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、硫酸フラジオマイシン、デキサメサゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルドキシコルチド、ベタメタゾン、ベタメタゾンとマレイン酸クロルデニラミンとの混合物、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される少なくとも１種であり、前記ＩＶ群ステロイド剤が、吉草酸・酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、およびピバル酸フルメタゾンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項３または４に記載する皮膚外用剤。
【請求項６】
前記グルココルチコイド受容体作動薬または前記Ｖ群若しくはＩＶ群ステロイド剤が、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸・酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン及びマレイン酸クロルデニラミンの混合物、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、およびピバル酸フルメタゾンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
【請求項７】
前記グルココルチコイド受容体作動薬または前記Ｖ群ステロイド剤が、プレドニゾロン、および酢酸プレドニゾロンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
【請求項８】
前記レゾルビンＥ１と前記グルココルチコイド受容体作動薬または前記Ｖ群若しくはＩＶ群ステロイド剤とを、モル比１：１０００〜１：２の割合で組み合わせてなる、請求項１〜７のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
【請求項９】
抗炎症薬である請求項１〜８のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
【請求項１０】
湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患の治療又は予防用の医薬品である、請求項１〜９のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
【請求項１１】
請求項１または３に記載する皮膚外用剤の有効量を、哺乳動物の皮膚に適用する工程を含む、当該皮膚の炎症を軽減する方法。
【請求項１２】
前記哺乳動物が、湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患に罹患した動物であり、前記請求項１または３に記載する皮膚外用剤の有効量を、当該疾患患部に適用する工程を有する、請求項１１に記載する方法。
【請求項１３】
湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患の予防または治療に使用される、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ製剤、またはレゾルビンＥ１とＶ群またはＩＶ群ステロイド剤との組み合わせ製剤。
【請求項１４】
抗炎症剤の製造のための、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物、またはレゾルビンＥ１とＶ群またはＩＶ群ステロイド剤との組み合わせ物の使用。
【請求項１５】
湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患の予防剤または治療剤の製造のための、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物、またはレゾルビンＥ１とＶ群ステロイド剤との組み合わせ物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ステロイドは、抗炎症、抗アレルギー、または免疫抑制等の多くの作用を有していることから、従来より医薬品として広く用いられており、その使用目的、および作用部位等に応じて、注射剤、経口剤、坐剤、外用剤等の種々の剤型を有するステロイド製剤が知られている。このようにステロイド製剤が広範に使用されているのは、ステロイドが強い活性を有するためである。しかし、この活性に比例して副作用も強く発現する。このため、臨床上、ステロイドの使用にあたっては、常に薬効と副作用とを考慮しながら使用されているのが現状である。【０００３】
例えば、湿疹の治療に使用されるステロイド外用剤は、抗炎症作用の強さにより５群（Ｉ群：strongest、ＩＩ群：very strong、ＩＩＩ群：strong、ＩＶ群：medium、Ｖ群：weak）に分類されることが多い。副作用の発現も薬効の強さとほぼ並行することから、この分類は実際の患者への使用に際して極めて有用である。【０００４】
ところで、特許文献１には、魚類や甲殻類等の生物から抽出された長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を含有する油には、特異的炎症収束性メディエータ（Specialized Proresolving Mediator：ＳＰＭ）及びＳＰＭ前駆物質が含まれていること、および、ＳＰＭには、レゾルビンＥ１（５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシ−エイコサ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸）が含まれていることが記載されている。しかしながら、特許文献１には、レゾルビンＥ１が皮膚に対してどの程度の抗炎症効果を奏するかについては記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１５−５２２５３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記した従来技術の現状に鑑みてなされたものであり、皮膚外用剤を提供することを目的とする。また、本発明の好ましい目的は、抗炎症効果の持続性に優れた皮膚外用剤を提供することである。さらに本発明の好ましい目的は、優れた抗炎症効果、特に持続性に優れながらも、副作用の少ない皮膚外用剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬に分類されるステロイド剤とを組み合わせることで、両者の抗炎症効果が増強するとともに、持続性が高まることを見出した。また、当該ステロイド剤は、分類上Ｖ群（weak）に分類されるステロイド剤であるにも関わらず、レゾルビンＥ１と併用することで、ＩＩＩ群（strong）に分類されるステロイド剤と同程度の強い抗炎症効果が得られること、さらに、抗炎症効果の経時的低下が抑制され、良好な抗炎症効果が長く持続することを見出した。Ｖ群（weak）に分類されるステロイド剤は、薬効の程度に相応して副作用も低いことから、レゾルビンＥ１と組み合わせることで抗炎症効果が上昇し、しかも持続することは望ましい効果といえる。【０００８】
本発明は、これらの知見に基づいて、さらに研究を重ねて完成されたものであり、下記の実施形態を有するものである。【０００９】
（Ｉ）皮膚外用剤
（Ｉ−１）レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物である皮膚外用剤。
（Ｉ−２）レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物が、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬を含有する組成物（配合剤）、またはレゾルビンＥ１を含有する製剤（例えば、皮膚外用剤）とグルココルチコイド受容体作動薬を含有する製剤（例えば、皮膚外用剤）との組み合わせ製品（キット、セット）である、（Ｉ−１）に記載する皮膚外用剤。
（Ｉ−３）レゾルビンＥ１と、Ｖ群（weak）に分類されるステロイド剤（以下、単に「Ｖ群ステロイド剤」とも称する）またはＩＶ群（medium）に分類されるステロイド剤（以下、単に「ＩＶ群ステロイド剤」とも称する）との組み合わせ物である皮膚外用剤。
（Ｉ−４）レゾルビンＥ１とＶ群ステロイド剤またはＩＶ群ステロイド剤との組み合わせ物が、レゾルビンＥ１とＶ群ステロイド剤またはＩＶ群ステロイド剤とを含有する組成物（配合剤）、またはレゾルビンＥ１を含有する製剤（例えば、皮膚外用剤）と、Ｖ群ステロイド剤を含有する製剤またはＩＶ群ステロイド剤を含有する製剤（例えば、皮膚外用剤）との組み合わせ製品（キット、セット）である、（Ｉ−３）に記載する皮膚外用剤。
（Ｉ−５）Ｖ群ステロイド剤が、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、硫酸フラジオマイシン、デキサメサゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルドキシコルチド、ベタメタゾン、ベタメタゾンとマレイン酸クロルデニラミンとの混合物、およびヒドロコルチゾンからなる群から選択される少なくとも１種であり、ＩＶ群ステロイド剤が、吉草酸・酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、およびピバル酸フルメタゾンからなる群から選択される少なくとも１種である、（Ｉ−３）または（Ｉ−４）に記載する皮膚外用剤。
（Ｉ−６）前記グルココルチコイド受容体作動薬、または前記Ｖ群若しくはＩＶ群ステロイド剤が、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、吉草酸・酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、ベタメタゾン、ベタメタゾン及びマレイン酸クロルデニラミンの混合物、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、およびピバル酸フルメタゾンからなる群から選択される少なくとも１種である、（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
（Ｉ−７）前記グルココルチコイド受容体作動薬または前記Ｖ群ステロイド剤が、プレドニゾロン、および酢酸プレドニゾロンからなる群から選択される少なくとも１種である、（Ｉ−１）〜（Ｉ−５）のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
（Ｉ−８）  前記レゾルビンＥ１と前記グルココルチコイド受容体作動薬または前記ステロイド剤とを、モル比１：１０００〜１：２、好ましくは１：１００〜１：１０、より好ましくは１：５０〜１：５の割合で組み合わせてなる、（Ｉ−１）〜（Ｉ−７）のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
（Ｉ−９）抗炎症薬である（Ｉ−１）〜（Ｉ−８）のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。
（Ｉ−１０）湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患の治療又は予防用の医薬品である、（Ｉ−１）〜（Ｉ−９）のいずれか一項に記載する皮膚外用剤。【００１０】
（ＩＩ）皮膚外用剤の使用方法
（ＩＩ−１）前記（Ｉ−１）〜（Ｉ−１０）のいずれか一項に記載する皮膚外用剤の有効量を、哺乳動物の皮膚に適用する工程を含む、当該皮膚の炎症を軽減する方法。
（ＩＩ−２）前記哺乳動物が、湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患に罹患した動物であり、前記（Ｉ−１）〜（Ｉ−１０）のいずれか一項に記載する皮膚外用剤の有効量を、当該疾患患部に適用する工程を有する、（ＩＩ−１）に記載する方法。
（ＩＩ−３）皮膚炎症の予防または治療に使用される、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物、またはレゾルビンＥ１とＶ群またはＩＶ群ステロイド剤との組み合わせ物。
（ＩＩ−４）湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患の予防または治療に使用される、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物、またはレゾルビンＥ１とＶ群またはＩＶ群ステロイド剤との組み合わせ物。
（ＩＩ−５）抗炎症剤の製造のための、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物、またはレゾルビンＥ１とＶ群またはＩＶ群ステロイド剤との組み合わせ物の使用。
（ＩＩ−６）湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患の予防剤または治療剤の製造のための、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ物、またはレゾルビンＥ１とＶ群またはＩＶ群ステロイド剤との組み合わせ物の使用。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の一態様であるレゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬に分類されるステロイド剤とを組み合わせてなる皮膚外用剤は、両者を併用することで高い抗炎症効果を発揮するとともに持続性のある抗炎症剤として有用である。
また本発明の一態様であるレゾルビンＥ１と、分類上Ｖ群（weak）又はＩＶ群（medium）に分類されるステロイド剤（Ｖ群ステロイド剤またはＩＶ群ステロイド剤）とを組み合わせてなる皮膚外用剤は、両者を含むことにより、分類上ＩＩＩ群（strong）のステロイド剤と同等の抗炎症効果を得ることができる。さらに、本発明の皮膚外用剤は、ステロイドの使用により起こり得る副作用を低減することができる。このため、当該皮膚外用剤は、副作用の発生を抑えながらも高い抗炎症効果を発揮する抗炎症剤として有用である。
さらに、レゾルビンＥ１と、Ｖ群またはＩＶ群ステロイド剤、好ましくはＶ群ステロイド剤とを組み合わせてなる皮膚外用剤は、前記効果に加えて薬効持続性を有しており、副作用の発生を抑えながらも高い抗炎症効果を発揮する、持続性のある抗炎症剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実験例で行った動物を用いた抗炎症効果の評価試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（Ｉ）皮膚外用剤
本発明の一態様は、レゾルビンＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬とを組み合わせてなる皮膚外用剤である。
【００１４】
レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）は、５Ｓ，１２Ｒ，１８Ｒ−トリヒドロキシ−エイコサ−６Ｚ，８Ｅ，１０Ｅ，１４Ｚ，１６Ｅ−ペンタエン酸であり、特異的炎症収束性メディエータ（ＳＰＭ）として公知の化合物である。ＲｖＥ１は、公知の製造方法、例えば、Ogawa N, Kobayashi Y. Tetrahedron lett. 2009;50:6079-6082に記載される製造方法に従って製造することができる。また、ＲｖＥ１は、魚類、甲殻類、藻類、または軟体動物から抽出される長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸を含有する油に含まれている天然成分であり、当該長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸含有油から抽出単離することもできる（例えば、前述する特許文献１）。
【００１５】
本発明で使用されるＲｖＥ１は、その効果を有することを限度として、合成品であっても、または天然由来のものであってもよい。また、精製物であっても、また粗精製物であってもよい。粗精製物としては、制限されないものの、例えば前記長鎖ω−３多価不飽和脂肪酸含有油、またはそのＲｖＥ１含有画分を挙げることができる。
【００１６】
グルココルチコイド受容体作動薬とは、グルココルチコイド受容体に結合することで抗炎症作用を始めとする薬効を発揮する薬剤である。グルココルチコイド受容体作動薬に分類されるステロイド剤としては、制限されないものの、下記のものを例示することができる（日薬理誌 Folia Pharmacol. Jpn. 128, 411-415, 2006）。
プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフトラゾン；フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プテソニド、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン；プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド；吉草酸酢酸プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン；プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン。
【００１７】
これらのグルココルチコイド受容体作動薬のうち、好ましくはＶ群ステロイド剤に分類される化合物またはＩＶ群ステロイド剤に分類される化合物であり、より好ましくはＶ群ステロイド剤に分類される化合物である。これらの化合物は、後述するように、副作用が低いという長所を有する一方で、薬効は、比較的低いかマイルドである。しかし、ＲｖＥ１を併用することで当該薬効（特に抗炎症効果）が有意に増強されるため、ＲｖＥ１と併用することによって得られる利益（メリット）が高いという利点を有する。また後述するように、Ｖ群またはＩＶ群ステロイド剤に分類される化合物とＲｖＥ１とを併用することによって、抗炎症効果の持続性が向上する点でも有用である。つまり、この態様の皮膚外用剤は、低侵襲性の持続性抗炎症剤として有用である。
【００１８】
ＲｖＥ１と併用するグルココルチコイド受容体作動薬として、好ましくはＶ群に分類されるプレドニゾロンおよびその塩が例示される。その中でも好ましくは酢酸プレドニゾロンである。これらを組み合わせることで、抗炎症効果の持続性、および／または高い副作用低減効果を得ることができる。
【００１９】
ＲｖＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬とを組み合わせてなる皮膚外用剤において、グルココルチコイド受容体作動薬と組み合わせて使用されるＲｖＥ１の最終製剤に含まれる割合として、本発明の効果を奏する範囲であればよいが、通常０．０００１〜０．１質量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０００５〜０．０１質量％程度であり、より好ましくは０．００１〜０．００２質量％程度である。また、ＲｖＥ１とグルココルチコイド受容体作動薬との組み合わせ比としては、モル比として１：１０００〜１：２の範囲を例示することができる。好ましくは１：１００〜１：１０であり、より好ましくは１：５０〜１：５である。
【００２０】
本発明の他の一態様は、ＲｖＥ１と、Ｖ群ステロイド剤またはＩＶ群ステロイド剤とを組み合わせてなる皮膚外用剤である。
【００２１】
この態様の皮膚外用剤は、ＲｖＥ１とＶ群ステロイド剤またはＩＶ群ステロイド剤とを含むことにより、分類上ＩＩＩ群（strong）のステロイド剤（ＩＩＩ群ステロイド剤）と同等の抗炎症効果を得ることが可能である。Ｖ群ステロイド剤およびＩＶ群ステロイド剤は、ＩＩＩ群ステロイド剤と比較して副作用が少ないため、ステロイドの使用により起こる副作用を抑制し低減しながら、ＩＩＩ群ステロイド剤と同等の抗炎症効果を得ることが可能である点で有用である。さらに、この態様の皮膚外用剤は、抗炎症効果の持続性がＩＩＩ群ステロイド剤と比較して良好である点でも有用である。つまり、この態様の皮膚外用剤は、低侵襲性の持続性抗炎症剤として有用である。
【００２２】
ここでＶ群ステロイド剤には、制限されないものの、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、硫酸フラジオマイシン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、フルドキシコルチド、ベタメタゾン、およびベタメタゾンとマレイン酸クロルデニラミンの混合物が含まれる。これらは一種または二種以上を組み合わせて、さらに必要に応じてＩＶ群ステロイド剤と組み合わせて、ＲｖＥ１と併用することができる。ＲｖＥ１と併用するＶ群ステロイド剤として、好ましくは抗炎症効果の持続性に優れ、また副作用低減効果が大きいことから、プレドニゾロンおよびその塩が好ましく、その中でも酢酸プレドニゾロンがより好ましい。
【００２３】
またＩＶ群ステロイド剤には、制限されないものの、吉草酸・酢酸プレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、及びピバル酸フルメタゾンが含まれる。これらは一種または二種以上を組み合わせて、さらに必要に応じてＶ群ステロイド剤と組み合わせて、ＲｖＥ１と併用することができる。
【００２４】
ＲｖＥ１とＶ群またはＩＶ群ステロイド剤とを組み合わせてなる皮膚外用剤において、ステロイド剤と組み合わせて使用されるＲｖＥ１の最終製剤に含まれる割合として、本発明の効果を奏する範囲であればよいが、通常０．０００１〜０．１質量％の範囲を挙げることができる。好ましくは０．０００５〜０．０１質量％程度であり、より好ましくは０．００１〜０．００２質量％程度である。また、ＲｖＥ１とステロイド剤との組み合わせ比としては、モル比として１：１０００〜１：２の範囲を例示することができる。好ましくは１：１００〜１：１０であり、より好ましくは１：５０〜１：５である。
【００２５】
本発明において「組み合わせ物」とは、本発明が対象とする皮膚外用剤が、
（ｉ）ＲｖＥ１と、グルココルチコイド受容体作動薬またはＶ群若しくはＩＶ群ステロイド剤とが同一製剤中に混合された態様で含まれている状態（配合剤）である場合、
（ｉｉ）ＲｖＥ１を含有する製剤と、グルココルチコイド受容体作動薬またはＶ群若しくはＩＶ群ステロイド剤を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として包装されており、両者が組み合わせ物（キット）として販売される場合、
（ｉｉｉ）ＲｖＥ１を含有する製剤と、グルココルチコイド受容体作動薬またはＶ群若しくはＩＶ群ステロイド剤を含有する製剤とが、おのおの個別の製剤であり、これらが組み合わせて一つの包装物として販売される場合、または
（ｉｖ）ＲｖＥ１を含有する製剤と、グルココルチコイド受容体作動薬またはＶ群若しくはＩＶ群ステロイド剤を含有する製剤とが、おのおの別個の製剤として、別個の流通経路で市場に存在し、使用時に組み合わせて使用される場合
を包含する意味で用いられる。
【００２６】
すなわち、本発明において「組み合わせ物」または「組み合わせてなる皮膚外用剤」とは、被験体（哺乳動物）の皮膚に対するＲｖＥ１を含有する製剤の投与が、グルココルチコイド受容体作動薬またはＶ群若しくはＩＶ群ステロイド剤を含有する製剤の投与と、異時、同時又は並行して行われる態様であればよく、販売を含む流通段階におけるＲｖＥ１、グルココルチコイド受容体作動薬またはＶ群若しくはＩＶ群ステロイド剤の形態を特に問うものではない。なお、両者の製剤を同時に投与する場合、好適には、用時に、使用者または施術者が、ＲｖＥ１を含有する製剤とグルココルチコイド受容体作動薬またはＶ群若しくはＩＶ群ステロイド剤を含有する製剤とを混ぜ合わせて両者を含む配合剤を調製し、調製した配合剤を被験体の皮膚に対して塗布する方法を挙げることができる。
【００２７】
また、ここで「ＲｖＥ１を含有する製剤」とはＲｖＥ１に他の成分を組み合わせた製剤を意味し、また「グルココルチコイド受容体作動薬を含有する製剤」とはグルココルチコイド受容体作動薬に他の成分を組み合わせた製剤を意味し、また「Ｖ群若しくはＩＶ群ステロイド剤を含有する製剤」とはＶ群若しくはＩＶ群ステロイド剤に他の成分を組み合わせた製剤を意味する。これらの製剤には、皮膚外用剤の形態を有する製剤が含まれる。ここで、他の成分としては、外用の医薬品に通常使用される製剤用の担体または添加剤が含まれる。
【００２８】
「組み合わせ物」として、好ましくは前記（ｉ）に記載する配合剤である。
当該皮膚外用剤には、前述する有効成分のほかに、通常皮膚外用剤に用いられる油性成分、水性成分、ＲｖＥ１以外の抗炎症成分、抗ニキビ成分、美白成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、安定化剤等を必要に応じて配合することができる。
【００２９】
油性成分としては、例えば、セトステアリルアルコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸グリセリン、流動パラフィン、ワセリン、スクワラン、ミツロウ、パルミチン酸等が挙げられる。
【００３０】
水性成分としては、例えば、水、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール等が挙げられる。
【００３１】
ＲｖＥ１以外の抗炎症成分としては、例えば、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、アラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、トラネキサム酸、酸化亜鉛、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、サリチル酸又はその誘導体、ε-アミノカプロン酸、パントテニルアルコール、オウレンエキス、オウバクエキス、ユキノシタエキス、イザヨイエキス、エイジツエキス等が挙げられる。
【００３２】
抗ニキビ成分とはニキビに効果的な成分であり、例えば、クリンダマイシン、ナジフロキサシン、イオウ、イソプロピルメチルフェロール、ピオニン（感光素201号）、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、ピリドキシン塩酸塩、カラミン、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルレチン酸ステアリル等の殺菌、抗菌、抗炎症成分；グリコール酸、乳酸、サリチル酸、サリチル酸マクロゴール、トリクロロ酢酸等のケミカルピーリング効果のある成分、アスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド、テトラヘキシルデカン酸アスコルビル等の抗酸化剤等が挙げられる。
【００３３】
美白成分としては、パラアミノ安息香酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、ベンゾトリアゾール誘導体、テトラゾール誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体、カンファー誘導体、フラン酸誘導体、ピロン誘導体、核酸誘導体、アラントイン誘導体、ニコチン酸誘導体、ビタミンＣ又はその誘導体（ビタミンＣリン酸エステルマグネシウム塩、ビタミンＣグルコシド等）、ビタミンＤ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、コウジ酸又はその誘導体、オキシベンゾン、ベンゾフェノン、アルブチン、トラネキサム酸、グアイアズレン、シコニン、バイカリン、バイカレイン、ベルベリン、胎盤エキス、エラグ酸、ルシノール等が挙げられる。
【００３４】
防腐剤としては、例えば、パラベン類等が挙げられる。
【００３５】
ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、有機アミン等が挙げられる。
【００３６】
増粘剤としては、例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸−メタクリル酸アルキル共重合体、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
【００３７】
安定化剤としては、例えば、トコフェロール、ＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）、エデト酸ナトリウム水和物等が挙げられる。
【００３８】
また、本発明の皮膚外用剤の剤形は、特に制限されない。剤形として、例えば、ローション、クリーム、ゲル、軟膏等が挙げられる。本発明の皮膚外用剤は、通常の皮膚外用剤の製造方法に準じて調製することができる（第１６改正日本薬局方解説書２０１１、Ａ１２６〜Ａ１４９）。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤は、被験体の皮膚、具体的には哺乳動物の皮膚、好ましくはヒトの皮膚に有効量塗布して使用されることで抗炎症効果を発揮し、皮膚における炎症の緩和、治癒および改善に有用である。また、本発明の皮膚外用剤は、抗炎症効果を発揮することで、湿疹、皮膚炎（アトピー性皮膚炎等が含まれる）、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および／または紅皮症等の皮膚疾患の治療又は予防に有用に使用することができる。
【００４０】
（II）皮膚外用剤の用途
本発明は、前記皮膚外用剤の有効量を、哺乳動物の皮膚に適用する工程を含む、当該皮膚の炎症を軽減する方法である。当該哺乳動物としては好ましくはヒトが含まれる。また当該哺乳動物には、湿疹、皮膚炎、乾癬、痒疹群、掌蹠膿疱症、皮膚掻痒症、紅斑症、および紅皮症からなる群より選択される少なくとも１種の皮膚疾患に罹患した動物が含まれ、前記の皮膚外用剤の有効量を、当該疾患患部に適用する工程を有することで、当該皮膚疾患を有効に予防、緩和、治癒および改善することができる。
【００４１】
患部への適用回数（塗布回数）、および投与量（塗布量）は、本発明の効果を奏することを限度として、制限されない。例えば、抗炎症効果を発揮する１日有効量を、１日に１回または複数回に分けて、疾患患部に塗布することができる。
【００４２】
以上、本明細書において、「含む」及び「含有する」の用語には、「からなる」及び「から実質的になる」という意味が含まれる。
【実施例】
【００４３】
以下、本発明の構成及び効果について、その理解を助けるために、実験例を用いて本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明はかかる実験例によって何ら制限を受けるものではない。下記の実験は、特に言及する場合を除いて、室温（２５±５℃）及び大気圧条件下で実施した。なお、特に言及しない限り、以下に記載する「％」は「質量％」を意味する。【００４４】
実験例１  動物を用いた抗炎症効果の評価試験
（１）実験動物
約１５週齢のC57BL6／Nマウス（雌）を用い、下記の５群（ｎ＝４）に群分けした。
１群：ワセリン塗布群（コントロール群）
２群：プレドニン眼軟膏塗布群
３群：レゾルビンＥ１（ＲｖＥ１）塗布群
４群：ボアラ軟膏塗布群
５群：「ＲｖＥ１＋プレドニン眼軟膏」塗布群【００４５】
（２）薬剤
使用した薬剤は以下の通りである。
（a）ワセリン：プロペト（登録商標）、丸石製薬株式会社製
（b）プレドニン眼軟膏：0.25％プレドニゾロン酢酸エステル含有製剤、塩野義製薬株式会社製
（c）ＲｖＥ１：1mgのRvE1をエタノールで１００倍に希釈して調製（1％RvE1含有エタノール）
（d）ボアラ軟膏：0.12％デキサメタゾン吉草酸エステル含有製剤、マルホ株式会社製
ここで、プレドニン眼軟膏はＶ群(weak)に分類されるステロイド剤であり、ボアラ軟膏はＩＩＩ群(strong)に分類されるステロイド剤である。【００４６】
抗原として、１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（DNFB）（ナカライテスク株式会社製）を用いた。感作には、アセトンとオリーブ油との４：１（質量比）混合液に、０.５％となるようにＤＮＦＢを添加溶解して調製した０.５％ＤＮＦＢ液を使用した。惹起には、アセトンとオリーブ油との４：１（質量比）混合液に、０.３％となるようにＤＮＦＢを添加溶解して調製した０．３％ＤＮＦＢ液を使用した。【００４７】
（３）感作方法
腹部及び胸部を剃毛した各群のマウス（１群〜５群）の腹部に、０.５％ＤＮＦＢ液（25μl）を１回塗布することによって感作誘導を行った。【００４８】
（４）皮膚反応テスト
上記の感作方法によりＤＮＦＢで感作した５日後に、各群のマウスの両耳介の裏表両面に、以下の試料１〜５を塗布した。その１０分後に０．３％ＤＮＦＢ液（20μl）を同部位に塗布することによって、炎症を惹起した。なお、以下の試料１〜５の分量は、片方の耳介への塗布量である。
１群／試料１：ワセリン（0.01g）
２群／試料２：プレドニン眼軟膏（0.01g）
３群／試料３：1％RvE1（20μl）
４群／試料４：ボアラ軟膏（0.01g）
５群／試料５：1％RvE1（20μl）＋プレドニン眼軟膏（0.01g）【００４９】
（５）評価
炎症惹起前、惹起して２４時間及び４８時間後に、各群のマウスについて耳介皮膚の厚みを定圧厚さ測定器（シックネスゲージPG-20J、株式会社テクロック製）にて測定し、群毎に平均値を算出した。２４時間後又は４８時間後の平均値と惹起前の平均値との差を皮膚腫脹（μｍ）として求めた。結果を表１及び図１に示す。【００５０】
【表１】
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【００５１】
表１及び図１の惹起２４時間後の結果に示すように、RvE1は単独で使用すると、分類上Ｖ群（weak）に分類されるプレドニン眼軟膏より抗炎症効果が低いが、RvE1とプレドニン眼軟膏とを併用することにより、分類上ＩＩＩ群（strong）に分類されるボアラ軟膏と同等又はそれ以上の抗炎症効果が得られることがわかった。【００５２】
この結果から、プレドニン眼軟膏と同様に分類上ＩＶ群（medium）に分類されるステロイド剤を、RvE1と併用した場合にも、分類上ＩＩＩ群（strong）に分類されるステロイド剤と同等又はそれ以上の抗炎症効果が得られることが予想される。【００５３】
表１及び図１に示す皮膚腫脹の経時変化から、ボアラ軟膏は、惹起２４時間後には強い抗炎症効果を発揮するものの、時間が経過するにつれてその効果が低下する傾向が認められた。プレドニン眼軟膏も、抗炎症効果の程度は相違するものの、ボアラ軟膏と同様に、時間が経過するにつれてその効果が低下する傾向が認められた。これに対して、RvE1とプレドニン眼軟膏とを併用することにより、抗炎症効果の経時的低下が抑制され、強い抗炎症効果が持続することが確認された。この結果から、RvE1はステロイド剤と併用することで、ステロイド剤の抗炎症効果の経時的低下を抑制することができ、その結果、抗炎症効果を長く持続させることが可能になると考えられる。この抗炎症効果の持続性は、特に副作用の少ないＶ群（weak）に分類されるステロイド剤またはＩＶ群（medium）に分類されるステロイド剤に対して有用である。つまり、RvE1とＶ群（weak）またはＩＶ群（medium）に分類されるステロイド剤とを併用することで、副作用の発生を抑えながらも、分類上ＩＩＩ群（strong）に分類されるステロイド剤と同等又はそれ以上の抗炎症効果を長く持続させることが可能になると考えられる。
【図１】
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【国際調査報告】
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