(57)【要約】  酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤であって、（１）該錠剤を水に懸濁した際に生じる粒子が、レーザー回折法により体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）７０μｍ以下であり、（２）該錠剤を水に懸濁した際に生じる粒子が、レーザー回折法により体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）１３０μｍ以下であり、かつ（３）該錠剤は、日本薬局方一般試験法崩壊試験法における水懸濁時の崩壊時間が１０秒以下である、錠剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤であって、
（１）該錠剤を水に懸濁した際に生じる粒子が、レーザー回折法により体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）７０μｍ以下であり、
（２）該錠剤を水に懸濁した際に生じる粒子が、レーザー回折法により体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）１３０μｍ以下であり、かつ
（３）該錠剤は、日本薬局方一般試験法崩壊試験法における水懸濁時の崩壊時間が１０秒以下である、錠剤。
【請求項２】
錠剤が、崩壊剤１及び崩壊剤２を含み、崩壊剤１として、クロスカルメロースナトリウム０．５〜３．５重量％、及び崩壊剤２として、不溶性ポリビニルピロリドン０．５〜３．５重量％を含み、クロスカルメロースナトリウムと不溶性ポリビニルピロリドンの重量比が０．１〜５：１である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンは、レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が１５μｍ以下である請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
錠剤が、酸化マグネシウムを８０〜９６重量％含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
酸化マグネシウムを一錠あたり５０〜２５０ｍｇ含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
小児用である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
小児の経管投与に用いる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
（１）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンを混合後、乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒を作製する工程、
（２）次いで得られた酸化マグネシウム顆粒に、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤を配合する工程、及び
（３）得られた顆粒を打錠する工程
を含む酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤の製造方法。
【請求項９】
（１）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンを混合後、乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒を作製する工程、
（２）次いで得られた酸化マグネシウム顆粒に、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤を配合する工程、及び
（３）得られた顆粒を打錠する工程
を含む酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤の製造方法。
【請求項１０】
下記の（１Ａ）と（２Ａ）とを含む製錠顆粒の打錠製剤である、請求項１に記載の錠剤；
（１Ａ）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンよりなる乾式造粒顆粒、
（２Ａ）前記乾式造粒顆粒と混合された状態で存在する、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤。
【請求項１１】
下記の（１Ｂ）と（２Ｂ）とを含む製錠顆粒の打錠製剤である、請求項１に記載の錠剤；
（１Ｂ）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンよりなる乾式造粒顆粒、
（２Ｂ）前記乾式造粒顆粒と混合された状態で存在する、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤に関する。さらに詳しくは、錠剤を水に懸濁させた際の粒子径が微細であり、かつ短時間で崩壊する緩下用錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、酸化マグネシウムを主成分とする錠剤は、制酸乃至緩下用の錠剤として知られ、現在幅広く用いられている。この酸化マグネシウムを含有する錠剤は、酸化マグネシウムに結合剤や崩壊剤等の添加剤を配合し、打錠して製造される。【０００３】
本出願人は、酸化マグネシウムの含有量が高く、崩壊時間が短く、かつ打錠障害、黒ずみ、打錠斑が実質的に存在しない制酸・緩下用錠剤を提案した（特許文献１）。特許文献１記載の錠剤は、特定の粒子径を有する酸化マグネシウムの含有割合が８８〜９７重量％であり、結合剤として結晶セルロースやデンプンを１〜１０重量％、崩壊剤としてクロスカロメロースナトリウムやカルボキシスターチナトリウムを１〜３．５重量％含有することを特徴としている。【０００４】
また本出願人は、酸化マグネシウムの含有率が高く、崩壊時間が短く、その短い崩壊時間の特性が長時間持続し、かつ摩損や端欠けの少ない制酸・緩下用錠剤を提案した（特許文献２）。特許文献２記載の錠剤は、崩壊剤として２種類の化合物を特定割合で含有し、特定形状であることを特徴としている。【０００５】
嚥下障害患者に薬剤を投与する場合、経管投与が選択されることがある。経管投与時に使用される薬剤が錠剤であれば、それを粉砕する必要があるが、この粉砕調剤は、粉砕後に製剤の物理化学的安定性、薬効等への影響が指摘されており、その他にも調剤業務の煩雑化など、課題が多かった。そこで、錠剤を粉砕することなく、水に崩壊・懸濁させ、その分散液を経管栄養チューブにより投与する方法が提案された。【０００６】
本出願人は、経管栄養チューブによる投与に適した、酸化マグネシウムを含有する水分散液及びそのための錠剤を提案した（特許文献３）。特許文献３記載の錠剤は、特定の粒子径を有する酸化マグネシウム、特定の結合剤及び崩壊剤を一定の割合で含有することを特徴としている。該錠剤は水中で速やかに崩壊し、得られた水分散液は経管栄養チューブ内で閉塞を起こすことなく、スムースに投与できるとされている。また、経管栄養チューブの太さは一般的に１．０〜６．０ｍｍであるが、成人では２．７〜４．０ｍｍ程度のものがよく使用されると記載されている。【０００７】
経管投与を行う場合、通常成人向けでは８Ｆｒ（外径２．７ｍｍ）の経管栄養チューブが使用されるが、小児向けにおいては、体重に応じてさらに細い３Ｆｒ（外径１．０ｍｍ）や４Ｆｒ（外径１．３ｍｍ）の経管栄養チューブが使用されている（非特許文献１及び非特許文献２）。そこで、３Ｆｒの経管栄養チューブ内で粒子が閉塞を起こすことなくスムースに投与できる、酸化マグネシウムを含有する水分散液及びそのための錠剤が求められてきた。しかし、従来処方で製造した酸化マグネシウム錠剤の水懸濁液では、３Ｆｒの経管栄養チューブをスムースに通過させることは困難であった。【０００８】
さらに、酸化マグネシウム錠剤を経口投与する場合についても、患者の服薬に対する負担を減らすため、錠剤が口腔内で素早く崩壊することが求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２００３−１４６８８９号
【特許文献２】ＷＯ２０１１−０３０６５９号
【特許文献３】特開２００６−０２２０６０号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】神戸大学医学部小児科編、「新版  未熟児新生児の管理」、日本小児医事出版社、２０００年９月、ｐ１３３
【非特許文献２】末丸克矢、外６名、「小児用経鼻チューブの薬剤通過性」、医療薬学、日本医療薬学会、２００３年６月、第２９巻、第３号、ｐ３３７−３４０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の１つ目の課題は、錠剤を水に懸濁させた際に生じる粒子の粒子径が微細となり、かつ短時間で崩壊する緩下用錠剤を提供することである。２つ目の課題は、錠剤を水に懸濁させた際に生じる粒子が３Ｆｒの経管栄養チューブをスムースに通過し、小児の経管投与に用いることができる緩下用錠剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意研究の結果、特定の崩壊剤の種類、配合割合及び製造方法を用いることにより、錠剤を水に懸濁させた際に生じる粒子の粒子径が微細となり、かつ短時間で崩壊する緩下用錠剤を作製できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１３】
すなわち本発明では、以下の実施態様を提供する：
（１）  酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤であって、
（ｉ）該錠剤を水に懸濁した際に生じる粒子が、レーザー回折法により体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）７０μｍ以下であり、
（ｉｉ）該錠剤を水に懸濁した際に生じる粒子が、レーザー回折法により体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）１３０μｍ以下であり、かつ
（ｉｉｉ）該錠剤は、日本薬局方一般試験法崩壊試験法における水懸濁時の崩壊時間が１０秒以下である、錠剤。【００１４】
さらに本発明の緩下用錠剤は、下記様態であることが好ましい。
（２）  崩壊剤１及び崩壊剤２を含む錠剤であって、崩壊剤１として、クロスカルメロースナトリウム０．５〜３．５重量％、及び崩壊剤２として、不溶性ポリビニルピロリドン０．５〜３．５重量％を含み、クロスカルメロースナトリウムと不溶性ポリビニルピロリドンの重量比が０．１〜５：１である緩下用錠剤。
（３）  崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンは、レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が１５μｍ以下である緩下用錠剤。
（４）  錠剤が、酸化マグネシウムを８０〜９６重量％含有する緩下用錠剤。
（５）  酸化マグネシウムを一錠あたり５０〜２５０ｍｇ含む緩下用錠剤。
（６）  小児用である緩下用錠剤。
（７）  小児の経管投与に用いる緩下用錠剤。
（８）  （Ａ１）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンを混合後、乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒を作製する工程、
（Ａ２）次いで得られた酸化マグネシウム顆粒に、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤、及び所望により甘味剤を配合する工程、及び
（Ａ３）得られた顆粒を打錠する工程、により得られる
酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤。
（９）  （Ｂ１）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンを混合後、乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒を作製する工程、
（Ｂ２）次いで得られた酸化マグネシウム顆粒に、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤、及び所望により甘味剤を配合する工程、及び
（Ｂ３）得られた顆粒を打錠する工程、により得られる
酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤。【００１５】
また、本発明によれば、本発明の緩下用錠剤は、以下の（Ａ）及び（Ｂ）の製造方法により調製できる。
製造方法（Ａ）
（Ａ１）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンを混合後、乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒を作製する工程、
（Ａ２）次いで得られた酸化マグネシウム顆粒に、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤、及び所望により甘味剤を配合する工程、及び
（Ａ３）得られた顆粒を打錠する工程
を含む酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤の製造方法。【００１６】
製造方法（Ｂ）
（Ｂ１）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンを混合後、乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒を作製する工程、
（Ｂ２）次いで得られた酸化マグネシウム顆粒に、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤、及び所望により甘味剤を配合する工程、及び
（Ｂ３）得られた顆粒を打錠する工程
を含む酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、錠剤を水に懸濁させた際に生じる粒子の粒子径が微細となり、かつ短時間で崩壊する緩下用錠剤が提供される。患者、特に小児に対し経管投与を行う際、該錠剤を水に崩壊・懸濁させ、従来よりも細い経管栄養チューブを閉塞させることなく、スムースに投与を行うことが可能となる。また、該錠剤は口腔内での崩壊時間が短く、患者の服用に対する負担を減らすことができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明について具体的に説明する。
【００１９】
＜緩下用錠剤＞
（酸化マグネシウム）
本発明の緩下用錠剤中に含まれる酸化マグネシウムは、レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍ、好ましくは１〜７μｍである。該錠剤中の酸化マグネシウムの含有量は８０〜９６重量％、好ましくは８２〜９４重量％である（よって、酸化マグネシウムが主成分となる）。該錠剤一錠あたりに含まれる酸化マグネシウムは５０〜２５０ｍｇであり、好ましくは７０〜２３０ｍｇ、より好ましくは９０〜２１０ｍｇである。このような酸化マグネシウムとしては、例えば酸化マグネシウムＴ（協和化学工業製）が使用可能である。
【００２０】
（崩壊剤）
本発明の緩下用錠剤は、崩壊剤１としてクロスカルメロースナトリウム、崩壊剤２として不溶性ポリビニルピロリドンを含有する。該錠剤中のクロスカルメロースナトリウムの含有量は０．５〜３．５重量％、好ましくは１〜３重量％である。該錠剤中の不溶性ポリビニルピロリドンの含有量は０．５〜３．５重量％、好ましくは１〜３重量％である。該錠剤中の崩壊剤１と崩壊剤２の重量比は０．１〜５：１であり、好ましくは０．３〜４：１である。不溶性ポリビニルピロリドンは、レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が１５μｍ以下であり、好ましくは１０μｍ以下である。体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が１５μｍ以下の不溶性ポリビニルピロリドンとしては、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦ製）が使用可能である。
【００２１】
（結合剤）
本発明の緩下用錠剤は、結合剤を含有する。結合剤としては例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。好ましくは結晶セルロースが用いられる。該錠剤中の結合剤の含有量は３〜１５重量％、好ましくは５〜１３重量％である。
【００２２】
（滑沢剤）
本発明の緩下用錠剤は、滑沢剤を含有する。滑沢剤としては、例えばステアリン酸及びその塩（Ｎａ、Ｍｇ、Ｃａ塩）等が挙げられる。好ましくは、ステアリン酸カルシウムが用いられる。該錠剤中の滑沢剤の含有量は０．５〜２重量％、好ましくは０．７〜１．５重量％である。
【００２３】
（甘味剤）
本発明の緩下用錠剤は、甘味剤を含有する。甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。好ましくは、アスパルテーム及びアセスルファムカリウムからなる群から選ばれる１種以上が用いられる。該錠剤中の甘味剤の含有量は０．１〜１重量％、好ましくは０．２〜０．５重量％である。
【００２４】
（錠剤の大きさ及び重量）
本発明の緩下用錠剤の直径は５〜１２ｍｍ、好ましくは５〜１０ｍｍ、より好ましくは５〜８ｍｍが適当である。また厚みは２〜６ｍｍ、好ましくは２〜５ｍｍ、より好ましくは２．５〜４．５ｍｍが適当である。さらに一錠当たりの重量は５０〜３００ｍｇ、好ましくは７０〜２８０ｍｇ、より好ましくは９０〜２５０ｍｇである。錠剤の大きさ及び重量を上記の範囲にすることで、小児にとって飲みやすい錠剤とすることができる。
【００２５】
（錠剤の崩壊性）
本発明の緩下用錠剤は、日本薬局方一般試験法崩壊試験法における水懸濁時の崩壊時間が１０秒以下であり、好ましくは９秒以下、より好ましくは８秒以下である。崩壊時間が短くなることで、患者の服用に対する負担を減らすことができる。
【００２６】
（錠剤の水懸濁後粒子径）
本発明の緩下用錠剤を水に懸濁させ、生じた懸濁粒子をレーザー回折法により測定した場合、体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）は７０μｍ以下であり、好ましくは６５μｍ以下である。また、同測定法で測定した体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）は１３０μｍ以下であり、好ましくは１２０μｍ以下である。
【００２７】
（体積基準５０％粒子径）
体積基準５０％粒子径とは、ある粒子径以下の体積割合を示した累積分布における、５０ｖｏｌ％のときの粒子径である。
【００２８】
（投与方法及び投与量）
本発明の錠剤は、緩下用のために、経口投与または水に崩壊・懸濁させた状態で経管投与される。その投与量は目的あるいは病状によって左右される。標準的には成人１人当たり１日２ｇが例示され、小児の場合は年齢や体重に応じて投与される。
【００２９】
＜緩下用錠剤の製造方法＞
本発明の緩下用錠剤は、以下の製造方法（Ａ）または（Ｂ）で製造することができる。すなわち、これらの製法を採用することにより、所定の粒子径（Ｄ５０及びＤ９０）及び所定の崩壊時間を有する錠剤を得ることができる。
【００３０】
製造方法（Ａ）
（Ａ１）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンを混合後、乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒を作製する工程、
（Ａ２）次いで得られた酸化マグネシウム顆粒に、結合剤としての結晶セルロース、及び滑沢剤を配合する工程、及び
（Ａ３）得られた顆粒を打錠する工程
を含む酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤の製造方法。
【００３１】
製造方法（Ｂ）
（Ｂ１）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンを混合後、乾式造粒して酸化マグネシウム顆粒を作製する工程、
（Ｂ２）次いで得られた酸化マグネシウム顆粒に、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤を配合する工程、及び
（Ｂ３）得られた顆粒を打錠する工程
を含む酸化マグネシウムを主成分とする緩下用錠剤の製造方法。
【００３２】
上記製造方法は、一旦顆粒物を作製し、得られた顆粒物を打錠化すること、および、崩壊剤１及び崩壊剤２を必須成分とすることを特徴としている。製造方法（Ａ）において、崩壊剤１及び崩壊剤２は顆粒物の作製時に配合される。製造方法（Ｂ）において、崩壊剤２は顆粒物の作製時に配合され、崩壊剤１は顆粒物とした後に配合される。結晶性セルロースは、顆粒物の作製時と、顆粒物とした後の２度配合される。それぞれのタイミングで同じ結晶セルロースを配合してもよいし、別の結晶セルロースを配合してもよい。
【００３３】
上記製造方法（Ａ）及び（Ｂ）のいずれを用いても本発明の緩下用錠剤を製造することができるが、得られた錠剤の崩壊時間がより短くなることから、製造方法（Ａ）を用いることがより好ましい。
【００３４】
尚、製造方法（Ａ）を用いることにより、以下の構成を有する本発明の錠剤を調製することができる。
下記の（１Ａ）と（２Ａ）とを含む製錠顆粒の打錠製剤である、錠剤；
（１Ａ）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンよりなる乾式造粒顆粒、
（２Ａ）前記乾式造粒顆粒と混合された状態で存在する、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤。
【００３５】
又、製造方法（Ｂ）を用いることにより、以下の構成を有する本発明の錠剤を調製することができる。
下記の（１Ｂ）と（２Ｂ）とを含む製錠顆粒の打錠製剤である、錠剤；
（１Ｂ）レーザー回折法により測定した体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が０．５〜１０μｍの酸化マグネシウム、結合剤としての結晶セルロース、及び崩壊剤２としての不溶性ポリビニルピロリドンよりなる乾式造粒顆粒、
（２Ｂ）前記乾式造粒顆粒と混合された状態で存在する、崩壊剤１としてのクロスカロメロースナトリウム、結合剤としての結晶セルロース及び滑沢剤。
【００３６】
ここで、製錠顆粒とは、打錠に用いるための打錠前の顆粒を意味する。
【００３７】
尚、製造方法（Ａ）で得られる錠剤は、（１Ａ）で調製された顆粒を核（内部添加剤という）として、その周辺に（２Ａ）の結合剤が存在する（外部添加剤という）ような錠剤となり、同様に、製造方法（Ｂ）で得られる錠剤は、（１Ｂ）で調製された顆粒を核（内部添加剤という）として、その周辺に（２Ｂ）の崩壊剤及び結合剤が存在する（外部添加剤という）ような錠剤となる。
【実施例】
【００３８】
以下実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。実施例および比較例において、各物性は以下の方法で測定した。【００３９】
（ａ）崩壊時間
第十七局改正日局試験法、一般試験法・崩壊試験法に準拠し、緩下用錠剤の崩壊時間を測定した。試験液は水を用いた。【００４０】
（ｂ）体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）（酸化マグネシウム）
ビーカーに酸化マグネシウム０．７ｇ及び０．２％ヘキサメタリン酸ナトリウム水溶液７０ｍＬを加え、超音波ホモジナイザー（日本精機製、ＵＳ−３００）を用いて分散処理（３分）を行った。レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（日機装製、マイクロトラック）を用い、酸化マグネシウムの体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）を測定した。【００４１】
（ｃ）水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）（緩下用錠剤）
ビーカーに錠剤１０錠及びイオン交換水４０ｍＬを加え、１０秒静置後に、生じた沈殿を、ガラス棒を用いて撹拌して懸濁液とした。レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（セイシン企業製、ＬＭＳ−２０００ｅ）により、緩下用錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）を測定した。【００４２】
（ｄ）チューブ通過性試験
カテーテル用シリンジ（ニプロ製、経腸栄養注入セットシリンジＤＳ２０ｍＬカテーテルイエロー）の押子を抜き取り、外筒内に錠剤を６錠入れ、押子を戻し、５５℃の温湯２０ｍＬを吸い取り、筒先に蓋をして５分間自然放置した。５分後にシリンジを手で９０度１５往復横転し、懸濁液を得た。該カテーテル用シリンジと太さ３Ｆｒ、長さ４０ｃｍの経管栄養チューブ（アトムメディカル製、アトム栄養カテーテルＴ）とを連結し、該懸濁液及び洗浄用のイオン交換水２０ｍＬを注入し、チューブ通過性を確認した。試験は３回行い、それぞれ、チューブが閉塞しなかった場合は○、閉塞した場合は×で評価した。【００４３】
（実施例１）
表１の処方に従い、下記の製造法にて緩下用錠剤を製造した。なお、表１〜６中、「内部添加剤」は顆粒物の作製時に使用した試剤を意味し、「外部添加剤」は一旦得られた顆粒物に更に配合した試剤を意味する。表１〜６において、ｍｇの表示は、酸化マグネシウムを１００．０ｍｇとしたときの各成分の相対量を示す。【００４４】
体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が６．５μｍの酸化マグネシウム：１５００ｇ、結晶セルロース：１６８ｇ、クロスカルメロースナトリウム：５８．５ｇ、レーザー回折法による体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が５．４μｍの不溶性ポリビニルピロリドン１：１２ｇを混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力５ＭＰａで造粒した。造粒物をオシレーター式粉砕機にて粉砕し、顆粒物を作製した。得られた顆粒物１５４０．７ｇに対してステアリン酸カルシウム：１６ｇ、結晶セルロース：３４．６ｇ、アスパルテーム：１．３ｇ及びアセスルファムカリウム：２．７ｇを加え、コンテナ型混合機にて混合し、製錠顆粒とした。得られた製錠顆粒を直径６ｍｍ、８Ｒ杵を２本装着したロータリー型打錠機にて、打錠圧４．５ｋＮで製錠し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表７に示す。【００４５】
（実施例２）
表１の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を５２．５ｇ、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を１８ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表７に示す。【００４６】
（実施例３）
表１の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を４３．５ｇ、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を２７ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表７に示す。【００４７】
（実施例４）
表２の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を３５．２５ｇ、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を３５．２５ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表８に示す。【００４８】
（実施例５）
表２の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を２７ｇ、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を４３．５ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表８に示す。【００４９】
（実施例６）
表２の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を１８ｇ、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を５２．５ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表８に示す。【００５０】
（実施例７）
表３の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を１２ｇ、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を５８．５ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表９に示す。【００５１】
（実施例８）
表３の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が６．５μｍの酸化マグネシウム：１５００ｇ、結晶セルロース：１６８ｇ及びレーザー回折法による体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が５．４μｍの不溶性ポリビニルピロリドン１：２７ｇを混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力５ＭＰａで造粒した。造粒物をオシレーター式粉砕機にて粉砕し、顆粒物を作製した。得られた顆粒物１５３９．４ｇに対して、クロスカルメロースナトリウム：３９．５ｇ、ステアリン酸カルシウム１６．３ｇ、結晶セルロース：３５．４ｇ、アスパルテーム：１．４ｇ及びアセスルファムカリウム：２．７ｇを加え、コンテナ型混合機にて混合し、製錠顆粒とした。得られた製錠顆粒を実施例１と同様の条件で製錠し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表９に示す。【００５２】
（実施例９）
体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が６．５μｍの酸化マグネシウム：３０００ｇ、結晶セルロース：３３６ｇ、クロスカルメロースナトリウム：８７ｇ、レーザー回折法による体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が５．４μｍの不溶性ポリビニルピロリドン１：５４ｇを混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力５ＭＰａで造粒した。造粒物をオシレーター式粉砕機にて粉砕し、顆粒物を作製した。得られた顆粒物３０８１．４ｇに対してステアリン酸カルシウム：３１．９ｇ、結晶セルロース：６９．１ｇ、アスパルテーム：２．７ｇ及びアセスルファムカリウム：５．３ｇを加え、コンテナ型混合機にて混合し、製錠顆粒とした。得られた製錠顆粒を直径７．５ｍｍ、１１Ｒ杵を２本装着したロータリー型打錠機にて、打錠圧７ｋＮで製錠し、１錠当たり重量２４０ｍｇ、直径７．５ｍｍ、厚み４．２ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表９に示す。【００５３】
（比較例１）
表４の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を７０．５ｇに変更し、不溶性ポリビニルピロリドン１を添加しなかった以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１０に示す。【００５４】
（比較例２）
表４の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を６４．５ｇ、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を６ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１０に示す。【００５５】
（比較例３）
表４の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムの添加量を６ｇ、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を６４．５ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１０に示す。【００５６】
（比較例４）
表４の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、クロスカルメロースナトリウムを添加せず、不溶性ポリビニルピロリドン１の添加量を７０．５ｇに変更した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１０に示す。【００５７】
（比較例５）
表５の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、不溶性ポリビニルピロリドン１に代えてレーザー回折法による体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が１１８μｍの不溶性ポリビニルピロリドン２を使用した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１１に示す。【００５８】
（比較例６）
表５の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、不溶性ポリビニルピロリドン１に代えてレーザー回折法による体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が２９μｍの不溶性ポリビニルピロリドン３を使用した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１１に示す。【００５９】
（比較例７）
表５の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。実施例１において、不溶性ポリビニルピロリドン１に代えてレーザー回折法による体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が１７μｍの不溶性ポリビニルピロリドン４を使用した以外は同様にして製造し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１１に示す。【００６０】
（比較例８）
表６の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が６．５μｍの酸化マグネシウム：１５００ｇ及び結晶セルロース：１６８ｇを混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力５ＭＰａで造粒した。造粒物をオシレーター式粉砕機にて粉砕し、顆粒物を作製した。得られた顆粒物１４３８．５ｇに対して、クロスカルメロースナトリウム：３７．５ｇ、レーザー回折法による体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が５．４μｍの不溶性ポリビニルピロリドン１：２３．３ｇ、ステアリン酸カルシウム：１５．５ｇ、結晶セルロース：３３．６ｇ、アスパルテーム：１．３ｇ及びアセスルファムカリウム：２．６ｇを加え、コンテナ型混合機にて混合し、製錠顆粒とした。得られた製錠顆粒を実施例１と同様の条件で製錠し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１２に示す。【００６１】
（比較例９）
表６の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が６．５μｍの酸化マグネシウム：１５００ｇ、結晶セルロース：１６８ｇ及びクロスカルメロースナトリウム：４３．５ｇを混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力５ＭＰａで造粒した。造粒物をオシレーター式粉砕機にて粉砕し、顆粒物を作製した。得られた顆粒物１５７３ｇに対して、レーザー回折法による体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が５．４μｍの不溶性ポリビニルピロリドン１：２４．８ｇ、ステアリン酸カルシウム１６．５ｇ、結晶セルロース：３５．８ｇ、アスパルテーム：１．４ｇ及びアセスルファムカリウム：２．８ｇを加え、コンテナ型混合機にて混合し、製錠顆粒とした。得られた製錠顆粒を実施例１と同様の条件で製錠し、１錠当たり重量１２０ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１２に示す。【００６２】
（比較例１０）
表６の処方に従い、緩下用錠剤を製造した。体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）が６．５μｍの酸化マグネシウム：１５００ｇ、結晶セルロース：１０３．５ｇ、クロスカルメロースナトリウム：４９．５ｇ及びトウモロコシデンプン：３３ｇを混合後、ロール成形型乾式造粒機にてロール圧力５ＭＰａで造粒した。造粒物をオシレーター式粉砕機にて粉砕し、顆粒物を作製した。得られた顆粒物１５４３．２ｇに対して、ステアリン酸カルシウム：１７ｇを加え、混合し、製錠顆粒とした。得られた製錠顆粒を実施例１と同様の条件で製錠し、１錠当たり重量１１３．６ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３．４ｍｍの酸化マグネシウム錠剤を得た。得られた酸化マグネシウム錠剤の水懸濁後の体積基準５０％粒子径（Ｄ５０）、体積基準９０％粒子径（Ｄ９０）、崩壊時間、チューブ通過性試験の結果を表１２に示す。なお、比較例１０の製剤処方は特許文献３の実施例１、処方例１の各試剤の割合に基づいている。【００６３】
【表１】
2020101016.tif 000002
【００６４】
【表２】
2020101016.tif 000003
【００６５】
【表３】
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【００６６】
【表４】
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【００６７】
【表５】
2020101016.tif 000006
【００６８】
【表６】
2020101016.tif 000007
【００６９】
【表７】
2020101016.tif 000008
【００７０】
【表８】
2020101016.tif 000009
【００７１】
【表９】
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【００７２】
【表１０】
2020101016.tif 000011
【００７３】
【表１１】
2020101016.tif 000012
【００７４】
【表１２】
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【００７５】
上記表１〜１２より、本発明の緩下用錠剤は、懸濁粒子径Ｄ５０が７０μｍ以下であり、懸濁粒子径Ｄ９０が１３０μｍ以下であり、崩壊時間が１０秒以内であり、かつ３Ｆｒのチューブ通過性試験において閉塞を起こしていないことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明の緩下用錠剤は、錠剤を水に懸濁させた際に生じる粒子の粒子径が微細であり、かつ短時間で崩壊する。患者、特に小児に対し経管投与を行う際、該錠剤を水に崩壊・懸濁させ、従来よりも細い経管栄養チューブを閉塞させることなく、スムースに投与を行うことが可能となる。また、該錠剤は口腔内での崩壊時間が短く、患者の服用に対する負担を減らすことができる。
【国際調査報告】
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