(57)【要約】中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療する方法を提供することを目的とし、斯かる課題を解決するために、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を含む組成物を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を含有する、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療の為に用いられる組成物。
【請求項２】
前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、下記式（１）で表されるクルクミン化合物、アナカルジン酸、カテキン化合物、ガルシノール、ＮＫ１３６５０、Ｃ６４６、ＥＭＬ４２５、ＰＵ１３９、ＰＵ１４１、Ａ−４８５、Ｌ００２、及びＤＣＨ３６＿０６からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１に記載する組成物；
【化１】
2019221177.tif 000016
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、同一又は異なって、水酸基、水素原子、又は低級アルコキシ基である。但し、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つは水酸基である。）。
【請求項３】
前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、クルクミン、デメトキシクルクミン、及びビスデメトキシクルクミンからなる群より選択される少なくとも一種である、請求項１又は２に記載する組成物。
【請求項４】
前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、配糖体、脂質修飾体、及びペプチド修飾体からなる群より選択される、少なくとも一種である、請求項１〜３の何れか一項に記載する組成物。
【請求項５】
前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、下記式（４）で表される、請求項１〜４の何れか一項に記載する組成物；
【化２】
2019221177.tif 000017
（式中、フェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β結合である。式中のｎは、０〜８の整数である。式中のグルコース間の（１−４）グリコシド結合は、全てα結合である。）。
【請求項６】
前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、下記式（５）で表される、請求項１〜４の何れか一項に記載する組成物；
【化３】
2019221177.tif 000018
（式中、フェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β結合である。式中のｎは、０〜８の整数である。式中のグルコース間の（１−４）グリコシド結合は、全てα結合である。）。
【請求項７】
前記中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症が、嗜癖性物質に対する依存症又は衝動制御障害を呈する依存症である、請求項１〜６の何れか一項に記載する組成物。
【請求項８】
前記嗜癖性物質が、ニコチン、マリファナ、タバコ、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び精神刺激薬からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項７に記載する組成物。
【請求項９】
前記衝動制御障害が、ギャンブル、過食、電子デバイスの使用、電子ビデオゲームの使用、電子通信デバイスの使用、強迫性障害、ポルノ依存、セックス依存、間欠性爆発性障害、盗み癖、放火癖、及び抜毛癖からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項７に記載する組成物。
【請求項１０】
飲食品組成物である、請求項１〜９の何れか一項に記載する組成物。
【請求項１１】
医薬組成物である、請求項１〜９の何れか一項に記載する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療薬等に関する。また、本発明は、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は方法等に関する
【背景技術】
【０００２】
日本におけるアルコール依存症患者は、１０００万人程度、ニコチン依存症患者は、１５００万人程度、ギャンブル依存症患者は、３００万人程度、及び薬物依存症患者は、１５００人程度に達するとされる。また、４万人程度のアルコール依存症に罹患する患者が、医療機関にて治療を受けている。アルコール依存症とは、飲酒行動に伴うアルコール摂取による薬理作用に強く囚われ、自らの意思で飲酒行動を制御できなくなり、その結果、強迫的に飲酒行為を繰り返す、との精神障害を呈する。その症状は、精神的依存と身体的依存とから成り立っている。精神的依存とは、自分の意志で飲酒行動を制御できなくなる症状であり、身体的依存とは、振戦せん妄（Ｄｅｌｉｒｉｕｍ  ｔｒｅｍｅｎｓ；ＤＴ）等の退薬症状（アルコール離脱症候群）である。【０００３】
特許文献１は、アルコール依存症患者に断酒作用（嫌酒化作用）を発揮させる目的に用いることができるアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤に関する発明を開示する。特許文献２は、ウコン抽出物を有効成分として含む、二日酔いの回復剤に関する発明を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−０７３３２９号
【特許文献２】特開２０１２−０３１０８０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１が断酒作用を期待すると開示するアルデヒドデヒドロゲナーゼ阻害剤は、アルコール分解を抑制する効果を発揮し、これを投与されたヒトは、飲酒行動後の「酔い」が早くなる。ここで、「酔い」とは、気持ち悪くなる又は頭が痛くなる等の症状を例示できる。しかし、アルコール依存症に罹患する患者は、そもそも自分の意思で飲酒行動を制御できない。したがって、たとえ「酔い」の症状を早めたとしても、アルコール依存症に罹患する患者に対する断酒作用は、期待できない。また、酔いを早めることは、結果として摂取したアルコールによる薬理作用からの回復、すなわち「素面」に戻るまでの時間が早くなることにつながる。よって、アルコール依存症に罹患する患者が素面に戻ると、飲酒行動を繰り返すことが容易に想像できる。【０００６】
特許文献２は、ウコン抽出物の投与によって二日酔いの症状を回復させる技術を開示する。二日酔いとは、飲酒行動をした後に生じる「酔い」の症状である。よって、二日酔いの症状を回復させることは、禁酒作用を誘導することと、全く異なる。また、ウコン抽出物の投与によって二日酔いが回復することは、結果として「素面」に戻ることが容易に想起され、そもそも自分の意志で飲酒行動を制御できないアルコール依存症に罹患する患者が、飲酒行動を繰り返すことが容易に想像できる。【０００７】
よって、アルコール依存症又はニコチン依存症等を典型例とする各種依存症、特に、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の効果的な予防及び／又は治療手段が発見されているとは到底いえない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記する課題に鑑み、本発明者が鋭意研究を重ねた結果、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体の典型例である、クルクミン化合物、その配糖体若しくは脂質修飾体、又はアナカルジン酸の配糖体を、アルコール依存症モデルマウス又はニコチン依存症マウスに投与する実験を行った結果、これらのＰ３００阻害剤又はその修飾体が、アルコール依存症又はニコチン依存症に対して予防及び治療効果を発揮することを見出した。また、これらのＰ３００阻害剤又はその修飾体は、脳内のドーパミン（ＤＡ）小胞からのＤＡ放出の低下を誘導し、そのＤＡ放出の低下が、脳内のｓｔｘ１ａの発現抑制に基づくことも見出した。【０００９】
本発明は、斯かる知見に基づいて完成されたものであり、下記に示す態様の発明を、広く包含するものである。【００１０】
項１  Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を含有する、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療の為に用いられる組成物。
項２  前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、下記式（１）で表されるクルクミン化合物、アナカルジン酸、カテキン化合物、ガルシノール、ＮＫ１３６５０、Ｃ６４６、ＥＭＬ４２５、ＰＵ１３９、ＰＵ１４１、Ａ−４８５、Ｌ００２、及びＤＣＨ３６＿０６からなる群より選択される少なくとも一種である、上記項１に記載する組成物；
【化１】
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（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、同一又は異なって、水酸基、水素原子、又は低級アルコキシ基である。但し、Ｒ１〜Ｒ４の少なくとも１つは水酸基である。）。
項３  前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、クルクミン、デメトキシクルクミン、及びビスデメトキシクルクミンからなる群より選択される少なくとも一種である、上記項１又は２に記載する組成物。
項４  前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、配糖体、脂質修飾体、及びペプチド修飾体からなる群より選択される、少なくとも一種である、上記項１〜項３の何れか一項に記載する組成物。
項５  前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、糖がＯ−グルコシド結合した構造を有する化合物である、上記項１〜項４の何れか一項に記載する組成物。
項６  前記Ｏ−グルコシド結合がβ−Ｏ−グルコシド結合である、上記項５に記載する組成物。
項７  前記糖が、単糖及び／又は多糖である、上記項５又は項６に記載する組成物。
項８  前記単糖が、オシキロース環、オキセトース環、ピラノース環、フラノース環、セプタノース環、又はオクタノース環構造を取り得る、アルドース、ケトース、及びデオキシ糖からなる群より選択される少なくとも一種の単糖である、上記項７に記載する組成物。
項９  前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、下記式（２）で表される、上記項１〜項８の何れか一項に記載する組成物；
【化２】
2019221177.tif 000004
（式中、フェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β結合である。）。
項１０  前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、下記式（３）で表される、上記項１〜項８の何れか一項に記載する組成物；
【化３】
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（式中、フェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β結合である。）。
項１１  前記多糖が、オシキロース環、オキセトース環、ピラノース環、フラノース環、セプタノース環、又はオクタノース環構造を取り得る、アルドース、ケトース、及びデオキシ糖からなる群より選択される少なくとも一種以上の単糖が、互いにグリコシド結合した多糖である、上記項７に記載する組成物。
項１２  前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、下記式（４）で表される、上記項１〜項７、又は項１１の何れか一項に記載する組成物；
【化４】
2019221177.tif 000006
（式中、フェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β結合である。式中のｎは、０〜８の整数である。式中のグルコース間の（１−４）グリコシド結合は、全てα結合である。）。
項１３  前記Ｐ３００阻害剤又はその修飾体が、下記式（５）で表される、上記項１〜項７、又は項１１に記載する組成物；
【化５】
2019221177.tif 000007
（式中、フェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β結合である。式中のｎは、０〜８の整数である。式中のグルコース間の（１−４）グリコシド結合は、全てα結合である。）。
項１４  前記中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症が、嗜癖性物質に対する依存症又は衝動制御障害を呈する依存症である、上記項１〜項１３の何れか一項に記載する組成物。
項１５  前記嗜癖性物質が、ニコチン、マリファナ、タバコ、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び精神刺激薬からなる群より選択される少なくとも一種である、上記項１４に記載する組成物。
項１６  前記衝動制御障害が、ギャンブル、過食、電子デバイスの使用、電子ビデオゲームの使用、電子通信デバイスの使用、強迫性障害、ポルノ依存、セックス依存、間欠性爆発性障害、盗み癖、放火癖、及び抜毛癖からなる群より選択される少なくとも一種である、上記項１４に記載する組成物。
項１７  飲食品組成物である、上記項１〜項１６の何れか一項に記載する組成物。
項１８  医薬組成物である、上記項１〜項１６の何れか一項に記載する組成物。
項１９  中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症に罹患する患者に対して、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を含有する組成物を投与する工程を含む、該依存症の予防及び／又は治療方法。
項２０  前記中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症が、嗜癖性物質に対する依存症、又は衝動制御障害を呈する疾患である、上記項１９に記載する予防及び／又は治療方法。
項２１  前記嗜癖性物質が、ニコチン、マリファナ、タバコ、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び精神刺激薬からなる群より選択される少なくとも一種である、上記項２０に記載する予防及び／又は治療方法。
項２２  前記衝動制御障害が、ギャンブル、過食、拒食、電子デバイスの病的使用、電子ビデオゲームの使用、電子通信デバイスの使用、強迫性障害、ポルノ依存、セックス依存、間欠性爆発性障害、盗み癖、放火癖、及び抜毛癖からなる群より選択される少なくとも一種である、上記項２０に記載する予防及び／又は治療方法。
項２３  Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を含有する、ｓｔｘ１ａの発現抑制剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を有効成分として含有する中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療の為に用いられる組成物を提供することができる。特に、前記する本発明の組成物に含有される有効成分が、ヒトにとって食経験のある植物体に含有される化合物又はその配糖体である場合は、これをヒトに投与しても副作用を生じさせる可能性が極めて低いとのメリットを享受できる。
例えば、クルクミン化合物は、ウコン（ターメリック）に含有される成分であり、スパイス又は着色料として食品業界で多用される化合物である。アナカルジン酸は、カシューナッツに含まれていることが知られ、カテキン化合物は、茶に含まれる化合物である。よって、これらの有効成分を含む本発明の組成物を摂取したヒトが副作用を訴える可能性は、極めて低い。また、ガルシノールを含有するガルシニアは、そのエキスが健康食品（タブレット）として販売されているので、ガルシノールを摂取したヒトも、副作用を訴える可能性は、極めて低い。【００１２】
本発明の組成物に含有される有効成分の典型例であるクルクミンの配糖体等は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することが強く示唆されるので、そのまま（例えば、受容体介在性トランスサイトーシス（ＲＭＴ）又は膜透過性ペプチド等を利用することなく）、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療の為に用いることができる。【００１３】
後記する様に、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症におけるドーパミン神経の亢進は、ｓｔｘ１ａ発現の亢進に伴うことが知られる。Ｐ３００阻害剤又はその修飾体の典型例であるクルクミン化合物の配糖体は、実施例に示すように、ｓｔｘ１ａの発現を抑制する効果を発揮する。したがって、本発明の組成物は、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の治療及び／又は予防剤として好適に用いることができる。【００１４】
本発明は、ｓｔｘ１ａの発現抑制剤を提供することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実施例１の実験結果を示す図である。（Ａ）のグラフ縦軸は、クルクミン投与群及びＰＢＳ投与群マウスの、一日当たりのマウス重量に対するエタノール消費量を表し、グラフ横軸は、試験開始からの日数を表す。（Ｂ）のグラフ縦軸は、（Ａ）で示したマウス重量に対するエタノール消費量の、６日間の総量である。（Ｃ）のグラフ縦軸は、クルクミン投与群及びＰＢＳ投与群マウスの、一日当たりのエタノール嗜好性割合（％）を表し、グラフ横軸は、試験開始からの日数である。（Ｄ）のグラフ縦軸は、（Ｃ）で示した６日間の実験期間の総量にて算出した、エタノール嗜好性割合（％）である。なお、図中の＊＊は、ｐ＜０．００５を意味する。他の図の＊＊も、同じである。
【図２】図２は、実施例２の実験結果を示す図である。（Ａ）のグラフ縦軸は、クルクミン投与群及びＰＢＳ投与群マウスの、一日当たりのマウス重量に対するエタノール消費量を表し、横軸は、試験開始からの日数を表す。Ｐｒｅは、測定開始の前日を意味する。（Ｂ）のグラフ縦軸は、（Ａ）で示したマウス重量に対するエタノール消費量の、６日間の総量である。（Ｃ）のグラフ縦軸は、クルクミン投与群及びＰＢＳ投与群マウスの、一日当たりのエタノール嗜好性割合（％）を表し、横軸は、試験開始からの日数を表す。（Ｄ）のグラフ縦軸は、（Ｃ）で示した６日間の実験期間の総量にて算出した、エタノール嗜好性割合（％）である。なお、図中の＊は、ｐ＜０．０１を意味する。他の図の＊も、同じである。
【図３】図３は、実施例３の実験結果を示す図である。（Ａ）〜（Ｄ）のグラフ縦軸及び横軸は、図１と同様である。
【図４】図４は、実施例４の実験結果を示す図である。（Ａ）〜（Ｄ）のグラフ縦軸及び横軸は、図２と同様である。
【図５】図５は、実施例５の実験結果を示す図である。（Ａ）〜（Ｄ）のグラフ縦軸及び横軸は、図２と同様である。
【図６】図６は、実施例６の実験結果を示す図である。（Ａ）〜（Ｄ）のグラフ縦軸及び横軸は、図２と同様である。
【図７】図７は、実施例８の実験結果を示す。（Ａ）は、配糖化クルクミン投与群マウス及びＰＢＳ投与群マウスの海馬における、ｓｔｘ１ａの発現量を確認するためのウエスタンブロット像である。（Ｂ）は、（Ａ）に示す結果を、デンシトメトリーにて定量化したグラフである。（Ｂ）に示すグラフの縦軸は、陰性対象実験であるα−チューブリンの発現量に対するｓｔｘ１ａの発現量である。
【図８】図８は実施例９の実験結果を示す図である。（Ａ）は、配糖化クルクミン投与群マウス及びＰＢＳ投与群マウスの視床下部における、ホモバニール酸（ＨＶＡ）をＥＣＤ−ＨＰＬＣにて定量した数値であり、（Ｂ）は、ドーパミン（ＤＡ）をＥＣＤ−ＨＰＬＣにて定量した数値である。（Ｃ）は両者の割合である。（Ａ）及び（Ｂ）にて示すグラフの縦軸は、共に視床下部の総タンパク質量に対するＨＶＡ又はＤＡの量である。（Ｃ）示すグラフの縦軸は、（Ｂ）にて示すＤＡの量に対する（Ａ）に示すＨＶＡの量である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書において使用する「含む」との用語は、「本質的にからなる」及び「からなる」との意味を包含する。
【００１７】
組成物
本発明の組成物は、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を有効成分として含み、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療の為に用いられる。Ｐ３００は、ヒト染色体２２番１３．２領域（２２ｑ１３．２）に遺伝子座位を持つアミノ酸のリジン残基にアセチル基を転移する酵素活性を持つ転写因子である。なお、Ｐ３００は、これと類似の酵素活性を持つものの、ヒト染色体１６番１３．３領域（１６ｐ１３．３）に遺伝子座位を持つ転写因子であるＣＢＰとは異なる分子である。また、Ｐ３００とＣＢＰとは、それぞれ異なるプロモーターＤＮＡ配列及び共役タンパク質への結合を介して異なる下流標的遺伝子へ作用する。
【００１８】
上記するＰ３００阻害剤は、Ｐ３００が有する機能を阻害し、且つ、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、クルクミン化合物、アナカルジン酸、カテキン化合物、ガルシノール、ＮＫ１３６５０、Ｃ６４６、ＥＭＬ４２５、ＰＵ１３９、ＰＵ１４１、Ａ−４８５、Ｌ００２、又はＤＣＨ３６＿０６等の化合物を挙げることができる。これらの中でも、ヒトに対して副作用を与えないことが知られる、食経験のある動植物体に含有される物質であることが好ましい。具体的には、クルクミン化合物、アナカルジン酸、カテキン化合物、又はガルシノール等を挙げることができる。特に好ましくは、クルクミン化合物又はアナカルジン酸であり、クルクミンが最も好ましい。
【００１９】
また、抗Ｐ３００抗体、Ｐ３００遺伝子より転写されるｍＲＮＡに対するアンチセンスＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ＡＳＯ、ｍｉＲＮＡ、アプタマー、及びデコイ等も、上記するＰ３００阻害剤に包含される。なお、上記するＰ３００阻害剤は、単独で、又は他のＰ３００阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【００２０】
本発明の組成物は、上記するＰ３００阻害剤の修飾体を有効成分として含有する。斯かる修飾体は、Ｐ３００阻害剤が細胞に吸収されやすくなること、生体内で分解されないようにすること、又はＢＢＢを透過しやすくなること等が期待されるものとすることができ、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、配糖体、脂質修飾体、又はペプチド修飾体等を挙げることができる。これらの中でも、配糖体又は脂質修飾体を、上記するＰ３００阻害剤の修飾体の好ましい態様として挙げることができる。
【００２１】
以下に、本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤として例示したものについて詳述する。なお、本発明の組成物には、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を単独で、又は二種以上を組み合わせて含有されることができる。また、後記するＰ３００阻害剤又はその修飾体は、市場から購入することで得ることもできるし、Ｐ３００阻害剤に対して公知の方法によって修飾を施すことによって得ることもできる。
【００２２】
例えば、Ｐ３００阻害剤の配糖体であれば、配糖化を所望する適当な糖とＰ３００阻害剤とを、所定の条件下で混合する手段、又は、Ｐ３００阻害剤に対して、上記糖と共に、必要であれば生体適合性を有するリンカーを介して、ケーニッヒ・クノール反応、光延反応、糖転移酵素、又は植物培養細胞を利用するバイオトランスフォーメーション等の化学的に結合させる手段を施すことにより、当業者であれば容易にＰ３００阻害剤の配糖体を得ることができる。
【００２３】
例えば、Ｐ３００阻害剤の脂質修飾体であれば、脂質修飾を所望する適当な脂質とＰ３００阻害剤とを、所定の条件下で混合する手段、又は、上記脂質とＰ３００阻害剤とを、必要であれば生体適合性を有するリンカーを介して化学的に結合させる手段等を施すことにより、当業者であれば容易にＰ３００阻害剤の脂質修飾体を得ることができる。なお、上記脂質は、公知の方法により脂質集合体とすることもできる。
【００２４】
例えば、Ｐ３００阻害剤のペプチド修飾体であれば、ペプチド修飾を所望する適当なペプチドとＰ３００阻害剤とを、所定の条件下で混合する手段、又は、上記ペプチドと、Ｐ３００阻害剤とを、必要であれば生体適合性を有するリンカーを介して、化学的に結合させる手段等を施すことにより、当業者であれば容易にＰ３００阻害剤のペプチド修飾体を得ることができる。
【００２５】
＜クルクミン化合物＞
本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤として例示するクルクミン化合物は、本発明の効果を発揮する範囲に限って、特に限定されない。具体的には、下記式（１）で表される化合物を挙げることができる。
【００２６】
【化６】
2019221177.tif 000008
【００２７】
また、上記式（１）のケト構造を、エノール構造にした下記式（１）’
【００２８】
【化７】
2019221177.tif 000009
【００２９】
で表される化合物も、上記する式（１）と同一の化合物とみなす。上記する式（１）において、Ｒ１〜Ｒ４は、同一又は異なって、水酸基、水素原子、又は低級アルコキシ基である。上記する式（１）’において、Ｒ１〜Ｒ４は、上記する式（１）と同じである。
【００３０】
上記する低級アルコキシ基とは、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。
【００３１】
上記するクルクミン化合物の中でも、ヒトが食経験のあるウコン等の植物体に含有される化合物が好ましい。具体的には、クルクミン、デメトキシクルクミン、又はビスデメトキシクルクミンを挙げることができる。斯かるクルクミン化合物の中でも、クルクミンが最も好ましい。なお、上記するクルクミン化合物は、単独で、又は他のクルクミン化合物と組み合わせて用いることもできる。このようなクルクミン化合物は、粉砕処理された形態や脂質修飾されたものを使用することもでき、特に限定されない。例えば、セラバリューズ社が販売するセラクルミン、Ｖｅｒｄｕｒｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社が販売するＬｏｎｇｖｉｄａ、又はＶｉｄｙａ  Ｈｅｒｂｓ社が販売するＶｉ−Ａｃｔｉｖｅターメリック等を挙げることができる。
【００３２】
本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤の配糖体の典型例であるクルクミン化合物の配糖体は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。クルクミン化合物と糖とが、グリコシド結合した配糖体を挙げることができる。斯かる配糖体は、必要に応じて、生体適合性リンカーを介してグリコシド結合したものとすることもできる。
【００３３】
なお、上記するグリコシド結合は、Ｏ−グリコシド結合には限定されず、Ｃ−グリコシド結合、Ｎ−グリコシド結合、又はＳ−グリコシド結合とすることもできる。上記する糖の入手のしやすさ又はクルクミン化合物を簡便に配糖化すること等に鑑みて、Ｏ−グリコシド結合とすることが好ましい。すなわち、上記式（１）で表されるクルクミン化合物が有し得る、１個の水酸基、２個の水酸基、３個の水酸基、又は４個の水酸基を介して、糖がＯ−グリコシド結合した構造を有する化合物を、好ましいクルクミン化合物の配糖体として挙げることができる。
【００３４】
上記するクルクミン化合物の配糖体において、クルクミン化合物に結合する糖は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、単糖とすることもできるし、多糖とすることもできる。斯かる単糖は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、オシキロース環、オキセトース環、ピラノース環、フラノース環、セプタノース環、又はオクタノース環構造を取り得る、アルドース、ケトース、又はデオキシ糖を挙げることができる。斯かる単糖として、具体的にグルコース、マルトース、又はガラクトース等を挙げることができ、グルコースが好ましい。なお、上記する単糖は、ウロン酸、アルドン酸、又はアルダル酸等の酸化体、アルジトール等の還元化体とすることもできる。このような単糖は、単独又は２種以上の異なる単糖を組み合わせることもできる。
【００３５】
上記する多糖は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、オシキロース環、オキセトース環、ピラノース環、フラノース環、セプタノース環、又はオクタノース環構造を取り得る、アルドース、ケトース、又はデオキシ糖より選択される少なくとも２個以上の単糖が、互いにグリコシド結合した構造を有する多糖を挙げることができる。上記する多糖を構成する単糖は、全て同一であっても、それぞれ異なっていてもよい。上記クルクミン化合物を簡便に配糖化することに鑑みて、多糖を構成する単糖は、全て、同一とすることが好ましい。
【００３６】
上記する多糖を構成する単糖は、クルクミン化合物の配糖体において、クルクミン化合物に結合する上記の単糖と同様にすることができる。上記する多糖における、２個以上の単糖間のグリコシド結合の態様は、Ｏ−グリコシド結合には限定されず、Ｃ−グリコシド結合、Ｎ−グリコシド結合、又はＳ−グリコシド結合とすることもできる。上記する糖の入手のしやすさ又はクルクミン化合物を簡便に配糖化することに鑑みて、Ｏ−グリコシド結合とすることが好ましい。また、上記する２個以上の単糖間のグリコシド結合の態様は、必ずしも全てが同一である必要はなく、それぞれ異なった態様とすることもできる。上記クルクミン化合物を簡便に配糖化することに鑑みて、全ての、同一の結合態様とすることが好ましい。
【００３７】
上記する多糖における、２個以上の単糖間のグリコシド結合のアノマーの結合態様は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、α−グリコシド結合とすることもでき、β−グリコシド結合とすることもできる。好ましくは、α−グリコシド結合である。また、斯かるグリコシド結合のアノマーの結合態様は、必ずしも全てが同一である必要はなく、それぞれ異なった結合態様とすることもできる。上記クルクミン化合物の配糖体の簡便な製造に鑑みて、全て、同一の結合態様とすることが好ましい。
【００３８】
上記する多糖における、２個以上の単糖間のグリコシド結合の単糖の炭素番号間の結合態様は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、（１−１）グリコシド結合、（１−２）グリコシド結合、（１−３）グリコシド結合、（１−４）グリコシド結合、又は（１−６）グリコシド結合を挙げることができる。上記するクルクミン化合物の配糖体の簡便な製造に鑑みて、（１−４）グリコシド結合とすることが好ましい。斯かる炭素番号間の結合態様は、全て同一である必要はなく、それぞれ異なった炭素番号間の結合態様とすることもできる。上記するクルクミン化合物の配糖体の簡便な製造に鑑みて、全て、同一の結合態様とすることが好ましい。
【００３９】
上記するクルクミン化合物の配糖体において、糖とクルクミン化合物とのグリコシド結合におけるアノマーの結合態様は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、α−グリコシド結合とすることもでき、β−グリコシド結合とすることもできる。上記するクルクミン化合物の配糖体の構造安定性に鑑みて、β−グリコシド結合とすることが好ましい。
【００４０】
上記するクルクミン化合物の配糖体として、クルクミン化合物の水酸基に、１〜１０個程度の糖がα−（１−４）−Ｏ−グリコシド結合した多糖、又は単糖が、β−Ｏ−グリコシド結合した化合物が好ましい。更に好ましい化合物として、具体的に、下記式（２）又は式（４）で表される化合物を挙げることができ、下記式（４）で表される化合物が、より好ましい。
【化８】
2019221177.tif 000010
【化９】
2019221177.tif 000011
【００４１】
上記する式（２）及び式（４）のフェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β−Ｏ−グリコシド結合である。上記する式（４）のｎは、０〜８の整数である。上記する式（４）のグルコース間のＯ−（１−４）グリコシド結合は、全てα−グリコシド結合である。
【００４２】
本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤の修飾体の典型例であるクルクミン化合物の脂質修飾体は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には、Ｐ３００阻害剤と脂質とを含有する脂質複合体、又は、Ｐ３００阻害剤と脂質とが、必要に応じて生体適合性を有するリンカーを介して化学結合した脂質結合体を挙げることができる。これらのクルクミン化合物の脂質修飾体でも、脂質複合体が好ましい。
【００４３】
上記するクルクミン化合物の脂質は、上記するクルクミン化合物の分子が、上記する脂質集合体を構成する脂質に突き刺さった状態で存在すること（該クルクミン化合物の一部の分子が、該脂質内に存在すること）もできるし、該クルクミン化合物分子が該脂質に内包された状態で存在すること（該クルクミン化合物分子の全てが、該脂質内に存在すること）もできる。
【００４４】
上記する脂質集合体は、リポソーム等に代表される、特定の形状を有する脂質集合体を形成することが好ましい。斯かる形状は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には、球状、楕円状、円盤状、円柱状、又はチューブ状等の分子形状を挙げることができる。上記する脂質集合体の分子サイズは、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には１〜１０００ｎｍ程度とすることができる。好ましくは１〜５００ｎｍ程度、より好ましくは１〜３００ｎｍ程度、更に好ましくは１〜１００ｎｍ程度であり、１〜５０ｎｍ程度が最も好ましい。このような分子サイズは、その形状によって異なるが、その形状の最も長い部分のサイズとすることもできるし、最も短い部分のサイズとすることもできる。
【００４５】
上記する脂質集合体に含有される脂質は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には、アシルグリセロール、蝋、又はセラミド等の単純脂質；スフィンゴリン脂質又はグリセロリン脂質等を包含するリン脂質、スフィンゴ糖脂質又はグリセロ糖脂質等を包含する糖脂質、リポタンパク質又はスルホ脂質等の複合脂質；又は脂肪酸、テルペノイド、ステロイド、又はカロテノイドの誘導脂質を挙げることができる。上記に挙げた脂質は、単独で、又は二種以上の脂質を組合せて使用することができる。これらの脂質の中でも、リン脂質が好ましい。
【００４６】
上記するリン脂質は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には、水素化大豆ホスホチジルコリン、１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸、１，２−ジエライドイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジエライドイル−ホスファチジルグリセロール、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルグリセロール、１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルグリセロール、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルグリセロール、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルグリセロール、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルグリセロール、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホセリン、１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスファチジルグリセロール、１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−リセロ−３−ホスホコリン、又は１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンを挙げることできる。これらのリン脂質は、様々な分子量のポリアルキレングリコール等で修飾されることもできる。上記に挙げたリン脂質は、単独で、又は二種以上のリン脂質を組合せて使用することができる。これらのリン脂質の中でもアニオン性リン脂質が好ましく、中でも、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスファチジルグリセロールが好ましい。
【００４７】
本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤の修飾体の典型例であるクルクミン化合物のペプチド修飾体は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には、Ｐ３００阻害剤とペプチドとの複合体、又は、Ｐ３００阻害剤とペプチドとが、必要に応じて生体適合性を有するリンカーを介して化学的に結合した化合物等を挙げることができる。これらのクルクミン化合物のペプチド修飾体でも、Ｐ３００阻害剤とペプチドとが化学的に結合した化合物とすることが好ましい。上記するペプチドは、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には、細胞透過性を付与するシグナルペプチド、ポリアルギニン等を挙げることができる。
【００４８】
＜アナカルジン酸＞
本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤として例示するアナカルジン酸は、カシューナッツに代表されるウルシ科の植物に含有される化合物であり、カルボキシル基及び水酸基を有する脂溶性サリチル酸誘導体である。
【００４９】
本発明の組成物にされるＰ３００阻害剤の配糖体の典型例であるアナカルジン酸の配糖体は、上記するクルクミン化合物の配糖体と同様とすることができ、特に限定されない。斯かるアナカルジン酸の配糖体として、下記式（３）又は（５）で表される化合物を好ましい態様として挙げることができ、下記式（５）で表される化合物が、更に好ましい。
【化１０】
2019221177.tif 000012
【化１１】
2019221177.tif 000013
【００５０】
上記する式（３）及び式（５）のフェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β−Ｏ−グリコシド結合である。上記する式（５）のｎは、０〜８の整数である。上記する式（５）のグルコース間のＯ−（１−４）グリコシド結合は、全てα−グリコシド結合である。本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤の修飾体の典型例である、アナカルジン酸の脂質修飾体及びペプチド修飾体は、それぞれ、上記するクルクミン化合物の脂質修飾体及びペプチド修飾体と同様とすることができる。
【００５１】
＜カテキン化合物＞
本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤として例示するカテキン化合物は、茶等の天然に存在する成分として知られ、３−オキシフラバンのポリオキシ誘導体である限り、特に限定されない。例えば、遊離型カテキンであるカテキン、エピカテキン、ガロカテキン、若しくはエピガロカテキン、又はエステル型（ガレート型）カテキンであるカテキンガレート、エピカテキンガレート、ガロカテキンガレート、若しくはエピガロカテキンガレート等を挙げることができる。本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤の修飾体の典型例である、カテキン化合物の配糖体、脂質修飾体、及びペプチド修飾体は、それぞれ、上記するクルクミン化合物の配糖体、脂質修飾体、及びペプチド修飾体と同様とすることができる。
【００５２】
＜ガルシノール＞
本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤として例示するガルシノールは、オトギリソウ科のガルシニアカンボジアに含有される化合物であり、３個の水酸基を有するベンゾフェノン誘導体である。本発明の組成物に含有されるＰ３００阻害剤の修飾体の典型例である、ガルシノールの配糖体、脂質修飾体、及びペプチド修飾体は、それぞれ、上記するクルクミン化合物の配糖体、脂質修飾体、及びペプチド修飾体と同様とすることができる。
【００５３】
上記するＰ３００阻害剤を含有する本発明の組成物は、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療に用いることができる。「依存」との用語は、中毒、嗜癖、又は乱用と言いかえることもできる。また、本発明の組成物が、予防及び／又は治療対象とする依存症との用語には、急性依存症（急性中毒等）、及び慢性依存症（慢性中毒等）との意味も包含する。
【００５４】
本発明の組成物が予防及び／又は治療対象とする、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症として、例えば、嗜癖性物質に対する依存症又は衝動制御障害を呈する依存症等を挙げることができる。
【００５５】
上記する嗜癖性物質とは、特に限定されない。例えば、アルコール、ニコチン、マリファナ、タバコ、オピオイドアゴニスト、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、及び精神刺激薬等を挙げることができる。これらの嗜好性物質に対する依存症が、中脳辺縁系のドーパミン神経が亢進する状態を発症機序とすることは、以下に示すように既に公知である。
【００５６】
例えば、アルコールを嗜好性物質にした依存症（アルコール依存症）は、ＢｏｉｌｅａｕらのＳｙｎａｐｓｅ，（２００３）４９（４）：２２６−３１又はＧｉｌｍａｎらのＪ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００８）２８：４５８３−９１に、アルコールが中脳辺縁系ドーパミン回路を活性化することが実証されている。ニコチンを嗜好性物質したタバコ依存症（ニコチン依存症）は、Ｄｉ  ＣｈｉａｒａらのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，（１９８８）８５，５２７４−８又はＲｉｃｅ  ＭＥらのＮａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００４）７（６）：５８３−４に、これらの関係が記載されている。大麻（マリファナ）、アヘン、モルヒネ、ヘロイン、コデイン、オキシコドン、フェンタニル、メサドン、ペチジン等に代表されるオピオイドアゴニストを嗜好性物質とした依存症（オピオイドアゴニスト依存症）は、ＳｐａｎａｇｅｌらのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９２）８９（６）：２０４６−５０、ＷｉｓｅらのＳｙｎａｐｓｅ，（１９９５）２１，１４０−８又はＳｔｅｉｄｌらのＮｅｕｒｏｓｃｉ  Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ．（２０１７）８３：７２−８２に、これらの関係が記載されている。ベンゾジアゼピンを嗜好性物質した依存症（ベンゾジアゼピン依存症）は、ＴａｎらのＮａｔｕｒｅ（２０１０）４６３，ｐ７６９−７４に、これらの関係が記載されている。バルビツレートを嗜好性物質した依存症（バルビツレート依存症）は、Ｄｉ  ＣｈｉａｒａらのＡｎｎ．ＮＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９８６）４７３：３６７−８１に、これらの関係が記載されている。アンフェタミン、コカイン等の精神刺激薬を嗜好性物質した依存症（精神刺激薬依存症）は、Ｄｉ  ＣｈｉａｒａらのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，（１９８８）８５，５２７４−８、ＨｕｒｄらのＳｙｎａｐｓｅ，（１９８９）３，４８−５４又はＣａｒｂｏｎｉらのＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（１９８９）２８，６５３−６１に、これらの関係が記載されている。
【００５７】
上記する衝動制御障害とは、特に限定されない。例えば、ギャンブル、過食、拒食、電子デバイスの使用、電子ビデオゲームの使用、電子通信デバイスの使用、強迫性障害、ポルノ依存、セックス（性行為）依存、間欠性爆発性障害、盗み癖、放火癖及び抜毛癖等を挙げることができる。
【００５８】
これらの衝動制御障害を呈する依存症が、中脳辺縁系のドーパミン神経が亢進する状態を発症機序とすることは、既にＧｒａｌｌ−ＢｒｏｎｎｅｃらのＤｒｕｇ  Ｓａｆ．（２０１８）；４１（１）：１９−７５に公知である。ギャンブルを衝動制御障害とする依存症（ギャンブル依存症）は、ＪｏｕｔｓａらのＮｅｕｒｏｉｍａｇｅ（２０１２）６０：１９９２−９に、これらの関係が記載されている。
【００５９】
本発明の組成物は、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の、治療及び／又は予防できることを期待して、飲食品又は食品添加物等を包含する飲食品組成物、又は医薬品若しくは医薬部外品等を含む医薬組成物の態様とすることができる。
【００６０】
飲食品組成物
本発明の飲食品組成物に含有される有効成分である、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体の量は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、１００質量％の飲食品組成物に対するＰ３００阻害剤又はその修飾体の含有量を、０．００１〜１００質量％程度とすることができる。
【００６１】
本発明の飲食品組成物には、特定保健用食品、機能性表示食品、及び栄養機能食品等の保健機能食品（飲料を含む）；栄養補助食品、健康補助食品、及び栄養調整食品等；並びに一般食品（飲料を含む）の何れもが包含されるものとすることができる。これらの飲食品組成物は、慣用の飲食物の形状を有していればよく、例えば、一般の食品、飲料の形態（明らか食品）のほか、好ましくは、中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症を改善する効果を奏することを、飲食品の機能として謳うことのできる特定保健用食品、又は機能性表示食品とすることができる。具体的に、本発明の飲食品組成物は、アルコール、タバコ、セックス、ギャンブル、薬物、ゲーム、若しくはポルノ依存、過食又は拒食にお困りの方に等と謳うことができる。
【００６２】
本発明の飲食品組成物の形状は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料；アイスクリーム、かき氷等の冷菓；ガム、チョコレート、飴、錠菓、スナック菓子、ゼリー、ジャム、クリーム、グミ等の菓子；そば、うどん、即席麺、中華麺等の麺；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産又は畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、マヨネーズ、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂、又は油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；スープ、サラダ、惣菜、漬物、パン、又はシリアル等を挙げることができる。
【００６３】
本発明の飲食品組成物は、例えば、粉末、顆粒、カプセル、トローチ、又は錠剤（タブレット）等の固形製剤；シロップ又はドリンク等の液体製剤等の、一般にサプリメントとして提供される製剤形態とすることもできる。
【００６４】
本発明の飲食品組成物の摂取量は、適用対象者の性別、年齢、当該飲食品組成物の適用形態、所望する効果の程度等に基づいて適宜設定することができ、特に限定されない。例えば、体重６０ｋｇのヒト成人であれば、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体の量を、一日当たり、０．００１ｎｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ程度となる量で投与することができる。斯かる投与量は、Ｐ３００阻害剤に換算した投与量とすることもできる。
【００６５】
医薬組成物
本発明の医薬組成物に含有される有効成分である、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体の量は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、１００質量％の医薬組成物に対するＰ３００阻害剤又はその修飾体の含有量を、通常は０．００１〜１００質量％程度とすることができる。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、有効成分であるＰ３００阻害剤又は修飾体と、薬学分野の組成物を製造する際に使用される、薬学的に許容可能な公知の担体又は添加物とを配合することによって、製造することができる。斯かる担体又は添加物は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。例えば、任意の担体、希釈剤、賦形剤、懸濁剤、潤滑剤、アジュバント、媒体、送達システム、乳化剤、錠剤分解物質、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、香料、又は甘味料等を挙げることができる。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、上記する担体又は添加物を適宜組み合わせた、あらゆる剤形とすることができる。よって、本発明の医薬組成物の剤形は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には、輸液剤、埋め込み注射剤、マイクロニードル、又は持続性注射剤等の注射剤；腹膜透析用剤又は血液透析用剤等の透析用剤；口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、又は溶解錠等の錠剤；硬カプセル錠又は軟カプセル錠等のカプセル剤；発泡顆粒剤、徐放性顆粒剤、又は腸溶性顆粒剤等を含有する顆粒剤；散剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、又はリモナーデ剤等の経口液剤；シロップ剤、経口ゼリー剤、トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、又はガム剤等の口腔用錠剤；口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤、吸入粉末剤、吸入液剤、又は吸入エアゾール剤等の吸入剤；眼軟膏剤等の点眼剤；点耳剤；点鼻粉末剤又は点鼻液剤等の点鼻剤；坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、膣錠、膣用坐剤、又は外用散剤等の外用固形剤；リニメント剤又はローション剤等の外用液剤；外用エアゾール剤又はポンプスプレー剤等のスプレー剤；軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、又はパップ剤等の貼付剤等を挙げることができる。
【００６８】
本発明の医薬組成物の投与方法は、上記する各剤形に最適化される公知の投与方法である限り、特に限定されない。具体的には、経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、動脈内投与、蜘蛛膜下腔内投与、皮内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、肺内投与、眼内投与、腟内投与、頸部内投与、直腸内投与、又は皮下投与等を挙げることができる。
【００６９】
本発明の医薬組成物の投与量は、本発明の効果を奏する範囲において、特に限定されない。具体的には、適用対象者の性別や年齢、当該医薬組成物の適用形態、所望する効果の程度などに基づいて、適宜設定することができる。例えば、体重６０ｋｇのヒト成人であれば、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体の量を、一日当たり、０．００１ｎｍｏｌ〜１００ｍｍｏｌ程度となる量で投与することができる。斯かる投与量は、Ｐ３００阻害剤に換算した投与量とすることもできる。
【００７０】
ｓｔｘ１ａの発現抑制剤
後記の実施例８から明らかなように、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体の典型例であるクルクミンの配糖体は、ｓｔｘ１ａの発現を抑制する効果を奏する。したがって、本発明は、Ｐ３００阻害剤又はその修飾体を有効成分として含有するｓｔｘ１ａの発現抑制剤も包含される。ｓｔｘ１ａの発現抑制剤に含有されるＰ３００阻害剤又はその修飾体は、上記のとおりである。
【００７１】
また、ｓｔｘ１ａの発現量が低下することにより、中脳辺縁系のドーパミン神経におけるドーパミン小胞の放出が抑制されることが、Ｍｉｓｈｉｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（２０１２）３２（１）：３８１−９に記載されている。このことは、後記の実施例９にて実証する典型例から明らかである。したがって、上記するＰ３００阻害剤又はその修飾体を含有する組成物は、上記に説明した中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の治療及び／又は予防の為に好適に用いることができる。
【実施例】
【００７２】
以下に、本発明をより詳細に説明する為の実施例を示す。なお、本発明が以下に示す実施例に限定されないのは言うまでもない。【００７３】
実施例１：クルクミンを用いたエタノール嗜好性実験（予防効果）
８週齢〜１６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（重量：２０ｇ〜３０ｇ程度）を、ジャクソンラボラトリーズから購入した。各マウスの、予防効果を確認するためのエタノール嗜好性実験に影響する偏り（位置的傾向）を削除するために、蒸留水が入った２本のチューブ設置した飼育ゲージ中にて各マウスを給餌する、７日間の準備期間を設けた。この準備期間内の計７回、各２４時間毎に、クルクミンの混合物を１．３μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの量で腹腔内投与した。このようにクルクミンを投与した群のことを、以後、「クルクミン投与群」と呼ぶことがある。一方で、上記する配糖化クルクミンに変えてＰＢＳを投与した群を準備した。このようにＰＢＳを投与した群のことを、以後、「コントロール群」と呼ぶことがある。【００７４】
その後、片方のチューブを１０％ｖ／ｖのエタノール水溶液に変更し、引き続き、各２４時間おきに、クルクミンの混合物を各２４時間おきに１．３μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの量で腹腔内投与した。その後、蒸留水及びエタノール水溶液の１日の減少量を、計６日の期間にて計測し、アルコール依存症に対する予防効果を確認した。これらの結果を、図１に示す。【００７５】
（Ａ）に示す、１日あたりの蒸留水及びエタノール水溶液の摂取量の結果から、クルクミン投与群は、コントロール群と比べて、エタノール水溶液の消費量が顕著に減少していることが確認された。また、（Ｂ）に示す６日間の総量でも、同様の傾向であることが見て取れる。そして、（Ｃ）に示す１日あたりのエタノール水溶液の減少割合についても、クルクミン投与群よりも、コントロール群のほうが高く消費されることが確認された。（Ｄ）に示す６日間の結果からも、同様の傾向が見て取れた。したがって、クルクミンの投与は、エタノール水溶液を摂取しないように導く効果を奏することが明らかとなり、配糖化クルクミンは、アルコール依存症の予防効果を発揮することが明らかとなった。【００７６】
実施例２：クルクミンを用いたエタノール嗜好性実験（治療効果）
実施例１の予防効果を確認したＰＢＳ投与群マウスを用いて、エタノール依存症の治療効果を確認した。実施例１に示す、６日間のエタノール嗜好性実験を行った後のＰＢＳ処理群（これを「アルコール依存症マウス」と呼ぶことがある）に対して、実施例１で使用したクルクミンを腹腔内投与した。一方で、上記するアルコール依存症モデルマウスに対し、クルクミンに変えてＰＢＳを投与した群（これを「ＰＢＳ投与群」と呼ぶことがある）を準備した。なお、治療効果を確認するためのエタノール嗜好性実験に影響する２本のチューブの位置的傾向を排除するために、２本のチューブ共に蒸留水を入れて飼育する、一定の準備期間を設けた。【００７７】
このようにして準備した両群のマウスを、蒸留水の入ったチューブ及び１０％ｖ／ｖのエタノール水溶液が入ったチューブの２本のチューブを備えたゲージで飼育し、各チューブの減少量を６日間、毎日計測した。なお、６日間の計測期間の毎日同じ時間に、配糖化クルクミン投与群マウスに、３２．５μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙとなる量のクルクミンを、腹腔内投与した。そして、クルクミン非投与群マウスには、上記と同様に、ＰＢＳを腹腔内投与した。これらの結果を、図２に示す。【００７８】
（Ａ）に示す結果から、Ｐｒｅに示す配糖化クルクミン及びＰＢＳの投与前と比較すると、ＰＢＳ投与群のエタノールの摂取量は、ほぼ同程度であるのに対して、クルクミン投与群は、エタノールの摂取量が減少していることが見て取れる。これらのエタノール摂取量は、両群共に６日間の計測期間中、ほぼ一定であり、（Ｂ）に示す７日間の総量からも、クルクミン投与群のエタノール摂取量が、ＰＢＳ投与群よりも少ないことが明確に理解できる。また、（Ｃ）及び（Ｄ）に示すエタノール摂取割合からも、クルクミン投与群がＰＢＳ投与群に対して優位であることが見て取れる。したがって、クルクミンの投与は、エタノール依存症マウスが、エタノール水溶液を摂取しないように導く効果を奏することが明らかとなったので、クルクミンの投与により、アルコール依存症の治療効果を発揮することが明らかとなった。【００７９】
実施例３：配糖化クルクミンを用いたエタノール嗜好性実験（予防効果）
実施例１で使用した使用したクルクミンを配糖化クルクミンに代えて、実施例１と同じ実験を行った。本実施例で使用したクルクミンは、下記式（４）で表される配糖化クルクミンの混合物であり、これを１.３μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの量で腹腔内投与した。【００８０】
【化１２】
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式（４）のフェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β結合である。式中のｎは０〜８の整数である。式中のグルコース間の（１−４）グリコシド結合は、全てα結合である。上記する配糖化クルクミンの混合物は、ｎ＝０からｎ＝８の各配糖体の混合物であることを意味する。【００８１】
このように配糖体クルクミンを投与した群のことを、以後、「配糖化クルクミン投与群」と呼ぶことがある。一方で、上記する配糖化クルクミンに変えてＰＢＳを投与した群を準備した。これらの結果を、図３に示す。【００８２】
（Ａ）に示す、１日あたりの蒸留水及びエタノール水溶液の摂取量の結果から、配糖化クルクミン投与群は、コントロール群と比べて、エタノール水溶液の消費量が顕著に減少していることが確認された。また、（Ｂ）に示す７日間の総量でも、同様の傾向であることが見て取れる。また、（Ｃ）及び（Ｄ）に示すエタノール摂取割合からも、クルクミン投与群がＰＢＳ投与群に対して優位であることが見て取れる。したがって、配糖化クルクミンの投与は、エタノール水溶液を摂取しないように導く効果を奏することが明らかとなり、配糖化クルクミンは、アルコール依存症の予防効果を発揮することが明らかとなった。【００８３】
実施例４：配糖化クルクミンを用いたエタノール嗜好性実験（治療効果）
実施例２で使用した使用したクルクミンを配糖化クルクミンに代えて、実施例２と同じ実験を行った。なお、使用した配糖化クルクミンは、実施例３と同じものを使用した。これらの結果を、図４に示す。【００８４】
（Ａ）に示す結果から、Ｐｒｅに示す配糖化クルクミン及びＰＢＳの投与前と比較すると、ＰＢＳ投与群のエタノールの摂取量は、ほぼ同程度であるのに対して、配糖化クルクミン投与群は、エタノールの摂取量が減少していることが見て取れる。これらのエタノール摂取量は、両群共に６日間の計測期間中、ほぼ一定であり、（Ｂ）に示す６日間の総量からも、配糖化クルクミン投与群のエタノール摂取量が、ＰＢＳ投与群よりも少ないことが明確に理解できる。また、（Ｃ）及び（Ｄ）に示すエタノール摂取割合からも、配糖化クルクミン投与群がＰＢＳ投与群に対して優位であることが見て取れる。したがって配糖化クルクミンの投与は、エタノール依存症マウスが、エタノール水溶液を摂取しないように導く効果を奏することが明らかとなったので、配糖化クルクミンの投与により、アルコール依存症の治療効果を発揮することが明らかとなった。また１カ月間のエタノールに対する長期依存に陥らせたマウスにおいても同様に、配糖化クルクミンの投与によりアルコール依存症の治療効果を発揮することを確認した（データ示さず）。また、この結果から、配糖化クルクミンはＢＢＢを突破することが強く示唆される。【００８５】
実施例５：脂質修飾クルクミンを用いたエタノール嗜好性実験（治療効果）
実施例２で使用した配糖化クルクミンを脂質修飾クルクミンに代えて、同様の実験を行った。使用した脂質修飾クルクミンは、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−フォスファチジルグリセロール：クルクミン＝１０：１の重量比で、所定の時間、混合させて得られた複合体である。このようにして作成した脂質修飾クルクミンを、上記アルコール依存症マウスに、２７．３μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙとなる量で腹腔内投与して、実施例２と同様の実験を行った。これらの結果を、図５に示す。【００８６】
（Ａ）に示す結果から、ＰＢＳ投与群のエタノールの摂取量は、Ｐｒｅと１日目に示す結果においてほぼ同程度であるのに対して、脂質修飾クルクミン投与群は、Ｐｒｅよりも１日目に示すエタノールの摂取量が減少していることが見て取れる。これらのエタノール摂取量は、両群共に６日間の計測期間中、ほぼ一定であり、（Ｂ）に示す６日間の総量からも、脂質修飾クルクミン投与群のエタノール摂取量が少ないことが明確に理解できる。また、（Ｃ）及び（Ｄ）に示すエタノール摂取割合からも、クルクミン投与群がＰＢＳ投与群に対して優位であることが見て取れる。以上の結果から、脂質修飾クルクミンの投与は、エタノール依存症マウスがエタノール水溶液を摂取しないように導く効果を奏することが明らかとなり、脂質修飾クルクミンの投与により、アルコール依存症の治療効果を発揮することが明らかとなった。【００８７】
実施例６：配糖化アナカルジン酸を用いたエタノール嗜好性実験（治療効果）
実施例２で使用した配糖化クルクミンを配糖化アナカルジン酸に代えて、同様の実験を行った。使用した配糖化アナカルジン酸は、下記式（５）で表される化合物であり、これを上記アルコール依存症マウスに、５３．２μｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙとなる量で腹腔内投与した。
【化１３】
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上記する式（５）のフェノール基及びグルコース間のＯ−グリコシド結合は、β−Ｏ−グリコシド結合であり、ｎは、０であり、グルコース間のＯ−（１−４）グリコシド結合は、全てα−グリコシド結合である。【００８８】
配糖化アナカルジン酸を投与した群のことを、「配糖化アナカルジン酸投与群」と呼ぶことがある。一方、上記する配糖化アナカルジン酸に変えてＰＢＳを投与した群を準備した。これらの結果を、図６に示す。
（Ａ）に示す結果から、ＰＢＳ投与群のエタノールの摂取量は、Ｐｒｅと１日目に示す結果においてほぼ同程度であるのに対して、配糖化アナカルジン酸投与群は、Ｐｒｅよりも１日目に示すエタノールの摂取量が減少していることが見て取れる。これらのエタノール摂取量は、両群共に４日間の計測期間中、ほぼ一定であり、（Ｂ）に示す４日間の総量からも、配糖化アナカルジン酸投与群のエタノール摂取量が少ないことが明確に理解できる。また、（Ｃ）及び（Ｄ）に示すエタノール摂取割合からも、配糖化アナカルジン酸投与群がＰＢＳ投与群に対して優位であることが見て取れる。以上の結果から、配糖化アナカルジン酸の投与は、エタノール依存症マウスが、エタノール水溶液を摂取しないように導く効果を奏することが明らかとなり、配糖化アナカルジン酸の投与により、アルコール依存症の治療効果を発揮することが明らかとなった。なお、別種の食品天然化合物であり、イチョウ葉等に含有されるギンコール酸を投与すると、エタノール嗜好性に対する効果は認められなかった（データ示さず）。  【００８９】
実施例７：配糖化クルクミンによるニコチン誘導場所嗜好性（ＣＰＰ）実験
ＷＴマウスを用いた条件付け場所嗜好性実験を６日間の日程にて実施した。実験装置として、床の質感が異なる白及び黒の（白：粗面、黒：滑面）、条件付け調整段階における部屋間の仕切りとして隔壁ドアで分割された、２０×２０×２０ｃｍの部屋を利用した。【００９０】
１日目（馴化日）は上記の隔壁ドアを開け、マウスを１５分間自由にローミングさせ、環境に馴化させた。２日目（プレコンディショニング日）に隔壁ドアを開け、マウスを１５分間自由にローミングさせ、白部屋と黒部屋とで過ごした時間を記録し、各部屋での滞在時間とベースラインとして測定した。そして、各マウスの初期の滞在部屋に対するバイアスを平均化させた後に、６．５μｍｏｌ／ｋｇの濃度の配糖化クルクミンを腹腔内投与する配糖化クルクミン投与群と、生理食塩水を腹腔内投与するコントロール群に分けた。３〜５日目（調整日）に隔離ドアを閉めて、各マウスに黒部屋で生理食塩水を注射した後に、マウスを１５分間のローミングを実施させた。ローミング後、各マウスに白部屋で１ｍｇ／ｋｇのニコチンを腹腔内投与した後に、再度、１５分間のローミングを実施させた。この工程を１日に２回行い、各日の２回目の工程終了後、コントロール群に生理食塩水を、そして配糖化クルクミン投与群には６．５μｍｏｌ／ｋｇの濃度で配糖化クルクミンを腹腔内投与した。この条件付け調整を、計３日間行った。６日目（試験日）に隔壁ドアを開けて、各マウスを１５分間のローミングを実施させて、各部屋での滞在時間を測定した。【００９１】
各マウスのニコチン嗜好スコアを、試験日の白部屋（ニコチン投与部屋）での滞在時間から、プレコンディショニング日の白部屋で滞在時間として測定したベースラインを引いた差分（秒）として計算した。この結果、生理食塩水投与群のニコチン嗜好スコアは、１３１．９６±３２．２３秒であったのに対して、配糖化クルクミン投与群のニコチン嗜好スコアは、７．５２±２５．１７秒（ｐ＜０．００５）であった。この結果からニコチン投与部屋での滞在時間が顕著に少ない配糖化クルクミン投与群は、ニコチン依存症に治療又は予防効果を発揮することが明らかとなった。【００９２】
実施例８：ｓｔｘ１ａの発現を確認する実験
実施例３又は４にて使用した配糖化クルクミン投与群及びＰＢＳ投与群マウスの海馬の抽出物において発現するｓｔｘ１ａの量を、ウエスタンブロットにて確認する実験を行った。【００９３】
具体的に、実施例１又は２のエタノール嗜好性実験で使用した後のマウスに、上記する実施例３に示す準備期間に腹腔内投与したクルクミン又はＰＢＳを再度同様に投与して育種し、その後、定法に従って海馬を採取し、その抽出物をホモジナイザーにて回収した。回収した海馬の抽出物に含まれるタンパク質量を、それぞれＢＳＡを基にブラッドフォード法にて測定し、それらが同量となるようにＳＤＳ−ＰＡＧＥに供した。その後、抗ｓｔｘ１ａ抗体（１４Ｄ８；Ｋｕｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９９７）８（１）：１９−２７）及びα−チューブリン抗体（ＤＭ１Ａ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いたウエスタンブロッティングを定法に従って行った結果を図７に示す。【００９４】
（Ａ）に示すように、ＰＢＳ投与群のマウス海馬と比較して、配糖化クルクミン投与群のマウス海馬では、ｓｔｘ１ａの発現量が減少していることが確認できた。この結果をデンシトメトリーにて数値化した（Ｂ）から、配糖化クルクミン投与群マウスにて発現するｓｔｘ１ａの量は、ＰＢＳ投与群のマウス海馬にて発現するｓｔｘ１ａの量の、約５０％程度であることが明らかとなった。したがって、配糖化クルクミンはｓｔｘ１ａの発現量を抑制する効果を発揮することが明らかとなった。この効果から、ｓｔｘ１ａ発現量が上昇していることが知られている一部の発達障害（高機能性自閉症；Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（２００８）１１，８，ｐ１０７３−８４）の治療への応用が期待される。【００９５】
実施例９：ホモバニール酸（ＨＶＡ）及びドーパミン（ＤＡ）の量を測定する実験
実施例３又は４にて使用した配糖化クルクミン投与群マウス及びＰＢＳ投与群マウスの視床下部の抽出物において発現するＨＶＡ及びＤＡの量を、ＥＣＤ−ＨＰＬＣにて確認する実験を行った。具体的に、実施例３又は４のエタノール嗜好性実験で使用した後のマウスから、定法に従って視床下部を採取し、その抽出物を超音波破砕法にて回収した。回収した抽出物の上清に含まれるタンパク質量を、それぞれＢＳＡを標準物質としたブラッドフォード法にて測定した。上記する視床下部の抽出物の上清に含まれるＨＶＡ及びＤＡの量を、ＥＩＣＯＭ製のＥＣＤ−ＨＰＬＣであるＥＣＤ３００、ＥＰ３００、及びＤＧ３００を使用して測定した。これらの測定値は、定法に従って測定し、上記する回収した視床下部の抽出部の上清に含まれるタンパク質量を用いて測定値を標準化した結果を図８に示す。【００９６】
（Ｂ）に示すように、視床下部の抽出物の上清に含まれるＤＡの量は、配糖化クルクミン投与群マウスのほうが、ＰＢＳ投与群のマウスの約４０％程度にまで減少することが明らかとなった。ＤＡ合成の律速酵素であるｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ（ＴＨ）も、Ｐ３００類縁体であるＣＢＰにより促進性に発現制御されていることが報告されている（Ｌｉｍ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．（２０００），２１２［１−２］：５１−６０）。【００９７】
したがって、この結果は、配糖化クルクミンによりＴＨ発現が抑制された為にＤＡ合成量が低下した結果であると考えられる。また、（Ｃ）に示すように、視床下部の抽出物の上清に含まれるＨＶＡ／ＤＡ比が、配糖化クルクミン投与群マウスのほうが、ＰＢＳ投与群マウスの約６０％程度にまで減少することが明らかとなった。ＨＶＡはＤＡがシナプス間隙に放出された後の代謝産物であることから、この配糖化クルクミン投与群マウスのＨＶＡ／ＤＡ比の低下はＤＡ小胞の放出低下を示しており、ＤＡ小胞の放出を促進性制御しているｓｔｘ１ａ発現の低下に起因するものであることを説明できる。これらの結果は、配糖化クルクミン投与によりドーパミン神経におけるＤＡ合成とＤＡ小胞放出量が共に抑制されることを通じて、中脳辺縁系における報酬系が亢進され難くなっていることを示している。【００９８】
以上の結果から、配糖化クルクミンは中脳報酬系ドーパミンシステムの異常を発症機序とする依存症の予防及び／又は治療に有効に用い得ることが、明らかに実証された。なお、視床下部の抽出物の上清に含まれるノルエフィネフィリン（ＮＥ）量及びセロトニン（５ＨＴ）放出量も、共に配糖化クルクミン投与群のほうが、ＰＢＳ投与群よりも減少する傾向であることも確認した（データ示さず）。また８〜１２週齢のｓｔｘ１ａノックアウトマウスを用いたエタノール嗜好性実験を行った結果、同一週齢の野生型マウスと比較してエタノールの摂取量と摂取割合共に有意に低下することを確認した（データ示さず）。この結果はｓｔｘ１ａ発現量の低下によるＤＡ小胞放出の減少がエタノール嗜好性低下に直接的に寄与していることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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2019221177.tif 000029
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