(57)【要約】本発明は、エクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼおよび／またはエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害作用を有する新規な化合物またはその製薬上許容される塩を提供するものである。一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩。（ここで、式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2020009156.tif 000227
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、１乃至３個のハロゲン原子にて置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、下記式（ＩＩ）
【化２】
2020009156.tif 000228
または、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘを示し、
Ｘは、下記Ａ群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ａ群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアゼチジニル基、またはモルホリル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、ベンゼン環、チアゾール環、またはハロゲン原子及びＣ１−Ｃ３アルキル基からなる群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピラゾール環を示し、
Ｒ６は、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいオキサジアゾリル基、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいトリアゾリル基、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピリミジル基、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｙ）（Ｚ）、または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｙ）（Ｚ）を示し、
ＹおよびＺは、それぞれ独立に、水素原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、または
Ｙ、Ｚおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって４乃至６員の含窒素飽和複素環を形成してもよい]
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、テトラヒドロフリル基
Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基
【請求項２】
Ｒ１が、メチル基である、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、上記式（II）で示される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ４が、水素原子である、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５が、ベンゼン環、またはピラゾール環である、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ６が、メチル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、フッ素原子及びメチル基からなる群から独立に選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｙであり、
Ｙが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項１乃至５のいずれか1項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
下記群から選ばれるいずれか１つの化合物またはその製薬上許容される塩。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、
３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、
１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、
１−｛４−［（４−｛２−フルオロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
【請求項８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩。
【請求項１０】
３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
【請求項１２】
１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン  メタンスルホン酸塩。
【請求項１４】
１−｛４−［（４−｛２−フルオロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  ベンゼンスルホン酸塩。
【請求項１７】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  酒石酸塩。
【請求項１８】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  クエン酸塩。
【請求項１９】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、またはその製薬上許容される塩。
【請求項２０】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  塩酸塩。
【請求項２１】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
【請求項２２】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  クエン酸塩。
【請求項２３】
３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドの結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．７８±０．２、１５．４８±０．２、１６．３８±０．２、１７．２４±０．２、１９．２８±０．２、１９．９０±０．２、２０．４２±０．２、２０．８２±０．２、２２．０４±０．２および２４．５０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項２４】
３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．７４±０．２、１０．３２±０．２、１１．５８±０．２、１４．６２±０．２、１４．９４±０．２、１８．７２±０．２、１９．６０±０．２、２０．８４±０．２、２２．９６±０．２および２６．４２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項２５】
１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．２６±０．２、８．６６±０．２、１３．６４±０．２、１４．３４±０．２、１４．９８±０．２、１７．６０±０．２、１９．０８±０．２、２２．１０±０．２、２３．０２±０．２および２５．８８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項２６】
１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン  メタンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．５６±０．２、７．２４±０．２、１５．０２±０．２、１６．８４±０．２、１７．６８±０．２、２０．２６±０．２、２１．８８±０．２、２２．９２±０．２、２５．７６±０．２および２７．０８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項２７】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．０８±０．２、１０．３２±０．２、１２．９０±０．２、１３．４８±０．２、１３．８２±０．２、１５．４４±０．２、１９．７６±０．２、２３．６０±０．２、２４．２４±０．２および２５．９０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項２８】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  ベンゼンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．２２±０．２、１２．１６±０．２、１３．６０±０．２、１６．２６±０．２、１８．５０±０．２、１９．５８±０．２、２０．５８±０．２、２１．０６±０．２、２３．３０±０．２および２５．７６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項２９】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  酒石酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．５８±０．２、１４．５０±０．２、１６．５０±０．２、２４．２８±０．２、２４．７０±０．２、２４．９８±０．２、２５．７６±０．２、２６．１２±０．２、２６．６０±０．２および２７．４０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項３０】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  クエン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、７．３６±０．２、８．７４±０．２、１３．６２±０．２、１５．３２±０．２、１６．３２±０．２、１７．５６±０．２、１９．０２±０．２、１９．４４±０．２、２１．２８±０．２および２５．０２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項３１】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．１４±０．２、１０．５６±０．２、１３．１０±０．２、１５．１６±０．２、１５．５０±０．２、１５．９２±０．２、１９．３０±０．２、２０．１８±０．２、２３．９２±０．２および２５．５４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項３２】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  塩酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．２８±０．２、５．９８±０．２、７．７０±０．２、８．２８±０．２、１０．６４±０．２、１２．６０±０．２、１３．４８±０．２、１６．６８±０．２、１７．６６±０．２および２０．８０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項３３】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．５０±０．２、１３．９８±０．２、１５．５６±０．２、１６．９４±０．２、１８．２８±０．２、１９．５２±０．２、２０．０４±０．２、２５．１６±０．２、２５．４４±０．２および２６．１０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項３４】
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  クエン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．３４±０．２、７．３２±０．２、７．８６±０．２、８．６８±０．２、１３．５６±０．２、１６．２６±０．２、１７．５０±０．２、１９．３６±０．２、２１．２２±０．２および２４．９０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項３５】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．７２±０．２、８．３８±０．２、１１．１０±０．２、１３．６２±０．２、１６．２８±０．２、１７．９２±０．２、１９．０２±０．２、２１．６６±０．２、２２．４０±０．２および２５．６４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
【請求項３６】
請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または請求項２３乃至３５のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項３７】
請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または請求項２３乃至３５のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、エクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼおよび／またはエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤。
【請求項３８】
請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または請求項２３乃至３５のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項３９】
腫瘍が肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がんである、請求項３８に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４０】
腫瘍が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異および／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異を有する腫瘍である、請求項３８または３９に記載の抗腫瘍剤。
【請求項４１】
請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または請求項２３乃至３５のいずれか１項に記載の結晶を投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
【請求項４２】
腫瘍が肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がんである、請求項４１に記載の治療方法。
【請求項４３】
腫瘍が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異および／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異を有する腫瘍である、請求項４１または４２に記載の治療方法。
【請求項４４】
腫瘍の治療のための請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または請求項２３乃至３５のいずれか１項に記載の結晶。
【請求項４５】
腫瘍が肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がんである、請求項４４に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または結晶。
【請求項４６】
腫瘍が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異および／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異を有する腫瘍である、請求項４４または４５に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または結晶。
【請求項４７】
腫瘍を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、請求項１乃至２２のいずれか１項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または請求項２３乃至３５のいずれか１項に記載の結晶の使用。
【請求項４８】
腫瘍が肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がんである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
腫瘍が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異および／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異を有する腫瘍である、請求項４７または４８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼおよび／またはエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＧＦＲ（epidermal growth factor receptor：上皮増殖因子受容体）とは、細胞の増殖に関わる因子を認識することでシグナル伝達を行う、チロシンキナーゼ型の受容体のことである（非特許文献１）。ＥＧＦＲは細胞膜上に存在するが、この受容体が活性化されると細胞の分化・増殖が起こる。このＥＧＦＲは多くの細胞に見られ、過剰発現や遺伝子変異が起こることでがん化や浸潤・転移に関わるようになる。非小細胞肺がんや大腸がんをはじめとして様々ながん細胞でＥＧＦＲが遺伝子増幅或いは遺伝子変異しており、がん細胞の増殖が活発となっている。さらに、遺伝子増幅或いは遺伝子変異している細胞はそうでない細胞と比べ、高い転移性を示すことが分かっている。ＥＧＦＲチロシンキナーゼのリン酸化を阻害すると、がん細胞の増殖に必要なシグナル伝達を遮断することができ、これによって、がん細胞の増殖を抑制する。ＥＧＦＲ遺伝子の変異としては、活性化変異として、コード蛋白質の８５８番目のロイシンがアルギニンになる変異（Ｌ８５８Ｒ）、エクソン１９の欠失変異（ｅｘｏｎ１９ｄｅｌ）、コード蛋白質の７１９番目のグリシンが他のアミノ酸になる変異（Ｇ７１９Ｘ）、コード蛋白質の８６１番目のロイシンがグルタミンになる変異（Ｌ８６１Ｑ）などが非小細胞肺がんなどで見られることが知られており（非特許文献２−４）、ゲフィチニブやエルロチニブなどのいわゆる第一世代ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬に耐性となったがんにおいては、コード蛋白質の７９０番目のスレオニンがメチオニンになる変異（Ｔ７９０Ｍ）が生じることが知られている（非特許文献５）。
一方、ＥＧＦＲ遺伝子は、肺がん等でエクソン２０挿入変異が起こることが知られておりその結果、ＥＧＦＲ蛋白質に１アミノ酸残基から４アミノ酸残基の挿入変異が見られるが、頻度が多いのは３アミノ酸残基の挿入変異（V769_D770ins.ASV、D770_N771ins.SVD、H773_V774ins.NPH等）である（非特許文献６−８）。
ＨＥＲ２（human epidermal growth factor receptor 2）は、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２型関連がん遺伝子として同定された代表的な増殖因子受容体型のがん遺伝子産物のひとつであり、分子量１８５ｋＤａのチロシンキナーゼドメインを持つ膜貫通型受容体蛋白である（非特許文献９）。
ＨＥＲ２（ｎｅｕ，ＥｒｂＢ−２）はＥＧＦＲファミリーのひとつであり、ホモダイマー或は他のＥＧＦＲ受容体であるＨＥＲ１（ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４）とのヘテロダイマー形成によって細胞内チロシン残基が自己リン酸化されて活性化することにより、正常細胞及びがん細胞において細胞の増殖・分化・生存に重要な役割を果たしていることが知られている。ＨＥＲ２は乳がん、胃がん、卵巣がん等様々ながん種において過剰発現している（非特許文献１０−１５）。ＨＥＲ２遺伝子は、エクソン２０挿入変異が肺がん、乳がん、膀胱がん、卵巣がん等で起こることが知られており、１アミノ酸残基から４アミノ酸残基の挿入による変異であり、頻度が多いのは４アミノ酸残基の挿入変異（A775_G776 ins. YVMA, E770_A771 ins.AYVM, A771_Y772 ins.YVMA, Y772_A775dup）である（非特許文献６、７、１６）。【０００３】
キナゾリン骨格を有し、がんの治療薬として開発中の化合物としては、ポジオニチブが知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００８１５０１１８
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Das, M. et al., Proc. Natl Acad.Sci. USA , 74, 2790-2794 (1977).
【非特許文献２】Kancha, R. et al.,Clin. Cancer Res. 15, 460-467 (2009).
【非特許文献３】Lee, C. K. et al., J. Clin. Oncol. 33, 1958-1965 (2015).
【非特許文献４】Watanabe, S. et al., J. Thorac. Oncol. 9, 189-194 (2014).
【非特許文献５】Pao, W. et al., PLoS Med. 2, e73 (2005).
【非特許文献６】Maria E. A. et al., Clin Cancer Res; 18(18) September 15, 2012
【非特許文献７】Oxnard G.R., J Thorac Oncol. 2013 Feb;8(2):179-184.
【非特許文献８】Yoshihisa K. et al., Cancer Sci, September 2016, 107 (9), 1179-1186
【非特許文献９】Coussens L, et al.,Science. 1985;230(4730):1132-1139.
【非特許文献１０】Hardwick R, et al.,Eur. J Surg Oncol. 1997 (23):30-35.
【非特許文献１１】Korkaya H, et al.,Oncogene. 2008;27(47):6120-6130.
【非特許文献１２】Yano T, et al., OncolRep. 2006;15(1):65-71.
【非特許文献１３】Slamon DJ, et al.,Science. 1987;235:177-182.
【非特許文献１４】Gravalos C, et al.,Ann Oncol 19: 1523-1529, 2008.
【非特許文献１５】Fukushige S et al.,Mol Cell Biol 6: 955-958, 1986.
【非特許文献１６】Hyman D.M., et al., Nature. 2018 Feb 8;554(7691):189-194
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、エクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼおよび／またはエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害作用を有する新規な化合物または製薬上許容される塩を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、次の（１）〜（４９）に関する。
（１）一般式（Ｉ）【０００８】
【化１】
2020009156.tif 000002
【０００９】
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、１乃至３個のハロゲン原子にて置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基を示し、
Ｒ２は、下記式（ＩＩ）【００１０】
【化２】
2020009156.tif 000003
【００１１】
または、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘを示し、
Ｘは、下記Ａ群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアミノ基、下記Ａ群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピロリジニル基、下記Ａ群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいアゼチジニル基、またはモルホリル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子を示し、
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ５は、ベンゼン環、チアゾール環、またはハロゲン原子及びＣ１−Ｃ３アルキル基からなる群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピラゾール環を示し、
Ｒ６は、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいオキサジアゾリル基、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいトリアゾリル基、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピリジル基、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピリミジル基、下記Ｂ群から独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｙ）（Ｚ）、または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｙ）（Ｚ）を示し、
ＹおよびＺは、それぞれ独立に、水素原子、１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または１乃至３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を示すか、または
Ｙ、Ｚおよびそれらが結合する窒素原子が一緒になって４乃至６員の含窒素飽和複素環を形成してもよい]
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、テトラヒドロフリル基
Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基【００１２】
（２）Ｒ１が、メチル基である、（１）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ２が、上記式（II）で示される基である、（１）または（２）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｒ３が、塩素原子またはフッ素原子であり、Ｒ４が、水素原子である、（１）乃至（３）のいずれか１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｒ５が、ベンゼン環、またはピラゾール環である、（１）乃至（４）のいずれか１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｒ６が、メチル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、フッ素原子及びメチル基からなる群から独立に選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｙであり、
Ｙが、１乃至３個のフッ素原子で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル基である、（１）乃至（５）のいずれか１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（７）下記群から選ばれるいずれか１つの化合物またはその製薬上許容される塩。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、
３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、
１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、
１−｛４−［（４−｛２−フルオロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および
１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。【００１３】
（８）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩。
（１０）３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド、またはその製薬上許容される塩。
（１１）３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
（１２）１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、またはその製薬上許容される塩。
（１３）１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン  メタンスルホン酸塩。
（１４）１−｛４−［（４−｛２−フルオロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン、またはその製薬上許容される塩。
（１５）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、またはその製薬上許容される塩。
（１６）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  ベンゼンスルホン酸塩。
（１７）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  酒石酸塩。
（１８）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  クエン酸塩。
（１９）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、またはその製薬上許容される塩。【００１４】
（２０）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  塩酸塩。
（２１）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩。
（２２）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  クエン酸塩。
（２３）３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミドの結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．７８±０．２、１５．４８±０．２、１６．３８±０．２、１７．２４±０．２、１９．２８±０．２、１９．９０±０．２、２０．４２±０．２、２０．８２±０．２、２２．０４±０．２および２４．５０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（２４）３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−Ｎ−（１−フルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．７４±０．２、１０．３２±０．２、１１．５８±０．２、１４．６２±０．２、１４．９４±０．２、１８．７２±０．２、１９．６０±０．２、２０．８４±０．２、２２．９６±０．２および２６．４２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（２５）１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、４．２６±０．２、８．６６±０．２、１３．６４±０．２、１４．３４±０．２、１４．９８±０．２、１７．６０±０．２、１９．０８±０．２、２２．１０±０．２、２３．０２±０．２および２５．８８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（２６）１−｛４−［（４−｛２−クロロ−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノキシ］アニリノ｝−７−メトキシキナゾリン−６−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン  メタンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．５６±０．２、７．２４±０．２、１５．０２±０．２、１６．８４±０．２、１７．６８±０．２、２０．２６±０．２、２１．８８±０．２、２２．９２±０．２、２５．７６±０．２および２７．０８±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（２７）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．０８±０．２、１０．３２±０．２、１２．９０±０．２、１３．４８±０．２、１３．８２±０．２、１５．４４±０．２、１９．７６±０．２、２３．６０±０．２、２４．２４±０．２および２５．９０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。【００１５】
（２８）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  ベンゼンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．２２±０．２、１２．１６±０．２、１３．６０±０．２、１６．２６±０．２、１８．５０±０．２、１９．５８±０．２、２０．５８±０．２、２１．０６±０．２、２３．３０±０．２および２５．７６±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（２９）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  酒石酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、３．５８±０．２、１４．５０±０．２、１６．５０±０．２、２４．２８±０．２、２４．７０±０．２、２４．９８±０．２、２５．７６±０．２、２６．１２±０．２、２６．６０±０．２および２７．４０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（３０）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  クエン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、７．３６±０．２、８．７４±０．２、１３．６２±０．２、１５．３２±０．２、１６．３２±０．２、１７．５６±０．２、１９．０２±０．２、１９．４４±０．２、２１．２８±０．２および２５．０２±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（３１）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．１４±０．２、１０．５６±０．２、１３．１０±０．２、１５．１６±０．２、１５．５０±０．２、１５．９２±０．２、１９．３０±０．２、２０．１８±０．２、２３．９２±０．２および２５．５４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。【００１６】
（３２）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  塩酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．２８±０．２、５．９８±０．２、７．７０±０．２、８．２８±０．２、１０．６４±０．２、１２．６０±０．２、１３．４８±０．２、１６．６８±０．２、１７．６６±０．２および２０．８０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（３３）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  １，５−ナフタレンジスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、８．５０±０．２、１３．９８±０．２、１５．５６±０．２、１６．９４±０．２、１８．２８±０．２、１９．５２±０．２、２０．０４±０．２、２５．１６±０．２、２５．４４±０．２および２６．１０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（３４）１−（４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］オキシ｝アニリノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル］オキシ｝ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン  クエン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、５．３４±０．２、７．３２±０．２、７．８６±０．２、８．６８±０．２、１３．５６±０．２、１６．２６±０．２、１７．５０±０．２、１９．３６±０．２、２１．２２±０．２および２４．９０±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（３５）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛３−フルオロ−４−［（７−メトキシ−６−｛［１−（プロパ−２−エノイル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝キナゾリン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド  メタンスルホン酸塩の結晶であって、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、６．７２±０．２、８．３８±０．２、１１．１０±０．２、１３．６２±０．２、１６．２８±０．２、１７．９２±０．２、１９．０２±０．２、２１．６６±０．２、２２．４０±０．２および２５．６４±０．２から選択される回折角度（２θ）に、少なくとも５つのピークを有する結晶。
（３６）（１）乃至（２２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または（２３）乃至（３５）のいずれか１つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
（３７）（１）乃至（２２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または（２３）乃至（３５）のいずれか１つに記載の結晶を有効成分として含有する、エクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼおよび／またはエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害剤。【００１７】
（３８）（１）乃至（２２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または（２３）乃至（３５）のいずれか１つに記載の結晶を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（３９）腫瘍が肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がんである、（３８）に記載の抗腫瘍剤。
（４０）腫瘍が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異および／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異を有する腫瘍である、（３８）または（３９）に記載の抗腫瘍剤。
（４１）（１）乃至（２２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または（２３）乃至（３５）のいずれか１つに記載の結晶を投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
（４２）腫瘍が肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がんである、（４１）に記載の治療方法。
（４３）腫瘍が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異および／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異を有する腫瘍である、（４１）または（４２）に記載の治療方法。
（４４）腫瘍の治療のための（１）乃至（２２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または（２３）乃至（３５）のいずれか１つに記載の結晶。
（４５）腫瘍が肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がんである、（４４）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または結晶。
（４６）腫瘍が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異および／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異を有する腫瘍である、（４４）または（４５）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または結晶。
（４７）腫瘍を治療することに用いるための医薬組成物の製造における、（１）乃至（２２）のいずれか１つに記載の化合物またはその製薬上許容される塩、または（２３）乃至（３５）のいずれか１つに記載の結晶の使用。
（４８）腫瘍が肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がんである、（４７）に記載の使用。
（４９）腫瘍が、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異および／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼのエクソン２０挿入変異を有する腫瘍である、（４７）または（４８）に記載の使用。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の化合物または製薬上許容される塩は、エクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼおよび／またはエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害活性を有し、細胞増殖を抑制する。従って、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、抗腫瘍剤、特に、肺がん、乳がん、膀胱がん、および／または卵巣がん等の腫瘍の治療剤として有用である。上記腫瘍の中でも、エクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲチロシンキナーゼおよび／またはエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２チロシンキナーゼを阻害することにより治療することができる腫瘍の治療薬として有効である。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例５に記載の化合物について、Ba/F3-EGFR ins. ASV細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図２】実施例１３に記載の化合物について、Ba/F3-EGFR ins. ASV細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図３】実施例２７に記載の化合物について、Ba/F3-EGFR ins. ASV細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図４】実施例２８に記載の化合物について、Ba/F3-EGFR ins. ASV細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図５】実施例３３に記載の化合物について、Ba/F3-EGFR ins. ASV細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図６】実施例４０に記載の化合物について、Ba/F3-EGFR ins. ASV細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図７】実施例４９に記載の化合物について、Ba/F3-EGFR ins. ASV細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図８】実施例５５に記載の化合物について、Ba/F3-EGFR ins. ASV細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図９】実施例４に記載の化合物について、Ba/F3-HER2 ins. YVMA細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図１０】実施例５に記載の化合物について、Ba/F3-HER2 ins. YVMA細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図１１】実施例２７に記載の化合物について、Ba/F3-HER2 ins. YVMA細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図１２】実施例２８に記載の化合物について、Ba/F3-HER2 ins. YVMA細胞を用いた増殖抑制試験の結果を示した図である。
【図１３】実施例６４の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図１４】実施例６５の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図１５】実施例６６の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図１６】実施例６７の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図１７】実施例６８の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図１８】実施例６９の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図１９】実施例７０の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２０】実施例７１の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２１】実施例７２の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２２】実施例７３の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２３】実施例７４の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２４】実施例７５の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【図２５】実施例７６の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。図の縦軸は、回折強度を相対的線強度で示し、横軸は回折角度２θの値を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明において、「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
【００２１】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ３アルキル基」とは、炭素数１乃至３個の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基である。
【００２２】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４−メチルペンチル基である。
【００２３】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基」とは、上記のＣ１−Ｃ３アルキル基とオキシ基から形成される基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、またはイソプロポキシ基である。
【００２４】
本発明において、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
【００２５】
本発明において、「１乃至３個のハロゲン原子にて置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ３アルキル基がハロゲン原子で置換された基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、またはトリフルオロメチル基等の置換基が挙げられる。
【００２６】
本発明において、「４乃至６員の含窒素飽和複素環」とは、環内に窒素原子を含む飽和環であり、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、またはピペリジン環である。
【００２７】
次に、一般式（I）における好適な置換基について説明する。
【００２８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の好適な組み合わせは、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、上記式（II）であり、Ｒ３がフッ素原子であり、Ｒ４が水素原子である。
【００２９】
Ｒ５およびＲ６の好適な組み合わせは、Ｒ５が、ベンゼン環、またはピラゾール環であり、Ｒ６が、メチル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、フッ素原子およびメチル基からなる群より独立に選ばれる１または２個の置換基を有していてもよいピリジル基、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｙであり、
Ｙが、１個のフッ素原子で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００３０】
別の態様における好適なＲ５は、下記Ｒ５1乃至Ｒ５４のいずれか１つである。
【００３１】
【化３】
2020009156.tif 000004
【００３２】
＊１は、酸素原子に結合し、＊２は、Ｒ６に結合する。
【００３３】
別の態様におけるより好適なＲ５は、上記Ｒ５２である。
【００３４】
別の態様における好適なＲ６は、下記Ｒ６1乃至Ｒ６３２のいずれか１つである。
【００３５】
【化４】
2020009156.tif 000005
【００３６】
【化５】
2020009156.tif 000006
【００３７】
【化６】
2020009156.tif 000007
【００３８】
別の態様におけるより好適なＲ６は、上記Ｒ６１３である。
【００３９】
別の態様におけるＲ５およびＲ６の好適な組み合わせは、下記Ｒ７１乃至Ｒ７９のいずれか１つである。
【００４０】
【化７】
2020009156.tif 000008
【００４１】
別の態様におけるＲ５およびＲ６のより好適な組み合わせは、上記Ｒ７５である。
別の態様におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の好適な組み合わせは、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、上記式（II）で示される基であり、Ｒ３が、フッ素原子であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が、ベンゼン環であり、Ｒ６が、メチル基で置換されていてもよいオキサジアゾリル基、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３である。
別の態様におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の好適な組み合わせは、Ｒ１が、メチル基であり、Ｒ２が、上記式（II）で示される基であり、Ｒ３が、フッ素原子であり、Ｒ４が、水素原子であり、Ｒ５が、ピラゾール環であり、Ｒ６が、フッ素原子及びメチル基からなる群から独立に選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、または−ＣＯ−ＮＨ−Ｙであり、
Ｙが、１個のフッ素原子で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、所望により製薬上許容される塩とすることができる。製薬上許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物が塩基性の基を有する場合、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、またはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸；硝酸、過塩素酸、硫酸、または燐酸等のような無機酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、またはエタンスルホン酸のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸；酢酸、りんご酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、蓚酸、アジピン酸、またはマレイン酸のような有機酸；グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、またはアスパラギン酸のようなアミノ酸等からなる群より選択される酸と任意の割合で組み合わされて酸付加塩を形成し得る。例えば、塩酸塩は、一塩酸塩、二塩酸塩、三塩酸塩等の形成され得る塩を包含し、フマル酸塩は、一フマル酸塩、１／２フマル酸塩等の形成され得る塩を包含し、クエン酸塩は、一クエン酸塩、２／３クエン酸塩、１／３クエン酸塩等の形成され得る塩を包含する。
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の製薬上許容される塩は、（i）その塩基性基がプロトン化された一般式（Ｉ）で表される化合物とプロトンが解離した酸とから形成される塩、および、（ii）その塩基性基がプロトン化されていない一般式（Ｉ）で表される化合物とプロトンが解離していない酸とから形成される付加体のいずれをも包含し、本発明の「製薬上許容される塩」は、上記（i）または（ii）のいずれをも意味し得る。
【００４５】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の化合物または塩に包含される。
【００４６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の化合物または塩に包含される。
【００４７】
また、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして一般式（Ｉ）で表される化合物に変化する化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして一般式（Ｉ）で表される化合物に変化する化合物は、「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」として本発明に包含される。
【００４８】
上記プロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で表される化合物にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、一般式（Ｉ）で表される化合物にヒドロキシ基が存在する場合には、そのヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、そのヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等が挙げられる。また、一般式（Ｉ）で表される化合物にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【００４９】
本発明におけるプロドラッグは公知の方法によって一般式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。また、本発明におけるプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で表される化合物に変化するものも含まれる。
【００５０】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩においては、全ての立体異性体が包含される。
【００５１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００５２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）または炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
【００５３】
本発明の別の態様としては、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の結晶である。
本発明において、結晶とは、その内部構造が三次元的に構成原子や分子の規則正しい繰り返しで出来てなる固体をいい、そのような規則正しい内部構造を持たない無定形の固体、または非晶質体とは区別される。
本発明において、結晶には、一般式（Ｉ）で表される化合物の結晶、一般式（Ｉ）で表される化合物の水和物結晶、一般式（Ｉ）で表される化合物の溶媒和物結晶、一般式（Ｉ）で表される化合物の製薬上許容される塩の結晶、一般式（Ｉ）で表される化合物の製薬上許容される塩の水和物結晶、及び一般式（Ｉ）で表される化合物の製薬上許容される塩の溶媒和物結晶が包含される。
本発明の水和物結晶は、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９または５．０水和物の形をとることができ、湿度により水和水の増減が生じることがある。
本発明においては、一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬上許容される塩が結晶形態であることは、偏光顕微鏡による観察、粉末Ｘ線結晶分析、または、単結晶Ｘ線回析測定を利用することによって確認することができる。さらに、結晶の特徴を予め測定しておいた各指標に基づくデータと比較することにより、その結晶のタイプを特定することもできる。よって、本発明の好ましい態様によれば、本発明による結晶は、このような測定手段を利用して結晶であることが確認できるものである。
【００５４】
本発明においては、粉末Ｘ線回折における回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、回折角度が±０．２の範囲内で一致する結晶も本発明に含まれる。これは、一般に、計測器、試料及び試料調製の差に起因して、ピーク値に内在する変動があることから、一般的な慣行である。粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２の範囲内で誤差が生じうるから、上記回折角度の値は±０．２程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要があるためである。
本発明の結晶（以下、それぞれ「本発明実施例６４の結晶」、「本発明実施例６５の結晶」、「本発明実施例６６の結晶」、「本発明実施例６７の結晶」、「本発明実施例６８の結晶」、「本発明実施例６９の結晶」、「本発明実施例７０の結晶」、「本発明実施例７１の結晶」、「本発明実施例７２の結晶」、「本発明実施例７３の結晶」、「本発明実施例７４の結晶」、「本発明実施例７５の結晶」、「本発明実施例７６の結晶」ということがある）は、医薬の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給することが可能で、吸湿性または安定性に優れるものである。これらの結晶形の相違は、特に、粉末Ｘ線回折によって区別される。
本発明実施例６４の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）５．７８±０．２、１５．４８±０．２、１６．３８±０．２、１７．２４±０．２、１９．２８±０．２、１９．９０±０．２、２０．４２±０．２、２０．８２±０．２、２２．０４±０．２および２４．５０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例６４の結晶は、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０水和物の形をとることができる。好ましくは０．２水和物である。
【００５５】
本発明実施例６５の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）４．２６±０．２、８．６６±０．２、１３．６４±０．２、１４．３４±０．２、１４．９８±０．２、１７．６０±０．２、１９．０８±０．２、２２．１０±０．２、２３．０２±０．２および２５．８８±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例６５の結晶は、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５水和物の形をとることができる。好ましくは１．０水和物である。
本発明実施例６６の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）８．０８±０．２、１０．３２±０．２、１２．９０±０．２、１３．４８±０．２、１３．８２±０．２、１５．４４±０．２、１９．７６±０．２、２３．６０±０．２、２４．２４±０．２および２５．９０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例６６の結晶は、例えば、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、または２．０水和物の形をとることができる。好ましくは１．５水和物である。
本発明実施例６７の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）８．１４±０．２、１０．５６±０．２、１３．１０±０．２、１５．１６±０．２、１５．５０±０．２、１５．９２±０．２、１９．３０±０．２、２０．１８±０．２、２３．９２±０．２および２５．５４±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例６７の結晶は、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５水和物の形をとることができる。好ましくは１．０水和物である。
本発明実施例６８の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）６．７２±０．２、８．３８±０．２、１１．１０±０．２、１３．６２±０．２、１６．２８±０．２、１７．９２±０．２、１９．０２±０．２、２１．６６±０．２、２２．４０±０．２および２５．６４±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例６８の結晶は、例えば、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４または３．５水和物の形をとることができる。好ましくは３．０水和物である。
【００５６】
本発明実施例６８の結晶は、例えば、一、二または三メタンスルホン酸塩の形をとることができる。好ましくは一メタンスルホン酸塩である。
本発明実施例６９の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）５．７４±０．２、１０．３２±０．２、１１．５８±０．２、１４．６２±０．２、１４．９４±０．２、１８．７２±０．２、１９．６０±０．２、２０．８４±０．２、２２．９６±０．２および２６．４２±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例６９の結晶は、例えば、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０水和物の形をとることができる。好ましくは０．２水和物である。
【００５７】
本発明実施例６９の結晶は、例えば、１／２または一1,5−ナフタレンジスルホン酸塩の形をとることができる。好ましくは１／２ 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩である。
本発明実施例７０の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．５６±０．２、７．２４±０．２、１５．０２±０．２、１６．８４±０．２、１７．６８±０．２、２０．２６±０．２、２１．８８±０．２、２２．９２±０．２、２５．７６±０．２および２７．０８±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例７０の結晶は、例えば、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４または１．５水和物の形をとることができる。好ましくは１．０水和物である。
【００５８】
本結晶実施例７０の結晶は、例えば、一、二または三メタンスルホン酸塩の形をとることができる。好ましくは一メタンスルホン酸塩である。
本発明実施例７１の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）６．２２±０．２、１２．１６±０．２、１３．６０±０．２、１６．２６±０．２、１８．５０±０．２、１９．５８±０．２、２０．５８±０．２、２１．０６±０．２、２３．３０±０．２および２５．７６±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例７１の結晶は、例えば、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０水和物の形をとることができる。好ましくは１．４水和物である。
【００５９】
本発明実施例７１の結晶は、例えば、一、二、三または四ベンゼンスルホン酸塩の形をとることができる。好ましくは一ベンゼンスルホン酸塩である。
本発明実施例７２の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）３．５８±０．２、１４．５０±０．２、１６．５０±０．２、２４．２８±０．２、２４．７０±０．２、２４．９８±０．２、２５．７６±０．２、２６．１２±０．２、２６．６０±０．２および２７．４０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例７２の結晶は、例えば、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４または４．５水和物の形をとることができる。好ましくは３．８水和物である。
【００６０】
本発明実施例７２の結晶は、例えば、１／２、一、３／２または二酒石酸塩の形をとることができる。好ましくは一酒石酸塩である。
本発明実施例７３の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）７．３６±０．２、８．７４±０．２、１３．６２±０．２、１５．３２±０．２、１６．３２±０．２、１７．５６±０．２、１９．０２±０．２、１９．４４±０．２、２１．２８±０．２および２５．０２±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例７３の結晶は、例えば、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９または２．０水和物の形をとることができる。好ましくは１．２水和物である。
【００６１】
本発明実施例７３の結晶は、例えば、１／２、一、３／２または二クエン酸塩の形をとることができる。好ましくは一クエン酸塩である。
本発明実施例７４の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）５．２８±０．２、５．９８±０．２、７．７０±０．２、８．２８±０．２、１０．６４±０．２、１２．６０±０．２、１３．４８±０．２、１６．６８±０．２、１７．６６±０．２および２０．８０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例７４の結晶は、例えば、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４または４．５水和物の形をとることができる。好ましくは４．０水和物である。
【００６２】
本発明実施例７４の結晶は、例えば、一、二、三または四塩酸塩の形をとることができる。好ましくは一塩酸塩である。
本発明実施例７５の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）８．５０±０．２、１３．９８±０．２、１５．５６±０．２、１６．９４±０．２、１８．２８±０．２、１９．５２±０．２、２０．０４±０．２、２５．１６±０．２、２５．４４±０．２および２６．１０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例７５の結晶は、例えば、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５水和物の形をとることができる。好ましくは２．０水和物である。
本発明実施例７５の結晶は、例えば、１／２、一、３／２または二 1,5−ナフタレンジスルホン酸塩の形をとることができる。好ましくは１／２ 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩である。
本発明実施例７６の結晶は、ＣｕＫα放射線を用いた粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）５．３４±０．２、７．３２±０．２、７．８６±０．２、８．６８±０．２、１３．５６±０．２、１６．２６±０．２、１７．５０±０．２、１９．３６±０．２、２１．２２±０．２および２４．９０±０．２にピークを有するものである。
本発明実施例７６の結晶は、例えば、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４または２．５水和物の形をとることができる。好ましくは２．０水和物である。
【００６３】
本発明実施例７６の結晶は、例えば、１／２、一、３／２または二クエン酸塩の形をとることができる。好ましくは一クエン酸塩である。
【００６４】
本発明において、「腫瘍」とは、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍等を含む。特に、悪性腫瘍については「がん」と表現する場合もある。
本明細書では、「治療する」及びその派生語は、がんを発症した患者において、がんの臨床症状の寛解、緩和及び／又は悪化の遅延を意味する。
【００６５】
ＥＧＦＲとは、細胞の増殖に関わる因子を認識することでシグナル伝達を行う、チロシンキナーゼ型の受容体のことである。ＥＧＦＲは細胞膜上に存在するが、この受容体が活性化されると細胞の分化・増殖が起こる。このＥＧＦＲは多くの細胞に見られ、過剰発現や遺伝子変異が起こることでがん化や浸潤・転移に関わるようになる。非小細胞肺がんや大腸がんをはじめとして様々ながん細胞でＥＧＦＲが過剰発現或いは遺伝子変異しており、がん細胞の増殖が活発となっている。さらに、過剰発現或いは遺伝子変異している細胞はそうでない細胞と比べ、高い転移性を示すことが分かっている。ＥＧＦＲチロシンキナーゼのリン酸化を阻害すると、がん細胞の増殖に必要なシグナル伝達を遮断することができ、これによって、がん細胞の増殖を抑制する。
【００６６】
ＥＧＦＲ遺伝子の変異としては、活性化変異として、ＥＧＦＲ蛋白質におけるコード蛋白質の８５８番目のロイシンがアルギニンになる変異（Ｌ８５８Ｒ）、エクソン１９の欠失変異（ｅｘｏｎ１９ｄｅｌ）、コード蛋白質の７１９番目のグリシンが他のアミノ酸になる変異（Ｇ７１９Ｘ）、コード蛋白質の８６１番目のロイシンがグルタミンになる変異（Ｌ８６１Ｑ）などが非小細胞肺がんなどで見られることが知られている。
【００６７】
ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン２０挿入変異とは、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン２０領域に塩基が挿入されることによる起こる変異である。その結果として、１アミノ酸残基から４アミノ酸残基が挿入されたＥＧＦＲ蛋白質が生成する。頻度が多いのは３アミノ酸残基の挿入変異である。例えば、コード蛋白質の７６９番目のバリンと７７０番目のアスパラギン酸の間にＡＳＶが挿入されたV769_D770ins.ASV、７７０番目のアスパラギン酸と７７１番目のアスパラギンの間にＳＶＤが挿入されたD770_N771ins.SVD、および、７７３番目ヒスチジンと７７４番目のバリンの間にＮＰＨが挿入されたH773_V774ins.NPH等が知られている。
ＨＥＲ２はヒト上皮細胞増殖因子受容体２型関連がん遺伝子として同定された代表的な増殖因子受容体型のがん遺伝子産物のひとつであり、分子量１８５ｋＤａのチロシンキナーゼドメインを持つ膜貫通型受容体蛋白である。ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ，ＥｒｂＢ−１）、ＨＥＲ２（ｎｅｕ，ＥｒｂＢ−２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）、ＨＥＲ４（ＥｒｂＢ−４）からなるＥＧＦＲファミリーのひとつであり、ホモ或は他のＥＧＦＲであるＨＥＲ１、ＨＥＲ３、又はＨＥＲ４とのヘテロダイマー形成により細胞内チロシン残基が自己リン酸化されて活性化することにより、正常細胞及び腫瘍細胞において細胞の増殖・分化・生存に重要な役割を果たすことが知られている。
【００６８】
ＨＥＲ２遺伝子のエクソン２０挿入変異とは、ＨＥＲ２遺伝子のエクソン２０領域に塩基が挿入されることによる起こる変異である。その結果として、１アミノ酸残基から４アミノ酸残基が挿入されたＨＥＲ２蛋白質が生成する。頻度が多いのは４アミノ酸残基の挿入変異である。例えば、７７５番目のアラニンと７７６番目のグリシンの間にＹＶＭＡが挿入されたA775_G776 ins. YVMA, ７７０番目のグルタミン酸と７７１番目のアラニンの間にＡＹＶＭが挿入されたE770_A771 ins.AYVM、および、７７１番目のアラニンと７７２番目のチロシンの間にＹＶＭＡが挿入された A771_Y772 ins.YVMA、および、７７２番目のチロシンから７７５番目のアラニンまでが重複している Y772_A775dup等があげられる。
本発明の、ＥＧＦＲチロシンキナーゼおよび／またはＨＥＲ２チロシンキナーゼの阻害効果は、当業者に通常用いられるキナーゼ阻害活性を測定する方法により測定可能である。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる細胞増殖阻害試験法を用いて調べることができる。例えば、試験例１の方法により測定可能である。
【００７０】
また、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる抗腫瘍試験法を用いて調べることができる。例えば、試験例２の方法により測定可能である。
【００７１】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩は、腫瘍治療に使用することができる。例えば、肺がん、乳がん、膀胱がん、または卵巣がん等の治療に使用することができる。特に、ＥＧＦＲ遺伝子および／またはＨＥＲ２遺伝子にエクソン２０挿入変異を有する腫瘍の治療に使用することができる。
【００７２】
ＥＧＦＲ遺伝子および／またはＨＥＲ２遺伝子に変異が存在するかは、ゲノムＤＮＡの塩基配列を調べる等により確認することができる。
【００７３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
【００７４】
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
【００７５】
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビンもしくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
【００７６】
抗腫瘍抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ３またはアクチノマイシンＤ等が挙げられる。
【００７７】
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチンもしくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
【００７８】
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子、またはインドメタシン等が挙げられる。
【００７９】
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
【００８０】
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ、またはビタミンＡ等が挙げられる。
【００８１】
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、またはソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、オシメルチニブ等が挙げられる。
【００８２】
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス、またはクレスチン等が挙げられる。
【００８３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与が挙げられる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
【００８４】
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００８５】
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
【００８６】
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等が挙げられる。
【００８７】
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
【００８８】
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
【００８９】
上記製剤に含まれる化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
【００９０】
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【００９１】
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。  
【００９２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬上許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年等に記載された方法がある。
【００９３】
その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に変換可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
【００９４】
このような官能基としては、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、およびカルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．  Ｗｕｔｓ著、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、２００６年）」に記載の保護基がある。
【００９５】
保護基又は当該官能基に容易に変換可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
【００９６】
このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に変換することにより、所望の化合物を得ることができる。
【００９７】
また、化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。プロドラッグを製造するための反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
［Ａ法］
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ２が、式（ＩＩ）である化合物（ａ１５）は、以下に示される方法によって製造することができる。それぞれの工程は、反応基質ならびに反応生成物に影響を与えない限りにおいて、必ずしも以下に示す順序に従って実施する必要は無い。
【００９８】
【化８】
2020009156.tif 000009
【００９９】
［式中、Ｒ１は、前記（１）に記載の定義と同義である。Ａ法におけるＰｇは、窒素原子の保護基を示し、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。Ａ法におけるＬｇは、脱離基を示し、例えばハロゲン原子等を示す。Ｒａ１はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒａ２は、Ｌｇ、またはヒドロキシ基を示す。Ｒａ３は、窒素原子への縮合反応に用いることができる置換基を示し、例えばハロゲン原子、またはヒドロキシ基等を示す。］
【０１００】
Ａ−１工程は、化合物ａ１および化合物ａ２から、求核置換反応により、化合物ａ３を得る工程である。本工程における求核置換反応は、例えば、N,N-ジメチルジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることで実施することができる。
Ａ−２工程は、化合物ａ３のカルボキシ基をエステルにて保護し化合物ａ４を得る工程である。本工程におけるエステル化は、例えば、N,N-ジメチルジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を作用させることにより実施することができる。
Ａ−３工程は、化合物ａ４のフッ素原子をヒドロキシ基へと変換し化合物ａ５を得る工程である。本工程は、例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、N-ヒドロキシアセトアミドを作用させ、加熱することで実施することができる。
Ａ−４工程は、化合物ａ５から、ヒドロキシ基のアルキル化により、化合物ａ７を得る工程である。本工程は、例えば、N,N-ジメチルジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム等の塩基存在下、ヨウ化メチル等のアルキル化剤ａ６を作用させることで実施することができる。また本工程は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン等のホスフィンおよびアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)等のアゾジカルボン酸エステル共存下、アルコールａ６を作用させる、光延反応によっても実施することができる。また、一旦ヒドロキシ基に脱離基を有する置換基を導入した後に、再度置換反応を行うことで化合物ａ７を得ることもできる。
Ａ−５工程は、化合物ａ７を化合物ａ８へと変換する工程である。本工程における還元反応は、例えば、エタノール等の溶媒中、パラジウム炭素等の貴金属触媒を用いた接触水素還元、またはメタノール等の溶媒中、酢酸等の酸存在下、亜鉛等の金属を用いたベシャンプ（Bechamp）還元により実施することができる。
【０１０１】
Ａ−６工程は、化合物ａ８の環化反応により化合物ａ９を製造する工程である。本工程における環化反応は、例えば、2-メトキシエタノール等の溶媒中、ホルムアミジン酢酸塩等の化合物を作用させ加熱することにより実施することができる。
Ａ−７工程は、化合物ａ９に脱離基を導入し化合物ａ１０へと変換する工程である。本工程における脱離基の導入は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、塩化チオニル等のハロゲン化剤を作用させ加熱することにより実施することができる。
Ａ−８工程は、化合物ａ１０のアミノ基を脱保護して化合物ａ１１を得る工程である。本工程における脱保護反応は、アミノ基の脱保護に通常使用される方法を用いることができる。この除去方法（試薬、溶媒、反応条件）は、使用した保護基に応じた脱保護方法であって、さらに、反応基質および反応生成物に影響を与えない方法であれば、いかなる方法も使用することができる。
Ａ−９工程は、化合物ａ１１のアミノ基をアシル化することにより、化合物ａ１３を得る工程である。本工程におけるアシル化反応は、例えば、酸塩化物、酸無水物等のアシル化剤の使用や、縮合剤を用いたカルボン酸成分との縮合により、反応条件に応じた溶媒、反応条件であれば、いかなる方法も使用することができる。
Ａ−１０工程は、化合物ａ１３に対して化合物ａ１４を導入し、化合物ａ１５を得る工程である。本工程は、反応基質に応じた溶媒、反応条件であれば、いかなる方法も使用できる。例えば、化合物ａ１４または化合物ａ１４へと変換可能な合成中間体を基質として、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸共存下で実施することができ、炭酸カリウムや炭酸セシウム等の塩基存在下においても実施することができる。または、それらの添加をしない場合においても、例えば、2-プロパノールやジメチルスルホキシド等の溶媒中にて実施することができる。
Ａ−１１工程は、化合物ａ９に対して化合物ａ１４を導入し、化合物ａ１６を得る工程である。本工程における求核置換反応は、化合物ａ１４または化合物ａ１４へと変換可能な合成中間体を基質として、例えば、アセトニトリル等の溶媒中、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン等の塩基共存下、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等のホスホニウム系縮合剤を作用させることにより実施することができる。
Ａ−１０またはＡ−１１工程において、化合物ａ１４へと変換可能な合成中間体を基質として用いた際は、反応基質ならびに反応生成物に影響を与えない任意の合成段階で、後述する一般式（III）で示す化合物の製造方法を用いることにより、化合物ａ１５へと変換することができる。
【０１０２】
［Ｂ法］
一般式（Ｉ）で表される化合物においてＲ２が−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｘである化合物（ｂ１１）は下記の方法に従って製造することができる。それぞれの工程は、反応基質ならびに反応生成物に影響を与えない限りにおいて、必ずしも以下に示す順序に従って実施する必要は無い。
【０１０３】
【化９】
2020009156.tif 000010
【０１０４】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは前記（１）に記載の定義と同義である。Ｂ法におけるＬｇは脱離基を示し、例えば、ハロゲン原子を示す。Ｒｂ１は窒素原子への縮合反応に用いることができる置換基を示し、例えば、ハロゲン原子またはヒドロキシ基等を示す。Ｒｂ２はＸ、Ｌｇ、またはＬｇへ変換可能な官能基を示し、例えば、ハロゲン原子やヒドロキシ基を示す。］
Ｂ−１工程は、化合物ｂ１から、求核置換反応により、化合物ｂ３を得る工程である。本工程における求核置換反応は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化ナトリウム等の塩基存在下、アルコールｂ２を作用させ加熱することにより実施することができる。
Ｂ−２工程は、化合物ｂ３に脱離基を導入し化合物ｂ４へと変換する工程である。本工程はＡ−７工程と同様の条件で実施することができる。
Ｂ−３工程は、化合物ｂ４に対する求核置換反応により、化合物ｂ５を導入し、化合物ｂ６を得る工程である。本工程は、化合物ｂ５または化合物ｂ５へと変換可能な合成中間体を基質として、Ａ−１０工程と同様の条件で実施することができる。
Ｂ−３工程において化合物ｂ５へと変換可能な合成中間体を基質として用いた際は、反応基質ならびに反応生成物に影響を与えない任意の合成段階で、後述する一般式（III）で示す化合物の製造方法により、化合物ｂ１１へと変換することができる。
Ｂ−４工程は、化合物ｂ６を化合物ｂ７へと変換する工程である。本工程は、Ａ−５工程と同様の条件で実施することができる。
Ｂ−５工程は、化合物ｂ７と化合物ｂ８を縮合し、直接化合物ｂ１１、または化合物ｂ１１の合成前駆体ｂ９を得る工程である。本工程におけるアシル化反応は、反応基質に応じた溶媒、反応条件であれば、いかなる方法も使用できる。例えば、酸塩化物、酸無水物等のアシル化剤によるアシル化、または、縮合剤を用いたカルボン酸との縮合反応を用いることができる。
Ｂ−６工程は、化合物ｂ９に置換反応を行い、化合物ｂ１１を得る工程である。本工程における置換反応は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、N,N-ジイソプロプルエチルアミン等の塩基存在下、所望のアミンｂ１０を作用させることにより実施することができる。
次に、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造方法を示す。
【０１０５】
【化１０】
2020009156.tif 000011
【０１０６】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記（１）に記載の定義と同義である。］
反応部位ごとの一般的製造方法を順に示すが、それぞれの工程は、反応基質ならびに反応生成物に影響を与えない限りにおいて、必ずしも以下に示す順序に従って実施する必要は無い。また、Ａ法およびＢ法における任意の工程で、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物へ変換可能な合成中間体を化合物ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１３、またはｂ４等に導入した化合物においても、反応基質ならびに反応生成物に影響を与えない限りにおいて、以下の工程を任意の順序で実施することができる。
【０１０７】
［Ｃ法］
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物において、ビアリールエーテル部位は、Ｃ法にて製造することができる。
【０１０８】
【化１１】
2020009156.tif 000012
【０１０９】
［式中、Ｒｃ１はアミノ基またはアミノ基へ変換可能な置換基を示し、例えば、保護基によって置換されたアミノ基、ニトロ基、エステル、またはカルボキシ基等を示す。Ｒｃ２はＲ４またはＲ４へ変換可能な置換基を示し、例えば、水素原子、またはハロゲン原子等を示す。Ｒｃ３は−Ｒ５−Ｒ６または−Ｒ５−Ｒ６へと変換可能な置換基を示し、例えば、置換されたフェニル基、置換されたピラゾリル基、または置換されたチアゾリル基等を示す。Ｒｃ４は、ハロゲン原子を示す。Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は前記（１）に記載の定義と同義である。］
Ｃ−１工程は、化合物ｃ１と化合物ｃ２から化合物ｃ３を得る工程、または化合物ｃ４と化合物ｃ５から化合物ｃ３を得る工程である。本工程における求核置換反応は、例えば、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、またはテトラヒドロフラン等の溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、またはN,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基を、基質に応じた反応温度で作用させることにより実施することができる。
化合物ｃ３は、Ｃ−２工程によっても得ることができる。Ｃ−２工程は化合物ｃ４と化合物ｃ５とのウルマン（Ullmann）型カップリングにより、化合物ｃ３を得る工程である。本工程におけるカップリング反応は、例えば、ブチロニトリル、1,4-ジオキサン等の溶媒中、炭酸セシウム、または炭酸カリウム等の塩基を用い、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン、またはN,N-ジメチルグリシン等の配位子共存下、ヨウ化銅(I)等の触媒を作用させ加熱することにより実施することができる。
【０１１０】
［Ｄ法］
一般式（Ｉ）で示される化合物においてＲ６が−ＣＯ−Ｎ(Ｙ)(Ｚ)または−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ(Ｙ)(Ｚ)である場合、Ｒ６部位はＤ法にて製造することができる。
【０１１１】
【化１２】
2020009156.tif 000013
【０１１２】
［式中、Ｄ法におけるＬｇは、メタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。Ｒｄ１は、一般式（ＩＶ）で示される基
【０１１３】
【化１３】
2020009156.tif 000014
【０１１４】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記（１）に記載の定義と同義である。］、
または一般式（ＩＶ）で示される基へ変換可能な置換基を示す。Ｒｄ２は、例えば、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のカルボキシ基の保護基を示す。Ｒｄ３、およびＲｄ４は、Ｙ、Ｚ、Ｙへ変換可能な置換基、またはＺへ変換可能な置換基を示す。Ｙ、およびＺは、前記（１）に記載の定義と同義である。］
Ｄ−１工程は、化合物ｄ１を化合物ｄ２へと変換する工程である。本工程は、例えば、Ｒｄ２がエチル基等の場合、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基を作用させることにより実施することができる。Ｒｄ２がtert-ブチル基の場合には、ジクロロメタン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸を作用させることにより実施することができる。
Ｄ−２工程は、化合物ｄ２と化合物ｄ３を縮合させ、化合物ｄ４を得る工程である。本工程におけるアミド化は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基共存下、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート等の縮合剤を作用させることにより実施することができる。
Ｄ−３工程は、化合物ｄ１を還元して化合物ｄ５を得る工程である。本工程における還元反応は、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を作用させることにより実施することができる。
【０１１５】
Ｄ−４工程は、化合物ｄ５のヒドロキシ基を脱離基へと変換し、化合物ｄ６を得る工程である。本工程における脱離基としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等があげられ、通常用いられる方法（試薬、溶媒、反応条件等）により導入することができる。
Ｄ−５工程は、化合物ｄ６に対し、置換反応によりシアノ基を導入し、化合物ｄ７を得る工程である。本工程は、例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、シアン化ナトリウム等を作用させ加熱することにより実施することができる。
Ｄ−６工程は、化合物ｄ７を化合物ｄ８へと変換する工程である。本工程における加水分解は、例えば、エタノール等の溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基を作用させ加熱することにより実施することができる。
Ｄ−７工程は、化合物ｄ８と化合物ｄ３を縮合させ、化合物ｄ９を得る工程である。本工程は、Ｄ−２工程と同様の条件で実施することができる。
Ｄ−８工程は、化合物ｄ１０を化合物ｄ１１を用いてアルキル化し、化合物ｄ１２を得る工程である。本工程におけるアルキル化は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、クロロ酢酸 tert-ブチル等のアルキル化剤を作用させることにより実施することができる。
Ｄ−９工程は、化合物ｄ１２から化合物ｄ８を得る工程である。本工程は、Ｄ−１工程と同様の条件で実施することができる。
Ｄ−１０工程は、化合物ｄ１０を化合物ｄ１３を用いてアルキル化し、化合物ｄ９を得る工程である。本工程におけるアルキル化は、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、N-tert-ブチル-2-クロロアセトアミド等のアルキル化剤を作用させることにより実施することができる。
【０１１６】
［Ｅ法］
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ５がトリアゾール環である場合、Ｒ５−Ｒ６部位はＥ法にて製造することができる。
【０１１７】
【化１４】
2020009156.tif 000015
【０１１８】
［式中、Ｒｅ１は、一般式（ＩＶ）で示される基または式（ＩＶ）で示される基へ変換可能な置換基を示す。Ｒｅ２は、アルキル基を示す。Ｅ法におけるＰｇは、例えば、トリメチルシリル基等の末端アセチレンの保護基を示す。Ｅ法におけるＬｇは、脱離基を示し、例えば、ハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す。］
Ｅ−１工程は、薗頭反応により化合物ｅ１にアルキニル基を導入する工程である。本工程における薗頭反応は、例えば、トリエチルアミン等の溶媒中、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)等のパラジウム触媒およびヨウ化銅(I)等の銅触媒共存下、化合物ｅ２を添加して加熱することにより実施することができる。
Ｅ−２工程は、末端アセチレンを脱保護し化合物ｅ４を得る工程である。本工程における脱保護反応は、末端アセチレンの脱保護に通常用いられる方法により実施することができる。例えば、Ｐｇがトリメチルシリル基の場合、メタノール等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基を作用させることにより実施することができる。
Ｅ−３工程は、化合物ｅ４とアジド化合物との1,3-双極子付加環化反応により、化合物ｅ６を得る工程である。本工程における1,3-双極子付加環化反応は、例えば、アセトニトリル等の溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジド源、化合物ｅ５（例えば、ヨードメタン等のアルキル化剤）、ヨウ化銅(I)等の触媒を加熱下作用させることにより実施することができる。
【０１１９】
［Ｆ法］
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ５が、1,3,4-オキサジアゾール環または1,3,4-チアジアゾール環である場合、Ｒ５−Ｒ６部位はＦ法にて製造することができる。
【０１２０】
【化１５】
2020009156.tif 000016
【０１２１】
［式中、Ｒｆ１は、一般式（ＩＶ）で示される基または一般式（ＩＶ）で示される基へ変換可能な置換基を示す。Ｒｆ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒｆ３は、Ｂ群に記載の基を示す。Ｑは、酸素原子または硫黄原子を示す。Ｂ群は、前記（１）に記載の定義と同義である。］
Ｆ−１工程は、化合物ｆ１にヒドラジンを作用させて化合物ｆ２を得る工程である。本工程は、例えば、エタノール等の溶媒中、ヒドラジン一水和物を加熱下作用させることで実施することができる。
Ｆ−２工程は、化合物ｆ２をアシル化し、化合物ｆ５を得る工程である。本工程は、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、化合物ｆ３、または化合物ｆ４を作用させることで実施することができる。
Ｆ−３工程は、化合物ｆ１から化合物ｆ６を得る工程である。本工程は、Ｄ−１工程と同様の条件で実施することができる。
Ｆ−４工程は、化合物ｆ６と化合物ｆ７を作用させ、化合物ｆ５を得る工程である。本工程は、Ｄ−２工程と同様の条件で実施することができる。
Ｆ−５工程は、化合物ｆ５からパール−クノール（Paal-Knorr）型の環化反応により化合物ｆ８を得る工程である。本工程において、1,3,4-オキサジアゾール環は、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミンの共存下、p-トルエンスルホニルクロリドを作用させ加熱することにより得ることができる。1,3,4-チアジアゾール環については、例えば、トルエン等の溶媒中、ローソン試薬を作用させ加熱することにより得ることができる。
【０１２２】
［Ｇ法］
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ５がピラゾール環であり、Ｒ６が−ＣＯ−Ｎ(Ｙ)(Ｚ)である場合、Ｒ６部位はＧ法にて製造することができる。
【０１２３】
【化１６】
2020009156.tif 000017
【０１２４】
［式中、Ｇ法におけるＰｇは、例えば、tert-ブトキシカルボニル基等のピラゾール窒素原子の保護基を示す。Ｒｇ１は、一般式（Ｖ）で示される基、
【０１２５】
【化１７】
2020009156.tif 000018
【０１２６】
［式中、Ｒ３、またはＲ４は前記（１）に記載の定義と同義である。］
または、一般式（Ｖ）で示される基へ変換可能な置換基を示す。Ｒｇ２、Ｒｇ３はＹ、Ｚ、Ｙへ変換可能な置換基、またはＺへ変換可能な置換基を示す。Ｙ、Ｚは前記（１）に記載の定義と同義である。］
Ｇ−１工程は、化合物ｇ１を化合物ｇ２へと変換する工程である。本工程における窒素原子の保護は、通常使用される方法を用いることができる。
Ｇ−２工程は、化合物ｇ２のヒドロキシ基を修飾し、化合物ｇ３を得る工程である。本工程は、Ｃ−１工程と同様の条件で実施することができる。
Ｇ−３工程は、化合物ｇ３の窒素原子を脱保護し、化合物ｇ４へと変換する工程である。本工程における窒素原子の脱保護は、通常使用される方法を用いることができる。
Ｇ−４工程は、化合物ｇ４と化合物ｇ５を反応させ、化合物ｇ６へと変換する工程である。本工程におけるカルバモイル化は、例えば、1,2-ジクロロエタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基共存下、加熱することで実施することができる。
Ｇ−５工程は、化合物ｇ７を化合物ｇ５へと変換する工程である。本工程における酸アジド化、続くクルチウス（Curtius）転位反応は、例えば、トルエン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジフェニルリン酸アジドを作用させ加熱することにより実施することができる。
Ｇ-６工程は、化合物ｇ４とクロロぎ酸4-ニトロフェニルを反応させ、化合物ｇ８を得る工程である。本工程におけるウレタン化は、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基を共存させることにより実施することができる。
Ｇ−７工程は、化合物ｇ８に化合物ｇ９を反応させ、化合物ｇ６へと変換する工程である。本工程におけるカルバモイル化は、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基を共存させることにより実施することができる。
【０１２７】
［Ｈ法］
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ５が下記の化合物ｈ２である場合、Ｒ５部位はＨ法にて製造することができる。
【０１２８】
【化１８】
2020009156.tif 000019
【０１２９】
［式中、Ｒｈ１は、一般式（Ｖ）で示される基、または一般式（Ｖ）で示される基へ変換可能な置換基を示す。Ｒｈ２は、Ｒ６またはＲ６へ変換可能な置換基を示す。Ｒ６は、前記（１）に記載の定義と同義である。］
Ｈ-１工程は、化合物ｈ１の4位をフッ素化し、化合物ｈ２を得る工程である。本工程におけるフッ素化は、例えば、アセトニトリル等の溶媒中、N-フルオロ-N'-(クロロメチル)トリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロボラート)を作用させ、加熱することにより実施することができる。
［Ｉ法］
一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ５が下記の化合物ｉ３である場合、Ｒ５−Ｒ６部位はＩ法にて製造することができる。
【０１３０】
【化１９】
2020009156.tif 000020
【０１３１】
［式中、Ｉ法におけるＬｇは、例えば、ヨード基、ブロモ基等の脱離基を示す。Ｒｉ１は、一般式（Ｖ）で示される基、または一般式（Ｖ）で示される基へ変換可能な置換基を示す。Ｒｉ２は、Ｒ６またはＲ６へ変換可能な置換基を示す。Ｒ６は、前記（１）に記載の定義と同義である。］
Ｉ−１工程は、化合物ｉ1と化合物ｉ２の求核置換反応により、化合物ｉ３を得る工程である。本工程における求核置換反応は、例えば、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、炭酸セシウム等の塩基存在下で、実施することができる。
Ｉ−２工程は、化合物ｉ１と化合物ｉ４とのウルマン（Ullmann）型カップリングにより、化合物ｉ３を得る工程である。本工程におけるカップリング反応は、例えば、Ｌｇがブロモ基の場合、ジメチルスルホキシド、トルエン等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩基、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン、N,N-ジメチルグリシン等の配位子共存下、ヨウ化銅(I)等の金属触媒を作用させ、加熱することにより実施することができる。
［Ｊ法］
一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ５が、下記の化合物ｊ３である場合、Ｒ５−Ｒ６部位は、Ｊ法にて製造することができる。
【０１３２】
【化２０】
2020009156.tif 000021
【０１３３】
［式中、Ｒｊ１は、一般式（Ｖ）で示される基または一般式（Ｖ）で示される基へ変換可能な置換基を示す。Ｒｊ２は、Ｒ６、またはＲ６へ変換可能な置換基を示す。Ｒ６は、前記（１）に記載の定義と同義である。］
Ｊ−１工程は、化合物ｊ１と化合物ｊ２から化合物ｊ３を得る工程である。本工程におけるカップリング反応は、化合物ｊ１と化合物ｊ２を、例えば、含水1,2-ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム等の塩基、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物等の金属触媒存在下、加熱することにより実施することができる。
Ｊ−２工程は、化合物ｊ１から化合物ｊ４を得る工程である。本工程におけるカップリング反応は、化合物ｊ１を、例えば、1,4-ジオキサン等の溶媒中、酢酸カリウム等の塩基、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物等の金属触媒存在下、ビス(ピナコラト)ジボロンを加熱下作用させることにより実施することができる。
Ｊ−３工程は、化合物ｊ４と化合物ｊ５から化合物ｊ３を得る工程である。本工程におけるカップリング反応は、化合物ｊ４と化合物ｊ５を、例えば、含水1,2-ジメトキシエタン等の溶媒中、炭酸セシウム等の塩基、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物等の金属触媒存在下、加熱することにより実施することができる。
［Ｋ法］
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物における芳香族アミン部位は、Ｋ法にて製造することができる。
【０１３４】
【化２１】
2020009156.tif 000022
【０１３５】
［式中、Ｒ３、Ｒ４は前記（１）に記載の定義と同義である。Ｐｇ１は、例えば、tert-ブトキシカルボニル基等の窒素原子の保護基を示す。Ｐｇ２は、例えば、メチル基、tert-ブチル基等のカルボキシ基の保護基を示す。Ｒｋ１は、一般式（ＶＩ）で示される基、
【０１３６】
【化２２】
2020009156.tif 000023
【０１３７】
［式中、Ｒ５、Ｒ６は前記（１）に記載の定義と同義である。］
または一般式（ＶＩ）で示される基へ変換可能な置換基を示す。］
Ｋ−１工程は、化合物ｋ１のアミノ基を脱保護して化合物ｋ２を得る工程である。本工程における脱保護反応は、アミノ基の脱保護に通常使用される方法により実施することができる。例えば、Ｐｇ１がtert-ブトキシカルボニル基の場合、ジクロロメタン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸を作用させることにより実施することができる。
Ｋ−２工程は、化合物ｋ２のアミノ基を保護して化合物ｋ１を得る工程である。本工程におけるアミノ基の保護は、アミノ基の保護に通常使用される方法により実施することができる。例えば、Ｐｇ１がtert-ブトキシカルボニル基の場合、テトラヒドロフラン等の溶媒中、二炭酸ジ-tert-ブチル等を作用させることにより実施することができる。
Ｋ−３工程は、化合物ｋ３から化合物ｋ２を得る工程である。本工程は、Ａ−５工程と同様の条件で実施することができる。
Ｋ−４工程は、化合物ｋ４から化合物ｋ５を得る工程である。本工程における脱保護反応は、カルボキシ基の脱保護に通常使用される方法により実施することができる。例えば、Ｐｇ２がtert-ブチル基の場合、ジクロロメタン等の溶媒中、トリフルオロ酢酸等の酸を作用させることにより実施することができる。
Ｋ−５工程は、化合物ｋ５から化合物ｋ１を得る工程である。本工程における酸アジド化、続くクルチウス（Curtius）転位反応を経るカルバメート化は、例えば、Ｐｇ１がtert-ブトキシカルボニル基の場合、トルエン等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物ｋ５にジフェニルリン酸アジドを作用させ加熱してイソシアン酸エステルを得た後に、tert-ブタノールを加熱下作用させることにより実施することができる。
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
【実施例】
【０１３８】
以下に、参考例、実施例を挙げて、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。また、本明細書において、特に記載のない試薬、溶媒および出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
プロトン核磁気共鳴スペクトル (1H-NMR) は、日本電子社製400 MHz、あるいは、バリアン社製400 MHz 核磁気共鳴装置を用いて測定した。スペクトルデータの表記は、意義のあるピークについて示しており、化学シフト (テトラメチルシランを標準物質とした相対ppm (δ) として示した)、プロトン数、ピーク分裂の多重度 (s: 一重線; d: 二重線; t: 三重線; q: 四重線; m: 多重線; br: ブロードなどと示した)、ならびに、明示できる場合はスピン結合定数をJ値 (単位はHz) として示した。
質量スペクトル (MS m/z) は、電子スプレーイオン化法 (ESI) あるいは、大気圧化学イオン化法 (APCI) を用いて測定した。質量スペクトルのデータは、逆相高速液体クロマトグラフィーカラム (Agilent システム; カラム: Develosil Combi-RP-5, 2.0×50 mm、Cadenza CD-C18, 3.0×75 mm、あるいはZORBAX SB-C18, 1.8 μm, 2.1×50 mm; 溶媒: 0.1%ギ酸含有アセトニトリル/水系、あるいは0.01%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル/水系) を通過後の最大イオン化ピーク(ほとんどの場合に最大UV吸収ピークと一致) について示した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、市販のパック済みカラムと自動分取精製装置 (バイオタージ社製 SP1、山善社製 EPCLC-W-Prep2XY、昭光サイエンス社製 Purif-α2等) を用いて行い、移動相に用いた複数の溶媒種のみを記述した。溶出は薄層クロマトグラフィー (TLC) による観察下に行い、TLCプレートとしてメルク社製のシリカゲル60 F254または60 NH2 F254s、和光純薬工業社製のNH2シリカゲル60 F254プレートもしくは富士シリシア化学社製 CHROMATOREX NH TLCを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーに用いた移動相を、検出方法としてはUV検出器もしくは呈色試薬を、それぞれ採用した。
分取薄層クロマトグラフィー (PTLC) は、メルク社製のシリカゲル60 F254プレート、和光純薬工業社製のシリカゲル70 PF254プレート、NH2シリカゲル60 F254プレートを用いて行ない、移動相に用いた複数の溶媒種のみを記述した。
分取高速液体クロマトグラフィー (分取HPLC) は、野村化学社製逆相用カラム (Develosil Combi-RP-5) を用いて行い、移動相に0.1%ギ酸含有アセトニトリル/水系を用いた。
これらクロマトグラフィーに用いた溶媒量や溶媒比率、その変換タイミング、及びグラジエント方法は示さないが、ここで用いた精製・分離方法は通常の化学合成の知識・技術をもってすれば容易に再現できると考えられる。【０１３９】
実施例における粉末X線回折測定における機器および測定条件は以下のとおりである。
機種: Rigaku Rint TTR-III
サンプルホルダー: 無反射試料ホルダー
試料: 適量
X線発生条件: 50 kV, 300 mA
波長: 1.54 Å (銅のKα線)
測定温度：室温
走査速度: 20°/min
走査範囲: 2〜40°
サンプリング幅: 0.02°
サンプル調製: 数mgの結晶をスパーテルで採取し、無反射試料ホルダーにのせ、薬包紙で平たくした。その後、上述の条件にてピークパターンを解析した。
実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
Ac: アセチル基、Bn: ベンジル基、Boc: tert-ブトキシカルボニル基、tBu: tert-ブチル基、Cbz: ベンジルオキシカルボニル基、CDCl3: 重クロロホルム、CD3OD: 重メタノール、DMSO: ジメチルスルホキシド、Et: エチル基、Me: メチル基、Ms: メタンスルホニル基、TMS: トリメチルシリル基。【０１４０】
参考例および実施例において特に記載のない場合、ヘキサンはn-ヘキサンを示す。【０１４１】
[参考例A1] 4-クロロ-7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン二塩酸塩【０１４２】
【化２３】
2020009156.tif 000024
【０１４３】
4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 742-746) (5.37 g, 13.6 mmol) のテトラヒドロフラン (55 mL) 溶液に、4 mol/L 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (17 mL) を加え、室温にて4時間攪拌した。さらに4 mol/L 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (38 mL) を加え、室温にて14時間攪拌した。反応液をヘキサンにて希釈し、析出した固体をろ取、50℃にて減圧乾燥し、未精製の標記化合物 (5.14 g) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.82-2.01 (2H, m), 2.08-2.26 (2H, m), 3.02-3.34 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.95-5.08 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.57 (1H, s), 8.71-8.96 (1H, m), 8.91 (1H, s). MS m/z: 294 [M+H]+.【０１４４】
[参考例A2] 1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン【０１４５】
【化２４】
2020009156.tif 000025
【０１４６】
参考例A1で製造した4-クロロ-7-メトキシ-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン二塩酸塩 (5.14 g) のジクロロメタン (250 mL) 懸濁液に、0℃にてトリエチルアミン (7.54 mL, 54.1 mmol) を滴下し、0℃にて30分間攪拌した。0℃にて塩化アクリロイル (1.32 mL, 16.2 mmol) のジクロロメタン (16.3 mL) 溶液を滴下し、0℃にて1時間攪拌した。反応液を飽和重曹水にて希釈し、ジクロロメタン (×3) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後減圧濃縮した。残留物をヘキサンにて共沸し、標記化合物 (4.63 g, 13.3 mmol，2工程収率97.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93-2.15 (4H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 3.76-3.95 (3H, m), 4.05 (3H, s), 4.80-4.89 (1H, m), 5.73 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.0, 10.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.46 (1H, s), 8.88 (1H, s). MS m/z: 348 [M+H]+.【０１４７】
[参考例A3] 4-[2-ヒドロキシ-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０１４８】
【化２５】
2020009156.tif 000026
【０１４９】
4,5-ジフルオロ-2-ニトロ安息香酸 (2.03 g, 10.0 mmol)、4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(4.03 g, 20.0 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム (油性 60%, 800 mg, 20.0 mmol) を加え、徐々に室温に昇温し、19時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、5-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-4-フルオロ-2-ニトロ安息香酸を粗生成物として得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。5-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-4-フルオロ-2-ニトロ安息香酸のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液に、ヨウ化メチル (1.24 mL, 20.0 mmol)、炭酸カリウム (2.76 g, 20.0 mmol) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、4-[2-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを粗生成物として得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。4-[2-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルのジメチルスルホキド (20 mL) 溶液に、N-ヒドロキシアセトアミド (2.25 g, 30.0 mmol)、炭酸カリウム (6.90 g, 50.0 mmol) を加え、80℃にて1時間攪拌した。放冷後、反応液に1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、不溶物をろ去後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルおよび2-プロパノールを加え、析出した固体をろ取することで、標記化合物 (2.9 g, 7.3 mmol, 収率73%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.76-1.79 (2H, m), 2.04-2.06 (2H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.84-3.88 (5H, m), 4.61-4.67 (1H, m), 6.09 (1H, br s), 7.14 (1H, s), 7.49 (1H, s). MS m/z: 297 [M-Boc+H]+.【０１５０】
[参考例A4] 4-[2-エトキシ-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０１５１】
【化２６】
2020009156.tif 000027
【０１５２】
4-[2-ヒドロキシ-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (198 mg, 0.500 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に、ヨウ化エチル (0.080 mL, 1.0 mmol)、炭酸カリウム (104 mg, 0.750 mmol) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製することで、標記化合物 (210 mg, 0.494 mmol, 収率99.0%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (12H, br s), 1.83 (2H, br s), 1.93 (2H, br s), 3.39 (2H, br s), 3.69 (2H, br s), 3.90 (3H, br s), 4.15 (2H, br s), 4.60 (1H, br s), 7.11 (1H, br s), 7.43 (1H, br s). MS m/z: 425 [M+H]+.
同様の方法により対応するハロゲン化アルキルを用い以下の化合物を合成した。【０１５３】
【表１】
2020009156.tif 000028
【０１５４】
[参考例A7] 4-{5-(メトキシカルボニル)-2-[(メチルスルファニル)メトキシ]-4-ニトロフェノキシ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０１５５】
【化２７】
2020009156.tif 000029
【０１５６】
4-[2-ヒドロキシ-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (119 mg, 0.300 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液に、クロロメチルメチルスルフィド (0.050 mL, 0.60 mmol)、水素化ナトリウム (油性 60%, 24 mg, 0.60 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を水にて希釈、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製することで、標記化合物 (133 mg, 0.291 mmol, 収率97.1%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.79-1.85 (2H, m), 1.95-1.96 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.60-4.64 (1H, m), 5.28 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.57 (1H, s). MS m/z: 357 [M+H]+.【０１５７】
[参考例A8] 4-[2-(フルオロメトキシ)-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０１５８】
【化２８】
2020009156.tif 000030
【０１５９】
4-{5-(メトキシカルボニル)-2-[(メチルスルファニル)メトキシ]-4-ニトロフェノキシ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (133 mg, 0.291 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、塩化スルフリル (0.035 mL, 0.44 mmol) を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 0.583 mL, 0.583 mmol) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製することで、標記化合物 (53 mg, 0.12 mmol, 収率43%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.83-1.84 (2H, m), 1.95-1.97 (2H, m), 3.34-3.40 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.64-4.65 (1H, m), 5.77 (2H, d, J = 53.5 Hz), 7.13 (1H, s), 7.79 (1H, s).【０１６０】
[参考例A9] 4-[(7-エトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０１６１】
【化２９】
2020009156.tif 000031
【０１６２】
4-[2-エトキシ-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (210 mg, 0.494 mmol) のエタノール (5 mL) 溶液に、10%パラジウム炭素(M)Wet (21 mg) を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で7時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、4-[4-アミノ-2-エトキシ-5-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを粗生成物として得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。4-[4-アミノ-2-エトキシ-5-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの2-メトキシエタノール (3 mL) 溶液に、ホルムアミジン酢酸塩 (154 mg, 1.48 mmol) を加え、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、析出した固体をろ取することで、標記化合物 (145 mg, 0.372 mmol, 収率75.3%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.51 (12H, br m), 1.87 (2H, br s), 1.96 (2H, br s), 3.39 (2H, br s), 3.74 (2H, br s), 4.20 (2H, br s), 4.63 (1H, br s), 7.15 (1H, br s), 7.67 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 10.69 (1H, br s). MS m/z: 390 [M+H]+.【０１６３】
[参考例A10] 4-{[7-(フルオロメトキシ)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０１６４】
【化３０】
2020009156.tif 000032
【０１６５】
4-[2-(フルオロメトキシ)-5-(メトキシカルボニル)-4-ニトロフェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (53 mg, 0.12 mmol) のメタノール (4 mL) 溶液に、酢酸 (1 mL)、亜鉛 (40 mg, 0.62 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、4-[4-アミノ-2-(フルオロメトキシ)-5-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルを粗生成物として得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。4-[4-アミノ-2-(フルオロメトキシ)-5-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルの2-メトキシエタノール (3 mL) 溶液に、ホルムアミジン酢酸塩 (39 mg, 0.37 mmol) を加え、3時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびジクロロメタン/メタノール) にて精製することで、標記化合物 (38 mg, 0.097 mmol, 収率78%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, br s), 1.85 (2H, br s), 2.00 (2H, br s), 3.37 (2H, br s), 3.76 (2H, br s), 4.68 (1H, br s), 5.86 (2H, d, J = 52.7 Hz), 7.48 (1H, br s), 7.71 (1H, br s), 8.02 (1H, br s), 10.94 (1H, br s). MS m/z: 394 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０１６６】
【表２】
2020009156.tif 000033
【０１６７】
[参考例A13] 4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン塩酸塩【０１６８】
【化３１】
2020009156.tif 000034
【０１６９】
7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-オール(407 mg, 1.84 mmol) の塩化チオニル (4 mL)懸濁液に、N,N-ジメチルホルムアミド (0.007 mL, 0.09 mmol) を加え、加熱還流下3時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物をろ取した後、ジエチルエーテルでさらに洗浄した。減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (381 mg, 1.38 mmol, 収率75.0%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.05 (3H, s), 7.45 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.54 (1H, s). MS m/z: 240 [M+H]+.
[参考例B1] 3-(ベンジルオキシ)-N'-プロパノイルベンゾヒドラジド【０１７０】
【化３２】
2020009156.tif 000035
【０１７１】
3-ベンジルオキシ安息香酸 (2.00 g, 8.76 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (355 mg, 2.63 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) に溶解し、プロパノヒドラジド (772 mg, 8.76 mmol) と1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (2.18 g, 11.4 mmol) を加えて19時間攪拌した。酢酸エチルで希釈した後、水と食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1:2) 混合溶媒で洗浄して、標記化合物 (2.10 g, 7.04 mmol, 収率80.3%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.19 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.17 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.32-7.36 (1H, m), 7.38-7.43 (3H, m), 7.51-7.44 (4H, m), 9.84 (1H, s), 10.27 (1H, s). MS m/z: 299 [M+H]+.
[参考例B2] 2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール【０１７２】
【化３３】
2020009156.tif 000036
【０１７３】
3-(ベンジルオキシ)-N'-プロパノイルベンゾヒドラジド (2.10 g, 7.04 mmol) をジクロロメタン (50 mL) に溶解し、トリエチルアミン (1.96 mL, 14.1 mmol) とp-トルエンスルホニルクロリド (2.01 g, 10.6 mmol) を加えて18時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈した後、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標記化合物 (1.75 g, 6.24 mmol, 収率88.7%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.14 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.47 (5H, m), 7.61-7.64 (1H, m), 7.68-7.67 (1H, m). MS m/z: 281 [M+H]+.
[参考例B3] 3-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール【０１７４】
【化３４】
2020009156.tif 000037
【０１７５】
2-[3-(ベンジルオキシ)フェニル]-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール (1.75 g, 6.24 mmol) を酢酸エチル (8 mL)、エタノール (8 mL) に溶解し、10%パラジウム炭素(M)Wet (300 mg) を加えた。常圧の水素雰囲気下、1.5時間攪拌した後、セライトろ過で触媒を除去した。ろ液を濃縮後、生じた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1:3) 混合溶媒で洗浄して、標記化合物 (1.02 g, 5.36 mmol, 収率85.9%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.7 Hz), 6.48 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.95 (1H, s). MS m/z: 191 [M+H]+.
[参考例B4] 3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル【０１７６】
【化３５】
2020009156.tif 000038
【０１７７】
1H-ピラゾール-3-オール (3.00 g, 35.7 mmol)、トリエチルアミン (7.5 mL, 54.1 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 懸濁液に、二炭酸ジ-tert-ブチル (8.60 g, 39.4 mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液を滴下し、一晩室温で放置した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) にて精製、得られた生成物をヘキサンでさらに洗浄し、標記化合物 (4.90 g, 26.6 mmol, 収率74.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.90 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.82 (1H, br s). MS m/z: 129 [M-tBu+H]+
[参考例C1] 3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)安息香酸メチル【０１７８】
【化３６】
2020009156.tif 000039
【０１７９】
2-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン (16.1 g, 91.7 mmol) および 3-ヒドロキシ安息香酸メチル (14.1 g, 92.5 mmol) のジメチルスルホキシド (100 mL) 溶液に、室温にて炭酸セシウム (44.8 g, 138 mmol) を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、不溶物をセライトろ過、酢酸エチルにて洗浄した。洗浄液を水 (×3) および飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルパッドに通し、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮し、得られた残留物にメタノールを加えてスラリーとした。固体をろ取後、減圧乾燥し、標記化合物 (27.2 g, 88.5 mmol, 収率96.5%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 6.91-6.96 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.54 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.73-7.76 (1H, m), 7.94-8.01 (2H, m).
[参考例C2] 2-フルオロ-4-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]安息香酸【０１８０】
【化３７】
2020009156.tif 000040
【０１８１】
2,4-ジフルオロ安息香酸 tert-ブチル (J. Org. Chem. 2003, 68, 770-778) (6.35 g, 29.6 mmol) および3-ヒドロキシ安息香酸メチル (4.65 g, 30.6 mmol) のジメチルスルホキシド (40 mL) 溶液に、室温にて炭酸セシウム (14.5 g, 44.5 mmol) を加え、40℃にて10時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン (1:1) 混合溶媒にて希釈し、セライトパッドを通し不溶物をろ過、同混合溶媒を用いて溶出した。溶出液を水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残留物のジクロロメタン (32 mL) 溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸 (8 mL) を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物にジクロロメタンを加えて共沸操作を2回行った。得られた残留物に酢酸エチル60 mLを加え、加熱還流させて溶解させた。反応混合物にヘキサン120 mLを加え、加熱還流しながら20分間攪拌した。反応混合物を攪拌しながら室温に戻した。固体をろ取し、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒にて洗浄、減圧乾燥し、標記化合物 (4.05 g, 14.0 mmol, 収率80.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.93 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 6.78-6.84 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75-7.77 (1H, m), 7.92-7.95 (1H, m), 8.01 (1H, t, J = 8.5 Hz).
[参考例C3] 2-クロロ-4-(3-エチニルフェノキシ)-1-ニトロベンゼン【０１８２】
【化３８】
2020009156.tif 000041
【０１８３】
2-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン (2.23 g, 12.7 mmol)、3-ヒドロキシフェニルアセチレン (1.50 g, 12.7 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (13 mL) 溶液に、炭酸カリウム (2.63 g, 19.0 mmol) を加え、55℃にて1.5時間攪拌した。反応終了後、水にて希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製、標記化合物 (2.19 g, 8.00 mmol, 収率63.1%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.15 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.38-7.42 (2H, m), 7.98 (1H, d, J = 9.2 Hz).
[参考例C4] 3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)安息香酸エチル【０１８４】
【化３９】
2020009156.tif 000042
【０１８５】
3-ヨード安息香酸エチル(25.0 g, 90.6 mmol)、4-アミノ-3-フルオロフェノール (23.1 g, 181 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.89 g, 4.7 mmol)、炭酸カリウム (56.3 g, 407 mmol) およびtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (2.9 mL, 18 mmol) のブチロニトリル (226 mL) 懸濁液を、窒素雰囲気下60℃にて86時間攪拌した。反応混合物をトルエンにて希釈し、セライトパッドを通し、トルエンを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物を、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (4.94 g, 18.0 mmol, 収率19.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.66 (2H, br s), 4.38 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.68-6.84 (3H, m), 7.16 (1H, dt, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.61-7.63 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m).
[参考例C5] (3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}フェニル)酢酸メチル【０１８６】
【化４０】
2020009156.tif 000043
【０１８７】
2-(3-ブロモフェニル)酢酸メチル (3.67 mL, 21.3 mmol)、ヨウ化銅(I) (2.02 g, 10.6 mmol)、N,N-ジメチルグリシン (2.21 g, 21.4 mmol)、(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸tert-ブチル (4.83 g, 21.3 mmol)、炭酸セシウム (14.2 g, 43.5 mmol) の1,4-ジオキサン (45 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下90℃にて7.5時間攪拌した。反応液を放冷後、セライトろ過した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液と併せて減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、減圧下60℃にて乾燥させることで、標記化合物 (5.64 g, 15.0 mmol, 収率70.7%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.60 (2H, s), 3.70 (3H, s), 6.58 (1H, br s), 6.73-7.06 (5H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.99 (1H, br s). MS m/z: 276 [M-Boc+H]+.
同様の方法により対応するハロベンゼンから以下の化合物を合成した。【０１８８】
【表３】
2020009156.tif 000044
【０１８９】
[参考例C7] 2-[3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)フェニル]-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール【０１９０】
【化４１】
2020009156.tif 000045
【０１９１】
3-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノール (250 mg, 1.31 mmol) と5-クロロ-2,4-ジフルオロニトロベンゼン (318 μL, 2.63 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (450 μL, 2.63 mmol) を加えた。室温で7時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標記化合物 (441 mg, 1.21 mmol, 収率92.2%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.27-7.30 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.78 (1H, m), 8.00 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS m/z: 364 [M+H]+.
[参考例 C8] 3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル【０１９２】
【化４２】
2020009156.tif 000046
【０１９３】
5-クロロ-2,4-ジフルオロニトロベンゼン (6.30 g, 32.6 mmol)、3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル (6.00 g, 32.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (65 mL) 溶液に、0℃で炭酸カリウム (9.00 g, 65.1 mmol) を加え、0℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および再結晶 (酢酸エチル/ヘキサン) により精製し、標記化合物 (5.05 g, 14.1 mmol, 収率43.3%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 6.19 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.9 Hz). MS m/z: 258 [M-Boc+H]+
同様の方法により対応するハロベンゼンおよび中間体から以下の化合物を合成した。【０１９４】
【表４】
2020009156.tif 000047
【０１９５】
[参考例C11] 2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル【０１９６】
【化４３】
2020009156.tif 000048
【０１９７】
(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(9.62 g, 42.3 mmol)、2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル (10.0 g, 42.4 mmol)、炭酸セシウム (20.0 g, 61.4 mmol) のテトラヒドロフラン (200 mL) 懸濁液を、60℃にて8.5時間攪拌した。反応液を水にて希釈、酢酸エチル (×2) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製した。粗精製物を酢酸エチル/ヘキサン (1:9) にてスラリーとし固体をろ取、50℃にて減圧乾燥し標記化合物 (11.2 g, 29.3 mmol, 収率69.1%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (9H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 7.04-7.16 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.06-8.23 (1H, m). MS m/z: 383 [M+H]+.
同様の方法により対応するブロモチアゾールから以下の化合物を合成した。【０１９８】
【表５】
2020009156.tif 000049
【０１９９】
[参考例D1] 3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル【０２００】
【化４４】
2020009156.tif 000050
【０２０１】
3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル (10.0 g, 28.0 mmol) のエタノール (200 mL) 懸濁液に、トリエチルアミン (19.4 mL, 140 mmol)、10%パラジウム炭素(M)Wet (5.01 g) を加え、常圧の水素雰囲気下50℃にて9.5時間攪拌した。窒素置換後室温にて12.5時間放置し、触媒をろ別、エタノールにて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (6.43 g, 21.9 mmol, 収率78.4%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 3.63 (2H, br s), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.74 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.80-6.85 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 238 [M-tBu+H]+.
[参考例D2] 3-(4-アミノ-2-クロロ-5-フルオロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル【０２０２】
【化４５】
2020009156.tif 000051
【０２０３】
3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル (6.00 g, 16.8 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL)、エタノール (30 mL) 溶液に、5%硫黄修飾白金炭素 (1.0 g) を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で5.5時間攪拌した。触媒をろ過した後エタノールにて洗浄、母液を濃縮することによって、標記化合物 (純度98%, 5.63 g, 16.8 mmol, 定量的) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62 (9H, s), 5.89 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.93 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 272 [M-tBu+H]+.
[参考例D3] 3-(4-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-3-フルオロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル【０２０４】
【化４６】
2020009156.tif 000052
【０２０５】
3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル (6.14 g, 20.9 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液に炭酸カリウム (5.79 g, 41.9 mmol) およびクロロぎ酸ベンジル (4.2 mL, 30 mmol) を加え、60℃にて4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、アミノシリカゲルパッドを通し、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)にて精製した。減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (8.15 g, 19.1 mmol, 収率91.1%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 5.22 (2H, s), 5.92-5.99 (1H, m), 6.80 (1H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.31-7.48 (5H, m), 7.91-8.17 (2H, m). MS m/z: 450 [M+Na]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２０６】
【表６】
2020009156.tif 000053
[参考例E1] 3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール【０２０７】
【化４７】
2020009156.tif 000054
【０２０８】
1-[3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]エタノン (970 mg, 3.44 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL)、メタノール (7 mL) 溶液に、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (6.9 mL, 6.9 mmol) を滴下し、室温にて30分間攪拌した。反応液を水で希釈、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下濃縮した。減圧下乾燥させることで、標記化合物 (純度95%, 871 mg, 3.44 mmol, 定量的) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.64 (1H, br s). MS m/z: 240 [M+H]+.
[参考例E2] 3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール【０２０９】
【化４８】
2020009156.tif 000055
【０２１０】
3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(9.0 g, 25 mmol) のジクロロメタン (18 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (12 mL) を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (6.36 g, 24.7 mmol, 収率98%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 12.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.67 (1H, br s). MS m/z: 258 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２１１】
【表７】
2020009156.tif 000056
【０２１２】
[参考例E6] [2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチル【０２１３】
【化４９】
2020009156.tif 000057
【０２１４】
3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル (23.9 g, 81.3 mmol) に、二炭酸ジ-tert-ブチル (39.0 g, 179 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液を加え、15時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、1-メチルピペラジン (22.4 mL, 203 mmol) を加え、室温にて2時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルにて希釈、1 mol/L 塩酸 (×2)、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後減圧濃縮した。残留物をメタノール (410 mL) に溶解し、炭酸カリウム (1.13 g, 8.13 mmol) を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルにて希釈、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル/ヘキサン (1:9) 混合溶媒にてスラリーとし、固体をろ取、50℃にて減圧乾燥し、標記化合物 (20.3 g, 69.3 mmol, 収率85.2%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 5.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, br s), 6.88-6.96 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, br s), 9.79 (1H, br s). MS m/z: 294 [M+H]+.
[参考例F1] N-tert-ブチル-3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド【０２１５】
【化５０】
2020009156.tif 000058
【０２１６】
3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール (1.93 g, 7.49 mmol) の1,2-ジクロロエタン (37 mL) 溶液に、トリエチルアミン (4.15 mL, 29.9 mmol)、イソシアン酸 tert-ブチル (2.57 mL, 22.5 mmol) を加え、室温で30分間、50℃で2時間攪拌後、室温で一晩放置した。減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (2.39 g, 6.70 mmol, 収率89.5%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.70 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz). MS m/z: 258 [M-CONHtBu+H]+.
同様の方法により対応する中間体およびイソシアン酸エステルから以下の化合物を合成した。【０２１７】
【表８】
2020009156.tif 000059
【０２１８】
[参考例F4] 3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸4-ニトロフェニル【０２１９】
【化５１】
2020009156.tif 000060
【０２２０】
3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール (1.33 g, 5.16 mmol) のジクロロメタン (30 mL) 溶液に、氷冷下、クロロぎ酸4-ニトロフェニル (1.14 g, 5.67 mmol)、トリエチルアミン (1.00 mL, 7.22 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をジクロロメタンにて希釈、水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (純度97%, 2.26 g, 5.16 mmol, 定量的) を得た。粗精製のまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.39 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.46-7.53 (3H, m), 8.26-8.30 (2H, m), 8.34-8.39 (2H, m).
[参考例F5] 3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド【０２２１】
【化５２】
2020009156.tif 000061
【０２２２】
3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸4-ニトロフェニル (純度97%, 333 mg, 0.761 mmol) のジクロロメタン (12 mL) 懸濁液に、氷冷下1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン塩酸塩 (106 mg, 0.831 mmol)、トリエチルアミン (0.273 mL, 1.97 mmol) を加え、0℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後減圧下溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (126 mg, 0.336 mmol, 収率44.2%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (6H, d, J = 1.8 Hz), 4.51 (2H, d, J = 47.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.78 (1H, br s), 7.13 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.9 Hz).
同様の方法により対応するアミンから以下の化合物を合成した。【０２２３】
【表９】
2020009156.tif 000062
【０２２４】
[参考例F7] 3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-[2-(2H3)メチル(2H6)プロパン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド【０２２５】
【化５３】
2020009156.tif 000063
【０２２６】
3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール (438 mg, 1.70 mmol) のクロロホルム (34 mL) 溶液に、氷冷下トリエチルアミン (0.707 mL, 5.10 mmol)、クロロぎ酸4-ニトロフェニル (377 mg, 1.87 mmol) を加え、0℃で30分間、室温で1.5時間撹拌後、2-アミノ-2-メチル-d3-プロパン-1,1,1,3,3,3-d6 (175 mg, 2.13 mmol) を加え、室温で4.5時間攪拌した。次に、減圧下溶媒を留去し、残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (148 mg, 0.405 mmol, 収率 23.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.69 (1H, br s), 7.10 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.3 Hz).
[参考例G1] 3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}安息香酸メチル【０２２７】
【化５４】
2020009156.tif 000064
【０２２８】
2-フルオロ-4-[3-(メトキシカルボニル)フェノキシ]安息香酸 (4.73 g, 16.3 mmol) のトルエン (81 mL) 懸濁液に、0℃にてトリエチルアミン (2.7 mL, 19.4 mmol) およびジフェニルリン酸アジド (4.2 mL, 19 mmol) を加え、室温にて30分間、100℃にて45分間攪拌した。反応混合物にtert-ブチルアルコール (7.64 mL, 81.4 mmol) を加え、100℃にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、粗精製の標記化合物 (純度93%, 6.36 g, 16.3 mmol, 定量的) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.90 (3H, s), 6.59 (1H, s), 6.73-6.82 (2H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.36-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, s).
[参考例G2] 3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}安息香酸【０２２９】
【化５５】
2020009156.tif 000065
【０２３０】
3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}安息香酸メチル (純度93%, 3.66 g, 9.39 mmol) のメタノール (20 mL)、テトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に、室温にて1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (20.0 mL, 20.0 mmol) を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物に1 mol/L 塩酸 (20.0 mL, 20.0 mmol) を加えて中和し、減圧濃縮した。得られた残留物に水を加えて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、減圧濃縮した。得られた固体を水およびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、標記化合物 (2.97 g, 8.54 mmol, 収率90.9%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.46 (9H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49-7.60 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.96 (1H, s), 13.18 (1H, s).
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２３１】
【表１０】
2020009156.tif 000066
【０２３２】
[参考例G4] [3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸 tert-ブチル【０２３３】
【化５６】
2020009156.tif 000067
【０２３４】
3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール (純度98%, 1.41 g, 5.76 mmol)、炭酸カリウム (1.63 g, 11.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 懸濁液に、クロロ酢酸 tert-ブチル (1.01 mL, 7.07 mmol) を加え、50℃にて2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (1.96 g, 5.53 mmol, 収率96.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 4.72 (2H, s), 5.96-6.03 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.95-8.00 (1H, m). MS m/z: 298 [M-tBu+H]+.
[参考例G5] [3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸【０２３５】
【化５７】
2020009156.tif 000068
【０２３６】
[3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸 tert-ブチル (500 mg, 1.41 mmol) のジクロロメタン (2.0 mL) 溶液に、室温でトリフルオロ酢酸 (3.0 mL, 39 mmol) を滴下、同温度にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過した後、減圧下溶媒を留去することで、粗精製の標記化合物 (477 mg) を得た。さらに精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.92 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.42 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 13.15 (1H, br s). MS m/z: 298 [M+H]+.
[参考例G6] (2-フルオロ-4-{[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル【０２３７】
【化５８】
2020009156.tif 000069
【０２３８】
2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル (919 mg, 2.40 mmol) のジクロロメタン (12 mL) 溶液に、氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム (1 mol/Lトルエン溶液, 9.5 mL, 9.5 mmol) を5分間かけて滴下し、同温度にて10分間攪拌した。反応液を室温に昇温し、40分間攪拌した後、0℃に冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液、水を順次加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、減圧下60℃にて乾燥させることで、標記化合物 (595 mg, 1.75 mmol, 収率72.7%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 2.20 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.65-6.79 (2H, m), 7.01-7.14 (2H, m), 8.13 (1H, s). MS m/z: 341 [M+H]+.
[参考例G7] (4-{[4-(シアノメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル【０２３９】
【化５９】
2020009156.tif 000070
【０２４０】
(2-フルオロ-4-{[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル (595 mg, 1.75 mmol) のジクロロメタン (17 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.315 mL, 2.27 mmol)、メタンスルホニルクロリド (0.260 mg, 2.27 mmol) を加え、室温にて16時間攪拌した。さらに、反応液にトリエチルアミン (0.0484 mL, 0.349 mmol)、メタンスルホニルクロリド (0.040 mg, 0.35 mmol) を加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下濃縮し、次の反応にそのまま用いた。得られた残留物 (805 mg) のジメチルスルホキシド (17 mL) 溶液にシアン化カリウム (350 mg, 5.38 mmol) を加え、室温にて1.5時間、50℃にて2時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えた。酢酸エチル (×2) で抽出し、得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製した。減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (527 mg, 1.51 mmol, 収率86.3%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 3.73 (2H, s), 6.55-6.76 (1H, m), 6.83 (1H, s), 6.98-7.14 (2H, m), 8.07-8.23 (1H, m). MS m/z: 294 [M-tBu+H]+.
[参考例G8] [2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1,3-チアゾール-4-イル]酢酸塩酸塩【０２４１】
【化６０】
2020009156.tif 000071
【０２４２】
(4-{[4-(シアノメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(398 mg,1.14 mmol) のエタノール (5.68 mL)、水 (1.42 mL) 懸濁液に、4 mol/L水酸化カリウム水溶液 (1.42 mL, 5.68 mmol) を加え、90℃にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルにて洗浄した。氷冷下、水層を1 mol/L 塩酸 (5.70 mL, 5.70 mmol) にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下濃縮した。得られた残留物のテトラヒドロフラン (4 mL) 溶液に、室温にて4 mol/L 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (4 mL, 16 mmol) を滴下し、反応混合物を50℃にて2時間攪拌した。反応混合物をヘキサンにて希釈し、固体をろ取、得られた固体をヘキサンで洗浄後、減圧乾燥し、標記化合物 (320 mg, 1.05 mmol, 収率92.2%) を得た。
MS m/z: 269 [M+H]+.
[参考例H1] {4-[3-(tert-ブチルカルバモイル)フェノキシ]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸 tert-ブチル【０２４３】
【化６１】
2020009156.tif 000072
【０２４４】
3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}安息香酸 (600 mg, 1.73 mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート (852 mg, 2.24 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.44 mL, 2.6 mmol) および tert-ブチルアミン (0.272 mL, 2.59 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (6.9 mL) 溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残留物を、酢酸エチル/ヘキサン (1:2) 混合溶媒にて希釈、シリカゲルパッドに通し、同溶媒にて溶出した。溶出液を減圧濃縮し、標記化合物 (685 mg, 1.70 mmol, 収率98.5%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.53 (9H, s), 5.89 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.74-6.81 (2H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.33-7.44 (3H, m), 8.01 (1H, s).
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２４５】
【表１１】
2020009156.tif 000073
【０２４６】
[参考例H5] [4-({1-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-5-クロロ-2-フルオロフェニル]カルバミン酸ベンジル【０２４７】
【化６２】
2020009156.tif 000074
【０２４８】
{5-クロロ-2-フルオロ-4-[(1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]フェニル}カルバミン酸ベンジル(5.94 g, 16.4 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (32 mL) 溶液に、氷冷下、炭酸カリウム (3.4 g, 25 mmol)、N-tert-ブチル-2-クロロアセトアミド (2.95 g, 19.7 mmol) を加え、室温で1時間、50℃で2時間攪拌した。さらに、N-tert-ブチル-2-クロロアセトアミド (246 mg, 1.64 mmol)、炭酸カリウム (340 mg, 2.46 mmol) を追加し、50℃で1.5時間攪拌した。再びN-tert-ブチル-2-クロロアセトアミド (120 mg, 0.802 mmol)、炭酸カリウム (170 mg, 1.23 mmol) を追加し、50℃で1.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、酢酸エチルで薄め、水を加えて抽出、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (3.06 g, 6.44 mmol, 収率39.2%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (9H, s), 4.53 (2H, s), 5.23 (2H, s), 5.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.07 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 8.28 (1H, br s). MS m/z: 475 [M+H]+.
[参考例I1] N-tert-ブチル-2-[3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド【０２４９】
【化６３】
2020009156.tif 000075
【０２５０】
N-tert-ブチル-2-[3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]アセトアミド (260 mg, 0.737 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 溶液に、N-フルオロ-N'-(クロロメチル)トリエチレンジアミン ビス(テトラフルオロボラート) (784 mg, 2.21 mmol) を加え、60℃にて7.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで薄め、水、飽和重曹水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥させ、ろ過した後、減圧下溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (65 mg, 0.18 mmol, 収率24%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 4.53 (2H, s), 5.74 (1H, br s), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 371 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２５１】
【表１２】
2020009156.tif 000076
【０２５２】
[参考例J1] 4-[3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)フェニル]-1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール【０２５３】
【化６４】
2020009156.tif 000077
【０２５４】
2-クロロ-4-(3-エチニルフェノキシ)-1-ニトロベンゼン (700 mg, 2.56 mmol) のアセトニトリル (13 mL) 溶液に、アジ化ナトリウム (333 mg, 5.12 mmol)、ヨードメタン (0.287 mL, 4.60 mmol)、ヨウ化銅(I) (487 mg, 2.56 mmol) を順次加え、室温にて2時間、45℃にて4時間攪拌後、室温で6日間放置した。反応液を酢酸エチル、水にて希釈、セライトろ過後、ろ液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、標記化合物 (547 mg, 1.65 mmol, 収率64.7%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.17 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.47-7.53 (1H, m), 7.59-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.78 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 9.2 Hz). MS m/z: 331 [M+H]+.
[参考例J2] (2-フルオロ-4-{3-[(トリメチルシリル)エチニル]フェノキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル【０２５５】
【化６５】
2020009156.tif 000078
【０２５６】
[4-(3-ブロモフェノキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸tert-ブチル (1.16 g, 3.03 mmol) のトリエチルアミン (6 mL) 溶液に、トリメチルシリルアセチレン (0.63 mL, 4.6 mmol)、ヨウ化銅(I) (58 mg, 0.30 mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド (213 mg, 0.303 mmol) を加え、窒素雰囲気下、90℃にて1.5時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルにて希釈、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (649 mg, 1.62 mmol, 収率53.5%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.24 (9H, s), 1.53 (9H, s), 6.58 (1H, br s), 6.74-6.81 (2H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 8.00 (1H, br s).
[参考例J3] [4-(3-エチニルフェノキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸tert-ブチル【０２５７】
【化６６】
2020009156.tif 000079
【０２５８】
(2-フルオロ-4-{3-[(トリメチルシリル)エチニル]フェノキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル (648 mg, 1.62 mmol) のジクロロメタン (5 mL)、メタノール (5 mL) 溶液に、炭酸カリウム (112 mg, 0.810 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル、水を加え抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (471 mg, 1.44 mmol, 収率88.7%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, d, J = 1.2 Hz), 6.59 (1H, br s), 6.74-6.83 (2H, m), 6.96-7.01 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 7.20-7.32 (3H, m), 8.01 (1H, br s).
[参考例J4] {2-フルオロ-4-[3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル【０２５９】
【化６７】
2020009156.tif 000080
【０２６０】
[4-(3-エチニルフェノキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸tert-ブチル (150 mg, 0.458 mmol) のメタノール (6 mL)、水 (2.5 mL) 懸濁液に、アジ化ナトリウム (60 mg, 0.92 mmol)、ヨードメタン (0.051 mL, 0.82 mmol)、炭酸カリウム (95 mg, 0.69 mmol)、硫酸銅(II)五水和物 (23 mg, 0.092 mmol)、L-アスコルビン酸ナトリウム (36 mg, 0.18 mmol)、ピリジン (0.018 mL, 0.22 mmol) を加え室温で4日間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈、水、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、標記化合物 (33 mg, 0.086 mmol, 収率19%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 4.14 (3H, s), 6.59 (1H, br s), 6.78-6.86 (2H, m), 6.94-6.98 (1H, m), 7.36-7.44 (2H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.00 (1H, br s).
[参考例K1] (2-フルオロ-4-{[1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸ベンジル【０２６１】
【化６８】
2020009156.tif 000081
【０２６２】
[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)フェニル]カルバミン酸ベンジル (839 mg, 2.56 mmol) および2,4-ジフルオロピリジン (365 mg, 3.17 mmol) のジメチルスルホキシド (13 mL) 溶液に、室温にて炭酸セシウム (2.11 g, 6.48 mmol) を加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈した。不溶物をろ別し、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後に減圧濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (924 mg, 2.19 mmol, 収率85.4%) を得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.23 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.85 (1H, br s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.92 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.10 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 6.1 Hz). MS m/z: 423 [M+H]+.
[参考例K2] (2-フルオロ-4-{[1-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 ベンジル【０２６３】
【化６９】
2020009156.tif 000082
【０２６４】
[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)フェニル]カルバミン酸ベンジル (201 mg, 1.63 mmol)、ヨウ化銅(I) (62.8 mg, 0.330 mmol)、5-ブロモ-3-フルオロ2-メチルピリジン (178 mg, 0.936 mmol)、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (0.096 mL, 0.61 mmol) および炭酸カリウム (230 mg, 2.21 mmol) のトルエン (6.0 mL) 懸濁液を、100℃の油浴上にて一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、シリカゲルパッドおよびセライトパッドを通し、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (86.0 mg, 0.197 mmol, 収率32.1%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (3H, d, J = 2.5 Hz), 5.23 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.82 (1H, br s), 6.96-7.06 (2H, m), 7.32-7.46 (5H, m), 7.69 (1H, dd, J = 10.1, 2.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.07 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz).
同様の方法により対応するブロモ体から以下の化合物を合成した。【０２６５】
【表１３】
2020009156.tif 000083
【０２６６】
[参考例K4] (2-フルオロ-4-{[1-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル【０２６７】
【化７０】
2020009156.tif 000084
【０２６８】
[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)フェニル]カルバミン酸 tert-ブチル(193 mg, 0.657 mmol)、5-ブロモ-2-メトキシピリミジン (188 mg, 0.993 mmol)、N,N-ジメチルグリシン (72.8 mg, 0.706 mmol)、ヨウ化銅(I) (64.4 mg, 0.338 mmol)、炭酸カリウム (267 mg, 1.93 mmol) のジメチルスルホキシド (3 mL) 溶液を、窒素雰囲気下80℃にて6時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (48.2 mg、0.120 mmol, 収率18.3%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.07 (3H, s), 6.02-6.07 (1H, m), 6.57-6.66 (1H, m), 6.94-7.06 (2H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.04 (1H, br s), 8.80 (2H, s). MS m/z: 402 [M+H]+.
同様の方法により対応するブロモ体から以下の化合物を合成した。【０２６９】
【表１４】
2020009156.tif 000085
【０２７０】
[参考例K6] 2-フルオロ-4-{[1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリン【０２７１】
【化７１】
2020009156.tif 000086
【０２７２】
(2-フルオロ-4-{[1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸ベンジル(304 mg, 0.719 mmol) のメタノール (3 mL)、テトラヒドロフラン (3 mL) 混合溶液に、室温にて28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 (0.425 mL, 2.16 mmol) を加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物 (0.4 mL, 8 mmol) を室温にて加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を室温にて加え、70℃にて9時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後に、1 mol/L 塩酸を加えてpHを8-9に調整し、水を加えて希釈、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (165 mg, 0.548 mmol, 収率76.3%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.65 (2H, s), 3.97 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.74-6.80 (1H, m), 6.84-6.89 (1H, m), 6.93-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 5.8, 2.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz). MS m/z: 301 [M+H]+.
[参考例L1] (2-フルオロ-4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル【０２７３】
【化７２】
2020009156.tif 000087
【０２７４】
{4-[(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)オキシ]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸 tert-ブチル (3.１0, 7.96 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (650 mg, 0.796 mmol)、酢酸カリウム (2.36 g, 24.1 mmol) およびビス(ピナコラト)ジボロン (2.44 g, 9.61 mmol) の1,4-ジオキサン (60 mL) 懸濁液を90℃にて6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、セライトろ過を行い、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製した。粗精製物にヘキサンを加えてスラリーとし、静置後デカンテーションによりヘキサンを分離、固体を減圧乾燥して標記化合物 (2.47 g, 5.65 mmol, 収率71.0%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (12H, s), 1.53 (9H, s), 6.65 (1H, s), 6.99-7.10 (2H, m), 7.50 (1H, s), 8.09 (1H, s).
[参考例L2] (2-フルオロ-4-{[4-(2-メトキシピリミジン-5-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル【０２７５】
【化７３】
2020009156.tif 000088
【０２７６】
(2-フルオロ-4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(400 mg, 0.917 mmol)、5-ブロモ-2-メトキシピリミジン (209 mg, 1.10 mmol)、炭酸セシウム (907 mg, 2.78 mmol) および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (75.4 mg, 0.0923 mmol) の水(0.50 mL)、1,2-ジメトキシエタン (10.0 mL) 懸濁液を、マイクロ波照射下120℃にて1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、セライトろ過し、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (314 mg, 0.750 mmol, 収率81.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.05 (3H, s), 6.70 (1H, br s), 7.00 (1H, s), 7.09-7.20 (2H, m), 8.09-8.23 (1H, m), 8.90 (2H, s). MS m/z: 419 [M+H]+.
同様の方法により対応するブロモ体から以下の化合物を合成した。【０２７７】
【表１５】
2020009156.tif 000089
【０２７８】
[参考例M1] 3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-tert-ブチルベンズアミド塩酸塩【０２７９】
【化７４】
2020009156.tif 000090
【０２８０】
{4-[3-(tert-ブチルカルバモイル)フェノキシ]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸 tert-ブチル(685 mg, 1.70 mmol) のエタノール (10 mL) 懸濁液に、室温にて4 mol/L 塩化水素/1,4-ジオキサン溶液 (10 mL, 40 mmol) を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物にトルエンおよびエタノールを加えた後に減圧濃縮して固化させた。得られた残留物にジエチルエーテルを加えてスラリーとし、ろ過後減圧乾燥し、粗精製の標記化合物 (純度86.0%, 619 mg, 1.57 mmol, 収率92.2%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.35 (9H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.90-7.29 (3H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, s).
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２８１】
【表１６】
2020009156.tif 000091
【０２８２】
[参考例M3] 2-フルオロ-4-[3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノキシ]アニリントリフルオロ酢酸塩【０２８３】
【化７５】
2020009156.tif 000092
【０２８４】
{2-フルオロ-4-[3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル (33 mg, 0.086 mmol) のジクロロメタン (1.5 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL, 7 mmol) を滴下し、室温にて1.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (純度92%, 37 mg, 定量的) を得た。粗精製のまま次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.17 (3H, s), 6.69-6.86 (3H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, s).
類似した方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２８５】
【表１７】
2020009156.tif 000093
【０２８６】
[参考例M5] 2-フルオロ-4-{[4-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}アニリン【０２８７】
【化７６】
2020009156.tif 000094
【０２８８】
(2-フルオロ-4-{[4-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル (279 mg, 0.666 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物に飽和重曹水を加えてクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過した後に減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し標記化合物 (189 mg, 0.591 mmol, 収率88.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (3H, d, J = 2.5 Hz), 3.78 (2H, br s), 6.81 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.95-6.99 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.72 (1H, t, J = 1.5 Hz). MS m/z: 320 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２８９】
【表１８】
2020009156.tif 000095
【０２９０】
[参考例N1] 3-(4-アミノ-3-クロロフェノキシ)安息香酸メチル【０２９１】
【化７７】
2020009156.tif 000096
【０２９２】
3-(3-クロロ-4-ニトロフェノキシ)安息香酸メチル(6.59 g, 21.4 mmol) および鉄粉 (4.78 g, 85.7 mmol) のエタノール (36 mL)、水 (30 mL)、テトラヒドロフラン (54 mL) 混合物に、90℃にて攪拌しながら、塩化アンモニウム (119 mg, 2.23 mmol) を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドおよびアミノシリカゲルパッドに通し、エタノールを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮し、得られた残留物に酢酸エチルを加えて希釈し、シリカゲルパッドを通し、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮し、粗精製の標記化合物 (純度 95%, 6.26 g, 21.4 mmol, 定量的) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s), 3.97 (2H, br s), 6.74-6.85 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13-7.16 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.54-7.58 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m). MS m/z: 278 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２９３】
【表１９−１】
2020009156.tif 000097
【０２９４】
【表１９−２】
2020009156.tif 000098
【０２９５】
[参考例N6] 4-[3-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-2-フルオロアニリン【０２９６】
【化７８】
2020009156.tif 000099
【０２９７】
2-[3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)フェニル]-5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール (441 mg, 1.21 mmol) をエタノール (6 mL) に溶解し、10%パラジウム炭素(M)Wet (100 mg, 1.88 mmol) およびトリエチルアミン (498 μL, 6.06 mmol) を加えた。常圧の水素雰囲気下、50℃で5時間攪拌した後、セライトろ過にて触媒を除去した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標記化合物 (292 mg, 0.976 mmol, 収率 80.5%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.66 (2H, br s), 6.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 6.76-6.82 (2H, m), 7.09-7.12 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56-7.59 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz). MS m/z: 300 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０２９８】
【表２０−１】
2020009156.tif 000100
【０２９９】
【表２０−２】
2020009156.tif 000101
【０３００】
[参考例N12] 3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド【０３０１】
【化７９】
2020009156.tif 000102
【０３０２】
3-(2-クロロ-5-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-N-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド (157 mg, 0.458 mmol) のエタノール (5 mL)、テトラヒドロフラン (5 mL) 混合溶液に、10%パラジウムカーボン粉末 (含水品) Kタイプ (エヌイーケムキャット) (60 mg) を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて激しく１時間攪拌した。10%パラジウムカーボン粉末 (含水品) Kタイプ (エヌイーケムキャット) (40 mg) を追加し、常圧の水素雰囲気下、45℃で10時間攪拌した。さらに10%パラジウムカーボン粉末 (含水品) Kタイプ (エヌイーケムキャット) (40 mg) を追加し、常圧の水素雰囲気下、45℃で2.5時間攪拌した。反応液をろ過後減圧下濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後減圧下濃縮、残留物にエタノール (3 mL)、テトラヒドロフラン (3 mL)、10%パラジウムカーボン粉末 (含水品) Kタイプ (エヌイーケムキャット) (60 mg) を加え、常圧の水素雰囲気下、45℃で7時間攪拌した。さらに10%パラジウムカーボン粉末 (含水品) Kタイプ (エヌイーケムキャット) (40 mg) を追加し、常圧の水素雰囲気下、45℃で3.5時間攪拌した。反応液をろ過した後、エタノールにて洗浄した。母液を減圧下濃縮後、ジクロロメタンにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後減圧下濃縮し、残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (76 mg, 0.27 mmol, 収率60%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.66 (2H, br s), 4.04-4.14 (1H, m), 5.86 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.64-6.71 (1H, m), 6.73-6.82 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 3.0 Hz). MS m/z: 279 [M+H]+.
[参考例O1] 3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-クロロフェノキシ}安息香酸メチル【０３０３】
【化８０】
2020009156.tif 000103
【０３０４】
3-(4-アミノ-3-クロロフェノキシ)安息香酸メチル(純度97%, 13.9 g, 48.7 mmol) および二炭酸ジ-tert-ブチル (22.0 g, 101 mmol) の混合物を、50℃にて5時間、90℃にて3時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) および、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (9.87 g, 26.1 mmol, 収率53.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.88 (3H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.73-7.79 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz).
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３０５】
【表２１】
2020009156.tif 000104
【０３０６】
[参考例O3] {2-クロロ-4-[3-(ヒドラジニルカルボニル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル【０３０７】
【化８１】
2020009156.tif 000105
【０３０８】
3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-クロロフェノキシ}安息香酸メチル (2.81 g, 7.44 mmol) のエタノール (24.8 mL) 懸濁液に、室温にてヒドラジン一水和物 (1.8 mL, 37 mmol) を加え、加熱還流下14時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (2.53 g, 6.69 mmol, 収率90.0%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 4.08 (2H, s), 6.85-7.16 (4H, m), 7.30-7.49 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 378 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３０９】
【表２２】
2020009156.tif 000106
【０３１０】
[参考例O5] {2-クロロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル【０３１１】
【化８２】
2020009156.tif 000107
【０３１２】
{2-クロロ-4-[3-(ヒドラジニルカルボニル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル (506 mg, 1.34 mmol) およびトリエチルアミン (0.28 mL, 2.0 mmol) のジクロロメタン (14 mL) 溶液に、0℃にて塩化アセチル (0.128 mL, 1.81 mmol) を滴下し、0℃にて1時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えてクエンチし、水にて希釈後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物をろ過後、減圧濃縮した。得られた残留物に、p-トルエンスルホニルクロリド (0.33 g, 1.7 mmol), トリエチルアミン (0.28 mL, 2.0 mmol) およびジクロロメタン (6.7 mL) を加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (289 mg, 0.718 mmol, 収率53.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.61 (3H, s), 6.87-7.01 (2H, m), 7.05-7.17 (2H, m), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.75-7.81 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz). MS m/z: 402 [M+H]+.
[参考例O6] {2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル【０３１３】
【化８３】
2020009156.tif 000108
【０３１４】
{2-フルオロ-4-[3-(ヒドラジニルカルボニル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル (15.8 g, 43.6 mmol) のジクロロメタン (145 mL) 懸濁液に、室温にて無水酢酸 (4.33 mL, 45.8 mmol) を滴下し、反応混合物を室温にて5時間攪拌した。反応混合物を水にて希釈し、有機層と水層を分離後、水層をジクロロメタン/メタノール (9:1) 混合溶媒で抽出した。有機層を併せて無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、アミノシリカゲルパッドに通し、同混合溶媒を用いて溶出、溶出液を減圧濃縮した。得られた粗精製の(4-{3-[(2-アセチルヒドラジニル)カルボニル]フェノキシ}-2-フルオロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(17.1 g) にトリエチルアミン (12 mL, 87 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (12.5 g, 65.4 mmol) およびジクロロメタン (220 mL) を加え、反応溶液を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水にて希釈し、有機層と水層を分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、アミノシリカゲルパッドに通し、ジクロロメタンを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (14.9 g, 38.8 mmol, 収率88.9%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (9H, s), 2.61 (3H, s), 6.62 (1H, br s), 6.78-6.87 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.57-7.61 (1H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.96-8.13 (1H, m). MS m/s 386 [M+H]+.
[参考例O7] (2-フルオロ-4-{3-[5-(プロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェノキシ}フェニル)カルバミン酸 tert-ブチル【０３１５】
【化８４】
2020009156.tif 000109
【０３１６】
{2-フルオロ-4-[3-(ヒドラジニルカルボニル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル (318 mg, 0.881 mmol)、トリエチルアミン (0.244 mL, 1.76 mmol) のジクロロメタン (9 mL) 溶液に、氷冷下イソブチリルクロリド (0.139 mL, 1.32 mmol) を加え、同温度にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、トリエチルアミン (0.366 mL, 2.64 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (250 mg, 1.31 mmol) を加え、室温にて17時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製した。減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (196 mg, 0.474 mmol, 収率53.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.53 (9H, s), 3.21-3.33 (1H, m), 6.61 (1H, br s), 6.77-6.87 (2H, m), 7.10-7.16 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 7.97-8.11 (1H, m). MS m/z: 414 [M+H]+.
[参考例O8] [4-(3-{[2-(シクロプロピルカルボニル)ヒドラジニル]カルボニル}フェノキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸tert-ブチル【０３１７】
【化８５】
2020009156.tif 000110
【０３１８】
{2-フルオロ-4-[3-(ヒドラジニルカルボニル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル (800 mg, 2.21 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、0℃にてトリエチルアミン (614 μL, 4.43 mmol) とシクロプロパンカルボニルクロリド (239 μL, 2.66 mmol) を加えた。室温で2時間攪拌した後、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標記化合物 (452 mg, 1.05 mmol, 収率47.5%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.86-0.91 (2H, m), 1.05-1.09 (2H, m), 1.50-1.55 (1H, m), 1.53 (9H, s), 6.60 (1H, br s), 6.76-6.81 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.3, 2.4 Hz), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.57-8.61 (1H, m), 8.85-8.81 (1H, m). MS m/z: 374 [M-tBu+H]+.
[参考例O9] {4-[3-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]-2-フルオロフェニル}カルバミン酸tert-ブチル【０３１９】
【化８６】
2020009156.tif 000111
【０３２０】
[4-(3-{[2-(シクロプロピルカルボニル)ヒドラジニル]カルボニル}フェノキシ)-2-フルオロフェニル]カルバミン酸 tert-ブチル (452 mg, 1.05 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に溶解し、0℃にてトリエチルアミン (293 μL, 2.11 mmol) とp-トルエンスルホニルクロリド (301 mg, 1.58 mmol) を加え、室温で18時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標記化合物 (382 mg, 0.928 mmol, 収率88.2%) を得た。
MS m/z: 412 [M+H]+.
[参考例O10] {2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル【０３２１】
【化８７】
2020009156.tif 000112
【０３２２】
参考例O6で得られた、(4-{3-[(2-アセチルヒドラジニル)カルボニル]フェノキシ}-2-フルオロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル(624 mg, 1.55 mmol) のトルエン (6.0 mL) 溶液に、室温にてローソン試薬 (770 mg, 1.90 mmol) を加え、反応混合物を100℃にて2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ別後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標記化合物 (103 mg, 0.257 mmol, 収率16.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 2.82 (3H, s), 6.61 (1H, br s), 6.76-6.89 (2H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.56-7.58 (1H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 8.04 (1H, br s). MS m/z: 402 [M+H]+.
[参考例O11] (4-{[4-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル【０３２３】
【化８８】
2020009156.tif 000113
【０３２４】
2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (902 mg, 2.55 mmol)、シクロプロパンカルボン酸ヒドラジド (386 mg, 3.86 mmol)、トリエチルアミン (1.1 mL, 7.6 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に、室温にて1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート (1.45 g, 3.82 mmol) を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、不溶物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残留物 (1.31 g)、トリエチルアミン (1.8 mL, 13 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (983 mg, 5.15 mmol) のクロロホルム (50 mL) 懸濁液を室温にて6時間攪拌した。さらに反応混合物にトリエチルアミン (1.1 mL, 7.6 mmol) およびp-トルエンスルホニルクロリド (973 mg, 5.10 mmol) を室温にて加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製した。減圧下60℃にて乾燥させることで、標記化合物 (950 mg, 2.27 mmol, 収率89.2%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07-1.31 (4H, m), 1.54 (9H, s), 2.13-2.28 (1H, m), 6.65-6.78 (1H, m), 7.03-7.19 (2H, m), 7.55-7.69 (1H, m), 8.09-8.22 (1H, m).
[参考例P1] 2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリン【０３２５】
【化８９】
2020009156.tif 000114
【０３２６】
{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル (6.71 g, 17.4 mmol) のジクロロメタン (80 mL) 溶液を水浴につけながら、トリフルオロ酢酸 (20 mL) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタンを用いて共沸操作を行い、残留物 (15.0 g) を得た。得られた残留物の一部 (7.90 g) をジクロロメタンにて希釈し、氷冷下、0.2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和した。有機層と水層を分離後、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後減圧濃縮して得られた残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン) にて精製し、得られた粗精製物をヘキサン/ジエチルエーテル混合溶媒で固化、減圧乾燥し標記化合物 (2.18 g, 7.63 mmol, 収率43.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.61 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 6.68-6.84 (3H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53-7.57 (1H, m), 7.69-7.74 (1H, m). MS m/s 286 [M+H]+.
参考例P1の前半工程と同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３２７】
【表２３】
2020009156.tif 000115
【０３２８】
[参考例Q1]
3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}安息香酸メチル【０３２９】
【化９０】
2020009156.tif 000116
【０３３０】
3-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}安息香酸メチル (純度93%, 2.50 g, 6.40 mmol) のジクロロメタン (15 mL) 溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸 (5 mL) を加え、室温にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残留物にトルエンを加えて共沸操作を行った。得られた残留物に2-プロパノール (40 mL) および1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (2.11 g, 6.07 mmol) を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈、アミノシリカゲルを加えて不溶物をろ過後、クロロホルム/メタノール (9:1) 混合溶媒を用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、標記化合物 (3.36 g, 5.86 mmol, 収率96.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.11 (4H, m), 3.49-3.62 (1H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 3.82-4.04 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.02 (3H,s), 4.67-4.76 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.7, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.1, 10.7 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.15-7.19 (1H, m), 7.21-7.33 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.33-8.41 (1H, m), 8.68 (1H, s). MS m/z: 573 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３３１】
【表２４−１】
2020009156.tif 000117
【０３３２】
【表２４−２】
2020009156.tif 000118
【０３３３】
[参考例Q5] 4-[(7-エトキシ-4-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０３３４】
【化９１】
2020009156.tif 000119
【０３３５】
4-[(7-エトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (145 mg, 0.372 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 懸濁液に、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート (214 mg, 0.484 mmol)、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン (0.083 mL, 0.56 mmol) を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物の2-プロパノール (5 mL) 懸濁液に、2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリン (106 mg, 0.372 mmol)、トリフルオロ酢酸 (0.128 mL, 1.68 mmol) を加え、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製することで、標記化合物 (240 mg, 0.365 mmol, 収率98.2%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.85-1.88 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 3.74-3.78 (2H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.62-4.63 (1H, m), 6.89-6.94 (2H, m), 7.19-7.95 (5H, m), 7.51 (1H, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.63 (1H, s). MS m/z: 657 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３３６】
【表２５−１】
2020009156.tif 000120
【０３３７】
【表２５−２】
2020009156.tif 000121
【０３３８】
[参考例R1] 3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}安息香酸【０３３９】
【化９２】
2020009156.tif 000122
【０３４０】
3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}安息香酸メチル (3.36 g, 5.86 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL)、テトラヒドロフラン (20 mL) 混合溶液に、室温にて4 mol/L 水酸化リチウム水溶液 (3.0 mL)、水 (7 mL) を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応混合物に室温にて1 mol/L 塩酸 (12 mL) を加え減圧濃縮した。得られた残留物に水を加えてスラリーとし、固体をろ取、水、ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し、標記化合物 (3.21 g, 5.75 mmol, 収率98.2%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.59-1.78 (2H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 3.24-3.54 (2H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-4.82 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J = 10.3, 2.4 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 17.0, 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz), 7.22 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz), 7.48-7.64 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.45 (1H, br, s), 13.15 (1H, br, s). MS m/z: 559 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３４１】
【表２６】
2020009156.tif 000123
【０３４２】
[参考例R3] N'-アセチル-3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}ベンゾヒドラジド【０３４３】
【化９３】
2020009156.tif 000124
【０３４４】
3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}安息香酸 (303 mg, 0.542 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.12 mL, 0.71 mmol) およびアセトヒドラジド (55.2 mg, 0.745 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (2.8 mL) 混合物に、室温にて1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート (267 mg, 0.703 mmol) を加え、室温にて4時間攪拌した。さらに、反応混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.092 mL, 0.54 mmol)、アセトヒドラジド (20 mg, 0.27 mmol)、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート (103 mg, 0.271 mmol) およびN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を、攪拌しながら飽和重曹水 (40 mL) 中に滴下し、生じた固体をろ取、水、ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物 (305 mg, 0.497 mmol, 収率91.7%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.60-1.78 (2H, m), 1.91 (3H, s), 1.99-2.11 (2H, m), 3.19-3.56 (2H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.69 (1H, dd, J= 10.6, 2.4 Hz), 6.12 (1H, dd, J= 16.7, 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J= 16.7, 10.6 Hz), 6.91-6.97 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 11.2, 2.7 Hz), 7.21 (1H, s), 7.35 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 7.49-7.62 (3H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, s), 8.36 (1H, s), 9.44 (1H, s), 9.91 (1H, s), 10.38 (1H, s).
[参考例S1] 4-{[4-(4-{[1-(tert-ブチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０３４５】
【化９４】
2020009156.tif 000125
【０３４６】
4-{[7-(ベンジルオキシ)-4-(4-{[1-(tert-ブチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-2-フルオロアニリノ)キナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (1.80 g, 2.50 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液に、20%水酸化パラジウム炭素 (360 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で3.5時間攪拌した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製することで、標記化合物 (1.48 g, 2.33 mmol, 収率93.2%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.45 (9H, s), 1.48 (9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 3.21-3.40 (2H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.73-4.86 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.06-7.24 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.19 (1H, br s), 7.56 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.36 (1H, s). MSm/z: 636 [M+H]+.
[参考例S2] 4-({4-(4-{[1-(tert-ブチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-[(2H3)メチルオキシ]キナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル【０３４７】
【化９５】
2020009156.tif 000126
【０３４８】
4-{[4-(4-{[1-(tert-ブチルカルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (64 mg, 0.10 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に、メタノール-d4 (0.75 mL)、トリフェニルホスフィン (79 mg, 0.30 mmol)、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル) (70 mg, 0.30 mmol) を加え、室温で40分間攪拌した。反応液を濃縮後、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製することで、標記化合物
を粗生成物として得た。
[参考例T1] 7-エトキシ-N-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-アミン【０３４９】
【化９６】
2020009156.tif 000127
【０３５０】
4-[(7-エトキシ-4-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル (240 mg, 0.365 mmol) のジクロロメタン (6 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (1.5 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、標記化合物を粗生成物として得た。
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３５１】
【表２７−１】
2020009156.tif 000128
【０３５２】
【表２７−２】
2020009156.tif 000129
【０３５３】
[参考例U1] (3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸メチル塩酸塩【０３５４】
【化９７】
2020009156.tif 000130
【０３５５】
[3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)フェニル]酢酸メチル塩酸塩 (1.68 g, 5.39 mmol)、4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン塩酸塩 (1.66 g, 6.00 mmol) の2-プロパノール (30 mL) 懸濁液を、50℃にて1.5時間攪拌した。さらに、反応液に4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン塩酸塩 (188 mg, 0.680 mmol) を加え、50℃にて30分間攪拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取した。得られた固体を減圧下60℃にて乾燥し、標記化合物 (2.77 g, 5.38 mmol, 収率99.8%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.63 (3H, s), 3.75 (2H, s), 4.10 (3H, s), 6.85-7.20 (5H, m), 7.32-7.59 (3H, m), 8.79 (1H, s), 9.37 (1H, s), 11.17 (1H, br s). MS m/z: 479 [M+H]+.
[参考例U2] N-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン【０３５６】
【化９８】
2020009156.tif 000131
【０３５７】
2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリン (250 mg, 0.876 mmol)、4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン (J. Med. Chem. 1996, 39, 267-276) (210 mg, 0.876 mmol) の、2-プロパノール (10 mL) 懸濁液に、トリフルオロ酢酸 (201 μL, 2.63 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を、ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、粗精製の標記化合物 (428 mg, 0.876 mmol, 定量的) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.58 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.01 (1H, d, J= 9.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, s), 7.60-7.54 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.56 (1H, s), 9.19 (1H, s), 10.18 (1H, s). MS m/z: 489 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３５８】
【表２８−１】
2020009156.tif 000132
【０３５９】
【表２８−２】
2020009156.tif 000133
【０３６０】
【表２８−３】
2020009156.tif 000134
【０３６１】
【表２８−４】
2020009156.tif 000135
【０３６２】
[参考例U10] N-(4-{[4-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン塩酸塩【０３６３】
【化９９】
2020009156.tif 000136
【０３６４】
(4-{[4-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)カルバミン酸 tert-ブチル (824 mg, 1.97 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (10 mL) を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物を2-プロパノール (20 mL) に溶解させた後、4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン塩酸塩 (566 mg, 2.05 mmol) を加え、50℃にて3時間攪拌した。反応液を放冷後、不溶物をろ取、得られた固体を2-プロパノールで洗浄し、減圧下60℃にて乾燥させることで、標記化合物 (1.06 g, 1.89 mmol, 収率96.0%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.00-1.23 (4H, m), 2.23-2.36 (1H, m), 4.11 (3H, s), 7.38-7.46 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.63-7.74 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.79 (1H, s), 9.35 (1H, s). MS m/z: 522 [M+H]+.
[参考例U11] 3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル【０３６５】
【化１００】
2020009156.tif 000137
【０３６６】
3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(924 mg, 3.15 mmol)、4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン (775 mg, 3.24 mmol) の2-プロパノール (15 mL) 懸濁液に、ピリジニウム p-トルエンスルホナート (1.20 g, 4.76 mmol) を加え、室温にて4時間攪拌した。さらに、反応液に4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン (142 mg, 0.591 mmol) を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジクロロメタン、飽和重曹水を加えた。二層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過後、減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン、プレカラムとしてアミノシリカゲルカラムを使用) にて精製した。減圧下60℃にて乾燥し、標記化合物 (1.12 g, 2.25 mmol, 収率71.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (9H, s), 4.09 (3H, s), 6.07 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.68-7.75 (1H, m), 8.03 (1H, d, J= 3.0 Hz), 8.20 (1H, t, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.74 (1H, s). MS m/z: 497 [M+H]+.
[参考例U12]
7-フルオロ-N-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}-6-ニトロキナゾリン-4-アミン【０３６７】
【化１０１】
2020009156.tif 000138
【０３６８】
2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリン (500 mg, 1.75 mmol) と4-クロロ-7-フルオロ-6-ニトロキナゾリン (Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 3152-3161) (419 mg, 1.84 mmol) を 2-プロパノール (15 mL) に溶解し、トリフルオロ酢酸 (402 μL, 5.26 mmol) を加えた。室温で3時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン (1:1) 混合溶媒で洗浄して、標記化合物 (737 mg, 1.55 mmol, 収率88.3%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.58 (3H, s), 7.01 (1H, dd, J= 9.2, 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 11.6, 2.4 Hz), 7.38-7.41 (1H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.79-7.85 (2H, m), 8.60 (1H, br s), 9.50-9.54 (1H, m), 10.58 (1H, br s). MS m/z: 477 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３６９】
【表２９】
2020009156.tif 000139
【０３７０】
[参考例U15] 2-(2-{4-[(6-アミノ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-1,3-チアゾール-4-イル)-N-tert-ブチルアセトアミド【０３７１】
【化１０２】
2020009156.tif 000140
【０３７２】
2-[2-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-1,3-チアゾール-4-イル]-N-tert-ブチルアセトアミド (249 mg, 0.771 mmol)、4-クロロ-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン塩酸塩 (254 mg, 0.924 mmol) の2-プロパノール (11 mL) 懸濁液を、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物にジエチルエーテルを加えた。不溶物をろ取し、減圧下60℃にて乾燥した。得られた固体 (430 mg) のエタノール (4 mL)、水 (4 mL)、テトラヒドロフラン (8 mL) 溶液に、鉄粉 (251 mg, 4.49 mmol) を加え、90℃にて2時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、トリエチルアミン (0.32 mL, 2.3 mmol) を加えた。反応混合物をアミノシリカゲルパッドおよびセライトパッドで順次ろ過し、エタノールを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム) にて精製し、標記化合物 (355 mg, 0.714 mmol, 収率92.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.44 (2H, s), 4.04 (3H, s), 4.33 (2H, br s), 6.43 (1H, br s), 6.61 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.11-7.36 (4H, m), 8.62 (1H, s), 8.75 (1H, t, J = 8.9 Hz). MS m/z: 497 [M+H]+.
[参考例V1] (3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸【０３７３】
【化１０３】
2020009156.tif 000141
【０３７４】
(3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸メチル塩酸塩 (2.77 g, 5.38 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL)、メタノール (20 mL) 懸濁液に1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL, 20 mmol) を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸 (16 mL, 16 mmol) を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄後、減圧下60℃にて乾燥し、標記化合物 (2.47 g, 5.32 mmol, 収率98.9%) を得た。 
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.63 (2H, s), 4.07 (3H, s), 6.81-7.18 (5H, m), 7.31-7.60 (3H, m), 8.55 (1H, s), 9.19 (1H, s), 10.15 (1H, s), 12.38 (1H, br s). MS m/z: 465 [M+H]+.
[参考例V2] N-tert-ブチル-2-(3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}フェニル)アセトアミド【０３７５】
【化１０４】
2020009156.tif 000142
(3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}フェニル)酢酸 (595 mg, 1.28 mmol)、tert-ブチルアミン (0.162 mL, 1.54 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.658 mL, 3.84 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) 溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート (728 mg, 1.91 mmol) を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/酢酸エチル) にて精製し、標記化合物 (548 mg, 1.01 mmol, 収率82.4%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.46 (2H, s), 4.09 (3H, s), 5.29 (1H, s), 6.76-7.09 (5H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.98-8.13 (1H, m), 8.58 (1H, s), 8.71 (1H, s). MS m/z: 520 [M+H]+.
[参考例V3] N-tert-ブチル-2-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド【０３７６】
【化１０５】
2020009156.tif 000143
【０３７７】
2-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸エチル (667 mg, 1.37 mmol) のエタノール(16 mL) 懸濁液に、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 mL, 4.0 mmol) を加え、60℃で4時間攪拌した。放冷後、反応液に1 mol/L 塩酸 (6.0 mL, 6.0 mmol) を加え、析出した固体をろ取し、2-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を粗生成物として得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。2-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に、tert-ブチルアミン (0.289 mL, 2.75 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.470 mL, 2.75 mmol)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド (607 mg, 2.06 mmol) を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製することで、標記化合物 (423 mg, 0.825 mmol, 収率60.1%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 4.11 (3H, s), 6.91 (1H, br s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.57 (1H, br s), 7.64 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.55 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.81 (1H, s). MS m/z: 513 [M+H]+.
[参考例W1] 7-エトキシ-N-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}-6-ニトロキナゾリン-4-アミン【０３７８】
【化１０６】
2020009156.tif 000144
【０３７９】
水素化ナトリウム (油性 63%, 256 mg, 6.19 mmol) をヘキサンで洗浄し、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に懸濁させた。0℃にてエタノール (271 μL, 4.64 mmol) を加え、5分後、7-フルオロ-N-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}-6-ニトロキナゾリン-4-アミン (737 mg, 1.55 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液を加えた。室温で2時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) で精製して、標記化合物 (371 mg, 0.738 mmol, 収率47.7%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.62 (3H, s), 4.33 (2H, q, J= 6.9 Hz), 6.91-6.95 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, br s), 7.71 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.28 (1H, q, J = 9.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.76 (1H, s). MS m/z: 503 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３８０】
【表３０】
2020009156.tif 000145
【０３８１】
[参考例X1] 2-(3-{4-[(6-アミノ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}フェニル)-N-tert-ブチルアセトアミド【０３８２】
【化１０７】
2020009156.tif 000146
【０３８３】
N-tert-ブチル-2-(3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}フェニル)アセトアミド (548 mg, 1.06 mmol)、鉄粉 (231 mg, 4.14 mmol)、塩化アンモニウム (59.4 mg, 1.11 mmol) のエタノール (8 mL)、水 (2 mL) 懸濁液を65℃にて2.5時間攪拌した。反応液を放冷後、セライトろ過した。不溶物をメタノールで洗浄し、ろ液と併せて、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) にて精製し、減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (387 mg, 0.791 mmol, 収率75.0%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 3.46 (2H, s), 4.03 (3H, s), 4.31 (2H, br s), 5.22 (1H, br s), 6.82-7.05 (6H, m), 7.13 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.50 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.59 (1H, s). MS m/z: 490 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３８４】
【表３１−１】
2020009156.tif 000147
【０３８５】
【表３１−２】
2020009156.tif 000148
【０３８６】
【表３１−３】
2020009156.tif 000149
【０３８７】
【表３１−４】
2020009156.tif 000150
【表３１−５】
2020009156.tif 000151
[参考例X11]
2-{4-[(6-アミノ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-N-tert-ブチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド【０３８８】
【化１０８】
2020009156.tif 000152
N-tert-ブチル-2-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド (423 mg, 0.825 mmol) のエタノール (10 mL)、テトラヒドロフラン (10 mL) 混合溶液に、酢酸 (2 mL)、鉄粉 (277 mg, 4.95 mmol) を加え、75℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加え、不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製することで、標記化合物 (230 mg, 0.477 mmol, 収率57.8%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 4.04 (3H, s), 4.34 (2H, br s), 6.95 (2H, s), 7.16-7.18 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.61 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.80 (1H, t, J= 9.2 Hz). MS m/z: 483 [M+H]+.
類似した方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３８９】
【表３２】
2020009156.tif 000153
【０３９０】
[参考例X13] N4-(4-{[4-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン【０３９１】
【化１０９】
2020009156.tif 000154
N-(4-{[4-(5-シクロプロピル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}-2-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン塩酸塩(1.06 g, 1.89 mmol) のエタノール (16 mL)、水 (4 mL) 懸濁液に、鉄粉 (438 mg, 7.83 mmol) を加え、70℃にて1時間攪拌した。反応液を放冷後、ジクロロメタン、メタノールを加えた。不溶物をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液を併せて、減圧下濃縮し、エタノールで共沸した。残留物にジクロロメタン/メタノール (9:1) 混合溶媒、飽和重曹水を加え、不溶物をろ別した。二層を分離した後、水層をジクロロメタン/メタノール (9:1) 混合溶媒で抽出した。得られた有機層を併せて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) にて精製、減圧下60℃にて乾燥させることで、標記化合物 (663 mg, 1.35 mmol, 収率71.4%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.03-1.22 (4H, m), 2.22-2.37 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.27-7.35 (2H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 7.65-7.74 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 8.24-8.28 (1H, m), 9.24 (1H, s). MS m/z: 492 [M+H]+.
[参考例X14] 3-{4-[(6-アミノ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル【０３９２】
【化１１０】
2020009156.tif 000155
【０３９３】
3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル (529 mg, 1.07 mmol) のエタノール (5 mL)、酢酸エチル (5 mL) 懸濁液に5%パラジウム炭素(M)Wet (466 mg) を加え、水素雰囲気下50℃にて6.5時間攪拌した。反応液を放冷後、セライトろ過した。不溶物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液と併せて減圧下濃縮した。減圧下60℃にて乾燥し、標記化合物 (434 mg, 0.929 mmol, 収率87.2%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 4.03 (3H, s), 4.31 (2H, br s), 5.98-6.04 (1H, m), 6.92-7.23 (5H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.53-8.64 (2H, m). MS m/z: 467 [M+H]+.
[参考例Y1] (2E)-N-[4-(4-{3-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-クロロブタ-2-エンアミド【０３９４】
【化１１１】
2020009156.tif 000156
【０３９５】
4-ブロモクロトン酸 (85.9 mg, 0.521 mmol) のアセトニトリル (2 mL) 溶液に、オキサリルクロリド (0.0670 mL, 0.792 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.002 mL) を順次加え、50℃にて30分間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、反応液に2-(3-{4-[(6-アミノ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}フェニル)-N-tert-ブチルアセトアミド (194 mg, 0.396 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (2 mL) 溶液を加え、0℃にて10分間、室温にて3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) にて精製した。減圧下60℃にて乾燥し、標記化合物 (161 mg, 0.271 mmol, 収率68.4%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (9H, s), 3.47 (2H, s), 4.09 (3H, s), 4.24-4.34 (2H, m), 5.23 (1H, br s), 6.30-6.45 (1H, m), 6.75-7.20 (6H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.51 (1H, br s), 8.13-8.26 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.15 (1H, s). MS m/z: 592 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０３９６】
【表３３−１】
2020009156.tif 000157
【０３９７】
【表３３−２】
2020009156.tif 000158
【０３９８】
【表３３−３】
2020009156.tif 000159
【０３９９】
【表３３−４】
2020009156.tif 000160
【０４００】
[参考例Z1] 3-{4-[(6-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル【０４０１】
【化１１２】
2020009156.tif 000161
【０４０２】
(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸塩酸塩 (230 mg, 1.39 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 懸濁液にオキサリルクロリド (0.118 mL, 1.39 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.004 mL, 0.05 mmol) を順次加え、50℃にて30分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、3-{4-[(6-アミノ-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(434 mg, 0.929 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (5 mL) 溶液を加えた。同温度にて30分間攪拌し、反応液を室温に昇温した。反応液を2.5時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、得られた固体を減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (322 mg, 0.557 mmol, 収率59.9%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65 (9H, s), 2.32 (6H, s), 3.14-3.20 (2H, m), 4.06 (3H, s), 6.03 (1H, m), 6.18-6.29 (1H, m), 6.97-7.12 (3H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.99-8.03 (1H, m), 8.12-8.31 (2H, m), 8.65 (1H, s), 9.16 (1H, s). MS m/z: 578 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０４０３】
【表３４】
2020009156.tif 000162
【０４０４】
[参考例Z3] (2E)-4-(ジメチルアミノ)-N-{4-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)アニリノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}ブタ-2-エンアミド【０４０５】
【化１１３】
2020009156.tif 000163
【０４０６】
3-{4-[(6-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]-3-フルオロフェノキシ}-1H-ピラゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.13 g, 1.95 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (4 mL) を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、飽和重曹水を加えた。5分間攪拌した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、ジクロロメタン/メタノール (9:1) 混合溶媒に溶解させた。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (純度96%, 968 mg, 1.95 mmol, 定量的) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.43 (6H, s), 3.36-3.47 (2H, m), 4.01 (3H, s), 5.97-6.02 (1H, m), 6.56-7.11 (4H, m), 7.22-7.50 (2H, m), 7.71-7.78 (1H, m), 8.37 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.57-9.89 (2H, m), 12.48 (1H, s). MS m/z: 478 [M+H]+.
[参考例Z4] (3-{3-クロロ-4-[(6-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸【０４０７】
【化１１４】
2020009156.tif 000164
【０４０８】
(3-{3-クロロ-4-[(6-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸 tert-ブチル (227 mg, 0.362 mmol) のジクロロメタン (2 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (2 mL)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残留物に飽和重曹水、10%クエン酸水溶液を加えた。析出した固体をろ取、減圧下60℃にて乾燥させ、標記化合物 (188 mg, 0.330 mmol, 収率91.2%)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.93 (6H, s), 3.95-4.03 (2H, m), 4.10 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.73-6.85 (1H, m), 6.88-7.01 (1H, m), 7.11-7.19 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.58-7.64 (1H, m), 7.71-7.77 (1H, m), 8.41 (1H, s), 9.07 (1H, s). MS m/z: 570 [M+H]+.
[実施例1] N-tert-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}ベンズアミド【０４０９】
【化１１５】
2020009156.tif 000165
1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (30.2 mg, 0.0868 mmol) および3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-tert-ブチルベンズアミド塩酸塩 (純度86.0%, 36.8 mg, 0.0934 mmol) の2-プロパノール (2.9 mL) 溶液を、50℃にて3.5時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムにて希釈後、アミノシリカゲルを加え不溶物をろ過、クロロホルム/メタノール (9:1) 混合溶媒にて溶出し、溶出液を減圧濃縮した。得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製した。得られた粗精製物のエタノール溶液を、攪拌しながら水中に滴下し、室温にて30分間攪拌した。固体をろ取、減圧乾燥し、標記化合物 (36.8 mg, 0.0600 mmol, 収率69.1%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.89-2.09 (4H, m), 3.50-3.79 (2H, m), 3.82-4.00 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.68-4.77 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.93 (1H, s), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.84-6.92 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 8.30-8.37 (1H, m), 8.67 (1H, s). MS m/z: 614 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０４１０】
【表３５】
2020009156.tif 000166
【０４１１】
[実施例3] 1-{4-[(4-{2-クロロ-4-[3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン【０４１２】
【化１１６】
2020009156.tif 000167
【０４１３】
1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (50 mg, 0.14 mmol)、2-クロロ-4-[3-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェノキシ]アニリン (43 mg, 0.14 mmol) の2-プロパノール (2.5 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.016 mL, 0.21 mmol) を加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、水、飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、標記化合物 (71 mg, 0.12 mmol, 収率81%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.10 (4H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 3.66-3.77 (1H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.15 (3H, s), 4.67-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J= 10.4, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J= 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J= 17.1, 10.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J= 7.9, 2.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J= 8.9, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.24 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, s), 8.55 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.69 (1H, s). MS m/z: 612 [M+H]+.
[実施例4] N-tert-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド【０４１４】
【化１１７】
2020009156.tif 000168
【０４１５】
1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (55 mg, 0.16 mmol)、3-(4-アミノ-3-フルオロフェノキシ)-N-tert-ブチル-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド (46 mg, 0.16 mmol) の2-プロパノール (2.5 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.018 mL, 0.24 mmol) を加え、50℃で3時間攪拌した。放冷後、水、飽和重曹水を加え、ジクロロメタン (×3) にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧下溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、標記化合物 (68.5 mg, 0.113 mmol, 収率72%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.90-2.07 (4H, m), 3.49-3.60 (1H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.84-3.97 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.67-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 6.81 (1H, s), 7.01-7.08 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.31 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.39-8.46 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 604 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０４１６】
【表３６−１】
2020009156.tif 000169
【０４１７】
【表３６−２】
2020009156.tif 000170
【０４１８】
[実施例9] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン【０４１９】
【化１１８】
2020009156.tif 000171
【０４２０】
1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (199 mg, 0.571 mmol) および2-フルオロ-4-{[1-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリン (165 mg, 0.548 mmol) の2-プロパノール (15 mL) 懸濁液に、トリフルオロ酢酸/2-プロパノール (1:4) 混合溶液(0.210 mL, 0.548 mmol) を加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えてクエンチし、クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後に減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) にて精製し、標記化合物 (275 mg, 0.450 mmol, 収率82.0%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66-1.78 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.71-4.81 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.26 (1H, dd, J = 11.3, 2.8 Hz), 7.37-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.31 (1H, s). MS m/z: 612 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０４２１】
【表３７−１】
2020009156.tif 000172
【０４２２】
【表３７−２】
2020009156.tif 000173
【０４２３】
[実施例13] 1-{4-[(4-{2-クロロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン【０４２４】
【化１１９】
2020009156.tif 000174
【０４２５】
{2-クロロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}カルバミン酸 tert-ブチル (72.5 mg, 0.180 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残留物にジクロロメタンを加えて希釈後、減圧濃縮した。得られた残留物に2-プロパノール (10 mL) および1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (50.4 mg, 0.145 mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。さらに、反応混合物に1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (15.2 mg, 0.0437 mmol) および2-プロパノール (5 mL) を室温にて加え、室温にて4日間攪拌した。反応混合物をアミノシリカゲルパッドに通し、2-プロパノールを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、得られた粗精製物を、分取用薄層クロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、標記化合物 (42.8 mg, 0.0698 mmol, 収率38.7%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.92-2.11 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.52-3.61 (1H, m), 3.67-3.78 (1H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.67-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 17.0, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 17.0, 10.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz), 7.17-7.25 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.64-7.69 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.62-8.73 (2H, m). MS m/z: 613 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０４２６】
【表３８−１】
2020009156.tif 000175
【０４２７】
【表３８−２】
2020009156.tif 000176
【０４２８】
[実施例17] 1-{4-[(4-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン【０４２９】
【化１２０】
2020009156.tif 000177
【０４３０】
N'-アセチル-3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}ベンゾヒドラジド (130 mg, 0.212 mmol)、トリフェニルホスフィン (170 mg, 0.648 mmol)、トリエチルアミン (147 μL, 1.06 mmol) のジクロロメタン (2.5 mL) 懸濁液に、室温にてヘキサクロロエタン (154 mg, 0.651 mmol) を加え、室温にて1.5時間攪拌した。さらに、反応混合物にヘキサクロロエタン (6.2 mg, 0.322 mmol)、トリフェニルホスフィン (83.7 mg , 0.319 mmol) およびトリエチルアミン (88.2 μL, 0.633 mmol) を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/酢酸エチルおよびジクロロメタン/メタノール) にて精製し、粗精製物にヘキサン/2-プロパノール (1:1) 混合溶媒を加えてスラリーとした。固体をろ取後、同混合溶媒で洗浄、減圧乾燥し、標記化合物 (48.9 mg, 0.0820 mmol, 収率38.6%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.89-2.09 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.51-3.61 (1H, m), 3.68-3.79 (1H, m), 3.82-3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.68-4.76 (1H, m), 5.68-5.75 (1H, m), 6.26-6.35 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J = 16.8, 10.7 Hz), 6.89-6.97 (2H, m), 7.17-7.33 (4H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.67-7.70 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, t, J = 9.5 Hz), 8.69 (1H, s). MS m/z: 597 [M+H]+.
[実施例18] 1-{4-[(7-エトキシ-4-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリノ}キナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン【０４３１】
【化１２１】
2020009156.tif 000178
【０４３２】
7-エトキシ-N-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}-6-[(ピペリジン-4-イル)オキシ]キナゾリン-4-アミンのN,N-ジメチルアセトアミド (4 mL) 溶液に、アクリロイルクロリド (0.035 mL, 0.44 mmol) を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ去後、減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製した。得られた粗精製物に酢酸エチル、ヘキサンを加え、析出した固体をろ取することで、標記化合物 (33 mg, 0.054 mmol, 収率15%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.98-2.01 (4H, m), 2.62 (3H, s), 3.59-3.61 (1H, m), 3.86-3.88 (3H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68-4.71 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.3, 1.8 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.7, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 16.7, 10.3 Hz), 6.91-6.94 (2H, m), 7.21-7.29 (4H, m), 7.50 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40-8.47 (1H, m), 8.68 (1H, s). MS m/z: 611 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０４３３】
【表３９−１】
2020009156.tif 000179
【０４３４】
【表３９−２】
2020009156.tif 000180
【０４３５】
[実施例22] 3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-N-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド【０４３６】
【化１２２】
2020009156.tif 000181
【０４３７】
トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸 (33 mg, 0.21 mmol) のトルエン (3 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.124 mL, 0.895 mmol)、ジフェニルリン酸アジド (0.062 mL, 0.29 mmol) を加え、85℃で1時間攪拌した。放冷後、1-{4-[(4-{2-フルオロ-4-[(1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (90 mg, 0.18 mmol) の1,2-ジクロロエタン (6 mL) 懸濁液を加え、室温にて20分間、40℃にて30分間、50℃にて2時間、60℃にて2時間、70℃にて1時間、85℃にて6時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、標記化合物 (62 mg, 0.095 mmol, 収率53%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.30 (2H, m), 1.40-1.45 (2H, m), 1.91-2.08 (4H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.66-4.75 (1H, m), 5.72 (1H, dd, J = 10.9, 1.8 Hz), 6.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.4, 1.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 16.4, 10.9 Hz), 7.04-7.10 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.40 (1H, br s), 8.14 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.42-8.49 (1H, m), 8.70 (1H, s). MS m/z: 656 [M+H]+.
同様の方法により対応するカルボン酸から以下の化合物を合成した。【０４３８】
【表４０】
2020009156.tif 000182
【０４３９】
[実施例24] 3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-N-[(2R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル]-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド【０４４０】
【化１２３】
2020009156.tif 000183
【０４４１】
1-{4-[(4-{2-フルオロ-4-[(1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (75 mg, 0.15 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、氷冷下、クロロぎ酸4-ニトロフェニル (35 mg, 0.17 mmol)、トリエチルアミン (0.082 mL, 0.59 mmol) を加え、0℃で40分間、室温で1.5時間攪拌した。(R)-2-アミノ-1,1,1-トリフルオロプロパン塩酸塩 (27 mg, 0.18 mmol) を加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を水にて希釈、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製し、標記化合物 (63.5 mg, 0.0987 mmol, 収率66%) を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.91-2.08 (4H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.84-3.98 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.63-4.75 (2H, m), 5.72 (1H, dd, J= 10.5, 1.8 Hz), 6.07 (1H, d, J= 3.0 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 16.7, 1.8 Hz), 6.63 (1H, dd, J= 16.7, 10.5 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.43-8.51 (1H, m), 8.69 (1H, s). MS m/z: 644 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体およびアミンから以下の化合物を合成した。【０４４２】
【表４１】
2020009156.tif 000184
【０４４３】
[実施例27] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン【０４４４】
【化１２４】
2020009156.tif 000185
【０４４５】
(2-フルオロ-4-{[1-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}フェニル)カルバミン酸 ベンジル (86.0 mg, 0.197 mmol) のエタノール (4 mL) 懸濁液に、10%パラジウム炭素(M)Wet (43.0 mg) を加え、常圧の水素雰囲気下室温にて2時間攪拌した。不溶物をろ過し、エタノールを用いて溶出し、溶出液を減圧濃縮した。得られた残留物に1-{4-[(4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (74.0 mg, 0.213 mmol) および2-プロパノール (8.0 mL) を加えた。反応混合物に、トリフルオロ酢酸/2-プロパノール (1:4) 混合溶液(0.0754 mL, 0.197 mmol) を加え、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を飽和重曹水にて希釈、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過後、減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) にて精製し、標記化合物 (102 mg, 0.167 mmol, 収率84.6%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66-1.79 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 2.46-2.48 (3H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.71-4.80 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 17.1, 2.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 17.1, 10.4 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.19-7.27 (2H, m), 7.55 (1H, t, J= 8.9 Hz), 7.90 (1H, s), 8.00-8.08 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.29 (1H, s). MS m/z: 614 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０４４６】
【表４２】
2020009156.tif 000186
【０４４７】
[実施例29] 1-(4-{[4-(4-{[1-(2-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン【０４４８】
【化１２５】
2020009156.tif 000187
【０４４９】
1-[4-({4-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)アニリノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]プロパ-2-エン-1-オン (120 mg, 0.238 mmol) および2-クロロ-4-フルオロピリジン (0.0282 mL, 0.285 mmol) のジメチルスルホキシド (2 mL) 溶液に、室温にて炭酸セシウム (234 mg, 0.719 mmol) を加え、反応混合物を室温にて4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後に減圧濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) にて精製し、標記化合物 (93.3 mg, 0.152 mmol, 収率63.6%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.66-1.79 (2H, m), 1.96-2.08 (2H, m), 3.43-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.71-4.80 (1H, m), 5.61-5.71 (1H, m), 6.03-6.13 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.11-7.32 (3H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.76-7.81 (1H, m), 7.86-7.93 (2H, m), 8.35 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.70-8.75 (1H, m), 9.31 (1H, s). MS m/z: 616 [M+H]+.
[実施例30] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン【０４５０】
【化１２６】
2020009156.tif 000188
【０４５１】
1-[4-({4-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)アニリノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]プロパ-2-エン-1-オン (200 mg, 0.396 mmol) および2,4-ジフルオロピリジン (0.054 mL, 0.60 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL) 溶液に、室温にて炭酸セシウム (324 mg, 0.995 mmol) を加え、0℃にて2時間攪拌し、室温に昇温した後に一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈、不溶物をろ去し、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を水および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後に減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) にて精製した。粗精製物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンにて希釈し固化させた。懸濁液を減圧濃縮後、減圧乾燥し、標記化合物 (121 mg, 0.201 mmol, 収率50.8%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.64-1.77 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.67 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 11.0, 2.5 Hz), 7.49-7.60 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.90 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.74 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.35 (1H, br s). MS m/z: 600 [M+H]+.
[実施例31] 1-(4-{[4-(4-{[1-(6-シクロプロピルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン【０４５２】
【化１２７】
2020009156.tif 000189
【０４５３】
1-[4-({4-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-3-イルオキシ)アニリノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]プロパ-2-エン-1-オン (200 mg, 0.392 mmol)、ヨウ化銅(I) (37.7 mg, 0.198 mmol)、3-ブロモ-6-(シクロプロピル)ピリジン (122 mg, 0.616 mmol)、N,N-ジメチルグリシン (46.1 mg, 0.447 mmol) および炭酸カリウム (115 mg, 0.835 mmol) のジメチルスルホキシド (2.7 mL) 懸濁液を、マイクロ波照射下130℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈、セライトパッドを通し酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を水 (×2) および飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。不溶物をろ過した後に減圧濃縮して得られた残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノールおよびクロロホルム/メタノール) にて精製し、標記化合物(65.2 mg, 0.105 mmol, 収率26.5%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.92-1.00 (4H, m), 1.64-1.79 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.11-2.20 (1H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.81-3.91 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.71-4.79 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.44-8.48 (1H, m), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.29 (1H, s). MS m/z: 622 [M+H]+.
類似した方法により対応するブロモ体から以下の化合物を合成した。【０４５４】
【表４３】
2020009156.tif 000190
【０４５５】
[実施例33] 1-[4-({4-[2-フルオロ-4-({4-[5-(プロパン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1,3-チアゾール-2-イル}オキシ)アニリノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}オキシ)ピペリジン-1-イル]プロパ-2-エン-1-オン【０４５６】
【化１２８】
2020009156.tif 000191
【０４５７】
2-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸(151 mg, 0.266 mmol)、イソ酪酸 ヒドラジド (57.1 mg, 0.559 mmol) および トリエチルアミン (0.11 mL, 0.79 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL) 溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート (157 mg, 0.413 mmol) を室温にて加え、同温度にて一晩攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えて希釈し、超音波を照射してスラリーとした後にろ過した。得られた固体を水およびヘキサンで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体にトリエチルアミン (0.11 mL, 1.3 mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド (102 mg, 0.535 mmol) およびクロロホルム (10 mL) を加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) およびアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) にて精製し、標記化合物 (47.0 mg, 0.0744 mmol, 収率27.9%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.35 (6H, d, J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 3.22-3.33 (1H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.72-4.80 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.9, 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.9, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.31-7.37 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.69 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.38 (1H, s). MS m/z: 632 [M+H]+.
[実施例34] 1-(4-{[4-(4-{[4-(6-エチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン【０４５８】
【化１２９】
2020009156.tif 000192
【０４５９】
1-{4-[(4-{4-[(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)オキシ]-2-フルオロアニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (99.9 mg, 0.166 mmol)、2-エチルピリジン-5-ボロン酸 (50.9 mg, 0.337 mmol)、炭酸セシウム (170 mg, 0.523 mmol) および、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (15.2 mg, 0.0186 mmol) の、水(0.150 mL)、1,2-ジメトキシエタン (3.0 mL) 懸濁液を、マイクロ波照射下120℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、不溶物をろ過、酢酸エチルを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) にて精製し、標記化合物 (52.5 mg, 0.0838 mmol, 収率50.4%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.79 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.42-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.5 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.7 Hz), 7.23 (1H, s), 7.28-7.40 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.63-7.75 (2H, m), 7.91 (1H, s), 8.08 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.37 (1H, s). MS m/z: 627 [M+H]+.
同様の方法により対応するボロン酸から以下の化合物を合成した。【０４６０】
【表４４】
2020009156.tif 000193
【０４６１】
[実施例37] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[4-(6-メチルピリジン-3-イル)-1,3-チアゾール-2-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン【０４６２】
【化１３０】
2020009156.tif 000194
【０４６３】
1-{4-[(4-{4-[(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)オキシ]-2-フルオロアニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン (101 mg, 0.168 mmol)、2-メチル-5-ピリジニルボロン酸 (49.9 mg, 0.364 mmol)、炭酸セシウム (115 mg, 0.354 mmol) および、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (12.4 mg, 0.0107 mmol) の水 (0.050 mL)、1,2-ジメトキシエタン (1.7 mL) 懸濁液を、マイクロ波照射下160℃にて30分間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフランにて希釈し、不溶物をろ過、テトラヒドロフランを用いて溶出した。溶出液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) にて精製後、粗精製物を分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール) にて精製し、標記化合物 (54.1 mg, 0.0883 mmol, 収率52.7%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.67-1.79 (2H, m), 1.97-2.08 (2H, m), 2.44-2.56 (3H, m), 3.44-3.55 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.72-4.81 (1H, m), 5.66 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 16.6, 2.1 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 16.6, 10.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.27-7.39 (2H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.68 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.38 (1H, s), 8.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.37 (1H, s). MS m/z: 613 [M+H]+.
同様の方法により対応するボロン酸から以下の化合物を合成した。【０４６４】
【表４５】
2020009156.tif 000195
【０４６５】
[実施例39] (2E)-4-(ジメチルアミノ)-N-(4-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ブタ-2-エンアミド【０４６６】
【化１３１】
2020009156.tif 000196
【０４６７】
(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸塩酸塩 (101 mg, 0.611 mmol) をアセトニトリル (2 mL) に溶解し、オキサリルクロリド (52 μL, 0.61 mmol) とN,N-ジメチルホルムアミド (1滴) を加えた。50℃で20分間攪拌した後、0℃にて、N4-{2-フルオロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]フェニル}-7-メトキシキナゾリン-4,6-ジアミン (140 mg, 0.305 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) 溶液を加えた。室温で3時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) で精製して、標記化合物 (89 mg, 0.16 mmol, 収率51%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.19 (6H, s), 2.58 (3H, s), 3.08 (2H, d, J= 5.5 Hz), 4.02 (3H, s), 6.59 (1H, d, J= 15.3 Hz), 6.79 (1H, dt, J = 15.3, 5.5 Hz), 6.97-7.00 (1H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.37-7.40 (1H, m), 7.53 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.67 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.68 (1H, s), 9.71 (1H, s). MS m/z: 570 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体から以下の化合物を合成した。【０４６８】
【表４６−１】
2020009156.tif 000197
【０４６９】
【表４６−２】
2020009156.tif 000198
【０４７０】
【表４６−３】
2020009156.tif 000199
【０４７１】
【表４６−４】
2020009156.tif 000200
【０４７２】
[実施例48] (2E)-N-(4-{2-クロロ-4-[(4-フルオロ-1-{2-[(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)アミノ]-2-オキソエチル}-1H-ピラゾール-3-イル)オキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド【０４７３】
【化１３２】
2020009156.tif 000201
【０４７４】
(3-{3-クロロ-4-[(6-{[(2E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸 (45.8 mg, 0.0804 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.055 mL, 0.32 mmol)、1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン塩酸塩 (12.9 mg, 0.101 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (0.877 mL) 溶液に、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート (50.1 mg, 0.132 mmol)を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノールジクロロメタン/メタノール) およびアミン修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) にて精製した。得られた固体をヘキサンで洗浄後、減圧下60℃にて乾燥させ、標記化合物 (22.7 mg, 0.0353 mmol, 収率43.9%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.21-1.28 (6H, m), 2.20 (6H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, d, J= 47.8 Hz), 4.65 (2H, s), 6.52-6.64 (1H, m), 6.71-6.86 (1), 7.06-7.16 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.93-8.07 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.62-9.76 (2H, m). MS m/z: 643 [M+H]+.
[実施例49] (2E)-N-[4-(4-{3-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-(モルホリン-4-イル)ブタ-2-エンアミド【０４７５】
【化１３３】
2020009156.tif 000202
【０４７６】
(2E)-N-[4-(4-{3-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]フェノキシ}-2-フルオロアニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]-4-クロロブタ-2-エンアミド (47.5 mg, 0.0802 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液にモルホリン (0.0076 mL, 0.088 mmol) を加え、室温にて3時間攪拌した。さらに、反応液にモルホリン (0.0076 mL, 0.088 mmol) を加え、室温にて19時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) にて精製した。粗精製物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを加え、析出した固体をろ取、減圧下60℃にて乾燥させることで標記化合物 (41.4 mg, 0.0644 mmol, 収率80.3%) を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.23 (9H, s), 2.36-2.44 (4H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.34-3.44 (2H, m), 3.55-3.68 (4H, m), 4.01 (3H, s), 6.53-6.65 (1H, m), 6.72-6.89 (2H, m), 6.93-7.11 (4H, m), 7.26 (1H, s), 7.31-7.53 (2H, m), 7.71 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.90 (1H, s), 9.60-9.74 (2H, m). MS m/z: 643 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体およびアミンから以下の化合物を合成した。【０４７７】
【表４７−１】
2020009156.tif 000203
【０４７８】
【表４７−２】
2020009156.tif 000204
【０４７９】
【表４７−３】
2020009156.tif 000205
【０４８０】
[実施例55] rac-(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-2-クロロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}-4-(3-フルオロピロリジン-1-イル)ブタ-2-エンアミド【０４８１】
【化１３４】
2020009156.tif 000206
【０４８２】
(2E)-N-{4-[4-({1-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソエチル]-4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-イル}オキシ)-2-クロロアニリノ]-7-メトキシキナゾリン-6-イル}-4-クロロブタ-2-エンアミド (48.2 mg, 0.0782 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.0244 mL, 0.143 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液に3-フルオロピロリジン塩酸塩 (20.9 mg, 0.166 mmol) を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液を60℃に昇温し4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下濃縮した。残留物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール) にて精製した。粗精製物を少量の酢酸エチルに溶解させた後、ヘキサンを加え、析出した固体をろ取した。減圧下60℃にて乾燥し、標記化合物 (30.2 mg, 0.0451 mmol, 収率57.7%) を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.35 (9H, s), 1.95-2.35 (2H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.68-2.87 (1H, m), 2.95-3.16 (2H, m), 3.39-3.48 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.10-5.36 (1H, m), 6.50-6.65 (1H, m), 6.97-7.07 (1H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.31-7.36 (1H, m), 7.57-7.89 (3H, m), 8.33 (1H, s), 9.01 (1H, s). MS m/z: 669 [M+H]+.
同様の方法により対応する中間体およびアミンから以下の化合物を合成した。【０４８３】
【表４８−１】
2020009156.tif 000207
【０４８４】
【表４８−２】
2020009156.tif 000208
【０４８５】
【表４８−３】
2020009156.tif 000209
【０４８６】
【表４８−４】
2020009156.tif 000210
【０４８７】
[実施例64] 3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-N-(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミドの結晶
実施例5に記載の化合物 (7.95 g, 12.8 mmol) に酢酸エチル (64 mL)、ヘキサン (32 mL) を室温で加えた。析出した結晶をろ取し、ヘキサン/酢酸エチル=2:1の混合溶媒にて洗浄後、60℃で5時間減圧乾燥して表記結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 59.61%、H: 5.42%、N: 15.60%、F: 5.93%
表49に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０４８８】
【表４９】
2020009156.tif 000211
【０４８９】
[実施例65] 1-{4-[(4-{2-クロロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オンの結晶
実施例13に記載の化合物 (18.0 g, 29.4 mmol) に2-プロパノール (120 mL） を加え、50℃で30分間攪拌した後、水 (120 mL) を加え、50℃で15分間、室温にて1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、60℃で減圧乾燥して表記結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 61.01%、H: 5.12%、N: 13.21%、Cl: 5.76%
表50に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (ｄ値)、及び相対強度を記載する。【０４９０】
【表５０】
2020009156.tif 000212
【０４９１】
[実施例66] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの結晶
実施例27に記載の化合物 (143 g, 233 mmol) に2-プロパノール (1 L) を加え攪拌後、減圧下2-プロパノールを留去した。さらにこの操作を3回繰り返した後、残留物に2-プロパノール (1 L) を加え攪拌した。析出した結晶をろ取、2-プロパノールにて洗浄し、表記結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 59.88%、H: 5.06%、N: 15.32%、F: 5.99%
表51に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０４９２】
【表５１】
2020009156.tif 000213
【０４９３】
[実施例67] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オンの結晶
実施例28に記載の化合物を (24.77 g, 41.59 mmol) にエタノール (100 mL) を加え、得られた懸濁液を超音波照射下30分間攪拌した後、析出した結晶をろ取、エタノール (50 mL) で洗浄し、40℃にて終夜乾燥して表記結晶を得た。本結晶について、粉末Ｘ線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 62.45%、H: 5.71%、N: 15.21%、F: 3.01%
表52に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０４９４】
【表５２】
2020009156.tif 000214
【０４９５】
[実施例68] N-tert-ブチル-3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド メタンスルホン酸塩
実施例4に記載の化合物 (20.19 mg, 32.34 μmol) に1.0 mol/Lのメタンスルホン酸水溶液 (34.0 μL, 1.05eq.)、水 (168μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約30分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定を行った。
元素分析実測値; C: 50.87%、H: 5.25%、N: 12.78%、F: 4.14%、S: 4.06%
表53に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０４９６】
【表５３】
2020009156.tif 000215
【０４９７】
[実施例69] 3-{3-フルオロ-4-[(7-メトキシ-6-{[1-(プロパ-2-エノイル)ピペリジン-4-イル]オキシ}キナゾリン-4-イル)アミノ]フェノキシ}-N-(1-フルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキサミド 1,5-ナフタレンジスルホン酸塩
実施例5に記載の化合物 (301.21 mg, 484.55 μmol) にエタノール (753 μL)、0.802 mol/Lの1,5-ナフタレンジスルホン酸水溶液 (317μL, 0.525eq.)、水 (436 μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約30分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 56.14%、H: 5.02%、N: 13.00%、F: 5.31%、S: 3.62%
表54に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０４９８】
【表５４】
2020009156.tif 000216
[実施例70] 1-{4-[(4-{2-クロロ-4-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェノキシ]アニリノ}-7-メトキシキナゾリン-6-イル)オキシ]ピペリジン-1-イル}プロパ-2-エン-1-オン メタンスルホン酸塩
実施例13に記載の化合物 (20.13 mg, 31.90 μmol) に1.000 mol/Lのメタンスルホン酸水溶液 (33.5μL, 1.05eq.)、水 (168 μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約30分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 55.71%、H: 4.79%、N: 11.62%、Cl: 4.97%、S: 3.36%
表55に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０４９９】
【表５５】
2020009156.tif 000217
【０５００】
[実施例71] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン ベンゼンスルホン酸塩
実施例27に記載の化合物 (20.72 mg, 33.77 μｍｏｌ) にエタノール (41μL)、0.998 mol/Lのベンゼンスルホン酸水溶液 (35.5 μL, 1.05eq.)、水 (130 μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約30分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 57.22%、H: 4.79%、N: 12.30%、F: 4.84%、S: 4.01%
表56に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０５０１】
【表５６】
2020009156.tif 000218
【０５０２】
[実施例72] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン 酒石酸塩
実施例27に記載の化合物 (20.21 mg, 32.94 μmol) にエタノール (40 μL)、1.000 mol/Lの酒石酸水溶液 (40 μL, 1.05eq.)、水 (127 μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約30分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 51.96%、H: 5.01%、N: 11.64%、F: 4.58%
表57に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０５０３】
【表５７】
2020009156.tif 000219
【０５０４】
[実施例73] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン クエン酸塩
実施例27に記載の化合物 (20.57 mg, 33.52 μmol) にエタノール (41 μL)、1.000 mol/Lのクエン酸水溶液 (35.2 μL, 1.05eq.)、水 (129 μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約30分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 55.11%、H: 4.79%、N: 11.92%、F: 4.55%
表58に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０５０５】
【表５８】
2020009156.tif 000220
【０５０６】
[実施例74] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン 塩酸塩
実施例28に記載の化合物 (20.24 mg, 31.56 μmol) にエタノール (40 μL)、1.004 mol/Lの塩酸 (33.0 μL, 1.05eq.)、水 (129 μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約３０分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 54.64%、H: 5.59%、N: 13.91%、Cl: 4.43%、F: 2.72%
表59に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０５０７】
【表５９】
2020009156.tif 000221
【０５０８】
[実施例75] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン 1,5−ナフタレンジスルホン酸塩
実施例28に記載の化合物 (20.08 mg, 31.31 μmol) にエタノール (40 μL)、1.000 mol/Lの1,5-ナフタレンジスルホン酸水溶液 (32.9 μL, 1.05eq.)、水 (128 μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約30分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 57.41%、H: 4.82%、N: 12.57%、F: 2.64%、S: 4.35%
表60に粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０５０９】
【表６０】
2020009156.tif 000222
【０５１０】
[実施例76] 1-(4-{[4-(2-フルオロ-4-{[1-(6-メチルピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ}アニリノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル]オキシ}ピペリジン-1-イル)プロパ-2-エン-1-オン クエン酸塩
実施例28に記載の化合物 (20.23 mg, 31.55 μmol) にエタノール (40 μL)、1.000 mol/Lのクエン酸水溶液 (33.1 μL, 1.05eq.)、水 (129 μL) を室温で加えた。40℃で終夜攪拌した後、室温で約30分間攪拌し、析出した結晶をろ取し、室温で終夜乾燥して表記化合物を得た。本結晶について、粉末X線回折測定および元素分析を行った。
元素分析実測値; C: 55.53%、H: 5.20%、N: 12.22%、F: 2.97%
表61に粉末X線回折スペクトルにおける回折角 (2θ)、格子面間隔 (d値)、及び相対強度を記載する。【０５１１】
【表６１】
2020009156.tif 000223
【０５１２】
[試験例１]
細胞増殖抑制試験
Ba/F3-Mock、Ba/F3-EGFR WT、Ba/F3-EGFR ins. ASV、及びBa/F3-EGFR ins. SVD細胞株は、10% FBS含有RPMI 1640に1.5 ug/mL puromycin 添加の培養液をベースとして培養し、これにBa/F3-Mockは5 ng/mL IL-3を、Ba/F3-EGFR WTはEGF 100 ng/mLをそれぞれ添加して、37℃、5% CO2に設定したCO2インキュベータにて培養した。希釈調製後の検体を、Echo555（Labcyte Inc.）を用いて384穴組織培養用プレートに播種し、Ba/F3-Mock、Ba/F3-EGFR WT、及びBa/F3-EGFR ins. SVDは 400 cells/well、Ba/F3-EGFR ins. ASVは200 cells/wellとなるように細胞を播種し（day 0）、さらに3日間培養した。化合物添加当日（day 0）ならびに化合物添加3日後（day 3）にCellTiter-Glo（登録商標） 2.0（Promega Corporation.）を用いてATP量を測定し、細胞量の指標とした(N=4)。試験時はpuromycin 無添加の培養液を用いた。EXCELを用いて、day 0からday 3までの細胞増殖を50%抑制する濃度（GI50）を算出した。結果を表６２に示す。【０５１３】
【表６２−１】
2020009156.tif 000224
【０５１４】
【表６２−２】
2020009156.tif 000225
【０５１５】
【表６２−３】
2020009156.tif 000226
【０５１６】
[試験例２]
抗腫瘍試験
実施例４、５、１３、２７、２８、３３、４０、４９、及び５５に記載の化合物について、マウスproB細胞由来Ba/F3細胞に遺伝子導入して作製したBa/F3-EGFR ins. ASVあるいはBa/F3-HER2 ins. YVMAを皮下移植して抗腫瘍試験を実施した。
各細胞はリン酸緩衝生理食塩水を用いて1×108cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をヌードマウス（雌性、6週齢）の皮下に0.1 mL移植した。使用するマウスの平均推定腫瘍体積が100-300 mm3に達した時点で、推定腫瘍体積値による群分けを行い、同日から強制経口投与を開始した。投与は1日1回あるいは2回、10 mL/kgの薬液で行った。
各化合物は0.5%メチルセルロース液(0.5% MC) または2当量メタンスルホン酸添加0.5% MCで懸濁、あるいは20% PEG400/3% Tween80/DWにて溶解した。経時的に腫瘍の長径(mm) および短径 (mm) を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式（1）により推定腫瘍体積を算出して図を作成した。また経時的に小動物用自動天秤を用いて体重(g) を測定し、以下に示す計算式(2) により体重変化率 (Body weight change %) を算出して化合物投与の体重への影響を検討すると共に、直近の体重測定結果を投与量算出に用いた。【０５１７】
Estimated Tumor Volume (mm3)  ＝  各個体の推定腫瘍体積の平均値・・・(1)
各個体の推定腫瘍体積  ＝  An×Bn2/2
An：n日目の腫瘍の長径
Bn：n日目の腫瘍の短径
Body Weight Change（%）  ＝  各個体の体重変化率の平均値・・・(2)
各個体の体重変化率  ＝  (1-BWn/BWs)×100
BWn：n日目の体重
BWs：投与開始日の体重
結果を図１〜１２に示す。
【図１】
2020009156.tif 000229
【図２】
2020009156.tif 000230
【図３】
2020009156.tif 000231
【図４】
2020009156.tif 000232
【図５】
2020009156.tif 000233
【図６】
2020009156.tif 000234
【図７】
2020009156.tif 000235
【図８】
2020009156.tif 000236
【図９】
2020009156.tif 000237
【図１０】
2020009156.tif 000238
【図１１】
2020009156.tif 000239
【図１２】
2020009156.tif 000240
【図１３】
2020009156.tif 000241
【図１４】
2020009156.tif 000242
【図１５】
2020009156.tif 000243
【図１６】
2020009156.tif 000244
【図１７】
2020009156.tif 000245
【図１８】
2020009156.tif 000246
【図１９】
2020009156.tif 000247
【図２０】
2020009156.tif 000248
【図２１】
2020009156.tif 000249
【図２２】
2020009156.tif 000250
【図２３】
2020009156.tif 000251
【図２４】
2020009156.tif 000252
【図２５】
2020009156.tif 000253
【国際調査報告】
2020009156.tif 000254
2020009156.tif 000255
2020009156.tif 000256
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